JP2009528263A - Ox−2/cd200への抗体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2006年1月12日に出願された米国仮特許出願第60/758,426号、および2006年5月18日に出願された米国仮特許出願第60/801,991号の利益を請求し、これらの出願は、本明細書中に参考として援用される。
本開示は、OX−2/CD200(本明細書においてCD200と呼ばれる)アンタゴニスト、および、癌または自己免疫疾患の被験体においてCD200を過剰発現する細胞を除去または排除する方法に関する。癌治療の療法は、二つの機序の組み合わせを提供する。より具体的には、本開示は、(1)CD200とその受容体の間の相互作用を妨げて免疫抑制を阻止することにより、癌細胞の根絶を促進する療法、および/または(2)(a)抗体依存性細胞傷害または補体媒介性細胞傷害、または(b)CD200を標的とする部分を含む融合分子を用いた細胞標的化のいずれかにより癌細胞を直接破壊する療法を用いた、癌治療に関する。本開示は、CD200陽性免疫細胞の抗体依存性細胞傷害および/または補体媒介性細胞傷害を増加させる療法により、自己免疫不全を治療する方法にも関する。
癌をはじめとする疾病状態に対する体の反応においては、様々な機序がその役割を果たす。例えば、CD4+Tヘルパー細胞は、エフェクター細胞に刺激因子を提供することにより、様々な悪性腫瘍に対する有効な免疫反応において重要な役割をする。細胞傷害性T細胞は、癌細胞を排除する最も有効な細胞であると考えられており、Tヘルパー細胞は、IL−2およびIFN−γなどのTh1サイトカインを分泌することにより、細胞傷害性T細胞に指令を出す。様々な悪性腫瘍においては、Tヘルパー細胞が、健康な個人に見られる細胞と比較して変更された表現型を有することが示されている。変更された特徴の顕著なものの一つは、Th1サイトカイン産生の減少と、Th2サイトカイン産生へのシフトである。(たとえば、非特許文献1;非特許文献2;非特許文献3;非特許文献4;非特許文献5;非特許文献6;非特許文献7;非特許文献8;非特許文献9を参照。)サイトカインのTh1プロフィルへのこのようなシフトを逆行させることにより、T細胞の抗癌効果が増大することが示されている。(非特許文献10;非特許文献11を参照。)
Tヘルパー細胞のサイトカイン発現をTh1からTh2に移行させる腫瘍細胞の能力の根底にある機序には、IL−10またはTGF−βなどのサイトカインの分泌、ならびに免疫系の細胞と相互作用する表面分子の発現が含まれる。樹状細胞の表面に発現される分子であり、免疫グロブリン遺伝子ファミリーの分子に対する高度な相同性をもつCD200は、免疫抑制に関係している(非特許文献12)。例えば、CD200発現細胞が、Th1サイトカイン産生の刺激を阻害しうることが示されている。
Kiani等,Haematologica 88:754−761(2003年) Maggio等,Ann Oncol 13 Suppl 1:52−56(2002年) Ito等,Cancer 85:2359−2367(1999年) Podhorecka等,Leuk Res 26:657−660(2002年) Tatsumi等,J Exp Med196:619−628(2002年) Agarwal等,Immunol Invest 32:17−30(2003年) Smyth等,Ann Surg Oncol 10:455−462(2003年) Contasta等,Cancer Biother Radiopharm 18:549−557(2003年) Lauerova等,Neoplasma 49:159−166(2002年) Winter等,Immunology 108:409−419(2003年) Inagawa等,Anticancer Res 18:3957−3964(1998年) Gorczynski等,Transplantation 65:1106−1114(1998年) Exley A.R.等,Lancet 335:1275−1277(1990年) Mirick等.Q J Nucl Med Mol Imaging 2004;48:251−7 LoBuglio等,P.N.A.S.86:4220−4224(1989年6月)
本開示は、CD200の機能を調節する薬剤および方法に関する。CD200の機能を調節する薬剤には、CD200および/またはそのレセプター(CD200R)の活性および/または発現を調節する薬剤が含まれる。いくつかの実施形態においては、薬剤が、CD200の機能または活性を阻害する。したがって、ある態様では、当該薬剤が、CD200に対するアンタゴニストとして作用する。一定のアンタゴニストは、CD200に結合し、CD200とそのレセプターの相互作用を阻害または妨害しうる。他のアンタゴニストは、CD200に結合するが、CD200:CD200R相互作用を妨害し得ない。したがって、CD200アンタゴニストには、CD200:CD200R相互作用のブロックを含むか含まない機序によってCD200の効果を調節できる任意の薬剤が含まれる。CD200アンタゴニストには、ポリペプチド、小分子、有機金属化合物、オリゴヌクレオチドコンストラクト、RNAiコンストラクト、アプタマー、スピーゲルマー、アンチセンス核酸、ロックト核酸(LNA)阻害剤、ペプチド核酸(PNA)阻害剤、免疫調節剤、抗体、抗原結合フラグメント、プロドラッグ、および/または擬似ペプチド(peptidomimetic)化合物が含まれるがこれに限られない。
I.CD200アンタゴニスト
CD200は、免疫系の細胞(例えばT細胞、B細胞および樹状細胞(Barclay等,TRENDS Immunol.2002年:23))ならびに本明細書に示される一定の癌細胞を含む様々な細胞型に発現する、高度に保存されたI型膜貫通糖タンパク質である。このタンパク質は、骨髄細胞およびT細胞の亜集団のレセプターCD200Rと相互作用する(Wright等.J.Immunol.2003年(171):3034−3046およびWright等,Immunity 2000年(13):233−242)。CD200:CD200R相互作用は、免疫調節シグナルを細胞に送達し、アポトーシスに関連する免疫寛容を含む免疫抑制を誘起する(Rosenblum等.2004年Blood(103):2691−2698)。したがって、CD200および/またはそのレセプターの機能または活性を妨げる薬剤により、CD200:CD200R相互作用の免疫抑制効果を阻害または抑制しうる。さらに、CD200に特異的に結合する薬剤(しかし、CD200:CD200R相互作用を阻害するとは限らない)により、CD200の効果を抑制または除去する下流の事象を誘発しうる。
CD200アンタゴニストは、元のまたは親アンタゴニストに対して増大または低減された効果を誘発するように改変されうる。例えば、CD200に結合するアンタゴニストが、CD200に結合した後で二次的機能を誘発し、いくつかの場合には、CD200:CD200R相互作用を阻害しうる。例えば、アンタゴニストは、レセプターまたは細胞外タンパク質を含む、他のリガンドのさらなる結合部位を含みうる。これらの他のリガンドに対する結合により、他の細胞の誘致または動員、および細胞死を含む様々な事象の活性化など、他の事象が誘発されうる。したがって一定の態様では、本開示は、改変された二次的機能(または以下でエフェクター機能とよばれる)を誘発するCD200アンタゴニストに関する。ある実施形態においては、二次的またはエフェクター機能が改変されたCD200アンタゴニストは、二次的またはエフェクター機能が増大、低減され、または無く、CD200:CD200R相互作用をさらにブロックし、またはし得ない。特定の実施形態においては、二次的またはエフェクター機能が改変されたCD200アンタゴニストは、抗CD200抗体である。
抗体および抗体−抗原複合体の、免疫系の細胞との相互作用は、本明細書においてエフェクター機能と呼ばれる様々な反応に影響する。例示的なエフェクター機能には、Fcレセプター結合、食作用、細胞表面レセプター(例えば、B細胞レセプター;BCR)のダウンレギュレーションなどが含まれる。他のエフェクター機能には、抗体がナチュラルキラー(NK)細胞またはマクロファージのFcレセプターに結合して細胞死をもたらすADCC、および補体カスケードの活性化により誘起される細胞死であるCDCが含まれる(Daeron,Annu.Rev.Immunol.15:203−234(1997年);WardおよびGhetie,Therapeutic Immunol.2:77−94(1995年);およびRavetchおよびKinet,Annu.Rev.Immunol.9:457−492(1991年)に概説される)。このようなエフェクター機能は一般に、Fc領域が結合ドメイン(例えば抗体可変ドメイン)と組み合わされることを必要とし、たとえば、本明細書に開示される様々なアッセイを用いて評価されうる。
標的特異的抗体の定常領域に関連するエフェクター機能は、定常またはFc領域の性質を変更することにより調節されうる。エフェクター機能の改変には、例えば、ADCC、CDC、アポトーシス、一つ以上のFcレセプターに対する結合、および炎症誘発反応の活性のうち一つ以上の調節が含まれる。調節とは、第二抗体の活性と比較した活性の増大、低減または排除をいう。ある実施形態では、第二抗体は、エフェクター機能を伴う抗体である。第二抗体は、改変抗体または天然の抗体であり得、非変異、天然、または親抗体と呼ばれうる。特定の実施形態においては、調節には、活性が除去され、または完全に存在しない場合が含まれる。さらに、いくつかの場合には、非変異抗体は、本明細書に開示のchC2aB7−hG1またはhB7V3V2−hG1抗体の活性と類似または同等のエフェクター機能活性を有しうる。同様に、機能的または非変異定常またはFc領域は、天然の定常またはFcドメインのエフェクター機能を有しうる。いくつかの場合には、chC2aB7−hG1またはhB7V3V2−hG1の定常またはFc領域は、非変異ドメインでありうる。本発明の目的においては、chC2aB7−hG1およびhB7V3V2−hG1が、他の抗体の活性と比較する標準であり、hB7V3V2−hG1が好ましい標準である。
本開示によれば、被験体にCD200アンタゴニストを含む治療を行うことにより、被験体においてCD200を発現する細胞を除去する方法が提供される。前述のとおり、CD200は、一定の免疫細胞に発現され、本開示に示されるとおり、CD200は、一定の悪性細胞にも発現される。CD200の異種発現は、治療において癌細胞(すなわちCD200陽性細胞)を標的化するための道を提供する。同様に、自己免疫不全を治療する方法において、CD200陽性免疫細胞が除去の標的とされうる。
ある態様においては、本開示は、CD200アンタゴニストを含む療法による、自己免疫不全患者の治療に関する。ある実施形態では、アンタゴニストは、抗CD200抗体またはその抗原結合フラグメントである。他の実施態様においては、抗CD200抗体またはそのフラグメントは、エフェクター活性が調節された変異抗CD200抗体である。例えば、変異抗体には、例えばADCCなど、エフェクター機能の増大または増強を誘発できる変異または改変された定常領域が含まれうる。さらに、当該抗体は、非ブロッキング抗体であり得、マウス、キメラ、ヒト化、ヒトまたは脱免疫抗CD200抗体でありうる。したがって、自己免疫不全の患者を治療する方法には、本開示に記載の任意のCD200アンタゴニストおよび抗体が含まれうる。
一態様では、本開示は、CD200のレセプターとの相互作用を妨害または阻害する薬剤が被験体に投与される、癌を治療する方法を提供する。CD200:CD200R相互作用の妨害により、その後免疫抑制が解除または阻害され、したがって免疫反応が増強される。CD200:CD200R相互作用の妨害に考えられる薬剤には、例えば、小分子、化学物質、ポリペプチド、無機分子、および有機金属化合物が含まれる。アンチセンス、RNAi、または遺伝子治療を介して膜タンパク質またはそのレセプターの発現を抑制することによっても、CD200:CD200R相互作用が阻害されうる。さらに、抗CD200または抗CD200R特異的抗体またはそのフラグメントなど、CD200またはCD200Rに対して特異的なポリペプチドは、CD200:CD200R相互作用の免疫抑制効果を阻害しうる。
本開示において利用されるCD200アンタゴニストおよびポリペプチドおよび/または抗体は、本明細書に記載の診断および治療用途に特に適用される。したがって、CD200アンタゴニストおよび抗CD200抗体およびその変異体は、併用療法を含む療法、病気の診断および予測、ならびに病気進行のモニタリングにおいて使用されうる。
本開示の抗体の投与経路は(純粋な抗体、標識抗体、毒素に融合された抗体などいずれでも)、例えば経静脈、腹腔内、脳内、筋肉内、皮下、眼内、動脈内、髄腔内、吸入または病巣内経路による注射または注入、または徐放システムなど、公知の方法による。抗体が、注入またはボーラス注射により連続投与されるのが好ましい。局所的または全身的に抗体を投与しうる。
Raji/PBLモデル
NOD.CB17−Prkdc<scid>マウス(Jackson Laboratory)に、4×106RAJI細胞(ATCC)を0、100、500または1,000万のPBLsとともに含む200μlのRPMIがs.c.注射された。一群あたり九匹または十匹のマウスが含まれた。ヒストパック勾配により250mlの全血液からPBLsが単離された後、0.9%の塩化アンモニウムを用いて赤血球が溶解された。ノギスで長さおよび幅を測定することにより、腫瘍成長が一週間に三回モニタされた。長さ×幅×幅/2に基づいて腫瘍の体積が計算された。
NOD.CB17−Prkdc<scid>マウス(Jackson Laboratory、メイン州バーハーバー)に、4×106Namalwa細胞(ATCC)を0、200または1,000万のPBLsとともに含む200μlのRPMIがs.c.注射された。一群あたり9〜10匹のマウスが含まれた。ヒストパック勾配により250mlの全血液からPBLsが単離された後、0.9%の塩化アンモニウムを用いて赤血球が溶解された。ノギスで長さおよび幅を測定することにより、腫瘍成長が一週間に三回モニタされた。長さ×幅×幅/2に基づいて腫瘍の体積が計算された。
Virapower Lentiviral Expression System(Invitrogen、カリフォルニア州カールズバッド)を用いて、安定したCD200発現RajiおよびNamalwa細胞株が作製された。フォワードプライマー
RAJI_CD200/PBLモデルにおけるヒト化型のC2aB7の効力
A)C2aB7のヒト化型が、in vivo腫瘍モデルにおいて効力を維持するかを評価するために、キメラC2aB7(米国特許出願公開第2005/0129690号を参照)および三つのヒト化型(C2aB7V4V1、C2aB7V3V1およびC2aB7V3V2)、ならびに陰性対照の抗体alxn4100が、RAJI−CD200/PBLモデルにおいて試験された。CD200を形質導入されたRAJI細胞が、NOD.CB17−Prkdc<scid>マウスにs.c.注射され、キメラまたはヒト化C2aB7抗体または対照抗体alxn4100(腫瘍細胞に結合しない)の存在または非存在下において、PBLsが腫瘍成長を抑える能力が評価された。以下に示される濃度の抗体が、最初に腫瘍細胞とともに、その後は二回/週i.v.投与された。以下の群が、それぞれ10匹のマウスで構成された:
群1:4×106RAJI_CD200s.c.
群2:4×106RAJI_CD200s.c.+6×106PBL
群3:4×106RAJI_CD200s.c.+6×106PBL+5mg/kgC2aB7
群4:4×106RAJI_CD200s.c.+6×106PBL+20mg/kgC2aB7V4V1
群5:4×106RAJI_CD200s.c.+6×106PBL+5mg/kgC2aB7V4V1
群6:4×106RAJI_CD200s.c.+6×106PBL+20mg/kgC2aB7V3V1
群7:4×106RAJI_CD200s.c.+6×106PBL+5mg/kgC2aB7V3V1
群8:4×106RAJI_CD200s.c.+6×106PBL+5mg/kgC2aB7V3V2
群9:4×106RAJI_CD200s.c.+6×106PBL+20mg/kgalxn4100。
ヒトの免疫系は、多くの癌の種類に対して免疫反応を高めうるが、その反応は、大部分の患者においては、癌を根絶するのに不十分である。これはおそらく、腫瘍による免疫系の負の調節による免疫回避が原因である。我々は、検査された全ての患者(n=80)において、慢性リンパ球性白血病(CLL)細胞の免疫抑制分子CD200が1.5〜5.4倍にアップレギュレーションされることを特定した。CD200の、そのレセプターとの相互作用は、混合リンパ球反応においてサイトカインプロフィルをTh1からTh2に変化させ、腫瘍特異的エフェクターT細胞の免疫を妨げると考えられる制御性T細胞の誘発をもたらすことが知られている。本研究においては、異種移植hu/SCIDマウスモデルにおいて、腫瘍細胞上のCD200発現が免疫回避に関与し、これにより免疫系による腫瘍細胞の排除を妨げるのか、および、抗CD200アンタゴニスト抗体による治療がこのモデルにおける腫瘍成長に影響するかを調べた。
エフェクター機能を伴わない抗CD200抗体(以下に述べるC2aB7のG2/G4融合コンストラクト)が、G1コンストラクトと同じくらい有効、またはより有効かを評価するために、G1およびG2/G4型ならびにヒト化型のC2aB7(alxn5200)が、Raji_CD200/PBLモデルで試験された。上述のようにCD200を形質導入したRAJI細胞が、NOD.CB17−Prkdc<scid>マウスにs.c.注射され、キメラ抗CD200抗体c2aB7G1(c2aB7)、c2aB7G2/G4またはヒト化型hC2aB7V3V1G1(V3V1)、またはhC2aB7V3V2G1(V3V2)または対照抗体alxn4100の存在または非存在下で、PBLsが腫瘍成長を抑える能力が評価された。以下に示される濃度の抗体が、最初に腫瘍細胞とともに、その後は二回/週i.v.投与された。以下の群が、それぞれ10匹のマウスで構成された:
群1:4×106RAJI_CD200s.c.
群2:4×106RAJI_CD200s.c.+6×106PBL
群3:4×106RAJI_CD200s.c.+6×106PBL+20mg/kg hV3V2−G1
群4:4×106RAJI_CD200s.c.+6×106PBL+5mg/kg alxn5200
群5:4×106RAJI_CD200s.c.+6×106PBL+2.5mg/kg alxn5200
群6:4×106RAJI_CD200s.c.+6×106PBL+1mg/kg alxn5200
群7:4×106RAJI_CD200s.c.+6×106PBL+20mg/kg chC2aB7G2/G4
群8:4×106RAJI_CD200s.c.+6×106PBL+5mg/kg chC2aB7G2/G4
群9:4×106RAJI_CD200s.c.+6×106PBL+2.5mg/kg chC2aB7G2/G4
群10:4×106RAJI_CD200s.c.+6×106PBL+1mg/kg chC2aB7G2/G4
群11:4×106RAJI_CD200s.c.+6×106PBL+20mg/kg alxn4100。
まずヒトCH1領域のAgeI部位から、終止コドンを通って、SV40ポリAシグナル後に位置するBamHI部位までのIgG1領域を置換することにより、二つのステップでプラスミドが改変された。C2aB7−6およびcC7 G2G4(L−SIGN抗体)が、AgeIおよびBamHIにより消化され、C2aB7−6がCIPにより処理された。C2AB7−6の10,315bpフラグメントおよびcC7 G2G4の1752bpフラグメントが、電気泳動およびゲル抽出により精製された。これらのフラグメントがライゲーションされ、XL1Blue大腸菌にエレクトロポレーションされ、LB/carb/glucプレートにプレートされた。溶液中でコロニーが増殖させられ、Qiagenミニプレップカラムを用いてDNAが単離された。1419bpの一つのバンドに対して267および1152bpの二つのバンドを生成するPvuII消化により、IgG1フラグメントに対する、IgG2G4 AgeI/BamHIフラグメントの存在が確認された。クローン21が、さらなる使用のために選択された。
癌細胞のCD200発現
A.CLL患者におけるCD200アップレギュレーションの測定
15人のCLL患者からのリンパ球が、FITC結合抗CD5(e−bioscience)、APC結合抗CD19(e−bioscience)およびPE結合抗CD200(Serotec)により染色された。健康なドナーからのリンパ球が、同様に染色された。CD5+CD19+細胞のCD200発現が測定された。図20に示されるように、CD200の発現レベルはCLL患者試料の間で異なったが、全てのCLL試料に、正常B細胞のCD200発現と比較して高いレベル(1.6〜4倍の範囲)のCD200発現が見られた。高いレベルのCD200発現が見られるCLL患者が、本明細書に記載される方法による抗CD200治療に選択される。
黒色腫癌患者、前立腺癌患者、神経グリア芽細胞腫患者、神経膠星状細胞腫患者、神経芽細胞腫患者、卵巣癌患者、肺癌患者および腎臓癌患者からのNCI60細胞株のパネルを用いたFACS分析により、CD200発現が評価された。製造者の説明(Invitrogen)にしたがい、Zenon−Alexa488により、C2aB7が標識された。50万〜100万細胞が、1μgの標識抗体で20分間染色された後、PBSで洗浄された。FACSCalibur(Becton Dickinson)を用いて、細胞染色が評価された。抗体で標識された細胞の染色が、標識されないままの試料と比較され、染色/非染色の比率が測定された。図21においては、1より大きいが2より小さい比率が+/−、2と3の間の比率が+、3と10の間は++、>10が+++と表わされる。神経グリア芽細胞腫、神経膠星状細胞腫、前立腺または肺癌について試験された細胞株はいずれもCD200を発現せず、下に列挙されていない。試験された黒色腫細胞株の4/5、卵巣癌細胞株の2/2、腎臓細胞株の2/3、神経芽細胞腫細胞株の2/2、および乳癌細胞株の1/3が、細胞表面上にCD200を検出可能なレベルで発現し、固形腫瘍もCD200を免疫回避機序として用いる可能性があることが示唆された。
細胞株だけでなく、一次患者試料においてもCD200がアップレギュレーションされているかを確認するために、一次患者試料のRT−QPCRおよび免疫組織化学(IHC)が行われた。Cytomixから、卵巣および黒色腫患者からの試料が得られた。cDNAが調製され、10ng/rnlイーストRNAで、試料が1:100および1:1000に希釈された。ABIにより提供されるCD200アッセイHs00245978_mlにより、試料のQPCRが行われた。18S標準化のために、1:10,000に希釈された試料で、18Sアッセイ(ABI)が行われた。各希釈につき、アッセイが並行して二回実施された。卵巣および黒色腫患者試料が、CLL患者試料とともに18Sで標準化され、正常PBLと比較した発現倍率が測定された。図22は、卵巣癌試料のCD200発現を示す。漿液性/漿液性転移/漿液性乳頭状は、CD200の発現が正常PBLよりも10〜20倍多く、最も多いよう見受けられた。類内膜(endometroid)、粘液性、および明細胞試料においては、CD200発現が比較的低く、いずれも正常卵巣の発現レベル以下(正常PBLの1〜5倍)であった。
図23は、いくつかの黒色腫転移試料のCD200発現レベルを示す:空腸、小腸、リンパ節、肺、皮膚、および脳)。これらの試料のいくつかは、対応対照/腫瘍であり、数(−1の対または−2の対)で表わされる。対応対照を伴わないその他の試料も、比較が行われた。空腸試料は、正常臓器よりもCD200発現レベルが有意に高く、転移試料は正常空腸よりも約4〜7倍高かった。
二つの冷凍された黒色腫患者試料(LifeSpan)で、IHCが行われた。D1B5およびC2aB7Fabフラグメントが、染色に用いられた。IgG1抗体が、アイソタイプ対照として用いられた。一次抗体の結合が、抗マウス二次抗体およびDABクロマジェンにより検出された。
免疫回避は、癌進行の重要な特徴である。腫瘍は複数の機序により免疫系を回避でき、それぞれが免疫療法に対する重大な障害である。免疫療法の新規のより有効な形を実現するには、これらのプロセスならびに癌の間でのその類似性や相違の理解が必要である。慢性リンパ球性白血病細胞において免疫抑制分子CD200がアップレギュレーションされることは、既に特定した。CD200の存在が、有効な細胞傷害性T細胞反応に必要なTh1サイトカイン産生をダウンレギュレーションする。我々は動物モデルにおいて、ヒト腫瘍細胞のCD200発現が、ヒトリンパ球による腫瘍拒絶を妨げ、抗CD200アンタゴニスト抗体による治療が、腫瘍成長を阻害することを示した。この研究においては、他の癌にCD200のアップレギュレーションが見られるか、およびこれらの癌細胞のCD200発現が免疫反応に影響するかを評価した。
サイトカイン反応をTH1反応(IL−2、IFN−γ)からTh2反応(1l−4、IL−10)にシフトさせるCD200過剰発現細胞の能力が、混合リンパ球反応において評価された。CD200発現細胞のソースとして、CD200トランスフェクション細胞またはCD200細胞陽性癌細胞株に由来する細胞が使用された。
C2aB7−G1およびその誘導体による活性化T細胞の排除
CD200を発現しない腫瘍細胞を用いた癌モデルに、抗CD200治療が影響するかを評価するために、NOD/SCIDマウスにNamalwa細胞およびヒトPBLsが注射され、以下に概説されるようにマウスが治療された。このモデルにおいては、B細胞および濾胞ヘルパーT細胞など、CD200を自然に発現する免疫細胞のみに、CD200が存在する。
動物10匹/群
群1:4×106Namalwa s.c.
群2:4×106Namalwa s.c.+8×106PBL
群3:4×106Namalwa s.c.+8×106PBL+20mg/kg hV3V2−G1
群4:4×106Namalwa s.c.+8×106PBL+5mg/kghV3V2−G1
群5:4×106Namalwa s.c.+8×106PBL+2.5mg/kg hV3V2−G1
群6:4×106Namalwa s.c.+4×106PBL
群7:4×106Namalwa s.c.+8×106PBL+20mg/kg chC2aB7−G2G4
群8:4×106Namalwa s.c.+8×106PBL+5mg/kgchC2aB7−G2G4
群9:4×106Namalwa s.c.+8×106PBL+2.5mg/kg chC2aB7−G2G4
群10:4×106Namalwa s.c.+4×106PBL+20mg/kg chC2aB7−G2G4
群11:4×106Namalwa s.c.+8×106PBL+20mg/kg alxn4100
投与量のl/10が、注射混合物に含まれた。その後の投与は、2回/週で3週間i.v.で行われた。
hB7VH3VTL2によるT細胞破壊
活性化T細胞を、エフェクター機能を媒介する定常領域を含む抗CD200抗体(例えばG1)とともにインキュベートすることにより、T細胞の破壊が生じるかを評価するために、T細胞が活性化され、以下に述べられるように破壊アッセイが行われた。
Accuspin(登録商標)Systemを用いたヘパリン化全血液の密度勾配遠心分離により、正常な健常ボランティアからヒト末梢血リンパ球(PBLs)が得られた。15mlのHistopaque−1077(Sigma,ミズーリ州セントルイス;cat#H8889)が、各Accuspinチューブ(Sigma,ミズーリ州セントルイス;cat#A2055)に加えられた後、Histopaqueがフリットを通過できるように1500rpmで2分間遠心分離された。30mlの全血液がフリットに重ねられ、チューブが2000rpmで、室温で15分間ブレーキなしで遠心分離された。PBLインタフェイスが集められ、単核細胞が2%の熱不活性化ウシ胎児血清(FBS)(Atlas Biologicals,Ft.Collins,CO;cat#F−0500−D)を含むPBSで二回洗浄され、1200rpmで10分間遠心分離された。製造者の説明に従ってHTCC−5カラム(R&D Systems)に通すことにより、CD3+T細胞が単離された。溶出された細胞が洗浄およびカウントされ、5%の熱不活性化シングルドナー血清、2mMのL−グルタミン、10mMのHepesおよびペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI1640に再懸濁された。
12−ウェルプレートのウェル(Falcon)が、PBSに希釈された10μg/mLのmOKT3(Orthoclone)で、4℃での一晩のインキュベーションによりコートされた。残留抗体が除去され、プレートがPBSで穏やかにすすがれた。上述の通りに単離された、精製CD3+T細胞が、5%の熱不活性化シングルドナー血清、2mMのL−グルタミン、10mMのHepesおよびペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI1640中、2×l06/ウェルの最終濃度でプレートに加えられた。細胞は、5%のCO2を含む加湿されたインキュベータに、37℃で72時間維持された。
培養期間終了後、mOKT3活性化CD3+細胞が採取され、洗浄され、血清を含まないRPMI1640に107細胞/mLで再懸濁された。51クロミウム(Perkin Elmer,マサチューセッツ州ビルリカ)/106細胞を加えることにより、細胞が37℃で2時間クロメート処理された。標識された細胞が採取され、5%の熱不活性化シングルドナー血清を含むRPMIで洗浄され、同じ培地に2×105細胞/mLの最終濃度で再懸濁された。
同じ個人からのヒト末梢血リンパ球(PBLs)が、密度勾配遠心分離により上述のように得られた。PBLインタフェイスが集められ、2%の熱不活性化ウシ胎児血清(FBS)(Atlas Biologicals,Ft.Collins,CO;cat#F−0500−D)を含むPBSで、単核細胞が二回洗浄され、1200rpmで10分間遠心分離された。メーカーの説明にしたがって、抗CD56結合磁性ビーズ(Miltenyi Biotec,カリフォルニア州オーバーン、Cat#120−000−307)によるポジティブ選択により、CD56+細胞が単離された。溶出された細胞が洗浄およびカウントされ、5%の熱不活性化シングルドナー血清、2mMのL−グルタミン、10mMのHepesおよびペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI1640に1.3×106細胞/mLで再懸濁された。細胞は、同じ培地3mL中4×106細胞/ウェルの最終濃度で、5%のCO2を含む加湿されたインキュベータにおいて37℃で一晩インキュベートされた。培養期間終了後、細胞が採取、洗浄、カウントされ、2mMのL−グルタミン、10mMのHepes、2×10−5Mの2−メルカプトエタノールおよびペニシリン/ストレプトマイシンを含む無血清のRPMIに再懸濁された。
上述のように調製された、51Cr標識されたmOKT3活性化CD3+標的細胞が、96ウェルプレートのウェルに50μL中104細胞/ウェルで分散された。CD56+エフェクター細胞が採取、洗浄、カウントされ、2.5×106細胞/mL(エフェクター:標的細胞比率25:1)または106細胞/mL(エフェクター:標的細胞比率10:1)で再懸濁され、標的細胞を含むウェルに分散された(100μL/ウェル)。10倍希釈抗のCD200抗体(V3V2−G1またはV3V2−G2/G4)が、10、1、0.1および0.01μg/mLの最終濃度で、エフェクターおよび標的に加えられた。アッセイ対照には以下が含まれた:1)抗体の非存在下(0Ab)でのエフェクターおよび標的;2)エフェクターの非存在下での標的細胞(自発溶解)および3)0.2%のTween−80とともにインキュベートされたエフェクターおよび標的(最大放出)。全ての細胞培養条件が、トリプリケートで行われた。5%のCO2を含む加湿されたインキュベータにおいて、37℃で4時間細胞がインキュベートされた。培養期間終了後、プレートが遠心分離されて細胞がペレット化され、150μLの細胞上清がシンチレーションバイアルに移され、γシンチレーションカウンタ(Wallac)でカウントされた。結果は、以下の式:
(平均試料毎分カウント(cpm)−平均自発溶解)×100
平均最大溶解−平均自然溶解
による特異的溶解%として表される。
上述のように調製された細胞懸濁液100μl(mOKT3活性化CD3+細胞または精製CD56+NK細胞)が、96ウェル丸底プレート(Falcon,ニュージャージー州フランクリンレイク;cat#353077)のウェルに分散された。細胞が、以下のフルオレセインイソチオシアネート(FITC)、フィコエリトリン(PE)、PerCP−Cy5.5、またはアロフィコシアニン(APC)結合抗体(いずれもBecton−Dickinson,カリフォルニア州サンノゼ)の指定の組み合わせ;抗ヒトCD25−FITC(cat#555431);抗ヒトCD3−APC(cat#555335);抗ヒトCD200−PE(cat#552475);抗ヒトCD8−PerCP−Cy5.5(cat#341051);抗ヒトCD4−APC(cat#555349);抗ヒトCD5−APC(cat#555355)および抗ヒトCD56−APC(cat#341025)とともに、4℃で30分間インキュベートされた。各標識抗体のアイソタイプ対照も含まれた。細胞をFACS緩衝液で二回洗浄(3分間1800rpmで遠心分離)した後、300μlのPBS(Mediatech,ヴァージニア州ハーンドン;cat#21−031−CV)に細胞が再懸濁され、FacsCaliberマシンおよびCellQuest Software(Becton−Dickinson,カリフォルニア州サンノゼ)を用いたフローサイトメトリにより分析された。
形質細胞のCD200
10人の多発性骨髄腫患者および3人の正常ドナーからの骨髄細胞が、まず塩化アンモニウムを用いて赤血球細胞を溶解させることにより調製された。FACS緩衝液に細胞が再懸濁され、以下の抗体カクテルで標識された:
・κ−FITC/CD38−PE/CD 138−PerCP−Cy5.5
・λ−FITC/CD38−PE/CD138−PerCP−Cy5.5
・アイソタイプ対照−FITC/CD38−PE
・CD200−FITC/CD38−PE
BD FACS Cantoを用いてデータが集められ、BD DiVAソフトウェアを用いて分析された。CD38が光る細胞(形質細胞)のCD200の発現が分析された。図29に示されるように、正常ドナーにおいては、形質細胞の一部がCD200を強度に発現する。多発性骨髄腫患者においては、大多数の形質細胞が、CD200を発現する。
ウイルスのCD200
粘液腫ウイルスM141Rまたはヒトヘルペスウイルス8など、多くのウイルスにもCD200が発現される。腫瘍細胞のCD200発現と同様、ウイルスに発現したCD200は、免疫系によるウイルスの効果的な除去を妨げうる。抗CD200アンタゴニスト抗体による治療は、CD200発現ウイルスによる感染において治療的に有益であり得、免疫系によるウイルスの除去を可能としうる。あるいは、抗CD200除去抗体が用いられうる。
本発明が関連する最高水準の技術をより完全に説明するために、以下の参考文献が、参照により本明細書に組み込まれる。以下のこれらの刊行物または上で参照により組み込まれるものと、本開示との間に矛盾があれば、本開示が優先するものとする。
Claims (126)
- 改変された定常領域を含む抗CD200抗体またはその抗原結合フラグメントであって、該抗体または抗原結合フラグメントが、非変異抗CD200抗体と比較して、低減されたエフェクター機能を示す、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 低減されたエフェクター機能には、非変異抗CD200抗体と比較して
a.低減された抗体依存性細胞媒介性傷害(ADCC);
b.低減された補体依存性細胞傷害(CDC);
の一つ以上が含まれる、請求項1に記載の抗体または抗原結合フラグメント。 - 前記抗体が、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、一本鎖抗体、またはヒト抗体である、請求項1に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgA、IgD、およびIgEからなる群より選択される、請求項1に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記定常領域が、少なくとも一つのアミノ酸置換、挿入、または欠失を含むように改変されている、請求項1に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
- 配列番号12、14、16、17、および21からなる群より選択される核酸配列に、またはそのフラグメントに、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸によりコードされるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
- 配列番号13、15、18、または22のアミノ酸配列と、またはそのフラグメントと少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記定常領域が、以下の性質:
i)グリコシル化の改変;
ii)Ala−Ala変異;
iii)配列番号13、15、18、および22からなる群より選択されるG2/G4コンストラクト
の一つ以上を含む、請求項1に記載の抗体または抗原結合フラグメント。 - 前記グリコシル化の改変には、以下:(i)一つ以上の糖成分の変更;(ii)一つ以上の糖成分の存在;および(iii)糖成分の非存在のうち一つ以上が含まれる、請求項8に記載の抗体。
- 前記抗体が、哺乳類細胞、細菌細胞、および植物細胞からなる群より選択される宿主細胞中で発現される、請求項9に記載の抗体。
- 前記宿主細胞が、大腸菌である、請求項10に記載の抗体。
- 前記宿主細胞が、ラット−ハイブリドーマ細胞である、請求項10に記載の抗体。
- 前記宿主細胞が、CHO細胞である、請求項10に記載の抗体。
- 非変異抗CD200抗体と比較して、
a)低減された一つ以上のFcレセプターに対する結合;
b)低減されたADCC活性;および
c)低減されたCDC活性
の一つ以上を含む、請求項1に記載の抗体または抗原結合フラグメント。 - 前記抗体が、抗CD200ブロッキング抗体である、請求項1に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記抗体が、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、一本鎖抗体、またはヒト抗体である、請求項15に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
- 配列番号10および25からなる群より選択される核酸配列またはそのフラグメントにストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸によりコードされる一つ以上のアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号11、配列番号26、アミノ酸20で始まる配列番号11のフラグメント、アミノ酸23で始まる配列番号26のフラグメント、および他のフラグメント配列番号11および26からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一の一つ以上のアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号10および27からなる群より選択される核酸配列またはそのフラグメントにストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸によりコードされる一つ以上のアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号11、配列番号28、アミノ酸20で始まる配列番号11のフラグメント、アミノ酸23で始まる配列番号28のフラグメント、および他のフラグメント配列番号11および28からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一の一つ以上のアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号8および25からなる群より選択される核酸配列またはそのフラグメントにストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸によりコードされる一つ以上のアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号9、配列番号26、アミノ酸20で始まる配列番号9のフラグメント、アミノ酸23で始まる配列番号26のフラグメント、および他のフラグメント配列番号9および26からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一の一つ以上のアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号12および27からなる群より選択される核酸配列またはそのフラグメントにストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸によりコードされる一つ以上のアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号13、配列番号28、アミノ酸20で始まる配列番号13のフラグメント、アミノ酸23で始まる配列番号28のフラグメント、および他のフラグメント配列番号13および28からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一の一つ以上のアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号14および23からなる群より選択される核酸配列またはそのフラグメントに、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸によりコードされる一つ以上のアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号15、配列番号24、アミノ酸21で始まる配列番号15のフラグメント、アミノ酸21で始まる配列番号24のフラグメント、および他のフラグメント配列番号15および24からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号16および27からなる群より選択される核酸配列またはそのフラグメントに、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸によりコードされる一つ以上のアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号13、配列番号28、アミノ酸20で始まる配列番号13のフラグメント、アミノ酸23で始まる配列番号28のフラグメント、および他のフラグメント配列番号13および28からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一の一つ以上のアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号17および29からなる群より選択される核酸配列またはそのフラグメントにストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸によりコードされる一つ以上のアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号18、配列番号30、アミノ酸21で始まる配列番号18のフラグメント、アミノ酸21で始まる配列番号30のフラグメント、および配列番号18および30の他のフラグメントからなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一の一つ以上のアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号19および31からなる群より選択される核酸配列またはそのフラグメントにストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸によりコードされる一つ以上のアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号20、配列番号32、アミノ酸21で始まる配列番号20のフラグメント、アミノ酸21で始まる配列番号32のフラグメント、および配列番号20および32の他のフラグメントからなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一の一つ以上のアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号21および33からなる群より選択される核酸配列またはそのフラグメントにストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸によりコードされる一つ以上のアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号22、配列番号34、アミノ酸20で始まる配列番号22のフラグメント、アミノ酸20で始まる配列番号34のフラグメント、および配列番号22および34の他のフラグメントからなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一の一つ以上のアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗原結合フラグメントが、低減されたエフェクター機能を示す、請求項17〜34のいずれかに記載の抗原結合フラグメント。
- 前記抗体または抗原結合フラグメントが、薬剤に結合する、請求項1または17〜34のいずれかに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記薬剤が、毒素、酵素、治療剤、診断剤、および造影剤からなる群より選択される、請求項36に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
- 抗CD200抗体の抗原結合フラグメントであって、該抗原結合フラグメントが、被験体内における半減期が増大するように修飾される、抗原結合フラグメント。
- 前記抗原結合フラグメントが、以下の性質:
a)PEG化される;
b)第二ポリペプチドに結合する;および
c)小分子と連結する
の一つ以上を含む、請求項38に記載の抗原結合フラグメント。 - 前記第二ポリペプチドが、血清タンパク質に結合する、請求項39に記載の抗原結合フラグメント。
- 前記第二ポリペプチドが、アルブミンである、請求項39に記載の抗原結合フラグメント。
- 前記小分子が、血清タンパク質に結合する、請求項39に記載の抗原結合フラグメント。
- 前記抗原結合フラグメントが、一本鎖フラグメントである、請求項38および39のいずれかに記載の抗原結合フラグメント。
- 患者のCD200陽性細胞の数を減少させる方法であり、該患者に抗CD200抗体またはその抗原結合フラグメントを投与するステップを含む、方法。
- 前記抗体または抗原結合フラグメントが、CD200とそのレセプターの相互作用を阻害する、請求項44に記載の方法。
- CD200とそのレセプターの相互作用を阻害する方法であり、CD200アンタゴニストを投与するステップを含む、方法。
- 前記CD200アンタゴニストが、CD200の発現を減少させる、請求項46に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、ポリペプチド、小分子、化学物質、金属、有機金属化合物、無機化合物、核酸、オリゴヌクレオチド、アプタマー、スピーゲルマー、免疫調節剤、抗原結合フラグメント、プロドラッグ、および擬似ペプチド化合物からなる群より選択される、請求項46に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、二本鎖DNA、一本鎖DNA、二本鎖RNA、一本鎖RNA、RNAiおよびアンチセンス核酸からなる群より選択される、請求項47に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、前記CD200レセプターに結合する、請求項46に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、前記CD200レセプターの発現を減少させる、請求項46に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、ポリペプチド、小分子、化学物質、金属、有機金属化合物、無機化合物、核酸、オリゴヌクレオチド、アプタマー、免疫調節剤、抗原結合フラグメント、プロドラッグ、および擬似ペプチド化合物からなる群より選択される、請求項50に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、二本鎖DNA、一本鎖DNA、二本鎖RNA、一本鎖RNAからなる群より選択される、請求項51に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、低減されたエフェクター機能を示す、抗CD200抗体である、請求項46に記載の方法。
- 前記抗CD200抗体が、低減されたT細胞破壊能力を示す、請求項54に記載の方法。
- 前記抗CD200抗体が、ブロッキング抗体である、請求項46に記載の方法。
- 癌患者を治療する方法であり、該患者にCD200アンタゴニストを投与するステップを含み、該アンタゴニストが、ポリペプチド、小分子、化学物質、金属、有機金属化合物、無機化合物、核酸、オリゴヌクレオチド、アプタマー、免疫調節剤、抗原結合フラグメント、プロドラッグ、および擬似ペプチド化合物からなる群より選択される、方法。
- 癌患者を治療するための方法であり、請求項1に記載の抗体または抗原結合フラグメントを該患者に投与するステップを含む、方法。
- 前記癌が、神経堤細胞癌に由来する、請求項58に記載の方法。
- 前記癌が、形質細胞癌、卵巣癌、皮膚癌、肺癌、腎癌、乳癌、前立腺癌、神経芽細胞腫、リンパ腫、骨髄腫、および白血病からなる群より選択される、請求項58に記載の方法。
- 癌患者を治療する方法であって、請求項17〜34のいずれかに記載の抗体または抗原結合フラグメントを、該患者に投与するステップを含む、方法。
- 癌を治療する方法であって、抗CD200抗体またはそのフラグメントを、第二の薬剤または療法と組み合わせて投与するステップを含む、方法。
- 前記第二の薬剤が、以下の性質:
a)化学療法活性;
b)T細胞に対する制御活性;および
c)免疫調節活性
の一つ以上を含む、請求項62に記載の方法。 - 前記第二の薬剤または療法が、放射線療法、化学療法剤、免疫調節剤、ヘテロクリティックペプチド、抗体、抗原結合フラグメント、核酸、小分子、有機金属化合物、ポリペプチド、アプタマー、スピーゲルマー、化学物質、無機化合物、金属、プロドラッグ、および擬似ペプチド化合物からなる群より選択される、請求項62に記載の方法。
- 癌を治療する方法であって、請求項1〜5のいずれかに記載の抗CD200抗体またはそのフラグメントを投与するステップを含む、方法。
- 腫瘍環境において損なわれた樹状細胞の活性を回復できる薬剤を投与するステップをさらに含む、請求項65に記載の方法。
- 前記薬剤が、MAPキナーゼ阻害剤である、請求項66に記載の方法。
- 化学療法剤を投与するステップをさらに含む、請求項65に記載の方法。
- 前記化学療法剤が、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、bcg、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロランブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロナート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エクセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、スラミン、タモキシフェン、テモゾロマイド、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、チタノセンジクロリド、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンからなる群より選択される、請求項68に記載の方法。
- 抗血管新生剤を投与するステップをさらに含む、請求項68に記載の方法。
- 前記化学療法剤は、抗代謝拮抗剤である、請求項68に記載の方法。
- 前記抗代謝拮抗剤が、ピリミジンアナログである、請求項71に記載の方法。
- 前記ピリミジンアナログが、5−フルオロウラシル、フロクスウリジン、カペシタビン、ゲムシタビンおよびシタラビンからなる群より選択される、請求項72に記載の方法。
- 前記抗代謝拮抗剤が、プリンアナログである、請求項71に記載の方法。
- 前記プリンアナログが、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび2−クロロデオキシアデノシンからなる群より選択される、請求項74に記載の方法。
- 抗有糸分裂剤、微小管破壊剤、DNA傷害剤、抗生物質、抗血小板剤、DNAアルキル化剤、抗凝固剤、線維素溶解剤、抗遊走剤、抗分泌剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、成長因子阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、コルチコステロイドおよびクロマチン破壊剤を投与するステップをさらに含む、請求項68に記載の方法。
- 前記免疫抑制剤が、サイクロスポリン、タクロリムス(FK−506)、シロリムス(ラパマイシン)、アザチオプリン、およびミコフェノール酸モフェチルからなる群より選択される、請求項76に記載の方法。
- 前記免疫調節剤が、サリドマイドおよびそのアナログからなる群より選択される、請求項76に記載の方法。
- 前記免疫調節剤が、レナリドマイド、アクチミド、およびシクロホスファミドからなる群より選択される、請求項76に記載の方法。
- 前記免疫調節剤が、ヘテロクリティックペプチドおよび癌ワクチンからなる群より選択される、請求項76に記載の方法。
- 前記第二の薬剤が、順次または同時に投与される、請求項68に記載の方法。
- 患者のウイルス感染を治療する方法であって、抗CD200抗体またはその抗原結合フラグメントを該患者に投与するステップを含む、方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、ブロッキングである、請求項82に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、請求項1〜5のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項82に記載の方法。
- 変異定常領域を含む抗CD200抗体またはその抗原結合フラグメントであって、該抗体が、非変異抗CD200抗体と比較して、増大されたエフェクター機能を示す、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体が、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、一本鎖抗体、またはヒト抗体である、請求項85に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記抗体が、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgA、IgD、およびIgEからなる群より選択される、請求項85に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記抗体が、前記非変異抗体と比較して以下の性質:
a)増大された一つ以上のFcレセプターに対する結合;
b)増大されたADCC活性;
c)増大されたCDC活性;
の一つ以上を含む、請求項85に記載の抗体または抗原結合フラグメント。 - 前記定常領域が、グリコシル化の改変を含む、請求項85に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記定常領域が、少なくとも一つのアミノ酸挿入、欠失、または置換を含む、請求項85に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記グリコシル化の改変には、以下:(i)一つ以上の糖成分の変更;(ii)一つ以上の糖成分の存在;および(iii)糖成分の非存在の一つ以上が含まれる、請求項89に記載の抗体。
- 前記抗体が、哺乳類細胞、細菌細胞、および植物細胞からなる群より選択される宿主細胞中で発現される、請求項91に記載の抗体。
- 前記宿主細胞が、大腸菌である、請求項92に記載の抗体。
- 前記宿主細胞が、ラット−ハイブリドーマ細胞である、請求項92に記載の抗体。
- 前記宿主細胞が、CHO細胞である、請求項92に記載の抗体。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、抗CD200ブロッキング抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項85に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である、請求項96に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、抗CD200非ブロッキング抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項85に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体、一本鎖抗体、またはヒト抗体である、請求項98に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記CD200陽性細胞が、B細胞およびT細胞からなる群より選択される、請求項44に記載の方法。
- 請求項85に記載の抗体または抗原結合フラグメントを投与するステップを含む、請求項44に記載の方法。
- 前記患者が、自己免疫疾患を有する、請求項44に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、悪性貧血、アジソン病、I型糖尿病、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、紅班性狼瘡、重症筋無力症、ライター症候群、およびグレーブス病からなる群より選択される、請求項102に記載の方法。
- 前記患者が、移植を受けているか受ける予定である、請求項44に記載の方法。
- 前記患者が、同種移植を受けているか受ける予定である、請求項104に記載の方法。
- 前記抗体または抗原結合フラグメントが、非ブロッキングである、請求項44に記載の方法。
- 前記患者が女性である、請求項44に記載の方法。
- 前記抗体またはそのフラグメントを投与する前に、前記患者が妊娠の有無につきスクリーニングされる、請求項107に記載の方法。
- 前記患者からの細胞または組織試料が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントを含む療法を行う前に、CD200発現レベルについて試験される、請求項44に記載の方法。
- CD200とそのレセプターの相互作用を阻害する薬剤であり、前記薬剤がエフェクター機能を誘発しない、薬剤。
- 前記薬剤が、アプタマー、ポリペプチド、免疫調節剤、抗原結合フラグメント、小分子、化学物質、有機金属化合物、無機化合物、金属、核酸、オリゴヌクレオチド、プロドラッグ、および擬似ペプチド化合物からなる群より選択される、請求項110に記載の薬剤。
- CD200に結合する薬剤を含む、医薬品組成物。
- 前記薬剤が、抗CD200抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項112に記載の医薬品組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、請求項1〜34、38〜43、85〜99のいずれかに記載の抗体または抗原結合フラグメントである、請求項113に記載の医薬品組成物。
- 発熱性物質を実質的に含まない、請求項112または113のいずれかに記載の医薬品組成物。
- 発熱性物質を実質的に含まない、請求項114に記載の医薬品組成物。
- 療法の進行をモニタする方法であり、該療法を受けているか受ける予定の患者からの、少なくとも二回の組織試料または細胞の収集と、該収集した試料のCD200発現を測定するステップとを含む、方法。
- 前記患者が癌を有する、請求項117に記載の方法。
- CD200発現が、以下の方法:
(a)免疫組織化学
(b)フローサイトメトリ解析
の一つ以上により測定される、請求項117に記載の方法。 - 前記試料の少なくとも一つが、前記療法を始める前に収集される、請求項117に記載の方法。
- 前記患者が、脳に放射線療法を受けていない、請求項44、58〜60、83、103、104、106、117のいずれかに記載の方法。
- 前記患者が、以前に脳外科手術を受けていない、請求項44、58〜60、83、103、104、106、117のいずれかに記載の方法。
- 改変された定常領域を含む脱免疫された抗CD200抗体またはその抗原結合フラグメントであって、該抗体または抗原結合フラグメントが、非変異抗CD200抗体と比較して低減されたエフェクター機能を示す、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 変異定常領域を含む脱免疫された抗CD200抗体またはその抗原結合フラグメントであって、該脱免疫された抗体またはその抗原結合フラグメントが、非変異抗CD200抗体と比較して増大されたエフェクター機能を示す、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記脱免疫された抗体または抗原結合フラグメントが、抗CD200ブロッキング抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項123または124に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記脱免疫された抗体または抗原結合フラグメントが、抗CD200非ブロッキング抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項124に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
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