CN1917902A - 白细胞介素－33（il－33）和il－33受体复合物的用途 - Google Patents

白细胞介素－33（il－33）和il－33受体复合物的用途 Download PDF

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Abstract

提供了调节细胞因子活性，例如用于治疗免疫和炎性病症，包括肿瘤和癌症的方法。还提供了施用IL－33和IL－33受体的激动剂或者拮抗剂的方法。

Description

白细胞介素-33(IL-33)和IL-33受体复合物的用途
发明领域
本发明总的来说涉及哺乳动物细胞因子的用途。更具体地，本发明公开了IL-33和IL-33受体的使用方法。
发明背景
免疫系统保护个体免于传染物，如细菌、多细胞生物以及癌症。该系统包括几种类型的淋巴样细胞和骨髓细胞，如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞(DC)、嗜酸性粒细胞、T细胞、B细胞和嗜中性粒细胞。这些淋巴样细胞和骨髓细胞通常产生称为细胞因子的信号传导蛋白。免疫应答包括炎症，即全身地或者在身体的特定位置积累免疫细胞。应答传染物或者外来物质时，免疫细胞分泌细胞因子，细胞因子又调节免疫细胞增殖、发育、分化或者迁移。免疫系统有时导致病理后果，即，炎性病症。这些炎性病症涉及免疫细胞和细胞因子，包括例如，牛皮癣、类风湿性关节炎、Crohn氏病、多发性硬化和动脉粥样硬化(见，例如，Abbas，等人(编著)(2000)Cellular and MolecularImmunology，W.B.Saunders Co.，Philadelphia，PA；Oppenheim和Feldmann(编著)(2001)Cytokine Reference，Academic Press，SanDiego，CA；Kaufmann，等人(2001)Immunobiol.204：603-613；Saurez和Schultz-Cheery(2000)Dev.Comp.Immunol.24：269-283；vanReeth和Nauwynck(2000)Vet.Res.31：187-213；Garcia-Sastre(2001)Virology 279：375-384；Katze，等人(2002)Nat.Rev.Immunol.2：675-687；van Reeth(2000)Vet.Microbiol.74：109-116；Tripp(2003)Curr.Pharm.Des.9：51-59)。
细胞因子的白细胞介素-1(IL-1)家族造成炎性病症和增殖性状况的病理，例如，关节炎和癌症。IL-1家族的细胞因子包括IL-1α、IL-1β、IL-1δ、IL-1ε、碱性成纤维细胞生长因子、IL-18、GREG和GREG2。IL-1α和IL-1β作为31kDa多肽生物合成，其进一步加工成成熟的17kDa形式，而IL-1δ和IL-1ε似乎不具有明显的前体形式(见，例如，Debets，等人(2001)J.Immunol.167：1440-1446；McMahon，等人(1997)J.Biol.Chem.272：28202-28205；Irikura，等人(2002)New Engl.J Med.169：393-398；Kim，等人(2002)J.Biol.Chem.277：10998-11003)。
IL-1家族还包括IL-1受体，即，IL-1RI、IL-1RII和IL-1R辅助蛋白(分别又称为IL-1R1、IL-1R2和IL-1R3)。IL-1α和IL-1β通过结合IL-1R1触发细胞信号传导，而IL-1RII可以发挥吸收循环的配体的分子的功能。IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)是另一种IL-1家族蛋白质，它结合IL-1受体而不传递信号并且作为IL-1的抑制剂。IL-1ra和IL-1δ通过受体在拮抗信号传导中起相似作用，即，IL-1ra通过IL-1R1拮抗IL-1α介导的信号传导，而IL-1δ通过IL-1R6拮抗IL-1ε介导的信号传导(见，例如，You，等人(2001)New Engl.J.Med.193：101-109).Debets，等人(2001)J.Immunol.167：1440-1446；Apte和Voronov(2002)Sem.Cancer Biol.12：277-290；Wong，等人(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：227-232)。
IL-1家族成员在炎症状况中起作用，所述炎症状况为例如，类风湿性关节炎、牛皮癣、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、脓毒病和炎性肠病(IBD)。类风湿性关节炎(RA)是一种常见的慢性炎性病症，其特征是关节，例如滑膜、软骨和骨的降解。该病症影响约1％的人口并且不能被治愈。IL-1刺激参与关节炎症的许多细胞，例如，成纤维细胞、破骨细胞、软骨细胞和嗜中性粒细胞，它们可以表现出异常增殖和释放导致关节破坏的酶(见例如，(Debets，等人(1997)J.Immunol.158：2955-2963；Lacey，等人(2003)Arthritis Rheum.48：103-109；Chung(2001)Eur.Resp.J.Suppl.34：50s-59s；Freeman和Buchman(2001)Expert Opin.Biol.Ther.1：301-308；Dinarello(2000)Chest118：503-508).Krause，等人(2002)J.Immunol.169：6610-6616；Choy和Panayi(2001)New Engl.J.Med.344：907-916；Woolley(2003)NewEngl.J.Med.348：1709-1711；Williams，等人(2000)New Engl.J.Med.164：7240-7245；Feldmann和Maini(2001)Annu.Rev.Immunol.19：163-196；Lacey，等人，同上；Niki，等人(2001)J.Clin.Invest.107：1127-1135；Attur，等人(2000)J.Biol.Chem.51：40307-40315)。
增殖性病症是美国中死亡的第二位最常见的原因(Anderson(2002)National Vital Statistics Reports 50：1-86；Toribara和Sleisenger(2003)New Engl.J.Med.332：861-867；Janne和Mayer(2000)New Engl.J.Med.342：1960-1968；Fuchs和Mayer(1995)NewEngl.J.Med.333：32-41)。IL-1家族的细胞因子已经牵涉于增殖性病症，例如癌症的控制和病理。IL-1例如通过改变依赖细胞周期蛋白的激酶和依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂的表达来调节通过细胞周期的进展，而低剂量可以促进肿瘤的免疫根除(见，例如，Zeisler，等人(1998)Eur.J.Cancer 34：931-933；Yoshida，等人(2002)Brit.J.Cancer 86：1396-1400；Nesbit，等人(1999)Oncogene 18：6469-6476；Dinarello，等人(1998)J.Leuko.Biol.63：658-664；Apte和Voronov，同上；Saijo，等人(2002)New Engl.J.Med.169：469-475；Murai，等人(2001)J.Biol.Chem.276：6797-6806；Koudssi，等人(1998)J.Biol.Chem.273：25796-25803；Zeki，等人(1999)J.Endocrinol.160：67-73；Osawa，等人(2000)J.Biochem.127：883-893)。
对于治疗炎性和免疫病症的需要还没有满足。本发明通过提供使用IL-33或者IL-33受体的激动剂和拮抗剂的方法满足了该需要。
发明概述
本发明部分基于发现了IL-33或者IL-33受体(以前称作IL-100和IL-100受体)的激动剂和拮抗剂调节对许多免疫和炎性状况的应答。
本发明提供了调节免疫病症或者状况的方法，其包括施用有效量的IL-33或者IL-33R复合体的激动剂或者拮抗剂。还提供了上面的方法，其中所述病症或者状况包括：a)先天性应答；b)哮喘或者变态反应；c)多发性硬化；d)炎性肠病；e)关节炎；f)感染；g)癌症或者肿瘤。还提供了上面的方法，其中感染包含：a)细胞内病原体；b)细菌；c)寄生物；或者d)病毒；和上面的方法，其中细胞内病原体为a)利什曼虫属物种(Leishmania sp.)；b)分枝杆菌属物种(Mycobacteriumsp.)；c)利斯特氏菌属物种(Listeria sp.)；d)弓形体属物种(Toxoplasmasp.)；e)血吸虫属(Schistosoma)；或者f)呼吸病毒。此外，本发明提供了上面的方法，其中免疫病症或者状况包含TH1型应答或者TH2型应答；和上面的方法，其中TH2-型应答包含TH2型应答中的早期事件；以及上面的方法，其中关节炎包含类风湿性关节炎、骨关节炎或者牛皮鲜性关节炎。
在另一实施方案中，本发明提供了上面的方法，其中激动剂包含IL-33或者核酸；以及上面的方法，其中核酸编码IL-33；和上面的方法，其中拮抗剂包含来自抗体的结合组合物，该结合组合物特异性结合IL-33或者IL-33、T1/ST2和SIGIRR(IL-33R)的复合体。在再一个实施方案中，本发明提供了上面的方法，其中来自抗体的结合组合物包含多克隆抗体；单克隆抗体；人源化抗体或者其片段；Fab、Fv或者F(ab’)2片段；抗体的肽模拟物；或者可检测标记。还提供了上面的方法，其中拮抗剂包含：a)可溶性IL-33R；b)小分子；或者c)核酸；和上面的方法，其中核酸与编码IL-33的多核苷酸特异杂交；以及上面的方法，其中核酸包含反义核酸或者小干扰RNA(siRNA)。
另一方面，本发明提供了调节血细胞计数的方法，其包括施用有效量的IL-33的激动剂或者拮抗剂；和上面的方法，其中IL-33激动剂增加总白细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞或者嗜酸性粒细胞的计数；以及上面的方法，其中IL-33拮抗剂增加血小板计数；和上面的方法，其中IL-33拮抗剂减小总白细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞或者嗜酸性粒细胞的计数。
本发明的再一个方面提供了诊断上述免疫状况或者病症的方法，其包括将结合组合物与生物样品接触，其中结合组合物特异结合IL-33，和测量或者测定结合组合物与生物样品的特异结合。还提供了用于诊断权利要求1的免疫状况或者病症的试剂盒，其包含隔室和特异结合：IL-33、IL-33R复合体、IL-33和IL-33R的复合体或者编码IL-33的核酸的结合组合物。
附图简述
图1显示了在IL-33+抗IL-33抗体处理的小鼠相对于仅IL-33和同种型对照抗体处理的小鼠中IL-5的产生。
图2显示了抗-IL-33和同种型对照处理的小鼠的CIA疾病得分。
图3显示了抗-IL-33和同种型对照处理的小鼠中CIA的发病率。
图4显示了用抗IL-33抗体或者同种型对照抗体处理的小鼠中关节炎爪的平均数。
图5显示了抗IL-33和同种型对照处理的小鼠中的EAE疾病得分。
图6显示了抗IL-33和同种型对照处理的小鼠中的EAE发病率。
优选实施方案的详细描述
如本文所用的，包括所附权利要求，除非上下文另外明确指出，词语的单数形式如“一个(a)”、“一个(an)”和“这个”包括它们对应的复数形式。
本文应用的所有参考文献都并入本文作为参考，就像每个单独的出版物或者专利申请具体并且单独指出并入本文作为参考一样。
1.定义
“活化”、“刺激”和“处理”当应用于细胞或者受体时，除非上下文另外说明或者明确指出，可以具有相同含义，例如，用配体活化、刺激或者处理细胞或者受体。“配体”包含天然的和合成的配体，例如，细胞因子、细胞因子变体、类似物、突变蛋白和来自抗体的结合组合物。“配体”还包括小分子，例如，细胞因子的肽模拟物和抗体的肽模拟物。“活化”可以指如通过内部机制以及通过外部或者环境因素调节的细胞活化。“应答”，例如，细胞、组织、器官或者生物的应答包括生物化学或者生理行为的改变，所述行为为例如浓度、密度、粘附或者生物隔室中的迁移、基因表达速率，或者分化状态，其中该改变与活化、刺激或者处理相关，或者与内部机制，如基因编程(genetic programming)相关。
分子的“活性”可以描述或者表示分子结合配体或者受体，表示催化活性；表示刺激基因表达或者细胞信号传导、分化或者成熟的能力；表示抗原活性，表示其他分子的活性的调节，等等。分子的“活性”还可以表示调节或者维持细胞-细胞相互作用(例如，粘附)中的活性，或者维持细胞结构(例如，细胞膜或者细胞骨架)的活性。“活性”还可以表示比活性，例如，[催化活性]/[mg蛋白质]，或者[免疫活性]/[mg蛋白质]，生物隔室中的浓度，等等。“增殖活性”包括促进例如正常细胞分裂，以及癌症、肿瘤、发育不良、细胞转化、转移和血管发生，是其所必需的或与其特异相关的活性。
“施用”和“治疗”当应用于IL-33的激动剂或者拮抗剂施用于例如，动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，表示使外源药物、治疗剂、诊断剂、化合物或者组合物与动物、人、受试者、细胞、组织、器官或者生物流体接触。“施用”和“治疗”可以表示例如，治疗、安慰剂、药物代谢动力学、诊断、研究和实验方法。“细胞的治疗”包括使试剂与细胞接触，以及使试剂与流体接触，其中流体与细胞接触。“施用”和“治疗”还表示通过试剂、诊断剂、结合组合物或者通过另一种细胞体外和离体(ex vivo)处理，例如细胞。“治疗”当应用于人、兽医或者研究受试者时，表示治疗性治疗、预防或者防止性措施，研究和诊断应用。“治疗”当应用于人、兽医或者研究受试者、或者细胞、组织或者器官时，包括使IL-33激动剂或者IL-33拮抗剂接触人或者动物受试者、细胞、组织、生理隔室，或者生理流体。“细胞的治疗”还包括这样的情况，其中IL-33激动剂或者IL-33拮抗剂例如在流体相或者胶体相接触IL-33受体(T1/ST2)，以及这样的情况，其中所述激动剂或者拮抗剂接触流体，例如，其中流体接触细胞或者受体，但是还没有证明该激动剂或者拮抗剂接触该细胞或者受体。
“结合组合物”表示分子、小分子、大分子、抗体、其片段或者类似物、或者可溶性受体，它们能够结合靶，其中靶是例如，IL-33或者IL-33R。“结合组合物”还可以表示分子的复合体，例如，非共价复合体，表示离子化的分子，和共价或者非共价修饰的分子，例如，通过磷酸化、酰化、交联、环化或者有限切割修饰的分子，该分子能够结合靶。“结合组合物”还可以表示与稳定剂、赋形剂、盐、缓冲剂、溶剂或者添加剂组合的能够结合靶的分子。“结合”可以定义为结合组合物与靶的结合，其中当结合组合物可以溶解或者悬浮在溶液中时，该结合导致结合组合物的正常布朗运动减小。
“保守修饰的变体”应用于氨基酸和核酸序列。对于特定核酸序列，保守修饰的变体表示编码相同或者基本相同的氨基酸序列的那些核酸，或者在核酸不编码氨基酸序列时，表示基本上相同的核酸序列。因为遗传密码的简并性，许多功能上相同的核酸可以编码任何给定蛋白质。对于氨基酸序列，技术人员将认识到对于核酸、肽、多肽或者蛋白质序列的如下单个替代是“保守修饰的变体”，所述替代对保守氨基酸的编码序列中的一个氨基酸或者很小百分比的氨基酸进行了替代。提供功能上相似的氨基酸的保守替代表是本领域熟知的。保守替代的一个实例是在下面组之一的一个氨基酸与相同组的另一氨基酸交换(授予Lee，等人的美国专利号5,767,063；Kyte和Doolittle(1982)J.Mol.Biol.157：105-132)：
(1)疏水的：正亮氨酸、Ile、Val、Leu、Phe、Cys或者Met；
(2)中性亲水的：Cys、Ser、Thr；
(3)酸性的：Asp、Glu；
(4)碱性的：Asn、Gln、His、Lys、Arg；
(5)影响链取向的残基：Gly、Pro；
(6)芳族的：Trp、Tyr、Phe；
(7)小氨基酸：Gly、Ala、Ser。
“衍生的”可以用于描述例如，从亲本肽、寡肽或者多肽，如抗体衍生肽、寡肽或者多肽的结构。在该上下文中，衍生的包括例如，肽结构，其中该肽具有与亲本中发现的相同的序列，例如，其中肽与亲本相同但是在亲本的N-末端、C-末端或者N-和C-末端具有截短，或者具有截短和融合，或者仅有融合。衍生的还表示肽具有与亲本中发现的相同的序列，但是具有保守氨基酸改变，或者具有缺失或插入，其中缺失或者插入保留了该肽中亲本固有的生物学性质。“衍生的”包括这样的情况，其中用亲本作为起始化合物合成肽或者多肽，并且其中使用亲本的结构作为指导，从头合成肽或者多肽。
本发明的IL-33的激动剂或者拮抗剂的“有效量”或者“治疗有效量”表示足够减轻病症或者生理状况的症状或者病征的量或者足够允许或者促进诊断病症或者病理状况的量。对于特定患者或者兽医受试者，有效量可以取决于多种因素而变化，这些因素为诸如所治疗的状况、患者的总体健康、施用的方法途径和剂量和副作用的严重性(见，例如，授予Netti等人的美国专利号5,888,530)。有效量可以是避免严重副作用或者毒性作用的最大剂量或者给药方案。该效果将导致诊断措施、参数或者可检测的信号提高至少5％，通常至少10％，更通常至少20％，最通常至少30％，优选至少40％，更优选至少50％，最优选至少60％，理想地至少70％，更理想地至少80％，且最理想地至少90％，其中100％定义为正常受试者显示的诊断参数(见，例如，Maynard，等人(1996)A Handbook of SOPs for GoodClinical Practice，Interpharm Press，Boca Raton，FL；Dent(2001)Good Laboratory and Good Clinical Practice，Urch Publ.，London，英国)。
取决于上下文，“外源的”表示在生物、细胞或者人体外产生的物质。取决于上下文，“内源的”表示在细胞、生物或者人体内产生的物质。
“病症”表示病理状态，或者与病理状态相关或者倾向于病理状态的状况。“感染性病症”指例如微生物、细菌、寄生物、病毒等等引起的病症，以及对该病症的不适宜的、无效的或者病理的免疫应答。“致癌病症”包括癌症、转化的细胞、肿瘤、发育不良、血管发生、转移等等，以及对该病症的不适宜的、无效的或者病理的免疫应答。
“有效量”表示例如，足够减轻病症、状况或者疾病状态的症状或者病征的IL-33激动剂、IL-33拮抗剂、结合化合物或者结合组合物的量。“有效量”还表示足够允许或者促进诊断病症、状况或者疾病状态的症状或者病征的IL-33激动剂、拮抗剂、或结合化合物或者组合物的量。
“抑制剂”和“拮抗剂”或者“活化剂”和“激动剂”分别表示抑制性或者活化分子，例如，用于活化例如配体、受体、辅因子、基因、细胞、组织或者器官。例如，基因、受体、配体或者细胞的调节剂是改变基因、受体、配体或者细胞的活性的分子，其中活性的调节性质可以受到活化、抑制或者改变。调节剂可以单独作用或者，或者它可以使用辅因子，例如，蛋白质、金属离子或者小分子。抑制剂是减小、阻断、防止、延迟活化、灭活、脱敏或者下调例如，基因、蛋白质、配体、受体或者细胞的化合物。活化剂为增加、活化、促进、增强活化、敏化或者上调例如，基因、蛋白质、配体、受体或者细胞的化合物。抑制剂还可以定义为减小、阻断或者灭活组成型活性的组合物。“激动剂”是与靶相互作用以导致或者促进靶活化的增加的化合物。“拮抗剂”是与激动剂作用相反的化合物。拮抗剂防止、减小、抑制或者中和激动剂的活性。拮抗剂也可以防止、抑制或者减小靶，例如靶受体的组成型活性，甚至当没有鉴定的激动剂时也是如此。
为了检查抑制的程度，例如，将包含给定的，例如蛋白质、基因、细胞或者生物的样品或者测定用潜在活化剂或者抑制剂处理并与没有抑制剂的对照样品比较。给对照样品，即没有用拮抗剂处理的样品分配100％的相对活性值。当相对于对照的活性值为约90％或以下，通常85％或以下、更通常80％或以下、最通常75％或以下、一般70％或以下、更一般65％或以下、最一般60％或以下、通常55％或以下、通常50％或以下、更通常45％或以下、最通常40％或以下、优选35％或以下、更优选30％或以下、还更优选25％或以下、且最优选25％以下时，实现了抑制。当相对于对照的活性值为约110％，通常至少120％，更通常至少140％，更通常至少160％，通常至少180％，更通常至少2倍，最通常至少2.5倍，通常至少5倍，更通常至少10倍，优选至少20倍，更优选至少40倍，且最优选40倍以上时，实现了活化。
可以如下监控活化或者抑制的终点。可以通过终点监控例如，细胞、生理流体、组织、器官和动物或者人类受试者的活化、抑制和对治疗的反应。终点可以包含预定量或者百分数的例如，炎症的标记、致癌性、或者细胞脱粒或者分泌，如细胞因子、毒性氧或者蛋白酶的释放。终点可以包含例如，预定量的离子流或者转运、细胞迁移、细胞粘附、细胞增殖、转移潜力、细胞分化和表型的改变，例如，与炎症、编程性细胞死亡、转化、细胞周期或者转移有关的基因的表达(见，例如，Knight(2000)Ann.Clin.Lab.Sci.30：145-158；Hood和Cheresh(2002)Nature Rev.Cancer 2：91-100；Timme，等人(2003)Curr.Drug Targets 4：251-261；Robbins和Itzkowitz(2002)Med.Clin.North Am.86：1467-1495；Grady和Markowitz(2002)Annu.Rev.Genomics Hum.Genet.3：101-128；Bauer，等人(2001)Glia 36：235-243；Stanimirovic和Satoh(2000)Brain Pathol.10：113-126)。
抑制的终点通常为对照的75％或以下，优选对照的50％或以下，更优选对照的25％或以下，且最优选对照的10％或以下。通常，活化的终点为对照的至少150％，优选对照的至少2倍，更优选对照的至少4倍，且最优选对照的至少10倍。
“表达”指特定基因编码的mRNA或者多肽的测量。表达的单位可以是在通过细胞、组织、细胞提取物或者组织提取物对表达的测量中，测量例如，mRNA或者多肽的分子数/mg蛋白质、mRNA或者多肽的分子数/细胞。表达的单位可以是相对的，例如，来自对照和实验哺乳动物的信号的比较或者使用对mRNA或者多肽特异的试剂相对于使用非特异试剂所得信号的比较。
当在至少约30个核苷酸的一段序列上有至少约55％同源性，优选在约25个核苷酸的一段序列上有至少约75％同源性，且最优选在约20个核苷酸的一段序列上有至少约90％同源性时，通常发生特异或者选择性“杂交”(见，例如，Kanehisa(1984)Nucleic Acids Res.12：203-213)。例如，第一种核酸和第二种核酸在严格条件下的杂交为：(1)使用低离子强度和高温度进行洗涤，例如，0.015M氯化钠/0.0015M柠檬酸钠/0.1％十二烷基硫酸钠在50℃；(2)在杂交期间使用变性剂，如甲酰胺，例如，具有0.1％牛血清清蛋白的50％(体积/体积)甲酰胺/0.1％Ficoll(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)/0.1％聚乙烯吡咯烷酮/具有750mM氯化钠，75mM柠檬酸钠的50mM磷酸钠缓冲液(pH6.5)，在42℃；(3)使用50％甲酰胺，5×SSC(0.75M NaCl，0.075M柠檬酸钠)，50mM磷酸钠(pH 6.8)，0.1％焦磷酸钠，5×Denhardt氏溶液，超声处理的鲑精DNA(50ng/ml)，0.1％SDS，和10％硫酸葡聚糖，在42℃下，在42℃下在0.2×SSC和0.1％SDS中洗涤；或者(4)使用10％硫酸葡聚糖，2×SSC(氯化钠/柠檬酸钠)，和50％甲酰胺的缓冲液，在55℃，然后为由含有EDTA的0.1×SSC组成的在55℃进行的高严格性洗涤(授予Botstein等人的美国专利号6,387,657)。
核酸杂交的严格条件为盐、温度、有机溶剂和离液剂的函数。严格温度条件将通常包括超过约30℃，更通常超过约37℃，通常超过约45℃，更通常超过约50℃，优选超过约65℃，且更优选超过约70℃的温度。严格盐条件将通常小于约1M，更通常小于约500mM，通常小于约400mM，更通常小于约300mM，通常小于约200mM，优选小于约100mM，且更优选小于约80mM，甚至低至小于约20mM。然而，参数的组合对于任何单个参数的测量更重要(Wetmur和Davidson(1968)J.Mol.Biol.31：349-370)。
“免疫状况”或者“免疫病症”包括例如，病理炎症、炎性病症和自身免疫病症或者疾病。“免疫状况”也指感染、持续感染和增殖性状况，如癌症、肿瘤和血管发生，包括抗免疫系统清除的感染、肿瘤和癌症。“癌性状况”包括例如，癌症、癌细胞、肿瘤、血管发生和癌前期状况，如发育不良。
“炎性病症”是指病症或者病理状况，其中该病理完全或者部分是由例如，免疫系统的细胞数的改变、迁移速率的改变或者活化的改变引起的。免疫系统的细胞包括例如，T细胞、B细胞、单核细胞或者巨噬细胞、抗原呈递细胞(APC)、树突细胞、小胶质细胞、NK细胞、NKT细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞或者与免疫学特别有关的任何其他细胞，例如，产生细胞因子的内皮或者上皮细胞。
“炎性病症”表示病症或者病理状况，其中该病理完全或者部分是由免疫系统的细胞数的增加和/和细胞活化的增加引起的，所述细胞为例如，T细胞、B细胞、单核细胞或者巨噬细胞、肺泡巨噬细胞、树突细胞、NK细胞、NKT细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞或者肥大细胞。
本文所用的“IL-33受体”、“IL-33R”或者“IL-33R复合体”应表示两个IL-1R家族成员T1/ST2和SIGIRR结合形成对IL-33刺激起反应的受体复合体。
“配体”是指例如，可以作为受体的激动剂或者拮抗剂的小分子、肽、多肽和膜缔合或者膜结合的分子，或者其复合体。“配体”还包括这样的试剂，其不是激动剂或者拮抗剂，但是可以结合受体而不显著影响它的生物学性质，例如，信号传导或者粘附。此外，“配体”包括例如，通过化学或者重组方法改变成膜结合的配体的可溶形式的膜结合的配体。通常，当配体膜结合在第一个细胞上时，受体通常在另一个细胞上发生。第二个细胞可以与第一个细胞有相同或不同的特征。配体或者受体可以是完全细胞内的，即，它可以存在于胞质溶胶、细胞核或者一些其他细胞内隔室中。配体或者受体可以改变它的位置，例如，从细胞内隔室到质膜的外侧面。配体和受体的复合体称作“配体受体复合体”。当配体和受体参与信号传导途径时，配体在信号传导途径上游位置发生，而受体在信号传导途径的下游位置发生。
“第一条多肽链”和“第二条多肽链”是指不是通过常规的肽键连接在一起的两条多肽链。通常，第一条多肽链包含N-末端和C-末端，且第二条多肽链包含另一个N-末端和另一个C-末端，即，共有两个N-末端和两个C-末端。第一条多肽链可以由第一个载体编码，而第二条多肽链可以由第二个载体编码。第一条多肽链和第二条多肽链可以由一个载体编码，其中第一个启动子可操作地连接第一条多肽链，而第二个启动子可操作地连接第二条多肽链，或者在另一实施方案中，第一条和第二条多肽链的表达可以可操作地连接相同的启动子。
“敏感性”，例如，受体对配体的敏感性表示配体对受体的结合导致受体中，或者与受体特异结合的事件或者分子中可检测的改变，例如，构象改变、磷酸化、与受体结合的蛋白质的性质或量，或者受体介导或者与受体有关的基因表达的改变。
提供了“小分子”用于治疗肿瘤和癌症的生理和病症。“小分子”定义为分子量小于10kD，通常小于2kD，且优选小于1kD的分子。小分子包括，但不限于，无机分子、有机分子、含有无机组分的有机分子、包含放射性原子的分子、合成分子、肽模拟物和抗体模拟物。作为治疗剂，小分子比大分子对细胞更易透过，对降解更不敏感，并且较不易引起免疫反应。描述了小分子，如抗体和细胞因子的肽模拟物，以及小分子毒素(见，例如，Casset，等人(2003)Biochem.Biophys.Res.Commun.307：198-205；Muyldermans(2001)J.Biotechnol.74：277-302；Li(2000)Nat.Biotechnol.18：1251-1256；Apostolopoulos，等人(2002)Curr.Med.Chem.9：411-420；Monfardini，等人(2002)Curr.Pharm.Des.8：2185-2199；Domingues，等人(1999)Nat.Struct.Biol.6：652-656；Sato和Sone(2003)Biochem.J.371：603-608；授予Stewart等人的美国专利号6,326,482)。
“可溶性受体”指水溶性的并且例如，发生在细胞外流体、细胞内流体、或者与膜弱结合的受体。可溶性受体还指经工程化而可溶于水的受体。对于T1/ST2，可溶性或者细胞外结构域定义为SEQ ID NO：6(人)的残基1-337和SEQ ID NO：8(小鼠)的残基1-342。对于SIGIRR，可溶性或者细胞外结构域定义为SEQ ID NO：10(人)的残基1-118和SEQ ID NO：12(小鼠)的残基1-117。
“结合的特异性”、“结合的选择性”等等指预定的配体和预定受体之间的结合相互作用，其使得人们可以区分预定的配体和其他配体，或者预定的受体和其他受体。“特异地”或者“选择地”结合当涉及配体/受体、抗体/抗原，或者其他结合对时，表示结合反应，其确定蛋白质和其他生物制品的异源群体中所述蛋白质的存在。从而，在指定的条件下，特定配体结合特定受体并且不以显著量结合样品中存在的其他蛋白质。抗体，或者衍生自抗体的抗原结合部位的结合组合物结合到它的抗原，其亲和力为对任何其他抗原的亲和力的至少2倍，优选至少10倍，更优选至少20倍，且最优选至少100倍。在优选实施方案中，抗体将具有大于约109升/摩尔的亲和力(见，例如，Munsen，等人(1980)Analyt.Biochem.107：220-239)。
II.概要
本发明提供了调节或者治疗许多免疫状况和病症的方法。具体地，本发明提供了IL-33的激动剂和拮抗剂，其用于治疗和诊断例如，哮喘、变态反应、关节炎和对细胞内病原体如寄生物的反应，和对涉及肉芽肿的病症(例如，结核、结节病和Crohn氏病)的反应。
原初T细胞似乎不在它们的表面表达T1/ST2，而与分化的TH2效应细胞上的抗原接触后诱导表达。T1/ST2已经用作TH2-型T细胞的标记。T1/ST2也在肥大细胞和成纤维细胞上表达。
用T1/ST2敲除小鼠进行的研究似乎提示T1/ST2不在原初CD4+T细胞向TH2-型T细胞的分化中起作用，尽管这些结果似乎为所用测定法性质的函数，所述性质为例如，哪种病原生物用于攻击研究，或者研究TH-应答的哪个阶段。证据还表明T1/ST2在TH2-应答的早期事件中的作用(见，例如，Kropf，等人(2002)Infect.Immunity 70：5512-5520；Hoshino，等人(1999)J.Exp.Med.190：1541-1547；Senn，等人(2000)Eur.J.Immunol.30：1929-1938；Townsend，等人(2000)J.Exp.Med.191：1069-1075)。
抗T1/ST2抗体已经用于许多研究T1/ST2在免疫功能中的作用的研究中，而其他研究已检查了T1/ST2表达动物模型的免疫应答。用抗T1/ST2抗体处理导致降低的TH2型免疫应答。该抗体抑制嗜酸性粒细胞浸润、IL-5产生和IgE产生。血吸虫感染引起T1/ST2的上调，如通过评估肺和肝脏肉芽肿中的表达所测定的。哮喘动物模型例如，用尘螨提取物或者用卵清蛋白处理时，导致T1/ST2在CD4+T细胞上的表达增加，表明T1/ST2在变态反应性或者哮喘反应中的作用。用BALB/c小鼠进行的研究揭示用抗-T1/ST2抗体处理诱导了较高的TH1-型应答，增强了CD4+T细胞应答IL-12的能力。抗T1/ST2抗体也减小由于硕大利什曼虫(Leishania major)感染引起的病变，并且减小TH2型细胞因子的表达。抗T1/ST2抗体加重了关节炎的动物模型(胶原诱导的关节炎；CIA)。具体地，T1/ST2在TH2型应答的产生中的早期事件中发挥功能。长期暴露于多种变应原导致CD4+T细胞上T1/ST2的表达增加。T1/ST2在介导先天性应答中起作用，因为抗-T1/ST2抗体加重脂多糖(LPS)的毒性效果。针对T1/ST2的抗体也调节对病毒，例如，呼吸道合胞病毒的免疫应答(见，例如，Xu，等人(1998)J.Exp.Med.187：787-794；Lohning，等人(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：6930-6935；Coyle，等人(1999)J.Exp.Med.190：895-902；Lohning，等人(1999)J.Immunol.162：3882-3889；Johnson，等人(2003)Am.J.Respir.Crit.Care Med.169：378-385；Kropf，等人(2003)Infect.Immunity 71：1961-1971；Xu，等人(1998)J.Exp.Med.187：787-794；Kropf，等人(2002)Eur.J.Immunol.32：2450-2459；Swirski，等人(2002)J.Immunol.169：3499-3506；Sweet，等人(2001)J.Immunol.166：6633-6639；Walzl，等人(2001)J.Exp.Med.193：785-792。
IL-1家族成员通常结合IL-1受体家族的异二聚体成员。已表明另一种已知的IL-1R家族成员SIGIRR(单一Ig IL-1受体相关的蛋白质)与T1/ST2复合形成IL-33的功能性受体复合体。SIGIRR最初发现为孤儿IL-1R成员(见，例如，Garlanda，等人(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.101：3522-3526；Clark，等人(2003)Genome Res.13：2265-2270；Thomassen等人(1999)Cytokine 11：389-399；GenBank检索号NP_068577；GenBank检索号NM_021805；GenBank检索号NP_075546；和GenBank检索号NM_0230459)。SIGIRR是广泛表达的IL-1R成员。
在用生物素化的成熟人IL-33(SEQ ID NO：2的残基112-270)、T1/ST2-Fc融合体和SIGIRR-Fc融合体进行的沉淀实验中，表明IL-33可以结合两种受体融合蛋白，然而，IL-33对SIGIRR的结合与IL-33和T1/ST2的结合相比更弱。为了测试一种或两种受体的信号传导能力，进行了依赖NF-κB-的测定。在用IL-33刺激后，T1/ST2和SIGIRR的共表达对于活化NF-κB信号传导和MAP激酶既是必要的又是足够的。还观察到JNK激酶的活化。
III.激动剂、拮抗剂和结合组合物
本发明提供了IL-33的激动剂和拮抗剂，包括特异结合IL-33或者IL-33受体复合体(T1/ST2和SIGIRR)的结合组合物。结合组合物包括抗体、抗体片段和可溶性受体。本发明预期结合IL-33或者IL-33R的封闭性抗体，或者通过IL-33R复合体刺激信号传导的激动性抗体。本发明的结合组合物还包括与编码IL-33或者IL-33R的核酸特异杂交的核酸，例如，反义核酸和小干扰RNA(siRNA)。还可以使用抗独特型抗体。人IL-33由GenBank NM_033439公开。使用VectorNTISuite(Informax，Inc，Bethesda，MD)，根据Parker plot，适于制备抗-IL-33抗体的具有增加的抗原性的区域发生在例如，GenBankNM_033439的氨基酸1-23、30-38、61-78、84-93、99-106、127-133、139-144、148-158、166-180、196-204、231-237和252-257。
基于这些细胞外区域的受体不受到这些确切的N-末端和C-末端氨基酸的限制，而是可以更长或者更短，例如，长或者短1、2、3或更多个氨基酸，只要基本上维持配体结合性质即可。还预期基于可溶性受体的融合蛋白，例如，用于促进纯化或者稳定性或者提供功能结构域，例如，毒性多肽。
可以制备单克隆、多克隆和人源化抗体(见，例如，Sheperd和Dean(编著)(2000)Monoclonal Antibodies，Oxford Univ.Press，NewYork，NY；Kontermann和Dubel(编著)(2001)Antibody Engineering，Springer-Verlag，New York；Harlow和Lane(1988)Antibodies ALaboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory Press，ColdSpring Harbor，NY，pp.139-243；Carpenter，等人(2000)J.Immunol.165：6205；He，等人(1998)J.Immunol.160：1029；Tang，等人(1999)J.Biol.Chem.274：27371-27378；Baca，等人(1997)J.Biol.Chem.272：10678-10684；Chothia，等人(1989)Nature 342：877-883；Foote和Winter(1992)J.Mol.Biol.224：487-499；授予Vasquez等人的美国专利号6,329,511)。预期抗体和可溶性受体的突变蛋白和变体，例如，聚乙二醇化(pegylation)或者诱变以除去或者替换脱酰胺的Asn残基。
抗原的纯化对于抗体的产生不是必需的。可以通过DNA载体免疫进行免疫。见，例如，Wang，等人(1997)Virology 228：278-284。备选地，可以用带有目的抗原的细胞免疫动物。然后可以从经免疫的动物分离脾细胞，并且可以将脾细胞与骨髓瘤细胞系融合产生杂交瘤(Meyaard，等人(1997)Immunity 7：283-290；Wright，等人(2000)Immunity 13：233-242；Preston，等人(1997)Eur.J.Immunol.27：1911-1918)。可以通过功能测定或者生物学测定，即，不依赖于所纯化抗原的拥有的测定来筛选所得杂交瘤用来产生所希望的抗体。可以证明用细胞免疫来产生抗体优于用纯化的抗原进行免疫(Kaithamana，等人(1999)J.Immunol.163：5157-5164)。
抗体将通常以至少约10-3M、更通常至少10-6M、通常至少10-7M、更通常至少10-8M、优选至少约10-9M、且更优选至少10-10M、且最优选至少10-11M的KD结合(见，例如，Presta，等人(2001)Thromb.Haemost.85：379-389；Yang，等人(2001)Crit.Rev.Oncol.Hematol.38：17-23；Carnahan，等人(2003)Clin.Cancer Res.(Suppl.)9：3982s-3990s)。
由于已经鉴定了每个亚单位的胞质、跨膜和细胞外区域，所以可以制备包含IL-33受体复合体(T1/ST2和SIGIRR)的细胞外结构域的可溶性受体(见，例如，Lecart，等人(2002)Eur.J.Immunol.32：2979-2987；Mitcham，等人(1996)J.Biol.Chem.271：5777-5783；和下面的序列表)。
可以根据标准方法制备和使用可溶性受体(见，例如，Jones，等人(2002)Biochim.Biophys.Acta 1592：251-263；Prudhomme，等人(2001)Expert Opinion Biol.Ther.1：359-373；Fernandez-Botran(1999)Crit.Rev.Clin.Lab Sci.36：165-224)。还提供了用于siRNA干扰的组合物(见，例如，Arenz和Schepers(2003)Naturwissenschaften 90：345-359；Sazani和Kole(2003)J.Clin.Invest.112：481-486；Pirollo，等人(2003)Pharmacol.Therapeutics 99：55-77；Wang，等人(2003)Antisense Nucl.Acid Drug Devel.13：169-189)。
IV.治疗组合物、方法
本发明提供了治疗和诊断先天性反应、哮喘、变态反应和关节炎的方法。
为了制备包括IL-33的激动剂或拮抗剂的药物组合物或无菌组合物，将试剂与可药用载体或者赋形剂混合。可以通过与生理学上可接受的载体、赋形剂或者稳定剂以例如，冻干粉末、膏剂、水性溶液、洗剂或者悬浮液的形式混合来制备治疗剂和诊断剂的制剂(见，例如，Hardman，等人(2001)Goodman and Gilman′s ThePharmacological Basis of Therapeutics，McGraw-Hill，New York，NY；Gennaro(2000)Remington：The Science and Practice of Pharmacy，Lippincott，Williams，and Wilkins，New York，NY；Avis，等人(编著)(1993)Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications，Marcel Dekker，NY；Lieberman，等人(编著)(1990)PharmaceuticalDosage Forms：Tablets，Marcel Dekker，NY；Lieberman，等人(编著)(1990)Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems，MarcelDekker，NY；Weiner和Kotkoskie(2000)Excipient Toxicity andSafety，Marcel Dekker，Inc.，New York，NY)。
治疗剂的施用方案的选择取决于几种因素，包括实体的血清或者组织周转率、症状的水平、实体的免疫原性和生物学基质中靶细胞的可及性。优选地，施用方案使递送到患者的治疗剂的量最大化，同时使副作用保持在可接受的水平。因此，生物学递送的量部分取决于特定实体和所治疗的状况的严重性。可以得到在选择抗体、细胞因子和小分子的合适剂量中的指导(见，例如，Wawrzynczak(1996)AntibodyTherapy，Bios Scientific Pub.Ltd，Oxfordshire，UK；Kresina(编著)(1991)Monoclonal Antibodies，Cytokines and Arthritis，MarcelDekker，New York，NY；Bach(ed.)(1993)Monoclonal Antibodies andPeptide Therapy in Autoimmune Diseases，Marcel Dekker，New York，NY；Baert，等人(2003)New Engl.J.Med.348：601-608；Milgrom，等人(1999)New Engl.J.Med.341：1966-1973；Slamon，等人(2001)NewEngl.J.Med.344：783-792；Beniaminovitz，等人(2000)New Engl.J.Med.342：613-619；Ghosh，等人(2003)New Engl.J.Med.348：24-32；Lipsky，等人(2000)New Engl.J Med.343：1594-1602)。
通过连续输注，或者通过间隔例如，一天、一周或者每周1-7次的给药，可以提供抗体、抗体片段和细胞因子。可以静脉内、皮下、局部、经口、经鼻、直肠、肌内、大脑内或者通过吸入提供剂量。优选的剂量方案是包括避免显著的不希望的副作用的最大剂量和给药频率的方案。总的每周一次剂量通常为至少0.05μg/kg体重，更通常至少0.2μg/kg，最通常至少0.5μg/kg，通常至少1μg/kg，更通常至少10μg/kg，最通常至少100μg/kg，优选至少0.2mg/kg，更优选至少1.0mg/kg，最优选至少2.0mg/kg，最佳地至少10mg/kg，更加最佳地至少25mg/kg，最最佳地至少50mg/kg(见，例如，Yang，等人(2003)New Engl.J.Med.349：427-434；Herold，等人(2002)New Engl.J.Med.346：1692-1698；Liu，等人(1999)J.Neurol.Neurosurg.Psych.67：451-456；Portielji，等人(20003)Cancer Immunol.Immunother.52：133-144)。基于摩尔/kg体重，小分子治疗剂，例如，肽模拟物、天然产物或者有机化学药品的所希望的剂量与抗体或者多肽大概相同。基于摩尔/kg体重，小分子治疗剂的所希望的血浆浓度与抗体大概相同。
特定患者的有效量可以根据一些因素而变化，所述因素为例如所治疗的状况、患者的总体健康、施用的方法途径和剂量和副作用的严重性(见，例如，Maynard，等人(1996)A Handbook of SOPs for GoodClinical Practice，Interpharm Press，Boca Raton，FL；Dent(2001)Good Laboratory and Good Clinical Practice，Urch Publ.，London，UK)。
一般的兽医、实验或者研究受试者包括猴子、狗、猫、大鼠、小鼠、兔、豚鼠、马和人。
由临床医生，例如，使用本领域已知或者怀疑影响治疗或者预期影响治疗的参数或者因素进行合适剂量的确定。通常，以稍微小于最佳剂量的量开始给药，之后以小的增量增加剂量，直到相对于任何不利副作用实现所希望的或者最佳效果。重要的诊断测量包括例如，所产生的炎症或者炎性细胞因子的水平的症状的测量。优选地，将使用的生物制品衍生自与靶向于治疗的动物相同的物种，从而最小化对该试剂的体液应答。
与第二种治疗剂，例如，细胞因子、类固醇、化学治疗剂、抗生素或者辐射共同施用或者治疗的方法是本领域公知的(见，例如，Hardman，等人(编著)(2001)Goodman and Gilman′s ThePharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGraw-Hill，NewYork，NY；Poole和Peterson(编著)(2001)Pharmacotherapeutics forAdvanced Practice：A Practical Approach，Lippincott，Williams &Wilkins，Phila.，PA；Chabner和Longo(编著)(2001)CancerChemotherapy and Biotherapy，Lippincott，Williams & Wilkins，Phila.，PA)。有效治疗量将通常减轻症状至少10％；通常至少20％，优选至少约30％，更优选至少40％，且最优选至少50％。
施用途径为通过例如，局部或者皮肤应用、通过静脉内、腹膜内、大脑内、肌内、眼内、动脉内、脑脊髓内(intracerebrospinal)、病灶内(intralesional)注射或者输注，或者经肺途径，或者通过缓释系统或者植入物(见，例如，Sidman等人(1983)Biopolymers 22：547-556；Langer，等人(1981)，J.Biomed.Mater.Res.15：167-277；Langer(1982)Chem.Tech.12：98-105；Epstein，等人(1985)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82：3688-3692；Hwang，等人(1980)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77：4030-4034；美国专利号6,350466和6,316,024)。
V.试剂盒和诊断试剂
可以得到基于抗体、核酸杂交和PCR方法的对炎性病症，例如，牛皮癣、Crohn氏病、类风湿性关节炎、哮喘或者变态反应、动脉粥样硬化，和癌症的诊断方法。
本发明提供了诊断试剂盒中IL-33的多肽、其片段、IL-33的核酸，和其片段，该试剂盒例如，用于诊断病毒病症，包括A型流感，和呼吸道和粘膜组织的病毒病症。还提供了结合组合物，其包括抗体或者抗体片段，用于检测IL-33，和其代谢物和分解产物。通常，试剂盒将具有隔室，该隔室含有IL-33多肽，或者其抗原性片段、其结合组合物，或核酸，如核酸探针、引物或者分子信标(见，例如，Rajendran，等人(2003)Nucleic Acids Res.31：5700-5713；Cockerill(2003)Arch.Pathol.Lab.Med.127：1112-1120；Zammatteo，等人(2002)Biotech.Annu.Rev.8：85-101；Klein(2002)Trends Mol.Med.8：257-260)。
诊断方法可以包括将来自受试者，例如，测试受试者的样品与特异结合IL-33或者IL-33受体的多肽或者核酸的结合组合物接触。该方法可以还包括将来自对照受试者、正常受试者或测试受试者的正常组织或者流体的样品与结合组合物接触。此外，该方法可以还包括将组合物与测试受试者的特异结合与组合物与正常受试者、对照受试者或测试受试者的正常组织或者流体的特异结合相比较。测试样品或者测试受试者的表达或者活性可以与来自对照样品或者对照受试者的表达或活性比较。对照样品可以包含例如，患有免疫病症的患者中非侵袭或者无炎症的组织的样品。来自对照受试者或者对照样品的表达或者活性可以作为预定值提供，例如，从对照受试者的统计学上合适的组获得。
试剂盒可以包含例如，试剂和隔室、试剂和使用说明，或者试剂与隔室和使用说明。试剂可以包含IL-33的激动剂或者拮抗剂，或者其抗原性片段、结合组合物，或者正义和/或反义方向的核酸。用于测定例如，从生物样品或者化学文库得到的测试化合物的结合的试剂盒可以包含对照化合物、标记的化合物，和分离游离的标记化合物与结合的标记化合物的方法。对照化合物可以包含IL-33或者IL-33受体多肽的片段或者编码IL-33或者IL-33受体的核酸。该片段可以包含0、1、2或者更多抗原性片段。
“标记的”组合物是通过分光术、光化学、生物化学、免疫化学、同位素或者化学方法可以直接或者间接检测的。例如，有用的标记包括32P、33P、35S、14C、3H、125I、稳定同位素、荧光染料、电子密试剂、底物、附加表位或者酶，例如，用于酶联免疫测定或者fluorettes(Rozinov和Nolan(1998)Chem.Biol.5：713-728)中的标记。
诊断测定法可以使用生物学基质，如活细胞、细胞提取物、细胞裂解物、固定的细胞、细胞培养物、体液或者法医样品。用于诊断或者试剂盒目的的缀合的抗体包括偶联染料、同位素、酶和金属的抗体，见，例如，Le Doussal，等人(1991)New Engl.J.Med.146：169-175；Gibellini，等人(1998)J.Immunol.160：3891-3898；Hsing和Bishop(1999)New Engl.J.Med.162：2804-2811；Everts，等人(2002)NewEngl.J.Med.168：883-889。存在多种测定形式，如放射免疫测定法(RIA)、ELISA、和芯片实验室(lab on a chip)(美国专利号6,176,962和6,517,234)。
基因表达数据是疾病和病理状况的诊断和治疗中的有用工具(见，例如，Li和Wong(2001)Genome Informatics 12：3-13；Lockhart，等人(1996)Nature Biotechnol.14：1675-1680；Homey，等人(2000)J.Immunol.164：3465-3470；Debets，等人(2000)J.Immunol.165：4950-4956)。
VI.用途
本发明提供了用于治疗和诊断炎性和免疫病症(包括对感染的不适宜或者无效应答)的方法。提供了涉及例如，哮喘、变态反应、关节炎、涉及嗜酸性粒细胞炎症的病症，和涉及致病性或者无效TH2型应答的病症的方法。
本发明提供了刺激针对细菌、寄生物和病毒、细胞内病原体、和癌症和肿瘤的免疫防御的方法。提供了用于治疗细胞内细菌的方法。细胞内细菌物种包括沙门氏菌属物种(Salmonella sp.)、志贺氏菌属物种(Shigella sp.)、利斯特氏菌属物种、弗朗西丝氏菌属物种(Francisellasp.)、分枝杆菌属物种(结核、麻风病)、军团菌属物种(Legionella sp.)、立克次氏体属物种(Rickettsia sp.)、Orienta sp.、埃里希氏体属物种(Ehrlichia sp.)、无形体属物种(Anaplasma sp.)、新立克次氏体属物种(Neorickettsia sp.)、衣原体属物种(Chlamydia sp.)和考克斯氏体属物种(Coxiella sp.)。此外，IFNγ介导对寄生物的应答，所述寄生物为例如，疟虫属物种(Plasmodia sp.)(疟疾)、弓形体属物种、利什曼虫属物种、锥虫属物种(Trypanosoma sp.)和隐孢子虫属物种(Cryptosporidiumsp.)。提供了治疗病毒的方法，所述病毒为例如，HIV、正痘病毒，如天花病毒和痘苗病毒(天花)、和疱疹病毒，包括α疱疹病毒，例如，单纯疱疹病毒和β疱疹病毒，例如，巨细胞病毒。还提供了治疗慢性炎性病症的方法(见，例如，Kent，等人(2000)Vaccine 18：2250-2256；Ismail，等人(2002)FEMS Microbiol.Lett.207：111-120；Kaufmann(2001)Nature Revs.Immunol.1：20-30；Goebel和Gross(2001)TRENDS Microbiol.9：267-273；Heussler，等人(2001)Int.J.Parasitol.31：1166-1176；Luder，等人(2001)Carsten，等人(2001)TRENDS Parasitol.17：480-486；Rook，等人(2001)Eur.Resp.J.17：537-557；Stenger和Rollinghoff(2001)Ann.Rheum.Dis.60：iii43-iii46；Haas，等人(2002)Am.J.Dermatopathol.24：319-323；Dorman和Holland(2000)Cytokine Growth Factor Revs.11：321-333；Smith，等人(2002)J.Gen.Virol.83(Pt.12)2915-2931；Cohrs和Gilden(2001)Brain Pathol.11：465-474；Tannenbaum和Hamilton(2002)Sem.Cancer Biol.10：113-123；Ikeda，等人(2002)Cytokine Growth FactorRevs.13：95-109；Klimp，等人(2002)Crit.Rev.Oncol.Hematol.44：143-161；Frucht，等人(2001)TRENDS Immunol.22：556-560)。
本发明提供了治疗或者诊断增殖性状况或者病症的方法，所述增殖性状况或者病症为例如，子宫、子宫颈、乳腺、前列腺、睾丸、阴茎、胃肠道的癌症，例如，食管、口咽、胃、小肠或大肠、结肠或者直肠、肾、肾细胞、膀胱、骨、骨髓、皮肤、头或者颈、皮肤、肝、胆囊、心脏、肺、胰腺、唾液腺、肾上腺、甲状腺、脑、神经节、中枢神经系统(CNS)和外周神经系统(PNS)，和免疫系统，例如，脾脏或者胸腺的癌症。本发明提供了例如，免疫原性肿瘤、非免疫原性肿瘤、休眠肿瘤、病毒诱导的癌症，例如，上皮细胞癌、内皮细胞癌、鳞状细胞癌、乳头瘤病毒、腺癌、淋巴瘤、癌、黑素瘤、白血病、骨髓瘤、肉瘤、畸胎癌、化学诱导的癌、转移和血管发生的治疗方法。本发明还预期例如，通过调节调节性T细胞(Treg)的活性减小对肿瘤细胞或者癌细胞抗原的耐受性(见，例如，Ramirez-Montagut，等人(2003)Oncogene 22：3180-3187；Sawaya，等人(2003)New Engl.J.Med.349：1501-1509；Farrar，等人(1999)J.Immunol.162：2842-2849；Le，等人(2001)J.Immunol.167：6765-6772；Cannistra和Niloff(1996)NewEngl.J.Med.334：1030-1038；Osborne(1998)New Engl.J.Med.339：1609-1618；Lynch和Chapelle(2003)New Engl.J.Med.348：919-932；Enzinger和Mayer(2003)New Engl.J.Med.349：2241-2252；Forastiere，等人(2001)New Engl.J.Med.345：1890-1900；Izbicki，等人(1997)New Engl.J.Med.337：1188-1194；Holland，等人(编著)(1996)Cancer Medicine Encyclopedia of Cancer，第四版，AcademicPress，San Diego，CA)。
本发明提供了用IL-33的激动剂或者拮抗剂与至少一种额外的治疗剂或者诊断剂治疗增殖性状况、癌症、肿瘤或者癌前期状况，如发育不良的方法。所述至少一种额外治疗剂或者诊断剂可以为例如，细胞因子或者细胞因子拮抗剂，如干扰素-α，或者抗-表皮生长因子受体、阿霉素、表阿霉素、抗叶酸剂，例如，氨甲喋呤或者氟尿嘧啶、伊立替康、环磷酰胺、放射疗法、激素或者抗激素疗法，例如，雄激素、雌激素、抗雌激素、氟利坦或者己烯雌酚、手术、他莫昔芬、异环磷酰胺、二溴卫矛醇、烷化剂，例如，苯丙氨酸氮芥或者顺铂、依托泊苷、长春烯碱、长春碱、长春地辛、糖皮质激素、组胺受体拮抗剂、血管发生抑制剂、辐射、辐射敏化剂、蒽环类抗生素、长春花生物碱、紫杉烷，例如，紫杉醇和多西他赛、细胞周期抑制剂，例如，依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂、单克隆抗体、单克隆抗体和毒素的复合体、T细胞佐剂、骨髓移植或者抗原呈递细胞，例如，树突细胞疗法。疫苗可以例如，作为可溶性蛋白质或者作为编码该蛋白质的核酸提供(见，例如，Le，等人，上文；Greco和Zellefsky(编者)(2000)Radiotherapy of Prostate Cancer，Harwood Academic，Amsterdam；Shapiro和Recht(2001)New Engl.J.Med.344：1997-2008；Hortobagyi(1998)New Engl.J Med.339：974-984；Catalona(1994)New Engl.J.Med.331：996-1004；Naylor和Hadden(2003)Int.Immunopharmacol.3：1205-1215；The Int.Adjuvant Lung CancerTrial Collaborative Group(2004)New Engl.J.Med.350：351-360；Slamon，等人(2001)New Engl.J.Med.344：783-792；Kudelka，等人(1998)New Engl.J.Med.338：991-992；van Netten，等人(1996)NewEngl.J.Med.334：920-921)。
可以得到用于对炎性病症，例如，牛皮癣、Crohn氏病和类风湿性关节炎打分的许多生物标记和方法(见，例如，Bresnihan(2003)Arthritis Res.Ther.5：271-278；Barnero和Delmas(2003)Curr.Opin.Rheumatol.15：641-646；Gionchetti，等人(2003)Dig.Dis.21：157-167；Wiik(2002)Autoimmune Rev.1：67-72；Sostegni，等人(2003)AlimentPharmacol.Ther.17(Suppl.2)：11-17)。
还描述了用于对癌症打分的生物标记和方法(见，例如，Alison(编著)(2001)The Cancer Handbook，Grove′s Dictionaries，Inc.，St.Louis，MO；Oldham(编著)(1998)Principles of Cancer Biotherapy，第三版，Kluwer Academic Publ.，Hingham，MA；Thompson，等人(编者)(2001)Textbook of Melanoma，Martin Dunitz，Ltd.，London，UK；Devita，等人(编者)(2001)Cancer：Principles and Practice ofOncology，第六版，Lippincott，Phila，PA；Holland，等人(编者)(2000)Holland-Frei Cancer Medicine，BC Decker，Phila.，PA；Garrett和Sell(编者)(1995)Cellular Cancer Markers，Humana Press，Totowa，NJ；MacKie(1996)Skin Cancer，第二版，Mosby，St.Louis；Moertel(1994)New Engl.J.Med.330：1136-1142；Engleman(2003)Semin.Oncol.30(3Suppl.8)：23-29；Mohr，等人(2003)Onkologie 26：227-233)。
参考下面的实施例可以最好地理解本发明的宽范围，这些实施例不意在将本发明限制于这些特定实施方案。
实施例
I.一般方法
描述了生物化学和分子生物学中的标准方法(见，例如，Maniatis，等人(1982)Molecular Cloning，A Laboratory Manual，Cold SpringHarbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，NY；Sambrook和Russell(2001)Molecular Cloning，第三版，Cold Spring HarborLaboratory Press，Cold Spring Harbor，NY；Wu(1993)RecombinantDNA，Vol.217，Academic Press，San Diego，CA)。标准方法也出现在Ausbel，等人(2001)Current Protocols in Molecular Biology，Vols.1-4，John Wiley and Sons，Inc.New York，NY，其描述了细菌细胞中的克隆和DNA诱变(卷1)、哺乳动物和酵母中的克隆(卷2)、糖缀合物和蛋白质表达(卷3)和生物信息学(卷4)。
还描述了蛋白质纯化的方法，包括免疫沉淀、层析、电泳、离心和结晶(Coligan，等人(2000)Current Protocols in Protein Science，Vol.1，John Wiley and Sons，Inc.，New York)。描述了化学分析、化学修饰、翻译后修饰、融合蛋白的产生、蛋白质的糖基化(见，例如，Coligan，等人(2000)Current Protocols in Protein Science，Vol.2，John Wiley and Sons，Inc.，New York；Ausubel，等人(2001)CurrentProtocols in Molecular Biology，Vol.3，John Wiley and Sons，Inc.，NY，NY，pp.16.0.5-16.22.17；Sigma-Aldrich，Co.(2001)Products forLife Science Research，St.Louis，MO；pp.45-89；AmershamPharmacia Biotech(2001)BioDirectory，Piscataway，N.J.，pp.384-391)。描述了多克隆和单克隆抗体的制备、纯化和片段化方法(Coligan，等人(2001)Current Protcols in Immunology，Vol.1，John Wiley andSons，Inc.，New York；Harlow和Lane(1999)Using Antibodies，ColdSpring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，NY；Harlow和Lane，上文)。可以得到表征配体/受体相互作用的标准技术(见，例如，Coligan，等人(2001)Current Protcols in Immunology，Vol.4，John Wiley，Inc.，New York)。
可以得到流式细胞术的方法，包括荧光激活细胞分类术(FACS)(见，例如，Owens，等人(1994)Flow Cytometry Principles forClinical Laboratory Practice，John Wiley and Sons，Hoboken，NJ；Givan(2001)Flow Cytometry，第二版；Wiley-Liss，Hoboken，NJ；Shapiro(2003)Practical Flow Cytometry，John Wiley and Sons，Hoboken，NJ)。可以得到适于修饰核酸(包括核酸引物和探针)、多肽和抗体以用作例如诊断试剂的荧光试剂(见，例如，Molecular Probes(2003)Catalogue，Molecular Probes，Inc.，Eugene，OR；Sigma-Aldrich(2003)Catalogue，St.Louis，MO)。
描述了免疫系统的组织学的标准方法(见，例如，Muller-Harmelink(编著)(1986)Human Thymus：Histopathology andPathology，Springer Verlag，New York，NY；Hiatt，等人(2000)ColorAtlas of Histology，Lippincott，Williams，and Wilkins，Phila，PA；Louis，等人(2002)Basic Histology：Text and Atlas，McGraw-Hill，NewYork，NY)。
可以得到使用动物模型，例如敲除小鼠和基于细胞的测定法测试、评估和筛选诊断剂、治疗剂和药剂的方法(见，例如，Car和Eng(2001)Vet.Pathol.38：20-30；Kenyon，等人(2003)Toxicol.Appl.Pharmacol.186：90-100；Deurloo，等人(2001)Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.25：751-760；Zuberi，等人(2000)J.Immunol.164：2667-2673；Temelkovski，等人(1998)Thorax 53：849-856；Horrocks，等人(2003)Curr.Opin.Drug Discov.Devel.6：570-575；Johnston，等人(2002)Drug Discov.Today 7：353-363)。
可以得到用于测定例如抗原性片段、前导序列、蛋白质折叠、功能结构域、糖基化位点和序列比对的软件包和数据库(见，例如，GenBank，Vector NTISuite(Informax，Inc，Bethesda，MD)；GCGWisconsin Package(Accelrys，Inc.，San Diego，CA)；DeCypher(TimeLogic Corp.，Crystal Bay，Nevada)；Menne，等人(2000)Bioinformatics 16：741-742；Menne，等人(2000)BioinformaticsApplications Note 16：741-742；Wren，等人(2002)Comput.MethodsPrograms Biomed.68：177-181；yon Heijne(1983)Eur.J.Biochem.133：17-21；von Heijne(1986)Nucleic Acids Res.14：4683-4690)。
II.白细胞介素100
人IL-33的氨基酸序列与IL-1家族的其他成员的相似性如下：与IL-1Ra的相似性为34％相似性，与IL-1δ的相似性为36％，与IL-1F10的相似性为36％，与IL-1ζ的相似性为9％，与IL-1F8的相似性为32％；与IL-1ε的相似性为40％；与IL-1F9的相似性为31％。
使用计算机序列分析发现了白细胞介素-100并且通过分别与IL-1家族成员IL-1β和IL-18的二级结构比较将白细胞介素-100鉴定为新的IL-1家族成员。IL-1家族成员是免疫系统应答病原性攻击释放的高度炎性调节剂。鉴定了人和小鼠的IL-33同源物以及大鼠和狗IL-33。基因表达分析表明人IL-33在上皮细胞、平滑肌细胞和肾小球膜细胞中表达。在用IL-1β和INF-α刺激后，在原代正常人皮肤和肺成纤维细胞以及在支气管平滑肌细胞中高度诱导了人IL-33mRNA水平。牛皮癣皮肤样品以及肺的肺泡蛋白沉积症中IL-33mRNA的表达显著升高。
类似于IL-1和IL-18，IL-33没有信号肽。相反，IL-33作为大的前蛋白原产生和分泌，该前蛋白原需要充分加工以释放成熟的生物活性形式。可能前IL-33原被天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶加工。我们鉴定了蛋白质序列中的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶切割位点并且表明体外翻译的人IL-33被重组的组成型活性的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1切割。为了研究IL-33的推定的生物学作用，在大肠杆菌(E.coli)中表达并纯化重组蛋白质。因此，将IL-33基因克隆到pET3a细菌表达载体。通过比较IL-33与IL-1β和IL-18的成熟序列选择重组蛋白质的N-末端，从而成熟的生物活性蛋白质将缺少前-结构域。全长蛋白质的氨基酸112被选择作为N-末端氨基酸。从大肠杆菌表达和纯化重组蛋白质。进行体内研究。以5μg/天或者50μg/天的剂量将重组人IL-33腹膜内(IP)注射到小鼠(C57BL/6J)在7天后导致严重的嗜曙红细胞增多和脾大。在第3天和第7天测试了几种细胞因子的血清水平。在第3天观察到在50μg rhIL-33/天组中诱导最高达10000pg/ml的IL-5和在5μg rhIL-33/天组中诱导最高达1000pg/ml的IL-5。在50μg rhIL-33/天组中IL-5的血清水平降低到1100pg/ml，且在5μg rhIL-33/天组中IL-5的血清水平降低到500pg/ml。用5μg或者50μg IL-33/天处理后第7天也检测到分别为30pg/ml和100pg/ml的IL-13血清水平。在PBS处理的对照组中不能检测到IL-5和IL-13。此外，在IL-33处理的小鼠组或者对照组中没有检测到IFN-γ、TNF-α、IL-12、IL-10、IL-6、IL-4、IL-2或者MCP-l的水平升高。
IP注射50μg rhIL-33/天进行2天后收获肝脏淋巴细胞。将细胞以2×10e6/ml培养基铺平板在培养皿中并用50ng/ml PMA和1μM离子霉素刺激4小时。在最后2小时中，加入一种分泌抑制剂Brefelding A。对细胞对于CD3和NK1.1进行表面染色并对于IL-5或者IL-4进行细胞内染色，并通过FACS进行分析。从用IL-33处理2天的小鼠得到的CD3/NK1.1阳性肝脏淋巴细胞表明IL-5和IL-4的积累。这些结果表明IL-33活化NKT细胞分泌IL-4和IL-5。
为了测试IL-33是否结合NKT细胞，将生物素化的IL-33用于结合实验。来自PBMC的人NKT细胞与Strepdavidin-PE或者生物素化的rhIL-33和Strepdavidin-PE温育。通过FACS分析染色的细胞。观察rhIL-33与人NKT细胞的结合。该结合可以与未生物素化的rhIL-33竞争。
IL-1家族成员通过与细胞表面受体相互作用发挥它们的生物学应答。我们已经鉴定了孤儿IL-1受体ST2/T1为IL-33的细胞受体。小鼠肥大细胞系用ST2/T1特异的单克隆抗体进行的FACS染色表明该肥大细胞系表达ST2/T1受体。该染色可以通过将肥大细胞系与IL-33蛋白质温育受到特异和依赖剂量的竞争。
NKT细胞对于哮喘的小鼠模型中气道炎症和变应原诱导的气道活动过强中IL-4和IL-13的产生是必需的。NKT细胞中IL-33对IL-5和IL-13的诱导提示IL-33可以在这些疾病的诱导中起作用。中和IL-13的治疗性抗体的产生对于这些疾病的治疗可能是有益的。
NKT细胞已经涉及许多疾病。将IL-33鉴定为NKT细胞的调节剂提示IL-33可以影响其他疾病，如狼疮、多发性硬化、恶性肿瘤、气道炎症和感染性疾病。IL-33对Th2细胞因子如IL-5和IL-13的诱导可以帮助保护免受微生物感染和保护免于产生肿瘤。
IL-1家族成员通常结合IL-1受体家族的两种不同的成员以形成完整的受体复合体。IL-33和ST2/T1鉴定为组成IL-33受体的亚基之一使得可能鉴定第二个IL-33受体亚基。完整IL-33受体的鉴定将允许详细鉴定IL-33诱导的生物学应答。
使用Taqman进行的实时PCR分析揭示IL-33由许多细胞和组织表达(表1)。本发明提供了用于调节炎性和自身免疫病症和状况的IL-33激动剂和拮抗剂，所述病症和状况为例如，牛皮癣、哮喘、变态反应和炎性肠病，例如，胃炎、溃疡性结肠炎、Crohn氏病、腹部疾病和过敏性肠综合征。
  表1.相对于遍在蛋白质(1.0)的IL-33表达的实时PCR分析。
  人皮肤牛皮癣   正常的相邻人皮肤
  皮肤样品号   表达   皮肤样品号   表达
  PS-034   757   PS-034   261
  PS-037   731   PS-037   267
  PS-028   443   PS-028   285
  PS-025   446   PS-025   261
  PS-023   602   PS-023   235
  结肠对照                        0.5
  结肠Crohn氏病号4003197A                        87
  结肠Crohn氏病号9609C144                        125
  结肠Crohn氏病号403242A                        114
  如通过实时PCR Taqman分析测定的巴西日圆线虫(Nippostrongylus brasiliensis)感染引起的细胞因子的表达
  样品   测试的细胞因子
  IL-25   IL-13   IL-4   IL-5   IL-33
  未处理的胃   0.86   0.03   0.51   0.01   9.43
  胃2天   1.46   0.69   0.09   0.02   56.4
  胃4天   0.73   0.67   0.39   0.09   80.32
  胃8天   1.04   3.30   0.33   0.44   84.9
  胃11天   0.27   1.22   1.77   0.01   8.86
  胃16天   0.35   0.38   1.31   0.12   3.43
  未处理的对照肺   0.29   0.01   0.57   0.66   56.8
  肺nippo 2天   0.91   0.37   0.61   0.65   90.37
  肺nippo 4天   0.59   13.34   4.65   3.78   356.49
  肺nippo 8天   0.36   55.88   8.78   1.14   48.76
  肺nippo 11天   0.35   33.93   16.05   2.11   116.79
  肺nippo 16天   0.04   23.77   25.48   0.84   30.65
将IL-1β加上TNF-α诱导(8小时)的IL-33与仅培养基诱导的IL-33进行比较。在所示细胞类型中研究了诱导(表2)。
  表2. IL-33诱导。ND表示不可检测；数目相对于遍在蛋白质(1.0)。
  细胞   IL-1β加上TNF-α   仅培养基
  NHDF   3250   50
  NHEK   ND   ND
  NHBE   25   25
  PAEC   100   200
  NHLF   25   ND
  BSMC   2025   350
发现体外翻译的人IL-33被天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1切割。不用天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶处理，用SDS PAGE分析揭示在约32kDa的一条带，对应于原-人IL-33。用天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1在37℃处理1小时产生约相等强度的两条带，一条对应于原-IL-33，而另一条迁移到约20-22kDa(成熟人IL-33)。在37℃处理2小时导致相同的两条带，但是约2/3的蛋白质迁移到约22kDa。类似的研究证明体外翻译的人IL-33也可以被弹性蛋白酶或者组织蛋白酶G切割成迁移到约20-22kDa的种类，而MMP-3处理在所用条件下不导致切割。由于与其他IL-1家族成员的同源性，认为IL-33的氨基酸112是切割位置，从而产生成熟的IL-33。
将T1/ST2鉴定为人IL-33的受体的至少一个亚基。T1/ST2的表达如下(表3)。
  表3.人或者小鼠细胞的T1/ST2表达。
  细胞类型   人细胞   小鼠细胞
  TH1型T细胞   -/+   -/+
  TH2型T细胞   -/+   +++
  肥大细胞   +++   ++
  用LPS处理的单核细胞/PBMC   ++   未确定
  树突细胞ex BM   (未确定)   +
在pET3a载体中克隆人IL-33并且在大肠杆菌中表达。所克隆的蛋白质以氨基酸112开始并且长为158个氨基酸(18kDa)。用IPTG诱导表达，并且发现蛋白质是水溶性的。用A-柱和交联葡聚糖(Sephadex)凝胶过滤纯化表达的蛋白质。对纯化的制剂测试内毒素，其中结果表现出约0.023EU/微克蛋白质。通过SDS PAGE用非还原条件分析揭示至少95％蛋白质迁移到18kDa的单一分子量。
将IL-33腹膜内(i.p.)注射到B6/Balb/c小鼠。使用三组小鼠：(1)用磷酸缓冲盐水(PBS)注射；(2)hIL-33(5微克/天)；和(3)hIL-33(50微克/天)。该方案也包括注射(i.p.)3天，处理3天后处死小鼠，或者注射(i.p.)7天，处理7天后处死小鼠。进行血液、血清、血涂片、白细胞分化、组织学。通过FACS分析来分析胸腺/脾细胞悬浮液。
如通过测量IL-5和IL-13的血清水平确定的(表4)，IL-33诱导IL-5和IL-13。还测量了施用IL-33的多种器官中的细胞因子IL-4、IL-5和IL-13。测试的器官为胸腺、肺、脾和肝。如用IL-33处理后7天测定的，发现诱导了所有这三种细胞因子。在两种水平的IL-33(5和50微克IL-33)下都发现了增加。例如，在肺中，用盐水处理的IL-4、IL-5和IL-13表达为约1.0或者更小。但是用IL-33(50微克)处理，IL-4的表达为8.0；IL-5的表达为11.0；且IL-13的表达为41.0。IL-33处理还引起血清IgE和IgA的增加。对于7天处理，IgE水平为30,000ng/ml(PBS)和17,000ng/ml(50微克IL-33)。对于7天处理，IgA水平为90ng/ml(PBS)和420ng/ml(50微克IL-33)。IL-33处理也导致脾大，其中PBS(对照)处理的小鼠中脾质量为约80mg，用5微克IL-33处理7天(150mg脾)，用50微克IL-33处理7天(190mg脾)。IL-33处理还产生脾中髓外造血和胸腺发育不全(胸腺大小减小)和胸腺皮质的发育不全。
  表4. IL-33处理和第3和7天时的白细胞计数、血小板计数和细胞因子水平。
  白细胞计数(白细胞/微升血)
PBS   5微克IL-33/天   50微克IL-33/天
 第3天   12,000   12,000   14,000
 第7天   12,000   20,000   25,000
 血小板(血小板/微升血)
 第3天
 第7天   1,300,000   1,000,000   600,000
 嗜中性粒细胞
 第3天   500   350   520
 第7天   750   700   1200
 淋巴细胞
 第3天   10,000   10,000   7,500
 第7天   11,000   15,500   18,000
 单核细胞
 第3天   230   130   200
 第7天   400   250   300
 嗜酸性粒细胞
 第3天   420   220   130
第7天 500 2000 1750
 IL-5的血清水平(pg/ml)
PBS   5微克IL-33/天   50微克IL-33/天
 第3天   ND   500   7500
 第7天   ND   500   1100
 IL-7的血清水平(pg/ml)
 第7天   ND   40   78
将转化和非转化的细胞注射到小鼠，随后为在小鼠内细胞的温育期，且回收并纯化所注射的细胞，评估T1/ST2表达(表5)。使用非转化的乳腺细胞和ras转化的乳腺细胞。将ras转化的细胞注射到宿主免疫缺陷的裸鼠时，ras转化的细胞以增加的水平表达T1/ST2，即，表达为103(表5)。将ras转化的细胞注射到具有完整免疫系统的宿主小鼠时，回收转化的细胞，且Taqman分析揭示T1/ST2表达的更大的增加。认为T1/ST2表达的这些增加反映了可溶性T1/ST2的增加，其中可溶性T1/ST2作为诱饵。当可溶性T1/ST2作为诱饵时，它结合IL-33，并抑制宿主产生针对肿瘤细胞的TH2型免疫应答。所用的具有完整免疫系统的宿主小鼠为Xtb小鼠和XBalb小鼠(表6)。描述了T1/ST2的可溶形式(也称作Fit1)(见，例如，Bergers，等人(1994)EMBO J.13：1176-1188；Reikerstorfer，等人(1995)J.Biol.Chem.270：17645-17648)。
对含有4T1乳腺癌的小鼠施用IL-33。施用的IL-33有效减小肿瘤大小(表6)。本发明提供了IL-33(例如，IL-33或者编码IL-3的核酸)的激动剂，以用于治疗增殖性状况，包括癌症和肿瘤。
  表5.将ras转化的细胞注射到/裸鼠和免疫活性小鼠，随后为通过Taqman分析回收的ras转化的细胞的T1/ST2表达。
  T1/ST2的表达
  裸鼠宿主   103
  Xtb小鼠宿主   421
  XBalb小鼠宿主   669
  表6.施用的IL-33减小了小鼠中的肿瘤大小。
处理   肿瘤大小(mm3)
  23   24   25   26   27   28   29   30   31   32   33
  IL-33   175   125   125   200   180   170   205   200   200   240   240
  无IL-33   175   200   225   240   280   300   370   405   430   470   500
人组织样品的Taqman分析揭示多种癌(例如，乳腺癌和卵巢癌)中IL-33的表达降低(表7)。结果表明为了避免激活免疫系统产生抗肿瘤应答，肿瘤细胞避免产生IL-33(表7)。
  表7.人癌组织的IL-33表达的实时PCR分析。
  癌性组织   正常的相邻组织
  人乳腺6221(浸润管)   30.4   435.0
  人乳腺6612(浸润管)   59.7   54.7
  人乳腺6652(浸润管)   2.4   292.0
  人乳腺7748/02小叶的   2.6   411.0
  人乳腺7156小叶的   77.4   189.1
  人卵巢浆液性乳头状囊腺癌1590 1872.7 609.4
  人卵巢浆液性乳头状囊腺癌3572/02 206.6 793.9
  人卵巢浆液性乳头状囊腺癌246869 235.1 1052.7
IL-33处理延长了实验性自身免疫性脑炎，其是多发性硬化的动物模型。EAE由蛋白脂质蛋白(PLP)诱导(Kjellen，等人(2001)J.Neuroimmunol.120：25-33；Lamah，等人(2001)J.Neuroimmunol.119：124-130；Fife，等人(2001)J.Immunol.166：7617-7624)。三组小鼠用于注射PBS、0.5微克IL-33或者2.0微克IL-33，从第0天到第12天每天一次腹膜内注射。在第7到23天评估疾病得分(表8)。结果证明，在PBS处理的小鼠中，该疾病自发地消退。然而，用任一种剂量的IL-33处理的，该疾病都延长，高于用PBS处理发现的时间，并且维持2.5到3.0的疾病得分(表8)。本发明提供了IL-33的拮抗剂，其用于治疗自身免疫病，包括中枢神经系统的自身免疫病，例如，多发性硬化。
  表8.用PBS或者IL-33处理后所选天数时小鼠中的EAE疾病得分。
  第11天   第13天   第15天   第17天   第19天   第21天
  PBS   0   2.05   1.75   0.45   0.20   0.0
  0.5微克IL-33   0   0.75   1.15   2.4   2.9   2.9
  2.0微克IL-33   0   1.95   1.95   3.1   2.3   2.55
IL-33处理导致在NKT细胞中诱导IL-5。通过存在NK1.1标记和CD3标记鉴定NKT细胞。将Black-6小鼠用PBS或者50微克/天IL-33处理两天。将肝脏淋巴细胞分离，并用PMA离子霉素再刺激3小时并用布雷菲德菌素处理1小时。结果证明IL-33在NKT细胞中诱导IL-5。
测试抗-T1/ST2抗体结合野生型肥大细胞(WTMC)的能力，和所加入的IL-33对该抗体与肥大细胞结合的影响。加入IL-33消除了抗T1/ST2抗体结合肥大细胞的能力，从而证明IL-33的受体是T1/ST2。
III.IL-33抗体处理的体内效果
用本领域公知的方法产生针对人IL-33的小鼠单克隆抗体(见上文)。为了测试该抗体拮抗IL-33活性的能力，在第0天，将Balb/c小鼠皮下注射0.2mg抗-IL-33抗体。在第1天，用100ng mIL-33腹膜内注射小鼠。在第2天收集血清，并测量IL-5水平。当与仅用IL-33处理的小鼠和用同种型对照抗体和IL-33处理的小鼠相比时，用抗-IL33抗体处理导致很少或者不产生IL-5(见图1)。
IV.胶原诱导的关节炎(CIA)的治疗
对已知易患CIA的B10.RIII小鼠用完全弗氏佐剂(Difco)中的牛II型胶原(牛CII；Sigma)进行注射。在小鼠的尾巴根部上面注射100μl 1mg/ml的牛CII乳剂。在第21天施用第二次加强剂量。通过下面的临床等级评估小鼠：0＝正常的；1＝在一个关节/部位发红和/或肿胀；2＝在一个以上的关节/部位发红和/或肿胀；和3＝在整个爪子发红和/或肿胀。CIA诱导的小鼠有70-90％的疾病发作百分数。
在第23天用1mg抗-IL-33抗体或者同种型对照抗体处理小鼠。每7天施用抗体再进行两次治疗。抗-IL-33治疗的小鼠的疾病得分降低并且具有较低的疾病发病率百分数(见图2和3)。抗-IL-33治疗的小鼠的关节炎爪的平均数也较低(见图4)。
V.实验性自身免疫性脑炎(EAE)的治疗
将C57BL/6小鼠用50μg髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)肽免疫以诱导EAE。疾病的临床评估如下打分：1＝软弱尾部；2＝后肢虚弱；3＝右侧无力+一只后肢虚弱；4＝右侧无力+一只后肢麻痹；5＝双侧后肢麻痹；6＝双侧后肢麻痹+腹部萎陷；和7＝6+濒死。将EAE小鼠用100mg抗-IL-33抗体或者同种型对照抗体皮下治疗。抗-IL-33抗体治疗的小鼠显示出比对照组较低的疾病得分和较低的疾病发病率(见图5和6)。
VI.用以鉴定IL-33R复合体的pull down测定
将IL-33用EX-LINK Supho-NHS-生物素(Pierce)生物素化。在500μl RIPA裂解缓冲液(upstate细胞信号传导溶液)中用50μl琼脂糖结合的抗生物素蛋白D的50％浆液(Vector Laborities)进行2μg生物素化IL-33的pull down。使用5μg重组细胞外ST2-Fc(R&DSystems)或者SIGIRR-Fc(R&D Systems)。在4℃过夜温育后，将沉淀物用500μl RIPA裂解缓冲液洗涤3次。通过SDS-PAGE分离沉淀的蛋白质、电印迹并用对ST2(R&D Systems)或者SIGIRR(R&D Systems)特异的抗体通过蛋白质印迹/ECL反应显色。以与上面相同的方式进行ST2-Fc或者SIGIRR-Fc对生物素化IL-33的pulldown，只是用G蛋白-琼脂糖(Protein G-Sepharose)(AmershamBioscience)代替琼脂糖结合的抗生物素蛋白D。通过链霉抗生物素蛋白-HRP缀合物(Pierce)和ECL反应显示存在的IL-33。
VII.NF-κB和MAP激酶的磷酸化
肥大细胞系WTMC如以前描述(见，例如，Wright，等人(2003).J.Immunol.171：3034-3046.)。细胞在含有Complete Mini蛋白酶抑制剂混合物(Roche)和10mM Na3VO4的RIPA裂解缓冲液(Upstate)中裂解。通过SDS-PAGE分离蛋白质，转移到Immobilon-P膜(Millipore)并用抗体进行免疫印迹，这些抗体为抗磷酸化的p65NF-κB、p65NF-κB、磷酸化的p44/42MAP激酶、p44/42MAP激酶、磷酸化的p38MAP激酶和p38MAP激酶的抗体(所有抗体均购自Cell SignalingTechnology)。
VIII.瞬时转染和报道基因测定法
将HEK293FT细胞接种后，用NF-κB驱动的GFP报道基因构建体(pNF-κB-hrGFP；Stratagene)并用编码ST2、或者SIGIRR或者两者的质粒组合，如所示的用Fugene-6(Roche)根据生产商的推荐进行转染。在转染后24小时将细胞分开培养。24小时后，将细胞不处理或者用浓度为50ng/ml的小鼠IL-33刺激。刺激后16小时，通过FACS分析细胞的GFP表达。
 表9：序列标识符
 SEQ ID NO：1   人IL-33核酸序列
 SEQ ID NO：2   人IL-33多肽序列
 SEQ ID NO：3   小鼠IL-33核酸序列
 SEQ ID NO：4   小鼠IL-33多肽序列
 SEQ ID NO：5   人T1/ST2核酸序列
 SEQ ID NO：6   人T1/ST2多肽序列
 SEQ ID NO：7   小鼠T1/ST2核酸序列
 SEQ ID NO：8   小鼠T1/ST2多肽序列
 SEQ ID NO：9   人SIGIRR核酸序列
 SEQ ID NO：10   人SIGIRR多肽序列
 SEQ ID NO：11   小鼠SIGIRR核酸序列
 SEQ ID NO：12   小鼠SIGIRR多肽序列
本文的所有引用都引入本文作为参考，就好像每个单独的出版物、专利申请或者专利(包括所有附图和图)具体并且个别地指出引入作为参考一样。
如对本领域普通技术人员显而易见的，可以做出本发明的许多修饰和改变来适应特定情况、材料、物质的组成、方法、方法步骤，来保存本发明的目的、精神和范围。所有此类修饰都意在包括在所附权利要求的范围内而不背离本发明的精神和范围。本文描述的特定实施方案仅作为实例提供，并且本发明将受到所附权利要求以及这些权利要求的等同方案的完整范围的限制；且本发明不受到本文中作为实例陈述的特定实施方案的限制。
                          序列表
<110>Schering Corporation
<120>调节哺乳动物细胞因子的方法
<130>DX06173 WO 01
<150>US 60/545,730
<151>2004-02-17
<160>12
<170>PatentIn version 3.2
<210>1
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<212>DNA
<213>智人(Homo sapiens)
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<210>2
<211>270
<212>PRT
<213>智人(Homo sapiens)
<400>2
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<212>PRT
<213>小鼠(Mus musculus)
<400>4
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<213>智人(Homo sapiens)
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<210>6
<211>556
<212>PRT
<213>智人(Homo sapiens)
<400>6
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Ser Val Thr Ala Thr Arg Ser Phe Thr Val Lys Asp Glu Gln Gly Phe
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Ser Leu Phe Pro Val Ile Gly Ala Pro Ala Gln Asn Glu Ile Lys Glu
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<210>7
<211>1704
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<210>8
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<400>8
Met Ile Asp Arg Gln Arg Met Gly Leu Trp Ala Leu Ala Ile Leu Thr
1               5                   10                  15
Leu Pro Met Tyr Leu Thr Val Thr Glu Gly Ser Lys Ser Ser Trp Gly
            20                  25                  30
Leu Glu Asn Glu Ala Leu Ile Val Arg Cys Pro Gln Arg Gly Arg Ser
        35                  40                  45
Thr Tyr Pro Val Glu Trp Tyr Tyr Ser Asp Thr Asn Glu Ser Ile Pro
    50                  55                  60
Thr Gln Lys Arg Asn Arg Ile Phe Val Ser Arg Asp Arg Leu Lys Phe
65                  70                  75                  80
Leu Pro Ala Arg Val Glu Asp Ser Gly Ile Tyr Ala Cys Val Ile Arg
                85                  90                  95
Ser Pro Asn Leu Asn Lys Thr Gly Tyr Leu Asn Val Thr Ile His Lys
        100                 105                 110
Lys Pro Pro Ser Cys Asn Ile Pro Asp Tyr Leu Met Tyr Ser Thr Val
        115                 120                 125
Arg Gly Ser Asp Lys Asn Phe Lys Ile Thr Cys Pro Thr Ile Asp Leu
    130                 135                 140
Tyr Asn Trp Thr Ala Pro Val Gln Trp Phe Lys Asn Cys Lys Ala Leu
145                 150                 155                 160
Gln Glu Pro Arg Phe Arg Ala His Arg Ser Tyr Leu Phe Ile Asp Asn
                165                 170                 175
Val Thr His Asp Asp Glu Gly Asp Tyr Thr Cys Gln Phe Thr His Ala
            180                 185                 190
Glu Asn Gly Thr Asn Tyr Ile Val Thr Ala Thr Arg Ser Phe Thr Val
        195                 200                 205
Glu Glu Lys Gly Phe Ser Met Phe Pro Val Ile Thr Asn Pro Pro Tyr
    210                 215                 220
Asn His Thr Met Glu Val Glu Ile Gly Lys Pro Ala Ser Ile Ala Cys
225                 230                 235                 240
Ser Ala Cys Phe Gly Lys Gly Ser His Phe Leu Ala Asp Val Leu Trp
                245                 250                 255
Gln Ile Asn Lys Thr Val Val Gly Asn Phe Gly Glu Ala Arg Ile Gln
            260                 265                 270
Glu Glu Glu Gly Arg Asn Glu Ser Ser Ser Asn Asp Met Asp Cys Leu
        275                 280                 285
Thr Ser Val Leu Arg Ile Thr Gly Val Thr Glu Lys Asp Leu Ser Leu
    290                 295                 300
Glu Tyr Asp Cys Leu Ala Leu Asn Leu His Gly Met Ile Arg His Thr
305                 310                 315                 320
Ile Arg Leu Arg Arg Lys Gln Pro Ile Asp His Arg Ser Ile Tyr Tyr
                325                 330                 335
Ile Val Ala Gly Cys Ser Leu Leu Leu Met Phe Ile Asn Val Leu Val
            340                 345                 350
Ile Val Leu Lys Val Phe Trp Ile Glu Val Ala Leu Phe Trp Arg Asp
        355                 360                 365
Ile Val Thr Pro Tyr Lys Thr Arg Asn Asp Gly Lys Leu Tyr Asp Ala
    370                 375                 380
Tyr Ile Ile Tyr Pro Arg Val Phe Arg Gly Ser Ala Ala Gly Thr His
385                 390                 395                 400
Ser Val Glu Tyr Phe Val His His Thr Leu Pro Asp Val Leu Glu Asn
                405                 410                 415
Lys Cys Gly Tyr Lys Leu Cys Ile Tyr Gly Arg Asp Leu Leu Pro Gly
            420                 425                 430
Gln Asp Ala Ala Thr Val Val Glu Ser Ser Ile Gln Asn Ser Arg Arg
        435                 440                 445
Gln Val Phe Val Leu Ala Pro His Met Met His Ser Lys Glu Phe Ala
    450                 455                 460
Tyr Glu Gln Glu Ile Ala Leu His Ser Ala Leu Ile Gln Asn Asn Ser
465                 470                 475                 480
Lys Val Ile Leu Ile Glu Met Glu Pro Leu Gly Glu Ala Ser Arg Leu
                485                 490                 495
Gln Val Gly Asp Leu Gln Asp Ser Leu Gln His Leu Val Lys Ile Gln
            500                 505                 510
Gly Thr Ile Lys Trp Arg Glu Asp His Val Ala Asp Lys Gln Ser Leu
        515                 520                 525
Ser Ser Lys Phe Trp Lys His Val Arg Tyr Gln Met Pro Val Pro Glu
    530                 535                 540
Arg Ala Ser Lys Thr Ala Ser Val Ala Ala Pro Leu Ser Gly Lys Ala
545                 550                 555                 560
Cys Leu Asp Leu Lys His Phe
                565
<210>9
<211>1233
<212>DNA
<213>智人(Homo sapiens)
<400>9
atgccaggtg tctgtgatag ggcccctgac ttcctctccc cgtctgaaga ccaggtgctg    60
aggcctgcct tgggcagctc agtggctctg aactgcacgg cttgggtagt ctctgggccc    120
cactgctccc tgccttcagt ccagtggctg aaagacgggc ttccattggg aattgggggc    180
cactacagcc tccacgagta ctcctgggtc aaggccaacc tgtcagaggt gcttgtgtcc    240
agtgtcctgg gggtcaacgt gaccagcact gaagtctatg gggccttcac ctgctccatc    300
cagaacatca gcttctcctc cttcactctt cagagagctg gccctacaag ccacgtggct    360
gcggtgctgg cctccctcct ggtcctgctg gccctgctgc tggccgccct gctctatgtc    420
aagtgccgtc tcaacgtgct gctctggtac caggacgcgt atggggaggt ggagataaac    480
gacgggaagc tctacgacgc ctacgtctcc tacagcgact gccccgagga ccgcaagttc    540
gtgaacttca tcctaaagcc gcagctggag cggcgtcggg gctacaagct cttcctggac    600
gaccgcgacc tcctgccgcg cgctgagccc tccgccgacc tcttggtgaa cctgagccgc    660
tgccgacgcc tcatcgtggt gctttcggac gccttcctga gccgggcctg gtgcagccac    720
agcttccggg agggcctgtg ccggctgctg gagctcaccc gcagacccat cttcatcacc    780
ttcgagggcc agaggcgcga ccccgcgcac ccggcgctcc gcctgctgcg ccagcaccgc    840
cacctggtga ccttgctgct ctggaggccc ggctccgtga ctccttcctc cgatttttgg    900
aaagaagtgc agctggcgct gccgcggaag gtgcggtaca ggccggtgga aggagacccc    960
cagacgcagc tgcaggacga caaggacccc atgctgattc ttcgaggccg agtccctgag    1020
ggccgggccc tggactcaga ggtggacccg gaccctgagg gcgacctggg tgtccggggg    1080
cctgtttttg gagagccatc agctccaccg cacaccagtg gggtctcgct gggagagagc    1140
cggagcagcg aagtggacgt ctcggatctc ggctcgcgaa actacagtgc ccgcacagac    1200
ttctactgcc tggtgtccaa ggatgatatg tag                                 1233
<210>10
<211>410
<212>PRT
<213>智人(Homo sapiens)
<400>10
Met Pro Gly Val Cys Asp Arg Ala Pro Asp Phe Leu Ser Pro Ser Glu
1               5                   10                  15
Asp Gln Val Leu Arg Pro Ala Leu Gly Ser Ser Val Ala Leu Asn Cys
            20                  25                  30
Thr Ala Trp Val Val Ser Gly Pro His Cys Ser Leu Pro Ser Val Gln
        35                  40                  45
Trp Leu Lys Asp Gly Leu Pro Leu Gly Ile Gly Gly His Tyr Ser Leu
    50                  55                  60
His Glu Tyr Ser Trp Val Lys Ala Asn Leu Ser Glu Val Leu Val Ser
65                  70                  75                  80
Ser Val Leu Gly Val Asn Val Thr Ser Thr Glu Val Tyr Gly Ala Phe
                85                  90                  95
Thr Cys Ser Ile Gln Asn Ile Ser Phe Ser Ser Phe Thr Leu Gln Arg
            100                 105                 110
Ala Gly Pro Thr Ser His Val Ala Ala Val Leu Ala Ser Leu Leu Val
        115                 120                 125
Leu Leu Ala Leu Leu Leu Ala Ala Leu Leu Tyr Val Lys Cys Arg Leu
    130                 135                 140
Asn Val Leu Leu Trp Tyr Gln Asp Ala Tyr Gly Glu Val Glu Ile Asn
145                 150                 155                 160
Asp Gly Lys Leu Tyr Asp Ala Tyr Val Ser Tyr Ser Asp Cys Pro Glu
                165                 170                 175
Asp Arg Lys Phe Val Asn Phe Ile Leu Lys Pro Gln Leu Glu Arg Arg
            180                 185                 190
Arg Gly Tyr Lys Leu Phe Leu Asp Asp Arg Asp Leu Leu Pro Arg Ala
        195                 200                 205
Glu Pro Ser Ala Asp Leu Leu Val Asn Leu Ser Arg Cys Arg Arg Leu
    210                 215                 220
Ile Val Val Leu Ser Asp Ala Phe Leu Ser Arg Ala Trp Cys Ser His
225                 230                 235                 240
Ser Phe Arg Glu Gly Leu Cys Arg Leu Leu Glu Leu Thr Arg Arg Pro
                245                 250                 255
Ile Phe Ile Thr Phe Glu Gly Gln Arg Arg Asp Pro Ala His Pro Ala
            260                 265                 270
Leu Arg Leu Leu Arg Gln His Arg His Leu Val Thr Leu Leu Leu Trp
        275                 280                 285
Arg Pro Gly Ser Val Thr Pro Ser Ser Asp Phe Trp Lys Glu Val Gln
    290                 295                 300
Leu Ala Leu Pro Arg Lys Val Arg Tyr Arg Pro Val Glu Gly Asp Pro
305                 310                 315                 320
Gln Thr Gln Leu Gln Asp Asp Lys Asp Pro Met Leu Ile Leu Arg Gly
                325                 330                 335
Arg Val Pro Glu Gly Arg Ala Leu Asp Ser Glu Val Asp Pro Asp Pro
            340                 345                 350
Glu Gly Asp Leu Gly Val Arg Gly Pro Val Phe Gly Glu Pro Ser Ala
        355                 360                 365
Pro Pro His Thr Ser Gly Val Ser Leu Gly Glu Ser Arg Ser Ser Glu
    370                 375                 380
Val Asp Val Ser Asp Leu Gly Ser Arg Asn Tyr Ser Ala Arg Thr Asp
385                 390                 395                 400
Phe Tyr Cys Leu Val Ser Lys Asp Asp Met
                405                 410
<210>11
<211>1229
<212>DNA
<213>小鼠(Mus musculus)
<400>11
atggcaggtg tctgtgacat ggcccctaat ttcctttccc catctgaaga ccaggccttg    60
ggtcttgccc ttggcagaga agttgctttg aattgcacag cttgggtgtt ctctaggccc    120
cagtgtcccc agccatcagt gcagtggctg aaagatggtc tggcattggg caatggaagc    180
cacttcagcc tccatgagga cttctgggtc agcgccaact tctcagagat tgtgtccagt    240
gtcctggtgc tcaacttgac caatgcagag gactatggaa ccttcacctg ttctgtctgg    300
aatgtcagct cccattcctt cactctttgg cgagctggcc ctgctggcca tgtggctgca    360
gtactggctt ccctcctggt cctggtggtt ctgctgctgg tggccctgct ctatgttaag    420
tgtcggctga acatgctgct ttggtaccaa gacacttacg gggaggtgga gatgaacgat    480
gggaagttat acgatgccta cgtgtcctat agcgactgcc cagaggaccg caaatttgta    540
aattttattc tgaagcctca gttggagcgg cgtcggggat acaaactctt cctagaggac    600
cgcgacctct tgcctcgcgc ggagccctct gccgaccttt tggtgaacct gagtcgctgt    660
cggcgtctca tcgtggttct ttcagatgcc ttcctaagcc ggccctggtg tagccagagc    720
ttccgggagg gactgtgccg cctactggag ctcacccgca gacctatctt catcaccttt    780
gagggccaga ggcgtgagcc catacaccct gctctccggc tcctgcgcca gcaccgccac    840
ctcgtgaccc tggtgctttg gaagcctggc tccgtgactc cttcctctga tttttggaaa    900
gagctacagc tagcactgcc acgaaggtgc agtacaggcc ggtggaggga gaccctcaaa    960
cccgacttca ggatgacaaa gatcccatgc taatcgtgag aggacgtgct gcccagggcc    1020
ggggcatgga gtcagagctg gatccagacc ctgagggaga cctgggtgtc cgtggacctg    1080
tctttgggga gccaccaact ccactgcagg aaaccaggat ctgcatagga gagagccacg    1140
gcagtgaaat ggatgtctct gacctcggct ctcgaaacta cagtgcacgg acagacttct    1200
actgcctcgt gtctgaggat gatgtgtag                                      1229
<210>12
<211>409
<212>PRT
<213>小鼠(Mus musculus)
<400>12
Met Ala Gly Val Cys Asp Met Ala Pro Asn Phe Leu Ser Pro Ser Glu
1               5                   10                  15
Asp Gln Ala Leu Gly Leu Ala Leu Gly Arg Glu Val Ala Leu Asn Cys
            20                  25                  30
Thr Ala Trp Val Phe Ser Arg Pro Gln Cys Pro Gln Pro Ser Val Gln
        35                  40                  45
Trp Leu Lys Asp Gly Leu Ala Leu Gly Asn Gly Ser His Phe Ser Leu
    50                  55                  60
His Glu Asp Phe Trp Val Ser Ala Asn Phe Ser Glu Ile Val Ser Ser
65                  70                  75                  80
Val Leu Val Leu Asn Leu Thr Asn Ala Glu Asp Tyr Gly Thr Phe Thr
                85                  90                  95
Cys Ser Val Trp Asn Val Ser Ser His Ser Phe Thr Leu Trp Arg Ala
            100                 105                 110
Gly Pro Ala Gly His Val Ala Ala Val Leu Ala Ser Leu Leu Val Leu
        115                 120                 125
Val Val  Leu Leu Leu Val Ala Leu Leu Tyr Val  Lys Cys Arg Leu Asn
    130                 135                 140
Met Leu Leu Trp Tyr Gln Asp Thr Tyr Gly Glu Val Glu Met Asn Asp
145                 150                 155                 160
Gly Lys Leu Tyr Asp Ala Tyr Val Ser Tyr Ser Asp Cys Pro Glu Asp
                165                 170                 175
Arg Lys Phe Val Asn Phe Ile Leu Lys Pro Gln Leu Glu Arg Arg Arg
            180                 185                 190
Gly Tyr Lys Leu Phe Leu Glu Asp Arg Asp Leu Leu Pro Arg Ala Glu
        195                 200                 205
Pro Ser Ala Asp Leu Leu Val Asn Leu Ser Arg Cys Arg Arg Leu Ile
    210                 2l5                 220
Val Val Leu Ser Asp Ala Phe Leu Ser Arg Pro Trp Cys Ser Gln Ser
225                 230                 235                 240
Phe Arg Glu Gly Leu Cys Arg Leu Leu Glu Leu Thr Arg Arg Pro Ile
                245                 250                 255
Phe Ile Thr Phe Glu Gly Gln Arg Arg Glu Pro Ile His Pro Ala Leu
            260                 265                 270
Arg Leu Leu Arg Gln His Arg His Leu Val Thr Leu Val Leu Trp Lys
        275                 280                 285
Pro Gly Ser Val Thr Pro Ser Ser Asp Phe Trp Lys Glu Leu Gln Leu
    290                 295                 300
Ala Leu Pro Arg Lys Val Gln Tyr Arg Pro Val Glu Gly Asp Pro Gln
305                 310                 315                 320
Thr Arg Leu Gln Asp Asp Lys Asp Pro Met Leu Ile Val Arg Gly Arg
                325                 330                 335
Ala Ala Gln Gly Arg Gly Met Glu Ser Glu Leu Asp Pro Asp Pro Glu
            340                 345                 350
Gly Asp Leu Gly Val Arg Gly Pro Val Phe Gly Glu Pro Pro Thr Pro
        355                 360                 365
Leu Gln Glu Thr Arg Ile Cys Ile Gly Glu Ser His Gly Ser Glu Met
    370                 375                 380
Asp Val Ser Asp Leu Gly Ser Arg Asn Tyr Ser Ala Arg Thr Asp Phe
385                 390                 395                 400
Tyr Cys Leu Val Ser Glu Asp Asp Val
                405

Claims (20)

1.调节免疫病症或者状况的方法，其包括施用有效量的IL-33或者IL-33受体复合体(IL-33R)的激动剂或者拮抗剂。
2.权利要求1的方法，其中所述病症或者状况包括：
a)先天性应答；
b)哮喘或者变态反应；
c)多发性硬化；
d)炎性肠病；
e)关节炎；
f)感染；
g)癌症或者肿瘤。
3.权利要求2的方法，其中所述感染包含：
a)细胞内病原体；
b)细菌；
c)寄生物；或者
d)病毒。
4.权利要求3的方法，其中所述细胞内病原体是：
a)利什曼虫属物种；
b)分枝杆菌属物种；
c)利斯特氏菌属物种；
d)弓形体属物种；
e)血吸虫属；或者
f)呼吸病毒。
5.权利要求1的方法，其中所述免疫病症或者状况包含：
a)TH1型应答；或者
b)TH2型应答。
6.权利要求5的方法，其中所述TH2型应答包含TH2型应答中的早期事件。
7.权利要求1的方法，其中所述关节炎包含：
a)类风湿性关节炎；
b)骨关节炎；或者
c)牛皮鲜性关节炎。
8.权利要求1的方法，其中所述激动剂包含：
a)IL-33或者；
b)核酸。
9.权利要求11的方法，其中所述核酸编码IL-33。
10.权利要求1的方法，其中所述拮抗剂包含来自抗体的结合组合物，该结合组合物特异性结合：
a)IL-33；
b)IL-33R复合体；或者
c)IL-33和IL-33R的复合体。
11.权利要求10的方法，其中来自抗体的结合组合物包含：
a)多克隆抗体；
b)单克隆抗体；
c)人源化抗体或者其片段；
d)Fab、Fv或者F(ab’)2片段；
e)抗体的肽模拟物，或者
f)可检测标记。
12.权利要求1的方法，其中所述拮抗剂包含：
a)可溶性IL-33R；
b)小分子；或者
c)核酸。
13.权利要求14的方法，其中所述核酸与编码IL-33的多核苷酸特异杂交。
14.权利要求13的方法，其中所述核酸包含：
a)反义核酸；或者
b)小干扰RNA(siRNA)。
15.调节血细胞计数的方法，其包括施用有效量的IL-33的激动剂或者拮抗剂。
16.权利要求17的方法，其中所述IL-33激动剂增加：
a)总白细胞；
b)嗜中性粒细胞；
c)淋巴细胞；或者
d)嗜酸性粒细胞的计数。
17.权利要求15的方法，其中所述IL-33拮抗剂增加血小板的计数。
18.权利要求16的方法，其中所述IL-33拮抗剂减小：
a)总白细胞；
b)嗜中性粒细胞；
c)淋巴细胞；或者
d)嗜酸性粒细胞的计数。
19.权利要求1的免疫状况或者病症的诊断方法，其包括将结合组合物与生物样品接触，其中结合组合物特异结合IL-33，和测量或者测定结合组合物与生物样品的特异结合。
20.权利要求1的免疫状况或者病症的诊断试剂盒，其包含隔室和结合组合物，该结合组合物特异结合：
a)IL-33；
b)IL-33R复合体；
c)IL-33和IL-33R的复合体；或者
d)编码IL-33的核酸。
CNA2005800050705A 2004-02-17 2005-02-15 白细胞介素－33（il－33）和il－33受体复合物的用途 Pending CN1917902A (zh)

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