CN114848823A - 包含il-31拮抗剂作为活性成分的用于预防和/或治疗特应性皮炎的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
在非限制性实施方案中，提供了一种用于预防和/或治疗特应性皮炎的药物组合物，所述药物组合物包含IL‑31拮抗剂作为活性成分，其中所述IL‑31拮抗剂以0.1至1000mg/身体/1天至12周，优选以0.1至1000mg/身体/2周、0.1至1000mg/身体/4周或0.1至1000mg/身体/8周向患有或可能患有特应性皮炎的受试者以相同的给药间隔以相等量重复给药。
Description
本申请是申请日为2016年4月13日，中国申请号201680048603.6，发明名称为“包含IL-31拮抗剂作为活性成分的用于预防和/或治疗特应性皮炎的药物组合物”的分案申请。
技术领域
在非限制性实施方案中，本发明的公开内容涉及例如包含IL-31拮抗剂作为活性成分的用于预防和/或治疗特应性皮炎的药物组合物。
背景技术
特应性皮炎已知容易由于外部刺激诸如出汗、搔抓和摩擦而恶化，并且瘙痒的抑制或减轻已经成为最重要的治疗目标。特应性皮炎是一种具有皮肤炎症、皮疹或湿疹的疾病，并且是以瘙痒为特征的慢性皮肤病(瘙痒症)。虽然不欲受理论束缚，但是据信当具有对诸如支气管哮喘、过敏性鼻炎和过敏性皮炎等疾病易感的过敏性倾向(特应性倾向)的个体暴露于各种刺激时，特应性皮炎发生。虽然特应性皮炎的发病机制尚未完全阐明，但是据信以下是重要的：由于IgE与在活化的T细胞、嗜碱性粒细胞或肥大细胞上存在的Fcε受体交联以及由此引起的活化而产生的Th2相关的细胞因子(诸如IL-4、IL-13和IL-5)和化学介质(诸如组胺和血清素)。
已知的特应性皮炎的治疗方法包括使用类固醇、抗组胺药和其它药物的药物疗法，以及利用UVA(紫外线A)照射的PUVA疗法。然而，先前的治疗方法需要每天多次服用药物或施用药物至受影响的部位，这存在忘记服用或施用药物的潜在问题。此外，紫外线疗法可能需要每周访问医院多达一次或两次，这存在给患者造成访问医院的负担的潜在问题。
此外，据报道，与诸如特应性皮炎等疾病相关的发痒的发展不是由于仅释放组胺等而引起的(非专利文献1)。因此，已期望开发基于新的作用机制的用于特应性皮炎的治疗剂。
IL-31(白细胞介素-31)是T细胞细胞因子。已知在过表达IL-31的转基因小鼠中出现类似于瘙痒症或特应性皮炎的皮炎样症状(非专利文献2)。也已发现IL-31结合的受体是IL-31RA(白介素-31受体A)和OSMR(制瘤素M受体)的异二聚体(专利文献1)，并且IL-31通过该受体将信号转导至细胞中。据报道，在特应性皮炎患者的增厚表皮中人IL-31RA的表达升高(非专利文献3)。
先前已报道了试图使用IL-31拮抗剂改善或成功地改善由特应性皮炎引起的特应性皮炎或瘙痒症。此外，已报道了作为IL-31拮抗剂的IL-31中和抗体和IL-31RA中和抗体(专利文献2至16)。然而，虽然有报道在特应性皮炎患者的血清中IL-31蛋白或RNA的表达水平升高(非专利文献4和5)，但是也有报道在特应性皮炎患者的皮肤和健康成人的皮肤之间未观察到IL-31的表达水平上的差异(专利文献8)。
引用文献列表
专利文献
专利文献1：WO 2004/003140
专利文献2：WO 2005/079566
专利文献3：WO 2006/063864
专利文献4：WO 2006/063865
专利文献5：WO 2009/071696
专利文献6：WO 2006/088855
专利文献7：WO 2006/088955
专利文献8：WO 2006/088956
专利文献9：WO 2007/133816
专利文献10：WO 2007/142325
专利文献11：WO 2009/072598
专利文献12：WO 2006/122079
专利文献13：WO 2007/143231
专利文献14：WO 2008/028192
专利文献15：WO 2009/072604
专利文献16：WO 2010/064697
非专利文献
非专利文献1：J Dermatol Sci(2001)25,20-28
非专利文献2：Nat Immunol(2004)5,752-760
非专利文献3：J Allergy Clin Immunol(2006)117,418-425
非专利文献4：J Allergy Clin Immunol(2008)122,421-423
非专利文献5：Ann Dermatol(2011)23,468-473
发明内容
技术问题
在非限制性实施方案中，本公开的目的是提供例如基于更有效的给药方案(给药时间表)的用于预防和/或治疗特应性皮炎的药物组合物。
问题的解决方案
在非限制性实施方案中，本发明人先前已经基于新的作用机制开发了用于预防和/或治疗特应性皮炎的药物组合物；然而，在不满足于这些结果的情况下，发明人多年以来继续勤恳的研究和开发以追求更有效的给药方案，其例如可以减轻患者服用药物或访问医院的负担，并且可以进一步有助于改善患者的生活质量(QOL)。
因此，本发明人出人意料地发现了使用常规特应性皮炎治疗方法不可能实现的更有效的给药方案。
在非限制性实施方案中，本公开涉及以下：
[1]一种用于预防和/或治疗特应性皮炎的药物组合物，所述药物组合物包含IL-31拮抗剂作为活性成分，其中
所述IL-31拮抗剂以0.1至1000mg/身体/2周、0.1至1000mg/身体/4周或0.1至1000mg/身体/8周向患有或可能患有特应性皮炎的受试者以相同的给药间隔以相等量重复给药。
[2]根据[1]所述的药物组合物，其中所述IL-31拮抗剂以25至100mg/身体/4周给药。
[3]根据[1]或[2]所述的药物组合物，其中所述IL-31拮抗剂以50至100mg/身体/4周给药。
[4]一种用于预防和/或治疗特应性皮炎的药物组合物，所述药物组合物包含IL-31拮抗剂作为活性成分，其中
所述IL-31拮抗剂以0.01至10mg/kg/2周、0.01至10mg/kg/4周或0.01至10mg/kg/8周向患有或可能患有特应性皮炎的受试者以相同的给药间隔以相等量重复给药。
[5]根据[4]所述的药物组合物，其中所述IL-31拮抗剂以0.2至2mg/kg/4周给药。
[6]根据[4]或[5]所述的药物组合物，其中所述IL-31拮抗剂以0.5mg/kg/4周给药。
[7]根据[1]至[6]中任一项所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗由特应性皮炎造成的瘙痒。
[8]根据[7]所述的药物组合物，其用于改善由所述瘙痒引起的睡眠障碍。
[9]根据[8]所述的药物组合物，其中改善睡眠障碍是为了增加从入睡到醒来的时间，和/或为了减小入睡潜伏期(从上床睡觉到入睡的时间)。
[10]根据[1]至[9]中任一项所述的药物组合物，其中所述IL-31拮抗剂是抑制IL-31信号传导的抗体。
[11]根据[10]所述的药物组合物，其中所述抗体包括IgG2的H链恒定区序列的氨基酸变体，并且所述氨基酸变体包括在天然存在的IgG2的H链恒定区序列(SEQ ID NO:15)的419位(EU编号)处的谷氨酸，其中
与参考抗体相比所述抗体展现出增加的血浆半衰期，所述参考抗体包括除了419位的氨基酸变化之外具有相同氨基酸序列的天然存在的IgG2的H链恒定区序列。
[12]根据[11]所述的药物组合物，其中所述抗体展现出通过在419位的氨基酸置换所诱导的等电点(pI)的降低而增加的血浆半衰期。
[13]根据[11]或[12]所述的药物组合物，其用于提供与包含参考抗体的药物组合物相比增加的血浆半衰期，所述参考抗体包括除了419位的氨基酸变化之外与之相同的天然存在的IgG2的H链恒定区序列。
[14]根据[10]至[13]任一项所述的药物组合物，其中所述抗体不展现与小鼠、大鼠和兔中任一种的IL-31RA的交叉反应性。
[15]根据[10]至[14]任一项所述的药物组合物，其中所述抗体是抗IL-31中和抗体或抗IL-31RA中和抗体。
[16]根据[15]所述的药物组合物，其中所述抗IL-31RA中和抗体是以下中的任一者：
(1)抗IL-31RA抗体，其包含：包含如SEQ ID NO:1所示的CDR1、如SEQ ID NO:2所示的CDR2和如SEQ ID NO:3所示的CDR3的H链可变区；和包含如SEQ ID NO:4所示的CDR1、如SEQ ID NO:5所示的CDR2和如SEQ ID NO:6所示的CDR3的L链可变区；
(2)抗IL-31RA抗体，其包含如SEQ ID NO:7所示的H链可变区和如SEQ ID NO:8所示的L链可变区；以及
(3)抗IL-31RA抗体，其包含如SEQ ID NO:9所示的H链和如SEQ ID NO:10所示的L链。
[17]根据[1]至[16]中任一项所述的药物组合物，其用于抑制由特应性皮炎引起的至少一种症状，所述症状选自发红、硬结、丘疹、水肿、表皮脱落和苔藓化。
[18]根据[1]至[17]中任一项所述的药物组合物，其中所述特应性皮炎是中度或重度特应性皮炎，对于所述重度或重度特应性皮炎局部疗法是不足够有效的或不能容忍的。
[19]根据[18]所述的药物组合物，其中所述局部疗法是使用局部类固醇或局部钙依赖磷酸酶抑制剂的疗法。
[20]根据[1]至[19]中任一项所述的药物组合物，其中所述IL-31拮抗剂经皮下给药。
[21]根据[1]至[20]中任一项所述的药物组合物，其中所述特应性皮炎是由IL-31信号传导引起的特应性皮炎。
[22]根据[1]至[21]中任一项所述的药物组合物，其用于与局部类固醇或局部钙依赖磷酸酶抑制剂组合使用，其中所述IL-31拮抗剂在所述局部类固醇或所述局部钙依赖磷酸酶抑制剂的给药(施用)之前、同时或之后给药。
[23]根据[22]所述的药物组合物，其中所述IL-31拮抗剂与所述局部类固醇或局部钙依赖磷酸酶抑制剂顺序地或同时地给药。
[24]根据[22]或[23]所述的药物组合物，其中与在作为单一试剂连续给药(施用)时所述局部类固醇或所述局部钙依赖磷酸酶抑制剂的剂量相比，在组合使用时与所述IL-31拮抗剂组合的所述局部类固醇或所述局部钙依赖磷酸酶抑制剂的给药能够降低所述局部类固醇或所述局部钙依赖磷酸酶抑制剂的剂量(施用量)。
[25]一种根据[1]至[21]中任一项所述的药物组合物与局部类固醇或局部钙依赖磷酸酶抑制剂的组合。
[26]一种预防和/或治疗特应性皮炎的方法，其包括向患有或可能患有特应性皮炎的受试者给药IL-31拮抗剂，其中
所述IL-31拮抗剂以0.1至1000mg/身体/2周、0.1至1000mg/身体/4周或0.1至1000mg/身体/8周向患有或可能患有特应性皮炎的所述受试者以相同的给药间隔以相等量重复给药。
[27]一种预防和/或治疗特应性皮炎的方法，其包括向患有或可能患有特应性皮炎的受试者给药IL-31拮抗剂，其中
所述IL-31拮抗剂以0.01至10mg/kg/2周、0.01至10mg/kg/4周或0.01至10mg/kg/8周向患有或可能患有特应性皮炎的受试者以相同的给药间隔以相等量重复给药。
[28]一种IL-31拮抗剂在制备用于预防和/或治疗特应性皮炎的药物的用途，其中
所述IL-31拮抗剂以0.1至1000mg/身体/2周、0.1至1000mg/身体/4周或0.1至1000mg/身体/8周向患有或可能患有特应性皮炎的受试者以相同的给药间隔以相等量重复给药。
[29]一种IL-31拮抗剂在制备用于预防和/或治疗特应性皮炎的药物的用途，其中
所述IL-31拮抗剂以0.01至10mg/kg/2周、0.01至10mg/kg/4周或0.01至10mg/kg/8周向患有或可能患有特应性皮炎的受试者以相同的给药间隔以相等量重复给药。
[30]一种产品，其包括：(i)容器；(ii)在所述容器内的药物组合物，所述药物组合物包含IL-31拮抗剂作为活性成分；和(iii)文件，所述文件指示IL-31拮抗剂以0.1至1000mg/身体/2周、0.1至1000mg/身体/4周或0.1至1000mg/身体/8周向患有或可能患有特应性皮炎的受试者以相同的给药间隔以相等量重复给药。
[31]一种产品，其包括：(i)容器；(ii)在所述容器内的药物组合物，所述药物组合物包含IL-31拮抗剂作为活性成分；和(iii)文件，所述文件指示IL-31拮抗剂以0.01至10mg/kg/2周、0.01至10mg/kg/4周或0.01至10mg/kg/8周向患有或可能患有特应性皮炎的受试者以相同的给药间隔以相等量重复给药。
[32]一种用于预防和/或治疗特应性皮炎的药物组合物，所述药物组合物包含IL-31作为活性成分，其进一步用于改善由特应性皮炎引起的睡眠障碍。
[33]根据[32]所述的药物组合物，其中所述睡眠障碍是由特应性皮炎造成的瘙痒所引起的。
[34]根据[32]或[33]所述的药物组合物，其中改善睡眠障碍是为了增加从入睡到醒来的时间，和/或为了减小入睡潜伏期(从上床睡觉到入睡的时间)。
[35]一种用于预防和/或治疗特应性皮炎的IL-31拮抗剂，其以0.1至1000mg/身体/1天至12周，优选以0.1至1000mg/身体/2周、0.1至1000mg/身体/4周或0.1至1000mg/身体/8周向患有或可能患有特应性皮炎的受试者以相同的给药间隔以相等量重复给药。
[36]一种用于预防和/或治疗特应性皮炎的IL-31拮抗剂，其以0.01至10mg/kg/1天至12周，优选以0.01至10mg/kg/2周、0.01至10mg/kg/4周或0.01至10mg/kg/8周向患有或可能患有特应性皮炎的受试者以相同的给药间隔以相等量重复给药。
上述[1]至[36]中任一项所记载的一种或多种要素中的一些或全部的任意组合也包含在本公开中，除非它们基于本领域公知常识是技术上不一致的，并且在本申请的情形中相矛盾。
自然地，因此，本领域技术人员可以直接且毫无疑义地想到多种实施方案，诸如例如“一种用于预防和/或治疗特应性皮炎的IL-31拮抗剂，其以25至100mg/身体/4周或0.2至2mg/kg/4周向患有或可能患有特应性皮炎的受试者以相同的给药间隔以相等量重复给药，其中所述特应性皮炎是中度或重度特应性皮炎，对于所述中度或重度特应性皮炎使用局部类固醇或局部钙依赖磷酸酶抑制剂的疗法是不足够有效的或不能容忍的”。
附图的简要说明
[图1]图1是这样的图表：其显示了在向患有特应性皮炎(AD)的给定患者给药单次皮下剂量的CIM331或安慰剂之后基于VAS的抑制瘙痒的效果。
[图2]图2是这样的图表：其显示了在向患有特应性皮炎的给定患者给药单次皮下剂量的CIM331或安慰剂之后基于EASI评分的改善皮炎的效果。
[图3]图3是这样的图表：其显示了在向患有特应性皮炎的给定患者给药单次皮下剂量的CIM331或安慰剂之后存在或不存在生活质量(QOL)的改善(使用睡眠效率作为指标)。
[图4]图4是这样的图表：其显示了在向患有特应性皮炎的给定患者给药单次皮下剂量的CIM331或安慰剂之后使用的局部类固醇(Locoid)的量。
[图5]图5是这样的图表：其显示了在向患有特应性皮炎的给定患者给药单次皮下剂量的CIM331之后CIM331的血清浓度上的变化。
[图6]图6是这样的图表：其显示了向食蟹猴(cynomolgus monkeys)给药单次皮下剂量的0.2mg/kg CIM331之后IL-31诱导的瘙痒行为的频率。
[图7]图7是这样的图表：其显示了向食蟹猴(cynomolgus monkeys)给药单次皮下剂量的1mg/kg CIM331之后IL-31诱导的瘙痒行为的频率。
[图8]图8显示了采用米-门(Michaelis-Menten)方程的非线性分析模型，其中符号表示如下：Xsc：皮下给药部位处的药物量；X1：中央隔室中的药物量；X2：周边隔室中的药物量；F：生物利用度；k12：从中央隔室到周边隔室的药物转移速率常数；k21：从周边隔室到中央隔室的药物转移速率常数；ka：吸收速率常数；kel：不饱和消除速率常数；V1：中央隔室的分布体积；Vmax：当抗体与所有受体结合时抗体的消除速率：Km：结合全部抗原量的50％的抗体浓度；和Cp：抗体浓度。
[图9]图9显示了在人血清中CIM331浓度的预测变化。
[图10]图10显示了这样的图表：其中每一个阐明了使用单室模型在CIM331的最佳剂量模拟中体重和暴露之间的关系。
[图11]图11显示了使用间接周转模型在CIM331给药之后一年时估计的瘙痒VAS。
实施方案描述
本公开的优选的非限制性实施方案将在下文中描述。
在旨在保护本专利申请的国家中，以下实施例中阐述的所有实施例描述于本发明中，它们自然地解释为在本申请“实施例的描述”中等同地描述，而不受可以以限制性方式解释实施例内容的任何专利实务、惯例或法律所限制。
IL-31(白细胞介素-31)是T细胞细胞因子。已知IL-31牵涉到瘙痒，并且在过表达IL-31的转基因小鼠中，发生了类似于特应性皮炎的皮炎样症状，并且观察到持续的搔抓行为。
人IL-31的核酸序列和氨基酸序列也分别已知为RefSeq登录号NM_001014336和RefSeq登录号NP_001014358。
IL-31的受体由IL-31受体A(IL-31RA)和制瘤素M受体(OSMR)的异二聚体形成(NatImmunol(2004)5,752-60)。IL-31RA，也称为NR10，已知具有多个剪接变体(WO 00/075314)。已知的剪接变体是NR10.1(652amino acids),、NR10.2(252个氨基酸)、NR10.3(662个氨基酸，也称为IL-31RAv4)和IL-31RAv3(764个氨基酸)，并且优选的IL-31RA的实例包括NR10.3(IL-31RAv4)和IL-31RAv3。人IL-31RA(IL-31RAv4)的核酸序列和氨基酸序列也分别已知为RefSeq登录号NM_001242638和RefSeq登录号NP_001229567。人IL-31RA(IL-31RAv3)的核酸序列和氨基酸序列也分别已知为RefSeq登录号NM_139017和RefSeq登录号NP_620586。人OSMR的核酸序列和氨基酸序列也分别已知为RefSeq登录号NM_003999和RefSeq登录号NP_003990。
如本文所用，在一个实施方案中，本公开的IL-31拮抗剂是指抑制或阻断IL-31诱导的细胞内信号传导的化合物。该化合物也可以表示为抑制IL-31信号传导的化合物。这种化合物可以是天然存在的化合物或人工合成的化合物。此外，这种化合物可以是低分子量化合物或高分子量化合物(诸如蛋白质)。
已知细胞外存在的IL-31经由在细胞表面上存在的IL-31受体(IL-31RA和OSMR的异二聚体)触发细胞内信号传导(Nat Immunol(2004)5,752-760)。IL-31受体的细胞外结构域包括IL-31结合结构域，并且IL-31与其结合导致了IL-31受体的构象上的改变。作为结果，细胞内信号传导从IL-31受体的细胞内结构域开始。
在一种方法中，某个化合物是否抑制IL-31信号传导可以通过检查所述化合物是否抑制IL-31与IL-31受体的结合来证实。进行这种测定的方法的实例包括使用ELISA或流式细胞术的测定和使用表面等离子体共振的测定。例如，采用ELISA，化合物是否抑制IL-31与IL-31受体的结合可以通过以下进行评价：将IL-31受体(或IL-31RA)蛋白固定在板上，通过使用第二抗体诸如酶标记的抗IL-31抗体来制备用于检测结合于此的IL-31蛋白的量，并确定是否所述化合物的添加减少了检测到的IL-31蛋白的量。
在备选方法中，某个化合物是否抑制IL-31信号传导可以通过检查所述化合物是否抑制由IL-31对细胞的作用所诱导的生物活性来证实。生物活性不受特别限定，只要其可以使用任何方法定量地或定性地确定，并且所述生物活性的实例包括细胞增殖活性、蛋白质磷酸化活性和基因/蛋白质表达诱导活性。例如，化合物是否抑制IL-31信号传导可以通过以下来评价：制备在表面上表达IL-31受体并且响应于外部IL-31刺激而诱导增殖活性的细胞，并且确定所述化合物的添加是否降低了IL-31诱导的细胞增殖活性。作为这样的细胞，可以使用固有地表达IL-31受体的天然存在的细胞，或者可以使用人工合成以表达IL-31受体的重组细胞。重组细胞的适合的实例包括表达IL-31受体的Ba/F3细胞。作为进一步的替代方案，可以使用Dillon等人的文献中(Nat Immunol(2004)5,752-760)所描述的方法。
在本公开中，IL-31拮抗剂抑制IL-31信号传导的程度可以是但不限于，至少10％或以上，优选20％或以上、30％或以上、40％或以上、50％或以上、60％或以上、70％或以上和80％或以上，并且特别优选90％或以上、95％或以上和98％或以上。
在本公开中，抑制IL-31信号传导的化合物的优选实施方案包括抑制IL-31信号传导的蛋白质。本文使用的蛋白质不受特别限定，只要其具有与IL-31特异性结合或IL-31受体的性质。优选的蛋白质的实例包括抗体和抗体样分子(Curr Opin Biotechnol(2006)17,653-658；Curr Opin Struct Biol(1997)7,463-469；和Protein Sci(2006)15,14-27)。抗体包括任何抗体，诸如单克隆抗体(例如，IgG、IgM、IgE、IgA和IgD)，多克隆抗体，工程化抗体(例如，嵌合抗体、人源化抗体和糖工程化抗体(WO 99/54342和WO 00/61739))，抗体片段(例如，Fab、F(ab')2、Fv和CDR)，多特异性抗体(例如，双特异性抗体)和缀合抗体(例如，与聚乙二醇(PEG)、放射性同位素或药物缀合的抗体)。另一方面，抗体样分子的实例包括DARPin(WO 2002/020565)，Affibody(WO 1995/001937)，Avimer(WO2004/044011)和Adnectin(WO 2002/032925)。更优选的是抑制IL-31信号传导的抗体。抑制IL-31信号传导的其它优选蛋白质的实例包括含有IL-31RA的细胞外结构域的蛋白质和含有IL-31受体(IL-31RA和OSMR的异二聚体)的各细胞外结构域的蛋白质。
在本公开中，抑制IL-31信号传导的抗体的优选实施方案包括通过与IL-31结合来抑制IL-31信号传导的抗体(抗IL-31中和抗体)和通过与IL-31受体结合来抑制IL-31信号传导的抗体(抗IL-31受体中和抗体)。抗IL-31受体中和抗体包括通过与IL-31RA结合来抑制IL-31信号传导的抗体(抗IL-31RA中和抗体)，通过与OSMR结合来抑制IL-31信号传导的抗体(抗OSMR中和抗体)，和通过与IL-31RA和OSMR的异二聚体结合来抑制IL-31信号传导的抗体(抗IL-31RA/OSMR异二聚体中和抗体)。在这些抗IL-31受体中和抗体中，优选的是抗IL-31RA中和抗体或抗IL-31RA/OSMR异二聚体中和抗体，并且更优选的是抗IL-31RA中和抗体。
在进一步的实施方案或另一个实施方案中，本公开的抑制IL-31信号传导的抗体优选包括IgG2的H链恒定区序列的氨基酸变体，其中所述氨基酸变体包括在天然存在的IgG2的H链恒定区序列(SEQ ID NO:15)的419位(EU编号)处的谷氨酸。该工程化抗体的优势在于与参考抗体相比其展现出增加的血浆半衰期，所述参考抗体包括除了419位的氨基酸变化之外具有相同氨基酸序列的天然存在的IgG2的H链恒定区序列。据认为，这种增加的血浆半衰期是由419位处谷氨酸的氨基酸置换诱导的等电点(pI)的降低而引起的(实施例2)。
因此，在一个实施方案中本公开的药物组合物的优势在于其涉及这样的药物组合物：与包含参考抗体的(参考)药物组合物相比其提供了增加的血浆半衰期，所述参考抗体包括除了419位的氨基酸变化之外具有相同氨基酸序列的天然存在的IgG2的H链恒定区序列。
在该情况下，在优选实施方案中本公开的抑制IL-31信号传导的抗体是以下抗IL-31RA中和抗体的任一者：
(1)抗IL-31RA抗体，其包含：包含如SEQ ID NO:1所示的CDR1、如SEQ ID NO:2所示的CDR2和如SEQ ID NO:3所示的CDR3的H链可变区；和包含如SEQ ID NO:4所示的CDR1、如SEQ ID NO:5所示的CDR2和如SEQ ID NO:6所示的CDR3的L链可变区；
(2)抗IL-31RA抗体，其包含如SEQ ID NO:7所示的H链可变区和如SEQ ID NO:8所示的L链可变区；以及
(3)抗IL-31RA抗体，其包含如SEQ ID NO:9所示的H链和如SEQ ID NO:10所示的L链。
应理解，等电点(pI)(也简单称为“pI”)可以是理论等电点或者实验测量的等电点，其中这在本说明书中并未明确描述，除非在上下中是相矛盾的。
例如，等电点的值可以通过本领域技术人员已知的等电聚焦来测量。可以使用基因和氨基酸序列分析软件(例如，Genetyx)计算理论等电点的值。或者，结合本领域技术人员已知的方法诸如BIACORE、细胞增殖测定、ELISA、EIA(酶免疫测定)、RIA(放射免疫测定)或免疫荧光，通过使用例如小鼠、大鼠、兔、狗、猴、人等的血浆进行药代动力学研究可以测量理论等电点的值。
通过采用例如小鼠、大鼠、兔、狗、猴、人等的血浆使用本领域技术人员已知的方法进行药代动力学研究可以证实抗体的血浆半衰期在氨基酸变化(修饰)之前和之后是否已经改变。
在其它的进一步实施方案或另一个实施方案中，本公开的抑制IL-31信号传导的抗体优选不(实质上)展现与来自小鼠、大鼠和兔中任一者的IL-31RA的交叉反应性，尽管它具有与来自人类和食蟹猴的IL-31RA的交叉反应性。
制备抗体的方法是本领域技术人员熟知的，并且例如可以使用杂交瘤方法(Nature(1975)256,495)或噬菌体抗体文库方法(Nature(1991)352,624-628,J Mol Biol(1991)222,581-597)制备抗体。使用IL-31蛋白或IL-31受体蛋白作为抗原，可以通过这些方法获得大量的抗IL-31抗体或抗IL-31受体抗体。此外，使用任何上述检测抑制IL-31信号传导的化合物的方法筛选这些抗体允许获得抗IL-31中和抗体或抗IL-31受体中和抗体。也可以使用本领域技术人员已知的遗传工程技术来制备诸如IL-31或IL-31受体的蛋白质。特别地，可以通过将编码所需蛋白质的基因插入到表达载体(vector)中、将载体引入合适的宿主细胞中、并然后纯化在宿主细胞或宿主细胞的培养上清液中表达的靶蛋白来制备所述蛋白质。
优选的抗IL-31中和抗体的实例包括WO 2006/122079、WO2008/028192和WO 2009/071696中描述的抗IL-31抗体。
优选的抗IL-31RA中和抗体的实例包括但不限于WO 2007/142325中描述的抗IL-31RA(NR10)抗体，WO 2009/072604中描述的抗IL-31RA(NR10)抗体，和WO 2010/064697中描述的抗IL-31RA(NR10)抗体。
此外，其它优选的抗IL-31RA中和抗体的实例包括抗人IL-31RA(中和)抗体，具体包括识别人IL-31RA的结构域1和/或结构域2的抗IL-31RA(中和)抗体。如本文所用，人IL-31RA的结构域1表示如SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列中从53位氨基酸到152位氨基酸(LPAKP至LENIA)的区域。结构域2表示如SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列中从153位氨基酸到259位氨基酸(KTEPP至EEEAP)的区域。
在不具任何限定的情况下，对于抗IL-31RA中和抗体，更优选的是WO 2010/064697中描述的抗IL-31RA抗体，其包含：包含如SEQ ID NO:1所示的CDR1、如SEQ ID NO:2所示的CDR2和如SEQ ID NO:3所示的CDR3的H链(重链)可变区；和包含如SEQ ID NO:4所示的CDR1、如SEQ ID NO:5所示的CDR2和如SEQ ID NO:6所示的CDR3的L链可变区。更优选的是抗IL-31RA抗体，其包含如SEQ ID NO:7所示的H链可变区和如SEQ ID NO:8所示的L链(轻链)可变区。特别优选的是抗IL-31RA抗体，其包含如SEQ ID NO:9所示的H链和如SEQ ID NO:10所示的L链。
用于定义CDRs的已知方法包括根据Kabat等人(Sequences of Proteins ofImmunological Interest(免疫目标蛋白质的序列),5th Ed(1991),Bethesda,MD)的方法，根据Chothia等人(Science(1986)233,755-758)的方法，和基于抗原-抗体接触(contact)区域的方法(J Mol Biol(1996)262,732-745)。特别地，各方法如下定义CDRs：
本公开的优选的抗IL-31RA中和抗体的实例包括抗IL-31RA抗体，所述抗IL-31RA抗体包含如SEQ ID NO:7所示的包含在H链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3和如SEQ ID NO:8所示的L链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3，分别作为H链CDR1、CDR2和CDR3以及L链CDR1、CDR2和CDR3。这种抗体中的CDRs可以根据以下中的任一者定义：根据Kabat等人的方法、根据Chothia等人的方法和基于抗原-抗体接触区域的方法，或根据这些方法的组合定义。
类似地，作为抗IL-31RA中和抗体优选的是与由上述H链和L链的CDRs序列、H链和L链可变区序列和全长H链和L链所定义的抗IL-31RA抗体的相同表位结合的抗IL-31RA抗体。表位是指抗体识别和结合的抗原的特定结构单元。当抗原是多肽时，表位典型地由约6至10个氨基酸组成。可以使用本领域技术人员已知的方法进行表位鉴定，例如，通过抗原断裂合成肽的方法、将定点诱变引入到抗原的方法(例如，arginine/glutamic acid scanning(精氨酸/谷氨酸扫描),J Biol Chem(1995)270,21619-21625,J Biol Chem(2006)281,20464-20473)和使抗原-抗体复合物结晶的方法(Using Antibodies:A Laboratory Manual(1999),Cold Spring Harbor Laboratory Press,New York)。在本公开中，“与相同表位结合”的叙述意味着两个抗体结合的表位至少部分地彼此重叠。重叠的程度是但不限于，至少10％或以上，优选20％或以上、30％或以上、40％或以上、50％或以上、60％或以上、70％或以上和80％或以上，尤其90％或以上，并且最优选100％。
类似地，作为抗IL-31RA中和抗体优选的是与由上述H链和L链的CDRs序列、H链和L链可变区序列和全长H链和L链所定义的抗IL-31RA抗体结合IL-31RA相竞争的抗IL-31RA抗体。例如，两种抗体是否彼此竞争可以通过使用利用ELISA的竞争结合测定来评价。具体方法如下：将两种抗体中的一种用例如荧光进行预标记。制备用于检测抗体(标记抗体)与抗原结合的系统。在另一种未标记抗体(测试抗体)共存的情况与测试抗体在系统中不共存的情况之间进行比较。如果在测试抗体的存在下标记抗体结合至抗原的水平降低，则可以判定测试抗体和标记抗体彼此竞争。在本公开中，竞争的程度是但不特别限于，至少10％或以上，优选20％或以上、30％或以上、40％或以上、50％或以上、60％或以上、70％或以上和80％或以上，并且特别优选90％或以上、95％或以上和98％或以上(即，另一种抗体的结合水平降低)。
本公开的编码抑制IL-31信号传导的抗体(例如，抗IL-31中和抗体或抗IL-31RA中和抗体)的核苷酸序列或氨基酸序列可以使用本领域技术人员已知的方法获得。包含在本公开描述的抗体的氨基酸序列中的氨基酸可以经历翻译后修饰(例如，涉及通过焦谷氨酰化将N-末端谷氨酰胺转化为焦谷氨酸的修饰是本领域技术人员熟知的)。即使氨基酸因此经历翻译后修饰，所得到的氨基酸序列天然地包含在本公开描述的氨基酸序列中。
本公开中的特应性皮炎可以优选是由IL-31信号传导引起的或由IL-31诱导的特应性皮炎，或对使用IL-31拮抗剂的预防和/或治疗显示响应性的特应性皮炎，但不限于此。
本公开中的瘙痒可以是特应性皮炎诱导的瘙痒，并且可以优选地是由特应性皮炎造成的瘙痒，所述特应性皮炎由IL-31信号传导引起或由IL-31诱导，但不限于此。此外，瘙痒可以是由特应性皮炎造成的瘙痒，所述特应性皮炎对使用IL-31拮抗剂的预防和/或治疗显示响应性。
例如，特应性皮炎可以是中度至重度特应性皮炎，并且可以优选是这样的中度或重度特应性皮炎：对于所述中度或重度特应性皮炎局部疗法是不足够有效的或不能忍受的，或者标准局部疗法是不足够有效的或不能忍受的，或者标准局部疗法是禁止的(由于禁忌症等原因)。更优选地，特应性皮炎可以是中度或重度特应性皮炎，对于所述中度或重度特应性皮炎局部疗法是不足够有效的或不能忍受的。
例如，对于局部疗法，称为免疫抑制剂的局部类固醇(例如糖皮质激素或它们的衍生物，诸如泼尼松龙(prednisolone)和氢化可的松(hydrocortisone))和局部钙依赖磷酸酶抑制剂(例如他克莫司(tacrolimus)和他克莫司)是已知的。
除了局部类固醇和局部钙依赖磷酸酶抑制剂之外，例如，环孢素(ciclosporin)、甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)或硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)或抗组胺药(多种药物均称为抗组胺制剂，并且大致分为第一代抗组胺药和第二代抗组胺药)已知作为特应性皮炎的治疗剂。
更特别地，在不具有任何限定的情况下，以下治疗方法已知用于治疗特应性皮炎("Therapeutic Guidelines for Atopic Dermatitis(用于特应性皮炎的治疗指南)",Furue et al.,the Japanese journal of dermatology:119(8),pp.1515-1534,2009；"Guidelines of care for the management of atopic dermatitis:section3.Management and treatment with phototherapy and systemic agents.(用于特应性皮炎处理的护理指南：第三节.使用光线疗法和全身性药剂的处理和治疗)",Sidbury R etal.,J Am Acad Dermatol.(2014),pp.327-337)；和Saeki H,et al.J Dermatol 2009,36,pp.563-77)。
(1)环孢素制剂(商品名：Neoral)
典型地，将环孢素制剂以每天3mg/kg(以环孢素计算)分为一天两次的剂量口服给药至成人。虽然剂量将根据症状酌情改变，但是剂量不应超过每天5mg/kg。
(2)用于口服给药的类固醇制剂(商品名：泼尼松龙片剂)
典型地，将类固醇制剂以每天5至60mg(以类固醇计算)分为一至四次的剂量口服给药至成人(在片剂的情况中，1至12片；在粉剂的情况中，0.5至6g)。剂量将根据年龄和症状酌情改变。
(3)紫外线疗法
虽然没有确定的手册或指南，但是一般来说，患者需要每周一次或两次访问医院。
(4)抗组胺药制剂(商品名：Allegra)
典型地，将抗组胺药制剂以60mg的单次剂量(以盐酸非索非那定(fexofenadine)计算)一天两次口服给药至成人。典型地，将抗组胺药制剂以30mg的单次剂量(以盐酸非索非那定计算)一天两次口服给药至7岁或以上且小于12岁的儿童，并且以60mg的单次剂量(以盐酸非索非那定计算)一天两次口服给药至12岁或以上的儿童。剂量将根据症状酌情改变。
(5)局部类固醇制剂(商品名：Fulmeta)
典型地，将适量的局部类固醇制剂一天一次至多次施用至受影响的部位。量将根据症状酌情改变。
(6)局部类固醇制剂(商品名：Locoid)
典型地，一天一次至多次施用适量的局部类固醇制剂。量将根据症状酌情改变。
(7)他克莫司(Tacrolimus)制剂(商品名：Protopic)
典型地，对于成人，将适量的他克莫司制剂一天一次或两次施用至受影响的部位。每次施用的施用量应多达5g。
(8)吡美莫司(Pimecrolimus)制剂(商品名：Elidel)
典型地，一天两次施用适量的吡美莫司制剂。量将根据症状酌情改变。
在一个实施方案中，本公开的IL-31拮抗剂(例如，抗IL-31中和抗体或抗IL-31RA中和抗体)可以与上述现有治疗药物或治疗方法组合施用。例如，本公开的IL-31拮抗剂可以与局部类固醇或局部钙依赖磷酸酶抑制剂组合给药，并且IL-31拮抗剂可以在局部类固醇或局部钙依赖磷酸酶抑制剂的给药(施用)之前、同时或之后给药至受试者。如下在“(4-5)CIM331和局部类固醇等的联合给药的效果”中将详细讨论的，当虽然在II期重复剂量研究的A部分阶段通过给药CIM331证明了足够的瘙痒改善效果但是未证明足够的皮炎改善效果的患者在B部分阶段开始之后短时间或所需时间段内与CIM331组合给药局部类固醇等时，出人意料地证明了连续且显著的皮炎改善效果。
当与局部类固醇或局部钙依赖磷酸酶抑制剂组合给药IL-31拮抗剂时，各药剂的给药顺序、给药时间和给药频率没有特别限制。本公开的IL-31拮抗剂可以以相等的连续剂量(将在下文中描述)和以连续剂量之间的相等给药间隔(剂量之间的间隔)给药。在非限制性的优选实施方案中，与当作为单一试剂连续给药(施用)时局部类固醇或局部钙依赖磷酸酶抑制剂的剂量相比，与局部类固醇或局部钙依赖磷酸酶抑制剂组合给药本公开的IL-31拮抗剂可以减少局部类固醇或局部钙依赖磷酸酶抑制剂的剂量(施用量)(图4)。与作为单一试剂连续给药(施用)时的剂量相比，局部类固醇或局部钙依赖磷酸酶抑制剂的剂量可以减少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％或100％，但是对此没有特别限制。
局部类固醇可以是，但不限于此，例如氢化可的松，地奈德(desonide)或泼尼松龙。局部钙依赖磷酸酶抑制剂可以是，但不限于此，例如吡美莫司或他克莫司。
特应性皮炎的严重程度(例如，轻度、中度或重度)可以基于本领域技术人员已知的用于对受试者感觉到的皮疹或发痒程度进行评分的分类方法进行分类，诸如Shiratori的严重程度标准、下述的视觉模拟量表(VAS)、用于瘙痒的口述评定量表(VRS)、由欧洲专题小组制定的针对特应性皮炎的特应性皮炎评分标准(SCORing Atopic Dermatitis,SCORAD)、由美国制定的湿疹面积和严重程度指数(EASI)、或静态研究者的全球评估(sIGA)。
例如，VAS由100-mm直线构成，在该直线上受试者(患者)通过绘制在0至100mm之间的线来表示测量时的发痒强度，其中0mm代表无发痒，而100mm代表最差的可想象的发痒。例如，确定具有40mm或以上的VAS评分的受试者可以被认为具有中度至重度特应性皮炎，并且在一个实施方式中，VAS评分可以是45mm或以上或者50mm或以上。同样，在VRS的情况下，例如，被分类为“中度发痒”水平或更高水平的受试者可以被认为具有中度至重度特应性皮炎(Reich et al.2012)。或者，例如，这样的受试者可以被认为具有中度至重度特应性皮炎：确定具有10或以上的EASI评分，具有3或以上的sIGA评分，或者在基于Shiratori的严重程度标准评价白天和夜间发痒程度中具有4或以上的总评分。或者，这样的受试者可以被认为具有中度至重度特应性皮炎：在该受试者中具有强烈炎症的皮疹影响了例如体表面积的5％或更多。或者，视情况而定，其中满足本文提及的那些指数中的一个或多个的组合的受试者可被认为具有中度至重度特应性皮炎。
如本文所用，“受试者”可以优选是动物，并且更优选哺乳动物(其可以是小鼠、大鼠、兔、狗、猴(例如食蟹猴)、人等，并且特别优选人)，但不限于此。人可以是成人(18岁或以上)或儿童(0岁至18岁以下，例如6个月至18岁以下)。
在一个实施方案中，本公开涉及用于预防和/或治疗特应性皮炎的药物组合物，所述药物组合物包含IL-31拮抗剂作为活性成分(“用于预防和/或治疗的药物组合物”也可以表示为“预防剂和/或治疗剂”)。
在该情况下，可以旨在使用将在下文详细描述的预定给药间隔和预定剂量(dosage)以相同的给药间隔以相等量重复给药IL-31拮抗剂。
在一个实施方案中，本公开的药物组合物可以用于预防和/或治疗由特应性皮炎造成的瘙痒。
在其它的进一步实施方案或另一个实施方案中，本公开的药物组合物可以用于改善由特应性皮炎引起的睡眠障碍，其中睡眠障碍可以是由特应性皮炎造成的瘙痒所引起的。改善睡眠障碍可以具有例如增加从入睡到醒来的时间和/或减小入睡潜伏期(从上床睡觉到入睡的时间)的特征。
在其它的进一步实施方案或另一个实施方案中，本公开的药物组合物可以用于抑制由特应性皮炎引起的至少一种症状，所述症状选自发红、硬结、丘疹、水肿、表皮脱落和苔藓化。
在本公开的一个实施方案中，预防和/或治疗特应性皮炎可以是指，但不限于，例如将药物等给药至目前出现特应性皮炎或由特应性皮炎引起的各种症状(例如，瘙痒、发红、硬结、丘疹、水肿、表皮脱落、苔藓化、生活质量下降和睡眠不足)的受试者以抑制这些症状中的一种或多种，和/或例如将药物等给药至以前发展特应性皮炎或由特应性皮炎引起的各种症状的受试者以消除发展或降低这些症状的一种或多种的发生率。即使不能预防和/或治疗特应性皮炎本身，但是只要改善了由特应性皮炎引起的各种症状中的任何一种，预防和/或治疗特应性皮炎也可以判定或确定为可用于预防和/或治疗。
可能患有特应性皮炎的受试者可以是过去已经患有特应性皮炎的受试者，可以是具有症状复发的风险，或者可以是在医生等诊断或确定受试者患有特应性皮炎之前具有疑似特应性皮炎的受试者，但不限于此。
在一个实施方案中，在一些情况下，特应性皮炎的预防和治疗可以被同义地解释。
在实施例中对特应性皮炎患者的IL-31拮抗剂的单次皮下剂量研究中，IL-31拮抗剂治疗组证明了睡眠效率的改善。
虽然特应性皮炎不必然是危及生命的严重疾病，但是与疾病相关的症状严重影响日常生活。特别地，瘙痒作为最具特征的症状是一种令人不快的感觉，其显著降低了患者的生活质量(QOL)，并且已经报道其妨碍患者的睡眠(Zuberbier T,Orlow SJ,Paller AS,Taieb A,Allen R,Hernanz-Hermosa JM,Ocampo-Candiani J,Cox M,Langeraar J,SimonJC.Patient perspective on the management of atopic dermatitis(患者对特应性皮炎处理的看法).J Allergy Clin Immunol 2006；118:226-32.)。此外，当患者是儿童时，不仅对受影响的儿童也对父母存在显著负担，并且有报告指出患有中度或重度特应性皮炎的儿童的父母每天花费3个小时进行治疗性处理，并且每天失去1至2小时的睡眠(Su JC,KempAS,Varigos GA,Nolan TM.Atopic eczema:its impact on the family and financialcost(特应性湿疹:它对家庭和财务费用的影响).Arch Dis Chil 1997；76:159-62.)。
因此，在另一个实施方案中，本公开涉及用于预防和/或治疗特应性皮炎的药物组合物，所述药物组合物包含IL-31作为活性成分，其进一步用于改善由特应性皮炎引起的睡眠障碍。或者，在进一步的实施方案或另一个实施方案中，本公开涉及用于改善由特应性皮炎引起的生活质量降低的药物组合物。改善睡眠障碍可以具有例如增加从入睡到醒来的时间和/或减小入睡潜伏期(从上床睡觉到入睡的时间)的特征。
如本文所用，在一个实施方案中“以相同的给药间隔以相等量重复给药”的叙述可以旨在意味着本公开的IL-31拮抗剂最初给药至受试者的剂量(初始剂量)等于随后给药IL-31拮抗剂的连续剂量(即，在初始剂量的给药之后待连续给药的剂量)，并且IL-31拮抗剂以相同的给药间隔(剂量之间的间隔)给药。特别地，例如，上述叙述可以意味着在初始剂量的给药与第一连续剂量的给药之间的间隔，或者在第n次(n是1或大于1的整数)连续剂量的给药与第(n+1)次连续剂量的给药之间的每个间隔是相等的，并且剂量是相等的。或者，在另一个实施方案中，“以相同的给药间隔以相等量重复给药”的叙述可以意味着尽管初始剂量不同于连续剂量，但是每个连续剂量是相等的，并且IL-31拮抗剂以连续剂量之间相同的给药间隔(剂量之间的间隔)给药。
按照本公开的IL-31拮抗剂的mg/kg或mg/身体所表示的剂量(dosage)当初始剂量和连续剂量旨在是相同的时可以被认为是指初始剂量和连续剂量这二者，并且当初始剂量和连续剂量旨在是不同的时可以被认为是指连续剂量，除非另有说明且除非在上下文中是矛盾的。
本领域技术人员将自然地理解，对于决定的给药间隔(例如，每4周，在给药间隔决定是每4周的情况下)，各给药间隔具有“可容许的范围”，并且技术人员可以酌情决定可容许的范围。
在一个实施方案中，在本公开中，重复给药可以意味着，例如，初始剂量之后的连续剂量的数量是1至10000或更多，例如，更具体地是1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,...15,...20,...25,...35,...40,...50,...60,...70,...80,...90,...100,...500,...1000,...10000,...，例如，但不限于此。
在一个实施方案中，预计本公开的药物组合物或本公开的IL-31拮抗剂的给药间隔是1天或更长的最小周期和12周或更短的最大周期，并且例如可以具体地是1天，2天，3天，4天，5天，6天，1周，10天，2周，3周，4周，5周，6周，7周，8周，9周，10周，11周，12周，1个月，2个月或3个月。例如，给药间隔也可以不同地表示，并且可以被指定为每天一次或在12周内一次，或者可以被指定为每天或每12周。
在本公开中，剂量(dose)可以按照mg/kg以外的单位表示，例如，对应于按照体重计算的剂量的固定剂量(mg/身体)，或者按照体表面积计算的剂量(mg/m2)。
例如，当旨在以固定剂量(mg/身体)将本公开的IL-31拮抗剂给药至患有或可能患有特应性皮炎的受试者时，本公开的IL-31拮抗剂以mg/kg计的剂量可以转换成以mg/身体计的剂量，并且可以选择并向受试者给药适当的剂量(mg/身体)。在这种情况下，虽然将mg/kg转换成mg/身体的逻辑不受限制，但是可以使用本领域技术人员已知的逻辑来适当地确定以mg/身体计的剂量。这种逻辑的一个可能的实例如下：
假设在本公开中存在IL-31拮抗剂的最低有效血清浓度和最大可容忍(经验的)血清浓度，则可以考虑将以mg/kg计的剂量改变成以mg/身体计的剂量，使得无论体重如何，都可在该范围内实现IL-31拮抗剂的血清浓度。受试者可以是例如体重在100kg以下或120kg以下的受试者。以mg/身体计的剂量对于具有高体重(例如，体重超过100kg或超过120kg)的受试者可以根据需要而增加，但不限于此。此外，如果mg/身体的剂量对于低体重的儿童可能显著地增加暴露，那么可以考虑以mg/kg计的剂量。
在非限制性实施方案中，对于患有或可能患有特应性皮炎的受试者(例如人类成人或儿童)，作为本公开的IL-31拮抗剂的剂量，一个剂量可以选自0.1至1000mg/身体，例如0.2mg至360mg/身体，并且优选地例如，10mg至100mg/身体,10mg至75mg/身体,10mg至50mg/身体,10mg至40mg/身体,10mg至39.5mg/身体,10mg至39mg/身体,10mg至38.5mg/身体,10mg至38mg/身体,10mg至37.5mg/身体,15mg至100mg/身体,15mg至75mg/身体,15mg至50mg/身体,15mg至40mg/身体,15mg至39.5mg/身体,15mg至39mg/身体,15mg至38.5mg/身体,15mg至38mg/身体,15mg至37.5mg/身体,17.5mg至100mg/身体,17.5mg至75mg/身体,17.5mg至50mg/身体,17.5mg至40mg/身体,17.5mg至39.5mg/身体,17.5mg至39mg/身体,17.5mg至38.5mg/身体,17.5mg至38mg/身体,17.5mg至37.5mg/身体,20mg至100mg/身体,20mg至75mg/身体,20mg至50mg/身体,20mg至40mg/身体,20mg至39.5mg/身体,20mg至39mg/身体,20mg至38.5mg/身体,20mg至38mg/身体,20mg至37.5mg/身体,22.5mg至100mg/身体,22.5mg至75mg/身体,22.5mg至50mg/身体,22.5mg至40mg/身体,22.5mg至39.5mg/身体,22.5mg至39mg/身体,22.5mg至38.5mg/身体,22.5mg至38mg/身体,22.5mg至37.5mg/身体,25mg至500mg/身体,25mg至200mg/身体,25mg至120mg/身体,25mg至110mg/身体,25mg至100mg/身体,25mg至90mg/身体,25mg至80mg/身体,25mg至79mg/身体,25mg至78mg/身体,25mg至77mg/身体,25mg至76mg/身体,25mg至75mg/身体,25mg至74mg/身体,25mg至73mg/身体,25mg至72mg/身体,25mg至71mg/身体,25mg至70mg/身体,25mg至50mg/身体,30mg至50mg/身体,30mg至75mg/身体,30mg至100mg/身体,30mg至150mg/身体,30mg至200mg/身体,30mg至250mg/身体,30mg至300mg/身体,40mg至70mg/身体,40mg至71mg/身体,40mg至72mg/身体,40mg至73mg/身体,40mg至74mg/身体,40mg至75mg/身体,40mg至76mg/身体,40mg至77mg/身体,40mg至78mg/身体,40mg至79mg/身体,40mg至80mg/身体,40mg至90mg/身体,40mg至100mg/身体,40mg至110mg/身体,40mg至120mg/身体,42.5mg至70mg/身体,42.5mg至71mg/身体,42.5mg至72mg/身体,42.5mg至73mg/身体,42.5mg至74mg/身体,42.5mg至75mg/身体,42.5mg至76mg/身体,42.5mg至77mg/身体,42.5mg至78mg/身体,42.5mg至79mg/身体,42.5mg至80mg/身体,42.5mg至90mg/身体,42.5mg至100mg/身体,42.5mg至110mg/身体,42.5mg至120mg/身体,45mg至70mg/身体,45mg至71mg/身体,45mg至72mg/身体,45mg至73mg/身体,45mg至74mg/身体,45mg至75mg/身体,45mg至76mg/身体,45mg至77mg/身体,45mg至78mg/身体,45mg至79mg/身体,45mg至80mg/身体,45mg至90mg/身体,45mg至100mg/身体,45mg至110mg/身体,45mg至120mg/身体,47.5mg至70mg/身体,47.5mg至71mg/身体,47.5mg至72mg/身体,47.5mg至73mg/身体,47.5mg至74mg/身体,47.5mg至75mg/身体,47.5mg至76mg/身体,47.5mg至77mg/身体,47.5mg至78mg/身体,47.5mg至79mg/身体,47.5mg至80mg/身体,47.5mg至90mg/身体,47.5mg至100mg/身体,47.5mg至110mg/身体,47.5mg至120mg/身体,50mg至70mg/身体,50mg至71mg/身体,50mg至72mg/身体,50mg至73mg/身体,50mg至74mg/身体,50mg至75mg/身体,50mg至76mg/身体,50mg至77mg/身体,50mg至78mg/身体,50mg至79mg/身体,50mg至80mg/身体,50mg至90mg/身体,50mg至100mg/身体,50mg至110mg/身体,50mg至120mg/身体,50mg至150mg/身体,50mg至200mg/身体,50mg至250mg/身体,50mg至300mg/身体,52.5mg至70mg/身体,52.5mg至71mg/身体,52.5mg至72mg/身体,52.5mg至73mg/身体,52.5mg至74mg/身体,52.5mg至75mg/身体,52.5mg至76mg/身体,52.5mg至77mg/身体,52.5mg至78mg/身体,52.5mg至79mg/身体,52.5mg至80mg/身体,52.5mg至90mg/身体,52.5mg至100mg/身体,52.5mg至110mg/身体,52.5mg至120mg/身体,75mg至100mg/身体,75mg至150mg/身体,75mg至200mg/身体,75mg至250mg/身体,75mg至300mg/身体,100mg至150mg/身体,100mg至200mg/身体,100mg至250mg/身体,100mg至300mg/身体,150mg至200mg/身体,150mg至250mg/身体,150mg至300mg/身体,200mg至250mg/身体和200至300mg/身体，并且可以使用上述给药间隔以相同的给药间隔以相等量重复给药。例如，为了避免任何疑问，明确地指明例如“0.1至1000mg/身体”的叙述旨在意味着包含在0.1至1000mg/身体之间的所有剂量在本文中被具体地且个别地记载(具有0.1mg/身体的偏差)，例如0.1mg/身体,0.2mg/身体,0.3mg/身体,0.4mg/身体,...49.9mg/身体,50mg/身体,50.1mg/身体,50.2mg/身体,...99.8mg/身体,99.9mg/身体,100mg/身体,100.1mg/身体,100.2mg/身体,...199.9mg/身体,200mg/身体,200.1mg/身体,...359.8mg/身体,359.9mg/身体,360mg/身体,360.1mg/身体,...999.8mg/身体,999.9mg/身体和1000mg/身体。因此，例如，已经阅读了“50至200mg/身体”的叙述的本领域技术人员将自然会直接且毫无疑义地理解到例如诸如50mg/身体,50.5mg/身体,51mg/身体,51.5mg/身体,52mg/身体,52.5mg/身体,53mg/身体,53.5mg/身体,54mg/身体,54.5mg/身体,55mg/身体,55.5mg/身体,56mg/身体,56.5mg/身体,57mg/身体,57.5mg/身体,58mg/身体,58.5mg/身体,59mg/身体,59.5mg/身体,60mg/身体,60.5mg/身体,61mg/身体,61.5mg/身体,62mg/身体,62.5mg/身体,63mg/身体,63.5mg/身体,64mg/身体,64.5mg/身体,65mg/身体,65.5mg/身体,66mg/身体,66.5mg/身体,67mg/身体,67.5mg/身体,68mg/身体,68.5mg/身体,69mg/身体,69.5mg/身体,70mg/身体,70.5mg/身体,71mg/身体,71.5mg/身体,72mg/身体,72.5mg/身体,73mg/身体,73.5mg/身体,74mg/身体,74.5mg/身体,75mg/身体,75.5mg/身体,76mg/身体,76.5mg/身体,77mg/身体,77.5mg/身体,78mg/身体,78.5mg/身体,79mg/身体,79.5mg/身体,80mg/身体,80.5mg/身体,81mg/身体,81.5mg/身体,82mg/身体,82.5mg/身体,83mg/身体,83.5mg/身体,84mg/身体,84.5mg/身体,85mg/身体,85.5mg/身体,86mg/身体,86.5mg/身体,87mg/身体,87.5mg/身体,88mg/身体,88.5mg/身体,89mg/身体,89.5mg/身体,90mg/身体,90.5mg/身体,91mg/身体,91.5mg/身体,92mg/身体,92.5mg/身体,93mg/身体,93.5mg/身体,94mg/身体,94.5mg/身体,95mg/身体,95.5mg/身体,96mg/身体,96.5mg/身体,97mg/身体,97.5mg/身体,98mg/身体,98.5mg/身体,99mg/身体,99.5mg/身体,100mg/身体,100.5mg/身体,101mg/身体,101.5mg/身体,102mg/身体,102.5mg/身体,103mg/身体,103.5mg/身体,104mg/身体,104.5mg/身体,105mg/身体,105.5mg/身体,106mg/身体,106.5mg/身体,107mg/身体,107.5mg/身体,108mg/身体,108.5mg/身体,109mg/身体,109.5mg/身体,110mg/身体,110.5mg/身体,111mg/身体,111.5mg/身体,112mg/身体,112.5mg/身体,113mg/身体,113.5mg/身体,114mg/身体,114.5mg/身体,115mg/身体,115.5mg/身体,116mg/身体,116.5mg/身体,117mg/身体,117.5mg/身体,118mg/身体,118.5mg/身体,119mg/身体,119.5mg/身体,120mg/身体,120.5mg/身体,121mg/身体,121.5mg/身体,122mg/身体,122.5mg/身体,123mg/身体,123.5mg/身体,124mg/身体,124.5mg/身体,125mg/身体,125.5mg/身体,126mg/身体,126.5mg/身体,127mg/身体,127.5mg/身体,128mg/身体,128.5mg/身体,129mg/身体,129.5mg/身体,130mg/身体,130.5mg/身体,131mg/身体,131.5mg/身体,132mg/身体,132.5mg/身体,133mg/身体,133.5mg/身体,134mg/身体,134.5mg/身体,135mg/身体,135.5mg/身体,136mg/身体,136.5mg/身体,137mg/身体,137.5mg/身体,138mg/身体,138.5mg/身体,139mg/身体,139.5mg/身体,140mg/身体,140.5mg/身体,141mg/身体,141.5mg/身体,142mg/身体,142.5mg/身体,143mg/身体,143.5mg/身体,144mg/身体,144.5mg/身体,145mg/身体,145.5mg/身体,146mg/身体,146.5mg/身体,147mg/身体,147.5mg/身体,148mg/身体,148.5mg/身体,149mg/身体,149.5mg/身体,150mg/身体,150.5mg/身体,151mg/身体,151.5mg/身体,152mg/身体,152.5mg/身体,153mg/身体,153.5mg/身体,154mg/身体,154.5mg/身体,155mg/身体,155.5mg/身体,156mg/身体,156.5mg/身体,157mg/身体,157.5mg/身体,158mg/身体,158.5mg/身体,159mg/身体,159.5mg/身体,160mg/身体,160.5mg/身体,161mg/身体,161.5mg/身体,162mg/身体,162.5mg/身体,163mg/身体,163.5mg/身体,164mg/身体,164.5mg/身体,165mg/身体,165.5mg/身体,166mg/身体,166.5mg/身体,167mg/身体,167.5mg/身体,168mg/身体,168.5mg/身体,169mg/身体,169.5mg/身体,170mg/身体,170.5mg/身体,171mg/身体,171.5mg/身体,172mg/身体,172.5mg/身体,173mg/身体,173.5mg/身体,174mg/身体,174.5mg/身体,175mg/身体,175.5mg/身体,176mg/身体,176.5mg/身体,177mg/身体,177.5mg/身体,178mg/身体,178.5mg/身体,179mg/身体,179.5mg/身体,180mg/身体,180.5mg/身体,181mg/身体,181.5mg/身体,182mg/身体,182.5mg/身体,183mg/身体,183.5mg/身体,184mg/身体,184.5mg/身体,185mg/身体,185.5mg/身体,186mg/身体,186.5mg/身体,187mg/身体,187.5mg/身体,188mg/身体,188.5mg/身体,189mg/身体,189.5mg/身体,190mg/身体,190.5mg/身体,191mg/身体,191.5mg/身体,192mg/身体,192.5mg/身体,193mg/身体,193.5mg/身体,194mg/身体,194.5mg/身体,195mg/身体,195.5mg/身体,196mg/身体,196.5mg/身体,197mg/身体,197.5mg/身体,198mg/身体,198.5mg/身体,199mg/身体,199.5mg/身体和200mg/身体的值被具体地且个别地记载。
或者，在另一个非限制性实施方案中，对于患有或可能患有特应性皮炎的受试者(例如人类儿童)，例如作为本公开的IL-31拮抗剂的剂量，一个剂量可以选自0.01至10mg/kg，例如0.05至7.5mg/kg、0.075至5mg/kg或0.1至3mg/kg，并且优选地例如0.1mg至0.25mg/kg,0.1mg至0.3mg/kg,0.1mg至0.5mg/kg,0.1mg至0.75mg/kg,0.1mg至1mg/kg,0.1mg至1.5mg/kg,0.1mg至2mg/kg,0.1mg至3mg/kg,0.125mg至0.25mg/kg,0.125mg至0.3mg/kg,0.125mg至0.5mg/kg,0.125mg至0.75mg/kg,0.125mg至1mg/kg,0.125mg至1.5mg/kg,0.125mg至2mg/kg,0.125mg至3mg/kg,0.2mg至0.3mg/kg,0.2mg至0.5mg/kg,0.2mg至0.75mg/kg,0.2mg至1mg/kg,0.2mg至1.5mg/kg,0.2mg至2mg/kg,0.2mg至3mg/kg,0.25mg至0.3mg/kg,0.25mg至0.5mg/kg,0.25mg至0.75mg/kg,0.25mg至1mg/kg,0.25mg至1.5mg/kg,0.25mg至2mg/kg,0.25mg至3mg/kg,0.3mg至0.5mg/kg,0.3mg至0.75mg/kg,0.3mg至1mg/kg,0.3mg至1.5mg/kg,0.3mg至2mg/kg,0.3mg至3mg/kg,0.5mg至0.75mg/kg,0.5mg至1mg/kg,0.5mg至1.5mg/kg,0.5mg至2mg/kg,0.5mg至3mg/kg,0.75mg至1mg/kg,0.75mg至1.5mg/kg,0.75mg至2mg/kg,0.75mg至3mg/kg,1mg至1.5mg/kg,1mg至2mg/kg,1mg至3mg/kg,1.5mg至2mg/kg,1.5mg至3mg/kg,2mg至3mg/kg,0.15mg至2.9mg/kg,0.2mg至2.8mg/kg,0.25mg至2.7mg/kg,0.3mg至2.6mg/kg,0.35mg至2.5mg/kg,0.4mg至2.4mg/kg,0.425mg至2.3mg/kg,0.45mg至2.2mg/kg,0.475至2.1mg/kg或0.5至2mg/kg，或者更优选从0.5至1.5mg/kg，并且可以使用上述给药间隔以相同的给药间隔以相等量重复给药。为了避免任何疑问，明确地指明例如“0.01至10mg/kg“的叙述旨在意味着包含在0.01至10mg/kg之间的所有剂量在本文中被具体地且个别地记载(具有0.005mg/身体的偏差)，例如0.01mg/kg,0.015mg/kg,0.02mg/kg,0.025mg/kg,0.03mg/kg,0.035mg/kg,0.04mg/kg,...0.125mg/kg,...0.49mg/kg,0.495mg/kg,0.5mg/kg,0.505mg/kg,0.51mg/kg,...0.98mg/kg,0.985mg/kg,0.99mg/kg,0.995mg/kg,1mg/kg,1.005mg/kg,1.01mg/kg,...,1.49mg/kg,1.495mg/kg,1.5mg/kg,1.505mg/kg,1.51mg/kg,...1.98mg/kg,1.985mg/kg,1.99mg/kg,1.995mg/kg,2mg/kg,2.005mg/kg,2.01mg/kg,...2.99mg/kg,2.995mg/kg,3mg/kg,3.005mg/kg,3.01mg/kg,...9.98mg/kg,9.985mg/kg,9.99mg/kg,9.995mg/kg和10mg/kg。因此，例如，已经阅读了”0.1至3mg/kg“的叙述的本领域技术人员将自然会直接且毫无疑义地理解例如诸如0.1mg/kg,0.11mg/kg,0.12mg/kg,0.125mg/kg,0.13mg/kg,0.14mg/kg,0.15mg/kg,0.16mg/kg,0.17mg/kg,0.18mg/kg,0.19mg/kg,0.2mg/kg,0.21mg/kg,0.22mg/kg,0.23mg/kg,0.24mg/kg,0.25mg/kg,0.26mg/kg,0.27mg/kg,0.28mg/kg,0.29mg/kg,0.3mg/kg,0.31mg/kg,0.32mg/kg,0.33mg/kg,0.34mg/kg,0.35mg/kg,0.36mg/kg,0.37mg/kg,0.38mg/kg,0.39mg/kg,0.4mg/kg,0.41mg/kg,0.42mg/kg,0.43mg/kg,0.44mg/kg,0.45mg/kg,0.46mg/kg,0.47mg/kg,0.48mg/kg,0.49mg/kg,0.5mg/kg,0.51mg/kg,0.52mg/kg,0.53mg/kg,0.54mg/kg,0.55mg/kg,0.56mg/kg,0.57mg/kg,0.58mg/kg,0.59mg/kg,0.6mg/kg,0.61mg/kg,0.62mg/kg,0.63mg/kg,0.64mg/kg,0.65mg/kg,0.66mg/kg,0.67mg/kg,0.68mg/kg,0.69mg/kg,0.7mg/kg,0.71mg/kg,0.72mg/kg,0.73mg/kg,0.74mg/kg,0.75mg/kg,0.76mg/kg,0.77mg/kg,0.78mg/kg,0.79mg/kg,0.8mg/kg,0.81mg/kg,0.82mg/kg,0.83mg/kg,0.84mg/kg,0.85mg/kg,0.86mg/kg,0.87mg/kg,0.88mg/kg,0.89mg/kg,0.9mg/kg,0.91mg/kg,0.92mg/kg,0.93mg/kg,0.94mg/kg,0.95mg/kg,0.96mg/kg,0.97mg/kg,0.98mg/kg,0.99mg/kg,1mg/kg,1.01mg/kg,1.02mg/kg,1.03mg/kg,1.04mg/kg,1.05mg/kg,1.06mg/kg,1.07mg/kg,1.08mg/kg,1.09mg/kg,1.1mg/kg,1.11mg/kg,1.12mg/kg,1.13mg/kg,1.14mg/kg,1.15mg/kg,1.16mg/kg,1.17mg/kg,1.18mg/kg,1.19mg/kg,1.2mg/kg,1.21mg/kg,1.22mg/kg,1.23mg/kg,1.24mg/kg,1.25mg/kg,1.26mg/kg,1.27mg/kg,1.28mg/kg,1.29mg/kg,1.3mg/kg,1.31mg/kg,1.32mg/kg,1.33mg/kg,1.34mg/kg,1.35mg/kg,1.36mg/kg,1.37mg/kg,1.38mg/kg,1.39mg/kg,1.4mg/kg,1.41mg/kg,1.42mg/kg,1.43mg/kg,1.44mg/kg,1.45mg/kg,1.46mg/kg,1.47mg/kg,1.48mg/kg,1.49mg/kg,1.5mg/kg,1.51mg/kg,1.52mg/kg,1.53mg/kg,1.54mg/kg,1.55mg/kg,1.56mg/kg,1.57mg/kg,1.58mg/kg,1.59mg/kg,1.6mg/kg,1.61mg/kg,1.62mg/kg,1.63mg/kg,1.64mg/kg,1.65mg/kg,1.66mg/kg,1.67mg/kg,1.68mg/kg,1.69mg/kg,1.7mg/kg,1.71mg/kg,1.72mg/kg,1.73mg/kg,1.74mg/kg,1.75mg/kg,1.76mg/kg,1.77mg/kg,1.78mg/kg,1.79mg/kg,1.8mg/kg,1.81mg/kg,1.82mg/kg,1.83mg/kg,1.84mg/kg,1.85mg/kg,1.86mg/kg,1.87mg/kg,1.88mg/kg,1.89mg/kg,1.9mg/kg,1.91mg/kg,1.92mg/kg,1.93mg/kg,1.94mg/kg,1.95mg/kg,1.96mg/kg,1.97mg/kg,1.98mg/kg,1.99mg/kg,2mg/kg,2.01mg/kg,2.02mg/kg,2.03mg/kg,2.04mg/kg,2.05mg/kg,2.06mg/kg,2.07mg/kg,2.08mg/kg,2.09mg/kg,2.1mg/kg,2.11mg/kg,2.12mg/kg,2.13mg/kg,2.14mg/kg,2.15mg/kg,2.16mg/kg,2.17mg/kg,2.18mg/kg,2.19mg/kg,2.2mg/kg,2.21mg/kg,2.22mg/kg,2.23mg/kg,2.24mg/kg,2.25mg/kg,2.26mg/kg,2.27mg/kg,2.28mg/kg,2.29mg/kg,2.3mg/kg,2.31mg/kg,2.32mg/kg,2.33mg/kg,2.34mg/kg,2.35mg/kg,2.36mg/kg,2.37mg/kg,2.38mg/kg,2.39mg/kg,2.4mg/kg,2.41mg/kg,2.42mg/kg,2.43mg/kg,2.44mg/kg,2.45mg/kg,2.46mg/kg,2.47mg/kg,2.48mg/kg,2.49mg/kg,2.5mg/kg,2.51mg/kg,2.52mg/kg,2.53mg/kg,2.54mg/kg,2.55mg/kg,2.56mg/kg,2.57mg/kg,2.58mg/kg,2.59mg/kg,2.6mg/kg,2.61mg/kg,2.62mg/kg,2.63mg/kg,2.64mg/kg,2.65mg/kg,2.66mg/kg,2.67mg/kg,2.68mg/kg,2.69mg/kg,2.7mg/kg,2.71mg/kg,2.72mg/kg,2.73mg/kg,2.74mg/kg,2.75mg/kg,2.76mg/kg,2.77mg/kg,2.78mg/kg,2.79mg/kg,2.8mg/kg,2.81mg/kg,2.82mg/kg,2.83mg/kg,2.84mg/kg,2.85mg/kg,2.86mg/kg,2.87mg/kg,2.88mg/kg,2.89mg/kg,2.9mg/kg,2.91mg/kg,2.92mg/kg,2.93mg/kg,2.94mg/kg,2.95mg/kg,2.96mg/kg,2.97mg/kg,2.98mg/kg,2.99mg/kg和3mg/kg的值被具体地且个别地记载。
如上所述，在使用预定给药间隔和预定剂量(dosage)以相同的给药间隔以相等量重复给药本公开的IL-31拮抗剂的实施方案中，本公开的IL-31拮抗剂可以以“0.1至1000mg/身体/1天至12周”给药。如本文所用，例如“0.1至1000mg/身体/1天至12周”的叙述被认为是意味着一个剂量选自0.1至1000mg作为本公开的IL-31拮抗剂的剂量(例如，100mg/身体)，并且任何一个给药间隔选自1天至12周作为本公开的IL-31拮抗剂的给药间隔(例如，4周)，并且IL-31拮抗剂以相同的给药间隔以相等量重复给药至治疗者。例如，“100mg/身体/4周”的叙述被认为是意味着每4周以相同的给药间隔以相等量将100mg/身体的本公开IL-31拮抗剂重复给药至受试者。在使用预定给药间隔和预定剂量(dosage)以相同的给药间隔以相等量重复给药本公开的IL-31拮抗剂的实施方案中，本公开的IL-31拮抗剂优选以0.1至1000mg/身体/2至8周给药，并且可以以例如0.1至1000mg/身体/2周、0.1至1000mg/身体/4周、0.1至1000mg/身体/6周或0.1至1000mg/身体/8周给药，但不限于此。或者，本公开的IL-31拮抗剂更优选以0.2至360mg/身体/2至8周给药，并且可以以例如0.2至360mg/身体/2周、0.2至360mg/身体/4周、0.2至360mg/身体/6周或0.2至360mg/身体/8周给药。或者，例如，本公开的IL-31拮抗剂还更优选以10至200mg/身体/2至8周给药，并且可以以例如10至200mg/身体/2周、10至200mg/身体/4周、10至200mg/身体/6周或10至200mg/身体/8周给药。或者，例如，本公开的IL-31拮抗剂甚至更优选以10至100mg/身体/2至8周给药，并且可以以例如10至100mg/身体/2周、10至100mg/身体/4周、10至100mg/身体/6周或10至100mg/身体/8周给药。或者，例如，本公开的IL-31拮抗剂可以以25至100mg/身体/4周、25至80mg/身体/4周、25至75mg/身体/4周、50至100mg/身体/4周、50至80mg/身体/4周或50至75mg/身体/4周给药，或以10至50mg/身体/2周或20至40mg/身体/2周给药。在非限制性实施方案中，本公开的IL-31拮抗剂可以以例如50mg/身体/4周,50.5mg/身体/4周,51mg/身体/4周,51.5mg/身体/4周,52mg/身体/4周,52.5mg/身体/4周,53mg/身体/4周,53.5mg/身体/4周,54mg/身体/4周,54.5mg/身体/4周,55mg/身体/4周,55.5mg/身体/4周,56mg/身体/4周,56.5mg/身体/4周,57mg/身体/4周,57.5mg/身体/4周,58mg/身体/4周,58.5mg/身体/4周,59mg/身体/4周,59.5mg/身体/4周,60mg/身体/4周,60.5mg/身体/4周,61mg/身体/4周,61.5mg/身体/4周,62mg/身体/4周,62.5mg/身体/4周,63mg/身体/4周,63.5mg/身体/4周,64mg/身体/4周,64.5mg/身体/4周,65mg/身体/4周,65.5mg/身体/4周,66mg/身体/4周,66.5mg/身体/4周,67mg/身体/4周,67.5mg/身体/4周,68mg/身体/4周,68.5mg/身体/4周,69mg/身体/4周,69.5mg/身体/4周,70mg/身体/4周,70.5mg/身体/4周,71mg/身体/4周,71.5mg/身体/4周,72mg/身体/4周,72.5mg/身体/4周,73mg/身体/4周,73.5mg/身体/4周,74mg/身体/4周,74.5mg/身体/4周,75mg/身体/4周,75.5mg/身体/4周,76mg/身体/4周,76.5mg/身体/4周,77mg/身体/4周,77.5mg/身体/4周,78mg/身体/4周,78.5mg/身体/4周,79mg/身体/4周,79.5mg/身体/4周,80mg/身体/4周,80.5mg/身体/4周,81mg/身体/4周,81.5mg/身体/4周,82mg/身体/4周,82.5mg/身体/4周,83mg/身体/4周,83.5mg/身体/4周,84mg/身体/4周,84.5mg/身体/4周,85mg/身体/4周,85.5mg/身体/4周,86mg/身体/4周,86.5mg/身体/4周,87mg/身体/4周,87.5mg/身体/4周,88mg/身体/4周,88.5mg/身体/4周,89mg/身体/4周,89.5mg/身体/4周,90mg/身体/4周,90.5mg/身体/4周,91mg/身体/4周,91.5mg/身体/4周,92mg/身体/4周,92.5mg/身体/4周,93mg/身体/4周,93.5mg/身体/4周,94mg/身体/4周,94.5mg/身体/4周,95mg/身体/4周,95.5mg/身体/4周,96mg/身体/4周,96.5mg/身体/4周,97mg/身体/4周,97.5mg/身体/4周,98mg/身体/4周,98.5mg/身体/4周,99mg/身体/4周,99.5mg/身体/4周,100mg/身体/4周,100.5mg/身体/4周,101mg/身体/4周,101.5mg/身体/4周,102mg/身体/4周,102.5mg/身体/4周,103mg/身体/4周,103.5mg/身体/4周,104mg/身体/4周,104.5mg/身体/4周,105mg/身体/4周,105.5mg/身体/4周,106mg/身体/4周,106.5mg/身体/4周,107mg/身体/4周,107.5mg/身体/4周,108mg/身体/4周,108.5mg/身体/4周,109mg/身体/4周,109.5mg/身体/4周,110mg/身体/4周,110.5mg/身体/4周,111mg/身体/4周,111.5mg/身体/4周,112mg/身体/4周,112.5mg/身体/4周,113mg/身体/4周,113.5mg/身体/4周,114mg/身体/4周,114.5mg/身体/4周,115mg/身体/4周,115.5mg/身体/4周,116mg/身体/4周,116.5mg/身体/4周,117mg/身体/4周,117.5mg/身体/4周,118mg/身体/4周,118.5mg/身体/4周,119mg/身体/4周,119.5mg/身体/4周,120mg/身体/4周,120.5mg/身体/4周,121mg/身体/4周,121.5mg/身体/4周,122mg/身体/4周,122.5mg/身体/4周,123mg/身体/4周,123.5mg/身体/4周,124mg/身体/4周,124.5mg/身体/4周,125mg/身体/4周,125.5mg/身体/4周,126mg/身体/4周,126.5mg/身体/4周,127mg/身体/4周,127.5mg/身体/4周,128mg/身体/4周,128.5mg/身体/4周,129mg/身体/4周,129.5mg/身体/4周,130mg/身体/4周,130.5mg/身体/4周,131mg/身体/4周,131.5mg/身体/4周,132mg/身体/4周,132.5mg/身体/4周,133mg/身体/4周,133.5mg/身体/4周,134mg/身体/4周,134.5mg/身体/4周,135mg/身体/4周,135.5mg/身体/4周,136mg/身体/4周,136.5mg/身体/4周,137mg/身体/4周,137.5mg/身体/4周,138mg/身体/4周,138.5mg/身体/4周,139mg/身体/4周,139.5mg/身体/4周,140mg/身体/4周,140.5mg/身体/4周,141mg/身体/4周,141.5mg/身体/4周,142mg/身体/4周,142.5mg/身体/4周,143mg/身体/4周,143.5mg/身体/4周,144mg/身体/4周,144.5mg/身体/4周,145mg/身体/4周,145.5mg/身体/4周,146mg/身体/4周,146.5mg/身体/4周,147mg/身体/4周,147.5mg/身体/4周,148mg/身体/4周,148.5mg/身体/4周,149mg/身体/4周,149.5mg/身体/4周,150mg/身体/4周,150.5mg/身体/4周,151mg/身体/4周,151.5mg/身体/4周,152mg/身体/4周,152.5mg/身体/4周,153mg/身体/4周,153.5mg/身体/4周,154mg/身体/4周,154.5mg/身体/4周,155mg/身体/4周,155.5mg/身体/4周,156mg/身体/4周,156.5mg/身体/4周,157mg/身体/4周,157.5mg/身体/4周,158mg/身体/4周,158.5mg/身体/4周,159mg/身体/4周,159.5mg/身体/4周,160mg/身体/4周,160.5mg/身体/4周,161mg/身体/4周,161.5mg/身体/4周,162mg/身体/4周,162.5mg/身体/4周,163mg/身体/4周,163.5mg/身体/4周,164mg/身体/4周,164.5mg/身体/4周,165mg/身体/4周,165.5mg/身体/4周,166mg/身体/4周,166.5mg/身体/4周,167mg/身体/4周,167.5mg/身体/4周,168mg/身体/4周,168.5mg/身体/4周,169mg/身体/4周,169.5mg/身体/4周,170mg/身体/4周,170.5mg/身体/4周,171mg/身体/4周,171.5mg/身体/4周,172mg/身体/4周,172.5mg/身体/4周,173mg/身体/4周,173.5mg/身体/4周,174mg/身体/4周,174.5mg/身体/4周,175mg/身体/4周,175.5mg/身体/4周,176mg/身体/4周,176.5mg/身体/4周,177mg/身体/4周,177.5mg/身体/4周,178mg/身体/4周,178.5mg/身体/4周,179mg/身体/4周,179.5mg/身体/4周,180mg/身体/4周,180.5mg/身体/4周,181mg/身体/4周,181.5mg/身体/4周,182mg/身体/4周,182.5mg/身体/4周,183mg/身体/4周,183.5mg/身体/4周,184mg/身体/4周,184.5mg/身体/4周,185mg/身体/4周,185.5mg/身体/4周,186mg/身体/4周,186.5mg/身体/4周,187mg/身体/4周,187.5mg/身体/4周,188mg/身体/4周,188.5mg/身体/4周,189mg/身体/4周,189.5mg/身体/4周,190mg/身体/4周,190.5mg/身体/4周,191mg/身体/4周,191.5mg/身体/4周,192mg/身体/4周,192.5mg/身体/4周,193mg/身体/4周,193.5mg/身体/4周,194mg/身体/4周,194.5mg/身体/4周,195mg/身体/4周,195.5mg/身体/4周,196mg/身体/4周,196.5mg/身体/4周,197mg/身体/4周,197.5mg/身体/4周,198mg/身体/4周,198.5mg/身体/4周,199mg/身体/4周,199.5mg/身体/4周或200mg/身体/4周给药。或者，在非限制性实施方案中，本公开的IL-31拮抗剂可以以例如50mg/身体/6周,50.5mg/身体/6周,51mg/身体/6周,51.5mg/身体/6周,52mg/身体/6周,52.5mg/身体/6周,53mg/身体/6周,53.5mg/身体/6周,54mg/身体/6周,54.5mg/身体/6周,55mg/身体/6周,55.5mg/身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71.5mg/身体/12周,172mg/身体/12周,172.5mg/身体/12周,173mg/身体/12周,173.5mg/身体/12周,174mg/身体/12周,174.5mg/身体/12周,175mg/身体/12周,175.5mg/身体/12周,176mg/身体/12周,176.5mg/身体/12周,177mg/身体/12周,177.5mg/身体/12周,178mg/身体/12周,178.5mg/身体/12周,179mg/身体/12周,179.5mg/身体/12周,180mg/身体/12周,180.5mg/身体/12周,181mg/身体/12周,181.5mg/身体/12周,182mg/身体/12周,182.5mg/身体/12周,183mg/身体/12周,183.5mg/身体/12周,184mg/身体/12周,184.5mg/身体/12周,185mg/身体/12周,185.5mg/身体/12周,186mg/身体/12周,186.5mg/身体/12周,187mg/身体/12周,187.5mg/身体/12周,188mg/身体/12周,188.5mg/身体/12周,189mg/身体/12周,189.5mg/身体/12周,190mg/身体/12周,190.5mg/身体/12周,191mg/身体/12周,191.5mg/身体/12周,192mg/身体/12周,192.5mg/身体/12周,193mg/身体/12周,193.5mg/身体/12周,194mg/身体/12周,194.5mg/身体/12周,195mg/身体/12周,195.5mg/身体/12周,196mg/身体/12周,196.5mg/身体/12周,197mg/身体/12周,197.5mg/身体/12周,198mg/身体/12周,198.5mg/身体/12周,199mg/身体/12周,199.5mg/身体/12周或200mg/身体/12周给药。
在一个非限制性实施方案中，本公开的IL-31拮抗剂优选以25至100mg/身体/4周、50至100mg/身体/4周或50至75mg/身体/4周给药。在另一个非限制性实施方案中，本公开的IL-31拮抗剂优选以10至50mg/身体/2周或20至40mg/身体/2周给药。
或者，在使用预定给药间隔和预定剂量(dosage)以相同的给药间隔以相等量重复给药本公开的IL-31拮抗剂的实施方案中，本公开的IL-31拮抗剂可以以“0.01至10mg/kg/1天至12周”给药。如本文所用，例如，“0.01至10mg/kg/1天至12周”的叙述被认为是意味着一个剂量选自0.01至10mg作为本公开的IL-31拮抗剂的剂量，并且任何一个给药间隔选自1天至12周作为本公开的IL-31拮抗剂的给药间隔(例如，4周)，并且IL-31拮抗剂以相同的给药间隔以相等量重复给药至治疗者。在使用预定给药间隔和预定剂量(dosage)以相同的给药间隔以相等量重复给药本公开的IL-31拮抗剂的实施方案中，本公开的IL-31拮抗剂优选以0.01至10mg/kg/2至8周给药，并且可以以例如0.01至10mg/kg/2周、0.01至10mg/kg/4周、0.01至10mg/kg/6周或0.01至10mg/kg/8周给药，但不限于此。或者，本公开的IL-31拮抗剂更优选以0.1至3mg/身体/2至8周给药，并且可以以例如0.1至3mg/kg/2周、0.1至3mg/kg/4周、0.1至3mg/kg/6周或0.1至3mg/kg/8周给药。或者，例如，本公开的IL-31拮抗剂更优选以0.2至2mg/身体/2至8周给药，并且可以以例如0.2至2mg/kg/2周、0.2至2mg/kg/4周、0.2至2mg/kg/6周或0.2至2mg/kg/8周给药。或者，例如，本公开的IL-31拮抗剂更优选以0.5至1.5mg/身体/4至8周给药，并且可以以例如0.5至1.5mg/kg/4周、0.5至1.5mg/kg/6周或0.5至1.5mg/kg/8周给药。在非限制性实施方案中，本公开的IL-31拮抗剂可以以例如0.1mg/kg/4周,0.11mg/kg/4周,0.12mg/kg/4周,0.125mg/kg/4周,0.13mg/kg/4周,0.14mg/kg/4周,0.15mg/kg/4周,0.16mg/kg/4周,0.17mg/kg/4周,0.18mg/kg/4周,0.19mg/kg/4周,0.2mg/kg/4周,0.21mg/kg/4周,0.22mg/kg/4周,0.23mg/kg/4周,0.24mg/kg/4周,0.25mg/kg/4周,0.26mg/kg/4周,0.27mg/kg/4周,0.28mg/kg/4周,0.29mg/kg/4周,0.3mg/kg/4周,0.31mg/kg/4周,0.32mg/kg/4周,0.33mg/kg/4周,0.34mg/kg/4周,0.35mg/kg/4周,0.36mg/kg/4周,0.37mg/kg/4周,0.38mg/kg/4周,0.39mg/kg/4周,0.4mg/kg/4周,0.41mg/kg/4周,0.42mg/kg/4周,0.43mg/kg/4周,0.44mg/kg/4周,0.45mg/kg/4周,0.46mg/kg/4周,0.47mg/kg/4周,0.48mg/kg/4周,0.49mg/kg/4周,0.5mg/kg/4周,0.51mg/kg/4周,0.52mg/kg/4周,0.53mg/kg/4周,0.54mg/kg/4周,0.55mg/kg/4周,0.56mg/kg/4周,0.57mg/kg/4周,0.58mg/kg/4周,0.59mg/kg/4周,0.6mg/kg/4周,0.61mg/kg/4周,0.62mg/kg/4周,0.63mg/kg/4周,0.64mg/kg/4周,0.65mg/kg/4周,0.66mg/kg/4周,0.67mg/kg/4周,0.68mg/kg/4周,0.69mg/kg/4周,0.7mg/kg/4周,0.71mg/kg/4周,0.72mg/kg/4周,0.73mg/kg/4周,0.74mg/kg/4周,0.75mg/kg/4周,0.76mg/kg/4周,0.77mg/kg/4周,0.78mg/kg/4周,0.79mg/kg/4周,0.8mg/kg/4周,0.81mg/kg/4周,0.82mg/kg/4周,0.83mg/kg/4周,0.84mg/kg/4周,0.85mg/kg/4周,0.86mg/kg/4周,0.87mg/kg/4周,0.88mg/kg/4周,0.89mg/kg/4周,0.9mg/kg/4周,0.91mg/kg/4周,0.92mg/kg/4周,0.93mg/kg/4周,0.94mg/kg/4周,0.95mg/kg/4周,0.96mg/kg/4周,0.97mg/kg/4周,0.98mg/kg/4周,0.99mg/kg/4周,1mg/kg/4周,1.01mg/kg/4周,1.02mg/kg/4周,1.03mg/kg/4周,1.04mg/kg/4周,1.05mg/kg/4周,1.06mg/kg/4周,1.07mg/kg/4周,1.08mg/kg/4周,1.09mg/kg/4周,1.1mg/kg/4周,1.11mg/kg/4周,1.12mg/kg/4周,1.13mg/kg/4周,1.14mg/kg/4周,1.15mg/kg/4周,1.16mg/kg/4周,1.17mg/kg/4周,1.18mg/kg/4周,1.19mg/kg/4周,1.2mg/kg/4周,1.21mg/kg/4周,1.22mg/kg/4周,1.23mg/kg/4周,1.24mg/kg/4周,1.25mg/kg/4周,1.26mg/kg/4周,1.27mg/kg/4周,1.28mg/kg/4周,1.29mg/kg/4周,1.3mg/kg/4周,1.31mg/kg/4周,1.32mg/kg/4周,1.33mg/kg/4周,1.34mg/kg/4周,1.35mg/kg/4周,1.36mg/kg/4周,1.37mg/kg/4周,1.38mg/kg/4周,1.39mg/kg/4周,1.4mg/kg/4周,1.41mg/kg/4周,1.42mg/kg/4周,1.43mg/kg/4周,1.44mg/kg/4周,1.45mg/kg/4周,1.46mg/kg/4周,1.47mg/kg/4周,1.48mg/kg/4周,1.49mg/kg/4周,1.5mg/kg/4周,1.51mg/kg/4周,1.52mg/kg/4周,1.53mg/kg/4周,1.54mg/kg/4周,1.55mg/kg/4周,1.56mg/kg/4周,1.57mg/kg/4周,1.58mg/kg/4周,1.59mg/kg/4周,1.6mg/kg/4周,1.61mg/kg/4周,1.62mg/kg/4周,1.63mg/kg/4周,1.64mg/kg/4周,1.65mg/kg/4周,1.66mg/kg/4周,1.67mg/kg/4周,1.68mg/kg/4周,1.69mg/kg/4周,1.7mg/kg/4周,1.71mg/kg/4周,1.72mg/kg/4周,1.73mg/kg/4周,1.74mg/kg/4周,1.75mg/kg/4周,1.76mg/kg/4周,1.77mg/kg/4周,1.78mg/kg/4周,1.79mg/kg/4周,1.8mg/kg/4周,1.81mg/kg/4周,1.82mg/kg/4周,1.83mg/kg/4周,1.84mg/kg/4周,1.85mg/kg/4周,1.86mg/kg/4周,1.87mg/kg/4周,1.88mg/kg/4周,1.89mg/kg/4周,1.9mg/kg/4周,1.91mg/kg/4周,1.92mg/kg/4周,1.93mg/kg/4周,1.94mg/kg/4周,1.95mg/kg/4周,1.96mg/kg/4周,1.97mg/kg/4周,1.98mg/kg/4周,1.99mg/kg/4周,2mg/kg/4周,2.01mg/kg/4周,2.02mg/kg/4周,2.03mg/kg/4周,2.04mg/kg/4周,2.05mg/kg/4周,2.06mg/kg/4周,2.07mg/kg/4周,2.08mg/kg/4周,2.09mg/kg/4周,2.1mg/kg/4周,2.11mg/kg/4周,2.12mg/kg/4周,2.13mg/kg/4周,2.14mg/kg/4周,2.15mg/kg/4周,2.16mg/kg/4周,2.17mg/kg/4周,2.18mg/kg/4周,2.19mg/kg/4周,2.2mg/kg/4周,2.21mg/kg/4周,2.22mg/kg/4周,2.23mg/kg/4周,2.24mg/kg/4周,2.25mg/kg/4周,2.26mg/kg/4周,2.27mg/kg/4周,2.28mg/kg/4周,2.29mg/kg/4周,2.3mg/kg/4周,2.31mg/kg/4周,2.32mg/kg/4周,2.33mg/kg/4周,2.34mg/kg/4周,2.35mg/kg/4周,2.36mg/kg/4周,2.37mg/kg/4周,2.38mg/kg/4周,2.39mg/kg/4周,2.4mg/kg/4周,2.41mg/kg/4周,2.42mg/kg/4周,2.43mg/kg/4周,2.44mg/kg/4周,2.45mg/kg/4周,2.46mg/kg/4周,2.47mg/kg/4周,2.48mg/kg/4周,2.49mg/kg/4周,2.5mg/kg/4周,2.51mg/kg/4周,2.52mg/kg/4周,2.53mg/kg/4周,2.54mg/kg/4周,2.55mg/kg/4周,2.56mg/kg/4周,2.57mg/kg/4周,2.58mg/kg/4周,2.59mg/kg/4周,2.6mg/kg/4周,2.61mg/kg/4周,2.62mg/kg/4周,2.63mg/kg/4周,2.64mg/kg/4周,2.65mg/kg/4周,2.66mg/kg/4周,2.67mg/kg/4周,2.68mg/kg/4周,2.69mg/kg/4周,2.7mg/kg/4周,2.71mg/kg/4周,2.72mg/kg/4周,2.73mg/kg/4周,2.74mg/kg/4周,2.75mg/kg/4周,2.76mg/kg/4周,2.77mg/kg/4周,2.78mg/kg/4周,2.79mg/kg/4周,2.8mg/kg/4周,2.81mg/kg/4周,2.82mg/kg/4周,2.83mg/kg/4周,2.84mg/kg/4周,2.85mg/kg/4周,2.86mg/kg/4周,2.87mg/kg/4周,2.88mg/kg/4周,2.89mg/kg/4周,2.9mg/kg/4周,2.91mg/kg/4周,2.92mg/kg/4周,2.93mg/kg/4周,2.94mg/kg/4周,2.95mg/kg/4周,2.96mg/kg/4周,2.97mg/kg/4周,2.98mg/kg/4周,2.99mg/kg/4周或3mg/kg/4周给药。或者，在非限制性实施方案中，本公开的IL-31拮抗剂可以以例如0.1mg/kg/6周,0.11mg/kg/6周,0.12mg/kg/6周,0.125mg/kg/6周,0.13mg/kg/6周,0.14mg/kg/6周,0.15mg/kg/6周,0.16mg/kg/6周,0.17mg/kg/6周,0.18mg/kg/6周,0.19mg/kg/6周,0.2mg/kg/6周,0.21mg/kg/6周,0.22mg/kg/6周,0.23mg/kg/6周,0.24mg/kg/6周,0.25mg/kg/6周,0.26mg/kg/6周,0.27mg/kg/6周,0.28mg/kg/6周,0.29mg/kg/6周,0.3mg/kg/6周,0.31mg/kg/6周,0.32mg/kg/6周,0.33mg/kg/6周,0.34mg/kg/6周,0.35mg/kg/6周,0.36mg/kg/6周,0.37mg/kg/6周,0.38mg/kg/6周,0.39mg/kg/6周,0.4mg/kg/6周,0.41mg/kg/6周,0.42mg/kg/6周,0.43mg/kg/6周,0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g/kg/10周,2.16mg/kg/10周,2.17mg/kg/10周,2.18mg/kg/10周,2.19mg/kg/10周,2.2mg/kg/10周,2.21mg/kg/10周,2.22mg/kg/10周,2.23mg/kg/10周,2.24mg/kg/10周,2.25mg/kg/10周,2.26mg/kg/10周,2.27mg/kg/10周,2.28mg/kg/10周,2.29mg/kg/10周,2.3mg/kg/10周,2.31mg/kg/10周,2.32mg/kg/10周,2.33mg/kg/10周,2.34mg/kg/10周,2.35mg/kg/10周,2.36mg/kg/10周,2.37mg/kg/10周,2.38mg/kg/10周,2.39mg/kg/10周,2.4mg/kg/10周,2.41mg/kg/10周,2.42mg/kg/10周,2.43mg/kg/10周,2.44mg/kg/10周,2.45mg/kg/10周,2.46mg/kg/10周,2.47mg/kg/10周,2.48mg/kg/10周,2.49mg/kg/10周,2.5mg/kg/10周,2.51mg/kg/10周,2.52mg/kg/10周,2.53mg/kg/10周,2.54mg/kg/10周,2.55mg/kg/10周,2.56mg/kg/10周,2.57mg/kg/10周,2.58mg/kg/10周,2.59mg/kg/10周,2.6mg/kg/10周,2.61mg/kg/10周,2.62mg/kg/10周,2.63mg/kg/10周,2.64mg/kg/10周,2.65mg/kg/10周,2.66mg/kg/10周,2.67mg/kg/10周,2.68mg/kg/10周,2.69mg/kg/10周,2.7mg/kg/10周,2.71mg/kg/10周,2.72mg/kg/10周,2.73mg/kg/10周,2.74mg/kg/10周,2.75mg/kg/10周,2.76mg/kg/10周,2.77mg/kg/10周,2.78mg/kg/10周,2.79mg/kg/10周,2.8mg/kg/10周,2.81mg/kg/10周,2.82mg/kg/10周,2.83mg/kg/10周,2.84mg/kg/10周,2.85mg/kg/10周,2.86mg/kg/10周,2.87mg/kg/10周,2.88mg/kg/10周,2.89mg/kg/10周,2.9mg/kg/10周,2.91mg/kg/10周,2.92mg/kg/10周,2.93mg/kg/10周,2.94mg/kg/10周,2.95mg/kg/10周,2.96mg/kg/10周,2.97mg/kg/10周,2.98mg/kg/10周,2.99mg/kg/10周或3mg/kg/10周给药。或者，在非限制性实施方案中，本公开的IL-31拮抗剂可以以例如0.1mg/kg/12周,0.11mg/kg/12周,0.12mg/kg/12周,0.125mg/kg/12周,0.13mg/kg/12周,0.14mg/kg/12周,0.15mg/kg/12周,0.16mg/kg/12周,0.17mg/kg/12周,0.18mg/kg/12周,0.19mg/kg/12周,0.2mg/kg/12周,0.21mg/kg/12周,0.22mg/kg/12周,0.23mg/kg/12周,0.24mg/kg/12周,0.25mg/kg/12周,0.26mg/kg/12周,0.27mg/kg/12周,0.28mg/kg/12周,0.29mg/kg/12周,0.3mg/kg/12周,0.31mg/kg/12周,0.32mg/kg/12周,0.33mg/kg/12周,0.34mg/kg/12周,0.35mg/kg/12周,0.36mg/kg/12周,0.37mg/kg/12周,0.38mg/kg/12周,0.39mg/kg/12周,0.4mg/kg/12周,0.41mg/kg/12周,0.42mg/kg/12周,0.43mg/kg/12周,0.44mg/kg/12周,0.45mg/kg/12周,0.46mg/kg/12周,0.47mg/kg/12周,0.48mg/kg/12周,0.49mg/kg/12周,0.5mg/kg/12周,0.51mg/kg/12周,0.52mg/kg/12周,0.53mg/kg/12周,0.54mg/kg/12周,0.55mg/kg/12周,0.56mg/kg/12周,0.57mg/kg/12周,0.58mg/kg/12周,0.59mg/kg/12周,0.6mg/kg/12周,0.61mg/kg/12周,0.62mg/kg/12周,0.63mg/kg/12周,0.64mg/kg/12周,0.65mg/kg/12周,0.66mg/kg/12周,0.67mg/kg/12周,0.68mg/kg/12周,0.69mg/kg/12周,0.7mg/kg/12周,0.71mg/kg/12周,0.72mg/kg/12周,0.73mg/kg/12周,0.74mg/kg/12周,0.75mg/kg/12周,0.76mg/kg/12周,0.77mg/kg/12周,0.78mg/kg/12周,0.79mg/kg/12周,0.8mg/kg/12周,0.81mg/kg/12周,0.82mg/kg/12周,0.83mg/kg/12周,0.84mg/kg/12周,0.85mg/kg/12周,0.86mg/kg/12周,0.87mg/kg/12周,0.88mg/kg/12周,0.89mg/kg/12周,0.9mg/kg/12周,0.91mg/kg/12周,0.92mg/kg/12周,0.93mg/kg/12周,0.94mg/kg/12周,0.95mg/kg/12周,0.96mg/kg/12周,0.97mg/kg/12周,0.98mg/kg/12周,0.99mg/kg/12周,1mg/kg/12周,1.01mg/kg/12周,1.02mg/kg/12周,1.03mg/kg/12周,1.04mg/kg/12周,1.05mg/kg/12周,1.06mg/kg/12周,1.07mg/kg/12周,1.08mg/kg/12周,1.09mg/kg/12周,1.1mg/kg/12周,1.11mg/kg/12周,1.12mg/kg/12周,1.13mg/kg/12周,1.14mg/kg/12周,1.15mg/kg/12周,1.16mg/kg/12周,1.17mg/kg/12周,1.18mg/kg/12周,1.19mg/kg/12周,1.2mg/kg/12周,1.21mg/kg/12周,1.22mg/kg/12周,1.23mg/kg/12周,1.24mg/kg/12周,1.25mg/kg/12周,1.26mg/kg/12周,1.27mg/kg/12周,1.28mg/kg/12周,1.29mg/kg/12周,1.3mg/kg/12周,1.31mg/kg/12周,1.32mg/kg/12周,1.33mg/kg/12周,1.34mg/kg/12周,1.35mg/kg/12周,1.36mg/kg/12周,1.37mg/kg/12周,1.38mg/kg/12周,1.39mg/kg/12周,1.4mg/kg/12周,1.41mg/kg/12周,1.42mg/kg/12周,1.43mg/kg/12周,1.44mg/kg/12周,1.45mg/kg/12周,1.46mg/kg/12周,1.47mg/kg/12周,1.48mg/kg/12周,1.49mg/kg/12周,1.5mg/kg/12周,1.51mg/kg/12周,1.52mg/kg/12周,1.53mg/kg/12周,1.54mg/kg/12周,1.55mg/kg/12周,1.56mg/kg/12周,1.57mg/kg/12周,1.58mg/kg/12周,1.59mg/kg/12周,1.6mg/kg/12周,1.61mg/kg/12周,1.62mg/kg/12周,1.63mg/kg/12周,1.64mg/kg/12周,1.65mg/kg/12周,1.66mg/kg/12周,1.67mg/kg/12周,1.68mg/kg/12周,1.69mg/kg/12周,1.7mg/kg/12周,1.71mg/kg/12周,1.72mg/kg/12周,1.73mg/kg/12周,1.74mg/kg/12周,1.75mg/kg/12周,1.76mg/kg/12周,1.77mg/kg/12周,1.78mg/kg/12周,1.79mg/kg/12周,1.8mg/kg/12周,1.81mg/kg/12周,1.82mg/kg/12周,1.83mg/kg/12周,1.84mg/kg/12周,1.85mg/kg/12周,1.86mg/kg/12周,1.87mg/kg/12周,1.88mg/kg/12周,1.89mg/kg/12周,1.9mg/kg/12周,1.91mg/kg/12周,1.92mg/kg/12周,1.93mg/kg/12周,1.94mg/kg/12周,1.95mg/kg/12周,1.96mg/kg/12周,1.97mg/kg/12周,1.98mg/kg/12周,1.99mg/kg/12周,2mg/kg/12周,2.01mg/kg/12周,2.02mg/kg/12周,2.03mg/kg/12周,2.04mg/kg/12周,2.05mg/kg/12周,2.06mg/kg/12周,2.07mg/kg/12周,2.08mg/kg/12周,2.09mg/kg/12周,2.1mg/kg/12周,2.11mg/kg/12周,2.12mg/kg/12周,2.13mg/kg/12周,2.14mg/kg/12周,2.15mg/kg/12周,2.16mg/kg/12周,2.17mg/kg/12周,2.18mg/kg/12周,2.19mg/kg/12周,2.2mg/kg/12周,2.21mg/kg/12周,2.22mg/kg/12周,2.23mg/kg/12周,2.24mg/kg/12周,2.25mg/kg/12周,2.26mg/kg/12周,2.27mg/kg/12周,2.28mg/kg/12周,2.29mg/kg/12周,2.3mg/kg/12周,2.31mg/kg/12周,2.32mg/kg/12周,2.33mg/kg/12周,2.34mg/kg/12周,2.35mg/kg/12周,2.36mg/kg/12周,2.37mg/kg/12周,2.38mg/kg/12周,2.39mg/kg/12周,2.4mg/kg/12周,2.41mg/kg/12周,2.42mg/kg/12周,2.43mg/kg/12周,2.44mg/kg/12周,2.45mg/kg/12周,2.46mg/kg/12周,2.47mg/kg/12周,2.48mg/kg/12周,2.49mg/kg/12周,2.5mg/kg/12周,2.51mg/kg/12周,2.52mg/kg/12周,2.53mg/kg/12周,2.54mg/kg/12周,2.55mg/kg/12周,2.56mg/kg/12周,2.57mg/kg/12周,2.58mg/kg/12周,2.59mg/kg/12周,2.6mg/kg/12周,2.61mg/kg/12周,2.62mg/kg/12周,2.63mg/kg/12周,2.64mg/kg/12周,2.65mg/kg/12周,2.66mg/kg/12周,2.67mg/kg/12周,2.68mg/kg/12周,2.69mg/kg/12周,2.7mg/kg/12周,2.71mg/kg/12周,2.72mg/kg/12周,2.73mg/kg/12周,2.74mg/kg/12周,2.75mg/kg/12周,2.76mg/kg/12周,2.77mg/kg/12周,2.78mg/kg/12周,2.79mg/kg/12周,2.8mg/kg/12周,2.81mg/kg/12周,2.82mg/kg/12周,2.83mg/kg/12周,2.84mg/kg/12周,2.85mg/kg/12周,2.86mg/kg/12周,2.87mg/kg/12周,2.88mg/kg/12周,2.89mg/kg/12周,2.9mg/kg/12周,2.91mg/kg/12周,2.92mg/kg/12周,2.93mg/kg/12周,2.94mg/kg/12周,2.95mg/kg/12周,2.96mg/kg/12周,2.97mg/kg/12周,2.98mg/kg/12周,2.99mg/kg/12周或3mg/kg/12周给药。
当使用上述预定给药间隔和预定剂量(dosage)以相同的给药间隔以相等量将本公开的IL-31拮抗剂重复给药患有或可能患有特应性皮炎的受试者时，其可以持续地抑制或改善特应性皮炎和/或由特应性皮炎引起的各种症状中的一种或多种(例如，瘙痒、发红、硬结、丘疹、水肿、表皮脱落、苔藓化、生活质量下降和睡眠不足)。例如，鉴于效果和安全性来确定以相等量且以相同给药间隔给药的剂量。
在一个实施方案中，可以选择口服或肠胃外给药作为将本公开的药物组合物给药至受试者的方法。典型地，当活性成分是低分子量化合物时，可以选择口服或肠胃外给药，并且当活性成分是高分子量化合物时，肠胃外给药是优选的，但不限于此。肠胃外给药的实例包括注射、经鼻、经肺和经皮给药。另外，注射的实例包括静脉内、肌肉内、腹膜内和皮下注射。使用这些给药方法，本公开的药物组合物可以全身或局部给药。例如，经由皮下注射的皮下给药是优选的。
在一个实施方案中，本公开的药物组合物可以通过使用已知方法将作为活性成分的IL-31拮抗剂与药学上可接受的载体组合来制备。例如，视情况而定，IL-31拮抗剂可以与药学上可接受的载体或介质诸如灭菌的水或盐溶液、植物油、乳化剂、悬浮液、表面活性剂、稳定剂、调味剂、赋形剂、载剂、防腐剂和粘结剂组合，例如，并配制成药物制剂。载体的实例包括轻质无水硅酸、乳糖、结晶纤维素、甘露醇、淀粉、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇缩醛二乙氨基乙酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、中链脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、蔗糖、羧甲基纤维素、玉米淀粉和无机盐。这些制剂中活性成分的量可以在指定的剂量范围内适当地设定。
在另一个实施方案中，本公开涉及一种预防和/或治疗特应性皮炎的方法，其包括向患有或可能患有特应性皮炎的受试者给药IL-31拮抗剂。
在此情形下，IL-31拮抗剂可以以0.1至1000mg/身体/1天至12周，优选以0.1至1000mg/身体/2周、0.1至1000mg/身体/4周或0.1至1000mg/身体/8周向患有或可能患有特应性皮炎的受试者以相同的给药间隔以相等量重复给药。或者，IL-31拮抗剂可以以0.01至10mg/kg/1天至12周，优选以0.01至10mg/kg/2周、0.01至10mg/kg/4周或0.01至10mg/kg/8周向患有或可能患有特应性皮炎的受试者以相同的给药间隔以相等量重复给药。此外，在该预防或治疗方法中，可以在局部类固醇或局部钙依赖磷酸酶抑制剂的给药之前、同时或之后给药IL-31拮抗剂。
在一个实施方案中，本公开提供了一种产品，其至少包括：(i)容器(例如，注射剂)；(ii)在所述容器内的药物组合物，所述药物组合物包含IL-31拮抗剂作为活性成分；和(iii)文件，所述文件指示IL-31拮抗剂以0.1至1000mg/身体/1天至12周或0.01至10mg/kg/1天至12周向患有或可能患有特应性皮炎的受试者以相同的给药间隔以相等量重复给药。此外，视情况而定，可以额外地将标签、注射器、注射针、药理学上可接受的介质、酒精棉布、膏药等与该产品包装。例如，容器可以是瓶子、玻璃瓶或注射器，并且可以由各种材料诸如玻璃和塑料制成。容器含有药物组合物，并且具有例如用橡胶塞密封的出口。容器装备有例如表示药物组合物是用于预防或治疗所选病理状况的标签。在一些情况下，该标签可以描述其中IL-31拮抗剂与局部类固醇或局部钙依赖磷酸酶抑制剂组合使用的实施方案。
本文引用的所有技术文献通过引用整体并入本文。
如本文所用，术语“和/或”的含义是在术语“和/或”之前和之后使用的术语的组合，并且被理解为包括“和”和“或”适当组合的所有组合。
本文使用的术语是用来阐明具体实施方案，并且不应被理解为限制本发明。除非明确描述了不同的定义，本文使用的术语(包括技术和科学术语)应被解释为与本公开所属领域的技术人员广泛理解的含义相同，并且不应以任何理想化的或过度正式的意思来解释。
本文使用的术语“包括”或“包含”("comprise"、"comprises"或"comprising")旨在表示存在所阐明的事项(例如，成员、步骤、元件和数目)，并且不排除存在其它事项(例如，成员、步骤、元件和数量)，除非在上下文中应以明显不同的方式理解。
为了清楚的说明，可以以夸张的方式表示可以参照示意图进行描述的本公开的实施方案。
根据本领域的普通知识，本文所记载的数值可以被理解为具有一定范围的变化，除非其在上下文中是矛盾的。例如，“1mg”的叙述被理解为作为“约1mg”记载，并且被理解为包括基于本说明书的公开内容和本领域公知常识的一定范围的变化。此外，例如本文使用的“1至5次”的叙述可以被理解为记载了“1、2、3、4或5次”，就像具体地且个别地记载了每个值，除非其在上下文中是相互矛盾的。此外，例如本文使用的“20,...25次”的叙述可以被理解为记载了“20、21、22、23、24或25次”，就像具体地且个别地记载了每个值，除非其在上下文中是相互矛盾的。此外，例如本文使用的“1至5000pg/mL”的叙述可以被理解为记载了例如“1pg/mL,2pg/mL,3pg/mL,4pg/mL,5pg/mL,6pg/mL,7pg/mL,8pg/mL,9pg/mL,10pg/mL,...15pg/mL,...20pg/mL,...25pg/mL,...30pg/mL,...35pg/mL,...40pg/mL,...45pg/mL,...50pg/mL,...55pg/mL,...60pg/mL,...65pg/mL,...70pg/mL,...75pg/mL,...80pg/mL,...85pg/mL,...90pg/mL,...95pg/mL,...100pg/mL,...150pg/mL,...200pg/mL,...250pg/mL,...300pg/mL,...350pg/mL,...400pg/mL,...450pg/mL,...500pg/mL,...600pg/mL,...700pg/mL,...800pg/mL,...900pg/mL,...1000pg/mL,...2000pg/mL,...3000pg/mL,...4000pg/mL,...5000pg/mL”，但是不限于此，除非其在上下文中是矛盾的。此外，例如本文使用的“10pg/mL,...15pg/mL”的叙述可以被理解为记载了“10pg/mL、11pg/mL、12pg/mL、13pg/mL、14pg/mL或15pg/mL”，就像具体地且个别地记载了每个值，除非其在上下文中是相互矛盾的。因此，自然地，本领域技术人员将直接且毫无疑义地理解例如“1至5000pg/mL”的叙述意在具体地且个别地记载的值，例如诸如100pg/mL、224pg/ml和1500pg/mL。视情况而定，相同的解释用于本文所记载的数值，除非其在上下文中是矛盾的，并且同样地，本领域技术人员可以直接且毫无疑义地自然理解到每个值被具体地且个别地记载。
实施例
下面将通过实施例更具体地描述本公开；然而，本公开不限于这些实施例。
[实施例1]
制备抗人IL-31RA抗体
CIM331(H链，SEQ ID NO:9；L链，SEQ ID NO:10)，其是也描述于WO 2010/064697中的抗人IL-31RA抗体，根据上述专利文献的公开内容使用本领域技术人员已知的方法而制备。如WO 2010/064697中所公开的，CIM331具有针对人IL-31RA和食蟹猴IL-31RA的中和活性。
[实施例2]
抗体中氨基酸残基的修饰
例如，其中可以在抗体表面上暴露的至少一个氨基酸残基已经被修饰以降低抗体的等电点(pI)的抗体(以下也称为“pI降低的抗体”)可以减少抗体的细胞内摄取，或者可以延缓如WO 2009/041643中公开或建议的抗体从血浆中的消除。如WO 2009/041643中所公开的(例如，H链可变区中的K62Q、K64Q和G65D；L链可变区中的R24Q、N27aD和L54E(Kabat编号))，通过可以改变pI的CDRs中的多个氨基酸残基位点的置换来制备抗人IL-31RA抗体CIM331。
最近已经发现pI也可以通过置换抗体恒定区中的氨基酸残基而改变。例如，在WO2014/145159中描述了这种方法。
为了证实抗体恒定区中氨基酸残基的置换对pI的影响，使用参考实施例1中所述的方法制备抗人IgE抗体。特别地，制备含有Ab1H(SEQ ID NO:12)作为重链且Ab1L(SEQ IDNO:13)作为轻链的正常抗体Ab1。
本领域技术人员已知的方法来计算由此制备的抗体的理论等电点(pI),使用GENETYX-SV/RC Ver 9.1.0(GENETYX CORPORATION)(Skoog,B.and Wichman,A.1986.Calculation of the isoelectric points of polypeptides from the aminoacid composition.trends in analytical chemistry(计算来自氨基酸组合物的多肽的等电点成为分析化学中的趋势),vol.5,No.4.,82-83)进行。在抗体分子中，假设所有半胱氨酸侧链形成二硫键，并且进行计算以排除半胱氨酸侧链的pKa的影响。Ab1的理论pI是6.77。
制备的Ab1是具有天然人IgG1作为恒定区的抗体。此处，通过用天冬氨酸和丙氨酸分别置换如EU编号所定义的第238位处的脯氨酸和298位处的丝氨酸对Ab1的重链Ab1H的Fc区进行修饰来产生Ab1H-P600。此外，通过Q419K(EU编号)突变(所述Q419K突变是用带正电荷的氨基酸置换不带电荷的氨基酸)引入到Ab1H-P600的Fc区中，使用参考实施例1中描述的方法制备Fc变体(Ab1H-P850)。使用Ab1L(SEQ ID NO:13)作为轻链。
关于含有制备的Fc变体(Ab1H-P850)的抗体，使用Biacore T200(GE Healthcare)对可溶性人FcγR2b(也称为“人FcγRIIb”或“hFcγR2b”)与抗原-抗体复合物之间的结合进行实验。使用本领域技术人员已知的方法，以His标记的分子的形式制备可溶性人FcγR2b。使用His捕获试剂盒(GE Healthcare)，通过胺偶联法将适量的抗His抗体固定在Sensor Chip CM5(GE Healthcare)上，并且在其上捕获人FcγR2b。接下来，抗原-抗体复合物和运行缓冲液(作为参比溶液)被注射，并且与在传感器芯片上捕获的人FcγR2b相互作用。作为运行缓冲液，使用20mM N-(2-乙酰胺)-2-氨基乙磺酸、150mM NaCl、1.2mM CaCl2和0.05％(w/v)吐温20，pH为7.4，并且该缓冲液还用于稀释可溶性人FcγRIIb。为了再生传感器芯片，使用10mM甘氨酸-HCl，pH为1.5。所有测量在25℃进行。基于通过测量获得的传感图计算的结合(RU)进行分析，并且当P600获得的结合量取作1.00时将结果表示为相对值。为了计算参数，使用Biacore T100评价软件(GE Healthcare)。
结果，Ab1H-P600与Ab1H-P850之间的比较表明了对于固定在Biacore传感器芯片上的hFcγR2b的结合特性在Ab1H-P850中增加(当Ab1H-P600的值取作1.00时，对于Ab1H-P850的值是2.22)。使用Biacore(数据未显示)，Ab1H-P850对于hFcγR2b本身的亲和力已经被证实可比于Ab1H-P600对hFcγR2b本身的亲和力。
虽然不受特定理论束缚，但是该结果可以解释如下。
已知Biacore传感器芯片是带负电的，并且带电状态可以被认为与细胞膜表面相似。因此，推测抗原-抗体复合物对于固定在带负电荷的Biacore传感器芯片上的hFcγR2b的结合特性与抗原-抗体复合物结合于在细胞膜表面上存在的hFcγR2b(其同样地是带负电荷的)的方式相似。
此处，在含有通过将增加pI的修饰引入到Fc区的419位而获得的Fc变体(Ab1H-P850)的抗体中，与引入修饰(含有Ab1H-P600的抗体)之前相比，Fe区的电荷在正侧更多。因此，可以认为通过增加pI的氨基酸修饰增强了Fc区(正电荷)与传感器芯片(负电荷)之间的库仑相互作用。此外，预期该效果同样发生在同样具有负电荷的细胞膜表面上。因此，预期将证明了加速体内细胞内摄取速率的效果。
相反地，如果使用了通过将降低pI的氨基酸(例如，天冬氨酸或谷氨酸)引入到Fc区的419位而获得的Fc变体，那么与引入修饰之前相比，Fc区的电荷将在负侧更多。结果，通过降低pI的氨基酸修饰将削弱Fc区(负电荷)与细胞膜表面(负电荷)之间的库仑相互作用。这预期将会延缓体内的细胞内摄取速率，并且证明了增加抗体血浆半衰期的效果。Ab1是具有天然人IgG1作为恒定区的抗体，并且在所有天然人IgG1至IgG4中，419位(EU编号)的氨基酸残基是谷氨酰胺(Q)。因此，本领域技术人员将理解，不管IgG的类型如何，同样可以观察到上述结果。
CIM331的氨基酸序列具有携带Gln(Q)419Glu(E)置换的氨基酸变化。
关于CIM331临床研究前的非临床研究，发现了需要注意的以下重要事实。使用本领域技术人员已知的方法，用Biacore(Biacore T100(GE Healthcare))评价CIM331与来自小鼠、大鼠和兔中每一者的IL-31RA的抗原-抗体相互作用。结果，CIM331显示出不展现与来自小鼠、大鼠和兔中任一者的IL-31RA的交叉反应性(Sakurai T,Esaki K.Cross-reactivity of CH5427227 with NR10(IL-31RA)from mice,rats and rabbits(CH5427227与来自小鼠、大鼠和兔的NR10(IL-31RA)的交叉反应性)(Study No.TOX08-0198S).Chugai Pharmaceutical Co.,Ltd.In-house report,2010.)。
因此，为了证实关于CIM331在人体中的剂量和给药间隔的下述效果，甚至本领域技术人员需要将CIM331实际给药至人类，或需要将CIM331给药至展现交叉反应性的人类模型(例如，食蟹猴)，并且随后通过将结果外推至人类来预测效果。
[实施例3A]
皮下给药CIM331对食蟹猴中IL-31诱导的瘙痒的抑制作用
研究了皮下给药CIM331对由向食蟹猴静脉内给药食蟹猴IL-31所诱导的瘙痒的影响。瘙痒行为的频率被测量作为对瘙痒的反应性的指标。通过观察每只猴子的行为的视频记录(2小时)对瘙痒行为的频率进行视觉上的测量，并且将使用前肢或后肢搔抓身体的一部分的活动计为发生一次瘙痒行为。然而，由于被认为是巧合的事件，所以以一次或两次搔抓活动结束的瘙痒行为从瘙痒行为的频率中排除。
首先，在给药CIM331之前，用摄像机记录未给药食蟹猴IL-31的每只动物的行为(2小时)。随后，通过回放视频来观察每只动物的行为，并且使用上述方法测量未给药食蟹猴IL-31的瘙痒行为的频率。
将单次皮下剂量的0.2或1mg/kg CIM331给药至食蟹猴，并且如下测量在给药食蟹猴IL-31之后的瘙痒行为的频率，以评价CIM331的皮下给药的效果。将单次皮下剂量的0.2mg/kg CIM331给药至食蟹猴，并且在皮下给药CIM331之前以及在皮下给药CIM331之后的第3、15、28、42、56和93天静脉内给药1μg/kg的食蟹猴IL-31。在给药食蟹猴IL-31之后，用摄像机记录个体行为(2小时)。同样地，将单次皮下剂量的1mg/kg CIM331给药至食蟹猴，并且在皮下给药CIM331之前以及在皮下给药CIM331之后的第28、42、56、77、79、81、84和93天静脉内给药1μg/kg的食蟹猴IL-31。在给药食蟹猴IL-31之后，用摄像机记录个体行为(2小时)。随后，通过播放视频来观察个体行为，并且使用上述方法测量给药食蟹猴IL-31之后的瘙痒行为的频率。
因为与给药食蟹猴IL-31之前相比瘙痒行为的频率增加，所以证实了在CIM331给药之前给药食蟹猴IL-31诱导了瘙痒。还证实了在给药食蟹猴IL-31之后，将单次皮下剂量的CIM331给药至食蟹猴降低了瘙痒行为的频率。
与CIM331给药之前相比，在CIM331给药之后第3天的评价中，将单次皮下剂量的0.2mg/kg CIM331给药至食蟹猴显示出降低了给药食蟹猴IL-31之后的瘙痒行为频率的平均值；并且甚至在CIM331给药之后的第42天显示出降低了给药食蟹猴IL-31之后的瘙痒行为频率的平均值(图6)。此外，甚至在CIM331给药之后第77天，给药单次皮下剂量的1mg/kgCIM331显示出降低了给药食蟹猴IL-31之后的瘙痒行为频率的平均值(图7)。
为了设定用于人类的剂量，从使用体内食蟹猴IL-31诱导的瘙痒模型的研究结果来确定CIM331的有效血浆浓度，其中在所述模型中通过将食蟹猴IL-31给药至食蟹猴来诱导全身性瘙痒。在该研究中，将CIM331静脉内给药至相同的食蟹猴个体，同时从3μg/kg至100μg/kg(3、10、40、60和100μg/kg)逐渐增加剂量以增加血浆浓度。在各阶段中CIM331给药后的第二天，收集血液以测量CIM331的血浆浓度。另外，通过静脉给药1μg/kg食蟹猴IL-31而诱导的瘙痒行为在给药之后用摄像机记录2小时，并且测量瘙痒行为的频率。为了测量瘙痒行为的频率，对使用摄像机记录的猴子的行为(2小时)进行视觉上的观察，并且将使用前肢或后肢搔抓身体的一部分的活动计为发生一次瘙痒行为。然而，以一次或两次搔抓活动结束的瘙痒行为被认为是偶然的，并且从瘙痒行为的频率中排除。通过静脉内给药CIM331同时逐渐增加剂量，在CIM331给药后的第二天的平均血浆浓度根据剂量而逐渐增加。CIM331证明了在给药40μg/kg CIM331之后对食蟹猴IL-31诱导的瘙痒具有明显的抑制作用(在给药后的第二天的平均血浆浓度为670ng/mL)。670ng/mL的平均血浆浓度被定义为人类中CIM331的估计有效血清浓度。据报道，抗体的体内药代动力学在人和食蟹猴之间是相似的(Jennifer Q.Dong et al.,Quantitative Prediction of Human Pharmacokineticsfor Monoclonal Antibodies(对于单克隆抗体的人类药代动力学的定量预测).ClinPharmacokinet 2011；50(2):131-142；Jie Ling et al.,Interspecies Scaling ofTherapeutic Monoclonal Antibodies:Initial Look(治疗性单克隆抗体的种间类推：初步调查).J Clin Pharmacol 2009:49(12):1382-1402；Rong Deng et al.,Projectinghuman pharmacokinetics of therapeutic antibodies from nonclinical data(来自非临床数据的治疗性抗体的突出人类药代动力学).mAbs 2011:3(1):61-66)。因此，在食蟹猴PK研究中通过对CIM331血浆浓度变化的数据进行非线性分析而获得的PK参数用作人类中PK参数的预测值。对于非线性分析，使用了如图8所示的采用米-门方程的非线性分析模型。
在以0.04mg/kg、0.2mg/kg和1.0mg/kg静脉内和皮下给药至食蟹猴之后，将各自组的CIM331血浆浓度变化的平均值同时应用到上述模型，并且计算最优参数。使用所获得的参数，预测了将由CIM331给药至人类造成的血清浓度的变化。据预测，当1mg/kg的CIM331给药至人类时，不低于670ng/mL的CIM331血清浓度(即，人类中CIM331的估计有效血清浓度)将维持56天(图9)。1mg/kg的剂量(在该剂量下预期CIM331可以将抑制IL-31信号传导的效果可靠地维持1个月或更长时间)，被定义作为预期的临床最佳剂量。
[实施例3B]
单次皮下剂量给药至特应性皮炎患者
在I期单次剂量研究中的测试药物组中，每体重0.3mg/kg、1mg/kg和3mg/kg的CIM331剂量之一和安慰剂以单次剂量皮下给药至符合以下标准的36例特应性皮炎患者的每一名的腹部，每组包括9例。
尽管经历了持续12周或以上的局部类固醇治疗，但是作为给药CIM331的患者，选择符合以下标准的特应性皮炎患者：
·湿疹面积严重程度指数评分为10或以上，并且具有强烈炎症的皮疹影响了体表面积的5％或更多。
·在基于Shiratori的严重程度分类法评价白天和夜间发痒程度中具有4或以上的总评分。
·瘙痒VAS平均值≥50mm
为了用作研究药物，通过将小瓶装入1mL的每毫升含有100mg CIM331抗体的溶液来获得制剂，或通过将溶液稀释至用于给药的预定浓度来获得制剂。使用盐溶液作为安慰剂。
(3-1)终点：瘙痒
使用视觉模拟量表(VAS)评价瘙痒的强度。VAS由100-mm直线构成，在该直线上患者通过绘制在0至100mm之间的线来表示当醒来时和当上床睡觉时的发痒强度，其中0mm代表无发痒，而100mm代表特应性皮炎患者经历过的最严重的发痒。患者在研究期间每天都保存记录。
结果，安慰剂组显示VAS变化大约减少20％，而CIM331治疗组的所有剂量组从给药后第1周就显示了VAS降低，并且甚至从给药后的第4周及此后维持大约50％的降低(图1)。
(3-2)终点：皮炎
湿疹面积严重程度指数(EASI)评分是用于评价特应性皮炎的严重程度和范围的工具。对四个部位(即，头颈、上肢、躯干和下肢)中的每一个评价代表性的受影响部位中的湿疹程度和比例，并且按照(0)没有、(1)轻度、(2)中度和(3)重度的量级评价发红(红斑)、厚度(硬结、丘疹和水肿)、表皮脱落(抓痕)和苔藓化的程度。在临床研究期间，医生以1或2周一次的频率进行评价。根据给药后第4周的瘙痒VAS评分的百分比减少(即，显示小于50％的百分比减少的组和显示50％或以上的百分比减少的组)对给药后第4周EASI评分从基线的平均偏差进行分析。
结果，在瘙痒VAS评分中显示50％或以上的百分比减少的组中，EASI评分的平均偏差是-11.5分，并且EASI评分的减少大于安慰剂组或在瘙痒VAS评分中显示小于50％的百分比减少的组(图2)。
(3-3)终点：生活质量(QOL)
(3-3-1)睡眠
Actiwatch(注册商标)是一种非侵入式测量装置，其经设计以在手腕周围穿戴，并且捕获、记录和存储手腕的运动以作为全身运动的指标，而同时使用者可以自由行动。受试者穿戴该装置直至给药后第4周。使用客观方法测量其它参数，包括从入睡到醒来的实际睡眠时间、入睡潜伏期和睡眠效率。睡眠效率基于以下公式计算：
[表达式1]
结果，虽然在给药前的所有组中睡眠效率是大约60％，但是CIM331治疗组的所有剂量组从给药后的第1周显示了睡眠效率的改善，并且在给药后的第4周显示了高达大约80％的改善(图3)。
(3-3-2)DLQI
皮肤病学生活质量指数是一种皮肤病学工具，DLQI用于评价生活质量(Finlay etal.1994)，并且由10个问题组成。DLQI问题可以分为以下六个项目：症状和感觉，日常活动，休闲，工作和学校，个人关系和治疗。DLQI是通过总结调查表的所有项目的得分来确定的。最高分为30分，并且最低分为0。分数越高表示生活质量越低。
患者每2或4周保存记录。结果，在给药后第4周，安慰剂组显示了平均下降0.7个点，而CIM331治疗组显示了平均下降5.4至6.3个点。
(3-4)终点：使用的局部类固醇的量
在所有患者中与CIM331组合使用局部类固醇(Locoid(注册商标)；氢化可的松丁酯)。使用的局部类固醇的量可以根据患者的情况酌情改变。
结果，在安慰剂治疗组中使用的Locoid的量趋于增加，而在CIM331治疗组的所有剂量组中使用的Locone的量从给药后第1周趋于降低(图4)。
(3-5)终点：CIM331血清浓度和药代动力学参数的变化
图5显示了日本的特应性皮炎患者中CIM331血清浓度的变化，并且表1显示了药代动力学参数。
[表1]
结果，在CIM331给药后第4.46至5.66天(平均值；以下同样适用)，CIM331达到了其最大血清浓度，并且随后显示了血清消除半衰期(t1/2)为12.6至14.6天的轻微消除。对于0.3mg/kg组、1mg/kg组和3mg/kg组，Cmax分别是2.20、6.50和19.4μg/mL，并且AUCinf分别是49.2、161和489天*μg/mL。此外，给药单次皮下剂量的CIM331时，AUCinf、AUClast和Cmax随剂量成比例地增加。CIM331的血清浓度剂量依赖性地显示出这样的趋势：延长了将浓度维持在某一水平或更高水平的时期。同时，本研究中CIM331给药和暴露的瘙痒抑制作用之间的关系尚不清楚。
表中使用的术语如下：
AUCinf：从时间零推算到无限时间的AUC
AUClast：从时间零直到最后可测量血浆浓度的AUC
CL/F：明显的清除
Cmax：最大血液浓度
MRT：平均停留时间
t1/2：消除半衰期
Tmax：达到最大血液浓度的时间
(3-6)探索性终点：疗效
从这些结果中发现，CIM331改善了特应性皮炎患者的瘙痒、皮炎和生活质量。该研究是显示了IL-31拮抗剂对由特应性皮炎造成的瘙痒有效的第一个临床研究结果报告。因此，可以预期CIM331不仅改善了由特应性皮炎造成的瘙痒，还基于阻断发痒-搔抓周期的新作用机制改善了皮炎和生活质量。已知由瘙痒引起的搔抓是皮疹加重的激发因素。搔抓对皮肤造成了机械损伤以减少屏障功能。已通过表皮侵入的外来抗原增加了炎症反应。这导致了皮炎恶化和瘙痒加重。搔痒-皮炎恶化-瘙痒恶化的这种恶性循环被称为发痒-搔抓周期(例如，Wahlgren CF.J Dermatol 1999；26:770-9；Homey B,et al.J Allergy ClinImmunol 2006；118:178-89)。
[实施例4]
重复皮下剂量给药至特应性皮炎患者
(4-1)II期重复剂量研究
在II期重复剂量研究中的测试药物组中，如下所述，向约250名患有中度或重度特应性皮炎(对于所述中度或重度特应性皮炎局部疗法是不足够有效的或不能忍受的)的患者在腹部皮下给药CIM331或安慰剂。每体重的CIM331剂量和用于给药的CIM331溶液的浓度如下所示。用于给药的CIM331溶液以每体重20μL/kg的体积缓慢给药。当受试者的体重超过120kg时，假设体重是120kg来制备研究药物。研究药物如下制备：通过将每个小瓶装入1.53mL的每mL含有100mg CIM331抗体的溶液并将溶液冷冻干燥而获得的制剂被溶于用于注射的水中以提供用于给药的溶液。用单独的安慰剂溶液将用于给药的该溶液进一步稀释至用于给药的预定浓度。
[表2]
| CIM331剂量(mg/kg) | 用于给药的CIM331溶液的浓度(mg/mL) |
| 0.1 | 5 |
| 0.5 | 25 |
| 2.0 | 100 |
作为待给药CIM331的患者，选择这样的特应性皮炎患者：对于该患者以固定剂量给药局部类固醇或局部钙依赖磷酸酶抑制剂长达4周或更长时间是不足够有效的，或者对于该患者标准局部疗法是不能容忍的，或者对于该患者标准局部疗法是禁止的(由于禁忌症等)，并且该患者符合以下标准：
·10或以上的湿疹面积严重程度指数评分
·3或以上的sIGA评分
·瘙痒VAS评分≥50mm
该临床研究由两部分组成。A部分是一项随机的、双盲的、安慰剂对照的、平行组比较研究(第0至12周)。B部分是双盲的延长期，在此期间CIM331给药至受试者持续额外的52周(第12至64周)。以1:1:1:1:1的比率将A部分中的约250名受试者随机分配到四个测试药物组(每组约50名受试者)和安慰剂组(约50名受试者)中的一组。
A部分
·每4周皮下给药CIM331(0.1mg/kg)(在第1天、第4周和第8周给药)。
·每4周皮下给药CIM331(0.5mg/kg)(在第1天、第4周和第8周给药)。
·每4周皮下给药CIM331(2.0mg/kg)(在第1天、第4周和第8周给药)。
·每8周皮下给药CIM331(2.0mg/kg)(在第1天和第8周给药CIM331，并且在第4周给药安慰剂)。
·每4周皮下给药安慰剂(在第1天、第4周和第8周给药)。
更具体地，在A部分中有264名患者至少一次接受过研究药物或安慰剂的给药，并且在安慰剂组、以0.1mg/kg、0.5mg/kg和2.0mg/kg每4周皮下给药CIM331的组、以2.0mg/kg每8周皮下给药CIM331的组中分别有53名、53名、54名、52名和52名患者。
B部分
将被分配到A部分中安慰剂组的受试者随机地重新分配到B部分中的组中，对于这些组每4周皮下给药CIM331(0.1mg/kg、0.5mg/kg和2.0mg/kg)。
将随机分配到A部分中试验药物组的受试者重新分配到与A部分相同的剂量组，并且从第12周及以后继续接受相同的治疗。
·每4周皮下给药CIM331(0.1mg/kg)，总共52周。
·每4周皮下给药CIM331(0.5mg/kg)，总共52周。
·每4周皮下给药CIM331(2.0mg/kg)，总共52周。
·每8周皮下给药CIM331(2.0mg/kg)，总共52周(在该组中每4周将CIM331和安慰剂交替地给药至受试者)。
(4-2)救援疗法
对于瘙痒VAS或皮肤状况没有表现出改善的受试者，基于医生在初次给药后第4周及之后的判断，允许使用局部药物作为救援疗法。“没有表现出改善”的定义意味着满足所有以下条件的情况：
(1)sIGA评分从基线未见改善；
(2)sIGA评分是3或以上；和
(3)VAS从基线的百分比改善低于10％，并且最新的瘙痒VAS评分是50mm或以上。
(4-3)终点：
·使用视觉模拟量表(VAS)评价瘙痒的强度(Furue et al.2013)。VAS由100-mm直线构成，在该直线上患者通过绘制在0至100mm之间的线来表示过去24小时中的发痒强度，其中0mm代表无发痒，而100mm代表最差的可想象的发痒。
·用于瘙痒的口述评定量表(VRS)是这样的VRS：受试者按照(0)无瘙痒、(1)轻度瘙痒、(2)中度瘙痒、(3)严重瘙痒和(4)非常严重的瘙痒的量级对过去24小时中的瘙痒程度进行评价(Reich et al.2012)。
·湿疹面积严重程度指数(EASI)评分是用于评价特应性皮炎的严重程度和范围的工具。对四个部位(即，头颈、上肢、躯干和下肢)中的每一个评价代表性的受影响部位中的湿疹程度和比例，并且按照(0)没有、(1)轻度、(2)中度和(3)重度的量级评价发红(红斑)、厚度(硬结、丘疹和水肿)、表皮脱落(抓痕)和苔藓化的程度。
·特应性皮炎评分标准(SCORAD)是用于评估湿疹范围和严重程度的临床工具(1993年特应性皮炎的欧洲专题小组)。
·静态研究者的全球评估(sIGA)按照从干净至非常严重疾病的六个量级(0＝干净，1＝几乎干净，2＝轻度疾病，3＝中度疾病，4＝严重疾病，5＝非常严重的疾病)使用临床特征(即，红斑、浸润、丘疹、渗出和硬结)在评价时对严重程度进行了全部的评估。
·特应性皮炎病变的体表面积(BSA)代表了整个机体中病变的比例。
·用于睡眠障碍的VAS是这样的VAS：受试者按照从(0)“无睡眠问题”到(10)“根本没有睡眠”的量级对在过去24小时中的睡眠障碍程度进行评价(Furue et al.2013)。
·皮肤病学生活质量指数是用于评价生活质量的皮肤病学工具(Finlay etal.1994)，并且由10个问题组成。DLQI问题可以分为以下六个项目：症状和感觉，日常活动，休闲，工作和学校，个人关系和治疗。DLQI是通过总结调查表的所有项目的得分来确定的。最高分为30分，并且最低分为0。分数越高表示生活质量越低。
·体动记录仪
Actiwatch是一种非侵入式测量装置，其经设计以在手腕周围穿戴，并且捕获、记录和存储手腕的运动以作为全身运动的指标，而同时使用者可以自由行动。受试者从预观察期开始直到第4周穿戴该装置。使用客观方法测量其它参数，包括从入睡到醒来的实际睡眠时间、入睡潜伏期和睡眠效率。
(4-4)分析手段、分析方法等
在每4周皮下给药CIM331的组中，将与开始给药时相比在开始给药后第12周的瘙痒VAS的百分比改善用作主要终点，以证实与安慰机组相比每4周给药一次CIM331的每个剂量组的的优越性和疗效。使用协方差分析(ANCOVA)作为主要分析方法。特别地，拟合了模型，其中将与开始给药时相比在开始给药后第12周的瘙痒VAS的百分比改善用作响应变量，将治疗组用作固定效应，并且将在开始给药和区域(日本、欧洲和美国)中的瘙痒VAS评分用作协变量。在初步分析中，在使用0.025的单方面显著性水平作为测试的显著性水平的情况下，基于封闭测试程度的原则，通过从高剂量连续的两组之间的比较来考虑由重复测试造成的多重性。作为主要分析集，使用这样的符合方案数据集(per-protocol,PP)：其排除例如表现出严重偏离方案的一些受试者、早期退出临床研究的受试者和被给药与分配的药物不同的研究药物的受试者。在接受救援疗法之后测量的数据被全部排除，并且使用LOCF(基线后推进的最后观察值)补偿缺失值。
在A部分中接受了研究药物或安慰剂的给药的患者中，在安慰剂组、CIM331以0.1mg/kg、0.5mg/kg或2.0mg/kg每4周皮下给药CIM331的组、或以2.0mg/kg每8周皮下给药CIM331的组中主要分析集分别包括46名、46名、45名、47名或45名患者。
在每个4周给药CIM331的每个组与安慰剂组之间，将与开始给药时相比在开始给药后第12周的瘙痒VAS的百分比改善的差异(最小二乘均值)用作主要终点，其在0.1mg/kg、0.5mg/kg或2.0mg/kg的组中分别为-21.39％(p＝0.0027)、-41.16％(p<0.0001)或-40.39％(p<0.0001)。
此外，由于该研究是一项探索性的剂量发现性研究，除了初步分析外可以进行二次分析以对剂量进行全面的研究。在该情况下，虽然研究是探索性的，但是使用0.025的单方面显著性水平(作为测试的显著性水平)被用作为指导标准。虽然不旨在进行限定，但是特别地，除ANCOVA之外，可以考虑使用混合效应模型重复测量方法(MMRM)，独立于模型的汇总统计的集合，使用采用了在给药研究药物之后在规定观察点获得的全部可用数据的意向治疗(Intent-to-Treat，ITT)分析集，以及使用在接受救援疗法之后测量的数据。或者，可以酌情检查没有补偿缺失值的分析结果，并且进行全面研究。此外，使用在开始给药之后第12周以外的时间点的瘙痒VAS，或者使用与开始给药或多个时间点的值相比对应于瘙痒VAS的百分比改善的变化，可以基于其连续量或某个阈值作为响应变量对使用了改善情况比例的模型进行分析。对于该分析，可以考虑重要的子群体。可以类似地分析除瘙痒VAS之外的次要疗效终点。
也可以对每8周皮下给药CIM331的组进行类似的探索性比较。
·改善的受试者的比例：瘙痒VAS，EASI和SCORAD
对于每个终点，计算从基线直到每个时间点表现出25％、50％或75％的改善的受试者的比例。
对于A部分中每4周给药CIM331的组的结果，在PP集中接受救援疗法之后测量的数据全部被排除，并且使用LOCF补偿缺失值。在该情况下，与安慰剂组中21％的比例相比，在0.1mg/kg组、0.5mg/kg组或2.0mg/kg组中，在开始给药后第12周在瘙痒VAS中表现出50％改善的受试者的比例分别是41％、67％或59％。与安慰剂组中12％的比例相比，在0.1mg/kg组、0.5mg/kg组或2.0mg/kg组中表现出75％改善的受试者的比例分别是14％、49％或44％。
同样地，与安慰剂组中33％的比例相比，在0.1mg/kg组、0.5mg/kg组或2.0mg/kg组中，在开始给药后第12周在EASI中表现出50％改善的受试者的比例分别是43％、51％或41％。与安慰剂组中14％的比例相比，在0.1mg/kg组、0.5mg/kg组或2.0mg/kg组中表现出75％改善的受试者的比例分别是23％、37％或22％。
与安慰剂组中15％的比例相比，在0.1mg/kg组、0.5mg/kg组或2.0mg/kg组中，在开始给药后第12周在SCORAD中表现出50％改善的受试者的比例分别是18％、39％或31％。与安慰剂组中3％的比例相比，在0.1mg/kg组、0.5mg/kg组或2.0mg/kg组中表现出75％改善的受试者的比例分别是0％、15％或17％。
·表现出2分或更多分的改善的受试者的比例：sIGA和瘙痒VRS
对于每个终点，计算从基线直到每个时间点表现出2分或更多分的改善的受试者的比例。
对于A部分中每4周给药CIM331的组的结果，与安慰剂组中12％的比例相比，在0.1mg/kg组、0.5mg/kg组或2.0mg/kg组中，在开始给药后第12周在sIGA中表现出2分或更多分的改善的受试者的比例分别是21％、30％或22％。
与安慰剂组中5％的比例相比，在0.1mg/kg组、0.5mg/kg组或2.0mg/kg组中，在开始给药后第12周在瘙痒VRS中表现出2分或更多分的改善的受试者的比例分别是14％、47％或30％。
·改善程度：瘙痒VAS，EASI，SCORAD，sIGA，特应性皮炎病变的BSA，瘙痒VRS和睡眠 障碍VAS
对于每个终点，使用描述性统计汇总从基线到每个时间点的改善程度。
对于A部分中每4周给药CIM331的组的结果，在PP集中接受救援疗法之后测量的数据全部被排除。在该情况下，与安慰剂组中12％的比例相比，在0.1mg/kg组、0.5mg/kg组或2.0mg/kg组中，在给药后第4周瘙痒VAS上的百分比改善分别是39％、55％或46％。与安慰剂组中24％的比例相比，在0.1mg/kg组、0.5mg/kg组或2.0mg/kg组中，在给药后第12周的百分比改善分别是47％、68％或67％。
同样地，与安慰剂组中38％的比例相比，在0.1mg/kg、0.5mg/kg或2.0mg/kg组中，在给药后第12周EASI上的百分比改善分别是34％、54％或48％。与安慰剂组中22％的比例相比，在0.1mg/kg、0.5mg/kg或2.0mg/kg组中，在给药后第12周SCORAD上的百分比改善分别是37％、45％或47％。与安慰剂组中13％的比例相比，在0.1mg/kg、0.5mg/kg或2.0mg/kg组中，在给药后第12周sIGA上的百分比改善分别是25％、34％或28％。与安慰剂组中31％的比例相比，在0.1mg/kg、0.5mg/kg或2.0mg/kg组中，在给药后第12周BSA上的百分比改善分别是25％、26％或33％。与安慰剂组中18％的比例相比，在0.1mg/kg、0.5mg/kg或2.0mg/kg组中，在给药后第12周瘙痒VRS上的百分比改善分别是42％、58％或58％。与安慰剂组中31％的比例相比，在0.1mg/kg、0.5mg/kg或2.0mg/kg组中，在给药后第12周睡眠障碍VAS上的百分比改善分别是57％、65％或67％。
·响应时间：瘙痒VAS，EASI，SCORAD和sIGA
使用卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier)评估，在瘙痒VAS、EASI和SCORAD中达到从基线直到25％、50％或75％的改善的时间，以及在sIGA中达到从基线直到2-分的改善的时间被总结作为随着时间推移的累积发生率。
对于A部分中每4周给药CIM331的组的结果，如下为从基线直到50％的患者达到瘙痒VAS中25％、50％或75％的改善的时间：与在安慰剂组中分别为11周、未达到或未达到相比，在0.1mg/kg组中分别为2周、4周或未达到；在0.5mg/kg组中分别为2周、2周或5周；在2.0mg/kg组中分别为2周、4周或未达到。此外，如下为使用卡普兰-迈耶评估所确定的在开始给药后的第12周从基线的25％、50％或75％的改善中的达到百分比：与在安慰剂组中分别为52％、38％或22％相比，在0.1mg/kg组中分别为84％、66％或38％；在0.5mg/kg组中分别为95％、80％或68％；在2.0mg/kg组中分别为94％、71％或48％。
同样地，如下为从基线直到50％的患者达到EASI中25％、50％或75％的改善的时间：与在安慰剂组中分别为6周、12周或未达到相比，在0.1mg/kg组中分别为2周、4周或未达到；在0.5mg/kg组中分别为2周、4周或12周；在2.0mg/kg组中分别为2周、6周或未达到。此外，如下为使用卡普兰-迈耶评估所确定的在开始给药后的第12周从基线的25％、50％或75％的改善中的达到百分比：与在安慰剂组中分别为68％、51％或23％相比，在0.1mg/kg组中分别为71％、66％或37％；在0.5mg/kg组中分别为84％、73％或53％；在2.0mg/kg组中分别为93％、67％或28％。
同样地，如下为从基线直到50％的患者达到SCORAD中25％、50％或75％的改善的时间：与在安慰剂组中分别为6周、未达到或未达到相比，在0.1mg/kg组中分别为2周、未达到或未达到；在0.5mg/kg组中分别为3周、10周或未达到；在2.0mg/kg组中分别为2周、未达到或未达到。此外，如下为使用卡普兰-迈耶评估所确定的在开始给药后的第12周从基线的25％、50％或75％的改善中的达到百分比：与在安慰剂组中分别为57％、40％或6％相比，在0.1mg/kg组中分别为78％、46％或9％；在0.5mg/kg组中分别为78％、55％或30％；在2.0mg/kg组中分别为NE(不可评估)、46％或25％。
对于从基线直到50％的患者达到sIGA中2-分的改善的时间，在安慰剂组、0.1mg/kg组、0.5mg/kg组和2.0mg/kg组的任一组中第12周均未达到这样的改善。此外，使用卡普兰-迈耶评估所确定的在开始给药后的第12周从基线的2-分改善中的达到百分比为：与安慰机组中30％相比，在0.1mg/kg组中为36％，在0.5mg/kg组中为47％，或在2.0mg/kg组中为38％。
·直到接受救援疗法的时间
使用卡普兰-迈耶评估，直到接受救援疗法的时间被总结作为随着时间推移的累积发生率。在A部分中第12周的早期医院访问(或B部分中第64周的医院访问)和从临床研究提前退出时对没有接受救援疗法的受试者进行审查。
对于A部分中每4周给药CIM331的组的结果，在安慰剂组、0.1mg/kg组、0.5mg/kg组和2.0mg/kg组的任一组中第12周均未达到从基线直到50％的患者接受救援疗法的时间。此外，在安慰剂组、0.1mg/kg组、0.5mg/kg组和2.0mg/kg组中从基线直到25％的患者接受救援疗法的时间分别为5周、9周、未达到或9周。
·接受救援疗法的受试者的比例
计算每个时间点接受救援疗法的受试者的比例。
对于A部分中每4周给药CIM331的组的结果，与安慰剂组中39.1％的比例相比，接受救援疗法的受试者的比例在0.1mg/kg组中为26.1％、在0.5mg/kg组中为24.4％、或在2.0mg/kg组中为29.8％。
·体动记录仪
A部分中每4周给药CIM331的组中体动记录仪的结果显示，与在安慰剂组中增加7.3分钟相比，在给药后第4周从入睡到醒来的实际睡眠时间在0.1mg/kg组中增加了49.5分钟，在0.5mg/kg组中增加了53.1分钟，或在2.0mg/kg组中增加了48.2分钟。与在安慰剂组中减少4.3分钟相比，在给药后第4周入睡潜伏期(从上床睡觉到入睡的时间)在0.1mg/kg组中减少了17.6分钟，在0.5mg/kg组中减少了14.8分钟，或在2.0mg/kg组中减少了12.7分钟。
此外，在A部分中每8周给药CIM331一次的组中，在第一次给药后第12周瘙痒VAS上的百分比改善的平均值(其中在接受救援疗法之后测量的所有数据被排除)是70％。
基于作为主要终点的给药后第12周的瘙痒性VAS的结果以及A部分中皮炎评分(诸如EASI和sIGA)的结果，认为在以0.5mg/kg/4周给药CIM331的组中针对瘙痒和皮炎的效果对于瘙痒和皮炎的效果达到最大值。
·最佳剂量模拟
关于剂量，从进一步提高方便性的观点来看，通过进行建模和模拟，从每体重的剂量来评价以固定剂量的最佳剂量和给药。
首先，对每体重剂量与固定剂量之间的暴露进行比较，并且从药代动力学的角度对最佳剂量和给药进行研究。CIM331的血清药物浓度与具有一级吸收的单室模型拟合良好。此外，使用异速生长方程将作为协变量的体重整合到模型参数中。模型参数如下所示。
[表3]
使用上述单室模型进行模拟。图10示出了体重与暴露之间的关系。在图10中，图表A显示了通过以0.5mg/kg或2mg/kg给药的估计暴露，而图表B、C和D分别显示了通过以50、75和100mg/身体给药的估计暴露。每个图表中的参考曲线表示在2mg/kg下估计的暴露上限(1060μg*天/mL)和在0.5mg/kg下估计的暴露下限(44μg*天/mL)。
当剂量固定为50mg时，估计在体重低于100kg时超过在大约0.5mg/kg下的暴露下限，并且当剂量固定为100mg时，估计在低体重时超过在2mg/kg下的暴露上限。此外，当剂量固定为75mg时，暴露估计落入在0.5mg/kg或2mg/kg下获得的暴露范围内。基于这些结果，以50mg(或对于超过100kg体重的为100mg)或75mg的固定剂量每4周给药CIM331一次将导致类似于II期研究所获得的暴露。
随后，使用PK/PD分析对瘙痒VAS进行建模和模拟。对于瘙痒VAS部分使用间接周转模型，并且进行标度变换。确认模型预测值以很好地模拟实际测量。计算出的模型参数如下所示。
[表4]
使用模型进行模拟。图11显示了CIM331给药之后一年时估计的瘙痒VAS。
当每4周的固定剂量为25mg/身体或以上并且优选为50mg/身体或以上时，瘙痒VAS估计显示与0.5mg/kg或2mg/kg相似的值。
(4-5)CIM331与局部类固醇等联合给药的效果
虽然A部分不允许将除了润湿剂之外的用于特应性皮炎的治疗药物与CIM331组合使用，但是B部分允许将分类为“温和(Mild)”的局部类固醇(例如，氢化可的松、地奈德或泼尼松龙)、局部钙依赖磷酸酶抑制剂(例如，吡美莫司或他克莫司)或抗组胺药(例如，非索非那定)与CIM331组合使用。为了对局部类固醇进行分级和分类，在外加仅在日本和美国使用的制剂的情况下，基于NICE指南CG57“儿童特应性湿疹：从出生直到12岁的儿童中特应性湿疹的处理”提供了标准。在虽然在A部分阶段通过给药CIM331证明了足够的瘙痒改善效果但是未证明足够的皮炎改善效果的患者中，通过在B部分中在短时间或所需时间段内与CIM331组合给药局部类固醇证明了连续且显著的皮炎改善效果。
在II期重复剂量研究中，通过给药CIM331的瘙痒抑制能够破坏涉及以下的搔抓诱导的恶性循环：降低的屏障功能→由外来抗原侵袭引起的炎症反应的增加→皮炎恶化→瘙痒加重，从而得到改善皮炎的效果。此外，在虽然通过给药CIM331证明了足够的瘙痒改善效果但是未证明足够的皮炎改善效果的患者中，通过在短时间内与CIM331组合给药局部类固醇等实现了持续的皮炎改善。因此，在通过使用CIM331抑制瘙痒的同时，建议经由组合使用局部类固醇通过抑制现有的炎症反应而阻止由发痒-搔抓周期造成的特应性皮炎的新恶化可以更有效地改善皮炎。
(4-6)预期结果和有益效果
每4或8周重复给药CIM331实现了CIM331的稳态血清浓度，并且从而可以证明在特应性皮炎患者中针对瘙痒的持续效果。此外，维持瘙痒改善效果，即阻断发痒-搔抓周期，可以改善皮炎，并且可以改善生活质量。可以确认总计64周期间的长期功效分布。
此外，鉴于以下事实：目前现有的特应性皮炎的全身性治疗方法需要每天多次服用药物或向受影响的部位使用药物或者紫外线疗法可能需要每周访问医院多达一次或两次，预期涉及例如每4或8周重复给药CIM331的治疗实施方案可以例如显著地减轻患者服用药物或访问医院的负担，并且可以进一步有助于改善患者的生活质量。
(4-7)批准后的CIM331的实施方案
CIM331可以给药至患有中度或重度特应性皮炎的患者，其中对于所述中度或重度特应性皮炎局部疗法是不足够有效的或不能容忍的，但不限于此。
CIM331可以以相同的给药间隔以相等剂量重复地皮下给药，例如每2至12周(并且特别是例如每2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周)一次，或每1、2或3个月一次。
例如，基于II期重复给药研究的结果或其它研究的结果，可以适当地确定用于给药的每体重的CIM331剂量和CIM331溶液的浓度。例如，当特应性皮炎患者的体重超过120kg时，可以假设体重是120kg来制备研究药物。此外，当旨在以mg/身体将CIM331给药至特异性皮炎患者时，例如基于II期重复研究的结果可以将以mg/kg计的CIM331剂量转换成以mg/身体计的剂量，并且可以选择和给药适当的剂量(mg/身体)。在这种情况下，虽然将mg/kg转换成mg/身体的逻辑不受限制，但是应当理解本领域技术人员可以通过使用以下逻辑来适当地确定以mg/身体计的剂量。
假设存在CIM331的最低有效血清浓度和最大可容忍(经验的)血清浓度，则考虑基于II期研究的结果将以mg/kg计的剂量改变成以mg/身体计的剂量，使得无论体重如何，可实现在该浓度范围内的CIM331血清浓度。此外，因为mg/身体的剂量对于低体重的儿童可能显著地增加暴露，所以在这种情况下考虑以mg/kg计的剂量。通过根据目前正在进行的II期研究的结果确定CIM331的最低有效血清浓度和最大可容忍血清浓度，并且如上所述对暴露进行调整，可以实现向mg/身体的转换。
在非限制性实施方案中，对于患有特应性皮炎的成人或儿科患者，一个剂量可以选自0.1至1000mg/身体，例如0.2至360mg/身体，并且优选10至200mg/身体、10至100mg/身体、25至100mg/身体,50至100mg/身体或50至75mg/身体，并且可以以相同的给药间隔以相等量使用上述给药间隔重复地皮下给药。例如，为了避免任何疑问，明确地指明例如“0.1至1000mg/身体”的叙述旨在意味着包含在0.1至1000mg/身体之间的所有剂量被具体地且个别地记载(具有0.1mg/身体的偏差)，例如0.1mg/身体,0.2mg/身体,0.3mg/身体,0.4mg/身体,...49.9mg/身体,50mg/身体,50.1mg/身体,50.2mg/身体,...99.8mg/身体,99.9mg/身体,100mg/身体,100.1mg/身体,100.2mg/身体,...199.9mg/身体,200mg/身体,200.1mg/身体,...359.8mg/身体,359.9mg/身体,360mg/身体,360.1mg/身体,...999.8mg/身体,999.9mg/身体和1000mg/身体。因此，从“0.1至1000mg/身体”的叙述中，已经阅读了该叙述的人自然会直接且毫无疑义地理解，例如诸如55mg/身体和56.5mg/身体的值被具体地且个别地记载于实施例中。
或者，在另一个非限制性实施方案中，对于患有特应性皮炎的儿科患者，一个剂量可以选自0.01至10mg/kg，例如0.1至3mg/kg，并且优选0.2至2mg/kg，并且可以以相同的给药间隔以相等量使用上述给药间隔重复地皮下给药。为了避免任何疑问，明确地指明例如“0.01至10mg/kg”的叙述旨在意味着包含在0.01至10mg/kg之间的所有剂量被具体地且个别地记载(具有0.005mg/身体的偏差)，例如，0.01mg/kg,0.015mg/kg,0.02mg/kg,0.025mg/kg,0.03mg/kg,0.035mg/kg,0.04mg/kg,...0.125mg/kg,...0.49mg/kg,0.495mg/kg,0.5mg/kg,0.505mg/kg,0.51mg/kg,...0.98mg/kg,0.985mg/kg,0.99mg/kg,0.995mg/kg,1mg/kg,1.005mg/kg,1.01mg/kg,...1.49mg/kg,1.495mg/kg,1.5mg/kg,1.505mg/kg,1.51mg/kg,...1.98mg/kg,1.985mg/kg,1.99mg/kg,1.995mg/kg,2mg/kg,2.005mg/kg,2.01mg/kg,...2.99mg/kg,2.995mg/kg,3mg/kg,3.005mg/kg,3.01mg/kg,...9.98mg/kg,9.985mg/kg,9.99mg/kg,9.995mg/kg和10mg/kg。因此，从“0.01至10mg/kg”的叙述中，已经阅读了该叙述的人自然会直接且毫无疑义地理解，例如诸如0.75mg/kg和1.245mg/kg的值被具体地且个别地记载于实施例中。
[参考实施例1]
IgG抗体的表达和纯化
使用以下方法进行抗体的表达。将来源于人胚胎肾癌细胞的HEK293H细胞系(Invitrogen)悬浮于补充有10％胎牛血清(Invitrogen)的DMEM培养基(Invitrogen)中。对于贴壁细胞，以5至6×105个细胞/mL的细胞密度将细胞以10mL/皿(直径10cm；CORNING)接种，并且在CO2培养箱(37℃，5％CO2)中培养一天一夜。然后通过抽吸移除培养基，并且加入6.9mL的CHO-S-SFM-II(Invitrogen)培养基。将制备的质粒通过脂质转染方法引入到细胞中。收集所得培养上清液并离心(约2000g，5分钟，室温)以移除细胞，并且通过0.22-μm过滤器MILLEX(R)-GV(Millipore)的过滤进行灭菌以获得培养上清液。使用rProtein ASepharoseTM Fast Flow(Amersham Biosciences)通过本领域技术人员已知的方法从获得的培养上清液中纯化抗体。为了确定纯化的抗体的浓度，使用分光光度计在280nm处测量吸光度。使用通过Protein Science(蛋白质科学)1995；4:2411-2423中描述的方法计算的吸光度系数，从确定值计算抗体浓度。
Claims (10)
1.一种用于预防和/或治疗特应性皮炎的药物组合物，所述药物组合物包含IL-31拮抗剂作为活性成分，其中
所述IL-31拮抗剂以0.1至1000mg/身体/2周、0.1至1000mg/身体/4周或0.1至1000mg/身体/8周向患有或可能患有特应性皮炎的受试者以相同的给药间隔以相等量重复给药。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述IL-31拮抗剂以25至100mg/身体/4周给药。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述IL-31拮抗剂以50至100mg/身体/4周给药。
4.一种用于预防和/或治疗特应性皮炎的药物组合物，所述药物组合物包含IL-31拮抗剂作为活性成分，其中
所述IL-31拮抗剂以0.01至10mg/kg/2周、0.01至10mg/kg/4周或0.01至10mg/kg/8周向患有或可能患有特应性皮炎的受试者以相同的给药间隔以相等量重复给药。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述IL-31拮抗剂以0.2至2mg/kg/4周给药。
6.根据权利要求4或5所述的药物组合物，其中所述IL-31拮抗剂以0.5mg/kg/4周给药。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗由特应性皮炎造成的瘙痒。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其用于改善由所述瘙痒引起的睡眠障碍。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中改善睡眠障碍是为了增加从入睡到醒来的时间，和/或为了减小入睡潜伏期(从上床睡觉到入睡的时间)。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中所述IL-31拮抗剂是抑制IL-31信号传导的抗体，所述抗体包括IgG2的H链恒定区序列的氨基酸变体，并且所述氨基酸变体包括在天然存在的IgG2的H链恒定区序列(SEQ ID NO:15)的419位(EU编号)处的谷氨酸，其中
与参考抗体相比所述抗体展现出增加的血浆半衰期，所述参考抗体包括除了419位的氨基酸变化之外具有相同氨基酸序列的天然存在的IgG2的H链恒定区序列。
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