WO2014208645A1 - そう痒を伴う疾患に罹患した患者のｉｌ－３１アンタゴニストによる治療に対する応答を予測する方法 - Google Patents

そう痒を伴う疾患に罹患した患者のｉｌ－３１アンタゴニストによる治療に対する応答を予測する方法 Download PDF

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麻里衣 有馬
亮子 田窪
志乃 岩瀬
浩明 松下
暁彦 溝呂木
佳昭 高嶋
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中外製薬株式会社
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    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Definitions

  • the present invention relates to a method for predicting a response to treatment of a patient suffering from a disease associated with pruritus.
  • the present invention also relates to a therapeutic agent for diseases associated with pruritus, a method for treating patients suffering from pruritus-related diseases, a method for selecting patients suffering from pruritus-related diseases, and diseases involving pruritus
  • the invention relates to a kit for predicting the response to treatment of a patient suffering from.
  • the present invention relates to a method for diagnosing a disease associated with pruritus and a kit for diagnosing a disease associated with pruritus.
  • Pruritus is a skin-specific sensation and is often seen in various skin diseases with inflammation, but certain medical diseases (malignant tumor, diabetes, liver disease, renal failure, renal dialysis, gout, thyroid gland) (Disease, blood disease, iron deficiency), pregnancy, parasitic infections, and sometimes drug or psychogenic. Since itching is a subjective sensation, it is difficult to evaluate it quantitatively objectively, and the mechanism of itching has not been fully elucidated. At present, histamine, substance P, bradykinin, proteinase, prostaglandin, opioid peptide, and the like are known as stimulating substances that cause itching (Non-patent Document 1).
  • Pruritus is a very unpleasant symptom for the patient himself, and in severe cases it becomes a serious obstacle to running daily life.
  • the symptoms are worsened by scratching, so it is necessary to treat the itching itself at the same time.
  • the scratching damages the skin and thereby impairs the barrier function of the skin, making it susceptible to invasion of antigens such as invasion and bacterial infection against physical and chemical stimuli.
  • inflammation often worsens and itching further increases, often resulting in a vicious cycle of repeated scratching.
  • Non-patent Document 2 it is considered that treating pruritus itself leads directly to fundamental treatment
  • antihistamines and antiallergic agents are mainly used as internal preparations, and as external preparations, antihistamines, corticosteroid external preparations, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, camphor, menthol, Phenol, salicylic acid, tar, crotamiton, capsaicin, humectants (urea, hirudoid, petrolatum, etc.) are used.
  • Specific skin diseases for which pruritus is treated include atopic dermatitis, neurodermatitis, contact dermatitis, seborrheic dermatitis, self-sensitizing dermatitis, caterpillar dermatitis, sebum deficiency, elderly Skin itch, insect bites, photosensitivity, hives, urticaria, shingles, impetigo, eczema, ringworm, lichen, psoriasis, scabies, acne vulgaris.
  • malignant tumors, diabetes, liver diseases, renal failure, renal dialysis, and pregnancy are particularly problematic as visceral diseases with pruritus.
  • Atopic dermatitis is known to be easily exacerbated by external stimuli such as sweating, scratching and friction, and pruritus is the most important therapeutic target.
  • Atopic dermatitis is a chronic skin disease characterized by itching and is a disease that causes skin irritation, rash, and eczema. It is thought to develop due to various stimuli on top of allergic predisposition (atopic predisposition) that easily causes bronchial asthma, allergic rhinitis, and allergic dermatitis.
  • atopic dermatitis Although the onset mechanism of atopic dermatitis has not yet been fully elucidated, as a result of cross-linking by IgE of the Fc ⁇ receptor present on activated T cells, basophils or mast cells, and the activation thereof, Th2 It is considered important that production of related cytokines (IL-4, IL-13, IL-5, etc.) and chemical mediators (histamine, serotonin, etc.) occur.
  • Treatment methods for atopic dermatitis include steroids, antihistamines and other drug therapies, as well as PUVA therapy with UVA (ultraviolet A wave) irradiation.
  • Non-patent Document 3 Non-patent Document 3
  • IL-31 (Interleukin-31) is a newly discovered T cell cytokine. In transgenic mice that overexpress IL-31, dermatitis-like symptoms similar to pruritus and atopic dermatitis are observed. It is known to develop (Non-patent Document 4). In addition, the receptor to which IL-31 binds has been found to be a heterodimer of IL-31RA (Interleukin-31 receptor A) and OSMR (Oncostatin M receptor) (Patent Document 1). Transmits signals into the cell via this receptor. It has been reported that the expression of human IL-31RA is increased in the thick epidermis of atopic dermatitis patients (Non-patent Document 5).
  • Patent Documents 2 to 5 There are already reports on methods for treating pruritus-related diseases such as atopic dermatitis using IL-31 antagonists (Patent Documents 2 to 5). As IL-31 antagonists, IL-31 neutralizing antibodies and IL-31RA (NR10) neutralizing antibodies have already been reported in several documents (Patent Documents 6 to 9).
  • Non-patent Document 6 Non-patent Document 6
  • IL-31 is not involved in the itch of all patients with atopic dermatitis. Therefore, it is considered necessary to have a method of selecting only patients who can expect the effect of treatment with IL-31 antagonist from patients suffering from pruritus-related diseases such as atopic dermatitis.
  • Non-patent Document 11 genes (SERPINB3 and SERPINB4 (Non-Patent Documents 8 and 9), S100A9 (Patent Documents 12 and 10), CXCL1 (Non-Patent Documents 11 to 13), SFTPD (Non-Patent Documents) described later in this specification.
  • Reference 14) and CXCL6 (Non-patent Document 15)) have also been reported to change expression levels in atopic dermatitis, but each gene is involved in the onset and pathology of atopic dermatitis. This suggests that the response to treatment with an IL-31 antagonist was not predictable.
  • an object of the present invention is to provide a method for predicting a response to treatment with an IL-31 antagonist in a patient suffering from a disease associated with pruritus.
  • a therapeutic agent for diseases associated with pruritus comprising an IL-31 antagonist as an active ingredient and administered to a patient determined to be a responder to treatment with an IL-31 antagonist, an IL-31 antagonist
  • a method of treating a patient suffering from pruritus-related disease comprising the step of administering an IL-31 antagonist to a patient determined to be a responder to the treatment by
  • Another object of the present invention is to provide a method for selecting whether or not to respond to treatment with 31 antagonists, and a kit for predicting response to treatment with IL-31 antagonists in patients suffering from pruritus-related diseases. To do. It is another object of the present invention to provide a method for diagnosing whether a patient suffers from a disease associated with pruritus and a kit for diagnosing a disease
  • the present inventors conducted extensive research on a method for predicting the response of a patient suffering from pruritus to a treatment with an IL-31 antagonist.
  • -31 There are responders and non-responders to treatment with antagonists, (1) SERPINB3 and / or SERPINB4, (2) S100A9, (3) CXCL1, (4) SFTPD, (5)
  • SERPINB3 and / or SERPINB4 responders and non-responders to treatment with antagonists
  • S100A9 (3) CXCL1, (4) SFTPD
  • a method for predicting the response of a patient suffering from pruritus to a treatment with an IL-31 antagonist in a sample obtained from a patient suffering from pruritus (1) SERPINB3 and / or Or SERPINB4 (2) S100A9 (3) CXCL1 (4) SFTPD (5) TCHH and (6) CXCL6 Measuring the expression level of at least one marker selected from the group consisting of: [2] The method according to [1], further comprising the step of determining that a patient having a high expression level of the marker in a sample obtained from a patient is a responder to treatment with an IL-31 antagonist.
  • an anti-IL-31RA neutralizing antibody comprises a heavy chain variable region comprising CDR1 of SEQ ID NO: 9, CDR2 of SEQ ID NO: 10, and CDR3 of SEQ ID NO: 11, and SEQ ID NO: 12.
  • the anti-IL-31RA neutralizing antibody is an anti-IL-31RA antibody comprising the heavy chain variable region set forth in SEQ ID NO: 15 and the light chain variable region set forth in SEQ ID NO: 16; The method described. [11] The method according to [10], wherein the anti-IL-31RA neutralizing antibody is an anti-IL-31RA antibody comprising the H chain described in SEQ ID NO: 17 and the L chain described in SEQ ID NO: 18.
  • a therapeutic agent for diseases associated with pruritus comprising an IL-31 antagonist as an active ingredient, and (1) SERPINB3 and / or SERPINB4 in a sample obtained from a patient suffering from pruritus-related diseases (2) S100A9 (3) CXCL1 (4) SFTPD (5) TCHH and (6) CXCL6
  • the therapeutic agent characterized by being administered to the patient judged to be a person.
  • a method of treating a patient suffering from a disease associated with pruritus in a sample obtained from a patient suffering from a disease associated with pruritus (1) SERPINB3 and / or SERPNB4 (2) S100A9 (3) CXCL1 (4) SFTPD (5) TCHH and (6) CXCL6
  • a method for selecting a patient suffering from a disease associated with pruritus in a sample obtained from a patient suffering from a disease associated with pruritus (1) SERPINB3 and / or SERPNB4 (2) S100A9 (3) CXCL1 (4) SFTPD (5) TCHH and (6) CXCL6 Determining that a patient having a high expression level of at least one marker selected from the group consisting of is a responder to treatment with an IL-31 antagonist.
  • kits for predicting a response to treatment with an IL-31 antagonist in a patient suffering from a disease involving pruritus (1) SERPINB3 and / or SERPINB4 (2) S100A9 (3) CXCL1 (4) SFTPD (5) TCHH and (6) CXCL6
  • a kit comprising a reagent for measuring the expression level of at least one marker selected from the group consisting of: [18]
  • the kit according to [17] further comprising instructions describing that a patient having a high expression level of the marker in a sample obtained from a patient is determined to be a responder to treatment with an IL-31 antagonist .
  • a method for diagnosing a disease associated with pruritus comprising the step of determining that a patient having a high expression level of TCHH in a sample obtained from a patient is suffering from a disease associated with pruritus .
  • a kit for diagnosing a disease associated with pruritus comprising a reagent for measuring the expression level of TCHH.
  • the kit according to [20] further comprising an instruction describing that a patient having a high expression level of TCHH in a sample obtained from a patient is suffering from a disease associated with pruritus.
  • the present invention further relates to the following inventions.
  • [A-1] (1) SERPINB3 and / or SERPINB4 for use in predicting response to treatment with an IL-31 antagonist in patients suffering from pruritus-related diseases (2) S100A9 (3) CXCL1 (4) SFTPD (5) TCHH and (6) CXCL6
  • the present invention further relates to the following inventions.
  • An IL-31 antagonist for use in the treatment of diseases involving pruritus in a sample obtained from a patient receiving the treatment (1) SERPINB3 and / or SERPINB4 (2) S100A9 (3) CXCL1 (4) SFTPD (5) TCHH and (6) CXCL6
  • [B-2] Use of an IL-31 antagonist in the manufacture of a therapeutic agent for diseases associated with pruritus in a sample obtained from a patient to which the therapeutic agent is administered (1) SERPINB3 and / or SERPINB4 (2) S100A9 (3) CXCL1 (4) SFTPD (5) TCHH and (6) CXCL6 Use of an IL-31 antagonist, characterized in that the expression level of at least one marker selected from the group consisting of: [B-3] Use of an IL-31 antagonist in the treatment of a disease associated with pruritus in a sample obtained from a patient receiving the treatment (1) SERPINB3 and / or SERPINB4 (2) S100A9 (3) CXCL1 (4) SFTPD (5) TCHH and (6) CXCL6 Use of an IL-31 antagonist, characterized in that the expression level of at least one marker selected from the group consisting of: [B-4] A method for producing a therapeutic agent for diseases associated with pruritus, comprising an IL-31 antagonist as an
  • the present invention further relates to the following inventions.
  • [C-1] (1) SERPINB3 and / or SERPINB4 for use in selection of patients suffering from pruritus-related diseases (2) S100A9 (3) CXCL1 (4) SFTPD (5) TCHH and (6) CXCL6
  • [C-2] (1) SERPINB3 and / or SERPINB4 in the production of screening agents for patients suffering from pruritus-related diseases (2) S100A9 (3) CXCL1 (4) SFTPD (5) TCHH and (6) CXCL6 Use of a reagent for detecting at least one marker selected from the group consisting of: wherein a patient with a high expression level of the marker is determined to be a responder to treatment with an IL-31 antagonist.
  • [C-3] (1) SERPINB3 and / or SERPINB4 in screening patients suffering from pruritus-related diseases (2) S100A9 (3) CXCL1 (4) SFTPD (5) TCHH and (6) CXCL6 Use of a reagent for detecting at least one marker selected from the group consisting of: wherein a patient with a high expression level of the marker is determined to be a responder to treatment with an IL-31 antagonist.
  • [C-4] A method for detecting a selection marker for a patient suffering from a disease associated with pruritus, wherein (1) SERPINB3 and / or SERPINB4 in a sample obtained from the patient (2) S100A9 (3) CXCL1 (4) SFTPD (5) TCHH and (6) CXCL6 Measuring the expression level of at least one marker selected from the group consisting of: and determining that a patient with a high expression level of the marker is a responder to treatment with an IL-31 antagonist.
  • [C-5] A method for obtaining an intermediate result for selection of patients suffering from pruritus-related diseases, wherein (1) SERPINB3 and / or SERPINB4 in a sample obtained from the patient (2) S100A9 (3) CXCL1 (4) SFTPD (5) TCHH and (6) CXCL6 A step of measuring the expression level of at least one marker selected from the group consisting of, and treating the patient with a high expression level of the marker with an IL-31 antagonist by combining the result of the measured expression level with other information Determining that the responder is a responder to.
  • the present invention further relates to the following inventions.
  • [D-1] A method for diagnosing pruritus-related diseases, comprising the step of measuring the expression level of TCHH.
  • [D-2] A method for in vitro diagnosis of a disease associated with pruritus, comprising the step of measuring the expression level of TCHH.
  • [D-3] A method for detecting a marker for a disease associated with pruritus, which comprises the step of measuring the expression level of TCHH.
  • [D-6] Use of a TCHH detection reagent in the diagnosis of diseases associated with pruritus.
  • [D-7] A method for obtaining an intermediate result for diagnosis of a disease associated with pruritus, comprising measuring the expression level of TCHH.
  • (A) is a probe specific to SEPINB3 / B4, (B) (C) is a probe specific to SERPINB3, (D) is a probe specific to SERPINB4, each with and without IL-31 stimulation
  • the results measured for each group are shown. It is a figure which shows the result of the microarray analysis of CXCL1 in a HaCaT cell. The results measured for each group with and without IL-31 stimulation are shown. It is a figure which shows the result of the microarray analysis of CXCL6 in a HaCaT cell. The results measured for each group with and without IL-31 stimulation are shown. It is a figure which shows the result of the microarray analysis of TCHH in a HaCaT cell.
  • the results measured for each group with and without IL-31 stimulation are shown. It is a figure which shows the measurement result of the expression level of CXCL1 in the serum sample of a healthy adult and an atopic dermatitis patient. It is a figure which shows the measurement result of the expression level of CXCL6 in the serum sample of a healthy adult and atopic dermatitis patient. It is a figure which shows the measurement result of the expression level of TCHH in the serum sample of a healthy adult and an atopic dermatitis patient. It is a figure which shows the result of the microarray analysis of S100A9 in cynomolgus monkey skin. The results measured for each group with and without IL-31 stimulation are shown.
  • FIG. 1 shows the result of the microarray analysis of SFTPD in cynomolgus monkey skin. The results measured for each group with and without IL-31 stimulation are shown. It is a figure which shows the expression level of S100A9 in the healthy adult and the serum sample of atopic dermatitis patient. It is a figure which shows the expression level of SFTPD in the serum sample of a healthy adult and atopic dermatitis patient. Serum SERPINB3 / B4 concentrations in healthy adults, patients with atopic dermatitis administered with placebo, and patients with atopic dermatitis administered with anti-human IL-31 receptor A antibody (non-responder / responder) FIG.
  • the present invention relates to a method for predicting the response of a patient suffering from pruritus to a treatment with an IL-31 antagonist, in a sample obtained from a patient suffering from pruritus (1) SERPINB3 and / Or SERPINB4 (2) S100A9 (3) CXCL1 (4) SFTPD (5) TCHH and (6) CXCL6 Measuring the expression level of at least one marker selected from the group consisting of:
  • a patient with a high expression level of a marker in a sample obtained from a patient is judged to be a responder to treatment with an IL-31 antagonist, and a patient with a low expression level is not responding to treatment with an IL-31 antagonist.
  • a high expression level of a marker means that the measurement value of the marker is higher than a predetermined value set for the marker, and a low expression level of the marker means that the expression level of the marker is low. It means that it is less than or equal to the preset value.
  • the method of the present invention when the expression level of a marker measured in a sample obtained from a patient is higher than a predetermined value set for the marker, the patient responds to treatment with an IL-31 antagonist. It is shown that it is a person.
  • the method of the invention comprises the step of comparing the expression level of a marker measured in a sample obtained from a patient with a predetermined value set for the marker, and the measured expression level Determining that the patient is a responder to treatment with an IL-31 antagonist when the is higher than the predetermined value.
  • the marker in the present invention can also be referred to as a biomarker, and is a specific biochemistry that can be objectively measured and evaluated as an indicator of normal biological process, pathogenesis process, or pharmacological responsiveness to treatment. Refers to a substance.
  • the marker is useful for evaluating the presence / absence of disease, progression, or susceptibility to disease, evaluating or predicting the effect, optimum dose, or safety of a drug, or predicting prognosis.
  • the marker in the present invention is specified by a gene name, and the gene serving as the marker is preferably measured as a polypeptide or polynucleotide, and particularly preferably measured as a polypeptide.
  • the measurement of the expression level of the marker can be carried out by selecting an appropriate method according to the form of the marker or the type of sample for which the expression level of the marker is to be measured.
  • the marker form is a polypeptide
  • the measurement is preferably performed by an immunological technique using an antibody that specifically binds to the polypeptide. Examples of such a technique include enzyme immunoassay (ELISA, EIA).
  • Fluorescence immunoassay FIA
  • radioimmunoassay RIA
  • luminescence immunoassay LIA
  • electrochemiluminescence ECL
  • Western blotting method surface plasmon resonance method, method using antibody array
  • FACS fluorescence activated cell sorting
  • FACS fluorescence activated cell sorting
  • chromatography an immunoprecipitation method
  • immunoturbidimetric an immunoturbidimetric method
  • latex agglutination method a latex agglutination method.
  • the form of the marker is a polynucleotide
  • PCR polymerase chain reaction
  • RT-PCR Reverse transcription PCR
  • Q-PCR real-time quantitative PCR
  • Northern blotting method hybridization method (including methods using oligonucleotide arrays such as DNA microarrays) and the like.
  • the sample in the present invention can also be called a biological sample, and refers to an organ, tissue, cell, body fluid, or a mixture thereof contained in the living body. Specific examples include skin, respiratory tract, intestinal tract, urogenital tract, nerve, tumor, bone marrow, blood cell, blood (whole blood, plasma, serum), lymph, cerebrospinal fluid, intraperitoneal fluid, synovial fluid, intrapulmonary Examples include liquid, saliva, sputum, and urine. In addition, samples obtained by washing these or those obtained by culturing in vitro are also included in the sample in the present invention.
  • a preferred sample in the present invention is blood, and a particularly preferred sample is plasma or serum.
  • a sample obtained from a patient or the like may be processed by a method such as concentration, purification, extraction, isolation, or physical / chemical treatment before being subjected to measurement of the expression level of the marker.
  • a method such as concentration, purification, extraction, isolation, or physical / chemical treatment before being subjected to measurement of the expression level of the marker.
  • blood cells or plasma components may be separated from a blood sample, or DNA or RNA may be extracted from a tissue / cell sample.
  • unnecessary components may be denatured / removed by heating or a chemical reagent.
  • Such processing is performed mainly for the purpose of improving sensitivity and specificity for measuring the expression level of the marker.
  • the predetermined value in the present invention means a value determined in advance on the basis of some scientific basis, but on the basis of the value, a patient suffering from a disease with pruritus is treated for treatment with an IL-31 antagonist. Any value can be used as long as it can be determined whether the responder or the non-responder.
  • the predetermined value in the present invention may be set for each marker as described later.
  • the predetermined value in the present invention can be set, for example, from the measured value of the marker in a sample (control sample) obtained from a healthy adult.
  • a sample control sample
  • the average value of the marker measurement values in samples obtained from multiple healthy adults may be used as it is, or as another possible measure, the average value of the measurement values is 1.0 times or 1.5 times the standard deviation.
  • a value obtained by adding a value of 2.0 times, 2.5 times, or 3.0 times may be set as the predetermined value.
  • the expression level of the marker is measured in a sample obtained from a patient suffering from pruritus as compared to the expression level of the marker measured in a sample obtained from a healthy adult (control sample).
  • the high expression level of the marker indicates that the patient is a responder to treatment with an IL-31 antagonist.
  • the predetermined value in the present invention can be set based on the results of treatment with a IL-31 antagonist for a plurality of patients suffering from pruritus-related diseases such as clinical trials.
  • that reference value is determined according to the present invention.
  • it is associated with pruritus as compared to the expression level of a marker measured in a sample obtained from a patient suffering from pruritus-related disease that has a low therapeutic effect with an IL-31 antagonist.
  • a marker measured in a sample obtained from a patient suffering from pruritus-related disease that has a low therapeutic effect with an IL-31 antagonist.
  • High levels of marker expression measured in samples obtained from patients suffering from the disease indicate that the patient is a responder to treatment with an IL-31 antagonist.
  • the measured value or predetermined value of the marker in the present invention means a value obtained by quantifying the measurement result of the expression level of the marker by some method, but the value obtained as a result of the measurement (for example, color intensity) is used as it is.
  • a positive control sample with a known amount of marker included may be prepared separately, and a value (for example, concentration) obtained by converting a measurement result by comparison with the sample may be used.
  • values obtained by scoring by dividing the values obtained as described above within a certain range for example, grades 1, 2, 3, etc.
  • the patient from whom the sample is obtained may be any patient as long as it suffers from pruritus-related diseases. It may be a patient who has not yet received treatment for a disease involving pruritus, or a patient who has already received treatment.
  • the present invention provides a method for monitoring the patient's responsiveness to treatment with an IL-31 antagonist or to continue treatment with an IL-31 antagonist for the patient. Provide a way to determine whether or not to do.
  • IL-31 Interleukin-311 is a newly discovered T cell cytokine. In transgenic mice that overexpress IL-31, dermatitis-like symptoms similar to atopic dermatitis develop and persist. It is known to be involved in pruritus, such as typical scratching behavior.
  • nucleic acid sequence and amino acid sequence of human IL-31 are described in SEQ ID NO: 1 (RefSeq accession number NM_001014336) and SEQ ID NO: 2 (RefSeq accession number NP_001014358), respectively.
  • IL-31 receptor is formed from heterodimer of IL-31 receptor A (IL-31RA) and oncostatin M receptor (OSMR) (Nat Immunol (2004) 5 752-60).
  • IL-31RA is also called NR10 and is known to have multiple splicing variants (see WO00 / 075314). Splicing variants include NR10.1 (652 amino acids), NR10.2 (252 amino acids), NR10.3 (662 amino acids, also called IL-31RAv4), IL-31RAv3 (764 amino acids), etc.
  • Preferred IL-31RA includes NR10.3 (IL-31RAv4) and IL-31RAv3.
  • the human IL-31RA (IL-31RAv4) nucleic acid sequence and amino acid sequence are respectively represented by SEQ ID NO: 3 (RefSeq accession number NM_001242638) and SEQ ID NO: 4 (RefSeq accession number NP_001229567).
  • the nucleic acid sequence and amino acid sequence are shown in SEQ ID NO: 5 (RefSeq accession number NM_139017) and SEQ ID NO: 6 (RefSeq accession number NP_620586), respectively.
  • the nucleic acid sequence and amino acid sequence of human OSMR are shown in SEQ ID NO: 7 (RefSeq registration number NM_003999) and SEQ ID NO: 8 (RefSeq registration number NP_003990), respectively.
  • the IL-31 antagonist in the present invention means a compound that suppresses or blocks intracellular signal transduction caused by IL-31, which can also be referred to as a compound that inhibits IL-31 signal.
  • a compound may be a naturally occurring compound or an artificially synthesized compound.
  • a low molecular compound may be sufficient and a high molecular compound like protein may be sufficient.
  • Extracellular IL-31 is known to cause intracellular signal transduction via IL-31 receptors (IL-31RA and OSMR heterodimers) present on the cell surface (Nat Immunol (2004 ) 5, 752-760).
  • the extracellular domain of IL-31 receptor contains an IL-31 binding domain, and when IL-31 binds to it, the conformation of the IL-31 receptor changes, resulting in IL-31 receptor Intracellular signaling is initiated from the intracellular domain of the body.
  • a compound inhibits IL-31 signaling can be confirmed by examining whether the compound inhibits the binding between IL-31 and the IL-31 receptor, as one method. it can.
  • Examples of a method for performing such measurement include an assay using ELISA and flow cytometry, and an assay using surface plasmon resonance.
  • an assay using ELISA and flow cytometry examples include an assay using ELISA and flow cytometry, and an assay using surface plasmon resonance.
  • an IL-31 receptor (or IL-31RA) protein is immobilized on a plate, and the amount of the IL-31 protein bound thereto is determined according to the enzyme-labeled anti-IL-31 antibody or the like.
  • a compound inhibits IL-31 signaling can also be confirmed by examining whether the biological activity caused by the action of IL-31 on cells is inhibited by the compound. can do.
  • the physiological activity here is not particularly limited as long as it is an activity that can be quantitatively or qualitatively measured by any method, and examples thereof include cell proliferation activity, protein phosphorylation activity, and gene / protein expression inducing activity.
  • IL-31 Whether or not the compound has inhibited IL-31 signal can be evaluated by measuring whether the induced cell proliferation activity is reduced.
  • natural cells that naturally express the IL-31 receptor may be used, or genetically modified cells that artificially express the IL-31 receptor may be used. Good.
  • the genetically modified cells include Ba / F3 cells expressing IL-31 receptor.
  • the method described in Dillon et al. can also be used.
  • the degree to which IL-31 antagonist inhibits IL-31 signal is not particularly limited, but at least 10% or more, preferably 20% or more, 30% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more, Inhibits 70% or more, 80% or more, particularly preferably 90% or more, 95% or more, 98% or more.
  • a preferred embodiment of the compound that inhibits IL-31 signal includes a protein that inhibits IL-31 signal.
  • the protein here is not particularly limited as long as it is a protein that specifically binds to IL-31 or IL-31 receptor.
  • Preferred examples include antibodies and antibody-like molecules (Curr Opin Biotechnol (2006) 17 , 653-658, Curr Opin Struct Biol (1997) 7, 463-469, Protein Sci (2006) 15, 14-27).
  • antibodies include monoclonal antibodies (eg, IgG, IgM, IgE, IgA, IgD), polyclonal antibodies, modified antibodies (eg, chimeric antibodies, humanized antibodies, sugar chain-modified antibodies (WO99 / 54342, WO00 / 61739), etc.), Antibody fragments (for example, Fab, F (ab ') 2, Fv, CDR, etc.), multispecific antibodies (for example, bispecific antibodies), conjugate antibodies (for example, polyethylene glycol (PEG), radioisotopes, drugs, etc.) Any antibody, such as an antibody to which is added.
  • monoclonal antibodies eg, IgG, IgM, IgE, IgA, IgD
  • polyclonal antibodies eg, modified antibodies (eg, chimeric antibodies, humanized antibodies, sugar chain-modified antibodies (WO99 / 54342, WO00 / 61739), etc.
  • Antibody fragments for example, Fab, F (ab
  • antibody-like molecules examples include DARPin (WO2002 / 020565), Affibody (WO1995 / 001937), Avimer (WO2004 / 044011), Adnectin (WO2002 / 032925) and the like. More preferred are antibodies that inhibit the IL-31 signal.
  • a protein that inhibits IL-31 signal is a protein containing the extracellular domain of IL-31RA, or each extracellular domain of IL-31 receptor (IL-31RA and OSMR heterodimer). Mention may be made of proteins containing.
  • an antibody that inhibits IL-31 signal an antibody that inhibits IL-31 signal by binding to IL-31 (anti-IL-31 neutralizing antibody), or IL-31 receptor
  • Anti-IL-31 receptor neutralizing antibodies include antibodies that inhibit IL-31 signal by binding to IL-31RA (anti-IL-31RA neutralizing antibody), and IL-31 signal by binding to OSMR.
  • Antibody that inhibits IL-31 signal by binding to IL-31RA and OSMR heterodimer anti-IL-31RA / OSMR heterodimer neutralizing antibody
  • An anti-IL-31RA neutralizing antibody or an anti-IL-31RA / OSMR heterodimer neutralizing antibody is preferable, and an anti-IL-31RA neutralizing antibody is more preferable.
  • IL-31 protein or IL-31 receptor protein is used as an immunogen, a large number of anti-IL-31 antibodies and anti-IL-31 receptor antibodies can be obtained by these methods.
  • screening is performed using the above-described method for detecting a compound that inhibits IL-31 signal, an anti-IL-31 neutralizing antibody or an anti-IL-31 receptor neutralizing antibody can be obtained.
  • Proteins such as IL-31 and IL-31 receptor can be prepared by genetic engineering techniques known to those skilled in the art. Specifically, after inserting a gene encoding a desired protein into an expression vector and introducing it into an appropriate host cell, the target protein expressed in the host cell or in the culture supernatant of the host cell Can be prepared by purifying.
  • anti-IL-31 neutralizing antibody examples include the anti-IL-31 antibody described in WO2006 / 122079 and the anti-IL-31 antibody described in WO2008 / 028192.
  • anti-IL-31RA neutralizing antibody examples include an anti-IL-31RA (NR10) antibody described in WO2007 / 142325, an anti-IL-31RA (NR10) antibody described in WO2009 / 072604, and an anti-IL-31RA (NR10) antibody described in WO2010 / 064697.
  • IL-31RA (NR10) antibody and the like can be mentioned.
  • Another preferred example is an anti-IL-31RA antibody that recognizes domain 1 of human IL-31RA.
  • domain 1 of human IL-31RA refers to a region from the 53rd amino acid to the 152nd amino acid (LPAKP to LENIA) in the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6.
  • the H chain variable region comprising CDR1 set forth in SEQ ID NO: 9, CDR2 set forth in SEQ ID NO: 10, and CDR3 set forth in SEQ ID NO: 11, and CDR1 set forth in SEQ ID NO: 12.
  • An anti-IL-31RA antibody comprising a light chain variable region comprising CDR2 set forth in SEQ ID NO: 13 and CDR3 set forth in SEQ ID NO: 14, more preferably a heavy chain variable region set forth in SEQ ID NO: 15.
  • an anti-IL-31RA antibody comprising the L chain variable region set forth in SEQ ID NO: 16, particularly preferably an anti-IL-31RA antibody comprising the H chain set forth in SEQ ID NO: 17 and the L chain set forth in SEQ ID NO: 18.
  • IL-31RA antibody particularly preferably an anti-IL-31RA antibody comprising the H chain set forth in SEQ ID NO: 17 and the L chain set forth in SEQ ID NO: 18.
  • CDR includes Kabat et al. (Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed (1991), Bethesda, MD), Chothia et al. (Science (1986) 233, 755-758), antigens -Methods based on the contact region of antibodies (J Mol Biol (1996) 262, 732-745) are known. Specifically, the CDR by each method is defined as follows.
  • CDR1, CDR2, and CDR3 contained in the H chain variable region described in SEQ ID NO: 15 and the L chain variable described in SEQ ID NO: 16 are used. Mention may be made of anti-IL-31RA antibodies comprising CDR1, CDR2 and CDR3 contained in the region as H chain CDR1, CDR2 and CDR3 and L chain CDR1, CDR2 and CDR3, respectively.
  • the method for defining the CDR in such an antibody may be any of Kabat et al., Chothia et al., An antigen-antibody contact region-based method, or a combination thereof.
  • Anti-IL-31RA that binds to the same epitope as the anti-IL-31RA antibody identified in the sequences of CDRs of H chain and L chain, H chain and L chain variable region, and full length of H chain and L chain. Antibodies are also preferred as anti-IL-31RA neutralizing antibodies.
  • An epitope is a specific structural unit of an antigen that is recognized and bound by an antibody. When the antigen is a polypeptide, it usually consists of about 6 to 10 amino acids.
  • Epitope identification is performed by a method of synthesizing a peptide in which an antigen is fragmented, a method of introducing a site-specific mutation into an antigen (for example, arginine / glutamate scanning, J Biol Chem (1995) 270, 21619-21625, J Biol Chem ( 2006) 281, 20464-20473) and methods known to those skilled in the art such as crystallization of antigen-antibody complexes (Using Antibodies: A Laboratory Manual (1999), Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York).
  • “binds to the same epitope” means that the epitopes to which two kinds of antibodies bind at least partially overlap.
  • the degree of overlap is not particularly limited, but at least 10% or more, preferably 20% or more, 30% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more, 70% or more, 80% or more, particularly preferably 90% or more Most preferably 100% overlap.
  • an anti-IL-31RA antibody whose binding to IL-31RA is specified by the CDR sequences of the above H chain and L chain, the sequence of the H chain and L chain variable regions, and the sequence of the entire H chain and L chain, Competing anti-IL-31RA antibodies are also preferred as anti-IL-31RA neutralizing antibodies.
  • two types of antibodies compete with each other can be evaluated by a competitive binding assay using ELISA or the like. Specifically, one of the two types of antibodies is pre-labeled with fluorescence or the like, and a system for detecting the binding of the antibody (labeled antibody) to the antigen is prepared.
  • the amount of binding of the labeled antibody to the antigen is reduced when the test antibody coexists, compared with the case where the non-coexisting antibody (test antibody) coexists. It can be determined that the antibody and the labeled antibody compete with each other.
  • the degree of competing is not particularly limited, but at least 10% or more, preferably 20% or more, 30% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more, 70% or more, 80% or more, particularly preferably Compete for 90% or more, 95% or more, 98% or more (ie, reduce the amount of binding of the other antibody).
  • the pruritus in the present invention may be pruritus caused by any cause, but is preferably pruritus caused by IL-31.
  • the disease accompanied by pruritus in the present invention may be any disease as long as pruritus is caused as a result of suffering from the disease.
  • Specific examples include atopic dermatitis, contact Dermatitis, neurodermatitis, seborrheic dermatitis, self-sensitizing dermatitis, caterpillar dermatitis, lice parasitism, insect bite, sebum deficiency, senile cutaneous pruritus, nodular prurigo, shingles, Urticaria, impetigo, eczema, sweat, herpes zoster, pemphigoid, rosacea acne, acne vulgaris, ringworm, psoriasis, lichen, scabies, vitiligo, psoriasis, alopecia areata, Photosensitivity, biliary obstruction, primary biliary cirrhosis, viral hepatitis, uremia, chronic renal failure, hemodialysis, gout,
  • the present invention also relates to a therapeutic agent for diseases associated with pruritus, comprising an IL-31 antagonist as an active ingredient, and (1) SERPINB3 and / or in a sample obtained from a patient suffering from diseases associated with pruritus SERPINB4 (2) S100A9 (3) CXCL1 (4) SFTPD (5) TCHH and (6) CXCL6
  • the therapeutic agent is administered to a patient having a high expression level of at least one marker selected from the group consisting of:
  • the present invention provides a method for predicting the response of a patient suffering from pruritus-related disease to treatment with an IL-31 antagonist.
  • a therapeutic agent comprising an IL-31 antagonist as an active ingredient and administered to a patient determined to be a responder to treatment with an IL-31 antagonist by the method is also provided.
  • the present invention also relates to a method of treating a patient suffering from a disease associated with pruritus, wherein (1) SERPINB3 and / or SERPNB4 in a sample obtained from the patient suffering from a pruritus-related disease (2) S100A9 (3) CXCL1 (4) SFTPD (5) TCHH and (6) CXCL6 Administering an IL-31 antagonist to a patient having a high expression level of at least one marker selected from the group consisting of:
  • the present invention provides a method for predicting the response of a patient suffering from pruritus to a treatment with an IL-31 antagonist, so that the present invention provides a patient suffering from pruritus associated with a disorder.
  • a method comprising the step of administering an IL-31 antagonist to a patient determined by the method to be a responder to treatment with an IL-31 antagonist.
  • the method for treating a patient suffering from pruritus-related diseases includes: (a) obtaining a sample from a patient suffering from a disease involving pruritus, (b) in the sample (1) SERPINB3 and / or SERPINB4 (2) S100A9 (3) CXCL1 (4) SFTPD (5) TCHH and (6) CXCL6 Measuring the expression level of at least one marker selected from the group consisting of: (c) a step of comparing the measured value of the marker in the sample obtained from the patient with a predetermined value set for the marker, and (d) a case where the measured value of the marker is higher than the predetermined value. 31 administering an antagonist; And the like.
  • the present invention also provides an IL-31 antagonist for use in the treatment of a disease associated with pruritus, in a sample obtained from a patient suffering from a disease associated with pruritus (1) SERPINB3 and / or SERPINB4 (2) S100A9 (3) CXCL1 (4) SFTPD (5) TCHH and (6) CXCL6 It relates to an IL-31 antagonist, characterized in that it is administered to a patient having a high expression level of at least one marker selected from the group consisting of:
  • the present invention provides a method for predicting response to treatment with an IL-31 antagonist in a patient suffering from pruritus-related diseases, so that the present invention is used for the treatment of diseases associated with pruritus.
  • the IL-31 antagonist is administered to a patient determined by the method to be a responder to treatment with an IL-31 antagonist.
  • the present invention also relates to the use of an IL-31 antagonist in the manufacture of a therapeutic agent for diseases associated with pruritus, wherein (1) SERPINB3 and / or SERPINB4 in a sample obtained from a patient suffering from pruritus-related diseases (2) S100A9 (3) CXCL1 (4) SFTPD (5) TCHH and (6) CXCL6 It relates to the use of an IL-31 antagonist, characterized in that the therapeutic agent is administered to a patient with a high expression level of at least one marker selected from the group consisting of
  • the present invention provides a method for predicting the response to treatment with an IL-31 antagonist in patients suffering from pruritus-related diseases.
  • the present invention also relates to a method for selecting a patient suffering from a disease associated with pruritus, wherein (1) SERPINB3 and / or SERPNB4 in a sample obtained from a patient suffering from a pruritus associated disease (2) S100A9 (3) CXCL1 (4) SFTPD (5) TCHH and (6) CXCL6 And determining that a patient with a high expression level of at least one marker selected from the group consisting of is a responder to treatment with an IL-31 antagonist.
  • the method for screening patients suffering from pruritus-related diseases in the present invention includes: (a) obtaining a sample from a patient suffering from a disease involving pruritus, (b) in the sample (1) SERPINB3 and / or SERPINB4 (2) S100A9 (3) CXCL1 (4) SFTPD (5) TCHH and (6) CXCL6 Measuring the expression level of at least one marker selected from the group consisting of: (c) a step of comparing the measured value of the marker in the sample obtained from the patient with a predetermined value set for the marker; and (d) a patient whose measured value of the marker is higher than the predetermined value. 31 determining a responder to treatment with an antagonist; And the like.
  • the present invention also provides a kit for predicting a response to treatment with an IL-31 antagonist in a patient suffering from a disease involving pruritus, (1) SERPINB3 and / or SERPINB4 (2) S100A9 (3) CXCL1 (4) SFTPD (5) TCHH and (6) CXCL6 And a reagent for measuring the expression level of at least one marker selected from the group consisting of:
  • the kit may further include instructions describing how to use the kit.
  • a preferable example may be an instruction describing that it is determined that a patient having a predetermined value or less is a non-responder to treatment with an IL-31 antagonist.
  • the reagent contained in the kit of the present invention is not particularly limited as long as the expression level of the marker can be measured, but a reagent corresponding to the form of the marker can be appropriately selected.
  • a reagent corresponding to the form of the marker can be appropriately selected.
  • the marker form is a polypeptide
  • a reagent containing an antibody that specifically binds to the polypeptide is preferable.
  • the marker form is a polynucleotide
  • an oligonucleotide that specifically binds to the polynucleotide is used.
  • the containing reagent is preferred.
  • the kit of the present invention preferably includes a positive control sample that serves as a reference when measuring the expression level of the marker.
  • the positive control sample is not particularly limited as long as the amount of the marker contained therein is specified in advance, but can be appropriately prepared according to the form of the marker measured with the kit.
  • a sample containing a polypeptide obtained by isolating and purifying the same polypeptide as the marker is preferably used as the positive control sample.
  • the method for predicting the response to treatment with an IL-31 antagonist in a patient suffering from pruritus-related disease is to evaluate the effectiveness of the patient suffering from pruritus-related disease due to treatment with an IL-31 antagonist. It can be paraphrased as a method of doing. In other words, it can be paraphrased as a method of selecting a patient suitable for treatment with an IL-31 antagonist from patients suffering from diseases involving pruritus.
  • a marker for predicting response to treatment with an IL-31 antagonist selects a marker for predicting response to treatment with an IL-31 antagonist, a marker for assessing efficacy for the treatment, or a patient suitable for the treatment in a patient suffering from pruritus-related disease
  • it can be rephrased as a method of detecting a marker.
  • the present invention can provide a method of obtaining an intermediate result for assessing the response of a patient suffering from pruritus to a treatment with an IL-31 antagonist.
  • the present invention can provide a method for obtaining intermediate results for screening patients suffering from diseases involving pruritus.
  • the present invention can provide a method of obtaining intermediate results for the diagnosis of diseases involving pruritus.
  • a patient suffering from a disease with pruritus is a responder to treatment with an IL-31 antagonist means that treatment with an IL-31 antagonist reduces the pruritus in the patient, and no response Being a person means that treatment with an IL-31 antagonist does not reduce pruritus in the patient.
  • the disease accompanied by pruritus is a skin disease such as atopic dermatitis
  • responders are accompanied by the effect of treating the underlying skin disease in addition to the effect of reducing pruritus. Also good. Whether pruritus has been reduced can be evaluated by methods known to those skilled in the art.
  • VAS Visual Analogue Scale
  • SERPINB3 and / or SERPINB4 SERPINB3 are proteins having a molecular weight of about 45000 and are serine protease inhibitors belonging to the Serpin family.
  • SERPINB3 and SERPINB4 are both types of squamous cell carcinoma antigen (SCCA), also known as SCCA1 and SCCA2, and are high in patients with cervical cancer, esophageal cancer, lung cancer, skin cancer, etc. It shows blood concentration and is also used for cancer diagnosis.
  • SCCA squamous cell carcinoma antigen
  • SERPINB3 SCCA1
  • SCCA2 SERPINB4
  • SCCA1 SERPINB3
  • SCCA2 SERPINB4
  • SERPINB3 and SERPINB4 have been reported to slightly increase the expression level of mRNA in keratinocyte cells stimulated with IL-31 (J Allergy Clin Immunol (2012) 129, 426-433).
  • the nucleic acid sequence and amino acid sequence of human SERPNB3 are shown in SEQ ID NO: 19 (RefSeq registration number NM_006919) and SEQ ID NO: 20 (RefSeq registration number NP_008850), respectively.
  • the nucleic acid sequence and amino acid sequence of human SERPINB4 are shown in SEQ ID NO: 21 (RefSeq accession number NM_002974) and SEQ ID NO: 22 (RefSeq accession number NP_002965), respectively.
  • SERPINB3 and SERPINB4 are very high, 95% and 91%, respectively, and it is not always easy to distinguish and specifically measure them. In many cases, measurements are made simultaneously. For example, by setting a primer for gene amplification or a probe for gene detection at a common part of both nucleic acid sequences and performing detection, both can be measured simultaneously, and both amino acid sequences It is also possible to measure both at the same time by preparing an antibody that binds to a common portion in and performing detection using an antigen-antibody reaction such as ELISA.
  • an antigen-antibody reaction such as ELISA.
  • SERPINB3 or SERPINB4 may be used alone as a marker, or a combination of both may be used as a marker.
  • SERPINB3 and SERPINB4 may be measured after SERPINB3 and SERPINB4 are individually measured, or the results may be combined, or SERPINB3 and SERPINB4 may be simultaneously measured by the method described above.
  • the notation “SERPINB3 / B4” in this specification represents SERPINB3 and SERPINB4 when measured by a method that does not distinguish between the two.
  • the measurement of the expression level of SERPINB3 and / or SERPINB4 can be performed using the measurement method described in the present invention, or a commercially available measurement reagent (for example, Architect SCC (registered trademark) (Abbott Japan Co., Ltd.). )). Specific measurement values and predetermined values of SERPINB3 and / or SERPINB4 described in the present specification can be interpreted as values measured using the measurement reagent.
  • the predetermined value set for SERPINB3 and / or SERPINB4 may vary depending on the type of patient sample for which the expression level of SERPINB3 and / or SERPINB4 is to be measured, for example, 0.1 to 100 ng / mL It can be set from the range. Or 0.2 to 90 ng / mL, 0.3 to 80 ng / mL, 0.4 to 70 ng / mL, 0.5 to 60 ng / mL, 1.0 to 50 ng / mL, 1.5 to 40 ng / mL, 2.0 to 30 ng / mL , 2.5 to 20 ng / mL, 3.0 to 10 ng / mL, etc. can also be set, but it is not limited thereto.
  • the predetermined values set for SERPNB3 and / or SERPNB4 are 0.1 ng / mL, 0.2 ng / mL, 0.3 ng / mL, 0.4 ng / mL, 0.5 ng / mL, 0.6 ng / mL, 0.7 ng / mL, 0.8 ng / mL, 0.9 ng / mL, 1.0 ng / mL, 1.5 ng / mL, 2.0 ng / mL, 2.5 ng / mL, 3.0 ng / mL, 3.5 ng / mL, 4.0 ng / mL, 4.5 ng / mL, 5.0 ng / mL, 5.5 ng / mL, 6.0 ng / mL, 6.5 ng / mL, 7.0 ng / mL, 7.5 ng / mL, 8.0 ng / /
  • S100A9 S100 calcium binding protein A9 is a protein having a molecular weight of about 14000 and belongs to the EF-hand calcium binding S100 protein family.
  • S100A9 also known as calgranulin B or MRP14 (migration inhibitory factor-related protein 14)
  • MRP14 migration inhibitory factor-related protein 14
  • S100A9 is known to have an increased gene expression level in the skin of atopic dermatitis patients (Exp Dermatol (2012) 21, 184-188).
  • S100A9 has been reported to induce mRNA expression in keratinocyte cells stimulated with IL-31 (WO2006 / 063865).
  • S100A9 The nucleic acid sequence and amino acid sequence of human S100A9 are shown in SEQ ID NO: 23 (RefSeq registration number NM_002965) and SEQ ID NO: 24 (RefSeq registration number NP_002956), respectively.
  • the expression level of S100A9 can be measured using the measurement method described in the present invention, or can be performed using a commercially available measurement reagent (for example, CircuitLex S100A9 / MRP14 ELISA Kit (Circulex)). . Specific measurement values and predetermined values of S100A9 described in this specification can be interpreted as values measured using the measurement reagent.
  • the predetermined value set for S100A9 may vary depending on the type of patient sample for which the expression level of S100A9 is to be measured, but can be set, for example, in the range of 0.1 to 100 ng / mL.
  • 0.5 to 90 ng / mL, 1.0 to 85 mLng / mL, 1.5 to 80 ng / mL, 2.0 to 75 ng / mL, 2.5 to 70 ng / mL, 3.0 to 65 ng / mL, 4.0 to 60 ng / mL , 5.0 to 55 ng / mL, 10 to 50 ng / mL, and the like can also be set, but is not limited thereto.
  • the predetermined values set for S100A9 are 0.1 ng / mL, 0.5 ng / mL, 1.0 ng / mL, 1.5 ng / mL, 2.0 ng / mL, 2.5 ng / mL, 3.0 ng / mL, 3.5 ng / mL, 4.0 ng / mL, 4.5 ng / mL, 5.0 ng / mL, 5.5 ng / mL, 6.0 ng / mL, 6.5 ng / mL, 7.0 ng / mL, 7.5 ng / mL, 8.0 ng / mL, 8.5 ng / mL, 9.0 ng / mL, 9.5 ng / mL, 10 ng / mL, 15 ng / mL, 20 ng / mL, 25 ng / mL, 30 ng / mL, 35
  • CXCL1 (chemokine (CXC motif) ligand 1) is a protein having a molecular weight of about 7800 and is a kind of chemokine belonging to the CXC family, and is also called GRO- ⁇ (growth regulated oncogene- ⁇ ).
  • CXCL1 has been reported to vary in gene level and protein level in tissues and blood of patients with malignant tumors such as colorectal cancer, ovarian cancer, and malignant melanoma.
  • CXCL1 is known to have an increased protein expression level in the skin of patients with atopic dermatitis (Methods (2012) 56, 198-203).
  • CXCL1 has been reported to be induced by IL-31 stimulation in a state where eosinophils and keratinocyte cells or fibroblasts are co-cultured (Int Immunol (2010) 22, 453- 467, PLoS One (2012) 7, e29815).
  • the nucleic acid sequence and amino acid sequence of human CXCL1 are shown in SEQ ID NO: 25 (RefSeq registration number NM_001511) and SEQ ID NO: 26 (RefSeq registration number NP_001502), respectively.
  • the measurement of the expression level of CXCL1 can be performed using the measurement method described in the present invention, or is performed using a commercially available measurement reagent (for example, Human CXCL1 / GRO alpha alphaQuantikine ELISA ELISA (R & D Systems)). You can also. Specific measurement values and predetermined values of CXCL1 described in the present specification can be interpreted as values measured using the measurement reagent.
  • the predetermined value set for CXCL1 may vary depending on the type of patient sample for which the expression level of CXCL1 is to be measured, but can be set, for example, in the range of 40 to 800 pg / mL. Or 50 to 780 pg / mL, 60 to 760 pg / mL, 70 to 740 pg / mL, 80 to 720 pg / mL, 90 to 700 pg / mL, 100 to 680 pg / mL, 110 to 660 pg / mL , 120 to 640 ⁇ pg / mL, 130 to 620 ⁇ pg / mL, etc. can also be set, but it is not limited to these.
  • the predetermined values set for CXCL1 are 40 ⁇ pg / mL, 50 ⁇ pg / mL, 60 ⁇ pg / mL, 70 ⁇ pg / mL, 80 ⁇ pg / mL, 90 ⁇ pg / mL, 100 ⁇ pg / mL, 110 pg / mL, 120 ⁇ pg / mL, 130 ⁇ pg / mL, 140 ⁇ pg / mL, 150 ⁇ pg / mL, 160 ⁇ pg / mL, 170 ⁇ pg / mL, 180 ⁇ pg / mL, 190 ⁇ pg / mL, 200 ⁇ pg / mL, 210 pg / mL, 220 pg / mL, 230 pg / mL, 240 pg / mL, 250 pg / mL,
  • SFTPD surfactant protein D
  • SFTPD surfactant protein D
  • collectin a protein with a molecular weight of about 43,000 and is a kind of protein called collectin.
  • SFTPD is a component of pulmonary surfactant and is known to be involved in biological defense as a factor of innate immunity as well as being contributed to maintaining smooth breathing by being secreted into the alveoli.
  • SFTPD has an increased protein expression level in the spinous layer of the epidermis of patients with atopic dermatitis, but when comparing the serum concentration of SFTPD, It has been reported that there is no difference between patients with atopic dermatitis and healthy adults (Exp Dermatol (2006) 15, 168-174).
  • SEQ ID NO: 27 The nucleic acid sequence and amino acid sequence of human SFTPD are shown in SEQ ID NO: 28 (RefSeq registration number NP_003010), respectively.
  • the measurement of the expression level of SFTPD can be performed using the measurement method described in the present invention, or a commercially available measurement reagent (for example, SP-D kit “Yamasa” EIAII (Yamasa Soy Sauce Co., Ltd.)) is used. Can also be done. Specific measured values and predetermined values of SFTPD described in the present specification can be interpreted as values measured using the measurement reagent.
  • a commercially available measurement reagent for example, SP-D kit “Yamasa” EIAII (Yamasa Soy Sauce Co., Ltd.
  • the predetermined value set for SFTPD may vary depending on the type of sample of the patient whose SFTPD expression level is to be measured, but can be set, for example, in the range of 1.0 to 400 ⁇ ng / mL. Or 5.0 to 350 ng / mL, 10 to 300 ng / mL, 20 to 250 ng / mL, 25 to 200 ng / mL, 30 to 190 ng / mL, 35 to 180 ng / mL, 40 to 170 ng / mL , 45 to 160 ng / mL, 50 to 150 ng / mL, and the like.
  • the predetermined values set for SFTPD are 1.0 ng / mL, 2.0 ng / mL, 5.0 ng / mL, 10 ng / mL, 15 ng / mL, 20 ng / mL, 25 ng / mL, 30 ng / mL, 35 ng / mL, 40 ng / mL, 45 ng / mL, 50 ng / mL, 55 ng / mL, 60 ng / mL, 65 ng / mL, 70 ng / mL, 75 ng / mL, 80 ng / mL, 85 ng / mL, 90 ng / mL, 95 ng / mL, 100 ng / mL, 110 ng / mL, 120 ng / mL, 130 ng / mL, 140 ng / mL, 150 ng / mL
  • TCHH trichohyalin
  • TCHH is a protein having a molecular weight of about 220,000. It is thought to be involved in keratinization of cells by specifically expressing it at a site called the inner root sheath of the hair follicle, which is an organ that produces hair, and binding to and joining the keratin filaments there. So far, there has been no particular report regarding an association with diseases accompanied by pruritus such as atopic dermatitis.
  • the nucleic acid sequence and amino acid sequence of human TCHH are shown in SEQ ID NO: 29 (RefSeq accession number NM_007113) and SEQ ID NO: 30 (RefSeq accession number NP_009044), respectively.
  • the measurement of the expression level of TCHH can be performed using the measurement method described in the present invention, or can be performed using a commercially available measurement reagent (for example, ELISA Kit for Trichohyalin (TCHH) (USCN)). it can.
  • a commercially available measurement reagent for example, ELISA Kit for Trichohyalin (TCHH) (USCN)
  • TCHH Trichohyalin
  • USCN ELISA Kit for Trichohyalin
  • a specific measured value or predetermined value of TCHH described in the present specification can be interpreted as a value measured using the measurement reagent.
  • the predetermined value set for TCHH may vary depending on the type of sample of the patient whose TCHH expression level is to be measured, but can be set, for example, in the range of 10 to 400 ng / mL. Or 20 to 380 ng / mL, 30 to 350 ng / mL, 40 to 320 ng / mL, 50 to 300 ng / mL, 60 to 280 ng / mL, 70 to 260 ng / mL, 80 to 240 ng / mL , 90 to 220 ng / mL, 100 to 200 ng / mL, etc. can also be set, but not limited thereto.
  • the predetermined values set for TCHH are 10 ng / mL, 15 ng / mL, 20 ng / mL, 25 ng / mL, 30 ng / mL, 35 ng / mL, 40 ng / mL, 45 ng / mL, 50 ng / mL, 55 ng / mL, 60 ng / mL, 65 ⁇ ng / mL, 70 ng / mL, 75 ng / mL, 80 ng / mL, 85 ng / mL, 90 ng / mL, 95 ng / mL, 100 ng / mL, 105 ng / mL, 110 ng / mL, 115 ng / mL, 120 ng / mL, 125 ng / mL, 130 ng / mL, 135 ng / mL, 140 ng
  • CXCL6 (chemokine (CXC motif) ligand 6) is a protein with a molecular weight of about 12000, a type of chemokine belonging to the CXC family, also known as GCP2 (granulocyte chemotactic protein 2) and SCYB6 (small-inducible cytokine B6).
  • GCP2 granulocyte chemotactic protein 2
  • SCYB6 small-inducible cytokine B6
  • the nucleic acid sequence and amino acid sequence of human CXCL6 are shown in SEQ ID NO: 31 (RefSeq registration number NM_002993) and SEQ ID NO: 32 (RefSeq registration number NP_002984), respectively.
  • the measurement of the expression level of CXCL6 can be performed using the measurement method described in the present invention, or by using a commercially available measurement reagent (for example, Human CXCL6 / GCP-2 Quantikine ELISA Kit (R & D Systems)). It can also be done. Specific measurement values and predetermined values of CXCL6 described in the present specification can be interpreted as values measured using the measurement reagent.
  • a commercially available measurement reagent for example, Human CXCL6 / GCP-2 Quantikine ELISA Kit (R & D Systems)
  • the predetermined value set for CXCL6 may vary depending on the type of sample of the patient whose CXCL6 expression level is to be measured, but can be set, for example, in the range of 10 to 400 ⁇ g / mL. Or 20 to 390 pg / mL, 30 to 380 pg / mL, 40 to 370 pg / mL, 50 to 360 pg / mL, 60 to 350 pg / mL, 70 to 340 pg / mL, 80 to 330 pg / mL , 90 to 320 ⁇ pg / mL, 100 to 310 ⁇ pg / mL, and the like can be set, but not limited thereto.
  • the predetermined values set for CXCL6 are 10 pg / mL, 20 pg / mL, 30 pg / mL, 40 pg / mL, 50 pg / mL, 60 pg / mL, 70 pg / mL, 80 pg / mL, 90 pg / mL, 100 pg / mL, 105 pg / mL, 110 pg / mL, 115 pg / mL, 120 pg / mL, 125 pg / mL, 130 pg / mL, 135 pg / mL, 140 pg / mL, 145 pg / mL, 150 pg / mL, 155 pg / mL, 160 pg / mL, 165 pg / mL, 170 pg
  • IL-31 and IL-31RA can be mentioned in addition to the above.
  • the measurement of the expression level of IL-31 or IL-31RA can be performed using the measurement method described in the present invention, or can be performed using a commercially available measurement reagent.
  • one of the markers listed in the present specification may be selected and used, or two or more may be selected and used in combination.
  • the present invention relates to a method for diagnosing a disease associated with pruritus, which comprises the step of determining that a patient having a high expression level of TCHH in a sample obtained from a patient is suffering from a disease associated with pruritus. About.
  • the method for diagnosing pruritus-related diseases in the present invention includes: (a) obtaining a sample from a patient; (b) measuring the expression level of TCHH in the sample, (c) a step of comparing a measured value of TCHH in a sample obtained from a patient with a predetermined value, and (d) a patient whose TCHH measured value is higher than the predetermined value is suffering from a disease with pruritus. The process of judging, And the like.
  • the present invention also relates to a kit for diagnosing pruritus-related diseases, comprising a reagent for measuring the expression level of TCHH.
  • the kit may further include instructions describing how to use the kit.
  • instructions describing how to use the kit it is desirable to describe a method for determining the result of measuring the expression level of TCHH. Specifically, it is described that a measured value of TCHH in a sample obtained from a patient is compared with a predetermined value, and a patient who is higher than the predetermined value is judged to have a disease with pruritus.
  • the above instructions can be given as a preferred example.
  • the animal that is the subject of the present invention is not particularly limited, but is preferably a mammal, particularly preferably a human.
  • the IL-31 antagonist and marker of the present invention can be appropriately selected according to the target animal. That is, when a patient suffering from a pruritus-related disease is a human patient, a human marker may be measured in order to predict a response to treatment with a human IL-31 antagonist.
  • the therapeutic agent in the present invention can be formulated by a known method by combining an IL-31 antagonist as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutically acceptable carrier or medium specifically, sterile water or physiological saline, vegetable oil, emulsifier, suspending agent, surfactant, stabilizer, flavoring agent, excipient, or IL-31 antagonist
  • a pharmaceutical preparation by combining agents, vehicles, preservatives, binders and the like in an appropriate combination and mixing them in a unit dosage form generally required for pharmaceutical practice.
  • Examples of carriers include light anhydrous silicic acid, lactose, crystalline cellulose, mannitol, starch, carmellose calcium, carmellose sodium, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylacetal diethylaminoacetate, polyvinylpyrrolidone, gelatin, medium chain fatty acid triglyceride , Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, sucrose, carboxymethylcellulose, corn starch, inorganic salts, and the like. The amount of the active ingredient in these preparations can be appropriately set within the specified dose range.
  • the dosage and administration method of the therapeutic agent of the present invention vary depending on the patient's weight, age, symptoms, etc., but can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the dose can be selected, for example, within the range of 0.0001 mg to 1000 mg per kg of body weight per dose, or within the range of 0.001 to 100,000 mg / body per patient, but is not necessarily limited to these values. Absent.
  • oral administration or parenteral administration can be selected. In general, oral administration is preferred when the active ingredient is a low molecular weight compound, and parenteral administration is preferred when the active ingredient is a high molecular weight compound.
  • parenteral administration examples include injection administration, nasal administration, pulmonary administration, and transdermal administration
  • examples of injection include intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, and subcutaneous injection. Can be mentioned.
  • the therapeutic agent of the present invention can be administered systemically or locally.
  • Example 1 Search for biomarker candidates using NHEK cells (1-1) Acquisition of cells and samples NHEK, which is the primary cell of human normal keratinocytes , was obtained from Lonza Walkersville Inc. (Product code: C2507A). The cells were cultured at 37 ° C. in an incubator in an atmosphere containing 5% CO 2 using KGM-Gold SingleQuots (Lonza) as a medium. Samples used for the microarray were 2 groups with and without IL-31 stimulation under IFN ⁇ stimulation conditions, and the N number was 3. IFN ⁇ was used to induce IL-31RA, a receptor for IL-31.
  • the microarray uses GeneChip Human Genome U133 Plus 2.0 Array (Affymetrix), and hybridization and washing and staining of the array and fragmented cRNA use GeneChip (trademark) Hybridization, Wash, and Stain Kit (Affymetrix). The method was recommended by the manufacturer. Array data scanning was performed with GeneChip (registered trademark) Scanner 3000 7G upgrade (Affymetrix).
  • SERPINB3 is a factor that is considered to be measurable in serum and plasma and that is most strongly induced by IL-31 stimulation.
  • SERPINB4 was found. The results of microarray analysis of SERPINB3 and SERPINB4 are shown in FIG. These factors were not induced by stimulation with IFN ⁇ alone, suggesting that they have selectivity for IL-31. From these results, SERPINB3 and SERPINB4 were selected as biomarker candidate factors.
  • Example 2 Search for biomarker candidates using HaCaT cells (2-1) Acquisition of cells and samples HaCaT, a cell line of human normal keratinocytes, was obtained from Deutsches Krebsgeberstechnik. The cells were cultured at 37 ° C. in an incubator in an atmosphere containing 5% CO 2 using DMEM (GIBCO) supplemented with 10% fetal calf serum (MOREGATE) and 1% penicillin / streptomycin (GIBCO) as a medium. did. Samples used for the microarray were (1) IL-31 stimulated, IFN ⁇ stimulated, (2) IL-31 stimulated, IFN ⁇ stimulated, 2 groups, N number was 3.
  • IFN ⁇ was used to induce IL-31RA, a receptor for IL-31.
  • IL-31RA a receptor for IL-31.
  • 5 ⁇ 10 4 cells / well were seeded in a 24-well plate (Corning) and cultured. Then, after 1 day, the medium was removed and replaced with DMEM to which Human IFN ⁇ (Peprotech) was added so as to be 100 ng / mL. After further culturing for 1 day, Human IL-31 diluted in DMEM was added to a final concentration of 375 ng / mL. In addition, the same amount of DMEM was added to the group without IL-31 stimulation and cultured again.
  • RNA microarray experiment of HaCaT cells The amount of total RNA extracted was measured with NanoDrop 1000 (Thermo Scientific), and the quality was measured with Agilent 2100 Bioanalyzer (Agilent Technologies) using RNA 6000 Pico Kit (Agilent Technologies). confirmed. Synthesis of cRNA from total RNA, labeling with biotin, and fragmentation were performed using GeneChip (registered trademark) 3 ′ IVT Express Kit (Affymetrix) by the method recommended by the manufacturer. The amount of labeled cRNA synthesized before fragmentation was measured with NanoDrop, and the quality was confirmed with Bioanalyzer using RNA 6000 Pico Kit (Agilent Technologies).
  • the microarray uses GeneChip Human Genome U133 Plus 2.0 Array (Affymetrix), and hybridization and washing and staining of the array and fragmented cRNA use GeneChip (trademark) Hybridization, Wash, and Stain Kit (Affymetrix). The method was recommended by the manufacturer. Array data scanning was performed with GeneChip (registered trademark) Scanner 3000 7G upgrade (Affymetrix).
  • SERPINB3 and SERPINB4 are factors that are induced by IL-31 stimulation and can be measured in blood.
  • CXCL1, CXCL6, TCHH were found.
  • the results of microarray analysis of SERPINB3 and SERPINB4 are shown in Fig. 2-1, the results of microarray analysis of CXCL1 are shown in Fig. 2-2, the results of microarray analysis of CXCL6 are shown in Fig. 2-3, and the results of microarray analysis of TCHH are shown in Fig. 2. -4.
  • CXCL1, CXCL6, and TCHH were measured by ELISA using serum samples from 18 patients with atopic dermatitis purchased from PROTEOGENEX and serum samples obtained from healthy adults.
  • CXCL1 ELISA kit is from R & D Systems (Cat.No. DGR00)
  • CXCL6 ELISA kit is from R & D Systems (Cat.No. DGC00)
  • TCHH is from Uscn Life Science Inc. (Cat.No. E96480Hu) Measurements were performed using an ELISA kit.
  • the measurement results of CXCL1, CXCL6, and TCHH are shown in FIGS. 3-1, 3-2, and 3-3, respectively. A two-sided test was performed using a Student's t-test with no correspondence for statistical analysis.
  • Example 3 Search for biomarker candidates using cynomolgus monkey skin (3-1) Acquisition of tissues and samples Vietnamese cynomolgus monkeys were obtained from Hamley Co., Ltd. Cynomolgus monkey abdominal skin was collected, soaked in 70% ethanol in a safety cabinet, and then subcutaneous fat was removed in phosphate buffered saline (PBS). The samples used for the microarray were a comparative examination of four types of conditions depending on the combination of the presence or absence of IL-31 stimulation and the presence or absence of Staphylococcal enterotoxin B (SEB) stimulation.
  • SEB Staphylococcal enterotoxin B
  • the sample used for the microarray was injected with 50 ⁇ L of stimulant into the collected skin tissue using an injection needle, floated in the stimulant after collection with a biopsy trepan (Kaiin Co., Ltd.) with a diameter of 4 mm around the injection site, and 5 It was obtained by culturing at 37 ° C. in an incubator under an atmosphere containing% CO 2 .
  • the skin tissues subjected to various stimuli were prepared in groups of 5 samples, and after culturing, they were immediately frozen in liquid nitrogen, and total RNA was extracted using RNeasy plus kit (Qiagen).
  • the amount of cDNA was measured with Quant-iT PicoGreen dsDNA Assay Kit (Life Technologies), and the quality was confirmed with Bioanalyzer using RNA 6000 Pico Kit (Agilent Technologies). Labeling of cDNA was performed using a NimbleGen One-Color DNA Labeling Kit (Roche NimbleGen) according to the method recommended by the manufacturer. The amount of labeled cDNA was measured with NanoDrop.
  • the microarray used was NimbleGen 12-plex Gene Expression Array for Cynomolgus monkey (135K) (version II microarray in Reference 1).
  • Hybridization and washing of labeled cDNA and arrays was performed using the NimbleGen Hybridization Kit (Roche NimbleGen), NimbleGen Sample Tracking Control Kit (Roche NimbleGen), and NimbleGen Wash Buffer Kit (Roche NimbleGen) as recommended by the manufacturer. .
  • Microarray data was obtained by scanning the array with a Roche NimbleGen MS200 Microarray Scanner (Roche NimbleGen).
  • References 1 Genome-based analysis of the nonhuman primate Macaca fascicularis as a model for drug safety assessment.Genome Res. 2011 Oct; 21 (10): 1746-56
  • Example 4 Study of biomarkers in patients with atopic dermatitis (SERPINB3 / B4) (4-1) Healthy adults and patients with atopic dermatitis who participated in a phase I single-dose study of anti-human IL-31 receptor A antibody (H chain SEQ ID NO: 17, L chain SEQ ID NO: 18) Thus, serum samples were collected and evaluated with the consent for biomarker study. Serum sample providers received a single subcutaneous dose of 0.3 mg / kg, 1 mg / kg or 3 mg / kg of placebo or anti-human IL-31 receptor A antibody, Collected.
  • SERPINB3 / B4 (4-1) Healthy adults and patients with atopic dermatitis who participated in a phase I single-dose study of anti-human IL-31 receptor A antibody (H chain SEQ ID NO: 17, L chain SEQ ID NO: 18)
  • Serum sample providers received a single subcutaneous dose of 0.3 mg / kg, 1 mg / kg or 3 mg / kg of placebo or anti-human IL-31 receptor
  • the number of cases was 24 healthy adults, 6 patients with atopic dermatitis, placebo, 5 patients with anti-human IL-31 receptor A antibody 0.3 mg / kg, 6 patients with 1 mg / kg, 3 There were 7 patients in the mg / kg group.
  • the collected serum samples were stored at -70 ° C until measurement.
  • Serum SERPINB3 / B4 measurement In a measurement facility, serum is thawed, diluted 10-fold with physiological saline, and then “Architect SCC (registered trademark)” (Abbott Japan) as a clinical test. Serum Serpinb3 / B4 concentration was measured using a product number 8D18-26 / 8D18-36).
  • the weekly average of pruritus VAS (weekly average of pruritus VAS after waking up and at bedtime) at the second week of administration was compared with the weekly average of one week before administration.
  • Subjects with a decrease of 50% or more are highly responsive subjects (responders) to anti-human IL-31 receptor A antibody, and subjects with a decrease of less than 50% are anti-human IL-31 receptor A antibody
  • Subjects with low response (non-responders) were defined.
  • Serum SERPINB3 / B4 concentrations were divided into subjects with serum SERPINB3 / B4 concentrations higher than 5 ng / mL (SERPINB3 / B4 High group) and subjects with 5 ng / mL or less (SERPINB3 / B4 Low group). Calculate the ratio of responders and non-responders for each SERPNB3 / B4 High group and SERPNB3 / B4 Low group divided as described above, and this ratio between the SERPNB3 / B4 High group and the SERPNB3 / B4 Low group The p-value based on Fisher's exact test was calculated and examined.
  • the proportion of responders was as high as 80% (4 out of 5 cases), while in the SERPINB3 / B4 ⁇ ⁇ Low group, the proportion of responders was as low as 23.08% (3 out of 13 cases).
  • the two-sided p-value was 0.0474.
  • Example 5 Examination of biomarkers in patients with atopic dermatitis (S100A9, TCHH) (5-1) Sampling From a patient with atopic dermatitis who participated in a single phase I administration study of anti-human IL-31 receptor A antibody (H chain SEQ ID NO: 17, L chain SEQ ID NO: 18) Serum samples were collected and evaluated with consent for marker studies. The donor of the serum sample received a single subcutaneous administration of 0.3 mg / kg, 1 mg / kg or 3 mg / kg of anti-human IL-31 receptor A antibody, and collected the serum sample before administration on the day of administration.
  • the number of cases in each administration group was 5 in the anti-human IL-31 receptor A antibody 0.3 mg / kg administration group, 6 in the 1 mg / kg administration group, and 7 in the 3 mg / kg administration group.
  • the collected serum samples were stored at -70 ° C until measurement.
  • VAS Visual Analog Scale
  • the weekly average of pruritus VAS (weekly average of pruritus VAS after waking up and at bedtime) at the second week of administration was compared with the weekly average of one week before administration.
  • Subjects with a decrease of 50% or more are highly responsive subjects (responders) to anti-human IL-31 receptor A antibody, and subjects with a decrease of less than 50% are anti-human IL-31 receptor A antibody
  • Subjects with low response (non-responders) were defined.
  • the serum S100A9 concentration and serum TCHH concentration were examined by calculating the p-value based on Student's t-test with no correspondence whether there was a difference in the average value between responders and non-responders.
  • FIG. 7 shows the serum S100A9 concentration of the patient with atopic dermatitis
  • FIG. 8 shows the serum TCHH concentration measured in this test.
  • the serum S100A9 concentration and serum TCHH concentration of patients with atopic dermatitis who received anti-human IL-31 receptor A antibody were both responders and higher than non-responders, and as a result of t-test, serum S100A9
  • the two-sided p-value of the concentration was 0.0200
  • the two-sided p-value of the serum CHTH concentration was 0.0296.
  • a sample obtained from a patient is selected from the group consisting of (1) SERPINB3 and / or SERPNB4, (2) S100A9, (3) CXCL1, (4) SFTPD, (5) TCHH, and (6) CXCL6
  • the response to treatment with an IL-31 antagonist can be predicted by measuring the expression level of at least one marker that is The present invention predicts the response in advance before starting treatment with an IL-31 antagonist for a patient suffering from a pruritus-related disease, and treats only a patient who is expected to be effective. It is extremely useful from the viewpoint of personalized medicine in which appropriate treatment is performed on an appropriate patient.

Abstract

本発明者らは、そう痒を伴う疾患に罹患した患者から得られた試料における (1) SERPINB3および／またはSERPINB4、(2) S100A9、(3) CXCL1、(4) SFTPD、(5) TCHH、ならびに(6) CXCL6からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルを測定することによって、その患者がIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者か非応答者かを極めて簡便にかつ効率よく予測できることを見出した。また、患者から得られた試料におけるTCHHの発現レベルを測定することによって、その患者がそう痒を伴う疾患に罹患しているか否かを診断できることを見出した。

Description

そう痒を伴う疾患に罹患した患者のＩＬ－３１アンタゴニストによる治療に対する応答を予測する方法
　本発明は、そう痒を伴う疾患に罹患した患者の治療に対する応答を予測する方法に関する。また、本発明は、そう痒を伴う疾患の治療剤、そう痒を伴う疾患に罹患した患者を治療する方法、そう痒を伴う疾患に罹患した患者を選別する方法、および、そう痒を伴う疾患に罹患した患者の治療に対する応答を予測するためのキットに関する。さらに、本発明は、そう痒を伴う疾患を診断する方法、および、そう痒を伴う疾患を診断するためのキットに関する。
　そう痒（痒み）は、皮膚特有の感覚で、炎症を伴う様々な皮膚疾患に多く見られるが、ある種の内科系疾患（悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、腎不全、腎透析、痛風、甲状腺疾患、血液疾患、鉄欠乏）や妊娠、寄生虫感染が原因となる場合や、ときには薬剤性や心因性で起きることもある。痒みは主観的な感覚であるため数量的に客観的に評価することが難しく、痒みの発現メカニズムはまだ十分に解明されていない。現在のところ、痒みを引き起こす刺激物質としては、ヒスタミン、サブスタンスＰ、ブラジキニン、プロテイナーゼ、プロスタグランジン、オピオイドペプチドなどが知られている（非特許文献1）。
　そう痒は患者本人にとっては非常に不快な症状であり、重度の場合には日常生活を営むのにも重大な障害となってくる。痒みの治療には、第一に皮膚炎や原因となる基礎疾患の治療が必要となるが、特に皮膚疾患の場合には、掻破によってその症状が悪化するため、痒みそのものに対する治療も同時に行う必要がある。掻破は、それによって皮膚が傷つけられて皮膚のバリヤー機能が障害され、物理的刺激や化学的刺激に対する侵襲や細菌感染等抗原の侵入を受けやすくなる。その結果、炎症が増悪してさらに痒みが増し、また掻破を繰り返すという悪循環に陥ることも多い。このように、特に強い痒みを伴う皮膚疾患においては、そう痒を治療すること自体がそのまま根本治療にもつながると考えられる（非特許文献2）。
　このようなそう痒の治療には、内服剤として抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤などが主に用いられ、また外用剤としては、抗ヒスタミン剤、副腎皮質ステロイド外用剤、非ステロイド系抗消炎剤、カンフル、メントール、フェノール、サリチル酸、タール、クロタミトン、カプサイシン、保湿剤（尿素、ヒルドイド、ワセリンなど）などが用いられる。
　そう痒が治療対象となる具体的な皮膚疾患としては、アトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、皮脂欠乏症、老人性皮膚そう痒、虫刺症、光線過敏症、蕁麻疹、痒疹、疱疹、膿痂疹、湿疹、白癬、苔癬、乾癬、疥癬、尋常性ざ瘡などが挙げられる。また、そう痒を伴う内臓疾患としては、悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、腎不全、腎透析、妊娠が特に問題となる。
　中でもアトピー性皮膚炎は、発汗、掻破、摩擦などの外的刺激によって容易に増悪することが知られ、そう痒が最も重要な治療目標となっている。アトピー性皮膚炎は、皮膚の炎症やかぶれ、湿疹を呈する疾患で、痒みを特徴とする慢性の皮膚疾患である。気管支喘息やアレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎などを起こしやすいアレルギー体質（アトピー素因）の上に、様々な刺激が加わって発症すると考えられている。アトピー性皮膚炎の発症メカニズムは未だ完全には解明されていないが、活性化Ｔ細胞、好塩基球あるいは肥満細胞上に存在するFcε受容体のIgEによる架橋およびそれに伴う活性化の結果、Th2に関連したサイトカイン（IL-4、IL-13、IL-5等）とケミカルメディエーター（ヒスタミン、セロトニン等）の生成が起きることが重要と考えられている。アトピー性皮膚炎の治療法には、ステロイド、抗ヒスタミン薬、その他の薬物療法の他、UVA（紫外線A波）を照射するPUVA療法等がある。一方で、アトピー性皮膚炎などの疾患における痒みの発症は、単にヒスタミン等の放出によるものではないことも報告されており（非特許文献3）、新たな作用機序に基づく止痒剤の開発が期待されている。
　IL-31（Interleukin-31）は、新たに発見されたＴ細胞サイトカインであり、IL-31を過剰発現させたトランスジェニック・マウスでは、そう痒やアトピー性皮膚炎に類似する皮膚炎様症状が発症することが知られている（非特許文献4）。また、IL-31が結合する受容体は、IL-31RA（Interleukin-31 receptor A）とOSMR（Oncostatin M receptor）のヘテロダイマーであることが見出されており（特許文献1）、IL-31は本受容体を介して細胞内にシグナルを伝える。アトピー性皮膚炎患者の肥厚した表皮において、ヒトIL-31RAの発現が亢進していることが報告されている（非特許文献5）。
　IL-31アンタゴニストを用いてアトピー性皮膚炎などのそう痒を伴う疾患を治療する方法については、すでにいくつかの文献で報告がなされている（特許文献2～5）。また、IL-31アンタゴニストとして、IL-31中和抗体やIL-31RA（NR10）中和抗体がすでにいくつかの文献で報告されている（特許文献6～9）。しかし、アトピー性皮膚炎患者の血清においてIL-31タンパク質やmRNAの発現レベルが上昇しているとの報告がある一方で（非特許文献6, 7）、アトピー性皮膚炎患者と健康成人の皮膚においてIL-31の発現レベルに違いは見られないとの報告もあり（特許文献10）、全てのアトピー性皮膚炎患者の痒みにIL-31が関与しているわけではないと推測される。従って、アトピー性皮膚炎などのそう痒を伴う疾患に罹患した患者の中から、IL-31アンタゴニストによる治療の効果が期待できる患者のみを選別する方法が必要と考えられる。そのような方法として、これまでに、アトピー性皮膚炎患者から皮膚リンパ球抗原（CLA）陽性T細胞を単離し、そこから産生されるIL-31を測定することによって応答を予測するといった方法が報告されているが（特許文献10）、そのような操作は非常に煩雑で時間を要するという点において実用的であるとは言えなかった。すなわち、IL-31アンタゴニストによる治療に対する応答を高い感度で簡便に予測する方法はこれまで知られておらず、そのような方法の開発、特に、IL-31に代えてそのような予測を可能にする新規なバイオマーカー（サロゲートマーカー）の同定が求められていた。
　アトピー性皮膚炎において、多数の遺伝子の発現レベルが変動していることがこれまでの報告から知られている（特許文献11）。また、本明細書で後述するような遺伝子（SERPINB3およびSERPINB4（非特許文献8、9）、S100A9（特許文献12、非特許文献10）、CXCL1（非特許文献11～13）、SFTPD（非特許文献14）、CXCL6（非特許文献15））についても、アトピー性皮膚炎での発現レベルの変化が報告されているが、それらはいずれもアトピー性皮膚炎の発症や病態に各遺伝子が関与している可能性を示唆するのみであって、IL-31アンタゴニストによる治療に対する応答を予測させるものではなかった。
WO2004/003140 WO2006/088855 WO2007/133816 WO2007/142325 WO2009/072598 WO2006/122079 WO2008/028192 WO2009/072604 WO2010/064697 WO2006/088956 WO2004/031386 WO2006/063865
Acta DermVenereol Suppl (1981) 97, 1-34 Br J Dermatol (2004) 151, 335-345 J Dermatol Sci (2001) 25, 20-28 Nat Immunol (2004) 5, 752-760 J Allergy Clin Immunol (2006) 117, 418-425 J Allergy Clin Immunol (2008) 122, 421-423 Ann Dermatol (2011) 23, 468-473 Clin Exp Allergy (2005) 35, 1327-1333 J Allergy Clin Immunol (2012) 129, 426-433 Exp Dermatol (2012) 21, 184-188 Methods (2012) 56, 198-203 Int Immunol (2010) 22, 453-467 PLoS One (2012) 7, e29815 Exp Dermatol (2006) 15, 168-174 Cytokine (2013) 61, 419-425
　本発明はこのような状況に鑑みてなされたものであり、その目的は、そう痒を伴う疾患に罹患した患者のIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答を予測する方法を提供することにある。また、IL-31アンタゴニストを有効成分として含み、IL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断された患者に投与されることを特徴とするそう痒を伴う疾患の治療剤、IL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断された患者にIL-31アンタゴニストを投与する工程を含む、そう痒を伴う疾患に罹患した患者を治療する方法、そう痒を伴う疾患に罹患した患者がIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であるか否かを選別する方法、および、そう痒を伴う疾患に罹患した患者のIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答を予測するためのキットを提供することも目的とする。さらに、ある患者がそう痒を伴う疾患に罹患しているか否かを診断する方法、および、そう痒を伴う疾患を診断するためのキットを提供することも目的とする。
　本発明者らは、そう痒を伴う疾患に罹患した患者のIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答を予測する方法について鋭意研究を行った結果、そう痒を伴う疾患に罹患した患者の中に、IL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者と非応答者が存在すること、患者から得られた試料における (1) SERPINB3および／またはSERPINB4、(2) S100A9、(3) CXCL1、(4) SFTPD、(5) TCHH、ならびに(6) CXCL6からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルを測定することによって、その患者がIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者か非応答者かを極めて簡便かつ効率よく予測できることを見出した。また、その過程において、患者から得られた試料におけるTCHHの発現レベルを測定することによって、その患者がそう痒を伴う疾患に罹患しているか否かを診断できることを見出した。
　本発明は、このような知見に基づくものであり、具体的には以下の発明に関する。
　〔１〕 そう痒を伴う疾患に罹患した患者のIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答を予測する方法であって、そう痒を伴う疾患に罹患した患者から得られた試料における
　(1) SERPINB3および／またはSERPINB4
　(2) S100A9
　(3) CXCL1
　(4) SFTPD
　(5) TCHH、ならびに
　(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルを測定する工程を含む方法。
〔２〕患者から得られた試料における前記マーカーの発現レベルが高い患者をIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断する工程をさらに含む、〔１〕に記載の方法。
〔３〕 前記マーカーをポリペプチドとして測定する、〔１〕または〔２〕に記載の方法。
〔４〕 試料が血液試料である、〔１〕から〔３〕のいずれか一項に記載の方法。
〔５〕 そう痒がIL-31により引き起こされるそう痒である、〔１〕から〔４〕のいずれか一項に記載の方法。
〔６〕 そう痒を伴う疾患がアトピー性皮膚炎である、〔１〕から〔５〕のいずれか一項に記載の方法。
〔７〕 IL-31アンタゴニストが、IL-31シグナルを阻害する抗体である、〔１〕から〔６〕のいずれか一項に記載の方法。
〔８〕 IL-31シグナルを阻害する抗体が、抗IL-31中和抗体または抗IL-31RA中和抗体である、〔７〕に記載の方法。
〔９〕 抗IL-31RA中和抗体が、配列番号：９に記載のCDR1、配列番号：１０に記載のCDR2、および配列番号：１１に記載のCDR3を含むH鎖可変領域、ならびに配列番号：１２に記載のCDR1、配列番号：１３に記載のCDR2、および配列番号：１４に記載のCDR3を含むL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体である、〔８〕に記載の方法。
〔１０〕 抗IL-31RA中和抗体が、配列番号：１５に記載のH鎖可変領域、および配列番号：１６に記載のL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体である、〔９〕に記載の方法。
〔１１〕 抗IL-31RA中和抗体が、配列番号：１７に記載のH鎖、および配列番号：１８に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体である、〔１０〕に記載の方法。
〔１２〕 そう痒を伴う疾患の治療剤であって、IL-31アンタゴニストを有効成分として含み、そう痒を伴う疾患に罹患した患者から得られた試料における
　(1) SERPINB3および／またはSERPINB4
　(2) S100A9 
　(3) CXCL1
　(4) SFTPD
　(5) TCHH、ならびに
　(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルが高い患者に投与されることを特徴とする治療剤。
〔１３〕 そう痒を伴う疾患の治療剤であって、IL-31アンタゴニストを有効成分として含み、〔１〕から〔１１〕のいずれか一項に記載の方法によりIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断された患者に投与されることを特徴とする治療剤。
〔１４〕 そう痒を伴う疾患に罹患した患者を治療する方法であって、そう痒を伴う疾患に罹患した患者から得られた試料における
　(1) SERPINB3および／またはSERPINB4
　(2) S100A9 
　(3) CXCL1
　(4) SFTPD
　(5) TCHH、ならびに
　(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルが高い患者にIL-31アンタゴニストを投与する工程を含む方法。
〔１５〕 そう痒を伴う疾患に罹患した患者を治療する方法であって、〔１〕から〔１１〕のいずれか一項に記載の方法によりIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断された患者にIL-31アンタゴニストを投与する工程を含む方法。
〔１６〕 そう痒を伴う疾患に罹患した患者を選別する方法であって、そう痒を伴う疾患に罹患した患者から得られた試料における
　(1) SERPINB3および／またはSERPINB4
　(2) S100A9 
　(3) CXCL1
　(4) SFTPD
　(5) TCHH、ならびに
　(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルが高い患者をIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断する工程を含む方法。
〔１７〕 そう痒を伴う疾患に罹患した患者のIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答を予測するためのキットであって、
　(1) SERPINB3および／またはSERPINB4
　(2) S100A9 
　(3) CXCL1
　(4) SFTPD
　(5) TCHH、ならびに
　(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルを測定するための試薬を含むことを特徴とするキット。
〔１８〕患者から得られた試料における前記マーカーの発現レベルが高い患者をIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断することを記載した指示書をさらに含む、〔１７〕に記載のキット。
〔１９〕 そう痒を伴う疾患を診断する方法であって、ある患者から得られた試料におけるTCHHの発現レベルが高い患者を、そう痒を伴う疾患に罹患していると判断する工程を含む方法。
〔２０〕 そう痒を伴う疾患を診断するためのキットであって、TCHHの発現レベルを測定するための試薬を含むことを特徴とするキット。
〔２１〕 患者から得られた試料におけるTCHHの発現レベルが高い患者を、そう痒を伴う疾患に罹患していると判断することを記載した指示書をさらに含む、〔２０〕に記載のキット。
　本発明は、さらに、以下の発明に関する。
〔Ａ－１〕 そう痒を伴う疾患に罹患した患者のIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答の予測において使用するための
　(1) SERPINB3および／またはSERPINB4
　(2) S100A9
　(3) CXCL1
　(4) SFTPD
　(5) TCHH、ならびに
　(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーを検出する試薬。
〔Ａ－２〕 そう痒を伴う疾患に罹患した患者のIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答の予測剤の製造における
　(1) SERPINB3および／またはSERPINB4
　(2) S100A9
　(3) CXCL1
　(4) SFTPD
　(5) TCHH、ならびに
　(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーを検出する試薬の使用。
〔Ａ－３〕 そう痒を伴う疾患に罹患した患者のIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答の予測における
　(1) SERPINB3および／またはSERPINB4
　(2) S100A9
　(3) CXCL1
　(4) SFTPD
　(5) TCHH、ならびに
　(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーを検出する試薬の使用。
〔Ａ－４〕 そう痒を伴う疾患に罹患した患者のIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答の予測用マーカーを検出する方法であって、当該患者から得られた試料における
　(1) SERPINB3および／またはSERPINB4
　(2) S100A9
　(3) CXCL1
　(4) SFTPD
　(5) TCHH、ならびに
　(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルを測定する工程を含む方法。
〔Ａ－５〕 そう痒を伴う疾患に罹患した患者のIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答を評価する方法であって、そう痒を伴う疾患に罹患した患者から得られた試料における
　(1) SERPINB3および／またはSERPINB4
　(2) S100A9
　(3) CXCL1
　(4) SFTPD
　(5) TCHH、ならびに
　(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルを測定する工程を含む方法。
〔Ａ－６〕 そう痒を伴う疾患に罹患した患者のIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答を評価するための中間結果を得る方法であって、そう痒を伴う疾患に罹患した患者から得られた試料における
　(1) SERPINB3および／またはSERPINB4
　(2) S100A9
　(3) CXCL1
　(4) SFTPD
　(5) TCHH、ならびに
　(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルを測定する工程を含む方法。
　本発明は、さらに、以下の発明に関する。
〔Ｂ－１〕 そう痒を伴う疾患の治療において使用するためのIL-31アンタゴニストであって、当該治療を受ける患者から得られた試料における
　(1) SERPINB3および／またはSERPINB4
　(2) S100A9
　(3) CXCL1
　(4) SFTPD
　(5) TCHH、ならびに
　(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルが高いことを特徴とする、IL-31アンタゴニスト。
〔Ｂ－２〕 そう痒を伴う疾患の治療剤の製造におけるIL-31アンタゴニストの使用であって、当該治療剤を投与される患者から得られた試料における
　(1) SERPINB3および／またはSERPINB4
　(2) S100A9
　(3) CXCL1
　(4) SFTPD
　(5) TCHH、ならびに
　(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルが高いことを特徴とする、IL-31アンタゴニストの使用。
〔Ｂ－３〕 そう痒を伴う疾患の治療におけるIL-31アンタゴニストの使用であって、当該治療を受ける患者から得られた試料における
　(1) SERPINB3および／またはSERPINB4
　(2) S100A9
　(3) CXCL1
　(4) SFTPD
　(5) TCHH、ならびに
　(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルが高いことを特徴とする、IL-31アンタゴニストの使用。
〔Ｂ－４〕IL-31アンタゴニストを有効成分として含む、そう痒を伴う疾患の治療剤の製造方法であって、当該治療剤を投与される患者から得られた試料における
　(1) SERPINB3および／またはSERPINB4
　(2) S100A9
　(3) CXCL1
　(4) SFTPD
　(5) TCHH、ならびに
　(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルが高いことを特徴とする、方法。
　本発明は、さらに、以下の発明に関する。
〔Ｃ－１〕 そう痒を伴う疾患に罹患した患者の選別において使用するための
　(1) SERPINB3および／またはSERPINB4
　(2) S100A9 
　(3) CXCL1
　(4) SFTPD
　(5) TCHH、ならびに
　(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーを検出する試薬であって、当該マーカーの発現レベルが高い患者がIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断される、試薬。
〔Ｃ－２〕 そう痒を伴う疾患に罹患した患者の選別剤の製造における
　(1) SERPINB3および／またはSERPINB4
　(2) S100A9 
　(3) CXCL1
　(4) SFTPD
　(5) TCHH、ならびに
　(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーを検出する試薬の使用であって、当該マーカーの発現レベルが高い患者がIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断される、使用。
〔Ｃ－３〕 そう痒を伴う疾患に罹患した患者の選別における
　(1) SERPINB3および／またはSERPINB4
　(2) S100A9 
　(3) CXCL1
　(4) SFTPD
　(5) TCHH、ならびに
　(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーを検出する試薬の使用であって、当該マーカーの発現レベルが高い患者がIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断される、使用。
〔Ｃ－４〕 そう痒を伴う疾患に罹患した患者の選別用マーカーを検出する方法であって、当該患者から得られた試料における
　(1) SERPINB3および／またはSERPINB4
　(2) S100A9 
　(3) CXCL1
　(4) SFTPD
　(5) TCHH、ならびに
　(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルを測定する工程、および当該マーカーの発現レベルが高い患者をIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断する工程を含む方法。
〔Ｃ－５〕 そう痒を伴う疾患に罹患した患者の選別のための中間結果を得る方法であって、当該患者から得られた試料における
　(1) SERPINB3および／またはSERPINB4
　(2) S100A9 
　(3) CXCL1
　(4) SFTPD
　(5) TCHH、ならびに
　(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルを測定する工程、および測定した発現レベルの結果を他の情報と組み合わせることによって、当該マーカーの発現レベルが高い患者をIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断する工程を含む方法。
　本発明は、さらに、以下の発明に関する。
〔Ｄ－１〕 TCHHの発現レベルを測定する工程を含む、そう痒を伴う疾患を診断する方法。
〔Ｄ－２〕 TCHHの発現レベルを測定する工程を含む、そう痒を伴う疾患をインビトロで診断する方法。
〔Ｄ－３〕 TCHHの発現レベルを測定する工程を含む、そう痒を伴う疾患のマーカーを検出する方法。
〔Ｄ－４〕そう痒を伴う疾患の診断において使用するための、TCHH検出試薬。
〔Ｄ－５〕そう痒を伴う疾患の診断剤の製造における、TCHH検出試薬の使用。
〔Ｄ－６〕そう痒を伴う疾患の診断における、TCHH検出試薬の使用。
〔Ｄ－７〕 TCHHの発現レベルを測定する工程を含む、そう痒を伴う疾患の診断のための中間結果を得る方法。
NHEK細胞におけるSERPINB3およびSERPINB4のマイクロアレイ解析の結果を示す図である。(A)はSEPINB3/B4に特異的なプローブ、(B)(C)はSERPINB3に特異的なプローブ、(D)はSERPINB4に特異的なプローブを用いて、IL-31刺激有りと無しの各群についてそれぞれ測定された結果を示す。 HaCaT細胞におけるSERPINB3およびSERPINB4のマイクロアレイ解析の結果を示す図である。(A)はSEPINB3/B4に特異的なプローブ、(B)(C)はSERPINB3に特異的なプローブ、(D)はSERPINB4に特異的なプローブを用いて、IL-31刺激有りと無しの各群についてそれぞれ測定された結果を示す。 HaCaT細胞におけるCXCL1のマイクロアレイ解析の結果を示す図である。IL-31刺激有りと無しの各群についてそれぞれ測定された結果を示す。 HaCaT細胞におけるCXCL6のマイクロアレイ解析の結果を示す図である。IL-31刺激有りと無しの各群についてそれぞれ測定された結果を示す。 HaCaT細胞におけるTCHHのマイクロアレイ解析の結果を示す図である。IL-31刺激有りと無しの各群についてそれぞれ測定された結果を示す。 健康成人、およびアトピー性皮膚炎患者の血清サンプルにおけるCXCL1の発現量の測定結果を示す図である。 健康成人、およびアトピー性皮膚炎患者の血清サンプルにおけるCXCL6の発現量の測定結果を示す図である。 健康成人、およびアトピー性皮膚炎患者の血清サンプルにおけるTCHHの発現量の測定結果を示す図である。 カニクイザル皮膚におけるS100A9のマイクロアレイ解析の結果を示す図である。IL-31刺激有りと無しの各群についてそれぞれ測定された結果を示す。 カニクイザル皮膚におけるSFTPDのマイクロアレイ解析の結果を示す図である。IL-31刺激有りと無しの各群についてそれぞれ測定された結果を示す。 健康成人、およびアトピー性皮膚炎患者の血清サンプルにおけるS100A9の発現量を示す図である。 健康成人、およびアトピー性皮膚炎患者の血清サンプルにおけるSFTPDの発現量を示す図である。 健康成人、プラセボが投与されたアトピー性皮膚炎患者、抗ヒトIL-31受容体A抗体が投与されたアトピー性皮膚炎患者（非応答者／応答者）の各血清中SERPINB3/B4濃度を示す図である。 抗ヒトIL-31受容体A抗体が投与されたアトピー性皮膚炎患者（非応答者／応答者）の血清中S100A9濃度の平均値および個別値を示す図である。 抗ヒトIL-31受容体A抗体が投与されたアトピー性皮膚炎患者（非応答者／応答者）の血清中TCHH濃度の平均値および個別値を示す図である。
　本発明は、そう痒を伴う疾患に罹患した患者のIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答を予測する方法であって、そう痒を伴う疾患に罹患した患者から得られた試料における
　(1) SERPINB3および／またはSERPINB4
　(2) S100A9 
　(3) CXCL1
　(4) SFTPD
　(5) TCHH、ならびに
　(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルを測定する工程を含む方法に関する。
　本発明においては、患者から得られた試料におけるマーカーの発現レベルが高い患者をIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断し、発現レベルが低い患者をIL-31アンタゴニストによる治療に対する非応答者であると判断するので、本発明の方法にそのような工程を含めてもよい。本発明において、マーカーの発現レベルが高いとは、マーカーの測定値がそのマーカーに対して設定された所定の値より高いことを意味し、マーカーの発現レベルが低いとは、そのマーカーに対して設定された所定の値以下であることを意味する。したがって、本発明の方法において、患者から得られた試料において測定されたマーカーの発現レベルが当該マーカーに対して設定された所定の値より高いことにより、当該患者はIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であることが示される。一態様において、本発明の方法は、患者から得られた試料において測定されたマーカーの発現レベルを、当該マーカーに対して設定された所定の値と比較する工程、および、当該測定された発現レベルが当該所定の値より高い場合に当該患者をIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断する工程を含んでもよい。
　本発明におけるマーカーとは、バイオマーカーと言い換えることもでき、正常な生物学的過程、発病過程、又は治療に対する薬理学的な応答性の指標として客観的に測定され評価され得る特定の生体内化学物質を指す。マーカーは、疾患の有無、進行状態、もしくは罹患のしやすさの評価、あるいは薬剤の効果、至適用量、もしくは安全性の評価もしくは予測、あるいは予後の予測などに有用である。本発明におけるマーカーは遺伝子名で特定されており、マーカーとなる遺伝子をポリペプチドまたはポリヌクレオチドとして測定することが好ましく、ポリペプチドとして測定することが特に好ましい。
　マーカーの発現レベルの測定は、マーカーの形態あるいはマーカーの発現レベルを測定しようとする試料の種類に応じて適切な方法を選択して実施することができる。マーカーの形態がポリペプチドの場合は、当該ポリペプチドに特異的に結合する抗体を用いた免疫学的手法により測定を行うことが好ましく、そのような手法として例えば、酵素免疫測定法（ELISA、EIA）、蛍光免疫測定法（FIA）、放射免疫測定法（RIA）、発光免疫測定法（LIA）、電気化学発光（ECL）法、ウエスタンブロッティング法、表面プラズモン共鳴法、抗体アレイを用いた方法、免疫組織染色法、蛍光活性化細胞選別（FACS）法、イムノクロマトグラフィー法、免疫沈降法、免疫比濁法、ラテックス凝集法などを挙げることができる。マーカーの形態がポリヌクレオチドの場合は、当該ポリヌクレオチドに特異的に結合するオリゴヌクレオチドを用いた遺伝子工学的手法により測定を行うことが好ましく、そのような手法として例えば、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）法、逆転写PCR（RT-PCR）法、リアルタイム定量PCR（Q-PCR）法、ノーザンブロッティング法、ハイブリダイゼーション法（DNAマイクロアレイなどのオリゴヌクレオチドアレイを用いた方法も含む）などを挙げることができる。
　本発明における試料は、生体試料と言い換えることもでき、生体内に含まれる器官、組織、細胞、体液、あるいはそれらの混合物を指す。具体的な例としては、皮膚、気道、腸管、尿生殖路、神経、腫瘍、骨髄、血球、血液（全血、血漿、血清）、リンパ液、脳脊髄液、腹腔内液、滑液、肺内液、唾液、喀痰、尿などを挙げることができる。また、これらを洗浄して得られるもの、あるいは生体外で培養して得られるものも本発明における試料に含まれる。本発明における好ましい試料は血液であり、特に好ましい試料は血漿または血清である。
　本発明において、患者などから得られた試料は、マーカーの発現レベルの測定に供される前に、濃縮、精製、抽出、単離、あるいは物理的／化学的処理などの方法により加工されてもよい。例えば、血液試料から血球あるいは血漿成分を分離してもよいし、また、組織／細胞試料からDNAやRNAを抽出してもよい。あるいは加熱や化学試薬により不要成分を変性／除去してもよい。このような加工は、主にマーカーの発現レベルを測定する感度や特異性を向上させる目的で行われる。
　本発明における所定の値とは、何らかの科学的根拠に基づいて予め決定された値を意味するが、その値を基準にして、そう痒を伴う疾患に罹患した患者がIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であるか非応答者であるかを判断することができれば、どのような値であっても構わない。本発明における所定の値は、後述するようにマーカーごとに設定されていてもよい。
　本発明における所定の値は、例えば健康成人から得られた試料（対照試料）におけるマーカーの測定値から設定することができる。本発明のマーカーの測定値は、健康成人と比較して、そう痒を伴う疾患に罹患した患者で増大していることが本研究の結果すでに判明しているため、一つの取り得る手段として、複数の健康成人から得られた試料におけるマーカーの測定値の平均値をそのまま所定の値としてもよいし、また、別の取り得る手段として、測定値の平均値に標準偏差の1.0倍、1.5倍、2.0倍、2.5倍、または3.0倍の値を加えた値を所定の値としてもよい。したがって、本発明の一態様において、健康成人から得られた試料（対照試料）において測定されたマーカーの発現レベルと比較して、そう痒を伴う疾患に罹患した患者から得られた試料において測定されたマーカーの発現レベルが高いことにより、当該患者がIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であることが示される。
　また、本発明における所定の値は、臨床試験などそう痒を伴う疾患に罹患した複数の患者に対してIL-31アンタゴニストによる治療を行った際の結果に基づいて設定することもできる。ある基準値に対して、マーカーの測定値がそれより高い患者群とそれ以下の患者群とで、IL-31アンタゴニストによる治療の効果に差が見られる場合、その基準値を本発明における所定の値とすることができる。その際、両群の治療効果には統計学的な有意差が見られることが望ましい。例えば、本発明の一態様において、IL-31アンタゴニストによる治療効果が低い、そう痒を伴う疾患に罹患した患者から得られた試料において測定されたマーカーの発現レベルと比較して、そう痒を伴う疾患に罹患した患者から得られた試料において測定されたマーカーの発現レベルが高いことにより、当該患者がIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であることが示される。
　本発明におけるマーカーの測定値や所定の値は、マーカーの発現レベルの測定結果を何らかの方法で数値化したものを意味するが、数値としては測定の結果得られる値（例えば発色強度など）をそのまま用いてもよいし、また、含まれるマーカーの量が既知の陽性対照試料を別途用意して、それとの比較で測定結果を換算した値（例えば濃度など）を用いてもよい。あるいは、上記のようにして得られた値を一定の範囲で区切るなどしてスコア化した値（例えばグレード1、2、3など）を用いてもよい。
　本発明において試料を得る患者は、そう痒を伴う疾患に罹患した患者であればどのような患者であってもよい。そう痒を伴う疾患の治療をまだ受けていない患者であってもよいし、治療をすでに受けている患者であってもよい。IL-31アンタゴニストによる治療をすでに受けている患者の場合、本発明は、IL-31アンタゴニストによる治療に対する当該患者の応答性をモニタリングする方法、または当該患者に対してIL-31アンタゴニストによる治療を継続するべきか否かを判断する方法を提供する。
　IL-31（Interleukin-31）は、新たに発見されたＴ細胞サイトカインであり、IL-31を過剰発現させたトランスジェニック・マウスでは、アトピー性皮膚炎に類似する皮膚炎様症状が発症し持続的な引っ掻き行動が見られるなど、そう痒に関与することが知られている。
　ヒトIL-31の核酸配列およびアミノ酸配列は、それぞれ配列番号：１（RefSeq登録番号NM_001014336）および配列番号：２（RefSeq登録番号NP_001014358）に記載されている。
　IL-31の受容体は、IL-31受容体A（IL-31RA）とオンコスタチンM受容体（OSMR）のヘテロダイマーから形成される（Nat Immunol (2004) 5, 752-60）。IL-31RAはNR10とも呼ばれ、複数のスプライシングバリアントがあることが知られている（WO00/075314参照）。スプライシングバリアントには、NR10.1（652アミノ酸）、NR10.2（252アミノ酸）、NR10.3（662アミノ酸、IL-31RAv4とも呼ばれる）、IL-31RAv3（764アミノ酸）などが知られているが、好ましいIL-31RAとしてはNR10.3（IL-31RAv4）およびIL-31RAv3を挙げることができる。ヒトIL-31RA（IL-31RAv4）の核酸配列およびアミノ酸配列を、それぞれ配列番号：３（RefSeq登録番号NM_001242638）および配列番号：４（RefSeq登録番号NP_001229567）に、ヒトIL-31RA （IL-31RAv3）の核酸配列およびアミノ酸配列を、それぞれ配列番号：５（RefSeq登録番号NM_139017）および配列番号：６（RefSeq登録番号NP_620586）に示す。また、ヒトOSMRの核酸配列およびアミノ酸配列を、それぞれ配列番号：７（RefSeq登録番号NM_003999）および配列番号：８（RefSeq登録番号NP_003990）に示す。
　本発明におけるIL-31アンタゴニストとは、IL-31によって引き起こされる細胞内シグナル伝達を抑制あるいは遮断する化合物を意味し、これはIL-31シグナルを阻害する化合物と言い換えることもできる。そのような化合物は天然に存在する化合物であってもよいし、人工的に合成された化合物であってもよい。また、低分子化合物であってもよいし、タンパク質のような高分子化合物であってもよい。
　細胞外に存在するIL-31は、細胞表面に存在するIL-31受容体（IL-31RAとOSMRのヘテロダイマー）を介して細胞内シグナル伝達を引き起こすことが知られている（Nat Immunol (2004) 5, 752-760）。IL-31受容体の細胞外ドメインにIL-31結合ドメインが含まれており、そこにIL-31が結合すると、IL-31受容体の立体構造に変化が起こり、その結果としてIL-31受容体の細胞内ドメインから細胞内シグナル伝達が開始される。よって、ある化合物がIL-31シグナルを阻害するかどうかは、ある一つの方法として、その化合物がIL-31とIL-31受容体との結合を阻害するかどうかを調べることにより確認することができる。そのような測定を行うための方法として、ELISAやフローサイトメトリーを利用したアッセイ、表面プラズモン共鳴を利用したアッセイなどを挙げることができる。例えばELISAの場合、プレート上にIL-31受容体（またはIL-31RA）タンパク質を固相化して、そこに結合するIL-31タンパク質の量を、酵素標識された抗IL-31抗体などの二次抗体で検出するような系を用意して、そこに化合物を添加した場合に、検出されるIL-31タンパク質の量が減少するかどうかを測定することによって、当該化合物がIL-31とIL-31受容体との結合を阻害したかどうかを評価することができる。
　また、別の方法として、ある化合物がIL-31シグナルを阻害するかどうかは、IL-31が細胞に作用することによって引き起こされる生理活性がその化合物により阻害されるかどうかを調べることによっても確認することができる。ここでの生理活性は、何らかの方法により定量的あるいは定性的に測定できる活性であれば特に限定されないが、細胞増殖活性やタンパク質リン酸化活性、遺伝子／タンパク質発現誘導活性などを挙げることができる。例えば、表面にIL-31受容体を発現し、外部からのIL-31刺激に応じて増殖活性が誘導されるような細胞を用意して、そこに化合物を添加した場合に、IL-31により誘導される細胞増殖活性が低下するかどうかを測定することによって、当該化合物がIL-31シグナルを阻害したかどうかを評価することができる。そのような細胞としては、生来的にIL-31受容体を発現している天然の細胞を用いてもよいし、人工的にIL-31受容体を発現させた遺伝子組換え細胞を用いてもよい。遺伝子組換え細胞の好適な例として、IL-31受容体を発現させたBa/F3細胞を挙げることができる。また、他の方法として、Dillonらの文献（Nat Immunol (2004) 5, 752-760）に記載の方法を用いることもできる。
　本発明において、IL-31アンタゴニストがIL-31シグナルを阻害する程度は特に限定されないが、少なくとも10％以上、好ましくは20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、特に好ましくは90％以上、95％以上、98％以上阻害する。
　本発明において、IL-31シグナルを阻害する化合物の好ましい態様としては、IL-31シグナルを阻害するタンパク質を挙げることができる。ここでのタンパク質は、IL-31またはIL-31受容体に特異的に結合する性質を有するタンパク質であれば特に限定されないが、好ましい例としては抗体や抗体様分子（Curr Opin Biotechnol (2006) 17, 653-658、Curr Opin Struct Biol (1997) 7, 463-469、Protein Sci (2006) 15, 14-27）を挙げることができる。抗体には、モノクローナル抗体（例えばIgG、IgM、IgE、IgA、IgDなど）、ポリクローナル抗体、改変抗体（例えばキメラ抗体、ヒト化抗体、糖鎖改変抗体（WO99/54342、WO00/61739）など）、抗体断片（例えばFab、F(ab')2、Fv、CDRなど）、多重特異性抗体（例えば二重特異性抗体など）、コンジュゲート抗体（例えばポリエチレングリコール（PEG）、放射性同位体、薬物などが付加された抗体）などいかなる抗体も含まれる。一方、抗体様分子の例としては、DARPin（WO2002/020565）、Affibody（WO1995/001937）、Avimer（WO2004/044011）、Adnectin（WO2002/032925）などを挙げることができる。より好ましいのはIL-31シグナルを阻害する抗体である。また、IL-31シグナルを阻害するタンパク質の別の好ましい例として、IL-31RAの細胞外ドメインを含むタンパク質、あるいはIL-31受容体（IL-31RAとOSMRのヘテロダイマー）の各細胞外ドメインを含むタンパク質を挙げることができる。
　さらに本発明において、IL-31シグナルを阻害する抗体の好ましい態様としては、IL-31に結合することによってIL-31シグナルを阻害する抗体（抗IL-31中和抗体）、あるいはIL-31受容体に結合することによってIL-31シグナルを阻害する抗体（抗IL-31受容体中和抗体）を挙げることができる。抗IL-31受容体中和抗体には、IL-31RAに結合することによってIL-31シグナルを阻害する抗体（抗IL-31RA中和抗体）、OSMRに結合することによってIL-31シグナルを阻害する抗体（抗OSMR中和抗体）、あるいはIL-31RAとOSMRのヘテロダイマーに結合することによってIL-31シグナルを阻害する抗体（抗IL-31RA/OSMRヘテロダイマー中和抗体）などが含まれるが、好ましくは抗IL-31RA中和抗体あるいは抗IL-31RA/OSMRヘテロダイマー中和抗体であり、より好ましくは抗IL-31RA中和抗体である。
　抗体を作製する方法は当業者によく知られているが、例えばハイブリドーマ法（Nature (1975) 256, 495）やファージ抗体ライブラリー法（Nature (1991) 352, 624-628、J Mol Biol (1991) 222, 581-597）により作製することができる。IL-31タンパク質やIL-31受容体タンパク質を免疫原として用いれば、これらの方法により抗IL-31抗体や抗IL-31受容体抗体を多数取得することができ、さらに、これらの抗体の中から、上記のIL-31シグナルを阻害する化合物を検出する方法を用いてスクリーニングを行えば、抗IL-31中和抗体や抗IL-31受容体中和抗体を取得することができる。IL-31やIL-31受容体などのタンパク質は当業者に公知の遺伝子工学的手法により調製することができる。具体的には、所望のタンパク質をコードする遺伝子を発現ベクターに挿入して、それを適当な宿主細胞に導入した後、その宿主細胞中あるいはその宿主細胞の培養上清中に発現した目的のタンパク質を精製することにより調製することができる。
　抗IL-31中和抗体の好ましい例としては、WO2006/122079に記載の抗IL-31抗体や、WO2008/028192に記載の抗IL-31抗体を挙げることができる。
　抗IL-31RA中和抗体の好ましい例としては、WO2007/142325に記載の抗IL-31RA（NR10）抗体、WO2009/072604に記載の抗IL-31RA（NR10）抗体、WO2010/064697に記載の抗IL-31RA（NR10）抗体などを挙げることができる。　また、別の好ましい例として、ヒトIL-31RAのドメイン1を認識する抗IL-31RA抗体を挙げることができる。ここでヒトIL-31RAのドメイン1とは、配列番号：６に記載のアミノ酸配列における53番目のアミノ酸から152番目のアミノ酸までの領域（LPAKP～LENIA）を指す。それらの中でもより好ましくは、配列番号：９に記載のCDR1、配列番号：１０に記載のCDR2、および配列番号：１１に記載のCDR3を含むH鎖可変領域、ならびに配列番号：１２に記載のCDR1、配列番号：１３に記載のCDR2、および配列番号：１４に記載のCDR3を含むL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体であり、さらに好ましくは、配列番号：１５に記載のH鎖可変領域、および配列番号：１６に記載のL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体であり、特に好ましくは、配列番号：１７に記載のH鎖、および配列番号：１８に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体である。
　また、CDRの定義の方法としては、Kabatらの方法（Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed (1991), Bethesda, MD）、Chothiaらの方法（Science (1986) 233, 755-758）、抗原－抗体の接触（Contact）領域に基づく方法（J Mol Biol (1996) 262, 732-745）などが知られている。具体的には、各方法によるCDRは以下のように定義される。
　CDR　 Kabat　　 Chothia　　　Contact
　L1　　L24-L34　　L24-L34　　　L30-L36
　L2　　L50-L56　　L50-L56　　　L46-L55
　L3　　L89-L97　　L89-L97　　　L89-L96
　H1　　H31-H35B　 H26-H32/34　 H30-H35B （Kabatナンバリング）
　H1　　H31-H35　　H26-H32　　　H30-H35 （Chothiaナンバリング）
　H2　　H50-H65　　H52-H56　　　H47-H58
　H3　　H95-H102　 H95-H102　　 H93-H101
　従って、本発明における抗IL-31RA中和抗体の好ましい例としては、配列番号：１５に記載のH鎖可変領域に含まれるCDR1、CDR2、およびCDR3、ならびに配列番号：１６に記載のL鎖可変領域に含まれるCDR1、CDR2、およびCDR3を、それぞれH鎖CDR1、CDR2、およびCDR3、ならびにL鎖CDR1、CDR2、およびCDR3として含む抗IL-31RA抗体を挙げることができる。そのような抗体におけるCDRの定義の方法は、Kabatらの方法、Chothiaらの方法、抗原－抗体の接触（Contact）領域に基づく方法のいずれに従ってもよく、またそれらを組み合わせた方法に従ってもよい。
　上記のH鎖およびL鎖各CDRの配列、H鎖およびL鎖可変領域の配列、ならびにH鎖およびL鎖全長の配列で特定された抗IL-31RA抗体と同じエピトープに結合する抗IL-31RA抗体も抗IL-31RA中和抗体として同様に好ましい。エピトープとは、抗体が認識して結合する抗原の特定の構造単位のことであり、抗原がポリペプチドの場合は、通常6～10個程度のアミノ酸
　からなる。エピトープの同定は、抗原を断片化したペプチドを合成する方法、部位特異的突然変異を抗原に導入する方法（例えばアルギニン／グルタミン酸スキャニング、J Biol Chem (1995) 270, 21619-21625、J Biol Chem (2006) 281, 20464-20473）、抗原－抗体複合体の結晶化を行う方法など、当業者に公知の方法により行うことができる（Using Antibodies: A Laboratory Manual (1999), Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York）。本発明において、「同じエピトープに結合する」とは、2種類の抗体が結合するエピトープが少なくとも一部重複することを意味する。重複する程度は特に限定されないが、少なくとも10％以上、好ましくは20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、特に好ましくは90％以上、最も好ましくは100％重複する。
　また、IL-31RAへの結合が上記のH鎖およびL鎖各CDRの配列、H鎖およびL鎖可変領域の配列、ならびにH鎖およびL鎖全長の配列で特定された抗IL-31RA抗体と競合する抗IL-31RA抗体も抗IL-31RA中和抗体として同様に好ましい。2種類の抗体が互いに競合するかどうかは、ELISAなどを利用した競合結合アッセイにより評価することができる。具体的には、2種類ある抗体のうち、一方の抗体を蛍光などで予め標識して、その抗体（標識抗体）の抗原への結合を検出する系を用意し、そこにもう一方の標識されていない抗体（被検抗体）を共存させた場合と共存させなかった場合とを比較して、被検抗体が共存した場合に標識抗体の抗原への結合量が低下していれば、被検抗体と標識抗体は互いに競合すると判断することができる。本発明において、競合する程度は特に限定されないが、少なくとも10％以上、好ましくは20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、特に好ましくは90％以上、95％以上、98％以上競合する（すなわち、他方の抗体の結合量を低下させる）。
　本発明におけるそう痒は、どのような原因によって引き起こされるそう痒であってもよいが、好ましくはIL-31によって引き起こされるそう痒である。
　本発明におけるそう痒を伴う疾患は、その疾患に罹患した結果としてそう痒が引き起こされる疾患であればどのような疾患であってもよいが、具体的な例としては、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、神経性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自家感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、シラミ寄生症、虫さされ、皮脂欠乏症、老人性皮膚そう痒症、結節性痒疹、帯状疱疹、蕁麻疹、膿痂疹、湿疹、汗疹、疱疹状皮膚炎、類天疱瘡、酒さ性ざ瘡、尋常性ざ瘡、白癬、乾癬、苔癬、疥癬、白斑、乾皮症、円形脱毛症、光線過敏症、胆道閉塞、原発性胆汁性肝硬変、ウィルス性肝炎、尿毒症、慢性腎不全、血液透析、痛風、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、白血病、真性一次性赤血球増加症、甲状腺機能亢進症、糖尿病、内臓癌、妊娠、薬物アレルギーなどを挙げることができる。
　また、本発明は、そう痒を伴う疾患の治療剤であって、IL-31アンタゴニストを有効成分として含み、そう痒を伴う疾患に罹患した患者から得られた試料における
　(1) SERPINB3および／またはSERPINB4
　(2) S100A9 
　(3) CXCL1
　(4) SFTPD
　(5) TCHH、ならびに
　(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルが高い患者に投与されることを特徴とする治療剤に関する。
　上述のように、本発明によって、そう痒を伴う疾患に罹患した患者のIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答を予測する方法が提供されたので、本発明は、そう痒を伴う疾患の治療剤であって、IL-31アンタゴニストを有効成分として含み、当該方法によりIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断された患者に投与されることを特徴とする治療剤も提供する。
　また、本発明は、そう痒を伴う疾患に罹患した患者を治療する方法であって、そう痒を伴う疾患に罹患した患者から得られた試料における
　(1) SERPINB3および／またはSERPINB4
　(2) S100A9 
　(3) CXCL1
　(4) SFTPD
　(5) TCHH、ならびに
　(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルが高い患者にIL-31アンタゴニストを投与する工程を含む方法に関する。
　上述のように、本発明によって、そう痒を伴う疾患に罹患した患者のIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答を予測する方法が提供されたので、本発明は、そう痒を伴う疾患に罹患した患者を治療する方法であって、当該方法によりIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断された患者にIL-31アンタゴニストを投与する工程を含む方法も提供する。
　より具体的には、本発明におけるそう痒を伴う疾患に罹患した患者を治療する方法には、
　(a) そう痒を伴う疾患に罹患した患者から試料を得る工程、
　(b) 前記試料における
　　　(1) SERPINB3および／またはSERPINB4
　　　(2) S100A9 
　　　(3) CXCL1
　　　(4) SFTPD
　　　(5) TCHH、ならびに
　　　(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルを測定する工程、
　(c) 患者から得られた試料におけるマーカーの測定値とそのマーカーに対して設定された所定の値とを比較する工程、ならびに
　(d) マーカーの測定値が所定の値より高い患者にIL-31アンタゴニストを投与する工程、
などの工程を含むことができる。
　また、本発明は、そう痒を伴う疾患の治療において使用するためのIL-31アンタゴニストであって、そう痒を伴う疾患に罹患した患者から得られた試料における
　(1) SERPINB3および／またはSERPINB4
　(2) S100A9 
　(3) CXCL1
　(4) SFTPD
　(5) TCHH、ならびに
　(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルが高い患者に投与されることを特徴とするIL-31アンタゴニストに関する。
　上述のように、本発明によって、そう痒を伴う疾患に罹患した患者のIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答を予測する方法が提供されたので、本発明は、そう痒を伴う疾患の治療に使用されるIL-31アンタゴニストであって、当該方法によりIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断された患者に投与されることを特徴とするIL-31アンタゴニストに関する。
　また、本発明は、そう痒を伴う疾患の治療剤の製造におけるIL-31アンタゴニストの使用であって、そう痒を伴う疾患に罹患した患者から得られた試料における
　(1) SERPINB3および／またはSERPINB4
　(2) S100A9 
　(3) CXCL1
　(4) SFTPD
　(5) TCHH、ならびに
　(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルが高い患者に当該治療剤が投与されることを特徴とするIL-31アンタゴニストの使用に関する。
　上述のように、本発明によって、そう痒を伴う疾患に罹患した患者のIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答を予測する方法が提供されたので、本発明は、そう痒を伴う疾患の治療剤の製造におけるIL-31アンタゴニストの使用であって、当該方法によりIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断された患者に当該治療剤が投与されることを特徴とするIL-31アンタゴニストの使用に関する。
　また、本発明は、そう痒を伴う疾患に罹患した患者を選別する方法であって、そう痒を伴う疾患に罹患した患者から得られた試料における
　(1) SERPINB3および／またはSERPINB4
　(2) S100A9 
　(3) CXCL1
　(4) SFTPD
　(5) TCHH、ならびに
　(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルが高い患者をIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断する工程を含む方法に関する。
　より具体的には、本発明におけるそう痒を伴う疾患に罹患した患者を選別する方法には、
　(a) そう痒を伴う疾患に罹患した患者から試料を得る工程、
　(b) 前記試料における
　　　(1) SERPINB3および／またはSERPINB4
　　　(2) S100A9 
　　　(3) CXCL1
　　　(4) SFTPD
　　　(5) TCHH、ならびに
　　　(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルを測定する工程、
　(c) 患者から得られた試料におけるマーカーの測定値とそのマーカーに対して設定された所定の値とを比較する工程、ならびに
　(d) マーカーの測定値が所定の値より高い患者をIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断する工程、
などの工程を含むことができる。
　また、本発明は、そう痒を伴う疾患に罹患した患者のIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答を予測するためのキットであって、
　(1) SERPINB3および／またはSERPINB4
　(2) S100A9 
　(3) CXCL1
　(4) SFTPD
　(5) TCHH、ならびに
　(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルを測定するための試薬を含むことを特徴とするキットに関する。
　前記キットは、さらに当該キットの使用方法を記載した指示書を含んでいてもよい。そのような使用方法の中には、マーカーの発現レベルを測定した結果を判断するための方法が記載されていることが望ましい。具体的には、患者から得られた試料におけるマーカーの測定値とそのマーカーに対して設定された所定の値とを比較して、所定の値より高い患者をIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断し、所定の値以下の患者をIL-31アンタゴニストによる治療に対する非応答者であると判断することを記載した指示書を好ましい例として挙げることができる。
　本発明のキットに含まれる試薬は、マーカーの発現レベルを測定可能であれば特に限定されないが、マーカーの形態に応じた試薬を適宜選択することができる。マーカーの形態がポリペプチドの場合は、当該ポリペプチドに特異的に結合する抗体を含む試薬が好ましく、また、マーカーの形態がポリヌクレオチドの場合は、当該ポリヌクレオチドに特異的に結合するオリゴヌクレオチドを含む試薬が好ましい。
　また、本発明のキットは、マーカーの発現レベルを測定する際の基準となる陽性対照試料を含むことが好ましい。陽性対照試料は、そこに含まれるマーカーの量が予め特定されている試料であれば特に限定されないが、当該キットで測定されるマーカーの形態に応じて適宜調製することができる。例えば、マーカーの形態がポリペプチドの場合、当該マーカーと同じポリペプチドを単離精製して定量したものを含む試料が陽性対照試料として好ましい。
　本発明における、そう痒を伴う疾患に罹患した患者のIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答を予測する方法とは、そう痒を伴う疾患に罹患した患者のIL-31アンタゴニストによる治療に対する有効性を評価する方法と言い換えることができる。また、そう痒を伴う疾患に罹患した患者の中からIL-31アンタゴニストによる治療に適した患者を選別する方法と言い換えることもできる。あるいは、そう痒を伴う疾患に罹患した患者における、IL-31アンタゴニストによる治療に対する応答を予測するためのマーカー、当該治療に対する有効性を評価するためのマーカー、または当該治療に適した患者を選別するためのマーカーを検出する方法と言い換えることもできる。これらの方法は、患者から得られた試料を用いて、インビトロで行うことができる。
　一態様において、本発明は、そう痒を伴う疾患に罹患した患者のIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答を評価するための中間結果を得る方法を提供することができる。別の態様において、本発明は、そう痒を伴う疾患に罹患した患者の選別のための中間結果を得る方法を提供することができる。さらに別の態様において、本発明は、そう痒を伴う疾患の診断のための中間結果を得る方法を提供することができる。そのような中間結果をさらなる情報と組み合わせることによって、対象がそう痒を伴う疾患に罹患していること、または、そう痒を伴う疾患に罹患した患者がIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であることを、医師、看護師、又はその他の医療従事者が判定することを補助することができる。
　本発明において、そう痒を伴う疾患に罹患した患者がIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であるとは、IL-31アンタゴニストによる治療が当該患者におけるそう痒を軽減することを意味し、非応答者であるとは、IL-31アンタゴニストによる治療が当該患者におけるそう痒を軽減しないことを意味する。そう痒を伴う疾患がアトピー性皮膚炎などの皮膚疾患の場合、応答者に対しては、そう痒を軽減する効果に加えて、その基礎疾患である皮膚疾患を治療する効果が伴われていてもよい。そう痒が軽減されたかどうかは、当業者に公知の方法により評価することが可能である。例えば、視覚的アナログ尺度（Visual Analogue Scale、VAS）や白取の重症度基準を用いて患者が感じる痒みの程度をスコア化することが可能であるし、また、腕の動きの加速度により引っ掻き行動を計測するデバイス、微速度赤外線写真撮影やビデオ撮影によって患者の夜間における掻破回数を計測することが可能である。
　本発明におけるマーカーとしては、以下のものを挙げることができる。
(1) SERPINB3および／またはSERPINB4
　SERPINB3（serpin peptidase inhibitor, clade B, member 3）およびSERPINB4（serpin peptidase inhibitor, clade B, member 4）は、分子量約45000のタンパク質で、Serpinファミリーに属するセリンプロテアーゼインヒビターである。SERPINB3およびSERPINB4は、ともに扁平上皮細胞癌関連抗原（Squamous Cell Carcinoma Antigen; SCCA）の一種で、別名SCCA1およびSCCA2とも呼ばれており、子宮頸癌、食道癌、肺癌、皮膚癌などの患者において高い血中濃度を示し、癌の診断にも利用されている。一方で、SERPINB3（SCCA1）およびSERPINB4（SCCA2）は、アトピー性皮膚炎の患者の特に皮膚において、遺伝子、タンパク質ともに発現レベルが上昇していることが知られており、アトピー性皮膚炎のマーカーとなる可能性が示されている（Clin Exp Allergy (2005) 35, 1327-1333）。また、SERPINB3およびSERPINB4は、IL-31で刺激されたケラチノサイト細胞において、mRNAの発現レベルがわずかに上昇することが報告されている（J Allergy Clin Immunol (2012) 129, 426-433）。
　ヒトSERPINB3の核酸配列およびアミノ酸配列を、それぞれ配列番号：１９（RefSeq登録番号NM_006919）および配列番号：２０（RefSeq登録番号NP_008850）に示す。ヒトSERPINB4の核酸配列およびアミノ酸配列を、それぞれ配列番号：２１（RefSeq登録番号NM_002974）および配列番号：２２（RefSeq登録番号NP_002965）に示す。
　SERPINB3とSERPINB4の核酸配列およびアミノ酸配列の同一性は、それぞれ95％、91％と非常に高く、両者を区別して特異的に測定することは必ずしも容易ではないので、本技術分野においては両者を区別せず同時に測定することも多い。例えば、両者の核酸配列で共通する部分に遺伝子増幅用のプライマーや遺伝子検出用のプローブを設定して検出を行うことによって、両者を同時に測定することが可能であるし、また、両者のアミノ酸配列で共通する部分に結合する抗体を作製してELISA等の抗原－抗体反応を利用した検出を行うことによっても、両者を同時に測定することが可能である。
　本発明においては、SERPINB3またはSERPINB4を単独でマーカーとして用いてもよいし、両者を組み合わせてマーカーとして用いてもよい。両者をマーカーとする場合には、SERPINB3およびSERPINB4をそれぞれ単独で測定した後にそれらの結果を組み合わせてもよいし、あるいは上記のような方法でSERPINB3およびSERPINB4を同時に測定してもよい。本明細書における「SERPINB3/B4」の表記は、両者を区別しない方法で測定した場合のSERPINB3およびSERPINB4を表わす。
　SERPINB3および／またはSERPINB4の発現レベルの測定は、本発明に記載の測定方法を用いて行うこともできるし、市販されている測定試薬（例えば、アーキテクト・SCC（登録商標）（アボットジャパン株式会社））を用いて行うこともできる。本明細書中に記載されているSERPINB3および／またはSERPINB4の具体的な測定値や所定の値は、前記測定試薬を用いて測定された値として解釈することができる。
　SERPINB3および／またはSERPINB4に対して設定された所定の値は、SERPINB3および／またはSERPINB4の発現レベルを測定しようとする患者の試料の種類によっても変動し得るが、例えば、0.1から100 ng/mLの範囲から設定することができる。あるいは、0.2から90 ng/mL、0.3から80 ng/mL、0.4から70 ng/mL、0.5から60 ng/mL、1.0から50 ng/mL、1.5から40 ng/mL、2.0から30 ng/mL、2.5から20 ng/mL、3.0から10 ng/mLなどの範囲から設定することもできるが、これらに限定されない。
　また、SERPINB3および／またはSERPINB4に対して設定された所定の値は、0.1 ng/mL、0.2 ng/mL、0.3 ng/mL、0.4 ng/mL、0.5 ng/mL、0.6 ng/mL、0.7 ng/mL、0.8 ng/mL、0.9 ng/mL、1.0 ng/mL、1.5 ng/mL、2.0 ng/mL、2.5 ng/mL、3.0 ng/mL、3.5 ng/mL、4.0 ng/mL、4.5 ng/mL、5.0 ng/mL、5.5 ng/mL、6.0 ng/mL、6.5 ng/mL、7.0 ng/mL、7.5 ng/mL、8.0 ng/mL、8.5 ng/mL、9.0 ng/mL、9.5 ng/mL、10 ng/mL、15 ng/mL、20 ng/mL、25 ng/mL、30 ng/mL、35 ng/mL、40 ng/mL、45 ng/mL、50 ng/mL、60 ng/mL、70 ng/mL、80 ng/mL、90 ng/mL、100 ng/mLなどの値から設定することもできるが、これらに限定されない。
(2) S100A9 
　S100A9（S100 calcium binding protein A9）は、分子量約14000のタンパク質で、EF-ハンドカルシウム結合S100タンパク質ファミリーに属する。S100A9は、別名カルグラニュリンBやMRP14（migration inhibitory factor-related protein 14）とも呼ばれており、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、および結合組織疾患などの炎症性疾患の患者において高い血清レベルを示すことが知られている。一方で、S100A9は、アトピー性皮膚炎患者の皮膚において遺伝子の発現レベルが上昇していることが知られている（Exp Dermatol (2012) 21, 184-188）。また、S100A9は、IL-31で刺激されたケラチノサイト細胞においてmRNAの発現が誘導されることが報告されている（WO2006/063865）。
　ヒトS100A9の核酸配列およびアミノ酸配列を、それぞれ配列番号：２３（RefSeq登録番号NM_002965）および配列番号：２４（RefSeq登録番号NP_002956）に示す。
　S100A9の発現レベルの測定は、本発明に記載の測定方法を用いて行うこともできるし、市販されている測定試薬（例えば、CircuLex S100A9/MRP14 ELISA Kit（Circulex））を用いて行うこともできる。本明細書中に記載されているS100A9の具体的な測定値や所定の値は、前記測定試薬を用いて測定された値として解釈することができる。
　S100A9に対して設定された所定の値は、S100A9の発現レベルを測定しようとする患者の試料の種類によっても変動し得るが、例えば、0.1から100 ng/mLの範囲から設定することができる。あるいは、0.5から90 ng/mL、1.0から85 ng/mL、1.5から80 ng/mL、2.0から75 ng/mL、2.5から70 ng/mL、3.0から65 ng/mL、4.0から60 ng/mL、5.0から55 ng/mL、10から50 ng/mLなどの範囲から設定することもできるが、これらに限定されない。
　また、S100A9に対して設定された所定の値は、0.1 ng/mL、0.5 ng/mL、1.0 ng/mL、1.5 ng/mL、2.0 ng/mL、2.5 ng/mL、3.0 ng/mL、3.5 ng/mL、4.0 ng/mL、4.5 ng/mL、5.0 ng/mL、5.5 ng/mL、6.0 ng/mL、6.5 ng/mL、7.0 ng/mL、7.5 ng/mL、8.0 ng/mL、8.5 ng/mL、9.0 ng/mL、9.5 ng/mL、10 ng/mL、15 ng/mL、20 ng/mL、25 ng/mL、30 ng/mL、35 ng/mL、40 ng/mL、45 ng/mL、50 ng/mL、55 ng/mL、60 ng/mL、65 ng/mL、70 ng/mL、75 ng/mL、80 ng/mL、85 ng/mL、90 ng/mL、95 ng/mL、100 ng/mLなどの値から設定することもできるが、これらに限定されない。
(3) CXCL1
　CXCL1（chemokine (C-X-C motif) ligand 1）は、分子量約7800のタンパク質で、CXCファミリーに属するケモカインの一種であり、別名GRO-α（growth regulated oncogene-α）とも呼ばれている。CXCL1は、大腸癌や、卵巣癌、悪性黒色腫などの悪性腫瘍の患者の組織や血中において、遺伝子レベルやタンパク質レベルで発現が変動することが報告されている。一方で、CXCL1は、アトピー性皮膚炎患者の皮膚においてタンパク質の発現レベルが上昇していることが知られている（Methods (2012) 56, 198-203）。また、CXCL1は、好酸球とケラチノサイト細胞あるいは線維芽細胞を共培養した状態でIL-31刺激を加えることによって発現が誘導されることが報告されている（Int Immunol (2010) 22, 453-467、PLoS One (2012) 7, e29815）。
　ヒトCXCL1の核酸配列およびアミノ酸配列を、それぞれ配列番号：２５（RefSeq登録番号NM_001511）および配列番号：２６（RefSeq登録番号NP_001502）に示す。
　CXCL1の発現レベルの測定は、本発明に記載の測定方法を用いて行うこともできるし、市販されている測定試薬（例えば、Human CXCL1/GRO alpha Quantikine ELISA Kit（R&D Systems））を用いて行うこともできる。本明細書中に記載されているCXCL1の具体的な測定値や所定の値は、前記測定試薬を用いて測定された値として解釈することができる。
　CXCL1に対して設定された所定の値は、CXCL1の発現レベルを測定しようとする患者の試料の種類によっても変動し得るが、例えば、40から800 pg/mLの範囲から設定することができる。あるいは、50から780 pg/mL、60から760 pg/mL、70から740 pg/mL、80から720 pg/mL、90から700 pg/mL、100から680 pg/mL、110から660 pg/mL、120から640 pg/mL、130から620 pg/mLなどの範囲から設定することもできるが、これらに限定されない。
　また、CXCL1に対して設定された所定の値は、40 pg/mL、50 pg/mL、60 pg/mL、70 pg/mL、 80 pg/mL、90 pg/mL、100 pg/mL、110 pg/mL、120 pg/mL、130 pg/mL、140 pg/mL、150 pg/mL、160 pg/mL、170 pg/mL、180 pg/mL、190 pg/mL、200 pg/mL、210 pg/mL、220 pg/mL、230 pg/mL、240 pg/mL、250 pg/mL、260 pg/mL、270 pg/mL、280 pg/mL、290 pg/mL、300 pg/mL、310 pg/mL、320 pg/mL、 330 pg/mL、 340 pg/mL、350 pg/mL、360 pg/mL、370 pg/mL、380 pg/mL、390 pg/mL、400 pg/mL、410 pg/mL、420 pg/mL、430 pg/mL、440 pg/mL、450 pg/mL、460 pg/mL、 470 pg/mL、480 pg/mL、490 pg/mL、500 pg/mL、510 pg/mL、520 pg/mL、530 pg/mL、540 pg/mL、550 pg/mL、560 pg/mL、570 pg/mL、580 pg/mL、590 pg/mL、600 pg/mL、610 pg/mL、620 pg/mL、630 pg/mL、640 pg/mL、650 pg/mL、660 pg/mL、670 pg/mL、680 pg/mL、690 pg/mL、700 pg/mL、710 pg/mL、720 pg/mL、730 pg/mL、740 pg/mL、750 pg/mL、760 pg/mL、770 pg/mL、780 pg/mL、790 pg/mL、800 pg/mLなどの値から設定することもできるが、これらに限定されない。
(4) SFTPD
　SFTPD（surfactant protein D）は、分子量約43000のタンパク質で、コレクチンと呼ばれるタンパク質の一種である。SFTPDは、肺サーファクタントの構成成分であり、肺胞に分泌されて円滑な呼吸の維持に寄与すると同時に、自然免疫の因子として生体防御にも関与することが知られている。アトピー性皮膚炎患者と健康成人の皮膚を比較した場合、SFTPDは、アトピー性皮膚炎患者の表皮有棘層においてタンパク質の発現レベルが上昇しているが、SFTPDの血清中濃度を比較した場合、アトピー性皮膚炎患者と健康成人で差は見られないことが報告されている（Exp Dermatol (2006) 15, 168-174）。
　ヒトSFTPDの核酸配列およびアミノ酸配列を、それぞれ配列番号：２７（RefSeq登録番号NM_003019）および配列番号：２８（RefSeq登録番号NP_003010）に示す。
　SFTPDの発現レベルの測定は、本発明に記載の測定方法を用いて行うこともできるし、市販されている測定試薬（例えば、SP-Dキット「ヤマサ」EIAII（ヤマサ醤油株式会社））を用いて行うこともできる。本明細書中に記載されているSFTPDの具体的な測定値や所定の値は、前記測定試薬を用いて測定された値として解釈することができる。
　SFTPDに対して設定された所定の値は、SFTPDの発現レベルを測定しようとする患者の試料の種類によっても変動し得るが、例えば、1.0から400 ng/mLの範囲から設定することができる。あるいは、5.0から350 ng/mL、10から300 ng/mL、20から250 ng/mL、25から200 ng/mL、30から190 ng/mL、35から180 ng/mL、40から170 ng/mL、45から160 ng/mL、50から150 ng/mLなどの範囲から設定することもできるが、これらに限定されない。
　また、SFTPDに対して設定された所定の値は、1.0 ng/mL、2.0 ng/mL、5.0 ng/mL、10 ng/mL、15 ng/mL、20 ng/mL、25 ng/mL、30 ng/mL、35 ng/mL、40 ng/mL、45 ng/mL、50 ng/mL、55 ng/mL、60 ng/mL、65 ng/mL、70 ng/mL、75 ng/mL、80 ng/mL、85 ng/mL、90 ng/mL、95 ng/mL、100 ng/mL、110 ng/mL、120 ng/mL、130 ng/mL、140 ng/mL、150 ng/mL、160 ng/mL、170 ng/mL、180 ng/mL、190 ng/mL、200 ng/mL、210 ng/mL、220 ng/mL、230 ng/mL、240 ng/mL、250 ng/mL、300 ng/mL、350 ng/mL、400 ng/mLなどの値から設定することもできるが、これらに限定されない。
(5) TCHH
　TCHH（trichohyalin）は、分子量約220000のタンパク質である。毛髪を生じる器官である毛包の内毛根鞘と呼ばれる部位に特異的に発現して、そこでケラチンフィラメントに結合してフィラメント同士を連結することにより、細胞の角化に関与すると考えられている。アトピー性皮膚炎等のそう痒を伴う疾患との関連は、これまでのところ特に報告されていない。
　ヒトTCHHの核酸配列およびアミノ酸配列を、それぞれ配列番号：２９（RefSeq登録番号NM_007113）および配列番号：３０（RefSeq登録番号NP_009044）に示す。
　TCHHの発現レベルの測定は、本発明に記載の測定方法を用いて行うこともできるし、市販されている測定試薬（例えば、ELISA Kit for Trichohyalin (TCHH)（USCN））を用いて行うこともできる。本明細書中に記載されているTCHHの具体的な測定値や所定の値は、前記測定試薬を用いて測定された値として解釈することができる。
　TCHHに対して設定された所定の値は、TCHHの発現レベルを測定しようとする患者の試料の種類によっても変動し得るが、例えば、10から400 ng/mLの範囲から設定することができる。あるいは、20から380 ng/mL、30から350 ng/mL、40から320 ng/mL、50から300 ng/mL、60から280 ng/mL、70から260 ng/mL、80から240 ng/mL、90から220 ng/mL、100から200 ng/mLなどの範囲から設定することもできるが、これらに限定されない。
　また、TCHHに対して設定された所定の値は、10 ng/mL、15 ng/mL、20 ng/mL、25 ng/mL、30 ng/mL、35 ng/mL、40 ng/mL、45 ng/mL、50 ng/mL、55 ng/mL、60 ng/mL、65 ng/mL、70 ng/mL、75 ng/mL、80 ng/mL、85 ng/mL、90 ng/mL、95 ng/mL、100 ng/mL、105 ng/mL、110 ng/mL、115 ng/mL、120 ng/mL、125 ng/mL、130 ng/mL、135 ng/mL、140 ng/mL、145 ng/mL、150 ng/mL、155 ng/mL、160 ng/mL、165 ng/mL、170 ng/mL、175 ng/mL、180 ng/mL、185 ng/mL、190 ng/mL、195 ng/mL、200 ng/mL、205 ng/mL、210 ng/mL、215 ng/mL、220 ng/mL、225 ng/mL、230 ng/mL、235 ng/mL、240 ng/mL、245 ng/mL、250 ng/mL、255 ng/mL、260 ng/mL、265 ng/mL、270 ng/mL、275 ng/mL、280 ng/mL、285 ng/mL、290 ng/mL、 295 ng/mL、300 ng/mL、305 ng/mL、310 ng/mL、315 ng/mL、320 ng/mL、325 ng/mL、330 ng/mL、335 ng/mL、340 ng/mL、345 ng/mL、350 ng/mL、355 ng/mL、360 ng/mL、365 ng/mL、370 ng/mL、 375 ng/mL、380 ng/mL、385 ng/mL、390 ng/mL、 395 ng/mL、400 ng/mLなどの値から設定することもできるが、これらに限定されない。
(6) CXCL6
　CXCL6（chemokine (C-X-C motif) ligand 6）は、分子量約12000のタンパク質で、CXCファミリーに属するケモカインの一種であり、別名GCP2（granulocyte chemotactic protein 2）やSCYB6（small-inducible cytokine B6）とも呼ばれている。CXCL6は、IL-4で刺激されたケラチノサイト細胞において遺伝子発現の上昇が報告されており、アトピー性皮膚炎の発症との関係が示唆されている（Cytokine (2013) 61, 419-425）。
　ヒトCXCL6の核酸配列およびアミノ酸配列を、それぞれ配列番号：３１（RefSeq登録番号NM_002993）および配列番号：３２（RefSeq登録番号NP_002984）に示す。
　CXCL6の発現レベルの測定は、本発明に記載の測定方法を用いて行うこともできるし、市販されている測定試薬（例えば、Human CXCL6/GCP-2 Quantikine ELISA Kit（R&D Systems））を用いて行うこともできる。本明細書中に記載されているCXCL6の具体的な測定値や所定の値は、前記測定試薬を用いて測定された値として解釈することができる。
　CXCL6に対して設定された所定の値は、CXCL6の発現レベルを測定しようとする患者の試料の種類によっても変動し得るが、例えば、10から400 pg/mLの範囲から設定することができる。あるいは、20から390 pg/mL、30から380 pg/mL、40から370 pg/mL、50から360 pg/mL、60から350 pg/mL、70から340 pg/mL、80から330 pg/mL、90から320 pg/mL、100から310 pg/mLなどの範囲から設定することもできるが、これらに限定されない。
　また、CXCL6に対して設定された所定の値は、10 pg/mL、20 pg/mL、30 pg/mL、40 pg/mL、50 pg/mL、60 pg/mL、70 pg/mL、 80 pg/mL、90 pg/mL、100 pg/mL、105 pg/mL、110 pg/mL、115 pg/mL、120 pg/mL、125 pg/mL、130 pg/mL、135 pg/mL、140 pg/mL、145 pg/mL、150 pg/mL、155 pg/mL、160 pg/mL、165 pg/mL、170 pg/mL、175 pg/mL、180 pg/mL、185 pg/mL、190 pg/mL、195 pg/mL、200 pg/mL、205 pg/mL、210 pg/mL、215 pg/mL、220 pg/mL、225 pg/mL、230 pg/mL、235 pg/mL、240 pg/mL、245 pg/mL、250 pg/mL、255 pg/mL、260 pg/mL、265 pg/mL、270 pg/mL、275 pg/mL、280 pg/mL、285 pg/mL、290 pg/mL、295 pg/mL、300 pg/mL、310 pg/mL、320 pg/mL、 330 pg/mL、 340 pg/mL、350 pg/mL、360 pg/mL、370 pg/mL、380 pg/mL、390 pg/mL、400 pg/mLなどの値から設定することもできるが、これらに限定されない。
　本発明におけるマーカーとしては、上記のもの以外にIL-31やIL-31RAを挙げることもできる。IL-31やIL-31RAの発現レベルの測定は、本発明に記載の測定方法を用いて行うこともできるし、市販されている測定試薬を用いて行うこともできる。
　また、本発明におけるマーカーは、本明細書内で挙げられたマーカーの中から一つを選択して用いてもよいし、二つ以上を選択しそれらを組み合わせて用いてもよい。
　本発明は、そう痒を伴う疾患を診断する方法であって、ある患者から得られた試料におけるTCHHの発現レベルが高い患者をそう痒を伴う疾患に罹患していると判断する工程を含む方法に関する。
　より具体的には、本発明におけるそう痒を伴う疾患を診断する方法には、
　(a) ある患者から試料を得る工程、
　(b) 前記試料におけるTCHHの発現レベルを測定する工程、
　(c) 患者から得られた試料におけるTCHHの測定値と所定の値とを比較する工程、および
　(d) TCHHの測定値が所定の値より高い患者をそう痒を伴う疾患に罹患していると判断する工程、
などの工程を含むことができる。
　また、本発明は、そう痒を伴う疾患を診断するためのキットであって、TCHHの発現レベルを測定するための試薬を含むことを特徴とするキットに関する。
　前記キットは、さらに当該キットの使用方法を記載した指示書を含んでいてもよい。そのような使用方法の中には、TCHHの発現レベルを測定した結果を判断するための方法が記載されていることが望ましい。具体的には、患者から得られた試料におけるTCHHの測定値と所定の値とを比較して、所定の値より高い患者をそう痒を伴う疾患に罹患していると判断することが記載された指示書を好ましい例として挙げることができる。
　本発明の対象となる動物は特に限定されないが、好ましくは哺乳動物、特に好ましくはヒトである。対象となる動物に合わせて、本発明のIL-31アンタゴニストやマーカーを適宜選択することができる。すなわち、そう痒を伴う疾患に罹患した患者がヒトの患者である場合は、ヒトのIL-31アンタゴニストによる治療の応答を予測するために、ヒトのマーカーを測定すればよい。
　本発明における治療剤は、有効成分であるIL-31アンタゴニストと医薬的に許容し得る担体を組み合わせて、それらを公知の方法で製剤化することが可能である。例えば、IL-31アンタゴニストに、薬理学上許容される担体もしくは媒体、具体的には、滅菌水や生理食塩水、植物油、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、香味剤、賦形剤、ベヒクル、防腐剤、結合剤などを適宜組み合わせて、一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態で混和することによって製剤化することが考えられる。担体の例としては、軽質無水ケイ酸、乳糖、結晶セルロース、マンニトール、デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、中鎖脂肪酸トリグリセライド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、白糖、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類などを挙げることができる。これら製剤における有効成分の量は、指示された用量の範囲内で適宜設定することが可能である。
　また、本発明の治療剤の投与量や投与方法は、患者の体重や年齢、症状などにより変動するが、当業者であれば適宜選択することが可能である。投与量としては、例えば、一回につき体重1kgあたり0.0001 mgから1000 mgの範囲で、あるいは患者あたり0.001から100000 mg/bodyの範囲で選ぶことができるが、これらの数値に必ずしも制限されるものではない。投与方法としては、経口投与または非経口投与を選択することが可能である。一般的に、有効成分が低分子化合物の場合は経口投与が好ましく、高分子化合物の場合は非経口投与が好ましい。非経口投与の例としては、注射投与、経鼻投与、経肺投与、経皮投与などが挙げられ、さらに注射の例としては、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射などが挙げられる。これらの投与方法により、本発明の治療剤を全身または局所に投与することができる。
　なお、本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
　本発明は、以下の実施例によってさらに例示されるが、下記の実施例に限定されるものではない。
〔実施例１〕NHEK細胞を用いたバイオマーカー候補の探索
（１－１）細胞及びサンプルの取得
　ヒト正常角化細胞の初代細胞であるNHEKはLonza Walkersville Inc. (Product code: C2507A)から取得した。当該細胞を、KGM-Gold SingleQuots(Lonza)を培地として使用し、5％ＣＯ2を含む大気下でインキュベーター中37℃にて培養した。マイクロアレイに用いるサンプルは、IFNγ刺激条件下で、IL-31刺激有りと無しの2群、N数を3とした。IFNγはIL-31の受容体であるIL-31RAを誘導するために用いた。サンプルの調製時には24ウェルプレート(Corning)に2×104個/ウェルの細胞を播種し、3日間培養した後に10 ng/mLのHuman IFNγ(Peprotech)を含む培地、及び含まない培地にそれぞれのウェルの培地を置換した。さらに1日培養した後に最終濃度が500 ng/mLとなるようにHuman IL-31(R＆D)を添加した。その他のサンプルに対しては同量の培地を添加し、再び培養した。そして、Human IL-31による刺激開始1、3、6、24時間後に培地を除き、RLT buffer(RNeasy plus 96 kit, Qiagen)を200μL添加し、サンプルを回収した。Total RNAの抽出はRNeasy plus 96 kit(Qiagen)を用いて行った。
（１－２）NHEK細胞のmRNAマイクロアレイ実験
　抽出したTotal RNAの量はNanoDrop 1000(Thermo Scientific)で測定し、その品質は、RNA 6000 Pico Kit(Agilent Technologies)を用いAgilent 2100 Bioanalyzer (Agilent Technologies)で確認した。Total RNAからのcRNAの合成及びビオチンラベル化、フラグメンテーションは、GeneChip（登録商標） 3' IVT Express Kit (Affymetrix)を用い、メーカー推奨の方法で行った。なおフラグメンテーション前に合成されたラベル化cRNAの量はNanoDropで測定し、その品質は、RNA 6000 Pico Kit(Agilent Technologies)を用いBioanalyzerで確認した。マイクロアレイは、GeneChip Human Genome U133 Plus 2.0 Array(Affymetrix)を使用し、アレイとフラグメント化cRNAのハイブリダイゼーション及びアレイの洗浄、染色は、GeneChip（登録商標） Hybridization, Wash, and Stain Kit(Affymetrix)を用い、メーカー推奨の方法で行った。アレイデータのスキャンニングは、GeneChip（登録商標） Scanner 3000 7G upgrade(Affymetrix)で行った。
（１－３）NHEK細胞のmRNAマイクロアレイ解析
　マイクロアレイデータの統計解析は、統計プログラミング環境R及びマイクロソフトエクセルを用いた。ハイブリダイゼーションシグナル及び検出コールは、RでBioConductorパッケージのgcrma, affyライブラリを使用して計算、出力を行った。各種刺激後、IL-31刺激有りと無しの各群3サンプルの発現量の差を同時間で比較し、いずれかの時間で1.5倍以上の差があり、かつ統計的に有意なプローブ（ウェルチのt検定でp<0.05)となる151プローブ、141遺伝子を同定した。
（１－４）バイオマーカー候補因子の絞り込み
　マイクロアレイ解析で同定された141遺伝子の中から、血清、血漿において測定可能と考えられる因子で、かつIL-31刺激により最も強く誘導される因子としてSERPINB3、SERPINB4が見出された。SERPINB3およびSERPINB4のマイクロアレイ解析の結果を図１に示す。これらの因子はIFNγ単独の刺激では誘導が見られず、IL-31に対して選択性を有していることが示唆された。これらの結果より、SERPINB3、SERPINB4をバイオマーカー候補因子として選択した。
〔実施例２〕HaCaT細胞を用いたバイオマーカー候補の探索
（２－１）細胞及びサンプルの取得
　ヒト正常角化細胞の細胞株であるHaCaTはDeutsches Krebsforschungszentrumから取得した。当該細胞を、１０％ウシ胎仔血清（MOREGATE）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン(GIBCO)を補充したDMEM(GIBCO)を培地として使用し、5％ＣＯ2を含む大気下でインキュベーター中37℃にて培養した。マイクロアレイに用いるサンプルは、(1)IL-31刺激有り、IFNγ刺激有り、(2)IL-31刺激無し、IFNγ刺激有り、の2群、N数を3とした。IFNγはIL-31の受容体であるIL-31RAを誘導するために用いた。サンプルの調製時には24ウェルプレート(Corning)に5×104個/ウェル播種し、培養した。そして、1日後に培地を除き、100 ng/mLとなるようにHuman IFNγ(Peprotech)を加えたDMEMに置換した。さらに1日培養した後に、DMEMに希釈したHuman IL-31を最終濃度が375 ng/mLとなるように添加した。また、IL-31刺激無しの群に対しては同量のDMEMを添加し、再び培養した。Human IL-31による刺激開始1、3、6、24時間後に培地を除き、RLT buffer(RNeasy plus 96 kit, Qiagen)を200μL添加し、サンプルを回収した。Total RNAの抽出はRNeasy plus 96 kit(Qiagen)を用いて行った。
（２－２）HaCaT細胞のmRNAマイクロアレイ実験
　抽出したTotal RNAの量はNanoDrop 1000(Thermo Scientific)で測定し、その品質は、RNA 6000 Pico Kit(Agilent Technologies)を用いAgilent 2100 Bioanalyzer(Agilent Technologies)で確認した。Total RNAからのcRNAの合成及びビオチンラベル化、フラグメンテーションは、GeneChip（登録商標） 3' IVT Express Kit (Affymetrix)を用い、メーカー推奨の方法で行った。なおフラグメンテーション前に合成されたラベル化cRNAの量はNanoDropで測定し、その品質は、RNA 6000 Pico Kit(Agilent Technologies)を用いBioanalyzerで確認した。マイクロアレイは、GeneChip Human Genome U133 Plus 2.0 Array(Affymetrix)を使用し、アレイとフラグメント化cRNAのハイブリダイゼーション及びアレイの洗浄、染色は、GeneChip（登録商標） Hybridization, Wash, and Stain Kit(Affymetrix)を用い、メーカー推奨の方法で行った。アレイデータのスキャンニングは、GeneChip（登録商標） Scanner 3000 7G upgrade(Affymetrix)で行った。
（２－３）HaCaT細胞のmRNAマイクロアレイ解析
　マイクロアレイデータの統計解析は、Perl、統計プログラミング環境R及びマイクロソフトエクセルを用いた。ハイブリダイゼーションシグナルは、RのBioConductorパッケージのgcrmaライブラリを使用して計算・出力を行った。各種刺激後、IL-31刺激有りと無しの各群3サンプルの発現量の差を同時間で比較し、いずれかの時間で1.5倍以上の差があり、かつ統計的に有意なプローブ（ウェルチのt検定でp<0.05)となる361プローブ、252遺伝子を同定した。検出限界値は16に設定した。
（２－４）ELISAによる血清中での候補因子の測定
　マイクロアレイ解析で同定された252遺伝子の中から、IL-31刺激により発現誘導され、かつ血中で測定可能と考えられる因子としてSERPINB3、SERPINB4、CXCL1、CXCL6、TCHHが見出された。SERPINB3およびSERPINB4のマイクロアレイ解析の結果を図２－１に、CXCL1のマイクロアレイ解析の結果を図２－２に、CXCL6のマイクロアレイ解析の結果を図２－３に、TCHHのマイクロアレイ解析の結果を図２－４に示す。次にPROTEOGENEX社より購入した18例のアトピー性皮膚炎患者の血清サンプルと健康成人より取得した血清サンプルを用いて、CXCL1、CXCL6、TCHHの血清中での発現量についてELISA法により測定した。CXCL1のELISAキットはR＆D Systems (Cat.No. DGR00)を、CXCL6のELISAキットはR＆D Systems (Cat.No. DGC00)のELISAキットを、TCHHはUscn Life Science Inc. (Cat.No. E96480Hu)のELISAキットを用いて測定を行った。CXCL1、CXCL6、TCHHの測定結果をそれぞれ図３－１、図３－２、図３－３に示す。統計解析には対応の無いスチューデントのt検定を用いて両側検定を実施した。
（２－５）バイオマーカー候補因子の絞り込み
　CXCL1、CXCL6、TCHHを測定した結果、それぞれの因子がアトピー性皮膚炎患者の血清において健康成人に比べ有意に高い発現が認められた。これらの結果から、CXCL1、CXCL6、TCHHをバイオマーカー候補因子として選択した。
〔実施例３〕カニクイザル皮膚を用いたバイオマーカー候補の探索
（３－１）組織及びサンプルの取得
　ベトナム産カニクイザルはハムリー株式会社から取得した。カニクイザルの腹部皮膚を採取し、安全キャビネット内で70% エタノールに浸けた後、リン酸緩衝生理食塩水 (Phosphate buffered saline : PBS) 中で皮下脂肪を除去した。マイクロアレイに用いるサンプルは、IL-31刺激の有無と黄色ブドウ球菌腸毒素Ｂ (staphylococcal enterotoxin B : SEB）刺激の有無の組み合わせによる4種の条件の比較検討とした。マイクロアレイに用いるサンプルは、採取した皮膚組織に注射針を用いて50μLの刺激剤を注入し、注入部位を中心にΦ4mm径の生検トレパン (貝印株式会社) で採取後に刺激剤中に浮かべ、5％CO2を含む大気下でインキュベーター中37℃にて培養することにより得た。各種刺激を行った皮膚組織は各群5サンプルずつ作製し、培養後は速やかに液体窒素で凍結させ、RNeasy plus kit (Qiagen)を用いてTotal RNAを抽出した。
（３－２）カニクイザル皮膚のmRNAマイクロアレイ実験
　抽出したTotal RNAの量はNanoDrop 1000(Thermo Scientific)で測定し、その品質は、RNA 6000 Pico Kit(Agilent Technologies)を用いAgilent 2100 Bioanalyzer(Agilent Technologies)で確認した。Total RNAからのcDNAの合成は、cDNA Synthesis System(Roche Diagnostics)を用い、オプションとしてT4 DNA polymerase処理、RNase I処理、Proteinase K処理を加えたメーカー推奨の方法で行った。合成したcDNAは、High Pure PCR Product Purification Kit(Roche Diagnostics)でカラム精製した。cDNAの量は、Quant-iT PicoGreen dsDNA Assay Kit (Life Technologies)で測定し、その品質は、RNA 6000 Pico Kit(Agilent Technologies)を用いBioanalyzerで確認した。cDNAのラベル化は、NimbleGen One-Color DNA Labeling Kit(Roche NimbleGen)を用い、メーカー推奨の方法で行った。ラベル化されたcDNAの量はNanoDropで測定した。マイクロアレイは、NimbleGen 12-plex Gene Expression Array for Cynomolgus monkey (135K)を使用した(参考文献1中のversion II microarray)。ラベル化されたcDNAとアレイのハイブリダイゼーションおよび洗浄は、NimbleGen Hybridization Kit(Roche NimbleGen)、NimbleGen Sample Tracking Control Kit(Roche NimbleGen)、NimbleGen Wash Buffer Kit(Roche NimbleGen)を用いてメーカー推奨の方法で行った。マイクロアレイのデータは、Roche NimbleGen MS200 Microarray Scanner(Roche NimbleGen)でアレイのスキャンニングを行い取得した。
参考文献
1: Genome-based analysis of the nonhuman primate Macaca fascicularis as a model for drug safety assessment. Genome Res. 2011 Oct;21(10):1746-56
（３－３）カニクイザル皮膚のmRNAマイクロアレイ解析
　マイクロアレイデータの解析は、Perl、統計プログラミングシステムR及びマイクロソフトエクセルを用いて行われた。NimbleGenアレイのスキャンニングデータからのアレイ搭載プローブシグナルの数値化、及びRMA(Robust Multichip Average)ノーマライゼーションは、NimbleGen MS 200 Microarray Scanner付属のNimbleScanソフトウェアを用いた。データ解析では遺伝子単位のシグナル値データであるRMA.callsファイルを用いた。各種刺激後、IL-31刺激無しかつSEB刺激有りの群と、IL-31刺激有りかつSEB刺激有りの群、各群5サンプルの発現量の差を同時間で比較し、IL-31添加群が検出限界値としたRandomプローブの95 percentileより大きく、2倍以上の差があり、かつ統計的に有意な遺伝子(ウェルチのt検定でp<0.05)を併せて274個同定した。
（３－４）ELISAによる血清中での候補因子の測定
　IL-31刺激により発現誘導される274遺伝子について、分泌タンパクであること、IL-31選択的に誘導される因子であること、アトピー性皮膚炎患者由来の血清中で健康成人由来のものよりも高値を示すことを基準とし、S100A9とSFTPDのIL-31誘導性タンパクを選抜した。S100A9のマイクロアレイ解析の結果を図４－１に、SFTPDのマイクロアレイ解析の結果を図４－２に示す。アトピー性皮膚炎患者由来の血清はPROTEOGENEX社より購入した18例のものを、健康成人由来のものと比較測定することによって検討した。S100A9の測定はELISAキット(Circulex, Cat.No. CY-8062) を、SFTPDの測定は体外診断用医薬品 (協和メデックス株式会社, Cat.No. 54772-3) を用いて測定した。S100A9、SFTPDの測定結果をそれぞれ図５－１、図５－２に示す。統計解析は対応の無いスチューデントのt検定を用いて両側検定で実施した。
（３－５）バイオマーカー候補因子の絞り込み
　S100A9、SFTPDを測定した結果、それぞれの因子がアトピー性皮膚炎患者の血清において健康成人に比べ有意に高い発現が認められた。これらの結果から、S100A9、SFTPDをバイオマーカー候補因子として選択した。
〔実施例４〕アトピー性皮膚炎患者におけるバイオマーカーの検討（SERPINB3/B4）
（４－１）試料採取
　抗ヒトIL-31受容体A抗体（H鎖配列番号：１７、L鎖配列番号：１８）の第Ｉ相単回投与試験に参加した健康成人及びアトピー性皮膚炎患者より、バイオマーカー検討のための同意を得て血清サンプルを採取し評価した。
　血清サンプルの提供者は、プラセボ、または抗ヒトIL-31受容体A抗体0.3 mg/kg、1 mg/kgもしくは3 mg/kgの単回皮下投与を受け、投与当日の投与前に血清サンプルを採取した。例数はそれぞれ、健康成人24例、アトピー性皮膚炎患者のプラセボ投与群6例、抗ヒトIL-31受容体A抗体0.3 mg/kg投与群5例、1 mg/kg投与群6例、3 mg/kg投与群7例であった。採取された血清サンプルは測定時まで-70℃で保管された。
（４－２）血清中SERPINB3/B4の測定
　測定施設において、血清を解凍後、生理食塩水を用いて10倍希釈し、その後、臨床検査として「アーキテクト・SCC（登録商標）」（アボットジャパン株式会社，製品番号8D18-26／8D18-36）を用いて血清中SERPINB3/B4濃度を測定した。
（４－３）結果の解析
　上記第I相単回投与試験では、アトピー性皮膚炎患者において治験薬投与1週間前より治験期間中毎日、起床後及び就寝時にそう痒の強さを評価した。そう痒の強さの評価は、Visual Analog Scale (VAS)により行なった。VASは100 mmの直線で、0 mmを痒みなし、100 mmを考えうる最大の痒みとした場合に、測定時のかゆみの強さを患者自身が0から100 mmの間で示すものである。その結果、抗ヒトIL-31受容体A抗体の投与後にそう痒VASの低下が顕著に認められた被験者と、顕著な低下が認められなかったあるいは低下が認められなかった被験者が存在した。そこで、本試験においては、投与2週目のそう痒VASの週平均（起床後及び就寝時それぞれのそう痒VASの週平均の平均値）の値が投与前の1週間の週平均と比較して50%以上低下している被験者を抗ヒトIL-31受容体A抗体に対する応答性の高い被験者（応答者）、50%未満の低下であった被験者を抗ヒトIL-31受容体A抗体に対する応答性の低い被験者（非応答者）と定義した。
　血清中SERPINB3/B4濃度は、血清中SERPINB3/B4濃度が5 ng/mLより高い被験者（SERPINB3/B4 High群）と、5 ng/mL以下の被験者（SERPINB3/B4 Low群）に分けた。
　以上のように分けたSERPINB3/B4 High群とSERPINB3/B4 Low群別に、応答者と非応答者の割合を算出し、また、SERPINB3/B4 High群とSERPINB3/B4 Low群との間でこの割合に差があるかをFisherの正確検定に基づくp値を算出し、検討した。
（４－４）結果
　本試験で測定した、全被験者の血清中SERPINB3/B4濃度を図６に示した。また、抗ヒトIL-31受容体A抗体の投与を受けたアトピー性皮膚炎患者の、SERPINB3/B4 High群とSERPINB3/B4 Low群別の、応答者と非応答者の割合を表１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　SERPINB3/B4 High群では応答者の割合が80%（5例中4例）と高く、一方でSERPINB3/B4 Low群では応答者の割合は23.08%（13例中3例）と低かった。また、SERPINB3/B4 High群とSERPINB3/B4 Low群との、応答者と非応答者の割合の差についてFisherの正確検定に基づくp値を算出したところ、両側p値は0.0474であった。
　以上から、血清中SERPINB3/B4濃度が高い患者では、抗ヒトIL-31受容体A抗体への応答性が高い患者が多く、一方で血清中SERPINB3/B4濃度が低い患者では、抗ヒトIL-31受容体A抗体への応答性が高い患者は少ない傾向にあり、血清中SERPINB3/B4濃度は、抗ヒトIL-31受容体A抗体のそう痒抑制効果を予測するバイオマーカーとなり得ることが示された。
〔実施例５〕アトピー性皮膚炎患者におけるバイオマーカーの検討（S100A9, TCHH）
（５－１）試料採取
　抗ヒトIL-31受容体A抗体（H鎖配列番号：１７、L鎖配列番号：１８）の第Ｉ相単回投与試験に参加したアトピー性皮膚炎患者より、バイオマーカー検討のための同意を得て血清サンプルを採取し評価した。
　血清サンプルの提供者は、抗ヒトIL-31受容体A抗体0.3 mg/kg、1 mg/kgもしくは3 mg/kgの単回皮下投与を受け、投与当日の投与前に血清サンプルを採取した。各投与群の例数は、抗ヒトIL-31受容体A抗体0.3 mg/kg投与群5例、1 mg/kg投与群6例、3 mg/kg投与群7例であった。採取された血清サンプルは測定時まで-70℃で保管された。
（５－２）血清中S100A9及び血清中TCHHの測定
　測定施設において、血清を解凍後、血清中S100A9濃度測定用血清はCircuLex S100A9 / MRP14 ELISA Kit（株式会社サイクレックス，製品番号CY-8062）に付属のSample Dilution Bufferで40倍希釈した後、同Kitを用いて血清中S100A9濃度を測定した。なお、検量線の希釈にはSample Dilution Bufferを用いた。
　血清中TCHH濃度測定用血清はELISA Kit For Trichohyalin (TCHH)（ユーエスシーエヌライフサイエンス，製品番号E96480Hu）に付属のStandard Diluentを用いて1000倍希釈した後、同Kitを用いて血清中TCHH濃度を測定した。
（５－３）結果の解析
　上記第I相単回投与試験では、アトピー性皮膚炎患者において治験薬投与1週間前より治験期間中毎日、起床後及び就寝時にそう痒の強さを評価した。そう痒の強さの評価は、Visual Analog Scale (VAS)により行なった。VASは100 mmの直線で、0 mmを痒みなし、100 mmを考えうる最大の痒みとした場合に、測定時のかゆみの強さを患者自身が0から100 mmの間で示すものである。その結果、抗ヒトIL-31受容体A抗体の投与後にそう痒VASの低下が顕著に認められた被験者と、顕著な低下が認められなかったあるいは低下が認められなかった被験者が存在した。そこで、本試験においては、投与2週目のそう痒VASの週平均（起床後及び就寝時それぞれのそう痒VASの週平均の平均値）の値が投与前の1週間の週平均と比較して50%以上低下している被験者を抗ヒトIL-31受容体A抗体に対する応答性の高い被験者（応答者）、50%未満の低下であった被験者を抗ヒトIL-31受容体A抗体に対する応答性の低い被験者（非応答者）と定義した。
　血清中S100A9濃度及び血清中TCHH濃度は、応答者と非応答者との間で濃度の平均値に差があるかを対応の無いスチューデントのt検定に基づくp値を算出し、検討した。
（５－４）結果
　本試験で測定した、アトピー性皮膚炎患者の血清中S100A9濃度を図７に，血清中TCHH濃度を図８に示した。
　抗ヒトIL-31受容体A抗体の投与を受けたアトピー性皮膚炎患者の血清中S100A9濃度及び血清中TCHH濃度は、いずれも応答者で非応答者より高く、t検定の結果、血清中S100A9濃度の両側p値は0.0200、血清中TCHH濃度の両側p値は0.0296であった。
　以上から、血清中S100A9濃度、あるいは血清中TCHH濃度が高い患者では、抗ヒトIL-31受容体A抗体への応答性が高い患者が多く、一方で血清中S100A9濃度、血清中TCHH濃度が低い患者では、抗ヒトIL-31受容体A抗体への応答性が高い患者は少ない傾向にあり、血清中S100A9濃度、血清中TCHH濃度は、抗ヒトIL-31受容体A抗体のそう痒抑制効果を予測するバイオマーカーとなり得ることが示された。
　本発明によって、患者から得られた試料における (1) SERPINB3および／またはSERPINB4、(2) S100A9、(3) CXCL1、(4) SFTPD、(5) TCHH、ならびに(6) CXCL6からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルを測定することによって、IL-31アンタゴニストによる治療に対する応答を予測できることが証明された。本発明は、そう痒を伴う疾患に罹患した患者に対してIL-31アンタゴニストによる治療を開始する前に、予めその応答を予測して、効果が得られることが期待される患者のみを当該治療の対象として選別することを可能にするものであり、適切な患者に適切な治療を行うという個別化医療の観点から極めて有用である。

Claims (21)

  1. 　そう痒を伴う疾患に罹患した患者のIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答を予測する方法であって、そう痒を伴う疾患に罹患した患者から得られた試料における
    　(1) SERPINB3および／またはSERPINB4
    　(2) S100A9 
    　(3) CXCL1
    　(4) SFTPD
    　(5) TCHH、ならびに
    　(6) CXCL6
    からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルを測定する工程を含む方法。
  2. 　患者から得られた試料における前記マーカーの発現レベルが高い患者をIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
  3. 　前記マーカーをポリペプチドとして測定する、請求項１または２に記載の方法。
  4. 　試料が血液試料である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 　そう痒がIL-31により引き起こされるそう痒である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 　そう痒を伴う疾患がアトピー性皮膚炎である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 　IL-31アンタゴニストが、IL-31シグナルを阻害する抗体である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 　IL-31シグナルを阻害する抗体が、抗IL-31中和抗体または抗IL-31RA中和抗体である、請求項７に記載の方法。
  9. 　抗IL-31RA中和抗体が、配列番号：９に記載のCDR1、配列番号：１０に記載のCDR2、および配列番号：１１に記載のCDR3を含むH鎖可変領域、ならびに配列番号：１２に記載のCDR1、配列番号：１３に記載のCDR2、および配列番号：１４に記載のCDR3を含むL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体である、請求項８に記載の方法。
  10. 　抗IL-31RA中和抗体が、配列番号：１５に記載のH鎖可変領域、および配列番号：１６に記載のL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体である、請求項９に記載の方法。
  11. 　抗IL-31RA中和抗体が、配列番号：１７に記載のH鎖、および配列番号：１８に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体である、請求項１０に記載の方法。
  12. 　そう痒を伴う疾患の治療剤であって、IL-31アンタゴニストを有効成分として含み、そう痒を伴う疾患に罹患した患者から得られた試料における
    　(1) SERPINB3および／またはSERPINB4
    　(2) S100A9 
    　(3) CXCL1
    　(4) SFTPD
    　(5) TCHH、ならびに
    　(6) CXCL6
    からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルが高い患者に投与されることを特徴とする治療剤。
  13. 　そう痒を伴う疾患の治療剤であって、IL-31アンタゴニストを有効成分として含み、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法によりIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断された患者に投与されることを特徴とする治療剤。
  14. 　そう痒を伴う疾患に罹患した患者を治療する方法であって、そう痒を伴う疾患に罹患した患者から得られた試料における
    　(1) SERPINB3および／またはSERPINB4
    　(2) S100A9 
    　(3) CXCL1
    　(4) SFTPD
    　(5) TCHH、ならびに
    　(6) CXCL6
    からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルが高い患者にIL-31アンタゴニストを投与する工程を含む方法。
  15. 　そう痒を伴う疾患に罹患した患者を治療する方法であって、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法によりIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断された患者にIL-31アンタゴニストを投与する工程を含む方法。
  16. 　そう痒を伴う疾患に罹患した患者を選別する方法であって、そう痒を伴う疾患に罹患した患者から得られた試料における
    　(1) SERPINB3および／またはSERPINB4
    　(2) S100A9 
    　(3) CXCL1
    　(4) SFTPD
    　(5) TCHH、ならびに
    　(6) CXCL6
    からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルが高い患者をIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断する工程を含む方法。
  17. 　そう痒を伴う疾患に罹患した患者のIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答を予測するためのキットであって、
    　(1) SERPINB3および／またはSERPINB4
    　(2) S100A9 
    　(3) CXCL1
    　(4) SFTPD
    　(5) TCHH、ならびに
    　(6) CXCL6
    からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルを測定するための試薬を含むことを特徴とするキット。
  18. 　患者から得られた試料における前記マーカーの発現レベルが高い患者をIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断することを記載した指示書をさらに含む、請求項１７に記載のキット。
  19. 　そう痒を伴う疾患を診断する方法であって、ある患者から得られた試料におけるTCHHの発現レベルが高い患者を、そう痒を伴う疾患に罹患していると判断する工程を含む方法。
  20. 　そう痒を伴う疾患を診断するためのキットであって、TCHHの発現レベルを測定するための試薬を含むことを特徴とするキット。
  21. 　患者から得られた試料におけるTCHHの発現レベルが高い患者を、そう痒を伴う疾患に罹患していると判断することを記載した指示書をさらに含む、請求項２０に記載のキット。
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