TW202210508A - 含有il-31拮抗劑作為有效成分之透析搔癢症的預防用及/或治療用醫藥組合物 - Google Patents

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於非限定的一實施態樣，提供一種含有IL-31拮抗劑作為有效成分之透析搔癢症的預防用及/或治療用醫藥組合物。

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含有IL-31拮抗劑作為有效成分之透析搔癢症的預防用及/或治療用醫藥組合物
於一非限定態樣，本揭示係關於含有IL-31拮抗劑作為有效成分之透析搔癢症(uremic pruritus)的預防用及/或治療用醫藥組合物等。
透析患者的搔癢(症)(本說明書中，亦稱為「透析搔癢(症)」)是以全身性且難治性的搔癢為特徵，為令透析患者每日苦惱的疾病之一。一般而言，具有透析歷長的患者經常發生的傾向(非專利文獻1)，但發生的部位、頻率、持續時間或對生活的影響程度各不相同。又，即使在搔癢部位的，也幾乎沒有明顯的皮膚症狀(非專利文獻2)。於2000年日本國內實施的調查中，血液透析患者的72.8%具有搔癢的經驗，其中約半數確認有睡眠障礙(非專利文獻3)。又，據報告，搔癢的程度越嚴重的患者，失眠的程度越高(非專利文獻4)。於包括日本的12個國家實施的透析結果和實踐模式研究(Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study, DOPPS)的調查中，據報告有約40%以上的患者具有中度以上的搔癢，且睡眠品質低下(非專利文獻5)。又，據報告，重度搔癢為透析患者的生命預後的風險因子(非專利文獻6)。自以上內容可知，透析患者的搔癢症的改善對於透析患者的QOL或睡眠品質，更甚是對於生命預後的改善是重要的。 [先前技術文獻] [非專利文獻]
[非專利文獻1]中川滋也，我國的慢性透析療法的現況(截至1999年12月31日)。透析會誌2001; 34:1-31 [非專利文獻2]段野貴一郎，搔癢的觀點。想要放在透析室的搔癢治療完美指南，金芳堂。2008. p.1-16 [非專利文獻3]大森健太郎等，透析皮膚搔癢症的實態-新瀉縣內41設施2474名的調查報告-。透析會誌2001; 1469-77 [非專利文獻4] Narita I et al. Etiology and prognostic significance of severe uremic pruritus in chronic hemodialysis patients. Kidney Int. 2006;69:1626-32. [非專利文獻5] Pisoni RL et al. Pruritus in haemodialysis patients: International results from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Nephrol Dial Transplant. 2006;21:3495-505. [非專利文獻6] Kimata N et al. Pruritus in hemodialysis patients: Results from the Japanese Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (JDOPPS). Hemodial Int 2014;18:657-67.
[發明欲解決之課題]
透析搔癢症的機制仍尚未確切地明瞭，但已教示與IL-31具有相關的可能性(Gangemi S, Quartuccio S, Casciaro M, Trapani G, Minciullo PL, Imbalzano E. Interleukin 31 and skin diseases: A systematic review. Allergy Asthma Proc. 2017;38(6):401-8.)。據報告，關於IL-31與透析患者的搔癢，在維持期的血液透析患者中，具有搔癢的患者的血清IL-31濃度相較於無搔癢的患者的數值更高(Ko MJ et al. Interleukin-31 is associated with uremic pruritus in patients receiving hemodialysis. J Am Acad Dermatol. 2014;71:1151-9.)。
IL-31(Interleukin-31)為T細胞細胞介素。在IL-31過度表現的基因轉殖小鼠中，已知會有搔癢、類似於異位性皮膚炎的皮膚炎樣症狀(Nat Immunol (2004) 5, 752-760)的發病。又，已有人發現IL-31所結合之受體係IL-31RA(Interleukin-31 receptor A)與OSMR(Oncostatin M receptor)之異二元體(WO2004/003140)，IL-31經由該受體對於細胞內傳遞訊號。
迄今，已有人報告作為IL-31拮抗劑之IL-31中和抗體、IL-31RA中和抗體等(例如，WO2005/079566; WO2006/063864; WO2006/063865; WO2009/071696; WO2006/088855; WO2006/088955; WO2006/088956; WO2007/133816; WO2007/142325; WO2009/072598; WO2006/122079; WO2007/143231; WO2008/028192; WO2009/072604; WO2010/064697)。
然而，尚未有報告顯示IL-31拮抗劑對於透析搔癢症的預防及/或治療有效的試驗結果。 [解決課題之方式]
於非限定的一實施態樣，本揭示關於以下事項： [1] 一種透析搔癢症的預防用及/或治療用醫藥組合物，其含有IL-31拮抗劑作為有效成分。 [2] 如[1]記載之醫藥組合物，其中，該IL-31拮抗劑以0.1mg~1000mg/body/2週、0.1mg~1000mg/body/4週、或0.1mg~1000mg/body/8週，對於罹患透析搔癢症、或有罹患透析搔癢症之風險之對象以等量且相同投予間隔重複投予。 [3] 如[2]記載之醫藥組合物，其中，該IL-31拮抗劑以25mg~100mg/body/4週投予。 [4] 如[2]或[3]記載之醫藥組合物，其中，該IL-31拮抗劑以50mg~100mg/body/4週投予。 [5] 如[1]至[4]中任一項記載之醫藥組合物，其中，該IL-31拮抗劑以0.01mg~10mg/kg/2週、0.01mg~10mg/kg/4週、或0.01mg~10mg/kg/8週，對於罹患透析搔癢症、或有罹患透析搔癢症之風險之對象以等量且相同投予間隔重複投予。 [6] 如[5]記載之醫藥組合物，其中，該IL-31拮抗劑以0.2mg~2mg/kg/4週投予。 [7] 如[1]至[6]中任一項記載之醫藥組合物，其用於對血清中IL-31濃度為預定值以上的罹患透析搔癢症、或有罹患透析搔癢症之風險之對象投予。 [7-2] 如[1]至[7]中任一項記載之醫藥組合物，其用於藉由預測對象對於以IL-31拮抗劑所致的預防及/或治療具回應的方法，僅對判定為對於以IL-31拮抗劑所致的預防及/或治療之回應者的對象進行投予，其中該方法包括以下步驟：測定自罹患透析搔癢症、或有罹患透析搔癢症之風險之對象所得到的血清中IL-31濃度；以及將該IL-31濃度為預定值以上的對象判定為對於以IL-31拮抗劑所致的預防及/或治療之回應者。 [7-3] 如[1]至[7]中任一項記載之醫藥組合物，其用於藉由預測對象對於以IL-31拮抗劑所致的預防及/或治療具回應的方法，僅對判定為對於以IL-31拮抗劑所致的預防及/或治療之回應者的對象進行投予，其中該方法包括以下步驟：在經測定血清中IL-31濃度之罹患透析搔癢症、或有罹患透析搔癢症之風險之對象中，該IL-31濃度為預定值以上的對象判定為對於以IL-31拮抗劑所致的預防及/或治療之回應者。 [8] 如[1]至[7-3]中任一項記載之醫藥組合物，其用於改善因透析搔癢症引起的睡眠障礙。 [9] 如[8]記載之醫藥組合物，其用於該睡眠障礙之改善係使入睡到醒來為止的時間增加，及/或使睡眠潛時(上床後直到睡著之時間)縮短。 [10] 如[1]至[9]中任一項記載之醫藥組合物，其中，該IL-31拮抗劑係抑制IL-31訊號之抗體。 [11] 如[10]記載之醫藥組合物，其中，該抗體對於小鼠、大鼠、及兔中之任一者之IL-31RA皆不顯示交叉反應性。 [12] 如[10]或[11]項記載之醫藥組合物，其中，前述抗體為抗IL-31中和抗體或抗IL-31RA中和抗體。 [13] 如[12]記載之醫藥組合物，其中，該抗IL-31RA中和抗體為以下(1)至(3)中之任一者： (1) 抗IL-31RA抗體，包括：含有序列編號：1記載之CDR1、序列編號：2記載之CDR2、及序列編號：3記載之CDR3之H鏈可變區，以及含有序列編號：4記載之CDR1、序列編號：5記載之CDR2、及序列編號：6記載之CDR3之L鏈可變區； (2) 抗IL-31RA抗體，包括序列編號：7記載之H鏈可變區，以及序列編號：8記載之L鏈可變區；或 (3) 抗IL-31RA抗體，包括序列編號：9記載之H鏈、及序列編號：10記載之L鏈。 [14] 如[1]至[13]中任一項記載之醫藥組合物，其中透析搔癢症為進行除了納呋拉啡(Nalfurafine)鹽酸鹽以外的全身療法或局部療法，而該些治療未(充分地)奏效之透析搔癢症。 [15] 如[14]記載之醫藥組合物，其中前述全身療法為使用抗組織胺劑或抗過敏藥的治療，前述局部療法為使用保濕劑或類固醇的治療。 [16] 如[1]至[15]中任一項記載之醫藥組合物，其中前述透析搔癢症係起因於IL-31訊號之透析搔癢症。 [17]一種透析搔癢症的預防及/或治療方法，其包括：對罹患透析搔癢症、或有罹患風險之對象投予IL-31拮抗劑。 [18] 如[17]記載之方法，其中，前述IL-31拮抗劑以0.1mg~1000mg/body/2週、0.1mg~1000mg/body/4週、或0.1mg~1000mg/body/8週，對於罹患透析搔癢症、或有罹患風險之對象以等量且相同投予間隔重複投予。 [19] 如[17]記載之方法，其中，前述IL-31拮抗劑以0.01mg~10mg/kg/2週、0.01mg~10mg/kg/4週、或0.01mg~10mg/kg/8週，對於罹患透析搔癢症、或有罹患風險之對象以等量且相同投予間隔重複投予。 [20] 如[17]至[19]中任一項記載之方法，其中，前述IL-31拮抗劑係對血清中IL-31濃度為預定值以上的罹患透析搔癢症、或有罹患風險之對象投予。 [21] 如[20]記載之方法，其包括：測定自罹患透析搔癢症、或有罹患風險之對象所得到的血清中IL-31濃度；將該IL-31濃度為預定值以上的對象判定為對於以IL-31拮抗劑所致的預防及/或治療之回應者；以及對判定為回應者之對象投予IL-31拮抗劑。 [21-2] 如[20]記載之方法，其包括：在經測定血清中IL-31濃度之罹患透析搔癢症、或有罹患風險之對象中，該IL-31濃度為預定值以上的對象判定為對於以IL-31拮抗劑所致的預防及/或治療之回應者；以及對判定為回應者之對象投予IL-31拮抗劑。 [22]一種IL-31拮抗劑的用途，其製造用於透析搔癢症的預防及/或治療之醫藥。 [23] 如[22]記載之用途，其中，前述IL-31拮抗劑以0.1mg~1000mg/body/2週、0.1mg~1000mg/body/4週、或0.1mg~1000mg/body/8週，對於罹患透析搔癢症、或有罹患風險之對象以等量且相同投予間隔重複投予。 [24] 如[22]記載之用途，其中，前述IL-31拮抗劑以0.01mg~10mg/kg/2週、0.01mg~10mg/kg/4週、或0.01mg~10mg/kg/8週，對於罹患透析搔癢症、或有罹患風險之對象以等量且相同投予間隔重複投予。 [25] 如[22]至[24]中任一項記載之用途，其中，前述IL-31拮抗劑係對血清中IL-31濃度為預定值以上的罹患透析搔癢症、或有罹患風險之對象投予。 [26]一種製品，其包括： (i)容器； (ii)含有IL-31拮抗劑作為有效成分之前述容器內之醫藥組合物；及 (iii) 文件，係指示將前述IL-31拮抗劑以0.1mg~1000mg/body/2週、0.1mg~1000mg/body/4週、或0.1mg~1000mg/body/8週，對於罹患透析搔癢症、或有罹患風險之對象以等量且相同投予間隔重複投予；及/或 (iv) 文件，係指示將前述IL-31拮抗劑對血清中IL-31濃度為預定值以上的罹患透析搔癢症、或有罹患風險之對象投予。 [27]一種製品，其包括： (i)容器； (ii)含有IL-31拮抗劑作為有效成分之前述容器內之醫藥組合物；及 (iii) 文件，係指示將前述IL-31拮抗劑以0.01mg~10mg/kg/2週、0.01mg~10mg/kg/4週、或0.01mg~10mg/kg/8週，對於罹患透析搔癢症、或有罹患風險之對象以等量且相同投予間隔重複投予；及/或 (iv) 文件，係指示將前述IL-31拮抗劑對血清中IL-31濃度為預定值以上的罹患透析搔癢症、或有罹患風險之對象投予。 [28] 一種醫藥組合物，係含有IL-31拮抗劑作為有效成分之透析搔癢症的預防用及/或治療用醫藥組合物，更用於改善因透析搔癢症引起之睡眠障礙。 [29] 如[28]記載之醫藥組合物，其用於前述睡眠障礙之改善係為了使入睡到醒來為止之時間增加，及/或使睡眠潛時(上床後直到睡著之時間)縮短。 [30] 一種IL-31拮抗劑，係用於透析搔癢症的預防及/或治療之用途。 [31] 如[30]記載之IL-31拮抗劑，其以0.1mg~1000mg /body/1日~12週、0.1mg~1000mg/body/2週、0.1mg~1000mg/body/4週、或0.1mg~1000mg/body/8週，對於罹患透析搔癢症、或有罹患風險之對象以等量且相同投予間隔重複投予。 [32] 如[30]記載之IL-31拮抗劑，其以0.01mg~10mg/kg/1日~12週、0.01mg~10mg/kg/2週、0.01mg~10mg/kg/4週、或0.01mg~10mg/kg/8週，對於罹患透析搔癢症、或有罹患風險之對象以等量且相同投予間隔重複投予。 [33] 如[30]至[32]中任一項記載之IL-31拮抗劑，其對血清中IL-31濃度為預定值以上的罹患透析搔癢症、或有罹患風險之對象投予。 [34] 一種醫藥組合物，係含有IL-31拮抗劑作為有效成分之透析搔癢症的預防用及/或治療用醫藥組合物， 前述IL-31拮抗劑係對血清中IL-31濃度為預定值以上的罹患透析搔癢症、或有罹患風險之對象投予。 [35] 如[28]或[29]記載之醫藥組合物，IL-31拮抗劑以0.1mg~1000mg/body/2週、0.1mg~1000mg/body/4週、或0.1mg~1000mg/body/8週，對於罹患透析搔癢症、或有罹患風險之對象以等量且相同投予間隔重複投予。 將上述[1]至[35]中任一項記載之一或多數個構成要件(element)之一部分或全部任意組合者，只要基於技術常識在技術上並無矛盾且無違反上下文，即包含在本揭示。
以下說明本揭示之理想的非限定態樣。
IL-31(Interleukin-31)係T細胞細胞介素，已知使IL-31過度表現之基因轉殖小鼠，會有關於類似於異位性皮膚炎的皮膚炎樣症狀的發病，且觀察到持續搔抓的舉動等搔癢的情事。
人IL-31之核酸序列及胺基酸序列分別已知為RefSeq登錄編號NM_001014336及RefSeq登錄編號NP_001014358。
IL-31之受體係由IL-31受體A(IL-31RA)與抑瘤素(oncostatin) M受體(OSMR)之異二元體形成(Nat Immunol (2004) 5, 752-60)。IL-31RA也稱為NR10，已知有多個切割變體(WO00/075314)。切割變體已知有NR10.1(652個胺基酸)、NR10.2(252個胺基酸)、NR10.3(662個胺基酸，也稱為IL-31RAv4)、IL-31RAv3(764胺基酸)等。作為較佳的IL-31RA可列舉例如NR10.3(IL-31RAv4)及IL-31RAv3。人IL-31RA(IL-31RAv4)之核酸序列及胺基酸序列也分別已知為RefSeq登錄編號NM_001242638及RefSeq登錄編號NP_001229567。人IL-31RA (IL-31RAv3)之核酸序列及胺基酸序列也分別已知為RefSeq登錄編號NM_139017及RefSeq登錄編號NP_620586。又，人OSMR之核酸序列及胺基酸序列也分別已知為RefSeq登錄編號NM_003999及RefSeq登錄編號NP_003990。
本揭示中，IL-31拮抗劑，於一態樣係指抑制或阻斷因IL-31引起之細胞內訊號傳達之化合物，換言之，也可說是抑制IL-31訊號之化合物。如此的化合物可為天然存在之化合物，也可為人工合成的化合物。又，可為低分子化合物，也可為如蛋白質之高分子化合物。
細胞外存在之IL-31，已知會經由細胞表面存在之IL-31受體(IL-31RA與OSMR之異二元體)而引起細胞內訊號傳達(Nat Immunol (2004) 5, 752-760)。在IL-31受體之細胞外域包含IL-31結合域，若IL-31結合於此，IL-31受體之立體結構會起變化，結果從IL-31受體之細胞內域開始細胞內訊號傳達。
作為確認某化合物是否會抑制IL-31訊號的一方法，可藉由檢查此化合物是否會抑制IL-31與IL-31受體之結合以確認。作為為了進行如此的測定的方法，可列舉利用ELISA、流式細胞儀之分析、利用表面電漿子共振之分析等。例如ELISA的情形，準備在板上固定IL-31受體(或IL-31RA)蛋白質，並可以利用經酵素標記之抗IL-31抗體等二次抗體檢測出於此結合之IL-31蛋白質之量之系統，藉由測定於此添加化合物時，檢測出的IL-31蛋白質的量是否減少，可以評價該化合物是否會抑制IL-31與IL-31受體之結合。 又，作為其他方法，某化合物是否會抑制IL-31訊號也可利用檢查IL-31對於細胞作用所引起的生理活性是否會受此化合物抑制以進行確認。前述生理活性只要是可以使用某方法予以定量或定性地測定之活性即可，並不特別限定，可列舉細胞增殖活性、蛋白質磷酸化活性、基因/蛋白質表現誘導活性等。例如，準備如在表面表現IL-31受體且因應來自外部之IL-31刺激而誘導增殖活性之細胞，藉由測定對其添加化合物時，由IL-31所誘導之細胞增殖活性是否會降低，可以評價該化合物是否會抑制IL-31訊號。作為如此的細胞，可使用天生表現IL-31受體之天然細胞，也可使用以人工方式使IL-31受體表現之基因重組細胞。基因重組細胞之較佳例可列舉使IL-31受體表現之Ba/F3細胞。又，作為其他方法也可使用Dillon等人的文獻(Nat Immunol (2004) 5, 752-760)記載之方法。
本揭示中，IL-31拮抗劑抑制IL-31訊號之程度不限定，至少10%以上，較佳可為抑制20%以上、30%以上、40%以上、50%以上、60%以上、70%以上、80%以上、90%以上、95%以上、或98%以上。
本揭示中，抑制IL-31訊號之化合物之較佳態樣，可列舉抑制IL-31訊號之蛋白質。在此之蛋白質，只要是具有對於IL-31或IL-31受體專一性地結合之性質之蛋白質即可，並無特殊限定。較佳例可列舉抗體、類抗體分子(Curr Opin Biotechnol (2006) 17, 653-658、Curr Opin Struct Biol (1997) 7, 463-469、Protein Sci (2006) 15, 14-27)。抗體包括單株抗體(例如IgG、IgM、IgE、IgA、IgD等)、多株抗體、修飾抗體(例如嵌合抗體、人化抗體、糖鏈修飾抗體(WO99/54342、WO00/61739)等)、抗體片段(例如Fab、F(ab')2、Fv、CDR等)、多專一性抗體(例如雙專一性抗體等)、接合抗體(例如附加了聚乙二醇(PEG)、放射性同位素或藥物等之抗體)等各種抗體。另一方面，類抗體分子的例子，可列舉DARPin(WO2002/020565)、Affibody(WO1995/001937)、Avimer(WO2004/044011)、Adnectin(WO2002/032925)等。更佳為抑制IL-31訊號之抗體。又，抑制IL-31訊號之蛋白質之另一較佳例，可列舉包括IL-31RA之細胞外域之蛋白質、或包括IL-31受體(IL-31RA與OSMR之異二元體)之各細胞外域之蛋白質。
本揭示中，抑制IL-31訊號之抗體之較佳態樣可列舉藉由結合於IL-31而抑制IL-31訊號之抗體(抗IL-31中和抗體)、或藉由結合於IL-31受體而抑制IL-31訊號之抗體(抗IL-31受體中和抗體)。抗IL-31受體中和抗體包括：藉由結合於IL-31RA而抑制IL-31訊號之抗體(抗IL-31RA中和抗體)、藉由結合於OSMR而抑制IL-31訊號之抗體(抗OSMR中和抗體)、或藉由結合於IL-31RA與OSMR之異二元體而抑制IL-31訊號之抗體(抗IL-31RA/OSMR異二元體中和抗體)等。該等抗IL-31受體中和抗體之中，較佳為抗IL-31RA中和抗體或抗IL-31RA/OSMR異二元體中和抗體，更佳為抗IL-31RA中和抗體。
在一實施態樣或另一實施態樣之本揭示之抑制IL-31訊號之抗體雖可能對於人及食蟹獼猴之IL-31RA呈交叉反應性，但以對於小鼠、大鼠、及兔中任一者的IL-31RA(實質上)不呈現交叉反應性為佳。
製作抗體之方法為該技術領域中具有通常知識者熟知，例如可利用融合瘤法(Nature (1975) 256, 495)、噬菌體抗體庫法(Nature (1991) 352, 624-628、J Mol Biol (1991) 222, 581-597)製作。若使用IL-31蛋白質、IL-31受體蛋白質等作為免疫原，可依該等方法取得多數的抗IL-31抗體、抗IL-31受體抗體。再者，從該等抗體之中，若使用檢測上述抑制IL-31訊號之化合物之方法進行篩選，則可取得抗IL-31中和抗體、抗IL-31受體中和抗體。IL-31、IL-31受體等蛋白質也可利用該技術領域中具有通常知識者公知之基因工程的方法製備。具體而言，可將編碼為所欲蛋白質之基因插入到表現載體，將其導入到適當寄主細胞後，將在此寄主細胞中或此寄主細胞之培養上清液中表現之目標蛋白質予以精製而製備。
抗IL-31中和抗體之較佳例可列舉WO2006/122079、WO2008/028192及WO2009/071696記載之抗IL-31抗體等。
雖不限定，抗IL-31RA中和抗體之較佳例可列舉WO2007/142325記載之抗IL-31RA(NR10)抗體、WO2009/072604記載之抗IL-31RA(NR10)抗體、WO2010/064697記載之抗IL-31RA(NR10)抗體等。 又，就其他較佳例而言，可列舉抗人IL-31RA(中和)抗體，具體而言，可列舉辨識人IL-31RA之域1及/或域2之抗IL-31RA(中和)抗體。在此，人IL-31RA之域1係指序列編號：11記載之胺基酸序列之53位之胺基酸到152位之胺基酸的區域(LPAKP~LENIA)。又，域2係指序列編號：11記載之胺基酸序列之153位之胺基酸到259位之胺基酸之區域(KTEPP~EEEAP)。 雖不限定，抗IL-31RA中和抗體之中，較佳為包括含有序列編號：1記載之CDR1、序列編號：2記載之CDR2、及序列編號：3記載之CDR3之H鏈(重鏈)可變區，以及含序列編號：4記載之CDR1、序列編號：5記載之CDR2、及序列編號：6記載之CDR3之L鏈(輕鏈)可變區之抗IL-31RA抗體；更佳為包括序列編號：7記載之H鏈可變區、及序列編號：8記載之L鏈可變區之抗IL-31RA抗體；特佳為包括序列編號：9記載之H鏈、及序列編號：10記載之L鏈之抗IL-31RA抗體。
因此，於非限定的一實施態樣， 可將醫藥組合物，其含有以下的任一作為有效成分： (1) 抗IL-31RA抗體，包括：含有序列編號：1記載之CDR1、序列編號：2記載之CDR2、及序列編號：3記載之CDR3之H鏈可變區，以及含有序列編號：4記載之CDR1、序列編號：5記載之CDR2、及序列編號：6記載之CDR3之L鏈可變區； (2) 抗IL-31RA抗體，包括序列編號：7記載之H鏈可變區，以及序列編號：8記載之L鏈可變區； (3) 抗IL-31RA抗體，包括序列編號：9記載之H鏈、及序列編號：10記載之L鏈；或 (4) 尼莫利珠單抗(nemolizumab)， 對罹患透析搔癢症、或有罹患風險之對象(例如人類患者)， 以以下方式投予： (A) 0.1mg～1000mg/body/2週、0.1mg～1000mg/body/4週、0.1mg～1000mg/body/8週、25mg～100mg/body/4週、50mg～100mg/body/4週、5mg～75mg/body/4週、5mg～50mg/body/4週、5mg～25mg/body/4週、5mg～20mg/body/4週、5mg/body/4週、10mg/body/4週、15mg/body/4週、20mg/body/4週、25mg/body/4週、30mg/body/4週(在此情況下，例如初回用量為60mg/body，初回用量與第一次繼續用量之間的投予間隔為4週，繼續用量可為30mg/body/4週)、或者60mg/body/4週；或 (B) 0.01mg～10mg/kg/2週、0.01mg～10mg/kg/4週、0.01mg～10mg/kg/8週、0.125～2.0mg/kg/4週、0.125～0.5mg/kg/4週、0.5mg～2.0mg/kg/4週、或0.5mg/kg/4週。在此情況下，對象的血清中IL-31濃度可為預定值以上(例如，使用超高敏感度酵素結合免疫吸附分析(ELISA; SiMoATM, Quanterix, Billerica, MA, USA)測定時，例如為0.15 pg/mL以上、0.2 pg/mL以上、0.3 pg/mL以上、0.4 pg/mL以上、0.5 pg/mL以上、0.6 pg/mL以上、0.7 pg/mL以上、0.8 pg/mL以上、0.86 pg/mL以上、0.9 pg/mL以上、1.0 pg/mL以上、1.1 pg/mL以上、1.25 pg/mL以上、1.5 pg/mL以上、1.75 pg/mL以上、2 pg/mL以上、2.25 pg/mL以上、或2.5 pg/mL以上、或者為其以上)。
又，CDR之定義方法已知有Kabat等人的方法(Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed (1991), Bethesda, MD)、Chothia等人的方法(Science (1986) 233, 755-758)、基於抗原-抗體之接觸(Contact)區域之方法(J Mol Biol (1996) 262, 732-745)等。具體而言，各方法所測得之CDR依以下方式定義。 CDR　 Kabat　　　Chothia　　　Contact L1　　L24-L34　　L24-L34　　　L30-L36 L2　　L50-L56　　L50-L56　　　L46-L55 L3　　L89-L97　　L89-L97　　　L89-L96 H1　　H31-H35B　 H26-H32/34　 H30-H35B (Kabat編號法) H1　　H31-H35　　H26-H32　　　H30-H35 (Chothia編號法) H2　　H50-H65　　H52-H56　　　H47-H58 H3　　H95-H102　 H95-H102　　 H93-H101
本揭示中，抗IL-31RA中和抗體之較佳例可列舉抗IL-31RA抗體，其包括：序列編號：7記載之H鏈可變區所含之CDR1、CDR2、及CDR3、以及序列編號：8記載之L鏈可變區所含之CDR1、CDR2、及CDR3，分別作為H鏈CDR1、CDR2、及CDR3、以及L鏈CDR1、CDR2、及CDR3。如此的抗體中，CDR之定義方法可依據Kabat等人的方法、Chothia等人的方法、基於抗原-抗體之接觸(Contact)區域之方法中的任一者，或也可依據將此等方法組合的方法。
和以上述H鏈及L鏈各CDR之序列、H鏈可變區及L鏈可變區之序列、以及H鏈及L鏈全長序列所指定之抗IL-31RA抗體結合在相同抗原決定位之抗IL-31RA抗體，也同樣宜作為抗IL-31RA中和抗體。抗原決定位係指抗體辨識並結合之抗原之特定結構單元，抗原為多肽時，通常由約6~10個之胺基酸構成。抗原決定位之鑑定可藉由合成將抗原片段化而得之胜肽之方法、對抗原導入點專一性突變之方法(例如精胺酸/麩胺酸掃描，J Biol Chem (1995) 270, 21619-21625、J Biol Chem (2006) 281, 20464-20473)、進行抗原-抗體複合體之結晶化之方法等該技術領域中具有通常知識者公知之方法實施(Using Antibodies: A Laboratory Manual (1999), Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York)。本揭示中，「結合在相同抗原決定位」，係指2種抗體所結合之抗原決定位有至少一部分重複。重複程度不限定，至少10%以上，較佳為20%以上、30%以上、40%以上、50%以上、60%以上、70%以上、80%以上，尤佳為90%以上、最佳為100%重複。
又，向IL-31RA之結合係和以上述H鏈及L鏈各CDR之序列、H鏈可變區及L鏈可變區之序列、以及H鏈及L鏈全長之序列所指定之抗IL-31RA抗體競爭的抗IL-31RA抗體，也同樣適合作為抗IL-31RA中和抗體。2種抗體是否互相競爭可依利用ELISA等競爭結合分析進行評價。具體而言，將2種抗體中的其中一抗體預先以螢光等標記，準備檢測此抗體(標記抗體)向抗原之結合之系統，比較另一未標記之抗體(待測抗體)共存的情形及未共存的情形，若標記抗體在有待測抗體共存的時候向抗原之結合量降低，可判斷待測抗體與標記抗體互相競爭。本揭示中，競爭程度不特別限定，至少10%以上，較佳為20%以上，30%以上，40%以上，50%以上，60%以上，70%以上，80%以上，尤佳為90%以上，95%以上，98%以上競爭(亦即，使另一抗體之結合量降低)。
編碼為本揭示之抑制IL-31訊號之抗體(例如，抗IL-31中和抗體或抗IL-31RA中和抗體)之鹼基序列、胺基酸序列等可依該技術領域中具有通常知識者公知之方法獲得。本揭示記載之抗體之胺基酸序列所含之胺基酸有時會受到轉譯後修飾(例如，利用N末端之麩醯胺酸之焦麩胺醯基化而修飾成焦麩胺酸的修飾係該技術領域中具有通常知識者周知的修飾)，如此，胺基酸經轉譯後修飾的情形，當然也包括在本揭示記載之胺基酸序列。
本揭示中，透析搔癢症雖不限定，較佳為起因於IL-31訊號、或可為因IL-31引起的透析搔癢症，又，也可為對於利用IL-31拮抗劑所致之預防及/或治療呈回應性之透析搔癢症。如此的透析搔癢症可為IL-31拮抗劑投予開始前的血清中IL-31濃度為預定值以上的患者之透析搔癢症。在此情況下，藉由IL-31拮抗劑的投予，可期待發揮更高的搔癢改善效果。如此，作為可期待發揮高搔癢改善效果的基準之血清中預定IL-31濃度例如可為0.86 pg/mL。於非限定的一實施態樣，本發明者們意外的是，觀察到因IL-31拮抗劑投予而顯著抑制搔癢之透析搔癢症的患者群中，顯示血清中IL-31濃度較非如此的透析搔癢症的患者群的血清中IL-31濃度更高。因此，其表示將血清中IL-31濃度作為指標，可預測以IL-31拮抗劑(例如，nemolizumab)所致之透析搔癢症及/或其搔癢的治療或預防的有效性。於非限定的實施態樣，該血清中預定IL-31濃度在利用超高敏感度酵素結合免疫吸附分析(ELISA; SiMoATM, Quanterix, Billerica, MA, USA)測定的情況下，例如可為0.15 pg/mL以上、0.2 pg/mL以上、0.3 pg/mL以上、0.4 pg/mL以上、0.5 pg/mL以上、0.6 pg/mL以上、0.7 pg/mL以上、0.8 pg/mL以上、0.86 pg/mL以上、0.9 pg/mL以上、1.0 pg/mL以上、1.1 pg/mL以上、1.25 pg/mL以上、1.5 pg/mL以上、1.75 pg/mL以上、2 pg/mL以上、2.25 pg/mL以上、或2.5 pg/mL以上、或者其以上。
本揭示的透析搔癢症並未限定，但可為對於透析搔癢症進行除了納呋拉啡鹽酸鹽以外的全身療法(抗組織胺劑或抗過敏藥等)或局部療法(保濕劑、類固醇等)，而該些治療未充分地奏效之透析搔癢症。
作為透析患者之搔癢症的原因，認為有尿毒症性物質的堆積、鈣磷代謝異常、次發性副甲狀腺功能亢進症、因透析膜所致的補體活化或肝素的影響、皮膚乾燥、胺類(組織胺、血清素等)或神經胜肽(P物質等)等的搔癢介質(mediator)的涉入、免疫系統的異常、內源性類鴉片(endogenous opioid)的異常等各種因素。然而，其發病機制並不明確。因此，對於透析患者的搔癢症的治療法並沒有統一的方針，雖然進行生物相容性高的透析膜的使用或透析條件改變、鈣磷濃度的調節、次發性副甲狀腺功能亢進症的治療、保濕劑或類固醇劑的塗抹、抗過敏藥或抗組織胺劑的內服、或者紫外線療法等，但該等治療無效者亦多。由於日本於2009年販售以「改善血液透析患者的搔癢症(僅當現有治療效果不足的情況)」有效的納呋拉啡鹽酸鹽，但是以納呋拉啡鹽酸鹽改善搔癢症的程度因患者而異(山田成樹等，血液透析患者的搔癢症的實態與納呋拉啡鹽酸鹽的臨床效果-東海地區17個設施中的1,936例的問卷調查-透析會誌2012; 45:1133-40.)、或者15.8%的患者認為有失眠的副作用(Remitch(註冊商標)膠囊2.5μg藥品概要說明(Interview Form) 2013年6月改訂(第8版))，而認為治療滿意度尚不充分。因此，需要一種具有充分有效性且安全性高的治療方法。 (1)  納呋拉啡鹽酸鹽內服(製品名Remitch膠囊) 通常，對於成人，納呋拉啡鹽酸鹽以1日1次2.5 μg於晚餐後或睡前經口投予。此外，能夠對應症狀而增量，但以1日1次5 μg為限。
透析搔癢症之重症度(輕度、中等度、重度等)可基於例如：白取之重症度基準、視覺的類比尺度(Visual Analogue Scale、VAS)、搔癢Verbal rating scale (VRS)等該技術領域中具有通常知識者公知之對象感覺到的癢度的程度予以計分之分類方法分類。 例如，於一實施態樣中，分類於癢度強度以VAS測定為50 mm以上的對象可認定為罹患透析搔癢症，但若為對於透析搔癢症進行除了納呋拉啡鹽酸鹽以外的全身療法(抗組織胺劑或抗過敏藥等)或局部療法(保濕劑、類固醇等)，而該些治療未充分地奏效之透析搔癢症，則該對象並未特別限定。
本說明書中，「對象」不限定，較佳為動物，更佳為哺乳動物(小鼠、大鼠、兔、狗、猴(例如食蟹獼猴)等)、尤佳為人，人可為成人(18歳以上)，也可以為孩童(0歳~未滿18歳，例如6個月~未滿18歳等)。
一態樣中，本揭示係關於含有IL-31拮抗劑作為有效成分之透析搔癢症的預防用及/或治療用醫藥組合物(又，「預防用及/或治療用醫藥組合物」也可稱為「預防劑及/或治療劑」。)。 於此情形，意欲指該IL-31拮抗劑以詳述如下之預定投予間隔以預定用量(投予量)等量且相同投予間隔重複投予。
一實施態樣中，本揭示之醫藥組合物可用於透析搔癢症之預防用及/或治療用。 於特定的實施態樣，本揭示的醫藥組合物可用於IL-31拮抗劑投予開始前的血清中IL-31濃度為預定值以上的患者之透析搔癢症的預防用及/或治療用。於例示性之實施態樣中，本揭示的醫藥組合物可藉由預測對象對於以IL-31拮抗劑所致的預防及/或治療具回應的方法，僅對判定為對於以IL-31拮抗劑所致的預防及/或治療之回應者的對象進行投予，其中該方法包括以下步驟：(1) 測定自罹患透析搔癢症、或有罹患風險之對象所得到的血清中IL-31濃度；以及(2) 將該IL-31濃度為預定值以上的對象判定為對於以IL-31拮抗劑所致的預防及/或治療之回應者。 於此情況，藉由本揭示之醫藥組合物的投予，可期待發揮更高的搔癢改善效果。如此，作為可期待發揮高搔癢改善效果的基準之血清中預定IL-31濃度例如可為0.86 pg/mL。自患者所得到的血清中IL-31濃度可藉由所屬技術領域中具有通常知識者所公知的任意手段測定，於較佳的非限定實施態樣，該血清中預定IL-31濃度可利用超高敏感度酵素結合免疫吸附分析(ELISA; SiMoATM, Quanterix, Billerica, MA, USA)測定。
於又一實施態樣或另一實施態樣中，本揭示之醫藥組合物可用於因透析搔癢症引起的睡眠障礙的改善用。該睡眠障礙之改善的特徵可為例如從入睡到醒來為止的時間增加、及/或睡眠潛時(上床後到睡著為止的時間)縮短。
本揭示之一實施態樣中，透析搔癢症的預防及/或治療雖不限定，也可為呈現搔癢症之對象投予藥劑等等而抑制此等的症狀、及/或對於表現搔癢症之對象投予藥劑等等，而預先防止此症狀的表現、或是使其表現率減少。藉由改善搔癢症，可期待透析患者的QOL或睡眠品質、或者生命預後的改善。
雖不限定，有罹患透析搔癢症之風險之對象，可為過去罹患過透析搔癢症，有再發症狀之虞之對象，或醫師等診斷或決定有罹患透析搔癢症前之懷疑有透析搔癢症發病之對象。 一實施態樣中，透析搔癢症的預防與治療有時候以相同含意解釋。
於本實施例，以異位性皮膚炎患者作為對象之IL-31拮抗劑之單次皮下投予試驗中，認為IL-31拮抗劑投予群之睡眠效率有所改善。 如上述的透析搔癢症的改善被認為對於患者的QOL、睡眠品質、或者生命預後的改善是重要的。 因此，非限定的另一態樣中，本揭示係關於一種醫藥組合物，係含有IL-31拮抗劑作為有效成分之透析搔癢症的預防用及/或治療用醫藥組合物，進而用於改善因透析搔癢症引起的睡眠障礙。該睡眠障礙之改善之特徵，可例如，入睡到醒來為止的時間的增加、及/或睡眠潛時(上床後到睡著為止的時間)縮短。或者，非限定的又一態樣或非限定的另一態樣，本揭示係關於因透析搔癢症引起的QOL改善用醫藥組合物。或者，非限定的又一態樣或非限定的另一態樣，本揭示係關於因透析搔癢症引起的生命預後改善用醫藥組合物。
本說明書中，等量且相同投予間隔之重複投予，可意指在本揭示之IL-31拮抗劑首度對於對象投予之投予量(初次用量)，及之後投予之繼續用量(亦即，投予初次用量以後繼續投予之用量)為等量，且可意指以相同投予間隔(各投予之間隔)投予。亦即，可指例如，初次用量之投予與第1次之繼續用量之投予的間隔・・・第n次(n為1以上之整數)之繼續用量之投予與第n+1次之繼續用量之投予之間隔完全相等且用量為等量。決定之投予間隔(例如決定投予間隔為4週一次時，每4週)中，該技術領域中具有通常知識者當然可理解各投予間隔可伴隨「容許範圍」，該技術領域中具有通常知識者可適當決定該容許範圍。
一實施態樣中，本揭示中，重複投予之次數，例如，接續初次用量，在繼續用量之投予，雖不限定，可指例如實行：1次~10000次以上、更具體而言例如：1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、・・・15次、・・・20次、・・・25次、・・・35次、・・・40次、・・・50次、・・・60次、・・・70次、・・・80次、・・・90次、・・・100次、・・・500次、・・・1000次、・・・10000次、・・・。
一實施態樣中，本揭示之醫藥組合物或IL-31拮抗劑之投予間隔欲指最小期間為1日以上~最大期間為12週以下，具體而言，例如：1日、2日、3日、4日、5日、6日、1週、10日、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、1個月、2個月、或3個月。又，投予間隔能夠以另一表示法表達，例如也可記載為1日1次~12週1次，或也可記載為每1日1次~每12週1次。
本揭示中，投予量(用量)除了例如mg/kg以外，也可以相當於體重換算用量之固定用量(mg/body)、或體表面積換算用量(mg/m2 )等表達。 例如，本揭示之IL-31拮抗劑對於罹患透析搔癢症、或有罹患風險之對象以固定用量(mg/body)投予時，本揭示之IL-31拮抗劑之投予量可從mg/kg換算為mg/body，並設定適當投予量(mg/body)，對於對象投予。此時，從mg/kg換算為mg/body之換算邏輯雖不限定，但可使用該技術領域中具有通常知識者公知之邏輯適當決定。作為如此的邏輯之一例，可考慮如下： 也可假設本揭示之IL-31拮抗劑存在最低有效血清中濃度與最大容忍(經驗)血清中濃度，以在此濃度範圍內血清中IL-31拮抗劑濃度不拘體重可獲得之方式，探討從mg/kg之投予量向mg/body之投予量之變更。如此的對象可為例如體重小於100kg或小於120kg之對象。雖不限定，對於體重較重(例如體重超過100kg或超過120kg)的對象，就mg/body之投予量，可視情形增大。又，體重較輕的孩童用的投予量就mg/body時，暴露可能顯著增大的話，可就mg/kg之投予進行探討。 或者，也可基於統計資料等，假定一般的透析搔癢症患者的體重，基於該假定體重，藉由「單位體重的投予量x假定體重 = 固定用量」的計算式，將單位體重的投予量(mg/kg)換算成固定用量(mg/body)。例如，每個成人的假定體重例如為60kg，自單位體重投予量(0.5mg/kg)可算出固定用量為30 mg/body。同樣，每個孩童的假定體重例如為30kg，自單位體重投予量(0.5mg/kg)可算出固定用量為15 mg/body。
於一非限定的實施態樣，對於罹患透析搔癢症、或有罹患風險之對象例如：人類成人及/或孩童，可從0.1mg~1000mg/body，例如0.2mg~360mg/body，較佳為例如5mg～100mg/body、5mg～75mg/body、5mg～50mg/body、5mg～25mg/body、5mg～20mg/body、10mg~100mg/body、10mg~75mg/body、10mg~50mg/body、10mg~40mg/body、10mg~39.5mg/body、10mg~39mg/body、10mg~38.5mg/body、10mg~38mg/body、10mg~37.5mg/body、15mg~100mg/body、15mg~75mg/body、15mg~50mg/body、15mg~40mg/body、15mg~39.5mg/body、15mg~39mg/body、15mg~38.5mg/body、15mg~38mg/body、15mg~37.5mg/body、17.5mg~100mg/body、17.5mg~75mg/body、17.5mg~50mg/body、17.5mg~40mg/body、17.5mg~39.5mg/body、17.5mg~39mg/body、17.5mg~38.5mg/body、17.5mg~38mg/body、17.5mg~37.5mg/body、20mg~100mg/body、20mg~75mg/body、20mg~50mg/body、20mg~40mg/body、20mg~39.5mg/body、20mg~39mg/body、20mg~38.5mg/body、20mg~38mg/body、20mg~37.5mg/body、22.5mg~100mg/body、22.5mg~75mg/body、22.5mg~50mg/body、22.5mg~40mg/body、22.5mg~39.5mg/body、22.5mg~39mg/body、22.5mg~38.5mg/body、22.5mg~38mg/body、22.5mg~37.5mg/body、25mg~500mg/body、25mg~200mg/body、25mg~120mg/body、25mg~110mg/body、25mg~100mg/body、25mg~90mg/body、25mg~80mg/body、25mg~79mg/body、25mg~78mg/body、25mg~77mg/body、25mg~76mg/body、25mg~75mg/body、25mg~74mg/body、25mg~73mg/body、25mg~72mg/body、25mg~71mg/body、25mg~70mg/body、25mg~50mg/body、30mg~50mg/body、30mg~75mg/body、30mg~100mg/body、30mg~150mg/body、30mg~200mg/body、30mg~250mg/body、30mg~300mg/body、40mg~70mg/body、40mg~71mg/body、40mg~72mg/body、40mg~73mg/body、40mg~74mg/body、40mg~75mg/body、40mg~76mg/body、40mg~77mg/body、40mg~78mg/body、40mg~79mg/body、40mg~80mg/body、40mg~90mg/body、40mg~100mg/body、40mg~110mg/body、40mg~120mg/body、42.5mg~70mg/body、42.5mg~71mg/body、42.5mg~72mg/body、42.5mg~73mg/body、42.5mg~74mg/body、42.5mg~75mg/body、42.5mg~76mg/body、42.5mg~77mg/body、42.5mg~78mg/body、42.5mg~79mg/body、42.5mg~80mg/body、42.5mg~90mg/body、42.5mg~100mg/body、42.5mg~110mg/body、42.5mg~120mg/body、45mg~70mg/body、45mg~71mg/body、45mg~72mg/body、45mg~73mg/body、45mg~74mg/body、45mg~75mg/body、45mg~76mg/body、45mg~77mg/body、45mg~78mg/body、45mg~79mg/body、45mg~80mg/body、45mg~90mg/body、45mg~100mg/body、45mg~110mg/body、45mg~120mg/body、47.5mg~70mg/body、47.5mg~71mg/body、47.5mg~72mg/body、47.5mg~73mg/body、47.5mg~74mg/body、47.5mg~75mg/body、47.5mg~76mg/body、47.5mg~77mg/body、47.5mg~78mg/body、47.5mg~79mg/body、47.5mg~80mg/body、47.5mg~90mg/body、47.5mg~100mg/body、47.5mg~110mg/body、47.5mg~120mg/body、50mg~70mg/body、50mg~71mg/body、50mg~72mg/body、50mg~73mg/body、50mg~74mg/body、50mg~75mg/body、50mg~76mg/body、50mg~77mg/body、50mg~78mg/body、50mg~79mg/body、50mg~80mg/body、50mg~90mg/body、50mg~100mg/body、50mg~110mg/body、50mg~120mg/body、50mg~150mg/body、50mg~200mg/body、50mg~250mg/body、50mg~300mg/body、52.5mg~70mg/body、52.5mg~71mg/body、52.5mg~72mg/body、52.5mg~73mg/body、52.5mg~74mg/body、52.5mg~75mg/body、52.5mg~76mg/body、52.5mg~77mg/body、52.5mg~78mg/body、52.5mg~79mg/body、52.5mg~80mg/body、52.5mg~90mg/body、52.5mg~100mg/body、52.5mg~110mg/body、52.5mg~120mg/body、75mg~100mg/body、75mg~150mg/body、75mg~200mg/body、75mg~250mg/body、75mg~300mg/body、100mg~150mg/body、100mg~200mg/body、100mg~250mg/body、100mg~300mg/body、150mg~200mg/body、150mg~250mg/body、150mg~300mg/body、200mg~250mg/body、200mg~300mg/body等之中選出的一點投予量作為本揭示之IL-31拮抗劑之投予量，以上述投予間隔以等量且相同投予間隔重複投予。又，為了避免歧義而指明，但例如提及到50mg~200mg/body之記載的該技術領域中具有通常知識者可直接且無歧義地當然理解到例如：50mg/body、50.5 mg/body、51 mg/body、51.5mg/body、52mg/body、52.5mg/body、53mg/body、53.5mg/body、54mg/body、54.5mg/body、55mg/body、55.5mg/body、56 mg/body、56.5 mg/body、57 mg/body、57.5 mg/body、58 mg/body、58.5 mg/body、59 mg/body、59.5 mg/body、60mg/body、60.5mg/body、61mg/body、61.5mg/body、62mg/body、62.5 mg/body、63 mg/body、63.5 mg/body、64 mg/body、64.5 mg/body、65 mg/body、65.5 mg/body、66 mg/body、66.5 mg/body、67 mg/body、67.5 mg/body、68 mg/body、68.5 mg/body、69 mg/body、69.5 mg/body、70 mg/body、70.5 mg/body、71 mg/body、71.5 mg/body、72 mg/body、72.5 mg/body、73 mg/body、73.5 mg/body、74 mg/body、74.5 mg/body、75 mg/body、75.5 mg/body、76 mg/body、76.5 mg/body、77 mg/body、77.5 mg/body、78 mg/body、78.5 mg/body、79 mg/body、79.5 mg/body、80 mg/body、80.5 mg/body、81 mg/body、81.5 mg/body、82 mg/body、82.5 mg/body、83 mg/body、83.5 mg/body、84 mg/body、84.5 mg/body、85 mg/body、85.5 mg/body、86 mg/body、86.5 mg/body、87 mg/body、87.5 mg/body、88 mg/body、88.5 mg/body、89 mg/body、89.5 mg/body、90 mg/body、90.5 mg/body、91 mg/body、91.5 mg/body、92 mg/body、92.5 mg/body、93 mg/body、93.5 mg/body、94 mg/body、94.5 mg/body、95 mg/body、95.5 mg/body、96 mg/body、96.5 mg/body、97 mg/body、97.5 mg/body、98 mg/body、98.5 mg/body、99 mg/body、99.5 mg/body、100 mg/body、100.5 mg/body、101 mg/body、101.5 mg/body、102 mg/body、102.5 mg/body、103 mg/body、103.5 mg/body、104 mg/body、104.5 mg/body、105 mg/body、105.5 mg/body、106 mg/body、106.5 mg/body、107 mg/body、107.5 mg/body、108 mg/body、108.5 mg/body、109 mg/body、109.5 mg/body、110 mg/body、110.5 mg/body、111 mg/body、111.5 mg/body、112 mg/body、112.5 mg/body、113 mg/body、113.5 mg/body、114 mg/body、114.5 mg/body、115 mg/body、115.5 mg/body、116 mg/body、116.5 mg/body、117 mg/body、117.5 mg/body、118 mg/body、118.5 mg/body、119 mg/body、119.5 mg/body、120 mg/body、120.5 mg/body、121 mg/body、121.5 mg/body、122 mg/body、122.5 mg/body、123 mg/body、123.5 mg/body、124 mg/body、124.5 mg/body、125 mg/body、125.5 mg/body、126 mg/body、126.5 mg/body、127 mg/body、127.5 mg/body、128 mg/body、128.5 mg/body、129 mg/body、129.5 mg/body、130 mg/body、130.5 mg/body、131 mg/body、131.5 mg/body、132 mg/body、132.5 mg/body、133 mg/body、133.5 mg/body、134 mg/body、134.5 mg/body、135 mg/body、135.5 mg/body、136 mg/body、136.5 mg/body、137 mg/body、137.5 mg/body、138 mg/body、138.5 mg/body、139 mg/body、139.5 mg/body、140 mg/body、140.5 mg/body、141 mg/body、141.5 mg/body、142 mg/body、142.5 mg/body、143 mg/body、143.5 mg/body、144 mg/body、144.5 mg/body、145 mg/body、145.5 mg/body、146 mg/body、146.5 mg/body、147 mg/body、147.5 mg/body、148 mg/body、148.5 mg/body、149 mg/body、149.5 mg/body、150 mg/body、150.5 mg/body、151 mg/body、151.5 mg/body、152 mg/body、152.5 mg/body、153 mg/body、153.5 mg/body、154 mg/body、154.5 mg/body、155 mg/body、155.5 mg/body、156 mg/body、156.5 mg/body、157 mg/body、157.5 mg/body、158 mg/body、158.5 mg/body、159 mg/body、159.5 mg/body、160 mg/body、160.5 mg/body、161 mg/body、161.5 mg/body、162 mg/body、162.5 mg/body、163 mg/body、163.5 mg/body、164 mg/body、164.5 mg/body、165 mg/body、165.5 mg/body、166 mg/body、166.5 mg/body、167 mg/body、167.5 mg/body、168 mg/body、168.5 mg/body、169 mg/body、169.5 mg/body、170 mg/body、170.5 mg/body、171 mg/body、171.5 mg/body、172 mg/body、172.5 mg/body、173 mg/body、173.5 mg/body、174 mg/body、174.5 mg/body、175 mg/body、175.5 mg/body、176 mg/body、176.5 mg/body、177 mg/body、177.5 mg/body、178 mg/body、178.5 mg/body、179 mg/body、179.5 mg/body、180 mg/body、180.5 mg/body、181 mg/body、181.5 mg/body、182 mg/body、182.5 mg/body、183 mg/body、183.5 mg/body、184 mg/body、184.5 mg/body、185 mg/body、185.5 mg/body、186 mg/body、186.5 mg/body、187 mg/body、187.5 mg/body、188 mg/body、188.5 mg/body、189 mg/body、189.5 mg/body、190 mg/body、190.5 mg/body、191 mg/body、191.5 mg/body、192 mg/body、192.5 mg/body、193 mg/body、193.5 mg/body、194 mg/body、194.5 mg/body、195 mg/body、195.5 mg/body、196 mg/body、196.5 mg/body、197 mg/body、197.5 mg/body、198 mg/body、198.5 mg/body、199 mg/body、199.5 mg/body、200mg/body等的數值可個別具體地記載。
或者，非限定的另一實施態樣中，對於罹患透析搔癢症、或有罹患風險之對象，例如人類的成人及/或孩童，可選擇自0.01mg~10mg/kg，例如：0.05mg~7.5mg/kg、0.075mg~5mg/kg、或0.1mg~3mg/kg，較佳為例如：0.1mg~0.25mg/kg、0.1mg~0.3mg/kg、0.1mg~0.5mg/kg、0.1mg~0.75mg/kg、0.1mg~1mg/kg、0.1mg~1.5mg/kg、0.1mg~2mg/kg、0.1mg~3mg/kg、0.125mg~0.25mg/kg、0.125mg~0.3mg/kg、0.125mg~0.5mg/kg、0.125mg~0.75mg/kg、0.125mg~1mg/kg、0.125mg~1.5mg/kg、0.125mg~2mg/kg、0.125mg~3mg/kg、0.2mg~0.3mg/kg、0.2mg~0.5mg/kg、0.2mg~0.75mg/kg、0.2mg~1mg/kg、0.2mg~1.5mg/kg、0.2mg~2mg/kg、0.2mg~3mg/kg、0.25mg~0.3mg/kg、0.25mg~0.5mg/kg、0.25mg~0.75mg/kg、0.25mg~1mg/kg、0.25mg~1.5mg/kg、0.25mg~2mg/kg、0.25mg~3mg/kg、0.3mg~0.5mg/kg、0.3mg~0.75mg/kg、0.3mg~1mg/kg、0.3mg~1.5mg/kg、0.3mg~2mg/kg、0.3mg~3mg/kg、0.5mg~0.75mg/kg、0.5mg~1mg/kg、0.5mg~1.5mg/kg、0.5mg~2mg/kg、0.5mg~3mg/kg、0.75mg~1mg/kg、0.75mg~1.5mg/kg、0.75mg~2mg/kg、0.75mg~3mg/kg、1mg~1.5mg/kg、1mg~2mg/kg、1mg~3mg/kg、1.5mg~2mg/kg、1.5mg~3mg/kg、2mg~3mg/kg、0.15mg~2.9mg/kg、0.2mg~2.8mg/kg、0.25mg~2.7mg/kg、0.3mg~2.6mg/kg、0.35mg~2.5mg/kg、0.4mg~2.4mg/kg、0.425mg~2.3mg/kg、0.45mg~2.2mg/kg、0.475mg~2.1mg/kg、0.5mg~2mg/kg、或0.5mg~1.5mg/kg之中之一點投予量作為本揭示之IL-31拮抗劑之投予量，以上述投予間隔，以等量且相同投予間隔重複投予。又，為了避免歧義而指明，但例如提及到0.1mg~3mg/kg之記載之該技術領域中具有通常知識者，當然可直接且無歧義地理解到例如：0.1mg/kg、0.11mg/kg、0.12mg/kg、0.125mg/kg、0.13mg/kg、0.14mg/kg、0.15mg/kg、0.16mg/kg、0.17mg/kg、0.18mg/kg、0.19mg/kg、0.2mg/kg、0.21mg/kg、0.22mg/kg、0.23mg/kg、0.24mg/kg、0.25mg/kg、0.26mg/kg、0.27mg/kg、0.28mg/kg、0.29mg/kg、0.3mg/kg、0.31mg/kg、0.32mg/kg、0.33mg/kg、0.34mg/kg、0.35mg/kg、0.36mg/kg、0.37mg/kg、0.38mg/kg、0.39mg/kg、0.4mg/kg、0.41mg/kg、0.42mg/kg、0.43mg/kg、0.44mg/kg、0.45mg/kg、0.46mg/kg、0.47mg/kg、0.48mg/kg、0.49mg/kg、0.5mg/kg、0.51mg/kg、0.52mg/kg、0.53mg/kg、0.54mg/kg、0.55mg/kg、0.56mg/kg、0.57mg/kg、0.58mg/kg、0.59mg/kg、0.6mg/kg、0.61mg/kg、0.62mg/kg、0.63mg/kg、0.64mg/kg、0.65mg/kg、0.66mg/kg、0.67mg/kg、0.68mg/kg、0.69mg/kg、0.7mg/kg、0.71mg/kg、0.72mg/kg、0.73mg/kg、0.74mg/kg、0.75mg/kg、0.76mg/kg、0.77mg/kg、0.78mg/kg、0.79mg/kg、0.8mg/kg、0.81mg/kg、0.82mg/kg、0.83mg/kg、0.84mg/kg、0.85mg/kg、0.86mg/kg、0.87mg/kg、0.88mg/kg、0.89mg/kg、0.9mg/kg、0.91mg/kg、0.92mg/kg、0.93mg/kg、0.94mg/kg、0.95mg/kg、0.96mg/kg、0.97mg/kg、0.98mg/kg、0.99mg/kg、1mg/kg、1.01mg/kg、1.02mg/kg、1.03mg/kg、1.04mg/kg、1.05mg/kg、1.06mg/kg、1.07mg/kg、1.08mg/kg、1.09mg/kg、1.1mg/kg、1.11mg/kg、1.12mg/kg、1.13mg/kg、1.14mg/kg、1.15mg/kg、1.16mg/kg、1.17mg/kg、1.18mg/kg、1.19mg/kg、1.2mg/kg、1.21mg/kg、1.22mg/kg、1.23mg/kg、1.24mg/kg、1.25mg/kg、1.26mg/kg、1.27mg/kg、1.28mg/kg、1.29mg/kg、1.3mg/kg、1.31mg/kg、1.32mg/kg、1.33mg/kg、1.34mg/kg、1.35mg/kg、1.36mg/kg、1.37mg/kg、1.38mg/kg、1.39mg/kg、1.4mg/kg、1.41mg/kg、1.42mg/kg、1.43mg/kg、1.44mg/kg、1.45mg/kg、1.46mg/kg、1.47mg/kg、1.48mg/kg、1.49mg/kg、1.5mg/kg、1.51mg/kg、1.52mg/kg、1.53mg/kg、1.54mg/kg、1.55mg/kg、1.56mg/kg、1.57mg/kg、1.58mg/kg、1.59mg/kg、1.6mg/kg、1.61mg/kg、1.62mg/kg、1.63mg/kg、1.64mg/kg、1.65mg/kg、1.66mg/kg、1.67mg/kg、1.68mg/kg、1.69mg/kg、1.7mg/kg、1.71mg/kg、1.72mg/kg、1.73mg/kg、1.74mg/kg、1.75mg/kg、1.76mg/kg、1.77mg/kg、1.78mg/kg、1.79mg/kg、1.8mg/kg、1.81mg/kg、1.82mg/kg、1.83mg/kg、1.84mg/kg、1.85mg/kg、1.86mg/kg、1.87mg/kg、1.88mg/kg、1.89mg/kg、1.9mg/kg、1.91mg/kg、1.92mg/kg、1.93mg/kg、1.94mg/kg、1.95mg/kg、1.96mg/kg、1.97mg/kg、1.98mg/kg、1.99mg/kg、2mg/kg、2.01mg/kg、2.02mg/kg、2.03mg/kg、2.04mg/kg、2.05mg/kg、2.06mg/kg、2.07mg/kg、2.08mg/kg、2.09mg/kg、2.1mg/kg、2.11mg/kg、2.12mg/kg、2.13mg/kg、2.14mg/kg、2.15mg/kg、2.16mg/kg、2.17mg/kg、2.18mg/kg、2.19mg/kg、2.2mg/kg、2.21mg/kg、2.22mg/kg、2.23mg/kg、2.24mg/kg、2.25mg/kg、2.26mg/kg、2.27mg/kg、2.28mg/kg、2.29mg/kg、2.3mg/kg、2.31mg/kg、2.32mg/kg、2.33mg/kg、2.34mg/kg、2.35mg/kg、2.36mg/kg、2.37mg/kg、2.38mg/kg、2.39mg/kg、2.4mg/kg、2.41mg/kg、2.42mg/kg、2.43mg/kg、2.44mg/kg、2.45mg/kg、2.46mg/kg、2.47mg/kg、2.48mg/kg、2.49mg/kg、2.5mg/kg、2.51mg/kg、2.52mg/kg、2.53mg/kg、2.54mg/kg、2.55mg/kg、2.56mg/kg、2.57mg/kg、2.58mg/kg、2.59mg/kg、2.6mg/kg、2.61mg/kg、2.62mg/kg、2.63mg/kg、2.64mg/kg、2.65mg/kg、2.66mg/kg、2.67mg/kg、2.68mg/kg、2.69mg/kg、2.7mg/kg、2.71mg/kg、2.72mg/kg、2.73mg/kg、2.74mg/kg、2.75mg/kg、2.76mg/kg、2.77mg/kg、2.78mg/kg、2.79mg/kg、2.8mg/kg、2.81mg/kg、2.82mg/kg、2.83mg/kg、2.84mg/kg、2.85mg/kg、2.86mg/kg、2.87mg/kg、2.88mg/kg、2.89mg/kg、2.9mg/kg、2.91mg/kg、2.92mg/kg、2.93mg/kg、2.94mg/kg、2.95mg/kg、2.96mg/kg、2.97mg/kg、2.98mg/kg、2.99mg/kg、3mg/kg等數値可個別具體地記載。
如此，本揭示之IL-31拮抗劑以預定投予間隔及預定用量(投予量)，以等量且相同投予間隔重複投予之態樣，可為「0.1mg~1000mg/body/1日~12週」進行投予。在此，本說明書中，例如，「0.1mg~1000mg/body/1日~12週」，係指將選自0.1mg~1000mg之中之一點之投予量作為本揭示之IL-31拮抗劑之投予量(例如100mg/body)，並將從1日~12週中選出的任意一點之投予間隔作為本揭示之IL-31拮抗劑之投予間隔(例如4週)，對於對象以等量且相同投予間隔重複投予。作為例示，「100mg/body/4週」係指100mg/body之本揭示之IL-31拮抗劑以每4週對於對象以等量且相同投予間隔重複投予。雖不限定，本揭示之IL-31拮抗劑以預定投予間隔及預定用量(投予量)，以等量且相同投予間隔重複投予之態樣，以0.1mg~1000mg/body/2週~8週較佳，其可例如，0.1mg~1000mg/body/2週、0.1mg~1000mg/body/4週、0.1mg~1000mg/body/6週、或0.1mg~1000mg/body/8週。或者，0.2mg~360mg/body/2週~8週更佳，其可例如，0.2mg~360mg/body/2週、0.2mg~360mg/body/4週、0.2mg~360mg/body/6週、或0.2mg~360mg/body/8週。或者，作為一例，更佳為10mg~200mg/body/2週~8週，其可例如，10mg~200mg/body/2週、10mg~200mg/body/4週、10mg~200mg/body/6週、或10mg~200mg/body/8週。或者，作為一例，10mg~100mg/body/2週~8週更較佳，其可例如，10mg~100mg/body/2週、10mg~100mg/body/4週、10mg~100mg/body/6週、或10mg~100mg/body/8週。或者，作為一例，25mg~100mg/body/4週、25mg~80mg/body/4週、25mg~75mg/body/4週、50mg~100mg/body/4週、50mg~80mg/body/4週或50mg~75mg/body/4週、或10mg~50mg/body/2週或20mg~40mg/body/2週。於一非限定的實施態樣，其可例如，5mg/body/4週、10mg/body/4週、15mg/body/4週、20mg/body/4週、25mg/body/4週、30mg/body/4週、50mg/body/4週、50.5mg/body/4週、51mg/body/4週、51.5mg/body/4週、52mg/body/4週、52.5mg/body/4週、53mg/body/4週、53.5mg/body/4週、54mg/body/4週、54.5mg/body/4週、55mg/body/4週、55.5mg/body/4週、56mg/body/4週、56.5mg/body/4週、57mg/body/4週、57.5mg/body/4週、58mg/body/4週、58.5mg/body/4週、59mg/body/4週、59.5mg/body/4週、60mg/body/4週、60.5mg/body/4週、61mg/body/4週、61.5mg/body/4週、62mg/body/4週、62.5mg/body/4週、63mg/body/4週、63.5mg/body/4週、64mg/body/4週、64.5mg/body/4週、65mg/body/4週、65.5mg/body/4週、66mg/body/4週、66.5mg/body/4週、67mg/body/4週、67.5mg/body/4週、68mg/body/4週、68.5mg/body/4週、69mg/body/4週、69.5mg/body/4週、70mg/body/4週、70.5mg/body/4週、71mg/body/4週、71.5mg/body/4週、72mg/body/4週、72.5mg/body/4週、73mg/body/4週、73.5mg/body/4週、74mg/body/4週、74.5mg/body/4週、75mg/body/4週、75.5mg/body/4週、76mg/body/4週、76.5mg/body/4週、77mg/body/4週、77.5mg/body/4週、78mg/body/4週、78.5mg/body/4週、79mg/body/4週、79.5mg/body/4週、80mg/body/4週、80.5mg/body/4週、81mg/body/4週、81.5mg/body/4週、82mg/body/4週、82.5mg/body/4週、83mg/body/4週、83.5mg/body/4週、84mg/body/4週、84.5mg/body/4週、85mg/body/4週、85.5mg/body/4週、86mg/body/4週、86.5mg/body/4週、87mg/body/4週、87.5mg/body/4週、88mg/body/4週、88.5mg/body/4週、89mg/body/4週、89.5mg/body/4週、90mg/body/4週、90.5mg/body/4週、91mg/body/4週、91.5mg/body/4週、92mg/body/4週、92.5mg/body/4週、93mg/body/4週、93.5mg/body/4週、94mg/body/4週、94.5mg/body/4週、95mg/body/4週、95.5mg/body/4週、96mg/body/4週、96.5mg/body/4週、97mg/body/4週、97.5mg/body/4週、98mg/body/4週、98.5mg/body/4週、99mg/body/4週、99.5mg/body/4週、100mg/body/4週、100.5mg/body/4週、101mg/body/4週、101.5mg/body/4週、102mg/body/4週、102.5mg/body/4週、103mg/body/4週、103.5mg/body/4週、104mg/body/4週、104.5mg/body/4週、105mg/body/4週、105.5mg/body/4週、106mg/body/4週、106.5mg/body/4週、107mg/body/4週、107.5mg/body/4週、108mg/body/4週、108.5mg/body/4週、109mg/body/4週、109.5mg/body/4週、110mg/body/4週、110.5mg/body/4週、111mg/body/4週、111.5mg/body/4週、112mg/body/4週、112.5mg/body/4週、113mg/body/4週、113.5mg/body/4週、114mg/body/4週、114.5mg/body/4週、115mg/body/4週、115.5mg/body/4週、116mg/body/4週、116.5mg/body/4週、117mg/body/4週、117.5mg/body/4週、118mg/body/4週、118.5mg/body/4週、119mg/body/4週、119.5mg/body/4週、120mg/body/4週、120.5mg/body/4週、121mg/body/4週、121.5mg/body/4週、122mg/body/4週、122.5mg/body/4週、123mg/body/4週、123.5mg/body/4週、124mg/body/4週、124.5mg/body/4週、125mg/body/4週、125.5mg/body/4週、126mg/body/4週、126.5mg/body/4週、127mg/body/4週、127.5mg/body/4週、128mg/body/4週、128.5mg/body/4週、129mg/body/4週、129.5mg/body/4週、130mg/body/4週、130.5mg/body/4週、131mg/body/4週、131.5mg/body/4週、132mg/body/4週、132.5mg/body/4週、133mg/body/4週、133.5mg/body/4週、134mg/body/4週、134.5mg/body/4週、135mg/body/4週、135.5mg/body/4週、136mg/body/4週、136.5mg/body/4週、137mg/body/4週、137.5mg/body/4週、138mg/body/4週、138.5mg/body/4週、139mg/body/4週、139.5mg/body/4週、140mg/body/4週、140.5mg/body/4週、141mg/body/4週、141.5mg/body/4週、142mg/body/4週、142.5mg/body/4週、143mg/body/4週、143.5mg/body/4週、144mg/body/4週、144.5mg/body/4週、145mg/body/4週、145.5mg/body/4週、146mg/body/4週、146.5mg/body/4週、147mg/body/4週、147.5mg/body/4週、148mg/body/4週、148.5mg/body/4週、149mg/body/4週、149.5mg/body/4週、150mg/body/4週、150.5mg/body/4週、151mg/body/4週、151.5mg/body/4週、152mg/body/4週、152.5mg/body/4週、153mg/body/4週、153.5mg/body/4週、154mg/body/4週、154.5mg/body/4週、155mg/body/4週、155.5mg/body/4週、156mg/body/4週、156.5mg/body/4週、157mg/body/4週、157.5mg/body/4週、158mg/body/4週、158.5mg/body/4週、159mg/body/4週、159.5mg/body/4週、160mg/body/4週、160.5mg/body/4週、161mg/body/4週、161.5mg/body/4週、162mg/body/4週、162.5mg/body/4週、163mg/body/4週、163.5mg/body/4週、164mg/body/4週、164.5mg/body/4週、165mg/body/4週、165.5mg/body/4週、166mg/body/4週、166.5mg/body/4週、167mg/body/4週、167.5mg/body/4週、168mg/body/4週、168.5mg/body/4週、169mg/body/4週、169.5mg/body/4週、170mg/body/4週、170.5mg/body/4週、171mg/body/4週、171.5mg/body/4週、172mg/body/4週、172.5mg/body/4週、173mg/body/4週、173.5mg/body/4週、174mg/body/4週、174.5mg/body/4週、175mg/body/4週、175.5mg/body/4週、176mg/body/4週、176.5mg/body/4週、177mg/body/4週、177.5mg/body/4週、178mg/body/4週、178.5mg/body/4週、179mg/body/4週、179.5mg/body/4週、180mg/body/4週、180.5mg/body/4週、181mg/body/4週、181.5mg/body/4週、182mg/body/4週、182.5mg/body/4週、183mg/body/4週、183.5mg/body/4週、1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於一非限定的實施態樣，可為25mg~100mg/body/4週、50mg~100mg/body/4週或50mg~75mg/body/4週。非限定的另一實施態樣中，可為10mg~50mg/body/2週或20mg~40mg/body/2週。
又，作為本揭示之IL-31拮抗劑以預定投予間隔及預定用量(投予量)，以等量且相同投予間隔重複投予之態樣，也可為在本揭示之IL-31拮抗劑首度對於對象投予之投予量(初次用量)之後，投予繼續用量(亦即，投予初次用量以後繼續投予之用量)。於非限定的一態樣，初次用量可為繼續用量的倍數量。例如，初次用量可為60mg/body，初次用量與第1次繼續用量的投予間隔為4週，繼續用量為30mg/body/4週。
或者，本揭示之IL-31拮抗劑以預定投予間隔及預定用量(投予量)，以等量且相同投予間隔重複投予之態樣可為以「0.01mg~10mg/kg/1日~12週」進行投予。在此，本說明書中，例如，「0.01mg~10mg/kg/1日~12週」，係指將從0.01mg~10mg之中選出的一點之投予量作為本揭示之IL-31拮抗劑之投予量，將從1日~12週之中選出的任意一點之投予間隔作為本揭示之IL-31拮抗劑之投予間隔(例如4週)，對於對象以等量且相同投予間隔重複投予。雖不限定，本揭示之IL-31拮抗劑以預定投予間隔及預定用量(投予量)，以等量且相同投予間隔重複投予之態樣宜為0.01mg~10mg/kg/2週~8週較佳，可為例如0.01mg~10mg/kg/2週、0.01mg~10mg/kg/4週、0.01mg~10mg/kg/6週、或0.01mg~10mg/kg/8週。或者，0.1mg~3mg/kg/2週~8週更佳，其可例如0.1mg~3mg/kg/2週、0.1mg~3mg/kg/4週、0.1mg~3mg/kg/6週、或0.1mg~3mg/kg/8週。或者，作為一例，0.2mg~2mg/kg/2週~8週更佳，其可例如0.2mg~2mg/kg/2週、0.2mg~2mg/kg/4週、0.2mg~2mg/kg/6週、或0.2mg~2mg/kg/8週。或者，作為一例，0.5mg~1.5mg/kg/4週~8週更佳，其可例如0.5mg~1.5mg/kg/4週、0.5mg~1.5mg/kg/6週、或0.5mg~1.5mg/kg/8週。於一非限定的實施態樣，其可例如0.1mg/kg/4週、0.11mg/kg/4週、0.12mg/kg/4週、0.125mg/kg/4週、0.13mg/kg/4週、0.14mg/kg/4週、0.15mg/kg/4週、0.16mg/kg/4週、0.17mg/kg/4週、0.18mg/kg/4週、0.19mg/kg/4週、0.2mg/kg/4週、0.21mg/kg/4週、0.22mg/kg/4週、0.23mg/kg/4週、0.24mg/kg/4週、0.25mg/kg/4週、0.26mg/kg/4週、0.27mg/kg/4週、0.28mg/kg/4週、0.29mg/kg/4週、0.3mg/kg/4週、0.31mg/kg/4週、0.32mg/kg/4週、0.33mg/kg/4週、0.34mg/kg/4週、0.35mg/kg/4週、0.36mg/kg/4週、0.37mg/kg/4週、0.38mg/kg/4週、0.39mg/kg/4週、0.4mg/kg/4週、0.41mg/kg/4週、0.42mg/kg/4週、0.43mg/kg/4週、0.44mg/kg/4週、0.45mg/kg/4週、0.46mg/kg/4週、0.47mg/kg/4週、0.48mg/kg/4週、0.49mg/kg/4週、0.5mg/kg/4週、0.51mg/kg/4週、0.52mg/kg/4週、0.53mg/kg/4週、0.54mg/kg/4週、0.55mg/kg/4週、0.56mg/kg/4週、0.57mg/kg/4週、0.58mg/kg/4週、0.59mg/kg/4週、0.6mg/kg/4週、0.61mg/kg/4週、0.62mg/kg/4週、0.63mg/kg/4週、0.64mg/kg/4週、0.65mg/kg/4週、0.66mg/kg/4週、0.67mg/kg/4週、0.68mg/kg/4週、0.69mg/kg/4週、0.7mg/kg/4週、0.71mg/kg/4週、0.72mg/kg/4週、0.73mg/kg/4週、0.74mg/kg/4週、0.75mg/kg/4週、0.76mg/kg/4週、0.77mg/kg/4週、0.78mg/kg/4週、0.79mg/kg/4週、0.8mg/kg/4週、0.81mg/kg/4週、0.82mg/kg/4週、0.83mg/kg/4週、0.84mg/kg/4週、0.85mg/kg/4週、0.86mg/kg/4週、0.87mg/kg/4週、0.88mg/kg/4週、0.89mg/kg/4週、0.9mg/kg/4週、0.91mg/kg/4週、0.92mg/kg/4週、0.93mg/kg/4週、0.94mg/kg/4週、0.95mg/kg/4週、0.96mg/kg/4週、0.97mg/kg/4週、0.98mg/kg/4週、0.99mg/kg/4週、1mg/kg/4週、1.01mg/kg/4週、1.02mg/kg/4週、1.03mg/kg/4週、1.04mg/kg/4週、1.05mg/kg/4週、1.06mg/kg/4週、1.07mg/kg/4週、1.08mg/kg/4週、1.09mg/kg/4週、1.1mg/kg/4週、1.11mg/kg/4週、1.12mg/kg/4週、1.13mg/kg/4週、1.14mg/kg/4週、1.15mg/kg/4週、1.16mg/kg/4週、1.17mg/kg/4週、1.18mg/kg/4週、1.19mg/kg/4週、1.2mg/kg/4週、1.21mg/kg/4週、1.22mg/kg/4週、1.23mg/kg/4週、1.24mg/kg/4週、1.25mg/kg/4週、1.26mg/kg/4週、1.27mg/kg/4週、1.28mg/kg/4週、1.29mg/kg/4週、1.3mg/kg/4週、1.31mg/kg/4週、1.32mg/kg/4週、1.33mg/kg/4週、1.34mg/kg/4週、1.35mg/kg/4週、1.36mg/kg/4週、1.37mg/kg/4週、1.38mg/kg/4週、1.39mg/kg/4週、1.4mg/kg/4週、1.41mg/kg/4週、1.42mg/kg/4週、1.43mg/kg/4週、1.44mg/kg/4週、1.45mg/kg/4週、1.46mg/kg/4週、1.47mg/kg/4週、1.48mg/kg/4週、1.49mg/kg/4週、1.5mg/kg/4週、1.51mg/kg/4週、1.52mg/kg/4週、1.53mg/kg/4週、1.54mg/kg/4週、1.55mg/kg/4週、1.56mg/kg/4週、1.57mg/kg/4週、1.58mg/kg/4週、1.59mg/kg/4週、1.6mg/kg/4週、1.61mg/kg/4週、1.62mg/kg/4週、1.63mg/kg/4週、1.64mg/kg/4週、1.65mg/kg/4週、1.66mg/kg/4週、1.67mg/kg/4週、1.68mg/kg/4週、1.69mg/kg/4週、1.7mg/kg/4週、1.71mg/kg/4週、1.72mg/kg/4週、1.73mg/kg/4週、1.74mg/kg/4週、1.75mg/kg/4週、1.76mg/kg/4週、1.77mg/kg/4週、1.78mg/kg/4週、1.79mg/kg/4週、1.8mg/kg/4週、1.81mg/kg/4週、1.82mg/kg/4週、1.83mg/kg/4週、1.84mg/kg/4週、1.85mg/kg/4週、1.86mg/kg/4週、1.87mg/kg/4週、1.88mg/kg/4週、1.89mg/kg/4週、1.9mg/kg/4週、1.91mg/kg/4週、1.92mg/kg/4週、1.93mg/kg/4週、1.94mg/kg/4週、1.95mg/kg/4週、1.96mg/kg/4週、1.97mg/kg/4週、1.98mg/kg/4週、1.99mg/kg/4週、2mg/kg/4週、2.01mg/kg/4週、2.02mg/kg/4週、2.03mg/kg/4週、2.04mg/kg/4週、2.05mg/kg/4週、2.06mg/kg/4週、2.07mg/kg/4週、2.08mg/kg/4週、2.09mg/kg/4週、2.1mg/kg/4週、2.11mg/kg/4週、2.12mg/kg/4週、2.13mg/kg/4週、2.14mg/kg/4週、2.15mg/kg/4週、2.16mg/kg/4週、2.17mg/kg/4週、2.18mg/kg/4週、2.19mg/kg/4週、2.2mg/kg/4週、2.21mg/kg/4週、2.22mg/kg/4週、2.23mg/kg/4週、2.24mg/kg/4週、2.25mg/kg/4週、2.26mg/kg/4週、2.27mg/kg/4週、2.28mg/kg/4週、2.29mg/kg/4週、2.3mg/kg/4週、2.31mg/kg/4週、2.32mg/kg/4週、2.33mg/kg/4週、2.34mg/kg/4週、2.35mg/kg/4週、2.36mg/kg/4週、2.37mg/kg/4週、2.38mg/kg/4週、2.39mg/kg/4週、2.4mg/kg/4週、2.41mg/kg/4週、2.42mg/kg/4週、2.43mg/kg/4週、2.44mg/kg/4週、2.45mg/kg/4週、2.46mg/kg/4週、2.47mg/kg/4週、2.48mg/kg/4週、2.49mg/kg/4週、2.5mg/kg/4週、2.51mg/kg/4週、2.52mg/kg/4週、2.53mg/kg/4週、2.54mg/kg/4週、2.55mg/kg/4週、2.56mg/kg/4週、2.57mg/kg/4週、2.58mg/kg/4週、2.59mg/kg/4週、2.6mg/kg/4週、2.61mg/kg/4週、2.62mg/kg/4週、2.63mg/kg/4週、2.64mg/kg/4週、2.65mg/kg/4週、2.66mg/kg/4週、2.67mg/kg/4週、2.68mg/kg/4週、2.69mg/kg/4週、2.7mg/kg/4週、2.71mg/kg/4週、2.72mg/kg/4週、2.73mg/kg/4週、2.74mg/kg/4週、2.75mg/kg/4週、2.76mg/kg/4週、2.77mg/kg/4週、2.78mg/kg/4週、2.79mg/kg/4週、2.8mg/kg/4週、2.81mg/kg/4週、2.82mg/kg/4週、2.83mg/kg/4週、2.84mg/kg/4週、2.85mg/kg/4週、2.86mg/kg/4週、2.87mg/kg/4週、2.88mg/kg/4週、2.89mg/kg/4週、2.9mg/kg/4週、2.91mg/kg/4週、2.92mg/kg/4週、2.93mg/kg/4週、2.94mg/kg/4週、2.95mg/kg/4週、2.96mg/kg/4週、2.97mg/kg/4週、2.98mg/kg/4週、2.99mg/kg/4週、3mg/kg/4週等。或者，於一非限定的實施態樣，其可例如0.1mg/kg/6週、0.11mg/kg/6週、0.12mg/kg/6週、0.125mg/kg/6週、0.13mg/kg/6週、0.14mg/kg/6週、0.15mg/kg/6週、0.16mg/kg/6週、0.17mg/kg/6週、0.18mg/kg/6週、0.19mg/kg/6週、0.2mg/kg/6週、0.21mg/kg/6週、0.22mg/kg/6週、0.23mg/kg/6週、0.24mg/kg/6週、0.25mg/kg/6週、0.26mg/kg/6週、0.27mg/kg/6週、0.28mg/kg/6週、0.29mg/kg/6週、0.3mg/kg/6週、0.31mg/kg/6週、0.32mg/kg/6週、0.33mg/kg/6週、0.34mg/kg/6週、0.35mg/kg/6週、0.36mg/kg/6週、0.37mg/kg/6週、0.38mg/kg/6週、0.39mg/kg/6週、0.4mg/kg/6週、0.41mg/kg/6週、0.42mg/kg/6週、0.43mg/kg/6週、0.44mg/kg/6週、0.45mg/kg/6週、0.46mg/kg/6週、0.47mg/kg/6週、0.48mg/kg/6週、0.49mg/kg/6週、0.5mg/kg/6週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10週、2.24mg/kg/10週、2.25mg/kg/10週、2.26mg/kg/10週、2.27mg/kg/10週、2.28mg/kg/10週、2.29mg/kg/10週、2.3mg/kg/10週、2.31mg/kg/10週、2.32mg/kg/10週、2.33mg/kg/10週、2.34mg/kg/10週、2.35mg/kg/10週、2.36mg/kg/10週、2.37mg/kg/10週、2.38mg/kg/10週、2.39mg/kg/10週、2.4mg/kg/10週、2.41mg/kg/10週、2.42mg/kg/10週、2.43mg/kg/10週、2.44mg/kg/10週、2.45mg/kg/10週、2.46mg/kg/10週、2.47mg/kg/10週、2.48mg/kg/10週、2.49mg/kg/10週、2.5mg/kg/10週、2.51mg/kg/10週、2.52mg/kg/10週、2.53mg/kg/10週、2.54mg/kg/10週、2.55mg/kg/10週、2.56mg/kg/10週、2.57mg/kg/10週、2.58mg/kg/10週、2.59mg/kg/10週、2.6mg/kg/10週、2.61mg/kg/10週、2.62mg/kg/10週、2.63mg/kg/10週、2.64mg/kg/10週、2.65mg/kg/10週、2.66mg/kg/10週、2.67mg/kg/10週、2.68mg/kg/10週、2.69mg/kg/10週、2.7mg/kg/10週、2.71mg/kg/10週、2.72mg/kg/10週、2.73mg/kg/10週、2.74mg/kg/10週、2.75mg/kg/10週、2.76mg/kg/10週、2.77mg/kg/10週、2.78mg/kg/10週、2.79mg/kg/10週、2.8mg/kg/10週、2.81mg/kg/10週、2.82mg/kg/10週、2.83mg/kg/10週、2.84mg/kg/10週、2.85mg/kg/10週、2.86mg/kg/10週、2.87mg/kg/10週、2.88mg/kg/10週、2.89mg/kg/10週、2.9mg/kg/10週、2.91mg/kg/10週、2.92mg/kg/10週、2.93mg/kg/10週、2.94mg/kg/10週、2.95mg/kg/10週、2.96mg/kg/10週、2.97mg/kg/10週、2.98mg/kg/10週、2.99mg/kg/10週、3mg/kg/10週等。或者，於一非限定的實施態樣，其可例如0.1mg/kg/12週、0.11mg/kg/12週、0.12mg/kg/12週、0.125mg/kg/12週、0.13mg/kg/12週、0.14mg/kg/12週、0.15mg/kg/12週、0.16mg/kg/12週、0.17mg/kg/12週、0.18mg/kg/12週、0.19mg/kg/12週、0.2mg/kg/12週、0.21mg/kg/12週、0.22mg/kg/12週、0.23mg/kg/12週、0.24mg/kg/12週、0.25mg/kg/12週、0.26mg/kg/12週、0.27mg/kg/12週、0.28mg/kg/12週、0.29mg/kg/12週、0.3mg/kg/12週、0.31mg/kg/12週、0.32mg/kg/12週、0.33mg/kg/12週、0.34mg/kg/12週、0.35mg/kg/12週、0.36mg/kg/12週、0.37mg/kg/12週、0.38mg/kg/12週、0.39mg/kg/12週、0.4mg/kg/12週、0.41mg/kg/12週、0.42mg/kg/12週、0.43mg/kg/12週、0.44mg/kg/12週、0.45mg/kg/12週、0.46mg/kg/12週、0.47mg/kg/12週、0.48mg/kg/12週、0.49mg/kg/12週、0.5mg/kg/12週、0.51mg/kg/12週、0.52mg/kg/12週、0.53mg/kg/12週、0.54mg/kg/12週、0.55mg/kg/12週、0.56mg/kg/12週、0.57mg/kg/12週、0.58mg/kg/12週、0.59mg/kg/12週、0.6mg/kg/12週、0.61mg/kg/12週、0.62mg/kg/12週、0.63mg/kg/12週、0.64mg/kg/12週、0.65mg/kg/12週、0.66mg/kg/12週、0.67mg/kg/12週、0.68mg/kg/12週、0.69mg/kg/12週、0.7mg/kg/12週、0.71mg/kg/12週、0.72mg/kg/12週、0.73mg/kg/12週、0.74mg/kg/12週、0.75mg/kg/12週、0.76mg/kg/12週、0.77mg/kg/12週、0.78mg/kg/12週、0.79mg/kg/12週、0.8mg/kg/12週、0.81mg/kg/12週、0.82mg/kg/12週、0.83mg/kg/12週、0.84mg/kg/12週、0.85mg/kg/12週、0.86mg/kg/12週、0.87mg/kg/12週、0.88mg/kg/12週、0.89mg/kg/12週、0.9mg/kg/12週、0.91mg/kg/12週、0.92mg/kg/12週、0.93mg/kg/12週、0.94mg/kg/12週、0.95mg/kg/12週、0.96mg/kg/12週、0.97mg/kg/12週、0.98mg/kg/12週、0.99mg/kg/12週、1mg/kg/12週、1.01mg/kg/12週、1.02mg/kg/12週、1.03mg/kg/12週、1.04mg/kg/12週、1.05mg/kg/12週、1.06mg/kg/12週、1.07mg/kg/12週、1.08mg/kg/12週、1.09mg/kg/12週、1.1mg/kg/12週、1.11mg/kg/12週、1.12mg/kg/12週、1.13mg/kg/12週、1.14mg/kg/12週、1.15mg/kg/12週、1.16mg/kg/12週、1.17mg/kg/12週、1.18mg/kg/12週、1.19mg/kg/12週、1.2mg/kg/12週、1.21mg/kg/12週、1.22mg/kg/12週、1.23mg/kg/12週、1.24mg/kg/12週、1.25mg/kg/12週、1.26mg/kg/12週、1.27mg/kg/12週、1.28mg/kg/12週、1.29mg/kg/12週、1.3mg/kg/12週、1.31mg/kg/12週、1.32mg/kg/12週、1.33mg/kg/12週、1.34mg/kg/12週、1.35mg/kg/12週、1.36mg/kg/12週、1.37mg/kg/12週、1.38mg/kg/12週、1.39mg/kg/12週、1.4mg/kg/12週、1.41mg/kg/12週、1.42mg/kg/12週、1.43mg/kg/12週、1.44mg/kg/12週、1.45mg/kg/12週、1.46mg/kg/12週、1.47mg/kg/12週、1.48mg/kg/12週、1.49mg/kg/12週、1.5mg/kg/12週、1.51mg/kg/12週、1.52mg/kg/12週、1.53mg/kg/12週、1.54mg/kg/12週、1.55mg/kg/12週、1.56mg/kg/12週、1.57mg/kg/12週、1.58mg/kg/12週、1.59mg/kg/12週、1.6mg/kg/12週、1.61mg/kg/12週、1.62mg/kg/12週、1.63mg/kg/12週、1.64mg/kg/12週、1.65mg/kg/12週、1.66mg/kg/12週、1.67mg/kg/12週、1.68mg/kg/12週、1.69mg/kg/12週、1.7mg/kg/12週、1.71mg/kg/12週、1.72mg/kg/12週、1.73mg/kg/12週、1.74mg/kg/12週、1.75mg/kg/12週、1.76mg/kg/12週、1.77mg/kg/12週、1.78mg/kg/12週、1.79mg/kg/12週、1.8mg/kg/12週、1.81mg/kg/12週、1.82mg/kg/12週、1.83mg/kg/12週、1.84mg/kg/12週、1.85mg/kg/12週、1.86mg/kg/12週、1.87mg/kg/12週、1.88mg/kg/12週、1.89mg/kg/12週、1.9mg/kg/12週、1.91mg/kg/12週、1.92mg/kg/12週、1.93mg/kg/12週、1.94mg/kg/12週、1.95mg/kg/12週、1.96mg/kg/12週、1.97mg/kg/12週、1.98mg/kg/12週、1.99mg/kg/12週、2mg/kg/12週、2.01mg/kg/12週、2.02mg/kg/12週、2.03mg/kg/12週、2.04mg/kg/12週、2.05mg/kg/12週、2.06mg/kg/12週、2.07mg/kg/12週、2.08mg/kg/12週、2.09mg/kg/12週、2.1mg/kg/12週、2.11mg/kg/12週、2.12mg/kg/12週、2.13mg/kg/12週、2.14mg/kg/12週、2.15mg/kg/12週、2.16mg/kg/12週、2.17mg/kg/12週、2.18mg/kg/12週、2.19mg/kg/12週、2.2mg/kg/12週、2.21mg/kg/12週、2.22mg/kg/12週、2.23mg/kg/12週、2.24mg/kg/12週、2.25mg/kg/12週、2.26mg/kg/12週、2.27mg/kg/12週、2.28mg/kg/12週、2.29mg/kg/12週、2.3mg/kg/12週、2.31mg/kg/12週、2.32mg/kg/12週、2.33mg/kg/12週、2.34mg/kg/12週、2.35mg/kg/12週、2.36mg/kg/12週、2.37mg/kg/12週、2.38mg/kg/12週、2.39mg/kg/12週、2.4mg/kg/12週、2.41mg/kg/12週、2.42mg/kg/12週、2.43mg/kg/12週、2.44mg/kg/12週、2.45mg/kg/12週、2.46mg/kg/12週、2.47mg/kg/12週、2.48mg/kg/12週、2.49mg/kg/12週、2.5mg/kg/12週、2.51mg/kg/12週、2.52mg/kg/12週、2.53mg/kg/12週、2.54mg/kg/12週、2.55mg/kg/12週、2.56mg/kg/12週、2.57mg/kg/12週、2.58mg/kg/12週、2.59mg/kg/12週、2.6mg/kg/12週、2.61mg/kg/12週、2.62mg/kg/12週、2.63mg/kg/12週、2.64mg/kg/12週、2.65mg/kg/12週、2.66mg/kg/12週、2.67mg/kg/12週、2.68mg/kg/12週、2.69mg/kg/12週、2.7mg/kg/12週、2.71mg/kg/12週、2.72mg/kg/12週、2.73mg/kg/12週、2.74mg/kg/12週、2.75mg/kg/12週、2.76mg/kg/12週、2.77mg/kg/12週、2.78mg/kg/12週、2.79mg/kg/12週、2.8mg/kg/12週、2.81mg/kg/12週、2.82mg/kg/12週、2.83mg/kg/12週、2.84mg/kg/12週、2.85mg/kg/12週、2.86mg/kg/12週、2.87mg/kg/12週、2.88mg/kg/12週、2.89mg/kg/12週、2.9mg/kg/12週、2.91mg/kg/12週、2.92mg/kg/12週、2.93mg/kg/12週、2.94mg/kg/12週、2.95mg/kg/12週、2.96mg/kg/12週、2.97mg/kg/12週、2.98mg/kg/12週、2.99mg/kg/12週、3mg/kg/12週等。
本揭示之IL-31拮抗劑，藉由以上述預定投予間隔及預定用量(投予量)，對於罹患透析搔癢症、或有罹患風險之對象以等量且相同投予間隔重複投予，能夠將透析搔癢症及根據情況更伴隨其而產生之各種症狀(例如，QOL降低、或睡眠品質降低、生命預後降低等)持續地抑制或改善。以等量投予之投予量、及成為相同之投予間隔，可以考慮例如效果、安全性等決定。
一實施態樣中，本揭示之醫藥組合物向對象之投予方法可選擇經口投予或非經口投予。雖不限定，典型地，有效成分為低分子化合物時，可為經口投予或非經口投予，為高分子化合物時以非經口投予為較佳。非經口投予的例子可列舉注射投予、經鼻投予、經肺投予、經皮投予等，再者，注射之例，可列舉靜脈內注射、肌肉內注射、腹腔內注射、皮下注射等。利用該等投予方法，可以將本揭示之醫藥組合物進行全身或局部投予。
一實施態樣中，本揭示之醫藥組合物可以將作為有效成分之IL-31拮抗劑與醫藥上可容許之擔體組合並製劑化。例如，可以將IL-31拮抗劑和醫藥上可容許之擔體或介質，例如：滅菌水或生理食鹽水、植物油、乳化劑、懸浮劑、界面活性劑、安定劑、香味劑、賦形劑、載體(vehicle)、防腐劑、黏結劑等適當組合並製劑化。擔體的例子可列舉輕質無水矽酸、乳糖、結晶纖維素、甘露醇、澱粉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯基縮醛二乙胺基乙酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、明膠、中鏈脂肪酸三甘油酯、聚氧乙烯硬化篦麻子油60、白糖、羧基甲基纖維素、玉米澱粉、無機鹽類等。此等製劑中之有效成分之量，可於指示之用量之範圍內適當設定。
另一實施態樣中，本揭示係關於一種透析搔癢症的預防及/或治療方法，包括對於罹患透析搔癢症、或有罹患風險之對象投予IL-31拮抗劑之步驟。 於此情形，前述IL-31拮抗劑可以0.1mg~1000mg/body/1日~12週，較佳為以0.1mg~1000mg/body/2週、0.1mg~1000mg/body/4週、或0.1mg~1000mg/body/8週對於罹患透析搔癢症、或有罹患風險之對象，以等量且相同投予間隔重複投予。或者，前述IL-31拮抗劑可以0.01mg~10mg/kg/1日~12週，較佳為以0.01mg~10mg/kg/2週、0.01mg~10mg/kg/4週、或0.01mg~10mg/kg/8週對於罹患透析搔癢症、或有罹患風險之對象，以等量且相同投予間隔重複投予。再者，前述IL-31拮抗劑可以對於血清中IL-31濃度為預定值以上的罹患透析搔癢症、或有罹患風險之對象投予。 特定實施態樣中，本揭示的預防及/或治療方法，更包括：投予IL-31拮抗劑之前，選擇自對象所得到的血清中IL-31濃度為預定值以上的對象作為預防及/或治療之對象。亦即，本揭示提供一種透析搔癢症的預防及/或治療方法，包括：選擇自對象所得到的血清中IL-31濃度為預定值以上的對象；以及對於被選擇的對象投予IL-31拮抗劑。本揭示的此實施態樣可更包含：在進行前述選擇之前，測定自罹患透析搔癢症、或有罹患風險之對象所得到的血清中IL-31濃度。或者，本揭示可提供一種透析搔癢症的預防及/或治療方法，包括：測定自罹患透析搔癢症、或有罹患風險之對象所得到的血清中IL-31濃度；將該IL-31濃度為預定值以上的對象判定為對於以IL-31拮抗劑所致的預防及/或治療之回應者；以及對判定為回應者之對象投予IL-31拮抗劑。或者，在前述的實施態樣，可對於預先測定血清中IL-31濃度之罹患透析搔癢症、或有罹患風險之對象，將該IL-31濃度為預定值以上的對象判定為對於以IL-31拮抗劑所致的預防及/或治療之回應者。
另一態樣中，本揭示提供一種製品，至少包括：(i)容器(例如注射劑)；(ii)含有IL-31拮抗劑作為有效成分之前述容器內之醫藥組合物；以及(iii)說明書，指示將前述IL-31拮抗劑以0.1mg~1000mg/body/1日~12週、或0.01mg~10mg/kg/1日~12週對於罹患透析搔癢症、或有罹患風險之對象以等量且相同投予間隔重複投予。也可另外將標籤、注射筒、注射針、藥學上容許之介質、酒精綿、絆創膏等適當包裝於該製品中。容器例如為瓶、玻璃瓶、或注射筒等，可由玻璃或塑膠之類的各種材料製作。容器中容納醫藥組合物，出入口例如以橡膠蓋封住。容器例如可附有標籤，指示醫藥組合物使用於經選擇之病狀之預防、治療。
本說明書引用之全部技術文獻作為參考，將其全體在本說明書中援用。
本說明書中，「及/或」之用語之意義係和辭語「及/或」前後之用語組合，理解為包括「及」與「或」適當組合之各種組合。
本說明書使用之用語係為了說明特定實施態樣，不理解為限定發明的意圖。若無明示不同定義，本說明書使用之用語(包括技術用語及科學用語)和本揭示所屬之技術領域之該技術領域中具有通常知識者廣為理解的含意解釋相同，且不應理想化或以過度形式的含意解釋。
本說明書使用之用語「包括」，除了應理解為在上下文明顯不同的情形，係指記述之事項(步驟、要素、數字等)存在，不排除其以外事項(步驟、要素、數字等)存在。
本揭示之實施態樣參考示意圖並説明，但為了説明明確，會有誇張表現的情況。
本說明書記載之數値，只要不抵觸上下文，可依該技術領域中具有通常知識者的技術常識，理解為有一定幅度之値。例如，「1mg」之記載理解為「約1mg」之記載，基於本說明書之記載及依該技術領域中具有通常知識者之技術常識，理解包括一定之變動量。又，本說明書中，例如記載為「1~5次」時，只要不抵觸上下文，可理解為「1次、2次、3次、4次、5次」之各値個別具體地記載。又，本說明書中，例如記載為「20次、・・・25次」時，只要不抵觸上下文，可理解為「20次、21次、22次、23次、24次、25次」之各値個別具體記載。又，本說明書中，例如記載為「1~5000 pg/mL」時，只要不抵觸上下文，雖不限定，可理解為例如：「1 pg/mL、2 pg/mL、3 pg/mL、4 pg/mL、5 pg/mL、6 pg/mL、7 pg/mL、8 pg/mL、9 pg/mL、10 pg/mL、・・・15 pg/mL、・・・20 pg/mL、・・・25 pg/mL、・・・30 pg/mL、・・・35 pg/mL、・・・40 pg/mL、・・・45 pg/mL、・・・50 pg/mL、・・・55 pg/mL、・・・60 pg/mL、・・・65 pg/mL、・・・70 pg/mL、・・・75 pg/mL、・・・80 pg/mL、・・・85 pg/mL、・・・90 pg/mL、・・・95 pg/mL、・・・100 pg/mL、・・・150 pg/mL、・・・200 pg/mL、・・・250 pg/mL、・・・300 pg/mL、・・・350 pg/mL、・・・400 pg/mL、・・・450 pg/mL、・・・500 pg/mL、・・・600 pg/mL、・・・700 pg/mL、・・・800 pg/mL、・・・900 pg/mL、・・・1000 pg/mL、・・・2000 pg/mL、・・・3000 pg/mL、・・・4000 pg/mL、・・・5000 pg/mL」之記載。又，例如記載為「10 pg/mL、・・・15 pg/mL」時，只要不抵觸上下文，可理解為「10 pg/mL、11 pg/mL、12 pg/mL、13 pg/mL、14 pg/mL、15 pg/mL」之各値個別具體記載。因此，該技術領域中具有通常知識者從例如「1~5000 pg/mL」之記載，當然可直接且無歧義地理解為例如：100 pg/mL、224 pg/ml、1500 pg/mL等値個別具體地記載。本說明書記載之數値，只要不抵觸上下文，可適當同樣地解釋，同樣地，該技術領域中具有通常知識者當然可直接且無歧義地理解各値個別具體地記載。 [實施例]
以下對於本揭示就實施例更具體説明，但本揭示不限於此等實施例。
[實施例1] 抗人IL-31RA抗體之製備 依前述專利文獻之記載，以該技術領域中具有通常知識者公知之方法，製作抗人IL-31RA抗體之CIM331(尼莫利珠單抗(nemolizumab))(特定為H鏈的序列編號：9；L鏈的序列編號：10之胺基酸序列)。如WO2010/064697亦有記載，CIM331對於人IL-31RA及食蟹獼猴IL-31RA有中和活性。
[實施例2] 關於CIM331之臨床試驗前的非臨床試驗，曾發現到值得記載的重大事實。亦即，使用該技術領域中具有通常知識者公知之方法，以Biacore(Biacore T100 (GE Healthcare))評價CIM331和小鼠、大鼠、兔之各IL-31RA之抗原-抗體交互作用。其結果發現：CIM331對於小鼠、大鼠、兔之IL-31RA不顯示交叉反應性(Sakurai T, Esaki K. Cross-reactivity of CH5427227 with NR10 (IL-31RA) from mice, rats and rabbits (Study No. TOX08-0198S). Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. In-house report, 2010.)。 因此，關於CIM331之人投予量與投予間隔之後述效果，即使是該技術領域中具有通常知識者仍需將CIM331實際對人投予來確認，或對於顯示交叉反應性之人模型(例如：食蟹獼猴)投予後，將其結果對於人進行外插來預測效果。
[實施例3A] CIM331皮下投予對於食蟹獼猴之IL-31誘發搔癢之抑制效果 探討CIM331皮下投予對於對食蟹獼猴將食蟹獼猴IL-31進行靜脈內投予而誘發之搔癢的影響。測定搔癢舉動次數作為對於搔癢之反應性之指標。搔癢舉動次數係以目視觀察以攝影機記錄的猴的舉動(2小時)，將以前肢或後肢搔抓身體一部分的動作計測為搔癢舉動1次。惟，以1次及2次結束之搔癢舉動認定是偶發性，排除在搔癢舉動之次數之外。 首先，於CIM331投予前以攝影機拍攝(2小時)食蟹獼猴IL-31非投予時之個體舉動。之後重播觀看，使用上述方法測定食蟹獼猴IL-31非投予時之搔癢舉動次數。 將CIM331 0.2或1 mg/kg對於食蟹獼猴進行單次皮下投予，依以下方式測定食蟹獼猴IL-31投予後之搔癢舉動次數，評價CIM331皮下投予之影響。將0.2 mg/kg之CIM331對於食蟹獼猴進行單次皮下投予，於CIM331皮下投予前及皮下投予後3、15、28、42、56、93日後靜脈內投予1 μg/kg之食蟹獼猴IL-31。食蟹獼猴IL-31投予後，使用攝影機拍攝個體舉動(2小時)。同樣，將1 mg/kg之CIM331對於食蟹獼猴進行單次皮下投予，於CIM331皮下投予前及皮下投予後28、42、56、77、79、81、84、93日後靜脈內投予1 μg/kg之食蟹獼猴IL-31。食蟹獼猴IL-31投予後，使用攝影機拍攝個體舉動(2小時)。之後重播觀看，使用前述方法測定食蟹獼猴IL-31投予後之搔癢舉動次數。
藉由在CIM331投予前進行食蟹獼猴IL-31投予，相較於食蟹獼猴IL-31投予前，搔癢舉動次數增加，確認會誘發搔癢。又，藉由將CIM331對於食蟹獼猴進行單次皮下投予，確認食蟹獼猴IL-31投予後之搔癢舉動次數有所減少。 藉由將0.2 mg/kg之CIM331對於食蟹獼猴進行單次皮下投予，相較於CIM331之投予前，CIM331投予3日後之評價認為食蟹獼猴IL-31投予後之搔癢舉動次數之平均値減少，42日後也認為食蟹獼猴IL-31投予後之搔癢舉動次數之平均値減少(第6圖)。又，以1 mg/kg之CIM331單次皮下投予，CIM331投予77日後也認為食蟹獼猴IL-31投予後之搔癢舉動次數之平均値減少(第7圖)。
設定對人之投予量時，使用對於食蟹獼猴投予食蟹獼猴IL-31而誘發全身性搔癢之體內(in vivo)食蟹獼猴IL-31誘發搔癢模型獲得的試驗成績求取CIM331之有效血漿中濃度。在此試驗中，對於同一食蟹獼猴個體將CIM331進行靜脈內投予，藉由使投予量從3 μg/kg分段式增加(3、10、40、60、100μg/kg)直到100 μg/kg以增加血漿中濃度。在各階段之CIM331投予隔日，為了測定血漿中CIM331濃度，進行採血，並同時將因1 μg/kg之食蟹獼猴IL-31進行靜脈內投予所誘發之投予後2小時之搔癢舉動加以攝影，並計測搔癢舉動次數。搔癢舉動次數係以目視觀察攝影機記錄到的猴的舉動(2小時)，將以前肢或後肢搔抓身體一部分之動作計測為1次搔癢舉動。惟，1次及2次結束的搔癢舉動認為是偶發性，排除在搔癢舉動之次數之外。藉由將CIM331進行靜脈內投予並分段使其投予量增加，CIM331投予隔日之平均血漿中CIM331濃度依存於投予量而階段地增加。CIM331對於該食蟹獼猴IL-31誘發性搔癢，40 μg/kg投予後(投予隔日之平均血漿中濃度為670 ng/mL)以後顯示明顯的抑制效果。此平均血漿中濃度670 ng/mL定義為人之CIM331之有效血清中估計濃度。據報告人與食蟹獼猴之抗體之體內動態類似(Jennifer Q. Dong et al., Quantitative Prediction of Human Pharmacokinetics for Monoclonal Antibodies. Clin Pharmacokinet 2011;50(2):131-142； Jie Ling et al., Interspecies Scaling of Therapeutic Monoclonal Antibodies: Initial Look. J Clin Pharmacol 2009:49(12):1382-1402； Rong Deng et al., Projecting human pharmacokinetics of therapeutic antibodies from nonclinical data. mAbs 2011:3(1):61-66)。所以，由食蟹獼猴PK試驗之血漿中CIM331濃度變化數據之非線性解析獲得之PK參數定義為人之PK參數預測値。非線性解析係使用第8圖所示之導入了Michaelis-Menten式之非線性解析模型。
以0.04 mg/kg、0.2 mg/kg、1.0 mg/kg將CIM331對於食蟹獼猴進行靜脈內及皮下投予後之血漿中CIM331濃度變化之各群平均値，同時套用到上述模型，算出最適參數。使用獲得之參數，預測CIM331對人投予時之血清中濃度變化。對於人以1 mg/kg投予時，預測CIM331在人之有效血清中估計濃度為670 ng/mL以上之血清中濃度會維持56日(第9圖)。將推測CIM331能確實維持1個月以上之抑制IL-31訊號之效果之1 mg/kg作為預測臨床最適用量。
[實施例3B] 異位性皮膚炎患者為對象之單次皮下投予 針對第I期單次投予試驗之受試藥群，對於符合以下基準之36名異位性皮膚炎患者，將單位體重之CIM331投予量0.3 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg或安慰劑中任一者，對於每群9名分別對於腹部以單次進行皮下投予。 投予CIM331之對象患者係無論是否已繼續實施12週以上以外用類固醇劑進行之治療，選擇符合以下基準之異位性皮膚炎患者。 ・Eczema Area Severity Index為10以上且伴隨強發炎之皮疹為體表面積之5%以上 ・基於白取之重症度分類之白天及夜間之癢度程度之評價之合計為4以上 ・搔癢VAS平均値≧50mm 又，治療試驗藥使用填充了1 mL中含有100 mg之CIM331抗體之液體1 mL者、或以稀釋成為目標之投予濃度者。安慰劑使用生理食鹽水。
(3-1)評價項目：搔癢 搔癢強度之評價係依Visual Analog Scale (VAS)進行。VAS，係於100 mm之直線中，0 mm設為無癢度，100 mm設為患者在過去經歷過異位性皮膚炎最強癢度的情形，將起床時及就寢時之癢度強度由患者自己在0~100 mm之間以線表示者。患者在試驗期間每日進行記錄。 其結果，安慰劑群VAS有降低約20%的變化，而CIM331投予群在每一用量群，投予1週後VAS開始降低，投予4週後以後維持約50%程度之降低(第1圖)。
(3-2)評價項目：皮膚炎 Eczema Area Severity Index(EASI)分數係為了測定異位性皮膚炎之重症度及範圍之工具。係將代表的患部的濕疹程度及所占比例，針對頭頸部、上肢、體幹及下肢之4個區域分別以無(0)、輕度(1)、中等度(2)、高度(3)評價發紅(紅斑)、厚度(硬結、丘疹、浮腫)、抓傷(搔破痕)及苔癬化之程度。治療試驗期間中，以1週或2週1次之頻率由醫師判定。從EASI分數在投予4週後之時點之距離基線之平均變化量，解析投予4週後之搔癢VAS分數之減少區別率(亦即，減少率小於50%之群及50%以上之群)。 其結果，搔癢VAS分數之減少率為50%以上之群中，EASI分數之平均變化量為-11.5點，相較於小於50%之群或安慰劑群，EASI分數之減少量較大(第2圖)。
(3-3)評價項目：生活品質(QOL) (3-3-1)睡眠 Actiwatch(註冊商標)係穿載在手腕，設計為於自由舉動下捕捉成為全身動作之指標之手腕的動作並加以記錄及保存之非侵襲型測定設備。受試者穿戴此裝備直到投予4週後(Week 4)為止。以客觀方法測定從入睡到醒來為止的包括實際時間、睡眠潛時、睡眠效率之其他參數。睡眠效率依下式算出。 [式1]
Figure 02_image001
其結果，睡眠效率在全群中，投予前為約60%，但在CIM331投予群的每一用量群皆於投予1週後開始認為睡眠效率有所改善，投予4週後(Week4)有最多約80%有所改善(第3圖)。 (3-3-2)DLQI Dermatology Life Quality Index係皮膚科用之QOL評價工具DLQI(Finlay et al. 1994)，由10個問題構成。DLQI的問題分成以下6個項目：症狀・感情、日常活動、閒暇、勞動・學校、人際關係、治療。全部問題項目之分數合計求算DLQI。最大為30，最小為0。分數愈高則QOL愈低。 患者每2週或每4週進行記錄。其結果，就投予4週後之變化，安慰劑群平均降0.7點，CIM331群則平均降5.4-6.3點。
(3-4)評價項目：外用類固醇之使用量 對每一患者皆併用外用類固醇(落克樂(註冊商標)；氫皮質酮丁酸酯)。又，外用類固醇之使用量可視患者狀態適當增減。 其結果，落克樂之使用量在安慰劑投予群有增加的傾向，反觀在CIM331投予群，每一用量群皆於投予1週後開始顯示減少的傾向(第4圖)。
(3-5)評價項目：CIM331之血清中濃度變化與藥物動態參數値 日本人異位性皮膚炎患者之血清中CIM331濃度之變化顯示於第5圖，藥物動態參數値顯示於表1。
[表1]
Figure 02_image003
其結果，CIM331之投予4.46~5.66日後(平均値，以下同)，CIM331到達最高血清中濃度。之後於血清中消失半衰期(t1/2 )12.6~14.6日顯示緩慢消失。0.3mg/kg群、1mg/kg群及3mg/kg群之Cmax 各為2.20、6.50及19.4μg/mL，AUCinf 各為49.2、161及489日*μg/mL。又，CIM331單次皮下投予時之AUCinf 、AUClast 及Cmax 和投予量成比例增加。血清中之CIM331濃度，依存於用量，維持某一定以上之濃度之期間被認為有延長之傾向。又，在本試驗中，CIM331投予獲致之搔癢抑制效果和暴露之關連性並不明確。 又，表中，各用語各指如下的含意。 AUCinf ：從時間0外插到無限時間之AUC AUClast ：從時間0到血漿中濃度可定量之最終時點為止之AUC CL/F：       擬似清除率(apparent clearance) Cmax ： 最高血中濃度 MRT：       平均滯留時間 t1/2 ：  消失半衰期 Tmax ：  最高血中濃度到達時間
(3-6)探索的評價項目：有效性 由該等結果發現：CIM331會改善異位性皮膚炎患者之搔癢、皮膚炎、及QOL。本試驗係顯示IL-31拮抗劑對於因異位性皮膚炎而產生之搔癢為有效之首次臨床試驗成績報告。藉此，CIM331基於阻斷搔癢抓傷循環(Itch Scratch Cycle)之新作用機轉，不只可期待改善因異位性皮膚而產生之搔癢，亦能夠改善皮膚炎及QOL。又，已知伴隨搔癢之抓破是使皮疹惡化之惡化因子，因為抓破造成皮膚受到機械性損傷，阻隔機能降低，因為通過表皮而侵入之外來抗原所致之發炎反應增強，造成皮膚炎惡化及搔癢增加惡化。如此的抓破-皮膚炎惡化-搔癢惡化之惡性循環，已知為搔癢抓傷循環(Itch Scratch Cycle)(例如:Wahlgren CF et al. J Allergy Clin Immunol 2006;118:178-89)。
[實施例4] 異位性皮膚炎患者為對象之重複皮下投予 (4-1)第II期重複投予試驗 第II期重複投予試驗之受試藥群中，將外用治療之效果不足或無容忍性之中度症及重度症之異位性皮膚炎患者約250名為對象，依以下要領將CIM331或安慰劑中任一者對於腹部進行皮下投予。CIM331之單位體重之投予量及投予液濃度如下所示，將單位體重為20μL/kg之液量緩慢投予。受試者之體重超過120kg時，設體重為120 kg，製備治療試驗藥。又，治療試驗藥是將1 mL中含有100 mg之CIM331抗體之液體就每1個小玻璃瓶填充1.53 mL並使其冷凍乾燥而得之製劑以注射用水溶解，製成投予液，並使用另外溶解之安慰劑溶液，進一步稀釋而成為目標之投予濃度。
[表2]
Figure 02_image005
投予CIM331之對象患者係選擇以固定用法繼續4週以上實施外用類固醇劑或外用鈣調磷酸酶抑制劑之投藥仍無法得到充分效果、或對於標準的外用治療無容忍性之患者、或無法實施標準的外用治療的患者(禁忌等)，且符合以下基準之異位性皮膚炎患者。 ・Eczema Area Severity Index為10以上 ・sIGA分數為3以上 ・搔癢VAS≧50mm
本治療試驗由2個部分構成。A部分係隨機、雙盲實驗、安慰劑對照、平行群間比較試驗(Week 0~Week 12)。B部分係雙盲實驗投予繼續期間，再經歷52週對於受試者繼續投予CIM331(Week 12~Week 64)。A部分之受試者約250名以1:1:1:1:1之比隨機地分派到4個受試藥群(各群約50名)及安慰劑群(約50名)中任一者。 A部分 ・每4週皮下投予CIM331(0.1 mg/kg)(Day 1、Week 4及Week 8投予) ・每4週皮下投予CIM331(0.5 mg/kg)(Day 1、Week 4及Week 8投予) ・每4週皮下投予CIM331(2.0 mg/kg)(Day 1、Week 4及Week 8投予) ・每8週皮下投予CIM331(2.0 mg/kg)(Day 1及Week 8投予，並且於Week 4投予安慰劑) ・每4週進行安慰劑皮下投予(Day 1、Week 4及Week 8投予) 更具體而言，A部分中，接受1次以上治療試驗藥或安慰劑之投予之患者有264例，接受每4週皮下投予安慰劑0.1mg/kg、0.5mg/kg、2.0mg/kg之群、及每8週皮下投予2.0mg/kg之群，各有53例、53例、54例、52例及52例。 B部分 在A部分分派到安慰劑群之受試者，於B部分再度隨機地分派到每4週皮下投予CIM331(0.1 mg/kg、0.5 mg/kg、2.0 mg/kg)之群。 在A部分隨機分派到受試藥群之受試者，再分派到和A部分為相同用量群，Week 12以後再繼續相同治療。 ・每4週皮下投予CIM331(0.1 mg/kg)，合計52週 ・每4週皮下投予CIM331(0.5 mg/kg)，合計52週 ・每4週皮下投予CIM331(2.0 mg/kg)，合計52週 ・每8週皮下投予CIM331(2.0 mg/kg)，合計52週(對於此群之受試者，將CIM331與安慰劑每4週交替投予。)
(4-2)補救治療 對於未認為搔癢VAS或皮膚症狀有改善之受試者，於初次投予4週以後由醫師判斷認可使用外用藥作為補救治療。「未認為有改善」之定義，係指符合以下全部的情形： (1)從基線時起，未認為sIGA分數有改善。 (2)sIGA分數為3以上。 (3)從基線時起的搔癢VAS改善率小於10%，最近之搔癢VAS為50 mm以上。
(4-3)評價項目： ・搔癢強度之評價係依Visual Analog Scale (VAS)(Furue et al.2013)進行。VAS係於100 mm之直線中，0 mm為無癢度，100 mm為能想像到最惡劣的癢度的情形，由患者自己在0~100 mm之間以線表達過去24小時之癢度強度。 ・搔癢Verbal rating scale(VRS)係由受試者以無癢度(0)、輕癢度(1)、中等度之癢度(2)、重度癢度(3)、或非常重度之癢度(4)之5階段VRS(Reich et al. 2012)評價過去24小時中之搔癢程度。 ・Eczema Area Severity Index(EASI)分數係為了測定異位性皮膚炎之重症度及範圍之工具。將代表的患部的濕疹程度及所占之比例就頭頸部、上肢、體幹及下肢之4個區域分別以無(0)、輕度(1)、中等度(2)、高度(3)評價發紅(紅斑)、厚度(硬結、丘疹、浮腫)、抓傷(搔破痕)及苔癬化之程度。 ・SCORing Atopic dermatitis(SCORAD)係為了評價濕疹之範圍及重症度之臨床工具(European Task Force on Atopic Dermatitis 1993)。 ・static Investigator's Global Assessment (sIGA)係從clear到very severe disease 的6階段(0 = clear, 1 = almost clear, 2 = mild disease, 3= moderate disease, 4 = severe disease, 5 = very severe disease)，使用紅斑、浸潤、丘疹、滲出及痂皮之臨床特性評價在評價時點之綜合性重症度。 ・異位性皮膚炎病變部之Body surface area(BSA)代表病變部佔全身之比例。 ・睡眠障礙VAS，係由受試者以從「無睡眠問題」(0)到「完全不能睡眠」(10)之VAS(Furue et al. 2013)評價過去24小時中之睡眠障礙之程度。 ・Dermatology Life Quality Index係皮膚科用之QOL評價工具DLQI(Finlay et al. 1994)，由10個問題構成。DLQI之問題分成以下6個項目： 症狀・感情、日常活動、閒暇、勞動・學校、人際關係、治療。將全部問題項目分數合計，求出DLQI。最大為30，最小為0。分數愈高代表QOL愈低。 ・活動記錄(actigraphy) Actiwatch係穿載在手腕，設計為於自由舉動下捕捉成為全身動作之指標之手腕的動作並加以記錄及保存之非侵襲型測定設備。受試者從前觀察期間開始時穿戴此裝備直到Week 4為止。以客觀方法測定從入睡到醒來為止的包括實際時間、睡眠潛時、睡眠效率之其他參數。睡眠效率依下式算出。
(4-4)解析手段、解析方法等： 在每4週皮下投予CIM331之群中，主要評價項目係比較投予開始12週後之搔癢VAS和投予開始時的改善率，確認4週1次CIM331投予之各用量群對比於安慰劑之優越性・有效性。主要解析方法係使用共分散分析(Analysis of covariance，ANCOVA)。具體而言，將投予開始12週後之搔癢VAS和投予開始時比較之改善率設作為回應變數，將治療群套用到以固定效果、投予開始時之搔癢VAS及地域(日本、歐洲、美國)作為共變量的模型。主要解析中，檢定之顯著水準使用單側0.025，基於封閉檢測程序之原理，從高用量逐次地將2群比較，並考慮檢定之重複所致之多重性。作為主要之解析對象群體，使用已排除認為已嚴重偏離治療試驗實施計畫書中之一部分受試者、早期中止治療試驗之受試者、及已投予了分派了不同之治療試驗藥之受試者等後的符合方案(per-protocol(PP))群體。將接受補救治療後測得之數據皆除外，將欠缺値利用LOCF(Last Observation value Carrying Forward after baseline)補足。
於A部分接受了治療試驗藥或安慰劑之投予之患者中，主要解析對象群體為每4週皮下投予安慰劑0.1mg/kg、0.5mg/kg、2.0mg/kg之群，及每8週皮下投予2.0mg/kg之群，各為46例、46例、45例、47例及45例。 每4週之投予群中，主要評價項目為投予開始12週後之搔癢VAS之開始時起的改善率(最小方均)和安慰劑之差，於0.1mg/kg、0.5mg/kg、2.0mg/kg各為-21.39%(p=0.0027)、-41.16%(p＜0.0001)、-40.39%(p＜0.0001)。 又，本事例為探索的用量設定試驗，故主要解析以外可實施副解析，並綜合探討投予量。此時，雖是探索的探討，但檢定之顯著水準設單側0.025為基準。雖不欲限定，具體而言，ANCOVA以外，可利用Mixed-effects model repeated measures approach(MMRM)、不拘於模型之匯總統計量之計數、利用治療試驗藥投予後之規定觀測時點獲得之可利用之全部數據之Intent-to-Treat(ITT)解析對象群體、利用接受補救治療後測得之數據、或適當確認不補足欠缺値之解析之結果並綜合性地探討。又，對於搔癢VAS，可利用投予開始12週後以外之時點、或利用相較於投予開始時之改善率所對應之變化量或各時點之値，將此等連續量或某閾値作為基準之改善症例之比例作為回應變數之模型解析作為評價對象亦可。針對如此的解析，可以考慮重要的部分群體。搔癢VAS以外之副有效性評價項目也可同樣地解析。 針對每8週皮下投予CIM331之群也可同樣地進行探索性比較。
・改善之受試者之比例：搔癢VAS、EASI、SCORAD 按各項目，算出基線時起到各時點為止，認為有25%、50%及75%之改善之受試者之比例。 A部分之每4週投予之投予群之結果，於PP群體之接受補救治療後測得之數據全部除外且將欠缺値以LOCF補足的情形，投予開始12週後認為搔癢VAS有50%改善之受試者之比例，安慰劑群為21%，0.1mg/kg群、0.5mg/kg群、2.0mg/kg群各為41%、67%、59%。認為有75%改善之受試者之比例，安慰劑群為12%，另一方面，0.1mg/kg群、0.5mg/kg群、2.0mg/kg群各為14%、49%、44%。 同樣，投予開始12週後之EASI認為有50%之改善之受試者之比例，安慰劑群為33%。另一方面，0.1mg/kg群、0.5mg/kg群、2.0mg/kg群各為43%、51%、41%。認為有75%之改善之受試者之比例，安慰劑群為14%，另一方面，0.1mg/kg群、0.5mg/kg群、2.0mg/kg群各為23%、37%、22%。 投予開始12週後，認為SCORAD有50%之改善之受試者之比例，安慰劑群為15%，另一方面，0.1mg/kg群、0.5mg/kg群、2.0mg/kg群各為18%、39%、31%。認為有75%之改善之受試者之比例，安慰劑群為3%，0.1mg/kg群、0.5mg/kg群、2.0mg/kg群各為0%、15%、17%。
・改善2分以上之受試者之比例：sIGA、搔癢VRS 算出從各項目之基線時到各時點為止改善2分以上之受試者之比例。 A部分之每4週投藥之投予群之結果，於投予開始12週後，sIGA改善2分以上之受試者之比例，安慰劑群為12%，另一方面，0.1mg/kg群、0.5mg/kg群、2.0mg/kg群各為21%、30%、22%。 投予開始12週後，搔癢VRS改善2分以上之受試者之比例，安慰劑群為5%，0.1mg/kg群、0.5mg/kg群、2.0mg/kg群各為14%、47%、30%。
・改善度：搔癢VAS、EASI、SCORAD、sIGA、異位性皮膚炎病變部之BSA、搔癢VRS、睡眠障礙VAS 各項目之基線時起到各時點為止之改善度以記述統計彙整。 A部分之每4週投藥之投予群之結果，於PP群體接受補救治療後測得之數據全部除外的情形，搔癢VAS之改善率，在投予4週後，安慰劑群顯示12%之改善，另一方面，0.1mg/kg群顯示39%之改善，0.5mg/kg群顯示55%之改善，2.0mg/kg群顯示46%之改善。投予12週後，安慰劑群有24%之改善率，另一方面，0.1mg/kg群有47%之改善率、0.5mg/kg群有68%之改善率、2.0mg/kg群有67%之改善率。 同樣，EASI之投予12週後之改善率為安慰劑群38%，反觀0.1mg/kg群為34%、0.5mg/kg群為54%、2.0mg/kg群為48%。SCORAD之投予12週後之改善率，安慰劑群為22%，反觀0.1mg/kg群為37%、0.5mg/kg群為45%、2.0mg/kg群為47%。sIGA之投予12週後之改善率，安慰劑群為13%，反觀0.1mg/kg群為25%、0.5mg/kg群為34%、2.0mg/kg群為28%。BSA之投予12週後之改善率，安慰劑群為31%，0.1mg/kg群為25%、0.5mg/kg群為26%、2.0mg/kg群為33%。搔癢VRS之投予12週後之改善率，安慰劑群為18%，反觀0.1mg/kg群為42%、0.5mg/kg群為58%、2.0mg/kg群為58%。睡眠障礙VAS之投予12週後之改善率，安慰劑群為31%，反觀0.1mg/kg群為57%、0.5mg/kg群為65%、2.0mg/kg群為67%。
・直到反應之時間：搔癢VAS、EASI、SCORAD、sIGA 搔癢VAS、EASI及SCORAD中，從基線時起改善直到25%、50%、75%為止之時間、及於sIGA，從基線時改善直到2分為止之時間，使用Kaplan-Meier估計値匯總為經時的累積發生率。 A部分之每4週之投予群之結果為：搔癢VAS中，50%之患者從基線時直到達25%、50%、75%改善為止之時間，安慰劑群各為11週、未達成、未達成，另一方面，0.1mg/kg群各為2週、4週、未達成，0.5mg/kg群各為2週、2週、5週，2.0mg/kg群各為2週、4週、未達成。又，使用Kaplan-Meier估計値開始投予後12週，基線時到25%、50%、75%改善之達成率為安慰劑群各為52%、38%、22%，另一方面，0.1mg/kg群各為84%、66%、38%，0.5mg/kg群各為95%、80%、68%，2.0mg/kg群各為94%、71%、48%。 同樣，EASI中，50%之患者從基線時到改善25%、50%、75%為止之時間，安慰劑群各為6週、12週、未達成，另一方面，0.1mg/kg群各為2週、4週、未達成，0.5mg/kg群各為2週、4週、12週，2.0mg/kg群各為2週、6週、未達成。又，使用Kaplan-Meier估計値之投予開始後12週後之從基線到改善25%、50%、75%之達成率，安慰劑群各為68%、51%、23%，0.1mg/kg群各為71%、66%、37%，0.5mg/kg群各為84%、73%、53%，2.0mg/kg群各為93%、67%、28%。 SCORAD中，50%之患者從基線時到到改善25%、50%、75%為止之時間為，安慰劑群各為6週、未達成、未達成，另一方面，0.1mg/kg群各為2週、未達成、未達成，0.5mg/kg群各為3週、10週、未達成，2.0mg/kg群各為2週、未達成、未達成。又，使用Kaplan-Meier估計値之投予開始後12週後之基線時到25%、50%、75%改善之達成率，安慰劑群各為57%、40%、6%，另一方面，0.1mg/kg群各為78%、46%、9%，0.5mg/kg群各為78%、55%、30%，2.0mg/kg群各為NE(無法算出)、46%、25%。 sIGA中，50%之患者從基線時到改善2分為止之時間，安慰劑群、0.1mg/kg群、0.5mg/kg群及2.0mg/kg群皆直到12週後仍未達成。又，使用Kaplan-Meier估計値之投予開始後12週後之基線時到2分改善之達成率，安慰劑群為30%，另一方面，0.1mg/kg群為36%，0.5mg/kg群為47%，2.0mg/kg群為38%。
・直到接受補救治療為止之期間 直到接受補救治療為止之期間使用Kaplan-Meier估計値匯總作為經時的累積發生率。未接受補救治療之受試者，以A部分之Week 12來院(或B部分之Week 64來院)、或治療試驗之提早中止時中的較早者審查。 A部分之每4週之投予群之結果為：50%之患者從基線時到接受補救治療為止之時間，安慰劑群、0.1mg/kg群、0.5mg/kg群及2.0mg/kg群皆於直到12週後仍未到達。又，25%之患者從基線時到接受補救治療為止之時間，安慰劑群、0.1mg/kg群、0.5mg/kg群、及2.0mg/kg群各為5週、9週、未到達、及9週。
・接受補救治療之受試者之比例 在各時點算出接受補救治療之受試者之比例。 A部分之每4週之投予群之結果為：接受補救治療之受試者之比例，安慰劑群為39.1%，反觀0.1mg/kg群為26.1%，0.5mg/kg群為24.4%，2.0mg/kg群為29.8%。 ・活動記錄(actigraphy) 由A部分之每4週之投予群之活動記錄的結果，入睡到醒來為止的實際時間在投予4週後，安慰劑群增加7.3分鐘，反觀0.1mg/kg群增加49.5分鐘，0.5mg/kg群增加53.1分鐘，2.0mg/kg群增加48.2分鐘。睡眠潛時(上床後直到睡著為止的時間)，在投予4週後，安慰劑群縮短4.3分鐘，反觀0.1mg/kg群縮短17.6分鐘，0.5mg/kg群縮短14.8分鐘，2.0mg/kg群縮短12.7分鐘。
又，A部分之8週投予1次CIM331之群中，接受補救治療後測得之數據全部除外而得之投予12週後搔癢VAS之開始時起的改善率之平均値為70%。
從為主要療效目標(primary endpoint)之投予12週時之搔癢VAS之結果、EASI、及sIGA等皮膚炎指標相關之A部分之該等結果，認為0.5mg/kg/4週之投予群的對於搔癢及皮膚炎的效果達到最大。
・最適投予量之模擬 關於投予量，從更便利性的改善的觀點出發，從單位體重之投予量到固定用量之最適用法用量進行模型化＆模擬並評價。 先進行單位體重之用量與固定用量的暴露比較，從藥物動態之觀點探討最適用法用量。CIM331之血清中藥物濃度良好地擬合於伴隨1次吸收過程之1腔室模型。又，將體重作為共變量，使用allometry式套入到模型參數。模型參數如下所示。
[表3]
參數 單位 估計 自助抽樣的90%區間 (Bootstrapped 90% interval)
CL/F L/day 0.327 0.312-0.343
ALB之共變效果   -1.72 -2.00- -1.38
V/F L 7.46 7.12-7.83
Ka 1/day 0.514 0.442-0.609
個體間變異      
CL/F之變量   0.186 0.142-0.239
V/F之變量   0.179 0.123-0.244
ka之變量   0.276 0.182-0.377
CL/F與V/F之共變量   0.134 0.0871-0.185
殘餘變量      
對數常態錯誤(CV) % 15.5 14.0-17.1
使用前述1腔室模型實施模擬，體重與暴露之關係性如第10圖所示。圖中之A代表投予0.5mg/kg或2mg/kg時之假設暴露，圖中之B、C及D各代表投予50、75及100mg/body投予時之假設暴露，圖中之參考線代表2mg/kg之假設之暴露上限(1060μg*day/mL)及0.5mg/kg之暴露下限(44μg*day/mL)。 投予量為固定50mg時，推測體重小於100kg時大概超出0.5 mg/kg之暴露下限，又，固定100mg時，於低體重時推測會超出2mg/kg之暴露上限。又，固定75mg時，推測0.5mg/kg或2mg/kg會進入獲得之暴露之範圍。藉由該等，據認為4週投予1次固定50mg(惟，體重超過100kg時為100mg)或固定75mg的量，可獲得和第II期試驗獲得之暴露為同樣的暴露。
然後利用PK-PD解析針對搔癢VAS實施模型化＆模擬。搔癢VAS之部分使用indirect turnover model並進行尺度變換。確認模型預測値良好地模仿實測値。算出之模型參數如下所示。
[表4]
參數 單位 估計 自助抽樣的90%區間 (Bootstrapped 90% interval)
Kout l/day 0.0710 0.0578-0.0839
安慰劑效果 - 0.554 0.400-0.769
Imax - 0.893 0.490-1.50
IC50 μg/mL 3.21 0.956-9.43
個體間變異      
Kout之變量 - 0.581 0.396-0.809
安慰劑效果之變量 - 0.983 0.737-1.46
Imax之變量 - 1.81 0.712-3.01
殘餘變量      
附加性錯誤 - 0.0276 0.0193-0.0354
比例錯誤(CV) % 25.9 23.3-28.7
使用模型實施模擬。推測之CIM331投予1年後之搔癢VAS如第11圖所示。 每4週之固定投予量為25mg/body以上，較佳為50mg/body以上時，推測搔癢VAS為和0.5mg/kg或2mg/kg顯示同樣的値。
(4-5) 預測的結果與有利的效果 藉由每4週或每8週重複投予CIM331，血清中CIM331濃度成為穩定狀態，可持續地發揮對於異位性皮膚炎患者之搔癢的效果。又，搔癢改善效果之維持，亦即伴隨阻斷搔癢抓傷循環(Itch Scratch Cycle)，可以改善皮膚炎，可改善QOL。可確認合計64週之長期之有效性輪廓。 再者，例如目前之異位性皮膚炎之全身治療方法需1日數次吃藥、或在患部塗藥，或紫外線療法時，需每週1~2次到院，有鑑於此，每4週或每8週重複投予CIM331之治療態樣能期待顯著減輕患者之服藥負擔、到院負擔等，對於患者之QOL改善有所貢獻。
[實施例5] 將具有搔癢之血液透析患者作為對象之單次皮下投予 (5-1)第II期臨床試驗 第II期臨床試驗的受試藥群中，將對於搔癢除了納呋拉啡鹽酸鹽以外的全身療法或局部療法的治療未充分地奏效之血液透析患者約60名，更具體而言是對69名的對象，依以下要領將CIM331或安慰劑對於腹部進行單次皮下投予，或者將作為參考群之納呋拉啡鹽酸鹽膠囊以1日1次1個膠囊(2.5 μg)於晚餐後或睡前經口投予連續12週。CIM331之單位體重之投予量及投予液濃度如下所示，以單位體重20μL的液量緩慢投予。又，試驗藥是將1 mL中含有100 mg之CIM331抗體之液體就每1個小玻璃瓶填充1.53 mL並使其冷凍乾燥而得之製劑以注射用水溶解，製成投予液，並使用另外溶解之安慰劑溶液，進一步稀釋而成為目標之投予濃度。
[表5]
Figure 02_image007
作為投予CIM331之對象患者，選擇以除了納呋拉啡鹽酸鹽的抗組織胺劑或抗過敏藥繼續2週以上實施仍無法得到充分效果、或於1年間對於搔癢進行以納呋拉啡鹽酸鹽治療(不論治療期間)之患者，且符合以下基準之透析搔癢症患者。 ・前觀察期間1週中，測定搔癢VAS之日數有5日以上，且滿足以下的任一基準之患者： (1)測定值20mm以上之日數為5日以上 (2)測定值的平均為50mm以上
本試驗為包含非盲檢的參考藥群(納呋拉啡鹽酸鹽群)之隨機化雙盲實驗安慰劑對照平行群間比較試驗。 受試者約60名，更具體而言是將69名以1:1:1:1:1之比隨機地分派到5群中任一者。 ・安慰劑群：CIM331的安慰劑單次皮下投予 ・CIM331 0.125 mg/kg群：CIM331(0.125 mg/kg)單次皮下投予 ・CIM331 0.5 mg/kg群：CIM331(0.5 mg/kg)單次皮下投予 ・CIM331 2.0 mg/kg群：CIM331(2.0 mg/kg)單次皮下投予 ・納呋拉啡鹽酸鹽群：納呋拉啡鹽酸鹽膠囊以1日1次1個膠囊(2.5 μg)經口投予連續12週。可依據症狀而增量，但以1日1次2個膠囊(5 μg)為限。
(5-2)補救治療 第29日結束所有的觀察及檢查之後，對於不認為搔癢改善的患者或認為效果減弱的患者(從基線時起的搔癢VAS的降低小於10 mm)，由試驗責任醫師或試驗分擔醫師判斷需要變更治療的情況下，認可對於搔癢的治療種類、用法及用量的變更。
(5-3)評價項目： ・搔癢強度之評價是依Visual Analog Scale (VAS)(Furue et al.2013)進行。VAS係於100 mm之直線中，0 mm為無癢度，100 mm為能想像到最惡劣的癢度的情形，由患者自己在0~100 mm之間以線表達過去24小時之癢度強度，並盡可能在相同時間帶實施。 ・白取之重症度基準(白取et al. 1983)，是基於從0(無症狀)至4(激烈癢度)的搔癢重症度基準，分別判定過去24小時以內的日間症狀及夜間症狀的程度。關於本評價，除了受試者之外，試驗責任醫師或試驗分擔醫師亦進行評價。 試驗者的評價盡可能在相同時間帶實施。 ・5-D itch scale(江畑et al. 2015)，是在過去2週內基於評價發現搔癢的期間、程度、病程狀況、障礙度、分布予以計分。 ・睡眠障礙VAS，是由受試者以從「無睡眠問題」(0)到「完全不能睡眠」(10)之VAS(Furue et al. 2013)評價過去24小時中之睡眠障礙之程度。 ・失眠嚴重程度(Insomnia Severity lndex)(室澤et al. 2009)，是使用5項失眠嚴重程度問卷將失眠狀況予以計分。 ・EQ-5D-5L(池田et al. 2015)，是將「移動程度」、「個人管理」、「平日的活動」、「疼痛/不舒適」、「不安/鬱悶」的5項健康狀態分別以5個水平調查。 ・活動記錄 Actiwatch係穿載在手腕，設計為於自由舉動下捕捉成為全身動作之指標之手腕的動作並加以記錄及保存之非侵襲型測定設備。以客觀方法測定從入睡到醒來為止的包括實際時間、睡眠潛時、睡眠效率之其他參數。 ・皮膚症狀的評價(醫師評價)，是試驗責任醫師或試驗分擔醫師參考「厚生勞働省科學研究班異位性皮膚炎治療指南2008」的「重症度的標準」，實施輕症至最重症的4階段皮膚症狀的評價。 ・皮膚症狀的評價(影像評價)，是試驗責任醫師或試驗分擔醫師參考「厚生勞働省科學研究班異位性皮膚炎治療指南2008」的「重症度的標準」所示的皮疹(紅斑、乾燥、掉屑、丘疹、糜爛、浸潤、苔癬化)，將施加搔破痕的皮疹作為攝影對象，選擇各受試者中的代表性症狀(嚴重程度最高的位置)。皮膚症狀的評價，是基於日本皮膚科學會異位性皮膚炎嚴重程度分類(簡便法)的評價基準，由獨立於醫學專家的評估委員以0(無)至4(最重症)的5個階段的範圍中進行實施。
(5-4)解析手段、解析方法等： 針對從基線時起投予4週後的搔癢VAS變化量，將各CIM331投予群與安慰劑投予群的配對比較作為主要解析。假設為將顯著性水準兩側20％作為基準而進行評價。對於探索試驗並未實施多重性調整。 作為主要評價，將從基線時起投予4週後的搔癢VAS變化量作為目標變數，將基線時的搔癢VAS作為共變量的共分散解析(ANCOVA)，以比較安慰劑群與CIM331的各用量群。自ANCOVA計算出平均值差的95%信賴區間。將欠缺値利用LOCF(Last Observation value Carrying Forward after baseline)補足。 納呋拉啡鹽酸鹽群是將各CIM331投予群與安慰劑群進行探索性比較。解析是以與各CIM331投予群與安慰劑群的主要解析同樣的方式進行。其他的探索性解析記載於SAP(統計分析計劃書)。
在第II期臨床試驗，接受安慰劑、CIM331或參考群之納呋拉啡鹽酸鹽膠囊投予之患者中，主要解析對象群體的安慰劑、CIM331 0.125 mg/kg、CIM331 0.5 mg/kg、CIM331 2.0mg/kg、及納呋拉啡鹽酸鹽之群，各為14例、14例、13例、14例及12例。 主要評價項目為投予開始4週後之搔癢VAS之開始時(基線)起的變化量(最小方均)和安慰劑之差，CIM331 0.125 mg/kg、CIM331 0.5mg/kg、CIM331 2.0mg/kg各為-2.4 mm(p=0.7806)、-8.7 mm(p=0.3317)、0.4 mm(p=0.9678)。此外，參考群之納呋拉啡鹽酸鹽和安慰劑之差為5.7 mm(p=0.5154)。
・各評價時點之搔癢VAS變化量 投予開始1週後之從基線時起的變化量，相對於安慰劑群-18.6 mm、相對於納呋拉啡鹽酸鹽群-17.4 mm，為CIM331的0.125 mg/kg群-27.4 mm、0.5 mg/kg群-30.3 mm、2.0 mg/kg群-25.9 mm的任一CIM331群皆確認有快速的搔癢改善效果。投予開始4週後之從基線時起的變化量，相對於安慰劑群-32.8 mm、相對於納呋拉啡鹽酸鹽群-27.3 mm，為CIM331的0.125 mg/kg群-34.7 mm、0.5 mg/kg群-40.1 mm、2.0 mg/kg群-31.5 mm中的CIM331 0.5 mg/kg群的變化量最大(第12圖)。 ・認為搔癢VAS到達小於30 mm的改善之受試者的比例 認為主要評價項目的評價時期之投予開始4週後到達小於30 mm的改善之受試者的比例，相對於安慰劑群35.7%、納呋拉啡鹽酸鹽群33.3%，CIM331的0.125 mg/kg群57.1%、0.5 mg/kg群69.2%、2.0 mg/kg群42.9%與安慰劑群、納呋拉啡鹽酸鹽群相比，CIM331群認為輕度搔癢之VAS小於30 mm的改善之受試者的比例較多(第13圖)。
・白取之重症度基準之分數 投予開始4週後的白取分數變化量(日間)，相對於安慰劑群-0.89、納呋拉啡鹽酸鹽群-0.67，為CIM331的0.125 mg/kg群-1.00、0.5 mg/kg群-1.30、2.0 mg/kg群-0.79中的CIM331之0.5 mg/kg群的改善最大。 投予開始4週後的白取分數變化量(夜間)，相對於安慰劑群-0.81、納呋拉啡鹽酸鹽群-0.51，為CIM331的0.125 mg/kg群-0.64、0.5 mg/kg群-1.16、2.0 mg/kg群-0.79中的CIM331之0.5 mg/kg群的改善最大。 ・5-D itch scale的分數 投予開始4週後的5-D itch scale的分數變化量，相對於安慰劑群-5.4、納呋拉啡鹽酸鹽群-3.7，為CIM331的0.125 mg/kg群-5.6、0.5 mg/kg群-6.5、2.0 mg/kg群-3.1中的CIM331 0.5 mg/kg群的改善最大。
[實施例6] 具有搔癢的血液透析患者之生物標記解析 (6-1)生物標記評價 用於評價CIM331投予前的血清中IL-31濃度與CIM331投予後的臨床試驗成績之相關關係而實施生物標記評價。
(6-2)解析手段、解析方法等： 從同意儲存血清以使用於生物標記解析之所有試驗患者(n=68)獲得血清樣本。血清中IL-31濃度是將於-70℃以下冷凍儲存的血清樣本於室溫融解，利用超高敏感度酵素結合免疫吸附分析(ELISA; SiMoATM , Quanterix, Billerica, MA, USA)測定。使用自該68名的樣本得到的數據，導出篩選階段(CIM331投予前)的血清中IL-31濃度的截止中央值0.86 pg/mL。使用該IL-31截止值，針對如實施例5所載之接受試驗投予的患者(n=48)，評價IL-31與臨床試驗結果之間的相關關係。又，以psot hoc解析，將從試驗患者的樣本與來自健康志願者的市售樣本進行比較。
(6-3)解析結果： 以psot hoc解析的IL-31分布的生物標記解析結果如第14圖所示。與健康志願者(healthy volunteer: HV ;n=20)相比，透析搔癢症(uremic pruritus: UP; n = 68)患者的血清中IL-31水平顯著較高(第14圖)。採取血清樣本，接受投予試驗的48名中，血清中IL-31水平0.86 pg/mL以上的患者與血清中IL-31水平小於0.86 pg/mL的患者相比，認為以CIM331投予之搔癢VAS顯著地降低(第15圖)。該傾向並未在安慰劑投予群或納呋拉啡鹽酸鹽投予群中觀察到。
據報告，接受維持透析的患者中，伴隨搔癢的患者血清中IL-31濃度與未伴隨搔癢的患者相比更高。自此，認為血清中IL-31濃度具有影響CIM331投予效果的可能性。如第14圖所示，於psot hoc解析，UP患者血清中IL-31水平較健康志願者顯著更高。然而，於篩選階段的血清中IL-31水平與在基線的搔癢VAS值之間無明顯相關性。儘管如此，在篩查階段血清中IL-31水平較高的患者，觀察到CIM331投予有搔癢VAS大幅降低的傾向。另一方面，在安慰劑投予群或納呋拉啡鹽酸鹽投予群中並未觀察到如此的結果。這些結果成為支持IL-31為透析搔癢症(UP)的發病因素之一的假說。
(6-4)預想結果與有利效果 藉由CIM331的單次皮下投予，血清中CIM331濃度上升，可持續性地發揮對於透析患者的搔癢之效果。又，搔癢改善效果的維持，即伴隨阻斷搔癢抓傷循環(Itch Scratch Cycle)，可改善皮膚炎，又，可改善QOL。 再者，例如，有鑑於現今透析搔癢症的全身治療方法是必須一日數次服藥、或將藥塗抹於患處，或者在紫外線療法的情況需要每週回診1~2次，藉由CIM331的單次皮下投予可抑制搔癢持續4週或其以上的期間之治療態樣，可期待能夠顯著減輕患者的服藥負擔或回診負擔等，能夠有助於進一步提升患者的QOL。 又，CIM331投予開始前的血清中IL-31濃度為預定值以上之透析搔癢症患者，藉由CIM331的投予，可期待發揮更高的搔癢改善效果。如此，作為可期待發揮高搔癢改善效果的基準之血清中預定IL-31濃度例如可為0.86 pg/mL。藉由對血清中IL-31濃度為該預定值以上之透析搔癢患者投予CIM331，能夠有助於進一步提升患者的QOL。
(6-5)許可後之CIM331之一實施態樣 雖不限定，CIM331也可對於除了納呋拉啡鹽酸鹽以外，對於搔癢的現有治療未充分奏效之透析搔癢症患者投予。 CIM331可例如每2週~12週，具體而言，例如每2週、每3週、每4週、每5週、每6週、每7週、每8週、每9週、每10週、每11週、或每12週以1次、或每個月、每2個月、或每3個月每1次以皮下以等量投予量且同一投予間隔重複投予。 CIM331之單位體重之之投予量及投予液濃度，可基於第II期臨床試驗結果、其他試驗結果等適當決定。例如，透析搔癢症患者之體重超過120kg時，可就體重為120kg製備治療試驗藥。又，意欲將CIM331對於透析搔癢症患者以mg/body投予時，可從第II期臨床試驗結果等，將CIM331之投予量從mg/kg換算為mg/body，並選擇適當且妥當的投予量(mg/body)並投予。於此時，從mg/kg換算為mg/body之換算邏輯雖不限定，應可理解可使用以下邏輯由該技術領域中具有通常知識者適當決定。 假設存在CIM331之最低有效血清中濃度與最大容忍(經驗)血清中濃度，從第II期試驗之結果探討在此濃度範圍內，將mg/kg之投予量變更為mg/body之投予量以不拘體重而獲得血清中CIM331濃度。又，低體重孩童用之投予量，以mg/body可能暴露會顯著增大，故此時以mg/kg投予的方式探討。從現在實施之第II期試驗之結果，決定最低有效血清中濃度與最大容忍血清中濃度，並以上述方式整理暴露，以進行變換為mg/body。 或者，也可基於統計資料等，推測一般透析搔癢症患者的體重，基於該推測體重，藉由「單位體重投予量 x 推測體重 = 固定用量」的公式，將單位體重投予量(mg/kg)換算成固定用量(mg/body)。 於一非限定的實施態樣，對於成人或孩童之透析搔癢症患者，可以選自0.1mg~1000mg/body、例如，0.2mg~360mg/body，較佳為10mg~200mg/body、10mg~100mg/body、25mg~100mg/body、50mg~100mg/body、或50mg~75mg/body之中的投予量選出一點，以上述投予間隔以皮下等量且相同投予間隔重複投予。 或非限定的另一實施態樣中，對於孩童之透析搔癢症患者，可將選自0.01mg~10mg/kg、例如，0.1mg~3mg/kg，較佳為0.2mg~2mg/kg，更佳為0.5mg～1.5mg/kg之中的投予量選擇一點，以上述投予間隔以皮下等量且相同投予間隔重複投予。
[參考實施例1] IgG抗體之表現與精製 抗體表現使用以下方法進行。將來自人胎兒腎癌細胞之HEK293H株(Invitrogen)懸浮在含10 % 胎牛血清(Invitrogen)之DMEM培養基(Invitrogen)，以5~6 × 105 細胞/mL之細胞密度各接種10 mL到黏著細胞用培養皿(直徑10 cm, CORNING)之各皿，在CO2培養箱(37℃、5 % CO2)內培養一日夜後，抽吸去除培養基，並添加CHO-S-SFM-II(Invitrogen)培養基6.9 mL。將製備的質體以脂轉染法(lipofection法)導入到細胞。回收獲得之培養上清液後，進行離心分離(約2000 g、5分鐘、室溫)將細胞除去，再通過0.22μm濾器MILLEX(R)-GV(Millipore)滅菌，獲得培養上清液。在獲得之培養上清液中使用rProtein A SepharoseTM Fast Flow(Amersham Biosciences)以該技術領域中具有通常知識者公知之方法精製。精製抗體之濃度，係使用分光光度計測定於280 nm之吸光度。從獲得之値使用記載於Protein Science 1995;4:2411-2423之方法算出之吸光係數，算出抗體濃度。
無。
第1圖係基於VAS顯示以異位性皮膚炎(AD)患者作為對象，將CIM331或安慰劑單次皮下投予後之搔癢抑制效果。 第2圖係基於EASI分數顯示以異位性皮膚炎患者作為對象，將CIM331或安慰劑單次皮下投予後之皮膚炎之改善效果。 第3圖係以睡眠效率作為指標，顯示以異位性皮膚炎患者作為對象，將CIM331或安慰劑單次皮下投予後之生活品質(QOL)是否提高之圖表。 第4圖係顯示以異位性皮膚炎患者作為對象，將CIM331或安慰劑單次皮下投予後之外用類固醇(落克樂(Locoid))之使用量之圖表。 第5圖係顯示以異位性皮膚炎患者作為對象，將CIM331單次皮下投予後之血清中CIM331濃度變化之圖表。 第6圖係顯示對於食蟹獼猴（Macaca fascicularis）將0.2 mg/kg之CIM331單次皮下投予後之IL-31誘發搔癢舉動次數之圖表。 第7圖係顯示對於食蟹獼猴將1 mg/kg之CIM331單次皮下投予後之IL-31誘發搔癢舉動次數之圖表。 第8圖係顯示導入了Michaelis & Menten's式之非線性解析模型。圖中，各記號意義如下：Xsc ：在皮下投予部位之藥物量，X1 ：在中央腔室之藥物量，X2 ：在末梢腔室之藥物量，F：生體可用率，k12 ：藥物從中央腔室向末梢腔室的移動速度常數，k21 ：藥物從末梢腔室向中央腔室之移動速度常數，ka ：吸收速度常數，kel ：非飽和性之消失速度常數，V1 ：中央腔室之分布容積，Vmax ：全部受體與抗體結合時之抗體之消失速度，Km ：和全部抗原量之50%之抗原結合之抗體濃度，Cp ：抗體濃度。 第9圖顯示CIM331之人血清中濃度變化預測。 第10圖顯示使用1腔室模型之CIM331之最適投予量之模擬中，體重與暴露之關係性之圖表。 第11圖顯示使用indirect turnover model之CIM331投予1年後之推測搔癢VAS。 第12圖係基於VAS顯示以透析搔癢症患者作為對象，將安慰劑、CIM331或納呋拉啡鹽酸鹽膠囊投予後，在各評價時點之搔癢抑制效果之圖表。 第13圖顯示投予安慰劑、CIM331或納呋拉啡鹽酸鹽膠囊後的透析搔癢患者中，搔癢的抑制效果較預定更高(VAS小於30 mm)的患者比例之圖表。 第14圖顯示搔癢VAS與血清中IL-31水平之間的關聯性之圖表。將健康志願者(healthy volunteer：HV)與透析搔癢症(uremic pruritus：UP)患者的血清中IL-31濃度分佈以對數尺度(log scale)表示。 第15圖係自根據血清中IL-31濃度(截止值(cut-off value)0.86 pg/mL)分為兩個類別的透析搔癢患者中的搔癢VAS的基線(base line：BL)變化以平均値(mean)±標準偏差(standard deviation：SD)顯示。
無。

Claims (13)

  1. 一種透析搔癢症的預防用及/或治療用醫藥組合物，其含有IL-31拮抗劑作為有效成分。
  2. 如請求項1所述之醫藥組合物，其中，該IL-31拮抗劑以0.1mg~1000mg/body/2週、0.1mg~1000mg/body/4週、或0.1mg~1000mg/body/8週，對於罹患透析搔癢症、或有罹患透析搔癢症之風險之對象以等量且相同投予間隔重複投予。
  3. 如請求項2所述之醫藥組合物，其中，該IL-31拮抗劑以25mg~100mg/body/4週投予。
  4. 如請求項3所述之醫藥組合物，其中，該IL-31拮抗劑以50mg~100mg/body/4週投予。
  5. 如請求項1所述之醫藥組合物，其中，該IL-31拮抗劑以0.01mg~10mg/kg/2週、0.01mg~10mg/kg/4週、或0.01mg~10mg/kg/8週，對於罹患透析搔癢症、或有罹患透析搔癢症之風險之對象以等量且相同投予間隔重複投予。
  6. 如請求項5所述之醫藥組合物，其中，該IL-31拮抗劑以0.2mg~2mg/kg/4週投予。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之醫藥組合物，其中，該IL-31拮抗劑對血清中IL-31濃度為預定值以上的罹患透析搔癢症、或有罹患透析搔癢症之風險之對象投予。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之醫藥組合物，其用於改善因透析搔癢症引起的睡眠障礙。
  9. 如請求項8所述之醫藥組合物，其用於該睡眠障礙之改善係使入睡到醒來為止的時間增加，及/或使睡眠潛時(上床後直到睡著之時間)縮短。
  10. 如請求項1至9中任一項所述之醫藥組合物，其中，該IL-31拮抗劑係抑制IL-31訊號之抗體。
  11. 如請求項10所述之醫藥組合物，其中，該抗體對於小鼠、大鼠、及兔中之任一者之IL-31RA皆不顯示交叉反應性。
  12. 如請求項10或11所述之醫藥組合物，其中，前述抗體為抗IL-31中和抗體或抗IL-31RA中和抗體。
  13. 如請求項12所述之醫藥組合物，其中，該抗IL-31RA中和抗體為以下(1)至(3)中之任一： (1) 抗IL-31RA抗體，包括：含有序列編號：1記載之CDR1、序列編號：2記載之CDR2、及序列編號：3記載之CDR3之H鏈可變區，以及含有序列編號：4記載之CDR1、序列編號：5記載之CDR2、及序列編號：6記載之CDR3之L鏈可變區； (2) 抗IL-31RA抗體，包括序列編號：7記載之H鏈可變區，以及序列編號：8記載之L鏈可變區；或 (3) 抗IL-31RA抗體，包括序列編號：9記載之H鏈、及序列編號：10記載之L鏈。
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