ES2544888T3 - Prevención o remedio para enfermedades inflamatorias - Google Patents

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Abstract

Un anticuerpo anti-NR10/IL-31RA que tiene actividad neutralizante de NR10/IL-31RA para su uso para prevenir o tratar una enfermedad inflamatoria, en el que la enfermedad inflamatoria es dermatitis atópica, reumatismo u osteoartritis, y en el que el anticuerpo se une y neutraliza el NR10/IL-31RA humano y el NR10/IL-31RA de mono cynomolgus, en el que el anticuerpo presenta: (i) una región variable de cadena pesada que es codificada por un ácido nucleico que se hibrida bajo condiciones rigurosas con el ácido nucleico que codifica la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:16; (ii) una región variable de cadena ligera que es codificada por un ácido nucleico que se hibrida bajo condiciones rigurosas con el ácido nucleico que codifica la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:17; o (iii) la región variable de cadena pesada de (i) y la región variable de cadena ligera de (ii).

Description

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una región determinante de la complementariedad (CDR) de un anticuerpo de un mamífero no humano, tal como un ratón, con la CDR de un anticuerpo humano. También son conocidas la técnicas de recombinación genética convencionales para la preparación de estos anticuerpos. De forma específica, una secuencia de ADN diseñada para acoplarse a una CDR de un anticuerpo de ratón con las regiones de marco (FR) de un anticuerpo humano se sintetiza mediante PCR, utilizando varios oligonucleótidos construidos para comprender porciones solapantes en sus extremos. Un anticuerpo humanizado puede obtenerse (1) acoplando el ADN resultante a un ADN que codifica una región constante de un anticuerpo humano; (2) incorporando esto en un vector de expresión; y (3) transfectando el vector en un hospedante para producir el anticuerpo (véase la solicitud de patente europea n.º EP 239.400, y la publicación de solicitud de patente internacional n.º WO 96/02576). Se seleccionan las FR de anticuerpos humanos que se acoplan a través de CDR, en donde la CDR forma un sitio de unión al antígeno favorable. Según sea necesario, los aminoácidos en la región de marco de una región variable de un anticuerpo pueden sustituirse de modo que la CDR de un anticuerpo humano reformado forme un sitio de unión al antígeno apropiado (Sato, K. et ál., Cancer Res. (1993), 53, 851-856).
Los métodos para obtener anticuerpos humanos también son conocidos. Por ejemplo, pueden obtenerse anticuerpos humanos deseados con actividad de unión al antígeno (1) sensibilizando linfocitos humanos con los antígenos de interés o células que expresan antígenos de interés in vitro; y (2) fusionando los linfocitos sensibilizados con células de mieloma humanas, tales como US266 (véase la publicación Kokoku de solicitud de patente japonesa n.º (JP-B) H01-59878 (solicitud de patente japonesa examinada, aprobada, publicada para oposición)). Como alternativa, el anticuerpo humano deseado también puede obtenerse utilizando un antígeno deseado para inmunizar a un animal transgénico que comprende un repertorio completo de genes de anticuerpos humanos (véanse las publicaciones de solicitudes de patente internacional n.º WO 93/12227, WO 92/03918, WO 94/02602, WO 94/25585, WO 96/34096, y WO 96/33735).
Además, se conocen técnicas para obtener anticuerpos humanos mediante inmunoadsorción con un banco de fagos de anticuerpos humanos. Por ejemplo, la región variable de un anticuerpo humano se expresa como una anticuerpo monocatenario (scFv) sobre la superficie de un fago, utilizando un método de presentación de fagos, y pueden seleccionarse los fagos que se unen al antígeno. Analizando los genes de fagos seleccionados, pueden determinarse las secuencias de ADN que codifican las regiones variables de anticuerpos humanos que se unen al antígeno. Si se identifican las secuencias de ADN de scFv que se unen al antígeno, pueden construirse vectores de expresión apropiados que comprendan estas secuencias para obtener anticuerpos humanos. Estos métodos son muy conocidos (véanse los documentos WO 92/01047, WO 92/20791, WO 93/06213, WO 93/11236, WO 93/19172, WO 95/01438, y WO 95/15388).
La secuencia de aminoácidos de la región variable de cadena pesada o la región variable de cadena ligera puede ser una secuencia de aminoácidos con una sustitución, deleción, adición y/o inserción de uno o más aminoácidos en la secuencia de aminoácidos de la región variable de cadena pesada o la región variable de cadena ligera de un anticuerpo que se ha confirmado que tiene actividad neutralizante de NR 10, con la condición de que se mantenga la actividad neutralizante de NR 10. Los métodos conocidos por los expertos en la técnica para preparar la secuencia de aminoácidos de la región variable de cadena pesada o la región variable de cadena ligera de un anticuerpo que tiene actividad neutralizante de NR 10, que comprende una sustitución, deleción, adición y/o inserción de uno o más aminoácidos en la secuencia de aminoácidos de la región variable de cadena pesada o la región variable de cadena ligera incluyen métodos conocidos para introducir mutaciones en proteínas. Por ejemplo, los expertos en la técnica pueden preparar mutantes funcionalmente equivalentes a la región variable de cadena pesada o la región variable de cadena ligera del anticuerpo que tiene actividad neutralizante de NR 10, mediante la introducción de mutaciones apropiadas en la secuencia de aminoácidos de la región variable de cadena pesada o la región variable de cadena ligera del anticuerpo que tiene actividad neutralizante de NR 10 utilizando mutagénesis dirigida específica de sitio (Hashimoto-Gotoh, T., Mizuno, T., Ogasahara, Y., y Nakagawa, M. (1995), An oligodeoxyribonucleotide-directed dual amber method for site-directed mutagenesis, Gene, 152, 271-275; Zoller, M. J., y Smith, M. (1983), Oligonucleotidedirected mutagenesis of DNA fragments cloned into M13 vectors, Methods Enzymol., 100, 468-500; Kramer, W., Drutsa, V., Jansen, H. W., Kramer, B., Pflugfelder, M., y Fritz, H. J. (1984), The gapped duplex DNA approach to oligonucleotide-directed mutation construction, Nucleic Acids Res., 12, 9441-9456; Kramer, W., y Fritz H. J. (1987), Oligonucleotide-directed construction of mutations via gapped duplex DNA, Methods Enzymol., 154, 350-367; Kunkel, T. A. (1985), Rapid and efficient site-specific mutagenesis without phenotypic selection, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 488-492) o similares. Así, las regiones variables de cadena pesada o las regiones variables de cadena ligera que comprenden mutaciones en uno o más aminoácidos en la región variable de cadena pesada o la región variable de cadena ligera del anticuerpo que tiene actividad neutralizante de NR 10 también se incluyen en la región variable de cadena pesada o la región variable de cadena ligera de la presente descripción.
Cuando se altera un resto aminoácido, el aminoácido preferiblemente se muta por un aminoácido o aminoácidos diferentes que conservan las propiedades de la cadena lateral del aminoácido. Los ejemplos de propiedades de las cadenas laterales de aminoácidos son: aminoácidos hidrófobos (A, I, L, M, F, P, W, Y, y V), aminoácidos hidrófilos (R, D, N, C, E, Q, G, H, K, S, y T), aminoácidos que comprenden cadenas laterales alifáticas (G, A, V, L, I, y P), aminoácidos que comprenden cadenas laterales que contienen grupos hidroxilo (S, T, e Y), aminoácidos que comprenden cadenas laterales que contienen azufre (C y M), aminoácidos que comprenden cadenas laterales que contienen ácido carboxílico y amida (D, N, E, y Q), aminoácidos que comprenden cadenas laterales básicas (R, K, y H), y aminoácidos que comprenden cadenas laterales aromáticas (H, F, Y, y W) (los aminoácidos se representan
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cadena ligera que se van a unir no está particularmente limitado, y pueden disponerse en cualquier orden. A continuación se listan ejemplos de disposiciones:
[VH] conector [VL]
[VL] conector [VH]
La secuencia de aminoácidos de la región variable de cadena pesada o la región variable de cadena ligera puede comprender una sustitución, deleción, adición y/o inserción. Además, la región variable de cadena pesada y la región variable de cadena ligera también pueden carecer de algunas porciones o pueden añadirse con otros polipéptidos, con la condición de que tengan la capacidad de unión al antígeno cuando se unen entre sí. Como alternativa, las regiones variables pueden ser quimerizadas o humanizadas.
En la presente descripción, los conectores que unen la región variable del anticuerpo comprenden conectores peptídicos arbitrarios que pueden introducirse utilizando ingeniería genética, o conectores sintéticos (por ejemplo, los conectores descritos en Protein Engineering, 9(3), 299-305, 1996).
Los conectores preferidos en la presente descripción son los conectores peptídicos. Las longitudes de los conectores peptídicos no están particularmente limitadas, y los expertos en la técnica pueden seleccionar, de modo apropiado, las longitudes dependiendo del objetivo. Las longitudes típicas son de uno a 100 aminoácidos, preferiblemente de 3 a 50 aminoácidos, más preferiblemente de 5 a 30 aminoácidos, y en particular preferiblemente de 12 a 18 aminoácidos (por ejemplo, 15 aminoácidos).
Las secuencias de aminoácidos de estos conectores peptídicos incluyen, por ejemplo:
Ser
Gly·Ser
Gly·Gly·Ser
Ser·Gly·Gly
Gly·Gly·Gly·Ser (SEQ ID NO:8)
Ser·Gly·Gly·Gly (SEQ ID NO:9)
Gly·Gly·Gly·Gly·Ser (SEQ ID NO:10)
Ser·Gly·Gly·Gly·Gly (SEQ ID NO:11)
Gly·Gly·Gly·Gly·Gly·Ser (SEQ ID NO:12)
Ser·Gly·Gly·Gly·Gly·Gly (SEQ ID NO:13)
Gly·Gly·Gly·Gly·Gly·Gly·Ser (SEQ ID NO:14)
Ser·Gly·Gly·Gly·Gly·Gly·Gly (SEQ ID NO:15)
(Gly·Gly·Gly·Gly·Ser (SEQ ID NO:10))n
(Ser·Gly·Gly·Gly·Gly (SEQ ID NO:11))n
en las que n es un número entero de 1 o mayor.
Los conectores sintéticos (agentes de entrecruzamiento químicos) incluyen agentes de entrecruzamiento que se emplean habitualmente para entrecruzar péptidos, por ejemplo, N-hidroxisuccinimida (NHS), suberato de disuccinimidilo (DSS), suberato de bis(succinimidilo) (BS3), ditiobis(propionato de succinimidilo) (DSP), ditiobis(propionato de succinimidilo) (DTSSP), etilenglicol-bis(succinato de succinimidilo) (EGS), etilenglicolbis(succinato de sulfosuccinimidilo) (sulfo-EGS), tartrato de disuccinimidilo (DST), tartrato de disulfosuccinimidilo (sulfo-DST), bis[2-(succinimidoxicarboniloxi)etil] sulfona (BSOCOES), y bis[2-(succinimidoxicarboniloxi)etil] sulfona (sulfo-BSOCOES). Estos agentes de entrecruzamiento están disponibles en el mercado.
Los anticuerpos de la presente descripción incluyen anticuerpos en los que dos o más restos aminoácidos se han añadido a la secuencia de aminoácidos de un anticuerpo de la presente descripción. Además, las proteínas de fusión que resultan de una fusión entre uno de los anteriores anticuerpos y un segundo péptido o proteína se incluyen en la presente descripción. Las proteínas de fusión pueden prepararse acoplando un polinucleótido que codifica un anticuerpo de la presente descripción y un polinucleótido que codifica un segundo péptido o polipéptido dentro de marco, insertando esto en un vector de expresión, y expresando la construcción de fusión en un hospedante. Algunas técnicas conocidas por los expertos en la técnica están disponibles para este fin. El péptido o
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polipéptido compañero que va a ser fusionado con un anticuerpo de la presente descripción puede ser un péptido conocido, por ejemplo, FLAG (Hopp, T. P. et ál., BioTechnology, 6, 1204-1210 (1988)), 6x His que consiste en seis restos His (histidina), 10x His, hemaglutinina de la gripe (HA), fragmento de c-myc humano, fragmento de VSV-GP, fragmento de p18HIV, T7-marcador, HSV-marcador, E-marcador, fragmento del antígeno T de SV40, marcador de lck, fragmento de -tubulina, B-marcador, fragmento de proteína C. Otros polipéptidos compañeros que van a ser fusionado con los anticuerpos de la presente descripción incluyen, por ejemplo, GST (glutatión-S-transferasa), HA (hemaglutinina de la gripe), región constante de inmunoglobulina, -galactosidasa, y MBP (proteína de unión a maltosa). Un polinucleótido que codifica uno de estos péptidos o polipéptidos disponibles en el mercado puede fusionarse con un polinucleótido que codifica un anticuerpo de la presente descripción. El polipéptido de fusión puede prepararse expresando la construcción de fusión.
Los anticuerpos de la presente descripción pueden diferir en la secuencia de aminoácidos, el peso molecular, el punto isoeléctrico, la presencia/ausencia de cadenas de azúcares, y la conformación que depende de la célula o el hospedante que produce el anticuerpo, o el método de purificación. Sin embargo, el anticuerpo resultante se incluye en la presente descripción, con la condición de que sea funcionalmente equivalente a un anticuerpo de la presente descripción. Por ejemplo, cuando un anticuerpo de la presente descripción se expresa en células procariotas, por ejemplo, E. coli, se añade un resto metionina al N-terminal de la secuencia de aminoácidos del anticuerpo original. Estos anticuerpos se incluyen en la presente descripción.
El anticuerpo de la presente descripción puede prepararse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. El anticuerpo puede prepararse, por ejemplo, mediante técnicas de recombinación genética conocidas por los expertos en la técnica basándose en la secuencia de un anticuerpo que reconoce NR 10. De modo específico, este anticuerpo puede prepararse construyendo un polinucleótido que codifica un anticuerpo basado en la secuencia de un anticuerpo que reconoce NR 10, insertando la construcción en un vector de expresión, y después expresándola en células hospedantes apropiadas (véase, por ejemplo, Co, M. S. et ál., J. Immunol. (1994), 152, 2968-2976; Better, M. y Horwitz, A. H., Methods Enzymol. (1989), 178, 476-496; Pluckthun, A. y Skerra, A., Methods Enzymol. (1989), 178, 497-515; Lamoyi, E., Methods Enzymol. (1986), 121, 652-663; Rousseaux, J. et ál., Methods Enzymol. (1986), 121, 663-669; Bird, R. E. y Walker, B. W., Trends Biotechnol. (1991), 9, 132-137).
Los vectores incluyen vectores M13, vectores UC, pBR322, pBluescript, y pCR-Script. Como alternativa, cuando el objetivo es suclonar y cortar y escindir ADNc, los vectores incluyen, por ejemplo, pGEM-T, pDIRECT, y pT7, además de los vectores descritos anteriormente. Los vectores de expresión son particularmente útiles cuando se emplean vectores para producir los anticuerpos de la presente descripción. Por ejemplo, cuando el objetivo es la expresión en
E. coli, tal como JM109, DH5, HB101, y XL1-Blue, los vectores de expresión no solo tienen las características descritas anteriormente que permiten la amplificación del vector en E. coli, sino que también deben portar un promotor que permita la expresión eficaz en E. coli, por ejemplo, el promotor lacZ (Ward et ál., Nature (1989), 341, 544-546; FASEB J. (1992), 6, 2422-2427), el promotor araB (Better et ál., Science (1988), 240, 1041-1043), el promotor T7 o similares. Estos vectores incluyen pGEX-5X-1 (Pharmacia), sistema "QIAexpress" (Quiagen), pEGFP,
o pET (en este caso, el hospedante es preferiblemente BL21 que expresa la ARN polimerasa de T7), además de los vectores descritos anteriormente.
Los vectores pueden comprender secuencias señal para la secreción de anticuerpos. Como secuencia señal para la secreción de anticuerpos puede utilizarse una secuencia señal pelB (Lei, S. P. et ál., J. Bacteriol. (1987), 169, 4379) cuando una proteína se segrega hacia el periplasma de E. coli. El vector puede introducirse en las células hospedantes mediante cloruro de calcio o métodos de electroporación, por ejemplo.
Además de los vectores para E. coli, los vectores para producir los anticuerpos de la presente descripción incluyen vectores de expresión de mamíferos (por ejemplo, pcDNA3 (Invitrogen), pEF-BOS (Nucleic Acids. Res., 1990, 18(17), p. 5322), pEF, y pCDM8), vectores de expresión derivados de células de insecto (por ejemplo, el sistema de expresión de baculovirus "Bac-to-BAC" (Gibco-BRL) y pBacPAK8), vectores de expresión derivados de plantas (por ejemplo, pMH1 y pMH2), vectores de expresión derivados de virus de animales (por ejemplo, pHSV, pMV, y pAdexLcw), vectores de expresión retrovíricos (por ejemplo, pZIPneo), vectores de expresión de levaduras (por ejemplo, kit de expresión de Pichia (Invitrogen), pNV11, y SP-Q01), y vectores de expresión de Bacillus subtilis (por ejemplo, pPL608 y pKTH50), por ejemplo.
Cuando el objetivo es la expresión en células animales, tales como células CHO, COS, y NIH3T3, los vectores deben tener un promotor fundamental para la expresión en células, por ejemplo, el promotor de SV40 (Mulligan et ál., Nature (1979), 277, 108), el promotor de MMLV-LTR, el promotor de EF1 (Mizushima et ál., Nucleic Acids Res. (1990), 18, 5322), y el promotor de CMV, y más preferiblemente tienen un gen para seleccionar células transformadas (por ejemplo, un gen de resistencia a fármacos que permita la evaluación utilizando un agente (neomicina, G418 o similares). Los vectores con estas características incluyen pMAM, pDR2, pBK-RSV, pBK-CMV, pOPRSV, y pOP13, por ejemplo.
Además, puede utilizarse el siguiente método para la expresión de genes estable y la amplificación de genes en células: se introducen células CHO deficientes en una vía de síntesis de ácidos nucleicos con un vector (por ejemplo, pSV2-dhfr (Molecular Cloning, 2ª edición, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)) que porta un gen DHFR que compensa la deficiencia, y el vector se amplifica utilizando metotrexato (MTX). Como alternativa, puede
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patent de EEUU n.º 3.773.919; solicitud de patente europea (EP) n.º 58.481; Sidman et ál., Biopolymers (1983), 22, 547-556; documento EP 133.988).
Los agentes para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias de la presente descripción pueden administrarse por vía oral o parenteral, pero se administran preferiblemente por vía parenteral. De modo específico, los agentes se administran a pacientes mediante inyección o administración percutánea. Las inyecciones incluyen, por ejemplo, inyecciones intravenosas, inyecciones intramusculares, e inyecciones subcutáneas, para la administración sistémica
o local. Los agentes pueden administrarse en sitios en los que la inflamación debe suprimirse, o áreas que rodean a los sitios mediante infusión local, inyección intramuscular en particular. Los métodos de administración pueden seleccionarse, de forma apropiada, según la edad y el trastorno del paciente. Una dosis de administración única puede seleccionarse, por ejemplo, en el intervalo de 0,0001 a 100 mg de ingrediente activo por kg de peso corporal. Como alternativa, cuando los agentes se administran a pacientes humanos, la dosis del ingrediente activo puede seleccionarse en el intervalo de 0,001 a 1.000 mg/kg de peso corporal. Una dosis de administración única preferiblemente comprende, por ejemplo, antagonistas de NR 10 de aproximadamente 0,01 a 50 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, la dosis de un agente para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias de la presente descripción no se limita a estos ejemplos.
La presente descripción también proporciona anticuerpos que tienen actividad neutralizante de NR 10 (incluyendo fragmentos de anticuerpos que tienen actividad neutralizante de NR 10 y/o los productos de su modificación; la misma definición se emplea a lo largo de la siguiente descripción). Los anticuerpos que tienen actividad neutralizante de NR 10 de la presente descripción son útiles como ingredientes activos en los agentes descritos anteriormente para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias. Los anticuerpos que tienen actividad neutralizante de NR 10 de la presente descripción pueden ser anticuerpos policlonales o monoclonales, pero preferiblemente son anticuerpos monoclonales. Estos anticuerpos monoclonales que tienen actividad neutralizante de NR 10 pueden obtenerse mediante los métodos descritos anteriormente. Los anticuerpos monoclonales de la presente descripción tienen actividad para neutralizar el NR 10 derivado de mamíferos, o sus fragmentos, preferiblemente tienen actividad para neutralizar NR 10 derivado de seres humanos o ratones, o sus fragmentos, y más preferiblemente tienen actividad para neutralizar NR 10 derivado de seres humanos, o sus fragmentos. El NR 10 humano, o un fragmento peptídico de este, puede utilizarse como inmunógeno para preparar anticuerpos monoclonales que tienen actividad para neutralizar NR 10 humano. Como alternativa, los anticuerpos que tienen actividad neutralizante de NR 10 de la presente descripción pueden ser anticuerpos recombinantes. Los anticuerpos recombinantes que tienen actividad neutralizante de NR 10 de la presente descripción incluyen, pero no se limitan a anticuerpos quiméricos, anticuerpos humanizados, anticuerpos humanos y minicuerpos.
En la presente descripción, los anticuerpos que tienen actividad neutralizante de NR 10 incluyen, por ejemplo, anticuerpos anti-NR 10 de ratón que comprenden una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:1 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:3.
La presente descripción también incluye anticuerpos monoclonales que tienen actividad para neutralizar NR 10 humano. Los anticuerpos monoclonales que tienen actividad para neutralizar NR 10 humano de la presente descripción pueden obtenerse preparando anticuerpos monoclonales utilizando NR 10 humano, o un fragmento peptídico de este, como inmunógeno, y después seleccionando, a partir de los anticuerpos monoclonales anti-NR 10 humano, los anticuerpos que tienen actividad para neutralizar NR 10, basándose en el sistema de ensayo descrito anteriormente empleando la línea celular dependiente de IL-31.
En la presente descripción, los anticuerpos que tienen actividad para neutralizar NR 10 humano incluyen los anticuerpos descritos en cualquiera de:
(a)
anticuerpos que tienen una región variable de cadena pesada que comprende CDR1, CDR2 y CDR3 que consisten en las secuencias de aminoácidos de SEQ ID NO:18, 19 y 20, respectivamente;
(b)
anticuerpos que tienen una región variable de cadena ligera que comprende CDR1, CDR2 y CDR3 que consisten en las secuencias de aminoácidos de SEQ ID NO:21, 22 y 23, respectivamente;
(c)
anticuerpos que tienen la región variable de cadena pesada de (a) y la región variable de cadena ligera de (b); y
(d)
anticuerpos que reconocen el mismo epitopo que el que reconocen los anticuerpos de cualquiera de (a) a (c).
El hecho de que un anticuerpo reconozca el mismo epitopo que el que reconoce otro anticuerpo puede confirmarse mediante la competición entre los dos anticuerpos frente al epitopo. La competición entre los anticuerpos puede evaluarse mediante ensayos de unión competitiva empleando medios, tales como ELISA, el método de transferencia de energía de fluorescencia (FRET), y la tecnología de ensayo de microvolúmenes fluorimétrico (FMAT(R)). La cantidad de anticuerpos unidos a un antígeno se correlacciona indirectamente con la capacidad de unión de anticuerpos competidores candidatos (anticuerpos de ensayo), que se unen competitivamente al mismo epitopo. En otras palabras, a medida que la cantidad o la afinidad de los anticuerpos de ensayo frente al mismo epitopo aumenta, disminuye la cantidad de anticuerpos unidos al antígeno, y aumenta la cantidad de anticuerpos de ensayo unidos al antígeno. De modo específico, los anticuerpos marcados de forma apropiada y los anticuerpos que se van
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el uso de uno cualquiera de (1) a (7), en el que la enfermedad inflamatoria es la dermatitis atópica;
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el uso de uno cualquiera de (1) a (7), en el que la enfermedad inflamatoria es la dermatitis crónica;
(10)
el uso de uno cualquiera de (1) a (7), en el que la enfermedad inflamatoria es el reumatismo; y
(11)
el uso de uno cualquiera de (1) a (7), en el que la enfermedad inflamatoria es la osteoartritis.
Ejemplos
A continuación, la presente invención se describirá específicamente haciendo referencia a los ejemplos, pero no debe considerarse que se limita a estos.
Ejemplo 1: Establecimiento de una línea celular Ba/F3 que expresa NR 10 y OSMR
Se insertó un ADNc de NR 10 humano (SEQ ID NO:1 del documento WO 0075314) en el vector de expresión pCOS1 (Biochem Biophys Res Commun., 228, p. 838-845, 1996) para producir pCosNR 10.3. Un ADNc del receptor de oncostatina M (OSMR, n.º de registro de GenBank NM003999) se aisló a partir de un banco placentario humano mediante PCR, y después se construyó de forma similar el vector de expresión pCos1-hOSMR. Mediante electroporacion, 10 g de cada uno de los vectores se introdujo simultáneamente en células de la línea celular Ba/F3 derivada de células pro-B dependientes de IL-31 de ratón (BioRad Gene Pulser, 960 F y 0,33 kV). Después de la introducción, se añadió IL-31 humana y las células se cultivaron. Así, se obtuvo una línea celular que proliferó de una manera dependiente de IL-31. De forma similar, también se preparó una línea celular dependiente de IL-31 de ratón a partir de células Ba/F3 preparadas para expresar los genes NR 10 y OSMR de ratón.
En ambas líneas celulares, se descubrió que la DE50 era de varios ng/ml. Así, se obtuvieron líneas celulares que proliferaban bien. La línea celular dependiente de IL-31 humana no muestra respuesta a la IL-31 de ratón, y el crecimiento se suprimió tras la adición de una proteína de NR 10 humana (dominio extracelular). La línea celular dependiente de IL-31 de ratón no muestra respuesta a la IL-31 humana, y el crecimiento no se suprimió tras la adición de una proteína de NR 10 de ratón (dominio extracelular).
Ejemplo 2: Preparación de una proteína de NR 10 (dominio extracelular)
El dominio extracelular solo se amplificó mediante PCR utilizando ADNc de NR 10 como molde, se unió una secuencia marcadora FLAG al C-terminal, y se insertó en el vector de expresión pCXND3 (documento WO 2005/005636 ) (pCXND3-NR 10-marcador). Se introdujeron 10 g de este vector lineal en células de la línea de células de ovario de hámster chino DG44 mediante electroporación (BioRad Gene Pulser, 25 F y 1,5 kV). Se obtuvo una línea celular de alta expresión. Se preparó una muestra purificada a partir del sobrenadante de un cultivo a gran escala de la línea celular mediante una columna de anticuerpo anti-FLAG (SIGMA) y una filtración en gel, y se empleó en los experimentos descritos a continuación. De modo similar, se preparó el NR 10 de ratón (dominio extracelular) con una secuencia marcadora FLAG unida al C-terminal.
Ejemplo 3: Aislamiento de scFv que tienen actividad neutralizante anti-NR 10 de ratón, y preparación de BM095 como IgG quimerizada
De modo específico, los presentes inventores intentaron reducir el número de clones candidatos a partir de un banco de fagos de anticuerpos humanos mediante inmunoadsorción utiilzando una proteína de NR 10 de ratón biotinilada (dominio extracelular). Los scFv secretores se purificaron a partir de los clones, y se añadieron al sistema de ensayo del crecimiento celular utilizando las células Ba/F3 dependientes de IL-31 descritas en el ejemplo 1. Como resultado, se obtuvo con éxito el clon BM095 que muestra una fuerte actividad supresora del crecimiento.
Empleando PCR, la secuencia de la región variable de cadena H humana (VH) de BM095 se unió a la región constante de IgG2a de ratón (después de CH1), y la secuencia de la región variable de cadena L humana (VL) de BM095 se unió a la región constante de cadena  de ratón, para construir un vector de expresión. La secuencia de aminoácidos de VH se muestra en SEQ ID NO:1, y la secuencia de nucleótidos que codifica la secuencia de aminoácidos se muestra en SEQ ID NO:2. La secuencia de aminoácidos de VL se muestra en SEQ ID NO:3, y la secuencia de nucleótidos que codifica la secuencia de aminoácidos se muestra en SEQ ID NO:4. Los respectivos vectores de expresión lineales se introdujeron simultáneamente en la línea celular DG44, y después se seleccionó una línea celular que expresa IgG quimerizada a un nivel elevado. Se obtuvo una muestra purificada a partir del sobrenadante de un cultivo a gran escala de esta línea celular utilizando una columna de proteína A (rProtein A Sepharose Fast Flow, GE Amersham Biosciences) y una cromatografía en columna de intercambio catiónico (SP-TOYOPEARL 650M, TOSOH). Además, se retiraron los pirógenos utilizando la resina ActiClean Etox (Sterogen) para reducir la concentración por debajo del límite de detección. La muestra se empleó en los experimentos animales descritos a continuación. El resultado obtenido añadiendo BM095 al sistema de ensayo descrito anteriormente se muestra en la figura 1.
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Ejemplo 7: Evaluación de la eficacia como fármaco utilizando un modelo de artritis inducida por colagenasa (osteoartritis)
Se consiguió la preparación de un modelo de ratón y la evaluación de la eficacia como fármaco mediante el procedimiento descrito a continuación.
Se administró un medio control (tampón acetato 20 mmol/l (pH 5,5) diluido 6 veces con PBS, NaCl 200 mmol/l (n = 5)), BM095 2 mg/kg (n = 5), y BM095 20 mg/kg (n = 6) por vía intravenosa (5 ml/kg) en las venas caudales de ratones C57BL/6J Jcl macho de 8 semanas (CLEA Japan Inc.). Después, 6 l de disolución de colagenasa al 1,5% (tipo II, Sigma) filtrados a través de un filtro de 0,45 m (MILLIPORE) se administraron en las cavidades de la articulación de la rodilla derecha con anestesia por inhalación de isoflurano al 3% (Am. J. Pathol., 1989, 135(6):1001-1014).
Se determinó la anchura de las articulaciones de la rodilla derecha e izquierda utilizando un calibrador (Mitsutoyo CO.) inmediatamente antes de la administración de colagenasa y 3, 7 y 14 días después de la administración de colagenasa para calcular la diferencia entre la rodilla derecha e izquierda. La diferencia se define como un valor representativo para el hinchamiento de la articulación de la rodilla derecha. Se determinó el área bajo la curva (AUC) de la transición de esta diferencia, basándose en la regla trapezoidal, y se define como un indicador de la eficacia como fármaco. Se realizó un ensayo de la t de Student para la AUC del grupo control de medio y del grupo al que se le administró CNP utilizando un programa informático de análisis estadístico (SAS Institute Inc.) (se considera una diferencia significativa cuando p<0,05). Como resultado, la AUC del grupo al que se le administró BM095 fue significativamente menor a cualquier dosis que la del grupo control de medio, tal como se observa en la figura 7. Este resultado demuestra que BM095 suprime la artritis en el modelo de osteoartritis.
Ejemplo 8: Preparación de un anticuerpo neutralizante anti-NR 10 humano
Se inmunizaron ratones con una proteína de NR 10 humana (dominio extracelular) (descrito en el ejemplo 2), y se prepararon hibridomas mediante métodos convencionales. Se ensayaron los sobrenadantes de cultivo de los hibridomas para la actividad neutralizante utilizando una línea celular dependiente de IL-31 humana (células hNR 10/hOSMR/BaF3) descrita en el ejemplo 1. Se obtuvieron múltiples clones que muestran una fuerte actividad neutralizante de NR 10 (figura 8).
Ejemplo 9: Preparación de un anticuerpo quimérico humano
La secuencia de aminoácidos de la región variable de cadena pesada de NA633, que muestra la mayor actividad entre los anticuerpos neutralizantes, se ofrece en SEQ ID NO:16, y la secuencia de aminoácidos de la región variable de cadena ligera se ofrece en SEQ ID NO:17. Además, las secuencias de aminoácidos de CDR1, CDR2 y CDR3 de la región variable de cadena pesada de NA633 se muestran en SEQ ID NO:18, 19 y 20, respectivamente, y las secuencias de aminoácidos de CDR1, CDR2 y CDR3 de la región variable de cadena ligera se muestran en SEQ ID NO:21, 22 y 23, respectivamente.
Además, se preparó un anticuerpo quimérico que comprende la región variable de ratón descrita anteriormente y la región constante humana (cadena H de tipo IgG1; cadena L de tipo ) mediante un método convencional, y se determinó la actividad neutralizante. Tal como se muestra en la figura 9, el anticuerpo quimérico NA633 muestra la mayor actividad neutralizante a concentraciones bajas.
Ejemplo 10: Aislamiento de NR 10 de mono cynomolgus
Los inventores intentaron aislar el gen NR 10 de mono cynomolgus, porque se cree que la reactividad cruzada y la actividad neutralizante de NR 10 de mono cynomolgus es importante para la evaluación de la seguridad en una etapa preclínica. Se diseñaron cebadores basados en la información genómica del mono Rhesus y, así, el gen NR 10 se amplificó con éxito a partir de órganos de mono cynomolgus mediante PCR. En la figura 10 se muestra un alineamiento de las secuencias de aminoácidos de NR 10 humano y de NR 10 de mono cynomolgus aislado. La secuencia de aminoácidos de NR 10 de mono cynomolgus se muestra en SEQ ID NO:24. Se estableció una línea celular que prolifera de una manera dependiente de IL-31 humana introduciendo el gen NR 10 de mono cynomolgus junto con el gen OSMR humano en células Ba/F3, tal como se describe en el ejemplo 1. Se ensayó la actividad neutralizante del anticuerpo quimérico NA633 descrito en el ejemplo 9 utilizando esta línea celular. El resultado demuestra que el anticuerpo también muestra una fuerte actividad neutralizante en el meno cynomolgus (figura 11).
Ejemplo de referencia 1: Eficacia como fármaco de BM095 en la colitis inducida por dextrano sulfato de sodio (DSS)
Se preparó un modelo de colitis inducida por DSS (J. Immunol. (2003), 171:5507-5513), que se ha indicado como modelo patológico para la enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), para evaluar el efecto de BM095, un anticuerpo neutralizante anti-NR 10 de ratón. Se preparó una disolución acuosa de sal de dextrano sulfato de sodio al 5% (en p/v) (Wako Pure Chemical Industries) utilizando agua destilada filtrada y esterilizada con un filtro de 0,22 m (Millipore). Se dejó que ratones Balb/cAnN Crj macho de seis semanas (CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN) accedieran libremente a beber la disolución desde botellas de agua durante 7 días. Se midieron los pesos
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