CN107109494A - Il‑33介导型疾病的治疗方法和诊断方法 - Google Patents

Il‑33介导型疾病的治疗方法和诊断方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及治疗患有IL‑33介导型疾病(如哮喘)的患者的方法，所述方法包括基于IL1RL1基因的基因型、IL‑33基因的基因组附近中多态性的基因型、骨膜蛋白的表达水平或可溶性ST2的表达水平，向患者施用IL‑33轴结合拮抗剂。本发明还涉及基于IL1RL1基因的基因型、IL‑33基因的基因组附近中多态性的基因型、骨膜蛋白的表达水平或可溶性ST2的表达水平，确定患者是否面临增加的IL‑33介导型疾病风险的方法以及确定患有这种病症的患者是否可能响应于包含IL‑33轴结合拮抗剂的疗法的方法。

Description

IL-33介导型疾病的治疗方法和诊断方法
技术领域
本发明涉及治疗患有白介素-33(IL-33)介导型疾病的患者的方法和确定患者是否面临增加的IL-33介导型疾病风险的方法。
背景技术
白介素-33(IL-33)是由IL33基因编码并且在结构性细胞如平滑肌细胞、上皮细胞和内皮细胞中组成型表达的白介素-1(IL-1)细胞因子家族成员。IL-33可以在巨噬细胞和树状细胞中被炎性因素诱导。环境触发如变应原、毒素和病原体造成的细胞应激可以导致IL-33释放。生物可利用性IL-33与抑制致瘤性2(ST2)蛋白和白介素-1受体辅助蛋白(IL-1RAcP)组成的异二聚IL-33受体复合体缔合，以通过衔接子蛋白髓样分化初次反应88(MyD88)和可能通过MyD88-衔接头样(Mal)蛋白激活AP-1途径和NF-κB途径。IL-33刺激众多细胞类型，包含天然II型(ILC2)细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸粒细胞和树状细胞，以促进2型免疫。
已经提出IL-33途径涉及多种疾病，包括过敏相关性疾病，对这些疾病，仍需要开发鉴定最适合治疗选项的患者群体的改进方法。
概述
本发明涉及治疗患有白介素-33(IL-33)介导型疾病的患者的方法和确定患者是否面临增加的IL-33介导型疾病风险的方法。
在一个方面，本发明涉及一种治疗患有白介素-33(IL-33)介导型疾病的患者的方法，所述方法包括向该患者施用包含IL-33轴结合拮抗剂的疗法，其中已经确定患者的基因型包含在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因或在与多态性rs4988956(SEQ IDNO:1)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在另一个方面，本发明涉及一种确定患者是否面临增加的IL-33介导型疾病风险的方法，所述方法包括确定衍生自患者的样品中多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处或与多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)连锁不平衡的多态性处的基因型，其中如果患者的基因型包含在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因或在与多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因，则患者面临增加的IL-33介导型疾病风险。在一些实施方案中，该方法还包括向患者施用IL-33轴结合拮抗剂。
在另一个方面，本发明涉及一种确定患有IL-33介导型疾病的患者是否可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗的方法，所述方法包括：(a)确定衍生自患有IL-33介导型疾病的患者的样品中多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处或与多态性rs4988956(SEQ IDNO:1)连锁不平衡的多态性处的基因型；和(b)基于基因型，鉴定患者为可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗，其中多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处每个G等位基因或与多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)连锁不平衡的多态性处每个等同等位基因的存在表示患者响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗的可能性增加。在一些实施方案中，该方法还包括向患者施用IL-33轴结合拮抗剂。
在上述任一个方面的一些实施方案中，该方法还包括确定衍生自患者的样品中骨膜蛋白(periostin)的水平。在一些实施方案中，如果样品中骨膜蛋白的水平处于或低于骨膜蛋白参比水平，则患者响应于IL-33轴结合拮抗剂治疗的可能性增加。在其他实施方案中，如果样品中骨膜蛋白的水平处于或高于骨膜蛋白参比水平，则患者响应于IL-33轴结合拮抗剂治疗的可能性增加。
在上述任一个方面的一些实施方案中，与多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)连锁不平衡的多态性具有相对于多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)大于或等于0.6的D’值。在一些实施方案中，D’值大于或等于0.8。在一些实施方案中，与多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)连锁不平衡的多态性是表3中的多态性。在一些实施方案中，等同等位基因是与多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)连锁不平衡的多态性的次要等位基因。在一些实施方案中，等同等位基因是与多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)连锁不平衡的多态性的主要等位基因。
在另一个方面，本发明涉及一种治疗患有白介素-33介导型疾病的患者的方法，所述方法包括向该患者施用包含IL-33轴结合拮抗剂的疗法，其中已经确定患者的基因型包含在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因或在与多态性rs10204137(SEQ IDNO:2)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在另一个方面，本发明涉及一种确定患者是否面临增加的IL-33介导型疾病风险的方法，所述方法包括确定衍生自患者的样品中多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处或与多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)连锁不平衡的多态性处的基因型，其中如果患者的基因型包含在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因或在与多态性rs10204137(SEQID NO:2)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因，则患者面临增加的IL-33介导型疾病风险。在一些实施方案中，该方法还包括向患者施用IL-33轴结合拮抗剂。
在另一个方面，本发明涉及一种确定患有IL-33介导型疾病的患者是否可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗的方法，所述方法包括：(a)确定衍生自患有IL-33介导型疾病的患者的样品中多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处或与多态性rs10204137(SEQ IDNO:2)连锁不平衡的多态性处的基因型；和(b)基于基因型，鉴定患者为可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗，其中多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处每个A等位基因或与多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)连锁不平衡的多态性处每个等同等位基因的存在表示患者响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗的可能性增加。在一些实施方案中，该方法还包括向患者施用IL-33轴结合拮抗剂。
在上述任一个方面的一些实施方案中，该方法还包括确定衍生自患者的样品中骨膜蛋白的水平。在一些实施方案中，如果样品中骨膜蛋白的水平处于或低于骨膜蛋白参比水平，则患者响应于IL-33轴结合拮抗剂治疗的可能性增加。在其他实施方案中，如果样品中骨膜蛋白的水平处于或高于骨膜蛋白参比水平，则患者响应于IL-33轴结合拮抗剂治疗的可能性增加。
在上述任一个方面的一些实施方案中，与多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)连锁不平衡的多态性具有相对于多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)大于或等于0.6的D’值。在一些实施方案中，D’值大于或等于0.8。在一些实施方案中，与多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)连锁不平衡的多态性是表3中的多态性。在一些实施方案中，等同等位基因是与多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)连锁不平衡的多态性的次要等位基因。在其他实施方案中，等同等位基因是与多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)连锁不平衡的多态性的主要等位基因。
在另一个方面，本发明涉及一种治疗患有白介素-33介导型疾病的患者的方法，所述方法包括向该患者施用包含IL-33轴结合拮抗剂的疗法，其中已经确定患者的基因型包含在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因或在与多态性rs10192036(SEQ IDNO:3)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在另一个方面，本发明涉及一种确定患者是否面临增加的IL-33介导型疾病风险的方法，所述方法包括确定衍生自患者的样品中多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处或与多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)连锁不平衡的多态性处的基因型，其中如果患者的基因型包含在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因或在与多态性rs10192036(SEQID NO:3)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因，则患者面临增加的IL-33介导型疾病风险。在一些实施方案中，该方法还包括向患者施用IL-33轴结合拮抗剂。
在另一个方面，本发明涉及一种确定患有IL-33介导型疾病的患者是否可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗的方法，所述方法包括：(a)确定衍生自患有IL-33介导型疾病的患者的样品中多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处或与多态性rs10192036(SEQ IDNO:3)连锁不平衡的多态性处的基因型；和(b)基于基因型，鉴定患者为可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗，其中多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处每个C等位基因或与多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)连锁不平衡的多态性处每个等同等位基因的存在表示患者响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗的可能性增加。在一些实施方案中，该方法还包括向患者施用IL-33轴结合拮抗剂。
在上述任一个方面的一些实施方案中，该方法还包括确定衍生自患者的样品中骨膜蛋白的水平。在一些实施方案中，如果样品中骨膜蛋白的水平处于或低于骨膜蛋白参比水平，则患者响应于IL-33轴结合拮抗剂治疗的可能性增加。在其他实施方案中，如果样品中骨膜蛋白的水平处于或高于骨膜蛋白参比水平，则患者响应于IL-33轴结合拮抗剂治疗的可能性增加。
在上述任一个方面的一些实施方案中，与多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)连锁不平衡的多态性具有相对于多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)大于或等于0.6的D’值。在一些实施方案中，D’值大于或等于0.8。在一些实施方案中，与多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)连锁不平衡的多态性是表3中的多态性。在一些实施方案中，等同等位基因是与多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)连锁不平衡的多态性的次要等位基因。在其他实施方案中，等同等位基因是与多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)连锁不平衡的多态性的主要等位基因。
在另一个方面，本发明涉及一种治疗患有IL-33介导型疾病的患者的方法，所述方法包括向该患者施用包含IL-33轴结合拮抗剂的疗法，其中已经确定患者的基因型包含在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因或在与多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在另一个方面，本发明涉及一种确定患者是否面临增加的IL-33介导型疾病风险的方法，所述方法包括确定衍生自患者的样品中多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处或与多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)连锁不平衡的多态性处的基因型，其中如果患者的基因型包含在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因或在与多态性rs10192157(SEQID NO:4)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因，则患者面临增加的IL-33介导型疾病风险。在一些实施方案中，该方法还包括向患者施用IL-33轴结合拮抗剂。
在另一个方面，本发明涉及一种确定患有IL-33介导型疾病的患者是否可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗的方法，所述方法包括：(a)确定衍生自患有IL-33介导型疾病的患者的样品中多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处或与多态性rs10192157(SEQ IDNO:4)连锁不平衡的多态性处的基因型；和(b)基于基因型，鉴定患者为可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗，其中多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处每个C等位基因或与多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)连锁不平衡的多态性处每个等同等位基因的存在表示患者响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗的可能性增加。在一些实施方案中，该方法还包括向患者施用IL-33轴结合拮抗剂。
在上述任一个方面的一些实施方案中，该方法还包括确定衍生自患者的样品中骨膜蛋白的水平。在一些实施方案中，如果样品中骨膜蛋白的水平处于或低于骨膜蛋白参比水平，则患者响应于IL-33轴结合拮抗剂治疗的可能性增加。在其他实施方案中，如果样品中骨膜蛋白的水平处于或高于骨膜蛋白参比水平，则患者响应于IL-33轴结合拮抗剂治疗的可能性增加。
在上述任一个方面的一些实施方案中，与多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)连锁不平衡的多态性具有相对于多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)大于或等于0.6的D’值。在一些实施方案中，D’值大于或等于0.8。在一些实施方案中，与多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)连锁不平衡的多态性是表3中的多态性。在一些实施方案中，等同等位基因是与多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)连锁不平衡的多态性的次要等位基因。在其他实施方案中，等同等位基因是与多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)连锁不平衡的多态性的主要等位基因。
在另一个方面，本发明涉及一种治疗患有白介素-33介导型疾病的患者的方法，所述方法包括向该患者施用包含IL-33轴结合拮抗剂的疗法，其中已经确定患者的基因型包含在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因或在与多态性rs10206753(SEQ IDNO:5)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在另一个方面，本发明涉及一种确定患者是否面临增加的IL-33介导型疾病风险的方法，所述方法包括确定衍生自患者的样品中多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处或与多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)连锁不平衡的多态性处的基因型，其中如果患者的基因型包含在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因或在与多态性rs10206753(SEQID NO:5)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因，则患者面临增加的IL-33介导型疾病风险。在一些实施方案中，该方法还包括向患者施用IL-33轴结合拮抗剂。
在另一个方面，本发明涉及一种确定患有IL-33介导型疾病的患者是否可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗的方法，所述方法包括：(a)确定衍生自患有IL-33介导型疾病的患者的样品中多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处或与多态性rs10206753(SEQ IDNO:5)连锁不平衡的多态性处的基因型；和(b)基于基因型，鉴定患者为可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗，其中多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处每个T等位基因或与多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)连锁不平衡的多态性处每个等同等位基因的存在表示患者响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗的可能性增加。在一些实施方案中，该方法还包括向患者施用IL-33轴结合拮抗剂。
在上述任一个方面的一些实施方案中，该方法还包括确定衍生自患者的样品中骨膜蛋白的水平。在一些实施方案中，如果样品中骨膜蛋白的水平处于或低于骨膜蛋白参比水平，则患者响应于IL-33轴结合拮抗剂治疗的可能性增加。在其他实施方案中，如果样品中骨膜蛋白的水平处于或高于骨膜蛋白参比水平，则患者响应于IL-33轴结合拮抗剂治疗的可能性增加。
在上述任一个方面的一些实施方案中，与多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)连锁不平衡的多态性具有相对于多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)大于或等于0.6的D’值。在一些实施方案中，D’值大于或等于0.8。在一些实施方案中，与多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)连锁不平衡的多态性是表3中的多态性。在一些实施方案中，等同等位基因是与多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)连锁不平衡的多态性的次要等位基因。在其他实施方案中，等同等位基因是与多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)连锁不平衡的多态性的主要等位基因。
在另一个方面，本发明涉及一种治疗患有白介素-33介导型疾病的患者的方法，所述方法包括向该患者施用包含IL-33轴结合拮抗剂的疗法，其中已经确定患者的基因型包含在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因或在与多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在另一个方面，本发明涉及一种确定患者是否面临增加的IL-33介导型疾病风险的方法，所述方法包括确定衍生自患者的样品中多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处或与多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)连锁不平衡的多态性处的基因型，其中如果患者的基因型包含在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因或在与多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因，则患者面临增加的IL-33介导型疾病风险。在一些实施方案中，该方法还包括向患者施用IL-33轴结合拮抗剂。
在另一个方面，本发明涉及一种确定患有IL-33介导型疾病的患者是否可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗的方法，所述方法包括：(a)确定衍生自患有IL-33介导型疾病的患者的样品中多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处或与多态性rs4742165(SEQ IDNO:6)连锁不平衡的多态性处的基因型；和(b)基于基因型，鉴定患者为可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗，其中多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处每个T等位基因或与多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)连锁不平衡的多态性处每个等同等位基因的存在表示患者响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗的可能性增加。在一些实施方案中，该方法还包括向患者施用IL-33轴结合拮抗剂。
在上述任一个方面的一些实施方案中，与多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)连锁不平衡的多态性具有相对于多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)大于或等于0.6的D’值。在一些实施方案中，D’值大于或等于0.8。在一些实施方案中，与多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)连锁不平衡的多态性是表4中的多态性。在一些实施方案中，等同等位基因是与多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)连锁不平衡的多态性的次要等位基因。在其他实施方案中，等同等位基因是与多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)连锁不平衡的多态性的主要等位基因。
在另一个方面，本发明涉及一种治疗患有白介素-33介导型疾病的患者的方法，所述方法包括向该患者施用包含IL-33轴结合拮抗剂的疗法，其中已经确定患者的基因型包含以下两种或更多种：在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因；在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因；在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因；在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因；在多态性rs10206753(SEQ IDNO:5)处的T等位基因；在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因；和/或在与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在另一个方面，本发明涉及一种确定患者是否面临增加的IL-33介导型疾病风险的方法，所述方法包括确定衍生自患者的样品中选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)、rs4742165(SEQ ID NO:6)和与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的两个或更多个多态性处的基因型，其中如果是以下情况，则患者面临增加的IL-33介导型疾病风险：(a)患者的基因型包含在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因；(b)患者的基因型包含在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因；(c)患者的基因型包含在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因；(d)患者的基因型包含在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因；(e)患者的基因型包含在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因；(f)患者的基因型包含在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因；和/或(g)患者的基因型包含与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。在一些实施方案中，该方法还包括向患者施用IL-33轴结合拮抗剂。
在另一个方面，本发明涉及一种确定患有IL-33介导型疾病的患者是否可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗的方法，所述方法包括：(a)在衍生自患有IL-33介导型疾病的患者的样品中确定选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)、rs4742165(SEQ ID NO:6)和与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的两个或更多个多态性处的基因型；和(b)基于基因型，鉴定患者为可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗，其中：(i)多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处每个G等位基因；(ii)多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处每个A等位基因；(iii)多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处每个C等位基因；(iv)多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处每个C等位基因；(v)多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处每个T等位基因；(vi)多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处每个T等位基因；和/或(vii)与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的每个等同等位基因的存在，表示患者响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗的可能性增加。在这个方面的一些实施方案中，已经确定患者的基因型包含在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因和在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因。在这个方面的一些实施方案中，已经确定患者的基因型包含在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因和在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因。在这个方面的一些实施方案中，已经确定患者的基因型还包含在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因或在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因。在这个方面的一些实施方案中，已经确定患者的基因型还包含在多态性rs10192157(SEQ IDNO:4)处的C等位基因和在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因。在这个方面的一些实施方案中，已经确定患者的基因型包含：在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因；在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因；在多态性rs10192036(SEQ IDNO:3)处的C等位基因；在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因；在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因；和在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因。在一些实施方案中，该方法还包括向患者施用IL-33轴结合拮抗剂。
在上述任一个方面的一些实施方案中，该方法还包括确定衍生自患者的样品中骨膜蛋白的水平。在一些实施方案中，如果样品中骨膜蛋白的水平处于或低于骨膜蛋白参比水平，则患者响应于IL-33轴结合拮抗剂治疗的可能性增加。在其他实施方案中，如果样品中骨膜蛋白的水平处于或高于骨膜蛋白参比水平，则患者响应于IL-33轴结合拮抗剂治疗的可能性增加。
在上述任一个方面的一些实施方案中，与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性具有相对于所选择的多态性大于或等于0.6的D’值。在一些实施方案中，D’值大于或等于0.8。在一些实施方案中，与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性是表3或表4中的多态性。在一些实施方案中，等同等位基因是与多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)连锁不平衡的多态性的次要等位基因。在其他实施方案中，等同等位基因是与多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)连锁不平衡的多态性的主要等位基因。
在另一个方面，本发明涉及一种为患有IL-33介导型疾病的患者选择疗法的方法，所述方法包括：(a)确定衍生自患者的样品中骨膜蛋白的水平；(b)将衍生自患者的样品中骨膜蛋白的水平与骨膜蛋白参比水平比较；并且(c)如果样品中骨膜蛋白的水平处于或低于参比水平，则选择包含IL-33轴结合拮抗剂的疗法。在一些实施方案中，该方法还包括向患者施用包含IL-33轴结合拮抗剂的疗法。
在另一个方面，本发明涉及一种治疗患有白介素-33介导型疾病的患者的方法，所述方法包括向该患者施用包含IL-33轴结合拮抗剂的疗法，其中已经确定衍生自患者的样品中可溶性ST2(sST2)的水平处于或高于sST2参比水平。
在另一个方面，本发明涉及一种确定患者是否面临增加的IL-33介导型疾病风险的方法，所述方法包括：(a)确定衍生自患者的样品中sST2的水平；并且(b)将衍生自患者的样品中sST2的水平与sST2参比水平比较，其中如果衍生自患者的样品中sST2的水平处于或高于参比水平，则患者面临增加的IL-33介导型疾病风险。在一些实施方案中，该方法还包括向患者施用包含IL-33轴结合拮抗剂的疗法。
在另一个方面，本发明涉及一种为患有IL-33介导型疾病的患者选择疗法的方法，所述方法包括：(a)确定衍生自患者的样品中sST2的水平；(b)将衍生自患者的样品中sST2的水平与sST2参比水平比较；并且(c)如果样品中sST2的水平处于或高于参比水平，则选择包含IL-33轴结合拮抗剂的疗法。在一些实施方案中，该方法还包括向患者施用包含IL-33轴结合拮抗剂的疗法。
在另一个方面，本发明涉及一种确定患有IL-33介导型疾病的患者是否可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗的方法，所述方法包括：(a)确定衍生自患者的样品中sST2的水平；(b)将衍生自患者的样品中sST2的水平与sST2参比水平比较；并且(c)基于衍生自患者的样品中sST2的水平，鉴定患者为可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗，其中如果样品中sST2的水平处于或高于参比水平，则患者响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗的可能性增加。在一些实施方案中，该方法还包括向患者施用包含IL-33轴结合拮抗剂的疗法。
在另一个方面，本发明涉及一种评估经IL-33轴结合拮抗剂治疗的患者的治疗反应的方法，所述方法包括：(a)在施用IL-33轴结合拮抗剂期间或之后的时间点确定衍生自患者的样品中sST2的水平；并且(b)基于衍生自患者的样品中sST2的水平与sST2参比水平的比较，维持、调整或停止患者的治疗。其中与参比水平相比，衍生自患者的样品中sST2水平的变化指示响应于IL-33轴结合拮抗剂治疗。在这个方面的一些实施方案中，变化是sST2的水平增加并且维持治疗。在这个方面的其他实施方案中，变化是sST2的水平降低并且停止治疗。
在另一个方面，本发明涉及一种监测经IL-33轴结合拮抗剂治疗的患者的反应的方法，所述方法包括(a)在施用IL-33轴结合拮抗剂期间或之后的时间点确定衍生自患者的样品中sST2的水平；并且(b)将衍生自患者的样品中sST2的水平与sST2参比水平比较，由此监测接受IL-33轴结合拮抗剂治疗的患者中的反应。
在上述任一个方面的一些实施方案中，该方法还包括确定衍生自患者的样品中骨膜蛋白的水平。在一些实施方案中，如果样品中骨膜蛋白的水平处于或低于骨膜蛋白参比水平，则患者响应于IL-33轴结合拮抗剂治疗的可能性增加。在其他实施方案中，如果样品中骨膜蛋白的水平处于或高于骨膜蛋白参比水平，则患者响应于IL-33轴结合拮抗剂治疗的可能性增加。
在上述任一个方面的一些实施方案中，sST2的水平是sST2蛋白的水平。在一些实施方案中，衍生自患者的样品是全血样品、血清样品、血浆样品或其组合。在一些实施方案中，衍生自患者的样品是血清样品。在一些实施方案中，sST2参比水平是从一组个体确定的sST2水平，其中所述组的每个成员具有在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处包含二个G等位基因的基因型。在一些实施方案中，sST2参比水平是从一组个体确定的sST2水平，其中所述组的每个成员具有在多态性rs3771166(SEQ ID NO:8)处包含二个G等位基因的基因型。在一些实施方案中，该个体组患有哮喘。在一些实施方案中，sST2参比水平是中位值水平。在一些实施方案中，该个体组是女性个体组并且患者是女性。在一些实施方案中，该个体组是男性个体组并且患者是男性。在一些实施方案中，在个体中在较早时间点(例如，在用IL-33轴结合拮抗剂治疗之前)或在用IL-33轴结合拮抗剂治疗期间的较早时间点测定参比水平。
在上述任一个方面的一些实施方案中，IL-33轴结合拮抗剂与类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、Th2细胞上表达的趋化剂(chemoattractant)受体同源分子(CRTH2)结合拮抗剂、白介素-13(IL-13)结合拮抗剂、白介素-17(IL-17)结合拮抗剂、JAK1拮抗剂和/或白介素-5(IL-5)结合拮抗剂组合施用。在一些实施方案中，IL-33轴结合拮抗剂是IL-33结合拮抗剂、ST2结合拮抗剂或IL-1RAcP结合拮抗剂。在一些实施方案中，(a)IL-33结合拮抗剂是抗IL33抗体或其抗原结合片段；(b)ST2结合拮抗剂是ST2-Fc蛋白、抗ST2抗体或其抗原结合片段；或(c)IL-1RAcP结合拮抗剂是抗IL-1RAcP抗体。
在上述任一个方面的一些实施方案中，IL-33介导型疾病选自炎性疾病、免疫疾病、纤维化疾病、嗜酸粒细胞性疾病、感染、疼痛、中枢神经系统疾病、实体瘤和眼病。在一些实施方案中，炎性疾病选自哮喘、败血症、败血性休克、特应性皮炎、变应性鼻炎、类风湿性关节炎和慢性阻塞性肺病(COPD)。在一些实施方案中，免疫疾病选自哮喘、类风湿性关节炎、变态反应、过敏反应、过敏性休克、变应性鼻炎、银屑癣、炎性肠病(IBD)、节段性回肠炎、糖尿病和肝脏疾病。在一些实施方案中，纤维化疾病是特发性肺纤维化(IPF)。在一些实施方案中，嗜酸粒细胞性疾病是嗜酸粒细胞相关性肠胃疾病(EGID)。在一些实施方案中，EGID是嗜酸粒细胞性食管炎。在一些实施方案中，感染是蠕虫感染、原虫感染或病毒性感染。在一些实施方案中，原虫感染是大利士曼原虫(Leishmania major)感染。在一些实施方案中，病毒性感染是呼吸道合胞体病毒(RSV)感染或流感感染。在一些实施方案中，疼痛是炎性疼痛。在一些实施方案中，中枢神经系统疾病是阿尔茨海默病。在一些实施方案中，实体瘤选自乳腺肿瘤、结肠肿瘤、前列腺肿瘤、肺肿瘤、肾肿瘤、肝肿瘤、胰肿瘤、胃肿瘤、肠肿瘤、脑肿瘤、骨肿瘤和皮肤肿瘤。在一些实施方案中，眼病是眼的年龄相关性黄斑变性(AMD)或视网膜病。
在上述任一个方面的一些实施方案中，骨膜蛋白的参比水平在约23ng/ml和约50ng/ml之间。
在上述任一个方面的一些实施方案中，衍生自患者的样品是全血样品、血清样品、血浆样品或其组合。
在另一个方面，本发明涉及一种用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的IL-33轴结合拮抗剂，其中在IL-33轴结合拮抗剂的任何施用之前，已经确定患者包含在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因或在与多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在另一个方面，本发明涉及有效量的IL-33轴结合拮抗剂在制造用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的药物中的用途，其中已经确定患者包含在多态性rs4988956(SEQ IDNO:1)处的G等位基因或在与多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在另一个方面，本发明涉及一种组合物，其包含有效量的用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的方法中的IL-33轴结合拮抗剂，其中已经确定患者包含在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因或在与多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在另一个方面，本发明涉及一种用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的IL-33轴结合拮抗剂，其中在IL-33轴结合拮抗剂的任何施用之前，已经确定患者包含在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因或在与多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在另一个方面，本发明涉及有效量的IL-33轴结合拮抗剂在制造用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的药物中的用途，其中已经确定患者包含在多态性rs10204137(SEQID NO:2)处的A等位基因或在与多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在另一个方面，本发明涉及一种组合物，其包含有效量的用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的方法中的IL-33轴结合拮抗剂，其中已经确定患者包含在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因或在与多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在另一个方面，本发明涉及一种用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的IL-33轴结合拮抗剂，其中在IL-33轴结合拮抗剂的任何施用之前，已经确定患者包含在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因或在与多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在另一个方面，本发明涉及有效量的IL-33轴结合拮抗剂在制造用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的药物中的用途，其中已经确定患者包含在多态性rs10192036(SEQID NO:3)处的C等位基因或在与多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在另一个方面，本发明涉及一种组合物，其包含有效量的用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的方法中的IL-33轴结合拮抗剂，其中已经确定患者包含在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因或在与多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在另一个方面，本发明涉及一种用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的IL-33轴结合拮抗剂，其中在IL-33轴结合拮抗剂的任何施用之前，已经确定患者包含在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因或在与多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在另一个方面，本发明涉及有效量的IL-33轴结合拮抗剂在制造用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的药物中的用途，其中已经确定患者包含在多态性rs10192157(SEQID NO:4)处的C等位基因或在与多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在另一个方面，本发明涉及一种组合物，其包含有效量的用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的方法中的IL-33轴结合拮抗剂，其中已经确定患者包含在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因或在与多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在另一个方面，本发明涉及一种用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的IL-33轴结合拮抗剂，其中在IL-33轴结合拮抗剂的任何施用之前，已经确定患者包含在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因或在与多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在另一个方面，本发明涉及有效量的IL-33轴结合拮抗剂在制造用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的药物中的用途，其中已经确定患者包含在多态性rs10206753(SEQID NO:5)处的T等位基因或在与多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在另一个方面，本发明涉及一种组合物，其包含有效量的用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的方法中的IL-33轴结合拮抗剂，其中已经确定患者包含在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因或在与多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在另一个方面，本发明涉及一种用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的IL-33轴结合拮抗剂，其中在IL-33轴结合拮抗剂的任何施用之前，已经确定患者包含在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因或在与多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在另一个方面，本发明涉及有效量的IL-33轴结合拮抗剂在制造用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的药物中的用途，其中已经确定患者包含在多态性rs4742165(SEQ IDNO:6)处的T等位基因或在与多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在另一个方面，本发明涉及一种组合物，其包含有效量的用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的方法中的IL-33轴结合拮抗剂，其中已经确定患者包含在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因或在与多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在另一个方面，本发明涉及一种用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的IL-33轴结合拮抗剂，其中在IL-33轴结合拮抗剂的任何施用之前，已经确定患者包含以下等位基因中的两种或更多种：在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因；在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因；在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因；在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因；在多态性rs10206753(SEQ IDNO:5)处的T等位基因；在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因；和/或在与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在另一个方面，本发明涉及有效量的IL-33轴结合拮抗剂在制造用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的药物中的用途，其中已经确定患者包含以下等位基因中的两种或更多种：在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因；在多态性rs10204137(SEQ IDNO:2)处的A等位基因；在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因；在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因；在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因；在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因；和/或在与选自rs4988956(SEQID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ IDNO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在另一个方面，本发明涉及一种组合物，其包含有效量的用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的方法中的IL-33轴结合拮抗剂，其中已经确定患者包含以下等位基因中的两种或更多种：在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因；在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因；在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因；在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因；在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因；在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因；和/或在与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在另一个方面，本发明涉及一种用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的IL-33轴结合拮抗剂，其中在IL-33轴结合拮抗剂的任何施用之前，已经确定患者在衍生自患者的样品中具有处于或高于参比水平的sST2水平。
在另一个方面，本发明涉及一种有效量的IL-33轴结合拮抗剂在制造用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的药物中的用途，其中已经确定患者在衍生自患者的样品中具有处于或高于参比水平的sST2水平。
在另一个方面，本发明涉及一种组合物，其包含有效量的用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的方法中的IL-33轴结合拮抗剂，其中已经确定患者在衍生自患者的样品中具有处于或高于参比水平的sST2水平。
附图简述
图1A显示白介素-33(IL-33)受体复合体的示意图。红线表示所示保护性ST2变体的位置。MAPKK，促分裂原活化蛋白激酶激酶。
图1B是TLR10Toll/白介素-1受体(TIR)结构域的晶体结构示意图，其显示ST2的A433T和Q501R变体的标定位置。
图1C和图1D是显示报道分子分析实验的结果，这些实验确定常见ST2变体或保护性ST2变体(A433T Q501R T549I L551S)的IL-33反应。表达所示变体的HEK-BLUETM细胞用渐增浓度的重组人IL-33(图1C)或IL-1β(图1D)刺激20小时。细胞因子活性由NF-κB/AP-1分泌型碱性磷酸酶(SEAP)报道基因的诱导作用度量。各图显示3个单一克隆细胞系的均数±SEM。*表示p<0.05。数据代表三次独立实验。表中显示所示变体的IL-33(图1C)或IL-1β(图1D)最大半数有效浓度(EC50)。
图2A和图2B是显示报道分子分析实验的结果，这些实验确定常见变体或保护性ST2变体的IL-33反应。表达所示ST2变体的HEK-BLUETM细胞的批次克隆用渐增浓度的人重组IL-33(图2A)或IL-1β(图2B)刺激20小时。细胞因子活性由NF-κB/AP-1SEAP报道基因的诱导作用度量。图表显示三次重复的均数±SD。数据代表三次独立实验。该表显示所示变体的IL-33(图2A)或IL-1β(图2B)EC50。
图3A是显示流式细胞术实验结果的直方图，所述流式细胞术比较了HEK-BLUETM细胞中所示IL1RL1变体的表面表达水平。
图3B是显示流式细胞术实验结果的直方图，所述流式细胞术比较了表达所示IL1RL1变体的HEK-BLUETM细胞中IL-1RAcP的表面表达水平。
图3C是显示来自图3A中所示图中ST2表面表达的平均荧光强度(MFI)的图。
图3D是显示定量逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)测量IL1RL1(左小图)和IL1RAcP(右小图)表达的结果的图。相对于持家基因RPL19(编码核糖体蛋白L19)的表达显示mRNA水平。
图4是显示如通过酶联免疫吸附测定法(ELISA)所评估，纯化的血液嗜酸粒细胞的白介素-8(IL-8)分泌水平的图，所述血液嗜酸粒细胞从用所示浓度的纯化IL-33处理的携带保护性或常见IL1RL1变体的人供体获得。
图5A是显示如通过ELISA所评估，定量RT-PCR来自纯化的血液嗜酸粒细胞和嗜碱性粒细胞的sST2 mRNA水平的图，所述细胞从携带保护性或常见IL1RL1变体的人供体获得。
图5B是显示如通过ELISA所评估，来自携带保护性或常见IL1RL1变体的人供体的血浆sST2水平的图。图显示每组3个单一克隆或4个独立供体的均数±SEM。*表示p<0.05，如通过配对t检验确定。
图6是显示保护性IL1RL1变体与骨膜蛋白(periostin)水平相关的表。CHR，染色体；P，p值；OR，比值比(odds ratio)；并且MAF，次要等位基因频率。
图7A是依据rs3771166处的基因型和性别(女性♀，男性♂)显示对数2变换的哮喘血清可溶性ST2(sST2)的观测分布的箱线图。
图7B是依据rs4742165处的基因型和性别(女性♀，男性♂)显示对数2变换的哮喘血清可溶性ST2(sST2)的观测分布的箱线图。
图7C是依据rs4742165(x-轴)和rs3771166基因型(系列)显示对数2变换的哮喘sST2水平的最小二乘均数(lsmean)和标准误的图。右轴对应于sST2水平(ng/mL)的未变换值。
图8是显示基线生物标志物水平的配对相关性的系列图。针对基线生物标志物水平表述配对分析。下半小图是散点图并且上半小图是Spearmanρ估计值和配对数据的计数。x轴和y轴由行与列的交叉连同对角线(生物标志物和单位)和图边界(标度)限定。线表示数据的LOWESS拟合。
本发明实施方案的详细描述
I.定义
术语“施用”意指向患者(例如，患有哮喘或肺纤维化(例如，特发性肺纤维化)的患者)施用药物组合物(例如，包含白介素-33(IL-33轴结合拮抗剂)。
如本文所用的“拮抗剂”指抑制或减少与之结合的分子的生物学活性的化合物或药物。拮抗剂包括与例如IL-33轴蛋白质结合的抗体、合成肽或天然序列肽、免疫黏附素和小分子拮抗剂，任选地与另一个分子缀合或融合。“阻断性抗体”或“抗体拮抗剂”是抑制或减少与之结合的抗原的生物学活性的一种抗体。
术语“哮喘”在本文中指以可能与基础性炎症相关或可能与之不相关的可变和复发症状、可逆性气流阻塞(例如，由支气管扩张剂可逆转)和支气管高反应性为特征的病症。哮喘因此可以是炎性/发炎的哮喘或非炎性/不发炎的哮喘。哮喘的例子包括过敏性哮喘、运动所致哮喘、阿司匹林敏感/加重型哮喘、异位性哮喘、重度哮喘、轻度哮喘、中度至重度哮喘、未用过皮质类固醇的哮喘、慢性哮喘、皮质类固醇耐药性哮喘、皮质类固醇难治性哮喘、新诊断和未治疗过的哮喘、因吸烟所致的哮喘、皮质类固醇无法控制的哮喘和其他哮喘，如Bousquet等人(J.Allergy Clin.Immunol.126(5):926-938,2010)中所提到。
术语“生物标志物”和“标记物”在本文中可互换地用来指基于DNA、RNA、蛋白质、糖或糖脂的分子标记物，其在受试者或患者样品中的表达或存在在可以通过标准方法(或本文所公开的方法)检测到并且例如可用于鉴定受试者针对某疾病或病症的风险谱和/或哺乳动物受试者对某治疗(例如，包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗(例如，ST2结合拮抗剂))的反应性或灵敏度的可能性。在从具有增加或减少的响应于IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)的可能性的患者获得样品中，可以确定这种生物标志物的表达比参比水平(例如包括来自患者(例如，哮喘患者)组/群体的样品中生物标志物中位表达水平；来自对照个体(例如，健康个体)组/群体的样品中生物标志物的水平；或在早先时间先前从个体获得的样品中的水平)更高或更低。在一些实施方案中，也可以鉴定具有比至少一个基因如骨膜蛋白或ST2(例如，sST2)的参比表达水平更高或更低的表达水平的个体为可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)的治疗。
“病症”或“疾病”是将从本发明方法的治疗或诊断(例如，确定IL-33介导型疾病风险)获益的任何疾病。这包括慢性和急性病症或疾病，包括使哺乳动物易罹患所讨论病症的那些病理状况。本文中待治疗的病症的例子包括IL-33介导型疾病(例如，哮喘、变应性鼻炎、异位性皮炎和纤维化(例如，肺纤维化，例如，特发性肺纤维化))。
术语“有效量”指有效治疗受试者或患者(如哺乳动物，例如，人类)中疾病或病症的药物的量。
术语“基因型”指对个体或样品中所含基因的等位基因的描述。在本发明的上下文中，不区分个体的基因型和源自个体的样品的基因型。尽管基因型一般从二倍体细胞样品确定，但是基因型可以从单倍体细胞(如精子细胞)样品确定。
除非另外说明，否则本文中互换使用的术语“白介素1受体样1(IL1RL1)”和“ST2”指来自任何脊椎动物来源的任何天然ST2，所述脊椎动物来源包括哺乳动物如灵长类(例如，人类)和啮齿类(例如，小鼠和大鼠)。ST2在本领域中也称作DER4、T1和FIT-1。本术语涵盖“全长”、未加工的ST2以及因细胞中加工而产生的任何形式的ST2。本领域已知ST2的至少四种同工型，包括可溶性(sST2，也称作IL1RL1-a)和跨膜型(ST2L，也称作IL1RL1-b)(这来自双启动子系统的差异性mRNA表达)和(因可变剪接产生的)ST2V和ST2LV，如下文描述。ST2L的结构域结构包括三个胞外免疫球蛋白样C2结构域、一个跨膜结构域；和一个胞质Toll/白介素-1受体(TIR)结构域。sST2缺少含于ST2L内部的跨膜结构域和胞质结构域并且包括一个独特的9氨基酸(a.a.)C末端序列(参见，例如，Kakkar等人,Nat.Rev.DrugDisc.7:827-840,2008)。sST2可以作为抑制可溶性IL-33的诱饵受体发挥作用。本术语还涵盖ST2的天然存在变体，例如，剪接变体(例如，ST2V，其缺少第三免疫球蛋白基序并具有独特的疏水尾部，和ST2LV，其缺少ST2L的跨膜结构域)或等位变体(例如，如本文所述的防范哮喘风险或引起哮喘风险的变体)。示例性人ST2的氨基酸序列可以例如在UniProtKB登录号Q01638下找到。ST2是IL-33受体连同共受体蛋白IL-1RAcP的部分。IL-33与ST2和共受体白介素-1受体辅助蛋白(IL-1RAcP)的结合形成促进下游信号转导的1:1:1三元信号传导复合体，如图1A中所示(参见，例如，Lingel等人,Structure 17(10):1398-1410,2009和Liu等人,Proc.Natl.Acad.Sci.110(37):14918-14924,2013)。
除非另外说明，否则如本文所用的术语“白介素-33(IL-33)”指来自任何脊椎动物来源的任何天然IL-33，所述脊椎动物来源包括哺乳动物如灵长类(例如，人类)和啮齿类(例如，小鼠和大鼠)。IL-33在本领域中也称作高内皮微静脉的核因子(NF-HEV；参见，例如，Baekkevold等人,Am.J.Pathol.163(1):69-79,2003)、DVS27、C9orf26和白介素-1家族成员11(IL-1F11)。本术语涵盖“全长”、未加工的IL-33以及因细胞中加工而产生的任何形式的IL-33。全长、未加工的人IL-33含有270个氨基酸并且也可以称作IL-331-270。加工形式的人IL-33例如包括IL-3395-270、IL-3399-270、IL-33109-270、IL-33112-270、IL-331-178和IL-33179-270(等人,Proc.Natl.Acad.Sci.109(5):1673-1678,2012和Martin,Semin.Immunol.25:449-457,2013)。在一些实施方案中，与全长IL-33相比，加工形式的人IL-33，例如，由蛋白酶如钙激活蛋白酶、蛋白酶3、中性粒细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶G加工的IL-3395-270、IL-3399-270、IL-33109-270或其他形式，可以具有增加的生物学活性。本术语还涵盖IL-33的天然存在变体，例如，剪接变体(例如，缺少外显子3的组成型活性的剪接变体spIL-33，Hong等人,J.Biol.Chem.286(22):20078-20086,2011)或等位变体。IL-33可以存在于细胞内部(例如，胞核内部)或作为分泌型细胞因子形式存在。全长IL-33蛋白含有螺旋-转角-螺旋DNA结合基序，包括核定位序列(人IL-33的氨基酸1-75)，其包括染色质结合基序(人IL-33的氨基酸40-58)。加工和分泌的IL-33形式缺少这些N端基序。示例性人IL-33的氨基酸序列可以例如在UniProtKB登录号O95760下找到。
“IL-33轴”意指参与IL-33信号转导的核酸(例如，基因或从该基因转录mRNA)或多肽。例如，lL-33轴可以包括配体IL-33、受体(例如，ST2和/或IL-1RAcP)、衔接分子(例如，MyD88)、或与受体分子和/或衔接分子缔合的蛋白质(例如，激酶，如白介素-1受体相关激酶1(IRAK1)和白介素-1受体相关激酶4(IRAK4)或E3泛素连接酶，如TNF受体相关因子6(TRAF6))。
“IL-33轴结合拮抗剂”指抑制IL-33轴结合配偶体与其一种或多种结合配偶体相互作用的分子。如本文所用，IL-33轴结合拮抗剂包括IL-33结合拮抗剂、ST2结合拮抗剂和IL1RAcP结合拮抗剂。示例性IL-33轴结合拮抗剂包括抗IL-33抗体及其抗原结合片段(例如，抗IL-33抗体如ANB-020(AnaptysBio Inc.)或在EP1725261、US8187596、WO2011031600、WO2014164959、WO2015099175或WO2015106080中描述的任何抗体，所述文献各自通过引用方式完整并入本文)；结合IL-33和/或其受体(ST2和/或IL-1RAcP)和阻断配体-受体相互作用(例如，ST2-Fc蛋白；免疫黏附素、肽体(peptibody)和可溶性ST2、或其衍生物)的多肽；抗IL-33受体抗体(例如，抗ST2抗体，例如，AMG-282(Amgen)或STLM15(Janssen)或在WO 2013/173761或WO 2013/165894中描述的任何抗ST2抗体，所述文献各自通过引用方式完整并入本文；或ST2-Fc蛋白，如在WO 2013/173761；WO 2013/165894；或WO 2014/152195中描述的那些，所述文献各自通过引用方式完整并入本文)；和IL-33受体拮抗剂，如小分子抑制剂、结合IL-33的适配体和在严格条件下与IL-33轴核酸序列杂交的核酸(例如，短干扰性RNA(siRNA)或簇集的规律间隔型短回文重复序列RNA(CRISPR-RNA或crRNA))。
术语“ST2结合拮抗剂”指抑制ST2与IL-33、IL1RAcP和/或第二ST2分子相互作用的分子。ST2结合拮抗剂可以是这样的蛋白质，如“ST2-Fc蛋白”，所述蛋白质包含IL-33结合结构域(例如，ST2或IL1RAcP蛋白的全部或部分)和多聚化结构域(例如，免疫球蛋白的Fc部分，例如，选自同种型lgG1、lgG2、lgG3和lgG4以及每个同种型组内部的任何同种异型的IgG的Fc结构域)，所述结构域彼此直接连接或通过接头(例如，丝氨酸-甘氨酸(SG)接头、甘氨酸-甘氨酸(GG)接头或其变体(例如，SGG、GGS、SGS或GSG接头))间接地连接，并且包括但不限于在WO 2013/173761、WO 2013/165894和WO 2014/152195中描述的ST2-Fc蛋白及其变体，所述文献各自通过引用方式完整并入本文。
如本文所用，术语“IL-33介导型疾病”指由IL-33轴介导或与IL-33轴相关的任何疾病或病状。在一些实施方案中，IL-33介导型疾病与IL-33水平或活性过高相关，其中非典型症状可以因IL-33水平或活性在体内局部和/或全身性表现。示例性IL-33介导型疾病包括炎性疾病、免疫疾病、纤维化疾病、嗜酸粒细胞性疾病、感染、疼痛、中枢神经系统疾病、实体瘤和眼病。IL-33介导型疾病例如在Nature Reviews Immunology 10:103-110,2010中描述，所述文献通过引用方式完整并入本文。
示例性炎性疾病包括哮喘(例如，过敏性哮喘、运动所致哮喘、阿司匹林敏感/恶化哮喘、异位性哮喘、重度哮喘、轻度哮喘、中度至重度哮喘、未用过皮质类固醇的哮喘、慢性哮喘、皮质类固醇耐药性哮喘、皮质类固醇难治性哮喘、新诊断和未治疗过的哮喘、因吸烟所致的哮喘、皮质类固醇无法控制的哮喘，等)、气道炎症、气道高反应性、气道高应答性、鼻窦炎、带息肉的鼻窦炎、鼻息肉病、关节炎(例如，骨关节炎、类风湿性关节炎、胶原诱导型关节炎、因损伤所致关节炎性关节等)、嗜酸粒细胞性炎症、肥大细胞介导的炎性疾病、败血症、败血性休克、血清阴性肌腔端病(seronegative enthesopathy)和关节病(SEA)综合征、骨质疏松症、嗜酸粒细胞性食管炎、硬皮病、皮炎、异位性皮炎、变应性鼻炎、大疱性类天疱疮、慢性荨麻疹、软骨炎症、多肌痛风湿性的、结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿、Behcet病、肌炎、多发性肌炎、皮肌炎(dermatomyolitis)、皮肌炎、血管炎、动脉炎、糖尿病性肾病、间质性膀胱炎、移植物抗宿主病(GVHD)、胃肠道炎性疾病(例如，炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎(UC)、节段性回肠炎(CD)、结肠炎(例如，环境性损害(例如，由治疗方案如化疗、放射疗法等引起或与之相关)所致的结肠炎、感染性结肠炎、缺血性结肠炎、胶原性或淋巴细胞性结肠炎、坏死性小肠结肠炎、结肠炎在多种疾病如慢性肉芽肿性疾病或小肠吸收不良(Celiacdisease)、食物过敏、胃炎、传染性胃炎或小肠结肠炎(例如，幽门螺杆菌(Helicobacterpyloris)感染的慢性活动性胃炎)及其他形式的由感染物引起的胃肠道炎症)和炎性肺部疾病(例如，慢性阻塞性肺病(COPD)、嗜酸粒细胞性肺部炎症、感染诱导的肺部疾病(包括那些与相关病毒(例如，流感、副流感、轮状病毒、人偏肺病毒和呼吸道合胞体病毒)、细菌感染、真菌感染(例如，曲霉(Aspergillus))、寄生虫感染或朊病毒感染、致敏原诱导的肺部疾病、污染物诱导的肺部疾病(例如，石棉肺、矽肺或铍病)、胃抽吸诱导的肺部疾病、免疫失调、炎性疾病伴遗传素质如囊性纤维化、身体创伤诱导的肺部疾病(例如，呼吸机损伤)、肺气肿、支气管炎、肉样瘤病、组织细胞增多症、淋巴管肌瘤病、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、慢性肺疾病、支气管肺发育不良、肺炎(例如，社区获得性肺炎、院内肺炎、呼吸器相关性肺炎、病毒性肺炎、细菌性肺炎和重度肺炎)、气道恶化和急性呼吸窘迫综合征(ARDS))。
示例性免疫疾病包括至少部分地由肥大细胞介导的那些疾病，如哮喘(例如，过敏性哮喘)、湿疹、搔痒、过敏、异位性变态反应、过敏反应、过敏性休克、过敏性支气管肺曲霉菌病、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎以及自体免疫疾病，包括类风湿性关节炎、青少年类风湿关节炎、银屑病性关节炎、胰腺炎、银屑病、斑块状银屑病、点滴状银屑癣、皮褶性银屑病、脓疱性银屑病、红皮病型银屑病、副肿瘤性自身免疫性疾病、自身免疫性肝炎、大疱性类天疱疮、重症肌无力、炎性肠病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、小肠吸收不良(Celiacdisease)、甲状腺炎(例如，Graves病)、斯耶格伦综合征、Guillain-Barre病、Raynaud现象、Addison病、肝脏疾病(例如，原发性胆汁性肝硬变、原发性硬化性胆管炎、非酒精性脂肪肝病和非酒精性脂肪性肝炎)和糖尿病(例如，I型糖尿病)。
如本文所用，术语“纤维化疾病”或“纤维化”指涉及器官或组织中形成过量纤维结缔组织的疾病。示例性纤维化疾病包括肺纤维化、肝纤维化(例如，肝硬化相关的纤维化(例如，酒精诱导的肝硬化、病毒诱导的肝硬化、丙型肝炎后肝硬化和原发性胆汁性肝硬变)、血吸虫病、胆管炎(例如，硬化性胆管炎)和自身免疫诱导的肝炎)、肾纤维化(例如，小管间质性纤维化、硬皮病、糖尿病型肾炎和肾小球肾炎)、真皮纤维化(例如，硬皮病、肥大性和瘢痕疙瘩、肾源性纤维化硬皮病和烧伤)、骨髓纤维化、神经纤维瘤病、纤维瘤、肠纤维化和外科手术产生的纤维化粘连)、心脏纤维化(例如，与心肌梗死相关的纤维化)、脉管纤维化(例如，与血管成形术后动脉再狭窄和动脉粥样硬化相关的纤维化)、眼纤维化(例如，与白内障手术后相关的纤维化、增生性玻璃体视网膜病和眶后纤维化)和骨髓纤维化(例如，特发性骨髓纤维化和药物诱导的骨髓纤维化)。纤维化可以是器官特异的或是全身性的(例如，全身性硬化症和与GVHD相关的纤维化)。
肺纤维化的例子包括例如与特发性肺纤维化相关的肺或肺纤维化、纤维化伴胶原蛋白血管疾病、Hermansky-Pudlak综合征、成人呼吸窘迫综合征、非特异性间质性肺炎、呼吸性细支气管炎、类肉状瘤病、组织细胞增多症X、闭塞性细支气管炎和隐原性机化肺炎(cryptogenic organizing pneumonia)。在一个实施方案中，肺纤维化是特发性肺纤维化。
如本文所用，“嗜酸粒细胞性疾病”是与嗜酸粒细胞数过高相关的疾病，其中非典型症状可以因嗜酸粒细胞的水平或活性在体内局部或全身性表现。嗜酸粒细胞疾病包括但不限于哮喘(包括阿司匹林敏感性哮喘、异位性哮喘和重度哮喘)、嗜酸粒细胞性炎症、异位性皮炎、过敏性鼻炎(包括季节性变应性鼻炎)、非变应性鼻炎、慢性嗜酸粒细胞性肺炎、过敏性支气管肺曲霉菌病、小肠吸收不良(Celiac disease)、Churg-Strauss综合征(结节性动脉周围炎伴特应性)、嗜酸粒细胞性肌痛综合征、高嗜酸粒细胞综合征、水肿反应，包括偶发血光星水肿、蠕虫感染(其中嗜酸粒细胞可能具有保护性作用)、盘尾丝虫性皮炎、嗜酸粒细胞相关的胃肠道疾病(EGID)，包括但不限于嗜酸粒细胞性食管炎、嗜酸粒细胞性胃炎、嗜酸粒细胞性胃肠炎、嗜酸粒细胞性肠炎和嗜酸粒细胞性结肠炎、鼻微息肉和息肉、阿司匹林不耐受和阻塞性睡眠呼吸暂停。嗜酸粒细胞衍生的分泌产物也与促进肿瘤中血管生成和结缔组织形成和如慢性哮喘、节段性回肠炎、硬皮病和心内膜心肌纤维化相关(Munitz等人,Allergy 59:268-275,2004；Adamko等人,Allergy 60:13-22,2005；Oldhoff等人,Allergy60:693-696,2005)。其他例子包括癌症(例如，胶质母细胞瘤(如多形性胶质母细胞瘤)和非霍奇金淋巴瘤(NHL))、特应性皮炎、过敏性鼻炎、炎性肠病、纤维化(例如，肺纤维化(例如，特发性肺纤维化(IPF)和继发于硬化的肺纤维化)和肝纤维化)和COPD。
感染的例子包括蠕虫感染(例如，线虫感染，如小鼠的鼠鞭虫(Trichuris muris)感染，其为人寄生物毛首鞭虫(Trichuris trichiura)的感染模型)、原虫感染(例如，大利士曼原虫(Leishmania major)感染)和病毒性感染(例如，呼吸道合胞体病毒感染和流感病毒感染)。
疼痛的例子包括炎性疼痛、痛觉过敏(例如，机械性痛觉过敏)、异常性疼痛和高伤害感受(例如，皮肤和关节高伤害感受，这可以是或可以不是抗原诱导的)。
中枢神经系统疾病的例子包括蛛网膜下腔出血、中枢神经系统炎性疾病、神经变性病(例如，阿尔茨海默病、多发性硬化、帕金森病、亨廷顿病)、双相型障碍和中枢神经系统感染(例如，病毒性感染)。
实体瘤的例子包括结肠、乳腺、前列腺、肺、肾、肝脏、胰、卵巢、头与颈、口腔、胃、十二指肠、小肠、大肠、胃肠道、肛门、胆囊、唇、鼻咽、皮肤、子宫、男性生殖器官、泌尿器官、膀胱和皮肤的肿瘤。非上皮来源的实体肿瘤包括肉瘤、脑肿瘤和骨肿瘤。
眼病的例子包括年龄相关性黄斑变性(AMD)，包括湿性或干性AMD、地图样萎缩(GA)、视网膜病(例如，糖尿病性视网膜病(DR)和早产儿视网膜病(ROP))、息肉样脉络膜血管病变(PCV)、糖尿病性黄斑水肿、干眼病、Bechet病和视网膜脱离。
上文所列并非包括一切，并且技术人员理解疾病或病症可以落于多种分类范围内。例如，哮喘可以在一些情况下归类为炎性疾病和免疫疾病，并且一些临床医务人员视为一种自身免疫疾病。
除非另外说明，否则如本文所用，“Th2细胞上表达的趋化受体同源分子(CRTH2)”指来自任何脊椎动物来源的任何天然CRTH2，所述脊椎动物来源包括哺乳动物如灵长类(例如，人类)和啮齿类(例如，小鼠和大鼠)。CRTH2也称作G蛋白偶联受体44(GPR44)、分化抗原簇294(CD294)、DL1R和DP2。本术语涵盖“全长”、未加工的CRTH2以及因细胞中加工而产生的任何形式的CRTH2。示例性人CRTH2的氨基酸序列可以例如在UniProtKB登录号Q9Y5Y4下找到。
术语“CRTH2结合拮抗剂”指这样的分子，所述分子减少、阻断、抑制、消除或干扰因CRTH2与其一种或多种结合配偶体(如前列腺素D2)相互作用产生的信号转导。本领域已知的示例性CRTH2结合拮抗剂包括AMG-853、AP768、AP-761、MLN6095和ACT129968。
除非另外说明，否则如本文所用，术语“白介素-5(IL-5)”指来自任何脊椎动物来源的任何天然IL-5，所述脊椎动物来源包括哺乳动物如灵长类(例如，人类)和啮齿类(例如，小鼠和大鼠)。本术语涵盖“全长”、未加工的IL-5，以及因细胞中加工而产生的任何形式的IL-5。本术语还涵盖IL-5的天然存在变体，如剪接变体或等位变体。示例性IL-5的氨基酸序列可以例如在UniProtKB登录号P05113下找到。
术语“IL-5结合拮抗剂”指这样的分子，所述分子减少、阻断、抑制、消除或干扰因IL-5与其一种或多种结合配偶体(如IL-5受体α(IL5RA))相互作用产生的信号转导。可以在本发明方法中使用的示例性IL-5结合拮抗剂例如包括抗IL-5抗体(例如，美泊利单抗(mepolizumab)和瑞利珠单抗(reslizumab))和抗IL-5R抗体。
除非另外说明，否则如本文所用，术语“白介素-13(IL-13)”指来自任何脊椎动物来源的任何天然IL-13，所述脊椎动物来源包括哺乳动物如灵长类(例如，人类)和啮齿类(例如，小鼠和大鼠)。IL-13是许多细胞类型(包括辅助T细胞类型2(Th2)细胞)分泌的细胞因子。本术语涵盖“全长”、未加工的IL-13以及因细胞中加工而产生的任何形式的IL-13。示例性人IL-13的氨基酸序列可以例如在UniProtKB登录号P35225下找到。
“IL-13结合拮抗剂”指这样的分子，所述分子减少、阻断、抑制、消除或干扰因IL-13与其一种或多种结合配偶体(如IL-4受体α(IL4Rα)、IL-13受体α1(IL13RA1)和IL-13受体α2(IL13RA2))相互作用产生的信号转导。IL-13结合拮抗剂包括抗IL-13抗体，例如，来金珠单抗(lebrikizumab)、228B/C-1、228A-4、227-26和227-43(参见，例如，美国专利号7,674,459；8,067,199；8,088,618；8,318,160；和8,734,797)。
除非另外说明，否则如本文所用，术语“白介素-17(IL-17)”指来自任何脊椎动物来源的任何天然IL-17，所述脊椎动物来源包括哺乳动物如灵长类(例如，人类)和啮齿类(例如，小鼠和大鼠)，并且包括家族成员IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F。本术语涵盖“全长”、未加工的IL-17以及因细胞中加工而产生的任何形式的IL-17。示例性人IL-17A的氨基酸序列可以例如在UniProtKB登录号Q16552下找到。示例性人IL-17B的氨基酸序列可以例如在UniProtKB登录号Q9UHF5下找到。示例性人IL-17C的氨基酸序列可以例如在UniProtKB登录号Q9P0M4下找到。示例性人IL-17D的氨基酸序列可以例如在UniProtKB登录号Q8TAD2下找到。示例性人IL-17E的氨基酸序列可以例如在UniProtKB登录号Q9H293下找到。示例性人IL-17F的氨基酸序列可以例如在UniProtKB登录号Q96PD4下找到。
“IL-17结合拮抗剂”指这样的分子，所述分子减少、阻断、抑制、消除或干扰因IL-17与其一种或多种结合配偶体(如白介素-17受体(IL-17R)家族成员蛋白质白介素17受体A(IL17RA)、白介素17受体B(IL17RB)、白介素17受体C(IL17RC)、白介素17受体D(IL17RD)、白介素17受体E(IL17RE)和白介素17受体E样(IL17REL))相互作用产生的信号转导。示例性IL-17结合拮抗剂例如包括抗IL-17抗体(例如，ixekizumab(LY2439821)和抗IL-17R抗体(例如，brodalumab(AMG-827))。
除非另外说明，否则如本文所用，术语“Janus激酶1(JAK1)”指来自任何脊椎动物来源的任何天然JAK1，所述脊椎动物来源包括哺乳动物如灵长类(例如，人类)和啮齿类(例如，小鼠和大鼠)。本术语涵盖“全长”、未加工的JAK1以及因细胞中加工而产生的任何形式的JAK1。本术语还涵盖天然存在的JAK1变体，例如，剪接变体或等位变体。示例性JAK1的氨基酸序列可以例如在UniProtKB登录号P23458下找到。
如本文所用，术语“JAK1拮抗剂”指抑制或减少JAK1的生物学活性的化合物或药物。示例性JAK1拮抗剂包括小分子抑制剂(例如，鲁索利替尼、GLPG0634和GSK2586184)。
除非另外说明，否则如本文所用，术语“类胰蛋白酶-β”指来自任何脊椎动物来源的任何天然类胰蛋白酶-β，所述脊椎动物来源包括哺乳动物如灵长类(例如，人类)和啮齿类(例如，小鼠和大鼠)。如本文所用，本术语涵盖类胰蛋白酶β-1(由TPSAB1基因编码，该基因还编码类胰蛋白酶α-1)和类胰蛋白酶β-2(由TPSB2基因编码)。本术语涵盖“全长”、未加工的类胰蛋白酶-β，以及因细胞中加工而产生的任何形式的类胰蛋白酶-β。示例性人类胰蛋白酶β-2的氨基酸序列可以例如在UniProtKB登录号P20231下找到。
如本文所用，术语“类胰蛋白酶-β拮抗剂”指抑制或减少类胰蛋白酶β的生物学活性的化合物或药物。
如本文所用，短语就治疗而言“告知患者”指使用所生成与如本文所述的基因型多态性和/或患者样品中至少一种标志物(例如，骨膜蛋白)的水平或其存在相关的信息或数据，鉴定该患者为适当采用某疗法治疗或不适合用其治疗(例如，包含IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)的疗法)。在一些实施方案中，该建议可以包括鉴定需要调整正在施用的疗法(例如，IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂))的有效量的患者。在一些实施方案中，建议的治疗包括推荐调整正在施用的疗法(例如，IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂))的量。如本文所用，短语就治疗而言“告知患者”或“提供建议”也可以指使用所生成的数据，以对已鉴定为或选择为或多或少可能响应于某疗法的患者提议或选择该疗法(例如，包含IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)的疗法)。使用或生成的信息或数据可以处于任何形式，书面、口头或电子形式。在一些实施方案中，使用生成的信息或数据包括通报、呈递、报告、存储、发送、转移、供应、传输、分配或其组合。在一些实施方案中，通报、呈递、报告、存储、发送、转移、供应、传输、分配或其组合由计算装置、分析装置或其组合执行。在一些其他实施方案中，通报、呈递、报告、存储、发送、转移、供应、传输、分配或其组合由实验室或医学从业人员执行。在一些实施方案中，信息或数据包括标志物(例如，骨膜蛋白)水平与参比水平的比较。在一些实施方案中，信息或数据包括样品中存在或不存在标志物(例如，骨膜蛋白)的指示。在一些实施方案中，信息或数据包括指示患者适合或不适合用某疗法(例如，包含IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)的疗法)治疗。
“试剂盒”是任何制品(例如，包装物或容器)，其包含至少一种试剂，例如，用于确定如本文所述的基因型多态性的探针和/或治疗IL-33介导型疾病的药物(例如，IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂))。该制品优选地作为一个用于执行本发明方法的单元推销、分销或出售。
术语“水平”、“表达的水平”或“表达水平”互换使用并且通常指生物样品中多核苷酸或氨基酸产物或蛋白质的量。“表达”通常指编码基因的信息借以转换成在细胞中存在和运行的结构物的过程。因此根据本发明，基因的“表达”可以指转录成多核苷酸、翻译成蛋白质或甚至蛋白质的翻译后修饰。已转录多核苷酸、已翻译蛋白质或翻译后修饰的蛋白质的片段还应当视作表达，无论它们是否源自可变剪接产生的转录物或降解的转录物或源自蛋白质的翻译后加工(例如，借助蛋白酶解)。“表达的基因”包括转录成多核苷酸如mRNA并且随后翻译成蛋白质的那些并且还包括转录成RNA但不翻译成蛋白质的那些(例如，转移RNA和核糖体RNA)。
术语“寡核苷酸”和“多核苷酸”互换使用并且指由两个或更多个、优选地多于三个脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸组成的分子。其确切尺寸将取决于许多因素，这转而取决于寡核苷酸的最终功能或用途。寡核苷酸可以按合成方式或通过克隆衍生。脱氧核糖核苷酸和核糖核苷酸的嵌合体也可以处于本发明的范围内。
术语“患者”指需要诊断或治疗的任何单个动物，更具体地哺乳动物(包括这类非人类动物，例如，犬、猫、马、兔、动物园动物、奶牛、猪、羊和非人灵长类)。甚至更具体地，本文中患者是人类。在本发明的上下文中，患者可以是任何合适群体组(例如，实施例4中描述的任何群体组)的受试者。在一些实施方案中，患者可以属于非洲血统、亚洲血统和/或欧洲血统的群体组，例如，北欧血统的患者。患者可以是临床患者、临床试验志愿者、实验动物等。该患者可以疑似患有IL-33介导型疾病(例如，哮喘或肺纤维化(例如，特发性肺纤维化))、面临患有该病症的风险或经诊断患有该病症。
术语“患有……的患者”指患者显示某种疾病(例如，IL-33介导型疾病(例如，哮喘或肺纤维化(例如，特发性肺纤维化)))的临床体征。
如本文所用，术语“骨膜蛋白”指人类中由POSTN基因(包括其任何已知的同工型或变体)编码的蛋白质。骨膜蛋白在本领域中也称作成骨细胞特异性因子或OSF-2。根据NCBI数据库，本领域已知人骨膜蛋白同工型1、2、3和4因分别包含以下氨基酸序列：NP_006466.2、NP_001129406.1、NP_001129407.1和NP_001129408.1。美国专利公开2012/0156194中描述了一种额外形式的骨膜蛋白。这种同工型在本文中称作“同工型5”并且已经部分地测序。同工型5包含美国专利公开2012/0156194的SEQ ID NO:23的氨基酸序列，所述文献整体通过引用方式并入本文。在一些实施方案中，骨膜蛋白是血清骨膜蛋白或血浆骨膜蛋白(即，分别源于自全血获得的血清样品或自全血获得的血浆样品、自患者获得的全血的骨膜蛋白)。
术语“药物组合物”指一种无菌制品，所述无菌制品处于这类形式从而允许药物的生物学活性有效，并且不含有不可接受地对将施用该制剂的受试者有毒的额外组分。
本文中，基因组中这样的核苷酸位置称作“多态性”或“多态性位点”，在所述核苷酸位置处，群体中可能存在多于一种序列。多态性位点可以是例如两个或更多个核苷酸的核苷酸序列、插入的核苷酸或核苷酸序列、缺失的核苷酸或核苷酸序列或微卫星。具有两个或更多个核苷酸长度的多态性位点可以是3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个或更多个、20个或更多个、30个或更多个、50个或更多个、75个或更多个、100个或更多个、500个或更多个或约1000个核苷酸长度，其中全部或某些核苷酸序列在该区域内部不同。如下文描述，单核苷酸长度的多态性位点在本文中称作单核苷酸多态性(SNP)。当多态性位点处存在二、三个或四个备选核苷酸序列时，每个核苷酸序列称作“多态性变体”或“核酸变体”。DNA序列中每个可能的变体称作“等位基因”。一般地，首个鉴定的等位形式任意地指定为参比形式并且其他等位形式指定为备选或变异等位基因。“常见”等位基因是给定群体中占优势的等位基因，例如，该等位基因以普遍接受的大于约2％的频率存在于群体的多个成员中。在两个多态性变体存在的情况下，来自群体的大部分样品中所代表的多态性变体称作“优势等位基因”或“主要等位基因”并且群体中较不占优势的多态性变体称作“不常见等位基因”或“次要等位基因”。就该多态性而言，携带两个优势等位基因或两个不常见等位基因的个体为“纯合”。就该多态性而言，携带一个优势等位基因和一个不常见等位基因的个体为“杂合”。在C/G或A/T SNP情况下，等位基因不确定并且取决于用来从基因分型平台提取数据的链。在这些C/G或A/T SNP情况下，C或G核苷酸或A或T核苷酸分别地可能是风险等位基因并且决定于等位基因频率的相关性。
与疾病或病症(例如，IL-33介导型疾病，如哮喘)风险增加相关或与>1的比值比或相对危险度相关的等位基因称作“风险等位基因”或“效应等位基因”。“风险等位基因”或“效应等位基因”可以是次要等位基因或主要等位基因。
如本文所用，“等同等位基因”或“代用等位基因”指预期与类似于风险等位基因的方式表现并基于等位基因频率和/或高r2值(大于或等于(≥)0.6)和/或高D’值(≥0.6)选择的等位基因，而风险等位基因和/或选择的SNP如本文定义。在一个实施方案中，高r2值≥0.6、≥0.7、≥0.8、≥0.9或1.0。在一个实施方案中，高D’值≥0.6、≥0.7、≥0.8、≥0.9或1.0。
在本文中使用时，“连锁不平衡”或“LD”指在不同基因座处不随机相关的等位基因，即，在不同基因座处，与它们的频率不成比例地相关的等位基因。如果等位基因处于正连锁不平衡，则该等位基因比预期推定的统计学独立性更经常地一起出现。相反地，如果等位基因处于负连锁不平衡，则该等位基因比预期推定的统计学独立性更不经常地一起出现。
在本文中使用时，“比值比(odds ratio)”或“OR”指具有标志物(等位基因或多态性)的个体的疾病的可能性相对于没有该标志物(等位基因或多态性)的个体的疾病的可能性的比率。
在本文中使用时，“单倍型”指在单一染色体上充分密切连锁以通常作为一个单位遗传的一组等位基因。
在某些实施方案中，本文中术语“参比水平”指预定值。如技术人员将领会，预定和设定参比水平以符合例如特异性和/或灵敏度方面的要求。这些要求可能例如在各监管主体之间变动。例如可能是如下情况：不得不分别设定分析灵敏度或特异性至某些限值，例如，80％、90％或95％。这些要求也可以就正或负预测值而言定义。然而，基于本发明中给出的教导，达到符合那些要求的参比水平将总是可能的。在一个实施方案中，在健康个体中确定参比水平。在一个实施方案中，已经预定患者所属的疾病实体(例如，IL-33介导型疾病，如哮喘)中的参比值。在某些实施方案中，可以将参比水平设定至所研究疾病实体中各值总分布的例如25％和75％之间的任何百分数。在其他实施方案中，可以将参比水平例如设定至如从所研究疾病实体中或给定群体中各值总分布确定的中位数、三分位、四分位或五分位。在一个实施方案中，可以将参比水平例如设定至如从所研究疾病实体中各值总分布确定的中位值。在一个实施方案中，参比水平可以取决于患者的性别，例如，男性可以具有与女性不同的参比水平。
在某些实施方案中，术语“增加”或“高于”指水平处于参比水平或指如与来自参比样品的水平相比，通过本文所述的方法检出的标志物(例如，骨膜蛋白或sST2)水平总体增加5％、10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、100％或更多。
在某些实施方案中，术语“减少”或“低于”在本文指水平低于参比水平或指如与来自参比样品的水平相比，通过本文所述的方法检出的标志物(例如，骨膜蛋白或sST2)水平总体减少5％、10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更多。
在某些实施方案中，术语“处于参比水平”指标志物(例如，骨膜蛋白或sST2)的水平与通过本文所述的方法从参比样品检出的水平相同。
对治疗或疗法(例如包含IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)的治疗)的患者“反应”或患者“反应性”指从治疗或因治疗而赋予患者的临床或治疗益处，其中所述患者面临IL-33介导型疾病(例如，哮喘或肺纤维化，例如，特发性肺纤维化)的风险或患有该病症。这类益处可以包括来自拮抗剂治疗或因其所致的患者的细胞反应或生物学反应、完全反应、部分反应、病情稳定(无进展或复发)或反应伴后来复发。技术人员易于确定患者是否处于响应的情形。例如，响应于包含IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)的治疗的哮喘患者可以显示以下一种或多种示例性症状的可观察和/或可度量减少或不存在：复发性哮鸣、咳嗽、呼吸困难、胸闷、夜间出现或加重的症状、冷空气、锻炼或暴露于变应原所触发的症状。
术语“单核苷酸多态性”或“SNP”指DNA序列内部导致遗传变异性的单碱基置换。单核苷酸多态性可以在基因的任何区域出现。在一些情况下，多态性可以导致蛋白质序列的变化。蛋白质序列中的变化可能影响或不影响蛋白质功能。
在本文中使用时，术语“选择的SNP”指选自多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)；多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)；多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)；多态性rs10192157(SEQID NO:4)；多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)；和多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)的SNP。
在本文中使用时，术语“替代性SNP”指预期与类似于所选SNP的方式表现并且基于相似等位基因频率选择和/或如通过r2≥0.6和/或D’≥0.6所测量与所选SNP具有连锁不平衡的SNP。替代性SNP包括表3和表4中列出的SNP，这些SNP与本文所述的SNP(包括多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)；多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)；多态性rs10192036(SEQ IDNO:3)；多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)；多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)；和多态性rs4742165(SEQ ID NO:6))连锁不平衡。在一些实施方案中，替代性SNP位于表3中。在其他实施方案中，替代性SNP位于表4中。
术语“样品”和“生物样品”可互换地用来指从个体获得的任何生物样品，包括体液、身体组织(例如，肺样品)、鼻样品(包括鼻拭子或鼻息肉)、痰、细胞或其他来源。体液例如包括淋巴液、血清、新鲜全血、冷冻全血、血浆(包括新鲜或冷冻的血浆)、外周血单个核细胞、尿、唾液、精液、滑液和脊髓液。从哺乳动物获得组织活检样品和体液的方法本领域熟知的。
如本文所用，“疗法”或“治疗”指意欲改变正在治疗的个体或细胞的天然过程的临床介入，并且可以为了预防或在临床病理学过程期间实施。想要的治疗效果包括防止疾病出现或复发、减轻症状、减小疾病的任何直接或间接病理学后果、降低病情进展速率、改善或缓和疾病状态，以及缓解或预后改善。需要治疗的那些受试者可以包括已经患有病症的那些受试者以及面临患有该病症风险的那些受试者或待预防该病症的那些受试者。例如，如果在接受哮喘疗法后，患者显示出以下一者或多者的可观察和/或可度量的减少或不存在：复发性哮鸣、咳嗽、呼吸困难、胸闷、夜间出现或加重的症状、冷空气、锻炼或暴露于变应原所触发的症状，则可能成功地“治疗”了患者的哮喘。
如本文所用，“肿瘤”指全部肿瘤性细胞生长和增殖，无论为恶性或良性，以及全部癌前性和癌性细胞及组织。如本文提到，术语“癌症”、“癌的”、“细胞增殖性病症”、“增殖性病症”和“肿瘤”不是互斥的。
II.治疗方法
本发明提供治疗患有IL-33介导型疾病的患者(例如，哮喘或肺纤维化，例如，特发性肺纤维化)的方法。在一些实施方案中，本发明的方法包括基于本发明生物标志物(例如，多态性(例如，选自rs4988956(SEQ ID NO:1)；rs10204137(SEQ ID NO:2)；rs10192036(SEQID NO:3)；rs10192157(SEQ ID NO:4)；rs10206753(SEQ ID NO:5)；rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性；和相对于rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和/或rs4742165(SEQ ID NO:6)为连锁不平衡的SNP)、骨膜蛋白和/或sST2)的存在和/或表达水平，向患者施用疗法。在一些情况下，表3中列出了相对于rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)和/或rs10206753(SEQID NO:5)为连锁不平衡的多态性。在一些情况下，表4中列出相对于rs4742165(SEQ ID NO:6)为连锁不平衡的多态性。
在一些实施方案中，本发明的方法包括向该患者施用包含IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2结合拮抗剂、白介素-13(IL-13)结合拮抗剂、白介素-17(IL-17)结合拮抗剂、Janus激酶1(JAK1)拮抗剂和/或白介素-5(IL-5)结合拮抗剂中的一者或多者(例如，1、2、3、4、5、6或7者)的疗法，其中已经确定患者的基因型包含至少一个(例如，1、2、3、4、5、6、7个或大于7个)选自以下的等位基因：在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因；在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因；在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因；在多态性rs10192157(SEQ IDNO:4)处的C等位基因；在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因；在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因；和/或在与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。在一些实施方案中，表3中列出了与多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)、多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)、多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)、多态性rs10192157(SEQID NO:4)和/或多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)连锁不平衡的SNP。在一些实施方案中，表4中列出了与多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)连锁不平衡的SNP。
在一些实施方案中，本发明的方法包括向该患者施用包含IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2结合拮抗剂、白介素-13(IL-13)结合拮抗剂、白介素-17(IL-17)结合拮抗剂、Janus激酶1(JAK1)拮抗剂和/或白介素-5(IL-5)结合拮抗剂中的一者或多者(例如，1、2、3、4、5、6或7者)的疗法，其中已经确定患者的基因型包含表2种所列的至少一个等位基因(例如，1、2、3、4或5个等位基因)(例如，患者的基因型可以包含在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因；在多态性rs10204137(SEQ IDNO:2)处的A等位基因；在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因；在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因；和/或在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因)。
在一些实施方案中，本发明的方法包括向该患者施用疗法，所述疗法包含以下一种或多种(例如，1、2、3、4、5、6或7种)拮抗剂：IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2结合拮抗剂、白介素-13(IL-13)结合拮抗剂、白介素-17(IL-17)结合拮抗剂、Janus激酶1(JAK1)拮抗剂和/或白介素-5(IL-5)结合拮抗剂，其中已经确定患者的基因型包含在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因。
在任一前述方法中，等同等位基因可以在与本文所述的所选择SNP中一个或多个SNP为连锁不平衡的替代性SNP处。在一些实施方案中，连锁不平衡是D’值或r2值。在一些实施方案中，选择的SNP和替代性SNP之间的D’量值≥0.60(例如，≥0.60、≥0.65、≥0.7、≥0.75、≥0.8、≥0.85、≥0.9、≥0.95或更高)。在一些实施方案中，选择的SNP和替代性SNP之间的D’值≥0.70、≥0.80或≥0.90。在一些实施方案中，选择的SNP和替代性SNP之间的D’值是1.0。在一些实施方案中，选择的SNP和替代性SNP之间的r2值≥0.60(例如，≥0.60、≥0.65、≥0.7、≥0.75、≥0.8、≥0.85、≥0.9、≥0.95或更高)。在一些实施方案中，选择的SNP和替代性SNP之间的r2值≥0.70、≥0.80或≥0.90。在一些实施方案中，选择的SNP和替代性SNP之间的r2值是1.0。在一些实施方案中，替代性SNP是表3或表4中所述的SNP。在任一前述方法中，等同等位基因可以是次要等位基因或主要等位基因。在一些情况下，等同等位基因是次要等位基因。在其他情况下，等同等位基因是主要等位基因。
可以使用本文所述(例如，在发明详述的第IV部分中或在实施例1中)或本领域已知的任何方法或测定法，确定患者的基因型。在一些实施方案中，这些方法涉及或进一步包括确定衍生自患者的样品中生物标志物(例如，骨膜蛋白或sST2)的水平。可以使用本文所述或本领域已知的任何测定法或方法，确定生物标志物(例如，骨膜蛋白或sST2)的水平。例如，可以使用WO2012/083132中描述的骨膜蛋白测定法确定骨膜蛋白的水平，所述文献整体通过引用方式并入本文。在另一个例子中，可以使用本文所述或本领域已知(例如，在实施例3中)的任何测定法或方法，确定sST2的水平。
在其它实施方案中，本发明的方法包括向该患者施用疗法，所述疗法包含以下一种或多种(例如，1、2、3、4、5、6或7种)拮抗剂：IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2结合拮抗剂、白介素-13(IL-13)结合拮抗剂、白介素-17(IL-17)结合拮抗剂、Janus激酶1(JAK1)拮抗剂和/或白介素-5(IL-5)结合拮抗剂，其中在IL-33轴结合拮抗剂的任何施用之前，已经确定患者在衍生自患者的样品中具有处于或高于参比水平的sST2水平。在一些情况下，sST2的水平是sST2蛋白的水平。在一些情况下，衍生自患者的样品是全血样品、血清样品、血浆样品或其组合。在一些情况下，衍生自患者的样品是血清样品。在一些情况下，sST2参比水平是从一组个体确定的sST2水平，其中所述组的每个成员具有在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处包含二个G等位基因的基因型。在一些情况下，sST2参比水平是从一组个体确定的sST2水平，其中所述组的每个成员具有在多态性rs3771166(SEQ ID NO:8)处包含二个G等位基因的基因型。在一些情况下，该个体组患有哮喘。在一些情况下，sST2参比水平是中位值水平。在一些情况下，该个体组是女性个体组并且患者是女性。在一些情况下，该个体组是男性个体组并且患者是男性。
在一些实施方案中，IL-33介导型疾病可以是炎性疾病、免疫疾病、纤维化疾病、嗜酸粒细胞性疾病、感染、疼痛、中枢神经系统疾病、实体瘤或眼病。例如，在一些情况下，炎性疾病可以是哮喘、气道高反应性、气道炎症、败血症、败血性休克、特应性皮炎、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎或慢性阻塞性肺病(COPD)。在一些情况下，免疫疾病可以是哮喘、类风湿性关节炎、过敏、异位性变态反应、过敏反应、过敏性休克、过敏性鼻炎、银屑病、炎性肠病(IBD)、节段性回肠炎、糖尿病或肝脏疾病。在一些情况下，纤维化疾病可以是特发性肺纤维化(IPF)。在一些情况下，嗜酸粒细胞性疾病可以是嗜酸粒细胞相关性肠胃疾病(EGID)。在一些情况下，EGID可以是嗜酸粒细胞性食管炎。在一些情况下，感染可以是蠕虫感染、原虫感染或病毒性感染。在一些情况下，原虫感染可以是大利士曼原虫(Leishmania major)感染。在一些情况下，病毒性感染可以是呼吸道合胞体病毒(RSV)感染或流感感染。在一些情况下，疼痛可以是炎性疼痛。在一些情况下，中枢神经系统疾病可以是阿尔茨海默病。在一些情况下，实体瘤可以是乳腺肿瘤、结肠肿瘤、前列腺肿瘤、肺肿瘤、肾肿瘤、肝肿瘤、胰肿瘤、胃肿瘤、肠道肿瘤、脑肿瘤、骨肿瘤或皮肤肿瘤。在一些实施方案中，眼病可以是眼的年龄相关性黄斑变性(AMD)或视网膜病。在具体的情况下，IL-33介导型疾病可以是哮喘、变应性鼻炎、异位性皮炎、COPD、嗜酸粒细胞性食管炎或肺纤维化(例如，IPF)。例如，在一些情况下，IL-33介导型疾病是哮喘。在其他情况下，IL-33介导型疾病是肺纤维化(例如，IPF)。
在一些情况下，本发明的方法包括向患者施用疗法，所述疗法包含以下一种或多种(例如，1、2、3、4、5、6或7种)拮抗剂：IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2拮抗剂、IL-13结合拮抗剂、IL-17结合拮抗剂、JAK1拮抗剂和/或IL-5结合拮抗剂。例如，该方法可以包括施用包含IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2结合拮抗剂、IL-13结合拮抗剂、IL-17结合拮抗剂、JAK1拮抗剂或IL-5结合拮抗剂的疗法。在其他情况下，该方法可以包括施用这样的疗法，所述疗法包含至少两种药物，例如，IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)和类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)和CRTH2结合拮抗剂、IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)和IL-13结合拮抗剂、IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)和IL-17结合拮抗剂、IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)和JAK1拮抗剂、IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)和IL-5结合拮抗剂、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂和CRTH2结合拮抗剂、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂和IL-13结合拮抗剂、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂和IL-17结合拮抗剂、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂和JAK1拮抗剂、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂和IL-5结合拮抗剂、CRTH2结合拮抗剂和IL-13结合拮抗剂、CRTH2结合拮抗剂和IL-17结合拮抗剂、CRTH2结合拮抗剂和JAK1拮抗剂、CRTH2结合拮抗剂和IL-5结合拮抗剂、IL-13结合拮抗剂和IL-17结合拮抗剂、IL-13结合拮抗剂和JAK1拮抗剂、IL-13结合拮抗剂和IL-5结合拮抗剂、IL-17结合拮抗剂和JAK1拮抗剂、IL-17结合拮抗剂和IL-5结合拮抗剂或者JAK1拮抗剂和IL-5结合拮抗剂。在其他情况下，该方法可以包括施用这样的疗法，所述疗法包含选自IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2结合拮抗剂、IL-13结合拮抗剂、IL-17结合拮抗剂、JAK1拮抗剂和IL-5结合拮抗剂的至少三种药物。在其他情况下，该方法可以包括施用这样的疗法，所述疗法包含选自IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2结合拮抗剂、IL-13结合拮抗剂、IL-17结合拮抗剂、JAK1拮抗剂和IL-5结合拮抗剂的至少四种药物。在其他情况下，该方法可以包括施用这样的疗法，所述疗法包含选自IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2结合拮抗剂、IL-13结合拮抗剂、IL-17结合拮抗剂、JAK1拮抗剂和IL-5结合拮抗剂的至少五种药物。另外在其他情况下，该方法可以包括施用这样的疗法，所述疗法包含选自IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2结合拮抗剂、IL-13结合拮抗剂、IL-17结合拮抗剂、JAK1拮抗剂和IL-5结合拮抗剂的至少六种药物。另外在其他情况下，该方法可以包括施用包含IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2结合拮抗剂、IL-13结合拮抗剂、IL-17结合拮抗剂、JAK1拮抗剂和IL-5结合拮抗剂的疗法。
在一些情况下，本发明包括一种用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)，其中在IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)的任何施用之前，已经确定患者包含以下等位基因的一、二、三、四、五、六、七种或多于七种等位基因：在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因；在多态性rs10204137(SEQ IDNO:2)处的A等位基因；在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因；在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因；在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因；在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因；和/或在与选自rs4988956(SEQID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ IDNO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在一些情况下，本发明包括有效量的IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)在制造用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的药物中的用途，其中已经确定患者包含以下等位基因的一、二、三、四、五、六、七种或多于七种等位基因：在多态性rs4988956(SEQ IDNO:1)处的G等位基因；在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因；在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因；在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因；在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因；在多态性rs4742165(SEQ IDNO:6)处的T等位基因；和/或在与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在一些情况下，本发明包括一种组合物，其包含有效量的用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的方法中的IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)，其中已经确定患者包含以下等位基因的一、二、三、四、五、六或七种或多于七种：在多态性rs4988956(SEQ IDNO:1)处的G等位基因；在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因；在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因；在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因；在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因；在多态性rs4742165(SEQ IDNO:6)处的T等位基因；和/或在与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。组合物可以是药物组合物。
在一些情况下，本发明包括一种用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)，其中在IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)的任何施用之前，已经确定患者在衍生自患者的样品中具有处于或高于参比水平的sST2水平。在一些情况下，sST2的水平是sST2蛋白的水平。在一些情况下，衍生自患者的样品是全血样品、血清样品、血浆样品或其组合。在一些情况下，衍生自患者的样品是血清样品。在一些情况下，sST2参比水平是从一组个体确定的sST2水平，其中所述组的每个成员具有在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处包含二个G等位基因的基因型。在一些情况下，sST2参比水平是从一组个体确定的sST2水平，其中所述组的每个成员具有在多态性rs3771166(SEQ IDNO:8)处包含二个G等位基因的基因型。在一些情况下，该个体组患有哮喘。在一些情况下，sST2参比水平是中位值水平。在一些情况下，该个体组是女性个体组并且患者是女性。在一些情况下，该个体组是男性个体组并且患者是男性。
在其他情况下，本发明包括有效量的IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)在制造用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的药物中的用途，其中已经确定患者在衍生自患者的样品中具有处于或高于参比水平的sST2水平。在一些情况下，sST2的水平是sST2蛋白的水平。在一些情况下，衍生自患者的样品是全血样品、血清样品、血浆样品或其组合。在一些情况下，衍生自患者的样品是血清样品。在一些情况下，sST2参比水平是从一组个体确定的sST2水平，其中所述组的每个成员具有在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处包含二个G等位基因的基因型。在一些情况下，sST2参比水平是从一组个体确定的sST2水平，其中所述组的每个成员具有在多态性rs3771166(SEQ ID NO:8)处包含二个G等位基因的基因型。在一些情况下，该个体组患有哮喘。在一些情况下，sST2参比水平是中位值水平。在一些情况下，该个体组是女性个体组并且患者是女性。在一些情况下，该个体组是男性个体组并且患者是男性。
在一些情况下，本发明包括一种组合物，其包含有效量的用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的方法中的IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)，其中已经确定患者在衍生自患者的样品中具有处于或高于参比水平的sST2水平。在一些情况下，sST2的水平是sST2蛋白的水平。在一些情况下，衍生自患者的样品是全血样品、血清样品、血浆样品或其组合。在一些情况下，衍生自患者的样品是血清样品。在一些情况下，sST2参比水平是从一组个体确定的sST2水平，其中所述组的每个成员具有在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处包含二个G等位基因的基因型。在一些情况下，sST2参比水平是从一组个体确定的sST2水平，其中所述组的每个成员具有在多态性rs3771166(SEQ ID NO:8)处包含二个G等位基因的基因型。在一些情况下，该个体组患有哮喘。在一些情况下，sST2参比水平是中位值水平。在一些情况下，该个体组是女性个体组并且患者是女性。在一些情况下，该个体组是男性个体组并且患者是男性。
示例性IL-33轴结合拮抗剂包括抗IL-33抗体如ANB-020(AnaptyxBio Inc.)或在WO2014164959、EP1725261、US8187569、WO2011031600、WO2015099175或WO2015106080中描述的任何抗体，所述文献各自通过引用方式完整并入本文；或抗ST2抗体如AMG-282(Amgen)或STLM15(Janssen)或在WO2013173761或WO2013165894中描述的任何抗体，所述文献各自通过引用方式完整并入本文。
示例性ST2结合拮抗剂包括在WO 2013/173761、WO 2013/165894和WO 2014/152195中描述的ST2-Fc蛋白及其变体，所述文献各自通过引用方式完整并入本文。
可以在本发明方法中使用的示例性CRTH2结合拮抗剂例如包括AMG-853、AP768、AP-761、MLN6095和ACT129968。
可以在本发明方法中使用的示例性IL-13结合拮抗剂例如包括抗IL-13抗体，包括来金珠单抗(lebrikizumab)、228B/C-1、228A-4、227-26和227-43。例如在美国专利号7,674,459；8,067,199；8,088,618；8,318,160；和8,734,797中描述了额外的抗IL-13抗体。
可以在本发明方法中使用的示例性IL-17结合拮抗剂例如包括抗IL-17抗体(例如，ixekizumab(LY2439821)和抗IL-17R抗体(例如，brodalumab(AMG-827))。
可以在本发明方法中使用的示例性JAK1拮抗剂例如包括小分子抑制剂(例如，鲁索利替尼、GLPG0634和GSK2586184)。
可以在本发明方法中使用的示例性IL-5结合拮抗剂例如包括抗IL-5抗体(例如，美泊利单抗和瑞利珠单抗)和抗IL-5R抗体。
在一些实施方案中，患者的基因型包含以下一种或多种(例如，1、2、3、4、5、6、7或多于7种)情况：在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因；在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因；在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因；在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因；在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因；在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因；和/或在与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在其他实施方案中，患者的基因型包含以下至少两种情况：在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因；在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因；在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因；在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因；在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因；在多态性rs4742165(SEQID NO:6)处的T等位基因；和/或在与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ IDNO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
例如，在一些情况下，患者的基因型包含在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因和在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因；在多态性rs4988956(SEQID NO:1)处的G等位基因和在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因；在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因和在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因；在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因和在多态性rs10206753(SEQ IDNO:5)处的T等位基因；在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因和在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因；在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因和在与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ IDNO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因；在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因和在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因；在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因和在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因；在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因和在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因；在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因和在多态性rs4742165(SEQID NO:6)处的T等位基因；在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因和在与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因；在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因和在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因；在多态性rs10192036(SEQ IDNO:3)处的C等位基因和在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因；在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因和在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因；在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因和在与选自rs4988956(SEQ IDNO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因；在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因和在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因；在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因和在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因；在多态性rs10192157(SEQ IDNO:4)处的C等位基因和在与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因；在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因和在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因；在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因和在与选自rs4988956(SEQ IDNO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因；或在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因和在与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在其他实施方案中，患者的基因型包含以下至少三种情况：在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因；在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因；在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因；在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因；在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因；在多态性rs4742165(SEQID NO:6)处的T等位基因；和/或在与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ IDNO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在其他实施方案中，患者的基因型包含以下至少四种情况：在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因；在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因；在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因；在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因；在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因；在多态性rs4742165(SEQID NO:6)处的T等位基因；和/或在与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ IDNO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在一些实施方案中，患者的基因型包含在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因；在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因；在多态性rs10192036(SEQID NO:3)处的C等位基因；在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因；和在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因。在一些实施方案中，患者的基因型包含在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因；在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因；在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因；在多态性rs10192157(SEQ IDNO:4)处的C等位基因；在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因；和在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因。在一些实施方案中，患者的基因型包含在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因；在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因；在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因；在多态性rs10192157(SEQ IDNO:4)处的C等位基因；在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因；在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因；和在与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在任一前述实施方案中，等同等位基因可以处于与本文所述的所选择SNP中一个或多个SNP为连锁不平衡的替代性SNP中。在一些实施方案中，连锁不平衡是D’值或r2值。在一些实施方案中，选择的SNP和替代性SNP之间的D’量值≥0.60(例如，≥0.60、≥0.65、≥0.7、≥0.75、≥0.8、≥0.85、≥0.9、≥0.95或更高)。在一些实施方案中，选择的SNP和替代性SNP之间的D’值≥0.70、≥0.80或≥0.90。在一些实施方案中，选择的SNP和替代性SNP之间的D’值是1.0。在一些实施方案中，选择的SNP和替代性SNP之间的r2值≥0.60(例如，≥0.60、≥0.65、≥0.7、≥0.75、≥0.8、≥0.85、≥0.9、≥0.95或更高)。在一些实施方案中，选择的SNP和替代性SNP之间的r2值≥0.70、≥0.80或≥0.90。在一些实施方案中，选择的SNP和替代性SNP之间的r2值是1.0。在一些实施方案中，替代性SNP是表3或表4中所述的SNP。在任一前述方法中，等同等位基因可以是次要等位基因或主要等位基因。在一些情况下，等同等位基因是次要等位基因。在其他情况下，等同等位基因是主要等位基因。
通过任何合适手段(包含肠胃外、局部、皮下、腹膜内、肺内、鼻内和/或病灶内施用)施用某疗法(例如，包含以下一种或多种(例如，1、2、3、4、5、6或7种)拮抗剂的疗法：IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2结合拮抗剂、白介素-13(IL-13)结合拮抗剂、白介素-17(IL-17)结合拮抗剂、Janus激酶1(JAK1)拮抗剂和/或白介素-5(IL-5)结合拮抗剂)。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。还构思了鞘内给药。此外，拮抗剂可以适当地通过脉冲输注法施用，例如，拮抗剂剂量降低。
作为一般主张，每次给药时肠胃外施用的拮抗剂的有效量处于约20mg至约5000mg范围内，按一个或多个剂量进行。抗体如抗IL-33抗体的示例性剂量方案包括每1、2、3或4周100或400mg或每1、2、3或4周施用约1、3、5、10、15或20mg/kg的剂量。剂量可以作为单剂或作为多剂(例如，2剂或3剂)(如输注)施用。
然而，如上文所示，这些提出的拮抗剂的量受许多治疗决定影响。如上文所示，选择适宜剂量和方案时的关键因子是获得的结果。在一些实施方案中，拮抗剂尽可能靠近IL-33介导型疾病的首次体征、诊断、出现或发生时施用。包含拮抗剂的药物组合物将以符合良好医学实践的方式配制、定剂量和施用。在这种情况下考虑的因素包括正在治疗的具体类型的IL-33介导型疾病、正在治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床状况、IL-33介导型疾病的原因、递送药物的部位、可能的副作用、拮抗剂类型、施用方法，施用方案和医疗执业者已知的其他因素。待施用的拮抗剂的有效量将受这类考虑事项支配。
一种拮抗剂，例如，IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2结合拮抗剂、白介素-13(IL-13)结合拮抗剂、白介素-17(IL-17)结合拮抗剂、JAK1拮抗剂或白介素-5(IL-5)结合拮抗剂，可以在药物联合制剂中或作为联合疗法的给药方案与至少一种具有抗哮喘、抗炎、抗自身免疫性、抗纤维化和/或抗癌特性的额外化合物联用。药物联合制剂或给药方案的至少一个额外的化合物优选地具有与拮抗剂组合物互补的活性，从而它们并未彼此不利地影响。
上述共同施用的药物中任意者的合适剂量是目前使用的那些剂量并且可以因新鉴定的药物和其他化疗药或治疗法的联合作用(协同作用)而降低剂量。
联合疗法可以提供“协同”并且证明是“协同的”，即，当所述有效成分一起使用时所实现的作用大于因分别使用所述化合物所产生的作用的总和。当有效成分如下处置时，可以实现协同效应：(1)共配制并且以组合的单位剂量剂型同时施用或递送；(2)作为分立的制剂交替或同时递送；或(3)通过一些其他方案施用时，可以获得协同效应。联合施用可以包括使用各个制剂或单一药物制剂的共同施用，和以任何顺序的连续施用，其中优选地存在两种(或全部)活性物质同时发挥其生物学活性的一段时间。当以交替疗法递送时，可以在依次(例如通过在各自注射器中的不同注射)施用或递送化合物时获得协同效应。通常，在交替疗法期间，将有效剂量的每种有效成分依次地即顺次地施用，而在联合疗法，将有效剂量的两种或更多种有效成分一起施用。当依次施用时，该联合可以在两次或更多次施用中施用。
在本发明背景下，可以额外地或作为共疗法或联合治疗与其他哮喘疗法一起施用一种疗法(例如，包含以下一种或多种(例如，1、2、3、4、5、6或7种)拮抗剂的疗法：IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2结合拮抗剂、IL-13结合拮抗剂、IL-17结合拮抗剂、JAK1拮抗剂和/或IL-5结合拮抗剂)，如下文所述或本领域已知。中度哮喘是目前用每日吸入型抗炎皮质类固醇或肥大细胞抑制剂如色甘酸钠或奈多罗米治疗，根据需要外加吸入型β2-激动剂(每日3-4次)以减轻突现症状(breakthroughsymptom)或变应原诱导或运动诱导的哮喘。示例性吸入型皮质类固醇包括 和额外的哮喘疗法包括长效的支气管扩张剂(LABD)。在某些实施方案中，LABD是长效β-2激动剂(LABA)、白三烯受体拮抗剂(LTRA)、长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)、茶碱或口服皮质类固醇(OCS)。示例性LABD包括 PERFOROMISTTM和
在本发明背景下，可以额外地或作为共疗法或联合治疗与作为本领域已知的实体瘤标准化疗方案的组成部分施用的一种或多种化疗药一起施用所述疗法(例如，包含以下一种或多种(例如，1、2、3、4、5、6或7种)拮抗剂的疗法：IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂，例如ST2-Fc蛋白)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2结合拮抗剂、IL-13结合拮抗剂、IL-17结合拮抗剂、JAK1拮抗剂和/或IL-5结合拮抗剂)。这类标准化疗方案中所包含的药物的例子包括5-氟尿嘧啶、亚叶酸(leucovovin)、伊立替康、吉西他滨、厄洛替尼、卡培他滨、紫杉烷，如多西紫杉醇和紫杉醇、干扰素α、长春瑞滨和铂基化疗药，如紫杉醇、卡铂、顺铂和奥沙利铂。转移性胰腺癌联合治疗的例子包括吉西他滨-厄洛替尼加贝伐单抗，按剂量5mg/kg或10mg/kg体重每两周给予一次或7.5mg/kg或15mg/kg体重每三周给予一次。肾细胞联合治疗的例子包括干扰素α加贝伐单抗按剂量10mg/kg体重每两周给予一次。另外，患者可以用伊立替康、5-氟尿嘧啶、亚叶酸(leucovovin)的组合(也称作IFL，作为例如推注(bolus)-IFL)、用奥沙利铂、亚叶酸和5-氟尿嘧啶的组合(也称作FOLFOX4方案)或用卡培他滨和奥沙利铂的组合(也称作XELOX)联合治疗。因此，在本发明的又一个实施方案中，患有IL-33介导型疾病的患者用一种或多种化疗药如5-氟脲嘧啶、亚叶酸、伊立替康、吉西他滨-厄洛替尼、卡培他滨和/或铂基化疗药如紫杉醇、卡铂和奥沙利铂治疗。另外，待施用的治疗可以作为共疗法或联合治疗与放疗法一起施用。
至少一种额外的化合物可以是化疗剂、细胞毒性剂、细胞因子、生长抑制剂、抗激素剂及其组合。此类分子适当地以有效用于预期目的的量组合存在。含有IL-33轴结合拮抗剂(例如，抗IL-33抗体或ST2结合拮抗剂，例如，ST2-Fc蛋白)的药物组合物还可以包含治疗有效量的抗肿瘤药、化疗剂、生长抑制剂、细胞毒性剂或其组合。
III.诊断方法
本发明提供用于鉴定和/或监测面临患有或形成一种或多种IL-33介导型疾病(例如，哮喘或肺纤维化(例如，特发性肺纤维化))的风险增加(即，易感性增加)的患者的方法。这些方法尤其可用于增加以下可能性：向患有IL-33介导型疾病的患者施用一种疗法(例如，包含以下一种或多种(例如，1，2、3、4、5、6或7种)拮抗剂的疗法：IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2拮抗剂、IL-13结合拮抗剂、IL-17结合拮抗剂、JAK1拮抗剂和/或IL-5结合拮抗剂)是有效的。在几个实施方案中，该方法包括确定来自患者的生物样品中一个或多个多态性(例如，IL1RL1多态性和/或IL33多态性)(例如，表1、表2、表3和表4中列出的多态性)处的基因型。在一些实施方案中，本发明提供基于本发明生物标志物(例如，多态性(例如，选自rs4988956(SEQ ID NO:1)；rs10204137(SEQID NO:2)；rs10192036(SEQ ID NO:3)；rs10192157(SEQ ID NO:4)；rs10206753(SEQ IDNO:5)；rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性；和相对于rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和/或rs4742165(SEQ ID NO:6)为连锁不平衡的多态性)、骨膜蛋白和/或sST2)的存在和/或表达水平，鉴定和/或监测患者的方法，所述患者面临患有或形成一种或多种IL-33介导型疾病(例如，哮喘或肺纤维化(例如，特发性肺纤维化))的风险增加(即，易感性增加)。在一些情况下，表3中列出了相对于rs4988956(SEQ ID NO:1)；rs10204137(SEQ ID NO:2)；rs10192036(SEQ ID NO:3)；rs10192157(SEQ ID NO:4)和/或rs10206753(SEQ ID NO:5)为连锁不平衡的多态性。在一些情况下，表4中列出相对于rs4742165(SEQ ID NO:6)为连锁不平衡的多态性。在一些实施方案中，该方法包括确定衍生自患者的样品中一种或多种生物标志物(例如，骨膜蛋白和/或sST2)的水平。
本发明的方法和测定法提供了便利、有效和可能有成本效益的手段以获得可用于评估适宜或有效疗法以治疗患者(例如，患有IL-33介导型疾病的患者)的数据和信息。例如，患者可能在治疗(例如，施用包含以下一种或多种(例如，1、2、3、4、5、6或7种)拮抗剂的疗法：IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2拮抗剂、IL-13结合拮抗剂、IL-17结合拮抗剂、JAK1拮抗剂和/或IL-5结合拮抗剂)之前提供生物样品(例如，血液样品、鼻样品、肺样品、痰等)并且可以通过各种体外测定法检查样品以确定该患者的细胞是否可能响应于治疗。
所述方法可以按多种测试模式实施，所述测试模式包括检测遗传信息(例如，DNA或RNA测序)、基因或蛋白质表达(如聚合酶链反应(PCR)和酶免疫测定)的测定法和检测适宜活性的生物化学分析，例如，如下文描述。来自患者的样品中存在表2中所列多态性的一个或多个等位基因与患者面临IL-33介导型疾病(例如，哮喘或肺纤维化(例如，特发性肺纤维化))风险的可能性相关。实施例1显示，表2中所列多态性的一个或多个等位基因的存在提示这种风险，并且因此在多个实施方案中，本发明中包括在本文所述的方法中确定在这些多态性的一者或多者处的基因型。
在一种情况下，本发明提供一种确定患者是否面临增加的IL-33介导型疾病(例如，哮喘或肺纤维化(例如，特发性肺纤维化))风险的方法，所述方法包括在衍生自患者的样品中确定表1、表2、表3或表4中列出的至少一个等位基因(例如，1、2、3、4、5、6、7个或多于7个等位基因)的基因型，其中如果患者的基因型包含表2中列出的等位基因；在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因；和/或在相对于rs4988956(SEQ ID NO:1),rs10204137(SEQ ID NO:2),rs10192036(SEQ ID NO:3),rs10192157(SEQ ID NO:4),rs10206753(SEQ ID NO:5)和/或rs4742165(SEQ ID NO:6)为连锁不平衡的SNP中的等同等位基因，则患者面临增加的IL-33介导型疾病风险。
例如，在一些实施方案中，该方法包括在衍生自患者的样品中确定一个或多个选自rs4988956(SEQ ID NO:1)；rs10204137(SEQ ID NO:2)；rs10192036(SEQ ID NO:3)；rs10192157(SEQ ID NO:4)；rs10206753(SEQ ID NO:5)；rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性(例如，1、2、3、4、5、6、7个或多于7个多态性)；和与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的基因型，其中如果患者的基因型包含(a)在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因；(b)在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因；(c)在多态性rs10192036(SEQID NO:3)处的C等位基因；(d)在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因；(e)在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因；(f)在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因；和/或(g)在与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因，则患者面临增加的哮喘风险。
在一些情况下，如果患者的基因型包含以下一种或多种(例如，1、2、3、4、5、6、7或多于7种)情况：在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因；在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因；在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因；在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因；在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因；在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因；和/或在与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因，则患者面临增加的IL-33介导型疾病风险。在一些情况下，面临增加的IL-33介导型疾病风险的患者的基因型包含在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因；在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因；在多态性rs10192036(SEQID NO:3)处的C等位基因；在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因；在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因；在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因；或在与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ IDNO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在其他实施方案中，面临增加的IL-33介导型疾病风险的患者的基因型包括以下至少两者：在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因；在多态性rs10204137(SEQID NO:2)处的A等位基因；在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因；在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因；在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因；在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因；和/或在与选自rs4988956(SEQID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ IDNO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
例如，在一些情况下，患者的基因型包含在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因和在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因；在多态性rs4988956(SEQID NO:1)处的G等位基因和在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因；在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因和在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因；在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因和在多态性rs10206753(SEQ IDNO:5)处的T等位基因；在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因和在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因；在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因和在与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ IDNO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因；在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因和在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因；在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因和在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因；在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因和在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因；在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因和在多态性rs4742165(SEQID NO:6)处的T等位基因；在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因和在与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因；在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因和在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因；在多态性rs10192036(SEQ IDNO:3)处的C等位基因和在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因；在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因和在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因；在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因和在与选自rs4988956(SEQ IDNO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因；在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因和在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因；在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因和在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因；在多态性rs10192157(SEQ IDNO:4)处的C等位基因和在与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因；在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因和在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因；在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因和在与选自rs4988956(SEQ IDNO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因；或在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因和在与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在其他实施方案中，面临IL-33介导型疾病风险的患者的基因型包括以下至少三者：在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因；在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因；在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因；在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因；在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因；在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因；和/或在与选自rs4988956(SEQID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ IDNO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在其他实施方案中，患者的基因型包含以下至少四者：在多态性rs4988956(SEQID NO:1)处的G等位基因；在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因；在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因；在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因；在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因；在多态性rs4742165(SEQ IDNO:6)处的T等位基因；和/或在与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在其他实施方案中，面临的IL-33介导型疾病风险的患者的基因型包括在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因；在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因；在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因；在多态性rs10192157(SEQ IDNO:4)处的C等位基因；和在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因。在一些实施方案中，患者的基因型包含在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因；在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因；在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因；在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因；在多态性rs10206753(SEQ IDNO:5)处的T等位基因；和在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因。在一些实施方案中，患者的基因型包含在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因；在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因；在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因；在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因；在多态性rs10206753(SEQ IDNO:5)处的T等位基因；在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因；和在与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
在另一个实施方案中，本发明提供一种确定患有IL-33介导型疾病的患者(例如，哮喘或肺纤维化(例如，特发性肺纤维化))是否可能响应于治疗的方法，所述治疗包括一种或多种(例如，1、2、3、4、5、6或7种)以下拮抗剂：IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2拮抗剂、IL-13结合拮抗剂、IL-17结合拮抗剂、JAK1拮抗剂和/或IL-5结合拮抗剂，所述方法包括：(a)在衍生自患有IL-33介导型疾病的患者的样品中确定在选自rs4988956(SEQ ID NO:1)；rs10204137(SEQ ID NO:2)；rs10192036(SEQID NO:3)；rs10192157(SEQ ID NO:4)；rs10206753(SEQ ID NO:5)；rs4742165(SEQ ID NO:6)的一个和多个个多态性(例如，1、2、3、4、5、6、7个或多于7个多态性)处和与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的基因型；和(b)基于基因型，鉴定患者为可能响应于该治疗，其中：(i)多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处每个G等位基因；(ii)多态性rs10204137(SEQ IDNO:2)处每个A等位基因；(iii)多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处每个C等位基因；(iv)多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处每个C等位基因；(v)多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处每个T等位基因；(vi)多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处每个T等位基因；和/或(vii)与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的每个等同等位基因的存在，表示患者响应于该治疗的可能性增加。在一些情况下，该方法还包括确定衍生自患者的样品中骨膜蛋白的水平。在这些情况下，该方法还可以包括如果样品中骨膜蛋白的水平处于、低于或高于骨膜蛋白参比水平，则告知患者，他们响应于包含以下一种或多种(例如，1、2、3、4、5、6、或7)拮抗剂的治疗的可能性增加：IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2拮抗剂、IL-13结合拮抗剂、IL-17结合拮抗剂、JAK1拮抗剂和/或IL-5结合拮抗剂。
在另一个实施方案中，本发明提供一种为患有IL-33介导型疾病的患者改善IL-33介导型疾病疗法的治疗功效的方法，所述方法包括：(a)在衍生自哮喘患者的样品中确定在选自rs4988956(SEQ ID NO:1)；rs10204137(SEQ ID NO:2)；rs10192036(SEQ ID NO:3)；rs10192157(SEQ ID NO:4)；rs10206753(SEQ ID NO:5)；rs4742165(SEQ ID NO:6)的一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7个或多于7个)多态性；和与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的基因型；和(b)基于基因型，鉴定患者为更适合通过向IL-33介导型疾病治疗添加以下一种或多种(例如，1、2、3、4、5、6或7种)拮抗剂予以治疗：IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2拮抗剂、IL-13结合拮抗剂、IL-17结合拮抗剂、JAK1拮抗剂和/或IL-5结合拮抗剂，其中：(i)多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处每个G等位基因；(ii)多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处每个A等位基因；(iii)多态性rs10192036(SEQID NO:3)处每个C等位基因；(iv)多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处每个C等位基因；(v)多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处每个T等位基因；(vi)多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处每个T等位基因；和/或(vii)与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的每个等同等位基因的存在，表示通过添加IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2拮抗剂、IL-13结合拮抗剂、IL-17结合拮抗剂、JAK1拮抗剂和/或IL-5结合拮抗剂改善IL-33介导型疾病疗法的治疗功效的可能性增加。在一些情况下，该方法还包括确定衍生自患者的样品中骨膜蛋白的水平。在这些情况下，该方法还可以包括如果样品中骨膜蛋白的水平处于、低于或高于骨膜蛋白参比水平，则告知患者，它们具有增加的响应于IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2拮抗剂、IL-13结合拮抗剂、IL-17结合拮抗剂、JAK1拮抗剂和/或IL-5结合拮抗剂治疗的可能性。
在任一前述实施方案中，等同等位基因可以处于与本文所述的所选择SNP中一个或多个SNP为连锁不平衡的替代性SNP中。在一些实施方案中，连锁不平衡是D’值或r2值。在一些实施方案中，选择的SNP和替代性SNP之间的D’量值≥0.60(例如，≥0.60、≥0.65、≥0.7、≥0.75、≥0.8、≥0.85、≥0.9、≥0.95或更高)。在一些实施方案中，选择的SNP和替代性SNP之间的D’值≥0.70、≥0.80或≥0.90。在一些实施方案中，选择的SNP和替代性SNP之间的D’值是1.0。在一些实施方案中，选择的SNP和替代性SNP之间的r2值≥0.60(例如，≥0.60、≥0.65、≥0.7、≥0.75、≥0.8、≥0.85、≥0.9、≥0.95或更高)。在一些实施方案中，选择的SNP和替代性SNP之间的r2值≥0.70、≥0.80或≥0.90。在一些实施方案中，选择的SNP和替代性SNP之间的r2值是1.0。在一些实施方案中，替代性SNP是表3或表4中所述的SNP。在任一前述方法中，等同等位基因可以是次要等位基因或主要等位基因。在一些情况下，等同等位基因是次要等位基因。在其他情况下，等同等位基因是主要等位基因。
在前述任一个诊断方法中，该方法还可以包括向患者施用疗法，所述疗法包含一种或多种(例如，1、2、3、4、5、6或7种)拮抗剂：IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2拮抗剂、IL-13结合拮抗剂、IL-17结合拮抗剂、JAK1拮抗剂和/或IL-5结合拮抗剂。例如，该方法还可以包括施用包含IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2结合拮抗剂、IL-13结合拮抗剂、IL-17结合拮抗剂、JAK1拮抗剂或IL-5结合拮抗剂的疗法。在其他情况下，该方法还可以包括施用这样的疗法，所述疗法包含至少两种药物，例如，IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)和类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)和CRTH2结合拮抗剂、IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)和IL-13结合拮抗剂、IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)和IL-17结合拮抗剂、IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)和JAK1拮抗剂、IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)和IL-5结合拮抗剂、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂和CRTH2结合拮抗剂、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂和IL-13结合拮抗剂、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂和IL-17结合拮抗剂、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂和JAK1拮抗剂、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂和IL-5结合拮抗剂、CRTH2结合拮抗剂和IL-13结合拮抗剂、CRTH2结合拮抗剂和IL-17结合拮抗剂、CRTH2结合拮抗剂和JAK1拮抗剂、CRTH2结合拮抗剂和IL-5结合拮抗剂、IL-13结合拮抗剂和IL-17结合拮抗剂、IL-13结合拮抗剂和JAK1拮抗剂、IL-13结合拮抗剂和IL-5结合拮抗剂、IL-17结合拮抗剂和JAK1拮抗剂、IL-17结合拮抗剂和IL-5结合拮抗剂或者JAK1拮抗剂和IL-5结合拮抗剂。在其他情况下，该方法还可以包括施用这样的疗法，所述疗法包含选自IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2结合拮抗剂、IL-13结合拮抗剂、IL-17结合拮抗剂、JAK1拮抗剂和IL-5结合拮抗剂的至少三种药物。在其他情况下，该方法还可以包括施用这样的疗法，所述疗法包含选自IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2结合拮抗剂、IL-13结合拮抗剂、IL-17结合拮抗剂、JAK1拮抗剂和IL-5结合拮抗剂的至少四种药物。在其他情况下，该方法还可以包括施用这样的疗法，所述疗法包含选自IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2结合拮抗剂、IL-13结合拮抗剂、IL-17结合拮抗剂、JAK1拮抗剂和IL-5结合拮抗剂的至少五种药物。另外在其他情况下，该方法还可以包括施用这样的疗法，所述疗法包含选自IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2结合拮抗剂、IL-13结合拮抗剂、IL-17结合拮抗剂、JAK1拮抗剂和IL-5结合拮抗剂的至少六种药物。另外在其他情况下，该方法可以包括施用包含IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2结合拮抗剂、IL-13结合拮抗剂、IL-17结合拮抗剂、JAK1拮抗剂和IL-5结合拮抗剂的疗法。
另外在其他情况下，本发明提供一种为患有IL-33介导型疾病的患者选择疗法的方法，所述方法包括：(a)确定衍生自患者的样品中骨膜蛋白的水平；(b)将衍生自患者的样品中骨膜蛋白的水平与骨膜蛋白参比水平比较，其中样品中处于或低于骨膜蛋白参比水平的骨膜蛋白水平鉴定出可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)的治疗的患者；和(c)如果鉴定患者为可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)的治疗，则选择包含IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)的疗法，并且向患者推荐选择的包含IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)的疗法。在一些实施方案中，该方法还包括施用哮喘疗法，所述的哮喘疗法包含选自IL-33结合拮抗剂(例如，抗IL-33抗体或其抗原结合片段)、ST2结合拮抗剂(例如，ST2-Fc蛋白、抗ST2抗体或其抗原结合片段)和/或IL-1RAcP结合拮抗剂(例如，抗IL1RAcP抗体)中一者或多者的拮抗剂。例如，在一些实施方案中，该方法还包括施用IL-33结合拮抗剂、ST2结合拮抗剂或IL1RAcP结合拮抗剂。在一些实施方案中，该方法还包括施用至少两种以下拮抗剂：IL-33结合拮抗剂、ST2结合拮抗剂和IL1RAcP结合拮抗剂(例如，IL-33结合拮抗剂和ST2结合拮抗剂(例如，ST2-Fc蛋白)；IL-33结合拮抗剂和IL1RAcP结合拮抗剂；或ST2结合拮抗剂(例如，ST2-Fc蛋白)和IL1RAcP结合拮抗剂)。在一些实施方案中，该方法还包括施用IL-33结合拮抗剂、ST2结合拮抗剂(例如，ST2-Fc蛋白)和IL1RAcP结合拮抗剂。
在其他情况下，本发明提供一种确定患者是否面临增加的IL-33介导型疾病(例如，哮喘或肺纤维化(例如，特发性肺纤维化)风险的方法，所述方法包括：(a)确定衍生自患者的样品中sST2的水平；并且(b)将衍生自患者的样品中sST2的水平与sST2参比水平比较，其中如果衍生自患者的样品中sST2的水平处于或高于参比水平，则患者面临增加的IL-33介导型疾病风险。在一些情况下，该方法还包括施用一种疗法，所述疗法包括了包含以下一种或多种(例如，1，2、3、4、5、6或7种)拮抗剂的治疗：IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2拮抗剂、IL-13结合拮抗剂、IL-17结合拮抗剂、JAK1拮抗剂和/或IL-5结合拮抗剂。在一些情况下，该方法还包括确定衍生自患者的样品中骨膜蛋白的水平。在这些情况下，该方法还可以包括如果样品中骨膜蛋白的水平处于、低于或高于骨膜蛋白参比水平，则告知患者，它们具有增加的响应于IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2拮抗剂、IL-13结合拮抗剂、IL-17结合拮抗剂、JAK1拮抗剂和/或IL-5结合拮抗剂治疗的可能性。
在又一个情况下，本发明提供一种为患有IL-33介导型疾病(例如，哮喘或肺纤维化(例如，特发性肺纤维化))的患者选择疗法的方法，所述方法包括：(a)确定衍生自患者的样品中sST2的水平；(b)将衍生自患者的样品中sST2的水平与sST2参比水平比较；并且(c)如果样品中sST2的水平处于或高于参比水平，则选择包含IL-33轴结合拮抗剂的疗法。在一些情况下，该方法还包括施用一种疗法，所述疗法包括了包含以下一种或多种(例如，1，2、3、4、5、6或7种)拮抗剂的治疗：IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2拮抗剂、IL-13结合拮抗剂、IL-17结合拮抗剂、JAK1拮抗剂和/或IL-5结合拮抗剂。在一些情况下，该方法还包括确定衍生自患者的样品中骨膜蛋白的水平。在这些情况下，该方法还可以包括如果样品中骨膜蛋白的水平处于、低于或高于骨膜蛋白参比水平，则告知患者，它们具有增加的响应于IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2拮抗剂、IL-13结合拮抗剂、IL-17结合拮抗剂、JAK1拮抗剂和/或IL-5结合拮抗剂治疗的可能性。
在另一种情况下，本发明提供一种确定患有IL-33介导型疾病的患者是否可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗的方法，所述方法包括：(a)确定衍生自患者的样品中sST2的水平；(b)将衍生自患者的样品中sST2的水平与sST2参比水平比较；并且(c)基于衍生自患者的样品中sST2的水平，鉴定患者为可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗，其中如果样品中sST2的水平处于或高于参比水平，则患者响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗的可能性增加。在一些情况下，该方法还包括施用一种疗法，所述疗法包括了包含以下一种或多种(例如，1，2、3、4、5、6或7种)拮抗剂的治疗：IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2拮抗剂、IL-13结合拮抗剂、IL-17结合拮抗剂、JAK1拮抗剂和/或IL-5结合拮抗剂。在一些情况下，该方法还包括确定衍生自患者的样品中骨膜蛋白的水平。在这些情况下，该方法还可以包括如果样品中骨膜蛋白的水平处于、低于或高于骨膜蛋白参比水平，则告知患者，它们具有增加的响应于IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2拮抗剂、IL-13结合拮抗剂、IL-17结合拮抗剂、JAK1拮抗剂和/或IL-5结合拮抗剂治疗的可能性。
在另一种情况下，本发明提供一种评估经IL-33轴结合拮抗剂治疗的患者的治疗反应的方法，所述方法包括：(a)在施用IL-33轴结合拮抗剂期间或之后的时间点确定衍生自患者的样品中sST2的水平；并且(b)基于衍生自患者的样品中sST2的水平与sST2参比水平的比较，维持、调整或停止患者的治疗，其中与参比水平相比，衍生自患者的样品中sST2水平的变化表示响应于IL-33轴结合拮抗剂治疗。在一些实施方案中，变化是sST2的水平增加并且维持治疗。在一些实施方案中，变化是sST2的水平增加并且将治疗改变成不同的治疗剂(例如，不同的IL-33轴结合拮抗剂)。在一些实施方案中，变化是sST2的水平增加并且通过增加IL-33结合拮抗剂的剂量或增加IL-33结合拮抗剂给药频率而改变治疗。在其他实施方案中，变化是sST2的水平降低并且维持治疗。在其他实施方案中，变化是sST2的水平降低并且减少治疗。在其他实施方案中，变化是sST2的水平降低并且通过降低IL-33结合拮抗剂的剂量或降低IL-33结合拮抗剂给药频率而改变治疗。在其他实施方案中，变化是sST2的水平降低并且停止治疗。在一些情况下，该方法还包括确定衍生自患者的样品中骨膜蛋白的水平。在这些情况下，该方法还可以包括如果样品中骨膜蛋白的水平处于、低于或高于骨膜蛋白参比水平，则告知患者，它们具有增加的响应于IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2拮抗剂、IL-13结合拮抗剂、IL-17结合拮抗剂、JAK1拮抗剂和/或IL-5结合拮抗剂治疗的可能性。
在又一个情况下，本发明提供一种监测经IL-33轴结合拮抗剂治疗的患者的反应的方法，所述方法包括(a)在施用IL-33轴结合拮抗剂期间或之后的时间点确定衍生自患者的样品中sST2的水平；并且(b)将衍生自患者的样品中sST2的水平与sST2参比水平比较，由此监测接受IL-33轴结合拮抗剂治疗的患者中的反应。在一些情况下，该方法还包括确定衍生自患者的样品中骨膜蛋白的水平。在这些情况下，该方法还可以包括如果样品中骨膜蛋白的水平处于、低于或高于骨膜蛋白参比水平，则告知患者，它们具有增加的响应于IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2拮抗剂、IL-13结合拮抗剂、IL-17结合拮抗剂、JAK1拮抗剂和/或IL-5结合拮抗剂治疗的可能性。
在任一前述方法中，sST2的水平可以例如是sST2蛋白的水平或sST2核酸(例如，mRNA)的水平。在一些实施方案中，该水平是sST2蛋白的水平。
在任一前述方法中，衍生自患者的样品可以是全血样品、血清样品、血浆样品或其组合。在一些实施方案中，衍生自患者的样品可以是血清样品。
在任一前述方法中，在一些实施方案中，衍生自患者的样品中sST2的水平可以是高于参比水平至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.2倍、2.4倍、2.6倍、2.8倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、6.5倍、7倍、7.5倍、8倍、9倍、10倍、15倍或20倍。在任一前述方法中，在一些实施方案中，衍生自患者的样品中sST2的水平可以低于参比水平至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.2倍、2.4倍、2.6倍、2.8倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、6.5倍、7倍、7.5倍、8倍、9倍、10倍、15倍或20倍。
任何合适的sST2参比水平可以用于前述任一方法中。在任一前述方法中，该参比水平可以是从一组个体确定的sST2水平，其中所述组的每个成员具有在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处包含二个G等位基因的基因型。在任一前述方法中，sST2参比水平可以是从一组个体确定的sST2水平，其中所述组的每个成员具有在多态性rs3771166(SEQ ID NO:8)处包含二个G等位基因的基因型。在一些情况下，该个体组患有哮喘。在一些实施方案中，sST2参比水平可以是平均数、中位数或任何合适的值。在一些情况下，参比水平是中位值水平。在一些情况下，该个体组是女性个体组并且患者是女性。在其他情况下，该个体组是男性个体组并且患者是男性。在一些实施方案中，在个体中在较早时间点(例如，在施用IL-33结合拮抗剂之前)或在用IL-33结合拮抗剂治疗期间的较早时间点测定sST2参比水平。
在一些情况下，前述任一方法还包括施用这样的疗法，所述疗法包括了包含以下一种或多种(例如，1，2、3、4、5、6或7种)拮抗剂的治疗：IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2拮抗剂、IL-13结合拮抗剂、IL-17结合拮抗剂、JAK1拮抗剂和/或IL-5结合拮抗剂。在一些实施方案中，IL-33轴结合拮抗剂是IL-33结合拮抗剂、ST2结合拮抗剂或IL-1RAcP结合拮抗剂。
在一些情况下，前述任一方法还包括基于衍生自患者的样品中sST2的水平处于或高于参比水平，施用选自以下一者或多者的拮抗剂：IL-33结合拮抗剂(例如，抗-IL-33抗体或其抗原结合片段)、ST2结合拮抗剂(例如，ST2-Fc蛋白、抗ST2抗体或其抗原结合片段)、和/或IL-1RAcP结合拮抗剂(例如，抗IL1RAcP抗体)。例如，在一些实施方案中，该方法还包括施用IL-33结合拮抗剂、ST2结合拮抗剂或IL1RAcP结合拮抗剂。在一些实施方案中，该方法还包括施用至少两种以下拮抗剂：IL-33结合拮抗剂、ST2结合拮抗剂和IL1RAcP结合拮抗剂(例如，IL-33结合拮抗剂和ST2结合拮抗剂(例如，ST2-Fc蛋白)；IL-33结合拮抗剂和IL1RAcP结合拮抗剂；或ST2结合拮抗剂(例如，ST2-Fc蛋白)和IL1RAcP结合拮抗剂)。在一些实施方案中，该方法还包括施用IL-33结合拮抗剂、ST2结合拮抗剂(例如，ST2-Fc蛋白)和IL1RAcP结合拮抗剂。
医学领域、特别地涉及应用诊断性检验和用治疗药治疗的技术人员会认识到，生物系统或多或少地变异并且不总是可完全预测的，并且因此许多良好的诊断性检验或治疗药偶尔无效。因此，最终依赖于主治医生的判断以基于检验结果、患者状况和病史和其自身体验，为个体患者确定最适宜的疗程。可以甚至存在这样的情况，例如，甚至当基于来自诊断性检验或来自其他标准的数据，确定患者未面临增加的IL-33介导型疾病(例如，哮喘和/或肺纤维化(例如，特发性肺纤维化))风险时、尤其如果全部或大部分的其他明显治疗选项已经失败或如果随另一个治疗给予时预计有某种协同作用，此时医师将选择用IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)治疗患者。
本发明还提供一种鉴定生物标志物的方法，所述生物标志物可用于监测对IL-33轴结合拮抗剂，如抗IL-33抗体或ST2结合拮抗剂的敏感性或反应性，所述方法包括：(a)测量来自患有IL-33介导型疾病的患者的样品中候选生物标志物的水平，所述样品在施用任何剂量的IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)至该患者之前获得，其中候选生物标志物的表达相对于对照的变化(即，增加或下降)表示该生物标志物判断用IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)更有效地治疗IL-33介导型疾病。在一些实施方案中，生物标志物是基因的生物标志物并且分析其表达。
IV.检测核酸多态性
在几个实施方案中，本发明提供的治疗和诊断方法涉及确定患者在一个或多个多态性(例如，表1和表2中描述的在IL1RL1中的多态性)处的基因型。针对SNP的存在评价核酸的检测技术包括分子遗传学领域熟知的操作。许多方法但不是全部方法涉及核酸的扩增。本领域提供了执行扩增的扩增指导。示例性参考文献包括手册如Erlich编著,PCRTechnology:Principles and Applications for DNA Amplification,Freeman Press,1992；Innis等人编著,PCR Protocols:A Guide to Methods and Applications,AcademicPress,1990；Ausubel编著,Current Protocols in Molecular Biology,1994-1999，包括更新至2004年4月的附录；和Sambrook等人编著,Molecular Cloning,A LaboratoryManual,2001。Kwok编著,Single Nucleotide Polymorphisms:Methods and Protocols,Humana Press,2003中公开了检测单核苷酸多态性的一般方法。
尽管这些方法一般采用PCR步骤，但也可以使用其他扩增方案。合适的扩增方法包括连接酶链反应(参见，例如，Wu等人,Genomics 4:560-569,1988)；链置换分析(参见，例如，Walker等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA89:392-396,1992；美国专利号5,455,166)；和几种基于转录的扩增系统，包括美国专利号5,437,990；5,409,818和5,399,491中描述的方法；转录扩增系统(TAS)(Kwoh等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:1173-1177,1989)；和自我维持序列复制(3SR)(Guatelli等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:1874-1878,1990；WO1992/08800)。备选地，可以使用将探针扩增至可检测水平的方法，如Qβ-复制酶扩增法(Kramer等人,Nature 339:401-402,1989；Lomeli等人,Clin.Chem.35:1826-1831,1989)。已知扩增方法的综述例如由Abramson等人,Curr.Opin.Biotech.4:41-47,1993提供。
可以使用寡核苷酸引物和/或探针进行个体基因型、单倍型、SNP、微卫星或其他多态性的检测。寡核苷酸可以通过任何合适的方法、通常通过化学合成制备。寡核苷酸可以使用市售试剂和仪器合成。备选地，它们可以通过商业来源买到。合成寡核苷酸的方法是本领域熟知的(参见，例如，Narang等人,Meth.Enzymol.68:90-99,1979；Brown等人,Meth.Enzymol.68:109-151,1979；Beaucage等人,Tetra.Lett.22:1859-1862,1981；和美国专利号4,458,066的固相支持法)。此外，上述合成方法的改良可以用来相对于合成的寡核苷酸合乎需要地影响酶行为。例如，向寡核苷酸掺入修饰的磷酸二酯键(例如，硫代磷酸酯、甲基磷酸酯、磷酰胺化物或硼烷磷酸酯)或除磷酸衍生物之外的键可以用来防止在选择的位点处切割。此外与还作为合成新核酸链的模板的核酸杂交时，使用2’-氨基修饰的糖往往有利于置换而非消化寡核苷酸。
可以使用本领域熟知的许多检测方法确定个体(例如，患有IL-33介导型疾病，例如，哮喘或肺纤维化(例如，特发性肺纤维化)或面临其风险的患者)的基因型。大部分测定法牵涉几种一般方案之一：使用等位基因特异性寡核苷酸的杂交、引物延长、等位基因特异性连接、测序或电泳分离技术，例如，单链构象多态性(SSCP)和异源双链体分析。示例性测定法包括5’-核酸酶测定法、模板指导的染料-终止子掺入、分子信标等位基因特异性寡核苷酸测定法、单碱基延长测定法和依据实时焦磷酸序列的SNP评分。可以使用多种技术如微芯片、荧光偏振测定法和MALDI-TOF(矩阵辅助激光解吸附电离-时间飞行)质谱法进行已扩增序列的分析。还可以使用的两种方法是基于Flap核酸酶侵入性切割的测定法和使用挂锁探针的方法学。
通常通过分析从待分析个体获得的核酸样品，确定特定等位基因的存在或不存在。经常地，核酸样品包含基因组DNA。基因组DNA一般从血液样品获得，但也可以从其他细胞或组织获得。
还可能对RNA样品分析多态性等位基因的存在。例如，mRNA可以用来确定个体在一个或多个多态性位点处的基因型。在这种情况下，核酸样品从其中表达靶核酸的细胞(例如，辅助T细胞-2(Th2)细胞和肥大细胞)获得。可以通过以下方式进行这种分析：首先使用例如病毒逆转录酶令靶RNA逆转录，并且随后扩增所产生的cDNA；或使用联合的高温逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)，如美国专利号5,310,652；5,322,770；5,561,058；5,641,864；和5,693,517中所述。
样品可以取自疑似患有或经诊断为患有IL-33介导型疾病并且因此或许需要治疗的患者或取自不怀疑患有任何疾病的正常个体。为了确定基因型，可以在本发明的方法中使用患者样品，如含有细胞或这些细胞产生的核酸的那些样品。可用作本发明中样品的体液或分泌物例如包括血尿、唾液、粪便、胸膜液、淋巴液、痰、腹水、前列腺液、脑脊液(CSF)或任何其他身体分泌物或其衍生物。措词“血液”意在包括全血、血浆、血清或任何血液衍生物。用于本文所述的方法中的样品核酸可以从任何细胞类型或受试者的组织获得。例如，可以通过已知技术获得受试者的体液(例如血液)。备选地，可以对干燥样品(例如，毛发或皮肤)进行核酸检验。
样品可以是冷冻的、新鲜的、固定的(例如，福尔马林固定)、离心的和/或包埋的(例如，石蜡包埋)等。当然在评估样品中的基因型之前，细胞样品可以经历多种熟知的采集后制备技术和储存技术(例如，核酸和/或蛋白质提取、固定、储存、冷冻、超滤、浓缩、蒸发、离心等)。同样地，活检样品也可以经历采集后制备技术和储存技术，例如，固定。
下文简要描述了分析核酸样品以检测可用于本发明中的SNP的频繁使用的方法学。但是，本领域已知的任何方法可以用于本发明中以检测单核苷酸置换的存在。
a.等位基因特异性杂交
这项技术，也常称作等位基因特异性寡核苷酸杂交(ASO)(例如，Stoneking等人,Am.J.Hum.Genet.48:70-382,1991；Saiki等人,Nature 324,163-166,1986；EP 235,726；和WO 1989/11548)，依赖于通过针对变体之一特异的寡核苷酸探针与从扩增核酸样品所获得的扩增产物杂交，区分相差一个碱基的两个DNA分子。这种方法一般使用短的寡核苷酸，例如，长度15-20个碱基。探针设计成相对于另一个变体而言，与一个变体差异性地杂交。设计这种探针的原理和指导是本领域可获得的，例如，在本文援引的参考文献中可获得。杂交条件应当足够地严格，从而在等位基因之间存在杂交强度的显著差异并产生基本上双元的反应，因而探针仅与等位基因之一杂交。一些探针设计成与靶DNA的区段如此杂交，从而多态性位点与探针的中央位置(例如，在15碱基寡核苷酸中第7位置处；在16碱基寡核苷酸中第8或第9位置处)对齐，但是不要求这种设计。
可以通过测量与样品杂交的等位基因特异性寡核苷酸量，确定等位基因的量和/或存在。一般地，寡核苷酸用标记物如荧光标记物标记。例如，将等位基因特异性寡核苷酸施加至代表SNP序列的固定寡核苷酸。在严格杂交和洗涤条件后，测量每种SNP寡核苷酸的荧光强度。
在一个实施方案中，通过在序列特异性杂交条件下与涵盖多态性位点的区域中与多态性等位基因之一正好互补的寡核苷酸探针或引物杂交，鉴定多态性位点处存在的核苷酸。如此选择探针或引物杂交序列和序列特异性杂交条件，从而多态性位点处的单个错配使杂交双链体足够地去稳定化，从而有效地不形成它。因此，在序列特异性杂交条件下，仅在探针或引物和正好互补的等位序列之间形成稳定双链体。因此，约10至约35个核苷酸长度、通常约15至约35个核苷酸长度的与涵盖多态性位点的区域中的等位基因序列正好互补的寡核苷酸处于本发明的范围内。
在一个备选实施方案中，通过在足够严格的杂交条件下在涵盖多态性位点和与多态性位点处等位基因正好互补的区域中与SNP等位基因之一基本上互补的寡核苷酸杂交，鉴定多态性位点处存在的核苷酸。因为非多态性位点处出现的错配是与两个等位基因序列的错配，所以与靶等位基因序列形成的双链体中和与相应的非靶等位基因序列形成的双链体中错配数目的差异在使用与靶等位基因序列正好互补的寡核苷酸时相同。在这个实施方案中，充分放松杂交条件以允许与靶序列形成稳定的双链体，同时维持足够的严格性以排除与非靶序列形成稳定的双链体。在这类足够严格的杂交条件下，仅在探针或引物和靶等位基因之间形成稳定双链体。因此，约10至约35个核苷酸长度、通常约15至约35个核苷酸长度的与涵盖多态性位点并与多态性位点处等位基因序列正好互补的区域中的等位基因序列基本上互补的寡核苷酸处于本发明的范围内。
使用基本上而非正好互补的寡核苷酸可能在杂交条件优化有限的测试模式中是合乎需要的。例如，在常见的多靶固定化寡核苷酸测试模式中，每个靶的探针或引物固定在单一固相支持物上。通过使固相支持物与含有靶DNA的溶液接触，同时实施杂交。由于全部杂交在相同的条件下实施，杂交条件不能分别针对每种探针或引物优化。当测试模式排斥调整杂交条件时，向探针或引物掺入错配可以用来调节双链体稳定性。熟知引入的特定错配对双链体稳定性的影响，并且如上文所述，可以例行地估计及经验地确定双链体稳定性可以使用本文提供的和本领域熟知的指导，经验地选择取决于探针或引物的精确尺寸和序列的合适杂交条件。例如，Conner等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 80:278-282,1983和美国专利号5,468,613和5,604,099中描述了寡核苷酸探针或引物检测序列中单碱基对差异的用途。
完美匹配的杂交双链体和单碱基错配的杂交双链体之间稳定性的比例变化取决于杂交的寡核苷酸的长度。与较短探针序列形成的双链体因存在错配而更多地按比例去稳定化。约15和约35个核苷酸长度之间的寡核苷酸经常用于序列特异性检测。另外，因为杂交的寡核苷酸的末端因热能而经历持续的随机解离和再复性，在任一末端的错配比内部出现的错配使杂交双链体去稳定化更少。为了区分靶序列中的单碱基对变化，选择这样的探针序列，所述探针序列与靶序列如此杂交，从而多态性位点出现在探针的内部区域。
选择与特定等位基因杂交的探针序列的上述标准适用于探针杂交区域，即，涉及与靶序列杂交的探针部分。探针可以与额外的核酸序列结合，如用来固定探针的聚T尾，而不显著改变探针的杂交特征。本领域技术人员会认识到，为了用于本发明的方法中，与不互补于靶序列并且因此不涉及杂交的额外核酸序列结合的探针实质上等同于未结合的探针。
用于检测样品中探针和靶核酸序列之间形成的杂交分子的合适测试模式是本领域已知的并且包括固定化靶(斑点印迹)模式和固定化探针(反向斑点印迹或线印迹)测试模式。美国专利号5,310,893；5,451,512；5,468,613；和5,604,099中描述了斑点印迹和反向斑点印迹测试模式。
在斑点印迹模式中，扩增的靶DNA固定在固相支持物(如尼龙膜)上。将膜-靶复合物与标记的探针在合适的杂交条件下温育，通过在适当严格的条件下洗涤，移除未杂交的探针，并且对膜监测结合的探针的存在。
在反向斑点印迹(或线印迹)模式中，探针固定在固相支持物(如尼龙膜或微量滴定板)上。将靶DNA标记，一般在扩增期间通过掺入标记的引物进行标记。可以标记一条或两条引物。将膜-探针复合物与标记的扩增的靶DNA在合适的杂交条件下温育，通过在适当严格的条件下洗涤，移除未杂交的靶DNA，并且对膜监测结合的靶DNA的存在。实施例中描述了反向线印迹检测分析。
对一个多态性变体特异的等位基因特异性探针经常与针对另一个多态性变体的等位基因特异性探针联合使用。在一些实施方案中，探针固定在固相支持物上并且同时使用两种探针分析个体中的靶序列。核酸阵列的例子由WO 95/11995描述。相同的阵列或不同的阵列可以用于分析表征的多态性。WO 95/11995还描述了为检测预表征的多态性的变体形式而优化的子阵列。这种子阵列可以用于检测本文所述的多态性的存在。
b.等位基因特异性引物
还常见地使用等位基因特异性扩增法或引物延长法检测多态性。这些反应一般涉及使用设计成借助引物3'末端处的错配特异性靶向多态性的引物。当聚合酶缺少纠错活性时，错配的存在影响聚合酶延长引物的能力。例如，为了使用基于等位基因特异性扩增或延长的方法检测等位基因序列，与一个等位基因多态性互补的引物如此设计，从而核苷酸的3'端在多态性位置杂交。可以通过引物启动延长过程的能力确定特定等位基因的存在。如果3’末端错配，则延长受阻。
在一些实施方案中，所述引物与第二引物联合在扩增反应中使用。第二引物在与多态性位置不相关的位点杂交。从这两个引物推进扩增，导致预示存在特定等位形式的可检测产物。例如，WO 93/22456；美国专利号5,137,806；5,595,890；5,639,611；和美国专利号4,851,331中描述了基于等位基因特异性扩增或延长的方法。
使用基于等位基因特异性扩增的基因分型，等位基因的鉴定仅需要检测已扩增靶序列的存在或不存在。用于检测已扩增靶序列的方法是本领域熟知的。例如，描述的凝胶电泳分析和探针杂交分析经常用来检测核酸的存在。
在探针较少的备选方法中，通过监测反应混合物中双链DNA总量的增加检测扩增的核酸，这例如在美国专利号5,994,056；和欧洲专利公开号487,218和512,334中描述。对双链靶DNA的检测依赖于多种DNA结合染料(例如，SYBR Green)与双链DNA结合时所显示的荧光增加。
如本领域技术人员领会的那样，可以在利用多重等位基因特异性引物靶向特定等位基因的反应中进行等位基因特异性扩增方法。用于这类多重应用的引物通常用可区分的标记物标记或如此选择，从而从等位基因产生的扩增产物按大小可区分。因此，例如，可以使用单一扩增，通过扩增产物的凝胶分析鉴定单一样品中的两个等位基因。
如在等位基因特异性探针的情况下，等位基因特异性寡核苷酸引物可以在杂交区域正好互补于一个多态性等位基因或可以在寡核苷酸3’末端之外的位置具有某些错配，所述错配在两个等位基因序列中均出现在非多态性位点处。
c.可检测探针
i)5’-核酸酶分析探针
也可以使用如美国专利号5,210,015；5,487,972；和5,804,375；和Holland等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:7276-7280,1988中所述的或“5’-核酸酶测定法”进行基因型分型。在测定法中，扩增反应期间添加在扩增区域内部杂交的标记的检测探针。这些探针如此修饰，从而防止探针作为DNA合成的引物发挥作用。使用具有5’至3’核酸外切酶活性的DNA聚合酶，进行扩增。在扩增的每种合成步骤期间，与正在被延长的引物下游的靶核酸杂交的任何探针由DNA聚合酶的5’至3’核酸外切酶活性降解。因此，新靶链的合成还导致探针降解，并且降解产物堆积提供对靶序列合成的测量。
杂交探针可以是区分SNP等位基因的等位基因特异性探针。备选地，可以使用与扩增产物结合的等位基因特异性引物和标记探针进行该方法。
适于检测降解产物的任何方法可以用于5’-核酸酶分析中。经常地，检测探针用两种荧光染料标记，其中之一能够猝灭另一种染料的荧光。这些染料与探针连接，通常一种染料与5’末端连接并且另一种染料与内部位点连接，从而探针处于未杂交的状态时，出现猝灭，并且从而探针在两种染料之间受到DNA聚合酶的5’至3’-核酸外切酶活性切割。扩增导致切割染料之间的探针，伴以猝灭的同步消除和从最初猝灭的染料可观察的荧光增加。通过监测反应荧光的增加，测量降解产物的堆积。美国专利号5,491,063和5,571,673描述了用于检测伴随扩增同时出现的探针降解的备选方法。
ii)二级结构探针
当二级结构性变化时可检测的探针也适用于检测多态性，包括SNP。例举的二级结构或茎-环结构探针包括分子信标或引物/探针。分子信标探针是可以形成发夹结构的单链寡核酸探针，在所述发夹结构中，荧光团和猝灭剂通常位于寡核苷酸的对侧端。探针短互补序列的任一末端允许形成分子内茎部，后者使得荧光团和猝灭剂靠近成为可能。分子信标的环部分与目的靶核酸互补。这种探针与其目的靶核酸的结合形成迫使茎部分开的杂交分子。这造成使荧光团和猝灭剂彼此远离并导致更强烈荧光信号的构象变化。然而，分子信标探针对探针靶中的微小序列变异高度敏感(参见，例如，Tyagi等人,Nature Biotech.14:303-308,1996；Tyagi等人,Nature Biotech.16:49-53,1998；Piatek等人,Nature Biotech.16:359-363,1998；Marras等人,Genetic Analysis:BiomolecularEngineering 14:151-156,1999；Tapp et al,BioTechniques 28:732-738,2000)。引物/探针包含与引物共价连接的茎-环结构探针。
d.DNA测序和单碱基延长
也可以通过直接测序检出SNP。方法例如包括基于双脱氧测序的方法及其他方法如Maxam和Gilbert测序(参见，例如Sambrook和Russell，上文)。
其他检测方法包括寡核苷酸长度产物的PYROSEQUENCINGTM。这类方法经常利用扩增技术如PCR。例如，在焦磷酸测序法中，测序引物与PCR扩增的单链DNA模板杂交并且与DNA聚合酶、ATP磷酸硫化酶、萤光素酶和腺苷三磷酸双磷酶和底物腺苷5’磷酸硫酸盐(APS)和萤光素温育。向反应添加四种脱氧核苷酸三磷酸(dNTP)的第一种。如果与模板链中的碱基互补，则DNA聚合酶催化脱氧核苷酸三磷酸掺入DNA链。每个掺入事件伴随按照与所掺入核苷酸的量等摩尔的量释放焦磷酸盐(PPi)。在APS存在下，ATP硫酸化酶将PPi定量转化成ATP。这种ATP驱动萤光素酶介导的萤光素转化成氧代萤光素，所述转化按照与ATP量成正比的量产生可见光。萤光素酶反应中产生的光由电荷耦合元件(CCD)照相机检测并且在PYROGRAMTM视为一个峰。每个光信号与掺入的核苷酸的数目成正比。腺苷三磷酸双磷酶(核苷酸降解酶)连续地降解未掺入的dNTP和过量ATP。当降解完成时，添加另一种dNTP。
用于表征SNP的另一个相似方法不需要使用完整的PCR，但一般仅利用通过荧光标记的与待研究核苷酸互补的单个双脱氧核糖核酸分子(ddNTP)延长引物。可以通过检测已经被延长一个碱基并经荧光标记的引物，鉴定多态性位点处的核苷酸(例如，Kobayashi等人,Mol.Cell.Probes,9:175-182,1995)。
e.电泳
可以通过使用变性梯度凝胶电泳，分析使用聚合酶链反应所生成的扩增产物。可以基于不同的序列依赖性解链特性和DNA溶液中的电泳迁移，鉴定不同等位基因(参见，例如Erlich编著,PCR Technology,Principles and Applications for DNAAmplification,W.H.Freeman and Co.,1992)。
可以使用毛细管电泳法区分微卫星多态性。毛细管电泳法便利地允许鉴定特定微卫星等位基因中重复序列的数目。应用毛细管电泳法分析DNA多态性是本领域那些技术人员熟知的(参见，例如，Szantai等人,J Chromatogr A.1079(1-2):41-9,2005；Bjorheim等人,Electrophoresis 26(13):2520-30,2005和Mitchelson,Mol.Biotechnol.24(1):41-68,2003)。
也可以通过分析包含多态性区域的核酸在含有变性剂梯度的聚丙烯酰胺凝胶中的运动，获得等位变体的身份，所述核酸使用变性梯度凝胶电泳(DGGE)分析(参见，例如，Myers等人,Nature 313:495-498,1985)。当使用DGGE作为分析方法时，修饰DNA以确保它并未彻底变性，例如，通过PCR添加大约40bp富含GC的高解链温度DNA的GC钳进行修饰。在又一个实施方案中，使用温度梯度替代变性剂梯度以鉴定对照和样品DNA的迁移率差异(参见，例如，Rosenbaum等人,Biophys.Chem.265:1275,1987)。
f.单链构象多态性分析
可以使用单链构象多态性分析法区分等位基因靶序列，所述的单链构象多态性分析法依据单链PCR产物的电泳迁移的改变鉴定碱基差异，例如，如Orit等人,Proc.Nat.Acad.Sci.86,2766-2770,1989；Cotton Mutat.Res.285:125-144,1993；和Hayashi Genet.Anal.Tech.Appl.9:73-79,1992中所述。可以如上文所述那样生成扩增的PCR产物并加热或变性，以形成单链扩增产物。单链核酸可以再折叠或形成部分地依赖于碱基序列的二级结构。单链扩增产物的不同电泳迁移率可能与靶等位基因之间的碱基序列差异相关，并且所产生的电泳迁移率改变能够实现对甚至单碱基变化的检测。DNA片段可以被标记或用标记的探针检测。可以通过使用RNA(而非DNA)增强测定法的灵敏度，其中二级结构对序列中的变化更敏感。在另一个优选实施方案中，主题方法利用异源双链体分析法基于电泳迁移率的变化，分离双链异源双链体分子(参见，例如，Keen等人,Trends Genet.7:5-10,1991)。
SNP检测方法经常利用标记的寡核苷酸。可以通过掺入借助光谱、光化学、生物化学、免疫化学或化学手段可检测的标记物，标记寡核苷酸。有用的标记物包括荧光染料、放射性标记物，例如32P、电子致密试剂、酶如过氧化物酶或碱性磷酸酶、生物素或可获得其抗血清或单克隆抗体的半抗原和蛋白质。标记技术是本领域熟知的(参见例如CurrentProtocols in Molecular Biology,上文；Sambrook等人,上文)。
g.确定个体在多态性处基因型的额外方法
可以使用DNA微阵列技术，例如，DNA芯片装置、高通量筛选应用的高密度微阵列和较低密度微阵列。用于制造微阵列的方法是本领域已知的并且包括多种喷墨和微喷射沉积或点样技术和方法、原位或芯片上光刻寡核苷酸合成方法和DNA探针电子寻址方法。DNA微阵列杂交应用已经成功地应用于点突变、单核苷酸多态性(SNP)和短串联重复序列(STR)的基因表达分析和基因分型领域。额外的方法包括干扰RNA微阵列和微阵列与其他方法(如激光捕获微切割(LCM)、比较基因组杂交(CGH)、阵列CGH和染色质免疫沉淀法(ChIP))的组合。参见，例如，He等人,Adv.Exp.Med.Biol.593:117-133,2007和HellerAnnu.Rev.Biomed.Eng.4:129-153,2002。
在一些实施方案中，针对切割剂(如核酸酶、羟胺或四氧化锇及哌啶)的保护作用可以用来检测RNA/RNA、DNA/DNA或RNA/DNA异源双链体中的错配碱基(参见，例如，Myers等人,Science 230:1242,1985)。通常，“错配切割”技术始于提供通过以下方式形成的异源双链体：将包含等位变体基因的核苷酸序列的对照核酸(其任选地经标记)(例如RNA或DNA)与从组织样品获得的样品核酸(例如RNA或DNA)杂交。将双链的双链体用切割双链体(如基于对照和样品链之间碱基对错配形成的双链体)单链区的试剂处理。例如，RNA/DNA双链体可以用RNA酶处理并且DNA/DNA杂交分子可以用S1核酸酶处理，以酶促消化错配的区域。备选地，DNA/DNA双链体或RNA/DNA双链体可以用羟胺或四氧化锇处理并经哌啶处理，以消化错配的区域。在消化错配的区域后，将所产生的材料随后依据大小在变性聚丙烯酰胺凝胶上分离，以确定对照核酸和样品核酸是否具有相同的核苷酸序列或它们在哪些核苷酸上不同。参见，例如，美国专利号6,455,249；Cotton等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:4397-4401,1988；Saleeba等人,Meth.Enzymol.217:286-295,1992。
在一些情况下，可以通过限制性酶分析显示来自受试者的DNA中特定等位基因的存在。例如，特定的核苷酸多态性可以产生包含限制性位点的核苷酸序列，所述限制性位点在另一个等位变体的核苷酸序列中不存在。
在另一个实施方案中，使用寡核苷酸连接测定法(OLA)实施等位变体的鉴定，例如，如美国专利号4,998,617和Laridegren等人,Science 241:1077-1080,1988中所述。OLA方案使用设计成能够与靶的单一链的紧邻序列杂交的两种寡核苷酸。一种寡核苷酸与分隔标记物连接，例如，通过生物素酰化，并且另一种以可检测方式标记。如果精确互补序列存在于靶分子中，则寡核苷酸将会杂交，从而它们的末端紧邻并且产生连接底物。使用抗生物素蛋白或另一种生物素配体，连接作用随后允许回收标记的寡核苷酸。本领域还已知组合了PCR和OLA之属性的核酸检测测定法(参见，例如，Nickerson等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:8923-8927,1990)。在这种方法中，PCR用来实现靶DNA的指数型扩增，这随后使用OLA检测。
可以通过使用抗核酸外切酶的专门化核苷酸检测单碱基多态性，例如，如美国专利号4,656,127中所述。根据该方法，允许与紧邻多态性位点3’的等位序列互补的引物与从特定动物或人获得的靶分子杂交。如果靶分子上的多态性位点含有与存在的抗核酸外切酶的特定核苷酸衍生物互补的核苷酸，则衍生物将掺到杂交引物的末端上。这种掺入使得引物抵抗核酸外切酶并且因而允许检测之。由于样品的抗核酸外切酶的衍生物的身份已知，则观察到引物已经变得抵抗核酸外切酶揭示，靶分子的多态性位点中存在的核苷酸与反应中所用的核苷酸衍生物的核苷酸互补。这种方法具有以下优点：它不需要测定大量的外部序列数据。
一种基于溶液的方法也可以用于确定多态性位点的核苷酸身份(参见，例如，WO1991/02087)。如上所述，使用与紧邻多态性位点3’的等位序列互补的引物。该方法使用标记的双脱氧核苷酸衍生物确定位点的核苷酸身份，其中如果与多态性位点的核苷酸互补，则所述的双脱氧核苷酸衍生物将掺到引物的末端上。
WO 92/15712中描述了可以使用的备选方法。这种方法使用标记的终止子和与紧邻多态性位点3’的序列互补的引物的混合物。掺入的标记终止子因此通过正在评价的靶分子多态性位点中存在的核苷酸确定并且与之互补。该方法通常是非均相测定法，其中引物或靶分子固定到固相上。
已经描述了分析DNA中多态性位点的许多其他的引物指导核苷酸掺入方法(Komher等人,Nucl.Acids.Res.17:7779-7784,1989；Sokolov Nucl.Acids Res.18:3671,1990；Syvanen等人,Genomics 8:684-692,1990；Kuppuswamy等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:1143-1147,1991；Prezant等人,Hum.Mutat.1:159-164,1992；Ugozzoli等人,GATA 9:107-112,1992；Nyren等人,Anal.Biochem.208:171-175,1993)。这些方法全部依赖于掺入标记的脱氧核苷酸以区分多态性位点处的碱基。
V.生物标志物
本发明的治疗方法和诊断方法可以涉及确定一种或多种生物标志物(例如，骨膜蛋白和/或sST2)的水平。确定生物标志物的水平可以通过本领域已知的或下文描述的任何方法实施。
A.检测基因表达
可以使用本领域已知的任何方法检测本文所述的遗传生物标志物(例如，骨膜蛋白)。例如，可以使用RNA印迹、斑点印迹或PCR分析、阵列杂交、RNA酶保护分析或使用市售的DNA SNP芯片微阵列(包括DNA微阵列snapshot)，对源于哺乳动物的组织样品或细胞样品便利地分析例如来自目的遗传生物标志物的mRNA或DNA。例如，实时PCR(RT-PCR)测定法如定量PCR测定法是本领域熟知的。在本发明的一个说明性实施方案中，一种用于检测生物样品中来自目的遗传生物标志物(例如，骨膜蛋白和/或sST2)的mRNA的方法包括使用至少一种引物，通过逆转录从样品产生cDNA；扩增如此产生的cDNA；并检测扩增的cDNA的存在。此外，这类方法可以包括一个或多个允许确定生物样品中mRNA水平(例如，通过同时检查“持家基因如肌动蛋白家族成员的对比对照mRNA序列的水平)的步骤。任选地，可以测定扩增的cDNA的序列。
i.检测核酸
在一个具体的实施方案中，可以通过RT-PCR技术检测生物标志物(例如，骨膜蛋白和/或sST2)的表达。用于PCR的探针可以用可检测标记物(例如，放射性同位素、荧光化合物、生物发光化合物、化学发光化合物、金属螯合剂或酶)标记。这类探针和引物可以用来检测样品中表达的生物标志物(例如，骨膜蛋白)的存在。如技术人员理解，多种不同的引物和探针可以基于本文中提供的序列制备并有效地用来扩增、克隆生物标志物(例如，骨膜蛋白)和/或确定其存在和/或水平。
其他方法包括通过微阵列技术检验或检测组织样品或细胞样品中来自生物标志物的mRNA(例如，骨膜蛋白mRNA和/或sST2 mRNA)的方案。使用核酸微阵列，逆转录来自测试组织样品和对照组织样品的测试mRNA样品和对照mRNA样品并标记以产生cDNA探针。探针随后与固定在固相支持物上的核酸阵列杂交。该阵列如此配置，从而已知每个阵列成员的序列和位置。例如，可以在固相支持物上分析在某些疾病状态下具有待表达的潜力的选定基因。标记的探针与特定的阵列成员杂交表示衍生探针的样品表达该基因。疾病组织的差异性基因表达分析可以提供珍贵的信息。微阵列技术利用核酸杂交技术和计算技术在单一实验中评价数千个基因的mRNA表达谱(参见，例如，WO 2001/75166)。关于阵列制造的讨论，参见，例如，美国专利号5,700,637、5,445,934和5,807,522，Lockart,Nat.Biotech.14:1675-1680,1996；和Cheung等人,Nat.Genet.21(Suppl):15-19,1999。
此外，可以使用在欧洲专利EP 1753878中所述的利用微阵列的DNA剖析和检测方法。利用短串联重复序列(STR)分析和DNA微阵列，这种方法快速地鉴定并区分不同的DNA序列。在一个实施方案中，标记的STR靶序列与携带互补探针的DNA微阵列杂交。这些探针长度各异以覆盖可能的STR的范围。利用杂交后酶消化，选择性地从微阵列表面移除DNA杂交分子的标记的单链区。基于仍与微阵列杂交的靶DNA的样式，推断未知靶中重复序列的数目。
微阵列处理器的一个例子是Affymetrix系统，该系统是市售的并且包含通过在玻璃表面上直接合成寡核苷酸制造的阵列。如本领域技术人员已知，可以使用其他系统。
本文中的专门化微阵列，例如，寡核苷酸微阵列或cDNA微阵列，可以包含一种或多种生物标志物，所述生物标志物具有与针对一种或多种IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂，例如，ST2-Fc蛋白)的敏感性或抗性相关的表达谱。用于本发明中的可以用来检测核酸的其他方法涉及高通量RNA序列表达分析，包括基于RNA的基因组分析，例如RNASeq。
许多参考文献可用于提供使用以上技术的指导(Kohler等人,HybridomaTechniques,Cold Spring Harbor Laboratory,1980；Tijssen,Practice and Theory ofEnzyme Inimunoassays,Elsevier,1985；Campbell,Monoclonal Antibody Technology,Elsevier,1984；Hurrell,Monoclonal Hybridoma Antibodies:Techniques andApplications,CRC Press,1982；和Zola,Monoclonal Antibodies:A Manual ofTechniques,第147-158页,CRC Press,Inc.,1987)。RNA印迹分析是本领域熟知的常规技术并且例如在上文Sambrook等人中描述。评价基因和基因产物的状态的常见方案存在于例如上文Ausubel等人中。
ii.检测蛋白质
对于检测蛋白质生物标志物如骨膜蛋白和/或sST2，各种蛋白质测定法可用，例如包括基于抗体的方法以及质谱法及本领域已知的其他相似手段。在基于抗体的方法情况下，例如，样品可以与生物标志物(例如，骨膜蛋白蛋白质或sST2蛋白)特异的抗体在足以形成抗体-生物标志物复合物条件下接触形成，并且随后检测复合物。可以按许多方式完成检测蛋白质生物标志物的存在，如通过分析多种类型组织和样品(包括血浆或血清)的蛋白质印迹法(伴以或不伴以免疫沉淀法)、二维十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)、免疫沉淀法、荧光激活的细胞分选法(FACSTM)、流式细胞术和酶联免疫吸附测定(ELISA)法。广泛类型的使用这种测试模式的免疫分析技术是可获得的，参见，例如，美国专利号4,016,043；4,424,279；和4,018,653。这些方法包括非竞争性类型以及在常规竞争性结合分析中的单位点和双位点或“夹心”测定法。这些测定法也包括标记抗体与靶生物标志物的直接结合。
夹心测定法属于最有用和常用的测定法。存在夹心测定法技术的多种变型并且它们全部意在由本发明涵盖。简而言之，在常见的正向测定法中，将未标记的抗体固定在固态基材上并且使待测试的样品与结合的分子接触。在温育合适时间(持续足以允许抗体-抗原复合物形成的时间)后，随后添加经能够产生可检测信号的报道分子标记的抗原特异性第二抗体并且温育，持续允许足以形成另一种复合物：抗体-抗原-标记抗体的时间。洗去任何未反应的物质，并且通过观察到报道分子产生的信号，确定抗原的存在。通过单纯观察到可见信号，结果可以定性的，或通过比较与含有已知量的生物标志物的对照样品，结果可以是定量的。
正向测定法的变型包括同时测定法，其中向结合的抗体同时添加样品和标记的抗体。这些技术是本领域技术人员熟知的，这是轻易显而易见的，包括任何细微变异。在常见的正向夹心测定法中，对生物标志物具有特异性的第一抗体共价地或被动地与固态表面结合。固态表面一般是玻璃或聚合物，最常使用的聚合物是纤维素、聚丙烯酰胺、尼龙、聚苯乙烯、聚氯乙烯或聚丙烯。固相支持物可以处于管、珠、微量平板的圆盘或适于实施免疫测定法的任何其他表面形式。结合过程是本领域熟知并且通常由交联、共价结合或物理吸附组成，在制备中洗涤聚合物-抗体复合物供测试样品用。随后将等分试样的待测试样品添加至固相复合物并且持续一段足以允许结合抗体中存在的任何亚基的时间(例如，2-40分钟或如果更便利的话，过夜)及在允许结合抗体中存在的任何亚基的合适条件下(例如，从室温至40℃，如在25℃和32℃(含所述值)之间)温育。在温育时间后，将抗体亚单位固相洗涤、干燥并且与对生物标志物的一部分特异的第二抗体温育。第二抗体与用来显示第二抗体与分子标记结合的报道分子连接。
备选方法涉及固定样品中的靶生物标志物并且随后使固定的靶暴露于特异性抗体，所述特异性抗体可以标记或可以不标记报道分子。取决于靶的量和报道分子信号的强度，结合的靶可以是通过抗体直接标记可检测的。备选地，对第一抗体特异性的第二标记抗体暴露于靶-第一抗体复合物，以形成靶-第一抗体-第二抗体三元复合物。通过报道分子发射的信号检测该复合物。如本说明书中所用，“报道分子”意指借助其化学性质提供允许检测抗原-结合抗体的分析可辨认信号的分子。这种类型的测定法中最常使用的报道分子是酶、荧光团或含有放射性核素的分子(即，放射性同位素)和化学发光分子。
在酶免疫测定(EIA)的情况，酶与第二抗体缀合，通常借助戊二醛或高碘酸盐缀合。然而，如将轻易地认识到，存在多种类型的不同缀合技术，它们是技术人员轻易地可获得的。适于本发明方法的常用酶的例子包括辣根过氧化物酶、葡萄糖氧化酶、β-半乳糖苷酶和碱性磷酸酶。通常选择与特定酶一起待使用的底物，以在受相应的酶水解时产生可检测的颜色变化。还可能利用荧光底物，所述荧光底物产生荧光产物而非上文所示的生色底物。在全部情况下，添加酶标记的抗体至第一抗体-分子标记复合物，允许结合并且随后洗去过量试剂。随后将含有适宜底物的溶液添加至抗体-抗原-抗体的复合物。底物将与连接至第二抗体的酶反应，产生定性目视信号，可以进一步定量所述的目视信号，通常以分光光度方式定量，以产生样品中存在的生物标志物(例如，骨膜蛋白和/或sST2)的量指示。备选地，荧光化合物，如荧光素和罗丹明，可以化学地偶联至抗体，而不改变其结合能力。当通过特定波长的光照射激活时，荧光物质标记的抗体吸附光能，在分子中诱导至激发的状态，随后按照以光学显微镜目视可检测的特征性颜色发射光。如EIA中，允许荧光标记的抗体与第一抗体-分子标记复合物结合。在洗涤未结合的试剂后，剩余的三元复合物随后暴露于适宜波长的光，观察到的荧光提示存在目的分子标记。本领域中非常充分地建立了免疫荧光技术和EIA技术。但是，也可以使用其他报道分子，如放射性同位素、化学发光分子或生物发光分子。
在本发明的一些实施方案中，如WO 2012/083132中所述的总骨膜蛋白测定法用来确定衍生自患者的样品中骨膜蛋白的水平。
例如，下文描述了非常灵敏(灵敏度为大约1.88ng/ml)的称作E4测定法的骨膜蛋白捕获ELISA测定法。抗体以纳摩尔亲和力识别骨膜蛋白同工型1-4(WO 2012/083132的SEQID NO:5-8)。
该方法的步骤如下。用磷酸盐缓冲盐水(PBS)稀释80μL纯化的单克隆抗体25D4(包被抗体，WO 2012/083132的SEQ ID NO:1和2，从杂交瘤或CHO细胞系表达)至终浓度2μg/mL。在2-8℃包被微量滴定板过夜、覆盖，包被抗体为每孔100μL。在室温，每孔每个洗涤缓冲液循环，用400μL洗涤缓冲液(PBS/0.05％Tween(聚山梨醇酯20)洗涤平板三次。添加每孔200μL封闭缓冲液至平板。在室温温育盖好的平板，同时振摇1.5小时。
在分析稀释液(PBS/0.5％牛血清白蛋白(BSA)/0.05％聚山梨醇酯20/0.05％ProClin300，pH 7.4)中制备重组人骨膜蛋白(rhuPeriostin)标准曲线(rhuPeriostin标准母液＝rhuPeriostin同工型1，R&D Systems#3548-F2，5.25ng/ml)。标准曲线稀释剂＝PBS/0.5％BSA/0.05％聚山梨醇酯20，0.05％ProClin300，pH 7.4。
制备对照和样品。三种对照：加标源对照(rhuPeriostin全长，同工型1，R&DSystems#3548-F2)、正常基质对照(正常人血清汇集物，Bioreclamation,Inc.)、高基质对照(正常人血清汇集物，加100ng/ml rhuPeriostin加标品)。
例如：
10μL对照(或样品)血清+1.99mL样品/对照稀释剂＝1:200
300μL 1:200稀释物+300μL样品/对照稀释剂＝1:400
300μL 1:400稀释物+300μL样品/对照稀释剂＝1:800
300μL 1:800稀释物+300μL样品/对照稀释剂＝1:1600
每个稀释度以单份试验。
使用正常人血清汇集物，建立基质对照。使用未加标的汇集人血清作为正常对照。通过将100ng/mL rhuPeriostin加标至如上文所述的汇集血清中，产生高含量对照。对每块平板上每个对照的四种稀释物，计算均数、标准差(SD)和％变异系数(CV，以百分数表示)。CV定量了重复测量中相对于重复的均数而言的变异性的幅度(例如，％CV＝100*(SD/均数))。在全部平板之间评价这些平均浓度以确定板间精度。这个对照表随后用来限定正常对照和高对照通过/失败标准，设定容许变异性至每个对照的平均浓度的±20％
每孔每个洗涤缓冲液循环，用400μL洗涤缓冲液(PBS/0.05％聚山梨醇酯20)洗涤平板三次。向平板添加稀释的标准(复孔)、对照(全部四种稀释物)和样品(全部四种稀释物)，每孔100μL。在室温温育盖好的平板，在室温同时振摇2小时。用分析稀释液＝50ng/mL稀释80μL检测MAb母液I(生物素酰化的鼠抗人骨膜蛋白，MAb23B9，分析稀释液中7.5μg/ml)至12mL。每孔每个洗涤缓冲液循环，用400μL洗涤缓冲液洗涤平板四次。向平板添加稀释的检测MAb，每孔100μL。在室温温育盖好的平板，同时振摇一小时。用分析稀释液＝1:12k稀释80μL在分析稀释液中1:80稀释的链霉亲和素-HRP储液I(AMDEX链霉亲和素-HRP，GEHealthcare#RPN4401，大约1mg/ml)至12mL。每孔每个洗涤缓冲液循环，用400μL洗涤缓冲液洗涤平板四次。向平板添加链霉亲和素-HRP，每孔100μL。在室温温育盖好的平板，同时振摇45分钟。使得Kirkegaard and Perry(KPL)两步骤TMB试剂达到室温；不混合。每孔每个洗涤缓冲液循环，用400μL洗涤缓冲液洗涤平板四次。混合等体积的KPL TMB底物组分并且添加至平板，每孔100μL。在室温温育平板20分钟，同时振摇。添加1M磷酸至平板，每孔100μL。使用450nm读取波长和650nm参比波长，读取平板。
在其他实施方案中，WO 2012/083132中所述的骨膜蛋白测定法用来确定衍生自患者的样品中骨膜蛋白的水平，如下文描述。
在自动化Roche cobas e601分析仪(Roche Diagnostics GmbH)中评估骨膜蛋白的定量检测。该测试按夹心样式实施，其中分析物骨膜蛋白夹在与骨膜蛋白上两个不同表位结合的两种单克隆抗体之间。一种抗体是生物素酰化的并且能够捕获免疫复合物至链霉亲和素包被的磁珠。第二抗体携带络合的钌阳离子作为信号传导部分，所述络合的钌阳离子允许电压依赖性电化学发光检测结合的免疫复合物。
详细而言，所用的试剂如下：
-珠(M)：链霉亲和素包被的磁性微粒子0.72mg/mL；防腐剂。
-试剂1(R1)：抗骨膜蛋白-抗体～生物素：
这种纯化的小鼠单克隆抗体对应于上文相对于E4测定法描述的包被抗体25D4并且以生物素酰化形式>1.0mg/L使用；TRIS缓冲液>100mmol/L、pH7.0；防腐剂。
-试剂2(R2)：抗骨膜蛋白-抗体～Ru(bpy)：
这种纯化的小鼠单克隆抗骨膜蛋白抗体对应于上文相对于E4测定法描述的检测抗体23B9并且以标记形式(用(三(2,2’-联吡啶)钌(II)-络合物(Ru(bpy))络合物标记)>1.0mg/L使用；TRIS缓冲液>100mmol/L、pH 7.0；防腐剂。
使用两次温育实施该免疫测定法。在约9分钟的第一次温育中，20μL样品中的骨膜蛋白和生物素酰化的单克隆抗骨膜蛋白抗体(R1)形成复合物。在额外的9分钟第二次温育步骤中，将钌化单克隆抗骨膜蛋白抗体(R2)和链霉亲和素包被的微粒子(M)添加至第一温育的小瓶，从而3元夹心复合物形成并且通过生物素和链霉亲和素相互作用变得与固相(微粒子)结合。
将反应混合物吸入测量室，其中微粒子被磁性捕获到铂电极表面上。洗去未结合的物质并且测量室用ProCell(含有三丙胺的试剂)冲洗。施加电压至电极则引起通过光电倍增器测量的化学发光发射。
通过仪器专用校准曲线确定结果，其中通过2点校正和通过试剂条形码提供的主曲线产生所述仪器专用校准曲线。校准物1无分析物，而校准物2在缓冲的基质中含有50ng/mL rhuPeriostin。为了验证校正，使用具有大约30ng/mL和80ng/mL骨膜蛋白的两个对照。
在一些实施方案中，例如，当使用上文描述的E4测定法时，骨膜蛋白水平的示例性参比水平是23ng/ml。例如，当使用E4测定法时，如果血清或血浆中患者的骨膜蛋白水平是23ng/ml或更高、24ng/ml或更高、25ng/ml或更高、26ng/ml或更高、27ng/ml或更高、28ng/ml或更高、29ng/ml或更高、30ng/ml或更高、31ng/ml或更高、32ng/ml或更高、33ng/ml或更高、34ng/ml或更高、35ng/ml或更高、36ng/ml或更高、37ng/ml或更高、38ng/ml或更高、39ng/ml或更高、40ng/ml或更高、41ng/ml或更高、42ng/ml或更高、43ng/ml或更高、44ng/ml或更高、45ng/ml或更高、46ng/ml或更高、47ng/ml或更高、48ng/ml或更高、49ng/ml或更高、50ng/ml或更高、51ng/ml或更高、52ng/ml或更高、53ng/ml或更高、54ng/ml或更高、55ng/ml或更高、56ng/ml或更高、57ng/ml或更高、58ng/ml或更高、59ng/ml或更高、60ng/ml或更高、61ng/ml或更高、62ng/ml或更高、63ng/ml或更高、64ng/ml或更高、65ng/ml或更高、66ng/ml或更高、67ng/ml或更高、68ng/ml或更高、69ng/ml或更高或70ng/ml或更高，则患者可以具有处于或大于参比水平的骨膜蛋白水平。
当使用E4测定法时，如果患者的骨膜蛋白水平是23ng/ml或更低、22ng/ml或更低、21ng/ml或更低、20ng/ml或更低、19ng/ml或更低、18ng/ml或更低、17ng/ml或更低、16ng/ml或更低、15ng/ml或更低、14ng/ml或更低、13ng/ml或更低、12ng/ml或更低、11ng/ml或更低、10ng/ml或更低、9ng/ml或更低、8ng/ml或更低、7ng/ml或更低、6ng/ml或更低、5ng/ml或更低、4ng/ml或更低、3ng/ml或更低、2ng/ml或更低、或1ng/ml或更低，则患者可以具有处于或低于参比水平的骨膜蛋白水平。
在其它实施方案中，例如，当使用上文描述的骨膜蛋白测定法时，骨膜蛋白水平的示例性参比水平是50ng/ml。例如，当使用骨膜蛋白测定法时，如果患者的骨膜蛋白水平是50ng/ml或更高、51ng/ml或更高、52ng/ml或更高、53ng/ml或更高、54ng/ml或更高、55ng/ml或更高、56ng/ml或更高、57ng/ml或更高、58ng/ml或更高、59ng/ml或更高、60ng/ml或更高、61ng/ml或更高、62ng/ml或更高、63ng/ml或更高、64ng/ml或更高、65ng/ml或更高、66ng/ml或更高、67ng/ml或更高、68ng/ml或更高、69ng/ml或更高、70ng/ml或更高、71ng/ml或更高、72ng/ml或更高、73ng/ml或更高、74ng/ml或更高、75ng/ml或更高、76ng/ml或更高、77ng/ml或更高、78ng/ml或更高、79ng/ml或更高、80ng/ml或更高、81ng/ml或更高、82ng/ml或更高、83ng/ml或更高、84ng/ml或更高、85ng/ml或更高、86ng/ml或更高、87ng/ml或更高、88ng/ml或更高、89ng/ml或更高、90ng/ml或更高、91ng/ml或更高、92ng/ml或更高、93ng/ml或更高、94ng/ml或更高、95ng/ml或更高、96ng/ml或更高、97ng/ml或更高、98ng/ml或更高或99ng/ml或更高，患者可以具有处于或大于参比水平的骨膜蛋白水平。
当使用骨膜蛋白测定法时，如果患者的骨膜蛋白水平是50ng/ml或更低、49ng/ml或更低、48ng/ml或更低、47ng/ml或更低、46ng/ml或更低、45ng/ml或更低、44ng/ml或更低、43ng/ml或更低、42ng/ml或更低、41ng/ml或更低、40ng/ml或更低、39ng/ml或更低、38ng/ml或更低、37ng/ml或更低、36ng/ml或更低、35ng/ml或更低、34ng/ml或更低、33ng/ml或更低、32ng/ml或更低、31ng/ml或更低、30ng/ml或更低、29ng/ml或更低、28ng/ml或更低、27ng/ml或更低、26ng/ml或更低、25ng/ml或更低、24ng/ml或更低、23ng/ml或更低、22ng/ml或更低、21ng/ml或更低、20ng/ml或更低、19ng/ml或更低、18ng/ml或更低、17ng/ml或更低、16ng/ml或更低、15ng/ml或更低、14ng/ml或更低、13ng/ml或更低、12ng/ml或更低、11ng/ml或更低、10ng/ml或更低、9ng/ml或更低、8ng/ml或更低、7ng/ml或更低、6ng/ml或更低、5ng/ml或更低、4ng/ml或更低、3ng/ml或更低、2ng/ml或更低或1ng/ml或更低，则患者可以具有处于或低于参比水平的骨膜蛋白水平。
在一些实施方案中，可以使用本领域已知的和/或本文所述(例如，在实施例3中)的任何合适方法，确定患者样品中sST2的水平。在一些实施方案中，如果患者的sST2水平是0.1ng/ml或更高、0.5ng/ml或更高、1ng/ml或更高、2ng/ml或更高、3ng/ml或更高、4ng/ml或更高、5ng/ml或更高、6ng/ml或更高、7ng/ml或更高、8ng/ml或更高、9ng/ml或更高、10ng/ml或更高、11ng/ml或更高、12ng/ml或更高、13ng/ml或更高、14ng/ml或更高、15ng/ml或更高、16ng/ml或更高、17ng/ml或更高、18ng/ml或更高、19ng/ml或更高、20ng/ml或更高、21ng/ml或更高、22ng/ml或更高、23ng/ml或更高、24ng/ml或更高、25ng/ml或更高、26ng/ml或更高、27ng/ml或更高、28ng/ml或更高、29ng/ml或更高、30ng/ml或更高、31ng/ml或更高、32ng/ml或更高、33ng/ml或更高、34ng/ml或更高、35ng/ml或更高、36ng/ml或更高、37ng/ml或更高、38ng/ml或更高、39ng/ml或更高、40ng/ml或更高、41ng/ml或更高、42ng/ml或更高、43ng/ml或更高、44ng/ml或更高、45ng/ml或更高、46ng/ml或更高、47ng/ml或更高、48ng/ml或更高、49ng/ml或更高、50ng/ml或更高，或高于50ng/ml，则患者可以具有处于或高于参比水平的sST2水平。
VI.试剂盒
在一些实施方案中，本发明提供用于实施本发明方法(例如，确定患者在如本文所述的多态性处的基因型)的试剂盒。在一些实施方案中，本发明提供用于确定患者是否面临IL-33介导型疾病(例如，哮喘或肺纤维化(例如，特发性肺纤维化))的风险的试剂盒。这类试剂盒一般含有上文描述的一种或多种组合物和使用说明书。仅作为一个例子，本发明还提供用于确定患者是否面临IL-33介导型疾病(例如，哮喘)的风险的试剂盒，所述试剂盒含有对IL1RL1的多态性区域特异(例如，对多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)；多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)；多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)；多态性rs10192157(SEQ IDNO:4)；或多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)特异)的第一和第二寡核苷酸。在另一个例子中，本发明还提供用于确定患者是否面临IL-33介导型疾病(例如，哮喘)的风险的试剂盒，所述试剂盒含有对IL33的多态性区域(例如，多态性rs4742165(SEQ ID NO:6))特异的第一和第二寡核苷酸。在又一个例子中，本发明提供用于确定患者是否面临IL-33介导型疾病(例如，哮喘)的风险的试剂盒，所述试剂盒含有对与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性(例如，表3或表4中列出的任何多态性)特异的第一和第二寡核苷酸。仅作为一个例子，本发明还提供用于确定患者是否可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)的治疗的试剂盒，所述试剂盒含有对IL1RL1的多态性区域特异(例如，对多态性rs4988956(SEQID NO:1)；多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)；多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)；多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)；或多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)特异)的第一和第二寡核苷酸。作为又一个例子，本发明还提供用于确定患者是否可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)的治疗的试剂盒，所述试剂盒含有对IL33的多态性区域(例如，多态性rs4742165(SEQ ID NO:6))特异的第一和第二寡核苷酸。在又一个例子中，本发明提供用于确定患者是否可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)的治疗的试剂盒，所述试剂盒含有对与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性(例如，表3或表4中列出的任何多态性)特异的第一和第二寡核苷酸。
“对遗传基因座特异的”寡核苷酸结合至基因座的多态性区域或结合至毗邻于基因座的多态性区域。对于待作为扩增用引物使用的寡核苷酸，如果引物足够地接近以用来产生包含多态性区域的多核苷酸，则它们是毗邻的。在一个实施方案中，如果寡核苷酸在距多态性约1-2kb(例如，小于1kb)范围内结合，则它们是毗邻的。特异性寡核苷酸能够与序列杂交，并且在合适的条件下将不与单核苷酸不同的序列结合。
试剂盒中所含的寡核苷酸，无论是否作为探针或引物使用，均可以按可检测方式标记。可以直接(例如对于荧光标记物)或间接地检测标记物。间接检测可以包括本领域技术人员已知的任何检测方法，包括生物素-抗生物素蛋白相互作用、抗体结合等。荧光标记的寡核苷酸还可以含有猝灭分子。寡核苷酸可以与表面结合。在一些实施方案中，表面是二氧化硅或玻璃。在一些实施方案中，表面是金属电极。
本发明的其他试剂盒包含至少一种为进行测定法而必需的试剂。例如，试剂盒可以包含酶。备选地，试剂盒可以包含缓冲剂或任何其他必需试剂。
试剂盒可以包括以下全部或某些：本文所述的阳性对照、阴性对照、试剂、引物、测序标记物、探针和抗体，以确定受试者在IL1RL1基因中一个或多个多态性处的基因型(例如，多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)；多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)；多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)；多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)；或多态性rs10206753(SEQID NO:5)、IL33基因中的一个或多个多态性(例如，多态性rs4742165(SEQ ID NO:6))或一个或多个与IL1RL1基因或IL33基因中多态性连锁不平衡的多态性(例如，与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性，例如，表3或表4中列出的任何多态性)。
本发明还提供用于检测生物标志物(例如，骨膜蛋白)的试剂盒或制造物。这类试剂盒可以用来确定患有IL-33介导型疾病的患者是否可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂)的治疗。这些试剂盒可以包含载体装置(carrier means)，所述载体装置经区室化以严格限制接受一个或多个容器装置如小瓶、管等，所述容器装置各自包含一种待用所述方法中的独立要素。例如，一个容器装置可以包含可检测标记或可以是可检测标记的探针。这类探针可以是分别对蛋白质或信使特异的抗体或多核苷酸。在试剂盒利用核酸杂交检测靶核酸的情况下，试剂盒还可以具有这样的容器，所述容器含有用于扩增靶核酸序列的核苷酸，和/或这样的容器，所述容器包含报道分子装置，如与报道分子(如酶标记物、荧光标记物或放射性同位素标记物)结合的生物素结合蛋白(例如，抗生物素蛋白或链霉亲和素)。
这类试剂盒将通常包含上文描述的容器和一个或多个其他容器，所述其他容器包含从商业和用户观点看合乎需要的材料，包括缓冲剂、稀释剂、滤器、针头、注射器和含有使用说明的药品说明书。标签可以在容器上存在，以表明该组合物用于特定应用，并且还可以显示体内或体外使用的指导，如上文描述的那些。
本发明的试剂盒具有许多实施方案。一个常见实施方案是这样的试剂盒，所述试剂盒包含容器、所述容器上的标签和含于所述容器内部的组合物，其中组合物包含与蛋白质或自身抗体生物标志物(例如，骨膜蛋白)结合的第一抗体并且所述容器上的标签表示组合物可以用来评价样品中这类蛋白质或抗体的存在，并且其中试剂盒包括使用抗体评价特定样品类型中生物标志物蛋白的存在的说明书。试剂盒还可以包含用于制备样品及施加抗体至样品的指令集和材料。试剂盒还可以包括第一和第二抗体，其中第二抗体与标记物(例如，酶标记物)缀合。
另一个实施方案是这样的试剂盒，所述试剂盒包含容器、所述容器上的标签和含于所述容器内部的组合物，其中组合物包含在严格条件下与生物标志物(例如，骨膜蛋白)的互补链杂交的一种或多种多核苷酸并且所述容器上的标签表示组合物可以用来评价样品中生物标志物(例如，骨膜蛋白)的存在，并且其中试剂盒包括使用多核苷酸评价特定样品类型中生物标志物RNA或DNA的存在的说明书。
试剂盒的其他任选组分包括一种或多种缓冲液(例如，封闭缓冲液、洗涤缓冲液、底物缓冲液等)、其他试剂如通过酶标记物加以化学改变的底物(例如，生色原)、表位修复溶液、对照样品(阳性和/或阴性对照)、对照切片等。试剂盒还可以包括解读使用该试剂盒获得的结果的说明。
在其他具体实施方案中，对于基于抗体的试剂盒，试剂盒可以例如包含：(1)与生物标志物蛋白(例如，骨膜蛋白)结合的第一抗体(例如，结合至固相支持物)；和任选地，(2)与所述蛋白质或第一抗体结合并且与可检测标记物缀合的不同的第二抗体。
对于基于寡核苷酸的试剂盒，试剂盒可以例如包含：(1)寡核苷酸，例如，可检测标记的寡核苷酸，所述的寡核苷酸与如上文所述的IL1RL1基因的多态性区域(例如，多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)；多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)；多态性rs10192036(SEQ IDNO:3)；多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)；或多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)；IL33基因的多态性区域(例如，多态性rs4742165(SEQ ID NO:6))或与IL1RL1基因或IL33基因中的多态性连锁不平衡的多态性(例如，与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ IDNO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性，例如，表3或表4中列出的任何多态性)和/或编码生物标志物蛋白(例如，骨膜蛋白或sST2)的核酸序列杂交，或(2)一对可用于扩增生物标志物核酸分子的引物。试剂盒还可以例如包含缓冲剂、防腐剂或蛋白质稳定剂。试剂盒还可以包含检测可检测标记物必需的组分(例如，酶或底物)。试剂盒还可以含有可以分析并与测试样品比较的一份对照样品或一系列对照样品。试剂盒的每种组分可以封闭在独立容器内部并且多个容器全部可以处于单个包装物内部，连同解读使用该试剂盒进行的测定法的结果的说明书。
VII.药物制剂
通过以下方式制备本发明使用的拮抗剂(例如，IL-33轴结合拮抗剂(例如，ST2结合拮抗剂，例如，ST2-Fc蛋白)、类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、CRTH2拮抗剂、IL-13结合拮抗剂、IL-17结合拮抗剂、JAK1拮抗剂和/或IL-5结合拮抗剂)的治疗性制剂供储存：将具有所需纯度的拮抗剂与任选的可药用载体、赋形剂或稳定剂以冻干制剂或水溶液剂的形式混合。关于制剂的一般信息，参见，例如，Gilm等人(编著)The Pharmacological Bases ofTherapeutics,第8版,Pergamon Press,1990；A.Gennaro(编著),Remington’sPharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing Co.,Pennsylvania,1990；Avis等人(编著)Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications Dekker,New York,1993；Lieberman等人(编著)Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets Dekker,New York,1990；Lieberman等人(编著),Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems Dekker,New York,1990；和Walters(编著)Dermatological and Transdermal Formulations(Drugs and the Pharmaceutical Sciences),第119卷,Marcel Dekker,2002。
可接受的载体、赋形剂或稳定剂是在所用的剂量和浓度对接受者无毒的，并且包括缓冲剂如磷酸盐、柠檬酸和其他有机酸；抗氧化剂(包括抗坏血酸和甲硫氨酸)；防腐剂(如十八烷基苄基二甲基氯化铵；六甲氯铵；苯扎氯铵、苯扎溴铵；苯酚、丁醇或苄醇；烷基尼泊金酯如尼泊金甲酯或丙酯；儿茶酚；雷琐辛；环己醇；3-戊醇和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂如EDTA；糖如蔗糖、甘露糖、海藻糖或山梨糖；形成盐的反离子如钠；金属络合物(例如Zn-蛋白质络合物)和/或非离子表面活性剂如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。
本文中的制剂也可以含有多于一种活性化合物，优选地是具有彼此并未不利影响的互补活性的那些活性化合物。这类药物的类型和有效量例如取决于制剂中存在的拮抗剂的量和类型及受试者的临床参数。
有效成分也可以包埋于例如分别通过凝聚技术或界面聚合制备的微胶囊(例如，羟甲基纤维素微胶囊或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)、胶态药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球体、微乳液、纳米粒子和纳米胶囊)或乳浊液中。此类技术在Remington’s Pharmaceutical Sciences第16版,Osol,A.编著(1980)中公开。
可以制备持续释放制品。持续释放制品的合适例子包括含有拮抗剂的固态疏水性聚合物半通透性基质，所述基质处于成型制品(例如，薄膜或微胶囊)形式。持续释放基质的例子包括聚酯、水凝胶(例如，聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)或聚(乙烯醇)、聚乳酸(美国专利号3,773,919)、L-谷氨酸和γ-乙基-谷氨酸酯的共聚物、不可降解性乙烯-乙酸乙烯酯、可降解性乳酸-乙醇酸共聚物如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和亮丙瑞林乙酸酯组成的可注射微球体)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
待用于体内施用的制剂必须是无菌的。这通过经无菌过滤膜过滤轻易地实现。
实施例
提供以下实施例旨在说明，但不限制当前要求保护的发明。
实施例1.鉴定引起保护免于哮喘风险的起因性SNP
在这项分析中，我们已经鉴定了IL1RL1中与哮喘风险相关的氨基酸改变的变体(参见表1和表2)，所述变体与内含子SNP rs3771166紧密连锁(r2＝1.0)。这些氨基酸改变的SNP在1000份基因组欧洲样品中鉴定并且在我们的病例-对照数据集中测试其与哮喘风险的相关性。哮喘病例包括522份来自Genentech临床试验BOBCAT、EXTRA、MILLY和MOLLY的欧洲血统患者的样品，所述样品与来自癌症易感性遗传标记物(CGEMS)全基因组关联研究(GWAS)的4465名欧洲血统个体的对照样品比较(Jia等人,J.Allergy Clin.Immunol.130:647-654,2012；Hanania等人,Am.J.Respir.Crit.Care Med.187:804-811,2013；Corren等人,N.Engl.J.Med.365:1088-1098,2011；Noonen等人,J.Allergy Clin.Immunol.132:567-574,2013)。也已经报告这些相同多态性与心血管疾病风险和升高的可溶性ST2(sST2)和IL-33水平相关(Ho等人,J.Clin.Invest.123:4208-4218,2013)。
这项分析揭示，这些SNP各自在研究群体中保护免于哮喘风险(参见表1)。两个SNP：rs10192036和rs10204137位于相同密码子中，仅导致Q501R，原因在于两个SNP之间的紧密连锁不平衡(LD)(r2＝1.0)。
表1：IL1RL1中多个氨基酸改变的SNP保护免于哮喘风险
Chr，染色体；MAF，次要等位基因频率；OR，比值比
染色体2上含有IL1RL1的基因座是复杂的，含有多重连锁不平衡(LD)区段，每个区段含有易致哮喘易感性的SNP。另外，IL1RL1中的SNP与IL18R1中的SNP处于LD，这造成难以向任一个基因归属因果关系。为了解决这个问题，按任一个方向在500kb内部进行rs3771166对该基因座中SNP的条件性分析。rs3771166基因型的条件化消除了该区域中的大部分信号，而仅一个SNP保留其非条件化的p-值(rs17766515；p＝0.01)。从这个相同的窗口，我们选择与rs3771166不处于LD的SNP(D’<0.6)并且对rs3771166进行这些SNP的条件分析。对于这些分析，rs3771166保留其统计显著性(最大p＝0.01)。下文展示的这些条件性分析和功能性分析显示，IL1RL1中由标签SNP rs3771166捕获的氨基酸改变的SNP是这个区域内的因果SNP。鉴于这些结果，与其基因型包含保护性IL1RL1变体的个体相比，其基因型包含常见IL1RL1变体的个体面临增加的哮喘风险。表2中显示面临增加的哮喘风险的患者的每个起因性SNP的基因型。
表2：与增加的哮喘风险相关的SNP基因型
研究这些氨基酸突变的体内功能意义以确定这些保护性变体怎样影响IL-33反应。这些变体导致含有受体的信号调节性Toll/IL-1R(TIR)结构域的ST2胞内区的编码变化。TIR结构域对IL-1细胞因子家族和Toll样受体(TLR)的下游信号转导至关重要，并且在这个结构域中的突变或缺失可能导致削弱或取消对配体的反应。认为IL-33诱导的ST2和IL-1RAcP二聚化促进TIR-TIR结构域相互作用，接着促进衔接分子MyD88和Myddosome组合地招募(参见图1A)。IL1RL1中的两个变体A443T和Q501R位于TIR结构域内部，而T549I和L551S变体定位至表征不良的未涉及信号传播的C末端区域(参见图1A)。为了进一步确定TIR结构域内部的多态性可能怎样影响IL-33信号传导，将每种变体的位置定位至TLR10TIR二聚体的已知结构(图1B)。Q501R变体定位至TIR结构域的αD螺旋，所述αD螺旋在TLR10TIR二聚体中部分无序，而A433T变体定位至紧邻B-B环的αB螺旋(图1B)。认为TIR的保守B-B环介导TLR10连接的TIR结构域二聚化(Nyman等人,J.Biol.Chem.283:11861-11865,2008)。
为了测试这些错义变体对IL-33介导的信号传导的影响，产生表达多种保护性IL1RL1变体的细胞系。生成单一TIR突变体、C末端双突变体或含有全部四个多态性的突变体并并入表达载体。为了避开内源IL-33活性，使用了响应于IL-1β但缺少IL-33活性的HEK-BLUETM(Invivogen)IL-1β细胞。用IL-1β刺激HEK-BLUETM IL-1β细胞导致稳健激活NF-κB和AP-1，这可以通过NF-κB/AP-1驱动的分泌型碱性磷酸酶(SEAP)报道分子活性测量。ST2表达载体稳定转染至HEK-BLUETM IL-1β细胞导致IL-33依赖性报道分子活性，因此能够使用相同报道分子系统实现评价IL-1β反应和IL-33反应。尽管在不同细胞系之间用IL-1β激活产生相似的报道基因诱导，但是在仅表达TIR结构域中突变或表达全部4种错义变体的细胞中对IL-33的反应削弱(参见图1C、图1D、图2A和图2B)。作为对照，受体表达的测量揭示出全部ST2突变体的等同表面水平(参见图3A-图3C)。
为了进一步阐明在哮喘背景下保护性ST2变体能怎样影响IL-33活性，我们在携带保护性IL1RL1变体或常见IL1RL1变体的人供体之间比较了IL-33活性和ST2表达。与报道分子细胞系一致，我们观察到与携带常见IL1RL1变体的个体相比，IL-33介导的白介素-8(IL-8)从衍生自携带保护性IL1RL1变体的个体的纯化的血液嗜酸粒细胞中的分泌减少(图4)。另外，我们观察到这些个体中可溶性ST2表达更多(图5A和图5B)。
这些结果提供哮喘遗传素质和IL-33介导的反应之间的联系。鉴于IL-33在Th2介导的免疫中具有促炎作用，扰动这条途径以削弱IL-33反应可能促进保护免遭哮喘风险。预测ST2的TIR结构域内部变体的位置改变MyD88介导的信号传导。由这些变体引起的敏感的IL-33反应下降与氨基酸置换的性质、IL1RL1中变体在哮喘遗传学研究中的适度保护性OR及其侧链的化学特性一致。与携带保护性IL1RL1变体的个体相比，携带常见IL1RL1变体的个体面临增加的哮喘风险，这个事实表明，这些氨基酸改变的SNP处的基因型可以用于诊断方法中以确定患者是否面临增加的哮喘风险。另外，这些患者可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂(例如，抗IL-33抗体或ST2结合拮抗剂(例如，ST2-Fc蛋白))的疗法。
方法
ST2L和保护性变体的稳定表达
将ST2L cDNA克隆入pCMV Neo表达载体并且通过基于PCR的位点定向诱变生成保护性变体。使用(Life Technologies)，将线性化质粒稳定转染入HEK-BLUETM IL-1β报道细胞(Invivogen)。HEK-BLUETM IL-1β细胞在DMEM、2mM L-谷氨酰胺、10％热灭活胎牛血清(FBS)、NORMOCINTM(100μg/ml)、潮霉素B(200μg/ml)、ZEOCINTM(100μg/ml)、50U/ml青霉素和50μg/ml链霉素中维持。在48小时后，在补充有2mg/ml G418的HEK-BLUETM IL-1β生长培养基中选择转染的细胞2周。借助流式细胞术和mRNA分析证实ST2L的稳定表达。通过分批培养物的有限稀释法生成单一克隆性培养物。
细胞培养和刺激
借助根据生产商的说明进行的比色测定法测量稳定转染的HEK-BLUETM IL-1β报道细胞中的IL-33途径活性。简而言之，将稳定转染的HEK-BLUETM IL-1β报道细胞(96孔板中50,000个细胞/孔)用渐增浓度的IL-33或IL-1β在37℃在5％CO2下刺激20小时。使用分光光度计在620nm，以QUANTI-BLUETM测定法(Invivogen)从上清液检测SEAP报道分子活性。
RNA分离和定量RT-PCR
用微量试剂盒(Qiagen)分离RNA。ABI7500实时PCR系统(AppliedBiosystems)和一步法RT-PCR主混合物(Applied Biosystems)用于实时RT-PCR(引物和探针组来自Applied Biosystems)。结果对RPL19的那些结果归一化并且通过阈值的变化计算相对表达(ΔΔCT方法)。
重组蛋白
自行制备重组加工的人IL-33(IL-33112-270)。重组IL-1β购自R&D Systems。
流式细胞分析
使用生物素酰化的多克隆抗体(BAF523，R&D Systems)检测ST2L表面表达。用别藻蓝蛋白(APC)缀合的单克隆抗体(FAB676A，R&D Systems)检测IL-1RAcP的表面表达。使用FLOWJOTM软件计算平均荧光强度(MFI)。
人嗜酸粒细胞和嗜碱性粒细胞分离
使用Miltenyi Biotec试剂盒，借助负向选择从全血富集原代人嗜酸粒细胞和嗜碱性粒细胞。纯度(>92％)由流式细胞分析证实。嗜酸粒细胞按1x 106个细胞/ml铺种在补充有10％FBS、GLUTAMAXTM、青霉素/链霉素并含有10ng/ml重组人IL-3(R&D Systems)的DMEM中。在24小时后收集细胞培养上清液。
ELISA分析
使用从R&D Systems获得的ELISA试剂盒，测量从培养上清液分泌的IL-8和血浆sST2水平。
基因型分型
在2.5M Omni阵列上对哮喘病例作基因分型并且使用Illumina'sGENOMESTUDIOTM软件调出变体。群体对照来自癌症易感性遗传标记物研究(CGEMS)(cgems.cancer.gov)。群体对照由来自癌症易感性遗传标记物研究(CGEMS)的对照组成并且借助授权的基因型和表型(dbGAP)数据库访问下载。
样品质量控制
对哮喘病例和对照执行各种质量控制措施。移除遗失超过10％基因型的样品(n＝29)。移除距均数具有杂合性±3标准差(SD)的样品(n＝47)。进行血统身份(IBD)分析以鉴定并移除某个比例等位基因共享IBD>0.4的相关样品(n＝11)。通过按次要等位基因频率(MAF)和连锁不平衡过滤GWAS数据，我们评估了群体子结构。将这个SNP子集与HapMap数据复合并且随后在EIGENSTRAT中分析(Price等人,Nat.Genet.38:904-909,2006)，以利用主成分移除未在高加索人种样品聚类的血统离群值(n＝242)。在应用质量控制过滤程序后，我们分析了4,987份北欧高加索人种样品，包括522份哮喘病例和4465例对照。
SNP质量控制
进行质量控制以鉴定并移除低质量SNP。从分析排除基因分型呼叫率<95％的SNP。还移除显示有偏离Hardy Weinberg Equilibrium(HWE)迹象的SNP(Purcell等人,Am.J.Hum.Genet.81(3):559-575,2007)。此外，从数据集移除未能转换成人类基因组组装hg19或具有未定位至参比SNP ID(rsid)的1000基因组计划(kgp)识别码的任何SNP。在这些质量控制措施后，297157个SNP留下供归因用。
基因型归因
使用下述工作流程对那些样品进行基因型归因，所述工作流程包括使用Shapeit(Delaneau等人,Nat.Methods 9:179-181,2012)预定相，随后使用IMPUTE2(Marchini等人,Nat.Genet.39:906-913,2007)和来自1000基因组计划的参比单倍型(Durbin等人,Nature467:1061-1073,2010)归因。
实施例2.骨膜蛋白水平预示携带保护性ST2变体的个体的哮喘风险
为了研究哮喘生物标志物是否可以用来完善确定哮喘患者是否可能响应于IL-33轴结合拮抗剂的诊断方法和预后方法，我们检验了骨膜蛋白的水平是否在携带图6中所示的保护性SNP的个体中预示哮喘易感性。将个体分为具有高或低的骨膜蛋白水平并且确定每个组与哮喘的关联性。与骨膜蛋白水平高的那些个体相比，与携带保护性SNP的参比水平相比而言骨膜蛋白水平低的个体较不易患哮喘(即，较低比值比)(图6)。但是，与携带常见变体的个体相比，两个组均较不易患哮喘。
实施例3.血清sST2水平与IL-33轴遗传易感性因素的关联性
为了借助哮喘的IL-33轴遗传易感性因素的关联性，研究sST2外周血水平是否与IL-33途径活性相关，我们扩展了健康供体中血清sST2水平与IL1RL1遗传变体相关的先前研究结果(实施例1中描述)并且测量了来自临床研究BOBCAT(Jia等人,J.AllergyClin.Immunol.130:647-654,2012)、MILLY(Corren等人,N.Engl.J.Med.365:1088-1098,2011)和COSTA(Jeffrey等人,C101.Allergic airway inflammation and hyper-responsiveness:novel mechanisms and therapy American Thoracic Society；2015.p.A5168-A)的760名充分表征的中度至重度哮喘者中基线时的血清sST2水平。
利用前述的哮喘发现集合(Ramirez-Carrozzi等人,J.AllergyClin.Immunol.135:1080-1083,2015)，我们扫描了先前鉴定为哮喘风险基因座的IL33基因座(参见，例如，Moffatt等人,N.Engl.J.Med.363:1211-1221,2010)并且将rs4742165(SEQID NO:6)依据P-值(OR＝1.71；P＝5.26x10-4)鉴定为该基因座中的顶级SNP。上文Moffatt等人中鉴定的SNP(rs1342326；SEQ ID NO:7)不在我们的数据集中并且最强的指标与疾病风险不相关，然而，这个SNP与rs1342326的r2(r2＝0.66)低于常用来鉴定强力连锁型SNP的阈值(r2>0.8)(Moffatt等人,上文)。因此，我们用哮喘血清sST2进行rs3771166(SEQ ID NO:8)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的表达数量性状连锁(eQTL)分析，以评估它们的联合遗传效应。IL1RL1和IL33分别位于第2号和第9号染色体上，从而它们彼此完全独立。
图7A和图7B中分别表示依据基因型rs3771166和rs4742165和性别的血清sST2的观测分布和汇总统计。如先前报道，男性中血清sST2中位值水平较高(Ramirez-Carrozzi等人,J.Allergy Clin.Immunol.135:1080-1083,2015和Ho等人,J.Clin.Invest.123:4208-4218,2013)。此外，血清sST2中位值水平随增加的次要等位基因计数的基因型而增加。针对性别修正，以rs3771166和rs4742165基因型进行log2变换的血清sST2水平的多重回归用来评估这些SNP以同时预测血清sST2水平的强度和显著性。全部项均是统计显著的(p<0.05，ANOVA F-检验)，这表明rs4742165预测血清sST2水平，甚至在考虑rs3771166后也是如此。基因型预测性的幅度和变异度由血清sST2最小二乘均数(lsmean)和标准误的曲线代表(图7C)。rs4742165的遗传效应的幅度大于rs3771166大约1.6倍。对于rs4742165和rs3771166的每个次要等位基因计数，可溶性ST2水平分别增加23％和14％。如与女性受试者相比，男性中血清sST2水平高43％。
IL-33是肥大细胞和组2天然淋巴样细胞(ILC2)中产生2型细胞因子(例如，IL-13)的强力刺激物(Nagarkar等人,J.Allergy Clin.Immunol.136:202-205,2015)。因此，我们评估了血清骨膜蛋白、呼出一氧化氮分数(FeNO)和血液嗜酸粒细胞计数(各自是哮喘者中预测对IL-13阻断作用响应的2型生物标志物(Arron等人,Ann.Am.Thorac.Soc.10(Suppl):S206-213,2013))与血清sST2水平的配对关系(图8)。有趣地，在血清sST2和每个2型生物标志物之间未观察到相关性(Spearmanρ评估值为-0.15至-0.078)。这些数据表明，与sST2相关的生物学可以在2型高哮喘和2型低哮喘中均发挥作用。
这些数据展示了血清sST2水平与IL33-相关哮喘风险之间的积极联系，这表明sST2可能是哮喘中IL-33轴活性的生物标志物并且可以在预测包含IL-33轴结合拮抗剂(如抗IL-33抗体)的IL-33轴靶向疗法的临床反应及测量其药效动力学作用中具有实用性。
方法
生物标志物
通过ELISA(#DST200,R&D Systems,Quantikine)测量sST2。在Cobas e601分析仪(Roche Professional Diagnostics，彭茨贝格，德国)上使用骨膜蛋白测定法，通过免疫测定法测量血清骨膜蛋白，如先前报告(Jia等人,J.AllergyClin.Immunol.130:647-654,2012)。使用NIOX装置(Aerocrine,Solna,瑞典)测量FeNO。将血液嗜酸粒细胞计数在中心实验室的自动化血液学分析仪上作为全血细胞计数(CBC)的部分评估。
统计学
R软件(RCoreteam.R:A Language and Environment for StatisticalComputing)用于绘图和分析。Spearman秩相关性用来评估基线生物标志物水平的相关性。表达数量性状连锁(eQTL)如前述进行(Stranger等人,Nat.Genet.39:1217-1224,2007)。多元线性回归用来将log2变换的血清sST2水平相对于基因型rs4742165(SEQ ID NO:6)和rs3771166建模，针对性别修正。通过F-检验确定模型各项的显著性。
基因型分型
如上文实施例1中所述那样对哮喘病例作基因分型。
实施例4.与IL-33轴遗传易感性因素高度连锁不平衡的SNP
HapMap(国际HapMap联盟，Nature 437(7063):1299-1320,2005)连锁不平衡(LD)数据和1000基因组数据集(McVean等人,Nature.491:56-65,2012)用来鉴定与实施例1和3中所述的IL-33轴遗传易感性因素(选择的SNP)高LD的SNP。与选择的SNP rs4988956(SEQID NO:1)；rs10204137(SEQ ID NO:2)；rs10192036(SEQ ID NO:3)；rs10192157(SEQ IDNO:4)；rs10206753(SEQ ID NO:5)和/或rs4742165(SEQ ID NO:6)高LD的SNP，如表3和表4中给出的那些，充当了可作为IL-33介导型疾病(例如，哮喘)的生物标志物使用的替代性SNP。在这些选择的或替代性SNP处的基因型可以用于诊断方法中以确定患者是否面临增加的IL-33介导型疾病(例如，哮喘)风险。另外，具有替代性SNP的等同等位基因的患者可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂(例如，抗IL-33抗体或ST2结合拮抗剂(例如，ST2-Fc蛋白))的疗法。相对于表3和表4中描述的SNP，群体中的次要等位基因一般是等同等位基因，不过在一些情况下群体中的主要等位基因可能是等同等位基因。本领域的常规方法可以用来确认表3和表4中列出的SNP的给定等位基因是否为等同等位基因。
HapMap样品基于血统分离，以鉴定血统特异性LD SNP。这些群体划分成几个类别：(1)ASW(美国西南部的非洲血统)、LWK(肯尼亚Webuye的Luhy)、MKK(肯尼亚Kinyawa的马赛人)和YRI(尼日利亚伊巴丹的约鲁巴人；西非)；(2)CEU(来自CEPH中心的具有北欧和西欧血统的犹他州居民)和TSI(意大利的托斯卡纳人)；(3)CHB(中国北京的汉族中国人)、CHD(科罗拉多州丹佛大都会的中国人)和JPT(日本东京的日本人)；和(4)GIH(德克萨斯州休斯顿的Gujarati印第安人)和MEX(加利福尼亚州洛杉矶的墨西哥血统)。在不同血统内部，对rs4988956(SEQ ID NO:1)或者rs4742165(SEQ ID NO:6)周围区域内的SNP评定LD并且如果D’值大于或等于0.6，则包括在内。存在这样的SNP子集，其中LD信息在HapMap数据中可获得，但等位基因频率数据不可获得。对于这些SNP，使用来自1000基因组计划(1000GP)信息。在表3和表4中，用标签“1000GP”在列“Freq源”中指示这些SNP。
对于表3和表4中遗失HapMap等位基因频率的SNP，使用以下标签：
对于CEU血统，这显示为“EUR_MAF”并且来自1000基因组I期联合欧洲群体中SNP的次要等位基因和频率。对于亚洲群体，这显示为“ASN_MAF”并且来自1000基因组I期联合亚洲群体中SNP的次要等位基因和频率。对于YRI血统，这显示为“AFR_MAF”并且来自1000基因组I期联合非洲人群中SNP的次要等位基因和频率。
表3显示与rs4988956(SEQ ID NO:1)连锁不平衡的SNP。因为rs4988956(SEQ IDNO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)和rs10206753(SEQ ID NO:5)均是100％连锁的，所以表3中的SNP也与rs10204137(SEQ IDNO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)和rs10206753(SEQ ID NO:5)连锁不平衡。表4显示与rs4742165(SEQ ID NO:6)连锁不平衡的SNP。
表3和表4中使用的术语定义如下：(1)血统或“ANC”指用来确定r2值和D’值的群体的血统；(2)“LD_SNP”指与IL-33轴遗传易感性SNP rs4988956(SEQ ID NO:1)(相对于表3而言)和rs4742165(SEQ ID NO:6)(相对于表4而言)呈LD的SNP(rsID命名来自NCBI dbSNP第137版(2012年6月6日))；(3)CHR指LD_SNP的染色体位置(基因组版hg19；UCSC HG19基因组组装；2009年2月)；(4)BP指LD_SNP的DNA碱基对位置(基因组版hg19；UCSC HG19基因组组装；2009年2月)；(5)“RSQ”指SNP和LD_SNP的IL-33轴遗传易感性的r平方(r2)值；“DPRIME”指SNP和LD_SNP的IL-33轴遗传易感性的D′值；(6)“LD SOURCE”指从中获得给定LD_SNP的LD数据的数据库；(7)“FREQ SOURCE”指从中获得给定LD_SNP的等位基因频率数据的数据库(即，HapMap或1000gp)；(8)“A1”指LD_SNP的等位基因1；(9)A1_FREQ指LD_SNP的等位基因1的等位基因频率；(10)A2指LD_SNP的等位基因2；(11)“A2FREQ”指LD_SNP的等位基因2的等位基因频率；和(12)ALLELES指LD_SNP的等位基因。
其他实施方案
虽然已经出于清晰理解的目的，以说明和举例方式某种程度地详细描述了前述发明，但是这些说明和例子不应当解释为限制本发明的范围。本文中援引的全部专利和科学文献的公开内容通过引用方式明确地完整并入。

Claims (154)

1.治疗患有白介素-33(IL-33)介导型疾病的患者的方法，所述方法包括向该患者施用包含IL-33轴结合拮抗剂的疗法，其中已经确定患者的基因型包含在多态性rs4988956(SEQID NO:1)处的G等位基因或在与多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
2.确定患者是否面临增加的IL-33介导型疾病风险的方法，所述方法包括确定衍生自患者的样品中多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处或与多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)连锁不平衡的多态性处的基因型，其中如果患者的基因型包含在多态性rs4988956(SEQ IDNO:1)处的G等位基因或在与多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因，则患者面临增加的IL-33介导型疾病风险。
3.确定患有IL-33介导型疾病的患者是否可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗的方法，所述方法包括：
(a)确定衍生自患有IL-33介导型疾病的患者的样品中多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处或与多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)连锁不平衡的多态性处的基因型；和
(b)基于基因型，鉴定患者为可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗，其中多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处每个G等位基因或与多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)连锁不平衡的多态性处每个等同等位基因的存在表示患者响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗的可能性增加。
4.根据权利要求2或3所述的方法，还包括向患者施用IL-33轴结合拮抗剂。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，还包括确定衍生自患者的样品中骨膜蛋白的水平。
6.根据权利要求5所述的方法，其中如果样品中骨膜蛋白的水平处于或低于骨膜蛋白参比水平，则患者响应于IL-33轴结合拮抗剂治疗的可能性增加。
7.根据权利要求5所述的方法，其中如果样品中骨膜蛋白的水平处于或高于骨膜蛋白参比水平，则患者响应于IL-33轴结合拮抗剂治疗的可能性增加。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中与多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)连锁不平衡的多态性具有相对于多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)大于或等于0.6的D’值。
9.根据权利要求8所述的方法，其中D’值大于或等于0.8。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中与多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)连锁不平衡的多态性是表3中的多态性。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中等同等位基因是与多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)连锁不平衡的多态性的次要等位基因。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中等同等位基因是与多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)连锁不平衡的多态性的主要等位基因。
13.治疗患有白介素-33介导型疾病的患者的方法，所述方法包括向该患者施用包含IL-33轴结合拮抗剂的疗法，其中已经确定患者的基因型包含在多态性rs10204137(SEQ IDNO:2)处的A等位基因或在与多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
14.确定患者是否面临增加的IL-33介导型疾病风险的方法，所述方法包括确定衍生自患者的样品中多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处或与多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)连锁不平衡的多态性处的基因型，其中如果患者的基因型包含在多态性rs10204137(SEQID NO:2)处的A等位基因或在与多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因，则患者面临增加的IL-33介导型疾病风险。
15.确定患有IL-33介导型疾病的患者是否可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗的方法，所述方法包括：
(a)确定衍生自患有IL-33介导型疾病的患者的样品中多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处或与多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)连锁不平衡的多态性处的基因型；和
(b)基于基因型，鉴定患者为可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗，其中多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处每个A等位基因或与多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)连锁不平衡的多态性处每个等同等位基因的存在表示患者响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗的可能性增加。
16.根据权利要求14或15所述的方法，还包括向患者施用IL-33轴结合拮抗剂。
17.根据权利要求13-16中任一项所述的方法，还包括确定衍生自患者的样品中骨膜蛋白的水平。
18.根据权利要求17所述的方法，其中如果样品中骨膜蛋白的水平处于或低于骨膜蛋白参比水平，则患者响应于IL-33轴结合拮抗剂治疗的可能性增加。
19.根据权利要求17所述的方法，其中如果样品中骨膜蛋白的水平处于或高于骨膜蛋白参比水平，则患者响应于IL-33轴结合拮抗剂治疗的可能性增加。
20.根据权利要求13-19中任一项所述的方法，其中与多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)连锁不平衡的多态性具有相对于多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)大于或等于0.6的D’值。
21.根据权利要求20所述的方法，其中D’值大于或等于0.8。
22.根据权利要求13-21中任一项所述的方法，其中与多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)连锁不平衡的多态性是表3中的多态性。
23.根据权利要求13-22中任一项所述的方法，其中等同等位基因是与多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)连锁不平衡的多态性的次要等位基因。
24.根据权利要求13-22中任一项所述的方法，其中等同等位基因是与多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)连锁不平衡的多态性的主要等位基因。
25.治疗患有白介素-33介导型疾病的患者的方法，所述方法包括向该患者施用包含IL-33轴结合拮抗剂的疗法，其中已经确定患者的基因型包含在多态性rs10192036(SEQ IDNO:3)处的C等位基因或在与多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
26.确定患者是否面临增加的IL-33介导型疾病风险的方法，所述方法包括确定衍生自患者的样品中多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处或与多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)连锁不平衡的多态性处的基因型，其中如果患者的基因型包含在多态性rs10192036(SEQID NO:3)处的C等位基因或在与多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因，则患者面临增加的IL-33介导型疾病风险。
27.确定患有IL-33介导型疾病的患者是否可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗的方法，所述方法包括：
(a)确定衍生自患有IL-33介导型疾病的患者的样品中多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处或与多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)连锁不平衡的多态性处的基因型；和
(b)基于基因型，鉴定患者为可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗，其中多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处每个C等位基因或与多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)连锁不平衡的多态性处每个等同等位基因的存在表示患者响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗的可能性增加。
28.根据权利要求26或27所述的方法，还包括向患者施用IL-33轴结合拮抗剂。
29.根据权利要求25-28中任一项所述的方法，还包括确定衍生自患者的样品中骨膜蛋白的水平。
30.根据权利要求29所述的方法，其中如果样品中骨膜蛋白的水平处于或低于骨膜蛋白参比水平，则患者响应于IL-33轴结合拮抗剂治疗的可能性增加。
31.根据权利要求29所述的方法，其中如果样品中骨膜蛋白的水平处于或高于骨膜蛋白参比水平，则患者响应于IL-33轴结合拮抗剂治疗的可能性增加。
32.根据权利要求25-31中任一项所述的方法，其中与多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)连锁不平衡的多态性具有相对于多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)大于或等于0.6的D’值。
33.根据权利要求32所述的方法，其中D’值大于或等于0.8。
34.根据权利要求25-33中任一项所述的方法，其中与多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)连锁不平衡的多态性是表3中的多态性。
35.根据权利要求25-34中任一项所述的方法，其中等同等位基因是与多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)连锁不平衡的多态性的次要等位基因。
36.根据权利要求25-34中任一项所述的方法，其中等同等位基因是与多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)连锁不平衡的多态性的主要等位基因。
37.治疗患有白介素-33介导型疾病的患者的方法，所述方法包括向该患者施用包含IL-33轴结合拮抗剂的疗法，其中已经确定患者的基因型包含在多态性rs10192157(SEQ IDNO:4)处的C等位基因或在与多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
38.确定患者是否面临增加的IL-33介导型疾病风险的方法，所述方法包括确定衍生自患者的样品中多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处或与多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)连锁不平衡的多态性处的基因型，其中如果患者的基因型包含在多态性rs10192157(SEQID NO:4)处的C等位基因或在与多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因，则患者面临增加的IL-33介导型疾病风险。
39.确定患有IL-33介导型疾病的患者是否可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗的方法，所述方法包括：
(a)确定衍生自患有IL-33介导型疾病的患者的样品中多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处或与多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)连锁不平衡的多态性处的基因型；和
(b)基于基因型，鉴定患者为可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗，其中多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处每个C等位基因或与多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)连锁不平衡的多态性处每个等同等位基因的存在表示患者响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗的可能性增加。
40.根据权利要求38或39所述的方法，还包括向患者施用IL-33轴结合拮抗剂。
41.根据权利要求37-40中任一项所述的方法，还包括确定衍生自患者的样品中骨膜蛋白的水平。
42.根据权利要求41所述的方法，其中如果样品中骨膜蛋白的水平处于或低于骨膜蛋白参比水平，则患者响应于IL-33轴结合拮抗剂治疗的可能性增加。
43.根据权利要求41所述的方法，其中如果样品中骨膜蛋白的水平处于或高于骨膜蛋白参比水平，则患者响应于IL-33轴结合拮抗剂治疗的可能性增加。
44.根据权利要求37-43中任一项所述的方法，其中与多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)连锁不平衡的多态性具有相对于多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)大于或等于0.6的D’值。
45.根据权利要求44所述的方法，其中D’值大于或等于0.8。
46.根据权利要求37-45中任一项所述的方法，其中与多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)连锁不平衡的多态性是表3中的多态性。
47.根据权利要求37-46中任一项所述的方法，其中等同等位基因是与多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)连锁不平衡的多态性的次要等位基因。
48.根据权利要求37-46中任一项所述的方法，其中等同等位基因是与多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)连锁不平衡的多态性的主要等位基因。
49.治疗患有白介素-33介导型疾病的患者的方法，所述方法包括向该患者施用包含IL-33轴结合拮抗剂的疗法，其中已经确定患者的基因型包含在多态性rs10206753(SEQ IDNO:5)处的T等位基因或在与多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
50.确定患者是否面临增加的IL-33介导型疾病风险的方法，所述方法包括确定衍生自患者的样品中多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处或与多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)连锁不平衡的多态性处的基因型，其中如果患者的基因型包含在多态性rs10206753(SEQID NO:5)处的T等位基因或在与多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因，则患者面临增加的IL-33介导型疾病风险。
51.确定患有IL-33介导型疾病的患者是否可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗的方法，所述方法包括：
(a)确定衍生自患有IL-33介导型疾病的患者的样品中多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处或与多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)连锁不平衡的多态性处的基因型；和
(b)基于基因型，鉴定患者为可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗，其中多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处每个T等位基因或与多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)连锁不平衡的多态性处每个等同等位基因的存在表示患者响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗的可能性增加。
52.根据权利要求50或51所述的方法，还包括向患者施用IL-33轴结合拮抗剂。
53.根据权利要求49-52中任一项所述的方法，还包括确定衍生自患者的样品中骨膜蛋白的水平。
54.根据权利要求53所述的方法，其中如果样品中骨膜蛋白的水平处于或低于骨膜蛋白参比水平，则患者响应于IL-33轴结合拮抗剂治疗的可能性增加。
55.根据权利要求53所述的方法，其中如果样品中骨膜蛋白的水平处于或高于骨膜蛋白参比水平，则患者响应于IL-33轴结合拮抗剂治疗的可能性增加。
56.根据权利要求49-55中任一项所述的方法，其中与多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)连锁不平衡的多态性具有相对于多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)大于或等于0.6的D’值。
57.根据权利要求56所述的方法，其中D’值大于或等于0.8。
58.根据权利要求49-57中任一项所述的方法，其中与多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)连锁不平衡的多态性是表3中的多态性。
59.根据权利要求49-58中任一项所述的方法，其中等同等位基因是与多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)连锁不平衡的多态性的次要等位基因。
60.根据权利要求49-58中任一项所述的方法，其中等同等位基因是与多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)连锁不平衡的多态性的主要等位基因。
61.治疗患有白介素-33介导型疾病的患者的方法，所述方法包括向该患者施用包含IL-33轴结合拮抗剂的疗法，其中已经确定患者的基因型包含在多态性rs4742165(SEQ IDNO:6)处的T等位基因或在与多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
62.确定患者是否面临增加的IL-33介导型疾病风险的方法，所述方法包括确定衍生自患者的样品中多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处或与多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)连锁不平衡的多态性处的基因型，其中如果患者的基因型包含在多态性rs4742165(SEQ IDNO:6)处的T等位基因或在与多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因，则患者面临增加的IL-33介导型疾病风险。
63.确定患有IL-33介导型疾病的患者是否可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗的方法，所述方法包括：
(a)确定衍生自患有IL-33介导型疾病的患者的样品中多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处或与多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)连锁不平衡的多态性处的基因型；和
(b)基于基因型，鉴定患者为可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗，其中多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处每个T等位基因或与多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)连锁不平衡的多态性处每个等同等位基因的存在表示患者响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗的可能性增加。
64.根据权利要求62或63所述的方法，还包括向患者施用IL-33轴结合拮抗剂。
65.根据权利要求61-64中任一项所述的方法，还包括确定衍生自患者的样品中骨膜蛋白的水平。
66.根据权利要求65所述的方法，其中如果样品中骨膜蛋白的水平处于或低于骨膜蛋白参比水平，则患者响应于IL-33轴结合拮抗剂治疗的可能性增加。
67.根据权利要求65所述的方法，其中如果样品中骨膜蛋白的水平处于或高于骨膜蛋白参比水平，则患者响应于IL-33轴结合拮抗剂治疗的可能性增加。
68.根据权利要求61-67中任一项所述的方法，其中与多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)连锁不平衡的多态性具有相对于多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)大于或等于0.6的D’值。
69.根据权利要求68所述的方法，其中D’值大于或等于0.8。
70.根据权利要求61-69中任一项所述的方法，其中与多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)连锁不平衡的多态性是表4中的多态性。
71.根据权利要求61-70中任一项所述的方法，其中等同等位基因是与多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)连锁不平衡的多态性的次要等位基因。
72.根据权利要求61-70中任一项所述的方法，其中等同等位基因是与多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)连锁不平衡的多态性的主要等位基因。
73.治疗患有白介素-33介导型疾病的患者的方法，所述方法包括向该患者施用包含IL-33轴结合拮抗剂的疗法，其中已经确定患者的基因型包含以下两种或更多种：在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因；在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因；在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因；在多态性rs10192157(SEQ IDNO:4)处的C等位基因；在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因；在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因；和/或在与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
74.确定患者是否面临增加的IL-33介导型疾病风险的方法，所述方法包括确定衍生自患者的样品中选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)、rs4742165(SEQ ID NO:6)和与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ IDNO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的两个或更多个多态性处的基因型，其中如果是以下情况，则患者面临增加的IL-33介导型疾病风险：
(a)患者的基因型包含在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因；
(b)患者的基因型包含在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因；
(c)患者的基因型包含在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因；
(d)患者的基因型包含在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因；
(e)患者的基因型包含在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因；
(f)患者的基因型包含在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因；和/或
(g)患者的基因型包含与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
75.确定患有IL-33介导型疾病的患者是否可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗的方法，所述方法包括：
(a)在衍生自患有IL-33介导型疾病的患者的样品中确定选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)、rs4742165(SEQ ID NO:6)和与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的两个或更多个多态性处的基因型；和
(b)基于基因型，鉴定患者为可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗，其中
(i)多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处每个G等位基因；
(ii)多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处每个A等位基因；
(iii)多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处每个C等位基因；
(iv)多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处每个C等位基因；
(v)多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处每个T等位基因；
(vi)多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处每个T等位基因；和/或
(vii)与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ IDNO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的每个等同等位基因的存在表示患者响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗的可能性增加。
76.根据权利要求73-75中任一项所述的方法，其中已经确定患者的基因型包含在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因和在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因。
77.根据权利要求73-75中任一项所述的方法，其中已经确定患者的基因型包含在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因和在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因。
78.根据权利要求76-77中任一项所述的方法，其中已经确定患者的基因型还包含在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因或在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因。
79.根据权利要求78所述的方法，其中已经确定患者的基因型还包含在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因和在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因。
80.根据权利要求73-79中任一项所述的方法，其中已经确定患者的基因型包含：在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因；在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因；在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因；在多态性rs10192157(SEQID NO:4)处的C等位基因；在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因；和在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因。
81.根据权利要求74-80中任一项所述的方法，还包括向患者施用IL-33轴结合拮抗剂。
82.根据权利要求73-81中任一项所述的方法，还包括确定衍生自患者的样品中骨膜蛋白的水平。
83.根据权利要求82所述的方法，其中如果样品中骨膜蛋白的水平处于或低于骨膜蛋白参比水平，则患者响应于IL-33轴结合拮抗剂治疗的可能性增加。
84.根据权利要求82所述的方法，其中如果样品中骨膜蛋白的水平处于或高于骨膜蛋白参比水平，则患者响应于IL-33轴结合拮抗剂治疗的可能性增加。
85.根据权利要求73-81中任一项所述的方法，其中与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性具有相对于所选择的多态性大于或等于0.6的D’值。
86.根据权利要求85所述的方法，其中D’值大于或等于0.8。
87.根据权利要求73-86中任一项所述的方法，其中与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性是表3或表4中的多态性。
88.根据权利要求73-87中任一项所述的方法，其中等同等位基因是与多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)连锁不平衡的多态性的次要等位基因。
89.根据权利要求73-87中任一项所述的方法，其中等同等位基因是与多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)连锁不平衡的多态性的主要等位基因。
90.为患有IL-33介导型疾病的患者选择疗法的方法，所述方法包括：
(a)确定衍生自患者的样品中骨膜蛋白的水平；
(b)将衍生自患者的样品中骨膜蛋白的水平与骨膜蛋白参比水平比较；和
(c)如果样品中骨膜蛋白的水平处于或低于参比水平，则选择包含IL-33轴结合拮抗剂的疗法。
91.根据权利要求90所述的方法，还包括向患者施用包含IL-33轴结合拮抗剂的疗法。
92.治疗患有白介素-33介导型疾病的患者的方法，所述方法包括向该患者施用包含IL-33轴结合拮抗剂的疗法，其中已经确定衍生自患者的样品中可溶性ST2(sST2)的水平处于或高于sST2参比水平。
93.确定患者是否面临增加的IL-33介导型疾病风险的方法，所述方法包括：
(a)确定衍生自患者的样品中sST2的水平；
(b)将衍生自患者的样品中sST2的水平与sST2参比水平比较，其中如果衍生自患者的样品中sST2的水平处于或高于参比水平，则患者面临增加的IL-33介导型疾病风险。
94.为患有IL-33介导型疾病的患者选择疗法的方法，所述方法包括：
(a)确定衍生自患者的样品中sST2的水平；
(b)将衍生自患者的样品中sST2的水平与sST2参比水平比较；和
(c)如果样品中sST2的水平处于或高于参比水平，则选择包含IL-33轴结合拮抗剂的疗法。
95.确定患有IL-33介导型疾病的患者是否可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗的方法，所述方法包括：
(a)确定衍生自患者的样品中sST2的水平；
(b)将衍生自患者的样品中sST2的水平与sST2参比水平比较；和
(c)基于衍生自患者的样品中sST2的水平，鉴定患者为可能响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗，
其中如果样品中sST2的水平处于或高于参比水平，则患者响应于包含IL-33轴结合拮抗剂的治疗的可能性增加。
96.根据权利要求93-95中任一项所述的方法，还包括向患者施用包含IL-33轴结合拮抗剂的疗法。
97.评估经IL-33轴结合拮抗剂治疗的患者的治疗反应的方法，所述方法包括：
(a)在施用IL-33轴结合拮抗剂期间或之后的时间点确定衍生自患者的样品中sST2的水平；和
(b)基于衍生自患者的样品中sST2的水平与sST2参比水平的比较，维持、调整或停止患者的治疗，
其中与参比水平相比，衍生自患者的样品中sST2水平的变化指示响应于IL-33轴结合拮抗剂治疗。
98.根据权利要求97所述的方法，其中变化是sST2的水平增加并且维持治疗。
99.根据权利要求97所述的方法，其中变化是sST2的水平降低并且停止治疗。
100.监测经IL-33轴结合拮抗剂治疗的患者的反应的方法，所述方法包括：
(a)在施用IL-33轴结合拮抗剂期间或之后的时间点确定衍生自患者的样品中sST2的水平；和
(b)将衍生自患者的样品中sST2的水平与sST2参比水平比较，由此监测接受IL-33轴结合拮抗剂治疗的患者中的反应。
101.根据权利要求92-100中任一项所述的方法，还包括确定衍生自患者的样品中骨膜蛋白的水平。
102.根据权利要求101所述的方法，其中如果样品中骨膜蛋白的水平处于或低于骨膜蛋白参比水平，则患者响应于IL-33轴结合拮抗剂治疗的可能性增加。
103.根据权利要求101所述的方法，其中如果样品中骨膜蛋白的水平处于或高于骨膜蛋白参比水平，则患者响应于IL-33轴结合拮抗剂治疗的可能性增加。
104.根据权利要求92-103中任一项所述的方法，其中sST2的水平是sST2蛋白的水平。
105.根据权利要求104所述的方法，其中衍生自患者的样品是全血样品、血清样品、血浆样品或其组合。
106.根据权利要求105所述的方法，其中衍生自患者的样品是血清样品。
107.根据权利要求92-106中任一项所述的方法，其中sST2参比水平是从一组个体确定的sST2水平，其中所述组的每个成员具有在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处包含二个G等位基因的基因型。
108.根据权利要求92-107中任一项所述的方法，其中sST2参比水平是从一组个体确定的sST2水平，其中所述组的每个成员具有在多态性rs3771166(SEQ ID NO:8)处包含二个G等位基因的基因型。
109.根据权利要求107或108所述的方法，其中所述个体组患有哮喘。
110.根据权利要求107-109中任一项所述的方法，其中sST2参比水平是中位值水平。
111.根据权利要求107-110所述的方法，其中个体组是女性个体组并且患者是女性。
112.根据权利要求107-110所述的方法，其中个体组是男性个体组并且患者是男性。
113.根据权利要求1、4、13、16、25、28、37、40、49、52、61、64、73、81、91、92、96、97和100中任一项所述的方法，其中IL-33轴结合拮抗剂与类胰蛋白酶-β结合拮抗剂、Th2细胞上表达的趋化剂受体同源分子(CRTH2)结合拮抗剂、白介素-13(IL-13)结合拮抗剂、白介素-17(IL-17)结合拮抗剂、JAK1拮抗剂和/或白介素-5(IL-5)结合拮抗剂组合施用。
114.根据权利要求1、3-13、15-25、27-37、39-49、51-61、63-73、75-92和93-112中任一项所述的方法，其中IL-33轴结合拮抗剂是IL-33结合拮抗剂、ST2结合拮抗剂或IL-1RAcP结合拮抗剂。
115.根据权利要求114所述的方法，其中：
(a)IL-33结合拮抗剂是抗IL33抗体或其抗原结合片段；
(b)ST2结合拮抗剂是ST2-Fc蛋白、抗ST2抗体或其抗原结合片段；或
(c)IL-1RAcP结合拮抗剂是抗IL-1RAcP抗体。
116.根据权利要求1-115中任一项所述的方法，其中IL-33介导型疾病选自炎性疾病、免疫疾病、纤维化疾病、嗜酸粒细胞性疾病、感染、疼痛、中枢神经系统疾病、实体瘤和眼病。
117.根据权利要求116所述的方法，其中炎性疾病选自哮喘、败血症、败血性休克、特应性皮炎、变应性鼻炎、类风湿性关节炎和慢性阻塞性肺病(COPD)。
118.根据权利要求116所述的方法，其中免疫疾病选自哮喘、类风湿性关节炎、变态反应、过敏反应、过敏性休克、变应性鼻炎、银屑癣、炎性肠病(IBD)、节段性回肠炎、糖尿病和肝脏疾病。
119.根据权利要求116所述的方法，其中纤维化疾病是特发性肺纤维化(IPF)。
120.根据权利要求116所述的方法，其中嗜酸粒细胞性疾病是嗜酸粒细胞相关的肠胃疾病(EGID)。
121.根据权利要求120所述的方法，其中EGID是嗜酸粒细胞性食管炎。
122.根据权利要求116所述的方法，其中感染是蠕虫感染、原虫感染或病毒性感染。
123.根据权利要求122所述的方法，其中原虫感染是大利士曼原虫(Leishmaniamajor)感染。
124.根据权利要求122所述的方法，其中病毒性感染是呼吸道合胞体病毒(RSV)感染或流感感染。
125.根据权利要求116所述的方法，其中疼痛是炎性疼痛。
126.根据权利要求116所述的方法，其中中枢神经系统疾病是阿尔茨海默病。
127.根据权利要求116所述的方法，其中实体瘤选自乳腺肿瘤、结肠肿瘤、前列腺肿瘤、肺肿瘤、肾肿瘤、肝肿瘤、胰肿瘤、胃肿瘤、肠肿瘤、脑肿瘤、骨肿瘤和皮肤肿瘤。
128.根据权利要求116所述的方法，其中眼病是眼的年龄相关性黄斑变性(AMD)、地图样萎缩(GA)或视网膜病。
129.根据权利要求6、7、18、19、30、31、42、43、54、55、66、67、83、84、102和103中任一项所述的方法，其中骨膜蛋白参比水平在约23ng/ml和约50ng/ml之间。
130.根据权利要求2-12、14-24、26-36、38-48、50-60、62-72和74-129中任一项所述的方法，其中衍生自患者的样品是全血样品、血清样品、血浆样品或其组合。
131.用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的IL-33轴结合拮抗剂，其中在IL-33轴结合拮抗剂的任何施用之前，已经确定患者包含在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因或在与多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
132.有效量的IL-33轴结合拮抗剂在制造用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的药物中的用途，其中已经确定患者包含在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因或在与多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
133.组合物，包含有效量的用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的方法中的IL-33轴结合拮抗剂，其中已经确定患者包含在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因或在与多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
134.用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的IL-33轴结合拮抗剂，其中在IL-33轴结合拮抗剂的任何施用之前，已经确定患者包含在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因或在与多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
135.有效量的IL-33轴结合拮抗剂在制造用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的药物中的用途，其中已经确定患者包含在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因或在与多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
136.组合物，包含有效量的用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的方法中的IL-33轴结合拮抗剂，其中已经确定患者包含在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因或在与多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
137.用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的IL-33轴结合拮抗剂，其中在IL-33轴结合拮抗剂的任何施用之前，已经确定患者包含在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因或在与多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
138.有效量的IL-33轴结合拮抗剂在制造用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的药物中的用途，其中已经确定患者包含在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因或在与多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
139.组合物，包含有效量的用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的方法中的IL-33轴结合拮抗剂，其中已经确定患者包含在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因或在与多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
140.用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的IL-33轴结合拮抗剂，其中在IL-33轴结合拮抗剂的任何施用之前，已经确定患者包含在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因或在与多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
141.有效量的IL-33轴结合拮抗剂在制造用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的药物中的用途，其中已经确定患者包含在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因或在与多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
142.组合物，包含有效量的用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的方法中的IL-33轴结合拮抗剂，其中已经确定患者包含在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因或在与多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
143.用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的IL-33轴结合拮抗剂，其中在IL-33轴结合拮抗剂的任何施用之前，已经确定患者包含在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因或在与多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
144.有效量的IL-33轴结合拮抗剂在制造用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的药物中的用途，其中已经确定患者包含在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因或在与多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
145.组合物，包含有效量的用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的方法中的IL-33轴结合拮抗剂，其中已经确定患者包含在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因或在与多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
146.用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的IL-33轴结合拮抗剂，其中在IL-33轴结合拮抗剂的任何施用之前，已经确定患者包含在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因或在与多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
147.有效量的IL-33轴结合拮抗剂在制造用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的药物中的用途，其中已经确定患者包含在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因或在与多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
148.组合物，包含有效量的用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的方法中的IL-33轴结合拮抗剂，其中已经确定患者包含在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因或在与多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
149.用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的IL-33轴结合拮抗剂，其中在IL-33轴结合拮抗剂的任何施用之前，已经确定患者包含以下等位基因中的两种或更多种：在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因；在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因；在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因；在多态性rs10192157(SEQ IDNO:4)处的C等位基因；在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因；在多态性rs4742165(SEQ ID NO:6)处的T等位基因；和/或在与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ ID NO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
150.有效量的IL-33轴结合拮抗剂在制造用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的药物中的用途，其中已经确定患者包含以下等位基因中的两种或更多种：在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因；在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因；在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因；在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因；在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因；在多态性rs4742165(SEQID NO:6)处的T等位基因；和/或在与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ IDNO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
151.组合物，包含有效量的用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的方法中的IL-33轴结合拮抗剂，其中已经确定患者包含以下等位基因中的两种或更多种：在多态性rs4988956(SEQ ID NO:1)处的G等位基因；在多态性rs10204137(SEQ ID NO:2)处的A等位基因；在多态性rs10192036(SEQ ID NO:3)处的C等位基因；在多态性rs10192157(SEQ ID NO:4)处的C等位基因；在多态性rs10206753(SEQ ID NO:5)处的T等位基因；在多态性rs4742165(SEQID NO:6)处的T等位基因；和/或在与选自rs4988956(SEQ ID NO:1)、rs10204137(SEQ IDNO:2)、rs10192036(SEQ ID NO:3)、rs10192157(SEQ ID NO:4)、rs10206753(SEQ ID NO:5)和rs4742165(SEQ ID NO:6)的多态性连锁不平衡的多态性处的等同等位基因。
152.用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的IL-33轴结合拮抗剂，其中在IL-33轴结合拮抗剂的任何施用之前，已经确定患者在衍生自患者的样品中具有处于或高于参比水平的sST2水平。
153.有效量的IL-33轴结合拮抗剂在制造用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的药物中的用途，其中已经确定患者在衍生自患者的样品中具有处于或高于参比水平的sST2水平。
154.组合物，包含有效量的用于治疗患有IL-33介导型疾病的患者的方法中的IL-33轴结合拮抗剂，其中已经确定患者在衍生自患者的样品中具有处于或高于参比水平的sST2水平。
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