KR20200135826A - 리게리주맙을 사용하여 만성 자발성 두드러기를 치료하는 방법 - Google Patents

리게리주맙을 사용하여 만성 자발성 두드러기를 치료하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 개시는 IgE 길항제, 예를 들어 리게리주맙을 사용하여 만성 자발성 두드러기를 치료하는 방법에 관한 것이다. 만성 자발성 두드러기 환자를 치료하기 위한 IgE 길항제, 예를 들어 IgE 항체, 예컨대 리게리주맙뿐만 아니라, 의약품, 투여 요법, 약학적 제형, 투여량 형태 및 개시된 용도 및 방법에서 사용하기 위한 키트가 본원에 또한 개시된다.

Description

리게리주맙을 사용하여 만성 자발성 두드러기를 치료하는 방법
본 개시는, 리게리주맙을 사용하여 만성 자발성 두드러기를 치료하는 방법에 관한 것이다.
두드러기는, 가려운 발진 및/또는 혈관 부종을 특징으로 하는 이질적인 질병 군이다. 만성 두드러기는 6주 이상 지속적으로 또는 간헐적으로 존재하는 두드러기로 정의된다(Maurer M, Magerl M, Metz M, et al (2013) Revisions to the international guidelines on the diagnosis and therapy of chronic urticaria. J Dtsch Dermatol Ges.; Bernstein JA, Lang DM, Khan DA, et al (2014) The diagnosis and management of acute and chronic urticaria: 2014 update. J Allergy Clin Immunol; 133(5):1270-7). 그 다음 만성 두드러기는 두 개의 하위 군으로, 즉 만성 자발성 두드러기(CSU)와 유도성 두드러기(IU)로 더 분류되며, 후자는 열-, 감기- 또는 압력-두드러기와 같은 물리적 두드러기와 콜린성 두드러기와 같은 특수 변종을 포함한다. CSU는 알려지거나 알려지지 않은 원인으로 인한 6주 이상의 가려운 팽진 및/또는 혈관 부종의 자발적인 출현으로 정의된다(Zuberbier T, Aberer W, Asero R, et al (2014) The EAACI/GA(2) LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy; 69(7):868-87). 무증상 피부그림 두드러기와 CSU의 흔히 관찰되는 조합과 같은 CSU와 유도성 형태 두드러기의 조합이 가능하다.
이전에는, 원인을 알 수 없는 모든 만성 두드러기 형태를 "만성 특발성 두드러기"(CIU)로 명명하였다. 의학적 발전으로 인해, 이전에 "특발성"두드러기 형태로 간주된 것 중 일부에서 실제로 자가 항체가 검출될 수 있음이 현재 알려져 있다. 그러나, 자가 항체가 있는 이러한 만성 두드러기에서의 매일 변동하는 증상의 출현은 여전히 예측할 수 없으며, 입증 가능한 원인에 의해 유발되지 않으므로, 증상은 자발적으로 나타난다. 이전의 "특발성" 형태 중 일부가 검출 가능한 자가 항체를 실제로 가질 수 있음을 용어에 정확하게 반영하기 위해, 이런 집단을 현재는 국제 지침에 따라 만성 자발성 두드러기(CSU)로 지칭한다(Maurer M, Magerl M, Metz M, et al (2013) Revisions to the international guidelines on the diagnosis and therapy of chronic urticaria. J Dtsch Dermatol Ges.; Zuberbier T, Aberer W, Asero R, et al (2014) The EAACI/GA(2) LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy; 69(7):868-87). 의료 행위에서 "만성 특발성 두드러기"라는 표현의 사용은 더 이상 권장되지 않는다. 그러나, 이 새로운 명명 규칙이 전 세계 모든 지역에서 시행되지는 않으며, 미국과 같은 국가에서는 비특이적 병인이 있거나, 원인을 알 수 없는 만성 두드러기가 있는 환자 집단을 여전히 만성 특발성 두드러기(CIU)로 지칭하고 있다. 국제 지침에 따라, 상기 질병명은 일관성을 위해 본 문서 전체에서 CSU로 지칭할 것이다.
CSU의 평생 유병률은 약 1.8%이며 CSU 환자의 20%는 20년 후에도 여전히 상기 질병을 갖는다(Greaves M (2000) Chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol; 105(4):664-72; Zuberbier T, Balke M, Worm M, et al (2010) Epidemiology of urticaria: a representative cross-sectional population survey. Clin Exp Dermatol; 35(8):869-73). 질병 환자는, 관련 홍반 및/또는 혈관 부종 발현과 함께 가려운 발진을 자주 경험한다. 혈관 부종은 CSU 사례의 약 33~67%와 연관이 있는 것으로 보고되고 있다(Juhlin L (1981) Recurrent urticaria: clinical investigation of 330 patients. Br J Dermatol; 104(4):369-81; Toubi E, Kessel A, Avshovich N, et al (2004) Clinical and laboratory parameters in predicting chronic urticaria duration: a prospective study of 139 patients. Allergy; 59(8):869-73; Zuberbier T, Balke M, Worm M, et al (2010) Epidemiology of urticaria: a representative cross-sectional population survey. Clin Exp Dermatol; 35(8):869-73; Maurer M, Weller K, Bindslev-Jensen C, et al (2011) Unmet clinical needs in chronic spontaneous urticaria. A GA²LEN task force report. Allergy; 66(3):317-30). 두드러기의 전형적인 피부 병변은, 창백한 융기 병변 및 주변 홍반을 갖는 팽진과 발적이고, 크기는 수 밀리미터에서 수 센티미터에 걸치고. 일반적으로 군으로 발생하며 종종 합쳐져 큰 융합성 병변을 형성한다. CSU는 심한 가려움증과 연관되고 환자의 웰빙과 삶의 질에 큰 영향을 미치며, 그 영향은 중증 관상 동맥 질환에 필적할 만하다(Greaves MW (2003) Chronic idiopathic urticaria. Curr Opin Allergy Clin Immunol; 3(5):363-8. Review; Powell RJ, Du Toit GL, Siddique N, et al (2007) BSACI guidelines for the management of chronic urticaria and angio-oedema. Clin Exp Allergy; 37(5):631-50). 두드러기 및 두드러기 관련 혈관 부종의 증상은 일상 활동과 수면에 악영향을 미친다(O'Donnell BF, Lawlor F, Simpson J, et al (1997). The impact of chronic urticaria on the quality of life. Br J Dermatol; 136(2):197-201). 따라서 두드러기가 있는 환자를 관리하는 경우, 환자와 관련된 결과(예, DLQI)는 치료의 중요한 척도이다(Kaplan A, Ledford D, Ashby M, et al (2013) Omalizumab in patients with symptomatic chronic idiopathic/spontaneous urticaria despite standard combination therapy. J Allergy Clin Immunol; 132(1):101-9; Maurer M, Magerl M, Metz M, et al (2013) Revisions to the international guidelines on the diagnosis and therapy of chronic urticaria. J Dtsch Dermatol Ges; Zuberbier T, Aberer W, Asero R, et al (2014) The EAACI/GA(2) LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy; 69(7):868-87).
CSU의 발병기전은 완전히 명확하진 않다. CSU 사례의 최대 50%는 고-친화성 IgE 수용체(FcεRI) 또는 IgE 항체를 포함하는 여러 항원에 대항하는 히스타민-방출 자가항체와 연관이 있다; 이들 자가항체의 임상적 중요성은 명확하지 않지만, 이들 자가항체가 질병 발병기전에 관여할 수 있다는 제안은 있다(Kaplan AP (2002) Chronic urticaria--new concepts regarding pathogenesis and treatment. Curr Allergy Asthma Rep; 2(4):263-4; Sabroe RA, Greaves MW (2006) Chronic idiopathic urticaria with functional autoantibodies: 12 years on. Br J Dermatol; 154(5):813-9. Review). CSU 환자의 호염기구는, 자가항체의 잠재적인 역할과 무관하게 FcεRIα-매개 탈과립에서 뚜렷한 변화를 가질 수 있는 것으로 또한 제안된 바 있다(Eckman JA, Hamilton RG, Gober LM, et al (2008) Basophil phenotypes in chronic idiopathic urticaria in relation to disease activity and autoantibodies. J Invest Dermatol; 128(8):1956-63).
CSU의 치료는 도전적 과제이고, 진정 효과가 없는(2 세대) H1-항히스타민제(H1-AH)가 CSU의 증상 치료의 주류이다. 승인된 용량의 H1-AH는 일부 환자에게 완화를 제공하지만, 환자의 50% 이상이 정규 용량의 H1-AH에 반응하지 않는다. 현재의 국제 지침(Zuberbier T, Aberer W, Asero R, et al (2014) The EAACI/GA(2) LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy; 69(7):868-87)의 치료 알고리즘 제2 단계에 따라 승인 용량의 4배까지 용량을 상승시킨 경우에도 환자의 상당 부분이 두드러기 증상의 조절을 경험하지 못한다(Maurer M, Weller K, Bindslev-Jensen C, et al (2011) Unmet clinical needs in chronic spontaneous urticaria. A GA²LEN task force report. Allergy; 66(3):317-30; Marrouche N, Grattan C (2014) Update and insights into treatment options for chronic spontaneous urticaria. Expert Rev Clin Immunol; 10(3):397-403). 4배 용량의 H1-AH로 질병이 제어되지 않는 환자의 경우, 국제 지침의 치료 알고리즘의 제3 단계는 H1-AH에 오말리주맙 또는 시클로스포린 A, 또는 몬테루카스트를 추가하도록 한다.
두드러기에서 류코트리엔 수용체 길항제(LTRA)의 효능에 대한 증거 수준은 낮지만 몬테루카스트에 가장 적합하며, 결과적으로 이러한 오프-라벨(off-label) 치료에 대해 전문가로부터 약한 권장 사항만을 이끌어 냈다. 악화로 인해 필요한 경우, 전신 코르티코스테로이드의 단기 코스(최대 10일)를 제3 단계 치료 요법에 추가할 수 있다. 만성 전신 코르티코스테로이드 노출과 연관된 부작용으로 인해, 더 긴 치료 기간은 바람직하지 않다. 정맥 내 면역글로불린 G, 댑손, 하이드록시클로로퀸, H2-항히스타민제 (H2-AH), 메토트렉세이트, 및 시클로포스파미드와 같이 이전에 사용된 다른 치료 옵션은, 바람직하지 않은 치료 이익 위험 프로파일 또는 심각한 부작용 프로파일을 가지며, CSU 치료에 더 이상 권장되지 않는다(Kaplan AP (2002) Chronic urticaria--new concepts regarding pathogenesis and treatment. Curr Allergy Asthma Rep; 2(4):263-4 ; Powell RJ, Du Toit GL, Siddique N, et al (2007) BSACI guidelines for the management of chronic urticaria and angio-oedema. Clin Exp Allergy; 37(5):631-50; Zuberbier T, Aberer W, Asero R, et al (2014) The EAACI/GA(2) LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy; 69(7):868-87).
오말리주맙은, 표준 치료에 난치인 CSU 치료에 대해 승인된 치료법이며, 바람직한 치료 이익-위험 프로파일을 나타낸다. 이것은 재조합 인간화 IgG1 단일 클론 항체이고, 이는 IgE 분자의 C3(FcεRI 결합) 부위 내에서 IgE-특이적 에피토프에 결합하고, 잘 조절되지 않는 중등도 또는 중증 천식 및 표준 치료법에 난치인 CSU의 치료를 위해 많은 국가에서 필요로 한다. 완료된 2상 및 3상 연구는, H1-AH 치료에 실패한 CSU 환자와 H1 및 H2-AH 및 류코트리엔 수용체 길항제 병용 치료에 실패한 CSU 환자에게서 오말리주맙이 두드러기(예, 가려움증, 발진)의 징후와 증상을 개선함을 보여준다(Gober MD, Fishelevich R, Zhao Y, et al (2008) Human natural killer T cells infiltrate into the skin at elicitation sites of allergic contact dermatitis. J Invest Dermatol; 128(6):1460-9; Kaplan AP, Joseph K, Maykut RJ, et al (2008) Treatment of chronic autoimmune urticaria with omalizumab. J Allergy Clin Immunol; 122(3):569-73; Kaplan AP, Joseph K, Maykut RJ, et al (2008) Treatment of chronic autoimmune urticaria with omalizumab. J Allergy Clin Immunol; 122(3):569-73; Kaplan A, Ledford D, Ashby M, et al (2013) Omalizumab in patients with symptomatic chronic idiopathic/spontaneous urticaria despite standard combination therapy. J Allergy Clin Immunol; 132(1):101-9; Maurer M, Magerl M, Metz M, et al (2013) Revisions to the international guidelines on the diagnosis and therapy of chronic urticaria. J Dtsch Dermatol Ges). 오말리주맙 3상 연구(Q4882g)에서 발표된 데이터는, 오말리주맙이 용량 의존적 방식으로 매달 150 mg 또는 300 mg 용량으로 위약에 비해 CSU의 임상 발현 증상(예, 가려움증, 발진)을 안전하게 개선했으나 75 mg 용량은 그렇지 않았음을 입증했다(Kaplan A, Ledford D, Ashby M, et al (2013) Omalizumab in patients with symptomatic chronic idiopathic/spontaneous urticaria despite standard combination therapy. J Allergy Clin Immunol; 132(1):101-9; Maurer M, Magerl M, Metz M, et al (2013) Revisions to the international guidelines on the diagnosis and therapy of chronic urticaria. J Dtsch Dermatol Ges.). 1차 평가변수인, 12주차의 주간 가려움-중증도 점수에서 기준선으로부터의 평균(±SD) 변화는, 위약군에서 -5.1 ± 5.6, 75 mg 군에서 -5.9 ± 6.5(P = 0.46), 150 mg 군에서 -8.1 ± 6.4(P = 0.001), 300 mg 군에서 -9.8 ± 6.0(P <0.001)였고, 사전 지정된 모든 2차 평가변수(예, UAS7의 기준선으로부터의 변화, 발진 개수에 대한 주간 점수, UAS7 ≤ 6인 환자의 비율)는 용량 의존적이었다. 오말리주맙이 CSU 환자에게 어떻게 작용하는지에 대한 정확한 메커니즘은 알려져 있지 않다.
QGE031(리게리주맙)은, 오말리주맙보다 인간 면역글로불린 E (IgE)에 더 높은 친화성 결합을 갖는 인간화 단일클론 항체이다. 결합시, QGE031은 고 친화성 및 저 친화성 IgE 수용체(FcεRI 및 FcεRII) 모두와 IgE의 상호 작용을 차단할 수 있다. QGE031은 IgE 수용체 교차 결합을 매개할 수 없어 결과적으로 히스타민 방출을 매개할 수 없다(즉, 아나필락시스를 유발하지 않음). 환자가 QGE031을 투여받으면, 순환하는 IgE가 항-IgE 항체에 빠르게 결합되어, 비만 세포 및 호염기구의 IgE 수용체에 접근할 수 없게 된다. IgE는 아토피 환자에게서 보이는 FcεRI의 향상된 발현에 필요하고, 순환 호염기구에서의 FcεRI 발현의 감소는 QGE031 치료를 수반한다. 항-IgE 요법의 잠재적으로 유익한 기타 효과는, IgE 생성 감소, B 세포 수 감소 및 T 세포에 의한 사이토카인 생성 감소를 포함한다.
QGE031은 유리 IgE, 호염기구 FcεRI, 호염기구 표면 IgE의 용량- 및 시간-의존성 억제를 입증했고, 알레르기항원에 대한 피부 단자 테스트 반응은 오말리주맙에서 관찰된 것보다 정도와 기간에서 우수했다. 오말리주맙에 비해 우수한 QGE031의 친화성 및 약력학(PD) 결과는, CSU 환자에서의 우수한 약량과 우수한 임상 효능으로 해석될 수 있다 (도 2 참조).
본 발명자는 리게리주맙 또는 이의 항원-결합 단편을 이용해 CSU 환자를 치료하기 위한 요법을 현재 고안했고, 이는 CSU 환자에 대해 현저히 효과적이고 지속적인 반응을 제공한다. 따라서, 만성 자발성 두드러기(CSU)를 치료하기 위한 방법이 본원에 개시되고, 약 24 mg 내지 약 240 mg의 용량의 리게리주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이를 필요로 하는 환자에게 0주차 중에 피하(SC) 투여하고, 이후에 4주차 중에 시작하여 매월(4주마다) 약 24 mg 내지 약 240 mg의 용량으로 SC 투여하는 단계를 포함하되,
리게리주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
SEQ ID NO:62로 제시된 아미노산 서열을 포함한 면역글로불린 VH 도메인, 및 SEQ ID NO:1로 제시된 아미노산 서열을 포함한 면역글로불린 VL 도메인을 포함한다.
도 1은 리게리주맙 CSU 임상 시험 설계를 나타낸다.
도 2 패널은 다양한 치료군(위약, 24 mg, 72 mg, 240 mg의 QGE031, 300mg의 Xolair/오말리주맙) 및 다양한 바이오 마커 및 피부 단자 검사 결과에 대한 B2203의 개별 환자 데이터를 나타낸다. IgE 수준이 250 IU/ml을 초과한 환자는, 삼각형 기호를 연결하는 점선으로 나타낸다. 표지 'FcεR1'과 'sIgE'는 호염기구 Fc 엡실론 수용체 유형 1과 표면 결합 IgE이고, 단위는 용해성 형광단 당량 분자(MESF)이다. '팽진'은 피부 단자 검사에서 알레르기항원에 의해 유도된 팽진 크기를 지칭하고, 이것은 통계적 분포를 정확히 나타내기 위해 제곱근 척도로 그려진 모든 희석 데이터의 합계이다.
도 3은 피부 단자 시험의 팽진 요소에 대한 QGE031의 예측 용량 반응성 곡선을 나타낸다. 24 mg 용량은 최대로 가능한 반응의 50~70%를 달성할 것으로 예측되었다. 환자 집단의 중간 50%에 대한 반응의 범위는, 매우 작은 값에서 높은 값까지이나 최대 반응은 아니다. 72 mg의 용량은 용량 반응성 곡선의 선형 영역과 포화 영역 사이의 전이에 가까운 것으로 추정되는 반면에, 240 mg은 최대 효능을 달성할 것으로 예상되었다. 따라서, 24 mg은 최소 유효 용량이 아니라 오말리주맙과 동일한 범위에 있을 것으로 예상되었던 '차선 용량'을 나타낸다. 오말리주맙 300 mg q4w는, QGE031 72 mg q4w에 대한 반응보다 약간 낮은 반응을 보일 것으로 예측된다.
도 4는 QGE031을 24, 72 및 240 mg 다회 투여하고 120 mg 단회 용량의 효과를 UAS7 변화에 대해 기준선으로부터 나타내고 있다. x 축은 주 단위의 시간을 나타내고, y 축은 기준선으로부터 UAS7 변화를 나타내며, 음영 처리된 밴드는 80% 신뢰 구간이다. 처음 4 내지 6주 동안 72, 120 또는 240 mg의 QGE031에 대한 환자의 반응 간에 유의한 차이가 없음을 알 수 있다. 단지 24 mg 용량만 효능이 더 낮지만, 심지어 이 용량의 QGE031도 대조군 위약 치료보다 낫다.
QGE031로도 알려진 리게리주맙은 일반적으로 Y자형 4량체 분자로, 각 상부 아암의 말단에 항원 결합 부위를 갖는다. 항원 결합 부위는, 중쇄 가변 부위 (VH)의 3개의 상보성 결정 부위(CDR)와 경쇄 가변 부위(VL)의 3개의 CDR에 의해 형성된다. VH 및 VL 모두에서, CDR은 4개의 프레임워크 부위(FR)와 교번하고, 일반식 FR1-CDR1-FR2-a CDR2-FR3-CDR3-FR4의 폴리펩티드 사슬을 형성한다. 리게리주맙은 미국 특허 번호 제7,531,169호에 Mab 2 (CL-2C)로 개시되고 SEQ ID NO:61 및 62로 정의되며, 이는 전체가 본원에 참조로 포함된다.
"포함하는"이라는 용어는 "함유하는" 및 "이루어진"을 포괄하고, 예를 들어, X를 "포함하는" 조성물은 배타적으로 X로 이루어질 수 있거나, 추가의 어떤 것, 예를 들어 X + Y를 포함할 수 있다.
수치 값 x에 관한 용어 "약"은, 예를 들어 +/-10%를 의미한다. 숫자 범위 또는 숫자 목록의 앞에 사용될 때, "약"이라는 용어는 시리즈의 각각의 숫자에 적용되고, 예를 들어 "약 1 내지 5"라는 문구는 "약 1 내지 약 5"로 해석되어야 하거나, 예를 들어 "약 1, 2, 3, 4"라는 문구는 "약 1, 약 2, 약 3, 약 4 등"으로 해석되어야 한다.
"실질적으로"이라는 단어는 "완전히"를 배제하지는 않고, 예를 들어, Y가 "실질적으로 없는" 조성물은 Y가 완전히 없을 수 있다. 필요할 때에는, "실질적으로"이라는 단어는 본 발명의 정의로부터 생략될 수 있다.
본원에 언급된 바와 같은 "항체"라는 용어는 자연 발생 및 전체 항체를 포함한다. 자연 발생 "항체"는 디설파이드 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄를 포함하는 당단백질이다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 부위(본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 부위로 이루어진다. 중쇄 불변 부위는 CH1, CH2 및 CH3인 3개의 도메인으로 이루어진다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 부위(본원에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 부위로 이루어진다. 경쇄 불변 부위는 CL인 1개의 도메인으로 이루어진다. VH 및 VL 부위는 초가변 부위 또는 상보성 결정 부위(CDR: complementarity determining region)라 칭하는 초가변성의 부위로 더 하위분할될 수 있는데, 이들 사이에 프레임워크 부위(FR: framework region)라 칭하는 더 보존된 부위가 산재된다. 각각의 VH 및 VL은 하기 순서로 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 이루어진다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 부위는, 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 부위는 숙주 조직 또는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있고, 면역계의 다양한 세포(예, 이펙터 세포) 또는 전통적인 보체 시스템의 제1 성분(C1q)을 포함한다. 예시적인 항체는 리게리주맙 항체(미국 특허 제7,531,169호)를 포함하고, 이의 개시는 본원에 그 전체가 참조로 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 항체의 "항원-결합 단편"이라는 용어는, 항원(예, IgE)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유한 항체의 단편을 지칭한다. 항체의 항원-결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 나타났다. 항체의 "항원-결합 부분"이라는 용어 내에 포괄된 결합 단편의 예는, VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; 힌지 부위에서 디설파이드 브리지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab)2 단편; VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편(Ward et al., 1989 Nature 341:544-546); 및 단리된 CDR을 포함한다. 예시적인 항원-결합 단편은, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함한 가변 경쇄 부위, 그리고 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함한 가변 중쇄 부위를 갖는 리게리주맙의 CDR을 포함하되, CDRL1은 SEQ ID NO:3으로 구성되고, CDRL2는 SEQ ID NO:4로 구성되고, CDRL3은 SEQ ID NO:5로 구성되고, CDRH1은 SEQ ID NO:6으로 구성되고, CDRH2는 SEQ ID NO:7로 구성되고 CDRH3은 SEQ ID NO:8로 구성되며 여기서 항체는 IgE에 특이적으로 결합한다.
또한, Fv 단편의 2개의 도메인, VL 및 VH는 별도의 유전자에 의해 암호화되지만, 이들을 단일 단백질 사슬로 만들 수 있는 합성 링커에 의해 재조합 방법을 사용하여 연결될 수 있고, 여기서 VL 및 VH 부위가 쌍을 이루어 1가 분자(단쇄 Fv(scFv)로 알려짐; 예를 들어, Bird et al., 1988 Science 242:423-426; 및 Huston et al., 1988 Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883 참조)를 형성한다. 이러한 단쇄 항체는 또한 "항체"라는 용어 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 단쇄 항체 및 항원-결합 부분은 당업자에게 알려진 종래의 기법을 이용하여 얻어진다.
본원에 사용된 바와 같이, "단리된 항체"는, 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다(예를 들어, IgE에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 IgE 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없음). 본원에 사용된 바와 같이, "단일클론 항체" 또는 "단일클론 항체 조성물"이라는 용어는 단일 분자 조성물의 항체 분자의 제제를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, "인간 항체"라는 용어는, 프레임워크 및 CDR 부위 둘 모두가 인간 기원의 서열로부터 유래되는 가변 영역을 갖는 항체를 포함하도록 의도된다. "인간 항체"는 인간, 인간 조직 또는 인간 세포에 의해 생성될 필요는 없다. 본 개시의 인간 항체는 인간 서열에 의해 암호화되지 않은 아미노산 잔기(예, 시험관내 무작위 또는 부위 특이적 돌연변이유발에 의해, 항체 유전자의 재조합 동안 생체내 연접부에서의 N-뉴클레오티드 첨가에 의해, 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 개시된 공정 및 조성물의 일부 구현예에서, IgE 항체는 인간 항체, 단리된 항체, 및/또는 단일클론 항체이다.
본원에 사용되는 바와 같이, "항-인간 IgE 항체"는, 고 친화성 수용체 FcεRI에 대한 이러한 IgE의 결합을 억제하거나 실질적으로 감소시키는 방식으로 인간 IgE에 결합하는 항체를 의미한다
"친화성"이라는 용어는 단일 항원 부위에서의 항체와 항원 사이의 상호작용의 세기를 지칭한다. 각각의 항원 부위 내에서, 항체 "아암"의 가변 부위는 여러 부위에서 항원과 약한 비공유 결합력을 통해 상호작용하고, 상호작용이 많을수록 친화성은 더욱 세다. 다양한 종의 IgE에 대한 항체의 결합 친화성을 평가하기 위한 표준 검정은 당해 분야에 알려져 있고, 예를 들어 ELISA, 웨스턴 블롯 및 RIA를 포함한다. 항체의 결합 동역학(예, 결합 친화성)은 또한 당해 분야에 알려진 검정에 의해 평가될 수 있고, 예를 들어 KD는 Biacore® 분석을 사용하여 측정될 수 있다.
당해 분야에 알려지고 본원에 기재된 방법론에 따라 측정되는 바와 같이, 하나 이상의 IgE의 기능적 특성(예, 생화학적, 면역화학적, 세포성, 생리적 또는 다른 생물학적 활성 등)을 "억제하는" 항체는, 항체의 부재 시(또는 무관한 특이성의 대조군 항체가 존재하는 경우) 나타나는 것에 비해 특정 활성이 통계적으로 유의미하게 감소되는 것에 관련되는 것으로 이해될 것이다. IgE 활성을 억제하는 항체는, 예를 들어 측정된 매개변수의 적어도 약 10%, 적어도 50%, 80%, 90% 정도 통계적으로 유의미한 감소에 영향을 끼치고, 개시된 방법 및 조성물의 특정 구현예에서, 사용된 IgE 항체는 IgE 기능적 활성을 95%, 98% 또는 99% 초과로 억제할 수 있다.
"유도체"라는 용어는, 달리 표시되지 않는 한, IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 본 개시에 따른 리게리주맙의, 예를 들어 규정된 서열(예, 가변 도메인)의, 아미노산 서열 변이체, 및 공유 변형(예, 페길화, 탈아미노화, 하이드록실화, 인산화, 메틸화 등)을 정의하도록 사용된다. "기능적 유도체"는, 개시된 IgE 항체와 공통으로 정성적인 생물학적 활성을 갖는 분자를 포함한다. 기능적 유도체는, 본원에 개시된 바와 같이 IgE 항체의 단편 및 펩티드 유사체를 포함한다. 단편은, 본 개시에 따른 폴리펩티드의 서열 내의 부위, 예를 들어 규정된 서열의 부위를 포함한다. 본원에 개시된 IgE 항체의 기능적 유도체(예, 리게리주맙의 기능적 유도체)는 바람직하게는 VH 및/또는 VL 도메인을 포함하고, 이는 본원에 개시된 IGE 항체 및 이의 항원-결합 단편의 VH 및/또는 VL 서열과 적어도 약 65%, 75%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 심지어 99%의 전체 서열 동일성을 갖고, 인간 IgE에 대한 결합 능력을 실질적으로 보유한다.
"실질적으로 동일한"이라는 문구는, 관련 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열(예, VH 또는 VL 도메인)이 특정 기준 서열과 비교하여 (예를 들어, 보존된 아미노산 치환을 통해) 동일하거나 실질적인 차이가 없는 것을 의미한다. 실질적인 차이가 없음은 규정된 부위(예, VH 또는 VL 도메인)의 5개의 아미노산 서열에서의 미미한 아미노산 변화, 예컨대 1개 또는 2개의 치환을 포함한다. 항체의 경우에, 제2 항체는 동일한 특이성을 갖고, 이것의 친화성의 적어도 50%를 갖는다. 본원에 개시된 서열과 실질적으로 동일한 서열(예, 적어도 약 85%의 서열 동일성)은 또한 본 출원의 일부이다. 일부 구현예에서, 유도체 IgE 항체(예, 리게리주맙의 유도체, 예를 들어 리게리주맙 바이오시밀러 항체)의 서열 동일성은, 개시된 서열에 비해 약 90% 이상, 예를 들어 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상일 수 있다.
자연적인 폴리펩티드 및 이의 기능적 유도체와 관련하여 "동일성"은 최대 백분율 동일성을 달성하도록 필요한 경우 서열을 정렬하고 갭을 도입한 이후에 상응하는 자연적인 폴리펩티드의 잔기와 동일한 후보 서열에서의 아미노산 잔기의 백분율로서 본원에서 정의되며, 서열 동일성의 일부로서 임의의 보존적 치환을 고려하지 않는다. N- 또는 C-말단의 연장 및 삽입은 동일성을 감소시키는 것으로 해석되어서는 안 된다. 정렬을 위한 방법 및 컴퓨터 프로그램은 공지되어 있다. 동일성 백분율은 표준 정렬 알고리즘, 예를 들어 Altshul et al.((1990) J. Mol. Biol., 215: 403 410)에 의해 설명된 BLAST(Basic Local Alignment Search Tool); Needleman et al.((1970) J. Mol. Biol., 48: 444 453)의 알고리즘; 또는 Meyers et al.((1988) Comput. Appl. Biosci., 4:11 17 참조)의 알고리즘에 의해 결정될 수 있다. 파라미터 세트는 갭 페널티 12, 갭 연장 페널티 4 및 프레임쉬프트 갭 페널티 5를 갖는 블로섬(Blosum) 62 스코어링 매트릭스일 수 있다. 2개의 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열 사이의 백분율 동일성은, PAM120 가중치 잔기 표, 갭 길이 페널티 12 및 갭 페널티 4를 사용하여 ALIGN 프로그램(버전 2.0)에 통합된 E. Meyers와 W. Miller((1989) CABIOS, 4:11-17)]의 알고리즘을 사용하여 또한 결정될 수 있다.
아미노산(들)"은, 예를 들어 모든 자연 발생 L-α-아미노산을 지칭하고, D-아미노산을 포함한다. “아미노산 서열 변이체"라는 문구는 본 개시에 따른 서열과 비교하여 이의 아미노산 서열에서 약간의 차이를 갖는 분자를 지칭한다. 예를 들어, 규정된 서열의, 본 개시에 따른 항체의 아미노산 서열 변이체는 여전히 인간 IgE에 결합하는 능력을 갖는다. 아미노산 서열 변이체는, 치환 변이체(본 개시에 따른 폴리펩티드에서 적어도 하나의 아미노산 잔기가 제거되고, 동일한 위치에서 대신에 상이한 아미노산이 삽입된 것), 삽입 변이체(본 개시에 따른 폴리펩티드의 특정 위치에서 아미노산에 바로 인접하여 하나 이상의 아미노산이 삽입된 것) 및 결실 변이체(본 발명에 따른 폴리펩티드에서 하나 이상의 아미노산이 제거된 것)를 포함한다.
"약학적으로 허용 가능한"이라는 용어는 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 효과를 방해하지 않는 비독성 물질을 의미한다.
화합물, 예를 들어 IgE 결합 분자 또는 다른 제제와 관련하여 "투여하는"이라는 용어는, 임의의 경로에 의해 환자에게 그 화합물을 전달하는 것을 지칭하도록 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료학적으로 유효한 양"은 IgE 길항제, 예를 들어 IgE 결합 분자(예, IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 리게리주맙) 또는 IgE 수용체 결합 분자(예, IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편)의 양을 지칭하고, 이는, 장애 또는 재발하는 장애를 치료하거나 예방하거나(가능하면), 이의 발병을 방지하거나(가능하면), 치유하거나, 지연시키거나, 이의 중증을 감소시키거나, 이의 적어도 하나의 증상을 경감시키거나, 이러한 치료의 부재 하에서 예상되는 것을 넘어 환자의 생존을 연장하기 위해 환자(예컨대, 인간)에게 단회 또는 다회 용량 투여 시 효과적인 양이다. 단독으로 투여된 개별 활성 성분(예, IgE 길항제, 예를 들어 리게리주맙)에 적용되는 경우에, 상기 용어는 그 성분 단독을 지칭한다. 조합에 적용되는 경우에, 이 용어는 조합해서, 연속적으로, 또는 동시에 투여되든지 간에, 치료 효과를 가져오는 활성 성분이 병용된 양을 지칭한다.
"치료" 또는 "치료한다"라는 용어는 본원에서 대상자가 특정 질병(예, CSU), 질병(예, CSU)과 연관된 증상, 또는 상기 질병(예, CSU)의 발생에 대한 소인(적용 가능한 경우)을 갖는 경우에 그 목적이 그 질병을 치유하거나(적용 가능한 경우), 이의 발병을 지연시키거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 하나 이상의 증상을 완화하거나 경감시키거나, 그 질병을 개선하거나, 임의의 연관된 질병 증상 또는 질병의 발생에 대한 소인을 감소시키거나 개선하려는 경우에 대상자 또는 대상자로부터의 단리된 조직 또는 세포주에 대한 본 발명에 따른 IgE 항체, 예를 들어 리게리주맙, 또는 상기 항-IgE 항체를 포함하는 약학적 조성물의 도포 또는 투여로 정의된다. "치료" 또는 "치료한다"라는 용어는, 질병을 갖는 것으로 의심되는 환자, 및 아프거나 질병 또는 의학 질환을 겪는 것으로 진단된 환자를 치료하는 것을 포함하고, 임상 재발의 억제를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "환자 집단"이라는 문구는 환자군을 의미하도록 사용된다. 개시된 방법의 일부 구현예에서, IgE 길항제(예, IgE 항체, 예컨대 리게리주맙)를 사용하여 CSU 환자 집단을 치료한다.
본원에 사용된 바와 같이, "CSU에 대한 전신 치료를 이전에 받지 않았던" 및 "미치료"라는 문구는, CSU에 대한 전신 제제, 예를 들어 시클로스포린 A, 몬테루카스트, H1-항히스타민제(H1-AH), H2-AH, 및 류코트리엔 수용체 길항제(LTRA), 생물제제(예, 오말리주맙) 등으로 치료를 이전에 받지 않았던 CSU 환자를 지칭한다. 전신 제제(즉, 경구로, 주사 등으로 제공받는 제제)는, 이 전신 제제가 환자에게 전달되는 경우에 전신(몸 전체) 효과를 갖는 점에서, 국소 제제(예, 국부 및 광선 요법)와 다르다. 개시된 방법, 요법, 용도, 키트 및 약학적 조성물의 일부 구현예에서, 환자는 CSU에 대한 전신 치료를 이전에 투여 받지 않았다.
본원에 사용된 바와 같이, "CSU에 대한 전신 제제로 이전에 치료를 받았던"과 같은 문구는, 전신 제제를 사용하여 CSU 치료를 이전에 경험했던 환자를 의미하도록 사용된다. 이러한 환자는 오말리주맙과 같은 생물제제로 이전에 치료를 받았던 환자, 및 또는 시클로스포린과 같은 비생물제제로 이전에 치료를 받았던 환자를 포함한다. 본 개시의 일부 구현예에서, 환자는 CSU에 대한 전신 제제를 이전에 투여 받았다. 일부 구현예에서, 환자는 CSU에 대한 전신 제제(예, 시클로스포린)를 이전에 투여 받았지만, 이 환자는 CSU에 대한 전신 생물학적 약물(즉, 살아있는 유기체에 의해 생성된 약물, 예를 들어 항체, 수용체 디코이 등)(예, 오말리주맙)을 이전에 투여받지 않았다. 이 경우에, 이 환자를 "생물제제-미치료"라고 지칭한다. 일부 구현예에서, 환자는 생물제제-미치료 상태이다.
본원에 사용된 바와 같이, 환자와 관련하여 "선택하는" 및 "선택된"은, 소정의 기준을 갖는 특정 환자를 기초로 하여(특정 환자에 기인해서) 더 큰 환자군으로부터 특정 환자를 특정적으로 선택함을 의미하도록 사용된다. 유사하게, "선택적으로 치료하는"은 특정 질병을 갖는 환자에게 치료를 제공하는 것을 지칭하고, 여기서 이 환자는 소정의 기준을 갖는 특정 환자를 기초로 하여 더 큰 환자군으로부터 특정적으로 선택된다. 유사하게, "선택적으로 투여하는"은, 소정의 기준을 갖는 특정 환자를 기초로 하여(특정 환자에 기인해서) 더 큰 환자군으로부터 특정적으로 선택된 환자에게 약물을 투여하는 것을 지칭한다. 더 큰 군에서의 환자의 자격에만 기초하여 표준 치료 요법을 전달하기보다는, 오히려 선택하고, 선택적으로 치료하고, 선택적으로 투여함으로써, 환자의 개인 병력(예, 이전의 치료학적 개입, 예를 들어 생물제제에 의한 이전의 치료), 생물제제(예, 특정 유전 마커), 및/또는 발현(예, 특정 진단 기준을 충족하지 않음)에 기초하여 개인별 치료법을 전달하는 것을 의도한다. 본원에 사용된 바와 같은 치료의 방법과 관련하여, 선택하는 행위는 특정 기준을 갖는 환자의 우연한 치료를 지칭하지 않고, 오히려 특정 기준을 갖는 환자에 기초하여 환자에 대해 치료를 투여하기 위한 의도적인 선택을 지칭한다. 따라서, 선택적인 치료/투여는, 개인 병력, 질병의 발현, 및/또는 생물제제와 무관하게 특정 질병을 갖는 모든 환자에게 특정 약물을 전달하는 표준 치료/투여와 다르다. 일부 구현예에서, 환자는 CSU를 갖는 것에 기초하여 치료에 선택되었다.
IgE 길항제
다양하게 개시된 공정, 키트, 용도 및 방법은 IgE 길항제, 예를 들어 IgE 결합 분자(예, 가용성 IgE 수용체, IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 리게리주맙) 또는 IgE 수용체 결합 분자(예, IgE 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)를 사용한다. 일부 구현예에서, IgE 길항제는 IgE 결합 분자, 바람직하게는 IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
일 구현예에서, IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, SEQ ID NO:2로 제시되는 아미노산 서열을 포함한 면역글로불린 VH 도메인, 및 SEQ ID NO:1로 제시되는 아미노산 서열을 포함한 면역글로불린 VL 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함한 가변 경쇄 부위, 그리고 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함한 가변 중쇄 부위를 포함하되, CDRL1은 SEQ ID NO:3으로 구성되고, CDRL2는 SEQ ID NO:4로 구성되고, CDRL3은 SEQ ID NO:5로 구성되고, CDRH1은 SEQ ID NO:6으로 구성되고, CDRH2는 SEQ ID NO:7로 구성되고 CDRH3은 SEQ ID NO:8로 구성되며 여기서 항체는 IgE에 특이적으로 결합한다.
대안적으로, 개시된 방법에 사용되는 바와 같은 IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 서열에 의해 본원에 제시된 IgE 항체의 유도체(예, 페길화된 변이체, 글리코실화 변이체, 친화성-성숙 변이체 등)를 포함할 수 있다. 대안적으로, 개시된 방법에 사용되는 IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 VH 또는 VL 도메인은, 본원에 제시된 VH 또는 VL 도메인과 실질적으로 동일한 VH 또는 VL 도메인(예, SEQ ID NO:2 및 61에 제시된 것)을 가질 수 있다. 본원에 개시된 인간 IgE 항체는, SEQ ID NO:2로 제시된 것과 실질적으로 동일한 중쇄 및/또는 SEQ ID NO:1로 제시된 것과 실질적으로 동일한 경쇄를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 인간 IgE 항체는, SEQ ID NO:2를 포함한 중쇄와 SEQ ID NO:1를 포함한 경쇄를 포함할 수 있다.
개시된 방법에 사용된 바람직한 IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 항체이고, 특히 미국 특허 제7,531,169호의 실시예 10의 표 2에 설명된 리게리주맙이고, 이 특허는 본원에 참조로 전체가 포함된다.
CSU에 대한 IgE 길항제의 치료 방법 및 용도
개시된 IgE 길항제, 예를 들어 IgE 결합 분자(예, IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 리게리주맙) 또는 IgE 수용체 결합 분자(예, IgE 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 CSU 환자(예, 인간 환자)를 치료하기 위해 시험관내, 생체외에서 사용될 수 있거나, 약학적 조성물로 포함될 수 있고 생체내 투여될 수 있다.
두드러기는, 가려운 발진 및/또는 혈관 부종을 특징으로 하는 이질적인 질병군이다.
만성 두드러기는 6주 이상 동안 연속적으로 또는 간헐적으로 존재하는 두드러기로 정의된다(Maurer, et al 2013, Bernstein, et al 2014). 그 다음 만성 두드러기는 두 개의 하위군, 즉 만성 자발성 두드러기(CSU)와 유도성 두드러기(IU)로 더 분류되며, 후자는 열-, 감기- 또는 압력-두드러기와 같은 물리적 두드러기와 콜린성 두드러기와 같은 특수 변종을 포함한다. CSU는 알려지거나 알려지지 않은 원인으로 인해 6주 이상의 가려운 팽진 및/또는 혈관 부종의 자발적인 출현으로 정의된다(Zuberbier, et al 2014). 무증상 피부그림 두드러기와 CSU의 흔히 관찰되는 조합과 같은 CSU와 유도성 형태 두드러기의 조합이 가능하다.
CSU 치료의 유효성은 CSU 질병 상태 및/또는 CSU 임상 반응을 측정하기 위해 다양하게 공지된 방법 및 도구를 사용하여 평가될 수 있다. 예를 들어, 주간 발진 중증도 점수(HSS7), 주간 가려움 중증도 점수(ISS7) 및 주간 두드러기 활성도 점수(UAS7)가 있다.
일부 구현예에서, 환자는 적어도 20주, 적어도 48주, 적어도 52주, 또는 적어도 2년 동안 청구된 방법에 따라 HS에 대해 치료된다.
일부 구현예에서, 환자는 이전에 종래의 전신 CSU 치료법에 부적절한 반응을 보였다.
일부 구현예에서, 환자는 중등도 내지 중증 CSU를 갖는 청소년 환자(12세 이상)이다. 일부 구현예에서, 환자는 중등도 내지 중증 CSU를 갖는 성인 환자이다.
일부 구현예에서, 청구된 방법에 따른 치료에 반응하여, 환자는 HSS7 점수에 의해 측정시, 단지 초기 투약 1주 후에 발진의 신속한 감소를 경험한다.
IgE 길항제, 예를 들어 IgE 결합 분자(예, IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 리게리주맙) 또는 IgE 수용체 결합 분자(예, IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합되는 경우에 약학적 조성물로서 사용될 수 있다. 이러한 조성물은, IgE 길항제 이외에, 담체, 다양한 희석제, 충진제, 염, 완충액, 안정화제, 가용화제 및 당해 분야에 알려진 다른 물질을 함유할 수 있다. 담체의 특성은 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 개시된 방법에서 사용하기 위한 약학적 조성물은, 특정 표적 장애의 치료를 위한 추가적인 치료 제제를 또한 함유할 수 있다. 예를 들어, 약학적 조성물은 또한 소염제 또는 항-가려움 제제를 포함할 수 있다. 이러한 추가 인자 및/또는 제제는, IgE 결합 분자와의 시너지 효과를 생성하거나, IgE 길항제, 예를 들어 IgE 결합 분자(예, IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 리게리주맙) 또는 IgE 수용체 결합 분자(예, IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편)에 의해 생긴 부작용을 최소화하기 위해, 약학적 조성물에 포함될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 개시된 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물은 120 mg/ml의 리게리주맙을 포함한다.
개시된 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물은 종래의 방식으로 제조될 수 있다. 일 구현예에서, 약학적 조성물은 동결 건조의 형태로 제공된다. 즉시 투여를 위해, 이것은 적절한 수용액 담체, 예를 들어 주사용 무균수 또는 무균 완충 생리 식염수에 용해된다. 볼루스 주사보다는 주입에 의한 투여를 위해 더 큰 용적의 용액을 구성하는 것이 바람직하다고 생각되면, 제형화시 인간 혈청 알부민 또는 환자 자신의 헤파린 혈액을 식염수에 포함시키는 것이 유리할 수 있다. 이렇게 생리학적으로 불활성인 단백질이 과량으로 존재하면, 주입 용액과 함께 사용되는 튜브 및 용기 벽으로의 흡착에 의한 항체의 소실을 방지한다. 알부민을 사용하는 경우, 적절한 농도는 식염수 용액의 0.5 중량% 내지 4.5 중량%이다. 다른 제형은 즉시 사용 가능한 액체 제형을 포함하고, 이는 예를 들어 바이알, 시린지, 오토 인젝터 등에 배치될 수 있다.
항체, 예를 들어 IgE에 대한 항체는 전형적으로 비경구 투여에 준비된 수용액 형태, 또는 투여 전에 적절한 희석제와의 재구성을 위한 동결 건조의 형태로서 제형화된다. 개시된 방법 및 용도의 바람직한 구현예에서, IgE 길항제, 예를 들어 IgE 항체, 예를 들어 리게리주맙은 즉시 사용 가능한 약학적 액체 제형으로서 제형화된다. 개시된 방법 및 용도의 일부 구현예에서, IgE 길항제, 예를 들어 IgE 항체, 예를 들어 리게리주맙은 동결 건조의 형태로서 제형화된다. 적합한 동결 건조 제형은 피하 투여를 허용하기 위해 작은 액체 용적(예, 2 mL 이하, 예를 들어 2 mL, 1 mL 등)으로 재구성될 수 있고, 용액에 낮은 수준의 항체 응집을 제공할 수 있다. 제품 HERCEPTIN™(트라스투주맙), RITUXAN™(리툭시맙), SYNAGIS™(팔리비주맙) 등을 비롯하여 의약품의 활성 성분으로서의 항체의 사용은 현재 널리 퍼져 있다. 의약품 등급으로의 항체의 정제를 위한 기법은 당해 분야에 공지되어 있다. 치료학적 유효량의 IgE 길항제, 예를 들어 IgE 결합 분자(예, IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 리게리주맙) 또는 IgE 수용체 결합 분자(예, IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편)가 정맥내, 피내 또는 피하 주사에 의해 투여되는 경우에, IgE 길항제는, 발열원 비함유의 비경구로 허용 가능한 용액의 형태가 될 것이다. 정맥내, 피내 또는 피하 주사를 위한 약학적 조성물은, IgE 길항제 이외에 등장성 비히클, 예컨대 염화나트륨, 링거액, 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 젖산 링거액, 또는 당해 분야에 알려진 다른 비히클을 함유할 수 있다.
본 개시의 치료 방법 또는 용도의 일부를 실행하는 데 있어서, 치료학적 유효량의 IgE 길항제, 예를 들어 IgE 결합 분자(예, IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 리게리주맙) 또는 IgE 수용체 결합 분자(예, IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 환자, 예를 들어 포유류(예, 인간)에게 투여된다. 개시된 방법이 IgE 길항제(예, 리게리주맙)를 사용하여 CSU 환자를 치료한다고 이해되지만, 이는, 환자가 궁극적으로 IgE 길항제로 치료된다면, 이러한 IgE 길항제 치료법이 반드시 단일 치료법임을 배제하지는 않는다. 실제로, IgE 길항제에 의한 치료에 환자가 선택되면, IgE 길항제(예, 리게리주맙)는 단독으로 또는 CSU 환자를 치료하기 위한 다른 제제 및 치료제와 병용되어, 예를 들어 적어도 하나의 추가 CSU 제제와 병용되어 본 개시의 방법에 따라 투여될 수 있다. 하나 이상의 추가 CSU 제제(들)와 동시 투여되는 경우, IgE 길항제는 다른 제제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여된다면, 주치의는 다른 제제와 병용하여 IgE 길항제를 투여하는 적당한 순서 및 동시 전달을 위한 적당한 투여량을 결정할 것이다.
다양한 치료제는, 유리하게는 CSU의 치료 동안 개시된 IgE 항체, 예컨대 리게리주맙과 병용될 수 있다. 이러한 치료법은, 국소 치료(크림[비 스테로이드 또는 스테로이드], 세척, 소독제), 전신 치료(예, 생물제제, 항생제 또는 화학물질을 이용), 방부제, 광역학 요법 및 외과적 시술(레이저, 배액 또는 절개, 절제)을 포함한다.
개시된 IgE 항체, 예컨대 리게리주맙과 사용하기 위한 국소 CSU 제제의 비제한적인 예는, 벤조일 페록사이드, 국소 스테로이드 크림, 아미노글리코시드 군의 국소 항생제, 예컨대 클린다마이신, 겐타마이신 및 에리쓰로마이신, 레소르시놀 크림, 요오드 스크럽 및 클로르헥시딘을 포함한다.
개시된 IgE 항체, 예컨대 리게리주맙과 함께 사용하기 위해 전신 치료에 사용되는 CSU 제제의 비제한적인 예는, IgE 길항제(오말리주맙)를 추가로 포함한다.
CSU 치료 중에, 개시된 IgE 항체, 예컨대 리게리주맙과 병용해서 사용하기 위한 추가적인 CSU 제제는, 시클로스포린 및 코르티코스테로이드(주사 또는 경구)를 포함한다.
당업자는, 개시된 IgE 항체, 예컨대 리게리주맙과의 동시 전달을 위한 상기 CSU 제제의 적절한 투여량을 알수 있을 것이다.
IgE 길항제, 예를 들어 IgE 결합 분자(예, IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 리게리주맙) 또는 IgE 수용체 결합 분자(예, IgE 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 편리하게는 비경구로 투여되고, 예를 들어 정맥내(예, 전주 또는 다른 말초 정맥으로), 근육내 또는 피하 투여된다. 본 개시의 약학적 조성물을 사용한 정맥내(IV) 치료 기간은, 치료 중인 질병의 중증도, 병태, 및 각각의 개별 환자의 개인 반응에 따라 다를 것이다. 본 개시의 약학적 조성물을 사용한 피하(SC) 치료가 또한 고려된다. 건강 관리 제공자는, 본 개시의 약학적 조성물을 사용해서 적당한 IV 또는 SC 치료 기간 및 치료의 투여 시기를 결정할 것이다. 바람직한 구현예에서, IgE 길항제(예, 리게리주맙)는 피하(SC) 경로를 통해 투여된다.
IgE 길항제, 예를 들어 IgE 결합 분자(예, IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 리게리주맙) 또는 IgE 수용체 결합 분자(예, IgE 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)를 0주차 및 4주차에 시작해서 4주마다 환자에게 정맥내(SC) 투여할 수 있고, 이후에 4주차 중에 시작하여 4주마다 환자에게, 예를 들어 약 24 mg 내지 약 240 mg(예, 약 24 mg, 약 240 mg)을 피하(SC) 투여할 수 있다. 이 방식으로, 환자는 0주차, 4주차, 8주차, 12주차, 16주차 등등 동안에 SC 용량을 받는다.
대안적으로 IgE 길항제, 예를 들어 IgE 결합 분자(예, IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 리게리주맙) 또는 IgE 수용체 결합 분자(예, IgE 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)를 0주차에 시작해서 4주마다 환자에게 피하(SC) 투여할 수 있고, 이후에 4주차 중에 시작하여 4주마다 환자에게, 예를 들어 약 24 mg, 약 72 mg, 약 120 mg 내지 약 240 mg(예, 약 24 mg, 약 240 mg)을 SC 투여할 수 있다. 이 방식으로, 환자에게 0주차, 4주차, 8주차, 12주차 등등 동안에 약 24 mg, 약 72 mg, 120 mg 내지 약 240 mg(예, 약 24 mg, 약 72 mg, 약 120 mg 내지 약 240 mg)의 IgE 길항제(예, 리게리주맙)를 SC 투여한다.
바람직하게는, IgE 길항제, 예를 들어 IgE 결합 분자(예, IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 리게리주맙) 또는 IgE 수용체 결합 분자(예, IgE 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)를 0주차에 시작해서 4주마다 환자에게 피하(SC) 투여할 수 있고, 이후에 4주차 중에 시작하여 4주마다 환자에게, 예를 들어 약 24 mg, 약 72 mg, 약 120 mg 내지 약 240 mg(예, 약 24 mg, 약 72 mg, 약 120 mg 내지 약 240 mg)을 SC 투여할 수 있다. 이 방식으로, 환자에게 0주차, 4주차, 8주차, 12주차, 16주차, 20주차 등등 동안에 약 24 mg, 약 72 mg, 약 120 mg 내지 약 240 mg(예, 약 24 mg, 약 72 mg, 약 120 mg 내지 약 240 mg)의 IgE 길항제(예, 리게리주맙)를 SC 투여한다.
보다 바람직하게, IgE 길항제, 예를 들어 IgE 결합 분자(예, IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 리게리주맙) 또는 IgE 수용체 결합 분자(예, IgE 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)를 부하 요법 없이 환자에게 투여할 수 있고, 예를 들어 길항제는 4주마다 환자에게 약 24 mg, 약 72 mg, 약 120 mg 내지 약 240 mg(예, 약 24 mg, 약 72 mg, 약 120 mg 내지 약 240 mg)을 SC 투여할 수 있다. 이 방식으로, 환자에게 0주차, 4주차, 8주차, 12주차 등등 동안에 약 24 mg, 약 72 mg, 120 mg 내지 약 240 mg(예, 약 24 mg, 약 72 mg, 약 120 mg 내지 약 240 mg)의 IgE 길항제(예, 리게리주맙)를 SC 투여한다.
특정 환자, 예를 들어 치료 12주차, 16주차, 20주차, 24주차, 48주차 또는 52주차에 IgE 길항제, 예를 들어 IgE 결합 분자(예, IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 리게리주맙) 또는 IgE 수용체 결합 분자(예, IgE 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)를 이용한 치료에 대해, (예를 들어, 본원(예를 들어, 상기 환자가 완전한 발진 반응(발진 중증도 점수[HSS7]), UAS7 및 DLQI(Dermatology Life Quality Index) 등에 의해 측정되는 지속적인 반응을 달성하는 상기 임의의 주장 내용에 따른 방법)에 개시된 임의의 CSU 점수 시스템에 의해 측정시) 부적절한 반응을 나타내는 CSU 환자에게 용량 상승이 필요할 수 있음을 이해할 것이다. 또한 특정 환자, 예를 들어 IgE 길항제(예, IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예를 들어 리게리주맙)를 사용한 치료에 대해 부작용 또는 심각한 반응을 나타낸 CSU 환자에 대해 용량 감소가 필요할 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, IgE 길항제(예, IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예를 들어, 리게리주맙)의 투여량은 약 24 mg 미만, 약 72 mg, 약 120 mg 내지 약 240 mg SC일 수 있다. 일부 구현예에서, IgE 길항제, 예를 들어 IgE 결합 분자(예, IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예를 들어 리게리주맙) 또는 IgE 수용체 결합 분자(예, IgE 수용체 항체 또는 이의 항원 결합 단편)가 SC로 전달된 약 24 mg, 약 72 mg, 약 120 mg 내지 약 240 mg의 초기 용량으로 환자에게 투여될 수 있고, 그 다음 상기 용량은 약 72 mg(원래 24 mg 용량의 경우) 또는 약 240 mg(원래 120 mg 용량의 경우)으로 필요한 경우 증량되고, 이는 의사에 의해 결정되는 바와 같다.
투여 시기는 일반적으로 리게리주맙의 제1 투여일( "기준일"이라고도 함)로부터 측정된다. 그러나, 건강 관리 제공자는 표 1에 표시된 대로 종종 다른 명명 관례를 사용하여 투여 일정을 식별한다.
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특히, 0주차는 일부 건강 관리 제공자에 의해 1주차로 지칭될 수 있며, 0일차는 일부 건강 관리 제공자에 의해 1일차로 지칭될 수 있다. 따라서, 동일한 투여 일정을 지칭하면서, 예를 들어 의사마다 용량을 4주차 중/28일차에, 4주차 중/29일차, 4주차 중/ 28일차에, 4주차 중/29일차에 제공하는 것으로 지정하는 것이 가능하다. 일관성을 위해, 투여하는 첫 번째 주를 본원에서 0주차로, 투여하는 첫 번째 일을 1일차로 지칭할 것이다. 그러나, 이 명명 관례가 단순히 일관성을 위해 사용되고, 제한적인 것으로 해석되지 않으며, 즉, 매주 투여는, 의사가 "0주차" 또는 "1주차"라고 특정한 주차를 지칭하는지와 무관하게, IgE 항체의 용량을 매주 제공함을 당업자는 이해할 것이다.
1회 투여 요법에서, 항체는 0, 4, 8, 12, 16, 20주차 등에 투여된다. 일부 제공자는이 요법을 매월 투여 (또는 4주마다 투여)라고 지칭할 수 있다. 당업자는 환자에게 0주차에 주사를 투여한 다음 4주차에 시작하여 매월 1회 투여하는 것이 다음과 같음을 이해할 것이다: 1) 환자에게 0주차 및 4주차에 주사를 투여한 다음 8주차에 시작하여 매월 1회 투여; 2) 환자에게 0주차 및 4주차에 주사를 투여한 다음 4주마다 투여; 및 3) 0주차 및 4주차에 환자에게 주사를 투여한 다음 매월 투여.
본원에 사용되는 바와 같이, "[지정된 용량]의 [투여 경로] 전달을 허용하는 투여량으로 제형화된"이라는 문구는, 주어진 약학적 조성물이 지정된 투여 경로(예, SC 또는 IV)를 통해 원하는 용량의 IgE 길항제, 예를 들어 IgE 항체, 예를 들어 리게리주맙을 제공하도록 사용될 수 있음을 의미하도록 사용된다. 일례로서, 원하는 SC 용량이 240 mg이면, 임상의는 농도가 120 mg/ml인 2 ml의 IgE 항체 제형, 농도가 240 mg/ml인 1 ml의 IgE 항체 제형, 농도가 480 mg/ml인 0.5 ml의 IgE 항체 제형 등을 사용할 수 있다. 이러한 각각의 경우, 이들 IgE 항체 제형은 IgE 항체의 피하 전달이 충분할 만큼 높은 농도이다. 피하 전달은 통상적으로 약 2 ml 이하의 용적, 바람직하게는 약 1 ml 이하의 용적의 전달이 필요하다. 바람직한 제형은 즉시 사용 가능한 약학적 액체 조성물이고, 이는 완충제로서 L-히스티딘/L-히스티딘 하이드로클로라이드 모노하이드레이트, 안정화제/장성 조절제로서 트레할로스, 및 계면활성제로서 폴리소르베이트20을 함유하는 수용액에 약 24 mg/mL 내지 약 120 mg/mL 리게리주맙을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "[지정된 용량]의 전달을 허용하는 IgE 길항제의 충분한 양을 갖는 용기"라는 문구는, 원하는 용량을 제공하도록 사용될 수 있는 (예를 들어, 약학적 조성물의 일부로서) IgE 길항제의 용적이 안에 배치된 소정의 용기(예, 바이알, 펜, 시린지)를 의미하도록 사용된다. 일례로서, 원하는 용량이 240 mg이면, 임상의는 농도가 120 mg/ml인 IgE 항체 제형을 함유한 용기로부터 2 ml, 농도가 240 mg/ml인 IgE 항체 제형을 함유한 용기로부터 1 ml, 농도가 480 mg/ml인 IgE 항체 제형을 함유한 용기로부터 0.5 ml 등을 사용할 수 있다. 이러한 각각의 경우, 이들 용기는 원하는 240 mg 용량을 전달하기 위해 충분한 양의 IgE 길항제를 갖는다.
개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 구현예에서, IgE 항체(예, 리게리주맙) 또는 이의 항원 결합 단편의 용량은 약 240 mg이고, IgE 항체(예, 리게리주맙) 또는 이의 항원-결합 단편은 120 mg/ml의 농도로 액체 약학적 제형에 포함되고, 2 ml의 약학적 제형은 각각 1 ml의 약학적 제형을 갖는 2개의 사전 충진된 시린지(PFS), 주사 펜 또는 오토인젝터 내에 배치된다. 이 경우에, 환자는 각각의 투여 동안 240 mg의 총 용량에 대해 각각 1 ml의 2개의 주사를 받는다. 일부 구현예에서, IgE 항체(예, 리게리주맙) 또는 이의 항원-결합 단편의 용량은 약 240 mg이고, IgE 항체(예, 리게리주맙) 또는 이의 항원-결합 단편은 120 mg/ml의 농도로 액체 약학적 제형에 포함되고, 2 ml의 약학적 제형은 오토인젝터 또는 PFS 내에 배치된다. 이 경우에, 환자는 각각의 투여 동안 240 mg의 총 용량에 대해 2 ml의 주사를 한 번 받는다. (예를 들어, 단일 PFS 또는 오토인젝터를 통해) 2 ml의 주사를 한 번 사용하는 방법(즉, "단회-용량 제제")에서, 약물 노출(AUC) 및 최대 농도(Cmax)는 (예를 들어, 2개의 PFS 또는 2개의 AI를 통해) 1 ml의 주사를 두 번 사용하는 방법(즉, "다회-용량 제제")과 동등하다(즉, US FDA 표준에 따라 허용 가능한 변동 범위 내에 유사함).
만성 자발성 두드러기(CSU)를 치료하는 방법이 본원에 개시되며, 이는, IgE 항체(예, 리게리주맙) 또는 이의 항원 결합 단편의 약 24 mg 내지 약 240 mg의 용량을 이를 필요로 하는 환자에게 0주차 중에 피하로(SC) 매주 투여하고, 이후에 약 24 mg 내지 약 240 mg의 용량으로 a) 4주차 중에 시작해서 매월(4주마다)SC 투여하는 것을 포함한다. 또한, CSU를 치료하기 위해 사용되는 IgE 항체(예, 리게리주맙) 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 개시되며, 이는, IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 약 24 mg 내지 약 240 mg의 용량을 이를 필요로 하는 환자에게 0주차 중에 피하로(SC) 매주 투여하고, 이후에 4주차 중에 시작해서 매월(4주마다) 약 24 mg 내지 약 240 mg의 용량으로 SC 투여하는 것을 포함한다. 대안적으로, CSU를 치료하기 위한 의약품 제조용으로 사용되는 IgE 항체(예, 리게리주맙) 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 개시되며, 이는, IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 약 24 mg 내지 약 240 mg의 용량을 이를 필요로 하는 환자에게 0주차 중에 피하로(SC) 매주 투여하고, 이후에 4주차 중에 시작해서 매월(4주마다) 약 24 mg 내지 약 240 mg의 용량으로 SC 투여하는 것을 포함한다.
만성 자발성 두드러기(CSU)를 치료하는 방법이 본원에 개시되며, 이는, IgE 항체(예, 리게리주맙) 또는 이의 항원 결합 단편의 약 24 mg 내지 약 240 mg의 용량을 이를 필요로 하는 환자에게 0주차 중에 피하로(SC) 매주 투여하고, 이후에 약 24 mg 내지 약 240 mg의 용량으로 a) 4주차 중에 시작해서 매월(4주마다)SC 투여하는 것을 포함하고, IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, SEQ ID NO:2로 제시되는 아미노산 서열을 포함한 면역글로불린 VH 도메인, 및 SEQ ID NO:1로 제시되는 아미노산 서열을 포함한 면역글로불린 VL 도메인을 포함한다.
또한, CSU를 치료하기 위해 사용되는 IgE 항체(예, 리게리주맙) 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 개시되고, 이는 IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 약 24 mg 내지 약 240 mg의 용량을 이를 필요로 하는 환자에게 0주차 중에 피하로(SC) 매주 투여하고, 이후에 4주차 중에 시작해서 매월(4주마다) 약 24 mg 내지 약 240 mg의 용량으로 SC 투여하는 것을 포함하되, IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, SEQ ID NO:2로 제시되는 아미노산 서열을 포함한 면역글로불린 VH 도메인, 및 SEQ ID NO:1로 제시되는 아미노산 서열을 포함한 면역글로불린 VL 도메인을 포함한다.
또한, CSU를 치료하기 위해 사용되는 IgE 항체(예, 리게리주맙) 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 개시되고, 이는 IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 약 24 mg 내지 약 240 mg의 용량을 이를 필요로 하는 환자에게 0주차 중에 피하로(SC) 매주 투여하고, 이후에 4주차 중에 시작해서 매월(4주마다) 약 24 mg 내지 약 240 mg의 용량으로 SC 투여하는 것을 포함하되, 리게리주맙 항체는, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함한 가변 경쇄 부위, 그리고 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함한 가변 중쇄 부위를 포함하고, CDRL1은 SEQ ID NO:3으로 이루어지고, CDRL2은 SEQ ID NO:4로 이루어지고, CDRL3은 SEQ ID NO:5로 이루어지고, CDRH1은 SEQ ID NO:6으로 이루어지고, CDRH2은 SEQ ID NO:7로 이루어지고, CDRH3은 SEQ ID NO:8로 이루어지며, 상기 항체는 IgE에 특이적으로 결합한다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, IgE 항체 또는 항원 결합 단편의 용량은 약 24 mg 또는 약 240 mg이다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 0주차 중에 약 24 mg의 용량으로 매주 SC 투여하고, 이후에 4주차 중에 시작하여 4주마다 약 24 mg의 용량을 SC 투여한다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 다른 바람직한 구현예에서, IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 0주차 중에 약 72 mg의 용량으로 매주 SC 투여되고, 이후에 4주차 중에 시작하여 4주마다 약 72 mg의 용량으로 SC 투여된다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 다른 바람직한 구현예에서, IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 0주차 중에 약 120 mg의 용량으로 매주 SC 투여되고, 이후에 4주차 중에 시작하여 4주마다 약 120 mg의 용량으로 SC 투여된다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 완전한 발진 반응(발진 중증도 점수[HSS7], UAS7 및 DLQI(Dermatology Life Quality Index))에 의해 측정시 치료한지 1년 지난 후에도 지속적인 반응을 나타낸다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, IgE 항체 또는 항원 결합 단편으로 치료하기 전에, 환자는 이전에 CSU용 전신 제제로 치료를 받았던 적이 있다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 전신 제제는 H1-항히스타민제(H1-AH), H2-AH, 및 류코트리엔 수용체 길항제(LTRA) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 일부 구현예에서, IgE 항체 또는 항원 결합 단편으로 치료하기 전에, 환자는 이전에 CSU에 대한 전신 제제 또는 국소 치료법으로 치료를 받았던 적이 없다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, IgE 항체 또는 항원 결합 단편의 용량은 약 24 mg이다. 개시된 방법, 용도 및 키트의 다른 바람직한 구현예에서, IGE 항체 또는 항원 결합 단편의 용량은 약 72 mg이다. 개시된 방법, 용도 및 키트의 다른 바람직한 구현예에서, IGE 항체 또는 항원 결합 단편의 용량은 약 120 mg이다. 개시된 방법, 용도 및 키트의 다른 바람직한 구현예에서, IGE 항체 또는 항원 결합 단편의 용량은 약 240 mg이다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 중등도 내지 중증 CSU를 갖는다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 성인이다. 개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 청소년이다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, IgE 항체 또는 항원 결합 단편은 약학적 제형에 배치되고, 상기 약학적 제형은 완충액 및 안정화제를 추가로 포함한다. 개시된 방법, 용도 및 키트의 일부 구현예에서, 약학적 제형은 액체 형태(즉시 사용 가능)이다. 개시된 방법, 용도 및 키트의 일부 구현예에서, 약학적 제형은 동결 건조의 형태이다. 개시된 방법, 용도 및 키트의 일부 구현예에서, 약학적 제형은 사전 충진된 시린지, 바이알, 주사 펜 또는 오토인젝터 내에 배치된다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, IgE 항체 또는 항원 결합 단편의 용량은 약 24 mg, 72 mg, 120 mg 또는 240 mg이고, 약학적 제형은 사전 충진된 시린지, 주사 펜 및 오토인젝터로 이루어진 군으로부터 선택된 투여 수단 내에 배치되고, 상기 수단은 키트 내에 배치되고, 키트는 사용 설명서를 추가로 포함한다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, IgE 항체 또는 항원 결합 단편의 용량은 약 24 mg, 72 mg 또는 120 mg이고, 약학적 제형은 오토인젝터 또는 사전 충진된 시린지 내에 배치되고, 오토인젝터 또는 사전 충진된 시린지는 키트 내에 배치되고, 키트는 사용 설명서를 추가로 포함한다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, IgE 항체 또는 항원 결합 단편의 용량은 약 240 mg이고, 약학적 제형은 오토인젝터 또는 사전 충진된 시린지 내에 배치되고, 오토인젝터 또는 사전 충진된 시린지는 키트 내에 배치되고, 키트는 사용 설명서를 추가로 포함한다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 용량은 240 mg이고, 이는 120 mg/ml의 IgE 항체 또는 항원 결합 단편을 포함하는 제형으로부터 2 ml의 총 용적으로 단회 피하 투여로 투여되고, 여기서 IgE 항체 또는 항원 결합 단편에 대한 환자의 약물학적 노출은, 동일한 제형의 각각 1 ml인 총 용적으로 두 번 별도의 피하 투여를 사용한 IgE 항체 또는 항원 결합 단편에 대한 환자의 약물학적 노출과 동등하다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 용량은 240 mg이고, 이는 120 mg/ml의 IgE 항체 또는 항원 결합 단편을 포함하는 제형으로부터 각각 1 ml의 용적으로 두 번 별도의 피하 투여로 투여된다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, IgE 항체 또는 항원 결합 단편을 이용해 치료하기 전에, 환자는 UAS7 점수가 16 이상이다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, IgE 항체 또는 항원 결합 단편을 이용해 치료하기 전에, 환자는 HSS7 점수가 8 이상이다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 12주차에 HSS7 점수가 0이다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 치료 12주차에 UAS7 점수가 0이다.
본 개시의 바람직한 구현예에서, IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 단일클론 항체이다.
본 개시의 바람직한 구현예에서, IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 또는 인간화 항체이다.
본 개시의 바람직한 구현예에서, IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 항체이다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 단일클론 항체이다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 Tmax가 약 2 내지 14일이다.
개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, IgE 항체 또는 항원 결합 단편은 절대 생체이용률이 약 47 내지 약 100%이다.
본 개시의 바람직한 구현예에서, IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 리게리주맙이다.
키트
본 개시는 또한 CSU를 치료하기 위한 키트를 포괄한다. 이러한 키트는 IgE 길항제, 예를 들어 IgE 결합 분자(예, IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 리게리주맙) 또는 IgE 수용체 결합 분자(예, IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편)를 (예를 들어, 액체 또는 동결 건조의 형태로) 또는 (전술의) IgE 길항제를 포함한 약학적 조성물을 포함한다. 추가로, 이러한 키트는 IgE 길항제를 투여하기 위한 수단(예, 오토인젝터, 시린지 및 바이알, 사전 충진된 시린지, 사전 충진된 펜) 및 사용 설명서를 포함할 수 있다. 이들 키트는, 동봉된 IgE 길항제, 예를 들어 IgE 결합 분자, 예를 들어 IgE 항체, 예를 들어 리게리주맙과 병용하여 CSU를 치료하기 위한, 예를 들어 전달하기 위한 (전술의) 추가 치료학적 CSU 제제를 포함할 수 있다. 이러한 키트는 또한, CSU 환자를 치료하기 위해 IgE 길항제(예, IgE 항체, 예를 들어 리게리주맙)의 투여를 위한 설명서를 포함할 수 있다. 이러한 설명서는, 동봉된 IgE 길항제, 가령 IgE 결합 분자, 가령 IgE 항체, 가령 리게리주맙과 함께 사용하기 위한 용량(예, 10 mg/kg, 24 mg, 72 mg, 120 mg, 240 mg), 투여 경로(예, IV, SC) 및 투여 요법(예, 매주, 매월, 매주 후 매월, 매주 후 격주, 등)을 제공할 수 있다.
"투여 수단"이라는 문구는 약물을 환자에게 전신 투여하기 위한 임의의 사용 가능한 도구를 나타내는 데 사용되고, 사전 충진된 주사기, 바이알 및 시린지, 주사 펜, 오토인젝터, IV 드립 백, 펌프 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이러한 품목으로 환자는 약물을 자가 투여(즉, 의사의 도움없이 약물 투여)하거나 의사가 약물을 투여할 수 있다. 일부 구현예에서, 240 mg의 총 용량은 두 개의 PFS 또는 오토인젝터에 배치된 2 ml의 총 용적으로 전달될 것이고, 각각의 PFS 또는 오토인젝터는 120 mg/ml의 IgE 항체, 예를 들어 리게리주맙을 갖는 1 ml의 용적을 포함한다. 이 경우에, 환자는 1 ml 주사를 두 번 받는다(다회 용량 제제). 바람직한 구현예에서, 240 mg의 총 용량은 120 mg/ml의 IgE 항체, 예를 들어 리게리주맙을 갖는 2 ml의 용적을 포함하고, 이는 단일 PFS 또는 오토인젝터 내에 배치된다. 이 경우에, 환자는 2 ml 주사를 한 번를 받는다(단회 용량 제제).
CSU를 갖는 환자를 치료하도록 사용하기 위한 키트가 본원에 개시되며, IgE 길항제(예, IgE 결합 분자, 예를 들어 IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 리게리주맙)와 CSU 환자에게 IgE 길항제를 투여하기 위한 수단을 포함한다. 일부 구현예에서, 키트는 IgE 길항제의 투여를 위한 설명서를 추가로 포함하며, 여기서 설명서는 환자에게 IgE 길항제(예, IgE 결합 분자, 예를 들어, IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예를 들어, 리게리주맙)를 0주차에 약 24 mg 내지 약 240 mg(예, 약 24 mg 또는 약 240 mg)으로 SC 투여해야 하고, 이후에 4주차 중에 시작해서 매월(4주마다) 약 24 mg 내지 약 240 mg(예, 약 24 mg, 약 240 mg)으로 SC 투여해야 함을 지시한다.
일반사항
개시된 용도, 방법 및 키트의 가장 바람직한 구현예에서, IgE 길항제는 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
개시된 방법, 키트, 또는 용도의 가장 바람직한 구현예에서, IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 단일클론 항체이다. 개시된 방법, 키트, 또는 용도의 가장 바람직한 구현예에서, IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 또는 인간화 항체, 바람직하게는 인간 항체이다. 개시된 방법, 키트 또는 용도의 가장 바람직한 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 리게리주맙이다.
개시된 방법, 키트 또는 용도의 가장 바람직한 구현에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 리게리주맙이고, 용량 크기는 일정하고(또한 "고정"용량으로 지칭되고, 이는 체중 기반 또는 신체 표면적 기반 용량과 다름), 용량은 24 mg, 72 mg, 120 mg 또는 240 mg이고, 투여 경로는 SC이고, 요법은 0주차에 투여된 다음 4주차 중에 시작하여 4주마다 투여된다. 본 발명의 바람직한 구현에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 환자에게 일정 용량으로 주어진다.
본 개시의 하나 이상의 구현예의 상세 내용은 상기 동반된 설명에 제시된다. 본원에 설명된 것과 유사하거나 동일한 임의의 방법과 물질을 본 개시의 실행 또는 시험에서 사용할 수 있지만, 바람직한 방법과 물질을 이제 설명한다. 본 개시의 다른 특징, 목적 및 이점은 설명 및 청구범위로부터 명확할 것이다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수 형태는 문맥상 달리 기술하지 않는 한 복수의 참조를 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 개시가 속하는 기술의 당업자가 흔히 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 공보는 참조로 포함된다. 하기 실시예는 본 개시의 바람직한 구현예를 보다 완전히 예시하기 위해 제시된다. 이들 실시예는 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 개시된 주 대상의 범주를 제한하는 것으로 켤코 해석되지 않아야 한다.
실시예
실시예 1: 표준 치료로 치료했지만 증상이 남아있는 CSU 성인 환자의 효능 및 안전성 데이터
항-IgE 항체, Xolair®(오말리주맙)의 효과에 대한 임상 증거는, CSU 환자를 위한 효과적인 치료법으로 항 IgE 항체의 잠재력을 지원한다. 리게리주맙과 마찬가지로, 오말리주맙은 천식과 CSU 치료를 위한 재조합 완전 인간 항-IgE 단일 클론 항체이다. 리게리주맙은 오말리주맙보다 더 높은 친화성으로 인간 IgE에 결합한다.
2b상 연구(CQGE031C2201)는, 만성 자발성 두드러기(CSU) 환자의 효능과 안전성을 조사하기 위한 추가 치료법으로서, 다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 및 능동적으로 제어된 리게리주맙의 2b상 용량 설정 연구(QGE031)로 수행되었다. 본 연구는 무작위, 이중 맹검, 능동 및 위약으로 제어된 병행 그룹 스터디로, 리게리주맙의 용량-반응성 관계식을 설정하고, 효능과 안정성을 위약 및 오말리주맙과 비교하여 평가하였다.
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연구 목표
일차 목표(들)
H1-AH 단독 또는 H2-AH 및/또는 LTRA와 병용해서 추가되는 경우, 12주차에 CSU 환자의 완전한 발진 반응의 달성에 관해 QGE031의 용량-반응성 관계를 설정.
완전한 발진 반응은 HSS7의 점수가 0으로 정의됨. 유사하게 완전한 가려움증 반응과 완전한 UAS7 반응은, 각각 ISS7 및 UAS7 점수가 0으로 정의됨.
이차 목표
ㆍ H1-AH 단독 또는 H2-AH 및/또는 LTRA와 병용해서 추가되는 경우, 12주차에 CSU 환자의 완전한 발진 반응의 달성에 관해 QGE031(선택된 용량-반응성 모델에 기초)의 효능을 오말리주맙 300 mg과 비교하여 평가.
ㆍ H1-AH 단독 또는 H2-AH 및/또는 LTRA와 조합해서 추가되는 경우, 20주차에 CSU 환자의 완전한 발진 반응의 달성에 관해 QGE031 24 mg, 72 mg, 240 mg의 SC 용량 각각의 효능을 오말리주맙 300 mg과 비교하여 평가.
ㆍ CSU 환자에게서 QGE031 24 mg, 72 mg, 240 mg의 SC 용량의 효능을 위약과 오말리주맙 300 mg과 비교하여 다음 관점에서 평가:
ㆍ 12주차 및 20주차에 발진 중증도 점수(HSS7)의 기준선으로부터의 변화
ㆍ 12주차 및 20주차에 가려움 중증도 점수(ISS7)의 기준선으로부터의 변화
ㆍ 12주차 및 20주차에 두드러기 활성도 점수(UAS7)의 기준선으로부터의 변화
ㆍ CSU 환자에게서 QGE031 (4주마다 24 mg, 72 mg 및 240 mg sc 용량)의 안전성(면역원성 포함) 및 내약성을 특히, ECG, 부작용, 활력 징후, 및 치료 20주와 추적 연구 24주 동안의 임상 실험실 평가 측면에서 위약과 오말리주맙 300 mg과 비교하여 평가.
탐구 목표
ㆍ QGE031(4주마다 24 mg, 72 mg, 240 mg의 SC 용량)의 효능을 위약과 오말리주맙 300 mg과 비교하여 다음 관점에서 탐구:
ㆍ 12주차 및 20주차에 완전한 UAS7 반응 달성
ㆍ 12주차 및 20주차에 완전한 가려움증 반응 달성
ㆍ 12주차 및 20주차에 6 이하의 두드러기 활성도 점수(UAS7)의 달성
ㆍ 시간 경과에 따라 HSS7, ISS7 및 UAS7의 기준선으로부터 변화 프로파일
ㆍ 임상 효과 발생 시각(예, HSS7, ISS7, UAS7)
ㆍ IgE 경로에 관련한 약력학적 매개 변수와 임상 반응의 상관 관계(예, 총 IgE, 호염기구 IgE 발현)
ㆍ CU 지수 상태 (+ 또는-)가 치료 효과에 미치는 영향
ㆍ UPDD(두드러기 환자 일지)에 수집된 수면 방해 및 일상 활동 방해
ㆍ 구조 약물 사용
ㆍ UPDD에서 수집된 혈관 부종의 발생 및 조치/치료
ㆍ 약물 중단 후 반응 지속 기간
ㆍ 의사, 간호사 또는 전문 간호사에게 전화한 횟수
ㆍ 혈관 부종의 임상 평가의 유용성
ㆍ 다음 PRO 평가 중 기준선으로부터 12주차(및 20주차)로의 변화:
ㆍ DLQI(Dermatology Life Quality Index) 총 점수
ㆍ 혈관 부종 활성도 점수(AAS)
ㆍ 예, 주간 혈관 부종 발현 횟수/일
ㆍ 업무 생산성 및 활동 장애(WPAI)-CU
ㆍ QGE031의 약동학(PK) 평가
ㆍ 약물 대사에 관한 유전자의 개별 유전적 변동, CSU 및 약물 표적 경로가 QGE031에 차등 반응을 부여하는지 여부를 조사하기 위해, 약물유전학적 탐구 평가를 수행
ㆍ QGE031 효능 및 안전성 상관 관계 측면에서 바이오 마커의 잠재적 유용성을 평가
연구 설계
이것은 2b상 용량 설정, 다기관, 무작위, 이중 맹검, 능동 및 위약으로 제어된 병행 그룹 스터디로, QGE031의 용량-반응성 관계식을 확립하고, 승인되거나 증가된 H1-AH 용량 단독 또는 H2-AH 및/또는 류코트리엔 수용체 길항제(LTRA)와의 병용에도 불구하고 증상이 남아 있는, CSU 난치로 진단된, 성인 환자의 치료에 대한 추가 치료법으로서 피하 투여된 위약 및 오말리주맙에 비해 효능과 안정성을 평가하였다. 본 연구는 46주에 걸쳐 3회의 별개 기간으로 구성되었고, 아래에 개요로 나타낸다(또한 도 1을 참조하기 바람).
ㆍ 선별 기간, -14일차~1일차: 사전 동의를 한 환자를 연구 적격성에 대해 평가하는 최대 2주의 지속 기간.
ㆍ 치료 기간, 1일차~141일차 (20주): 환자가 4주마다 클리닉에서 진료를 받는 이중 맹검 치료 기간.
ㆍ 치료 후 추적 연구 기간, 141일차~309일차 (24주): 추적 연구 기간은 6회 방문(4주마다)으로 구성되며, 최종 방문은 마지막 치료 방문 후 최대 24주 또는 환자가 32주차 이후 추적 연구 기간 내에 재발할 때 함.
선별 기간
환자는 연구에 대한 적격성을 설정하기 위해 최대 2주의 선별 기간을 가졌다. 환자는 선별 기간 중 -14일차와 -7일차에 두 번 방문이 요구되었다. 예외적인 상황에서만, 적격성에 관한 정보가 아직 처리되지 않은(예, 실험실 데이터가 유예중인) 경우에, 선별 기간의 연장이 허용되었다.
특정한 포함/배제 기준의 경우에서, 초기 선별 검사에 실패한 환자에 대해 재선별을 허용하였다. 오직 한 건의 재선별을 허용하였다. 연구를 위해 환자가 재선별되면, 환자는 신규 사전 동의에 서명하고 신규 환자 번호를 발급 받았다. 선별 방문 동안 연구 관련 평가를 수행하거나 데이터를 수집하기 이전에, 재선별된 환자에 대한 사전 동의를 얻었다.
이중-맹검 치료 기간
1일차에, 적격한 환자는 20주의 이중-맹검 치료 기간 동안에 QGE031 24 mg, 72 mg 또는 240 mg, 오말리주맙 300 mg 또는 위약을 s.c q4w로, 또는 QGE 120 mg 단회 용량 s.c.주사(맹검을 유지하기 위해 후속 위약 주사가 제공됨)를 수용하도록 무작위 할당되었다. QGE031 240 mg q4w, 72 mg q4w 및 오말리주맙 300 mg q4w 군에 각각 약 80명의 환자를 할당하도록 계획하였다. 약 40명의 환자가 각각 QGE031 24 mg q4w, 위약 q4w, 및 QGE031 120 mg 단회 용량 군에 할당되었다. 환자는 평가 일정(표 2)에 기초해서 모든 현장 방문에 참석할 것으로 기대되었다.
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치료 기간 동안에 연구 약물의 마지막 용량은 113일차(16주차) 연구 방문시 투여되었다. 백그라운드 약물로서,이 연구의 모든 환자는 H1-AH을, 단독으로 또는 H2-AH 및/또는 LTRA와 병용해서 계속 투여받았다. 환자는 연구 내내 안정적인 치료 요법을 유지했다. 모든 환자가 12주차에 도달했을 때, 일차 분석이 계획되었다. 치료 종료 분석은, 치료 기간의 20주차에 계획되었다.
치료후 추적 연구 기간
이중-맹검 치료 기간이 완료된 이후에, 환자는 치료후 추적 연구 기간으로 들어가 QGE031의 PK 및 PD의 추가적인 특성화, 추가적인 효능 및 안전성 데이터 수집(예, 재발), 및 항-약물 항체(ADA)의 존재 평가를 하였다. 추적 연구 기간은 24주였고, 마지막 추적 연구 방문(206 방문시)은 마지막 치료 투여 이후 28주에 해당한다. 치료 후 추적 연구 기간 동안 연구 치료는 제공되지 않았지만, 환자는 구조 약물을 복용할 수 있었다. 환자는 치료후 기간 중에 4주마다 연구 센터를 방문해야 했다.
연구 치료를 중단하지 않았고 203 방문시(32주차, 마지막 주사 후 16주) 또는 다음 방문시(204~206)에서 UAS7 점수가 12 이상인 환자는, 추적 연구 기간 완료 전에 연장 연구에 들어가기에 또한 적격이다.
환자는 203 방문 이전에 연장 연구에 참여할 수 없었고, 그 이유는 특히 오말리주맙 군의 환자에 대해 핵심 연구 약물의 불충분한 유실때문이었다.
선별, 치료, 및 치료후 추적 연구 기간 동안 필요에 따라 구조 약물(로라타딘, 펙소페나딘 또는 세티리진)을 제공하였고 사용하였다.
연구 설계의 근거
이렇게 무작위, 이중-맹검, 병행-그룹, 위약- 및 능동- 제어 설계는, 용량 범위 설정, 및 유효성과 안전성 평가를 지원한다. 본 연구는 용량 범위 설정 연구로 설계되었고, 용량-반응성 관계를 확립하고 그리고 선택된 용량-반응성 모델을 기반으로 제어되지 않는 CSU 환자에게 유익한 용량을 오말리주맙(현재 많은 국가에서 판매되는 유일한 항 IgE 대체 약물) 300 mg과 비교하여 식별하기 위한 목적이었다.
이 연구의 표적 집단은, H1-AH 단독(승인 또는 증가된 용량) 또는 H2-AH 및/또는 LTRA와 병용해서 치료함에도 불구하고 증상이 남아있는 CSU 환자로 구성되었다. 이들 환자는 의학적 필요성을 상당히 충족하지 못했고, QGE031에 대한 표적 집단을 나타낸다. 오말리주맙 개발 프로그램에서 백그라운드 약물(H1-AH 대 H1-AH, H2-AH 및/또는 LTRA의 병용)과 관련하여 FDA와 EMA의 기대 간에 차이가 생겼다. 오말리주맙 3상 연구에서 두 집단 간에 효능의 유의한 차이를 관찰하지 못했다. 2009년과 2010년에 오말리주맙 개발 프로그램과 FDA와 EMA의 과학적 조언이 시작된 이후, 신규 의료 데이터와 과학적 진보를 통해 두드러기의 정의, 분류, 진단 및 관리에 대한 국제 지침을 업데이트하였다(Zuberbier T, Aberer W, Asero R, et al (2014) The EAACI/GA(2) LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy; 69(7):868-87). 국제 전문가 팀의 증거 기반 권장 사항은, 승인되거나 증가된 용량(최대 4배)으로 비-진정 H1-AH을 제1 단계와 제2 단계 중에 각각 사용 권장하는 치료 알고리즘이었다. 제3 단계에서만 오말리주맙, 시클로스포린 A 또는 몬테루카스트를 추가하는 것이 권장되고 있다.
따라서 CSU에 대한 최근 치료 알고리즘을 반영하기 위해, 본 연구는 H1-AH 단독(지역 보건 당국 지침에 따라 승인된 용량 또는 최대 4배 증가된 용량) 또는 H2-AH 및/또는 LTRA를 병용해서 백그라운드 약물로 사용하였다. 그러나, 3상 프로그램에서 이들을 분리할 수 있다(보건 당국의 확인 보류 중). 오말리주맙 프로그램의 기존 CSU 데이터와 비교할 수 있도록, 이 집단은 오말리주맙 3상 연구에서 연구된 집단과 거의 동일했다.
환자가 백그라운드 치료법을 계속할 것이므로, 환자 집단에서 위약을 사용하는 것은 적절한 것으로 간주되었다. 또한 환자는 연구 기간 내내 구조 약물로서 H1-AH를 복용하는 것이 허용되었다. 또한 환자는, 이들이 QGE031을 받았던 연장 연구(장기 안전성 연구)에 참여하는 것이 허용되었다. CSU의 징후와 증상은 환자에게 부담이 되지만, 위약 시험은 이 연구에서 안전하고 성공적으로 수행되었다(Kaplan A, Ledford D, Ashby M, et al (2013) Omalizumab in patients with symptomatic chronic idiopathic/spontaneous urticaria despite standard combination therapy. J Allergy Clin Immunol; 132(1):101-9; Maurer M, Magerl M, Metz M, et al (2013) Revisions to the international guidelines on the diagnosis and therapy of chronic urticaria. J Dtsch Dermatol Ges.). 최적의 모델링을 위한 데이터 요구 사항을 만족하기 위해 필요한 사람 수에 따라, 환자를 치료군에 할당했다.
위약의 투여를 가능한 한 제한했지만, 여전히 활성 대(vs) 위약 치료에 대한 맹검을 유지하고 통계적으로 비교할 수 있다. 오말리주맙의 특성과 완전히 일치하는 위약의 부재로 담당자와 환자에게 비-맹검의 위험성(예, 환자가 전달된 주사 간에 감각 차이를 감지할 가능성이 있음)을 증가시킬 수 있기 때문에, 이중-더미 설계는 불가능했고, 또한 방문시마다 총 주사 횟수 관점에서 환자에게 부담/불편을 늘렸을 것이다. 따라서, 본 연구는 QGE031 군에만 위약을 사용할 것이다. QGE031과 오말리주맙의 투여 용적이 다양하기 때문에, (예를 들어, QGE031 240 mg은 1.0 mL 주사로 두 번 투여되는 2.0 mL의 용적을 갖고, 오말리주맙 300 mg은 1.2 mL 주사로 두 번 투여되는 2.4 mL의 용적을 갖기 때문에), 치료군은 주사 용적이 다르다.
또한, 맹검을 유지하기 위해, 비맹검인 사람(예, 연구 간호사 또는 의사)이 연구 약물을 투여했고, 이들은 연구 평가를 수행하는 현장 팀과는 독립적이었다.
모든 환자가 12주차에 도달했을 때, 일차 분석을 수행하였다. 치료 종료 분석은, 치료 기간의 20주차에 수행되었다.
용량/요법, 투여 경로 및 치료 기간의 근거
오말리주맙에 비해 IgE를 억제하는 효능이 더 큰 QGE031이 CSU 치료에 보다 훌륭한 이점이 된다고 가설을 세운다. 과학적으로 유효한 평가를 위해, 위약과 오말리주맙 치료군 모두와 비교하는 것을 QGE031에 대한 반응의 해석 목적으로 포함시켰다.
용량/요법에 대한 근거
24 mg q4w에서 시작해서 72 mg q4w을 지나 240 mg q4w의 10배 범위의 QGE031 용량을 테스트하고, 위약은 제로 용량으로 하는 테스트로부터, 용량-반응성 모델을 유도하였다. 그 다음 용량-반응성 모델을 사용하여, 활성 비교물질에 대해 원하는 이점을 추가하는 용량 또는 용량 범위를 찾았다.
QGE031 24, 72 및 240 mg은 20주 동안 s.c q4w 투여되었고, 즉 총 5회 투여되었다. 오말리주맙 300 mg은 활성 비교물질로서 s.c. q4w 투여되었고, 대조군은 투여 요법과 일치하는 위약이었다.
단회 용량 군에 대한 용량으로 120 mg을 선택하는 근거는, 투여 후 첫 날에 최대 또는 최대에 가까운 효과를 보장하기 위한 것이지만, 시험 기간 내에 환자가 재발하지 않을 정도로 높지는 않았다. 이 군은, 가려움증 및 발진 증상의 재발과 연관된 혈청 내 약물의 수준을 결정하는 데 중요한 맹검 유실 데이터를 제공했으며, 이로부터 q4w 이외의 투여 간격으로 대체되었다.
q4w 용량/요법에 대한 근거는, (a) 아토피 지원자와의 QGE031A2103 연구와 천식 환자와의 QGE031B2203 연구의 알레르기항원 피부 단자 테스트 내성 데이터, 및 (b) CSU 환자와의 3상 연구의 오말리주맙 효능 데이터를 기반으로 했다.
(a) 알레르기항원 피부 단자 테스트 내성 데이터
ㆍ 피부 단자 검사를 두드러기 반응의 예측자로 고려하였고, 이는 IgE 수준의 피부의 경로 반응성에 직접적인 증거이고, 피부 단자 검사와 두드러기 사이에 히스타민 매개의 팽진 반응이 공유되기 때문이다. 임상 판독 값은 피부 단자 테스트에 나타난 팽진의 직경을 기반으로 하였다. 도 2는, QGE031B2203 연구의 천식 환자에게서 피부 단자 검사의 팽진 요소가 감소할 뿐만 아니라, 말초 호염기구에 대해 FcεRI와 표면 IgE가 감소하고, 혈장 내의 자유 IgE가 감소하는 것을 나타낸다. 중등도의 IgE 수준을 갖는 환자의 경우, 72 mg 및 240 mg 모두는 피부 단자 검사에서 바이오 마커와 효능이 현저하게 감소한다. QGE031A2103의 건강한 지원자에게도 유사하게 관찰되었고, 이들은 체중으로 조절된 용량을 사용하였다.
ㆍ QGE031A2103 및 QGE031B2203에서의 투여 요법은 2주마다(q2w)였으므로, 데이터는 q4w 요법의 적당한 용량에 대한 직접적인 정보는 아니었다. 따라서, 이 데이터에 대해 확립된 모델을, CSU 집단에서 q4w 투여에 대한 용량 반응성 관계를 예측하기 위해 사용하였다.
ㆍ 도 3은 피부 단자 검사의 팽진 요소에 대한 QGE031의 용량 반응성 예측 곡선을 나타낸다. 24 mg 용량은 최대 가능 반응의 50~70%를 달성할 것으로 예측되었다. 환자 집단의 중간 50%에 대한 반응의 범위는, 매우 작은 값에서 높은 값까지이나 최대 반응은 아니다. 72 mg의 용량은 용량 반응성 곡선의 선형 영역과 포화 영역 사이의 전이에 근접하는 것으로 추정되었고, 240 mg은 최대 효능을 달성할 것으로 예상되었다. 따라서, 24 mg은 최소 유효 용량이라기 보다는 오히려 오말리주맙과 동일한 범위에 있을 것으로 예상되었던 '차선 용량'을 나타낸다. 오말리주맙 300 mg q4w는, QGE031 72 mg q4w에 대한 반응성보다 약간 낮은 반응성을 보일 것으로 예측된다.
(b) CSU 3상 연구의 오말리주맙 효능 데이터
ㆍ 선택된 QGE031 용량에 대한 임상 반응의 대안적인 추정으로서 오말리주맙의 3상 임상 데이터를 사용하였다. 이 데이터에 기반하여 PK/PD 모델을 확립하였고, 이 모델은 자유 IgE의 감소를 CSU 증상 점수의 감소로 연관시킨다. QGE031과 오말리주맙 사이에 상이한 IgE 결합 친화성 차이를 가정하면, 24 mg이 오말리주맙 150 mg과 유사한 차선 반응성을 달성할 수 있을 것으로 예상되었다. CSU 환자의 생체 내 효능 차이가 시험관 내 결합 친화성 차이(50x)와 유사한 극단적인 경우에만, 24 mg이 최대 효능에 또한 가까워질 수 있어 농도-반응성 관계가 유실 데이터로부터 유추되도록 한다. 240 mg QGE031의 용량은 300 mg의 오말리주맙과 비교하면 자유 IgE가 훨씬 더 많이 감소될 것으로 예측되었고, 이는 우수한 임상 효능을 가져올 것으로 예상되었다. 증상 점수 감소에 대한 최대 효과 수준은 오말리주맙 데이터를 기반으로 추정되었고, 이는 300 mg 오말리주맙이 이미 최대 반응에 가깝다고 가정하였음에 주목하기 바란다. 그러나, 더 높은 노출에 대한 반응성의 데이터, 즉 더 뚜렷한 IgE 감소에 대한 데이터가 거의 없기 때문에, 이 모델은 더 강력한 약물인 QGE031에서 관찰되는 최대 반응에 접근할 수 없었다.
요약하면, 피부 자극 테스트 데이터를 사용하거나 오말리주맙의 CSU 효능 데이터를 QGE031에 투사하면, 용량 24 및 240 mg은 차선 내지 최대 반응을 초래할 것으로 예측되었다. 자유 IgE의 감소가 높으면 효능을 높게 만드는지 알기 위해, 300 mg 오말리주맙과 비교하여 240 mg의 용량을 테스트하였다. 72 mg은 이들 용량 사이의 로그 스케일에서 균등하게 이격되는 양이다.
도 3은 20주차에 예측된 용량 반응성 곡선을 나타내고, 이는 아토피 외에는 건강한 대상자의 피부 단자 테스트 데이터의 팽진 요소에 맞춰진 QGE031 PKPD 모델의 시뮬레이션을 기반으로 한다. 밴드는 건강한 대상자 간의 변동을 나타내는 25% 및 75% 백분위 수를 나타내며 라인은 중앙값을 나타낸다. y 축 반응성의 단위는 각 방문시 각 환자에 대해 테스트된 모든 알레르기항원 희석액의 팽진 크기(mm) 합계의 제곱근이다.
고정 투여의 근거:
ㆍ mg/kg 투여가 아닌 고정 투여에 대한 이론적 근거는, 등록된 환자 전체에 걸쳐 QGE031에 대한 노출 정도를 (가능한 한 많이) 확대함으로써, 안전성 평가를 향상시키는 것이다. 이 연구와 다른 연구의 데이터를 사용하여 통계 및 약동학-약력학 모델링에서 어느 경우에서든 체중의 영향을 조사하였다. 문헌(Wang DD, Zhang S, Zhao H, et al (2009) Fixed dosing versus body size-based dosing of monoclonal antibodies in adult clinical trials. J Clin Pharmacol; 49(9):1012-24)은 곡선 아래의 단클론 항체 면적(AUC)(또는 이의 동등한, 안정 상태 평균 농도)의 분포는, 고정 투여되는 경우에, 체중으로 조절된 용량에 비해 약간 더 넓음을 나타냈다. 단회 용량 군의 이론적 근거:
ㆍ 120 mg s.c에서의 단회 용량 군에 대한 근거는 3상에서 용량 간격 선택을 지원한다. 이 군의 데이터는 반응 지속 기간을 평가하고, 이를 증상이 재발되는 시점에 혈청 내의 약물 농도와 상관화시킨다. 이것은, 더 긴 치료가 증상이 재발하는 시점에서 농도를 변화시키고 따라서 투여 간격을 요구하는지 확인하기 위해, 240 mg 다회 용량 군의 유실로부터 얻은 유사 데이터와 비교되었다. 비선형 혼합 효과 PKPD 모델을 사용하여, PK, PD 및 임상 효능 데이터의 전체, 단회 및 다회 용량을 분석해서 농도-반응성을 생성하였고, 이로부터 용량-반응성 커브를 생성하였고, 이로부터 등록 연구에 적합한 약량을 유도한다.
20주 치료 지속 기간에 대한 근거
두 오말리주맙 3상 연구(Q4881g 및 Q4883g) 결과는, 모든 반응자 환자가 제1 용량 투여 후 강력하거나 완전한 반응을 달성하는 것이 아니라는 것을 입증했다. 강력한 임상 반응(UAS7≤6) 또는 완전한 반응(UAS7 = 0)까지의 시간 분석은, 제1 용량 투여 후 반응하지 않았던 상당한 비율의 환자가, 제2 및 제3 용량 투여 후(즉, 총 12주 치료 후). 진전을 보이고 강력하거나 완전한 반응을 얻었음을 나타냈다. 또한, 두 연구 Q4881g 및 Q4883g에 걸쳐 6 이하의 UAS7 또는 무증상 상태(UAS = 0)를 달성한 환자의 비율을 조사하면, 훨씬 더 많은 환자가 12주차에 비해 24주차에 건강 상태가 향상된, 일관된 경향을 입증했다. 치료 지속 기간이 길어도 상이한 안정성 프로파일은 관찰되지 않았다(Kaplan A, Ledford D, Ashby M, et al (2013) Omalizumab in patients with symptomatic chronic idiopathic/spontaneous urticaria despite standard combination therapy. J Allergy Clin Immunol; 132(1):101-9). 또한, 제안된 2b상 연구의 치료 지속 기간은 20주로, 이 기간은 세부 평가를 사용하여 혈관 부종 조절을 평가하고 하위 그룹(예, CU 지수 + 및 CU 지수 - 환자) 간의 임상 반응 역학의 모든 차이를 또한 탐구할 시간을 충분히 허용한다. 혈관 부종은 오말리주맙 프로그램에서 주로 혈관 부종이 없는 날(angioedema free days)로서 평가되었다; 더 새롭고 더 상세하게 검증된 평가(즉, 혈관 부종 활성도 점수[AAS])가 이용 가능하고 이들을 본 연구에 적용할 것이다. 혈관 부종이 가끔씩 발생하기 때문에, 환자를 평가하는 시간이 길수록 오말리주맙 및 위약과의 조절 및 차별화를 입증할 수 있는 더 나은 기회가 제공된다. CU 지수는, 자가 면역 성분이 있는 환자를 CSU와 구별하기 위해 일반적으로 사용되는 실험실 테스트이고, 이들 환자는, 두드러기를 유발할 수 있는 특정 자가항체(예, 항-FcεRI)를 가질 수 있고, CU 지수 - 환자와는 다른 병태생리학을 가질 수 있다(Biagtan MJ, Viswanathan RK, Evans MD, et al (2011) Clinical utility of the Chronic Urticaria Index. J Allergy Clin Immunol; 127(6):1626-7). CU 지수 + 환자는 오말리주맙의 3상 데이터를 기반으로 CSU 집단의 최대 30%를 구성한다.
이를 위해 이 연구에서 선택된 20주의 치료 기간은, CSU 결과에 대한 통계적 및 임상적으로 의미있는 영향을 최적으로 평가하는 데 필요한 최소 노출 지속 기간이었다(Kaplan A, Ledford D, Ashby M, et al (2013) Omalizumab in patients with symptomatic chronic idiopathic/spontaneous urticaria despite standard combination therapy. J Allergy Clin Immunol; 132(1):101-9; Maurer M, Magerl M, Metz M, et al (2013) Revisions to the international guidelines on the diagnosis and therapy of chronic urticaria. J Dtsch Dermatol Ges.). 이것은 Q4881g 및 Q4883g에서 오말리주맙을 이용한 24주 치료 기간보다 짧았지만, QGE031에 대해서 충분하였고, 이는 오말리주맙에서 관찰된 것보다 더 빠르게 그리고 더 높은 수준의 억제로 IgE 억제가 일어날 것이라는 이해를 기반으로 한다.
전반적으로, 연구 설계는 QGE031와 오말리주맙을 이용한 이전 연구에서 사용 가능한 안전성 및 임상 활동 데이터를 조심해서 사용했고, 위약에 대한 노출을 최소화했고, 2상 설계의 맥락에서 임상 이점의 확률을 최적화했다.
비교물질의 선택에 대한 근거
무작위로 배정된 치료군에 관계없이 모든 환자는 백그라운드 약물로 표준 치료 요법을 받았다. 또한, 환자는 H1-AH 구조 약물을 이용할 수 있었다.
본 연구에서 위약은 다음의 이유로 사용되었다:
ㆍ 치료에 대한 연구자와 환자의 맹검에 의해 안전성 평가 및 효능 평가에서의 편향의 최소화가 가능하고,
ㆍ 백그라운드 약물만 계속하는 환자와 비교해서, QGE031로 치료를 받고 백그라운드 약물로 조절되지 않는 질병을 갖는 환자에 대한 CSU 조절 관점에서 개선 평가가 가능하고,
ㆍ 백그라운드 약물 단독과 비교하여 백그라운드 약물에 대한 QGE031의 안전성 평가가 가능하고
ㆍ 각각 0.2 mL 및 0.6 mL로 투여되었을 시, QGE031 치료군의 더 낮은 용량의 이중 맹검을 유지. 이 치료군의 환자는 동일한 용적의 주사를 두 번, 한 번은 활성 물질, 한 번은 위약을 받을 것이다.
오말리주맙은 다음의 이유로 활성 비교 물질로 선택되었다:
ㆍ H1-AH에 대한 부적절한 반응을 갖는 CSU 환자에게, 현재 추가 치료법으로 승인된 QGE031과 동일한 등급의 유일한 약물이고,
ㆍ 오말리주맙 대(vs) QGE031 안전성과 효능의 비교는, 후원자가, 충분한 잠재적 이익이 환자에게 있는지 여부를 판단하여 QGE031의 추가 개발을 보증하도록 보조하였다.
Figure pct00013
동시 치료
본 연구는, 백그라운드 약물로서 H1-AH 단독(지역 보건 당국 지침에 따라 승인된 용량 또는 최대 4배까지 증가된 용량) 또는 H2-AH 및/또는 LTRA(몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트)와 병용해서 동시 사용하는 것이 필요했다.
두드러기 환자 매일 일지(UPDD)
UPDD는 임상 증상용 UAS7(가려움증 및 발진), 구조 약물 사용, 수면 및 활동 방해, 혈관 부종 발생 및 그 관리를 포함한다.
발진 중증도 점수 (HSS)
발진 개수로 정의된 팽진(발진) 중증도 점수는, 환자가 매일 2회 eDiary에 0(없음)에서 3(강렬함/심각함)의 척도로 기록했다(표 4 참조). 주간 점수(HSS7)는 방문 전 7일치의 평균 일일 점수를 더하여 도출되었다. 따라서 주간 점수의 가능한 범위는 0~21이었다.
완전한 발진 반응은 HSS7의 점수가 0으로 정의된다.
Figure pct00014
아침 또는 저녁 점수가 누락된 경우, 해당 날짜(아침 또는 저녁)의 누락되지 않은 점수를 일일 점수로 사용했다. 일일 점수 중 하나 이상이 누락된 경우, 누락된 데이터를 처리하기 위해 다음 원칙이 적용되었다:
환자가 연구 방문을 하기 이전에 7일 이내에 누락되지 않은 일일 점수가 적어도 4인 경우, 해당 주의 사용 가능한 eDiary 점수 합을 일지 점수가 누락되지 않은 날짜 수로 나누고 7을 곱하여 주간 점수를 계산하였다. 이전 7일 이내에 누락되지 않은 일일 점수가 4 미만인 경우, 주간 점수는 그 주의 경우에 누락시켰다.
가려움 중증도 점수 (ISS)
가려움 중증도는, 환자가 매일 2회 eDiary에 0(없음)에서 3(강렬함/심각함)의 척도로 기록했다(표 5 참조). 주간 점수(ISS7)는 방문 전 7일치의 평균 일일 점수를 더하여 도출된다. 따라서 주간 점수의 가능한 범위는 0~21이다. 부분적으로 누락된 일지 기입은 발진 중증도 점수에 대해 설명된 방식으로 처리되었다.
완전한 가려움증 반응은 ISS7=0으로 정의된다.
Figure pct00015
주간 두드러기 활성도 점수 (UAS7)
UAS7은 HSS7 점수와 ISS7 점수의 합이었다. 주간 UAS7 점수의 가능한 범위는 0~42이었다.
완전한 UAS7 반응은 UAS7=0으로 정의되었다.
수면 방해 점수
수면 방해는 환자가 e-Diary에 하루에 한 번 아침에 평가하였다. 이는 0 내지 3의 척도로 점수화되었다(표 6 참조).
Figure pct00016
활동 방해 점수
활동 방해는 환자가 eDiary에 하루에 한 번 저녁에 0~3의 척도로 평가하였다(표 7 참조). 일상 활동은 직장, 학교, 스포츠, 취미 및 친구 및 가족과의 활동을 포함할 수 있다.
Figure pct00017
총 382명의 환자를 포함했다. 본 연구의 일차 목표는 리게리주맙(QGE031)을 이용하여 달성되었고, 12주차에 완전한 발진 반응 비율에 관해 용량-반응성 관계(p <0.001)를 입증했다. 리게리주맙 24, 72, 240 mg의 경우에 대해 12주차에서 HSS7 = 0 반응 비율은 각각 30%, 51% 및 42%였고, 이에 비해 오말리주맙의 경우 26%, PBO의 경우 0%였다. 이들 반응은 최대 20주차까지 유지되었다(리게리주맙 24, 72, 240 mg의 경우에 대해 각각 26%, 51% 및 45%였고, 이에 비해 오말리주맙의 경우 34%, PBO의 경우 9%였음). 높은 UAS7 = 0 및 DLQI = 0~1 반응 비율은 4주차에 일찍 관찰되었고, 더 많은 환자가 증상이 없었고(UAS7 = 0), 20주 치료 기간 내내 리게리주맙 72 및 240 mg을 이용해서 이들 삶의 질(DLQI = 0~1)이 오말리주맙에 비해 현저하게 개선되었음을 보고했다(표 8). 리게리주맙을 잘 견뎌냈고 안전성 프로파일은 오말리주맙의 것과 견줄만 했다.
Figure pct00018
시험의 처음 4~6주 동안, 리게리주맙 72, 120 또는 240 mg에 대한 환자 반응에는 유의한 차이가 없었다(도 4). 전술한 UAS7 완전 반응자 및 DLQI = 0~1 반응과 마찬가지로, 24 mg 용량에 대한 반응은 상기 세 가지 높은 용량보다는 적었지만 위약보다 여전히 훌륭했다. 6주 이후, 120 mg 단회 투여의 효과가 감소하기 시작했으며 증상이 대조군의 증상으로 돌아왔다.
결론
중등도 내지 중증의 CSU 환자에게서, 리게리주맙은 여러 평가변수에서 명확한 용량 반응을 나타냈다. 오말리주맙 300 mg과 비교했을 경우, 리게리주맙 24 mg은 비슷한 수준을 보였고, 72, 120 및 240 mg은 상기 여러 평가변수에서 더 높은 효능을 달성했으며 견줄만한 안전성을 나타냈다.
실시예 2: 리게리주맙 소아 연구 계획: 시뮬레이션-기반의 청소년 용량-설정 설계를 이용한 성인 CSU의 노출-반응성 분석
목표: 소아 용량을 설정할 때, 현저하게 감소된 효능, 즉 성인에 비해 청소년 CSU 집단에서 오말리주맙의 더 높은 EC50에 적절히 주목해야 한다[EMA 2014. Application II/0048 Assessment report, Section 2.3.4.2 page 10 and Section 2.3.5　page　11.　world　wide　web.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Assessment_Report_-_Variation/human/000606/WC500164453.pdf accessed 17th January 2018.]. 따라서, 청소년과 성인에게 동등한 농도의 리게리주맙이, 성인과 청소년 집단에서 동등한 효능을 가져올 것이라고 가정할 수 없다. 목표는, 다른 약량을 요구하는 것에 대해 청소년 CSU 환자의 EC50이 성인의 것과 충분히 다른지 여부를 결정하기 위한 적합한 청소년 연구를 설계하는 것이었다.
방법: 2상 연구 EudraCT 2014-005559-16에서, 4주마다 0, 24, 72 및 240 mg을 다회 그리고 120 mg 단회 용량의 리게리주맙으로 치료를 받은 성인 환자로부터, 리게리주맙(QGE031) 농도와 두드러기 활성도 점수(UAS7, 매일 가려움증 및 발진의 7일 합계, 각각은 범위 0~3를 가짐)를 수집했다. 295 명 환자의 중간 데이터를 연속 UAS7(범위 0~42)에 대한 종단 약동학-약력학적 모델로 분석하였고, 중요도 샘플링을 이용한 NONMEM을 사용하였다. 최종 모델은, 청소년과 성인 사이의 EC50 변이를 감지할 수 있는 능력의 청소년(11~17 세 포함) 연구를 설계하기 위해 확률적 시뮬레이션-추정으로 이용되었다. R-3.2.3, NONMEM 7.3.0[Bauer RJ NONMEM Users Guide Introduction to NONMEM 7.3.0. 2013. Icon Development Solutions, Hanover MD 21076, USA]와 PDx-Pop-5.2 소프트웨어를 조합 사용하여, 분석 데이터세트를 생성하고, 매개변수를 추정하고, NONMEM 실행과 처리후 결과를 제어하였다.
결과: 선택된 2-구획 약동학 모델은 약물 농도 데이터를 잘 설명했다. 주요 노출 매개 변수, 클리어런스는 80 kg 체중에 대해 0.85 L/d(잔류 표준 오차, RSE, 9.1%)였으며, 대상자간 변동 계수(BSV)는 49%였다. 체중 및 만성 두드러기 지수(항-IgE 또는 항-IgE-수용체 자가-항체)는 클리어런스에 영향을 미치는 주요 공변량으로 확인되었으며, 체중의 경우 1.0(파워; 35% RSE), CU 지수의 경우 0.89(비율; 36% RSE)로 추정된다. 선택된 연속 UAS7 모델의 EC50은 1.1 μg/mL(38% RSE)이며, 추정 BSV(1405%)는 매우 크고, 힐 계수는 5.72(0.75% RSE)로 가파르다. 시각적 예측 검사는 여러 연구 옵션에 대한 청소년 연구 설계 프로세스를 시작하기에 충분한 것으로 간주되었다. 수치적 안정성을 유지하기 위해 EC50에 대한 BSV는 300% 이하로 추정된 값으로부터 감소했고, 그 영향을 조사하기 위해 민감도 분석이 포함되었다. 선택된 설계는 특이한 세 개의 군, 위약, 매 4주마다 24 mg 및 120 mg을 지정했고, 16주의 치료 기간과 40주까지의 후속 연구 기간을 가졌다. 위약 환자는 8주 후에 120 mg까지 교차해야 한다.
결론: 매우 가변적인 데이터에도 불구하고, 노출-UAS7 반응성 모델은, 시간에 따른 위약과 리게리주맙의 용량과 관련된 변화를 합리적으로 잘 감지하고 설명할 수 있었다. 확률적 시뮬레이션-추정은 추후 청소년 연구에서 더 높은 120 mg q4w 용량과 함께 24 mg q4w 리게리주맙을 사용해야 함을 나타냈다. 24 mg 용량이 우선 순위였고, 이는 이 매개 변수를 추정하기 위한 민감도 최적 지점인 예상 EC50 부위에서 농도를 생성한다. 따라서 무작위는 고르지 않았고(uneven), 24 mg에 20 명의 환자, 120 mg 및 위약에 각각 10 명의 환자가 있었다. 직접 치료 받은 환자와 교차 위약 환자의 120 mg 용량은, 최대 약물 효과를 추정 가능하게 한다. 전반적으로, 100개의 시뮬레이션-추정을 기반을 해서, 이 절차는 EC50의 2배 증가를 감지할 가능성이 거의 80%임을 나타내었고, 이를 초과한한 임계치는 성인과 다른 약량을 고려해야 한다.
실시예 3: 리게리주맙 재치료는 만성 자발성 두드러기 환자에게서 매우 효과적이다
방법
핵심 2b상 시험(NCT02477332)에서 중등도 내지 중증의 CSU(7일 두드러기 활동 점수[UAS7]가 16 이상)를 갖는 적격한 성인 환자에게 무작위로 리게리주맙 24, 72 또는 240 mg, 오말리주맙 300 mg 또는 위약을 20주 동안 4주마다(q4w) 피하 투여했다. 이중-맹검 치료 기간 이후, 환자는 24주 무치료 기간에 들어갔다. 핵심 연구(32주차)에서 마지막 용량을 유실한 후, 질병 활성도의 증거(UAS7가 12 이상)가 있는 환자는, 공개-라벨 단일 군 (리게리주맙 240 mg q4w) 연장 연구에 참여할 수 있었다. 재치료 후 반응성은 UAS7로 평가되었다. 연장 연구에 들어간 이들 환자에 대한 핵심 연구의 결과가 나타나 있다.
결과
전체적으로 70.6%(226/320)의 환자가 연장 연구에 참여했다. 핵심 연구 동안 투여 받은 용량에 관계없이 리게리주맙 240 mg q4w로 12주 재치료 후 지속된 효능(완전 반응자 비율[UAS7 = 0을 달성한 환자의 비율] 및 기준선으로부터의 UAS7 변화)을 나타냈다(표 9 참조). HSS7 = 0과 ISS7 = 0에 대한 완전 반응자 비율뿐만 아니라 HSS7와 ISS7의 기준선으로부터의 평균 변화에 대해서도 유사한 경향을 관찰하였다.
Figure pct00019
결론
리게리주맙 재치료는, 초기 리게리주맙 치료의 이점을 받고 치료 중단 후에 재발한 만성 자발성 두드러기 환자에게 매우 효과적이다.
실시예 4: 리게리주맙은 발진, 가려움증 및 혈관 부종의 만성 자발성 두드러기 증상의 지속적인 조절을 달성: 1년 치료 결과
배경
핵심 2b상 연구(NCT02477332)에서, 최대 20주차까지(마지막 치료는 16주차임), 리게리주맙은, H1-항히스타민제 단독으로 또는 H2-항히스타민제 및/또는 류코트리엔 수용체 길항제와 병용해서 부적절하게 조절된 만성 자발성 두드러기(CSU) 환자에게서 발진, 가려움증 및 혈관 부종의 증상을 오말리주맙과 위약에 비해 더 잘 조절했다. 본 발명자는, 핵심 연구를 완료하고 활성 질환이 있는 환자(7일 두드러기 활성도 점수[UAS7]가 12 이상)에서의 최대 1년까지의 리게리주맙 240 mg의 효능과 안전성을 공개-라벨 단일 군 연장 연구(NCT02649218)에 보고한다.
방법
핵심 연구에서 마지막 용량을 유실하고 질병 활성의 증거를 얻은 후, 연장 연구에 참여한 환자는 52주 동안 4주마다(q4w) 리게리주맙 240 mg을 투여 받았고, 추적 연구가 진행되는 48주 동안 추가 모니터링하였다. 질병 활성도를 UAS7로 평가하였다. 기준선 방문(즉, 연장 연구에서 리게리주맙의 제1 투여 전 방문) 7일 전에 시작해서 두드러기 환자 일일 일지에 환자가 혈관 부종 발생을 보고하였고, 다른 모든 방문시에도 지난 7일 동안에 대해 보고하였다.
결과
핵심 연구 집단에서, 환자의 70.6%(226/320)가 연장 연구에 참여했으며 88.9%(201/226)가 1년의 공개-라벨 치료를 완료했다. 리게리주맙의 제1 투여 후(4주차) 환자의 35.4%가 완전한 증상 조절(UAS = 0)을 달성했다. 완전한 반응을 지속하였고 환자의 50% 이상이 52주차 끝에 UAS7 = 0을 달성했다. 1년의 치료 기간 내내, 환자의 75.8%(95% 신뢰 구간 [69.9%, 81.3%])는 Kaplan-Meier 방법에 기초해서 52주차 끝까지 적어도 한 번은 완전한 증상 조절을 누적 경험했다. 연장 임상 기준선에서 환자의 33.2%가 혈관 부종을 보고했고, 이는 4주차에 10.8%로 감소했다. 혈관 부종을 보고한 환자 비율의 개선은 52주차까지 지속되었으며, 이때 환자의 93.0%는 혈관 부종이 없었다. 연장 연구에서 새롭거나 예상치 못한 안전성 신호를 1년의 치료 동안에 관찰하지 못했다.
결론
H1-항히스타민제를 포함한 표준 치료로 부적절하게 조절된 CSU 환자에게서, 52주간의 리게리주맙 240 mg q4w 치료를 이용해 발진과 가려움, 및 혈관 부종의 완전한 조절(UAS7 = 0)의 초기 실현 비율을 높게 달성시키고 지속시켰다.
서열 목록
<110> 출원인
<120> 리게리주맙을 사용하여 만성 자발성 두드러기를 치료하는 방법
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<210> 1
<211> 107
<212> PRT
<213> 인공 서열
<220>
<223> 인공 서열 설명: 합성
폴리펩티드
<220>
<223> 클론 CL-2C의 경쇄 가변 부위
<400> 1
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn
20 25 30
Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Trp Ser Trp Pro Thr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 2
<211> 123
<212> PRT
<213> 인공 서열
<220>
<223> 인공 서열 설명: 합성
폴리펩티드
<220>
<223> 클론 CL-2C의 중쇄 가변 부위
<400> 2
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Met Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Trp Tyr
20 25 30
Trp Leu Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Ile Asp Pro Gly Thr Phe Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ala Arg Val Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Ser His Phe Ser Gly Ser Asn Tyr Asp Tyr Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 3
<211> 11
<212> PRT
<213> 인공 서열
<220>
<223> 인공 서열 설명: 합성
펩티드
<220>
<223> TES-C21 CDRL1 서열
<400> 3
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile His
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<210> 4
<211> 7
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<213> 인공 서열
<220>
<223> 인공 서열 설명: 합성
펩티드
<220>
<223> TES-C21 CDRL2 서열
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Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser
1 5
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<213> 인공 서열
<220>
<223> 인공 서열 설명: 합성
펩티드
<220>
<223> CDRL3 변이체 서열# 2
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Gln Gln Ser Trp Ser Trp Pro Thr Thr
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<213> 인공 서열
<220>
<223> 인공 서열 설명: 합성
펩티드
<220>
<223> CDRH1 변이체 서열# 1
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<223> 인공 서열 설명: 합성
펩티드
<220>
<223> CDRH2 변이체 서열# 2
<400> 7
Glu Ile Asp Pro Gly Thr Phe Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Ala
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<213> 인공 서열
<220>
<223> 인공 서열 설명: 합성
펩티드
<220>
<223> TES-C21 CDRH3
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1 5 10
SEQUENCE LISTING <110> APPLICANT <120> METHODS OF TREATING CHRONIC SPONTANEOUS URTICARIA USING LIGELIZUMAB <130> PAT058091 <140> <141> <160> 8 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> LIGHT CHAIN VARIABLE REGION OF CLONE CL-2C <400> 1 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn 20 25 30 Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Trp Ser Trp Pro Thr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 2 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> HEAVY CHAIN VARIABLE REGION OF CLONE CL-2C <400> 2 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Met Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Trp Tyr 20 25 30 Trp Leu Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Asp Pro Gly Thr Phe Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Ala Arg Val Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Phe Ser His Phe Ser Gly Ser Asn Tyr Asp Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 3 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> TES-C21 CDRL1 SEQUENCE (TABLE 1) <400> 3 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile His 1 5 10 <210> 4 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> TES-C21 CDRL2 SEQUENCE (TABLE 1) <400> 4 Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser 1 5 <210> 5 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> CDRL3 VARIANT SEQUENCE #2 (TABLE 1) <400> 5 Gln Gln Ser Trp Ser Trp Pro Thr Thr 1 5 <210> 6 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> CDRH1 VARIANT SEQUENCE #1 (TABLE 1) <400> 6 Trp Tyr Trp Leu Glu 1 5 <210> 7 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> CDRH2 VARIANT SEQUENCE #2 (TABLE 1) <400> 7 Glu Ile Asp Pro Gly Thr Phe Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Ala <210> 8 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> TES-C21 CDRH3 (TABLE 1) <400> 8 Phe Ser His Phe Ser Gly Ser Asn Tyr Asp Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10

Claims (32)

  1. 만성 자발성 두드러기(CSU)를 치료하는 방법으로서, 약 24 mg 내지 약 240 mg의 용량의 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편을, 이를 필요로 하는 환자에게 0주차 중에 피하(SC) 투여하고, 이후에 4주차 중에 시작하여 매월(4주마다) 약 24 mg 내지 약 240 mg의 용량으로 SC 투여하는 단계를 포함하되,
    항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함한 가변 경쇄 부위(VL), 그리고 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함한 가변 중쇄 부위(VH)를 포함하고, CDRL1은 SEQ ID NO:3으로 구성되고, CDRL2는 SEQ ID NO:4로 구성되고, CDRL3은 SEQ ID NO:5로 구성되고, CDRH1은 SEQ ID NO:6으로 구성되고, CDRH2는 SEQ ID NO:7로 구성되고 CDRH3은 SEQ ID NO:8로 구성되는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, VH는 SEQ ID NO:2로 제시된 아미노산 서열을 포함하고, VL은 SEQ ID NO:1로 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 항체는 IgE에 특이적으로 결합하는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 항 IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 IgE에 대한 인간 항체인, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 인간 IgE에 대한 인간 항체는 리게리주맙인, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 리게리주맙 항체 또는 항원 결합 단편의 용량은 약 24 mg인, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 리게리주맙 항체 또는 항원 결합 단편의 용량은 약 72 mg인, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 리게리주맙 항체 또는 항원 결합 단편의 용량은 약 120 mg인, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 리게리주맙 항체 또는 항원 결합 단편의 용량은 약 240 mg인, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 리게리주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 0주차 중에 약 24 mg의 용량으로 SC 투여하고, 이후에 4주차 중에 시작하여 4주마다 약 24 mg의 용량으로 SC 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 리게리주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 0주차 중에 약 72 mg의 용량으로 SC 투여하고, 이후에 4주차 중에 시작하여 4주마다 약 72 mg의 용량으로 SC 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 리게리주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 0주차 중에 약 120 mg의 용량으로 SC 투여하고, 이후에 4주차 중에 시작하여 4주마다 약 120 mg의 용량으로 SC 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 리게리주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 0주차 중에 약 240 mg의 용량으로 SC 투여하고, 이후에 4주차 중에 시작하여 4주마다 약 240 mg의 용량으로 SC 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는, 12주차에 완전한 발진 반응(발진 중증도 점수[HSS7]=0), 또는 4, 12, 및 20주차에 UAS7=0 및 DLQI(Dermatology Life Quality Index)=0~1으로 측정되는 지속적인 반응을 달성하는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 리게리주맙 항체 또는 항원 결합 단편으로 치료하기 전에, 환자는 이전에 CSU에 대한 전신 제제로 치료받은 적이 있는, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 전신 제제는 H1-항히스타민제(H1-AH), H2-AH, 류코트리엔 수용체 길항제(LTRA) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  16. 제1항 내지 제13항 또는 제15항 중 어느 한 항에 있어서, IgE 항체 또는 항원 결합 단편으로 치료하기 전에, 환자는 이전에 CSU에 대한 전신 제제로 치료받은 적이 없는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 중등도 내지 중증의 CSU가 있는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 성인인, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 청소년인, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 리게리주맙 항체 또는 항원 결합 단편은 약학적 제형에 배치되고, 상기 약학적 제형은 완충액 및 안정화제를 추가로 포함하는, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 제형은 액체 형태인, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 제형은 동결 건조된 형태인, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 제형은 사전 충진된 시린지, 바이알, 주사 펜 또는 오토인젝터 내에 배치되는, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 리게리주맙 항체 또는 항원 결합 단편의 용량은 약 24 mg이고, 약학적 제형은 사전 충진된 시린지, 주사 펜 및 오토인젝터로 이루어진 군으로부터 선택된 투여 수단 내에 배치되고, 상기 수단은 키트 내에 배치되고, 상기 키트는 사용 설명서를 추가로 포함하는, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 리게리주맙 항체 또는 항원 결합 단편의 용량은 약 72 mg이고, 약학적 제형은 오토인젝터 또는 사전 충진된 시린지 내에 배치되고, 상기 오토인젝터 또는 사전 충진된 시린지는 키트 내에 배치되고, 상기 키트는 사용 설명서를 추가로 포함하는, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 리게리주맙 항체 또는 항원 결합 단편의 용량은 약 120 mg이고, 약학적 제형은 오토인젝터 또는 사전 충진된 시린지 내에 배치되고, 상기 오토인젝터 또는 사전 충진된 시린지는 키트 내에 배치되고, 상기 키트는 사용 설명서를 추가로 포함하는, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 리게리주맙 항체 또는 항원 결합 단편의 용량은 약 240 mg이고, 약학적 제형은 오토인젝터 또는 사전 충진된 시린지 내에 배치되고, 상기 오토인젝터 또는 사전 충진된 시린지는 키트 내에 배치되고, 상기 키트는 사용 설명서를 추가로 포함하는, 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 용량이 120 mg이고, 이는 120 mg/ml의 IgE 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한 제형으로부터 총 1 ml 용적의 단회 피하 투여로서 투여되는, 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 용량이 240 mg이고, 이는 120 mg/ml의 IgE 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한 제형으로부터 총 2 ml 용적의 단회 피하 투여로서 투여되는, 방법.
  30. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IgE 항체 또는 항원 결합 단편은 Tmax가 약 2 내지 14일인, 방법.
  31. 제1항 내지 제3항 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IgE 항체 또는 항원 결합 단편은 절대 생체이용률이 약 47% 내지 약 100%인, 방법.
  32. 제1항 내지 제3항 및 제30항 및 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IgE 항체 또는 항원 결합 단편은 IgG 동형인, 방법.
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