ES2586825T3 - Anticuerpos para OX-2/CD200 y usos de los mismos - Google Patents

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Susan Faas Mcknight
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-CD200, en la que el anticuerpo anti-CD200: (i) inhibe la interacción entre CD200 y CD200R; y (ii) comprende una región constante Fc variante que: (a) es una región constante Fc variante en la que las regiones CH1 y bisagra derivan de la IgG2 humana y las regiones CH2 y CH3 derivan de la IgG4 humana; (b) comprende una o ambas de: (A) una sustitución de fenilalanina por alanina en la posición 234 y (B) una sustitución de leucina por alanina en la posición 235 de acuerdo con el índice EU; (c) comprende una mutación K322A en el dominio CH2 de acuerdo con el índice EU; o (d) carece de una región bisagra.

Description

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94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, o 100 % a una secuencia de ácidos nucleicos seleccionada entre el grupo que consiste en las SEQ ID NOS: 12, 14, 16, 17, y 21, que incluye fragmentos de las mismas y complementos de las mismas. El ácido nucleico que codifica un anticuerpo anti-CD200 variante puede comprender una secuencia de ácidos nucleicos que se hibrida en condiciones rigurosas con una secuencia de ácidos nucleicos seleccionada entre el grupo que consiste en las SEQ ID NOS: 12, 14, 16, 17, y 21, que incluye fragmentos de las mismas y complementos de las mismas. Están incluidos fragmentos de unión antígeno y anticuerpos tanto de bloqueo como de no bloqueo o fragmentos de los mismos.
En el presente documento también se describe un anticuerpo anti-CD200 variante que comprende una secuencia de aminoácidos que es idéntica en al menos aproximadamente un 90 % a la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 13 y que también comprende una secuencia de aminoácidos que es idéntica en al menos aproximadamente un 90 % a la SEQ ID NO: 28. También está incluido un anticuerpo anti-CD200 que comprende una o más secuencias de aminoácidos que son idénticas en aproximadamente un 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, o un 100 % a una secuencia de aminoácidos proporcionada en las SEQ ID NOS: 13 y 28 o fragmentos de las mismas. Los fragmentos incluyen, pero no se limitan a, secuencias que corresponden a las secuencias que se establecen en las SEQ ID NOS: 13 y 28 sin las secuencias líder. Por consiguiente, se describe un anticuerpo anti-CD200 variante que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácidos nucleicos que se hibrida en condiciones rigurosas con la secuencia de ácidos nucleicos de la SEQ ID NO: 12 (incluyendo fragmentos de la misma y complementos de la misma) y que también comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácidos nucleicos que se hibrida en condiciones rigurosas con la secuencia de ácidos nucleicos de la SEQ ID NO: 27 (incluyendo fragmentos de la misma y complementos de la misma). También está incluido un anticuerpo anti-CD200 que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido ácidos nucleicos que es homóloga en al menos aproximadamente un 80 % a una secuencia de ácidos nucleicos proporcionada en la SEQ ID NO: 12, que incluye fragmentos de las mismas y complementos de la misma, y que también comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido ácidos nucleicos que es homóloga en al menos aproximadamente un 80 % a una secuencia de ácidos nucleicos proporcionada en la SEQ ID NO: 27, que incluye fragmentos de la misma y complementos de la misma. Por lo tanto, están incluidos anticuerpos anti-CD200 que comprenden una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido ácidos nucleicos que es homóloga en aproximadamente un 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, o un 100 % a una secuencia de ácidos nucleicos proporcionada en las SEQ ID NOS: 12 o 27, que incluye fragmentos de las mismas y complementos de la misma.
En el presente documento también se describe un anticuerpo anti-CD200 variante que comprende una secuencia de aminoácidos que es idéntica en al menos aproximadamente un 90 % a la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 15 y que también comprende una secuencia de aminoácidos que es idéntica en al menos aproximadamente un 90 % a la SEQ ID NO: 24. También está incluido un anticuerpo anti-CD200 que comprende una secuencia de aminoácidos que es idéntica en aproximadamente un 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, o un 100 % a una o más secuencias de aminoácidos proporcionadas en las SEQ ID NOS: 15 y 24 o fragmentos de las mismas. Los fragmentos incluyen, pero no se limitan a, secuencias que corresponden a la secuencias que se establecen en las SEQ ID NOS: 15 y 24 sin las secuencias líder (por ejemplo, el fragmento de la SEQ ID NO: 15 que comienza en el aminoácido 20 o 21). Por consiguiente, se describe un anticuerpo anti-CD200 variante que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácidos nucleicos que se hibrida en condiciones rigurosas con la secuencia de ácidos nucleicos de la SEQ ID NO: 14 (incluyendo fragmentos de la misma y complementos de la misma) y que también comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácidos nucleicos que se hibrida en condiciones rigurosas con la secuencia de ácidos nucleicos de la SEQ ID NO: 23 (incluyendo fragmentos de la misma y complementos de la misma). También está incluido un anticuerpo anti-CD200 que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido ácidos nucleicos que es homóloga en al menos aproximadamente un 80 % a una secuencia de ácidos nucleicos proporcionada en la SEQ ID NO: 14, que incluye fragmentos de la misma y complementos de la misma, y que también comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido ácidos nucleicos que es homóloga en al menos aproximadamente un 80 % a una secuencia de ácidos nucleicos proporcionada en la SEQ ID NO: 23, que incluye fragmentos de la misma y complementos de la misma. Por lo tanto, están incluidos anticuerpos anti-CD200 que comprenden una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido ácidos nucleicos que es homóloga en aproximadamente un 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, o un 100 % a una secuencia de ácidos nucleicos proporcionada en las SEQ ID NOS: 14 o 23, que incluye fragmentos de las mismas y complementos de las mismas.
En el presente documento también se describe un anticuerpo anti-CD200 variante que comprende una secuencia de aminoácidos que es idéntica en al menos aproximadamente un 90 % a la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 13 y que también comprende una secuencia de aminoácidos que es idéntica en al menos un 90 % a la SEQ ID NO: 28. También está incluido un anticuerpo anti-CD200 que comprende una o más secuencias de aminoácidos que son idénticas en aproximadamente un 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, o un 100 % a una secuencia de aminoácidos proporcionada en las SEQ ID NOS: 13 y 28 o fragmentos de las mismas. Los fragmentos incluyen, pero no se limitan a, secuencias que corresponden a las secuencias que se establecen en las SEQ ID NOS: 13 y 28 sin las secuencias líder. Por consiguiente, se describe un anticuerpo anti-CD200 variante que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácidos nucleicos que se hibrida en
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condiciones rigurosas con la secuencia de ácidos nucleicos de la SEQ ID NO: 16 (incluyendo fragmentos de la misma y complementos de la misma) y que también comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácidos nucleicos que se hibrida en condiciones rigurosas con la secuencia de ácidos nucleicos de la SEQ ID NO: 27 (incluyendo fragmentos de la misma y complementos de la misma). También está incluido un anticuerpo anti-CD200 que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido ácidos nucleicos que es homóloga en al menos aproximadamente un 80 % a una secuencia de ácidos nucleicos proporcionada en la SEQ ID NO: 16, que incluye fragmentos de la misma y complementos de la misma, y que también comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido ácidos nucleicos que es homóloga en al menos aproximadamente un 80 % a una secuencia de ácidos nucleicos proporcionada en la SEQ ID NO: 27, que incluye fragmentos de la misma y complementos de la misma. Por lo tanto, están incluidos anticuerpos anti-CD200 que comprenden una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido ácidos nucleicos que es homóloga en aproximadamente un 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, o un 100 % a una secuencia de ácidos nucleicos proporcionada en las SEQ ID NOS: 16 o 27, que incluye fragmentos de las mismas y complementos de las mismas.
En el presente documento también se describe un anticuerpo anti-CD200 variante que comprende una secuencia de aminoácidos que es idéntica en al menos aproximadamente un 90 % a la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 18 y que también comprende una secuencia de aminoácidos que es idéntica en al menos aproximadamente un 90 % a la SEQ ID NO: 30. También está incluido un anticuerpo anti-CD200 que comprende una secuencia de aminoácidos que es idéntica en aproximadamente un 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, o un 100 % a una secuencia de aminoácidos proporcionada en las SEQ ID NOS: 18 y 30 o fragmentos de las mismas. Por consiguiente, se describe un anticuerpo anti-CD200 variante que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácidos nucleicos que se hibrida en condiciones rigurosas con la secuencia de ácidos nucleicos de la SEQ ID NO: 17 (incluyendo fragmentos de la misma y complementos de la misma) y que también comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácidos nucleicos que se hibrida en condiciones rigurosas con la secuencia de ácidos nucleicos de la SEQ ID NO: 29 (incluyendo fragmentos de las mismas y complementos de las mismas). También está incluido un anticuerpo anti-CD200 que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácidos nucleicos que es homóloga en al menos aproximadamente un 80 % a una secuencia de ácidos nucleicos proporcionada en la SEQ ID NO: 17, que incluye fragmentos de la misma y complementos de la misma, y que también comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido ácidos nucleicos que es homóloga en al menos un 80 % con una secuencia de ácidos nucleicos proporcionada en la SEQ ID NO: 29, que incluye fragmentos de la misma y complementos de la misma. Por lo tanto, están incluidos anticuerpos anti-CD200 que comprenden una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido ácidos nucleicos que es homóloga en aproximadamente un 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95 %, 96%, 97%, 98 %, 99%, o un 100 % a una secuencia de ácidos nucleicos proporcionada en las SEQ ID NOS: 17 o 29, que incluye fragmentos de las mismas y complementos de las mismas.
En el presente documento también se describe un anticuerpo anti-CD200 variante que comprende una secuencia de aminoácidos que es idéntica en al menos aproximadamente un 90 % a la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 22 y que también comprende una secuencia de aminoácidos que es idéntica en al menos aproximadamente un 90 % a la SEQ ID NO. 34: También está incluido un anticuerpo anti-CD200 que comprende una secuencia de aminoácidos que es idéntica en aproximadamente un 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, o un 100 % a una secuencia de aminoácidos proporcionada en las SEQ ID NOS: 22 y 34 o fragmentos de las mismas. Por consiguiente, se describe un anticuerpo anti-CD200 variante que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácidos nucleicos que se hibrida en condiciones rigurosas con la secuencia de ácidos nucleicos de la SEQ ID NO: 21 (incluyendo fragmentos de las mismas y complementos de las mismas) y que también comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácidos nucleicos que se hibrida en condiciones rigurosas con la secuencia de ácidos nucleicos de la SEQ ID NO: 33 (incluyendo fragmentos de la misma y complementos de la misma). También está incluido un anticuerpo anti-CD200 que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido ácidos nucleicos que es homóloga en al menos aproximadamente un 80 % a una secuencia de ácidos nucleicos proporcionada en la SEQ ID NO: 21, que incluye fragmentos de la misma y complementos de la misma, y que también comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido ácidos nucleicos que es homóloga en al menos aproximadamente un 80 % a una secuencia de ácidos nucleicos proporcionada en la SEQ ID NO: 33, que incluye fragmentos de la misma y complementos de la misma. Por lo tanto, están incluidos anticuerpos anti-CD200 que comprenden una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido ácidos nucleicos que es homóloga en aproximadamente un 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, o un 100 % a una secuencia de ácidos nucleicos proporcionada en las SEQ ID NOS: 21 y 33, que incluye fragmentos de las mismas y complementos de las mismas.
Algunos anticuerpos anti-CD200 con alteración de la función efectora también pueden presentar un aumento de la función efectora. Algunos aumentos de funciones efectoras incluyen, pero no se limitan a, aumento de la unión a uno
o más receptores de Fc, aumento de la capacidad para provocar ADCC, y/o aumento de la capacidad para provocar CDC. Algunos anticuerpos anti-CD200 con aumento de la función efectora también pueden comprender una región Fc o constante variante como se describe en el presente documento. Los anticuerpos anti-CD200 mencionados
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La Figura 26 muestra los efectos de la administración de anticuerpos anti-CD200, con o sin función efectora, en el modelo Namalwa/PBL en el que los tumores no expresan CD200. La Figura 27 muestra análisis de citometría de flujo de expresión de CD200 en linfocitos T activados. Los linfocitos CD3+ se activaron con mOKT3, se cosecharon, se lavaron y se sometieron a tinción con los anticuerpos conjugados indicados específicos para CD25, CD200, CD5, CD4 y CD8 humanos. Las células se lavaron y se analizaron para inmunofluorescencia en un citómetro de flujo FacsCaliber usando el software CellQuest. La Figura 28 demuestran los efectos de anticuerpos anti-CD200 en ADCC de linfocitos T activados. Los linfocitos T CD3+ humanos se estimularon con 10 µg/ml de mOKT3 inmovilizado (revestidos en placa) durante 72 h. A continuación, los linfocitos T se cromaron para su uso como dianas y se incubaron con linfocitos CD56+ (NK) autólogos purificados como células receptoras. Las células se coincubaron durante 4 horas a 37 ºC en proporciones de célula efectora:diana a 25:1 (A) o 10:1 (B) en presencia o ausencia de un anticuerpo anti-CD200 humanizado capaz de mediar la función efectora (V3V2-G1) o modificado por ingeniería para carecer de función efectora (V3V2-G2G4). Los datos se representan como porcentaje de lisis específica. El anticuerpo anti-CD200 aumentó la ADCC de linfocitos T activados, mientras que el anticuerpo anti-CD200 sin función efectora fracasaba al inducir la ADCC. La Figura 29 es una tabla que muestra el nivel de expresión de CD200 en células plasmáticas.
Descripción detallada de realizaciones preferentes
I. ANTAGONISTAS DE CD200
CD200 es una glicoproteína transmembrana de tipo I altamente conservada expresada en diversos tipos celulares incluyendo células del sistema inmunitario (por ejemplo, linfocitos T, linfocitos B, y células dendríticas (Barclay et al., TRENDS Immunol. 2002: 23)) así como ciertas células cancerosas como se muestra en el presente documento. La proteína interactúa con su receptor CD200R en células mieloides y subpoblaciones de linfocitos T (Wright et al., J. Immunol. 2003 (171): 3034-3046 y Wright et al., Immunity 2000 (13): 233-242); la interacción de CD200:CD200R proporciona una señal inmunomoduladora a células e induce inmunosupresión incluyendo tolerancia inmunitaria asociada con apoptosis (Rosenblum et al., 2004 Blood (103): 2691-2698). Por lo tanto, los agentes que interfieren con la función o actividad de CD200 y/o su receptor pueden inhibir o revertir los efectos inmunosupresores de la interacción de CD200:CD200R. Además, algunos agentes que se unen de forma específica a CD200 (pero que pueden inhibir o no la interacción de CD200:CD200R) pueden desencadenar sucesos cadena abajo que revierten o anulan los efectos de CD200.
En el presente documento se describen antagonistas de CD200. Como se usa en el presente documento, el término antagonista incluye cualquier agente que es capaz de inhibir la actividad, función y/o la expresión de CD200 o su receptor. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, polipéptidos, anticuerpos, moléculas pequeñas, aptámeros, espiegélmeros, inhibidores de ácido nucleico bloqueados (LNA), inhibidores de ácido nucleico peptídicos (PNA), construcciones de ácido nucleico (por ejemplo, construcciones de dirección genética, construcciones antisentido, construcciones de ARN de interferencia (ARNi), etc.) y peptidomiméticos. De acuerdo con la presente invención el antagonista es un anticuerpo. De acuerdo con la presente invención el antagonista interrumpe la interacción de CD200 y CD200R. Los antagonistas de CD200 pueden ser capaces de disminuir los efectos inmunosupresores de CD200 o son capaces de dirigir las células que expresan CD200 para disminución o eliminación.
Los antagonistas de CD200 pueden ser polipéptidos. Se pueden hacer construcciones de algunos polipéptidos usando diferentes técnicas que son conocidas por los expertos en la materia. Los polipéptidos se pueden obtener mediante síntesis química. Los polipéptidos pueden ser construcciones de anticuerpo a partir de un fragmento o varios fragmentos de uno o más anticuerpos. El polipéptido puede ser un anticuerpo anti-CD200 como se describe en el presente documento.
Los antagonistas de CD200 descritos en el presente documento pueden ser anticuerpos anti-CD200. Como se usa en el presente documento, el término "anticuerpos" se refiere a anticuerpos completos o fragmentos de anticuerpo capaces de unirse a CD200 o CD200R. Están incluidos Fab, Fv, scFv, Fab' y F(ab')2, anticuerpos monoclonales y policlonales, anticuerpos modificados por ingeniería (incluyendo anticuerpos quiméricos, de una sola cadena, injertados con CDR, humanizados, totalmente humanos, y anticuerpos seleccionados de manera artificial), y anticuerpos sintéticos o semisintéticos producidos usando técnicas de presentación de fagos o técnicas alternativas. También están incluidos anticuerpos modificados por ingeniería o producidos en formas para contener regiones variantes o constantes alteradas o Fc con aumento o disminución de la capacidad para unirse a una o más células efectoras; tales anticuerpos variantes incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos en los que la región constante o Fc contiene alteración de los patrones de glicosilación. Algunos fragmentos pequeños, tales como Fv y scFv, poseen propiedades ventajosas para aplicaciones de diagnóstico y terapéuticas teniendo en cuenta su tamaño pequeño y consiguiente distribución del tejido superior. Los anticuerpos con regiones modificadas por ingeniería o constantes variantes o Fc pueden ser útiles en la modulación de funciones efectoras, tales como, por ejemplo, ADCC y CDC. Los anticuerpos de este tipo con regiones modificadas por ingeniería o constantes variantes o Fc pueden ser útiles en casos en los que CD200 se expresa en tejido normal, por ejemplo; en estos casos, los anticuerpos anti-CD200 variantes sin función efectora pueden provocar la respuesta terapéutica deseada a la vez que no dañan el tejido normal. Además, anticuerpos con anticuerpos variantes, y fragmentos de los mismos pueden ser anticuerpos o fragmentos de anticuerpo de bloqueo (es decir, los anticuerpos o fragmentos mencionados inhiben la interacción de
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CD200 y CD200R) o de no bloqueo (es decir, los anticuerpos o fragmentos mencionados se unen a CD200 pero no bloquean su interacción con CD200R).
También se describen anticuerpos anti-CD200 que comprenden cadenas pesadas y ligeras como se proporciona en el presente documento, incluyendo cadenas pesadas y ligeras que son homólogas o similares a las cadenas pesadas y/o ligeras proporcionadas en el presente documento. "Homología" o "identidad" o "similitud" se refieren a similitud de secuencias entre dos péptidos o entre dos moléculas de ácido nucleico. Cada una de homología e identidad se puede determinar por comparación de una posición en cada secuencia que se puede alinear con fines de comparación. Cuando una posición equivalente en las secuencias comparadas está ocupada por la misma base
o aminoácido, entonces las moléculas son idénticas en esa posición; cuando el sitio equivalente está ocupado por el mismo resto de aminoácido o uno similar (por ejemplo, de naturaleza estérica y/o electrónica similar), entonces las moléculas se pueden denominar homólogas (similares) en esa posición. La expresión como un porcentaje de homología/similitud o identidad se refiere a una función del número de aminoácidos idénticos o similares en posiciones compartidas por las secuencias comparadas. El término "homología" describe una comparación de similitudes de secuencias con base matemática que se usa para identificar genes o proteínas con funciones o motivos similares. Como se usa en el presente documento, "identidad" se refiere al porcentaje de restos de nucleótidos o aminoácidos idénticos en posiciones correspondientes en dos o más secuencias cuando las secuencias se alinean para maximizar el emparejamiento de secuencias, es decir, teniendo en cuenta huecos e inserciones. Por lo tanto, se diseñan métodos para determinar la identidad para dar el mayor emparejamiento entre las secuencias sometidas a ensayo (véase Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Parte I, Griffin, A. M., y Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; y Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. y Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991; y Carillo, H., y Lipman, D., SIAM J. Applied Math., 48: 1073 1988, Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research 12 (1): 387 (1984), BLASTP, BLASTN, FASTA (Altschul, S. F. et al., J. Molec. Biol. 215: 403-410 (1990) y Altschul et al., Nuc. Acids Res. 25: 3389-3402 (1997)) y BLAST X (BLAST Manual, Altschul, S., et al., NCBI NLM NIH Bethesda, Md. 20894; Altschul, S., et al., J. Mol. Biol. 215: 403-410 (1990). Una secuencia que está "sin relacionar" o "no es homóloga" comparte una identidad inferior a un 40 %, aunque preferentemente inferior a un 25 % de identidad con una secuencia de la presente divulgación. Al comparar las dos secuencias, la ausencia de restos (aminoácidos o ácidos nucleicos) o presencia de restos extra también disminuye la identidad y homología/similitud.
En consecuencia, la divulgación se refiere a anticuerpos, como se describe en el presente documento, sin las secuencias líder. Por lo tanto, los anticuerpos de la divulgación pueden comprender cadenas pesadas y ligeras (como se describe en el presente documento) en las que la secuencia líder está ausente o está sustituida con una secuencia líder diferente. Si para producir anticuerpos de la presente divulgación se usan células hospedadoras, las secuencias líder apropiadas se pueden seleccionar por lo tanto de acuerdo con la célula hospedadora usada en particular.
Los anticuerpos se pueden producir con métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, los anticuerpos anti-CD200 monoclonales se pueden generar usando células positivas para CD200, polipéptido de CD200, o un fragmento de polipéptido de CD200, como un inmunógeno, aumentando de este modo una respuesta inmunitaria en animales a partir de los que se pueden aislar células que producen anticuerpo y a su vez anticuerpos monoclonales. La secuencia de anticuerpos de este tipo se puede determinar y los anticuerpos o valientes de los mismos se pueden producir con técnicas recombinantes. Algunas técnicas recombinantes se pueden usar para producir anticuerpos quiméricos, injertados con CDR, humanizados y totalmente humanos basándose en la secuencia de los anticuerpos monoclonales así como polipéptidos capaces de unirse a CD200.
Además, algunos anticuerpos derivados de bibliotecas recombinantes ("anticuerpos de fago") se pueden seleccionar usando células positivas para CD200, o polipéptidos derivados de las mismas, como cebo para aislar los anticuerpos
o polipéptidos sobre la base de final de especificidad de diana. La producción y aislamiento de anticuerpos anti-CD200 no humanos y quiméricos está bien dentro del alcance del experto en la materia.
La tecnología de ADN recombinante se usa para mejorar los anticuerpos producidos en células no humanas. Por lo tanto, se pueden construir anticuerpos quiméricos para disminuir la inmunogenicidad de los mismos en aplicaciones de diagnóstico o terapéuticas. Además, la inmunogenicidad se puede minimizar humanizando los anticuerpos mediante injerto de CDR y, opcionalmente, modificación del armazón. Véase, el documento de Patente de Estados Unidos n.º 5.225.539.
Los anticuerpos se pueden obtener a partir de suero animal o, en el caso de anticuerpos monoclonales o fragmentos de los mismos, se pueden producir en cultivo celular. Se puede usar tecnología del ADN recombinante para producir los anticuerpos de acuerdo con procedimientos establecidos, incluyendo procedimientos en cultivo de células bacterianas o preferentemente cultivo de células de mamífero. El sistema de cultivo celular seleccionado se secreta preferentemente el producto de anticuerpo.
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con muestras combinadas de tejido o células positivos para CD200 o polipéptidos de CD200 o fragmentos de los mismos. Se construye una biblioteca de presentación de fagos producida a partir de conejo inmunizado y se selecciona para los anticuerpos deseados de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica.
También se desvelan algunas células de hibridoma que secretan los anticuerpos monoclonales. Las células de hibridoma preferentes son anticuerpos monoclonales secretados, genéticamente estables descritos en el presente documento de la especificidad deseada, y se pueden activar a partir de cultivos ultracongelados mediante descongelado y nueva clonación.
En el presente documento también se describe un proceso para la preparación de una línea de células de hibridoma que secretan anticuerpos monoclonales frente a CD200. En ese proceso, un mamífero adecuado, por ejemplo un ratón Balb/c, se inmuniza con uno o más polipéptidos o fragmentos antigénicos de CD200 o con uno o más polipéptidos o fragmentos antigénicos derivados de una célula positiva para CD200, la propia célula positiva para CD200, o un vehículo antigénico que contienen polipéptido purificado como se ha descrito. Las células que producen anticuerpos del mamífero inmunizado se cultivan brevemente en cultivo o se fusionan con células de una línea de células de mieloma adecuada. Las células híbridas obtenidas en la fusión se clonan, y se seleccionan los clones celulares que secretan los anticuerpos deseados. Por ejemplo, las células de bazo de ratones Balb/c inmunizados con una línea de células de Leucemia Linfocítica Crónica (CLL) positivas para CD200 se fusionan con células de la línea de células de mieloma, PAI, o la línea de células de mieloma Sp2/0-Ag 14. A continuación, las células híbridas obtenidas se identifican sistemáticamente para secreción de los anticuerpos deseados y las células de hibridoma positivas se clonan.
Es preferente un proceso para la preparación de una línea de células de hibridoma, caracterizado por que los ratones Balb/c se inmunizan mediante inyección por vía subcutánea y/o por vía intraperitoneal entre 106 y 107 células de una línea de células positivas para CD200 varias veces, por ejemplo de cuatro a seis veces, durante varios meses, por ejemplo entre dos y cuatro meses. Las células de bazo de los ratones inmunizados se toman de dos a cuatro días después de la última inyección y fusionan con células de la línea de células de mieloma, PAI, en presencia de un promotor de fusión, preferentemente polietilenglicol. Preferentemente, las células de mieloma fusionan con un exceso de tres a veinte veces de células de bazo de los ratones inmunizados en una solución que contiene de aproximadamente un 30 % a aproximadamente un 50 % de polietilenglicol de un peso molecular de aproximadamente 4000. Después de la fusión, las células se expanden en medio de cultivo adecuado como se ha descrito anteriormente en el presente documento, se suplementan con un medio de selección, por ejemplo medio HAT, a intervalos regulares para evitar que las células de mieloma normales presentan un crecimiento excesivo con respecto a las células de hibridoma deseadas.
Los anticuerpos y fragmentos de los mismos pueden ser "quiméricos". Los anticuerpos quiméricos un y fragmentos de unión a antígeno de los mismos comprenden partes de dos o más especies diferentes (por ejemplo, ratón y ser humano). Los anticuerpos quiméricos se pueden producir con regiones variables de ratón de especificidad deseada con corte y empalme en segmentos genéticos de dominio constante humano (por ejemplo, documento de patente de Estados Unidos n.º 4.816.567). De este modo, los anticuerpos no humanos se pueden modificar para hacerlos más adecuados para aplicación clínica en seres humanos.
Los anticuerpos monoclonales de la presente divulgación incluyen formas "humanizadas" de los anticuerpos no humanos (es decir, ratón). Los mAb humanizados o injertados con CDR son particularmente útiles como agentes terapéuticos para seres humanos porque no se eliminan de la circulación tan rápidamente como los anticuerpos de ratón y por lo general no provocan una reacción inmunitaria adversa. Por lo general, un anticuerpo humanizado tiene uno o más restos de aminoácidos introducidos en el mismo de una fuente no humana. Estos restos de aminoácidos no humanos a menudo se denominan restos de "importación", que por lo general se toman de un dominio variable de " importación". Por lo general, en la técnica se conoce en bien algunos métodos para preparar anticuerpos humanizados. Por ejemplo, la humanización se puede realizar esencialmente siguiendo el método de Winter y colaboradores (Jones et al., Nature 321: 522-525 (1986); Reichmann et al., Nature, 332: 323-327 (1988); Verheoeyen et al., Science, 239: 1534-1536 (1988)), mediante la sustitución de las CDR o secuencias de CDR de roedor para las correspondientes secuencias de un anticuerpo humano. Véase también Staelens et al., 2006 Mol Immunol 43: 1243-1257. En realizaciones en particular, algunas formas humanizadas de anticuerpos no humanos (por ejemplo, ratón) son anticuerpos humanos (anticuerpo receptor) en las que en algunos restos de región hipervariable (CDR) del anticuerpo receptor intuyen con restos de región hipervariable de una especie no humana (anticuerpo donante) tal como un ratón, rata, conejo, o primate no humano que tengan la especificidad, afinidad y capacidad de unión deseadas. En algunos casos, algunos restos de la región marco conservada de la inmunoglobulina humana también se sustituyen con restos no humanos correspondientes (denominados "retromutaciones"). Además, se pueden usar bibliotecas de presentación de fagos para variar los aminoácidos en posiciones elegidas dentro de la secuencia del anticuerpo. Las propiedades de un anticuerpo humanizado también se ven influidas por la elección del armazón humano. Además, los anticuerpos humanizados y quiméricos se pueden modificar para que comprendan restos que no se encuentran en el anticuerpo receptor o en el anticuerpo donante para mejorar adicionalmente las propiedades del anticuerpo, tales como, por ejemplo, afinidad o función efectora. En la divulgación también se proporcionan anticuerpos totalmente humanos. La expresión "anticuerpo humano" incluye regiones variables y constantes (si estuvieran presentes) derivadas de secuencias de inmunoglobulina de
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En el presente documento se describen anticuerpos anti-CD200 desinmunizados o fragmentos de unión a antígeno de los mismos. Los anticuerpos desinmunizados o fragmentos de unión a antígeno de los mismos se pueden modificar con el fin de hacer que el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo no sea inmunogénico, o sea menos inmunogénico, para una especie dada. La desinmunización se puede conseguir modificando el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo usando cualquiera de una diversidad de técnicas conocidas por los expertos en la materia (véase por ejemplo, Publicaciones de PCT con n.ºs WO 04/108158 y WO 00/34317). Por ejemplo, un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo se puede desinmunizados mediante la identificación de epítopos de linfocitos T y/o epítopos de linfocitos B potenciales dentro de la secuencia de aminoácidos of del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo y retirando uno o más de los epítopos de linfocitos T y/o los epítopos de linfocitos B potenciales del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, por ejemplo, usando técnicas recombinantes. El anticuerpo modificado o fragmento de unión a antígeno del mismo se puede producir a continuación opcionalmente y someter a ensayo para identificar anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno de los mismos que hayan retenido una o más de las actividades biológicas deseadas, tales como, por ejemplo, afinidad de unión, pero que tengan una reducción de la inmunogenicidad. Algunos métodos para identificar epítopos de linfocitos T y/o epítopos de linfocitos B potenciales se pueden realizar usando técnicas conocidas en la técnica, tales como, por ejemplo, métodos informáticos (véase por ejemplo, Publicación de PCT n.º WO 02/069232), técnicas in vitro o in silico, y ensayos biológicos o métodos físicos (tales como, por ejemplo, determinación de la unión de péptidos o moléculas de MHC, determinación de la unión de complejos de péptido:MHC a los receptores de linfocitos T de las especies para recibir el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, someter a ensayo las partes de proteína o oscuras de la misma usando animales transgénicos con las moléculas de MHC de las especies para recibir el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, o someter a ensayo con animales transgénicos reconstituidos con células del sistema inmunitario de las especies para recibir el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, etc.). En diversas realizaciones, los anticuerpos anti-CD200 deshumanizados descritos en el presente documento incluyen fragmentos de unión a antígeno deshumanizados, Fab, Fv scFv, Fab' y F(ab')2, anticuerpos monoclonales, anticuerpos de murino, anticuerpos modificados por ingeniería (tales como, por ejemplo, anticuerpos quiméricos, de una sola cadena, injertados con CDR, humanizados, totalmente humanos, y anticuerpos seleccionados de manera artificial), anticuerpos sintéticos y anticuerpos semisintéticos.
Se puede producir ADN recombinante que comprende una inserción que codifica un dominio variable de cadena pesada y/o un dominio variable de cadena ligera de anticuerpos dirigidos a CD200 o una línea de células positivas para CD200. El término ADN incluye ADN de una sola cadena de codificación, ADN de doble cadena que consiste en dichos ADN de codificación y de ADN complementarios al mismo, o estos ADN complementarios (una sola cadena) por sí mismos.
Además, el ADN que codifica un dominio variable de cadena pesada y/o un dominio variable de cadena ligera de anticuerpos dirigidos a CD200 o a la línea de células positivas para CD200 puede ser ADN sintetizado por vía enzimática o por vía química que tiene la secuencia de ADN auténtica que codifica un dominio variable de cadena pesada y/o el dominio variable de cadena ligera, o un mutante del mismo. Un mutante del ADN auténtico es un ADN que codifica un dominio variable de cadena pesada y/o un dominio variable de cadena ligera de los anticuerpos mencionados anteriormente en los que uno o más aminoácidos se suprimen, insertan o intercambian con uno u otros aminoácidos más. Preferentemente dicha modificación o modificaciones están fuera de las CDR del dominio variable de cadena pesada y/o del dominio variable de cadena ligera del anticuerpo en aplicaciones de optimización de la humanización y de la expresión. La expresión ADN mutante también incluye mutantes silenciosos en los que uno o más nucleótidos están reemplazados con otros nucleótidos con los nuevos codones que codifican el mismo aminoácido(s). La expresión secuencia mutante también incluye una secuencia degenerada. Algunas secuencias degeneradas están degeneradas dentro del significado del código genético en el que un número ilimitado de nucleótidos se reemplazan con otros nucleótidos sin dar como resultado un cambio de la secuencia de aminoácidos codificada originalmente. Tales secuencias degeneradas pueden ser útiles debido a sus diferentes sitios de restricción y/o frecuencia de codones en particular que son preferentes para el hospedador específico, en particular
E. coli, para obtener una expresión óptima del dominio variable de murino de cadena pesada y/o un dominio variable de murino de cadena ligera.
El término mutante pretende incluir un mutante de ADN obtenido mediante mutagénesis in vitro del ADN auténtico de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.
Para el ensamblaje de moléculas de inmunoglobulina tetraméricas completas y la expresión de anticuerpos quiméricos, las inserciones de ADN recombinante que codifican dominios variables de cadena pesada y ligera se fusionan con los correspondientes ADN que codifican dominios constantes de cadena pesada y ligera, a continuación se transfieren en células hospedadoras apropiadas, por ejemplo después de incorporación en vectores híbridos.
Los ADN recombinantes incluyen una inserción que codifica un dominio variable de murino de cadena pesada de un anticuerpo dirigido a CD200 o una línea de células positivas para CD200 fusionada con una IgG de dominio constante humano, por ejemplo γ1, γ2, γ3 o γ4; en realizaciones en particular se puede usar γ1 o γ4. También se proporcionan los ADN recombinantes que incluyen una inserción que codifica un dominio variable de murino de
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