KR20130005264A - 항-ｃｄ200 항체들로 치료한 사람에게서 면역조절 효과의 생체지표들 - Google Patents

항-ｃｄ200 항체들로 치료한 사람에게서 면역조절 효과의 생체지표들 Download PDF

Info

Publication number
KR20130005264A
KR20130005264A KR1020127020337A KR20127020337A KR20130005264A KR 20130005264 A KR20130005264 A KR 20130005264A KR 1020127020337 A KR1020127020337 A KR 1020127020337A KR 20127020337 A KR20127020337 A KR 20127020337A KR 20130005264 A KR20130005264 A KR 20130005264A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
antibody
cells
concentration
patient
administration
Prior art date
Application number
KR1020127020337A
Other languages
English (en)
Inventor
수잔 파스 맥나이트
록산느 코피엘
옌 옌
Original Assignee
알렉시온 파마슈티칼스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 알렉시온 파마슈티칼스, 인코포레이티드 filed Critical 알렉시온 파마슈티칼스, 인코포레이티드
Publication of KR20130005264A publication Critical patent/KR20130005264A/ko

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5091—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing the pathological state of an organism
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5094—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for blood cell populations
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
    • G01N2333/70517—CD8
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere in G01N2333/705
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Mycology (AREA)

Abstract

본 개시는 다양한 진단 및 치료 방법에 사용하기 위한 항-CD200 항체들 (가령, 실행기능이 감소된 또는 없는 가변 항-CD200 항체들) 및 생체지표들에 관한 것으로, 가령, 인간에서 바람직한 면역조절 효과를 유도하는데 충분한 투약량으로 하나 이상의 항체들이 투여되었는지를 판단하고 및/또는 이 환자를 위한 적합한 투약 일정을 선택한다.

Description

항-ＣＤ200 항체들로 치료한 사람에게서 면역조절 효과의 생체지표들 {BIOMARKERS OF IMMUNOMODULATORY EFFECTS IN HUMANS TREATED WITH ANTI-CD200 ANTIBODIES}
관련된 출원들에 대한 교차-참조
본 출원인 2010년 11월 24일자로 제출된 미국 가특허 출원 번호 61/416,974; 2010년 8월 12일자로 제출된 미국 가특허 출원 번호 61/401,442; 2010년 2월 11일자로 제출된 미국 가특허 출원 번호 61/337,997; 2010년 1월 11일자로 제출된 미국 가특허 출원 번호 61/294,066에 대해 우선권을 주장하며, 이들 출원 모두 "항-CD200 항체들로 치료한 사람들에서 면역조절 효과의 생체지표들"를 제목으로 하고 있으며, 이의 전내용을 참고 문헌에 통합시킨다.
기술분야
본 발명의 분야는 의학, 면역학, 분자생물학 및 단백질화학이다.
인간 CD200 단백질은 흉선세포 (가령, T 세포들 및 B 세포들), 뉴런, 및 내피 세포들에서 정상적으로 발현되는 유형 1a 막통과 당단백질이다. 이의 동족(동종) 수용체 CD200R와 연계를 통하여, CD200 단백질은 T-세포-매개된 면역 반응들을 억제할 수 있는 면역조절 신호를 변환시킨다. 길항제 항-CD200 항체들 그리고 재조합 CD200-Fc 융합 단백질들을 이용한 CD200 녹아웃(knockout) 동물 연구들과 실험은 CD200 단백질이 자가면역 장애 및 이식 동안 면역억제제로 기능한다는 것을 설명하였다. (가령, Hoek et al . (2000) Science 290:1768-1771 and Gorczynski et al . (1999) J Immunol 163:1654-1660.) CD200과 CD200R 사이의 상호작용으로 변경된 사이토킨 프로파일을 초래하고 TH1 반응 (세포성 면역 반응)보다는 TH2 T 세포 반응 (체액성 면역 반응)을 촉진한다. 가령, Kretz - Rommel (2007) J Immunol 178:5595-5605.
인간 면역계는 다양한 면역감시를 이용하는데, 이 감시는 숙주 세포내에서 악성 세포들을 인지하고, 암으로 발달하기 전 이 세포들을 죽일 수 있다. 가령, Geertsen et al . (1999) Int J Mol Med 3(1):49-57; Kerebijn et al . (1999) Crit Rev Oncol Hematol 31(1):31-53; and Pardoll (2003) Annu Rev Immunol 21:807-39. 그러나, 암 세포들은 면역계에 의한 탐지를 피하는 것으로 알려져있다. 암 세포들이 면역감시를 회피하는 한 가지 가능한 기전이 CD200 단백질의 발현 또는 과다발현이다. 실제, CD200 단백질은 다양한 인간 암 세포들, 가령, B 세포 만성 림프구성 백혈병 세포들, 전립선 암 세포들, 유방암 세포들, 결장암 세포들, 그리고 뇌 암 세포들을 포함하는 암 세포에서 발현되거나 또는 과다발현된 것으로 나타났다. 가령, Kawasaki et al . (2007) Biochem Biophys Res Commun 364(4):778-782; Kretz - Rommel et al. (2007), supra ; and Siva et al . (2008) Cancer Immunol Immunother 57(7):987-96 참고.
분자 생체지표들은 예를 들면, 약물이 환자에게서 생물학적으로 활성이 있는지 즉-투여된 환자에서 측정가능한 생물학적 효과를 만드는지-를 판단하기 위하여 초기 약물 개발 연구에서 흔히 이용된다. 예를 들면, 생체지표들은 미래의 상 II 연구를 위한 투약 일정을 확립하고 그리고 질환을 앓고 있는 환자들을 치료하기 위한 임상적으로-유의적인 그리고 최적화된 투약 일정을 결정하는데 일반적으로 도움이 되는 상(phase) I 연구 동안 유용할 수 있다. 생체지표들은 약물로 치료를 받은 인간에게서 잠재적 부작용 또는 기타 비-치료요법적 결과의 발생을 확인하여, 이에 근거하여 약물에 대한 안전한 프로파일을 결정하는데 또한 유용할 수 있다.
요약
본 개시(開示)는 몇 가지 생체지표들의 하나 이상의 변화(가령, 증가 또는 감소)는 항-CD200 항체를 인간에게 투여한 결과로써 바람직한 면역조절 효과의 발생을 증명한다는 발명자들의 발견에 최소한 부분적으로 근거한다. 예를 들면, 발명자들은 항-CD200 항체를 인간에게 투여한 후, 순환 CD200+ 백혈구(가령, CD200+/CD4+ T 세포들 및/또는 활성화된 CD200+/CD4+ T 세포들을 포함하는 CD200+ T 세포들의 부분집합)의 농도가 인간에서 감소된다는 점을 관찰하였다. 이러한 개시는 임의의 특정 이론 또는 작용기전에 결부되지는 않지만, CD200+ 백혈구의 관찰된 손실은 (a) 백혈구에 의한 CD200의 손실과 (b) CD200+ 백혈구의 결실보다는 주변밖에 있는 세포들의 이동중 하나 또는 이둘 모두 때문이라고 발명자들은 믿는다. 또한 발명자들에 의해 관찰된 것은 항-CD200 항체의 투여시, 다양한 백혈구 부분집합들(가령, CD4+ T 세포들, CD8+ T 세포들, 활성화된 CD4+ T 세포들, NK T 세포들, 또는 CD21+/CD25+/Fox3P+ T 세포들)에 의한 CD200R의 발현수준이 증가되었다는 것이다. 더구나, 발명자들은 항-CD200 항체를 암에 걸린 인간에게 투여하면 다음의 결과를 초래한다는 것도 추가로 알았다: (i) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간에서 활성화된 T 세포들의 농도와 비교하였을 때 활성화된 T 세포의 증가된 농도; (ii) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간에서 조절성 T 세포들의 농도와 비교하였을 때, 조절성 T 세포들의 감소된 농도; 그리고 (iii) 항-CD200 항체를 투여하기 전, 조절성 T 세포에 대한 활성화된 T 세포의 비율(%) 증가. 실제, 작업 실시예들에서 만들어낸 것과 같이, 임상적 질환이 안정화된 또는 개선된 7명의 환자중 4명(57%)에서 조절성 T 세포들의 농도가 감소된 반면, 환자의 임상적 질환이 진행된 환자의 단지 29%만이 조절성 T 세포들의 농도에서 유사한 감소를 경험하였다.
항-CD200 항체들은 암, 염증성 장애 (가령, 이식 거부), 및 골 질환을 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 질환을 치료하기 위한 잠재적 치료제로 현재 조사중이다. 예를 들면, 인간화된 항-CD200 항체 ALXN6000 (사말리주마브[samalizumab]; Alexion Pharmaceuticals, Inc., Cheshire, CT)는 암의 치료용으로 임상 시험에서 현재 평가받고 있다. 본 개시는 임의의 특정 이론 또는 작용 기전에 결부되지 않지만, 여기에서 설명된 하나 이상의 생체지표들의 변화(가령, 증가 또는 감소)를 위하여 항-CD200 항체 가령, 사말리주마브로 치료를 받은 환자를 모니터링하면 이 항체가 투여된 인간에서 바람직한 면역조절 효과를 만들 수 있는지를 판단하는데 유용할 것으로 본다. 더욱이, 면역조절 효과 (가령, 여기에서 설명된 하나 이상의 생체지표들의 변화를 탐지함으로써)의 정도를 모니터하면 항-CD200 항체 (가령, 사말리주마브)의 투약량을 확인하는데 또한 유용하며 - 인간에서 항체의 면역조절 효과에 의해 역치 투약량 또는 투약 일정은 질환에서 임상적으로-유의적인 효과를 얻는데 충분하다(가령, 암과 같은 질환을 치료하는데 충분한). 즉, 상 I 안전성 연구에서 사말리주마브를 투여한 25명의 B-CLL 및 다발성 골수종 환자들중 7명은 말초 혈구수의 연속적 평가 및 CT 스캔으로 판단하였을 때 안정적인 질환을 나타내었다. 치료를 받은 환자들에서 여기에서 설명된 항-CD200 항체-연합된 생체지표들중 하나 이상에서 변화(가령, 증가 또는 감소)를 나타내는 것으로 항-CD200 항체의 바람직한 면역조절 효과가 관찰되었다.
따라서, 한 측면에서, 본 개시는 항-CD200 항체가 인간 (가령, 암 환자)에서 바람직한 면역조절 효과를 만드는지를 판단하는 방법을 제공한다. 이 방법은 항-CD200 항체를 투여받은 인간으로부터 수득한 혈액 시료내에 여기에서 설명된 최소한 하나의 면역조절 생체지표 (여기에서 종종"항-CD200 항체-연합된 면역조절 생체지표"으로 칭하기도 함)의 증가 또는 감소를 탐지하여, 이에 근거하여 항-CD200 항체가 인간에게서 면역조절 효과를 만들었는지를 판단하는 것을 포함한다. 이 면역조절 효과는 최소한 한 가지 생체지표, 가령, 여기에서 설명된 항-CD200 항체-연합된 면역조절 생체지표의 변화(가령, 증가 또는 감소)를 특징으로 할 수 있으며, 이 변화는 (i) 이 항체의 제 1 투여 전 인간에서 동일한 조직학적 유형의 T 조절성 세포의 농도와 비교하여 조절성 T 세포의 감소된 농도; (ii) 이 항체의 제 1 투여 전 인간에서 동일한 조직학적 유형의 CD8+ T 세포들의 농도와 비교하여 CD8+ T 세포들의 증가된 농도; (iii) 이 항체의 제 1 투여 전 인간에서 동일한 조직학적 유형의 활성화된 T 세포들의 농도와 비교하여 활성화된 T 세포들의 증가된 농도; (iv) 이 항체의 제 1 투여 전 인간에서 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 백혈구(가령, CD200+ T 세포들)의 농도와 비교하여 CD200+ 백혈구의 감소된 농도; (v) 이 항체의 제 1 투여 전 인간에서 동일한 조직학적 유형의 CD200R+ 백혈구(가령, CD200R+ T 세포들)의 농도와 비교하여 CD200R+ 백혈구의 증가; (vi) 이 항체의 제 1 투여 전 인간에서 활성화된 T 세포들과 조절성 T 세포들 (T regs)의 비율(%)(%)과 비교하여 활성화된 T 세포들과 T regs의 비율(%)이 최소한 2:1 (가령, 최소한 3:1, 최소한 4:1, 최소한 5:1, 최소한 6:1, 또는 최소한 7:1); (vii) 이 항체를 투여하기 전 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 동일한 조직학적 유형의 대다수 백혈구에 의한 CD200 발현 수준과 비교하여 항-CD200 항체를 환자의 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 감소된 발현 수준; 그리고 (viii) 항-CD200 항체를 투여하기 전 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수 백혈구에 의한 CD200R 발현 수준과 비교하여 항-CD200 항체가 투여된 환자의 생물학적 시료내 대다수 백혈구에 의한 CD200R 발현의 증가된 수준으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예들에서, 대조군 발현 수준 (가령, 항-CD200 항체를 투여하기 전 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 동일한 조직학적 유형의 대다수 백혈구내 CD200 발현 수준)과 비교하였을 때, 항-CD200 항체를 투여한 후 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수 백혈구 (가령, 골수 세포들 또는 비장세포들)에 의한 CD200 발현의 감소는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 말한다. 여기에서 설명된 임의의 방법은 여기에서 설명된 항-CD200 항체-연합된 생체지표들중 2개 이상(가령, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개 이상)에서 변화(가령, 증가 또는 감소)가 있었는지를 결정하는 것을 포함할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 하나 이상의 생체지표들에서 실행된 경우, 이 생체지표들의 2개 이상의 임의의 조합(가령, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개 이상)을 분석할 수도 있다.
일부 구체예들에서, 발현에서의 변화는 단백질 발현에서의 변화 또는 mRNA 발현에서의 변화일 수 있다. 즉, 예를 들면, 이들 방법은 대조군의 mRNA 및/또는 단백질 발현 수준과 비교하여, CD200 mRNA 및/또는 CD200 단백질 발현의 수준에서 감소가 일어났는지를 판단하기 위하여 환자의 백혈구 집단을 조사할 수 있다. 단백질 및 mRNA 발현을 측정하는 방법들은 당업계에 공지되어 있으며, 그리고 여기에서 잘 설명된다.
일부 구체예들에서, 대조군 시료내 CD200+ 골수 세포들의 동일한 부분집합의 농도와 비교하여, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 골수 세포들의 하나 이상의 부분집합의 농도의 감소는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다. CD200+ 백혈구(가령, 골수 세포들 또는 비장세포들) 또는 부분집합들은 여기에서 설명된 CD200+ 백혈구(가령, 골수 세포들 또는 비장세포들) 또는 부분집합들(하기)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
이러한 탐지는 가령, 적합한 선택된 세포 유형 (가령, CD200+ 또는 CD200R+ 백혈구)의 농도를 측정하거나 또는 CD200 또는 CD200R와 같은 하나 이상 발현 지표들의 발현 수준을 정량화하는 것을 포함할 수 있다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 이 탐지는 항-CD200 항체의 제 1 투여후 일어날 수 있다. 예를 들면, 이 탐지 (가령, 생체지표들중 최소한 한 가지에서 변화의 탐지(가령, 증가 또는 감소))는 항-CD200 항체의 제 1 치료 투약량이 인간에게 투여된 후 2 개월 이내(또는 미만) (가령, 8 주 미만, 7 주, 6 주, 5 주, 한 달, 4 주, 3주, 2 주 또는 13 일, 12 일, 11 일, 10 일, 9 일, 8 일, 7 일, 6 일, 5 일, 또는 5 일 미만)에 일어날 수 있다. 여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 이 탐지는 항-CD200 항체의 제 1 치료 투약량이 인간에게 투여된 후 최소한 10 일 (가령, 최소한 11 일, 12 일, 13 일, 14 일 또는 1 주, 2 주, 3주, 4주, 한 달, 5 주, 6 주, 7 주, 또는 8 주 이상)까지 실시하지 않을 수 있다. 가령, 여기에서 설명된 방법들에서, 특정된 세포 유형의 농도를 측정하거나 또는 발현 지표 (가령, CD200 또는 CD200R)의 발현 수준을 정량화하는 것은 전술한 시격(time period)중 임의의 한 가지 이내에서 일어날 수 있다.
최소한 한 가지 생체지표에서 변화(가령, 증가 또는 감소)의 탐지 전, 항-CD200 항체의 최소한 2가지(가령, 최소한 3가지, 4가지, 5가지, 6가지, 7가지, 8가지, 9가지, 10가지, 11가지, 12가지, 13가지, 또는 14가지 또는 그 이상) 투약량이 투여된 구체예들에서, 이 탐지는 가령, 2 개월 (가령, 8 주 이내, 7 주, 6 주, 5 주, 한 달, 4주, 3주, 2 주 또는 13 일, 12 일, 11 일, 10 일, 9 일, 8 일, 7 일, 6 일, 5 일, 또는 5 일 이내) 이내(또는 미만) 일어나거나, 및/또는 다중 투약량 항-CD200 항체 섭생의 최종 투약량이 인간에게 투여된 후 최소한 1 일 (가령, 최소한 2 일, 3일, 4일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 또는 3주, 4주, 한 달, 5 주, 6 주, 7 주, 또는 8 주 또는 그 이상)까지 실행하지 않을 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 탐지는 투약사이(가령, 제 1 투여와 제 2 투여 사이, 제 2 투여와 제 3 투여 사이, 제 3 투여와 제 4 투여 사이, 제 5 투여와 6 투여 사이, 및/또는 제 7 투여와 제 8 투여 사이)에 실시할 수 있다. 이러한 탐지는 치료 과정에 걸쳐 인간에게서 면역조절 효과 (가령, 면역조절 효과의 정점 또는 최대 수준)를 유지하는데 효과적인 인간을 위한 투약 일정을 결정하는데 유용할 수 있다. 가령, 여기에서 설명된 방법들에서, 특정된 세포 유형의 농도 측정 또는 발현 지표 (가령, CD200 또는 CD200R)의 발현 수준 정량화는 가령, 전술한 시격중 임의의 하나 범위내에서 실시할 수 있다. 일부 구체예들에서, 여기에서 설명된 생체지표들중 하나 이상의 변화 탐지는 환자의 치료를 통하여 (가령, 환자에게 항-CD200 항체의 각 투여 전 및/또는 후) 실시할 수 있다. 이러한 탐지는 다른 것들보다도 환자의 생리학에서 항-CD200 항체의 종축 평가와 면역조절 효과의 발생과 항-CD200 항체 치료의 효과 사이에 좀더 정확한 상관관계에 유용할 것이다.
일부 구체예들에서, 바람직한 면역조절 효과가 인간(가령, 바람직한 면역조절 효과를 인간에게서 일어나도록 유지시키는데 효과적인 양과 빈도로 항-CD-200 항체의 투여를 포함하는 항-CD200 항체 면역조절 요법으로 이익을 얻을 것으로 의료진이 판단하는 질환(가령, 암)을 가지고 있는 것으로 의심되는, 또는 암의 발달 위험에 처한 인간)에게서 일어났다는 긍정적인 판단은 의료진에 의한 판단이 인간을 위한 치료 섭생을 지속하거나, 또는 공식적으로 시작하기 위한 판단으로 결과된다. 일부 구체예들에서, 바람직한 면역조절 효과가 인간에게서 일어났다는 긍정적 판단은 의료진이 인간을 위한 항-CD200 항체 요법을 처방 및/또는 선택을 지속하도록 한다. 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체의 투여 결과로써 바람직한 면역조절 효과가 인간에게서 일어났다는 긍정적 판단은 항-CD200 항체의 각 투여후 또는 2회 투여 후, 인간내에서 하나 이상의 생체지표들에서 변화(가령, 증가 또는 감소)에 대한 인간을 계속 모니터하게 한다. 이러한 실행은 치료 과정에 걸쳐 인간에게서 면역조절 효과 (가령, 바람직한 면역조절 효과의 정점 또는 최대 수준)를 유지하는데 효과적인 인간을 위한 투약 일정을 결정하는데 또한 유용할 수 있다.
또다른 측면에서, 본 개시는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는지를 판단하는 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 항-CD200 항체가 투여된 인간으로부터 구한 혈액 시료내 CD200+ 백혈구의 농도를 측정하는 것을 포함하며, 여기서 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 백혈구의 농도와 비교하였을 때, 혈액 시료내 CD200+ 백혈구 농도의 감소는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다. CD200+ 백혈구는 가령, 여기에서 설명된 임의의 CD200+ 백혈구일 수 있다.
또다른 측면에서, 본 개시는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는지를 판단하는 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 항-CD200 항체가 투여된 인간으로부터 구한 혈액 시료내 CD200+ T 세포들의 농도를 측정하는 것을 포함하며, 여기서 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 CD200+ T 세포들의 농도와 비교하였을 때, 혈액 시료내 CD200+ T 세포들의 농도의 감소는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다.
또다른 측면에서, 본 개시는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는지를 판단하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 항-CD200 항체가 투여된 인간으로부터 구한 혈액 시료내 CD200R+ 백혈구의 농도를 측정하는 것을 포함하며, 여기서 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의CD200R+ 백혈구의 농도와 비교하였을 때, 혈액 시료내 CD200R+ 백혈구의 농도의 증가는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다.
또다른 측면에서, 본 개시는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는지를 판단하는 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 항-CD200 항체가 투여된 인간으로부터 구한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200 발현 수준을 정량화하는 것을 포함하며, 여기서 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의대다수의 백혈구에 의한 CD200 발현 수준과 비교하였을 때, CD200 발현 수준의 감소는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다.
또다른 측면에서, 본 개시는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는지를 판단하는 방법을 특징으로 하며, 여기서 이 방법은 항-CD200 항체가 투여된 인간으로부터 구한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200R 발현 수준을 정량화하는 것을 포함하며, 여기서 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의대다수의 백혈구에 의한 CD200R 발현 수준과 비교하였을 때, CD200R 발현 수준의 증가는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다.
일부 구체예들에서, 여기에서 설명된 임의의 방법들 (가령, 항-CD200이 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만드는지를 판단하는 방법들)은 이들 방법에 따라 인간에게 항-CD200 항체를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 개시는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만드는지를 판단하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 다음을 포함한다: 항-CD200 항체를 인간에게 투여하고 그리고 항-CD200 항체를 투여한 후 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200R 발현 수준을 정량화하고, 여기서 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의대다수의 백혈구에 의한 CD200R 발현 수준과 비교하였을 때, CD200R 발현 수준의 증가는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다.
일부 구체예들에서, 여기에서 설명된 임의의 방법들 (가령, 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만드는지를 판단하는 방법들)은 항체를 투여하지 전, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 특정된 세포 유형의 농도를 측정하거나, 또는 특정된 세포 유형상에 특정된 발현 지표의 발현 수준을 정량화하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 개시는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만드는지를 판단하는 방법을 특징으로 하며, 여기서 이 방법은 다음을 포함한다: 항-CD200 항체를 인간에게 투여하기 전 인간으로부터 수득한 혈액 시료내 CD200+ T 세포들의 농도를 측정하고; 그리고 항-CD200 항체가 인간에게 투여된 후 인간으로부터 수득한 혈액 시료내 CD200+ T 세포들의 농도를 측정하고(가령, 동일한 의사 또는 상이한 의사에 의해), 여기서 치료전 수득한 혈액 시료내 동일한 조직학적 유형의 CD200+ T 세포들의 농도와 비교하였을 때, 치료후 혈액 시료내 CD200+ T 세포들의 농도 감소는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다.
일부 구체예들에서, 여기에서 설명된 임의의 방법들은 항-CD200 항체를 인간에게 투여하기 전 및/또는 투여 후 환자로부터 생물학적 시료 (가령, 혈액 시료)를 얻는 것을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 개시는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만드는지를 판단하는 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 항-CD200 항체가 투여된 인간으로부터 구한 혈액 시료내 CD200+ 백혈구 집단(가령, CD200+ T 세포들)의 농도를 측정하고; 그리고 항-CD200 항체가 투여된 인간의 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200R 발현 수준을 정량화하고, 여기서 다음중 하나 또는 둘다인 경우 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다: (i) 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 백혈구의 대응하는 집단의 농도와 비교하였을 때, CD200+ 백혈구 집단의 농도 감소 그리고 (ii) 대조군 발현 수준과 비교하였을 때 대다수에 의한 CD200R 발현의 증가.
여전히 또다른 측면에서, 본 개시는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만드는지를 판단하는 방법을 특징으로 하는데, 이 방법은 다음을 포함한다: (i) 항-CD200 항체를 인간에게 투여하기 전, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 백혈구 집단(가령, CD200+ T 세포들)의 농도를 측정하고, 이로 인하여 치료전 CD200+ 백혈구 집단 농도를 구하고; (ii) 인간에게 이 항체를 투여하고; 그리고 (iii) 이 항체의 투여 후, 인간으로부터 수득한 혈액 시료내 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 백혈구 집단의 농도를 측정하고, 이로 인하여 치료후 CD200+ 백혈구 집단 농도를 얻고, 여기서 치료전 CD200+ 백혈구 농도와 비교하여 치료후 CD200+ 백혈구 농도의 감소는 이 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다.
또다른 측면에서, 본 개시는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만드는지를 판단하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 다음을 포함한다: (i) 항-CD200 항체를 인간에게 투여하기 전, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 백혈구(가령, CD200R+ T 세포들)의 농도를 측정하고, 이로 인하여 치료전 CD200R+ 백혈구 농도를 구하고; (ii) 인간에게 이 항체를 투여하고; 그리고 (iii) 이 항체의 투여 후, 인간으로부터 수득한 혈액 시료내 동일한 조직학적 유형의 CD200R+ 백혈구(가령, CD200R+ T 세포들)의 농도를 측정하고, 이로 인하여 치료후 CD200R+ 백혈구 농도를 얻고, 여기서 치료전 CD200R+ 백혈구 농도와 비교하여 치료후 CD200R+ 백혈구 농도의 증가는 이 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다.
여전히 또다른 측면에서, 본 개시는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만드는지를 판단하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 다음을 포함한다: (i) 항-CD200 항체를 인간에게 투여하기 전, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200 발현 수준을 정량화하고 이로 인하여 치료전 CD200 발현 수준을 구하고; (ii) 인간에게 이 항체를 투여하고; 그리고 (iii) 이 항체의 투여 후, 인간으로부터 수득한 혈액 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200 발현 수준을 정향화하고 이로 인하여 치료후 CD200 발현 수준을 얻고, 여기서 치료전 CD200 발현 수준과 비교하여 치료후 CD200 발현 수준의 감소는 이 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다.
또다른 측면에서, 본 개시는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만드는지를 판단하는 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 다음을 포함한다: (i) 항-CD200 항체를 인간에게 투여하기 전, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200R 발현 수준을 정량화하고 이로 인하여 치료전 CD200R 발현 수준을 구하고; (ii) 인간에게 이 항체를 투여하고; 그리고 (iii) 이 항체의 투여 후, 인간으로부터 수득한 혈액 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200R 발현 수준을 정향화하고 이로 인하여 치료후 CD200R 발현 수준을 얻고, 여기서 치료전 CD200R 발현 수준과 비교하여 치료후 CD200R 발현 수준의 증가는 이 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다.
백혈구에 의한 CD200 발현에 있어서, 이 백혈구는 가령, T 세포들 가령, CD200+/CD4+ T 세포들, 활성화된 CD200+/CD4+ T 세포들, 또는 CD200+/CD8+ T 세포들일 수 있다. 여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 이 백혈구는 T 세포들 가령, CD200+/CD4+ T 세포들 또는 활성화된 CD200+/CD4+ T 세포들이다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, CD200+ 백혈구 농도의 최소한 5% (가령, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90% 또는 그 이상) 감소는 바람직한 면역조절 효과가 인간에게서 일어났다는 것을 나타낸다. 여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, CD200+ 백혈구 백혈구 농도의 최소한 5% (가령, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90% 또는 그 이상) 감소는 이 항체가 인간에게 치료요법적으로 효과적이라는 것을 나타낸다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, CD200R+ 백혈구 농도의 최소한 5% (가령, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90% 또는 그 이상) 증가는 바람직한 면역조절 효과가 인간에게서 일어났다는 것을 나타낸다. 여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, CD200R+ 백혈구 농도의 최소한 5% (가령, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90% 또는 그 이상) 증가는 이 항체가 인간에게 치료요법적으로 효과적이라는 것을 나타낸다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 가령, 백혈구에 의한 CD200R 발현에 있어서, 이 백혈구는 가령, CD4+ T 세포들, CD8+ T 세포들, 활성화된 CD4+ T 세포들, CD21+/CD25+/Fox3P+ T 세포들, 그리고 NK T 세포들일 수 있다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 백혈구(가령, T 세포들)에 의한 CD200 발현에서 최소한 5% (가령, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90% 또는 그 이상) 감소는 바람직한 면역조절 효과가 인간에게서 일어났다는 것을 나타낸다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 백혈구(가령, T 세포들)에 의한 CD200 발현에서 최소한 5% (가령, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90% 또는 그 이상) 감소는 이 항체가 인간에게 치료요법적으로 효과적이라는 것을 나타낸다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 대다수의 백혈구에 의한 CD200R 발현의 최소한 1.5배 (가령, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 5.5배, 6배, 6.5배, 7배, 7.5배, 8배, 8.5배, 9배, 9.5배, 또는 10배 또는 그 이상) 증가는 바람직한 면역조절 효과가 인간에게서 일어났다는 것을 나타낸다. 여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 대다수의 백혈구에 의한 CD200R 발현의 최소한 1.5배 (가령, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 5.5배, 6배, 6.5배, 7배, 7.5배, 8배, 8.5배, 9배, 9.5배, 또는 10배 또는 그 이상) 증가는 항-CD200 항체가 인간에게 치료요법적으로 효과적이라는 것을 나타낸다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 CD200+ T 세포들의 농도와 비교하였을 때, 혈액 시료내 CD200+ T 세포들의 농도 감소는 이 항체가 인간에게 치료요법적으로 효과적이라는 것을 나타낸다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 CD200R+ T 세포들의 농도와 비교하였을 때, 혈액 시료내 CD200R+ T 세포들의 농도 증가는 이 항체가 인간에게 치료요법적으로 효과적이라는 것을 나타낸다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 대조군 발현 수준과 비교하여 대다수에 의한 CD200 발현 수준의 감소는 항-CD200 항체가 인간에게 치료요법적으로 효과적이라는 것을 나타낸다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 대조군 발현 수준과 비교하여 대다수에 의한 CD200R 발현 수준의 증가는 항-CD200 항체가 인간에게 치료요법적으로 효과적이라는 것을 나타낸다.
또다른 측면에서, 본 개시는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만드는 지를 판단하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 항-CD200 항체가 투여된 인간으로부터 수득한 혈액 시료내 조절성 T 세포들 (T regs)의 농도를 측정하는 것을 포함한다. 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 T regs 농도와 비교하였을 때, 혈액 시료내 T regs 농도 감소는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다. 대조군 시료는 항-CD200 항체의 제 1 치료요법적 투약량을 투여하기 전, 환자로부터 수득한 혈액 시료일 수 있다.
또다른 측면에서, 본 개시는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만드는 지를 판단하는 방법을 특징으로 하며, 여기서 이 방법은 다음을 포함한다: (i) 항-CD200 항체를 인간에게 투여하기 전, 인간으로부터 수득한 혈액 시료내에서 조절성 T 세포들 (T regs)의 농도를 측정하고, 이로 인하여 치료전 T regs 농도를 구하고; (ii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여하고; 그리고 (iii) 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 구한 혈액 시료내 동일하게 특정된 조직학적 유형의 T regs의 농도를 측정하고, 여기서 치료전 T regs 농도와 비교하여, 치료후 혈액 시료내 T regs의 농도 감소는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다.
여기에서 설명된 방법들의 일부 구체예들에서, T regs는 가령, CD3+CD4+CD25+FoxP3+ T 세포들 또는 CD3+CD4+FoxP3+ T 세포들일 수 있다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, T regs 농도의 최소한 5% (가령, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90% 또는 그 이상) 감소는 바람직한 면역조절 효과가 인간에게서 일어났다는 것을 나타낸다. 일부 구체예들에서, T regs (예를 들면, 전술한 발현 지표들에 의해 특정된 T regs)는 CD200 또는 CD200R을 발현시킬 수 있다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, T regs의 농도의 최소한 5% (가령, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90% 또는 그 이상) 감소는 항체가 인간에게서 치료요법적으로 효과적이라는 것을 나타낸다.
여전히 또다른 측면에서, 본 개시는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만드는지를 판단하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 항-CD200 항체를 투여한 후 환자로부터 수득한 혈액 시료내 활성화된 T 세포들의 농도를 측정하는 것을 포함하며, 여기서 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 활성화된 T 세포들과 비교하였을 때, 혈액 시료내 활성화된 T 세포들의 농도 증가는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다. 대조군 시료는 항-CD200 항체의 제 1 치료요법적 투약량을 투여하지 전 환자로부터 수득한 혈액 시료가 될 수 있다.
또다른 측면에서, 본 개시는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만드는지를 판단하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 다음을 포함한다: (i) 항-CD200 항체를 인간에게 투여하기 전 인간으로부터 수득한 혈액 시료내 활성화된 T 세포들의 농도를 측정하고, 이로써 치료전 활성화된 T 세포 농도를 구하고; (ii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여하고; 그리고 (iii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후 인간으로부터 수득한 혈액 시료내 동일하게 특정된 조직학적 유형의 활성화된 T 세포들의 농도를 측정하고, 여기서 치료전 활성화된 T 세포 농도와 비교하였을 때, 치료후 혈액 시료내 활성화된 T 세포들의 농도 증가는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 활성화된 T 세포들의 농도의 최소한 5% (가령, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90% 또는 그 이상) 증가는 바람직한 면역조절 효과가 인간에게서 일어났다는 것을 나타낸다. 여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 활성화된 T 세포들의 농도의 최소한 5% (가령, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90% 또는 그 이상) 증가는 이 항체가 인간에게서 치료요법적으로 효과적이라는 것을 나타낸다.
여전히 또다른 측면에서, 본 개시는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만드는지를 판단하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 항-CD200 항체를 투여한 후 환자로부터 수득한 혈액 시료내 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%)을 결정하고, 대조군 시료내 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%)과 비교하였을 때, 혈액 시료내 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%)의 증가는 이 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다.
여전히 또다른 측면에서, 본 개시는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만드는지를 판단하는 방법을 특징으로 하며, 이때 방법은 항-CD200 항체를 투여한 후 환자로부터 수득한 혈액 시료내 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%)을 결정하고, 여기서 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%)이 최소한 2:1 (가령, 최소한 3:1, 최소한 4:1, 최소한 5:1, 최소한 6:1, 또는 최소한 7:1)인 경우 이는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다.
또다른 측면에서, 본 개시는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만드는지를 판단하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 다음을 포함한다: (i) 항-CD200 항체를 투여한 후 인간으로부터 수득한 혈액 시료내 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%)을 결정하고, 이로써 치료전 비율(%)을 결정하고; (ii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여하고; 그리고 (iii) 항-CD200 항체를 투여한 후 인간에게서 수득한 혈액 시료내 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%)을 결정하고, 여기서 치료전 비율(%)과 비교하였을 때, 치료후 혈액 시료내 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%)의 증가는 이 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 활성화된 T 세포들은 가령, CD3+CD4+CD25+ FoxP3neg T 세포들 또는 CD3+CD4+FoxP3neg T 세포들일 수 있다. 일부 구체예들에서, 활성화된 T 세포들 (예를 들면, 전술한 발현 지표들에 의해 특정된 활성화된 T 세포들 )은 CD200 또는 CD200R을 발현시킬 수 있다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 대조군 시료는 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 혈액 시료이거나 이를 포함할 수 있다.
또다른 측면에서, 본 개시는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만드는지를 판단하는 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 다음의 것들을 측정하는 것을 포함한다: (a): (i) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 백혈구 농도와 (ii) 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (i)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 백혈구 농도; (b): (iii) 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200R+ 백혈구 농도; 그리고 (iv) 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (iii)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200R+ 백혈구 농도; (c): (v) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준 그리고 (vi) 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (v)와 같은 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준; (d): (vii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준 그리고 (viii) 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (vii)와 같은 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준; (e): (ix) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 조절성 T 세포들의 농도 그리고 (x) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (ix)와 같은 동일한 조직학적 유형의 조절성 T 세포들의 농도; (f): (xi) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 활성화된 T 세포들의 농도 그리고 (xii) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xi)와 같은 동일한 조직학적 유형의 활성화된 T 세포들의 농도; (g): (xiii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 활성화된 T 세포들의 농도 대 조절성 T 세포들의 농도의 비율(%) 그리고 (xiv) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (각 (xiii)와 같은 동일한 조직학적 유형의) 활성화된 T 세포들의 농도 대 조절성 T 세포들의 농도의 대응하는 비율(%); (h): (xv) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD8+ 림프구의 농도 그리고 (xvi) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xv)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD8+ 림프구의 농도; (i): (xvii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ T 세포들의 농도 그리고 (xviii) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xvii)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200+ T 세포들의 농도; (j): (xix) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200R+ T 세포들의 농도 그리고 (xx) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xix)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200R+ T 세포들의 농도; (k): (xxi) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 백혈구의 하나 이상 부분집합들의 농도 그리고 (xxii) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xxi)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 백혈구의 하나 이상 부분집합들의 농도; (l): (xxiii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 골수 세포들의 하나 이상 부분집합들의 농도 그리고 (xxiv) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xxiii)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 골수 세포들의 하나 이상 부분집합들의 농도; 및/또는 (m): (xxv) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 골수 세포들에 의한 CD200의 발현 수준 그리고 (xxvi) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xi)와 같은 동일한 조직학적 유형의 대다수의 골수 세포들에 의한 CD200의 발현 수준을 측정하는 것을 포함하고, 여기서: (a) 치료전 CD200+ 백혈구 농도와 비교하여 치료후 CD200+ 백혈구 농도의 감소는 이 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다; (b) 치료전 CD200R+ 백혈구 농도와 비교하여 치료후 CD200R+ 백혈구 농도의 능가는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다; (c) 치료전 CD200R 발현 수준과 비교하여 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준의 증가는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다; (d) 치료전 CD200+ 발현 수준과 비교하여 대다수의 백혈구에 의한 치료후 CD200+ 발현 수준의 감소는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다; (e) 치료전 조절성 T 세포들의 농도와 비교하여 치료후 조절성 T 세포들의 농도의 감소는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다; (f) 치료전 활성화된 T 세포 농도와 비교하여 활성화된 T 세포들의 치료후 농도의 증가는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다; (g) 치료전 비율(%)과 비교하여 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 치료후 비율(%)의 증가는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타내거나 또는 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 치료후 최소한 2:1이면 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다; (h) CD8+ 림프구의 치료전 농도와 비교하여 CD8+ 림프구의 치료후 농도의 증가는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다; (i) CD200+ T 세포들의 치료전 농도와 비교하여 CD200+ T 세포들의 치료후 농도의 감소는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다; (j) CD200R+ T 세포들의 치료전 농도와 비교하여 CD200R+ T 세포들의 치료후 농도의 증가는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다; (k) CD200+ 백혈구의 치료전 농도와 비교하여 CD200+ 백혈구의 하나 이상 부분집합들의 치료후 농도의 감소는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다; (l) CD200+ 골수 세포들의 치료전 농도와 비교하여 CD200+ 골수 세포들의 하나 이상 부분집합들의 치료후 농도 감소는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다; 또는 (m) 대다수 골수 세포들에 의한 치료전 CD200 발현 수준과 비교하여 대다수의 골수 세포들에 의한 치료후 CD200 발현의 감소는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다. 일부 구체예들에서, 상기 조건들의 임의의 2개 또는 그 이상 (가령, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 또는 9개 또는 그 이상)의 조합도 측정한다. 일부 구체예들에서 모든 조건들을 측정한다.
여전히 또다른 측면에서, 본 개시는 인간의 의료 프로파일을 포함하는 컴퓨터 판독가능한 매체를 특징으로 하며, 이 프로파일은 하나 이상의 항-CD200 항체-연합된 면역조절 생체지표들 상에 있는 정보를 포함하는데, 이 생체지표들은 다음의 군으로 부터 선택된다: (a): (i) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 백혈구(가령, CD200+ T 세포들)의 농도 그리고 (ii) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (i)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 백혈구(가령, CD200+ T 세포들)의 농도; (b): (iii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200R+ 백혈구(가령, CD200R+ T 세포들)의 농도 그리고 (iv) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (iii)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200R+ 백혈구(가령, CD200R+ T 세포들)의 농도; (c): (v) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준 그리고 (vi) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (v)와 같은 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준; (d): (vii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준 그리고 (viii) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (vii)와 같은 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준; (e): (ix) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 조절성 T 세포들의 농도 그리고 (x) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (ix)와 같은 동일한 조직학적 유형의 조절성 T 세포들의 농도; (f): (xi) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 활성화된 T 세포들의 농도 그리고 (xii) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xi)와 같은 동일한 조직학적 유형의 활성화된 T 세포들의 농도; (g): (xiii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%) 그리고 (xiv) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 ((xiiii)와 같은 각각 동일한 조직학적 유형의) 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 대응하는 비율(%); 그리고 (h): (xv) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD8+ 림프구 (가령, T 세포들)의 농도 그리고 (xvi) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xv)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD8+ 림프구의 농도. 의료 프로파일은 또한 가령, (xvii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구(가령, 골수 세포들 또는 비장세포들)에 의한 CD200의 발현 수준 및/또는 (xviii) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xvii)와 같은 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구(가령, 골수 세포들 또는 비장세포들)의 CD200의 발현 수준을 포함할 수도 있다. 의료 프로파일은 또한 가령, (xix) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 하나 이상 CD200+ 골수 세포 부분집합들의 농도 및/또는 (xx) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xi)와 같은 동일한 조직학적 유형의 하나 이상 CD200+ 골수 세포 부분집합들의 농도를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 의료 프로파일은 2명 또는 그 이상 (가령, 3명, 4명, 5명, 10명, 15명, 20명, 30명, 40명, 50명, 60명, 70명, 80명, 90명, 또는 100명 또는 그 이상) 환자들의 이러한 정보를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 의료 프로파일은 컴퓨터 하드드라이버, 플래쉬드라이브, DVD, 또는 CD와 같은 컴퓨터 판독가능한 매체상에 저장된다.
또다른 측면에서, 본 개시는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만드는지를 판단하는 컴퓨터-기반 방법을 제공한다. 이 방법은 인간의 의료 프로파일을 포함하는 데이터를 수용하는 것을 포함하며, 프로파일은 여기에서 설명된 다음중 최소한 한 가지의 항-CD200 항체-연합된 면역조절 생체지표들 상의 정보를 포함한다: (a): (i) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 백혈구(가령, CD200+ T 세포들)의 농도 그리고 (ii) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (i)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 백혈구(가령, CD200+ T 세포들)의 농도; (b): (iii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200R+ 백혈구(가령, CD200R+ T 세포들)의 농도 그리고 (iv) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (iii)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200R+ 백혈구(가령, CD200R+ T 세포들)의 농도; (c): (v) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준 그리고 (vi) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (v)와 같은 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준; (d): (vii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준 그리고 (viii) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (vii)와 같은 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준; (e): (ix) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 조절성 T 세포들의 농도 그리고 (x) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (ix)와 같은 동일한 조직학적 유형의 조절성 T 세포들의 농도; (f): (xi) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 활성화된 T 세포들의 농도 그리고 (xii) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xi)와 같은 동일한 조직학적 유형의 활성화된 T 세포들의 농도; (g): (xiii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%) 그리고 (xiv) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 ((xiii)와 같은 각 동일한 조직학적 유형의) 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 대응하는 비율(%); 그리고 (h): (xv) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD8+ 림프구 (가령, T 세포들)의 농도 그리고 (xvi) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xv)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD8+ 림프구의 농도를 수용하고; 그리고 이 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만드는지를 판단하기 위하여 정보를 담고 있는 데이터의 최소 일부분을 프로세싱하며, 여기서: 치료전 CD200+ 백혈구 (가령, CD200+ T 세포) 농도와 비교하여 치료후 CD200+ 백혈구 (가령, CD200+ T 세포들) 농도의 감소는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다; 치료전 CD200R+ 백혈구 농도와 비교하여 치료후 CD200R+ 백혈구 (가령, CD200R+ T 세포) 농도의 증가는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다; 치료전 CD200+ 발현 수준과 비교하여 치료후 CD200+ 발현 수준의 감소는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다; 치료전 CD200R 발현 수준과 비교하여 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준의 증가는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다; 조절성 T 세포들의 치료전 농도와 비교하여 조절성 T 세포들의 치료후 농도의 감소는 항체가 인간에게서 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다; 치료전 활성화된 T 세포 농도와 비교하여 활성화된 T 세포들의 치료후 농도의 증가는 이 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다; CD8+ 림프구의 치료전 농도와 비교하여 CD8+ 림프구 (가령, T 세포들)의 치료후 농도 증가는 이 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다; 그리고 치료전 비율(%)과 비교하여 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 치료후 비율(%) 증가는 이 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다; 및/또는 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 치료후 비율(%)이 최소한 2:1 (가령, 최소한 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 또는 더욱더 7:1 또는 그 이상)이면 이 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다.
또다른 측면에서, 본 개시는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만드는지를 판단하는 컴퓨터-기반 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 다음을 포함한다:
다음중 하나 또는 두 가지 정보를 제공하고: (a) (i) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 백혈구(가령, CD200+ T 세포들)의 농도 그리고 (ii) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (i)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 백혈구(가령, CD200+ T 세포들)의 농도; (b): (iii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200R+ 백혈구(가령, CD200R+ T 세포들)의 농도 그리고 (iv) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (iii)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200R+ 백혈구(가령, CD200R+ T 세포들)의 농도; (c): (v) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준 그리고 (vi) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (v)와 같은 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준; (d): (vii) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xi)와 같은 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준 그리고 (viii) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (vii)와 같은 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준; (e): (ix) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 조절성 T 세포들의 농도 그리고 (x)항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (ix)와 같은 동일한 조직학적 유형의 조절성 T 세포들의 농도; (f): (xi) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 활성화된 T 세포들의 농도 그리고 (xii) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xi)와 같은 동일한 조직학적 유형의 활성화된 T 세포들의 농도; (g): (xiii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%) 그리고 (xiv) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 ((xiii)와 같은 각각 동일한 조직학적 유형의) 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 대응 비율(%); 그리고 (h): (xv) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD8+ 림프구 (가령, T 세포들)의 농도 그리고 (xvi) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xv)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD8+ 림프구의 농도; 컴퓨터에 이 정보를 입력하고; 그리고 컴퓨터와 입력된 정보를 이용하여 이 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는지를 나타내는 변수를 계산하고, 여기서: 치료전 CD200+ 백혈구 (가령, CD200+ T 세포) 농도와 비교하여 치료후 CD200+ 백혈구 (가령, CD200+ T 세포들) 농도의 감소는 이 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다; 치료전 CD200R+ 백혈구 농도와 비교하여 치료후 CD200R+ 백혈구 (가령, CD200R+ T 세포) 농도의 증가는 이 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다; 치료전 CD200+ 발현 수준과 비교하여 대다수의 백혈구에 의한 치료후 CD200+ 발현 수준의 감소는 이 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다; 치료전 CD200R 발현 수준과 비교하여 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 치료후 발현 수준의 증가는 이 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다; 조절성 T 세포들과 비교하여 조절성 T 세포들의 치료후 농도 감소는 이 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다; 치료전 활성화된 T 세포 농도와 비교하여 활성화된 T 세포들의 치료후 농도 증가는 이 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다; 치료전 비율(%)과 비교하여 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 치료후 비율(%) 증가는 이 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다; CD8+ 림프구의 치료전 농도와 비교하여 CD8+ 림프구 (가령, T 세포들)의 치료후 농도 증가는 이 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다; 및/또는 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 치료후 비율(%)이 최소한 2:1 (가령, 최소한 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 또는 심지어 7:1 또는 그 이상)이면 이 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다. 이 방법은 또한 이 변수의 출력을 포함할 수 있다.
일부 구체예들에서, 이 정보는 (xvii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구(가령, 골수 세포들 또는 비장세포들)에 의한 CD200의 발현 수준 및/또는 (xviii) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xvii)와 같은 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구(가령, 골수 세포들 또는 비장세포들)의 CD200 발현 수준을 포함할 수 있고, 여기서 대응하는 대다수의 백혈구에 의한 치료전 발현 수준과 비교하여, 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 치료후 수준의 감소는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다.
일부 구체예들에서, 이 정보는 (xix) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 하나 이상 CD200+ 골수 세포 부분집합들의 농도 및/또는 (xx) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xix)와 같은 동일한 조직학적 유형의 하나 이상 CD200+ 골수 세포 부분집합들의 농도를 포함할 수 있으며, 여기서 대응하는 CD200+ 골수 부분집합들의 치료전 농도와 비교하여, 하나 이상 CD200+ 골수 부분집합들의 치료후 농도 감소는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 인간은 암을 가진 것으로 또는 암이 발달할 가능성이 있다. 이때 암은 가령, CLL (가령, B-CLL)일 수 있다. 암은 가령, 충실성 종양 가령, 결장암, 유방암, 폐암, 신장암, 췌장암, 갑상선암, 피부암, 신경계암, 경부암, 난소암, 고환암, 머리와 목의 암, 골암, 눈의 암, 위암, 또는 간암을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 신경계암은 신경아세포종일 수 있다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 인간은 염증성 이상 및/또는 골 질환을 가지고 있거나, 또는 골질환이 발달할 위험에 처해있다. 염증성 장애 및 골 질환은 의학 분야에 잘 공지되어 있다. 이들 장애의 각 예는 여기에서 제공된다.
일부 구체예들에서, 여기에서 설명된 임의의 방법들은 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만드는지를 판단되었을 경우, 이 항체의 치료요법적으로-효과적인 양을 인간에게 투여하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 방법들중 임의의 방법은 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 유지하는데 효과적인 양과 빈도로 개체에게 항-CD200 항체를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
발명자들은 항-CD200 항체를 대다수의 CD200-발현시키는 암 세포들을 포함하는 암 환자에게 투여할 때, 암 세포들에 의한 CD200 발현이 감소된다는 것을 또한 발견하였다. 암 세포들은 인간 면역계에 의한 탐지를 회피하기 위하여 여러 방법으로 진화되었고, 이때 면역계는 악성 세포들을 인지하고, 인간에서 잠재적으로 생명을 위협하는 암으로 발달하기 전, 이 세포들을 죽일 수 있다-면역감시로 알려진 공정- 참고, 가령, Geertsen et al . (1999) Int J Mol Med 3(1):49-57; Kerebijn et al . (1999) Crit Rev Oncol Hematol 31(1):31-53; and Pardoll (2003) Annu Rev Immunol 21:807-39. 암 세포들이 면역감시를 회피하는 한 가지 가능한 기전은 면역억제성 CD200 단백질의 발현 또는 과다발현을 통한 것이다. 실제, CD200 단백질은 가령, B 세포 만성 림프구성 백혈병 세포들, 전립선 암 세포들, 유방암 세포들, 결장암 세포들, 그리고 뇌 암 세포들을 포함하는 다양한 인간의 암 세포들에서 발현 또는 과다발현되는 것으로 확인되었다. 가령, Kawasaki et al . (2007) Biochem Biophys Res Commun 364(4):778-782; Kretz - Rommel et al . (2007), supra ; and Siva et al . (2008) Cancer Immunol Immunother 57(7):987-96. 따라서, 본 개시는 임의의 특정 이론 또는 작용 기전에 결부되지는 않지만, 암 세포들상에서 CD200의 항-CD200 항체-의존적 하향조절은 면역감시의 억제를 줄이고, 면역계가 좀더 효과적으로 암을 확인하고 암과 싸우는 것을 허용하는 것으로 발명자들은 본다. 따라서, 인간의 암 세포들에 의한 CD200의 발현 감소를 지속하는데 충분한 양과 빈도로 항-CD200 항체를 인간에게 투여하는 것이 유익할 것으로 믿는다. 본 개시에 따른 예시적인 항-CD200 항체 투약 일정을 제공한다. 이러한 투약 일정의 두 가지 비-포괄적인, 비-제한적인 예는 더 많은 양 (가령, 200㎎/㎡ 이상) 및/또는 더 낮은 양(가령, 200 ㎎/㎡ 이하)으로 그러나 빈도를 증가시켜(가령, 12일마다 최소한 1회) 항-CD200 항체를 투여하는 것이다. 추가 실시예들을 여기에서 제시한다.
더욱 더, 여기에서 제시하는 작업 실시예에서 구성된 것과 같이, 발명자들은 한 달 한 번의 투약 일정으로 환자에게 투여된 항-CD200 항체 사말리주마브의 관찰된 약물동력학적 성질에 근거한 발견을 추가 보고한다. 구체적으로, 50 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡ 사이의(포함) 투약량으로 한 달 한 번 투약 일정하에, 환자들에서 항체의 면역조절 효과는 일시적이었으며, 대략 14일 경에 영향을 받은 세포 집단들은 치료전 수준으로(또는 거의 치료전 수준으로) 회복되었다. 그러나, 제 2 투약량의 사말리주마브를 투여하면, 특정 세포 집단들 (가령, CD200+ 암 세포들, CD200+ T 세포들, 등등) 상에서 면역조절 효과를 다시 만들었다. 더 높은 투약량 (가령, 300 ㎎/㎡ 내지 500 ㎎/㎡)은 인간에게서 좀더 지속된 면역조절 효과를 일으켰다. 따라서, 발명자들은 환자들에서 면역조절 효과를 지속시키기 위하여 더 많은 양 및/또는 빈도의 증가로 항체를 투여하면 인간의 질환 (가령, 암, 골 질환, 또는 염증성 장애)을 더 효과적으로 치료할 것이라고 결론내렸다.
따라서, 여전히 또다른 측면에서, 본 개시는 항-CD200 항체-연합된 면역조절 효과를 만들었다고 판단된 경우, 암을 치료하는데 효과적인 양 및/또는 빈도로 항-CD200 항체를 인간에게 투여하는 것을 포함하는 암에 걸린 인간을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 이러한 판단은 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는지를 판단하는 여기에서 설명된 임의의 방법들을 포함할 수 있다.
또다른 측면에서, 본 개시는 암에 걸린 환자를 치료하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 다음을 포함한다: 인간에게서 항-CD200 항체-연합된 면역조절 효과를 유지하는데 효과적인 양과 빈도로 항-CD200 항체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하고, 이로써 환자의 암을 치료한다. 면역조절 효과는 하나 이상 CD200+ 골수 세포 부분집합들의 농도와 비장세포들 또는 골수 세포들에 의한 CD200 발현 수준을 포함하는 여기에서 설명된 항-CD200 항체-연합된 면역조절 생체지표들중 하나 이상에서 변화로 나타낼 수 있다(하기 참고). 일부 구체예들에서, 면역조절 생체지표들은 하나 이상 CD200+ 골수 세포 부분집합들의 농도 및/또는 골수 세포들에 의한 CD200 발현 수준을 포함하지 않는다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 이 항체는 환자에게서 다음의 조건(가령, 환자의 생물학적 시료의 분석(측정, 탐지 또는 정량화)에 의해) 중 하나 이상을 유지하는데 효과적인 양과 빈도로 환자에게 투여될 수 있다: (i) 항체의 제 1 투여전 환자내 동일한 조직학적 유형의 조절성 T 세포들의 농도와 비교하여 조절성 T 세포들의 농도 감소; (ii) 항체의 제 1 투여전 환자내 동일한 조직학적 유형의 CD8+ 림프구 (가령, T 세포들)의 농도와 비교하여, CD8+ 림프구 농도의 증가; (iii) 항체의 제 1 투여전 환자내 동일한 조직학적 유형의 활성화된 T 세포들의 농도와 비교하여, 활성화된 T 세포들의 농도 증가; (iv) 항체의 제 1 투여전 환자내 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 림프구 (가령, T 세포들)의 농도와 비교하여, CD200+ 림프구의 감소; (v) 항체의 제 1 투여전 환자내 동일한 조직학적 유형의 CD200R+ 림프구 (가령, T 세포들)의 농도와 비교하여, CD200R+ 림프구 농도의 증가; (vi) 항체의 제 1 투여전 환자내 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%)과 비교하여, 대응하는 비율(%)의 증가; (vii) 항체의 제 1 투여전 환자내 활성화된 T 세포들 대 조절성 T regs의 비율(%)과 비교하여, 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들 (T regs)의 비율(%)이 최소한 2:1 (가령, 최소한 3:1, 최소한 4:1, 최소한 5:1, 최소한 6:1, 또는 최소한 7:1); (viii) 항체의 제 1 투여전 환자내 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준과 비교하여, 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준 감소; (ix) 항체의 제 1 투여전 환자내 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준과 비교하여, 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준 감소; 그리고 (x) CD200을 발현(또는 과다발현)시키는 대다수 세포들을 포함하는 구체예들에서, 대다수의 CD200+ 암 세포들에 의한 CD200 발현 수준이 항체의 제 1 투여전 대응하는 대다수의 CD200+ 암 세포들에 의한 CD200 발현 수준 비교하여 감소. 항-CD200 항체가 환자에게 2회 이상 투여되었는 구체예들에서, 상기 변수들중 하나 이상의 평가는 항-CD200 항체의 제 1 투여전 변수들의 대응하는 값에 상대적(또는 비교)일 수 있으며(반드시 그렇지는 않지만), 항-CD200 항체의 가장 최근 투여, 또는 환자에게 투여된 항-CD200 항체의 투약량 사이. 예를 들면, 항-CD200 항체를 5회 이상 투여한 구체예들에서, 항체의 5회차 투여 전, 환자내 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 림프구 농도와 비교하여 CD200+ 림프구 (가령, T 세포들)의 감소는 이 항체의 투여 결과로써 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 발생되었다는 것을 나타낸다.
일부 구체예들에서, 항-CD200 항체는 암 치료 과정에서 환자의 전술한 모든 조건을 유지시키기 위한 양과 빈도로 환자에게 투여된다. 일부 구체예들에서, 항체는 최소한 4주 (가령, 최소한 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 1년, 13 개월, 14 개월, 15 개월, 16 개월, 18개월, 2 년, 3 년, 또는 4 년 또는 그 이상) 동안 환자에게 투여된다.
일부 구체예들에서, 여기에서 설명된 암 치료 방법들은 항-CD200 항체, 가령, 전체 항체를 이를 필요로 하는 환자에게 특정 환자에 따라 100 ㎎/㎡(가령, 150 ㎎/㎡, 175 ㎎/㎡, 200 ㎎/㎡, 225 ㎎/㎡, 250 ㎎/㎡, 275 ㎎/㎡, 300 ㎎/㎡, 325 ㎎/㎡, 350 ㎎/㎡, 375 ㎎/㎡, 400 ㎎/㎡, 425 ㎎/㎡, 450 ㎎/㎡, 475 ㎎/㎡, 500 ㎎/㎡, 525 ㎎/㎡, 550 ㎎/㎡, 575 ㎎/㎡, 또는 600 ㎎/㎡ 또는 그 이상) 이상의 개별 투약량으로 그리고 최소한 약 매주 한번(가령, 최소한 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 또는 20 일에 한 번씩)의 빈도로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체는 1 주일에 한 번씩 환자에게 투여될 수 있다(가령, 최소한 매 2 주 또는 3주에 한 번씩). 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체의 개별 투약량은 100 내지 600 ㎎/㎡(가령, 150 내지 600 ㎎/㎡, 200 내지 600 ㎎/㎡, 300 내지 600 ㎎/㎡, 100 내지 500 ㎎/㎡, 100 내지 400 ㎎/㎡, 100 내지 300 ㎎/㎡, 100 내지 200 ㎎/㎡, 200 내지 500 ㎎/㎡, 200 내지 400 ㎎/㎡, 200 내지 300 ㎎/㎡, 300 내지 500 ㎎/㎡, 400 내지 500 ㎎/㎡, 또는 300 내지 500 ㎎/㎡ 사이 범위(경계값 포함)) ㎎/㎡ 일 수 있으며, 일부 구체예들에서, 환자에게 가령, 최소한 7 일에 한번 투여된다. 일부 구체예들에서, 환자는 매일 한번(가령, 2일에 한번 또는 3일에 한번) 여기에서 설명된 항-CD200 항체의 1회 투약량을 제공받을 수 있다. 상기에서 설명한 것과 같이, 개별 환자의 변수들(가령, 키, 체중, 질환의 중증도, 나이, 동반이환(co-morbidities) 및 추가 약물)에 따라, 인간에게서 면역조절 효과를 유지시키기 위하여 항-CD200 항체의 양과 투여 빈도중 하나 또는 둘다 조절될 수 있다. 환자에게서 하나 이상의 면역조절 효과 조건을 유지시키기 위한 적합한 투약 전략을 결정하는 방법을 여기에서 설명한다(하기).
또다른 측면에서, 본 개시는 암을 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 항체를 투여하기 전 환자내 활성화된 T 세포들의 농도와 비교하였을 때, 환자내 활성화된 T 세포들의 증가된 농도를 유지하는데 효과적인 양과 빈도로 항-CD200 항체를 암 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 이로써 암이 치료된다. 이 방법은 항-CD200 항체를 인간에게 투여한 후, 활성화된 T 세포들의 농도가 환자에서 증가되었는 지를 판단하는 것을 또한 포함한다.
또다른 측면에서, 본 개시는 암을 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 항체를 투여하기 전 환자내 조절성 T 세포들의 농도와 비교하였을 때, 환자내 조절성 T 세포들의 감소된 농도를 유지하는데 효과적인 양과 빈도로 항-CD200 항체를 암 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 이로써 암이 치료된다.
또다른 측면에서, 본 개시는 또한 암을 치료하는 방법을 특징으로 하는데, 이 방법은 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들 (T regs)의 비율(%)이 최소한 2:1 (가령, 최소한 3:1, 최소한 4:1, 최소한 5:1, 최소한 6:1, 또는 최소한 7:1)로 유지시키는데(가령, 항체를 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료의 분석에 의해 판단) 효과적인 양과 빈도로 항-CD200 항체를 암 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 조절성 T 세포들은 가령, CD3+CD4+CD25+FoxP3+ T 세포들 또는 CD3+CD4+FoxP3+ T 세포들일 수 있다. 여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 활성화된 T 세포들은 가령, CD3+CD4+CD25+FoxP3neg T 세포들 또는 CD3+CD4+FoxP3neg T 세포들일 수 있다.
여전히 또다른 측면에서, 본 개시는 의사가 판단하였을 때 항-CD200 항체 요법으로부터 이익을 얻을 수 있는 또는 얻을 가능성이 있는 환자 (가령, 암, 골 질환 또는 염증성 장애을 앓고 있는 환자)를 치료하기 위한 항-CD200 항체 투약 일정을 결정하는 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 가령, 항-CD200 항체를 투여한 후 환자에서 생성된 바람직한 면역조절 효과의 정점 수준 또는 최대 수준을 확립하고, 이 효과의 정점 수준으로부터 벗어난 변화에 대해 환자를 모니터하고(가령, 환자의 생물학적 시료의 분석을 통하여), 여기서 효과의 정점 수준에서 변화의 시기(가령, 효과의 정점 수준을 유지하기 위하여 추가 투여가 요구되기 전, 주어진 투약량에서 환자에게서 효과의 정점 수준이 유지되는 시간 동안)는 환자에 대한 투약 일정을 결정하고, 이때 의사들은 치료 동안 환자에게서 면역조절 효과의 정점 수준을 유지시키는데 필수적인 항-CD200 항체의 양 및 항체의 투여 빈도를 결정한다. 일부 구체예들에서, 면역조절 효과 변화가 환자로부터 관찰된 정점 면역조절 효과로부터 최소한 5% (가령, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90% 또는 그 이상) 수준이 된다면, 항-CD200 항체의 추가 투약량(더 높은 투약량 및/또는 원래 결정된 것보다 더 빈번하게)을 투여한다. 예를 들면, 의사는 항-CD200 항체의 제 1 투약량을 투여할 때, CD200+ 백혈구의 농도가 치료후 농도 X로 감소된다는 것을 관찰할 수 있을 것이고, 이때 농도 X는 환자에서 면역조절 효과의 정점 수준을 나타낸다. 의사가 CD200+ 백혈구의 치료후 농도가 X로부터 최소한 5% (상기) 증가된다는 것을 관찰할 경우, 의사는 항-CD200 항체 (초기 투약량과 동일한 양으로 또는 더 많은 양으로, 그러나 의사가 예상했던 것보다 조금 더 일찍)의 추가 투약량을 환자에게 투여하는 것을 책정하고, 이에 의해 CD200+ 백혈구의 농도를 농도 X 또는 그 이하로 복원시키고 유지시킬 수 있다.
따라서, 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체 투약 일정을 판단하는 방법들은 항-CD200 항체를 투여받았던 환자에서 바람직한 항-CD200 항체-연합된 면역조절 효과의 수준을 모니터하는 것을 포함할 수 있고, 이로써 환자를 위한 항체의 투약 일정을 결정할 수 있으며, 여기서 투약 일정은 항체로 치료하는 동안 환자에게서 면역조절 효과를 유지하는데 충분하다. 환자의 면역조절 효과의 정점 수준에서 변화의 발생은 더 높은 항-CD200 항체 투약량을 환자에게 투여하기 위한 기폭제가 될 수 있거나 및/또는 항-CD200 항체를 환자에게 더 빈번하게 투여하고, 이로 인하여 환자에게서 면역조절 효과의 정점 수준을 유지하고, 이러한 유지를 달성하기 위한 항체의 투약 일정을 결정할 수 있다.
일부 구체예들에서, 이 방법들은 환자에게 항-CD200 항체를 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 이로써 환자에게서 항-CD200 항체-연합된 면역조절 효과 (가령, 환자의 생물학적 시료내 하나 이상의 항-CD200 항체-연합된 생체지표들의 변화(가령, 증가 또는 감소)로 나타냄)를 만든다. 일부 구체예들에서, 생체지표들에서 다음중 한 가지 이상(가령, 2가지, 3가지, 4가지, 5가지, 6가지, 7가지, 8가지, 9가지, 또는 10가지 또는 그 이상)을 모니터할 수 있다: (i) 항체의 제 1 투여 전, 인간에서 동일한 조직학적 유형의 조절성 T 세포들의 농도와 비교하여, 조절성 T 세포들의 감소된 농도; (ii) 항체의 제 1 투여 전, 인간에서 동일한 조직학적 유형의 CD8+ 백혈구(가령, T 세포들)의 농도와 비교하여, CD8+ 백혈구의 증가된 농도; (iii) 항체의 제 1 투여 전, 인간에서 동일한 조직학적 유형의 활성화된 T 세포들의 농도와 비교하여, 활성화된 T 세포들의 증가된 농도; (iv) 항체의 제 1 투여 전, 인간에서 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 백혈구(가령, CD200+ T 세포들)의 농도와 비교하여, CD200+ 백혈구(가령, CD200+ T 세포들)의 감소된 농도; (v) 항체의 제 1 투여 전, 인간에서 동일한 조직학적 유형의 CD200R+ 백혈구(가령, CD200R+ T 세포들)의 농도와 비교하여, CD200R+ 백혈구의 증가된 농도; 그리고 (vi)
항체의 제 1 투여 전, 인간에서 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들(T regs)의 비율(%)과 비교하여, 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들 (T regs)의 비율(%)이 최소한 2:1 (가령, 최소한 3:1, 최소한 4:1, 최소한 5:1, 최소한 6:1, 또는 최소한 7:1). 여기에서 설명된 것과 같이 추가 변화도 모니터할 수 있다. 예를 들면, 일부 구체예들에서, 하나 이상의 CD200+ 골수 부분집합들의 치료전 농도와 비교하여, 대응하는 CD200+ 골수 부분의 치료후 감소된 농도는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다. 일부 구체예들에서, 대다수의 비장세포들 및/또는 골수 세포들 (가령, 골수 세포 부분집합들)에 의한 치료전 CD200 발현 수준과 비교하여, 대응하는 대다수의 비장세포들 및/또는 골수 세포들에 의한 CD200 발현의 치료후 감소된 수준은 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다. 모니터링은 가령, 적합한 선택된 세포 유형 (가령, CD200+ 또는 CD200R+ 백혈구)의 농도 측정; 발현 수준 of 하나 이상 발현 지표들 가령, CD200의 발현 수준의 정량화; 또는 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%) 결정을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 이상의 이들 항-CD200 항체-연합된 생체지표들의 상태의 부분적 역전은 의사가 환자에게 투여된 항-CD200 항체의 양을 증가시키거나 및/또는 환자에게 항-CD200 항체의 투여 빈도를 증가시켜, 이로 인하여 환자에게서 항-CD200 항체-연합된 면역조절 효과를 유지시켜야 한다는 것을 나타낸다.
또다른 측면에서, 본 개시는 항-CD200 항체를 이용하여 암환자를 치료하기 위한 투약 일정을 결정하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 다음을 포함한다: CD200을 발현시키는 대다수의 암 세포들을 포함하는 암 환자를 제공하고; 환자에게 항-CD200 항체를 투여하고, 이로 인하여 암 세포들에 의한 CD200의 발현이 감소되며; 그리고 암 세포들에 의한 CD200의 발현 수준을 모니터링하고, 이로써 환자를 위한 항체의 투약 일정을 결정하며, 여기서 투약 일정은 항체를 이용한 치료 과정 동안 암 세포들에 의한 CD200의 감소된 발현 수준(가령, 치료전 수준과 비교하여)을 유지하는데 충분하다. 일부 구체예들에서, 암 세포들에 의한 CD200 발현 수준은 최소한 10% (가령, 최소한 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90% 또는 그 이상) 감소될 수 있다.
또다른 측면에서, 본 개시는 항-CD200 항체를 이용하여 암환자를 치료하기 위한 투약 일정을 결정하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 다음을 포함한다: 암환자에게 항-CD200 항체를 투여하고, 이로써 대조군 시료내 CD200+ T 세포들과 비교하였을 때, 환자로부터 수득한 혈액 시료에서 측정하였을 때 CD200+ 백혈구(가령, CD200+ T 세포들)의 농도가 감소되며; 그리고 환자에서 CD200+ 백혈구(가령, CD200+ T 세포들)의 농도를 모니터링하고, 이로써 환자를 위한 항체의 투약 일정을 결정하고, 여기서 투약 일정은 항체를 이용한 치료 과정 동안 CD200+ T 세포들의 감소된 농도를 유지하는데 충분하다. 일부 구체예들에서, CD200+ 백혈구(가령, CD200+ T 세포들)의 농도는 최소한 10% (가령, 최소한 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90% 또는 그 이상)로 감소될 수 있다. 일부 구체예들에서, CD200+ 백혈구(가령, CD200+ T 세포들)는 CD200+/CD4+ T 세포들, 활성화된 CD200+/CD4+ T 세포들, 또는 CD200+/CD8+ T 세포들로 구성된 군으로부터 선택된다.
또다른 측면에서, 본 개시는 항-CD200 항체를 이용하여 암환자를 치료하기 위한 투약 일정을 결정하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 다음을 포함한다: 암환자에게 항-CD200 항체를 투여하고, 이로써 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준과 비교하였을 때, 환자로부터 수득한 혈액 시료에서 측정하였을 때 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준이 감소되며; 그리고 환자에서 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준을 모니터링하고, 이로써 환자를 위한 항체의 투약 일정을 결정하고, 여기서 투약 일정은 항체를 이용한 치료 과정 동안 백혈구에 의한 CD200의 감소된 발현 수준을 유지하는데 충분하다. 일부 구체예들에서, 백혈구에 의한 CD200 발현 수준은 최소한 10% (가령, 최소한 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90% 또는 그 이상)로 감소될 수 있다. 일부 구체예들에서, CD200+ 백혈구는 CD200+/CD4+ T 세포들, 활성화된 CD200+/CD4+ T 세포들, 또는 CD200+/CD8+ T 세포들로 구성된 군으로부터 선택된다.
또다른 측면에서, 본 개시는 항-CD200 항체를 이용하여 암환자를 치료하기 위한 투약 일정을 결정하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 다음을 포함한다: 암환자에게 항-CD200 항체를 투여하고, 이로써 대조군 시료내 CD200R+ 백혈구의 농도와 비교하였을 때, 환자로부터 수득한 혈액 시료에서 측정하였을 때 CD200R+ 백혈구의 농도가 증가되며; 그리고 환자에서 CD200R+ 백혈구의 농도를 모니터링하고, 이로써 환자를 위한 항체의 투약 일정을 결정하고, 여기서 투약 일정은 항체를 이용한 치료 과정 동안 CD200R+ 백혈구의 증가된 농도(대조군 시료와 비교하여 증가된)를 유지하는데 충분하다. 일부 구체예들에서, CD200R+ 백혈구의 농도는 최소한 10% (가령, 최소한 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90% 또는 그 이상)로 증가될 수 있다. 일부 구체예들에서, CD200R+ T 세포들은CD200R+/CD4+ T 세포들과 활성화된 CD200R+/CD4+ T 세포들로 구성된 군으로부터 선택된다.
여전히 또다른 측면에서, 본 개시는 항-CD200 항체를 이용하여 암환자를 치료하기 위한 투약 일정을 결정하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 다음을 포함한다: 암환자에게 항-CD200 항체를 투여하고, 이로써 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 백혈구에 의한 CD200R의 대조군 발현 수준과 비교하였을 때, 환자로부터 수득한 혈액 시료에서 측정하였을 때 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준이 증가되며; 그리고 환자에서 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준을 모니터링하고, 이로써 환자를 위한 항체의 투약 일정을 결정하고, 여기서 투약 일정은 항체를 이용한 치료 과정 동안 CD200R의 증가된 발현 수준(대조군 시료와 비교하여 증가된)을 유지하는데 충분하다. 일부 구체예들에서, 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준은 최소한 10% (가령, 최소한 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90% 또는 그 이상)로 증가될 수 있다. 일부 구체예들에서, 백혈구는 CD4+ T 세포들 또는 활성화된 CD4+ T 세포들과 같은 T 세포들이다.
여전히 또다른 측면에서, 본 개시는 CD200을 발현하는 대다수의 암 세포들을 포함하는 암으로 고통을 받는 인간을 치료하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 암 세포들에 의한 CD200 발현 수준을 감소시키는데 (가령, 치료전 발현 수준과 비교하여) 충분한 양과 빈도로 항-CD200 항체를 이를 필요로 하는 인간에게 투여하며, 이로써 인간의 암을 치료하는 것을 포함한다. 이 방법은 암 세포들에 의한 CD200 발현 수준을 감소시키기 위하여 인간을 모니터하는 것을 또한 포함할 수 있다.
또다른 측면에서, 본 개시는 암으로 고통을 받는 인간을 치료하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 암 환자들의 혈액내 CD200+ 백혈구(가령, T 세포들)의 농도를 감소시키는데 (가령, 치료전 발현 수준과 비교하여) 충분한 양과 빈도로 항-CD200 항체를 이를 필요로 하는 인간에게 투여하며, 이로써 인간의 암을 치료하는 것을 포함한다. 이 방법은 환자의 혈액내 CD200+ 백혈구를 감소시키기 위하여 인간을 모니터하는 것을 또한 포함할 수 있다.
또다른 측면에서, 본 개시는 암으로 고통을 받는 인간을 치료하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 암 환자들의 혈액내 CD200R+ 백혈구의 농도를 증가시키는데 충분한 양과 빈도로 항-CD200 항체를 이를 필요로 하는 인간에게 투여하며, 이로써 인간의 암을 치료하는 것을 포함한다. 이 방법은 환자의 혈액내 CD200R+ 백혈구를 증가시키기 위하여 인간을 모니터하는 것을 또한 포함할 수 있다.
또다른 측면에서, 본 개시는 암으로 고통을 받는 인간을 치료하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 암 환자들의 혈액내 T 세포에 의한 CD200의 발현 수준을 감소시키는데 충분한 양과 빈도로 항-CD200 항체를 이를 필요로 하는 인간에게 투여하며, 이로써 인간의 암을 치료하는 것을 포함한다. 이 방법은 환자의 혈액내 T 세포에 의한 CD200의 발현 수준을 감소시키기 위하여 인간을 모니터하는 것을 또한 포함할 수 있다.
또다른 측면에서, 본 개시는 암으로 고통을 받는 인간을 치료하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 암 환자들의 혈액내 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준을 증가시키는데 충분한 양과 빈도로 항-CD200 항체를 이를 필요로 하는 인간에게 투여하며, 이로써 인간의 암을 치료하는 것을 포함한다. 이 방법은 환자의 혈액내 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준을 증가시키기 위하여 인간을 모니터하는 것을 또한 포함할 수 있다.
상기 방법들중 임의의 일부 구체예들에서, 암은 CD200을 발현시키는 대다수의 암 세포들을 포함하는 것일 수 있다. 여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 암은 동일한 조직학적 유형의 비-암 세포들과 비교하여, CD200을 과다발현시키는 대다수의 암 세포들을 포함하는 암이다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 피험자 (가령, 인간 또는 환자)는 B 세포 CLL와 같은 만성 림프구성 백혈병 (CLL)을 보유하지 않는다.
여기에서 설명된 방법들의 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체의 1회 투약량은 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만드는데 충분하다. 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체의 1회 투약량은 환자의 암에 임상적으로 유의적인 효과를 만드는데 충분하다. 여기에서 설명된 방법들의 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체의 2회 또는 그 이상 (가령, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 또는 10회 또는 그 이상) 투약량은 가령, 환자의 암, 염증성 장애, 또는 골 질환을 치료하기 위하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 인간 (가령, 환자)에게 항체의 2회 또는 그 이상 투약량이 투여된 구체예들에서, 2회 또는 그 이상 투약량 각각은 최소한 7일 간격 (가령, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 또는 30일 또는 그 이상)으로 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, 2회 또는 그 이상 투약량은 최소한 1개월 (가령, 최소한 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 또는 6개월) 과정에 걸쳐 환자에게 투여된다. 예를 들면, 의사는 최소한 4회 투약량의항-CD200 항체를 암 환자에게 투여하기 위하여 선택할 수 있으며, 각 투약량은 2개월간 매 2주(14일)에 한 번씩 투여된다. 의사는 동일한 또는 상이한 투약 일정하에 치료를 지속하는 것을 선택할 수 있다.
여전히 또다른 측면에서, 본 개시는 골 질환과 염증성 장애로 구성된 군으로부터 선택된 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 인간에게서 항-CD200 항체-연합된 면역조절 효과를 유지하는데 효과적인 양과 빈도로 항-CD200 항체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하고, 이로써 환자의 장애를 치료하는 것을 포함한다. 면역조절 효과는 여기에서 설명된 항-CD200 항체-연합된 면역조절 생체지표들중 임의의 것에 의해 나타낼 수 있다. 즉, 일부 구체예들에서, 이 항체는 환자에게서 다음 상태중 하나 이상을 유지하는데(가령, 환자의 생물학적 시료의 분석(가령, 측정, 탐지 또는 정량화)에 의해 판단하였을 때) 효과적인 양과 빈도로 환자에게 투여될 수 있다: (i) 이 항체의 투여 전 환자내 동일한 조직학적 유형의 조절성 T 세포들의 농도와 비교하여 조절성 T 세포들의 감소된 농도; (ii) 이 항체의 투여 전 환자내 동일한 조직학적 유형의 CD8+ 림프구(가령, T 세포들)의 농도와 비교하여, CD8+ 림프구 (가령, T 세포들)의 증가된 농도; (iii) 이 항체의 투여 전 환자내 동일한 조직학적 유형의 활성화된 T 세포들의 농도와 비교하여, 활성화된 T 세포들의 증가된 농도; (iv) 이 항체의 투여 전 환자내 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 림프구(가령, T 세포들)의 농도와 비교하여, CD200+ 림프구 (가령, T 세포들)의 감소된 농도; (v) 이 항체의 투여 전 환자내 동일한 조직학적 유형의 CD200R+ 림프구(가령, T 세포들)의 농도와 비교하여, CD200R+ 림프구 (가령, T 세포들)의 증가된 농도; (vi) 이 항체의 투여 전 환자내 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%)과 비교하여, 대응하는 비율(%)의 증가; (vii) 이 항체의 투여 전 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들(T regs)의 비율(%)과 비교하여, 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들 (T regs)의 비율(%)이 최소한 2:1 (가령, 최소한 3:1, 최소한 4:1, 최소한 5:1, 최소한 6:1, 또는 최소한 7:1); (viii) 이 항체의 투여 전 환자내 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구에 의한 CD200 발현 수준과 비교하여, 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준의 감소; 그리고 (ix) 이 항체의 투여 전 환자내 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구에 의한 CD200R 발현 수준과 비교하여, 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준의 감소. 일부 구체예들에서, 대응하는 CD200+ 골수 부분집합들의 치료전 농도와 비교하여, 하나 이상 CD200+ 골수 부분집합들의 치료후 농도 감소는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다. 일부 구체예들에서, 대다수의 비장세포들 및/또는 골수 세포들 (가령, 골수 세포 부분집합들)의 치료전 발현 수준과 비교하여, 대응하는 비장세포들 및/또는 골수 세포들에 의한 CD200 발현 수준의 치료후 감소는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다. 항-CD200 항체가 환자에게 2회 또는 그 이상 투여된 구체예들에서, 상기 변수들중 하나 이상의 평가는 항체의 제 1 투여전 변수의 대응하는 값, 항-CD200 항체의 가장 최근 투여, 또는 이 항체의 투여된 두 가지 투약량 사이의 대응하는 값에 상대적(또는 비교된)일 수 있지만 반드시 그럴 필요는 없다. 예를 들면, 환자가 5회에 걸쳐 항-CD200 항체를 투여받았을 경우의 구체예들에서, 이 항체의 제5회 투여 전 환자내 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 림프구 (가령, T 세포들)의 농도와 비교하여, CD200+ 림프구 농도의 감소는 항체의 투여 결과로써 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 발생되었다는 것을 나타낼 수 있다. 예를 들면, 환자가 5회에 걸쳐 항-CD200 항체를 투여받았을 경우의 구체예들에서, 이 항체의 제3회 투여 후, 그러나 항체의 제 4회 투여 전 환자내 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 림프구 (가령, T 세포들)의 농도와 비교하여, CD200+ 림프구 농도의 감소는 항체의 투여 결과로써 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 발생되었다는 것을 나타낼 수 있다.
또다른 측면에서, 본 개시는 골 질환 또는 염증성 장애를 앓고 있는 인간을 치료하는 방법을 또한 특징으로 하며, 이 방법은 인간의 혈액에서 CD200+ T 세포들의 농도를 감소시키는데 충분한 양과 빈도로 항-CD200 항체를 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하며, 이로 인하여 인간의 골 질환 또는 염증성 장애를 치료한다. 이 방법은 인간의 혈액내 CD200+ T 세포들의 감소를 위한 모니터링을 또한 포함할 수 있다.
또다른 측면에서, 본 개시는 골 질환 또는 염증성 장애를 앓고 있는 인간을 치료하는 방법을 또한 특징으로 하며, 이 방법은 인간의 혈액에서 CD200R+ 백혈구의 농도를 증가시키는데 충분한 양과 빈도로 항-CD200 항체를 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하며, 이로 인하여 인간의 골 질환 또는 염증성 장애를 치료한다. 이 방법은 인간의 혈액내 CD200+ 백혈구의 감소를 위한 모니터링을 또한 포함할 수 있다.
또다른 측면에서, 본 개시는 골 질환 또는 염증성 장애를 앓고 있는 인간을 치료하는 방법을 또한 특징으로 하며, 이 방법은 인간의 혈액에서 T 세포들에 의한 CD200의 발현 수준을 감소시키는데 충분한 양과 빈도로 항-CD200 항체를 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하며, 이로 인하여 인간의 골 질환 또는 염증성 장애를 치료한다. 이 방법은 인간의 혈액내 T 세포들에 의한 CD200의 발현 수준의 감소를 위한 모니터링을 또한 포함할 수 있다.
또다른 측면에서, 본 개시는 골 질환 또는 염증성 장애를 앓고 있는 인간을 치료하는 방법을 또한 특징으로 하며, 이 방법은 인간의 혈액에서 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준을 증가시키는데 충분한 양과 빈도로 항-CD200 항체를 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하며, 이로 인하여 인간의 골 질환 또는 염증성 장애를 치료한다. 이 방법은 인간의 혈액내 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준의 감소를 위한 모니터링을 또한 포함할 수 있다.
또다른 측면에서, 본 개시는 골 질환 또는 염증성 장애를 앓고 있는 인간을 치료하는 방법을 또한 특징으로 하며, 이 방법은 인간의 혈액에서 CD200+ T 세포의 농도를 감소시키는데 충분한 양과 빈도로 항-CD200 항체를 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하며, 이로 인하여 인간의 골 질환 또는 염증성 장애를 치료한다. 이 방법은 인간의 혈액내 CD200+ T 세포의 감소를 위한 모니터링을 또한 포함할 수 있다.
또다른 측면에서, 본 개시는 환자의 혈액내에서 CD200+ 백혈구(가령, CD4+T 세포들와 같은 T 세포들) 농도의 감소를 초래하는 방법을 또한 특징으로 하며, 이 방법은 인간의 혈액에서 CD200+ 백혈구의 농도를 감소시키는데 충분한 양과 빈도로 항-CD200 항체를 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함한다. 이 환자는 암, 염증성 장애, 또는 골 질환을 가진, 암, 염증성 장애, 또는 골 질환을 가진 것으로 의심되는 또는 암, 염증성 장애, 또는 골 질환이 발달할 위험에 처해있을 수 있다.
또다른 측면에서, 본 개시는 환자의 혈액내에서 CD200R+ 백혈구(가령, CD4+T 세포들와 같은 T 세포들) 농도의 증가를 초래하는 방법을 또한 특징으로 하며, 이 방법은 인간의 혈액에서 CD200R+ 백혈구(가령, CD4+T 세포들와 같은 T 세포들)의 농도를 증가시키는데 충분한 양과 빈도로 항-CD200 항체를 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함한다. 이 환자는 암, 염증성 장애, 또는 골 질환을 가진, 암, 염증성 장애, 또는 골 질환을 가진 것으로 의심되는 또는 암, 염증성 장애, 또는 골 질환이 발달할 위험에 처해있을 수 있다.
또다른 측면에서, 본 개시는 환자의 말초 혈액내에서 백혈구(가령, CD4+T 세포들와 같은 T 세포들)에 의한 CD200의 발현을 감소시키기 위한 방법을 또한 특징으로 하며, 이 방법은 환자의 혈액에서 백혈구에 의한 CD200의 발현을 감소시키는데 충분한 양과 빈도로 항-CD200 항체를 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함한다. 이 환자는 암, 염증성 장애, 또는 골 질환을 가진, 암, 염증성 장애, 또는 골 질환을 가진 것으로 의심되는 또는 암, 염증성 장애, 또는 골 질환이 발달할 위험에 처해있을 수 있다.
또다른 측면에서, 본 개시는 환자의 혈액내에서 백혈구(가령, CD4+T 세포들와 같은 T 세포들)에 의한 CD200R 발현의 증가를 초래하는 방법을 또한 특징으로 하며, 이 방법은 환자의 혈액에서 백혈구에 의한 CD200R의 발현을 증가시키는데 충분한 양과 빈도로 항-CD200 항체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 이 환자는 암, 염증성 장애, 또는 골 질환을 가진, 암, 염증성 장애, 또는 골 질환을 가진 것으로 의심되는 또는 암, 염증성 장애, 또는 골 질환이 발달할 위험에 처해있을 수 있다.
여전히 또다른 측면에서, 본 개시는 이를 필요로 하는 환자 (가령, 암 환자)에서 활성화된 T 세포들의 농도를 증가시키는 방법을 특징으로 하는데, 이 방법은 환자에서 활성화된 T 세포들의 농도를 증가시키는데 충분한 양과 빈도로 항-CD200 항체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 개시는 이를 필요로 하는 환자 (가령, 암 환자)에서 조절성 T 세포들의 농도를 감소시키는 방법을 특징으로 하는데, 이 방법은 환자에서 조절성 T 세포들의 농도를 감소시키는데 충분한 양과 빈도로 항-CD200 항체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 개시는 이를 필요로 하는 환자 (가령, 암 환자)에서 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%)을 증가시키는 방법을 특징으로 하는데, 이 방법은 환자에서 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%)을 증가시키는데 충분한 양과 빈도로 항-CD200 항체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%)은 최소한 2:1 (가령, 최소한 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 또는 심지어 7:1 또는 그 이상)로 증가된다.
상기 방법들중 임의의 일부 구체예들에서, 암 (또는 암을 앓고 있는 환자)은 CD200을 발현시키는 대다수의 암 세포들을 포함한다. 일부 구체예들에서, 암 (또는 암을 앓고 있는 환자)은 암이 유도된 세포들과 동일한 조직학적 유형의 비-암 세포와 비교하여 CD200을 과다발현시키는 대다수의 세포들을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 치료 방법들중 임의의 것은 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는 지를 판단하는 여기에서 설명된 임의의 방법들과 함께 실시될 수 있다.
발명자들은 말초 종양 부하 (가령, B CLL 종양 세포 부하)와 암 환자들에 존재하는 T 세포들의 농도 사이에 역관계를 또한 발견하였다. 즉, 암 환자에 존재하는 비-암 T 세포들의 농도가 클수록 환자에서 종양 부하가 더 낮아진다. 이러한 발견은 임의의 특정 이론 또는 작용 기전에 결부되지는 않지만, 암 환자가 요법을 받는 시점에서 환자의 체내 정상 T 세포가 정상 또는 상승된 수준을 보유한다면, 항-CD200 항체 요법으로부터 큰 이익을 받을 수 있다고 발명자들은 믿는다. 환언하면, 고유의 면역계 가령, 환자에 존재하는 암에 대앙하여 면역 반응을 증가시킬 수 있는 면역계를 가진(또는 면역절충되지 않는) 환자들에게서 좀더 효과적인 및/또는 더 강력한 면역조절 효과를 가질 것으로 발명자들은 판단하였다. 하기에서 설명된 것과 같이, 사말리주마브 치료전 화학요법을 받지 않은 4명의 모든 암 환자들은 사말리주마브 치료후 임상적으로 안정적인 또는 개선된 질환을 가졌다. 실제, 항-CD200 항체를 투여하기 전, 면역억제성 또는 화학치료요법적 요법을 받지 않았던 환자 102-502는 종양 부하에서 눈에 띄는 감소를 나타내었고, 이는 CD45+ B CLL 세포들의 농도의 눈에 띄는 감소, CD8+ T 세포들의 증가, 조절성 T 세포들의 감소, 활성화된 T 세포들의 증가, 그리고 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%) 증가를 포함한, 여기에서 설명된 다수의 생체지표들의 변화와 관련된다.
따라서, 여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서 (가령, 치료용 방법, 가령, 여기에서 설명된 암을 치료하는 방법들), 피험자 (가령, 환자 또는 인간)는 항-CD200 항체의 투여 전, 면역억제성 요법 및/또는 화학치료요법적 요법을 제공받지 않았다. 화학치료요법적 및 면역억제성 요법의 예들은 여기에서 설명되며, 당업계에 공지되어 있다. 일부 구체예들에서, 피험자 또는 환자 또는 인간은 항-CD200 항체의 제 1 투여받기 전, 2 개월 이내(가령, 8 주, 7 주, 6 주, 5 주, 한 달, 30 일, 25 일, 20 일, 15 일, 또는 10 일) 면역억제성 또는 화학치료요법적 요법을 받지 않았다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 피험자는 피험자의 암에 대항하여 면역 반응을 개시할 능력이 있는 면역계를 가진다. 즉, 피험자 (가령, 환자)는 면역절충되지 않는다. 일부 구체예들에서, 피험자는 제 1 투약량의 항-CD200 항체가 환자에게 투여되기 전 2개월 이내에 환자의 면역계를 억제할 수 있는 화학치료요법제 또는 임의의 기타 물질을 제공받지 않았다. 일부 구체예들에서, 환자는 HIV 감염에 대한 몇 가지 시판되는 테스트중 임의의 하나에 의해 측정하였을 때, HIV에 감염되지 않았다. 일부 구체예들에서, 환자는 활성 HIV 감염을 보유하지 않는다.
일부 구체예들에서, 환자의 면역계는 항-CD200 항체가 존재할 때만(즉, 피험자에 투여후 이 항체에 의해 생성된 면역 조절 효과의 도움으로) 암에 대한 면역 반응을 개시하는 능력이 있을 수 있다. 일부 구체예들에서, 피험자의 면역계는 항-CD200 항체-이 항체는 암에 대항하여 면역 반응을 개시하는 면역계의 능력을 강화시키는-의 부재시에도 암에 반응하는 면역 반응을 개시할 수 있는 능력이 있다. 피험자의 면역계가 면역 반응을 개시하는 능력이 있는지를 판단하는 한 가지 방법은 피험자의 혈액내 CD3+ 세포들의 농도를 측정하는 것이다. 추가 방법들은 당업계에 공지되어 있고, 여기에서 설명된다.
또다른 측면에서, 본 개시는 항-CD200 항체로 치료하기 위한 암 환자를 선택하는 방법을 특징으로 하며, 여기서 이 방법은 환자가 면역적격(immunocompetent)인지를 판단하는 것을 포함하고, 만약 암 환자가 면역적격이라면, 항-CD200 항체를 이 암 환자에게 투여한다. 이 방법은 항-CD200 항체를 투여하기 전, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 면역 세포들의 하나 이상 부분집합들의 농도 또는 절대적 수를 측정하는 것을 포함할 수 있다. 면역적격의 지표인 예시적인 세포 유형들, 부분집합들, 그리고 세포 부분집합들의 농도 및 숫자 범위는 여기에서 설명된다. 부제 "치료 방법(Methods for Treatment)" (하기) 부문 참고. 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 면역 세포들의 하나 이상 부분집합들의 농도 또는 절대적 수를 측정하는 방법들은 당분야에 공지되어 있고, 작업 실시예에서 예시화하고 있다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 암 환자의 생물학적 시료내 존재하는 CD3+ 세포들의 농도를 정량화하고, 그리고 생물학적 시료내 CD3+ 세포들의 농도가 피험자에게서 항-CD200 요법을 지원하는데 충분한 경우 (가령, CD3+ 세포들의 농도가 ㎕당 300이상이라면) 환자의 암을 치료하는데 효과적인 양의 항-CD200 항체를 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체는 생물학적 시료내 CD3+/CD4+ 세포들의 농도가 ㎕당 200 또는 그 이상의 세포인 경우 환자에게 투여된다. 일부 구체예들에서, 이 항체는 생물학적 시료내 CD3+/CD4+ 세포들의 농도가 ㎕당 400 또는 그 이상의 세포인 경우 환자에게 투여된다. 일부 구체예들에서, 이 항체는 생물학적 시료내 CD3+/CD8+ 세포들의 농도가 ㎕당 150 또는 그 이상의 세포인 경우 환자에게 투여된다. 일부 구체예들에서, 이 항체는 생물학적 시료내 CD3+/CD8+ 세포들의 농도가 ㎕당 500 또는 그 이상의 세포인 경우 환자에게 투여된다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgA, IgD, 또는 IgE 항체다. 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체는 뮤린(뮤린) 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 단일 쇄 항체, 또는 인간 항체다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체는 실행(effector) 기능이 감소된 또는 없는 가변 불변 구역(가변 불변 구역)을 포함한다. 일부 구체예들에서, 가변 불변 구역은 불변 구역의 대응하는 비-가변 형의 실행 기능 활성의 90% 미만 (가령, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 또는 10%)을 가진다. 일부 구체예들에서, 가변 불변 구역은 불변 구역의 대응하는 비-가변 형의 실행 기능 활성의 약 0 내지 30%(가령, 약 5 내지 30%, 10 내지 30%, 10 내지 20%, 0 내지 20%, 0 내지 15%, 0 내지 10%, 0 내지 25%, 또는 0 내지 5%)를 보유한다. 예를 들면, 여기에서 설명된 항체는 대응하는 비-가변 IgG1 불변 구역의 실행기능 활성의 20% 미만(또는 또다른 예에서, 0 내지 20%)을 나타내는 IgG1 가변 불변 구역을 포함할 수 있다. 가변 항-CD200 항체 불변 구역은 대응하는 비-가변 불변 구역과 비교하였을 때, 항체-의존적 세포-매개된 세포독성 (ADCC) 활성의 감소 또는 없음; 보체 의존적 세포독성 (CDC)의 감소 또는 없음; 그리고 하나 이상 Fc 수용체에 감소된 결합중 하나 이상을 보유할 수 있다. 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체는 실행기능을 감소시키거나 없어지게 되는 최소한 한 가지 아미노산 치환, 삽입, 또는 결손을 포함하도록 조작된 가변 불변 구역을 포함한다. 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체는 다음 특징중 하나 이상을 보유하는 가변 불변 구역을 포함한다: (i) 변경된 당화(당화 ) 그리고 (ii) Ala-Ala 돌연변이. 변경된 당화는 다음중 하나 이상을 포함한다: (i) 하나 이상 슈가 성분들에서 변화; (ii) 하나 이상 추가적인 슈가 성분들의 존재; 그리고 (iii) 하나 이상 슈가 성분들의 부재. 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체는 실행기능이 감소된 또는 없는 하이브리드 IgG2/IgG4 불변 구역을 포함할 수 있다.
일부 구체예들에서, 실행기능이 감소된 또는 없는 가변 불변 구역은 위치 265 (Kabat 넘버링에 대해, 하기)에서 치환, 가령, 아스파르트산염 265이 알라닌 치환을 포함한다. 가령, Baudino et al . (2008) J Immunol 181:6664-6669 참고. 일부 구체예들에서, 실행기능이 감소된 또는 없는 가변 불변 구역은 다음의 치환중 하나, 둘 또는 셋을 포함한다: L234F, L235E, 또는 P331S, 이들 치환은 이들이 존재하는 가변 불변 구역의 ADCC 및 CDC 활성을 실질적으로 감소시킨 것으로 나타났다. 가령, Organesyan et al . (2008) Acta Cryst D64 :700-704 참고. 실행기능이 감소된 또는 없는 가변 불변 구역을 초래하는 추가적인 변형은 당분야에 공지되어 있고, 여기에서 설명된다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체는 CD200과 CD200R 사이의 상호작용을 억제한다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체는 다음의 CDRs 짝을 포함한다: 중쇄 CDR1 (HCDR1)-아미노산 서열: GFTFSGFAMS (서열 번호:4)을 포함; 중쇄 CDR2 (HCDR2)-아미노산 서열: SISSGGTTYYLDSVKG (서열 번호:5)을 포함; 중쇄 CDR3 (HCDR3)-아미노산 서열: GNYYSGTSYDY (서열 번호:6)을 포함; 경쇄 CDR1 (LCDR1)-아미노산 서열: RASESVDSYGNSFMH (서열 번호:7)을 포함; 경쇄 CDR2 (LCDR2)-아미노산 서열: RASNLES (서열 번호:8)을 포함; 그리고 경쇄 CDR3 (LCDR3)-아미노산 서열: QQSNEDPRT (서열 번호:9)을 포함.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체는 다음의 CDRs 짝을 포함한다: HCDR1-아미노산 서열: GFNIKDYYMH (서열 번호:10)을 포함; HCDR2-아미노산 서열: WIDPENGDTKYAPKFQG (서열 번호:11)을 포함; HCDR3-아미노산 서열: KNYYVSNYNFFDV (서열 번호:12); LCDR1-아미노산 서열: SASSSVRYMY (서열 번호:13)을 포함; LCDR2-아미노산 서열: DTSKLAS (서열 번호:14)을 포함; 그리고 LCDR3-아미노산 서열: FQGSGYPLT (서열 번호:15)을 포함.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체는 다음의 CDRs 짝을 포함한다: HCDR1-아미노산 서열: GFNIKDYYIH (서열 번호:16)을 포함; HCDR2-아미노산 서열: WIDPEIGATKYVPKFQG (서열 번호:17)을 포함; HCDR3 -아미노산 서열: LYGNYDRYYAMDY (서열 번호:18)을 포함; LCDR1-아미노산 서열: KASQNVRTAVA (서열 번호:19)을 포함; LCDR2-아미노산 서열: LASNRHT (서열 번호:20)을 포함; 그리고 LCDR3-아미노산 서열: LQHWNYPLT (서열 번호:21)을 포함.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체는 다음의 CDRs 짝을 포함한다: HCDR1-아미노산 서열: GYSFTDYIIL (서열 번호:22)을 포함; HCDR2-아미노산 서열: HIDPYYGSSNYNLKFKG (서열 번호:23)을 포함; HCDR3 -아미노산 서열: SKRDYFDY (서열 번호:24)을 포함; LCDR1-아미노산 서열: KASQDINSYLS (서열 번호:25)을 포함; LCDR2-아미노산 서열: RANRLVD (서열 번호:26)을 포함; 그리고 LCDR3-아미노산 서열: LQYDEFPYT (서열 번호:27)을 포함.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체는 다음의 CDRs 짝을 포함한다: HCDR1-아미노산 서열: GYTFTEYTMH (서열 번호:28)을 포함; HCDR2-아미노산 서열: GVNPNNGGALYNQKFKG (서열 번호:29)을 포함; HCDR3-아미노산 서열: RSNYRYDDAMDY (서열 번호:30)을 포함; LCDR1-아미노산 서열: KSSQSLLDIDEKTYLN (서열 번호:31)을 포함; LCDR2-아미노산 서열: LVSKLDS (서열 번호:32)을 포함; 그리고 LCDR3-아미노산 서열: WQGTHFPQT (서열 번호:33)을 포함.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체는 다음의 CDRs 짝을 포함한다: HCDR1-아미노산 서열: AFNIKDHYMH (서열 번호:34)을 포함; HCDR2-아미노산 서열: WIDPESGDTEYAPKFQG (서열 번호:35)을 포함; HCDR3 -아미노산 서열: FNGYQALDQ (서열 번호:36)을 포함; LCDR1-아미노산 서열: TASSSVSSSYLH (서열 번호:37)을 포함; LCDR2-아미노산 서열: STSNLAS (서열 번호:38)을 포함; 그리고 LCDR3-아미노산 서열: RQYHRSPPIFT (서열 번호:39)을 포함.
발명자들은 자가면역 장애를 가진 동물에게 투여된 항-CD200 항체에 의해 인간에게서 바람직한 면역조절 효과의 발생을 증명하는 몇 가지 생체지표들을 또한 발견하였다. 예를 들면, 발명자들은 항-CD200 항체를 동물에 투여한 후, 몇 가지 백혈구 (가령, 비장세포) 및 골수 세포 부분집합들의 농도가 동물에서 감소된다는 것을 관찰하였다. 발명자들은 항-CD200 항체를 동물에게 투여한 후 비장내 가령, F4/80+ 림프구의 농도가 증가된다는 것을 또한 발견하였다. 본 개시는 임의의 특정 이론 또는 작용 기전에 결부되지는 않지만, 하나 이상의 이들 생체지표들의 변화 (가령, 증가 또는 감소)를 위하여 항-CD200 항체로 치료를 받은 환자를 모니터링하면 무엇보다도 항-CD200 항체가 이것이 투여된 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들 수 있는지를 판단하는데 유용할 것으로 본다. 더욱이, 하나 이상의 생체지표들은 사말리주마브와 같은 항-CD200 항체의 투약량 - 역치 투약량 (또는 치료요법적 투약 일정)을 확인하는데 또한 유용하며, 인간에게서 이의 면역조절 효과에 의해 해당 질환에 임상적으로 유의적인 효과를 얻는데 충분하다(가령, 암 또는 자가면역 장애와 같은 질환을 치료하는데 충분한). 작업 실시예에서 설명된 것과 같이, 항-CD200 항체는 자가면역 질환의 마우스 모델에서 자가면역 항체들의 농도를 감소시킬 수 있었다.
따라서, 본 개시는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는 지를 판단하는 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 항-CD200 항체가 투여된 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 림프구의 하나 이상의 부분집합들의 농도를 측정하는 것을 포함하며, 여기서 대조군 시료내 CD200+ 림프구의 동일한 부분집합들과 비교하여 생물학적 시료내 CD200+ 림프구의 하나 이상의 부분집합들의 농도의 감소는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다. 림프구는 가령, 비장세포들 또는 골수 세포 부분집합들일 수 있다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, CD200+ 림프구 부분집합들은 가령, CD3+/CD200+ 림프구, CD45R+/CD200+ 림프구, CD5+/CD200+ 림프구, CD19+/CD200+ 림프구, CD138+/CD200+ 림프구, 또는 CD200R+/CD200+ 림프구일 수 있다. 여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, CD200+ 림프구의 하나 이상 부분집합들의 농도가 최소한 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 또는 80% 또는 그 이상 감소된다는 것은 인간에게서 바람직한 면역조절 효과가 만들어졌다는 것을 나타낸다.
일부 구체예들에서, 생물학적 시료내 CD200+ 림프구의 하나 이상 부분집합들의 농도가 대조군 시료내 CD200+ 림프구의 동일한 부분집합들의 농도와 비교하여 감소된다는 것은 항체가 인간에게서 치료요법적으로 효과적이라는 것을 나타낸다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 생물학적 시료는 혈액 시료다. 일부 구체예들에서, 생물학적 시료는 비장 조직 또는 골수 조직을 포함하거나, 또는 비장 조직 또는 골수 조직으로 구성된다.
또다른 측면에서, 본 개시는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는 지를 판단하는 방법을 특징으로 하는데, 이 방법은 항-CD200 항체가 투여된 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 골수 세포의 하나 이상 부분집합들의 농도를 측정하는 것을 포함하고, 여기서 대조군 시료내 CD200+ 골수 세포들의 동일한 부분집합들의 농도와 비교하여, 생물학적 시료내 CD200+ 골수 세포들의 하나 이상 부분집합들의 감소된 농도는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다. CD200+ 골수 세포들의 부분집합들은 가령, Igk+/CD200+ 골수 세포들, CD138+/CD200+ 골수 세포들, c-kit+/CD200+ 골수 세포들, 또는 c-kit+/CD200+/Lin-/ low 골수 세포들일 수 있다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, CD200+ 골수 세포들의 하나 이상 부분집합들의 농도가 최소한 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 또는 80% 또는 그 이상 감소된다는 것은 인간에게서 바람직한 면역조절 효과가 만들어졌다는 것을 나타낸다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 생물학적 시료내 CD200+ 골수 세포들의 하나 이상 부분집합들의 농도가 대조군 시료내 CD200+ 골수 세포들의 동일한 부분집합들의 농도와 비교하여 감소된다는 것은 항체가 인간에게서 치료요법적으로 효과적이라는 것을 나타낸다.
상기 방법들중 임의의 일부 구체예들에서, 대조군 시료는 항-CD200 항체의 투여 전, 인간으로부터 수득한 동일한 유형의 생물학적 시료다.
여전히 또다른 측면에서, 본 개시는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는 지를 판단하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 항-CD200 항체가 투여된 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준을 정량화하는 것을 포함하고, 여기서 대조군 발현 수준과 비교하여 대다수의 백혈구에 의한 CD200 발현의 감소는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다. 백혈구는 가령, 하나 이상 골수 세포 부분집합들 또는 비장세포들일 수 있다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, CD200+ 백혈구는 can 가령, CD3+/CD200+ 백혈구, CD45R+/CD200+ 백혈구, CD5+/CD200+ 백혈구, CD19+/CD200+ 백혈구, CD138+/CD200+ 백혈구, 또는 CD200R+/CD200+ 백혈구일 수 있다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준이 최소한 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 또는 80% 또는 그 이상 감소된다는 것은 인간에게서 바람직한 면역조절 효과가 만들어졌다는 것을 나타낸다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 대조군 발현 수준과 비교하여 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준의 감소는 항체가 인간에게서 치료요법적으로 효과적이라는 것을 나타낸다.
또다른 측면에서, 본 개시는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는 지를 판단하는 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 항-CD200 항체가 투여된 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준을 정량화하는 것을 포함하고, 여기서 대조군 발현 수준과 비교하여 대다수의 백혈구에 의한 CD200 발현의 감소는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, CD200+ 골수 세포들은 가령, Igk+/CD200+ 골수 세포들, CD138+/CD200+ 골수 세포들, c-kit+/CD200+ 골수 세포들, 또는 c-kit+/CD200+/Lin-/ low 골수 세포들이다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준이 최소한 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 또는 80% 또는 그 이상 감소된다는 것은 인간에게서 바람직한 면역조절 효과가 만들어졌다는 것을 나타낸다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 대조군 발현 수준과 비교하여 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준의 감소는 항체가 인간에게서 치료요법적으로 효과적이라는 것을 나타낸다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 대조군 시료는 항-CD200 항체를 투여하기 전, 인간으로부터 수득한 동일한 유형의 생물학적 시료다.
여전히 또다른 측면에서, 본 개시는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는 지를 판단하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 (i) 항-CD200 항체를 인간에게 투여하기 전, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 백혈구의 농도를 측정하고, 이로써 치료전 CD200+ 백혈구 농도를 구하며; (ii) 인간에게 항체를 투여하고; 그리고 (iii) 항체를 투여한 후 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 백혈구의 농도를 측정하고, 이로써 치료후 CD200+ 백혈구 농도를 구하는 것을 포함하며, 여기서 치료전 CD200+ 백혈구 농도와 비교하여 치료후 CD200+ 백혈구 농도의 감소는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다.
또다른 측면에서, 본 개시는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는 지를 판단하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 (i) 항-CD200 항체를 인간에게 투여하기 전, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 골수 세포들의 농도를 측정하고, 이로써 치료전 CD200+ 골수 세포들의 농도를 구하며; (ii) 인간에게 항체를 투여하고; 그리고 (iii) 항체를 투여한 후 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 골수 세포들의 농도를 측정하고, 이로써 치료후 CD200+ 골수 세포들의 농도를 구하는 것을 포함하며, 여기서 치료전 CD200+ 골수 세포의 농도와 비교하여 치료후 CD200+ 골수 세포 농도의 감소는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다.
또다른 측면에서, 본 개시는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는 지를 판단하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 (i) 항-CD200 항체를 인간에게 투여하기 전, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준을 측정하고, 이로써 치료전 CD200 발현 수준을 구하며; (ii) 인간에게 항체를 투여하고; 그리고 (iii) 항체를 투여한 후 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준을 측정하고, 이로써 치료후 CD200 발현 수준을 구하는 것을 포함하며, 여기서 치료전 CD200 발현 수준과 비교하여 치료후 CD200 발현 수준의 감소는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다.
또다른 측면에서, 본 개시는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는 지를 판단하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 (i) (i) 항-CD200 항체를 인간에게 투여하기 전, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 골수세포에 의한 CD200의 발현 수준을 측정하고, 이로써 치료전 CD200 발현 수준을 구하며; (ii) 인간에게 항체를 투여하고; 그리고 (iii) 항체를 투여한 후 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 골수 세포에 의한 CD200의 발현 수준을 측정하고, 이로써 치료후 CD200 발현 수준을 구하는 것을 포함하며, 여기서 치료전 CD200 발현 수준과 비교하여 치료후 CD200 발현 수준의 감소는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다.
여전히 또다른 측면에서, 본 개시는 인간의 의료 프로파일을 포함하는 컴퓨터 판독가능한 매체를 특징으로 하며, 이 프로파일은 다음중 최소한 한 가지에 대한 정보를 포함한다: (a): (i) 항-CD200 항체를 인간에게 투여한 후 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 백혈구의 농도 그리고 (ii) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (i)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 백혈구의 농도; (b): (iii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 골수 세포들의 농도 그리고 (iv) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (iii)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 골수 세포들의 농도; (c): (v) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준 그리고 (vi) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (v)와 같은 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준; 그리고 (d): (vii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 골수 세포들에 의한 CD200의 발현 수준 그리고 (viii) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (vii)와 같은 동일한 조직학적 유형의 대다수의 골수 세포들에 의한 CD200의 발현 수준.
또다른 측면에서, 본 개시는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는지를 판단하기 위한 컴퓨터-기반의 방법을 특징으로 하는데, 이 방법은 다음을 포함한다:
(A) 인간의 의료 프로파일을 포함하는 데이터를 제공받고, 이 프로파일은 다음중 최소한 한 가지에 대한 정보를 포함한다: (a): (i) 항-CD200 항체를 인간에게 투여한 후 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 백혈구의 농도 그리고 (ii) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (i)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 백혈구의 농도; (b): (iii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 골수 세포들의 농도 그리고 (iv) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (iii)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 골수 세포들의 농도; (c): (v) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준 그리고 (vi) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (v)와 같은 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준; 그리고 (d): (vii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 골수 세포들에 의한 CD200의 발현 수준 그리고 (viii) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (vii)와 같은 동일한 조직학적 유형의 대다수의 골수 세포들에 의한 CD200의 발현 수준; 그리고
(B) 이 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는지를 판단하기 위하여 정보를 담고있는 데이터의 최소한 일부를 프로세싱한다. (1) 치료전 CD200+ 백혈구 농도와 비교하여 치료후 CD200+ 백혈구 농도의 감소는 이 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다; (2) 치료전 CD200+ 골수 세포 농도와 비교하여 치료후 CD200+ 골수 세포 농도의 감소는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다; (3) 백혈구에 의한 치료전 CD200 발현 수준과 비교하여 백혈구에 의한 치료후 CD200 발현 수준의 감소는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다; 또는 (4) 골수 세포에 의한 치료전 CD200 발현 수준과 비교하여 골수 세포들에 의한 치료후 CD200 발현 수준의 감소는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다.
또다른 측면에서, 본 개시는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는지를 판단하기 위한 컴퓨터-기반 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 다음을 포함한다:
(I) 다음중 최소한 한 가지에 대한 정보를 제공하고: (a): (i) 항-CD200 항체를 인간에게 투여한 후 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 백혈구의 농도 그리고 (ii) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (i)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 백혈구의 농도; (b): (iii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 골수 세포들의 농도 그리고 (iv) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (iii)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 골수 세포들의 농도; (c): (v) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준 그리고 (vi) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (v)와 같은 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준; 그리고 (d): (vii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 골수 세포들에 의한 CD200의 발현 수준 그리고 (viii) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (vii)와 같은 동일한 조직학적 유형의 대다수의 골수 세포들에 의한 CD200의 발현 수준;
(II) 이 정보를 컴퓨터에 입력하고; 그리고 (III) 이항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는 지를 나타내는 변수를 계산한다. (1) 치료전 CD200+ 백혈구 농도와 비교하여 치료후 CD200+ 백혈구 농도의 감소는 이 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다; (2) 치료전 CD200+ 골수 세포 농도와 비교하여 치료후 CD200+ 골수 세포 농도의 감소는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다; (3) 백혈구에 의한 치료전 CD200 발현 수준과 비교하여 백혈구에 의한 치료후 CD200 발현 수준의 감소는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다; 또는 (4) 골수 세포에 의한 치료전 CD200 발현 수준과 비교하여 골수 세포들에 의한 치료후 CD200 발현 수준의 감소는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다. 이 방법은 이 변수를 출력하는 것을 포함할 수 있다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 인간은 암을 가진, 암을 가진 것으로 의심되는 또는 암이 발달할 위험에 처해있을 수 있다. 이 암은 가령, 만성 림프구성 백혈병 (가령, B 세포 만성 림프구성 백혈병)일 수 있다. 이 암은 충실성 종양, 가령, 결장암, 유방암, 폐암, 신장암, 췌장암, 갑상선암, 피부암, 신경계암, 경부암, 난소암, 고환암, 머리와 목의 암, 눈의 암, 위암, 또는 간암이다. 신경계암은 가령, 신경아세포종일 수 있다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 인간은 환자는 염증성 장애, 또는 골 질환을 가진, 염증성 장애, 또는 골 질환을 가진 것으로 의심되는 또는 염증성 장애, 또는 골 질환이 발달할 위험에 처해있을 수 있다. 염증성 장애는 가령, 자가면역 장애 예를 들면, 용혈성 장애일 수 있다. 자가면역 장애는 자가면역 용혈성 빈혈일 수 있다. 자가면역 장애는 가령, 만성 폐쇄성 폐 질환, 진성 당뇨병 유형 1, Goodpasture의 증후군, Grave의 질환, Guillain-Barr 증후군, IgA 신증, 경피증, Sjgren의 증후군, 전신 홍반성 낭창, 낭창성 신염, 낭창성 신염, 사구체신염, Wegener의 육아종증, 심상성 천포창, 류마티스성 관절염, Chagas 질환, 한냉 응집소 질환, 항-인지질 증후군, 온난 자가면역 용혈성 빈혈, 발작성 한냉 혈색소뇨증, Hashimoto의 질환, 특발성 혈소판감소성 자반증, 중증 근무력증, 폐 담즙성 간경변증, 또는 Miller Fisher 증후군일 수 있다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, CD200+ 백혈구의 하나 이상 부분집합들은 CD3+/CD200+ 림프구, CD45R+/CD200+ 림프구, CD5+/CD200+ 림프구, CD19+/CD200+ 림프구, CD138+/CD200+ 림프구, 그리고 CD200R+/CD200+ 림프구로 구성된 군으로부터 선택된다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, CD200+ 골수 세포들의 하나 이상 부분집합들은 Igk+/CD200+ 골수 세포들, CD138+/CD200+ 골수 세포들, c-kit+/CD200++ 골수 세포들, 그리고 c-kit+/CD200+/Lin- 골수 세포들로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예들에서, 이 방법은 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다면, 이 항체의 치료요법적으로-효과적인 양을 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
여전히 또다른 측면에서, 본 개시는 환자를 위한 항-CD200 항체 투약 일정을 결정하는 방법을 특징으로 하는데, 이 방법은 다음을 포함한다: 환자에게 항-CD200 항체를 투여하고, 이로써 대조군 시료내에서 CD200+ 백혈구의 하나 이상 부분집합들의 농도와 비교하여, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 백혈구의 동일한 부분집합들의 농도를 감소시키고, 여기서 환자는 암, 염증성 장애, 또는 골 질환으로 구성된 군으로부터 선택된 장애를 앓고 있으며; 그리고 환자의 CD200+ 백혈구의 하나 이상 부분집합들의 농도를 모니터링하고, 이로써 환자를 위한 항체의 투약일정을 결정하고, 여기서 투약 일정은 이 항체로 장애를 치료하는 동안 환자의 CD200+ 백혈구의 하나 이상 부분집합들의 감소된 농도를 유지시키는데 충분하다. 일부 구체예들에서, CD200+ 백혈구의 하나 이상 부분집합들의 농도는 최소한 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 또는 그 이상 감소된다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, CD200+ 백혈구의 하나 이상 부분집합들은 CD3+/CD200+ 림프구, CD45R+/CD200+ 림프구, CD5+/CD200+ 림프구, CD19+/CD200+ 림프구, CD138+/CD200+ 림프구, CD200R+/CD200+ 림프구, CD200+/CD4+ T 세포들, 활성화된 CD200+/CD4+ T 세포들, 그리고 CD200+/CD8+ T 세포들로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예들에서, 생물학적 시료는 환자의 비장 조직을 포함한다.
여전히 또다른 측면에서, 본 개시는 환자를 위한 항-CD200 항체 투약 일정을 결정하는 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 환자에게 항-CD200 항체를 투여하고, 이로써 대조군 시료내에서 백혈구의 하나 이상의 부분집합들에 의한 CD200의 발현 수준과 비교하여, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 동일한 백혈구의 하나 이상의 부분집합들에 의한 CD200의 발현 수준을 감소시키고, 여기서 환자는 암, 염증성 장애, 또는 골 질환으로 구성된 군으로부터 선택된 장애를 앓고 있으며; 그리고 환자내 백혈구의 하나 이상의 부분집합들에 의한 CD200의 발현 수준을 모니터하고, 이로써 환자를 위한 항체의 투약일정을 결정하고, 여기서 투약 일정은 이 항체로 장애를 치료하는 동안 환자내 백혈구의 하나 이상의 부분집합들에 의한 CD200의 감소된 발현 수준을 유지시키는데 충분하다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 백혈구의 하나 이상의 부분집합들에 의한 CD200의 발현 수준은 최소한 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, or 80% 또는 그 이상으로 감소된다.
또다른 측면에서, 본 개시는 환자를 위한 항-CD200 항체 투약 일정을 결정하는 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 환자에게 항-CD200 항체를 투여하고, 이로써 대조군 시료내에서 CD200+ 골수 세포들의 하나 이상의 부분집합들의 농도와 비교하여, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 동일한 CD200+ 골수 세포들의 하나 이상의 부분집합들의 농도를 감소시키고, 여기서 환자는 암, 염증성 장애, 또는 골 질환으로 구성된 군으로부터 선택된 장애를 앓고 있으며; 그리고 환자내 CD200+ 골수 세포들의 하나 이상의 부분집합들의 농도를 모니터하고, 이로써 환자를 위한 항체의 투약일정을 결정하고, 여기서 투약 일정은 이 항체로 장애를 치료하는 동안 환자내 CD200+ 골수 세포들의 하나 이상의 부분집합들의 농도를 유지시키는데 충분하다.
일부 구체예들에서, CD200+ 골수 세포들의 하나 이상의 부분집합들의 농도는최소한 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 또는 그 이상으로 감소된다.
일부 구체예들에서, CD200+ 골수 세포들의 하나 이상의 부분집합들은 Igk+/CD200+ 골수 세포들, CD138+/CD200+ 골수 세포들, c-kit+/CD200+ 골수 세포들, 그리고 c-kit+/CD200+Lin-/ low 골수 세포들로 구성된 군으로부터 선택된다.
여전히 또다른 측면에서, 본 개시는 환자를 위한 항-CD200 항체 투약 일정을 결정하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 환자에게 항-CD200 항체를 투여하고, 이로써 대조군 시료내에서 골수 세포들의 하나 이상의 부분집합들에 의한 CD200의 발현 수준과 비교하여, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 동일한 조직학적 유형의 골수 세포들에 의한 CD200의 발현 수준을 감소시키고, 여기서 환자는 암, 염증성 장애, 또는 골 질환으로 구성된 군으로부터 선택된 장애를 앓고 있으며; 그리고 환자내 CD200+ 골수 세포들의 하나 이상의 부분집합들의 농도를 모니터하고, 이로써 환자를 위한 항체의 투약일정을 결정하고, 여기서 투약 일정은 이 항체로 장애를 치료하는 동안 환자내 골수 세포들의 하나 이상의 부분집합들에 의한 CD200의 감소된 발현 수준 농도를 유지시키는데 충분하다.
여전히 또다른 측면에서, 본 개시는 장애로 고통을 받는 인간을 치료하는 방법을 특징으로 하는데, 이 방법은 암 환자내 CD200+ 백혈구 또는 CD200+ 골수 세포들의 농도를 감소시키는데 충분한 양과 빈도로 항-CD200 항체를 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하고, 이로써 이 인간을 치료하며, 여기서 인간은 암, 염증성 장애, 그리고 골 질환으로 구성된 군으로부터 선택된 장애를 앓고 있다. 이 방법은 환자내 CD200+ 백혈구 또는 CD200+ 골수 세포들의 감소에 대해 인간을 모니터링하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 환자의 혈액내 CD200+ 백혈구의 농도는 감소된다. 일부 구체예들에서, 환자의 비장내 CD200+ 백혈구의 농도는 감소된다. 이 방법은 인간내 백혈구 또는 골수 세포들에 의한 CD200의 발현 수준 감소에 대해 인간을 모니터링하는 것을 포함할 수 있다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgA, IgD, 또는 IgE 항체이다. 이 항체는 가령, 뮤린 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 단일 쇄 항체, 또는 인간 항체일 수 있다. 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체는 여기에서 설명된 것과 같이 실행기능이 감소된 또는 없는 가변 항체다.
임의의 방법에 있어서, 항-CD200 항체는 여기에서 설명된 사말리주마브와 같은 항-CD200 항체들을 포함하나 이에 한정되지 않을 것이다.
"폴리펩티드", "펩티드", 그리고 "단백질"은 호환적으로 이용되며, 길이 또는 전사후 변형과 무관하게 임의의 펩티드-연결된 아미노산 쇄를 의미한다. 여기에서 설명된 CD200 단백질들은 야생형 단백질들을 포함할 수 있거나 야생형 단백질일수 있으며 또는 많아야 50개 (가령, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 12개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 40개, 또는 50개) 보존성 아미노산 치환을 보유한 가변체일 수 있다. 보존성 치환은 전형적으로 다음의 군내 치환을 포함한다: 글리신과 알라닌; 발린, 이소류신, 그리고 류신; 아스파르트산과 글루타민산; 아스파라진, 글루타민, 세린 그리고 트레오닌; 리신, 히스티딘 그리고아르기닌; 그리고 페닐알라닌과 티로신.
여기에서 설명된 CD200 단백질들은 이 단백질들의 "항원성 펩티드 단편들"을 또한 포함하고, 이들 단편들은 전장의 CD200 단백질들보다는 더 짧지만, 포유동물내에서 항원성 반응을 유도하기 위하여 전장 단백질의 능력의 최소한 10% (가령, 최소한 10%, 최소한 15%, 최소한 20%, 최소한 25%, 최소한 30%, 최소한 35%, 최소한 40%, 최소한 45%, 최소한 50%, 최소한 55%, 최소한 60%, 최소한 70%, 최소한 80%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 최소한 99.5%, 또는 100% 또는 그 이상)을 보유한다(아래"항체를 생산하는 방법들"이란 제목을 참고). CD200 단백질의 항원성 펩티드 단편들은 이 단백질의 말단 및 내부 결손 가변체를 포함한다. 결손 가변체는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 또는 20개 아미노산 부분들 (2개 또는 그 이상 아미노산의)이 부족하거나 또는 비-인접성 단일 아미노산이 부족할 수 있다. 항원성 펩티드 단편들은 길이가 최소한 6개 (가령, 최소한 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개, 34개, 35개, 36개, 37개, 38개, 39개, 40개, 41개, 42개, 43개, 44개, 45개, 46개, 47개, 48개, 49개, 50개, 55개, 60개, 65개, 70개, 75개, 80개, 85개, 90개, 95개, 100개, 110개, 120개, 130개, 140개, 150개, 160개, 170개, 180개, 190개, 또는 200개 또는 그 이상) 아미노산 잔기(가령, 서열 번호:1 내지 3중 임의의 하나에서 최소한 6개 인접 아미노산 잔기)일 수 있다. 일부 구체예들에서, 인간 CD200 단백질의 항원성 펩티드 단편은 길이가 225개 미만 (가령, less than 200개, 190개, 180개, 170개, 160개, 150개, 140개, 130개, 120개, 110개, 100개, 95개, 90개, 85개, 80개, 75개, 70개, 65개, 60개, 55개, 50개, 49개, 48개, 47개, 46개, 45개, 44개, 43개, 42개, 41개, 40개, 39개, 38개, 37개, 36개, 35개, 34개, 33개, 32개, 31개, 30개, 29개, 28개, 27개, 26개, 25개, 24개, 23개, 22개, 21개, 20개, 19개, 18개, 17개, 16개, 15개, 14개, 13개, 12개, 11개, 10개, 9개, 8개, 또는 7개 미만) 이다 (가령, 서열 번호:1 내지 3중 임의의 하나에서 225개 미만의 연속 아미노산 잔기). 일부 구체예들에서, 전장 CD200 단백질의 항원성 펩티드 단편은 길이가 최소한 6개, 그러나 225개 미만이다.
일부 구체예들에서, 인간 CD200 단백질은 서열 번호:1 또는 서열 번호:2 (하기 참고)에 나타낸 아미노산 서열을 가진 인간 CD200 단백질에 70% 동일한 또는 그 이상 (가령, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%)의 아미노산 서열을 가질 수 있다. 일부 구체예들에서, 인간 CD200 단백질은 서열 번호:1 또는 서열 번호:2에 나타낸 아미노산 서열을 가진다.
아미노산 서열 동일성 백분율(%)은 서열들을 배열하고, 최대 동일 백분율을 얻기 위하여 필요하다면 갭을 도입시킨 후, 기준 서열에 아미노산들과 동일한 후보 서열내 아미노산들의 백분율로 정의된다. 서열 동일성 백분율을 결정하기 위한 목적으로 배열은 당업계 기술 범위내에 있는 다양한 방법으로 실시될 수 있는데, 예를 들면, BLAST, BLAST-2, ALIGN, ALIGN-2 또는 Megalign (DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개된 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어를 이용한다. 비교될 서열 전장에 걸쳐 최대 배열을 얻는데 필요한 임의의 알고리즘을 포함한 배열을 측정하기 위한 적합한 변수들은 공지의 방법들에 의해 결정될 것이다.
예시적인 인간 CD200 단백질들 뿐만 아니라 이의 항원성 펩티드 단편들의 아미노산 서열은 당업계 공지되어 있고, 하기에서 제시한다.
여기에서 이용된 것과 같이, 용어 "항체"는 전체 또는 고유 항체 분자 (가령, IgM, IgG (IgGl, IgG2, IgG3, 및 IgG4를 포함), IgA, IgD, 또는 IgE) 또는 임의의 이의 항원-결합 단편을 말한다. 이 용어 항체는 가령, 키메라화된 또는 키메라 항체, 인간화 항체, 탈면역화된 항체, 그리고 온전한 인간 항체를 포함한다. 항체의 항원-결합 단편들은 가령, 단일 쇄 항체, 단일 쇄 Fv 단편 (scFv), Fd 단편, Fab 단편, Fab' 단편, 또는 F(ab')2 단편을 포함한다. scFv 단편은 scFv가 유도된 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 모두를 포함하는 단일 폴리펩티드이다. 더구나, 인트라바디(intrabodies), 미니바디(minibodies), 트리아바디(triabodies), 및 디아바디(diabodies) (가령, Todorovska et al . (2001) J Immunol Methods 248(1):47-66; Hudson and Kortt (1999) J Immunol Methods 231(1):177-189; Poljak (1994) Structure 2(12):1121-1123; Rondon and Marasco (1997) Annual Review of Microbiology 51:257-283, 이들 각 개시내용은 이들 전문이 참고문헌에 통합된다)가 항체의 정의에 또한 포함되며, 그리고 여기에서 설명된 방법에 이용하기에 적합하다. 이중특이적 항체들 (DVD-Ig 항체들을 포함; 하기 참고) 또한 "항체"용어에 포함된다. 이중특이적 항체들은 최소한 2개의 상이한 항원에 대한 결합 특이성을 가지는 단클론, 바람직하게는 인간 또는 인간화된, 항체들이다.
다른 정의가 없는 한, 여기에서 이용된 모든 기술적 그리고 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에 평균적 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다. 충돌이 있는 경우, 정의를 포함하는 본 문서가 제어할 것이다. 바람직한 방법들 및 재료들이 하기에서 설명되지만, 여기에서 설명된 것과 유사한 또는 등가의 방법 및 재료들이 여기에서 개시된 방법 및 조성물의 실시 또는 테스트에 또한 이용될 수 있다. 모든 공개, 특허 출원, 특허 및 기타 여기에서 언급된 재료는 전문이 참고자료에 통합된다.
본 개시내용의 기타 특징 및 장점들, 가령, 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는지를 결정하는 방법들은 다음의 설명, 실시예 및 청구범위로부터 명백하다.
도 1은 항-CD200 항체 사말리주마브로 치료한 후 처음 4개 사이클(투약량)에 대한 혈청 AUC (곡선 아래 면적)에서 투약량-의존적 1차원적 증가를 나타내는 선 그래프다. 4회 투약량의 사말리주마브를 제공받은 피험자들만 AUC 분석에 포함된다. X-축은 특정 집단내 환자(하기 실시예 1 및 2)에게 투여된 항체의 투약량 (㎎/㎡)을 나타낸다. Y-축은 (mg x hours) x mL-1의 단위로 AUC (제 1, 제 2, 제 3, 및 제 4회 투여)를 나타낸다. ○ (open circles)은 집단내 각 환자의 개별 AUC를 나타낸다. 상자/짧은선은 각 집단의 평균 AUC를 나타낸다.
도 2는 항-CD200 항체 사말리주마브를 100 ㎎/㎡으로 치료받은 환자의 말초 혈액내 CD200+ T 세포들이 감소되었다는 것을 나타내는 일련의 유동 세포 도트 플롯을 나타낸다. 패널 (i)에서, X-축은 평가된 세포들에 결합된 항-CD19 항체/PerCP 콘쥬게이트로부터 생성된 신호의 상대적 형광 강도를 나타내고, Y-축은 평가된 세포들에 결합된 항-CD3 항체/Alexa Fluor® 700으로부터 생성된 상대적 형광 강도를 나타낸다. 패널 (i)에서 확인된 T 세포들은 그 다음 CD200의 발현과 결합된 사말리주마브 (패널 ii 내지 v)에 대해 조사를 하였다. 패널 (ii) 내지 (v)에서, Y-축은 환자 혈액 시료내 CD3+ 세포들 (T 세포들)에 결합된 항-CD200 항체/FITC 콘쥬게이트로부터 생성된 신호의 상대적 형광 강도를 나타내고, X-축은 이들 세포들에 결합된 사말리주마브 (가령, 항-이디오타입성 항체)/Alexa 647 콘쥬게이트에 대하여 특이적인 항체의 상대적 형광 강도를 나타낸다. 패널 (i)는 사말리주마브의 투여 전, 환자로부터 수득한 혈액 시료내 세포들, 구체적으로 CD3+ 및 CD19+ 의 유동 세포 프로파일을 나타낸다. 패널 (ii)는 패널 (i)의 gated CD3+ 세포의 유동 세포 프로파일을 나타내는데, 0일 시점(사말리주마브 투여전) (i)의 집단내 CD200+인 CD3+ 세포들의 농도를 나타내고, 그리고 패널 (iii)은 사말리주마브 투여후 1일 시점에 동일한 것을 나타낸다. 패널 (iv)는 환자에게 사말리주마브를 투여한 후 7일 째 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+/CD3+ 세포들의 농도를 보여주는 유동 세포 프로파일을 나타낸다(패널의 좌측 위 사분면 참고). 패널 (v)는 환자에게 사말리주마브를 투여한 후 14일 째 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+/CD3+ 세포들의 농도를 보여주는 유동 세포 프로파일을 나타낸다(패널의 좌측 위 사분면 참고). 굵은 큰 화살표들은 관련 세포 집단을 나타낸다.
도 3은 사말리주마브를 환자들에게 투여한 후, 각각 상이한 환자들에서 CD200+/CD4+ T 세포들의 감소 특징을 나타내는 일련의 선 그래프들이다. 선 그래프의 배열에서, Y-축은 환자의 생물학적 시료에서 측정하였을 때, 기저선으로부터 CD200+/CD4+ T 세포 집단에서 변화 백분율을 나타낸다. Y-축상에 나타낸 숫자 단위는 각 그래프의 위에서 아래로 내려오는 순서다: 75, 50, 25, 0, -25, -50, -75, 및 -100. 각 선 그래프에서 X-축은 사말리주마브의 첫 투여후 시간(일수)를 나타낸다. 수직 막대는 사말리주마브가 투여된 날짜를 나타낸다. 그래프의 각 줄은 1 부터 6까지의 특정 집단에 상응한다. 하기 작업 실시예에서 실시된 것과 같이, 집단 6의 환자들은 각 투여시 500 ㎎/㎡의 사말리주마브를 제공받았다. 집단 5의 환자들은 각 투여시 400 ㎎/㎡의 사말리주마브를 제공받았다. 집단 4의 환자들에게 사말리주마브의 각 투약량은 300㎎/㎡이었다. 집단 3의 환자들에게 사말리주마브의 각 투약량은 200 ㎎/㎡이었다. 집단 2의 환자들은 각 투여시 100 ㎎/㎡의 사말리주마브를 제공받았고, 집단 1의 환자들은 각 투여시 50 ㎎/㎡의 사말리주마브를 제공받았다. 각 개별 선 그래프는 각 집단내 한 명의 환자에 대응한다. 측정불가능한 환자들은 사선이 쳐진 원으로 나타낸다. 도면에는 4회 투여(주기)한 경우만을 나타낸다. 집단 7의 1명의 환자의 데이터는 포함되지 않는다.
도 4는 사말리주마브를 100 ㎎/㎡의 투약량으로 치료를 받은 환자의 혈액 시료내 CD4+ 및 CD8+ T 세포 부분집합들상에서 CD200 및 CD200R의 발현에서 변화를 나타내는 일련의 유동세포분석 히스토그램이다. 모든 패널에서 Y 축은 세포 수를 나타낸다. 패널 (i), (ii), (v), (vi), (ix), 및 (x)에서, X-축은 세포에 결합된 항-CD200 항체/FITC 콘쥬게이트의 상대적 형광 강도를 나타낸다. 패널 (iii), (iv), (vii), 및 (viii)에서, X-축은 세포에 결합된 항-CD200R 항체/피코에리트린 콘쥬게이트의 상대적 형광 강도를 나타낸다. 패널 (i)는 사말리주마브를 제공하기 전 환자의 혈액 시료내 CD200+/CD3+ T 세포들의 수를 나타낸다. 패널 (ii)는 사말리주마브를 제공한 후 7일 시점에 수득한 환자의 혈액 시료내 CD200+/CD3+ T 세포들의 수를 나타낸다. 패널 (iii)는 사말리주마브를 제공하기 전 환자의 혈액 시료내 CD200+/CD3+ T 세포들의 수를 나타낸다. 패널 (iv)는 사말리주마브를 제공한 후 7일 시점에 수득한 환자의 혈액 시료내 CD200R+/CD3+ T 세포들의 수를 나타낸다. 패널 (v)는 사말리주마브를 제공하기 전 환자의 혈액 시료내 CD200+/CD3+/CD4+ T 세포들의 수를 나타낸다. 패널 (vi)는 사말리주마브를 제공후 7일 째 환자의 혈액 시료내 CD200+/CD3+/CD4+ T 세포들의 수를 나타낸다. 패널 (vii)는 사말리주마브를 제공하기 전 환자의 혈액 시료내 CD200R+/CD3+/CD4+ T 세포들의 수를 나타낸다. 패널 (viii)는 사말리주마브를 제공후 7일 째 환자의 혈액 시료내 CD200R+/CD3+/CD4+ T 세포들의 수를 나타낸다. 패널 (ix)는 사말리주마브를 제공하기 전 환자의 혈액 시료내 CD200+/CD3+/CD8+ T 세포들의 수를 나타낸다. 패널 (x)는 사말리주마브를 제공후 7일 째 환자의 혈액 시료내 CD200+/CD3+/CD8+ T 세포들의 수를 나타낸다.
도 5는 안정적인 또는 개선된 질환 ("≥SD"; 가장 오른쪽 그룹의 막대) 또는 진행성 질환/불리한 사건들("PD/AE"; 가장 왼쪽 그룹의 막대)을 가지는 사말리주마브-치료를 받은 환자들의 부분 집합들내 조절성 T 세포들(CD4+/CD25+/FoxP3+)의 감소를 나타내는 막대그래프다. 각 집단의 막대는 개별 환자를 나타낸다. Y-축은 기준(항체를 투여하기 전 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 동일한 조직학적 유형의 세포들의 농도)과 비교하였을 때, 각 환자에서 수거한 생물학적 시료내 최종 방문시 조절성 T 세포들의 농도 변화(%)를 나타낸다.
도 6은 환자들에게 상이한 투약량의 사말리주마브를 투여한 후, 각 상이한 환자들내에서 B-CLL 세포들에 의한 CD200+ 발현 감소를 나타내는 일련의 선 그래프다. Y-축은 환자 시료내에 존재하는 B-CLL 세포들에게 결합된 항-CD200 항체/FITC 콘쥬게이트의 평균 형광 강도(MFI)의 기저수준으로부터 변화(%)를 나타낸다. Y-축상에 나타낸 숫자 단위는 각 그래프의 위에서 아래로 내려오는 순서다: 50, 0, -50 및 -100. X-축은 사말리주마브의 첫 투여후 시간(일수)를 나타낸다. 수직 막대는 사말리주마브가 투여된 날짜를 나타낸다. 그래프의 각 줄은 1 부터 6까지의 특정 집단에 상응한다. 하기 작업 실시예에서 실시된 것과 같이, 집단 6의 환자들은 각 투여시 500 ㎎/㎡의 사말리주마브를 제공받았다. 집단 5의 환자들은 각 투여시 400 ㎎/㎡의 사말리주마브를 제공받았다. 집단 4의 환자들에게 사말리주마브의 각 투약량은 300㎎/㎡이었다. 집단 3의 환자들에게 사말리주마브의 각 투약량은 200 ㎎/㎡이었다. 집단 2의 환자들은 각 투여시 100 ㎎/㎡의 사말리주마브를 제공받았고, 집단 1의 환자들은 각 투여시 50 ㎎/㎡의 사말리주마브를 제공받았다. 각 개별 선 그래프는 각 집단내 한 명의 환자에 대응한다. 측정불가능한 환자들은 사선이 쳐진 원으로 나타낸다.
도 7A는 CLL 환자 102-502에서 관찰된 사말리주마브의 면역조절 효과의 구체예들을 나타내는 선 그래프다. X-축은 날수(시간)을 나타낸다. 도 7A의 왼쪽 Y 축은 환자의 혈액 시료내에서 측정된 CD45+ B-CLL 세포들의 %을 나타낸다. 도 7A의 오른쪽 Y 축은 환자의 혈액 시료내 절대적 림프구의 카운트를 나타낸다. 수직 점선은 사말리주마브가 투여된 시점을 나타낸다. 환자 102-502에게 투여된 사말리주마브의 각 투약량은 400 ㎎/㎡이었다.
도 7B는 CLL 환자 102-502에서 관찰된 사말리주마브의 면역조절 효과의 구체예들을 나타내는 선 그래프다. X-축은 시간(일수)을 나타낸다. ▲(filled triangles)는 순환 CD45+ B CLL 세포들의 %를 나타낸다. △(non-filled triangles)은 CD8+ T 세포들의 %을 나타낸다. CD4+ T 세포들 또는 조절성 T 세포들의 %을 나타내는 선은 화살표로 표시하였다. 도 7B의 Y-축은 분석된 집단내 림프구 세포들의 %를 나타낸다. 수직 점선은 사말리주마브가 투여된 시점을 나타낸다.
도 8A는 제 1 투여후 시간에 따른 환자 102-502에서 CD200+/CD4+ T 세포들의 % 감소를 나타내는 선 그래프다. Y-축은 CD200+/CD4+ T 세포들의 %을 나타낸다. X-축은 사말리주마브의 투여 후 시간(일수)을 나타낸다.
도 8B은 제 1 투여후 시간에 따른 환자 102-502에서 B CLL 세포들에 의한 CD200 발현 수준의 감소를 나타내는 선 그래프다. Y-축은 환자 시료에 존재하는 B-CLL 세포에 결합된 항-CD200 항체/FITC 콘쥬게이트의 평균 형광 강도(MFI)를 나타낸다. X-축은 사말리주마브의 투여 후 시간(일수)을 나타낸다.
도 9는 환자 102-502에서 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율 변화(%)를 나타내는 선 그래프다. X-축은 시간(일수)을 나타낸다. Y-축은 분석된 집단내 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율 변화(%)를 나타낸다. 수직 점선은 사말리주마브가 투여된 시점을 나타낸다.
도 10은 항-CD200 항체로 치료된 자가면역 용혈성 질환을 가진 마우스에서 항-마우스 RBC 자가항체 생산의 지연을 나타내는 선 그래프다. Y-축은 각 그룹의 마우스에서 자가항체 생산 정도(%)를 나타낸다. X-축은 각 마우스에서 자가항체들의 존재가 탐지된 시간을 나타낸다. 평가된 마우스의 7개 집단이 포함된다: 쥐 RBCs로 면역화되었지만, 항체로 치료받지 않은 마우스(No Rx); RBCs로 면역화되었고, 대조군항체(Cntrl Ab)로 치료받은 마우스; RBCs로 면역화되었고, 항-CD200 항체 (항체 1)로 치료받은 마우스; RBCs로 면역화되었고, 사이클로스포린(CsA)으로 치료받은 마우스; RBCs로 면역화되었고, 대조군 항체와 사이클로스포린(Cntrl Ab + CsA)으로 치료받은 마우스; RBCs로 면역화되었고, 항-CD200 항체와 사이클로스포린(항체 1 + CsA)으로 치료받은 마우스; 그리고 RBCs로 면역화되거나, 항체 또는 사이클로스포린으로 치료받은 적이 없는 마우스(No-imm No Rx).
도 11은 자가면역 용혈성 질환의 마우스 모델에서 항-RBC 항체상에 항-CD200 항체의 효과를 나타내는 선 그래프다. C57BL/6 마우스는 연구 0일 시점에 복막(i.p)으로 2 x 108 쥐 RBCs를 투여받고, 그 다음 나머지 연구 기간동안 주당 1회 투여받았다. 쥐 RBC-면역화된 마우스를 5 mg/kg 또는 1 mg/kg에서 실행기능 (항체 1; Ab 1)을 보유한 항-CD200 항체; 5 mg/kg에서 실행기능 (항체 2; Ab 2)을 보유하지 않은 항-CD200 항체; 또는 5 mg/kg에서 대조군 항체 (Cntl)로 처리하였다. 하나의 마우스 집단은 또한 비이클로만 처리하였다. 최종 마우스 집단은 면역주사나 또는 항체 치료 (NC)를 받지 않았다. Y-축은 OD405 x 혈청 희석 인자로 반영된 상대적 형광 강도를 나타내고, X-축은 연구 시작 후 일수를 나타낸다.
도 12는 항-CD200 항체로 처리된 마우스로부터 단리된 비장세포들의 항원-유도된 증식에서 감소를 설명하는 막대 그래프다. Y-축은 각 세포 집단으로부터 단리된 핵산에서 3H-티미딘 방사능활성의 분당 평균 카운트를 나타낸다. X-축은 각 집단에서 나타낸 개별 마우스 3마리를 나타낸다. 각 마우스에서, 배지만으로, 마우스 적혈구 세포들 (mRBC), 쥐 적혈구 세포들 (rRBC), 또는 소 혈청 알부민 (BSA)으로 유도된 비장세포들의 증식에 대해 4가지 측정이다. 집단 1의 마우스는 5 mg/kg의 투약량에서 실행기능을 가진 항-CD200 항체(항체 1)로 치료하였다. 집단 2의 마우스는 1 mg/kg의 투약량에서 항체 1로 치료하였다. 집단 3의 마우스는 CD200에 결합하지 않은 대조군 항체(항체 1)로 치료하였고, 그리고 집단 4의 마우스는 항체로 치료하지 않거나 쥐 적혈구 세포들로 면역화되지 않았다.
도 13은 항-CD200 항체로 치료를 받은 마우스내 CD200+ 비장세포들의 감소를 나타내는 막대 그래프다. C57BL/6 마우스는 연구 0일 시점에 복막(i.p)으로 2 x 108 쥐 RBCs를 투여받고, 그 다음 나머지 연구 기간동안 주당 1회 투여받았다.
쥐 RBC-면역화된 마우스를 5 mg/kg 또는 1 mg/kg에서 실행기능 (항체 1; Ab 1)을 보유한 항-CD200 항체; 5 mg/kg에서 실행기능 (항체 2; Ab 2)을 보유하지 않은 항-CD200 항체; 또는 5 mg/kg에서 대조군 항체 (Cntl)로 처리하였다. 하나의 마우스 집단은 또한 비이클로만 처리하였다. 최종 마우스 집단은 면역주사나 또는 항체 치료 (Un-imm, No-Ab)를 받지 않았다. Y-축은 살아있는 전체 비장세포들 집단에서 CD200+ 세포들의 %을 나타낸다. X-축은 각 집단에서 나타낸 개별 마우스 3마리를 나타낸다.
본 개시는 항-CD200 항체들 (가령, 실행기능이 감소된 또는 없는 가변 항-CD200 항체들)과 하나이상의 항체들의 투약량이 투여된 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만드는지를 판단하는데 사용되는 생체지표들에 관한 것이다. 또한 이 항체들과 생체지표들을 이용하는 진단 및 치료 방법을 특징으로 한다. 임의로 이들에 한정하려는 의도는 없지만, 예시적인 항-CD200 항체들과 이의 CD200-결합 단편들, 콘쥬게이트들, 약학 조성물 및 조제물, 생체지표들, 그리고 전술한 것중 임의의 것을 이용하는 방법들은 하기에서 만들어지며, 작업 실시예에서 구체화된다.
조성물들
본 개시는 인간 CD200 폴리펩티드에 결합하는 항체들 (때로 이 항체들은 "항-CD200 항체들"로 불리기도 함)을 특징으로 한다. 이 항체들의 항원-결합 (CD200-결합) 단편들을 또한 특징으로 한다. 일부 구체예들에서, 여기에서 설명된 항-CD200 항체는 인간 CD200 단백질내 에피토프에 결합한다. 예를 들면, 항-CD200 항체는 다음의 아미노산 서열을 포함하는 또는 다음의 아미노산 서열로 구성된 인간 CD200 단백질내 에피토프에 결합할 수 있다:
MERLVIRMPFSHLSTYSLVWVMAAVVLCTAQVQVVTQDEREQLYTPASLKCSLQNAQEALIVTWQKKKAVSPENMVTFSENHGVVIQPAYKDKINITQLGLQNSTITFWNITLEDEGCYMCLFNTFGFGKISGTACLTVYVQPIVSLHYKFSEDHLNITCSATARPAPMVFWKVPRSGIENSTVTLSHPNGTTSVTSILHIKDPKNQVGKEVICQVLHLGTVTDFKQTVNKGYWFSVPLLLSIVSLVILLVLISILLYWKRHRNQDREP (서열 번호:1; Genbank 기탁 번호. NP_005935.2). 서열 번호:1은 전장, 전구물질 인간 CD200 이소폼(isoform) A 단백질의 아미노산 서열을 나타낸다. 일부 구체예들에서, 여기에서 설명된 항-CD200 항체는 다음의 아미노산 서열을 포함하는 또는 다음의 아미노산 서열로 구성된 인간 CD200 단백질내 에피토프에 결합할 수 있다:
MERLTLTRTIGGPLLTATLLGKTTINDYQVIRMPFSHLSTYSLVWVMAAVVLCTAQVQVVTQDEREQLYTPASLKCSLQNAQEALIVTWQKKKAVSPENMVTFSENHGVVIQPAYKDKINITQLGLQNSTITFWNITLEDEGCYMCLFNTFGFGKISGTACLTVYVQPIVSLHYKFSEDHLNITCSATARPAPMVFWKVPRSGIENSTVTLSHPNGTTSVTSILHIKDPKNQVGKEVICQVLHLGTVTDFKQTVNKGYWFSVPLLLSIVSLVILLVLISILLYWKRHRNQDREP (서열 번호:2; Genbank 기탁 번호. NP_001004196.2). 서열 번호:2는 전장, 전구물질 인간 CD200 이소폼 B 단백질의 아미노산 서열을 나타낸다. 일부 구체예들에서, 여기에서 설명된 항-CD200 항체는 다음의 아미노산 서열을 포함하는 또는 다음의 아미노산 서열로 구성된 인간 CD200 단백질내 에피토프에 결합할 수 있다:
VIRMPFSHLSTYSLVWVMAAVVLCTAQVQVVTQDEREQLYTTASLKCSLQNAQEALIVTWQKKKAVSPENMVTFSENHGVVIQPAYKDKINITQLGLQNSTITFWNITLEDEGCYMCLFNTFGFGKISGTACLTVYVQPIVSLHYKFSEDHLNITCSATARPAPMVFWKVPRSGIENSTVTLSHPNGTTSVTSILHIKDPKNQVGKEVICQVLHLGTVTDFKQTVNKGYWFSVPLLLSIVSLVILLVLISILLYWKRHRNQDRGELSQGVQKMT (서열 번호:3; Genbank 기탁 번호. CAA28943.1; McCaughan et al . (1987) Immunogenetics 25:329-335의 도 3). 서열 번호:3은 전장 인간 CD200 단백질의 예시적인 서열이다.
일부 구체예들에서, 여기에서 설명된 항-CD200 항체는 CD200 단백질의 세포외 부분애 에피토프에 결합한다. 예를 들면, 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체는 (i) 서열 번호:1에 나타낸 아미노산 서열의 아미노산 1 내지 233; (ii) 서열 번호:2에 나타낸 아미노산 서열의 아미노산 1 내지 258; 서열 번호:3에 나타낸 아미노산 서열의 아미노산 1 내지 229내에 또는 이와 중헙되는 에피토프에서 CD200 단백질에 결합한다.
일부 구체예들에서, 항-CD200 항체는 리더 서열이 부족한 인간 CD200 단백질내 에피토프에 결합한다. 예를 들면, 여기에서 설명된 항-CD200 항체는 서열 번호:1에 나타낸 아미노산 서열의 아미노산 31 내지 233내에 또는 이와 중합되는 에피토프에서 CD200 단백질에 결합할 수 있고, 이 부분은 아미노 말단 리더 서열이 없는 인간 CD200 이소폼 A의 성숙형의 세포외 부분에 대응한다. 일부 구체예들에서, 여기에서 설명된 항-CD200는 서열 번호:2에 나타낸 아미노산 서열의 아미노산 56 내지 258내에 또는 이와 중합되는 에피토프에서 CD200 단백질에 결합할 수 있고, 이 부분은 아미노 말단 리더 서열이 없는 인간 CD200 이소폼 B의 성숙형의 세포외 부분에 대응한다. 일부 구체예들에서, 여기에서 설명된 항-CD200 항체는 서열 번호:3에 나타낸 아미노산 서열의 아미노산 27 내지 229내에 또는 이와 중합되는 에피토프에서 CD200 단백질에 결합할 수 있고, 이 부분은 아미노 말단 리더 서열이 없는 인간 CD200의 성숙형의 세포외 부분에 대응한다.
"에피토프"는 항체에 의해 결합된 단백질(가령, 인간 CD200 단백질)상의 부위를 말한다. "중첩되는 에피토프"는 최소한 1개 (가령, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개) 공통 아미노산 잔기를 포함한다.
일부 구체예들에서, 항-CD200 항체는 구체적으로 인간 CD200 단백질 (가령, 인간 CD200 단백질은 서열 번호:1, 서열 번호:2, 서열 번호:3에 나타낸 아미노산 서열, 또는 CD200 단백질들의 성숙형의 세포외 도메인을 가지며)에 결합한다. 용어 "특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합하는"은 생리학적 조건하에 상대적으로 안정적인 복합체(가령, 항-CD200 항체와 CD200 단백질 사이의 복합체)를 형성하는 두 개 분자를 말한다. 전형적으로, 연합 상수 (Ka)가 106 M- 1이상인 경우 결합은 은 특이적인 것으로 간주한다. 따라서, 항-CD200 항체는 구체적으로 Ka 값이 최소한 106 M-1 이상(가령, 최소한 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012, 1013, 1014, 또는 1015 또는 그 이상의 M-1)으로 CD200 단백질에 결합할 수 있다. 인간 CD200 단백질에 특이적으로 결합하는 항체들의 예는 가령, 미국 특허 제7,408,041호; 제7,427,665호; 제7,435,412호; 그리고 제7,598,353호에서 설명되며, 이들 각각은 전문이 참고자료에 통합된다.
몇 가지 예시적인 항-CD200 항체들에 대한 아미노산 서열은 가령, 미국 특허 제7,408,041호에서 설명된다. 예를 들면, 항-CD200 항체는 Fab 항체들 - d1B10, d1A5, d1B5, c2aB7, c1A10, 또는 c2aA10 -중 하나의 중쇄 및 경쇄 가변 구역의 아미노산 서열(미국 특허 제7,408,041호의 도 23에 나타낸)을 포함할 수 있고, 도 23에 나타낸 서열은 전문이 참고자료에 통합된다. 일부 구체예들에서, 여기에서 설명된 항-CD200 항체는 Fab 항체들중 하나의 중쇄 CDR과 경쇄 CDR들의 쌍(미국 특허 제7,408,041호의 도 23에 나타낸)을 포함할 수 있다. 예를 들면, 여기에서 설명된 항-CD200 항체는 d1B10 Fab 항체의 CDR 쌍을 포함할 수 있다: 중쇄 CDR1 (HCDR1)은 다음의 서열을 포함한다: GFTFSGFAMS (서열 번호:4); 중쇄 CDR2 (HCDR2)는 다음의 서열을 포함한다: SISSGGTTYYLDSVKG (서열 번호:5); 중쇄 CDR3 (HCDR3)은 다음의 서열을 포함한다: GNYYSGTSYDY (서열 번호:6); 경쇄 CDR1 (LCDR1)은 다음의 서열을 포함한다: RASESVDSYGNSFMH (서열 번호:7); 경쇄 CDR2 (LCDR2)는 다음의 서열을 포함한다: RASNLES (서열 번호:8); 그리고 경쇄 CDR3 (LCDR3)은 다음의 서열을 포함한다: QQSNEDPRT (서열 번호:9).
또다른 실시예에서, 여기에서 설명된 항-CD200 항체는 d1A5 Fab 항체의 쌍을 포함할 수 있다: (i) HCDR1은 다음의 서열을 포함한다: GFNIKDYYMH (서열 번호:10); HCDR2는 다음의 서열을 포함한다: WIDPENGDTKYAPKFQG (서열 번호:11); HCDR3은 다음의 서열을 포함한다: KNYYVSNYNFFDV (서열 번호:12); LCDR1은 다음의 서열을 포함한다: SASSSVRYMY (서열 번호:13); LCDR2는 다음의 서열을 포함한다: DTSKLAS (서열 번호:14); 그리고 LCDR3은 다음의 서열을 포함한다: FQGSGYPLT (서열 번호:15).
또다른 실시예에서, 여기에서 설명된 항-CD200 항체는 d1B5 Fab 항체의 쌍을 포함할 수 있다: HCDR1은 다음의 아미노산 서열을 포함한다: GFNIKDYYIH (서열 번호:16); HCDR2는 다음의 아미노산 서열을 포함한다: WIDPEIGATKYVPKFQG (서열 번호:17); HCDR3은 다음의 아미노산 서열을 포함한다: LYGNYDRYYAMDY (서열 번호:18); LCDR1은 다음의 아미노산 서열을 포함한다: KASQNVRTAVA (서열 번호:19); LCDR2는 다음의 서열을 포함한다: LASNRHT (서열 번호:20); 그리고 LCDR3은 다음의 아미노산 서열을 포함한다: LQHWNYPLT (서열 번호:21).
또다른 실시예에서, 여기에서 설명된 항-CD200 항체는 c2aB7 Fab 항체의 쌍을 포함할 수 있다: HCDR1은 다음의 아미노산 서열을 포함한다: GYSFTDYIIL (서열 번호:22); HCDR2는 다음의 아미노산 서열을 포함한다: HIDPYYGSSNYNLKFKG (서열 번호:23); HCDR3은 다음의 아미노산 서열을 포함한다: SKRDYFDY (서열 번호:24); LCDR1은 다음의 서열을 포함한다: KASQDINSYLS (서열 번호:25); LCDR2는 다음의 아미노산 서열을 포함한다: RANRLVD (서열 번호:26); 그리고 LCDR3은 다음의 아미노산 서열을 포함한다: LQYDEFPYT (서열 번호:27).
여전히 또다른 실시예에서, 여기에서 설명된 항-CD200 항체는 c1A10 Fab 항체의 쌍을 포함할 수 있다: HCDR1은 다음의 아미노산 서열을 포함한다: GYTFTEYTMH (서열 번호:28); HCDR2는 다음의 아미노산 서열을 포함한다: GVNPNNGGALYNQKFKG (서열 번호:29); HCDR3은 다음의 아미노산 서열을 포함한다: RSNYRYDDAMDY (서열 번호:30); LCDR1은 다음의 아미노산 서열을 포함한다: KSSQSLLDIDEKTYLN (서열 번호:31); LCDR2는 다음의 아미노산 서열을 포함한다: LVSKLDS (서열 번호:32); 그리고 LCDR3은 다음의 아미노산 서열을 포함한다: WQGTHFPQT (서열 번호:33).
그리고 여전히 또다른 실시예에서, 여기에서 설명된 항-CD200 항체는 c2aA10Fab 항체의 쌍을 포함할 수 있다: HCDR1은 다음의 아미노산 서열을 포함한다: AFNIKDHYMH (서열 번호:34); HCDR2는 다음의 아미노산 서열을 포함한다: WIDPESGDTEYAPKFQG (서열 번호:35); HCDR3은 다음의 아미노산 서열을 포함한다: FNGYQALDQ (서열 번호:36); LCDR1은 다음의 아미노산 서열을 포함한다: TASSSVSSSYLH (서열 번호:37); LCDR2는 다음의 아미노산 서열을 포함한다: STSNLAS (서열 번호:38); 그리고 LCDR3은 다음의 아미노산 서열을 포함한다: RQYHRSPPIFT (서열 번호:39).
항-CD200 항체들의 추가적인 CDR의 예시적인 세트는 가령, 미국 특허 제7,427,665호에서 설명된다. 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체는 사말리주마브다.
항체가 단백질 항원에 결합하는지 및/또는 단백질 항원에 대한 항체의 친화력을 결정하는 방법들은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 단백질 항원에 항체의 결합은 Western 블랏, 도트 블랏, 표면 플라스몬 공명 (SPR) 방법(가령, BIAcore System; Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden and Piscataway, N.J.), 또는 효소-연결된 면역흡착 분석 (ELISA)을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 기술을 이용하여 탐지하거나 및/또는 정량화할 수 있다. 가령, Harlow and Lane (1988) "Antibodies: A Laboratory Manual" Cold Spring Harbor Laboratory Press , Cold Spring Harbor , N.Y.; Benny K. C. Lo (2004) " Antibody Engineering : Methods and Protocols ," Humana Press (ISBN: 1588290921); Borrebaek (1992) " Antibody Engineering , A Practical Guide ," W.H. Freeman and Co ., NY ; Borrebaek (1995) " Antibody Engineering ," 2 nd Edition , Oxford University Press , NY , Oxford ; Johne et al . (1993) J Immunol Meth 160:191-198; Jonsson et al . (1993) Ann Biol Clin 51:19-26; and Jonsson et al . (1991) Biotechniques 11:620-627 참고.
일부 구체예들에서, 항-CD200 항체는 인간 CD200 단백질내 에피토프에 또는 이와 중첩되는 에피토프에 결합하는 또다른 항체의 결합을 교차차단할 수 있다. 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체는 인간 CD200 단백질의 펩티드 단편내 또는 이와 중첩되는 에피토프에 결합하는 항체의 결합을 교차차단할 수 있다. 펩티드 단편은 가령, 서열 번호:1 내지 3중 임의의 하나에 나타낸 아미노산 서열을 가지는 인간 CD200 단백질의 단편일 수 있다. 여기에서 이용된 것과 같이, 용어"교차차단 항체"는 항-CD200 항체가 없을 경우 에피토프에 항-CD200 항체의 결합 양과 비교하여 CD200 단백질상의 에피토프에 항-CD200 항체의 결합양을 낮추는 항체를 말한다. 제 1 항체가 제 2 항체의 결합을 교차차단하는지를 판단하는 적합한 방법들은 당업계에 공지되어 있다.
특정 항체 (가령, 항-CD200 항체)가 결합하는 에피토프를 확인하는 방법들 또한 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 항-CD200 항체의 결합 에피토프는 몇 가지 (가령, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 15개, 20개, 또는 30개 또는 그 이상) CD200 단백질의 중첩 펩티드 단편들(가령, 서열 번호:1 내지 3중 임의의 하나에 나타낸 아미노산 서열을 가진 단백질의 몇 가지 중첩 단편들)에 대해 항체의 결합을 측정함으로써 확인할 수 있다. 각 상이한 중첩 폴리펩티드들은 고형 지지판상에 독자적 위치, 가령, 다중-웰 분석 플레이트의 별도 웰에 결합된다. 결합안된 항-CD200 항체는 각 웰을 세척하여 제거한다. 그 다음, 항-CD200 항체는 이 항체가 이의 에피토프에 결합을 허용하는 조건 및 시간 동안 분석 플레이트내 각 폴리펩티드에 접촉함으로써 알려진다. 그 다음, 항-CD200 항체에 결합하는 탐지가능하도록-라벨된 제 2 항체는 플레이트의 웰내에 항체가 존재할 경우, 각 웰에 접촉되고, 결합안된 제 2 항체는 각 웰을 세척하여 제거한다. 웰안에 탐지가능하도록-라벨된 제 2 항체에 의해 생성된 탐지가능한 신호의 존재 또는 신호의 양은 항-CD200 항체가 웰내에 연합된 특정 펩티드에 결합한다는 것을 나타낸다. 가령, Harlow and Lane (supra), Benny K. C. Lo (supra), 및 미국 특허 공개 번호 제 20060153836, 이들 각 내용은 전문이 참고자료에 통합된다. BIAcore 크로마토그래피 기술(가령, Pharmacia BIA 기술 Handbook , " Epitope Mapping," Section 6.3.2, ( May 1994); and Johne et al . (1993) J Immunol Methods 160:191-8)을 이용하여 항체가 결합하는 특정 에피토프를 또한 확인할 수 있다.
일부 구체예들에서, 여기에서 설명된 항-CD200 항체, 또는 이의 CD200-결합 단편은 세포의 표면상에 발현된 인간 CD200 폴리펩티드에 결합한다. 항체가 세포의 표면상에 발현된 단백질에 결합하는 지를 판단하는 방법들은 당업계에 공지되어 있고, 그리고 가령, Petermann et al . (2007) J Clin Invest 117(12):3922-9; Rijkers et al . (2008) Mol Immunol 45(4):1126-35; and Kretz - Rommel (2007) J Immunol 178(9):5595-605에서 설명한다.
일부 구체예들에서, 여기에서 설명된 항-CD200 항체 또는 이의 CD200-결합 단편은 CD200 단백질과 CD200 수용체 사이에 상호작용을 억제한다. 작용제(항체와 같은)이 CD200과 CD200R 사이 상호작용을 억제하는 지를 판단하는 방법들은 당업계에 공지되어 있고, 그리고 가령, Hatherley and Barclay (2004) Eur J Immunol 34(6):1688-94에서 설명된다.
일부 구체예들에서, 항-CD200 항체 또는 이의 CD200-결합 단편은 시험관내에서 및/또는 생체에서 파골세포 형성을 억제한다. 항체가 파골세포의 형성을 억제하는 지를 판단하는 적합한 방법들은 당업계에 공지되어 있고, 가령, PCT 공개 WO 08/089022 및 Cui et al . (2007) Proc Natl Acad Sci USA 104(36):14436-14441에서 설명된다. 예를 들면, 뮤린 골수 세포들은 항-CD200 항체의 존재 또는 부재시에 가령, RANKL 및 M-CSF 존재하에 배양될 수 있다. 항체 부재시 형성된 파골세포의 비율과 비교하여, 항체 존재시 골수 세포들로부터 형성된 파골세포의 비율의 감소는 이 항체가 시험관내에서 파골세포 형성을 억제시킨다는 것을 나타낸다.
CD200은 내피 세포들과 같은 정상 세포들에서 비록 암세포보다는 더 낮은 수준으로 발현되기 때문에, ADCC 또는 CDC를 중재하지 않거나 또는 중재능력이 감소되도록 변형된 불변 구역을 가진 가변 항-CD200 항체 (또는 이의 CD200-결합 단편)을 투여하는 것이 일부 구체예에서 유익할 수 있다. 이러한 변형은 정상 세포들에 대해 손상을 제한시키는데 유용할 것이다. CD200 발현은 일부 활성화된 정상 세포들 (가령, 활성화된 T 세포들)에서 또한 상향조절되어, 이러한 세포들이 실행기능을 가진 항-CD200 항체에 의한 사멸에 더 공격받기 쉽도록 한다. ADCC 또는 CDC에 의한 이들 세포들의 사멸을 회피하기 위하여 실행기능이 부족한 항-CD200 항체를 이용하는 것이 유익할 수 있다. 항-CD200 항체의 실행기능은 실행기능을 가진 면역글로블린 불변 구역 (가령, IgG1 불변 도메인)을 실행기능을 가지지 않는 불변 구역 (가령, IgG2/IgG4 융합 불변 구역)으로 대체시킴으로써 제거될 수 있다. 실행기능을 제거하기 위한 추가 방법들은 하기에서 설명된다.
실행( Effector ) 기능
면역계 세포들과 항체들과 항체-항원 복합체들의 상호작용은 다양한 반응들에 영향을 주고, 이를 여기에서 실행기능이라고 한다. 예시적인 실행기능은Fc 수용체 결합, 식균작용, 세포 표면 수용체들 (가령 B 세포 수용체; BCR)의 하향-조절, 등등을 포함한다. 기타 실행기능은 항체들이 천연 킬러 (NK) 세포들 또는 대식세포상에 Fc 수용체들에 결합하여 세포의 사멸을 유도하는 ADCC, 그리고 보체 캐스케이드의 활성화를 통하여 유도된 세포 사멸인 CDC (Daeron (1997) Annu Rev Immunol 15:203-234; Ward and Ghetie (1995) Therapeutic Immunol 2:77-94; and Ravetch and Kinet (1991) Annu Rev Immunol 9:457-492)를 포함한다. 이러한 실행기능은 일반적으로 결합 도메인 (가령, 항체 가변 도메인)과 복합되는 Fc 영역을 요구하고 그리고 여기에서 설명된 다양한 분석법을 이용하여 평가할 수 있다.
ADCC를 포함하는 몇 가지 항체 실행기능은 항체의 Fc 영역에 결합하는 Fc 수용체들 (FcRs)에 의해 매개된다. ADCC에서, NK 세포들 또는 대식세포는 항체 복합체의 Fc 영역에 결합하고, 표적 세포의 용해를 촉진시킨다. NK 세포들상에 FcRs의 교차-연결은 퍼포린/그랜자임-매개된 세포독성을 촉발시키고, 대식세포에서 이러한 교차 연결은 산화질소(NO), TNF-알파, 그리고 반응성 산소종과 같은 중개물질의 방출을 촉진시킨다. CD200-양성 표적 세포들의 경우, 항-CD200 항체는 표적 세포에 결합하고 Fc 영역은 이 표적 세포에 실행기능을 보낸다. 특정 FcR에 대한 항체의 친화력, 그리고 항체에 의해 매개된 효과 또는 활성은 이 항체의 아미노산 서열 및/또는 Fc 및/또는 불변 구역의 해독후 변형을 변경시켜 조절할 수 있다.
FcRs은 면역글로블린 이소타입들에 대한 이들의 특이성으로 특정된다; IgG 항체들에 대한 Fc 수용체들은 FcγR으로 칭하고, IgE의 경우 FcR으로, IgA의 경우 FcαR으로 칭한다. FcγR의 3 가지 하위부류(subclass)가 확인되었다: FcγRI (CD64), FcγRII (CD32) 그리고 FcγRIII (CD16). 각 FcγR 하위부류는 2개 또는 3개 유전자에 의해 인코드되며, 대체 RNA 접합(splicing)은 다중 전사체를 유도하고, FcγR 이소폼의 광범위한 다양성이 존재한다. FcγRI 하위부류 (FcγRIA, FcγRIB 및 FcγRIC)를 인코드하는 3가지 유전자는 염색체 1의 롱 암(long arm)의 영역 1q21.1내에 무리를 이루고 있으며; FcγRII 이소폼 (FcγRIIA, FcγRIIB 및 FcγRIIC)를 인코드하는 유전자들과 FcγRIII (FcγRIIIA 및 FcγRIIIB)을 인코드하는 2가지 유전자들 모두 영역 1q22내에 무리를 이루고 있다. 이들 상이한 FcR 아형들은 상이한 세포 유형상에 발현된다 (Ravetch and Kinet (1991) Annu Rev Immunol 9:457-492). 예를 들면, 인간에서, FcγRIIIB는 오직 호중구에서만 발견되는 반면, FcγRIIIA는 대식세포, 단핵세포, 천연 킬러 (NK) 세포들, 그리고 T-세포들의 하위집단에서 발견된다. 특히, FcγRIIIA는 ADCC에 연루된 세포 유형중 하나인 NK 세포들에만 존재하는 FcR이다.
FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII는 면역글로블린 슈퍼패밀리 (IgSF) 수용체들이다; FcγRI은 이의 세포외 도메인에 3가지 IgSF 도메인을 가지며, FcγRII 및 FcγRIII는 이들의 세포외 도메인에 단지 2가지 IgSF 도메인을 가진다. 또다른 유형의 Fc 수용체는 신생 Fc 수용체 (FcRn)다. FcRn은 주요 조직적합 복합체 (MHC)와 구조적으로 유사하며, β2-마이크로글로빈에 비공유적으로 결합된 알파-쇄로 구성된다.
인간 및 뮤린 항체들상에서 FcγR의 결합 부위는 잔기 233-239(EU index numbering as in Kabat et al . (1991) 서열s of Proteins of Immunological Interest , 5 th Ed . Public Health Service , National Institutes of Health , Bethesda , Maryland)로 구성된 소위 "하위 힌지 영역"으로 이미 배치되었다. Woof et al . (1986) Molec Immunol 23:319-330; Duncan et al . (1988) Nature 332:563; Canfield and Morrison (1991) J Exp Med 173:1483-1491; Chappel et al . (1991) Proc Natl Acad Sci USA 88:9036-9040. 잔기 233-239의, P238 및 S239는 결합에 관련된 가능성이 있는 것으로 언급되었다.
FcγR에 결합에 관련된 가능성이 있는 기타 이미 언급된 영역들은 다음과 같다: 인간 FcγRI의 경우 G316-K338 (인간 IgG) (서열 비교에 의해서만; 치환 돌연변이체가 평가되지는 않았다) (Woof et al . (1986) Molec Immunol 23:319-330); 인간 FcγRIII의 경우 K274-R301 (인간 IgG1) (폴리펩티드들에 근거하여) (Sarmay et al . (1984) Molec Immunol 21:43-51); 인간 FcγRIII의 경우 Y407-R416 (인간 IgG) (폴리펩티드들에 근거하여) (Gergely et al . (1984) Biochem Soc Trans 12:739-743 (1984)); 뿐만 아니라 뮤린 FcγRII의 경우 N297 및 E318 (뮤린 IgG2b)(Lund et al . (1992) Molec Immunol 29:53-59).
인간 실행(effector) 세포들은 하나 이상의 FcRs를 발현시키고, 실행기능을 수행하는 백혁구들이다. 특정 구체예들에서, 이 세포들은 최소한 FcγRIII를 발현하고, ADCC 실행기능을 실행한다. ADCC를 매개하는 인간 백혈구의 예는 말초 혈액단핵 세포들 (PBMC), 천연 킬러 (NK) 세포들, 단핵세포, 세포독성 T 세포들 그리고 호중구를 포함한다. 실행 세포들은 가령 혈액 또는 PBMCs와 같은 고유 원천으로부터 분리될 수 있다.
CDC에서, 항체-항원 복합체는 보체에 결합하여, 보체 캐스케이드의 활성화 및 막 공격 복합체의 생성을 초래한다. 전통적인 보체 경로의 활성화는 이들의 동종(cognate) 항원에 결합된 항체들(적합한 아류의)에 보체계(C1q)의 제 1 성분의 결합으로 개시되며; 따라서 보체 캐스케이드의 활성화는 C1q 단백질에 대한 면역글로블린의 결합 친화력에 의해 부분적으로 조절된다. C1q 및 2가지 세린 프로테아제, C1r 및 C1s는 CDC 경로의 제 1 성분인 복합체 C1를 형성한다. C1q는 분자량이 약 460,000인 6가 분자이고, 6개의 교질성 "줄기(stalks)"가 6개의 구형 머리 영역에 연결되어 있는 구조를 하고 있다. Burton and Woof (1992) Advances in Immunol 51:1-84. 보체 캐스케이드를 활성화시키기 위하여, C1q은 항원성 표적에 부착된 IgG1, IgG2, 또는 IgG3중 최소한 2개 분자, 그러나 IgM중 한 개 분자에 결합하는 것이 필수적이다(Ward and Ghetie (1995) Therapeutic Immunology 2:77-94). 보체 활성화를 평가하기 위하여, Gazzano -Santoro et al . (1996) J Immunol Methods 202:163에서 설명된 것과 같은 CDC 분석을 실행할 수 있다.
CH2 도메인에서 Glu318, Lys320 및 Lys322 잔기, 동일한 베타 가닥에 근접한 턴(turn)상에 위치한 아미노산 잔기 331, 하부 힌지 영역에 위치한 Lys235 및 Gly237 잔기, 그리고 CH2 도메인의 N-말단 영역에 위치한 잔기 231 내지 238을 포함하는 IgG 분자의 다양한 잔기가 C1q에 결합하는데 관련된 것으로 제안되었다. 가령, Xu et al . (1993) J Immunol 150:152A; PCT publication no . WO 94/29351; Tao et al . (1993) J Exp Med 178:661-667; Brekke et al . (1994) Eur J lmmunol 24:2542-47; Burton et al . (1980) Nature 288:338-344; 및 미국 특허 제5,648,260호 및 제5,624,821호. C1q에 결합하고 보체 캐스케이드를 활성화시키는 IgG의 능력은 또한 2개의 CH2 도메인 사이에 탄수화물 모이어티(Asn297에 정상적으로 고정된)의 존재, 부재 또는 변형에 따라 달라진다고 추가 제안되었다. 가령, Ward and Ghetie (1995) Therapeutic Immunology 2:77-94. 특정 구체예들에서, 여기에서 설명된 항-CD200 항체들의 CDC 활성의 강화 또는 감소를 위하여 이들 잔기중 하나 이상이 변형되거나, 치환되거나, 또는 제거되거나, 또는 하나 이상의 아미노산 잔기가 삽입될 수 있다.
실행기능을 감소시키거나 제거하는 방법들
표적-특정 항체의 불변 구역과 관련된 실행 기능들은 불변 또는 Fc 영역의 성질들을 변경시킴으로써 조절될 수 있다. 변경된 실행기능은 예를 들면, 다음 활성중 하나 이상에서 조절을 포함한다: ADCC, CDC, 아파톱시스, 하나 이상의 Fc-수용체들에 대한 결합, 그리고 사전-염증성 반응들. 조정이란 제 2 항체의 활성과 비교하여 피험자 항체에 의해 나타나는 실행기능 활성의 증가, 감소 또는 제거를 말한다. 특정 구체예들에서, 제 2 항체는 변형되지 않았던 자연적으로 발생되는 실행기능을 보유하는 항체다. 특정 구체예들에서, 조정은 활성이 사라진 또는 완전하게 없는 상황을 포함한다. 더욱이, 일부 경우들에서, 비-가변 항체는 여기에서 설명된 chC2aB7-hG1 또는 hB7V3V2-hG1 항체들의 활성에 유사한 또는 등가의 실행기능 활성을 나타낼 수 있다.
변경된 FcR 결합 친화력 및/또는 ADCC 활성 및/또는 변경된 CDC 활성을 가진 가변 불변 구역은 이 고유 또는 부모 폴리펩티드 또는 고유 서열 또는 불변 구역을 포함하는 폴리펩티드와 비교하여 FcR 결합 활성 및/또는 ADCC 활성 및/또는 CDC 활성이 강화되거나 또는 감소된 폴리펩티드이다. FcR에 대한 증가된 결합을 나타내는 폴리펩티드 가변체는 부모 폴리펩티드보다 더 큰 친화력으로 최소한 하나의 FcR에 결합한다. FcR에 대한 감소된 결합을 나타내는 폴리펩티드 가변체는 부모 폴리펩티드보다 더 낮은 친화력으로 최소한 하나의 FcR에 결합한다. FcR에 대한 감소된 결합을 나타내는 이러한 가변체는 FcR에 대한 평가가능한 결합이 거의 없거나 전혀 없을 수 있는데, 가령, FcR에 대한 고유 서열 면역글로블린 불변부의 결합 수준과 비교하였을 때 0% 내지 50% 미만(가령, 50%, 49%, 48%, 47%, 46%, 45%, 44%, 43%, 42%, 41%, 40%, 39%, 38%, 37%, 36%, 35%, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 28%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1 %)이다. 유사하게, 변경된 ADCC 및/또는 CDC 활성을 나타내는 가변 항-CD200 항체는 고유 또는 부모 폴리펩티드과 비교하였을 때, 증가된 또는 감소된 ADCC 및/또는 CDC 활성을 나타낼 수 있다. 예를 들면, 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체 comprising a 가변 불변 구역을 포함하는 항-CD200 항체는 불변 구역의 고유 형태의 ADCC 및/또는 CDC 활성의 대략 0% 내지 50% 미만(가령, 50%, 49%, 48%, 47%, 46%, 45%, 44%, 43%, 42%, 41%, 40%, 39%, 38%, 37%, 36%, 35%, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 28%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1 %)을 나타낼 수 있다. 감소된 ADCC 및/또는 CDC를 나타내는 가변 불변 구역을 포함하는 항-CD200 항체는 실시예에서 보여주는 것과 같이 감소된 ADCC 및/또는 CDC 활성 또는 ADCC 및/또는 CDC 활성이 없음을 나타낼 수 있다.
고유 서열 Fc 또는 불변 구역은 자연계에서 볼 수 있는 Fc 또는 불변 쇄 영역의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 가변 또는 변경된 Fc 또는 불변 구역은 예를 들면, 최소한 한 가지 아미노산 변경, 삽입, 또는 결손에 의해 고유 중쇄 영역과는 상이한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구체예들에서, 가변 또는 변경된 불변 구역은 부모 폴리펩티드의 고유 서열 불변 구역 또는 이의 불변 구역과 비교하여, 고유 서열 불변 구역 또는 부모 폴리펩티드의 불변 구역내 약 1 개 내지 약 100개의 아미노산 치환, 삽입, 및/또는 결손과 같이, 최소한 한 가지 아미노산 치환, 삽입, 및/또는 결손을 보유한다. 일부 구체예들에서, 여기에서 가변 또는 변경된 불변 구역은 고유 서열 불변 구역 및/또는 부모 폴리펩티드의 불변 구역과 최소한 약 70% 상동성(유사성) 또는 동일성을 보유할 것이며, 그리고 일부 경우들에서 최소한 약 75%의 상동성(유사성) 또는 동일성을 보유할 것이며 그리고 다른 경우들에서는 최소한 약 80% 상동성 또는 동일성을 보유할 것이며, 그리고 다른 구체예들에서 최소한 약 85%, 90% 또는 95% 상동성 또는 동일성을 보유할 것이다. 가변 또는 변경된 불변 구역은 또한 하나 이상 아미노산 결손 또는 삽입을 포함할 수 있다. 추가로, 이 가변 불변 구역은 하나 이상 아미노산 치환, 결손, 또는 삽입을 포함할 수 있고, 이는 예를 들면, 변경된 당화 패턴을 포함하는 해독후 변경을 초래한다.
실행기능이 변경된 또는 실행기능이 없는 항체들 또는 이의 항원-결합 단편들은 가변 불변, Fc, 또는 중쇄 영역을 가진 항체를 만들거나 또는 생산함으로써 생성될 수 있고; 재조합 DNA 기술 및/또는 세포 배양 및 발현 조건들이 변경된 기능 및/또는 활성을 가진 항체들을 만드는데 이용될 수 있다. 예를 들면, 재조합 DNA 기술을 이용하여 실행기능을 포함하는 항체 기능에 영향을 주는 영역(예를 들면, Fc 또는 불변 구역)내 하나 이상의 아미노산 치환, 결손, 또는 삽입을 만들 수 있다. 대안으로, 가령, 당화 패턴과 같은 해독후 변경내 변화는 항체가 만들어지는 세포 배양 및 발현 조건들을 조작하여 얻을 수 있을 것이다.
따라서, 본 개시의 특정 측면들과 방법들은 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입, 및/또는 결손을 포함하는 변경된 실행기능을 가진 항-CD200 항체들에 관한 것이다. 일부 구체예들에서, 이러한 가변 항-CD200 항체는 실행기능이 변경된 또는 실행기능이 없다. 일부 구체예들에서, 가변 항체는 하이브리드 불변 구역, 또는 이의 일부분, 가령, G2/G4 하이브리드 불변 구역 (가령, Burton et al . (1992) Adv Immun 51:1-18; Canfield et al . (1991) J Exp Med 173:1483-1491; and Mueller et al . (1997) Mol Immunol 34(6):441-452 참고)을 포함한다. 예를 들면 (그리고 Kabat numbering에 따르면), IgG1 및 IgG4 불변 구역은 G249G250 잔기를 포함하지만, 반면에 IgG2 불변 구역은 잔기 249를 포함하지 않지만, G250을 포함한다. G2/G4 하이브리드 불변 구역에서, 249-250 영역은 G2 서열로부터 유래되며, 이 불변 구역은 G249/G250을 보유한 G2/G4 융합을 만들기 위하여 위치 249에서 글리신 잔기를 도입하도록 추가 변형될 수 있다.
상기에서 설명한 것과 같이 G2/G4 구조체를 이용하는 것에 추가하여, 감소된 실행기능을 가진 항-CD200 항체는 이 항체의 특정 영역의 아미노산 서열내 다른 유형의 변화를 도입하여 만들어질 수 있다. 이러한 아미노산 서열 변화는 가령, PCT 공개번호 WO 94/28027 및 WO 98/47531; 그리고 Xu et al . (2000) Cell Immunol 200:16-26에서 설명된 것과 같이 Ala-Ala 돌연변이를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 따라서, 일부 구체예들에서, Ala-Ala 돌연변이를 포함하는 불변 구역내 돌연변이를 가진 항-CD200 항체들을 이용하여 실행기능을 감소시키거나 없앨 수 있다. 이들 구체예에 따르면, 항-CD200 항체의 불변 구역은 위치 234에서 알라닌으로 돌연변이 또는 위치 235에서 알라닌으로 돌연변이를 포함한다. 추가로, 불변 구역은 이중 돌연변이를 포함한다: 위치 234에서 알라닌으로 돌연변이 또는 위치 235에서 알라닌으로 돌연변이. 한 구체예에서, 항-CD200 항체는 IgG4 기본골격을 포함하며, 여기서 Ala-Ala 돌연변이는 위치 234에서 페닐알라닌에서 알라닌으로의 돌연변이 및/또는 위치 235에서 류신에서 알라닌으로의 돌연변이를 나타낼 수 있다. 또다른 구체예에서, 항-CD200 항체는 IgG1 기본골격을 포함하며, 여기서 Ala-Ala 돌연변이는 위치 234에서 류신에서 알라닌으로의 돌연변이 및/또는 위치 235에서 류신에서 알라닌으로의 돌연변이를 나타낼 수 있다. 항-CD200 항체는 대안으로 또는 추가적으로 CH2 도메인 (Hezareh et al . (2001) J Virol 75:12161-8)내 점 돌연변이 K322A를 포함한 기타 돌연변이들을 가질 수 있다. 불변 구역내 상기 돌연변이를 가진 항체는 추가로 저지(blocking) 또는 비-저지 항체일 수 있다.
힌지 영역내 변화들은 또한 실행기능에 영향을 준다. 예를 들면, 힌지 영역의 결손은 Fc 수용체들에 대한 친화력을 감소시킬 수 있으며, 그리고 보체 활성화를 감소시킬 수 있다(Klein et al . (1981) Proc Natl Acad Sci USA 78: 524-528). 따라서 본 개시는 힌지 영역내 변경을 가진 항체들에 관계한다.
일부 구체예들에서, 항-CD200 항체들은 보체 의존적 세포독성 (CDC)을 강화시키거나 또는 억제시키기 위하여 변경될 수 있다. 조절된 CDC 활성은 이 항체의 Fc 영역내 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입, 또는 결손을 도입하여 얻을 수 있다. 가령, 미국 특허 제6,194,551호 참고. 대안으로 또는 추가적으로, 시스테인 잔기(들)은 Fc 영역내에 도입될 수 있고, 이로 인하여 이 영역내 쇄간 이황화결합 형성이 허용한다. 따라서 생성된 동종이량체(homodimeric) 항체는 개선된 또는 감소된 내화 능력(internalization capability) 및/또는 증가된 또는 감소된 보체-매개된 세포 사멸을 가질 수 있다. 가령, Caron et al . (1992) J Exp Med 176:1191-1195 and Shopes (1992) Immunol 148:2918-2922; PCT 공개 번호 WO 99/51642 및 WO 94/29351; Duncan and Winter (1988) Nature 322:738-40; 그리고 미국 특허 제 5,648,260호 및 제5,624,821호 참고. Wolff et al . (1993) Cancer Research 53:2560-2565에서 설명한 것과 같이 이종이기능성 교차-연결기를 이용하여 강화된 항종양 활성을 가진 동종이량체 항체들을 또한 준비할 수 있다. 대안으로, 이중 Fc 영역을 보유하도록 항체를 조작할 수 있으며, 그리고 이에 의해 강화된 보체 용해 및 ADCC 능력을 보유할 수 있다. 가령, Stevenson et al . (1989) Anti - Cencer Drug Design 3:219-230. 참고.
항체들의 실행기능을 조절하는 또다른 가능한 수단은 당화에서의 변화를 포함하는데, 이는 가령, Raju (2003) BioProcess International 1(4):44-53에서 요약하고 있다. Wright and Morrison에 따르면, 인간 IgG 올리고사카라이드의 마이크로이종성(microheterogeneity)은 CDC 및 ADCC, 다양한 Fc 수용체들에 대한 결합, 그리고 Clq 단백질에 대한 결합과 같은 생물학적 기능에 영향을 줄 수 있다. (1997) TIBTECH 15:26-32. 항체들의 당화 패턴은 세포 및 세포 배양물 조건들을 만드는데 따라 달라질 것이다(Raju , supra). 이러한 차이들은 실행기능 및 약물동력학 모두에서 변화로 이어질 수 있다. 가령, Israel et al. (1996) Immunology 89(4):573-578; Newkirk et al . (1996) Clin Exp Immunol 106(2):259-64 참고. 실행기능에서 차이는 실행세포들 상에 있는 Fcγ 수용체들 (FcγRs)에 결합하는 IgG의 능력과 관련될 수 있다. Shields et al.는 FcγR에 개선된 결합을 가지는 아미노산 서열내 가변체를 가진 IgG는 인간 실행세포들을 이용하여 100% 강화된 ADCC를 나타낼 수 있다는 것을 보여주었다. (2001) J Biol Chem 276(9):6591-604. 이들 가변은 결합 인터페이스에서 볼 수 없는 아미노산내 변화를 포함하며, 슈가 성분의 성질 뿐만 아니라 이의 구조적 패턴도 관찰된 차이에 또한 기여할 수 있다. 더구나, IgG의 올리고사카라이드 성분내 퓨코스의 존재 또는 부재가 결합 및 ADCC를 개선시킬 수 있다. 가령, Shields et al . (2002) J Biol Chem 277(30):26733-40 참고. Asn297에 연결된 퓨코실화된 탄수화물이 부족한 IgG는 FcγRI 수용체에 대해 정상 수용체 결합을 나타내었다. 대조적으로, FcγRIIIA 수용체에 대한 결합이 50배로 개선되었고, 더 낮은 항체 농도에서 특히 강화된 ADCC를 수반하였다.
Shinkawa et al .는 쥐 하이브리도마에서 생성된 인간 IL-5 수용체에 대한 항체는 Chinese 헴스터 난소 세포들 (CHO)에서 생성된 항체와 비교하여 50% 이상 더 높은 ADCC를 나타내었다(Shinkawa et al . (2003) J Biol Chem 278(5):3466-73). 모노사카라이드 조성물 및 올리고사카라이드 프로파일링에서 쥐 하이브리도마-생산된 IgG는 CHO-생산된 단백질보다는 더 낮은 함량의 퓨코스를 가진다는 것을 보여주었다. IgG1의 퓨코실화의 부족은 ADCC 활성 강화에 중요한 역할을 가진다는 저자들은 결론을 내렸다.
chCE7, 키메라 IgG1 항-신경아세포종 항체의 당화 패턴을 변화시켰던 Umana et al.에 의해 상이한 방법을 취하였다. (1999) Nat Biotechnol 17(2):176-80). 테트라사이클린을 이용하여, ADCC 활성에 연루된 올리고사카라이드를 양분하는 글리코실트란스퍼라제 효소(GTIII)의 활성을 조절하였다. 부모 항체의 ADCC 활성은 배경 수준보다 약간 위에 있었다. 상이한 테트라사이클린 수준에서 생성된 chCE7의 ADCC 활성의 측정은 chCE7 시험관내에서 ADCC 최대 활성을 위하여 최적 범위의 GnTIII 발현을 나타내었다. 이 활성은 불변 구역-연합된, 양분된 복합체 올리고사카라이드의 수준과 관계있었다. 새로이 최적화된 가변체는 상당한 ADCC 활성을 나타내었다. 유사하게, Wright 및 Morrison은 당화가 부족한 CHO 세포계에서 항체들을 생산하였고 그리고 이 세포계에서 생산된 항체들은 보체-매개된 세포용해가 불가능하다는 것을 보여주었다. (1994) J Exp Med 180:1087-1096. 따라서, 실행기능에 영향을 주는 공지된 변경은 당화 패턴의 변경 또는 당화된 잔기 수의 변화를 포함하기 때문에, 본 개시는 CD200 항체에 관계하며, 이때 당화는 ADCC 및 CDC를 포함하는 실행기능을 강화 또는 감소시키도록 변경된다. 변경된 당화는 당화된 잔기의 수에서 감소 또는 증가 뿐만 아니라 당화된 잔기의 패턴 또는 위치에서의 변화를 포함한다.
항체들의 실행기능을 변경하기 위한 다른 방법들이 존재한다. 예를 들면, 항체-생산하는 세포들은 초돌연변이성(hypermutagenic)일 수 있고, 이에 의해 전체 항체 분자를 통하여 무작위로 변경된 폴리펩티드를 가진 항체들이 생성된다. 가령, PCT 공개 번호 WO 05/011735 참고. 초돌연변이성 숙주 세포들은 DNA 미스매취 복구가 결손된 세포들을 포함한다. 이러한 방식에서 만들어진 항체들은 항원성이 적을 수 있거나 및/또는 유익한 약물동력학적 성질을 가질 수 있다. 추가로, 이러한 항체들은 강화된 또는 감소된 실행기능과 같은 성질에 대해 선택적일 수 있다.
실행기능은 항체의 결합 친화력에 따라 달라질 수 있다는 것을 더 이해할 것이다. 예를 들면, 높은 친화력을 가진 항체들은 상대적으로 낮은 친화력을 가진 항체들과 비교하여 보체 시스템 활성화에 더 효율적일 수 있다(Marzocchi - Machado et al . (1999) Immunol Invest 28:89-101). 따라서, 원에 대한 결합 친화력이 감소되도록(가령, 하나이상의 아미노산 잔기의 치환, 추가, 또는 결손과 같은 방법들에 의해 항체의 가변 영역을 변화시킴으로써) 항체가 변경될 수 있다. 감소된 결합 친화력을 가진 항-CD200 항체는 예를 들면, 감소된 ADCC 및/또는 CDC를 포함하는 감소된 실행기능을 나타낼 수 있다.
약학 조성물 및 조제물
항-CD200 항체를 포함하는 조성물들은 암을 치료하기 위하여 인간에게 투여되는 약학 조성물로 조제될 수 있다. 약학 조성물은 약리학적으로 수용가능한 운반체를 일반적으로 포함할 것이다. 여기에서 이용된 것과 같이, "약리학적으로 수용가능한 운반체"는 임의의 그리고 모든 용매들, 분산 매질, 코팅, 항균 및 항곰팡이 작용제, 등장성 그리고 흡수 지연 작용제 그리고 생리학적으로 필적가능한 유사한 것들을 지칭하며, 그리고 포함한다. 조성물들 약리학적으로 수용가능한 염, 가령, 산 추가 염 또는 염기 추가 염을 포함할 수 있다. 가령, Berge et al . (1977) J Pharm Sci 66:1-19 참고.
조성물들은 표준 방법들에 따라 조제될 수 있다. 약학 조제물은 잘 확립된 기술이며, 그리고 가령, Gennaro (2000) " Remington : The Science and Practice of Pharmacy ," 20 th Edition , Lippincott, Williams & Wilkins ( ISBN : 0683306472); Ansel et al . (1999) " Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems ," 7 Edition , Lippincott Williams & Wilkins Publishers ( ISBN : 0683305727); and Kibbe (2000) " Handbook of Pharmaceutical Excipients American Pharmaceutical Association," 3 rd Edition ( ISBN : 091733096X)에 더 설명된다. 일부 구체예들에서, 조성물은 예를 들면, 적합한 농도 및 2-8C에서 보관하기에 적합한 완충 용액으로 조제될 수 있다. 일부 구체예들에서, 조성물은 0C이하 (가령, -20C 또는 -80C)의 온도에서 보관하기 위하여 조제될 수 있다.
약학 조성물은 다양한 형태일 수 있다. 이러한 형태는 가령, 액체, 반-고체 그리고 고체 투약형, 가령, 액체 용액 (가령, 주사가능한 그리고 주입가능한 용액), 분산액 또는 현탁액, 태블릿, 알약, 분말, 리포좀 및 좌약을 포함한다. 바람직한 형태는 의도된 투여 방식 및 치료요법적 적용에 따라 부분적으로 달라진다. 예를 들면, 전신 또는 국소 운반용으로 의도된 항-CD200 항체를 포함하는 조성물들은 주사가능한 또는 주입가능한 용액의 형태일 수 있다. 따라서, 조성물들은 장관외 방식(가령, 정맥, 피하, 복막내 또는 근육내 주사)에 의해 투여할 수 있도록 조제될 수 있다. 여기에서 이용된 것과 같이,"장관외 투여(Parenteral administration)", "장관외로 투여된" 그리고 기타 문법적으로 등가의 어구들은 장내 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 말하는데, 일반적으로 주사에 의한 방식이며, 그리고 정맥, 비강내, 안구내, 폐, 근육내, 동맥내, 수막강내(intrathecal), 캡슐내, 안와내(intraorbital), 심장내, 내피, 폐내, 복막내, 경기관(transtracheal), 피하, 표피하(subcuticular), 관절내, 피막아래(subcapsular), 지주막아래(subarachnoid), 수강내(intraspinal), 경막외(epidural), 대뇌내, 두 개내(intracranial), 경동맥내 그리고 흉골내 주사 및 주입(하기 참고)을 포함한다.
조성물들은 용액, 미탁제(microemulsion), 분산액, 리포좀, 또는 높은 농도에서 안정적인 보관에 적합한 다른 정돈된 구조로 조제될 수 있다. 살균한 주사가능한 용액은 적합한 용매내에서 여기에서 설명된 항체의 필요량을 필요에 따라 상기에 나열된 성분들 하나 또는 조합에 복합시키고, 여과된 살균에 의해 준비할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 기본 분산액 매질과 상기에서 언급된 것들중 요구되는 기타 성분들을 포함하는 살균한 비이클에 여기에서 설명된 항-CD200 항체를 복합시켜 준비한다. 살균한 주사가능한 용액의 준비를 위한 살균한 분말의 경우, 준비 방법은 진공 건조 및 동결 건조를 포함하는데, 이들 방법은 이미 살균 여과된 이의 용액으로부터 추가의 임의의 성분을 포함한 여기에서 설명된 항체 분말을 만든다. 용액의 적정 유동성은 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅을 이용하여, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 이용에 의해 유지할 수 있다. 주사가능한 조성물들의 연장된 흡수는 조성물내에 가령, 흡수를 지연시키는 반응물, 예를 들면, 모노스테아레이트 염과 젤라틴을 포함시켜 이룰 수 있을 것이다.
특정 구체예들에서, 항-CD200 항체는 신속한 방출에 대항하여 화합물을 보호할 수 있는 운반체, 가령, 임플란트 및 미소포집된 운반 시스템을 포함하는 조절된 방출 조제물로 준비될 수 있다. 생분해가능한, 생체적합한 폴리머, 가령, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드리드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르소에스테르, 그리고 폴리락트산과 같은 것이 이용될 수 있다. 이러한 조제물을 준비하는 많은 방법들이 당업계에 공지되어 있다. (가령, J.R. Robinson (1978) " Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems ," Marcel Dekker , Inc ., New York .)
일부 구체예들에서, 여기에서 설명된 항체는 인간과 같은 포유동물에 폐내로 투여하는데 적합한 조성물로 조제될 수 있다. 이러한 조성물들의 준비 방법들은 당업계에 공지되어 있고, 가령, 미국 특허 공개 번호. 20080202513; 미국 특허 제 7,112,341호 및 제6,019,968호; 그리고 PCT 공개 번호 WO 00/061178 및 WO 06/122257에서 설명되어 있으며, 이들의 각 개시 내용은 전문이 참고자료에 통합된다. 건분말 흡입기 조제물과 이 조제물을 투여하는 적합한 시스템이 가령, 미국 특허 출원 공개 20070235029, PCT 공개 번호 WO 00/69887; 그리고 미국 특허 제5,997,848호에서 설명된다.
일부 구체예들에서, 여기에서 설명된 항-CD200 항체는 가령, 순환계, 가령, 혈액, 혈청 또는 기타 조직에서 이의 안정화 및/또는 유지를 개선시키는 모이어티를 가지도록 변형될 수 있다. 안정화 모이어티는 이 항체의 안전성 또는 유지를 by 최소한 1.5배(가령, 최소한 2배, 5배, 10배, 15배, 20배, 25배, 30배, 40배, 또는 50배 또는 그 이상)으로 개선시킬 수 있다.
일부 구체예들에서, 여기에서 설명된 항-CD200 항체는 암을 치료하거나 이의 증상을 개선시키는데 유용한 하나 이상의 추가적인 활성 작용제와 함께 조제할 수 있다. 예를 들면, 항-CD200 항체는 유전독성 작용제 또는 화학치료요법적 작용제, 또는 하나 이상의 키나제 억제제와 함께 조제될 수 있다. 유전독성 또는 화학치료요법적 작용제는 카르보플라틴, 프로카르바진, 메크로에타민, 사이크롤포스파미드, 캠토테신, 이포스파미드, 멜파란, 크롤람부칠, 부술판, 니트로조우레아, 닥티노마이신, 다우노루비친, 독소루비친, 블레오마이신, 플리코마이신, 미토마이신, 에토포시드, 포도필로톡신, 탁솔, 사트라플라티늄, 5-플루오르우라실, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 메토트렉세이트, ara-C, 탁소테레, 겜시타빈, 시스플라틴 (CDDP), 아드리아마이신 (ADR), 또는 전술한 것중 임의의 유사체를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 키나제 억제제는 가령, 트라스투주마브, 게피티니브, 에로티니브, 이마티니브 메실레이트, 또는 서니티니브 말레이트중 하나 이상을 포함한다. 추가적인 작용제는 당업계에 공지되어 있고, 여기에서 설명된다.
항-CD200 항체가 제 2 활성 작용제와 복합하여 이용될 때, 또는 둘 또는 그 이상 상이한 항-CD200 항체들이 이용될 때, 이 작용제들은 별도로 또는 함께 조제될 수 있다. 예를 들면, 각 약학 조성물은 투여하기 직전에 혼합하고, 그리고 함께 투여하거나 또는 별도로 가령, 동일한 또는 상이한 시간대에 투여할 수 있다(하기 참고).
상기에서 설명한 것과 같이, 조성물은 치료요법적으로 유효량의 항-CD200 항체를 포함하도록 조제되거나 또는 조성물은 치료요법적 준-유효량(sub-therapeutic amount)의 항체와 하나 이상의 추가적인 활성 작용제의 치료요법적 준-유효량을 포함하도록 조제하고, 이들 총 성분들은 암 치료에 치료요법적으로 효과적이다. 일부 구체예들에서, 조성물은 둘 또는 그 이상의 항-CD200 항체들이 치료요법적 준-유효량을 포함하도록 조제될 수 있고, 이들 복합 항체들은 인간의 암을 치료하는데 즉 치료요법적으로 효과적인 농도가 된다. 항-CD200 항체의 치료요법적으로 효과적 투약량를 결정하는 방법은 당업계에 공지되어 있고, 여기에서 설명된다.
항- CD200 항체를 생산하는 방법들
본 발명에 따른 항-CD200 항체, 또는 이의 CD200-결합 단편들을 생산하는 적합한 방법들은 당업계에 공지되어 있고(가령, 미국 특허 제7,427,665호; 제7,435,412호; 그리고 제7,408,041호, 이들 각 개시내용은 전문이 참고자료에 통합되며), 그리고 여기에서 설명된다. 예를 들면, 단클론 항-CD200 항체들은 인간 CD200-발현하는 세포들, 인간 CD200 폴리펩티드, 또는 인간 CD200 폴리펩티드의 항원성 단편을 이뮤노겐(immunogen)으로 이용하여 만들 수 있고, 따라서 동물에서 면역 반응을 일으키고, 이로부터 항체-생산 세포들과 그 다음 단클론 항체들을 분리할 수 있다. 이러한 항체들의 서열을 결정하고, 이 항체들 또는 이의 가변체는 재조합 기술에 의해 만들 수 있다. 단클론 항체들의 서열과 CD200 또는 이의 단편에 결합할 수 있는 폴리펩티드의 서열에 근거하여 재조합 기술을 이용하여 키메라, CDR-접목된, 인간화된 그리고 온전한 인간 항체들을 만들 수 있다.
더욱이, 재조합 라이브러리 ("파아지 항체들")로부터 유도된 항체들은 표적 특이성에 근거하여 항체 또는 폴리펩티드를 분리하기 위한 미끼로 CD200-발현하는 세포들, 또는 여기에서 유도된 폴리펩티드를 이용하여 선택할 수 있다. 비-인간 및 키메라 항-CD200 항체들의 생산 및 분리는 당업계 기술자의 범위내에 있다.
재조합 DNA 기술을 이용하여 비-인간 세포들에서 생산된 항체들의 하나 이상의 특징들을 변형시킬 수 있다. 따라서, 키메라 항체들은 진단 또는 치료 용도에서 이의 면역원성을 감소시키기 위하여 작제될 수 있다. 더욱이, 면역원성은 CDR 접목(grafting)에 의한 항체들의 인간화에 의해 그리고, 선택적으로, 기본골격 변경에 의해 최소화시킬 수 있다. 미국 특허 제5,225,539호 및 제7,393,648호 참고, 이들 내용은 참고자료에 통합된다.
항체들은 동물 혈청으로부터 수득할 수 있거나 또는, 단클론 항체들 또는 이의 단편들의 경우 세포 배양물에서 만들 수 있다. 재조합 DNA 기술을 이용하여 세균 또는 바람직하게는 포유동물 세포 배양에서 과정을 포함하는 확립된 과정에 따라 항체들을 만들 수 있다. 선택된 세포 배양 시스템은 바람직하게는 항체 산물을 분비한다.
또다른 구체예에서, 여기에서 설명된 항체를 생산하기 위한 공정은 하이브리드 벡터로 형질변형된 숙주, 가령 대장균(E. coli) 또는 포유동물 세포를 배양하는 것을 포함한다. 벡터는 항체 단백질을 인코드하는 제 2 DNA 서열에 적절한 판독틀내에 연결된 신호 펩티드를 인코드하는 제 1 DNA 서열에 작용가능하도록 연결된 프로모터를 포함하는 하나이상의 발현 카세트를 포함한다. 그 다음 항체 단백질을 수거하고, 분리하였다. 선택적으로, 발현 카세트는 항체 단백질들을 인코드하는 폴리시스트론성(가령, 바이시스트론성) DNA 서열에 작용가능하도록 연결된 프로모터를 포함하며, 각 프로모터는 적절한 판독틀내 신호 펩티드에 작용가능하도록 연결될 수 있다.
시험관내에 하이브리도마 세포들 또는 포유동물 숙주 세포들의 조작은 적절한 배양 배지에서 실행하는데, 배지는 통상적인 표준 배양 배지, 예를 들면 Dulbecco Modified Eagle Medium (DMEM) 또는 RPMI 1640 배지)를 포함하며, 선택적으로 포유동물 혈청(가령 태아 송아지 혈청), 또는 미량 원소 및 성장 유지 보충물(가령 피더(feeder) 세포들, 정상 마우스 복막 삼출액 세포들, 비장 세포들, 골수 대식세포, 2-아미노에탄올 인슐린, 인슐린, 트란스페린, 저밀도 지단백질, 올레산 또는 이와 유사한 것)이 보충될 수 있다. 세균 세포들 또는 효모 세포들인 숙주 세포들의 조작은 유사하게 당업계에 공지되어 있는 적합한 배양 배지에서 실행한다. 예를 들면, for 세균의 경우 적합한 배양 배지는 배지 LE, NZCYM, NZYM, NZM, Terrific Broth, SOB, SOC, 2 xYT, 또는 M9 Minimal Medium를 포함한다. 효모의 경우, 적합한 배양 배지는 배지 YPD, YEPD, Minimal Medium, 또는 Complete Minimal Dropout Medium를 포함한다.
시험관내에서 생산은 상대적으로 순수한 항체 준비물을 제공하며, 더 많은 양의 바람직한 항체들을 제공하도록 증산을 허용한다. 세균 세포, 효모, 식물, 또는 포유동물 세포 배양을 위한 기술들은 당업계에 공지되어 있고, 그리고 동질성 현탁 배양 (가령 공기양수(airlift) 반응기내에서 또는 연속 교반 반응기내에서), 그리고 고정된 또는 포획된 세포 배양 (가령 중공 섬유, 마이크로캡슐, 아가로즈 마이크로비드 또는 세라믹 카트리지)을 포함한다.
다량의 바람직한 항체들은 생체에서 포유동물 세포들을 증대시켜 또한 수득할 수 있다. 이 목적을 위하여, 바람직한 항체들을 생산하는 하이브리도마 세포들을 조직적합한 포유동물에게 주사하여 항체-생산하는 종양의 성장을 중단시킨다. 선택적으로, 동물들은 탄화수소, 특히 프리스탄(테트라메틸-펜타데칸)과 같은 미네랄 오일을 주사전이 미리 주입한다. 1주 내지 3주 후, 이들 포유동물의 체액으로부터 이들 항체들을 분리한다. 예를 들면, Balb/c 마우스의 항체-생산 비장 세포들을 가진 적합한 골수종 세포들의 융합에 의해 수득된 하이브리도마 세포들, 또는 바람직한 항체들을 생산하는 하이브리도마 세포계 Sp2/0로부터 유도된 형질감염된 세포들을 Balb/c 마우스 선택적으로 프리스탄으로 선-처리한 Balb/c 마우스의 복막으로 주사한다. 1 내지 2주 후, 복수 유체를 동물로부터 빼낸다.
전술한 기술들과 다른 기술들은 예를 들면, Kohler and Milstein , (1975) Nature 256:495-497; 미국 특허 제4,376,110호; Harlow and Lane , Antibodies : a Laboratory Manual , (1988) Cold Spring Harbor에서 논의되며, 이들 내용은 참고자료에 통합된다.
재조합 항체 분자의 준비를 위한 기술은 상기 문헌에서 설명되고 있으며, 그리고 가령: WO97/08320; 미국 특허 제5,427,908호; 미국 특허 제5,508,717호; Smith (1985) Science 225:1315-1317; Parmley and Smith (1988) Gene 73:305-318; De La Cruz et al . (1988) J Biol Chem 263:4318-4322; 미국 특허 제5,403,484호; 미국 특허 제5,223,409호; WO88/06630; WO92/15679; 미국 특허 제5,780,279호; 미국 특허 제5,571,698호; 미국 특허 제6,040,136호; Davis et al . (1999) Cancer Metastasis Rev 18(4):421-5; and Taylor et al . (1992) Nucleic Acids Res 20: 6287-6295; Tomizuka et al . (2000) Proc Natl Acad Sci USA 97(2): 722-727에서 설명하고 있으며, 이들 내용은 전문이 참고자료에 통합된다.
바람직한 항체들에 대해 세포 배양 상청액을 스크리닝하는데, 바람직하게는 CD200-발현하는 세포들의 면역흡착 착색으로, 면역블랏팅으로, 효소 면역분석, 가령 샌드위치 분석 또는 도트-분석, 또는 방사능면역분석으로 스크리닝한다.
항체들의 분석을 위하여, 배양 상청액내 또는 복수 유체내 면역글로블린은 가령, 암모늄 설페이트로 침전, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 흡습성 물질에 대하여 투석, 선택성 막을 통한 여과 또는 이와 유사한 것을 이용하여 농축한다. 필수적이거나 및/또는 바람직하다면, 이 항체들은 통상적인 크로마토그래피 방법들, 예를 들면 겔 여과, 이온-교환 크로마토그래피, DEAE-셀룰로오즈상에서 크로마토그래피 및/또는 (면역-) 친화력 크로마토그래피, 가령, CD200-발현하는 세포계로부터 유도된 하나 이상의 표면 폴리펩티드 또는 합성 CD200 단편 폴리펩티드들, 또는 Protein-A 또는 -G를 이용한 친화력 크로마토그래피를 이용하여 정제한다.
또다른 구체예는 적합한 포유동물에서 인간 CD200-단백질에 대항하는 항체를 분비하는 세포계를 준비하는 공정을 제공한다. 예를 들면 토기를 CD200-발현하는 조직 또는 세포들 또는 CD200 폴리펩티드 또는 이의 단편들로부터 모은 시료로 면역화시킨다. 당업계에 공지되어 있는 방법(가령, 참고자료에 통합된 다양한 자료에 공개된 방법들)에 따라 면역화된 토끼로부터 생산된 파아지 디스플레이 라이브러리를 구축하고, 바람직한 항체들을 산출한다.
단클론 항체들을 분비하는 하이브리도마 세포들 또한 나타낸다. The 바람직한 하이브리도마 세포들은 유전학적으로 안정적이고, 여기에서 설명된 바람직한 특이성의 단클론 항체를 분비하고, 그리고 시험관내에서 해동 및 증식에 의해 강력하게-냉동된 배양물로부터 확장시키거나 또는 생체내 복수로 확장시킨다.
또다른 구체예에서, 인간 CD200 단백질에 대항하는 단클론 항체들을 분비하는 하이브리도마 세포계를 준비하는 공정이 제공된다. 이 공정에서, 적합한 포유동물, 예를 들면 Balb/c 마우스는 CD200의 하나 이상의 폴리펩티드 또는 항원성 단편들 또는 CD200-발현하는 세포로부터 유도된 하나 이상의 폴리펩티드 또는 항원성 단편들, CD200-발현하는 세포 자체, 또는 설명된 것과 같이 정제된 폴리펩티드를 담고 있는 항원성 운반체로 면역화된다. 면역화된 포유동물의 항체-생산 세포들은 배양물에서 간단히 성장하고, 또는 적합한 골수종 세포계의 세포들과 융합된다. 융합에서 수득된 하이브리드 세포들은 클론되고, 바람직한 항체들을 분비하는 세포 클론이 선택된다. 예를 들면, CD200의 단백질 단편으로 면역화된 Balb/c 마우스의 비장 세포들은 골수종 세포계 PAI의 세포들 또는 골수종 세포계 Sp2/0-Ag 14와 융합된다. 그 다음 바람직한 항체들의 분비에 대해 수득된 하이브리드 세포들을 스크리닝하고 그리고 양성 하이브리도마 세포들을 클론한다.
하이브리도마 세포계를 준비하는 방법들은 인간 CD200의 펩티드 단편들을 수개월에 걸쳐 가령, 2 내지 4개월에 걸쳐 수차례 가령 4 내지 6회 피하 또는 복막으로 주사하여 Balb/c 마우스를 면역화시키는 것을 포함한다. 면역화된 마우스의 비장 세포를 최종 주사후 2 내지 4일에 취하여, 융합 프로모터, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 존재하에 골수종 세포계 PAI의 세포와 융합한다. 바람직하게는, 골수종 세포들은 약 30% 내지 약 50%의 분자량이 약 4000인 폴리에틸렌 글리콜을 담고 있는 용액에서 면역화된 마우스의 3 내지 20배 과량의 비장 세포와 융합된다. 융합 후, 세포들은 상기에서 설명된, 그리고 예를 들면 HAT 배지와 같은 선택 배지가 일정한 간격으로 보충된 적합한 배양 배지에서 확장되어, 정상 골수종 세포들이 바람직한 하이브리도마 세포들보다 더 성장하는 것을 방지한다.
항체들과 이의 단편들은 "키메라"일 수 있다. 키메라 항체들과 이의 항원-결합 단편들은 2개 또는 그 이상 상이한 종 (가령, 마우스와 인간)의 일부분을 포함한다. 키메라 항체들은 바람직한 특이성을 가진 마우스 가변 영역이 인간 불변 도메인 유전자 부분들에 접합되어 만들어질 수 있다(예를 들면, 미국 특허 제4,816,567호). 이러한 방식에서, 비-인간 항체들을 변형시켜 인간 임상 용도(가령, 인간 피험자에서 암을 치료하거나 또는 예방하는 방법들)에 더 적합하도록 만들 수 있다.
본 내용의 단클론 항체들은 비-인간 (가령, 마우스) 항체들의 "인간화된" 형태를 포함한다. 인간화된 또는 CDR-접목된 mAbs는 특히 인간의 치료요법적 작용제로 유용한데 그 이유는 마우스 항체들과 같이 신속하게 순환계로부터 제거되지 않고, 전형적으로 불리한 면역 반응을 야기하지 않기 때문이다. 일반적으로, 인간화 항체는 비-인간 원천으로부터 도입된 하나 이상의 아미노산 잔기를 가진다. 이러한 비-인간 아미노산 잔기는 흔히 "수입" 잔기로 칭하며, 전형적으로 "수입" 가변 도메인으로부터 취해진다. 인간화된 항체들을 준비하는 방법들은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 인간화는 Winter 및 공동 작업자들의 방법에 따라 인간 항체의 대응하는 서열에 설치류 CDR 또는 CDR 서열을 대체함으로써 기본적으로 실행될 수 있다(가령, Jones et al . (1986) Nature 321:522-525; Riechmann et al . (1988) Nature 332:323-327; and Verhoeyen et al . (1988) Science 239:1534-1536). 가령, Staelens et al . (2006) Mol Immunol 43:1243-1257을 또한 참고. 일부 구체예들에서, 비-인간 (가령, 마우스) 항체들의 인간화된 형태는 바람직한 특이성, 친화력, 및 결합 능력을 보유한 마우스, 쥐, 토끼, 또는 비-인간 영장류와 같은 비-인간 종(공여 항체)의 초가변 영역 잔기로 대체된 인간 항체들 (수령(recipient) 항체)이다. 일부 경우들에서, 인간 면역글로블린의 기본골격 영역 잔기는 또한 대응하는 비-인간 잔기로 대체된다 ("복귀(back) 돌연변이"라고 함). 더구나, 파아지 디스플레이 라이브러리는 항체 서열내 선택된 위치에서 아미노산을 변화시키는데 이용할 수 있다. 인간화 항체의 성질은 또한 인간 기본골격의 선택에 의해 영향을 받는다. 더욱 더, 인간화된 그리고 키메라화된 항체들은 예를 들면, 친화력 또는 실행기능과 같은 항체 성질들을 더 개선시키기 위하여 수령 항체 또는 공여 항체에서 볼 수 없는 잔기를 포함하도록 더 변형될 수 있다.
본 개시에서는 또한 온전한 인간 항체들이 제공된다. 용어 "인간 항체"는 인간 생식계열 면역글로블린 서열들로부터 유도된 가변 및 불변 구역들(존재하는 경우)을 보유하는 항체들을 포함한다. 인간 항체들은 인간 생식계열 면역글로블린 서열에 의해 인코드되지 않은 아미노산 잔기를 포함할 수 있다 (가령, 시험관내에서 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이들). 그러나, 용어 "인간 항체"는 마우스와 같은 또다른 포유동물 종의 생식 계열로부터 유도된 CDR 서열이 인간 기본골격 서열상에 접목된 항체들 (가령, 인간화된 항체들)을 포함하지 않는다. 온전한 인간 또는 인간 항체들은 인간 항체 유전자 (가변부 (V), 다양부(D), 결합부(J), 그리고 불변부 (C) 엑손을 운반하는)를 운반하는 유전자변형(유전자변형) 마우스로부터 유도되거나 또는 인간 세포들로부터 유도될 수 있다. 예를 들면, 면역 주사시에 내생성 면역글로블린 생산없이 인간 항체들의 전체 레퍼토리를 생산할 수 있는 유전자변형 동물(가령, 마우스)를 생산하는 것이 가능하다. 가령, Jakobovits et al. (1993) Proc Natl Acad Sci USA 90:2551; Jakobovits et al . (1993) Nature 362:255-258; Bruggemann et al . (1993) Year in Immunol 7:33; and Duchosal et al . (1992) Nature 355:258 참고. 유전자변형 마우스 균주는 재배열안된 인간 면역글로블린 유전자로부터 유전자 서열을 담고 있을 수 있도록 조작될 수 있다. 인간 서열들은 인간 항체들의 경쇄 및 중쇄를 모두 코드할 수 있고 그리고 인간에서와 유사하게 광범위한 항체 레파토리를 제공하도록 재배열을 하는, 마우스에서 정확하게 기능을 할 수 있다. 유전자변형 마우스는 특정 항체들과 이들을 인코드하는 RNA의 다양한 배열을 만들기 위하여 표적 단백질(가령, 인간 CD200 단백질, 이의 단편들, 또는 CD200 단백질을 발현하는 세포들)로 면역화될 수 있다. 이러한 항체들의 항체 쇄 성분들을 인코드하는 핵산은 동물로부터 디스플레이 벡터로 클론될 수 있다. 전형적으로, 중쇄 및 경쇄 서열들을 인코드하는 핵산의 별도 집합을 클론하고, 그 다음 별도 집단들은 벡터로 삽입시 복합되어, 벡터의 임의의 주어진 복사체는 중쇄 및 경쇄의 무작위 복합물을 제공받는다. 이 벡터는 벡터를 포함하는 디스플레이 패키지의 외측 표면상에서 어셈블리되고 디스플레이될 수 잇도록 항체 쇄를 발현하도록 기획된다. 예를 들면, 항체 쇄는 파아지의 외측 표면으로부터 파아지 피복 단백질을 가진 융합 단백질로 발현될 수 있다. 그 다음, 디스플레이 패키지는 표적에 항체 결합을 나타내는 것에 대해 스크리닝될 수 있다.
더구나, 인간 항체들은 파아지-디스플레이 라이브러리로부터 유도될 수 있다(Hoogenboom et al . (1991) J Mol Biol 227:381; Marks et al . (1991) J Mol Biol 222:581-597; and Vaughan et al . (1996) Nature Biotech 14:309 (1996)). 합성 파아지 라이브러리는 합성 인간 항체 V-영역의 무작위 복합들을 이용하도록 만들어질 수 있다. 항원의 선택에 의해 V-영역이 실재 인간과 매우 유사하도록 온전한 인간 항체들이 만들어 질 수 있다. 가령, 미국 특허 제6,794,132호, 제6,680,209호, 제4,634,666호, 그리고 Ostberg et al . (1983) Hybridoma 2:361-367, 이들 각 내용은 전문이 참고자료에 통합된다.
인간 항체들의 생성은 Mendez et al . (1998) Nature Genetics 15:146-156, and Green and Jakobovits (1998) J Exp Med 188:483-495을 또한 참고하며, 이 개시 내용은 전문이 참고자료에 통합된다. 인간 항체들은 미국 특허 제5,939,598호; 제6,673,986호; 제6,114,598호; 제6,075,181호; 제6,162,963호; 제6,150,584호; 제6,713,610호; 그리고 제6,657,103호 뿐만 아니라 U.S. 특허 출원 공개 20030229905 A1, 20040010810 A1, 20040093622 A1, 20060040363 A1, 20050054055 A1, 20050076395 A1, 및 20050287630 A1에서 추가 논의되며 그리고 정확하게 서술되고 있다. 또한 국제 특허 출원 공개 WO 94/02602, WO 96/34096, 및 WO 98/24893, 그리고 유럽 특허 제EP 0 463 151 B1호 참고. 이들 각 언급된 특허, 출원 및 자료의 내용은 전문이 참고자료에 통합된다.
대안 방법으로, GenPharm International, Inc.을 포함하는 다른 곳들은 , "minilocus" 방법을 이용하였다. "minilocus" 방법에서, 외생성 Ig 위치는 Ig 위치의 조작(개별 유전자)의 포함을 통하여 흉내낸다. 따라서, 하나 이상 VH 유전자들, 하나 이상의 DH 유전자들, 하나 이상의 JH 유전자들, mu 불변 구역, 그리고 제 2 불변 구역 (바람직하게는 감마 불변 구역)은 동물로 삽입을 위한 구조체로 형성된다. 이 방법은 가령, 미국 특허 제5,545,807호; 제5,545,806호; 제5,625,825호; 제5,625,126호; 제5,633,425호; 제5,661,016호; 제5,770,429호; 제5,789,650호; 제5,814,318호; 제5,591,669호; 제5,612,205호; 제5,721,367호; 제5,789,215호; 제5,643,763호; 제5,569,825호; 제5,877,397호; 제6,300,129호; 제5,874,299호; 제6,255,458호; 그리고 제7,041,871호에서 설명되며, 각 내용은 참고자료에 통합된다. 또한 유럽 특허 제0 546 073 B1호, 국제 특허 출원 공개 번호 WO 92/03918, WO 92/22645, WO 92/22647, WO 92/22670, WO 93/12227, WO 94/00569, WO 94/25585, WO 96/14436, WO 97/13852, 및 WO 98/24884 또한 참고, 이들 각 내용은 전문이 참고자료에 통합된다. Taylor et al . (1992) Nucleic Acids Res 20: 6287; Chen et al . (1993) Int Immunol 5: 647; Tuaillon et al . (1993) Proc Natl Acad Sci USA 90: 3720-4; Choi et al . (1993) Nature Genetics 4: 117; Lonberg et al . (1994) Nature 368: 856-859; Taylor et al . (1994) International Immunology 6: 579-591; Tuaillon et al . (1995) J. Immunol . 154: 6453-65; Fishwild et al . (1996) Nature Biotechnology 14: 845; 및 Tuaillon et al . (2000) Eur J Immunol 10: 2998-3005 참고, 이들 각 내용은 전문이 참고자료에 통합된다.
특정 구체예들에서, 탈면역화된 항-CD200 항체들 또는 이의 항원-결합 단편들이 제공된다. 탈면역화된 항체들 또는 이의 항원-결합 단편들은 비-면역원성 또는 면역원성이 덜한 항체 또는 이의 항원-결합 단편들을 주어진 종들에게 제공하도록 변경된 것들이다. 탈-면역화는 당업계에 공지되어 있는 다양한 기술중 임의의 것들 이용하여 항체 또는 이의 항원-결합 단편들을 변형함으로써 이루어질 수 있다(가령, PCT 공개 번호 WO 04/108158 및 WO 00/34317). 예를 들면, 항체 또는 이의 항원-결합 단편들은 이 항체 또는 이의 항원-결합 단편들의 아미노산 서열내 잠재적 T 세포 에피토프 및/또는 B 세포 에피토프를 확인하고, 그리고 이 항체 또는 이의 항원-결합 단편들로부터 예를 들면, 재조합 기술을 이용하여 하나 이상의 잠재적인 T 세포 에피토프 및/또는 B 세포 에피토프를 제거함으로써 탈면역화될 수 있다. 그 다음 변형된 항체 또는 이의 항원-결합 단편들은 선택적으로 생산되고, 그리고 예를 들면, 결합 친화력과 같은 하나 이상의 바람직한 생물학적 활성을 유지하지만, 면역원성은 감소된 항체들 또는 이의 항원-결합 단편들을 확인하기 위하여 테스트된다. 잠재적인 T 세포 에피토프 및/또는 B 세포 에피토프를 확인하는 방법들은 당업계에 공지되어 있는 기술들, 예를 들면, 계산 방법들(가령, PCT 공개 번호 WO 02/069232 참고), 시험관내에서 또는 in silico 기술, 그리고 생물학적 분석들 또는 물리적 방법들(예를 들면, MHC 분자에 대한 폴리펩티드의 결합 측정, 이 항체 또는 이의 항원-결합 단편들을 수용하기 위하여 종으로부터 T 세포 수용체들에 펩티드:MHC 복합체 결합의 측정, 항체 또는 이의 항원-결합 단편들을 수용하기 위하여 종의 MHC 분자를 가진 유전자변형 동물을 이용하여 단백질 또는 이의 펩티드 부분들을 테스트, 또는 항체 또는 이의 항원-결합 단편들을 수용하기 위하여 종의 면역계 세포들로 재구성된 유전자변형 동물들을 테스트, 등등)을 이용하여 실행될 수 있다. 다양한 구체예들에서, 여기에서 설명된 탈면역화된 항-CD200 항체들은 탈면역화된 항원-결합 단편들, Fab, Fv, scFv, Fab' 그리고 F(ab')2, 단클론 항체들, 뮤린 항체들, 공작된(engineered) 항체들 (예를 들면, 키메라, 1회 쇄, CDR-접목된, 인간화된, 온전한 인간 항체들, 그리고 인위적으로 선택된 항체들), 합성 항체들 및 반-합성 항체들을 포함한다.
일부 구체예들에서, 항-CD200 항체 또는 CD200 단백질-발현하는 세포계의 중쇄 가변 도메인 및/또는 경쇄 가변 도메인을 코딩하는 삽입체를 포함하는 재조합 DNA를 만든다. 용어 DNA는 코딩 단일 가닥 DNAs, 상기 코딩 DNAs 및 이에 대한 보체 DNAs를 포함하는 이중 가닥 NDA, 또는 이들 보체 DNA(단일 가닥) 자체를 포함한다.
더욱 더, 항-CD200 항체들의 중쇄 가변 도메인 및/또는 경쇄 가변 도메인을 인코드 하는 DNA, 또는 CD200-발현하는 세포계는 중쇄 가변 도메인 및/또는 경쇄 가변 도메인를 코딩하는 고유 DNA 서열, 또는 이의 돌연변이체를 포함하도록 효소적으로 또는 화학적으로 합성할 수 있다. 상기 언급된 항체들의 중쇄 가변 도메인 및/또는 경쇄 가변 도메인을 인코드하는 DNA 이며, 이때 하나 이상의 아미노산은 결손되거나, 삽입되거나 또는 하나 이상의 다른 아미노산으로 교환된다. 바람직하게는 이러한 변경(들)은 인간화 및 발현 최적화 용도에서 항체의 중쇄 가변 도메인 및/또는 경쇄 가변 도메인의 CDR 외부에 있다. 용어 돌연변이 DNA는 하나 이상의 뉴클레오티드가 동일한 아미노산을 코딩하는 새로운 코드를 가진 다른 뉴클레오티드로 대체된 침묵 돌연변이를 또한 포함한다. 용어 돌연변이 서열은 축퇴 서열을 또한 포함한다. 축퇴 서열은 무제한의 뉴클레오티드가 원래 인코드된 아미노산 서열의 변화를 초래하지 않고 다른 뉴클레오티드로 대체된 유전자 코드의 의미의 축퇴다. 이러한 축퇴 서열들은 중쇄 뮤린 가변 도메인 및/또는 경쇄 뮤린 가변 도메인의 최적 발현을 얻기 위하여 상이한 제한효소 절단 부위 및/또는 특정 숙주, 특히 대장균에 바람직한 특정 코돈의 빈도로 인하여 유용할 수 있다.
용어 돌연변이는 당업계에 공지되어 있는 방법에 따라 고유 DNA의 시험관내 돌연변이 생성에 의해 수득된 DNA 돌연변이체를 포함하는 의도를 가진다.
완전한 사량체 면역글로블린 분자들의 어셈블리와 키메라 항체들의 발현을 위하여, 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 코딩하는 재조합 DNA 삽입체는 중쇄 및 경쇄 불변 도메인을 인코드하는 대응하는 DNA와 융합되고, 그 다음 예를 들면, 하이브리드 벡터로 통합 후, 적합한 숙주 세포들안으로 전달된다.
인간 불변 도메인 IgG, 예를 들면 γ1, γ2, γ3 또는 γ4, 특정 구체예들에서 γ1 또는 γ4에 융합된 항-CD200 항체 또는 CD200-발현하는 세포계의 중쇄 뮤린 가변 도메인을 코딩하는 삽입체를 포함하는 재조합 DNA를 이용할 수 있다. 인간 불변 도메인 또는 , 바람직하게는 에 융합된 항체의 경쇄 뮤린 가변 도메인을 코딩하는 삽입체를 포함하는 재조합 DNA가 또한 제공된다.
또다른 구체예는 재조합 폴리펩티드를 코딩하는 재조합 DNA에 관계하는데, 여기서 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인은 숙주 세포내에서 항체의 프로세싱을 돕는 신호서열 및/또는 항체의 정제를 돕는 펩티드를 인코드하는 DNA 서열 및/또는 절단 부위 및/또는 펩티드 스페이스 및/또는 작용제를 선택적으로 포함하는 스페이스(spacer) 군에 의해 연결된다. 작용제를 코딩하는 DNA는 진단 또는 치료 용도에 유용한 작용제를 코딩하는 DNA를 의도한다. 따라서, 독소 또는 효소인 작용제 분자, 특히 프로드럭의 활성화를 촉진시킬 수 있는 효소인 작용제가 바람직하다. 이러한 작용제를 인코딩하는 DNA는 자연적으로 발생되는 효소 또는 독소를 인코드하는 DNA의 서열 또는 이의 돌연변이를 가질 수 있으며, 이는 당업계에 공지되어 있는 방법들에 의해 준비될 수 있다.
따라서, 본 발명의 단클론 항체들 또는 항원-결합 단편들은 예를 들면, 치료요법적 작용제 또는 탐지가능한 라벨에 콘쥬게이트되지 않은 네이키드(naked) 항체들 또는 항원-결합 단편들일 수 있다. 대안으로, 단클론 항체 또는 항원-결합 단편은 작용제, 예를 들면, 세포독성 작용제, 소(small) 분자, 호르몬, 효소, 성장 인자, 사이토킨, 리보자임, 펩티드모방체, 화확물질, 프로드럭, 코딩 서열들(가령, 안티센스, RNAi, 유전자-표적화 구조체들, 등등)을 포함하는 핵산 분자, 또는 탐지가능한 라벨 (가령, NMR 또는 X-ray 대조 작용제, 형광 분자, 등등)등에 콘쥬게이트될 수 있다. 특정 구체예들에서, 항-CD200 항체 또는 항원-결합 단편 (가령, Fab, Fv, 단일-쇄 scFv, Fab', 및 F(ab')2)은 이 항체 또는 항원-결합 단편의 반감기를 증가시키는 분자(상기 참고)에 연결된다.
포유동물 세포들내에서 클론된 경쇄 및 중쇄 유전자의 발현에 이용가능한 몇 가지 가능한 벡터 시스템들이 있다. 벡터중 한 분류는 숙주 세포 게놈으로 바람직한 유전자 서열의 통합에 의존한다. 대장균 gpt (Mulligan and Berg (1981) Proc Natl Acad Sci USA , 78:2072-2076) 또는 Tn5 neo (Southern and Berg (1982) J Mol Appl Genet 1:327-341)와 같은 약물 저항성 유전자를 동시에 도입시킴으로써 안정적으로 통합된 DNA를 가진 세포를 선택할 수 있다. 선택가능한 지표 유전자는 발현될 DNA 유전자 서열들에 연결되거나, 또는 공동-형질감염에 의해 동일한 세포로 도입될 수 있다(Wigler et al . (1979) Cell 16:777-785). 두 번째 부류의 벡터는 자가 복제가능한 능력을 염색체외 플라스미드에 부여하는 DNA 요소들을 이용한다. 이들 벡터는 가령, 소 파필로마바이러스(Sarver et al . (1982) Proc Natl Acad Sci USA , 79:7147-7151), 폴리오마 바이러스 (Deans et al . (1984) Proc Natl Acad Sci USA 81:1292-1296), 또는 SV40 바이러스 (Lusky and Botchan (1981) Nature 293:79-81)와 같은 동물 바이러스들로부터 유도될 수 있다.
면역글로블린 cDNA는 항체 단백질을 인코드하는 성숙 mRNA를 나타내는 서열만으로 구성되기 때문에, 유전자의 전사를 조절하고, RNA의 프로세싱하는 추가 유전자 발현 요소들이 면역글로블린 mRNA의 합성에 요구된다. 이들 요소들은 접합 신호들, 유도성 프로모터를 포함하는 전사 프로모터, 인헨서, 그리고 종료 신호를 포함할 수 있다. 이러한 요소들을 통합하는 cDNA 발현 벡터들은 Okayama and Berg (1983) Mol Cell Biol 3:280-289; Cepko et al . (1984) Cell 37:1053-1062; and Kaufman (1985) Proc Natl Acad Sci USA 82:689-693에서 설명하는 것들을 포함한다.
본 개시에서 명백해지는 것과 같이, 항-CD200 항체들은 복합 요법을 포함하는 치료법(가령, 암 치료용 요법) 뿐만 아니라 질환 진행의 모니터링에 이용될 수 있다.
본 개시의 치료요법적 구체예들에서, 이중특이적 항체들을 고려한다. 이중특이적 항체들은 단클론, 바람직하게는 최소한 2가지 상이한 항원에 대한 결합 특이성을 가지는 인간 또는 인간화된, 항체들이다. 이 경우, 결합 특이성중 하나는 세포(가령, 면역 세포)상의 CD200 항원에 대한 특이성이며, 다른 하나의 특이성은 다른 항원, 바람직하게는 세포-표면 단백질 또는 수용체 또는 수용체 아단위에 대한 특이성이다.
이중특이적 항체들을 만드는 방법들은 당업계 당업자의 범위내에 있다. 전통적으로, 이중특이적 항체들의 재조합 생선은 2개 면역글로블린 중쇄/경쇄 쌍들의 공동-발현에 기초하며, 이때 2개 중쇄는 상이한 특이성을 가진다 (Milstein and Cuello (1983) Nature 305:537-539). 바람직한 결합 특이성을 가지는 항원 가변 도메인 (항체-항원 복합 부위)은 면역글로블린 불변 도메인 서열에 융합될 수 있다. 융합은 바람직하게는 힌지, CH2, 및 CH3 영역의 최소 일부분을 포함하는 면역글로블린 중쇄 불변 도메인과 이루어진다. 면역글로블린 중쇄 융합과 그리고 바람직한 경우, 면역글로블린 경쇄를 인코드하는 DNA를 별도 발현 벡터로 삽입시키고, 그리고 적합한 숙주 유기체로 공동-형질감염시킨다. 이중특이적 항체들을 만드는 현재 공지된 방법의 추가 상세한 설명은 가령, Suresh et al . (1986) Methods Enzymol 121:210-228; PCT 공개번호 WO 96/27011; Brennan et al . (1985) Science 229:81-83; Shalaby et al . J Exp Med (1992) 175:217-225; Kostelny et al . (1992) J Immunol 148(5):1547-1553; Hollinger et al . (1993) Proc Natl Acad Sci USA 90:6444-6448; Gruber et al . (1994) J Immunol 152:5368-5474; and Tutt et al . (1991) J Immunol 147:60-69를 참고한다. 이중특이적 항체들은 또는 교차-연결된 또는 이형콘쥬게이트 항체들을 포함한다. 이형콘쥬게이트 항체들은 임의의 통상적인 교차 연결 방법들을 이용하여 만들 수 있다. 적합한 교차 연결 작용제는 당업계에 공지되어 있고, 그리고 다수의 교차 연결 기술과 함께 미국 특허 제4,676,980에 개시되어 있다.
재조합 세포 배양물로부터 직접적으로 이중특이적 항체 단편들을 만들고 분리하는 다양한 기술들 또한 설명되어 있다. 예를 들면, 이중특이적 항체들은 류신 지퍼를 이용하여 만들었다. 가령, Kostelny et al . (1992) J Immunol 148(5):1547-1553 참고. Fos 및 Jun 단백질들로부터 류신 지퍼 폴리펩티드들은 유전자 융합에 의해 2개의 상이한 항체들의 Fab'부분에 연결될 수 있다. 항체 동종이량체(homodimers)는 힌지 영역에서 환원되어 단량체를 형성하고, 그 다음 재-산화되어 항체 이종이량체(heterodimers)를 만든다. 이 방법은 또한 항체 동종이량체의 생산에 이용될 수 있다. 이중특이적 항체 단편들을 만들기 위한 대안 기전으로 Hollinger et al . (1993) Proc Natl Acad Sci USA 90:6444-6448에서 설명하는 "디아바디(diabody)" 기술이 제공된다. 이 단편들은 경쇄 가변 도메인(VL)과 길이가 너무 짧아서 동일한 쇄 상에 있는 두 개 도메인 사이에 쌍을 허용하지 않는 링커에 의해 경쇄 가변 도메인(VL)에 연결된 중쇄가변 도메인 (VH)을 포함한다. 따라서, 한 개 단편의 VH 및 VL 도메인은 또다른 단편의 보체 VL 및 VH 도메인과 쌍을 이루도록 강요받고, 이에 의해 두 개의 항원-결합 부위가 형성된다. 단일-쇄 Fv(scFv)를 이용하여 이중특이적 항체 단편들을 만드는 또다른 전력 또한 보고되었다. 가령, Gruber et al . (1994) J Immunol 152:5368-5374 참고. 대안으로, 항체들은 가령, Zapata et al . (1995) Protein Eng 8(10):1057-1062에서 설명하는 것과 같이 "선형(linear) 항체"일 수 있다. 간략하게 설명하면, 이들 항체들은 항원 결합 영역의 쌍을 형성하는 직렬식 Fd 부분들(VH-CH1-VH-CH1)을 포함한다. 선형 항체들은 이중특이적 또는 단일특이적 일수 있다.
본 개시는 또한 Wu et al . (2007) Nat Biotechnol 25(11):1290-1297에서 설명한 것과 같이 4가 이중 가변 도메인 면역글로블린 (DVD-Ig) 분자와 같은 이중특이적 항체들의 가변 형을 포함한다. DVD-Ig 분자들은 상이한 두 개 부모항체들로부터 상이한 2개 경쇄 가변 도메인(VL)이 직접적으로 직렬로 연결되거나 또는 재조합 DNA 기술에 의해 짧은 링커를 통하여 경쇄 불변 도메인에 의해 연결되도록 기획된다. 2개 부모항체들로부터 DVD-Ig 분자들을 만드는 방법등은 가령, PCT 공개 번호. WO 08/024188 및 WO 07/024715에 설명되어 있으며, 이의 각 내용은 전문이 참고자료에 통합된다.
일부 구체예들에서, 항-CD200 항체들은 가령, 순환계, 가령, 혈액, 혈청 또는 기타 조직들에서 항체 차제의 안정화 및/또는 보유를 개선시키는 모이어티로 변형될 수 있다. 예를 들면, 여기에서 설명된 항-CD200 항체는 가령, Lee et al . (1999) Bioconjug Chem 10(6): 973-8; Kinstler et al . (2002) Advanced Drug Deliveries Reviews 54:477-485; and Roberts et al . (2002) Advanced Drug Delivery Reviews 54:459-476에서 설명된 것과 같이 PEGyl(페길)화될 수 있다. 안정화 모이어티는 피험자의 체내(가령, 혈액 또는 조직)에서 항체의 안정성 또는 유지를 최소한 1.5배 (가령, 최소한 2배, 5배, 10배, 15배, 20배, 25배, 30배, 40배, 또는 50배 또는 그 이상) 개선시킬 수 있다.
생물학적 시료 및 시료 수거
여기에서 설명된 방법에 사용하기 위한 적합한 생물학적 시료는 임의의 생물학적 유체, 세포들, 또는 조직 또는 이의 분획물의 집단을 포함하며, 시료는 하나 이상의 백혈구 세포들 및/또는 하나 이상의 적혈구 세포들을 포함한다. 생물학적 시료는 예를 들면, 피험자 (가령, 인간과 같은 포유동물)로부터 수득된 견본 또는 이러한 피험자로부터 유도될 수 있다. 예를 들면, 시료는 생검에 의해 얻은 조직 단편들이거나, 또는 조직 배양물에 있는 또는 조직배양물에 적응된 세포들일 수 있다. 생물학적 시료는 뇨, 전혈 또는 이의 분획물(가령, 혈장), 타액, 정액, 가래, 뇌 척수액, 눈물 또는 점액과 같은 생물학적 유체일 수도 있다. 생물학적 시료는 바람직할 경우, 특정 세포 유형을 포함하는 분획물로 더 분획될 수 있다. 예를 들면, 전체 혈액 시료는 적혈액세포들 또는 백혈액세포들 (백혈구)와 같은 특정 유형의 혈액세포들을 포함하는 분획물로 분획될 수 있다. 바람직한 경우, 생물학적 시료는 조직 및 유체 시료의 복합물과 같이 피험자의 상이한 생물학적 시료의 복합물일 수 있다.
생물학적 시료들은 피험자, 가령, 암(가령, B-CLL), 염증성 장애, 또는 골 질환(가령, CD200-연합된 골 질환)을 가진, 암(가령, B-CLL), 염증성 장애, 또는 골 질환(가령, CD200-연합된 골 질환)을 가진 것으로 의심되는 또는 암(가령, B-CLL), 염증성 장애, 또는 골 질환(가령, CD200-연합된 골 질환)이 발달할 위험에 처해있는 피험자로부터 수득할 수 있다. 생물학적 시료를 얻는 예시적인 방법은 가령, 정맥절개술(phlebotomy), 스왑(가령, 구강 스왑(swab)), 세척(lavage), 또는 미세 바늘 흡출 생검 과정을 포함하지만, 생물학적 시료를 얻는 임의의 적합한 방법을 이용할 수 있다. 미세 바늘 흡출에 허용되는 조직의 비-제한적인 예는 림프절, 폐, 갑상선, 유방, 그리고 간을 포함한다. 생물학적 시료는 또한 골수로부터 수득할 수 있다. 시료는 또한 가령, 현미수술(microdissection) (가령, 레이져 봉합 현미수술(LCM) 또는 레이져 현미수술(LMD)), 방광 세척, 도말(smear) (PAP 도말), 또는 도관 세척(ductal lavage)으로 수거할 수 있다.
생물학적 시료내 세포들의 활성 또는 일체성을 유지시키는 시료를 얻고 및/또는 보관하는 방법들은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 생물학적 시료는 적합한 완충액 및/또는 억제제(프로테아제 억제제 포함)와 같은 하나 이상의 추가 작용제와 더 접촉할 수 있으며, 이때 작용제는 세포들에서의 변화 (가령, 삼투압 또는 pH의 변화) 또는 세포 표면 단백질들 (가령, GPI-연결된 단백질들)의 변성 또는 세포들의 표면에 있는 GPI 모이어티의 변화를 유지시키는 또는 최소화시키는 것을 의미한다. 이러한 억제제는 예를 들면, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 에틸렌 글리콜 테트라아세트산(EGTA)과 같은 킬레이터, 프로테아제 억제제 such as 페닐메틸술포닐 플로라이드(PMSF), 아프로티닌 및 루펩틴과 같은 프로테아제 억제제를 포함한다. 전체 세포들을 보관하거나 또는 조작하기 위한 적합한 완충액 및 조건들은 가령, Pollard and Walker (1997), " Basic Cell Culture Protocols ," volume 75 of Methods in Molecular biology, Humana Press ; Masters (2000) " Animal Cell Culture : a practical approach ," volume 232 of Practical approach series , Oxford University Press ; and Jones (1996) " Human cell culture protocols ," volume 2 of Methods in molecular medicine , Humana Press에서 설명된다.
시료는 또한 간섭 물질을 제거하거나 간섭물질의 존재를 최소화하도록 처리될 수 있다. 예를 들면, 생물학적 시료는 관심 대상이 아닌 하나 이상의 물질들(가령, 세포들)을 제거하기 위하여 분획하거나 또는 정제할 수 있다. 생물학적 시료를 분획하거나 또는 정제하는 방법들은 유동 세포 분석법, 형광 활성화된 세포 소팅 및 침강을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
생체지표들 및 이용
발명자들은 인간에게 투여된 항-CD200 항체에 의해 인간에게서 바람직한 면역조절 효과의 생성과 일치되는 몇 가지 생체지표들을 확인하고 제공하였다. 여기에서 이용된 것과 같이,"바람직한 면역조절 효과", "항-CD200 항체-연합된 면역조절 효과"그리고 문법적으로 유사한 용어들은 인간에게 투여된 항-CD200 항체의 생물학적 활성에 기인하는 인간에게서 측정가능한 바람직한 면역조절 효과를 나타낸다. 예를 들면, 발명자들은 항-CD200 항체를 인간에 투여한 후, the 농도 of 순환 CD200+ 림프구 (가령, 가령, CD200+/CD4+ T 세포들 및/또는 활성화된 CD200+/CD4+ T 세포들을 포함하는 CD200+ T 세포들의 부분집합들)의 농도는 혈액내 이들 세포들의 농도 감소로 측정된 것과 같인 인간에게서 감소된다는 것을 관찰하였다. 항-CD200 항체를 투여할 때, 최소한 한 가지의 백혈구 부분집합(가령, CD4+ T 세포들)에 의해 CD200R의 발현 수준이 증가된다는 것도 관찰하였다. 임의의 특정 이론 또는 작용 기전에 결부되지는 않지만, 이들 하나 이상의 생체지표들에서 변화(가령, 증가 또는 감소)에 대해 항-CD200 항체로 처리된 환자를 모니터링하는 것은 다른 것보다 항-CD200 항체가 이 항체가 투여된 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들 수 있는지를 판단하는데 유용하다고 믿는다. 더욱이, 하나 이상의 생체지표들의 변화를 모니터링하는 것은 인간에게서 항체의 면역조절 효과가 질환에서 임상적으로 의미있는 효과를 얻는데 충분하기 때문에(가령, 암과 같은 질환을 치료하는데 충분한) 사말리주마브와 같은 항-CD200 항체의 투약량 - 역치 투약량 (또는 투약 일정)을 확인하는데 또한 유용할 것이다.
사말리주마브가 투여된 몇몇 B-CLL 환자들은 말초 혈구수와 CT 스캔의 연속 평가로 측정된 것과 같이 임상적으로 안정적인 또는 개선된 질환을 나타내었다. 항체의 바람직한 면역조절 효과는 여기에서 설명된 하나 이상의 생체지표들에서 변화 (가령, 증가 또는 감소)로 변영된 것과 같이 이들 모든 환자에서 관찰되었다. 따라서, 본 발명에 따르면, 항-CD200 항체 (가령, 실행기능이 변경된 또는 실행기능이 없는 가변 항-CD200 항체)가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과(가령, 항-CD200 항체-연합된 면역조절 효과)를 만들었는지를 판단하기 위하여(그리고 이에 의해 다른 것보다 항체의 면역조절 활성을 통하여 환자의 치료에 영향을 주는 충분한 양의 항체를 인간에게 투여하기 위하여), 의사는 항-CD200 항체가 투여된 인간의 혈액 시료내 CD200+ 백혈구(가령, T 세포들)의 농도를 측정할 수 있다. 대조군 혈액 시료에서 CD200+ 백혈구(가령, T 세포들)의 농도와 비교하였을 때, 혈액 시료내 CD200+ 백혈구(가령, T 세포들) 농도 감소는 항-CD200 항체 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다. 일부 구체예들에서, 의사는 혈액 시료내 CD200+ 백혈구(가령, T 세포들)의 농도를 직접 측정할 필요는 없다. 예를 들면, (i) 이 항체가 투여된 인간의 혈액 시료내 CD200+ 백혈구(가령, T 세포들)의 농도와 (ii) 대조군 CD200+ 백혈구 농도에 관한 정보를 제공받은 의사(가령, 전문의 또는 진단 과학자 또는 기술자)는 이러한 정보 가령, CD200+ 백혈구(가령, T 세포들) in the 혈액 시료내 CD200+ 백혈구(가령, T 세포들)의 농도와 대조군 시료내 이러한 세포들의 농도를 비교한 정보를 이용하여 이 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는 지를 결정할 수 있는데, 여기서 CD200+ 백혈구(가령, T 세포들)의 대조군 농도와 비교하여 혈액 시료내 CD200+ 백혈구(가령, T 세포들)의 농도 감소는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다.
CD200+ 세포들 (가령, CD200+ T 세포들)의 농도를 측정하는 방법들은 당업계에 공지되어 있고, 다른 방법들중에 유동 세포분석법을 포함한다. 가령, Chen et al . (2009) Mol Immunol 46(10):1951-1963 참고. CD200+ T 세포들의 탐지 및/또는 측정하는 적합한 방법 또한 작업 실시예에서 제공한다. 일부 구체예들에서, 의사들은 CD200+ 백혈구(가령, T 세포들)의 특정 부분집합의 세포들의 농도를 위하여 치료후 환자(이미 항-CD200 항체가 투여된)로부터 수득한 생물학적 시료를 조사할 수 있다. 예를 들면, 의사는 치료후 환자의 생물학적 시료에 존재하는 CD200+/CD4+ T 세포들 및/또는 활성화된 CD200+/CD4+ T 세포들의 농도를 결정할 수 있다. 일부 구체예들에서, 의사는 CD200+/CD8+ 세포들의 농도를 측정할 수 있다. 각 경우에서, 주어진 부분집합의 CD200+ T 세포들의 농도가 동일한 조직학적 유형의 CD200+ T 세포들의 대조군 농도와 비교하였을 때 감소되었다는 것은 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다.
상기에서 설명한 것과 같이, 항-CD200 항체 (가령, 실행기능이 감소된 또는 없는 가변 항-CD200 항체)가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는지의 판단은 대조군 시료내 CD200+ 세포들의 농도와 비교하여 항-CD200 항체 투여후 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ T 세포들의 농도(치료후 CD200+ T 세포 농도)를 비교하여 실행할 수 있다. 일부 구체예들에서, 대조군 시료는 환자 항-CD200 항체를 투여하지 전 환자로부터 얻는다. 일부 구체예들에서, 대조군 시료 는 가령, 항-CD200 항체를 투여한 적이 없는 건강한 한 명 이상의 개인(가령, 2명, 3명, 4명, 5명, 6명, 7명, 8명, 9명, 10명, 15명, 20명, 25명, 30명, 35명, 또는 40명 또는 그 이상)으로부터 수득한 시료 모음일 수 있다(또는 이에 근거할 수 있다) (가령, 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 세포들의 대조군 농도는 항-CD200 항체들을 투여받지 않았던 환자들로부터 수득한 하나 이상의 대조군 시료내 이들 세포들의 평균 농도일 수 있다). 일부 구체예들에서, 이 대조군 시료는 가령, 동일한 암 또는 상이한 유형의 암을 앓고 있지만 항-CD200 항체를 투여한 적이 없는 한 명 이상의 개인(가령, 2명, 3명, 4명, 5명, 6명, 7명, 8명, 9명, 10명, 15명, 20명, 25명, 30명, 35명, 또는 40명 또는 그 이상)으로부터 수득한 시료 모음일 수 있다(또는 이에 근거할 수 있다). 예를 들면, 항-CD200 항체가 투여된 인간에게서 이 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는 지를 판단하기 위하여, 의사는 항-CD200 항체를 투여받지 않은 인간 또는 인간의 생물학적 시료내 항-CD200 항체의 최소한 탐지가능한 수준을 보유하지 않는 인간에 존재하는 동일한 조직학적 유형의 CD200+ T 세포들의 전형적인 또는 평균 농도에 치료후 CD200+ T 세포 농도를 비교할 수 있다.
일부 구체예들에서, 치료후 CD200+ T 세포 농도가 대조군 농도보다 최소한 5% 낮다는 것은 항-CD200 항체가 투여된 인간에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났음을 나타낸다. 일부 구체예들에서, 치료후 CD200+ T 세포 농도가 대조군 농도보다 최소한 10% (가령, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 또는 80% 이상)이상 낮다는 것은 항-CD200 항체가 투여된 인간에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났음을 나타낸다.
일부 구체예들에서, 항-CD200 항체 (가령, 실행기능이 변경된 또는 실행기능이 없는 가변 항-CD200 항체)가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는지의 판단은 치료후 CD200+ T 세포 농도가 인간에서 항-CD200 항체에 의해 바람직한 면역조절 효과의 발생을 표시하는 예정된 범위에 속하는지를 조회함으로써 실행될 수 있다. 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는지의 판단은 주어진 조직학적 유형의 CD200+ T 세포에 대한 치료후 CD200+ T 세포 농도가 예정된 컷오프(cut-off) 값 위로 또는 아래에 있는 지를 조회하는 것을 포함한다. 컷오프(cut-off) 값은 전형적으로 주어진 조직학적 유형의 CD200+ T 세포들의 위 또는 아래 농도는 인간에서 항-CD200 항체에 의해 만들어진 바람직한 면역조절 효과의 생성을 나타내는 특정 표현형의 표시로 간주된다.
일부 구체예들에서, 항-CD200 항체 (가령, 실행기능이 변경된 또는 실행기능이 없는 가변 항-CD200 항체)가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는지 (그리고 이 항체로 인하여 다른 여러 가지 중 이의 면역요절 활성을 통하여 환자의 치료에 영향을 주는데 충분한 항체의 양이 인간에게 투여된)를 판단하기 위하여, 의사는 항-CD200 항체가 투여된 인간의 혈액 시료내 T 세포들 (가령, CD4+ T 세포들, CD8+ T 세포들, 또는 활성화된 CD4+ T 세포들)에 의한 CD200의 발현을 정량화할 수 있다. 혈액 시료내 T 세포들에 의한 CD200의 발현 수준이 대조군 혈액 시료내 동일한 조직학적 유형의 T 세포들에 의한 CD200의 발현 수준과 비교하여 감소되었다면 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다. 상기에서 설명한 것과 같이, 의사는 혈액 시료내 T 세포들에 의한 CD200의 발현 수준을 직접적으로 측정할 필요는 없다. 예를 들면, (i) 항체가 투여된 인간의 혈액 시료내 T 세포들에 의한 CD200의 발현 수준 그리고 (ii) 대조군 혈액 시료내 T 세포들에 의한 CD200의 발현 수준에 대한 정보를 제공받은 의사는 이 정보 가령, 혈액 시료내 T 세포들에 의한 CD200의 발현 수준과 대조군 시료내 혈액 시료내 T 세포들에 의한 CD200의 발현 수준을 비교하여 이 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는 지를 판단할 수 있는데, 여기서 혈액 시료내 T 세포들에 의한 CD200의 발현 수준이 대조군 혈액 시료내 동일한 조직학적 유형의 T 세포들에 의한 CD200의 발현 수준과 비교하여 감소되었다면 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다. 세포들 (가령, T 세포들와 같은 백혈구세포들)에 의한 CD200의 발현 수준을 정량화하는 적합한 방법들은 당업계에 공지되어 있고, 여기에서 설명된다.
항-CD200 항체 투여시, 다양한 백혈구 부분집합들에 의한 CD200R의 발현 수준은 증가되었다는 것을 발명자들은 또한 관찰하였다. 임의의 특정 이론 또는 작용 기전에 결부되지는 않지만, 항-CD200 항체에 의해 유도된 세포성 CD200 발현 감소에 대한 이들 세포의 보상 반응일 가능성이 있다고 발명자들은 본다. 따라서, 백혈구에 의한 CD200R 발현은 항-CD200 항체가 투여된 인간에게서 백혈구에 의한 CD200 발현에서 항-CD200 항체의 면역조절 효과를 모니터(또는 탐지)하기 위한 간접적인 생체지료로 작용한다. 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체 (가령, 실행기능이 변경된 또는 실행기능이 없는 가변 항-CD200 항체)가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는지 (그리고 이 항체로 인하여 다른 여러 가지 중 이의 면역요절 활성을 통하여 환자의 치료에 영향을 주는데 충분한 항체의 양이 인간에게 투여된)를 판단하기 위하여, 의사들은 항-CD200 항체를 투여한 후 인간으로부터 얻은 생물학적 시료(가령 혈액 시료)내 대다수의 백혈구(가령, 주어진 조직학적 유형의 대다수의 백혈구)에 의한 CD200R의 발현 수준 (치료후 CD200R 발현 수준)을 측정할 수 있으며, 여기서 치료후 CD200R 발현 수준이 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 백혈구에 의한 CD200R 발현 수준과 비교하여 증가되었다는 것은 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다. 일부 구체예들에서, 의사는 혈액 시료내 T 세포들에 의한 CD200R의 발현 수준을 직접적으로 측정할 필요는 없다. (i) 이 항체가 투여된 인간의 혈액 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준 그리고 (ii) 대조군 발현 수준(가령, 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 백혈구세포에 의한 CD200R의 발현 수준)에 대한 정보를 제공받은 의사는 이 정보 가령, 생물학적 시료내 백혈구 세포들에 의한 CD200R의 발현 수준과 대조군의 발현 수준을 비교하여 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는 지를 판단할 수 있는데, 여기서 백혈구 세포들에 의한 CD200R의 발현 수준이 대조군의 발현 수준과 비교하여 감소되었다면 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다.
세포 또는 세포 집단에 의한 CD200 및/또는 CD200R의 발현 수준을 정량화하는 방법들은 당업계에 공지되어 있으며, 기타 방법들 가운데 단백질 발현의 정량화에 유용한 Western 블랏팅, 도트 블랏팅, 그리고 유동 세포분석과, 또는 mRNA 분석을 정량화하기 위한 역전사 폴리메라제 쇄 반응(RT-PCR) 및 Northern 블랏팅 분석을 포함한다. 가령, Walker et al . (2009) Exp Neurol 215(1):5-19; Rijkers et al . (2008) Mol Immunol 45(4):1126-1135; and Voehringer et al . (2004) J Biol Chem 279(52):54117-54123 참고. 일반적으로 Sambrook et al . (1989) " Moleular Cloning : A Laboratory Manual , 2 nd Edition ," Cold Spring Harbor Laboratory Press , Cold Spring Harbor , N.Y. and Ausubel et al . (1992) "Current Protocols in Moleular Biology ," Greene Publishing Associates 참고. 백혈구에 의한 CD200 또는 CD200R의 발현을 탐지 및/또는 정량화하기 위한 적합한 방법들은 또한 작업 실시예에서도 제시한다. 일부 구체예들에서, 의사들은 주어진 조직학적 유형의 대다수의 백혈구에 의한 CD200 및/또는 CD200R 발현 수준 (가령, 평균 발현 수준)을 위하여 치료후 환자 (항-CD200 항체를 투여받은 환자)로부터 수득한 생물학적 시료(가령, 혈액 시료)를 조사할 수 있다. 예를 들면, 의사들은 대다수의 CD4+ T 세포들, CD8+ T 세포들, 활성화된 CD4+ T 세포들, NK T 세포들, 또는 CD21+/CD25+/Fox3P+ T 세포들에 의한 CD200R의 발현 수준 또는 평균 발현 수준을 결정할 수 있다. 한 경우에서, 대조군 발현 수준 (가령, 항체 투여전 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 동일한 조직학적 유형의 백혈구에 의한 CD200R의 평균 발현 수준)과 비교하여 주어진 백혈구 부분집합에 의한 CD200R 발현의 증가는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다.
일부 구체예들에서, 치료후 CD200R 발현 수준이 대조군 발현 수준보다 최소한 1.5배 이상(대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준)이라는 것은 항-CD200 항체를 투여받은 인간에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났다는 것을 나타낸다. 일부 구체예들에서, 치료후 CD200R 발현 수준이 대조군 발현 수준보다 최소한 2배 이상(가령, 최소한 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 5.5배, 6배, 6.5배, 7배, 7.5배, 8배, 8.5배, 9배, 또는 10배 또는 그 이상)이라는 것은 항-CD200 항체를 투여받은 인간에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났다는 것을 나타낸다. 일부 구체예들에서, 치료후 CD200R 발현 수준이 대조군 발현 수준보다 최소한 5% 이상 (가령, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 150%, 200%, 또는 250% 또는 그 이상)이라는 것은 항-CD200 항체를 투여받은 인간에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났다는 것을 나타낸다.
일부 구체예들에서, 치료후 CD200 발현 수준이 대조군 발현 수준보다 최소한 5% 이하 (가령, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 150%, 200%, 또는 250% 또는 그 이하)이라는 것은 항-CD200 항체를 투여받은 인간에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났다는 것을 나타낸다.
일부 구체예들에서, 대조군 시료는 인간 피험자에게 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간 피험자로부터 수득한 생물학적 시료다. (즉, 가령, 대조군 CD200R 발현 수준은 인간 피험자에게 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간 피험자로부터 수득한 생물학적 시료내 동일한 조직학적 유형의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준일 수 있다.) 일부 구체예들에서, 대조군 CD200 또는 CD200R 발현 수준은 항-CD200 항체를 투여한 적이 없는 건강한 한 명 이상의 개인(가령, 2명, 3명, 4명, 5명, 6명, 7명, 8명, 9명, 10명, 15명, 20명, 25명, 30명, 35명, 또는 40명 또는 그 이상)으로부터 수득한 동일한 조직학적 유형의 백혈구에 의한 CD200 또는 CD200R의 평균 발현 수준에 근거할 수 있다. 대조군 CD200 또는 CD200R 발현 수준은 동일한 또는 상이한 유형의 암을 앓고 있지만, 항-CD200 항체를 투여한 적이 없는 한 명 이상의 개인(가령, 2명, 3명, 4명, 5명, 6명, 7명, 8명, 9명, 10명, 15명, 20명, 25명, 30명, 35명, 또는 40명 또는 그 이상)으로부터 수득한 동일한 조직학적 유형의 백혈구에 의한 CD200 또는 CD200R의 평균 발현 수준에 근거할 수 있다. 예를 들면, 항-CD200 항체가 이 항체를 투여받은 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는지를 판단하기 위하여, 의사는 항-CD200 항체를 투여받지 않은 인간 또는 인간의 생물학적 시료내 항-CD200 항체의 최소한 탐지가능한 수준을 보유하지 않는 인간에 존재하는 동일한 조직학적 유형의 백혈구에 의한 CD200R의 전형적인 발현 수준 또는 평균 발현 수준에 치료후 CD200R 발현 수준을 비교할 수 있다.
일부 구체예들에서, 항-CD200 항체 (가령, 실행기능이 변경된 또는 실행기능이 없는 가변 항-CD200 항체)가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는지의 판단은 치료후 CD200 또는 CD200R 발현 수준이 인간에서 항-CD200 항체에 의해 바람직한 면역조절 효과의 발생을 표시하는 예정된 범위에 속하는지를 조회함으로써 실행될 수 있다. 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는지의 판단은 주어진 조직학적 유형의 백혈구에 의한 치료후 CD200 또는 CD200R 발현 수준이 예정된 컷오프(cut-off) 값 위로 또는 아래에 있는 지를 조회하는 것을 포함한다. 이 경우 컷오프(cut-off) 값은 전형적으로 주어진 조직학적 유형의 백혈구에 의한 발현 수준(가령, mRNA 또는 단백질 발현)이며, 인간에서 항-CD200 항체에 의해 만들어진 바람직한 면역조절 효과의 생성을 나타내는 특정 표현형의 표시로 간주된다.
일부 구체예들에서, 항-CD200 항체 (가령, 실행기능이 변경된 또는 실행기능이 없는 가변 항-CD200 항체)가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는지 (그리고 이 항체로 인하여 다른 여러 가지 중 이의 면역요절 활성을 통하여 환자의 치료에 영향을 주는데 충분한 항체의 양이 인간에게 투여된)를 판단하기 위하여, 의사들은 항-CD200 항체를 투여한 후 인간으로부터 얻은 혈액 시료내 CD200R+ 백혈구의 농도를 측정할 수 있다. 혈액 시료내 CD200R+ 백혈구의 농도가 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 CD200R+ 백혈구의 농도와 비교하여 증가되었다는 것은 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다.
(i) 이 항체가 투여된 인간의 혈액 시료내 CD200R+ 백혈구의 농도 그리고 (ii) 대조군 CD200R+ 백혈구의 농도에 대한 정보를 제공받은 의사(가령, 의료 전문의 또는 진단 과학자 또는 기술자)는 이 정보 가령, 혈액 시료내 CD200R+ 백혈구의 농도와 대조군 시료내 이러한 세포의 농도와 비교하여 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는 지를 판단할 수 있는데, 여기서 혈액 시료내 CD200R+ 백혈구의 농도가 대조군의 CD200R+ 백혈구의 농도와 비교하여 증가되었다면 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다.
여기에서 설명된 임의의 방법들의 일부 구체예들에서, 동일한 의사는 바람직한 면역조절 효과가 이 인간에게서 일어났는지를 판단하기 전 항체를 인간에게 투여할 수 있지만, 반면 일부 구체예들에서, 환자에게 이 항체를 투여한 의사는 면역조절 효과가 이 인간에게서 일어났는지를 판단하는 의사와 다른 의사다. 일부 구체예들에서, 의사는 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 생물학적 시료(가령, 혈액 시료)를 수득할 수 있다. 일부 구체예들에서, 의사는 인간에게 항체를 투여한 후 인간으로부터 생물학적 시료 (가령, 혈액 시료)를 수득할 수 있다. 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체를 인간에게 투여한 후 48시간 이내(가령, 47시간, 46시간, 45시간, 44시간, 43시간, 42시간, 41시간, 40시간, 39시간, 38시간, 37시간, 36시간, 35시간, 34시간, 33시간, 32시간, 31시간, 30시간, 29시간, 28시간, 27시간, 26시간, 25시간, 24시간, 23시간, 22시간, 21시간, 20시간, 19시간, 18시간, 17시간, 16시간, 15시간, 14시간, 13시간, 12시간, 11시간, 10시간, 9시간, 8시간, 7시간, 6시간, 5시간, 4시간, 3시간, 2시간 미만, 또는 심지어 1시간 이내) 인간으로부터 치료후 시료를 수득할 수 있다. 일부 구체예들에서, 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후 20일 이내(가령, 19일, 18일, 17일, 16일, 15일, 14일, 13일, 12일, 11일, 10일, 9일, 8일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일 또는 1일 이내) 인간으로부터 치료후 시료를 수득할 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 항체가 인간에게 투여된 후 불과 20일(가령, 19일, 18일, 17일, 16일, 15일, 14일, 13일, 12일, 11일, 10일, 9일, 8일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일 또는 1일)에 치료후 시료를 수득한다.
일부 구체예들에서, 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는 지의 판단은 (i) 인간에게 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ T 세포들의 농도를 측정하고, 이로써 치료전 CD200+ T 세포 농도를 구하고; (ii) 인간에게 이 항체를 투여하고; 그리고 (iii) 인간으로부터 수득한 혈액 시료내 CD200+ T 세포들의 농도를 측정하고, 이로써 치료후 CD200+ T 세포 농도를 구하는 것을 포함하고, 여기서 치료전 CD200+ T 세포 농도와 비교하였을 때 치료후 CD200+ T 세포 농도가 감소된 경우 이 항체는 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다.
일부 구체예들에서, 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는지의 판단은 (i) 인간에게 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200R+ 백혈구의 농도를 측정하고, 이로써 치료전 CD200R+ 백혈구의 농도를 구하고; (ii) 인간에게 이 항체를 투여하고; 그리고 (iii) 인간으로부터 수득한 혈액 시료내 CD200R+ 백혈구의 농도를 측정하고, 이로써 치료후 CD200R+ 백혈구의 농도를 구하는 것을 포함하고, 여기서 치료전 CD200R+ 백혈구 농도와 비교하였을 때 치료후 CD200R+ 백혈구 농도가 증가된 경우 이 항체는 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다.
일부 구체예들에서, 항-CD200 항체가 인간에게서 생물학적으로 활성이 있는지의 판단은 (i) 인간에게 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준을 정량화하고, 이로써 치료전 CD200R의 발현 수준을 구하고; (ii) 인간에게 이 항체를 투여하고; 그리고 (iii) 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준을 정량화하고, 이로써 치료후 CD200R의 발현 수준을 구하는 것을 포함하고, 여기서 치료전 CD200R 발현 수준과 비교하였을 때 치료후 CD200R 발현 수준이 증가된 경우 이 항체는 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다. 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체가 인간에게서 생물학적으로 활성이 있는지의 판단은 (i) 인간에게 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준을 정량화하고, 이로써 치료전 CD200의 발현 수준을 구하고; (ii) 인간에게 이 항체를 투여하고; 그리고 (iii) 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준을 정량화하고, 이로써 치료후 CD200의 발현 수준을 구하는 것을 포함하고, 여기서 치료전 CD200 발현 수준과 비교하였을 때 치료후 CD200 발현 수준이 감소된 경우 이 항체는 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다. 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체가 인간에게서 생물학적으로 활성이 있는지의 판단은 (i) 인간에게 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 활성화된 T 세포들의 농도를 측정하고, 이로써 치료전 활성화된 T 세포들의 농도를 구하고; (ii) 인간에게 이 항체를 투여하고; (iii) 인간으로부터 수득한 혈액 시료내 활성화된 T 세포들의 농도를 측정하고, 이로써 치료후 활성화된 T 세포들의 농도를 구하는 것을 포함하고, 여기서 치료전 활성화된 T 세포들의 농도와 비교하였을 때 치료후 활성화된 T 세포들의 농도가 증가된 경우 이 항체는 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다. 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체가 인간에게서 생물학적으로 활성이 있는지의 판단은 (i) 인간에게 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 조절성 T 세포들의 농도를 측정하고, 이로써 치료전 조절성 T 세포들의 농도를 구하고; (ii) 인간에게 이 항체를 투여하고; (iii) 인간으로부터 수득한 혈액 시료내 조절성 T 세포들의 농도를 측정하고, 이로써 치료후 조절성 T 세포들의 농도를 구하는 것을 포함하고, 여기서 치료전 조절성 T 세포들의 농도와 비교하였을 때 치료후 조절성 T 세포들의 농도가 감소된 경우 이 항체는 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다. 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체가 인간에게서 생물학적으로 활성이 있는지의 판단은 (i) 인간에게 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 활성화된 T 세포 대 조절성 T 세포의 비율(%)을 측정하고, 이로써 치료전 비율(%)을 구하고; (ii) 인간에게 이 항체를 투여하고; (iii) 인간으로부터 수득한 혈액 시료내 활성화된 T 세포 대 조절성 T 세포의 비율(%)을 측정하고, 이로써 치료후 비율(%)을 구하는 것을 포함하고, 여기서 치료전 비율(%)과 비교하였을 때 치료후 비율(%)이 증가된 경우 이 항체는 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다. 이 비율(%)은 가령, 최소한 2:1 (가령, 최소한 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 또는 심지어 7:1 또는 그 이상) 증가될 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 방법 단계들은 한명 이상의 의사들에 의해 실행될 수 있다. 예를 들면, 한명의 의사는 인간으로부터 수득한 치료 전후 시료를 분석할 수 있다(가령, CD200+ T 세포들의 농도 측정 또는 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준을 정량화). 또다른 의사는 제 1 의사가 실시한 시료 분석에 관한 정보를 제공받고, 이로써 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는지를 판단할 수 있다. 일부 구체예들에서, 또다른 의사는 환자로부터 치료전 생물학적 시료를 수득할 수 있고, 제 4 의사는 환자로부터 치료후 생물학적 시료를 수득할 수 있다. 일부 구체예들에서, 동일한 의사가 모든 단계를 실시한다.
추가로 관찰된 점은 항-CD200 항체를 인간에게 투여하면 다음중 하나 이상의 결과를 초래한다: (a) 활성화된 T 세포들의 농도 증가; (b) 조절성 T 세포들의 농도 감소; 그리고 (c) 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들이 비율(%) 증가, 또는 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%)이 최소한 2:1 (가령, 최소한 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 또는 심지어 7:1 또는 그 이상). 따라서, 본 개시에 따르면,
항-CD200 항체 (가령, 실행기능이 변경된 또는 실행기능이 없는 가변 항-CD200 항체)가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과(가령, 항-CD200 항체-연합된 면역조절 효과)를 만들었는지 (그리고 이 항체로 인하여 다른 여러 가지 중 이의 면역요절 활성을 통하여 환자의 치료에 영향을 주는데 충분한 항체의 양이 인간에게 투여된)를 판단하기 위하여, 의사는 항-CD200 항체가 투여된 인간의 생물학적 시료내 활성화된 T 세포들의 농도를 측정할 수 있다. 대조군 혈액 시료내 활성화된 T 세포들의 농도와 비교하여 혈액 시료내 활성화된 T 세포들의 농도 증가는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다. 본 개시에 따르면, 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는지를 판단하기 위하여, 의사는 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 조절성 T 세포들의 농도를 측정할 수 있고, 대조군 시료내 조절성 T 세포들의 농도와 비교하여 생물학적 시료내 조절성 T 세포들의 농도 감소는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다. 상기에서 설명한 것과 같이, 의사는 혈액 시료내 활성화된 T 세포들의 농도를 직접적으로 측정할 필요는 없다.
활성화된 T 세포들 (가령, 활성화된 CD4+ T 세포들) 또는 조절성 T 세포들의 농도를 측정하는 방법들은 다른 방법들가운데 유동 세포분석법을 포함한다. 상기에서 설명한 것과 같이, 항-CD200 항체 (가령, 실행기능이 변경된 또는 실행기능이 없는 가변 항-CD200 항체)가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과(가령, 항-CD200 항체-연합된 면역조절 효과)를 만들었는지의 판단은 항-CD200 항체 투여후 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 활성화된 T 세포들 및/또는 조절성 T 세포들 (치료후 활성화된 T 세포 농도)의 농도와 대조군 시료내 활성화된 T 세포들의 농도를 비교하여 실행할 수 있다. 대조군 시료는 인간 피험자에게 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간 피험자로부터 수득한 생물학적 시료일 수 있다. 대조군 시료는 항-CD200 항체를 투여받은 적이 없는 한명 이상(가령, 2명, 3명, 4명, 5명, 6명, 7명, 8명, 9명, 10명, 15명, 20명, 25명, 30명, 35명, 또는 40명 또는 그 이상)의 건강한 개체로부터 수득한 시료 모음일 수 있다(또는 이에 근거할 수 있다) (가령, 동일한 조직학적 유형의 활성화된 T 세포들의 대조군 농도는 항-CD200 항체를 투여받은 적이 없는 환자들로부터 수득한 하나 이상의 대조군 시료내 이들 세포들의 평균 농도일 수 있다). 예를 들면, 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과(가령, 항-CD200 항체-연합된 면역조절 효과)를 만들었는지를 판단하기 위하여, 의사는 의사는 항-CD200 항체를 투여받지 않은 인간 또는 인간의 생물학적 시료내 항-CD200 항체의 최소한 탐지가능한 수준을 보유하지 않는 인간에 존재하는 동일한 조직학적 유형의 활성화된 T 세포들의 전형적인 농도, 또는 평균 농도에 대해 치료후 활성화된 T 세포 농도를 비교할 수 있다.
일부 구체예들에서, 치료후 활성화된 T 세포 농도가 대조군 농도보다 최소한 5% 더 높다는 것은 항-CD200 항체를 투여한 인간에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났다는 것을 나타낸다. 일부 구체예들에서, 치료후 활성화된 T 세포 농도가 대조군 농도보다 최소한 10% 이상(가령, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 또는 그 이상) 더 높다는 것은 항-CD200 항체를 투여한 인간에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났다는 것을 나타낸다.
일부 구체예들에서, 항-CD200 항체 (가령, 실행기능이 변경된 또는 실행기능이 없는 가변 항-CD200 항체)가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는지의 판단은 치료후 활성화된 T 세포들의 농도가 인간에게서 항-CD200 항체에 의해 바람직한 면역조절 효과의 발생을 표시하는 예정된 범위에 속하는지를 조회하거나 또는 주어진 조직학적 유형의 활성화된 T 세포들의 농도가 예정된 컷오프(cut-off) 값 위로 또는 아래에 있는 지를 조회함으로써 실행될 수 있다.
상기에서 설명한 것과 같이, 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율의 비교를 또한 이용하여 항-CD200 항체가 투여된 인간에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났는지를 판단할 수 있다. 예를 들면, 의사는 항-CD200 항체가 투여된 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%)을 결정할 수 있고, 여기서 최소한 2:1의 비율(%)(가령, 최소한 3:1, 최소한 4:1, 최소한 5:1, 최소한 6:1, 또는 최소한 7:1 또는 그 이상)은 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났음을 나타낸다. 일부 구체예들에서, 이 항체를 투여하기 전 생물학적 시료로부터 결정된 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%)과 비교하여, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 대응하는 비율(%)의 증가는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다.
일부 구체예들에서, 이 방법들은 컴퓨터를 이용하여 실행된다. 예를 들면, 이 방법은 인간의 의료 프로파일을 포함하는 데이터를 가령, 컴퓨터로 인간의 이러한 정보를 직접 입력하거나 또는 인터넷 통신을 통하여 제공받는 것을 포함할 수 있다. 이 프로파일은 (a): (i) 항-CD200 항체를 인간에게 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ T 세포들의 농도 그리고 (ii) 항체의 투여전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (i)와 동일한 조직학적 유형의 CD200+ T 세포들의 농도; (b): (iii) 항-CD200 항체를 인간에게 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200R+ T 세포들의 농도 그리고 (iv) 항체의 투여전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (iii)와 동일한 조직학적 유형의 CD200R+ T 세포들의 농도; (c): (v) 항-CD200 항체를 인간에게 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준 그리고 (vi) 항체의 투여전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (v)와 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준; 그리고 (d) (vii) 항-CD200 항체를 인간에게 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준 그리고 (viii) 항체의 투여전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (vii)와 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준중 최소한 하나에 대한 정보를 포함한다. 그 다음, 컴퓨터는 이 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는지를 판단하기 위하여 이 정보를 포함하는 데이터중 최소한 일부를 처리한다.
컴퓨터-기반 방법들은 다음중 최소한 한 가지에 대한 정보를 제공하는 것을 또한 포함할 수 있다: (a) (i) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ T 세포들의 농도 그리고 (ii) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (i)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200+ T 세포들의 농도; (b): (iii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200R+ T 세포들의 농도 그리고 (iv) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (iii)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200R+ T 세포들의 농도; (c): (v) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준 그리고 (vi) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (v)와 같은 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준; (d): (vii) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xi)와 같은 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준 그리고 (viii) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (vii)와 같은 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준; (e): (ix) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 조절성 T 세포들의 농도 그리고 (x) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (ix)와 같은 동일한 조직학적 유형의 조절성 T 세포들의 농도; (f): (xi) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 활성화된 T 세포들의 농도 그리고 (xii) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xi)와 같은 동일한 조직학적 유형의 활성화된 T 세포들의 농도; (g): (xiii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%) 그리고 (xiv) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 ((xiii)와 같은 각각 동일한 조직학적 유형의) 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 대응 비율(%); 그리고 (h): (xv) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD8+ 림프구 (가령, T 세포들)의 농도 그리고 (xvi) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xv)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD8+ 림프구의 농도. 이 정보를 컴퓨터에 입력하고, 변수가 계산되고, 이 변수는 컴퓨터 및 입력된 정보를 이용하여 이 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다. 이 방법은 또한 변수를 출력하고 및/또는 변수 또는 결과를 컴퓨터-판독가능한 매체 또는 환자 기록 또는 파일과 같은 물리적인 파일상에 기록할 수 있다.
작업 실시예에서 상세하게 설명된 것과 같이, 자가면역 질환을 앓는 동물에서 항-CD200 항체를 투여한 후, CD200+ 백혈구(가령, CD200+ 백혈구)의 부분집합들 및 CD200+ 골수 세포들 (가령, CD200+ 골수 세포들의 부분집합들)의 농도는 비장 조직내 이러한 세포들의 농도 감소로 측정된 것과 같이 동물에서 감소된다는 것을 발명자들은 또한 발견하였다. 항-CD200 항체로 치료를 한 동물에서 자가면역 장애-연합된 자가항체들의 농도의 두드러진 감소가 관찰되었으며, 이때 면역조절 효과가 일어났다. 따라서, 임의의 특정 이론 또는 작용 기전에 결부되지는 않지만, 하나 이상의 이들 생체지표들의 발생에 대하여 항-CD200 항체로 치료를 받은 환자를 모니터링하는 것은 다른 것들 중에서 항-CD200 항체가 투여된 인간에서 항-CD200 항-CD200 항체가 바람직한 면역조절 효과를 만들 수 있는 능력이 있는 지를 판단하는데 유용하다고 발명자들은 믿는다. 더욱이, 하나 이상의 이들 생체지표들의 변화를 모니터링하는 것은 인간에서 항체의 면역조절 효과는 인간에서 항체의 면역조절 효과에 의해 질환에서 임상적으로 유의적인 효과를 얻는데 충분한(가령, 자가면역 질환과 같은 질환을 치료하는데 충분한) 사말리주마브와 같은 항-CD200 항체의 투약량-역치 투약량-을 확인하는데 또한 유용하다. 항-CD200 항체로 치료를 받은 암 환자들의 CD200+ 세포 집단상에 유사한 면역조절 효과가 관찰되었기 때문에, CD200+ 백혈구 및CD200+ 골수 세포들 상에서 항-CD200 항체-유도된 면역조절 효과가 인간에서 발생할 가능성이 매우 크다고 발명자들은 믿는다.
따라서, 본 개시에 따르면, 항-CD200 항체 (가령, 실행기능이 변경된 또는 실행기능이 없는 가변 항-CD200 항체)가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과(가령, 항-CD200 항체-연합된 면역조절 효과)를 만들었는지 (그리고 이 항체로 인하여 다른 여러 가지 중 이의 면역요절 활성을 통하여 환자의 치료에 영향을 주는데 충분한 항체의 양이 인간에게 투여된)를 판단하기 위하여, 의사는 항-CD200 항체가 투여된 인간의 생물학적 시료(가령, 혈액 시료 또는 비장 시료)내 CD200+ 백혈구들의 농도를 측정할 수 있다. 대조군 시료내 CD200+ 백혈구의 농도와 비교하여 시료내 CD200+ 백혈구 농도의 감소는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다. 유사하게, 항-CD200 항체 (가령, 실행기능이 변경된 또는 실행기능이 없는 가변 항-CD200 항체)가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는지를 판단하기 위하여, 의사는 항-CD200 항체가 투여된 인간의 생물학적 시료내 CD200+ 골수 세포들의 농도를 측정할 수 있다. 대조군 시료내 CD200+ 골수 세포들의 농도와 비교하여 시료내 CD200+ 골수 세포들(동일한 조직학적 유형의) 농도의 감소는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다.
상기에서 설명한 것과 같이, 항-CD200 항체 (가령, 실행기능이 감소된 또는 없는 가변 항-CD200 항체)가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는지의 판단은 항-CD200 항체를 투여한 후 환자의 생물학적 시료내 CD200+ 백혈구(가령, CD200+ 비장세포들 또는 CD200+ 골수 세포들)의 농도(치료후 CD200+ 백혈구 또는 CD200+ 골수 세포 농도)를 대조군 시료내 CD200+ 세포들의 농도와 비교하여 실행할 수 있다. 일부 구체예들에서, 대조군 시료는 인간 피험자에게 항-CD200 항체를 투여하기 전, 인간 피험자로부터 수득된다. 일부 구체예들에서, 대조군 시료는 항-CD200 항체를 투여받은 적이 없는 한명 이상(가령, 2명, 3명, 4명, 5명, 6명, 7명, 8명, 9명, 10명, 15명, 20명, 25명, 30명, 35명, 또는 40명 또는 그 이상)의 건강한 개체로부터 수득한 시료 모음일 수 있다(또는 이에 근거할 수 있다) (가령, 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 세포들의 대조군 농도는 항-CD200 항체를 투여받은 적이 없는 환자들로부터 수득한 하나 이상의 대조군 시료내 이들 세포들의 평균 농도일 수 있다).
일부 구체예들에서, 치료후 CD200+ 백혈구 또는 CD200+ 골수 세포 농도가 대조군 농도보다 최소한 5% 낮다는 것은 항-CD200 항체가 투여된 인간에서 바람직한 면역조절 효과가 발생되었다는 것을 나타낸다. 일부 구체예들에서, 치료후 CD200+ 백혈구 또는 CD200+ 골수 세포 농도가 대조군 농도보다 최소한 10% (가령, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 또는 그 이상)낮다는 것은 항-CD200 항체가 투여된 인간에서 바람직한 면역조절 효과가 발생되었다는 것을 나타낸다.
일부 구체예들에서, 항-CD200 항체 (가령, 실행기능이 감소된 또는 없는 가변 항-CD200 항체)가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는지의 판단은 치료후 CD200+ 백혈구 또는 CD200+ 골수 세포 농도가 인간에게서 항-CD200 항체에 의해 바람직한 면역조절 효과의 발생을 표시하는 예정된 범위에 속하는지를 조회함으로써 실행될 수 있다. 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체 (가령, 실행기능이 감소된 또는 없는 가변 항-CD200 항체)가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는지의 판단은 주어진 조직학적 유형의 CD200+ 백혈구 또는 CD200+ 골수 세포에 대한 치료후 CD200+ 백혈구 또는 CD200+ 골수 세포 농도가 예정된 컷오프 값이상 또는 이하인지를 조회하는 것을 포함할 수 있다. 컷오프(cut-off) 값은 전형적으로 주어진 조직학적 유형의 CD200+ 백혈구 또는 CD200+ 골수 세포의 농도이며, 인간에서 항-CD200 항체에 의해 만들어진 바람직한 면역조절 효과의 생성을 나타내는 특정 표현형의 표시로 간주된다.
치료를 위한 방법
본 개시는 또한 가령, 암, 염증성 이상, 그리고 골 상실과 관련된 장애 (여기에서"골 질환"으로 지칭되기도 함)을 포함하는 다양한 장애를 치료하는 방법을 또한 특징으로 한다. 예를 들면, 항-CD200 항체가 암을 앓고 있는 인간에서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는지를 판단한 후(가령, 여기에서 설명된 임의의 진단 방법들을 이용하여), 의사는 면역조절 효과의 발생을 유지하는데 충분한 양과 빈도로 항-CD200 항체를 인간에서 투여하는 것을 선택할 수 있고, 이로써 환자의 암이 치료된다. 유사하게, 항-CD200 항체가 염증성 이상을 앓고 있는 인간에서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는지를 판단한 후(가령, 여기에서 설명된 임의의 진단 방법들을 이용하여), 의사는 면역조절 효과의 발생을 유지하는데 충분한 양과 빈도로 항-CD200 항체를 인간에서 투여하는 것을 선택할 수 있고, 이로써 환자의 염증성 이상은 치료된다. 항-CD200 항체를 인간에게 치료요법적으로 투여하는 방법들은 당업계에 공지되어 있고, 그리고 가령, 미국 특허 제7,408,041호에 설명된다.
암은 세포들의 제어안된 분할 및 침투를 통하여 인접 조직으로 직접적인 성장 또는 전이에 의해 멀리 있는 조직으로 착상(암 세포들이 혈류 또는 림프계를 통하여 운반되는)에 의해 암 세포들이 퍼져나가는 능력으로 특징되는 종류의 질환 또는 장애다. 암은 모든 연령대 사람들에게 영향을 줄 수 있지만, 나이에 따라 위험이 증가되는 경향이 있다. 암의 유형은 가령, 폐암, 유방암, 결장암, 췌장암, 신장암, 위암, 간암, 골 암, 혈액암, 신경 조직 암 (가령, 신경아세포종), 흑색종, 갑상선암, 난소암, 고환암, 전립선암, 경부암, 질암, 또는 방광 암을 포함할 수 있다. 혈액암 (액체 종양)은 가령, 백혈병 (가령, 만성 림프구성 백혈병, 예를 들면 B 세포 또는 T 세포 유형 만성 림프구성 백혈병) 및 다발성 골수종을 포함한다. 골 암은 골육종(osteosarcoma) 및 골암종(osteocarcinomas)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
여기에서 이용된 것과 같이, "암이 발달할 위험에 처한"인간은 암이 발달하게 되는 전조 가령, 종양 억제 유전자내 돌연변이(가령, BRCA1, p53, RB, 또는 APC에서 돌연변이)와 같은 암이 발달하게 되는 유전적 전조를 가지거나 또는 암을 초래할 수 있는 조건들에 노출되었던 사람이다. 따라서, 특정 화합물(가령, 아크롤레린, 비소, 벤젠, 벤잔트라센, 반조피렌, 폴로니움-210(라돈), 우레탄 또는 염화비닐과 같은 담배연내 발암 화합물들)의 돌연변이 또는 발암 수준에 노출될 때 인간은 "암이 발달할 위험에 처한"인간이라고 볼 수 있다. 더욱이, 인간이 상당량의 자외선 또는 X-조사에 노출되거나, 또는 파필로마바이러스, Epstein-Barr 바이러스, B형 간염 바이러스, 또는 인간 T-세포 백혈병-림프종 바이러스와 같은 종양을 야기하는/연합된 바이러스에 감염되었을 때, "암이 발달할 위험에 처한"인간이라고 볼 수 있다. 상기로부터, "암이 발달할 위험에 처한"인간은 관심 종내의 모든 인간은 아니라는 것은 명백할 것이다.
"암을 가진 것으로 의심되는"인간은 하나 이상의 암 증상을 가진 사람이다. 암의 증상들은 당업계에 공지되어 있으며, 유방 혹, 통증, 체중 감소, 쇄약, 과도한 피로, 섭생 곤란, 식욕 상실, 만성 기침, 호흡곤란 악화, 각혈, 혈뇨, 혈변, 메스꺼움, 구토, 간 전이, 폐 전이, 골 전이, 복부 팽만감, 부풀어오름, 복강의 유동체, 질 출혈, 변비, 복부 팽만, 결장의 천공, 급성 복막염(감염, 열, 통증), 통증, 피를 토함, 다량의 땀흘림, 열, 높은 혈압, 빈혈, 설사, 황달, 현기증, 냉기, 근육 경련, 그리고 연하곤란을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 원발성암(primary cancer)의 증상(가령, 거대 원발성 암)은 가령, 결장 전이, 폐 전이, 방광 전이, 간 전이, 골 전이, 신장 전이 및 췌장 전이중 임의의 하나를 포함할 수 있다.
여기에서 설명된 항-CD200 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하나 이상의 추가 치료요법적 항암제와 함께 암환자에게 공동 투여될 수 있다. 항암제는 가령, 화학치료요법적 작용제, 전리 방사선, 면역요법제, 또는 고열요법제를 포함한다. 화학치료요법적 작용제는 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 아스파라기나제, bcg, 바이칼루타미드, 블레오마이신, 부세렐린, 부술판, 캠토테신, 카페씨타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 크롤람부칠, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 콜치씬, 사이크롤포스파미드, 사이프로테론, 싸이타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비친, 디엔스테롤, 디에틸스틸베스트롤, 도쎄탁셀, 독소루비친, 에피루비친, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루오르우라실, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 겜시타빈, 제니스테인, 고세레린, 하이드록시우레아, 이다루비친, 이포스파미드, 이마티니브, 인터페론, 이리노테칸, 레트로졸, 루코보린, 루프로리드, 레바미솔, 로무스틴, 메크로에타민, 메드로옥시프로게스테론, 메게스트롤, 멜파란, 멀캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미토산트론, 니루타미드, 노코다졸, 옥트레오티드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 펜토스타틴, 플리카마이신, 포르피머, 프로카르바진, 랄티트렉세드, 리투시마브, 스트렙토코이신, 수라민, 탐옥시펜, 탁솔, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토스페론, 티오구아닌, 티오테파, 티타노센 디클로라이드, 토포테칸, 트라스투주마브, 트레티노인, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체 또는 이의 CD200-결합 단편을 포함하는 약학 조성물은 하나 이상의 임의의 전술한 작용제 또는 여기에서 설명된 임의의 기타 항암 작용제와 함께 조제될 수 있다.
이들 화학치료요법적 항-종양 화합물들은 다음과 같이 이들의 작용기전에 의해 집단으로 분류될 수 있는데, 예를 들면, 피리미딘 유사체(5-플루오르우라실, 플로옥시리딘, 카페씨타빈, 겜시타빈 그리고 씨타라빈) 및 퓨린 유사체들, 엽산 길항제 및 관련 억제제 (멀캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2-클로로데옥시아데노신 (클라드리빈))과 같은 항-대사물질/항암제; 항증식성/항분열성 작용제
빈카 알칼로이드(빈블라스틴, 빈크리스틴, 그리고비노렐빈)과 같은 천연 산물들, 탁산(파클릭탁셀, 도세탁셀)과 같은 미소 붕괴제, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론 및 나벨빈, 에피디포도필로톡신 (에토포시드, 테니포시드), DNA 손상 작용제(악티모마이신, 암사크린, 안트라사이클린, 블레오마이신, 부술판, 캠토테신, 카르보플라틴, 크롤람부칠, 시스플라틴, 사이크롤포스파미드, 시톡산, 닥티노마이신, 다우노루비친, 독소루비친, 에피루비친, 헥사메틸멜아민옥살리플라틴, 이포스파미드, 멜파란, 메크로에타민, 미토마이신, 미토산트론, 니트로조우레아, 플리카마이신, 프로카르바진, 탁솔, 탁소테레, 테니포시드, 트리에틸렌티오포스포라미드 및 에토포시드 (VP16)); 닥티노마이신 (악티노마이신 D), 다우노루비친, 독소루비친 (아드리아마이신), 이다루비친, 안트라사이클린, 미토산트론, 블레오마이신, 플리카마이신(미트라미아신) 및 미토마이신과 같은 항생제; 효소들 (L-아스파라진을 전신적으로 대사하고 고유의 아스파라진을 합성하는 능력을 가지지 못하는 세포들을 유도하는 L-아스파라기나제); 항혈소판 작용제들; 질소 무스타드 (메크로에타민, 사이크롤포스파미드 및 유사체들, 멜파란, 크롤람부칠), 에틸렌이민 및 메틸멜아민(헥사메틸멜아민 및 티오테파), 알킬 술포네이트-부술판, 니트로조우레아(카르무스틴(BCNU) 및 유사체들, 스트렙토조신), 트라젠-다카르바진(DTIC)과 같은 항증식성/항분열성 알킬화 작용제들; 엽산 유사체들(메토트렉세이트)과 같은 항증식성/항분열성 항대사물질; 백금 배위 복합체들(시스플라틴, 카르보플라틴), 프로카르바진, 하이드록시우레아, 미토탄, 아미노글루테티미드; 호르몬, 호르몬 유사체들(에스트로겐, 탐옥시펜, 고세레린, 바이칼루타미드, 니루타미드) 그리고 아로마타제 억제제 (레트로졸, 아나스트로졸); 항응고제(헤파린, 합성 헤파린 염 및 트롬빈의 기타 억제제); 섬유용해성 작용제들 (조직 플라스미노겐 활성화물질, 스트렙토키나제 및 유로키나제), 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐, 아비씨시마브; 항이동 작용제들; 항분비성 작용제들(브레빌딘); 면역억제제 (사이클로스포린, 타크로리무스(FK-506), 시로리무스(라파마이신), 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸); 면역조절 작용제들(탈리도이미드 및 이의 유사체 가령, 레날리도미드(Revlimid, CC-5013) 및 CC-4047 (Actimid)), 사이크롤포스파미드; 항-혈관생성 화합물들 (TNP-470, 제니스타인) 그리고 성장 인자 억제제 (맥관 내피 성장 인자(VEGF) 억제제, 섬유아세포 성장 인자 (FGF) 억제제); 앙지오텐신 수용체 차단물즐; 산화질소 공유물질; 항-센스 올리고뉴클레오티드들; 항체들 (트라스투주마브); 세포 주기 억제제 및 분화 유도물질들 (트레티노인); mTOR 억제제, 토포이소메라제 억제제 (독소루비친 (아드리아마이신), 암사크린, 캠토테신, 다우노루비친, 닥티노마이신, 에니포시드, 에피루비친, 에토포시드, 이다루비친 및 미토산트론, 토포테칸, 이리노테칸), 코르티코스테로이드(코르티손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레디니졸론, 프레디니손 및 프레디니졸론); 성장 인자 신호 유도 키나제 억제제; 미토콘드리아 이상기능 유도물질들 그리고 카스파제 활성화물질들; 그리고 크로마틴 파괴물질들.
상기에서 설명한 것과 같이, 일부 구체예들에서(가령, 암을 치료하는 방법들의 일부 구체예들에서), 항-CD200 항체는 화학치료요법적 화합물 또는 인간에서 면역억제성 효과를 가지거나 또는 가질 수 있는 임의의 기타 화합물과 복합하여 인간에게 투여하지 않는다. 즉, 일부 구체예들에서, 화학치료요법적 작용제 (여기에서 설명된 것과 같은) 또는 환자에서 면역억제를 초래할 수 있는 (또는 초래했던) 임의의 기타 작용제를 이전에(항-CD200 항체 요법을 시작하기 전 특정 기간내) 투여하지 않았다면, 이 환자는 치료요법적 항-CD200 항체의 치료에 선택한다. 일부 구체예들에서, 이 인간은 제 1 투약량의 항-CD200항체를 투여하기 전 화학치료요법적 치료를 제공받지 않았거나 및/또는 이 환자가 항-CD200 항체를 투여받는 한 화학치료요법적 치료제를 계속 제공받지 않은 환자다. "제 1 투약량의 항-CD200 항체의 투여전"은 가령, 제 1 투약량의 항-CD200 항체를 투여하기 전 4개월 미만의 기간 (가령, 16 주, 15 주, 14 주, 13 주, 3개월, 12 주, 11 주, 10 주, 9 주, 2 개월, 8 주, 7 주, 6 주, 5 주, 한 달, 30일, 29일, 28일, 27일, 26일, 25일, 24일, 23일, 22일, 21일, 20일, 19일, 18일, 17일, 16일, 15일, 14일, 13일, 12일, 11일, 또는 10일 미만)을 포함할 수 있다.
일부 구체예들에서, 여기에서 설명된 방법들은 인간이 암에 걸렸는지를 판단하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 여기에서 설명된 방법들은 인간의 암의 하나 이상의 암 세포들이 CD200를 발현시키는지를 판단하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 대조군 시료와 비교하여, 인간의 암에서 하나 이상의 암 세포들이 CD200을 과다발현시키는 지의 판단을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 대조군 시료는 동일한 인간으로부터 구하며, 그리고 인간의 암과 동일한 조직 유형의 정상 세포들을 포함한다. 예를 들면, 당업자는 환자의 정상 결장 세포들과 비교하여 결장암 세포에 존재하는 CD200 단백질의 수준을 측정할 수 있다. 일부 구체예들에서, 대조군 시료는 암을 가지고 있지 않는 한 사람 이상으로부터 수득한 세포의 발현 수준(또는 평균 발현 수준)일 수 있다. 일부 구체예들에서, 암은 CD200 (가령, CD200 단백질 및/또는 CD200 mRNA)를 발현시키는 또는 과다발현시키는 세포들(가령, 대다수 또는 세포의 대부분)을 포함한다. 일부 구체예들에서, 인간의 암 세포들의 최소한 10% (가령, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95%) (또는 그 이상)%는 CD200를 과다발현시킨다. 일부 구체예들에서, 분석한 모든 암 세포들은 정상 세포들과 비교하여 CD200을 과다발현시킨다. 일부 구체예들에서, 암 세포 (가령, 대다수의 암 세포들, 암 세포들의 최소한 10%, 또는 분석한 모든 암 세포들)는 동일한 조직학적 유형의 정상 세포들에서 볼 수 있는 발현 수준 또는 암을 가지고 있지 않는 한 사람 이상의 환자들의 정상 세포들의 평균 발현 수준보다 최소한 약 1.4배 (가령, 최소한 약 1.5배, 1.6배, 1.7배, 1.8배, 1.9배, 2.0배, 2.2배, 2.5배, 3.0배, 3.5배, 4.0배, 4.5배, 또는 5배 또는 그 이상)의 수준에서 CD200 단백질을 발현시킬 수 있다.
일부 구체예들에서, CD200을 발현 또는 과다발현시키는 대다수의 암 세포들을 포함하는 경우에만 인간에게 항-CD200 항체를 투여한다. CD200의 발현을 탐지하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 그리고 가령, Western 블랏, 면역조직화학, 그리고 유동 세포 분석 기술을 포함한다. 탐지 CD200 발현을 탐지하기 위한 적합한 방법들은 가령, Kretz - Rommel et al . (2007) J Immunol 178:5595-5605 및 Kretz-Rommel et al . (2008) J Immunol 180:699-705에서 상세하게 설명하고 있다.
일부 구체예들에서, 항-CD200 항체는 CD200을 발현시키는 암세포들을 표적하여 암에서 면역억제를 차단한다. 이러한 암 세포들의 근절 또는 억제는 면역계를 자극하여, 암 세포들의 근절을 더 허용할 수 있다.
일부 구체예들에서, 직접적인 암 세포 사멸과 Th1 프로파일로 면역 반응을 구동시키는 것을 복합하면 암 치료의 효과를 강화시킨다. 따라서, 한 구체예에서, CD200에 결합하여, a) CD200과 이의 수용체 간의 상호작용을 차단시키고, 그리고 b) 암 세포들 발현하는 CD200을 발현시키는 암 세포들을 직접적으로 죽이는 항체 또는 항체 단편을 암 환자에게 투여하는 암 치료가 제공된다. 암 세포들이 사멸되는 기전은 ADCC 또는 CDC; 톡신과 융합; 독성 방사능활성 작용제와 융합; 그랜자임 B 또는 퍼포린과 같은 독성 폴리펩티드와 융합; 세포독성 바이러스 (가령, 세포독성 레오바이러스 예를 들면, Reolysin®)과 융합; 또는 TNF-α 또는 IFN-α와 같은 사이토킨과 융합을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 대체 구체예에서, 암 치료는 a) CD200와 이의 수용체 사이의 상호작용을 차단하고, 그리고 b) 종양에 대한 세포독성 T 세포 또는 NK 세포 활성을 강화시키는 항체의 투여를 포함한다. 세포독성 T 세포 또는 NK 세포 활성의 이러한 강화는 예를 들면, 사이토킨, 가령, IL-2, IL-12, IL-18, IL-13, 및 IL-5에 항체를 융합시켜 복합될 수 있다. 더구나, 이러한 강화는 IMiDs, 탈리도미드(thalidomide), 또는 탈리도미드 유사체와 같은 억제제와 복합하여 항-CD200 항체를 투여하여 얻을 수 있다.
또다른 구체예에서, 암 치료는 CD200과 이의 수용체 사이의 상호작용을 차단하고, 그리고 b) T 세포들을 종양 세포들로 유인하는 항체의 투여를 포함한다. T 세포 유인은 MIG, IP-10, I-TAC, CCL21, CCL5 또는 LIGHT와 같은 케모킨에 Ab를 융합시킴으로써 이루어질 수 있다. 또한, 화학치료요법제를 이용한 치료는 LIGHT의 바람직한 상향조절을 야기할 수 있다. 면역 억제의 차단과 종양 세포로 항체의 표적화를 통한 사멸의 복합 작용은 효과를 증가시키는 독특한 방식이다.
여기에서 이용된 것과 같이, "염증성 이상"은 백혈구 세포들 (가령, B 세포들, T 세포들, 대식세포, 단핵세포, 또는 수지 세포들)의 작용을 통하여 하나 이상의 물질(가령, 인간에서 자연적으로 발생되지 않는 물질)이 부적절하게 병리학적 반응, 가령, 병리학적 면역 반응을 촉발시키는 과정이다. 따라서, 염증성 반응에 관련된 이러한 면역 세포를 "염증성 세포들"이라고 한다. 부적절하게 촉발된 염증성 반응은 외부 물질(가령, 항원, 바이러스, 세균, 곰팡이)가 인간에 존재하지 않는 것일 수 있다. 부적절하게 촉발된 반응은 염증성 세포들에 의해 자가-성분 (가령, 자가-항원)이 표적화된 것일 수도 있다(가령, 다중 경화증과 같은 자가면역 장애). 부적절하게 촉발된 반응은 가령, 과민증과 같이 반응의 크기 또는 기간이 부적절한 반응일 수도 있다. 따라서, 부적절하게 표적화된 반응은 미생물 감염 (가령, 바이러스성, 세균, 또는 곰팡이)의 존재로 인한 것일 수 있다. 염증성 이상의 유형(가령, 자가면역 질환)은 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다: 골관절염; 류마티스성 관절염; 척추관절염; 호흡 곤란 증후군 (성인 호흡 곤란 증후군; ARDS을 포함), POEMS 증후군; 염증성 장 질환; Crohn의 질환, 이식편-대-숙주 질환 (가령, 피부 이식편, 신장 이식편, 심장 이식편, 폐 이식편, 간이식편, 또는 골수 이식편의 거부); 다중발생성 Castleman의 질환; 전신 홍반성 낭창(SLE); 다중 경화증; 근이영양증; 인슐린-의존적 진성 당뇨병; 피부근염; 다발성근염; Guillain Barr 증후군과 같은 염성성 신경병증; Wegener 육아종증과 같은 맥관염; 낭창성 신염 (LN); 사구체신염; 결정성 다발성동맥염; 류마티스성 다발성근육통; 측두동맥염; Sjgren의 증후군; Behet의 질환; Churg-Strauss 증후군; 또는 Takayasu의 동맥염. 염증성 장애는 비염, 부비강염, 두드러기, 발진, 혈관부종, 아토피성 피부염, 음식 알레르기 (가령, 견과류 알레르기), 약물 알레르기 (가령, 페니실린), 곤충 알레르기 (가령, 벌 침에 대한 알레르기), 또는 비만세포증과 같은 특정 유형의 알레르기도 또한 포함한다. 염증성 이상은 또한 궤양성 대장염 및 천식을 포함할 수 있다.
"염증성 이상이 발생할 위험에 처한"인간은 하나 이상의 염증성 이상의 병력을 가진 (가령, 하나 이상의 염증성 장애에 대한 유전적 경향) 또는 하나 이상의 염증-유도 상황에 노출된 인간을 말한다. 예를 들면, 인간은 스타필로코커스(Staphylococcal ) 엔테로톡신(SEs), 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes) 엑소톡신(SPE), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcal aureus ) 독성 쇼크-증후군 독소(TSST-I), 스트렙토코커스(Streptococcus) 미토겐성 엑소톡신 (SME) 그리고 스타필로코커스(Staphylococcal ) 슈퍼항원 (SSA)을 포함하나 이에 한정되지 않는 바이러스 또는 세균 슈퍼 항원에 노출되었을 수도 있다. 상기로부터, "염증성 이상이 발생할 위험에 처한"인간은 관심 종의 모든 인간을 말하는 것이 아님은 분명하다.
"염증성 이상을 가지는 것으로 의심되는"인간은 하나 이상의 염증성 이상 증상을 가지는 인간을 말한다. 염증성 장애의 증상들은 당업계에 공지되어 있고, 그리고 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다: 붉어짐, 부기(가령, 부어오른 관절), 접촉시 거북한 관절, 관절 통증, 경직, 관절 기능의 상실, 발열, 오한, 피로, 기력상실, 두통, 식욕감퇴, 근육 강직, 불면, 가려움, 코막힘, 재채기, 기침, 현기증, 발작 또는 통증과 같은 하나 이상의 신경성 증후. 상기로부터, "염증성 이상을 가지는 것으로 의심되는"인간은 관심 종의 모든 인간을 말하는 것이 아님은 분명하다.
여기에서 이용된 것과 같이, "자가면역 장애"는 숙주 유기체내에 정상적으로 존재하는 물질 또는 조직에 대항하여 백혈구 세포들 (가령, B 세포들, T 세포들, 대식세포, 단핵세포, 또는 수지 세포들)의 작용을 통하여 병리학적 반응(가령, 기간 또는 정도에서 병리학적)이 숙주 유기체에서 생성된 질병 상태를 말한다.
자가면역 질환의 유형은 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는: 만성 폐쇄성 폐 질환, 진성 당뇨병 유형 1, Goodpasture의 증후군, SLE, LN, Grave의 질환, Guillain-Barr 증후군, IgA 신증, 경피증, Sjgren의 증후군, Wegener의 육아종증, 심상성 천포창, Chagas 질환, 류마티스성 관절염, Crohn의 질환, Hashimoto의 질환, 특발성 혈소판감소성 자반증, 중증 근무력증, 폐 담즙성 간경변증, 그리고 Miller Fisher 증후군. 자가면역 장애는 특정 자가면역 용혈성 장애 가령, 한냉 응집소 질환 (CAD), 항인지질 증후군 (APS), 자가면역 용혈성 질환 (가령, 자가면역 용혈성 빈혈; AIHA), 괴멸적 항-인지질 증후군 (CAPS), 온난 자가면역 용혈성 빈혈, 그리고 발작성 한냉 혈색소뇨증 (PCH)을 또한 포함한다.
"자가면역 장애가 발생할 위험에 처한"인간은 하나 이상의 자가면역 장애의 병력을 가진 (가령, 하나 이상의 염증성 장애에 대한 유전적 경향) 또는 하나 이상의 자가면역 장애/자가항체-유도 상황에 노출된 인간을 말한다. 특정 암(가령, 다발성 골수종 또는 만성 림프구성 백혈병과 같은 액체 종양)을 가진 인간은 이 환자에서 특정 자가면역 용혈성 질환의 발달이 쉽도록 만들 수 있다. 예를 들면, PCH는 다양한 감염(가령, 매독) 또는 비-Hodgkin 림프종과 같은 신형성에 수반할 수 있다. 또다른 실시예에서, CAD는 HIV 감염, 미코플라즈마 뉴모니에(Mycoplasma pneumonia) 감염, 비-Hodgkin 림프종, 또는 Waldenstrom의 매크로글로블린혈증과 연합될 수 있다. 또다른 실시예에서, 자가면역 용혈성 빈혈은 인간 만성 림프구성 백혈병의 잘 알려진 여병이며, 진행된 질환의 CLL 환자들의 약 11%는 AIHA가 발생할 것이다. CLL 환자들의 30%는 AIHA가 발생할 위험에 처할 수 있다. 가령, Diehl et al . (1998) Semin Oncol 25(1):80-97 and Gupta et al . (2002) Leukemia 16(10):2092-2095 참고. 상기로부터, "자가면역 장애가 발생할 위험에 처한"인간은 관심 종의 모든 인간을 말하는 것이 아님은 분명하다.
"자가면역 장애를 가지는 것으로 의심되는"인간은 자가면역 장애의 하나 이상의 증상을 나타내는 사람이다. 자가면역 장애의 증상들은 특정 자가면역 장애의 심각성 및 유형에 따라 다양할 수 있으며, 그리고 붉어짐, 부기(가령, 부어오른 관절), 접촉시 거북한 관철, 관절 통증, 경직, 관절 기능의 상실, 발열, 오한, 피로, 기력상실, 통증, 발열, 창백, 황달, 두드러기성 피부 발진, 혈색소뇨증, 혈색소혈증, 빈혈 (가령, 심각한 빈혈), 두통, 식욕상실, 근육 강직, 불면, 가려움, 코막힘, 재채기, 기침, 현기증, 발작 또는 통증과 같은 하나 이상의 신경성 증상을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기로부터, "자가면역 장애를 가지는 것으로 의심되는"인간은 관심 종의 모든 인간을 말하는 것이 아님은 분명하다.
여기에서 설명된 항-CD200 항체는 염증성 이상의 치료 또는 예방에 유용한 하나 이상의 추가적인 치료요법적 작용제와 함께 투여할 수 있다. 하나 이상의 작용제는 가령, 비-스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAID), 질환-변형성 항-류마티스성 약물 (DMARD), 생물학적 반응 변형자, 또는 코르티코스테로이드를 포함한다. 생물학적 반응 변형자들은 가령, 항-TNF 작용제 (가령, 가용성 TNF 수용체 또는 TNF에 대한 항체 특정, 가령, 아둘리무마브(adulimumab), 인플릭시마브(infliximab), 또는 에타네스셉트(etanercept))를 포함한다. 일부 구체예들에서, 하나 이상 추가적인 치료요법적 작용제는 가령, 스테로이드, 항-말라리아, 아스피린, 비-스테로이드성 항-염증성 약물, 면역억제제, 세포독성 약물, 코르티코스테로이드(가령, 프레디니손, 덱사메타손, 그리고 프레드니졸론), 메토트렉세이트, 메틸프레드니졸론, 마크로리드 면역억제제 (가령, 시로리무스(sirolimus) 및 타크로리무스(tacrolimus)), 유사분열 억제제 (가령, 아자트로프린, 사이크롤포스파미드, 및 메토트렉세이트), T 림프구의 활성을 억제하는 곰팡이 대사물질(가령, 사이클로스포린), 미코페놀레이트 모페틸, 글라티라머 아세테이트, 그리고 세포독성 및 DNA-손상 작용제(가령, 크롤람부칠 또는 여기에서 설명된 또는 당업계에 공지되어 있는 기타 DNA-손상 작용제)일 수 있다.
여기에서 설명된 항-CD200 항체들은 가령, 골다공증과 치주근막 질환을 포함하는 다양한 골 상실과 관련된 장애를 치료하는데 또한 이용할 수 있다. 골 손실은 과칼슘뇨증, 영양 장애 (가령, 식욕항진 또는 식욕부진과 같은 섭식 장애), 폐경, 조기폐경, Turner 증후군, Klinefelter 증후군, Kallmann 증후군, 남성갱년기, 시상하부 무월경, 또는 과-프로락틴혈증과 같은 낮은 남성호르몬 이상(hypogonadal conditions)과 같은 다수의 장애로부터 야기될 수 있다. 골다공성 골 손실은 다수의 암 및 염증성 장애로부터 야기될 수도 있다. 예를 들면, 골 손실은 다발성 골수종 (MM), 류마티스성 관절염 (RA), 그리고 전신 홍반성 낭창(SLE)으로부터 야기될 수도 있다. "골 상실과 관련된 장애의 발달 위험에 처한"인간은 골다공증의 병력을 가지거나 또는 골다공증과 관련된 장애를 가진 사람이다. 예를 들면, 골다공증 발달 위험에 처한 인간은 다발성 골수종, 영양 장애, 또는 골다공증-연합된 염증성 장애 가령, RA 또는 SLE를 가진 인간일 수 있다. 골다공증의 발달 위험에 처한 인간은 가령, 폐경기 여성일 수도 있다. 상기로부터, "골 상실과 관련된 장애의 발달 위험에 처한"인간은 관심 종의 모든 인간을 말하는 것이 아님은 분명하다.
"골 상실과 관련된 장애를 가진 것으로 의심되는"인간은 이 장애의 하나 이상의 증상을 나타내는 인간이다. 골다공증의 증상은 가령, 취약성 골절, 통증(가령, 목 통증 또는 요통), 그리고 척추 압박 골절로 인한 웅크린 자세를 포함한다.
여기에서 설명된 것과 같이 하나 이상의 항-CD200 항체들, 또는 이의 CD200-결합 단편들의 투여에 추가하여, 골 상실과 관련된 장애는 비스포스포네이트, 재조합 부갑상선 호르몬, 호르몬 대체 요법 (가령, 여성에서 에스트로겐 요법), 그리고 선택적 에스트로겐 수용체 조절물질로 치료할 수 있다.
동물 모델에서 CD200는 임신에 역할을 하는 것으로 나타났다. 예를 들면, 가용성 CD200-Fc 융합 단백질을 경유하여 CD200의 발현 증가는 마우스에서 자연유산율을 감소시키는 것으로 나타났다. (가령, Clark et al . (2001) Mol Huamn Reprod 7:185-194 and Gorczynski et al . (2001) Graft 4:338-345.) 따라서, 항-CD200 항체 또는 이의 CD200-결합 단편을 여성에게 투여하기 전, 의사는 여성의 가임여부를 판단할 수 있다. 여성이 임신한 경우, 의사는 항-CD200 항체를 여성에게 투여하지 않을 수도 있다. 이 의사는 해당 여성에 맞는 대체 요법을 선택적으로 채택할 수 있다.
일부 구체예들에서, 골수 이식후 골수박멸성 요법(myeloablative therapies)의 치료 효과, 또는 CLL 세포들과 반응성있는 T 세포의 선택적 전달은 항-CD200 요법에 의해 강화된다. 더욱 더, 항-CD200 치료는 CLL 세포 단백질들, 폴리펩티드들 또는 이들 세포로부터 유도된 RNA, 환자-유도된 열-쇼크 단백질들 (HSPs), 종양 폴리펩티드들 또는 단백질이 적하된 수지상 세포와 같은 암 백신의 효과를 실질적으로 강화시킬 수 있다. 다른 구체예들에서, 항-CD200 항체 또는 이의 CD200-결합 단편은 CpG, 톨-유사(toll-like) 수용체 항진제 또는 임의의 기타 어쥬번트, 항-CTLA-4 항체들, 그리고 이와 유사한 것과 같은 면역-자극 화합물과 복합하여 이용할 수 있다. 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체 (또는 CD200-결합 단편) 치료의 효과는 항-PDL1 및/또는 항-PDL2 항체들, 항-IL-10 항체들, 항-IL-6 항체들, 및 이와 유사한 것들을 이용한 면역억제 기전을 차단시킴으로써 개선시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 항-CD200 항체 치료의 효과는 NK 세포수 또는 T 세포 활성을 증가시키는 소(small) 분자 억제제 IMiDs, 탈리도미드, 또는 탈리도미드 유사체와 같은 작용제의 투여에 의해 개선된다.
일부 구체예들에서, 암 환경에서 면역억제성으로 나타난 플라스마사이토이드(plasmacytoid) 수지상 세포들을 제거하는 것이 유익할 수 있다. 항-CD200 항체 또는 이의 CD200-결합 단편의 운반으로 면역 반응을 증대시키는 의도의 이들 구체예에서, 실행기능이 부족한 항-CD200 항체가 유익하다.
일부 구체예들에서, 여기에서 설명된 방법들은 항-CD200 항체를 투여한 후, 장애 및/또는 이의 하나 이상의 증상 개선에 대해 인간을 모니터링하는 것을 포함할 수 있다. 여기에서 정의한 것과 같은 장애 (가령, 암, 염증성 이상, 또는 골 상실과 관련된 장애)의 개선에 대한 인간의 모니터링은 질환 변수의 변화에 대해, 가령 질환의 하나 이상의 증상에서 개선에 대해 피험자를 평가하는 것을 의미한다. 일부 구체예들에서, 평가는 투여후 최소한 1 시간, 가령, 최소한 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 24시간, 또는 48 시간, 또는 최소한 1 일, 2 일, 4 일, 10 일, 13 일, 20 일 또는 그 이상, 또는 최소한 1 주, 2 주, 4 주, 10 주, 13 주, 20 주 또는 그 이상에서 실시한다. 다중중 하나 이상의 기간 동안 인간을 평가할 수 있다: 치료 시작 전; 치료하는 동안; 또는 치료를 위한 하나 이상의 요소들이 투여된 후. 평가는 추가 치료의 필요를 평가하는 것을 포함하는데, 가령, 치료의 투약량, 투여 빈도 또는 기간을 변경해야할 지를 평가한다. 선택된 치료요법적 양태를 추가하거나 뺄 필요가 있는지, 가령, 여기에서 설명된 장애를 치료하기 위한 임의의 치료를 추가하거나 빼거나에 대한 평가도 또한 포함한다.
일부 구체예들에서, 치료요법적 치료의 진행 및/또는 효과의 모니터링은 치료 전후에 CD200의 발현 수준을 모니터링하는 것을 포함한다. 예를 들면, CD200의 치료전 수준을 확인할 수 있고, 그리고 치료제의 최소한 1회 투여후, CD200의 수준을 다시 측정할 수 있다. CD200 수준의 감소는 치료가 효과적이라는 것을 나타낼 수 있다(하기 참고). CD200 수준의 측정은 치료제의 투약량 또는 빈도의 증가에 대한 지침으로 의사는 이용할 수 있다. CD200 수준은 직접적으로 모니터되거나, 또는 대안으로, CD200과 관련있는 임의의 지표를 모니터할 수 있다는 것을 인지해야만 한다.
CD200을 발현하는 세포를 포함하는 암 환자에게 항-CD200 항체를 투여하면, 암 세포들에 의한 CD200 발현이 감소된다는 것 또한 발명자들이 발견하였다. 상기에서 나타낸 바와 같이, 암 세포들은 면역계에 의한 탐지를 회피하기 위하여 여러 방향으로 진화되어왔는데, 면역계는 숙주 유기체내 악성 세포들을 확인하고, 암으로 발전하기 전에 이 세포들을 사멸시킬 수 있다. 가령, Geertsen et al . (1999) Int J Mol Med 3(1):49-57; Kerebijn et al . (1999) Crit Rev Oncol Hematol 31(1):31-53; and Pardoll (2003) Annu Rev Immunol 21:807-39 참고. 암 세포들이 면역감시를 회피하는 한 가지 가능한 기전은 면역억제성 CD200 단백질의 발현 또는 과다발현이다. 실제, CD200 단백질은 가령, B 세포 만성 림프구성 백혈병 세포들, 전립선 암 세포들, 유방암 세포들, 결장암 세포들, 그리고 뇌 암 세포들을 포함하는 다양한 인간 암 세포들에서 발현되거나 또는 과다발현되는 것으로 나타났다. 가령, Kawasaki et al . (2007) Biochem Biophys Res Commun 364(4):778-782; Kretz - Rommel et al . (2007), supra ; and Siva et al . (2008) Cancer Immunol Immunother 57(7):987-96 참고. 따라서, 본 개시는 임의의 특정 이론 또는 작용 기전에 결부되지는 않지만, 암 세포들에서 CD200의 항-CD200 항체-의존적 하향조절은 면역감시의 억제를 완화시키고, 면역계가 암을 좀더 효과적으로 확인하고, 암과 싸우도록 한다고 발명자들은 본다.
따라서, 인간에서 암세포들에 의한 CD200의 감소된 발현을 지속하는데 충분한 양과 빈도로 항-CD200 항체를 인간에게 투여하는 것이 유익하다고 본다. 암 세포들에 의한 CD200의 발현 또는 발현의 변화를 탐지하는 방법들은 여기에서 설명되고, 그리고 당업계에 공지되어 있다(가령, Western 블랏, 면역조직화학, 및 유동 세포측정 기술). 예를 들면, 항-CD200 항체를 인간에게 투여한 후, 암 세포들에 의한 CD200의 발현 수준은 환자로부터 수득한 생물학적 시료에 존재하는 암 세포들의 유동 세포 분석으로 판단할 수 있다. 암 세포 치료후 CD200 발현 수준은 대조군 발현 수준 및/또는 항체로 치료 전 환자의 암 세포들의 발현 수준과 비교할 수 있으며, 여기서 암 세포들에 의한 CD200 발현 수준이 감소된다는 것은 암 세포들에 의한 CD200 발현을 감소시키는데 충분한 양과 빈도로 인간에게 투여되었다는 것을 나타낸다.
반복적 공정을 통하여, 의사는 환자에서 암 세포들에 의한 CD200 의 감소된 발현을 유지시키는데 적합한 투약량, 각 투약량의 투여 빈도를 결정할 수 있다. 예를 들면, 의사는 암 세포들에 의한 CD200 발현을 감소시키는데(또는 감소시키는 것으로 최소한 예상되는) 양으로 암 환자에게 최소한 2회(가령, 최소한 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 또는 8회 또는 그 이상) 이상 투여할 수 있다. 최소한 2회 투여는 최소한 1일(가령, 최소한 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 또는 심지어 14일) 간격을 투여야 한다. 암 세포들을 담고 있는 생물학적 시료 (가령, 혈액 시료)는 다양한 시간대 가령, 항-CD200 항체의 제 1 투여전, 제 1 투여와 최소한 한 번의 추가 투여 사이, 그리고 제 2 투여후 최소한 한 가지 생물학적 시료의 수거시에 환자로부터 얻는다. 일부 구체예들에서, 생물학적 시료는 투여사이에 최소한 2회 및/또는 환자에게 최종 투여한 후 최소한 1회 수거할 수 있다. 수득된 각 생물학적 시료내 암 세포들은 항-CD200 항체의 투약량 및 빈도가 암 세포들에 의한 CD200의 감소된 수준을 유지하는데 충분한지를 판단하기 위하여 CD200 발현에 대해 조사한다. 시간에 따른 환자의 암 세포들에 의한 CD200 발현과 항-CD200 항체를 환자에게 투여함으로써 시간 경과에 따른 이들 세포들에 의한 CD200 발현에서의 영향에 관한 정보로, 의사 (및/또는 컴퓨터)는 환자의 치료 과정에 걸쳐 환자의 암 세포들에 의한 CD200의 감소된 발현 수준을 유지하는데 충분한 항-CD200 항체 투여 일정을 결정할 수 있다.
상기에서 설명한 것과 같이, 세포들 발현하는 CD200을 발현시키는 세포들을 포함하는 암 환자에게 항-CD200 항체를 투여할 때: (i) 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준은 대조군 시료에서 동일한 조직학적 유형의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준과 비교하였을 때 감소되며; (ii) 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준은 대조군 시료에서 동일한 조직학적 유형의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준과 비교하였을 때 증가되며; (iii) CD200+ T 세포들의 농도는 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 CD200+ T 세포들의 농도와 비교하였을 때 감소되고; 그리고 (iv) CD200R+ 백혈구의 농도는 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 CD200R+의 농도와 비교하였을 때 증가된다는 것도 발명자들은 관찰하였다.
유사하게, 발명자들은 자가면역 질환이 있는 동물에서 항-CD200 항체를 투여하면, CD200+ 백혈구 및 CD200+ 골수 세포들의 농도가 항체로 치료를 받지 않은 동물에서 이들 세포의 농도와 비교하여 감소된다는 것 또한 관찰하였다. 따라서, 본 개시는 가령, 항-CD200 항체로 환자를 치료하는 동안 환자에서 백혈구에 의한 CD200 발현 수준의 감소; 환자에서 백혈구에 의한 CD200R 발현 수준의 증가; CD200+ 백혈구 및/또는 CD200+ 골수 세포들의 농도 감소; 및/또는 환자에서 CD200R+ 백혈구 농도의 증가를 유지하는데 요구되는 적합한 각 투약량과 투여 빈도를 결정하는 방법을 또한 특징으로 한다.
항-CD200 항체의 면역조절 효과에 있어서 여기에서 제공하는 정보(가령, 항-CD200 항체로 치료를 받은 환자에서 암 세포들에 의한 CD200의 발현 수준 감소 또는 백혈구에 의한 CD200R 발현 증가)를 이용하여, 환자에서 여기에서 공개된 최소한 한 가지의 면역조절 효과를 유지하기 위하여 환자용 항-CD200 항체의 적합한 투약 일정을 결정하는 것은 의학 분야의 기술자에게는 일상적인 실험일 것이다.
예를 들면, 여기에서 설명된 항체는 고정된 투약량 또는 체중당 mg의 (mg/kg) 투약량으로 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, 투약량은 또한 항체들의 생산을 감소 또는 회피하기 위하여 또는 조성물내 하나 이상의 활성 항체들에 대한 기타 숙주 면역 반응들을 감소 또는 회피하기 위하여 선택될 수도 있다. 제한하려는 의도는 아니지만, 항체의 예시적인 투약량은 가령, 1-100 ㎍/kg, 0.5-50 ㎍/kg, 0.1-100 ㎍/kg, 0.5-25 ㎍/kg, 1-20 ㎍/kg, 그리고 1-10 ㎍/kg, 1-100 mg/kg, 0.5-50 mg/kg, 0.1-100 mg/kg, 0.5-25 mg/kg, 1-20 mg/kg, 그리고 1-10 mg/kg을 포함한다. 여기에서 설명된 항체의 예시적인 투약량은 0.1 ㎍/kg, 0.5 ㎍/kg, 1.0 ㎍/kg, 2.0 ㎍/kg, 4 ㎍/kg, 그리고 8 ㎍/kg, 0.1 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1.0 mg/kg, 2.0 mg/kg, 4 mg/kg, 그리고 8 mg/kg을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예시적인 투약량 (가령, 사말리주마브와 같은 전체 항-CD200 항체의)은 가령, 50 ㎎/㎡, 75 ㎎/㎡, 100 ㎎/㎡, 150 ㎎/㎡, 200 ㎎/㎡, 250 ㎎/㎡, 300㎎/㎡, 350 ㎎/㎡, 400 ㎎/㎡, 450 ㎎/㎡, 500 ㎎/㎡, 550 ㎎/㎡, 600 ㎎/㎡, 및/또는 700 ㎎/㎡ 또는 그 이상을 포함할 수도 있다.
약학 조성물은 여기에서 설명된 항체의 치료요법적으로 유효량을 포함한다. 이러한 유효량은 투여된 항체의 효과, 또는 하나 이상의 작용제가 이용된다면, 항체와 하나 이상 추가적인 활성 작용제의 복합 효과에 일부 근거하여 당업자가 용이하게 결정할 수 있다. 여기에서 설명된 항체의 치료요법적으로 유효량은 개인의 질환 상태, 나이, 성별, 및 체중, 그리고 개인에게서 바람직한 반응, 최소한 한 가지 조건 변수의 개선, 가령, 암의 최소한 한 가지 증상의 개선을 유도하는 항체 (및 하나 이상의 추가적인 활성 작용제)의 능력 및/또는 여기에서 설명된 최소한 한 가지의 면역조절 효과 생체지표들의 존재와 같은 인자들에 따라 다변할 수 있다. 치료요법적으로 유효량은 조성물의 치료요법적으로 유익한 효과가 조성물의 임의의 독성 또는 해로운 효과보다 뛰어난 경우의 양이기도 하다.
이러한 조성물들의 독성 및 치료요법적 효과는 세포 배양 또는 실험 동물(가령, 여기에서 설명된 임의의 장애를 가진 동물 모델)에서 공지의 약학 과정에 의해 결정할 수 있다. 이 과정은 가령, LD50 (집단의 50%에 치명적인 투약량)과 ED50 (집단의 50%에 치료요법적으로 효과적인 투약량)을 결정하는데 이용할 수 있다. 독성 및 치료요법적 효과 사이에 투약량 비율(%)은 치료요법적 지표이며, 이는 LD50/ED50 비율로 표현할 수 있다. 치료요법적 지수가 높은 항-CD200 항체가 바람직하다. 부작용 효과를 나타내는 조성물들을 이용할 수 있지만, 병에 걸린 조직 부위로 이러한 화합물들을 표적시키고, 그리고 정상 세포들에게는 잠재적 손상을 최소화시켜, 부작용을 감소시키는 운반 시스템을 기획해야만 한다.
발명자들은 말초 종양 부하 (가령, B CLL 종양 세포 부하)와 암 환자에 존재하는 T 세포들의 농도(또는 수) 사이에는 역관계가 있다는 것을 또한 발견하였다. 즉, 암 환자에 존재하는 비-암 세포들의 농도가 클수록, 환자에서 종양 부하는 더 낮아진다. 이 발견은 임의의 특정 이론 또는 작용 기전에 결부되지는 않지만, 암 환자가 치료 시기에 정상 또는 상승된 수준의 T 세포를 나타낸다면, 항-CD200 항체 요법으로부터 강화된 이익을 얻을 수 있다고 발명자들은 본다.
유사하게, 고유 면역계, 가령, 환자에 존재하는 암에 대항하여 면역 반응을 실시할 수 있는 능력이 있는 면역계를 가진 환자에게서 좀더 효과적이고 및/또는 더 강력한 면역조절 효과를 가질 것이라고 발명자들은 또한 판단하였다. 알아보기 위하여, 하기에서 설명된 것과 같이, 사말리주마브 치료전 화학요법을 받지 않았던 연구에 참여한 암 환자 4명 모두 사말리주마브 치료 후 질환은 임상적으로 안정적인 또는 개선되었다. 실제, 항-CD200 항체 투여 전 면역억제성 또는 화학치료요법적 요법을 받지 않았던 환자 102-502는 종양 부하가 실질적으로 감소하였는데, 이는 CD45+ B CLL 세포들의 농도의 상당한 감소, CD8+ T 세포들의 증가, 조절성 T 세포들의 감소, 활성화된 T 세포들의 증가, 그리고 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%)의 증가를 포함하는 여기에서 설명된 다수의 면역조절 생체 지표의 변화와 관련이 있었다.
따라서, 환자의 암에 대해 면역 반응을 시작할 수 있는 고유 면역계를 보유한 암 환자를 항-CD200 항체를 이용한 치료에 선택할 수 있다. 선택은 가령, 암 환자의 생물학적 시료에 존재하는 CD3+ 세포들의 농도를 정량화; 그리고 환자가 환자에서 항-CD200 항체 요법의 효과를 강화시키는데 충분한 T 세포의 농도를 가진다면, 환자의 암을 치료하는데 효과적인 양으로 환자에게 항-CD200 항체를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 건강한 인간과 B-CLL와 같은 암을 가진 인간의 혈액내 CD3+ 세포들의 평균 농도는 당업계에 공지되어 있다. 일부 구체예들에서, 생물학적 시료내 CD3+ 세포들의 충분한 농도는 당 300개 이상의 세포(가령, 325개, 350개, 375개, 400개, 425개, 450개, 475개, 500개, 525개, 550개, 575개, 600개, 625개, 650개, 675개, 700개, 725개, 750개, 775개, 800개, 825개, 850개, 875개, 900개, 925개, 950개, 975개, 1000개, 1100개, 1200개, 또는 1300개 또는 그 이상)인 CD3+ 세포들의 농도다. 일부 구체예들에서, 생물학적 시료내 CD3+ 세포들의 충분한 농도는 당 200 개 이상(가령, 225개, 250개, 275개, 300개, 325개, 350개, 375개, 400개, 425개, 450개, 475개, 또는 500개 또는 그 이상) 세포들이 되는 CD3+/CD4+ 세포들의 농도다. 일부 구체예들에서, 생물학적 시료내 CD3+ 세포들의 충분한 농도는 당 150개 이상 (가령, 175개, 200개, 225개, 250개, 275개, 300개, 325개, 350개, 375개, 400개, 425개, 450개, 475개, 500개, 525개, 550개, 575개, 600개, 625개, 650개, 675개, 700개, 725개, 750개, 775개, 800개, 825개, 850개, 875개, 900개, 925개, 950개, 975개, 1000개, 1100개, 1200개, 또는 1300개 또는 그 이상) 세포들 되는 CD3+/CD8+ 세포들의 농도다. CD3+ 세포들의 농도를 측정하는 방법들은 당업계에 공지되어 있으며, 가령, 유동 세포분석법을 포함한다. 항-CD200 항체를 치료요법적으로 암 환자에게 투여하는 방법들은 여기에서 설명된 것과 같이 당업계에 공지되어 있고, 그리고 가령, 미국 특허 제7,408,041호에서도 상세하게 다룬다.
일부 구체예들에서, 면역 능력은 환자로부터 수득한 생물학적 시료(가령, 혈액 시료)내 특정 림프구 집단의 절대 수치를 정량화함으로써, 가령, 유동 세포분석법으로 측정하여 결정할 수 있다. 가령, Shearer et al . (2003) J Allergy Clin Immunol 112(5):973-980 and Paglieroni and Holland (1994) Transfusion 34:512-516 참고. 예를 들면, 일부 구체예들에서, 유동 세포분석법에 의하면, CD45+ 림프구 카운트가 다음과 같을 때 면역 능력을 나타낸다: 0.66-4.60 x 103 세포들/㎕(0~ 17세 환자들의 경우); 0.99-3.15 x 103 세포들/㎕ (18-55세 환자들의 경우); 또는 1.00-3.33 x 103 세포들/㎕ (55세 이상의 환자들 경우).
일부 구체예들에서, 면역 능력은 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 CD3+ T 세포들의 절대 수치를 정량화함으로써, 가령, 유동 세포분석법으로 측정하여 결정할 수 있다. 예를 들면, 일부 구체예들에서, 유동 세포분석법에 의하면, CD3+ 림프구 카운트가 다음과 같을 때 면역 능력을 나타낸다: 2,500-5,500개 세포들/㎕ (0-2월령 환자들 경우); 2,500-5,600개 세포들/㎕ (3-5월령 환자들 경우); 1,900-5,900개 세포들/㎕ (6-11월령 환자들 경우); 2,100-6,200개 세포들/㎕ (12-23 월령 환자들 경우); 1,400-3,700개 세포들/㎕ (2-5세 환자들 경우); 1,200-2,600개 세포들/㎕ (6-11세 환자들 경우); 1,000-2,200개 세포들/㎕ (12-17세 환자들 경우); 677-2,383개 세포들/㎕(15-55세 환자들 경우); 또는 617-2,254개 세포들/㎕(55세이상 환자들 경우).
일부 구체예들에서, 면역 능력은 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 CD19+ B 세포들의 절대 수치를 정량화함으로써, 가령, 유동 세포분석법으로 측정하여 결정할 수 있다. 예를 들면, 일부 구체예들에서, 유동 세포분석법에 의하면, CD19+ B 세포 카운트가 다음과 같을 때 면역 능력을 나타낸다 : 300-2,000개 세포들/㎕(0-2월령 환자들 경우); 430-3,000개 세포들/㎕ (3-5월령 환자들 경우); 610-2,600개 세포들/㎕(6-11월령 환자들 경우); 720-2,600개 세포들/㎕ (12-23월령 환자들 경우); 390-1,400개 세포들/㎕(2-5세 환자들 경우); 270-860개 세포들/㎕ (6-11세 환자들 경-우); 110-570개 세포들/㎕ (12-17세 환자들 경우); 99-527개 세포들/㎕ (18-55세 환자들 경우); 또는 31-409개 세포들/㎕(55세 이상 환자들 경우).
일부 구체예들에서, 면역 능력은 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 CD16+CD56+ 천연 킬러 (NK) 세포들의 절대 수치를 정량화함으로써, 가령, 유동 세포분석법으로 측정하여 결정할 수 있다. 예를 들면, 일부 구체예들에서, 유동 세포분석법에 의하면, CD16+CD56+ 천연 킬러 (NK) 세포들 카운트가 다음과 같을 때 면역 능력을 나타낸다: 170-1,100개 세포들/㎕ (0-2 월령 환자들 경우); 170-830개 세포들/㎕ (3-5월령 환자들 경우); 160-950개 세포들/㎕ (6-11월령 환자들 경우); 180-920개 세포들/㎕ (12-23월령 환자들 경우); 130-720개 세포들/㎕ (2-5세 환자들 경우); 100-480개 세포들/㎕ (6-11세 환자들 경우); 110-570개 세포들/㎕ (12-17세 환자들 경우); 101-678개 세포들/㎕ (18-55세 환자들 경우); 또는 110-657개 세포들/㎕ (55세 이상 환자들 경우).
일부 구체예들에서, 면역 능력은 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 CD4+ 헬퍼 T 세포들의 절대 수치를 정량화함으로써, 가령, 유동 세포분석법으로 측정하여 결정할 수 있다. 예를 들면, 일부 구체예들에서, 유동 세포분석법에 의하면, CD4+ 헬퍼 T 세포들 카운트가 다음과 같을 때 면역 능력을 나타낸다: 1,600-4,000 (0-2월령 환자들 경우); 1,800-4,000개 세포들/㎕ (3-5월령 환자들 경우); 1,400-4,300개 세포들/㎕ (6-11월령 환자들 경우); 1,300-3,400개 세포들/㎕ (12-23월령 환자들 경우); 700-2,200개 세포들/㎕ (2-5세 환자들 경우); 650-1,500개 세포들/㎕ (6-11세 환자들 경우); 530-1,300개 세포들/㎕ (12-17세 환자들 경우); 424-1,509개 세포들/㎕ (18-55세 환자들 경우); 또는 430-1,513개 세포들/㎕ (55세 이상 환자들 경우).
일부 구체예들에서, 면역 능력은 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 CD8+ T 세포들의 절대 수치를 정량화함으로써, 가령, 유동 세포분석법으로 측정하여 결정할 수 있다. 예를 들면, 일부 구체예들에서, 유동 세포분석법에 의하면, CD8+ T 세포들 카운트가 다음과 같을 때 면역 능력을 나타낸다: 560-1,700개 (0-2 월령 환자들 경우); 590-1,600개 세포들/㎕ (3-5월령 환자들 경우); 500-1,700개 세포들/㎕ (6-11월령 환자들 경우); 620-2,000개 세포들/㎕ (12-23월령 환자들 경우); 490-1,300개 세포들/㎕ (2-5세 환자들 경우); 370-1,100개 세포들/㎕ (6-11세 환자들 경우); 330-920개 세포들/㎕ (12-17세 환자들 경우); 169-955개 세포들/㎕ (18-55세 환자들 경우); 또는 101-839개 세포들/㎕ (55세 이상 환자들 경우).
환자로부터 수득한 생물학적 시료에서 측정하였을 때, 이들 수준 이하로 떨어진 면역 세포 카운트는 이 환자가 면역절충된 환자라는 것을 나타낼 수 있다고 본다. 면역 세포 카운트가 상기에서 제시한 하나 이상의 범위에 속하면 이 환자는 면역적격이며, 여기에서 설명된 항-CD200 항체 요법으로부터 강화된 이익을 받을 가능성이 있다는 것을 나타낼 수 있다. 여기에서 설명된 임의의 방법들은 (a) 여기에서 설명된 하나 이상의 면역 세포 부분집합들의 마이크로리터당 수 및/또는 (b) 분석된 수가 상기 설명된 미리 정해놓은 범위와 같은 예정된 범위에 속하는지를 판단하기 위하여 생물학적 시료를 분석하는 것을 포함한다.
일부 구체예들에서, 여기에서 설명된 방법들은 고유 면역계를 보유한, 가령, 피험자에 존재하는 암에 대항하여 면역 반응을 실시하는 능력이 있는 피험자를 확인 또는 선별하는 것을 포함할 수 있다. 암에 대항하여 면역반응을 시작하는 능력이 있는지를 판단하는 방법들은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 의사는 당분야에 잘 알려진 시험관내 분석법, 가령, ELISA를 이용하여 전신(가령, 혈청) 또는 다양한 점막 부위(가령, 타액, 또는 위 또는 기관지폐포세척액)에서 암 조직에 결합하는 항체들의 존재를 테스트함으로써 암에 대한 특이적 항체 (가령, IgG, IgM, 또는 IgA) 반응들에 대해 분석할 수 있다. 의사들은 (a) 미토겐(가령, PHA 또는 LPS)에 반응하여 정상 증식 반응을 개시하는 능력 또는 항-CD3 항체 자극 능력; (b) 예정된 정상 범위내 CD4+ 세포:CD8+ 세포 비율(가령, >1.0); 그리고 (c) 가령, ELISPOT 또는 테트라머 또는 사이토킨 분석을 이용하여 종양 항원에 특이적인 T 세포를 정량화하는 것과 같은 종양-특이적 면역 반응중 하나 이상을 평가함으로써 환자의 전반적인 면역능력을 또한 평가할 수 있다.
대안으로, 또는 더구나, CD4+ T 세포 반응들은 항체 반응들에 일반적으로 요구되기 때문에, 당업계에 공지되어 있는 방법들을 이용하여 암에 대해 시험관내에서 CD4+ T 세포 반응들을 측정할 수 있다. 이러한 방법들은 Such methods include CD4+ T 세포 증식 또는 림포킨(가령, 인터루킨-2, 인터루킨-4, 또는 인터페론-γ) 생산 분석을 포함한다. 이러한 판단의 일부는 화학치료요법적 또는 면역억제성 치료제를 투여받았는지에 대해 정량적 또는 정성적 분석/평가를 포함할 수 있는데, 그 이요는 이러한 치료제는 치료제가 투여된 환자의 면역계를 억제하는 것으로 알려져 있기 때문이다.
다음의 실시예들은 본 발명을 설명하기 위함이며, 이에 한정시키려는 의도는 아니다.
실시예 1. 인간에서 항- CD200 항체를 평가하기는 투약량 점증 시도의 예비 실험 결과
사말리주마브 (Alexion Pharmaceuticals, Inc.)는 B-CLL 치료용으로 현재 임상적으로 평가되는 재조합, 인간화된 단클론항체중 으뜸이다. 이 항체는 CD200과 CD200R 사이의 상호작용을 억제하고, 그리고 따라서, CD200을 발현시키는 암 환자들에서, CD200-의존적 면역 억제가 억제된다. 따라서, 사말리주마브를 환자에게 투여하면 환자의 면역계는 암을 적절하게 확인하고 암을 근절시킬 수 있다.
진행중인 투약량 점증 시도는 집단 당 3명의 변형된 피보나치 수열을 이용하여 재발 또는 난치성 B-CLL 환자들에서 사말리주마브의 안전성 및 최대 내성 투약량(MTD)를 평가하기 위하여 실행하였다. 투약량-제한 독성(DLT)이 발생한다면, 집단은 6명의 환자로 확대하였다. 연구 환자들은 28일 주기당 1회 정액 투약량을 제공받고, 28일 주기에서 선택적인 추가 정맥 투약량을 제공받았다. 50 ㎎/㎡ 내지 600 ㎎/㎡ 범위로, 치료 주기당 총 7집단을 평가하였다. 연구는 환자들에게서 다른 것들 가운데, 완전한 혈구수, 컴퓨터 단층(CT) 촬영, 표전 안정성 평가, 항체의 약력학(pharmacokinetic (PK)) 및 약동학(pharmacodynamic (PD)) 측정; 그리고 항-사말리주마브 항체 반응이 환자들에게서 일어났는 지에 대하여 평가하였다.
이 연구는 50 ㎎/㎡ 내지 600 ㎎/㎡ 범위의 투약량으로 7개 투약량 집단내 3명의 다발성 골수종 (MM) 환자들과 1명의 작은 림프구성 림프종(SLL)의 환자를 포함하는 26명의 B-CLL 환자들을 등록시켰다. 2명의 MM 환자들이 500 ㎎/㎡ 집단에 등록되었고, 600 ㎎/㎡ 집단에 한명이 등록되었다. SLL 환자는 500 ㎎/㎡ 집단에 등록되었다. 4명의 환자들은 암에 대해 사전 화학요법을 받지 않았지만, 나머지 22명의 환자들은 제 1 투약량의 사말리주마브를 투여하기 전 2가지 섭생(환자당 1 내지 9회 주기)의 중간을 제공받았다. 41-87세 연령대(평균 67세)의 18명의 남성 환자들과 8명의 여성 환자들이 있었다. 20명의 환자들은 임의의 투약량을 제공받았는데; 이들중 3명(50 ㎎/㎡으로 투여받은 1명; 200 ㎎/㎡으로 투여받은 2명)은 사말리주마브에 대항하여 인간 항-인간 항체 반응을 발달시켰다. 4회 투약 과정을 완료한 13명의 환자들중 9명은 말초 혈구수의 연속 평가 및 CT 스캔에 근거하여 안정적 질환(SD)을 나타내었다. 4회 주기에서 SD를 나타내는 환자들의 경우 4회 이상의 치료 주기를 허용하기 위하여 프로토콜을 수정하였다. 임상적으로 불리한 사이토킨 반응은 관찰되지 않았다. 비-약물, 비-종양 관련된 사망이 한 건 일어났다. 부작용은 대부분 약하거나 또는 중증도에서 중간 수준이었고, 그리고 집단 6 평균 기간의 종료 시점에서 최대 내성 투약량(MTD)이 관찰되지 않았다. 사말리주마브는 혈청 곡선하 면적(AUC)에서 투약량-의존적 1차원적 증가를 나타낸다. 치료의 첫 4회 주기에 대한 혈청약물 수준의 평균 AUC (100-400 ㎎/㎡)는 투약량과 AUC 사이의 선형 관계와 일치한다(도 1).
첫 결과에서 사말리주마브는 일반적으로 안전하고, 잘 용인되며, 그리고 하기에서 구성된 것과 같이 환자 집단에서 바람직한 면역조절 활성을 나타낸다고 제시한다.
실시예 2. 사말리주마브로 치료한 인간에게서 면역조절 효과의 발생의 생체 지표들의 관찰
평가가능한 세포 집단을 가진 환자들 중에서, 항체 치료는 말초 혈액내 면역 세포와 B-CLL 암 세포 모두에서 관찰가능한 면역조절 효과를 야기하였다. 표 1에는 이들 효과를 요약하였다. 예를 들면, 사말리주마브를 투여한 후 20명 환자중 19명(95%)에서 CD200+ T 세포들의 감소가 관찰되었다 (표 1).
Figure pct00001
도 2는 CD200+ T 세포들의 감소를 보이는 치료된 환자의 대표적인 분석을 제공한다. 도 3에서 볼 수 있는 것과 같이, 환자들에서 CD200+ T 세포들의 감소는 일시적이었고, 14일 시점에서 CD200+ T 세포들은 치료전 수준으로 회복되기 시작한다. 그러나, 이들 환자들에서 제 2 투약량의 사말리주마브를 투여하면 CD200+ T 세포들의 농도의 일시적 감소를 초래하였다(도 3). 이 효과의 일시적 성질은 더 높은 투약량 (300 ㎎/㎡ 내지 500 ㎎/㎡)의 항체에서 지속된 효과와 비교하였을 때, 더 낮은 투약량의 사말리주마브 (가령, 50 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡)에서 더 빈번하게 관찰되었다. 이는 환자들에서 항-CD200 항체의 면역조절 효과는 투약량-의존적이며 그리고 환자들에서 면역조절 효과를 유지하기 위한 투약 일정의 변경은 사말리주마브의 투약량의 증가 및/또는 사말리주마브의 좀더 빈번한 투여중 하나 또는 이둘 모두에 의해 이루어질 수 있다는 것을 나타낸다.
CD200+ T 세포들에서 감소 또는 회복은 환자들에서 CD3+ T 세포들의 전체 농도의 전반적 변화와 관련되지 않는데, CD200+ T 세포들은 CD200 발현을 하향조절하거나 및/또는 제거된다기보다는 말초 밖으로 이동함을 암시한다. (사말리주마브는 환자 혈액 시료에서 백혈구에 의한 CD200 발현을 탐지하는데 이용된 항체의 결합을 교차차단하지 않고, 따라서 이들 분석을 이용하여 CD200 발현을 탐지하는 능력에 실질적으로 영향을 주지 않는다)
더구나, 19명의 환자중 8명에서 사말리주마브를 투여한 후 7일 시점에 백혈구 부분집합들 (가령, CD200R+/CD4+ 백혈구 부분집합들)에서 CD200R 발현의 수준이 또한 상승되었다( 가령, 도 4 참고). 백혈구에 의한 CD200+ 세포들의 감소 및 CD200R 발현의 증가는 CD4+ T 세포 집단에서 주로 관찰되었다(도 4). 상기에서 설명한 것과 같이, 백혈구 부분집합들에 의한 CD200R 발현의 증가는 CD200 발현의 감소에 대한 세포들의 보상 결과일 수 있다.
25명의 환자중 10명(40%)은 적당한 첫-투약량 Th1 사이토킨 반응들을 나타내지만, 25명중 22명(88%)의 환자들은 연구 동안 1회 이상의 시점에서 탐지가능한 Th1 사이토킨을 보유하였다. 이는 이들 환자에서 사말리주마브의 면역조절 활성과 또한 일관된다.
사말리주마브를 투여한 환자들에게서 또한 조절성 T 세포들 (Tregs)의 상실이 관찰되었다. 특히, 임상적으로 안정적인 또는 개선된 질환을 나타내는 9명의 환자중 4명(44.4%)은 Tregs의 감소를 나타내었지만, 환자의 질환이 임상적으로 진행된 6명의 환자중 오직 5명(31.2%)만 유사한 Tregs 감소를 나타내었다(도 5).
사말리주마브 투여후 21명의 환자들중 14명(67%)에서 말초 혈액에서 B-CLL 종양 세포들에 의한 CD200 단백질 발현의 감소가 또한 관찰되었다. 더 낮은 투약량의 사말리주마브 (가령, 50 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡)에서 감소는 일시적이었으며, B-CLL 세포들에 의한 CD200 발현은 14일 시점에서 치료전 수준으로(또는 이에 거의 근접하게) 회복되기 시작한다. 그러나, 이들 환자들에게 제 2 투약량의 사말리주마브의 투려는 이들 세포에 의한 CD200 단백질의 발현에 일시적인 감소를 초래하였다(도 6). 더 높은 투약량 (300 ㎎/㎡ 내지 500 ㎎/㎡)의 항체에서 B-CLL 종양 세포들에서 CD200의 지속적인 상실이 관찰되었다. 상기에서 지적한 바와 같이, 이 결과는 환자들에서 항-CD200 항체의 면역조절 효과는 투약량-의존적이며 그리고 환자들에서 면역조절 효과를 유지하기 위한 투약 일정의 변경은 사말리주마브의 투약량의 증가 및/또는 좀더 빈번한 사말리주마브의 투약중 하나 또는 이둘 모두에 의해 이루어질 수 있음을 더 나타낸다. 이러한 항-CD200 항체 투약 전략은 치료를 받은 환자들에게 개선된 임상 이익을 제공할 것이다.
기타 백혈구 부분집합들에서 CD200R 및/또는 CD200 발현의 변화, 또는 기타 CD200+ 또는 CD200R+ 백혈구 농도의 변화는 이러한 관찰을 하기엔 세포들의 양이 충분하지 못하기 때문에 관찰되지 않았다.
안정적인 질환을 나타내는 9명의 환자들은 한명의 집단 1에서, 3명은 집단 2에서, 집단 3, 4 및 5에서 각 한명씩, 더 높은 투약량 집단 (500 ㎎/㎡)에서 2명있었다. 이들 환자에서 관찰된 예시적인 항-CD200 항체-연합된 면역조절 효과는 다음과 같다:
1. CD4 + / CD200 + T 세포들: 집단 1, 2 및 3에서 안정적인 질환을 나타내는 모든 환자들은 1st 및 후속 사말리주마브 투약후 CD200+/CD4+ T 세포들의 일시적 감소를 나타냈다. 안정적인 질환을 가진 집단 4, 5 및 6의 환자는 CD200+/CD4+ T 세포들의 지속적인 감소를 나타냈다.
2. CD200R + / CD4 + T 세포: 안정적인 질환을 나타내는 집단 2의 3명 환자중 한명, 집단 3의 환자, 그리고 집단 4의 환자 (모두 안정적인 질환을 보유)는 제 1 투약 이후 CD200R+/CD4+ T 세포들의 증가를 나타내었다.
안정적인 질환을 가진 이들 환자들은 기저수준에서 다양한 수의 T 세포들을 보유하였고(CD45+ 백혈구의 2%, 2%, 14%, 23% 및 39%) 그리고 이들 환자에서 기저수준에서 CD4+/CD200+ T 세포들의 비율은 기저수준에서 CD3+ T 세포들의 10-35%까지 다양하였다. 더구나, 안정적인 질환을 가진 모든 환자들에서, B CLL 세포들에서 CD200의 발현은 감소되었다.
이들 결과는 항-CD200 항체가 투여된 환자에서 이 항체는 면역조절 효과를 만들 수 있음을 나타낸다. 사말리주마브로 치료를 받은 9명의 환자들은 4회 치료 주기에서 안정적인 질환을 나타내었기 때문에, 이 생체지표들은 인간에서 관찰된 면역조절 효과에 근거하여 사말리주마브의 투약량은 이 질환에서 임상적으로 유의적인 효과를 얻는데 충분하다는 것을 또한 나타낸다.
실시예 3. 기존에 화학요법을 제공받지 않은 환자들에서 생체지표들, 면역조절 효과, 그리고 사말리주마브 치료의 효과
상기에서 설명한 것과 같이, 이 연구에 등록된 4명의 환자들은 사말리주마브 요법 이전에 화학요법을 제공받지 않았다. 4명 환자 모두 사말리주마브 요법을 제공받았으며, 9명의 반응자들중 4명은 임상적으로 안정적인 또는 개선된 질환을 나타내었다. 4명의 환자들중 한 명, 환자 102-502는 등록 시점에 복부 큰 덩어리와 피로를 포함한 진행된 CLL을 나타내는 66세의 남성 (기존 치료 없이 연구 시점에서 RAI 단계 4)이다. 항-CD200 항체 치료 섭생을 시작하기 전, 환자 102-502는 CLL에 대한 임의의 화학치료요법적 치료제 또는 기타 면역억제성 치료제를 제공받지 않았다. 처음 400 ㎎/㎡ 투약량의 사말리주마브를 제공받은 후 1주일 이내, 이 환자의 복구 덩어리는 CT 스캔 결과 57.6% 감소되었다. 사말리주마브로 치료를 400 ㎎/㎡에서 추가 4회(4회 투약량) 지속하였다. 4회 후, 환자의 복부 덩어리는 더 감소되어, 등록 시점이후 총 71% 감소되었다. 환자의 피로로 또한 사라졌다. 이 환자는 한 달에 한 번 13 투약량의 사말리주마브를 제공받았고, 부분적인 반응 (PR)을 얻었다.
종양 부하의 감소와 동시에(도 7A), 이 환자에서는 항-CD200 항체-연합된 면역조절 생체지표들의 수에서도 변화가 관찰되었다. 예를 들면, 다른 평가된 환자들과 유사하게, CD200+ 림프구 (가령, CD200+CD4+ T 세포들)의 농도 또한 치료 과정을 통하여 또한 감소되었다(도 8A). 더구나, B CLL 세포들의 농도와 나머지 B CLL 세포들에 의한 CD200의 발현 수준 또한 이 환자에게 급격하게 감소되었다(도 8B).
이 환자에서는 또한 CD8+ T 세포들 뿐만 아니라 CD4+ T 세포들의 증가도 관찰되었다(도 7B). 대조적으로 치료 과정에 걸쳐 환자 102-502에서 Tregs의 상실이 있었다. 치료 과정에 걸쳐 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%)은 대략 2:1로부터 3:1로, 4:1로, 5:1로, 그리고 결국 6:1로 증가되었다. 도 9 참고.
이 결과에서 항-CD200 항체는 환자에서 면역조절 효과를 더 잘 만들 수 있으며, 여기에서 설명된 생체지표들의 변화는 질환에서 임상적으로 유의적인 효과와 관련있다는 것을 더 나타낸다. 항-CD200 항체를 투여하기 전 9명의 반응자중 4명은 환자의 면역억제를 위하여 CLL를 위한 임의의 화학치료요법적 치료제를 제공받지 않았고, 이는 고유 면역계를 보유한 환자 (또는 면역억제성 작용제에 의해 절충되지 않았던 환자)에게 항-CD200 항체의 투여는 여기에서 설명된 항-CD200 항체 요법으로부터 훨씬 더 큰 치료요법적 장점을 받을 수 있을 것이라는 것을 나타낸다.
실시예 4. 자가면역 용혈성 질환을 가진 마우스 모델에서 항- CD200 항체의 효과
연구 0 (예방 모델). 자가면역 용혈성 질환을 가진 마우스 모델을 이용하여 이 질환과 관련된 자가 항체들의 생산 억제, 지연 또는 중증도를 감소시키는 능력에 대해 치료요법적 항-CD200 항체들을 테스트하였다. 가령, Playfair and Marshall - Clarke (1973) Nat New Biol 243:213-214; Naysmith et al . (1981) Immunol Rev 55:55-87 참고.
마우스에서 마우스 적혈구 혈액세포들 (RBCs)에 결합하는 자가항체의 생산을 유도하기 위하여, 2 x 108 쥐 RBCs를 연구 0일 시점에 C57BL/6 암컷 마우스의 복막(i.p)으로 1회 투여하였고 그리고 남아있는 연구 시간 동안 주당 1회 투여하였다. 면역화된 마우스에 의한 항-쥐 RBC 알로항체들의 생산이 연구 2주차에 관찰되었고 그리고 마우스에 의한 항-마우스 RBC 자가항체들의 생산이 3주차에 관찰되었다.
쥐 RBC-면역화된 마우스는 6개 실험 군으로 나뉜다: 집단 1 (6마리 마우스), 집단 2 (6마리 마우스), 집단 3 (8마리 마우스), 집단 4 (7마리 마우스), 집단 5 (9마리 마우스), 그리고 집단 6 (9마리 마우스). 1개 추가 집단 - 집단 7 (6마리 마우스) - 은 대조군으로 또한 평가하였다. 집단 7 마우스는 쥐 RBCs로 면역화되지 않거나 또는 하기에서 설명하는 임의의 추가적인 치료제를 제공받지도 않았다.
0일(쥐 RBCs의 첫 투여일) 시점에 시작하여, 집단 2 내지 6의 각 마우스에게 다음의 일정에 따라 치료요법적 작용제 또는 비이클을 투여하였다: 연구동안 매주에 5일 연속 하루에 1회 투약량으로 5회 투약. 집단 1 마우스는 비이클-인산염 완충된 염용액(PBS) 만으로 처리를 받았다. 집단 2 마우스는 CD200에 결합하지는 않지만, 실행기능을 보유한 대조군 항체(IgG2a) 5 mg/kg를 이용하여 상기 치료 과정하에 치료를 받았다. 집단 3 마우스는 항체 1 - 실행 기능을 보유한 항-CD200 항체 (IgG2a) -로 전술한 치료 일정하에 치료를 받았으며, 각 투약량은 5 mg/kg이다. 집단 4 마우스는 15 mg/kg의 투약령에서 사이클로스포린으로 치료를 받았다. 집단 5 마우스는 대조군 항체(5 mg/kg)와 사이클로스포린(15 mg/kg)으로 치료를 받았다. 집단 6 마우스는 항체 1(투약량 5 mg/kg)과 사이클로스포린( 투약량 15 mg/kg)으로 치료를 받았다. 항체 치료는 i.p로 투여되었다. 사이클로스포린은 마우스의 피하(s.c.)로 투여되었다. 각 집단에 대한 집단 기획 및 치료 일정은 표 2에 요약하였다.
Figure pct00002
상기 치료전, 후 그리고 치료하는 동안 유동 세포분석법으로 분석하기 위하여 집단 1 내지 7의 마우스로부터 주 단위로 채혈하여 이 치료가 마우스내 항-마우스 RBC 자가항체들 및/또는 항-쥐 RBC 알로항체들의 역가에 영향을 주는 지를 평가하였다. 피험자 마우스 (가령, 집단 3의 치료를 받은 마우스)에서 생산된 항-마우스 자가항체들의 상대적 농도를 결정하기 위하여, 마우스로부터 수득한 전혈을 형광-라벨된 항-마우스 항체 준비물과 항온처리하여 동물의 혈액내 마우스 RBC 표면에 존재하는 항-마우스 RBC 항체들의 존재를 탐지하였다. 이 세포들을 PBS로 세척하였고, 그 다음 유동 세포분석법을 거쳐 평균 형광 강도에 대한 함수로서 마우스 RBCs에 결합된 마우스 항-마우스의 상대적인 양을 평가하였다. 13일과 27일 사이, 집단 1, 2, 4, 5, 및 6 의 마우스에서 항-마우스 RBC 자가항체들의 농도가 증가하였다. 대조적으로, 집단 3의 마우스에서 항-마우스 RBC 자가항체들의 농도는 다른 집단들에서 자가항체의 농도와 비교하였을 때 상당히 감소되었다. 더구나, 집단 3의 마우스에 의한 자가항체 생산은 다른 집단들의 마우스와 비교하여 상당히 지연되었다(도 10). 예를 들면, 집단 1, 2, 4, 5, 및 6의 마우스의 50%는 연구 20일과 27일 사이에 자가항체들을 발생시켰다. 대조적으로, 집단 3의 마우스에 의한 자가항체 생산은 27일과 34일 사이에 이르기 전까지 일어나지 않았다. 이들 결과에서 항체 1, 항-CD200 항체(5 mg/kg에서)는 자가면역 용혈성 질환의 마우스 모델에서 항-마우스 RBC 자가항체들의 농도를 감소시킬 뿐만 아니라, 마우스에서 자가항체들의 생산을 상당히 지연시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
피험자 마우스 (가령, 집단 3의 치료를 받은 마우스)에서 생산된 알로항체들의 상대적인 농도를 결정하기 위하여, 마우스로부터 수득한 혈청은 혈청내 존재하는 쥐 RBC-특이적 알로항체들이 쥐 RBCs에 결합하기에 충분한 시간 및 조건하에 단리된 쥐 RBCs의 시료와 함께 항온처리하였다. 이 세포들을 PBS로 세척하고, 그 다음 마우스 항체들에 결합하는 형광-라벨된 항체와 함께 항온처리하였다. 추가 세척 단계후, 이 세포들을 유동 세포분석법을 겪게 하여 평균 형광 강도로써 쥐 RBC에 결합된 마우스 항-쥐 RBCs의 상대적인 양을 평가하였다. 집단 1, 2, 4, 5, 및 6의 마우스로부터 수득한 혈청은 실험과정에서 항-쥐 RBC 알로항체들의 증가된 농도를 포함하고 있었다. 대조적으로, 집단 3의 마우스로부터 수득한 혈청은 다른 집단들과 비교하여 탐지가능한 항-쥐RBC 자가항체들을 훨씬 적게 포함하였다. 이들 결과로부터 항체 1, 항-CD200 항체(5 mg/kg에서)는 RBC-특이적 알로항체들의 역가를 감소시킬 뿐만 아니라, 자가면역 용혈성 질환의 마우스 모델에서 생산된 R-RBC 자가항체들의 역가를 감소시킬 수 있다는 것을 나타내었다.
연구 1 (치료 모델). 치료요법적 항-CD200 항체들이 자가면역 용혈성 질환과 관련된 자가 항체들의 생산을 감소시키는 능력이 있는지에 대해 이 질환을 가진 마우스 모델을 이용하여 이 항체들을 테스트하였다. 마우스에서 마우스 적혈구 혈액세포들 (RBCs)에 결합하는 자가항체의 생산을 유도하기 위하여, 2 x 108 쥐 RBCs를 연구 0일 시점에 C57BL/6 암컷 마우스의 복막(i.p)으로 1회 투여하였고 그리고 남아있는 연구 시간 동안 주당 1회 투여하였다. 면역화된 마우스에 의한 항-쥐 RBC 알로항체들의 생산이 연구 2주차에 관찰되었고 그리고 마우스에 의한 항-마우스 RBC 자가항체들의 생산이 3주차에 관찰되었다.
쥐 RBC-면역화된 마우스는 5개 실험 군으로 나뉜다: 집단 1 (8마리 마우스), 집단 2 (8마리 마우스), 집단 3 (8마리 마우스), 집단 4 (7마리 마우스), 그리고 집단 5 (8마리 마우스). 집단 6 마우스(6마리 마우스)는 대조군으로 또한 평가하였다. 집단 6 마우스는 쥐 RBCs로 면역화되지 않거나 또는 하기에서 설명하는 임의의 추가적인 치료제를 제공받지도 않았다.
112일 시점에 시작하여, 집단 1 내지 5의 각 마우스에게 다음의 일정에 따라 14 투약량의 치료요법적 작용제 또는 비이클 대조군을 투여하였다: (i) 5일 연속 하루에 1회 투약량으로 5회 투약량의 작용제 또는 비이클; (ii) 치료시 2일의 휴식기; (iii) 5일 연속 하루에 1회 투약량으로 추가 5회 투약량의 작용제 또는 비이클; 그리고 (iv) 4일 연속 하루에 4회 이상의 투약량의 작용제 또는 비이클. 집단 1 마우스는 비이클-인산염 완충된 염용액(PBS) 만으로 처리를 받았다. 집단 2 마우스는 항체 1 - 실행기능을 보유한 항-CD200 항체 (IgG2a) - 각 투약량은 5 mg/kg인 전술한 치료 일정하에 치료를 받았다. 집단 3 마우스는 항체 1 (투약량 1 mg/kg)로 치료를 받았다. 집단 4 마우스는 항체 2 - 실행기능이 결여된 항-CD200 항체-각 투약량은 5 mg/kg인 전술한 치료 일정하에 상기 치료를 받았다. 집단 5 마우스는 CD200에 결합하지는 않지만, 실행기능을 보유한 대조군 항체(IgG2a) 5 mg/kg를 이용하여 상기 치료 과정하에 치료를 받았다. 각 집단에 대한 집단 기획 및 치료 일정은 표 3에 요약하였다.
Figure pct00003
상기 치료전, 후 그리고 치료하는 동안 유동 세포분석법으로 분석하기 위하여 집단 1 내지 6의 마우스로부터 주 단위로 채혈하여 이 치료가 마우스내 항-마우스 RBC 자가항체들 및/또는 항-쥐 RBC 알로항체들의 역가에 영향을 주는 지를 평가하였다. 연구 133일 내지 137일 사이에서, 마우스를 희생시키고, 이들의 비장을 수거하였다. 피험자 마우스 (가령, 집단 2의 처리된 마우스)에서 생산된 알로항체들의 상대적인 농도를 측정하기 위하여, 마우스 (가령, 133일 시점)로부터 수득한 혈청은 쥐 RBC-특이적 알로항체들이 쥐 RBCs에 결합하기에 충분한 시간 및 조건하에 단리된 쥐 RBCs의 시료와 함께 항온처리하였다. 이 세포들을 PBS로 세척하고, 그 다음 마우스 항체들에 결합하는 형광-라벨된 항체와 함께 항온처리하였다. 추가 세척 단계후, 이 세포들을 유동 세포분석법을 겪게 하여 평균 형광 강도로써 쥐 RBC에 결합된 마우스 항-쥐 RBCs의 상대적인 양을 평가하였다. 집단 1, 2, 4, 5, 및 6의 마우스로부터 수득한 혈청은 치료전 마우스로부터 수득한 대응하는 혈청과 비교하여 실험과정에서 항-쥐 RBC 알로항체들의 증가된 농도를 포함한다는 것을 발명자들이 관찰하였다.
대조적으로, 집단 2의 마우스로부터 수득한 혈청은 치료전 마우스로부터 수득한 대응하는 혈청과 비교하여 탐지가능한 항-쥐 RBC 자가항체들을 훨씬 적게 포함하였다. 이들 결과로부터 항체 1, 항-CD200 항체(5 mg/kg에서)는 RBC-특이적 알로항체들의 역가를 감소시킬 뿐만 아니라, 자가면역 용혈성 질환의 마우스 모델에서 생산된 R-RBC 자가항체들의 역가를 감소시킬 수 있다는 것을 나타내었다.
발명자들은 후속적으로 항체 2는 항체 1의 반감기와 비교하여 치료를 받은 마우스에서 상당히 더 짧은 반감기를 보유한다는 것을 관찰하였다. 따라서, 연구 1에서 및 여기에서 설명된 다른 연구에서 항체 2로 관찰된 결과는 자가면역 용혈성 질환 모델에서 항체 2의 진정한 효과를 충분히 변영하지 못하고 동물에서 이 항체의 면여조절 효과를 충분히 반영할 수 었었다.
연구 2 (예방 모델). 자가면역 용혈성 질환을 가진 상기 설명한 마우스 모델을 이용하여 이 질환과 관련된 자가 항체들의 생산 억제, 지연 또는 중증도를 감소시키는 능력에 대해 치료요법적 항-CD200 항체들을 테스트하였다.
마우스 적혈액세포들 (RBCs)에 결합하는 자가항체들의 생산을 마우스에서 유도하기 위하여, 쥐 RBCs를 연구 0일에 한번 BALB/c 암컷 마우스의 복막(i.p)으로 투여하였고, 나머지 연구 기간 동안 주당 1회씩 투여하였다. 상기에서 설명한 것과 같이, 면역화된 마우스에 의한 항-쥐 RBC 알로항체들의 생산이 연구 2주차에 관찰되었고 그리고 마우스에 의한 항-마우스 RBC 자가항체들의 생산이 3주차에 관찰되었다.
쥐 RBC-면역화된 마우스는 5개 실험 군으로 나뉜다: 집단 1 (8마리 마우스), 집단 2 (8마리 마우스), 집단 3 (8마리 마우스), 집단 4 (8마리 마우스), 그리고 집단 5 (8마리 마우스). 집단 6 마우스(6마리 마우스)는 대조군으로 또한 평가하였다. 집단 6 마우스는 쥐 RBCs로 면역화되지 않거나 또는 하기에서 설명하는 임의의 추가적인 치료제를 제공받지도 않았다.
0일(쥐 RBCs의 첫 투여일) 시점에 시작하여, 집단 1 내지 5의 각 마우스에게 다음의 일정에 따라 치료요법적 작용제 또는 비이클을 투여하였다: 연구동안 매주에 5일 연속 하루에 1회 투약량으로 5회 물질 또는 비이클 투약. 집단 1 마우스는 비이클-인산염 완충된 염용액(PBS) 만으로 처리를 받았다. 집단 2 마우스는 항체 1-실행기능을 보유한 항-CD200 항체(IgG2a)- 각 투여량 5 mg/kg를 이용하여 상기 치료 과정하에 치료를 받았다. 집단 3 마우스는 1 mg/kg의 항체 1로 전술한 치료 일정하에 치료를 받았다. 집단 4 마우스는 항체 2 - 실행기능이 부족한 항-CD200 항체 -로 상기 치료 과정하에 치료를 받았고, 각 투약량은 5 mg/kg이다. 집단 5 마우스는 CD200에 결합하지는 않지만, 실행기능을 보유한 대조군 항체(IgG2a) 5 mg/kg를 이용하여 상기 치료 과정하에 치료를 받았다. 각 집단에 대한 집단 기획 및 치료 일정은 표 4에 요약하였다.
Figure pct00004
상기 치료전, 후 그리고 치료하는 동안 유동 세포분석법으로 분석하기 위하여 집단 1 내지 6의 마우스로부터 주 단위로 채혈하여 이 치료가 마우스내 항-마우스 RBC 자가항체들 및/또는 항-쥐 RBC 알로항체들의 역가에 영향을 주는 지를 평가하였다.
연구 64일 또는 65일에 마우스를 희생시키고, 이들의 비장을 수거하였다. (각 집단에서 4마리는 64일에 희생시키고, 나머지 4마리는 65일에 희생시켰다). 피험자 마우스 (가령, 집단 3의 처리된 마우스)에서 생산된 알로항체들의 상대적인 농도를 측정하기 위하여, 마우스로부터 수득한 혈청은 쥐 RBC-특이적 알로항체들이 쥐 RBCs에 결합하기에 충분한 시간 및 조건하에 단리된 쥐 RBCs의 시료와 함께 항온처리하였다. 이 세포들을 PBS로 세척하고, 그 다음 마우스 항체들에 결합하는 형광-라벨된 항체와 함께 항온처리하였다. 추가 세척 단계후, 이 세포들을 유동 세포분석법을 겪게 하여 평균 형광 강도로써 쥐 RBC에 결합된 마우스 항-쥐 RBCs의 상대적인 양을 평가하였다. 도 11에서 볼 수 있는 것과 같이, 집단 1, 3, 4 및 5, 의 마우스로부터 수득한 혈청은 실험 과정에 걸쳐 항-쥐 RBC 알로항체들의 증가된 농도를 포함하였다. 대조적으로, 집단 2의 마우스로부터 수득한 혈청은 다른 집단들과 비교하여 탐지가능한 항-쥐 RBC 자가항체들을 훨씬 적게 포함하였다. 이들 결과로부터 항체 1, 항-CD200 항체(5 mg/kg에서)는 RBC-특이적 알로항체들의 역가를 감소시킬 뿐만 아니라, 자가면역 용혈성 질환의 마우스 모델에서 생산된 R-RBC 자가항체들의 역가를 감소시킬 수 있다는 것을 나타내었다.
연구 3 (치료 모델).
치료요법적 항-CD200 항체들이 자가면역 용혈성 질환을 치료하는 능력이 있는지에 대해 이 질환을 가진 마우스 모델을 이용하여 이 항체들을 테스트하였다. 마우스에서 마우스 적혈구 혈액세포들 (RBCs)에 결합하는 자가항체의 생산을 유도하기 위하여, 쥐 RBCs를 연구 0일 시점에 C57BL/6 암컷 마우스의 복막(i.p)으로 1회 투여하였고 그리고 남아있는 연구 시간 동안 주당 1회 투여하였다. 상기에서 설명한 것과 같이, 면역화된 마우스에 의한 항-쥐 RBC 알로항체들의 생산이 연구 2주차에 관찰되었고 그리고 마우스에 의한 항-마우스 RBC 자가항체들의 생산이 3주차에 관찰되었다. 쥐 RBC-면역화된 마우스는 집단 1 (6 마리 마우스), 집단 2 (3마리 마우스), 및 집단 3 (5마리 마우스)으로 명명된 3개 집단으로 나뉘었다.
86일 시점에 시작하여, 집단 1 내지 3의 각 마우스는 다음의 일정에 따라 10 투약량의 치료요법적 작용제 또는 비이클 대조군의 추가 처리를 받았다: (i) 5일 연속 하루에 1회 투약량으로 5회 투약량의 작용제 또는 비이클; (ii) 치료시 2일의 휴식기; (iii) 5일 연속 하루에 1회 투약량으로 추가 5회 투약량의 작용제 또는 비이클. 집단 1 마우스는 상기 치료 과정하에 항체 1 - 실행 기능을 보유한 항-CD200 항체 (IgG2a)- 각 투약량은 5 mg/kg으로 치료받았다. 집단 2 마우스는 항체 1, 투약량 1 mg/kg으로 치료받았다. 집단 3 마우스는 상기 치료 과정하에 항체 2 - 실행기능이 부족한 항-CD200 항체 - 각 투약량은 5 mg/kg으로 치료받았다. 각 집단에 대한 집단 기획 및 치료 일정은 표 5에 요약하였다.
Figure pct00005
연구 종결시, 마우스를 희생시키고, 이들의 비장을 수거하였다. 마우스에게 항체 1의 투여가 마우스에서 항-RBC 항체들의 생산에 영향을 미치는 지에 추가적으로, RBC에 의한 비장세포들의 활성화에 영향을 주를 지를 결정하기 위하여, 시험관내 증식 분식을 이용하여 RBC 존재하에 비장세포 활성화를 평가하였다. 간략하게 설명하면, 단리된 비장세포들은 3가지 상이한 항원 - 마우스 RBCs, 쥐 RBCs, 또는 소의 혈청 알부민 (대조군) -과 함께 배양하였고 또는 배지만으로 배양하였다. 비장세포들에 항원들을 접촉시킨 후, 3H-티미딘을 약 16시간 동안 비장세포 배양 배지에 추가하였다. 배지를 제거하였고, 세포들을 수거하였다. 그 다음 항원에 의한 비장세포들의 상대적 활성화는 비장세포들의 DNA로 통합된 3H-티미딘의 양에 대한 함수로써 측정하였다.
도 12에서 볼 수 있는 것과 같이, 집단 2 및 3 마우스의 비장세포들은 쥐RBCs와 접촉후 강력한 증식 반응을 나타내었다. 대조적으로, 집단 1 마우스의 비장세포들은 쥐 RBCs 존재하에 거의 증식하지 않았는데, 이는 항-CD200 항체, 5 mg/kg 투여는 자가면역 용혈성 질환의 마우스 모델에서 쥐 RBCs에 의한 비장 세포 활성화를 억제할 수 있음을 나타낸다.
연구 4 (치료 모델). 상기에서 설명한 것과 같이, 마우스 적혈액세포들 (RBCs)에 결합하는 자가항체들의 생산을 마우스에서 유도하기 위하여, 쥐 RBCs를 연구 0일 시점에 C57BL/6 암컷 마우스의 복막(i.p)으로 1회 투여하였고 그리고 남아있는 연구 시간 동안 주당 1회 투여하였다.
쥐 RBC-면역화된 마우스는 집단 1, 집단 2, 집단 3, 집단 4, 집단 5, 집단 6, 및 집단 7로 지정한 7개 집단으로 분할하였다. 8번째 마우스 집단 8(집단 8)은 대조군으로 또한 평가하였다. 집단 8 마우스는 쥐 RBCs로 면역화되지 않거나 또는 하기에서 설명하는 임의의 추가적인 치료제를 제공받지도 않았다. 각 집단에는 10마리 마우스가 있다.
21일 시점에 시작하여, 집단 1 내지 7의 각 마우스는 다음의 일정에 따라 10 투약량의 치료요법적 작용제 또는 비이클 대조군의 추가 처리를 받았다: 연구 기간 매주 5일 연속 하루에 1회 투약량으로 5회 투약량의 하나 이상의 작용제 또는 비이클. 집단 1 마우스는 비이클-인산염-완충된 염용액(PBS) 만으로 처리하였다. 집단 2 마우스는 CD200에 결합하지 않지만, 실행기능을 보유하는 대조군 항체 (IgG2a)의 5 mg/kg 투약량을 이용하여 상기 치료 과정에 따라 처리하였다. 집단 3 마우스는 항체 1 - 실행기능을 보유한 항-CD200 항체 (IgG2a) - 각 투약량은 5 mg/kg인 전술한 치료 과정하에 처리하였다. 집단 4 마우스는 15 mg/kg 사이클로스포린으로 상기 치료 과정하에 처리하였다. 집단 5 마우스는 대조군 항체 (5 mg/kg)와 사이클로스포린 (15 mg/kg) 모두로 상기 투약일정하에 처리하였다. 집단 6 마우스는 항체 1 (5 mg/kg)과 사이클로스포린 (15 mg/kg) 모두로 상기 투약 일정하에 처리하였다. 집단 7 마우스는 항체 1 (1 mg/kg)과 사이클로스포린 (15 mg/kg) 모두로 상기 투약 일정하에 처리하였다. 각 집단에 대한 집단 기획 및 치료 일정은 표 6에 요약하였다.
Figure pct00006
상기 치료전, 후 그리고 치료하는 동안 유동 세포분석법으로 분석하기 위하여 집단 1 내지 8의 마우스로부터 주 단위로 채혈하여 이 치료가 마우스내 항-마우스 RBC 자가항체들 및/또는 항-쥐 RBC 알로항체들의 역가에 영향을 주는 지를 평가하였다. 연구 37일째에 마우스를 희생기키고, 이들의 비장을 수거하였다. 2마리 마우스의 대퇴 및 경골로부터 골수 세포들을 또한 구하였다. 비장 및 골수 세포들은 하기에서 설명된 것과 같이 유동 세포분석법을 거쳤다 (실시예 5).
치료전 대응하는 혈청과 비교하여, 집단 3과 4의 마우스로부터 수득한 치료후 혈청에는 항-쥐 RBC 알로항체들의 농도가 감소되었다. 항-쥐 RBC 알로항체들의 치료후 농도는 집단 6과 7의 마우스에서 훨씬 더 많이 감소되었는데, 이는 사이클로스포린 및 항체 1은 마우스에서 알로항체 생산 감소에 공조효과를 가진다는 것을 나타낸다. 이들 결과에서 항-CD200 항체는 자가면역 용혈성 질환의 마우스 모델에서 생산된 RBC-특이적 항체들의 역가를 감소시킬 수 있으며, 항-CD200 항체는 이 질환 치료에 유용하다는 것을 더 나타내었다.
실시예 5. 마우스에게 항- CD200 항체의 투여는 마우스에서 비장세포 및 골수 세포 집단의 농도에 영향을 준다.
연구 1의 마우스로부터 수득한 비장세포들을 평가하여 CD200를 발현시키는 세포 비율을 결정하였다. 마우스의 비장으로부터 세포들을 수거하고, 세포들상에 존재한다면 CD200에 항체의 결합을 허용하는 충분한 시간 및 조건 동안 바이오틴-라벨된 항-CD200 항체들의 조성물(다클론성)과 함께 항온처리하였다. 다클론 항체 조제물을 이용하여 세포상에 잔류 치료요법적 항-CD200 항체 (가령, 항체 1 또는 항체 2)의 존재로 인한 임의의 차단 효과를 예방 또는 경감시켰다. 세포들을 세척하였고, 형광적으로-라벨된 스트렙타아비딘 모이어티와 함께 항온처리하였다. 추가 세척 단계후, 세포들은 유동 세포분석법을 겪었다. 도 13에서 볼 수 있는 것과 같이, 비이클, 대조군 항체, 또는 항체 2로 처리된 마우스내 CD200+ 비장세포들의 농도와 비교하여 5 mg/kg 투약량의 항체 1로 14회 처리된 마우스내 CD200+ 비장세포들의 농도의 상당히 감소하였다.
연구 2의 마우스의 비장으로부터 수거한 비장세포들 또한 착색 및 상기에서 설명한 것과 같이 유동 세포분석법을 겪었다. 분석 상기에서 설명한 것과 같이. 비이클 또는 대조군 항체로 처리된 마우스내 CD200+ 비장세포들의 농도와 비교하여 5 mg/kg의 항체 1로 만성적으로 처리된 마우스내 CD200+ 비장세포들의 농도는 상당히 감소하였다. 1 mg/kg 투약량의 항체 1로 처리된 집단 3의 마우스와 5 mg/kg의 항체 2로 처리된 집단 4의 마우스에서 CD200+ 비장세포들의 농도에는 또한 변화가 없었다.
연구 4의 마우스의 비장으로부터 수거한 비장세포들 또한 착색 및 상기에서 설명한 것과 같이 유동 세포분석법을 겪었다. 비이클,대조군 항체, 사이클로스포린 단독 또는 대조군항체와 사이클로스포린 복합으로 처리된 마우스내 CD200+ 비장세포들의 농도와 비교하여 사이클로스포린 존부하에 5 mg/kg의 항체 1로 만성적으로 처리된 마우스내 CD200+ 비장세포들의 농도는 상당히 감소하였다. 사이클로스포린과 1 mg/kg 투약량의 항체 1의 복합 일정으로 처리된 집단 7의 마우스에서 CD200+ 비장세포들의 농도에는 또한 변화가 없었다. 각 마우스의 CD200+ 비장세포들의 평균 형광 강도(MFI)의 분석(각 CD200+ 비장세포에 의한 CD200의 상대적 발현 수준의 척도) 또한 실시하였다. 집단 3과 6의 CD200+ 비장세포들의 MFI는 나머지 집단의 CD200+ 비장세포들의 MFI와 비교하여 상당히 감소하였다(집단 8 생략). 이는 항체 1을 마우스에게 투여하면 CD200+ 비장세포들의 총 수를 감소시킬 뿐만 아니라, 항체 1-처리된 마우스에서 CD200+를 발현시키는 나머지 세포들도 훨씬 낮은 수준에서 CD200을 발현시킨다는 것을 나타내었다.
이와 함께, 이들 결과는 항-CD200 항체를 동물에게 투여하면 동물에서 CD200+ 비장세포들의 농도가 감소된다는 것을 확인시킨다. 이 결과들은 CD200+ 비장세포들에서 항-CD200 항체-매개된 감소는 사이클로스포린에 의해 양성적으로 또는 음성적으로 영향을 받지 않음을 또한 나타낸다.
발명자들은 (i) 연구 4의 마우스의 비장 세포들의 특정 CD200+ 림프구 부분집합들의 농도와 (ii) 연구 4의 마우스의 골수 유도된 세포들의 특정 CD200+ 부분집합들의 농도에서 항-CD200 항체들의 효과를 더 검사하였다.
연구 4의 마우스에서 비장 림프구 부분집합들의 농도
CD3 + / CD200 + 림프구 부분집합. 연구 4의 각 마우스로부터 비장세포들의 시료를 다클론성 항-CD200 항체 조제물과 CD3에 결합하는 탐지가능하도록-라벨된 항체와 함께 항온처리하고, 이에 의해 집단 1 내지 8의 마우스 비장내 CD3+/CD200+ 세포들의 비율을 확인하게 된다. 세포들의 CD3+ 집단은 CD4+ 및 CD8+ T 세포들과 같은 T 세포들을 포함한다. 라벨된 세포들은 유동 세포분석법을 받게 하였다. 비이클, 대조군 항체, 사이클로스포린 단독, 또는 대조군 항체 및 사이클로스포린의 조합으로 처리된 마우스내 CD3+/CD200+ 비장세포들의 농도와 비교하여 사이클로스포린 존부하에 5 mg/kg의 항체 1로 만성적으로 처리된 마우스내 CD3+/CD200+ 비장세포들의 농도가 상당히 감소하였다. 사이클로스포린 및 1 mg/kg 투약량의 항체 1의 복합 일정으로 처리된 집단 7의 마우스내 CD3+/CD200+ 비장세포들의 농도에는 심각한 변화가 또한 없었다.
CD5 + / CD200 + 림프구 부분집합. 연구 4의 각 마우스로부터 비장세포들의 시료를 다클론성 항-CD200 항체 조제물과 CD5에 결합하는 탐지가능하도록-라벨된 항체와 함께 항온처리하고, 이에 의해 집단 1 내지 8의 마우스 비장내 CD5+/CD200+ 세포들의 비율을 확인하게 된다. 세포들의 CD5+ 집단은 T 세포들과 B 세포들(B1 세포 집단)을 포함한다. 라벨된 세포들은 유동 세포분석법을 받게 하였다. 비이클, 대조군 항체, 사이클로스포린 단독, 또는 대조군 항체 및 사이클로스포린의 조합으로 처리된 마우스내 CD5+/CD200+ 비장세포들의 농도와 비교하여 사이클로스포린 존부하에 5 mg/kg의 항체 1로 만성적으로 처리된 마우스내 CD5+/CD200+ 비장세포들의 농도가 상당히 감소하였다. 사이클로스포린 및 1 mg/kg 투약량의 항체 1의 복합 일정으로 처리된 집단 7의 마우스내 CD5+/CD200+ 비장세포들의 농도에는 심각한 변화가 또한 없었다.
CD19 + / CD200 + 림프구 부분집합. 연구 4의 각 마우스로부터 비장세포들의 시료를 다클론성 항-CD200 항체 조제물과 CD19에 결합하는 탐지가능하도록-라벨된 항체와 함께 항온처리하고, 이에 의해 집단 1 내지 8의 마우스 비장내 CD19+/CD200+ 세포들의 비율을 확인하게 된다. 세포들의 CD19+ 집단은 B 세포들을 포함한다. 라벨된 세포들은 유동 세포분석법을 받게 하였다. CD5+/CD200+ 세포들 및 CD3+/CD200+ 세포들과 유사하게, 비이클, 대조군 항체, 사이클로스포린 단독, 또는 대조군 항체 및 사이클로스포린의 조합으로 처리된 마우스내 CD19+/CD200+ 비장세포들의 농도와 비교하여 사이클로스포린 존부하에 5 mg/kg의 항체 1로 만성적으로 처리된 마우스내 CD19+/CD200+ 비장세포들의 농도가 상당히 감소하였다. 사이클로스포린 및 1 mg/kg 투약량의 항체 1의 복합 일정으로 처리된 집단 7의 마우스내 CD19+/CD200+ 비장세포들의 농도에는 심각한 변화가 또한 없었다.
CD138 + / CD200 + 림프구 부분집합.
연구 4의 각 마우스로부터 비장세포들의 시료를 다클론성 항-CD200 항체 조제물과 CD138에 결합하는 탐지가능하도록-라벨된 항체와 함께 항온처리하고, 이에 의해 집단 1 내지 8의 마우스 비장내 CD138+/CD200+ 세포들의 비율을 확인하게 된다. 세포들의 CD138+ 집단은 혈장 세포들을 포함한다. 라벨된 세포들은 유동 세포분석법을 받게 하였다. 비이클, 대조군 항체, 사이클로스포린 단독, 또는 대조군 항체 및 사이클로스포린의 조합으로 처리된 마우스내 CD138+/CD200+ 비장세포들의 농도와 비교하여 사이클로스포린 존부하에 5 mg/kg의 항체 1로 만성적으로 처리된 마우스내 CD138+/CD200+ 비장세포들의 농도가 상당히 감소하였다. 사이클로스포린 및 1 mg/kg 투약량의 항체 1의 복합 일정으로 처리된 집단 7의 마우스내 CD138+/CD200+ 비장세포들의 농도에는 심각한 변화가 또한 없었다.
F4/80 + 림프구 부분집합. F4/80은 다자란 마우스 대식세포의 세포-표면상에 존재하는 125 kDa 막통과 단백질이다. 항-CD200 항체의 투여가 비장의 거주 대식세포의 농도에 영향을 끼치는 지를 판단하기 위하여, 연구 4의 각 마우스의 비장 세포 시료는 F4/80에 결합하는 탐지가능하도록-라벨된 항체와 함께 항온처리하였다. 라벨된 세포들을 유동 세포분석법을 거치게 하고, 이로써 집단 1 내지 8의 마우스 비장내 F4/80+ 세포들의 비율을 확인하였다. 비이클, 대조군 항체, 사이클로스포린 단독, 또는 대조군 항체 및 사이클로스포린의 조합으로 처리된 마우스내 F4/80+ 비장세포들의 농도와 비교하여 사이클로스포린 존부하에 5 mg/kg의 항체 1 (10회 투약)로 처리된 마우스내 F4/80+ 비장세포들의 농도가 증가하였다. 사이클로스포린 및 1 mg/kg 투약량의 항체 1의 복합 일정으로 처리된 집단 7의 마우스내 F4/80+ 비장세포들의 농도에는 심각한 변화가 또한 없었다.
이와 함께, 이들 결과는 항-CD200 항체의 투여는 처리된 동물에서 다양한 CD200+ 비장세포 부분집합들을 감소시키지만, 특정 대식세포 부분집합들은 증가시킨다는 것을 나타낸다.
연구 4의 마우스에서 골수 세포 부분집합들의 농도
CD34 + / CD200 + 골수 세포 부분집합. 각 마우스로부터 골수세포들의 시료를 다클론성 항-CD200 항체 조제물과 CD34에 결합하는 탐지가능하도록-라벨된 항체와 함께 항온처리하고, 이에 의해 집단 1 내지 8의 마우스 골수내 CD34+/CD200+ 세포들의 비율을 확인하게 된다. CD34+ 세포들은 조혈 줄기 세포들(HSCs)을 포함한다. 라벨된 세포들은 계통 low (Lin-/ Low)인 이들 세포를 또한 선택하는 유동 세포분석법을 거치게 하였다. 비이클, 대조군 항체, 사이클로스포린 단독, 또는 대조군 항체 및 사이클로스포린의 조합으로 처리된 마우스내 CD34+/CD200+ 골수세포들의 농도와 비교하여 사이클로스포린 존부하에 5 mg/kg의 항체 1 (10회 투약)로 만성적으로 처리된 마우스내 CD34+/CD200+ 골수세포들의 농도가 상당히 감소하였다. 사이클로스포린 및 1 mg/kg 투약량의 항체 1의 복합 일정으로 처리된 집단 7의 마우스내 CD34+/CD200+ 골수세포들의 농도에는 심각한 변화가 또한 없었다.
Sca -1 + / CD200 + 골수 세포 부분집합들. 각 마우스로부터 골수세포들의 시료를 다클론성 항-CD200 항체 조제물과 Sca-1에 결합하는 탐지가능하도록-라벨된 항체와 함께 항온처리하고, 이에 의해 집단 1 내지 8의 마우스 골수내 Sca-1+/CD200+ 세포들의 비율을 확인하게 된다. Sca-1+ 세포들은 HSCs 와 간엽성 줄기 세포들 (MSCs)의 집단을 포함한다. 라벨된 세포들은 계통 low (Lin-/ Low)인 이들 세포를 또한 선택하는 유동 세포분석법을 거치게 하였다. 비이클, 대조군 항체, 사이클로스포린 단독, 또는 대조군 항체 및 사이클로스포린의 조합으로 처리된 마우스내 Sca-1+/CD200+ 골수세포들의 농도와 비교하여 사이클로스포린 존부하에 5 mg/kg의 항체 1 (10회 투약)로 만성적으로 처리된 마우스내 Sca-1+/CD200+ 골수세포들의 농도가 상당히 감소하였다. 사이클로스포린 및 1 mg/kg 투약량의 항체 1의 복합 일정으로 처리된 집단 7의 마우스내 Sca-1+/CD200+ 골수세포들의 농도에는 심각한 변화가 또한 없었다.
Sca -1 + / CD34 + 골수 세포 부분집합들. 각 마우스로부터 골수세포들의 시료를 다클론성 항-CD200 항체 조제물과 CD34에 결합하는 탐지가능하도록-라벨된 항체와 함께 항온처리하고, 이에 의해 집단 1 내지 8의 마우스 골수내 Sca-1+/CD34+ 세포들의 비율을 확인하게 된다. 라벨된 세포들은 계통 low (Lin-/ Low)인 이들 세포를 또한 선택하는 유동 세포분석법을 거치게 하였다. Sca -1 + / CD34 + / Lin - 세포들은 MSCs 집단을 포함한다. 비이클, 대조군 항체, 사이클로스포린 단독, 또는 대조군 항체 및 사이클로스포린의 조합으로 처리된 마우스내 Sca-1+/CD34+ 골수세포들의 농도와 비교하여 사이클로스포린 존부하에 5 mg/kg의 항체 1 (10회 투약)로 만성적으로 처리된 마우스내 Sca-1+/CD34+ 골수세포들의 농도가 상당히 감소하였다. 사이클로스포린 및 1 mg/kg 투약량의 항체 1의 복합 일정으로 처리된 집단 7의 마우스내 Sca-1+/CD34+ 골수세포들의 농도에는 심각한 변화가 또한 없었다.
c- kit + / CD200 + 골수 세포 부분집합들. 각 마우스로부터 골수세포들의 시료를 다클론성 항-CD200 항체 조제물과 c-kit에 결합하는 탐지가능하도록-라벨된 항체와 함께 항온처리하고, 이에 의해 집단 1 내지 8의 마우스 골수내 c- kit + /CD200+ 세포들의 비율을 확인하게 된다. c-kit+ 세포들은 HSCs 및 MSCs 집단을 포함한다. 라벨된 세포들은 계통 low (Lin-/ Low)인 이들 세포를 또한 선택하는 유동 세포분석법을 거치게 하였다. 비이클, 대조군 항체, 사이클로스포린 단독, 또는 대조군 항체 및 사이클로스포린의 조합으로 처리된 마우스내 c-kit+/CD200+ 골수세포들의 농도와 비교하여 사이클로스포린 존부하에 5 mg/kg의 항체 1로 만성적으로 처리된 마우스내 c-kit+/CD200+ 골수세포들의 농도가 상당히 감소하였다. 사이클로스포린 및 1 mg/kg 투약량의 항체 1의 복합 일정으로 처리된 집단 7의 마우스내 c-kit+/CD200+ 골수세포들의 농도에는 심각한 변화가 또한 없었다.
CD200 + / CD200R + 골수 세포 부분집합. 각 마우스로부터 골수세포들의 시료를 다클론성 항-CD200 항체 조제물과 CD200R에 결합하는 탐지가능하도록-라벨된 항체와 함께 항온처리하고, 이에 의해 집단 1 내지 8의 마우스 골수내 CD200+/CD200R+ 세포들의 비율을 확인하게 된다. e 라벨된 세포들은 유동 세포분석법을 거치게 하였다. 비이클, 대조군 항체, 사이클로스포린 단독, 또는 대조군 항체 및 사이클로스포린의 조합으로 처리된 마우스내 CD200+/CD200R+ 골수세포들의 농도와 비교하여 사이클로스포린 존부하에 5 mg/kg의 항체 1로 만성적으로 처리된 마우스내 CD200+/CD200R+ 골수세포들의 농도가 상당히 감소하였다. 사이클로스포린 및 1 mg/kg 투약량의 항체 1의 복합 일정으로 처리된 집단 7의 마우스내 CD200+/CD200R+ 골수세포들의 농도에는 심각한 변화가 또한 없었다.
실시예 6. 항- CD200 요법을 중단 후 골수 세포 및 CD200 + 비장세포 부분집합들의 회수
연구 5 (치료 모델). 비장세포들 및 골수 세포들의 특정 부분집합 집단의 농도를 조절하는 치료요법적 항-CD200 항체들의 능력에 대해 이 항체들을 테스트하였다. 자가면역 용혈성 질환의 마우스 모델의 환경에서 이 마우스에게 항체들을 투여하였다. 상기에서 설명한 것과 같이,
마우스에서 마우스 적혈구 혈액세포들 (RBCs)에 결합하는 자가항체의 생산을 유도하기 위하여, 2 x 108 쥐 RBCs를 연구 0일 시점에 C57BL/6 암컷 마우스의 복막(i.p)으로 1회 투여하였고 그리고 남아있는 연구 시간 동안 주당 1회 투여하였다. 면역화된 마우스에 의한 항-쥐 RBC 알로항체들의 생산이 연구 2주차에 관찰되었고 그리고 마우스에 의한 항-마우스 RBC 자가항체들의 생산이 3주차에 관찰되었다.
쥐 RBC-면역화된 마우스는 집단 2 (20마리 마우스), 집단 3 (20마리 마우스), 집단 4 (20마리 마우스), 집단 5 (15마리 마우스), 및 집단 6 (15마리 마우스)으로 지정한 5 집단으로 분류하였다. 6번째 집단 마우스 (집단 1로 명명함; 20 마리 마우스)는 대조군으로 평가하였다. 집단 1 마우스는 쥐 RBCs로 면역화되지 않거나 또는 하기에서 설명하는 임의의 추가적인 치료제를 제공받지도 않았다.
21일 시점에 시작하여, 집단 2 내지 6의 각 마우스는 다음의 일정에 따라 10 투약량의 치료요법적 작용제 또는 비이클 대조군의 추가 처리를 받았다: (i) 5일 연속 하루에 1회 투약량으로 5회 투약량의 작용제 또는 비이클; (ii) 치료시 2일의 휴식기; (iii) 5일 연속 하루에 1회 투약량으로 추가 5회 투약량의 작용제 또는 비이클. 집단 6 마우스는 비이클 - 인산염-완충된 염용액(PBS)으로만 처리하였다. 집단 2 마우스는 항체 1 - 실행기능을 보유한 항-CD200 항체 (IgG2a) -로, 각 투약량은 5 mg/kg인 전술한 치료 일정하에 처리하였다. 집단 3 마우스는 항체 2 - 실행기능이 부족한 항-CD200 항체-로, 각 투약량은 5 mg/kg인 전술한 치료 일정하에 처리하였다. 집단 4 마우스는 5 mg/kg의 투약량으로 CD200에는 결합하지 않지만 실행기능을 보유한 대조군 항체(IgG2a)를 이용하여 상기 치료 일정에 따라 처리하였다. 집단 5 마우스는 5 mg/kg 투약량으로 CD200에는 결합하지 않고 실행기능도 보유하지 않은 대조군 항체(IgG2a)를 이용하여 상기 치료 일정에 따라 처리하였다. 집단의 기획 및 각 집단의 치료 일정은 표 7에 요약한다.
Figure pct00007
상기 치료전, 후 그리고 치료하는 동안 유동 세포분석법으로 분석하기 위하여 집단 1 내지 6의 마우스로부터 주 단위로 채혈하여 이 치료가 마우스내 항-마우스 RBC 자가항체들 및/또는 항-쥐 RBC 알로항체들의 역가에 영향을 주는 지를 평가하였다. 연구 35일째에 마우스를 희생기키고, 이들의 비장을 수거하였다. 각 마우스의 대퇴 및 경골로부터 골수 세포들을 또한 구하였다. 상기에서 설명한 것과 같이, 세포들은 탐지가능하도록-라벨된 항체들 (가령, 다클론성 항-CD200 항체 조제물과 추가적인 형광적으로-라벨된 항체)로 라벨시키고, 그리고 유동 세포분석법을 거치게하였다. 표 8에서는 이 결과들을 요약한다.
Figure pct00008
35일 내지 91일까지, 각 집단의 나머지 마우스는 추가적인 RBC 면역접종을 받지만, 항체 치료를 받지 않고, 이 목적은 비장세포들 및 골수 세포들의 집단이 시간이 경과함에 따라 회복될 수 있는지를 판단하기 위함이다. 연구 91일째에 각 집단에서 3마리 마우스를 희생기키고, 상기에서 설명한 것과 같이 이들의 비장 및 골수를 수거하였다. 35일 시점에 감소된 비장세포들 및 골수 세포들의 특정 집단 부분 집합이 91일 시점에 회복되는 지를 판단하기 위하여 단리된 세포들에서 유동 세포분석법 분석을 실행하였다. 각 세포 집단은 91일 시점에 완전하게 회복되었는데, 이는 골수 세포 및 비장세포 부분집합들의 농도에 대한 항-CD200 항체의 면역조절 효과는 항체 철수시에 가역적이라는 것을 나타낸다.
본 개시는 특정 구체P에를 참고로 하여 설명되었지만, 본 개시 범위 및 사상으로부터 벗어나지 않고 다양한 변화가 만들어질 수 있고, 등가물로 대체될 수 있다는 것은 당업계에 숙련자들은 인지할 것이다. 게다가, 본 개시의 대상, 사상 민 범위에서 특정 상황, 물질, 조성물, 과정, 공정의 단계 또는 단계들에 많은 변화들을 채택할 수 있다. 이러한 모든 변경은 본 개시 범위내에 있다.
SEQUENCE LISTING <110> ALEXION PHARMACEUTICALS, INC. <120> BIOMARKERS OF IMMUNOMODULATORY EFFECTS IN HUMANS TREATED WITH ANTI-CD200 ANTIBODIES <130> ALXN-151-WO1 <140> PCT/US2011/020750 <141> 2011-01-11 <150> 61/416,974 <151> 2010-11-24 <150> 61/401,442 <151> 2010-08-12 <150> 61/337,997 <151> 2010-02-11 <150> 61/294,066 <151> 2010-01-11 <160> 39 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 269 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Glu Arg Leu Val Ile Arg Met Pro Phe Ser His Leu Ser Thr Tyr 1 5 10 15 Ser Leu Val Trp Val Met Ala Ala Val Val Leu Cys Thr Ala Gln Val 20 25 30 Gln Val Val Thr Gln Asp Glu Arg Glu Gln Leu Tyr Thr Pro Ala Ser 35 40 45 Leu Lys Cys Ser Leu Gln Asn Ala Gln Glu Ala Leu Ile Val Thr Trp 50 55 60 Gln Lys Lys Lys Ala Val Ser Pro Glu Asn Met Val Thr Phe Ser Glu 65 70 75 80 Asn His Gly Val Val Ile Gln Pro Ala Tyr Lys Asp Lys Ile Asn Ile 85 90 95 Thr Gln Leu Gly Leu Gln Asn Ser Thr Ile Thr Phe Trp Asn Ile Thr 100 105 110 Leu Glu Asp Glu Gly Cys Tyr Met Cys Leu Phe Asn Thr Phe Gly Phe 115 120 125 Gly Lys Ile Ser Gly Thr Ala Cys Leu Thr Val Tyr Val Gln Pro Ile 130 135 140 Val Ser Leu His Tyr Lys Phe Ser Glu Asp His Leu Asn Ile Thr Cys 145 150 155 160 Ser Ala Thr Ala Arg Pro Ala Pro Met Val Phe Trp Lys Val Pro Arg 165 170 175 Ser Gly Ile Glu Asn Ser Thr Val Thr Leu Ser His Pro Asn Gly Thr 180 185 190 Thr Ser Val Thr Ser Ile Leu His Ile Lys Asp Pro Lys Asn Gln Val 195 200 205 Gly Lys Glu Val Ile Cys Gln Val Leu His Leu Gly Thr Val Thr Asp 210 215 220 Phe Lys Gln Thr Val Asn Lys Gly Tyr Trp Phe Ser Val Pro Leu Leu 225 230 235 240 Leu Ser Ile Val Ser Leu Val Ile Leu Leu Val Leu Ile Ser Ile Leu 245 250 255 Leu Tyr Trp Lys Arg His Arg Asn Gln Asp Arg Glu Pro 260 265 <210> 2 <211> 294 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Glu Arg Leu Thr Leu Thr Arg Thr Ile Gly Gly Pro Leu Leu Thr 1 5 10 15 Ala Thr Leu Leu Gly Lys Thr Thr Ile Asn Asp Tyr Gln Val Ile Arg 20 25 30 Met Pro Phe Ser His Leu Ser Thr Tyr Ser Leu Val Trp Val Met Ala 35 40 45 Ala Val Val Leu Cys Thr Ala Gln Val Gln Val Val Thr Gln Asp Glu 50 55 60 Arg Glu Gln Leu Tyr Thr Pro Ala Ser Leu Lys Cys Ser Leu Gln Asn 65 70 75 80 Ala Gln Glu Ala Leu Ile Val Thr Trp Gln Lys Lys Lys Ala Val Ser 85 90 95 Pro Glu Asn Met Val Thr Phe Ser Glu Asn His Gly Val Val Ile Gln 100 105 110 Pro Ala Tyr Lys Asp Lys Ile Asn Ile Thr Gln Leu Gly Leu Gln Asn 115 120 125 Ser Thr Ile Thr Phe Trp Asn Ile Thr Leu Glu Asp Glu Gly Cys Tyr 130 135 140 Met Cys Leu Phe Asn Thr Phe Gly Phe Gly Lys Ile Ser Gly Thr Ala 145 150 155 160 Cys Leu Thr Val Tyr Val Gln Pro Ile Val Ser Leu His Tyr Lys Phe 165 170 175 Ser Glu Asp His Leu Asn Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ala Arg Pro Ala 180 185 190 Pro Met Val Phe Trp Lys Val Pro Arg Ser Gly Ile Glu Asn Ser Thr 195 200 205 Val Thr Leu Ser His Pro Asn Gly Thr Thr Ser Val Thr Ser Ile Leu 210 215 220 His Ile Lys Asp Pro Lys Asn Gln Val Gly Lys Glu Val Ile Cys Gln 225 230 235 240 Val Leu His Leu Gly Thr Val Thr Asp Phe Lys Gln Thr Val Asn Lys 245 250 255 Gly Tyr Trp Phe Ser Val Pro Leu Leu Leu Ser Ile Val Ser Leu Val 260 265 270 Ile Leu Leu Val Leu Ile Ser Ile Leu Leu Tyr Trp Lys Arg His Arg 275 280 285 Asn Gln Asp Arg Glu Pro 290 <210> 3 <211> 274 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Val Ile Arg Met Pro Phe Ser His Leu Ser Thr Tyr Ser Leu Val Trp 1 5 10 15 Val Met Ala Ala Val Val Leu Cys Thr Ala Gln Val Gln Val Val Thr 20 25 30 Gln Asp Glu Arg Glu Gln Leu Tyr Thr Thr Ala Ser Leu Lys Cys Ser 35 40 45 Leu Gln Asn Ala Gln Glu Ala Leu Ile Val Thr Trp Gln Lys Lys Lys 50 55 60 Ala Val Ser Pro Glu Asn Met Val Thr Phe Ser Glu Asn His Gly Val 65 70 75 80 Val Ile Gln Pro Ala Tyr Lys Asp Lys Ile Asn Ile Thr Gln Leu Gly 85 90 95 Leu Gln Asn Ser Thr Ile Thr Phe Trp Asn Ile Thr Leu Glu Asp Glu 100 105 110 Gly Cys Tyr Met Cys Leu Phe Asn Thr Phe Gly Phe Gly Lys Ile Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Cys Leu Thr Val Tyr Val Gln Pro Ile Val Ser Leu His 130 135 140 Tyr Lys Phe Ser Glu Asp His Leu Asn Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ala 145 150 155 160 Arg Pro Ala Pro Met Val Phe Trp Lys Val Pro Arg Ser Gly Ile Glu 165 170 175 Asn Ser Thr Val Thr Leu Ser His Pro Asn Gly Thr Thr Ser Val Thr 180 185 190 Ser Ile Leu His Ile Lys Asp Pro Lys Asn Gln Val Gly Lys Glu Val 195 200 205 Ile Cys Gln Val Leu His Leu Gly Thr Val Thr Asp Phe Lys Gln Thr 210 215 220 Val Asn Lys Gly Tyr Trp Phe Ser Val Pro Leu Leu Leu Ser Ile Val 225 230 235 240 Ser Leu Val Ile Leu Leu Val Leu Ile Ser Ile Leu Leu Tyr Trp Lys 245 250 255 Arg His Arg Asn Gln Asp Arg Gly Glu Leu Ser Gln Gly Val Gln Lys 260 265 270 Met Thr <210> 4 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 4 Gly Phe Thr Phe Ser Gly Phe Ala Met Ser 1 5 10 <210> 5 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 5 Ser Ile Ser Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Leu Asp Ser Val Lys Gly 1 5 10 15 <210> 6 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 6 Gly Asn Tyr Tyr Ser Gly Thr Ser Tyr Asp Tyr 1 5 10 <210> 7 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 7 Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr Gly Asn Ser Phe Met His 1 5 10 15 <210> 8 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8 Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser 1 5 <210> 9 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 9 Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Arg Thr 1 5 <210> 10 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 10 Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr Tyr Met His 1 5 10 <210> 11 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 11 Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 12 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 12 Lys Asn Tyr Tyr Val Ser Asn Tyr Asn Phe Phe Asp Val 1 5 10 <210> 13 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 13 Ser Ala Ser Ser Ser Val Arg Tyr Met Tyr 1 5 10 <210> 14 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 14 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser 1 5 <210> 15 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 15 Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 16 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 16 Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr Tyr Ile His 1 5 10 <210> 17 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 17 Trp Ile Asp Pro Glu Ile Gly Ala Thr Lys Tyr Val Pro Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 18 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 18 Leu Tyr Gly Asn Tyr Asp Arg Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 19 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 19 Lys Ala Ser Gln Asn Val Arg Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210> 20 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 20 Leu Ala Ser Asn Arg His Thr 1 5 <210> 21 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 21 Leu Gln His Trp Asn Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 22 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 22 Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr Ile Ile Leu 1 5 10 <210> 23 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 23 His Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Ser Ser Asn Tyr Asn Leu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 24 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 24 Ser Lys Arg Asp Tyr Phe Asp Tyr 1 5 <210> 25 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 25 Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr Leu Ser 1 5 10 <210> 26 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 26 Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp 1 5 <210> 27 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 27 Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Tyr Thr 1 5 <210> 28 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 28 Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr Thr Met His 1 5 10 <210> 29 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 29 Gly Val Asn Pro Asn Asn Gly Gly Ala Leu Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 30 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 30 Arg Ser Asn Tyr Arg Tyr Asp Asp Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 31 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 31 Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ile Asp Glu Lys Thr Tyr Leu Asn 1 5 10 15 <210> 32 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 32 Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser 1 5 <210> 33 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 33 Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Gln Thr 1 5 <210> 34 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 34 Ala Phe Asn Ile Lys Asp His Tyr Met His 1 5 10 <210> 35 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 35 Trp Ile Asp Pro Glu Ser Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Pro Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 36 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 36 Phe Asn Gly Tyr Gln Ala Leu Asp Gln 1 5 <210> 37 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 37 Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu His 1 5 10 <210> 38 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 38 Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser 1 5 <210> 39 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 39 Arg Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Ile Phe Thr 1 5 10

Claims (266)

  1. 환자의 장애를 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 환자에서 바람직한 항-CD200 항체-연합된 면역조절 효과를 만들고 유지시키는데 충분한 양과 빈도로 항-CD200 항체를 장애를 가진 환자에게 투여하고, 이에 의해 환자의 장애를 치료하는 것을 포함하며, 여기서 장애는 암, 골 상실과 관련된 장애, 및 염증성 장애로 구성된 군으로부터 선택된, 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 바람직한 항-CD200 항체-연합된 면역조절 효과는 환자에서 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 생리학적 변화를 특징으로 하는 방법:
    (i) 항-CD200 항체를 환자에게 투여한 후 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 조절성 T 세포들의 농도는 이 항체를 투여하기 전 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 동일한 조직학적 유형의 조절성 T 세포들의 농도와 비교하여 감소;
    (ii) 항-CD200 항체를 환자에게 투여한 후 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 CD8+ T 세포들의 농도는 이 항체를 투여하기 전 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 동일한 조직학적 유형의 CD8+ T 세포들의 농도와 비교하여 증가;
    (iii) 항-CD200 항체를 환자에게 투여한 후 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 활성화된 T 세포들의 농도는 이 항체를 투여하기 전 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 동일한 조직학적 유형의 활성화된 T 세포들의 농도와 비교하여 증가;
    (iv) 항-CD200 항체를 환자에게 투여한 후 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 백혈구의 농도는 이 항체를 투여하기 전 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 백혈구의 농도와 비교하여 감소;
    (v) 항-CD200 항체를 환자에게 투여한 후 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200R+ 백혈구의 농도는 이 항체를 투여하기 전 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 동일한 조직학적 유형의 CD200R+ 백혈구의 농도와 비교하여 증가;
    (vi) 환자에게 항-CD200 항체를 투여한 후 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%)이 최소한 2:1;
    (vii) 환자에게 항-CD200 항체를 투여한 후 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율은 이 항체를 투여하기 전 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 동일한 조직학적 유형의 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율과 비교하여 증가;
    (viii) 항-CD200 항체를 환자에게 투여한 후 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준은 이 항체를 투여하기 전 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준과 비교하여 감소된 수준;
    (ix) 항-CD200 항체를 환자에게 투여한 후 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준은 이 항체를 투여하기 전 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준와 비교하여 증가된 수준;
    (x) 항-CD200 항체를 환자에게 투여한 후 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 하나 이상의 CD200+ 골수 부분집합들의 농도는 이 항체를 투여하기 전 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 대응하는 하나 이상의 CD200+ 골수 부분집합들의 농도와 비교하여 감소; 그리고
    (xi) 항-CD200 항체를 환자에게 투여한 후 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준은 이 항체를 투여하기 전 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준과 비교하여 감소; 여기서 림프구는 골수 세포들 또는 비장 세포들이다.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 장애는 골 상실과 관련된 장애인, 방법.
  4. 청구항 3에 있어서, 골 상실과 관련된 장애는 다발성 골수종의 결과인, 방법.
  5. 청구항 3에 있어서, 골 상실과 관련된 장애는 골다공증인, 방법.
  6. 청구항 1 또는 2에 있어서, 장애는 염증성 장애인, 방법.
  7. 청구항 6에 있어서, 염증성 장애는 자가면역 장애인, 방법.
  8. 청구항 6에 있어서, 염증성 장애는 골관절염, 류마티스성 관절염, 척추관절염, 호흡 곤란 증후군, POEMS 증후군, 염증성 장 질환, Crohn의 질환, 이식편-대-숙주 질환, 다중발생성 Castleman의 질환, 전신 홍반성 낭창, 다중 경화증, 근이영양증, 인슐린-의존적 진성 당뇨병, 피부근염, 다발성근염, 전신 홍반성 낭창, 낭창성 신염, 사구체신염, Guillain Barr 증후군, Wegener 육아종증과 같은 맥관염, 결정성 다발성동맥염, 측두동맥염, Sjgren의 증후군, Behet의 질환, Churg-Strauss 증후군, Takayasu의 동맥염, 비염, 부비강염, 두드러기, 발진, 혈관부종, 아토피성 피부염, 음식 알레르기, 약물 알레르기, 곤충 알레르기, 비만세포증, 궤양성 대장염 및 천식으로 구성된 군으로부터 선택된, 방법.
  9. 청구항 1 또는 2에 있어서, 장애는 암인, 방법.
  10. 청구항 9에 있어서, 항-CD200 항체는
    (i) 항-CD200 항체를 투여하기 전, CD200+ 암 세포들의 농도와 비교하여 CD200+ 암 세포들의 농도; 그리고
    (ii) 항-CD200 항체를 투여하기 전, 암 세포들에 의한 CD200 발현 수준과 비교하여 CD200의 발현 수준중 하나 또는 모두의 감소를 유지시키는데 효과적인 양과 빈도로 환자에게 투여되고, 이에 의해 암을 치료하는, 방법.
  11. 청구항 1 내지 10중 임의의 한 항에 있어서, 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 변수를 측정하기 위하여 항-CD200 항체를 환자에게 투여한 후 환자로부터 수득한 생물학적 시료의 분석을 더 포함하는 방법:
    (a) 조절성 T 세포들의 농도;
    (b) CD8+ T 세포들의 농도;
    (c) 활성화된 T 세포들의 농도;
    (d) CD200+ 백혈구의 농도;
    (e) CD200R+ 백혈구의 농도;
    (f) 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%);
    (g) 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준;
    (h) 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준;
    (i) 하나 이상의 CD200+ 골수 부분집합들의 농도; 그리고
    (j) 대다수의 골수 세포들 또는 비장 세포들에 의한 CD200 발현 수준.
  12. 청구항 1 내지 11중 임의의 한 항에 있어서, 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 변수를 측정하기 위하여 항-CD200 항체를 환자에게 투여하기 전, 환자로부터 수득한 생물학적 시료의 분석을 더 포함하는 방법:
    (a) 조절성 T 세포들의 농도;
    (b) CD8+ T 세포들의 농도;
    (c) 활성화된 T 세포들의 농도;
    (d) CD200+ 백혈구의 농도;
    (e) CD200R+ 백혈구의 농도;
    (f) 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%);
    (g) 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준;
    (h) 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준;
    (i) 하나 이상의 CD200+ 골수 부분집합들의 농도; 그리고
    (j) 대다수의 골수 세포들 또는 비장 세포들에 의한 CD200 발현 수준.
  13. 암 환자를 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 (i) 항-CD200 항체를 투여하기 전, CD200+ 암 세포들의 농도와 비교하여 CD200+ 암 세포들의 농도; 그리고 (ii) 항-CD200 항체를 투여하기 전, 암 세포들에 의한 CD200 발현 수준과 비교하여 CD200의 발현 수준중 하나 또는 모두의 감소를 만들고, 유지시키는데 효과적인 양과 빈도로 환자에게 투여되는 것을 포함하는 방법.
  14. 청구항 9 내지 13중 임의의 한 항에 있어서, 암은 CD200을 발현시키는 대다수의 암 세포들을 포함하는, 방법.
  15. 청구항 9 내지 13중 임의의 한 항에 있어서, 암은 암 세포들이 유도된 동일한 조직학적 유형의 비-암세포들과 비교하여 CD200을 과다발현시키는 대다수의 암 세포들을 포함하는, 방법.
  16. 청구항 9 내지 13중 임의의 한 항에 있어서, 환자는 면역적격인, 방법.
  17. 청구항 1 내지 13중 임의의 한 항에 있어서, 이 방법은 환자에게 최소한 4회 투약량의 항-CD200 항체를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  18. 청구항 2 내지 16중 임의의 한 항에 있어서, 하나 이상의 생리학적 변화는 항체 투여 후 2개월 이내에 발생하는, 방법.
  19. 청구항 2 내지 16중 임의의 한 항에 있어서, 하나 이상의 생리학적 변화는 항체 투여 후 1개월 이내에 발생하는, 방법.
  20. 청구항 2 내지 16중 임의의 한 항에 있어서, 하나 이상의 생리학적 변화는 항체 투여 후 2주 이내에 발생하는, 방법.
  21. 청구항 2 내지 16중 임의의 한 항에 있어서, 하나 이상의 생리학적 변화는 항체 투여 후 1주 또는 1주 이내에 발생하는, 방법.
  22. 다음을 포함하는 암 환자를 치료하는 방법:
    암 환자가 면역적격(immunocompetent)인지를 판단하고; 그리고
    이 환자가 면역적격인 경우, 이 환자에게 암을 치료하는데 효과적인 양과 빈도로 항-CD200 항체를 투여한다.
  23. 청구항 22에 있어서, 면역적격 판단은 항-CD200 항체를 투여하기 전, 환자로부터 수득한 혈액 ㎕당 CD8+ T 세포들의 수를 측정하는 것을 포함하는, 방법.
  24. 청구항 22에 있어서, 면역적격 판단은 항-CD200 항체를 투여하기 전, 환자에서 혈액 ㎕당 최소한 한 가지의 면역 세포 집단의 수를 측정하는 것을 포함하고, 여기서 최소한 한 가지의 면역 세포 집단은 CD4+ 헬퍼 T 세포들, 비-암 CD45+ 림프구, CD19+ B 세포들, CD16+CD56+ 천연 킬러 (NK) 세포들, 그리고 CD3+ 세포들로 구성된 군으로부터 선택된, 방법.
  25. 청구항 10 내지 24중 임의의 한 항에 있어서, 항-CD200 항체를 투여하면 암 세포들에 의한 CD200 발현이 최소한 25% 감소되는, 방법.
  26. 청구항 10 내지 24중 임의의 한 항에 있어서, 항-CD200 항체를 투여하면 암 세포들에 의한 CD200 발현이 최소한 50% 감소되는, 방법.
  27. 청구항 10 내지 24중 임의의 한 항에 있어서, 항-CD200 항체를 투여하면 CD200+ 암 세포들의 농도는 최소한 25% 감소되는, 방법.
  28. 청구항 10 내지 24중 임의의 한 항에 있어서, 항-CD200 항체를 투여하면 CD200+ 암 세포들의 농도는 최소한 50% 감소되는, 방법.
  29. 청구항 1 내지 28중 임의의 한 항에 있어서, 항-CD200 항체는 환자에서 바람직한 항-CD200 항체-연합된 면역조절 효과를 일으키고, 이를 유지하는데 효과적인 양과 빈도로 환자에게 투여되는, 방법.
  30. 청구항 29에 있어서, 바람직한 항-CD200 항체-연합된 면역조절 효과 는 환자에게서 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 생리학적 변화를 특징으로 하는 방법:
    (i) 항-CD200 항체를 환자에게 투여한 후 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 조절성 T 세포들의 농도는 이 항체를 투여하기 전 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 동일한 조직학적 유형의 조절성 T 세포들의 농도와 비교하여 감소;
    (ii) 항-CD200 항체를 환자에게 투여한 후 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 CD8+ T 세포들의 농도는 이 항체를 투여하기 전 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 동일한 조직학적 유형의 CD8+ T 세포들의 농도와 비교하여 증가;
    (iii) 항-CD200 항체를 환자에게 투여한 후 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 활성화된 T 세포들의 농도는 이 항체를 투여하기 전 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 동일한 조직학적 유형의 활성화된 T 세포들의 농도와 비교하여 증가;
    (iv) 항-CD200 항체를 환자에게 투여한 후 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 백혈구의 농도는 이 항체를 투여하기 전 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 백혈구의 농도와 비교하여 감소;
    (v) 항-CD200 항체를 환자에게 투여한 후 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200R+ 백혈구의 농도는 이 항체를 투여하기 전 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 동일한 조직학적 유형의 CD200R+ 백혈구의 농도와 비교하여 증가;
    (vi) 환자에게 항-CD200 항체를 투여한 후 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%)이 최소한 2:1;
    (vii) 환자에게 항-CD200 항체를 투여한 후 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율은 이 항체를 투여하기 전 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 동일한 조직학적 유형의 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율과 비교하여 증가;
    (viii) 항-CD200 항체를 환자에게 투여한 후 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준은 이 항체를 투여하기 전 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준과 비교하여 감소된 수준;
    (ix) 항-CD200 항체를 환자에게 투여한 후 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준은 이 항체를 투여하기 전 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준와 비교하여 증가된 수준;
    (x) 항-CD200 항체를 환자에게 투여한 후 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 하나 이상의 CD200+ 골수 부분집합들의 농도는 이 항체를 투여하기 전 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 대응하는 하나 이상의 CD200+ 골수 부분집합들의 농도와 비교하여 감소; 그리고
    (xi) 항-CD200 항체를 환자에게 투여한 후 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준은 이 항체를 투여하기 전 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준과 비교하여 감소; 여기서 림프구는 골수 세포들 또는 비장 세포들이다.
  31. 청구항 30에 있어서, 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 변수를 측정하기 위하여 항-CD200 항체를 환자에게 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료의 분석을 더 포함하는 방법:
    (a) 조절성 T 세포들의 농도;
    (b) CD8+ T 세포들의 농도;
    (c) 활성화된 T 세포들의 농도;
    (d) CD200+ 백혈구의 농도;
    (e) CD200R+ 백혈구의 농도;
    (f) 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%);
    (g) 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준;
    (h) 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준;
    (i) 하나 이상의 CD200+ 골수 부분집합들의 농도; 그리고
    (j) 대다수의 골수 세포들 또는 비장 세포들에 의한 CD200 발현 수준.
  32. 청구항 30에 있어서, 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 변수를 측정하기 위하여 항-CD200 항체를 환자에게 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료의 분석을 더 포함하는 방법:
    (a) 조절성 T 세포들의 농도;
    (b) CD8+ T 세포들의 농도;
    (c) 활성화된 T 세포들의 농도;
    (d) CD200+ 백혈구의 농도;
    (e) CD200R+ 백혈구의 농도;
    (f) 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%);
    (g) 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준;
    (h) 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준;
    (i) 하나 이상의 CD200+ 골수 부분집합들의 농도; 그리고
    (j) 대다수의 골수 세포들 또는 비장 세포들에 의한 CD200 발현 수준.
  33. 청구항 30 내지 32중 임의의 한 항에 있어서, 하나 이상의 생리학적 변화는 항체 투여 후 2개월 이내에 발생하는, 방법.
  34. 청구항 30 내지 32중 임의의 한 항에 있어서, 하나 이상의 생리학적 변화는 항체 투여 후 1개월 이내에 발생하는, 방법.
  35. 청구항 30 내지 32중 임의의 한 항에 있어서, 하나 이상의 생리학적 변화는 항체 투여 후 2주 이내에 발생하는, 방법.
  36. 청구항 30 내지 32중 임의의 한 항에 있어서, 하나 이상의 생리학적 변화는 항체 투여 후 1주 또는 1주 이내에 발생하는, 방법.
  37. 청구항 2 또는 30에 있어서, 조절성 T 세포들은 CD3+CD4+CD25+FoxP3+ T 세포들 또는 CD3+CD4+FoxP3+ T 세포들이 되는, 방법.
  38. 청구항 2 또는 30에 있어서, 활성화된 T 세포들은 CD3+CD4+CD25+FoxP3neg T 세포들 또는 CD3+CD4+FoxP3neg T 세포들이 되는, 방법.
  39. 청구항 2 또는 30에 있어서, CD200+ 백혈구는 CD4+세포들, CD8+ 세포들, 활성화된 CD4+ 세포들, CD21+/CD25+/Fox3P+ 세포들, 및 NK T 세포들로 구성된 군으로부터 선택된, 방법.
  40. 청구항 2 또는 30에 있어서, CD200R+ 백혈구는 CD200R+/CD4+ T 세포들 또는 활성화된 CD200R+/CD4+ T 세포들인, 방법.
  41. 청구항 2 또는 30에 있어서, 항-CD200 항체를 환자에게 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%)은 최소한 5:1인, 방법.
  42. 청구항 2 또는 30에 있어서, CD200+ 비장세포들 또는 CD200+ 골수 세포들은 CD3+/CD200+ 림프구, CD45R+/CD200+ 림프구, CD5+/CD200+ 림프구, CD19+/CD200+ 림프구, CD138+/CD200+ 림프구, 또는 CD200R+/CD200+ 림프구인, 방법.
  43. 청구항 2 또는 30에 있어서, 하나 이상의 CD200+ 골수 세포 부분집합들은 Igk+/CD200+ 골수 세포들, CD138+/CD200+ 골수 세포들, c-kit+/CD200+ 골수 세포들, 및c-kit+/CD200+/Lin-/ low 골수 세포들로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  44. 청구항 2 또는 30에 있어서, 조절성 T 세포들의 농도의 최소한 25% 감소는 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났음을 나타내는, 방법.
  45. 청구항 2 또는 30에 있어서, 조절성 T 세포들의 농도의 최소한 50% 감소는 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났음을 나타내는, 방법.
  46. 청구항 2 또는 30에 있어서, 조절성 T 세포들의 농도의 최소한 75% 감소는 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났음을 나타내는, 방법.
  47. 청구항 2 또는 30에 있어서, CD8+ T 세포들의 농도의 최소한 25% 증가는 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났음을 나타내는, 방법.
  48. 청구항 2 또는 30에 있어서, CD8+ T 세포들의 농도의 최소한 50% 증가는 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났음을 나타내는, 방법.
  49. 청구항 2 또는 30에 있어서, CD8+ T 세포들의 농도의 최소한 100% 증가는 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났음을 나타내는, 방법.
  50. 청구항 2 또는 30에 있어서, CD8+ T 세포들의 농도의 최소한 200% 증가는 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났음을 나타내는, 방법.
  51. 청구항 2 또는 30에 있어서, 활성화된 T 세포들의 농도의 최소한 25% 증가는 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났음을 나타내는, 방법.
  52. 청구항 2 또는 30에 있어서, 활성화된 T 세포들의 농도의 최소한 50% 증가는 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났음을 나타내는, 방법.
  53. 청구항 2 또는 30에 있어서, 활성화된 T 세포들의 농도의 최소한 100% 증가는 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났음을 나타내는, 방법.
  54. 청구항 2 또는 30에 있어서, 활성화된 T 세포들의 농도의 최소한 200% 증가는 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났음을 나타내는, 방법.
  55. 청구항 2 또는 30에 있어서, CD200+ 백혈구의 농도의 최소한 25% 감소는 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났음을 나타내는, 방법.
  56. 청구항 2 또는 30에 있어서, CD200+ 백혈구의 농도의 최소한 50% 감소는 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났음을 나타내는, 방법.
  57. 청구항 2 또는 30에 있어서, CD200+ 백혈구의 농도의 최소한 75% 감소는 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났음을 나타내는, 방법.
  58. 청구항 2 또는 30에 있어서, CD200R+ 백혈구의 농도의 최소한 25% 증가는 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났음을 나타내는, 방법.
  59. 청구항 2 또는 30에 있어서, CD200R+ 백혈구의 농도의 최소한 50% 증가는 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났음을 나타내는, 방법.
  60. 청구항 2 또는 30에 있어서, CD200R+ 백혈구의 농도의 최소한 100% 증가는 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났음을 나타내는, 방법.
  61. 청구항 2 또는 30에 있어서, CD200R+ 백혈구의 농도의 최소한 200% 증가는 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났음을 나타내는, 방법.
  62. 청구항 2 또는 30에 있어서, 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%)이 최소한 3:1인 것은 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났음을 나타내는, 방법.
  63. 청구항 2 또는 30에 있어서, 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%)이 최소한 4:1인 것은 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났음을 나타내는, 방법.
  64. 청구항 2 또는 30에 있어서, 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%)이 최소한 5:1인 것은 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났음을 나타내는, 방법.
  65. 청구항 2 또는 30에 있어서, 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준의 최소한 25% 증가는 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났음을 나타내는, 방법.
  66. 청구항 2 또는 30에 있어서, 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준의 최소한 50% 증가는 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났음을 나타내는, 방법.
  67. 청구항 2 또는 30에 있어서, 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준의 최소한 100% 증가는 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났음을 나타내는, 방법.
  68. 청구항 2 또는 30에 있어서, 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준의 최소한 200% 증가는 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났음을 나타내는, 방법.
  69. 청구항 2 또는 30에 있어서, 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준의 최소한 25% 감소는 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났음을 나타내는, 방법.
  70. 청구항 2 또는 30에 있어서, 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준의 최소한 50% 감소는 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났음을 나타내는, 방법.
  71. 청구항 2 또는 30에 있어서, 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준의 최소한 100% 감소는 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났음을 나타내는, 방법.
  72. 청구항 2 또는 30에 있어서, 하나 이상의 CD200+ 골수 부분집합들의 농도의 최소한 25% 감소는 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났음을 나타내는, 방법.
  73. 청구항 2 또는 30에 있어서, 하나 이상의 CD200+ 골수 부분집합들의 농도의 최소한 50% 감소는 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났음을 나타내는, 방법.
  74. 청구항 2 또는 30에 있어서, 하나 이상의 CD200+ 골수 부분집합들의 농도의 최소한 75% 감소는 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났음을 나타내는, 방법.
  75. 청구항 2 또는 30에 있어서, 하나 이상의 CD200+ 비장세포 부분집합들의 농도의 최소한 25% 감소는 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났음을 나타내는, 방법.
  76. 청구항 2 또는 30에 있어서, 하나 이상의 CD200+ 비장세포 부분집합들의 농도의 최소한 50% 감소는 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났음을 나타내는, 방법.
  77. 청구항 2 또는 30에 있어서, 하나 이상의 CD200+ 비장세포 부분집합들의 농도의 최소한 75% 감소는 환자에게서 바람직한 면역조절 효과가 일어났음을 나타내는, 방법.
  78. 청구항 9 내지 77중 임의의 한 항에 있어서, 환자는 면역적격인, 방법.
  79. 청구항 78에 있어서, 항-CD200 항체를 투여하기 전 2개월 이내, 환자는 화학치료요법적 작용제 또는 면역억제성 작용제를 투여받지 않은, 방법.
  80. 청구항 78에 있어서, 환자는 HIV에 감염되지 않은, 방법.
  81. 청구항 9 내지 80중 임의의 한 항에 있어서, 암은 만성 림프구성 백혈병 (CLL)인, 방법.
  82. 청구항 9 내지 80중 임의의 한 항에 있어서, 암은 충실성 종양인, 방법.
  83. 청구항 82에 있어서, 충실성 종양은 결장암, 유방암, 폐암, 신장암, 췌장암, 갑상선암, 피부암, 신경계암, 경부암, 난소암, 고환암, 머리와 목의 암, 눈의 암, 위암, 또는 간암인, 방법.
  84. 청구항 83에 있어서, 신경계암은 신경아세포종인, 방법.
  85. 청구항 1 내지 84중 임의의 한 항에 있어서, 환자에게 투여되는 항-CD200 항체의 매회-투약량은 최소한 100 ㎎(환자 ㎡ 당) 인, 방법.
  86. 청구항 1 내지 84중 임의의 한 항에 있어서, 환자에게 투여되는 항-CD200 항체의 매회-투약량은 최소한 200 ㎎(환자 ㎡ 당) 인, 방법.
  87. 청구항 1 내지 84중 임의의 한 항에 있어서, 환자에게 투여되는 항-CD200 항체의 매회-투약량은 최소한 400 ㎎(환자 ㎡ 당) 인, 방법.
  88. 청구항 1 내지 87중 임의의 한 항에 있어서, 항-CD200 항체는 최소한 매 7일에 한번씩 환자에게 투여되는, 방법.
  89. 청구항 1 내지 87중 임의의 한 항에 있어서, 항-CD200 항체는 최소한 매 2주에 한번씩 환자에게 투여되는, 방법.
  90. 청구항 1 내지 87중 임의의 한 항에 있어서, 항-CD200 항체는 한 달 과정에 걸쳐 2회 이상 환자에게 투여되는, 방법.
  91. 청구항 1 내지 87중 임의의 한 항에 있어서, 항-CD200 항체는 2개월에 걸쳐 2회 이상 환자에게 투여되는, 방법.
  92. 청구항 1 내지 87중 임의의 한 항에 있어서, 항-CD200 항체는 2개월에 걸쳐 4회 이상 환자에게 투여되는, 방법.
  93. 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는 지를 판단하는 방법에 있어서, 이 방법은 항-CD200 항체를 인간에게 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 한 가지의 항-CD200 항체-연합된 면역조절 생체지표의 변화를 탐지하는 것을 포함하는, 방법:
    (i) 항-CD200 항체를 환자에게 투여한 후 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 조절성 T 세포들의 농도는 이 항체를 투여하기 전 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 동일한 조직학적 유형의 조절성 T 세포들의 농도와 비교하여 감소;
    (ii) 항-CD200 항체를 환자에게 투여한 후 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 CD8+ T 세포들의 농도는 이 항체를 투여하기 전 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 동일한 조직학적 유형의 CD8+ T 세포들의 농도와 비교하여 증가;
    (iii) 항-CD200 항체를 환자에게 투여한 후 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 활성화된 T 세포들의 농도는 이 항체를 투여하기 전 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 동일한 조직학적 유형의 활성화된 T 세포들의 농도와 비교하여 증가;
    (iv) 항-CD200 항체를 환자에게 투여한 후 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 백혈구의 농도는 이 항체를 투여하기 전 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 백혈구의 농도와 비교하여 감소;
    (v) 항-CD200 항체를 환자에게 투여한 후 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200R+ 백혈구의 농도는 이 항체를 투여하기 전 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 동일한 조직학적 유형의 CD200R+ 백혈구의 농도와 비교하여 증가;
    (vi) 생물학적 시료내 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%)이 최소한 2:1;
    (vii) 환자에게 항-CD200 항체를 투여한 후 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율은 이 항체를 투여하기 전 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 동일한 조직학적 유형의 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율과 비교하여 증가;
    (viii) 항-CD200 항체를 환자에게 투여한 후 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준은 이 항체를 투여하기 전 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준과 비교하여 감소된 수준;
    (ix) 항-CD200 항체를 환자에게 투여한 후 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준은 이 항체를 투여하기 전 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준와 비교하여 증가된 수준;
    (x) 항-CD200 항체를 환자에게 투여한 후 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 하나 이상의 CD200+ 골수 부분집합들의 농도는 이 항체를 투여하기 전 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 대응하는 하나 이상의 CD200+ 골수 부분집합들의 농도와 비교하여 감소; 그리고
    (xi) 항-CD200 항체를 환자에게 투여한 후 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준은 이 항체를 투여하기 전 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준과 비교하여 감소; 여기서 림프구는 골수 세포들 또는 비장 세포들이다.
  94. 청구항 93에 있어서, 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 변수를 측정하기 위하여 항-CD200 항체를 환자에게 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료의 분석을 더 포함하는 방법:
    (a) 조절성 T 세포들의 농도;
    (b) CD8+ T 세포들의 농도;
    (c) 활성화된 T 세포들의 농도;
    (d) CD200+ 백혈구의 농도;
    (e) CD200R+ 백혈구의 농도;
    (f) 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%);
    (g) 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준;
    (h) 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준;
    (i) 하나 이상의 CD200+ 골수 부분집합들의 농도; 그리고
    (j) 대다수의 골수 세포들 또는 비장 세포들에 의한 CD200 발현 수준.
  95. 청구항 93에 있어서, 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 변수를 측정하기 위하여 항-CD200 항체를 환자에게 투여하기 전, 환자로부터 수득한 생물학적 시료의 분석을 더 포함하는 방법:
    (a) 조절성 T 세포들의 농도;
    (b) CD8+ T 세포들의 농도;
    (c) 활성화된 T 세포들의 농도;
    (d) CD200+ 백혈구의 농도;
    (e) CD200R+ 백혈구의 농도;
    (f) 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%);
    (g) 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준;
    (h) 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준;
    (i) 하나 이상의 CD200+ 골수 부분집합들의 농도; 그리고
    (j) 대다수의 골수 세포들 또는 비장 세포들에 의한 CD200 발현 수준.
  96. 청구항 93 내지 95중 임의의 한 항에 있어서, 탐지는 항체 투여 후 2개월 이내에 발생하는, 방법.
  97. 청구항 93 내지 95중 임의의 한 항에 있어서, 탐지는 항체 투여 후 1개월 이내에 발생하는, 방법.
  98. 청구항 93 내지 95중 임의의 한 항에 있어서, 탐지는 항체 투여 후 2주 이내에 발생하는, 방법.
  99. 청구항 93 내지 95중 임의의 한 항에 있어서, 인간은 암에 걸린, 방법.
  100. 청구항 99에 있어서, 암은 CD200을 발현시키는 대다수의 암 세포들을 포함하는, 방법.
  101. 청구항 99 또는 100에 있어서, 암은 암 세포들이 유도된 동일한 조직학적 유형의 비-암 세포들과 비교하여 CD200을 과다발현시키는 대다수의 암 세포들을 포함하는, 방법.
  102. 청구항 100 또는 101에 있어서, 항-CD200 항체를 환자에게 투여한 후, 암 세포들에 의한 CD200 발현 수준은 최소한 50% 감소되는, 방법.
  103. 청구항 100 또는 101에 있어서, 항-CD200 항체를 환자에게 투여한 후, CD200+ 암 세포들의 농도는 최소한 50% 감소되는, 방법.
  104. 최소한 한 가지의 인간 의료 프로파일을 포함하는 컴퓨터 판독가능한 매체에 있어서, 이 프로파일은 다음중 최소한 한 가지의 정보를 포함하는, 컴퓨터 판독가능한 매체:
    (a): (i) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 백혈구 농도와 (ii) 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (i)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 백혈구 농도;
    (b): (iii) 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200R+ 백혈구 농도; 그리고 (iv) 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (iii)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200R+ 백혈구 농도;
    (c): (v) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준 그리고 (vi) 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (v)와 같은 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준;
    (d): (vii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준 그리고 (viii) 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (vii)와 같은 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준;
    (e): (ix) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 조절성 T 세포들의 농도 그리고 (x) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (ix)와 같은 동일한 조직학적 유형의 조절성 T 세포들의 농도;
    (f): (xi) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 활성화된 T 세포들의 농도 그리고 (xii) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xi)와 같은 동일한 조직학적 유형의 활성화된 T 세포들의 농도;
    (g): (xiii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 활성화된 T 세포들의 농도 대 조절성 T 세포들의 농도의 비율(%) 그리고 (xiv) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (각 (xiii)와 같은 동일한 조직학적 유형의) 활성화된 T 세포들의 농도 대 조절성 T 세포들의 농도의 대응하는 비율(%);
    (h): (xv) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD8+ 림프구의 농도 그리고 (xvi) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xv)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD8+ 림프구의 농도;
    (i): (xvii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ T 세포들의 농도 그리고 (xviii) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xvii)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200+ T 세포들의 농도;
    (j): (xix) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200R+ T 세포들의 농도 그리고 (xx) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xix)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200R+ T 세포들의 농도;
    (k): (xxi) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 백혈구의 하나 이상 부분집합들의 농도 그리고 (xxii) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xxi)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 백혈구의 하나 이상 부분집합들의 농도;
    (l): (xxiii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 골수 세포들의 하나 이상 부분집합들의 농도 그리고 (xxiv) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xxiii)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 골수 세포들의 하나 이상 부분집합들의 농도; 그리고
    (m): (xxv) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 골수 세포들에 의한 CD200의 발현 수준 그리고 (xxvi) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xi)와 같은 동일한 조직학적 유형의 대다수의 골수 세포들에 의한 CD200의 발현 수준.
  105. 다음을 포함하는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는지를 판단하는 컴퓨터-기반 방법:
    (I) 다음중 최소한 한 가지의 정보를 포함하는 인간의 의료 프로파일이 포함된 데이터를 제공받고:
    (a): (i) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 백혈구 농도와 (ii) 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (i)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 백혈구 농도;
    (b): (iii) 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200R+ 백혈구 농도; 그리고 (iv) 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (iii)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200R+ 백혈구 농도;
    (c): (v) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준 그리고 (vi) 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (v)와 같은 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준;
    (d): (vii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준 그리고 (viii) 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (vii)와 같은 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준;
    (e): (ix) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 조절성 T 세포들의 농도 그리고 (x) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (ix)와 같은 동일한 조직학적 유형의 조절성 T 세포들의 농도;
    (f): (xi) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 활성화된 T 세포들의 농도 그리고 (xii) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xi)와 같은 동일한 조직학적 유형의 활성화된 T 세포들의 농도;
    (g): (xiii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 활성화된 T 세포들의 농도 대 조절성 T 세포들의 농도의 비율(%) 그리고 (xiv) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (각 (xiii)와 같은 동일한 조직학적 유형의) 활성화된 T 세포들의 농도 대 조절성 T 세포들의 농도의 대응하는 비율(%);
    (h): (xv) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD8+ 림프구의 농도 그리고 (xvi) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xv)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD8+ 림프구의 농도;
    (i): (xvii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ T 세포들의 농도 그리고 (xviii) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xvii)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200+ T 세포들의 농도;
    (j): (xix) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200R+ T 세포들의 농도 그리고 (xx) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xix)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200R+ T 세포들의 농도;
    (k): (xxi) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 백혈구의 하나 이상 부분집합들의 농도 그리고 (xxii) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xxi)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 백혈구의 하나 이상 부분집합들의 농도;
    (l): (xxiii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 골수 세포들의 하나 이상 부분집합들의 농도 그리고 (xxiv) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xxiii)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 골수 세포들의 하나 이상 부분집합들의 농도; 그리고
    (m): (xxv) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 골수 세포들에 의한 CD200의 발현 수준 그리고 (xxvi) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xi)와 같은 동일한 조직학적 유형의 대다수의 골수 세포들에 의한 CD200의 발현 수준.
    (II) 이 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는 지를 판단하기 위하여 이 정보를 포함하는 데이터의 최소한 일부를 프로세싱한다:
    (a) 치료전 CD200+ 백혈구 농도와 비교하여 치료후 CD200+ 백혈구 농도의 감소는 이 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다;
    (b) 치료전 CD200R+ 백혈구 농도와 비교하여 치료후 CD200R+ 백혈구 농도의 능가는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다;
    (c) 치료전 CD200R 발현 수준과 비교하여 대다수의 백혈구에 의한 치료후 CD200R의 발현 수준의 증가는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다;
    (d) 치료전 CD200+ 발현 수준과 비교하여 대다수의 백혈구에 의한 치료후 CD200+ 발현 수준의 감소는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다;
    (e) 치료전 조절성 T 세포들의 농도와 비교하여 치료후 조절성 T 세포들의 농도의 감소는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다;
    (f) 치료전 활성화된 T 세포 농도와 비교하여 활성화된 T 세포들의 치료후 농도의 증가는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다;
    (g) 치료전 비율(%)과 비교하여 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 치료후 비율(%)의 증가는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타내거나 또는 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 치료후 최소한 2:1이면 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다;
    (h) CD8+ 림프구의 치료전 농도와 비교하여 CD8+ 림프구의 치료후 농도의 증가는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다;
    (i) CD200+ T 세포들의 치료전 농도와 비교하여 CD200+ T 세포들의 치료후 농도의 감소는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다;
    (j) CD200R+ T 세포들의 치료전 농도와 비교하여 CD200R+ T 세포들의 치료후 농도의 증가는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다;
    (k) CD200+ 백혈구의 치료전 농도와 비교하여 CD200+ 백혈구의 하나 이상 부분집합들의 치료후 농도의 감소는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다;
    (l) CD200+ 골수 세포들의 치료전 농도와 비교하여 CD200+ 골수 세포들의 하나 이상 부분집합들의 치료후 농도 감소는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다; 또는
    (m) 대다수 골수 세포들에 의한 치료전 CD200 발현 수준과 비교하여 대다수의 골수 세포들에 의한 치료후 CD200 발현의 감소는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다.
  106. 다음을 포함하는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는지를 판단하는 컴퓨터-기반 방법:
    (I) 다음중 최소한 한 가지의 정보를 포함하는 인간의 의료 프로파일이 포함된 데이터를 제공받고:
    (a): (i) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 백혈구 농도와 (ii) 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (i)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 백혈구 농도;
    (b): (iii) 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200R+ 백혈구 농도; 그리고 (iv) 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (iii)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200R+ 백혈구 농도;
    (c): (v) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준 그리고 (vi) 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (v)와 같은 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준;
    (d): (vii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준 그리고 (viii) 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (vii)와 같은 동일한 조직학적 유형의 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준;
    (e): (ix) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 조절성 T 세포들의 농도 그리고 (x) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (ix)와 같은 동일한 조직학적 유형의 조절성 T 세포들의 농도;
    (f): (xi) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 활성화된 T 세포들의 농도 그리고 (xii) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xi)와 같은 동일한 조직학적 유형의 활성화된 T 세포들의 농도;
    (g): (xiii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 활성화된 T 세포들의 농도 대 조절성 T 세포들의 농도의 비율(%) 그리고 (xiv) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (각 (xiii)와 같은 동일한 조직학적 유형의) 활성화된 T 세포들의 농도 대 조절성 T 세포들의 농도의 대응하는 비율(%);
    (h): (xv) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD8+ 림프구의 농도 그리고 (xvi) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xv)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD8+ 림프구의 농도;
    (i): (xvii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ T 세포들의 농도 그리고 (xviii) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xvii)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200+ T 세포들의 농도;
    (j): (xix) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200R+ T 세포들의 농도 그리고 (xx) 항-CD200 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xix)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200R+ T 세포들의 농도;
    (k): (xxi) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 백혈구의 하나 이상 부분집합들의 농도 그리고 (xxii) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xxi)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 백혈구의 하나 이상 부분집합들의 농도;
    (l): (xxiii) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 골수 세포들의 하나 이상 부분집합들의 농도 그리고 (xxiv) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xxiii)와 같은 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 골수 세포들의 하나 이상 부분집합들의 농도; 그리고
    (m): (xxv) 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 골수 세포들에 의한 CD200의 발현 수준 그리고 (xxvi) 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 (xi)와 같은 동일한 조직학적 유형의 대다수의 골수 세포들에 의한 CD200의 발현 수준.
    (II) 컴퓨터에 이 정보를 입력하고; 그리고
    (III) 컴퓨터와 입력된 정보를 이용하여 이 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타내는 매개변수를 계산하고, 이때:
    (a) 치료전 CD200+ 백혈구 농도와 비교하여 치료후 CD200+ 백혈구 농도의 감소는 이 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다;
    (b) 치료전 CD200R+ 백혈구 농도와 비교하여 치료후 CD200R+ 백혈구 농도의 능가는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다;
    (c) 치료전 CD200R 발현 수준과 비교하여 대다수의 백혈구에 의한 치료후 CD200R의 발현 수준의 증가는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다;
    (d) 치료전 CD200+ 발현 수준과 비교하여 대다수의 백혈구에 의한 치료후 CD200+ 발현 수준의 감소는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다;
    (e) 치료전 조절성 T 세포들의 농도와 비교하여 치료후 조절성 T 세포들의 농도의 감소는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다;
    (f) 치료전 활성화된 T 세포 농도와 비교하여 활성화된 T 세포들의 치료후 농도의 증가는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다;
    (g) 치료전 비율(%)과 비교하여 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 치료후 비율(%)의 증가는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타내거나 또는 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 치료후 최소한 2:1이면 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다;
    (h) CD8+ 림프구의 치료전 농도와 비교하여 CD8+ 림프구의 치료후 농도의 증가는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다;
    (i) CD200+ T 세포들의 치료전 농도와 비교하여 CD200+ T 세포들의 치료후 농도의 감소는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다;
    (j) CD200R+ T 세포들의 치료전 농도와 비교하여 CD200R+ T 세포들의 치료후 농도의 증가는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다;
    (k) CD200+ 백혈구의 치료전 농도와 비교하여 CD200+ 백혈구의 하나 이상 부분집합들의 치료후 농도의 감소는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다;
    (l) CD200+ 골수 세포들의 치료전 농도와 비교하여 CD200+ 골수 세포들의 하나 이상 부분집합들의 치료후 농도 감소는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다; 또는
    (m) 대다수 골수 세포들에 의한 치료전 CD200 발현 수준과 비교하여 대다수의 골수 세포들에 의한 치료후 CD200 발현의 감소는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타낸다.
  107. 청구항 106에 있어서, 매개변수 출력을 더 포함하는, 컴퓨터-기반 방법.
  108. 청구항 105 내지 107중 임의의 한 항에 있어서, 이 탐지는 항체 투여 후 2개월 이내에 발생하는, 방법.
  109. 청구항 105 내지 107중 임의의 한 항에 있어서, 탐지는 항체 투여 후 1개월 이내에 발생하는, 방법.
  110. 청구항 105 내지 107중 임의의 한 항에 있어서, 탐지는 항체 투여 후 2주 이내에 발생하는, 방법.
  111. 청구항 105 내지 110중 임의의 한 항에 있어서, 인간은 암에 걸린 것으로 의심되거나, 또는 암으로 발전될 가능성이 있는, 방법.
  112. 청구항 111에 있어서, 인간은 암에 걸린, 방법.
  113. 청구항 111 또는 112에 있어서, 암은 만성 림프구성 백혈병인, 방법.
  114. 청구항 113에 있어서, 만성 림프구성 백혈병은 B 세포 만성 림프구성 백혈병인, 방법.
  115. 청구항 111 또는 112에 있어서, 암은 충실성 종양인, 방법.
  116. 청구항 115에 있어서, 충실성 종양은 결장암, 유방암, 폐암, 신장암, 골암, 췌장암, 갑상선암, 피부암, 신경계암, 경부암, 난소암, 고환암, 머리와 목의 암, 눈의 암, 위암, 또는 간암인, 방법.
  117. 청구항 116에 있어서, 신경계암은 신경아세포종인, 방법.
  118. 청구항 105 내지 110중 임의의 한 항에 있어서, 인간은 염증성 장애 또는 골 질환을 가진 것으로 의심되거나, 또는 염증성 장애 또는 골 질환의 발생 위험에 처한, 방법.
  119. 청구항 118에 있어서, 염증성 장애는 자가면역 장애인, 방법.
  120. 청구항 118에 있어서, 자가면역 장애는 용혈성 장애인, 방법.
  121. 청구항 118에 있어서, 자가면역 장애는 자가면역 용혈성 빈혈인, 방법.
  122. 청구항 119에 있어서, 자가면역 장애는 만성 폐쇄성 폐 질환, 진성 당뇨병 유형 1, Goodpasture의 증후군, Grave의 질환, Guillain-Barr 증후군, IgA 신증, 경피증, Sjgren의 증후군, Wegener의 육아종증, 심상성 천포창, 류마티스성 관절염, Chagas 질환, 한냉 응집소 질환, 항-인지질 증후군, 온난 자가면역 용혈성 빈혈, 발작성 한냉 혈색소뇨증, Hashimoto의 질환, 특발성 혈소판감소성 자반증, 중증 근무력증, 폐 담즙성 간경변증, 및 Miller Fisher 증후군으로 구성된 군으로부터 선택된 방법.
  123. 청구항 118에 있어서, 골 질환은 골다공증인, 방법.
  124. 청구항 118에 있어서, 골 질환은 암과 연관된, 방법.
  125. 청구항 124에 있어서, 암은 다발성 골수종인, 방법.
  126. 청구항 118에 있어서, 골 질환은 염증성 장애와 연관된, 방법.
  127. 청구항 118에 있어서, 골 질환은 치주근막 질환인, 방법.
  128. 청구항 105 내지 127중 임의의 한 항에 있어서, 이 항체가 인간에게서 면역조절 효과를 만들었다고 판단된다면, 인간에게 치료요법적으로-유효량의 항-CD200 항체를 투여하는 것을 더 포함하는, 방법.
  129. 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었는 지를 판단하는 방법에 있어서, 이 방법은 인간에게 항-CD200 항체를 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 최소한 한 가지의 항-CD200 항체-연합된 면역조절 생체지표의 변화를 탐지하는 것을 포함하며, 여기서 최소한 한 가지의 항-CD200 항체-연합된 면역조절 생체지표의 변화는 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타내는, 방법.
  130. 청구항 129에 있어서, 이 탐지는 항-CD200 항체를 투여한 인간으로부터 수득한 혈액 시료내 CD200+ T 세포들의 농도를 측정하고, 여기서 혈액 시료내 CD200+ T 세포들의 농도가 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 CD200+ T 세포들의 농도와 비교하여 감소된 것은 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타내는, 방법.
  131. 청구항 129 또는 130에 있어서, 이 탐지는 항-CD200 항체를 투여한 인간으로부터 수득한 혈액 시료내 CD200+ T 세포들의 농도를 측정하고, 여기서 혈액 시료내 CD200R+ T 세포들의 농도가 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 CD200R+ T 세포들의 농도와 비교하여 증가된 것은 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타내는, 방법.
  132. 청구항 129 내지 131중 임의의 한 항에 있어서, 이 탐지는 항-CD200 항체를 투여한 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준을 정량화하고, 여기서 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준이 대조군의 발현 수준과 비교하여 감소된 것은 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타내는, 방법.
  133. 청구항 129 내지 131중 임의의 한 항에 있어서, 이 탐지는 항-CD200 항체를 투여한 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준을 정량화하고, 여기서 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준이 대조군의 발현 수준과 비교하여 감소된 것은 항-CD200 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타내는, 방법.
  134. 청구항 130 또는 131에 있어서, 대조군 시료는 이 항체를 투여하기 전 인간으로부터 수득한 혈액 시료인, 방법.
  135. 청구항 130에 있어서, T 세포들은 CD200+/CD4+ T 세포들인, 방법.
  136. 청구항 130에 있어서, T 세포들은 활성화된 CD200+/CD4+ T 세포들인, 방법.
  137. 청구항 130, 135 또는 136중 임의의 한 항에 있어서, CD200+ T 세포들의 농도가 최소한 5% 감소된 것은 인간에서 바람직한 면역조절 효과가 발생되었음을 나타내는, 방법.
  138. 청구항 130, 135 또는 136중 임의의 한 항에 있어서, CD200+ T 세포들의 농도가 최소한 20% 감소된 것은 인간에서 바람직한 면역조절 효과가 발생되었음을 나타내는, 방법.
  139. 청구항 130, 135 또는 136중 임의의 한 항에 있어서, CD200+ T 세포들의 농도가 최소한 50% 감소된 것은 인간에서 바람직한 면역조절 효과가 발생되었음을 나타내는, 방법.
  140. 청구항 131에 있어서, CD200R+ T 세포들의 농도가 최소한 5% 증가된 것은 인간에서 바람직한 면역조절 효과가 발생되었음을 나타내는, 방법.
  141. 청구항 131에 있어서, CD200R+ T 세포들의 농도가 최소한 10% 증가된 것은 인간에서 바람직한 면역조절 효과가 발생되었음을 나타내는, 방법.
  142. 청구항 131에 있어서, CD200R+ T 세포들의 농도가 최소한 20% 증가된 것은 인간에서 바람직한 면역조절 효과가 발생되었음을 나타내는, 방법.
  143. 청구항 131에 있어서, CD200R+ T 세포들의 농도가 최소한 50% 증가된 것은 인간에서 바람직한 면역조절 효과가 발생되었음을 나타내는, 방법.
  144. 청구항 132 또는 133에 있어서, 백혈구는 CD4+ 세포들, CD8+ 세포들, 활성화된 CD4+ 세포들, CD21+/CD25+/Fox3P+ 세포들, 및 NK T 세포들로 구성된 군으로부터 선택된, 방법.
  145. 청구항 132에 있어서, 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준이 최소한 5% 감소된 것은 인간에서 바람직한 면역조절 효과가 발생되었음을 나타내는, 방법.
  146. 청구항 132에 있어서, 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준이 최소한 20% 감소된 것은 인간에서 바람직한 면역조절 효과가 발생되었음을 나타내는, 방법.
  147. 청구항 132에 있어서, 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준이 최소한 50% 감소된 것은 인간에서 바람직한 면역조절 효과가 발생되었음을 나타내는, 방법.
  148. 청구항 133에 있어서, 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준이 최소한 50% 증가된 것은 인간에서 바람직한 면역조절 효과가 발생되었음을 나타내는, 방법.
  149. 청구항 133에 있어서, 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준이 최소한 100% 증가된 것은 인간에서 바람직한 면역조절 효과가 발생되었음을 나타내는, 방법.
  150. 청구항 133에 있어서, 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준이 최소한 200% 증가된 것은 인간에서 바람직한 면역조절 효과가 발생되었음을 나타내는, 방법.
  151. 청구항 130에 있어서, 혈액 시료내 CD200+ T 세포들의 농도가 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 CD200+ T 세포들의 농도와 비교하여 감소된 것은 이 항체가 인간에서 치료요법적으로 효과적이라는 것을 나타내는, 방법.
  152. 청구항 130에 있어서, 혈액 시료내 CD200R+ T 세포들의 농도가 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 CD200R+ T 세포들의 농도와 비교하여 증가된 것은 이 항체가 인간에서 치료요법적으로 효과적이라는 것을 나타내는, 방법.
  153. 청구항 130에 있어서, 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준이 대조군 발현 수준과 비교하여 감소된 것은 이 항-CD200 항체가 인간에게서 치료요법적으로 효과적이라는 것을 나타내는, 방법.
  154. 청구항 130에 있어서, 대다수의 백혈구에 의한 CD200R의 발현 수준이 대조군 발현 수준과 비교하여 감소된 것은 이 항-CD200 항체가 인간에게서 치료요법적으로 효과적이라는 것을 나타내는, 방법.
  155. 청구항 130에 있어서, 대조군 시료는 항-CD200 항체를 인간에게 투여하기 전, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료이며, 이에 의해 치료전 CD200+ T 세포 농도를 얻게되는, 방법.
  156. 청구항 131에 있어서, 대조군 시료는 항-CD200 항체를 인간에게 투여하기 전, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료이며, 이에 의해 치료전 CD200R+ T 세포 농도를 얻게되는, 방법.
  157. 청구항 132에 있어서, 대조군 시료는 항-CD200 항체를 인간에게 투여하기 전, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료이며, 이에 의해 치료전 CD200 발현 수준을 얻게되는, 방법.
  158. 청구항 133에 있어서, 대조군 시료는 항-CD200 항체를 인간에게 투여하기 전, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료이며, 이에 의해 치료전 CD200R 발현 수준을 얻게되는, 방법.
  159. 청구항 129 내지 158중 임의의 한 항에 있어서, 이 방법은 항-CD200 항체를 투여한 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 림프구의 하나 이상의 부분집합들의 농도를 측정하는 것을 포함하며,
    여기서 대조군 시료내 CD200+ 림프구의 동일한 부분집합들의 농도와 비교하여, 생물학적 시료내 CD200+ 림프구의 하나 이상의 부분집합들의 농도의 감소는 항-CD200 항체가 인간에서 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타내는, 방법.
  160. 청구항 159에 있어서, CD200+ 림프구 부분집합들은 CD3+/CD200+ 림프구, CD45R+/CD200+ 림프구, CD5+/CD200+ 림프구, CD19+/CD200+ 림프구, CD138+/CD200+ 림프구, 또는 CD200R+/CD200+ 림프구인, 방법.
  161. 청구항 159 또는 160에 있어서, CD200+ 림프구의 하나 이상의 부분집합들의 농도가 최소한 10% 감소된 것은 면역조절 효과가 인간에서 일어났다는 것을 나타내는, 방법.
  162. 청구항 159 또는 160에 있어서, CD200+ 림프구의 하나 이상의 부분집합들의 농도가 최소한 50% 감소된 것은 면역조절 효과가 인간에서 일어났다는 것을 나타내는, 방법.
  163. 청구항 159 또는 160에 있어서, 대조군 시료내 CD200+ 림프구의 동일한 부분집합들의 농도와 비교하여, 생물학적 시료내 CD200+ 림프구의 하나 이상의 부분집합들의 농도의 감소는 이 항체가 인간에서 치료요법적으로 효과적이라는 것을 나타내는, 방법.
  164. 청구항 159 내지 163중 임의의 한 항에 있어서, 생물학적 시료는 인간의 비장 조직을 포함하는, 방법.
  165. 청구항 159 내지 163중 임의의 한 항에 있어서, 생물학적 시료는 인간의 골수 조직을 포함하는, 방법.
  166. 청구항 129 내지 165중 임의의 한 항에 있어서, 이 방법은 항-CD200 항체를 투여한 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 골수 세포의 하나 이상의 부분집합들의 농도를 측정하는 것을 포함하며,
    여기서 대조군 시료내 CD200+ 골수세포의 동일한 부분집합들의 농도와 비교하여, 생물학적 시료내 CD200+ 림프구의 하나 이상의 부분집합들의 농도의 감소는 항-CD200 항체가 인간에서 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타내는, 방법.
  167. 청구항 166에 있어서, CD200+ 골수 세포들의 부분집합은 Igk+/CD200+ 골수 세포들, CD138+/CD200+ 골수 세포들, c-kit+/CD200+ 골수 세포들, 또는c-kit+/CD200+/Lin- 골수 세포들인, 방법.
  168. 청구항 166 또는 167에 있어서, CD200+ 골수 세포의 하나 이상의 부분집합들의 농도가 최소한 5% 감소된 것은 면역조절 효과가 인간에서 일어났다는 것을 나타내는, 방법.
  169. 청구항 166 또는 167에 있어서, CD200+ 골수 세포의 하나 이상의 부분집합들의 농도가 최소한 20% 감소된 것은 면역조절 효과가 인간에서 일어났다는 것을 나타내는, 방법.
  170. 청구항 166 또는 167에 있어서, CD200+ 골수 세포의 하나 이상의 부분집합들의 농도가 최소한 50% 감소된 것은 면역조절 효과가 인간에서 일어났다는 것을 나타내는, 방법.
  171. 청구항 129 내지 170중 임의의 한 항에 있어서, 이 방법은
    항-CD200 항체를 인간에게 투여하기 전, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 백혈구의 농도를 측정하고, 이로써 치료전 CD200+ 백혈구 농도를 구하고; 그리고
    항-CD200 항체를 인간에게 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 백혈구의 농도를 측정하고, 이로써 치료후 CD200+ 백혈구 농도를 구하는 것을 포함하며,
    여기서 치료전 CD200+ 백혈구 농도와 비교하여, 치료후 CD200+ 백혈구 농도가 감소된 것은 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타내는, 방법.
  172. 청구항 129 내지 170중 임의의 한 항에 있어서, 이 방법은
    항-CD200 항체를 인간에게 투여하기 전, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 골수 세포의 농도를 측정하고, 이로써 치료전 CD200+ 골수 세포의 농도를 구하고; 그리고
    항-CD200 항체를 인간에게 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 골수세포의 농도를 측정하고, 이로써 치료후 CD200+ 골수 세포의 농도를 구하는 것을 포함하며,
    여기서 치료전 CD200+ 골수 세포의 농도와 비교하여, 치료후 CD200+ 골수 세포의 농도가 감소된 것은 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타내는, 방법.
  173. 청구항 129 내지 170중 임의의 한 항에 있어서, 이 방법은
    항-CD200 항체를 인간에게 투여하기 전, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준을 측정하고, 이로써 치료전 CD200 발현 수준을 구하고; 그리고
    항-CD200 항체를 인간에게 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준을 측정하고, 이로써 치료후 CD200 발현 수준을 구하는 것을 포함하며,
    여기서 치료전 CD200 발현 수준과 비교하여, 치료후 CD200 발현 수준의 감소는 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타내는, 방법.
  174. 청구항 129 내지 170중 임의의 한 항에 있어서, 이 방법은
    항-CD200 항체를 인간에게 투여하기 전, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 골수세포에 의한 CD200의 발현 수준을 측정하고, 이로써 치료전 CD200 발현 수준을 구하고; 그리고
    항-CD200 항체를 인간에게 투여한 후, 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 골수세포에 의한 CD200의 발현 수준을 측정하고, 이로써 치료후 CD200 발현 수준을 구하는 것을 포함하며,
    여기서 치료전 CD200 발현 수준과 비교하여, 치료후 CD200 발현 수준의 감소는 이 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타내는, 방법.
  175. 청구항 129 내지 174중 임의의 한 항에 있어서, 이 방법은 항-CD200 항체를 투여한 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준을 정량화하는 것을 포함하고,
    여기서 대조군 발현 수준과 비교하여 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준 감소는 이 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타내는, 방법.
  176. 청구항 175에 있어서, CD200+ 백혈구는 CD3+/CD200+ 백혈구, CD45R+/CD200+ 백혈구, CD5+/CD200+ 백혈구, CD19+/CD200+ 백혈구, CD138+/CD200+ 백혈구, 또는 CD200R+/CD200+ 백혈구인, 방법.
  177. 청구항 175 또는 176에 있어서, 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준의 최소한 5% 감소는 면역조절 효과가 인간에서 일어났다는 것을 나타내는, 방법.
  178. 청구항 175 또는 176에 있어서, 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준의 최소한 20% 감소는 면역조절 효과가 인간에서 일어났다는 것을 나타내는, 방법.
  179. 청구항 175 또는 176에 있어서, 대다수의 백혈구에 의한 CD200의 발현 수준의 최소한 50% 감소는 면역조절 효과가 인간에서 일어났다는 것을 나타내는, 방법.
  180. 청구항 129 내지 179중 임의의 한 항에 있어서, 이 방법은 항-CD200 항체를 투여한 인간으로부터 수득한 생물학적 시료내 대다수의 골수 세포에 의한 CD200의 발현 수준을 정량화하는 것을 포함하고,
    여기서 대조군 발현 수준과 비교하여 대다수의 골수 세포에 의한 CD200의 발현 수준 감소는 이 항체가 인간에게서 바람직한 면역조절 효과를 만들었다는 것을 나타내는, 방법.
  181. 청구항 180에 있어서, CD200+ 골수 세포들은 Igk+/CD200+ 골수 세포들, CD138+/CD200+ 골수 세포들, c-kit+/CD200+ 골수 세포들, 또는 c-kit+/CD200+/Lin- 골수 세포들인, 방법.
  182. 청구항 180 또는 181에 있어서, 대다수의 골수 세포에 의한 CD200의 발현 수준의 최소한 5% 감소는 면역조절 효과가 인간에서 일어났다는 것을 나타내는, 방법.
  183. 청구항 180 또는 181에 있어서, 대다수의 골수 세포에 의한 CD200의 발현 수준의 최소한 20% 감소는 면역조절 효과가 인간에서 일어났다는 것을 나타내는, 방법.
  184. 청구항 180 또는 181에 있어서, 대다수의 골수 세포에 의한 CD200의 발현 수준의 최소한 50% 감소는 면역조절 효과가 인간에서 일어났다는 것을 나타내는, 방법.
  185. 청구항 129 내지 184중 임의의 한 항에 있어서, 이 방법은 항-CD200 항체가 인간에서 면역조절 효과를 일으킨다면, 최소한 한 가지 추가 투약량의 항-CD200 항체를 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  186. 청구항 129 내지 185중 임의의 한 항에 있어서, 이 탐지는 항체 투여 후 2개월 이내에 실시하는, 방법.
  187. 청구항 129 내지 185중 임의의 한 항에 있어서, 이 탐지는 항체 투여 후 1개월 이내에 실시하는, 방법.
  188. 청구항 129 내지 185중 임의의 한 항에 있어서, 이 탐지는 항체 투여 후 2주 이내에 실시하는, 방법.
  189. 청구항 129 내지 188중 임의의 한 항에 있어서, 인간은 암을 가진 것으로 의심되거나 또는 암이 발달할 것 같은, 방법.
  190. 청구항 189에 있어서, 인간은 암에 걸린, 방법.
  191. 청구항 188 또는 189에 있어서, 암은 CLL인, 방법.
  192. 청구항 191에 있어서, CLL은 B-CLL인, 방법.
  193. 청구항 188 또는 189에 있어서, 암은 충실성 종양인, 방법.
  194. 청구항 193에 있어서, 충실성 종양은 결장암, 유방암, 폐암, 신장암, 췌장암, 갑상선암, 피부암, 신경계암, 경부암, 난소암, 고환암, 머리와 목의 암, 눈의 암, 위암, 또는 간암인, 방법.
  195. 청구항 194에 있어서, 신경계암은 신경아세포종인, 방법.
  196. 청구항 129 내지 195중 임의의 한 항에 있어서, 이 방법은 항-CD200 항체가 인간에서 면역조절 효과를 일으킨다면, 추가 투약량의 항-CD200 항체를 인간에게 투여하는 것을 더 포함하는, 방법.
  197. 항-CD200 항체를 이용하여 암 환자를 치료하기 위한 다음을 포함하는 투약 일정을 결정하는 방법:
    (I) CD200을 발현시키는 대다수의 암 세포들을 포함하는 암 환자를 제공하고;
    (II) 이 환자에게 항-CD200 항체를 투여하고, 이에 의해 하나 이상의 항-CD200 항체-연합된 생체지표들의 변화를 만들고, 이때 변화는 다음으로 구성된 집단에서 선택된 하나 이상의 생체 지표들의 변화가 되며:
    (a) 대조군 시료내 CD200 발현과 비교하여, 이 항체를 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 암세포들에 의한 CD200 발현의 감소;
    (b) 대조군 시료내 CD200+ T 세포들의 농도와 비교하여, 이 항체를 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ T 세포들의 농도 감소;
    (c) 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 T 세포들에 의한 CD200의 대조군 발현 수준과 비교하여, 이 항체를 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 T 세포들에 의한 CD200의 발현 수준의 감소;
    (d) 대조군 시료내 CD200R+ 백혈구의 농도와 비교하여, 이 항체를 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200R+ 백혈구의 농도 증가;
    (e) 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 백혈구들에 의한 CD200R의 대조군 발현 수준과 비교하여, 이 항체를 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 백혈구들에 의한 CD200R의 발현 수준의 증가;
    (f) 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 조절성 T 세포들의 농도와 비교하여, 이 항체를 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 조절성 T 세포들의 농도의 감소;
    (g) 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 활성화된 T 세포들의 농도와 비교하여, 이 항체를 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 활성화된 T 세포들의 농도의 증가;
    (h) 이 항체를 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%)이 최소한 2:1;
    (i) 대조군 시료내 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율과 비교하여, 이 항체를 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 대응하는 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율의 증가;
    (j) 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 하나 이상의 CD200+ 골수 부분집합들의 농도와 비교하여, 이 항체를 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 하나 이상의 CD200+ 골수 부분집합들의 농도의 감소;
    (k) 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 백혈구의 하나 이상의 부분집합들의 농도와 비교하여, 이 항체를 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 백혈구의 하나 이상의 부분집합들의 농도의 감소; 그리고
    (l) 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 골수 세포에 의한 CD200의 대조군 발현 수준과 비교하여, 이 항체를 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 골수 세포의 하나 이상의 부분집합들에 의한 CD200의 발현 수준의 감소; 그리고
    (III) 하나 이상의 항-CD200 항체-연합된 생체지표들에서 변화를 모니터링하고, 여기서 투약 일정은 이 항체로 치료하는 동안 하나 이상의 항-CD200 항체-연합된 생체지표들의 변화를 유지시키는데 충분하다.
  198. 청구항 197에 있어서, 암 세포들에 의한 CD200 발현 수준은 최소한 10% 감소되는, 방법.
  199. 청구항 197에 있어서, 암 세포들에 의한 CD200 발현 수준은 최소한 20% 감소되는, 방법.
  200. 청구항 197에 있어서, 암 세포들에 의한 CD200 발현 수준은 최소한 50% 감소되는, 방법.
  201. 청구항 197에 있어서, CD200+ T 세포들의 농도는 최소한 10% 감소된, 방법.
  202. 청구항 197에 있어서, CD200+ T 세포들의 농도는 최소한 20% 감소된, 방법.
  203. 청구항 197에 있어서, CD200+ T 세포들의 농도는 최소한 50% 감소된, 방법.
  204. 청구항 197 내지 203중 임의의 한 항에 있어서, CD200+ T 세포들은 CD200+/CD4+ T 세포들, 활성화된 CD200+/CD4+ T 세포들, 또는 CD200+/CD8+ T 세포들인, 방법.
  205. 청구항 197에 있어서, T 세포에 의한 CD200의 발현 수준은 최소한 10% 감소된, 방법.
  206. 청구항 197에 있어서, T 세포에 의한 CD200의 발현 수준은 최소한 20% 감소된, 방법.
  207. 청구항 197에 있어서, T 세포에 의한 CD200의 발현 수준은 최소한 50% 감소된, 방법.
  208. 청구항 197 또는 205 내지 207중 임의의 한 항에 있어서, T 세포들은 CD4+ T 세포들, 활성화된 CD4+ T 세포들, 또는 CD8+ T 세포들인, 방법.
  209. 청구항 197에 있어서, CD200R+ T 세포들의 농도는 최소한 10% 증가된, 방법.
  210. 청구항 197에 있어서, CD200R+ T 세포들의 농도는 최소한 20% 증가된, 방법.
  211. 청구항 197에 있어서, CD200R+ T 세포들의 농도는 최소한 50% 증가된, 방법.
  212. 청구항 197 또는 209 내지 211중 임의의 한 항에 있어서, CD200R+ T 세포들은 CD200R+/CD4+ T 세포들 또는 활성화된 CD200R+/CD4+ T 세포들인, 방법.
  213. 청구항 197에 있어서, 백혈구에 의한 CD200R의 발현은 최소한 10% 증가된, 방법.
  214. 청구항 197에 있어서, 백혈구에 의한 CD200R의 발현은 최소한 20% 증가된, 방법.
  215. 청구항 197에 있어서, 백혈구에 의한 CD200R의 발현은 최소한 50% 증가된, 방법.
  216. 청구항 197 또는 213 내지 215중 임의의 한 항에 있어서, 백혈구는 CD4+ T 세포들 또는 활성화된 CD4+ T 세포들인, 방법.
  217. 청구항 197에 있어서, CD200+ 백혈구의 하나 이상의 부분집합들의 농도는 최소한 10% 감소된, 방법.
  218. 청구항 197에 있어서, CD200+ 백혈구의 하나 이상의 부분집합들의 농도는 최소한 20% 감소된, 방법.
  219. 청구항 197에 있어서, CD200+ 백혈구의 하나 이상의 부분집합들의 농도는 최소한 50% 감소된, 방법.
  220. 청구항 197 내지 217 내지 219중 임의의 한 항에 있어서, CD200+ 백혈구의의 하나 이상 부분집합들은 CD3+/CD200+ 림프구, CD45R+/CD200+ 림프구, CD5+/CD200+ 림프구, CD19+/CD200+ 림프구, CD138+/CD200+ 림프구, CD200R+/CD200+ 림프구, CD200+/CD4+ T 세포들, 활성화된 CD200+/CD4+ T 세포들, 및 CD200+/CD8+ T 세포들로 구성된 군으로부터 선택된, 방법.
  221. 청구항 197에 있어서, CD200+ 백혈구의 하나 이상의 부분집합들에 의한 CD200의 발현 수준은 최소한 10% 감소된, 방법.
  222. 청구항 197에 있어서, CD200+ 백혈구의 하나 이상의 부분집합들에 의한 CD200의 발현 수준은 최소한 20% 감소된, 방법.
  223. 청구항 197에 있어서, CD200+ 백혈구의 하나 이상의 부분집합들에 의한 CD200의 발현 수준은 최소한 50% 감소된, 방법.
  224. 청구항 197 또는 221 내지 223중 임의의 한 항에 있어서, CD200+ 백혈구의 하나 이상의 부분집합들은 CD3+/CD200+ 림프구, CD45R+/CD200+ 림프구, CD5+/CD200+ 림프구, CD19+/CD200+ 림프구, CD138+/CD200+ 림프구, CD200R+/CD200+ 림프구, CD4+ T 세포들, 활성화된 CD4+ T 세포들, 및 CD8+ T 세포들로 구성된 군으로부터 선택된, 방법.
  225. 청구항 197에 있어서, CD200+ 골수 세포들의 하나 이상의 부분집합들의 농도는 최소한 10% 감소된, 방법.
  226. 청구항 197에 있어서, CD200+ 골수 세포들의 하나 이상의 부분집합들의 농도는 최소한 20% 감소된, 방법.
  227. 청구항 197에 있어서, CD200+ 골수 세포들의 하나 이상의 부분집합들의 농도는 최소한 50% 감소된, 방법.
  228. 청구항 197 또는 225 내지 227중 임의의 한 항에 있어서, CD200+ 골수 세포들의 하나 이상의 부분집합들은 Igk+/CD200+ 골수 세포들, CD138+/CD200+ 골수 세포들, c-kit+/CD200+ 골수 세포들, 그리고 c-kit+/CD200+/Lin-/low 골수 세포들로 구성된 군으로부터 선택된, 방법.
  229. 청구항 197에 있어서, 골수 세포들의 하나 이상의 부분집합들에 의한 CD200의 발현 수준은 최소한 10% 감소된, 방법.
  230. 청구항 197에 있어서, 골수 세포들의 하나 이상의 부분집합들에 의한 CD200의 발현 수준은 최소한 20% 감소된, 방법.
  231. 청구항 197에 있어서, 골수 세포들의 하나 이상의 부분집합들에 의한 CD200의 발현 수준은 최소한 50% 감소된, 방법.
  232. 청구항 197 또는 229 내지 231중 임의의 한 항에 있어서, CD200+ 골수 세포들의 하나 이상의 부분집합들은 Igk+/CD200+ 골수 세포들, CD138+/CD200+ 골수 세포들, c-kit+/CD200+골수 세포들, 그리고 c-kit+/CD200+/Lin-/low 골수 세포들로 구성된 군으로부터 선택된, 방법.
  233. 청구항 197 내지 232중 임의의 한 항에 있어서, 생물학적 시료는 혈액 시료인, 방법.
  234. 청구항 197 내지 233중 임의의 한 항에 있어서, 대조군 시료는 항-CD200 항체를 환자에게 투여하기 전, 환자로부터 수득한 생물학적 시료인, 방법.
  235. 청구항 197 내지 234중 임의의 한 항에 있어서, 조절성 T 세포들은 CD3+CD4+CD25+FoxP3+ T 세포들 또는 CD3+CD4+FoxP3+ T 세포들인, 방법.
  236. 청구항 197 내지 235중 임의의 한 항에 있어서, 활성화된 T 세포들은 CD3+CD4+CD25+ FoxP3neg T 세포들 또는 CD3+CD4+FoxP3neg T 세포들인, 방법.
  237. 암을 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 인간에서 하나 이상의 항-CD200 항체-연합된 생체지표들의 변화를 만드는데 충분한 양과 빈도로 항-CD200 항체를 투여하는 것을 포함하고, 이에 의해 인간의 암을 치료하는 방법.
  238. 청구항 237에 있어서, 하나 이상의 생체지표들에서 변화는 다음의 군으로 구성된 군으로부터 선택된, 방법:
    (a) 대조군 시료내 CD200 발현과 비교하여, 이 항체를 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 암세포들에 의한 CD200 발현의 감소;
    (b) 대조군 시료내 CD200+ T 세포들의 농도와 비교하여, 이 항체를 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ T 세포들의 농도 감소;
    (c) 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 T 세포들에 의한 CD200의 대조군 발현 수준과 비교하여, 이 항체를 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 T 세포들에 의한 CD200의 발현 수준의 감소;
    (d) 대조군 시료내 CD200R+ 백혈구의 농도와 비교하여, 이 항체를 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200R+ 백혈구의 농도 증가;
    (e) 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 백혈구들에 의한 CD200R의 대조군 발현 수준과 비교하여, 이 항체를 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 백혈구들에 의한 CD200R의 발현 수준의 증가;
    (f) 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 조절성 T 세포들의 농도와 비교하여, 이 항체를 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 조절성 T 세포들의 농도의 감소;
    (g) 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 활성화된 T 세포들의 농도와 비교하여, 이 항체를 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 활성화된 T 세포들의 농도의 증가;
    (h) 이 항체를 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%)이 최소한 2:1;
    (i) 대조군 시료내 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율과 비교하여, 이 항체를 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 대응하는 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율의 증가;
    (j) 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 하나 이상의 CD200+ 골수 부분집합들의 농도와 비교하여, 이 항체를 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 하나 이상의 CD200+ 골수 부분집합들의 농도의 감소;
    (k) 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 백혈구의 하나 이상의 부분집합들의 농도와 비교하여, 이 항체를 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 백혈구의 하나 이상의 부분집합들의 농도의 감소; 그리고
    (l) 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 골수 세포에 의한 CD200의 대조군 발현 수준과 비교하여, 이 항체를 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 골수 세포의 하나 이상의 부분집합들에 의한 CD200의 발현 수준의 감소.
  239. 청구항 237 또는 238에 있어서, 하나 이상의 생체지표들에서 변화의 발생 및 유지중 하나 또는 모두를 위하여 인간을 모니터링하는 것을 더 포함하는, 방법.
  240. 청구항 238에 있어서, 이 항체는 활성화된 T 세포들 대 T regs의 비율(%)을 최소한 4:1로 유지시키기 위한 양과 빈도로 환자에게 투여되는, 방법.
  241. 청구항 238에 있어서, 이 항체는 활성화된 T 세포들 대 T regs의 비율(%)을 최소한 6:1로 유지시키기 위한 양과 빈도로 환자에게 투여되는, 방법.
  242. 항-CD200 항체로 치료하기 위하여 다음을 포함하는 암 환자를 선별하는 방법:
    암 환자의 면역계가 암에 대항하여 면역 반응을 개시할 수 있는 능력이 있는 지를 결정하고; 그리고 환자의 면역계가 역량이 있는 것으로 결정된 경우, 이 환자는 항-CD200 항체 요법을 받는 것으로 선택한다.
  243. 청구항 242에 있어서, 환자의 면역계는 항-CD200 항체 존재하에 암에 대항하여 면역 반응을 개시할 수 있는 능력이 있는 것으로 판단되는, 방법.
  244. 청구항 242 또는 243에 있어서, 환자의 면역계는 항-CD200 항체 부재하에 암에 대항하여 면역 반응을 개시할 수 있는 능력이 있는 것으로 판단되는, 방법.
  245. 청구항 242 내지 244중 임의의 한 항에 있어서, 이 판단은 항-CD200 항체를 환자에게 투여하기 전, 환자로부터 수득한 혈액 ㎕당 최소한 한 가지 면역세포 집단의 수를 측정하는 것을 포함하며, 여기서 최소한 한 가지 면역 세포 집단은 CD4+ 헬퍼 T 세포들, 비-암 CD45+ 림프구, CD19+ B 세포들, CD16+CD56+ 천연 킬러 (NK) 세포들, 및 CD3+세포들로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  246. 청구항 242 내지 245중 임의의 한 항에 있어서, 선택된 환자에게 항-CD200 항체를 투여하는 것을 더 포함하며, 여기서 항-CD200 항체는 환자에서 하나 이상의 항-CD200 항체-연합된 생체지표들의 변화를 만들고 유지시키는데 효과적인 양과 빈도로 환자에게 투여되며, 하나 이상의 생체지표들의 변화는 다음의 군으로 구성된 군으로부터 선택된 방법:
    (a) 대조군 시료내 CD200 발현과 비교하여, 이 항체를 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 암세포들에 의한 CD200 발현의 감소;
    (b) 대조군 시료내 CD200+ T 세포들의 농도와 비교하여, 이 항체를 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ T 세포들의 농도 감소;
    (c) 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 T 세포들에 의한 CD200의 대조군 발현 수준과 비교하여, 이 항체를 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 T 세포들에 의한 CD200의 발현 수준의 감소;
    (d) 대조군 시료내 CD200R+ 백혈구의 농도와 비교하여, 이 항체를 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200R+ 백혈구의 농도 증가;
    (e) 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 백혈구들에 의한 CD200R의 대조군 발현 수준과 비교하여, 이 항체를 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 백혈구들에 의한 CD200R의 발현 수준의 증가;
    (f) 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 조절성 T 세포들의 농도와 비교하여, 이 항체를 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 조절성 T 세포들의 농도의 감소;
    (g) 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 활성화된 T 세포들의 농도와 비교하여, 이 항체를 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 활성화된 T 세포들의 농도의 증가;
    (h) 이 항체를 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율(%)이 최소한 2:1;
    (i) 대조군 시료내 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율과 비교하여, 이 항체를 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 대응하는 활성화된 T 세포들 대 조절성 T 세포들의 비율의 증가;
    (j) 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 하나 이상의 CD200+ 골수 부분집합들의 농도와 비교하여, 이 항체를 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 하나 이상의 CD200+ 골수 부분집합들의 농도의 감소;
    (k) 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 CD200+ 백혈구의 하나 이상의 부분집합들의 농도와 비교하여, 이 항체를 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 CD200+ 백혈구의 하나 이상의 부분집합들의 농도의 감소; 그리고
    (l) 대조군 시료내 동일한 조직학적 유형의 골수 세포에 의한 CD200의 대조군 발현 수준과 비교하여, 이 항체를 투여한 후, 환자로부터 수득한 생물학적 시료내 골수 세포의 하나 이상의 부분집합들에 의한 CD200의 발현 수준의 감소.
  247. 청구항 1 내지 103 또는 105 내지 246중 임의의 한 항에 있어서, 항-CD200 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgA, IgD, 또는 IgE 항체인, 방법.
  248. 청구항 1 내지 103 또는 105 내지 246중 임의의 한 항에 있어서, 항-CD200 항체는 뮤린 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 또는 인간 항체인, 방법.
  249. 청구항 1 내지 103 또는 105 내지 246중 임의의 한 항에 있어서, 여기서 항-CD200 항체는 전체 항-CD200 항체의 항원-결합 단편인, 방법.
  250. 청구항 249에 있어서, 항원-결합 단편은 Fab 단편, F(ab')2 단편, Fv 단편, 및 단일-쇄 항체로 구성된 군으로부터 선택된 방법.
  251. 청구항 1 내지 103 또는 105 내지 246중 임의의 한 항에 있어서, 항-CD200 항체는 단클론 항체인, 방법.
  252. 청구항 1 내지 103 또는 105 내지 248중 임의의 한 항에 있어서, 항-CD200 항체는 불변 구역의 비-가변 형과 비교하여 실행기능이 감소된 또는 없는 가변 불변 구역을 포함하는, 방법.
  253. 청구항 252에 있어서, 가변 불변 구역은 불변 구역의 비-가변 형과 비교하여, 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 특징을 보유하는, 방법:
    (a) 항체-의존적 세포-매개된 세포독성 (ADCC) 활성의 감소 또는 활성 없음;
    (b) 보체 의존적 세포독성 (CDC)의 감소 또는 없음; 그리고
    (c) 하나 이상의 Fc 수용체들에 대한 감소된 결합.
  254. 청구항 252에 있어서, 항-CD200 항체는 최소한 한 가지 아미노산 치환, 삽입, 또는 결손을 포함하여, 최소한 한 가지 아미노산 치환, 삽입, 또는 결손을 보유하지 않는 대응하는 비-가변 불변 구역과 비교하여, 실행기능이 변경된 또는 실행기능이 없게 되는 결과를 초래하도록 조작된 가변 불변 구역을 포함하는, 방법.
  255. 청구항 253에 있어서, 항-CD200 항체는 최소한 한 가지 아미노산 치환, 삽입, 또는 결손을 포함하여, 최소한 한 가지 아미노산 치환, 삽입, 또는 결손을 보유하지 않는 대응하는 비-가변 불변 구역과 비교하여, 실행기능이 변경된 또는 실행기능이 없게 되는 결과를 초래하도록 조작된 가변 불변 구역을 포함하는, 방법.
  256. 청구항 252 내지 255중 임의의 한 항에 있어서, 항-CD200 항체는 (i) 변경된 당화 및 (ii) Ala-Ala 돌연변이로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 특징을 포함하는 불변 구역을 포함하는, 방법.
  257. 청구항 1 내지 103 또는 105 내지 248 또는 251 내지 256중 임의의 한 항에 있어서, 항-CD200 항체는 하이브리드 IgG2/IgG4 불변 구역을 포함하는, 방법.
  258. 청구항 256에 있어서, 변경된 당화는 (i) 하나 이상의 슈가 성분들에서 변화; (ii) 하나 이상의 추가 슈가 성분들의 존재; 그리고 (iii) 하나 이상의 슈가 성분들의 부재로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 특징을 포함하는, 방법.
  259. 청구항 1 내지 103 또는 105 내지 258중 임의의 한 항에 있어서, 항-CD200 항체는 CD200과 CD200R 사이의 상호작용을 방해하는, 방법.
  260. 청구항 1 내지 103 또는 105 내지 259중 임의의 한 항에 있어서, 항-CD200 항체는 다음의 CDRs 쌍을 포함하는, 방법: 아미노산 서열: GFTFSGFAMS (서열 번호:4)을 포함하는 중쇄 CDR1 (HCDR1); 아미노산 서열: SISSGGTTYYLDSVKG (서열 번호:5)을 포함하는 중쇄 CDR2 (HCDR2); 아미노산 서열: GNYYSGTSYDY (서열 번호:6)을 포함하는 중쇄 CDR3 (HCDR3); 아미노산 서열: RASESVDSYGNSFMH (서열 번호:7)을 포함하는 경쇄 CDR1 (LCDR1); 아미노산 서열: RASNLES (서열 번호:8)을 포함하는 경쇄 CDR2 (LCDR2); 그리고 아미노산 서열: QQSNEDPRT (서열 번호:9)을 포함하는 경쇄 CDR3 (LCDR3).
  261. 청구항 1 내지 103 또는 105 내지 259중 임의의 한 항에 있어서, 항-CD200 항체는 다음의 CDRs 쌍을 포함하는, 방법: 아미노산 서열: GFNIKDYYMH (서열 번호:10)을 포함하는 HCDR1; 아미노산 서열: WIDPENGDTKYAPKFQG (서열 번호:11)을 포함하는 HCDR2; 아미노산 서열: KNYYVSNYNFFDV (서열 번호:12)을 포함하는 HCDR3; 아미노산 서열: SASSSVRYMY (서열 번호:13)을 포함하는 LCDR1; 아미노산 서열: DTSKLAS (서열 번호:14)을 포함하는 LCDR2; 그리고 아미노산 서열: FQGSGYPLT (서열 번호:15)을 포함하는 LCDR3.
  262. 청구항 1 내지 103 또는 105 내지 259중 임의의 한 항에 있어서, 항-CD200 항체는 다음의 CDRs 쌍을 포함하는, 방법: 아미노산 서열: GFNIKDYYIH (서열 번호:16)을 포함하는 HCDR1; 아미노산 서열: WIDPEIGATKYVPKFQG (서열 번호:17)을 포함하는 HCDR2; 아미노산 서열: LYGNYDRYYAMDY (서열 번호:18)을 포함하는 HCDR3; 아미노산 서열: KASQNVRTAVA (서열 번호:19)을 포함하는 LCDR1; 아미노산 서열: LASNRHT (서열 번호:20)을 포함하는 LCDR2; 그리고 아미노산 서열: LQHWNYPLT (서열 번호:21)을 포함하는 LCDR3.
  263. 청구항 1 내지 103 또는 105 내지 259중 임의의 한 항에 있어서, 항-CD200 항체는 다음의 CDRs 쌍을 포함하는, 방법: 아미노산 서열: GYSFTDYIIL (서열 번호:22)을 포함하는 HCDR1; 아미노산 서열: HIDPYYGSSNYNLKFKG (서열 번호:23)을 포함하는 HCDR2; 아미노산 서열: SKRDYFDY (서열 번호:24)을 포함하는 HCDR3; 아미노산 서열: KASQDINSYLS (서열 번호:25)을 포함하는 LCDR1; 아미노산 서열: RANRLVD (서열 번호:26)을 포함하는 LCDR2; 그리고 아미노산 서열: LQYDEFPYT (서열 번호:27)을 포함하는 LCDR3.
  264. 청구항 1 내지 103 또는 105 내지 259중 임의의 한 항에 있어서, 항-CD200 항체는 다음의 CDRs 쌍을 포함하는, 방법: 아미노산 서열: GYTFTEYTMH (서열 번호:28)을 포함하는 HCDR1; 아미노산 서열: GVNPNNGGALYNQKFKG (서열 번호:29)을 포함하는 HCDR2; 아미노산 서열: RSNYRYDDAMDY (서열 번호:30)을 포함하는 HCDR3; 아미노산 서열: KSSQSLLDIDEKTYLN (서열 번호:31)을 포함하는 LCDR1; 아미노산 서열: LVSKLDS (서열 번호:32)을 포함하는 LCDR2; 그리고 아미노산 서열: WQGTHFPQT (서열 번호:33)을 포함하는 LCDR3.
  265. 청구항 1 내지 103 또는 105 내지 259중 임의의 한 항에 있어서, 항-CD200 항체는 다음의 CDRs 쌍을 포함하는, 방법: 아미노산 서열: AFNIKDHYMH (서열 번호:34)을 포함하는 HCDR1; 아미노산 서열: WIDPESGDTEYAPKFQG (서열 번호:35)을 포함하는 HCDR2; 아미노산 서열: FNGYQALDQ (서열 번호:36)을 포함하는 HCDR3; 아미노산 서열: TASSSVSSSYLH (서열 번호:37)을 포함하는 LCDR1; 아미노산 서열: STSNLAS (서열 번호:38)을 포함하는 LCDR2; 그리고 아미노산 서열: RQYHRSPPIFT (서열 번호:39)을 포함하는 LCDR3.
  266. 청구항 1 내지 103 또는 105 내지 265중 임의의 한 항에 있어서, 하나 이상의 항-CD200 항체-연합된 생체지표들에서 변화는 항-CD200 항체가 치료요법적으로 효과적임을 나타내는, 방법.
KR1020127020337A 2010-01-11 2011-01-11 항-ｃｄ200 항체들로 치료한 사람에게서 면역조절 효과의 생체지표들 KR20130005264A (ko)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29406610P 2010-01-11 2010-01-11
US61/294,066 2010-01-11
US33799710P 2010-02-11 2010-02-11
US61/337,997 2010-02-11
US40144210P 2010-08-12 2010-08-12
US61/401,442 2010-08-12
US41697410P 2010-11-24 2010-11-24
US61/416,974 2010-11-24
PCT/US2011/020750 WO2011085343A1 (en) 2010-01-11 2011-01-11 Biomarkers of immunomodulatory effects in humans treated with anti-cd200 antibodies

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20130005264A true KR20130005264A (ko) 2013-01-15

Family

ID=44305832

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127020337A KR20130005264A (ko) 2010-01-11 2011-01-11 항-ｃｄ200 항체들로 치료한 사람에게서 면역조절 효과의 생체지표들

Country Status (13)

Country Link
US (2) US9180186B2 (ko)
EP (1) EP2523976B1 (ko)
JP (2) JP6012473B2 (ko)
KR (1) KR20130005264A (ko)
CN (1) CN102906115A (ko)
AU (1) AU2011203879A1 (ko)
CA (1) CA2786692A1 (ko)
IN (1) IN2012DN06309A (ko)
MX (1) MX2012008108A (ko)
NZ (1) NZ601111A (ko)
RU (1) RU2012134369A (ko)
SG (1) SG182408A1 (ko)
WO (1) WO2011085343A1 (ko)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8846098B2 (en) 2009-07-10 2014-09-30 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Artificial cell constructs for cellular manipulation
US11090363B2 (en) 2009-07-10 2021-08-17 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Vasoactive intestinal peptide release from microparticles
BR112012020101A2 (pt) 2010-02-11 2018-09-25 Alexion Pharma Inc método diagnósticos e terapêuticos usando anticorpos anti-cd200.
CA2826453A1 (en) 2011-02-03 2012-08-09 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Use of an anti-cd200 antibody for prolonging the survival of allografts
CN102698266A (zh) * 2012-05-15 2012-10-03 中国医学科学院北京协和医院 Cd200在制备系统性红斑狼疮治疗药物中的应用
CN104736174B (zh) 2012-07-06 2019-06-14 根马布私人有限公司 具有三重突变的二聚体蛋白质
PL2956772T3 (pl) * 2013-02-14 2018-12-31 Faron Pharmaceuticals Oy Sposób określenia biomarkerów związanych z zespołem ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), sposób monitorowania rozwoju i leczenia ARDS u pacjenta
US11505599B2 (en) 2016-01-14 2022-11-22 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center T cell receptor-like antibodies specific for Foxp3-derived peptides
GB201608197D0 (en) * 2016-05-10 2016-06-22 Ducentis Biotherapeutics Ltd Novel proteins
WO2018075408A1 (en) * 2016-10-17 2018-04-26 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating acute myeloid leukemia (aml) with combinations of anti-cd200 antibodies, cytarabine, and daunorubicin
WO2018102594A1 (en) 2016-12-01 2018-06-07 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating solid tumors with anti-cd200 antibodies
MX2019013184A (es) * 2017-05-08 2020-02-07 Adimab Llc Dominios de union a anti-cd3 y anticuerpos que los comprenden, y metodos para su generacion y uso.
US11761963B2 (en) 2017-09-27 2023-09-19 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Biomarker signature for predicting tumor response to anti-CD200 therapy
WO2019126536A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Alexion Pharmaceuticals Inc. Humanized anti-cd200 antibodies and uses thereof
TWI749367B (zh) * 2018-09-14 2021-12-11 美商美國禮來大藥廠 Cd200r促效劑抗體及其用途

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US599784A (en) 1898-03-01 Spout attachment for bottles
US4376110A (en) 1980-08-04 1983-03-08 Hybritech, Incorporated Immunometric assays using monoclonal antibodies
US4634666A (en) 1984-01-06 1987-01-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Human-murine hybridoma fusion partner
DE3584486D1 (de) 1984-02-08 1991-11-28 Cetus Corp Toxinkonjugate.
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
EP0349578B2 (en) 1987-03-02 1998-10-28 Enzon Labs Inc. Organism carrying a Single Chain Antibody Domain at its surface.
DE3883899T3 (de) 1987-03-18 1999-04-22 Sb2 Inc Geänderte antikörper.
JPH0246297A (ja) 1988-08-08 1990-02-15 Takeda Chem Ind Ltd モノクローナル抗体、抗体産生ハイブリドーマおよび抗体の製造法
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US5175384A (en) 1988-12-05 1992-12-29 Genpharm International Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice
US6713610B1 (en) 1990-01-12 2004-03-30 Raju Kucherlapati Human antibodies derived from immunized xenomice
SG48759A1 (en) 1990-01-12 2002-07-23 Abgenix Inc Generation of xenogenic antibodies
US6657103B1 (en) 1990-01-12 2003-12-02 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US20040010810A1 (en) 1990-01-12 2004-01-15 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6673986B1 (en) 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US6300129B1 (en) 1990-08-29 2001-10-09 Genpharm International Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5789650A (en) 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
WO1992003917A1 (en) 1990-08-29 1992-03-19 Genpharm International Homologous recombination in mammalian cells
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US6255458B1 (en) 1990-08-29 2001-07-03 Genpharm International High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
KR100272077B1 (ko) 1990-08-29 2000-11-15 젠팜인터내셔날,인코포레이티드 이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물
US5874299A (en) 1990-08-29 1999-02-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US7041871B1 (en) 1995-10-10 2006-05-09 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5780279A (en) 1990-12-03 1998-07-14 Genentech, Inc. Method of selection of proteolytic cleavage sites by directed evolution and phagemid display
ATE164395T1 (de) 1990-12-03 1998-04-15 Genentech Inc Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften
EP0575485A1 (en) 1991-03-01 1993-12-29 Dyax Corp. Process for the development of binding mini-proteins
WO1992022670A1 (en) 1991-06-12 1992-12-23 Genpharm International, Inc. Early detection of transgenic embryos
AU2235992A (en) 1991-06-14 1993-01-12 Genpharm International, Inc. Transgenic immunodeficient non-human animals
AU2515992A (en) 1991-08-20 1993-03-16 Genpharm International, Inc. Gene targeting in animal cells using isogenic dna constructs
EP0746609A4 (en) 1991-12-17 1997-12-17 Genpharm Int NON-HUMAN TRANSGENIC ANIMALS CAPABLE OF PRODUCING HETEROLOGOUS ANTIBODIES
EP0648265A4 (en) 1992-06-18 1996-12-04 Genpharm Int PROCESS FOR THE PRODUCTION OF NON-HUMAN TRANSGENIC ANIMALS HAVING AN ARTIFICIAL YEAST CHROMOSOME.
WO1994002602A1 (en) 1992-07-24 1994-02-03 Cell Genesys, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US5508717A (en) 1992-07-28 1996-04-16 Sony Corporation Computer pointing device with dynamic sensitivity
DE69329503T2 (de) 1992-11-13 2001-05-03 Idec Pharma Corp Therapeutische Verwendung von chimerischen und markierten Antikörpern, die gegen ein Differenzierung-Antigen gerichtet sind, dessen Expression auf menschliche B Lymphozyt beschränkt ist, für die Behandlung von B-Zell-Lymphoma
EP0754225A4 (en) 1993-04-26 2001-01-31 Genpharm Int HETEROLOGIC ANTIBODY-PRODUCING TRANSGENIC NON-HUMAN ANIMALS
US5885573A (en) 1993-06-01 1999-03-23 Arch Development Corporation Methods and materials for modulation of the immunosuppressive activity and toxicity of monoclonal antibodies
CA2163345A1 (en) 1993-06-16 1994-12-22 Susan Adrienne Morgan Antibodies
US5595721A (en) 1993-09-16 1997-01-21 Coulter Pharmaceutical, Inc. Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20
US5625825A (en) 1993-10-21 1997-04-29 Lsi Logic Corporation Random number generating apparatus for an interface unit of a carrier sense with multiple access and collision detect (CSMA/CD) ethernet data network
US5643763A (en) 1994-11-04 1997-07-01 Genpharm International, Inc. Method for making recombinant yeast artificial chromosomes by minimizing diploid doubling during mating
US6019968A (en) 1995-04-14 2000-02-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
US20050287630A1 (en) 1995-04-27 2005-12-29 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
CA2219486A1 (en) 1995-04-28 1996-10-31 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
ATE219517T1 (de) 1995-08-18 2002-07-15 Morphosys Ag Protein-/(poly)peptidbibliotheken
WO1997021450A1 (en) 1995-12-08 1997-06-19 Brigham And Women's Hospital, Inc. Ox-2 costimulatory molecule
KR20080059467A (ko) 1996-12-03 2008-06-27 아브게닉스, 인크. 복수의 ｖｈ 및 ｖｋ 부위를 함유하는 사람 면역글로불린유전자좌를 갖는 형질전환된 포유류 및 이로부터 생성된항체
WO1998047531A2 (en) 1997-04-21 1998-10-29 Arch Development Corporation Fc receptor non-binding anti-cd3 monoclonal antibodies deliver a partial tcr signal and induce clonal anergy
ATE319825T1 (de) 1997-11-07 2006-03-15 Trillium Therapeutics Inc Verfahren und zusammensetzungen zur immunomodulation
US6955811B2 (en) 1997-11-07 2005-10-18 Trillium Therapeutics Inc. Methods of inhibiting immune response suppression by administering antibodies to OX-2
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
ATE375365T1 (de) 1998-04-02 2007-10-15 Genentech Inc Antikörper varianten und fragmente davon
CA2342967A1 (en) 1998-12-08 2000-06-15 Biovation Limited Modifying protein immunogenicity
US20020192215A1 (en) 1999-04-13 2002-12-19 Schering Corporation, A New Jersey Corporation Novel uses of mammalian OX2 protein and related reagents
CA2369262A1 (en) 1999-04-13 2000-10-19 Sudha Nagarajan Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility
WO2000061178A1 (en) 1999-04-13 2000-10-19 Inhale Therapeutics Systems, Inc. Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility
GB9910975D0 (en) 1999-05-13 1999-07-14 Univ Strathclyde Rapid dehydration of proteins
US6794132B2 (en) 1999-10-02 2004-09-21 Biosite, Inc. Human antibodies
US6680209B1 (en) 1999-12-06 2004-01-20 Biosite, Incorporated Human antibodies as diagnostic reagents
EP1263786A2 (en) 2000-03-17 2002-12-11 Reginald M. Gorczynski Methods and compositions for immunoregulation
US7306801B2 (en) 2000-05-15 2007-12-11 Health Research, Inc. Methods of therapy for cancers characterized by overexpression of the HER2 receptor protein
AU2001278338A1 (en) 2000-08-03 2002-02-18 David A Clark Methods and compositions for modulating tumor growth
EP1337560B8 (en) 2000-11-22 2008-10-15 Trillium Therapeutics Inc. Truncated cd200
US7408041B2 (en) 2000-12-08 2008-08-05 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Polypeptides and antibodies derived from chronic lymphocytic leukemia cells and uses thereof
US9249229B2 (en) 2000-12-08 2016-02-02 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Polypeptides and antibodies derived from chronic lymphocytic leukemia cells and uses thereof
US20060057651A1 (en) * 2000-12-08 2006-03-16 Bowdish Katherine S Polypeptides and antibodies derived from chronic lymphocytic leukemia cells and uses thereof
WO2002059280A2 (en) 2000-12-08 2002-08-01 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Chronic lymphocytic leukemia cell line and its use for producing an antibody
US20040198661A1 (en) 2000-12-08 2004-10-07 Bowdish Katherine S. Polypeptides and antibodies derived from chronic lymphocytic leukemia cells and uses thereof
CA2438652A1 (en) 2001-02-19 2002-09-06 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Method for identification of t-cell epitopes and use for preparing molecules with reeduced immunogenicity
CA2448668A1 (en) 2001-05-24 2002-11-28 Trillium Therapeutics Inc. Modulation of cd200 receptors
CA2448427C (en) 2001-06-01 2013-09-24 Biogen, Inc. Molecules and methods for inhibiting shedding of kim-1
US7393648B2 (en) 2001-12-03 2008-07-01 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Hybrid antibodies
CN101914158A (zh) 2002-02-14 2010-12-15 免疫医疗公司 抗cd 20抗体及其融合蛋白和使用方法
US20050271660A1 (en) 2002-09-06 2005-12-08 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Nebulization of monoclonal antibodies for treating pulmonary diseases
CA2511513A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-22 Schering Corporation Methods of inducing and maintaining immune tolerance
US20070292416A1 (en) 2003-06-02 2007-12-20 Alexion Pharmaceuticals, Inc. De-Immunized Anti-Cd3 Antibody
EP1718333A2 (en) 2004-02-02 2006-11-08 Schering Corporation Methods of modulating cd200 and cd200r
RU2006140374A (ru) * 2004-04-16 2008-05-27 Дженентек, Инк. (Us) Лечение нарушений
GB0416328D0 (en) 2004-07-21 2004-08-25 Univ Cardiff Use of dry powder compositions for pulmonary delivery
EP1778728A2 (en) * 2004-08-19 2007-05-02 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
PL1871805T3 (pl) * 2005-02-07 2020-03-31 Roche Glycart Ag Cząsteczki wiążące antygen, które wiążą egfr, wektory kodujące te cząsteczki oraz ich zastosowania
EP1907002A2 (en) 2005-07-11 2008-04-09 Macrogenics, Inc. Methods of treating autoimmune disease using humanized anti-cd16a antibodies
BRPI0615026A8 (pt) 2005-08-19 2018-03-06 Abbott Lab imunoglobulina de domínio variável duplo e seus usos
US7612181B2 (en) 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
WO2007084321A2 (en) * 2006-01-12 2007-07-26 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Antibodies to ox-2/cd200 and uses thereof
US8037880B2 (en) 2006-04-07 2011-10-18 The University Of Western Ontario Dry powder inhaler
KR20090107056A (ko) 2007-01-11 2009-10-12 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 파골세포의 분화를 통해 골량을 조절하는 ｃｄ200 및 이의 수용체 ｃｄ200ｒ
EP2077281A1 (en) * 2008-01-02 2009-07-08 Bergen Teknologioverforing AS Anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
BR112012020101A2 (pt) * 2010-02-11 2018-09-25 Alexion Pharma Inc método diagnósticos e terapêuticos usando anticorpos anti-cd200.

Also Published As

Publication number Publication date
US20130202602A1 (en) 2013-08-08
CN102906115A (zh) 2013-01-30
RU2012134369A (ru) 2014-02-20
AU2011203879A1 (en) 2012-08-02
SG182408A1 (en) 2012-08-30
EP2523976A1 (en) 2012-11-21
MX2012008108A (es) 2012-10-03
EP2523976A4 (en) 2013-10-30
JP2015155465A (ja) 2015-08-27
NZ601111A (en) 2014-07-25
JP2013516494A (ja) 2013-05-13
WO2011085343A1 (en) 2011-07-14
JP6012473B2 (ja) 2016-10-25
IN2012DN06309A (ko) 2015-09-25
CA2786692A1 (en) 2011-07-14
US9180186B2 (en) 2015-11-10
US20160033514A1 (en) 2016-02-04
EP2523976B1 (en) 2018-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9180186B2 (en) Biomarkers of immunomodulatory effects in humans treated with anti-CD200 antibodies
US9862767B2 (en) Therapeutic methods using anti-CD200 antibodies
KR101846590B1 (ko) 항 ｔｉｍ-3 항체
ES2602459T3 (es) Anticuerpo anti-CD4
KR20210132117A (ko) 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체를 사용한 병용 요법 및 환자 계층화
JP2016147910A (ja) 同種移植片の生存を長期化するための抗ｃｄ２００抗体の使用
US10100120B2 (en) Antibody which specifically binds to human CRTH2
WO2013005649A1 (ja) 抗ヒトｃｃｒ６抗体
JP7397445B2 (ja) Ｃｅｌｌ Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ３に結合する抗体
CA3070342A1 (en) Anti-human ccr1 monoclonal antibody

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid