MX2008009015A

MX2008009015A - Anticuerpos para ox-2/cd200 y usos de los mismos.

Info

Publication number: MX2008009015A
Application number: MX2008009015A
Authority: MX
Inventors: Katherine S Bowdish; Anke Kretz-Rommel; Mcknight Susan Faas; Jeremy P Springhorn; Dayang Wu
Original assignee: Alexion Pharma Inc
Priority date: 2006-01-12
Filing date: 2007-01-11
Publication date: 2009-01-07
Also published as: NZ599035A; TW200804422A; ES2709672T3; SG10201400422QA; CN103690947A; JP2009528263A; US20120148579A1; HUE028179T2; EP2463305A1; CA2636577A1; PT2463305T; US20100285030A1; US8075884B2; KR20140091765A; EP2463305B1; SG10201400426XA; KR20080099262A; JP2014156487A; JP5404052B2; RU2520088C2

Abstract

Esta solicitud proporciona métodos y composiciones para modular y/o consumir las células positivas para CD200.

Description

ANTIC UER POS PARA OX-2/CD200 Y USOS D E LOS MIS MOS Soli citudes relacionadas Esta solicitud reclama el beneficio de las solicitudes provisionales de los Estados Unidos números 60/758,426, presentada el 1 2 de enero de 2006, 60/759,085, presentada el 1 2 de enero de 2006 y 60/801 ,991 , presentada el 1 8 de mayo de 2006, cuyas solicitudes se incorporan mediante la presente por referencia por entero. Cam po técnico La descripción se relaciona con el OX-2/CD200 (en la presente llamada CD200) los antagonistas y métodos para reducir o elimi nar las células que sobreexpresan CD200 en un sujeto con cáncer o una enfermedad autoinmune. Los métodos de terapia para el tratamiento del cáncer proporcionan u na combinación de dos mecanismos. Más específicamente, esta descripción se relaciona con tratar cáncer usando una terapia que: ( 1 ) interfiere con la interacción entre el C D200 y su receptor para bloquear la supresión inmune mediante lo cual se promueve la erradicación de las cél ulas de cáncer; y/o (2) matar directamente las células de cáncer ya sea mediante (a) citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos o citotoxicidad mediada por complemento o mediante (b) dirigi rse a las cél ulas que usan una molécula de fusión que incluye una porción que se dirige a CD200. La descripción también se relaciona con un método para tratar trastornos autoinmunes mediante una terapia que aumenta la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y/o la citotoxicidad mediada por complementos de las células inmunes positivas para CD200. Antecedentes Varios mecanismos representan un papel en la respuesta del cuerpo a un estado de enfermedad, incluyendo el cáncer. Por ejemplo, las células ayudantes T CD4+ representan un papel crucial en una respuesta inmune efectiva contra varias malignidades proporcionando factores estimulantes a las células efectoras. Se cree que las células T citotóxicas son las células más efectivas para eliminar células de cáncer, y las células T ayudantes ceban las células T citotóxicas secretando las citocinas Th1 tales como IL-2 e IFN-?. En varias malignidades, se ha mostrado que las células T ayudantes tienen un fenotipo alterado en comparación con las células encontradas en los individuos sanos. Una de las características alteradas prominentes es la producción disminuida de la citocina Th1 y un cambio a la producción de citocinas Th2. (Véase, por ejemplo, Kiani y colaboradores, Haematologica 88:754- 761 (2003); Maggio y colaboradores, Ann Oncol 13 Suppl 1:52-56 ( 2002); Ito y colaboradores, Cáncer 85:2359-2367 (1999); Podhorecka y colaboradores, Leuk Res 26:657-660 (2002); Tatsumi y colaboradores, J Exp Meó 196:619-628 (2002); Agarwal y colaboradores, Immunol Invest 32:17-30 (2003); Smyth y colaboradores, Ann Surg Oncol 10:455-462 (2003); Contasta y colaboradores, Cáncer Biother Radiopharm 18:549-557 (2003); Lauerova y colaboradores, Neoplasma 49:159-166 (2002)). Se ha demostrado que invertir este cambio de citocina a un perfil Th1 aumenta los efectos antitumor de las células T. (Véase Winter y colaboradores, Immunology 108:409-419 (2003); Inagawa y colaboradores, Anticancer Res 18:3957-3964 (1998)). Los mecanismos subyacentes a la capacidad de las células de tumor para conducir la expresión de citocina de las células ayudantes T de Th1 a Th2 incluyen la secreción de citocinas tales como IL- 0 o TGF-ß así como la expresión de las moléculas de superficie qué interactúan con las células del sistema inmune. CD200, una molécula expresada en la superficie de las células dendríticas que posee un alto grado de homología con las moléculas de la familia del gen de inmunoglobulina, ha estado implicada en la supresión inmune (Gorczynski y colaboradores, Transplantation 65:1106-1114 (1998)). Se ha mostrado, por ejemplo, que las células que expresan CD200 pueden inhibir la estimulación de la producción de citocina Th1. Aunque las células inmunes pueden ayudar a atacar y eliminar las células de cáncer, en ciertos casos, tales como en los trastornos autoinmunes, las alergias, y el rechazo de tejido o de trasplantes de órganos, el sistema inmune puede ser la causa de enfermedad. Con el fin de inhibir las reacciones inmunes dañinas en estos casos, se puede administrar a los pacientes agentes inmunosupresores tales como los corticosteroides y los antagonistas de citocina. Sin embargo estos inmunosupresores generales pueden provocar efectos secundarios indeseables incluyendo toxicidad y resistencia reducida a la infección . De este modo, son necesarios métodos alternativos , y tal vez más específicos para tratar la autoinmun id'ad . Algunas terapias i nmunomoduladoras, incluyendo las terapias con anticuerpos, han demostrado que son poderosas en el tratamiento de ciertos cánceres y trastornos autoinmunes . Sin embargo hay una necesidad cl ínica de terapias de anticuerpos adicionales para el tratamiento tanto del cáncer como de los trastornos autoinmunes. Además, hay una necesidad relacionada para los anticuerpos monoclonales humanos/de ratón humanizados u otros quiméricos. En estudios bien publicitados, a los pacientes a quienes se les administraron anticuerpos monoclonales anti-TN F (factor de necrosis de tu mor) mu rino desarrollaron respuestas de anticuerpos antimurinos al anticuerpo administrado (Exley A. R . , y colaboradores, Lancet 335: 1 275-1 277 ( 1 990)) . Este tipo de respuesta inmune al régimen de tratamiento, comúnmente conocido como la respuesta de anticuerpo anti-ratón humano (HAMA) ( Mirick y colaboradores, Q J Nucí Med Mol Imaging 2004; 48:251 -7) , disminuye la efectividad del tratamiento y hasta puede volver completamente ineficaz el tratamiento. Los anticuerpos monoclonales humanizados o quiméricos humano/ratón se ha mostrado que disminuyen de manera significativa la respuesta HAMA y aumentan la efectividad terapéutica de los tratamientos con anticuerpos. Véase, por ejemplo , LoBuglio y colaboradores , P. N.A. S. 86:4220-4224 (junio de 1 989) . Además, los anticuerpos en los cuales funcionalidades particulares ya sea que se aumentan o se reducen pueden hallar aplicaciones úti les en la cl ínica. Breve descri pción de la Invención Esta descripción se relaciona con agentes y métodos para modular la función de CD200. Los agentes que modulan la función de CD200 incluyen agentes que modulan la actividad y/o la expresión de CD200 y/o su receptor (CD200R) . En algunas modalidades , los agentes inhiben la función o actividad de CD200. De este modo en ciertos aspectos , los agentes actúan como antagonistas para CD200. Ciertos antagonistas pueden uni rse a CD200 e inhibir o interrumpi r la interacción de CD200 con su receptor. Otros antagonistas pueden unirse a CD200 pero pueden no bloquear la interacción C D200:CD200R . De este modo los antagonistas de CD200 i ncluyen cualquier agente q ue sea capaz de modular los efectos de CD200 mediante mecanismos que pueden o no incluir bloquear la interacción CD200:CD200R. los antagonistas de CD200 i ncluyen pero no se limitan a polipéptidos, moléculas pequeñas , compuestos organometálicos , construcciones de oligonucleótidos, construcciones de iARN , aptámeros, spiegél meros , ácidos nucleicos antisentido, inhibidores de ácido nucleico bloqueado (LNA) , inhibidores de ácido nucleico péptido (PNA) , agentes ¡nmunomoduladores, anticuerpos , fragmentos que enlazan antígenos, profármacos, y/o compuestos peptidomiméticos. En ciertas modalidades, el antagonista es un anticuerpo anti- CD200. Los anticuerpos, como se hace referencia en la presente, incluyen fragmentos que enlazan antígeno, Fab, Fv, scFv, Fab' y F(ab')2, anticuerpos monoclonales y pol iclonales, anticuerpos diseñados genética mente ( incluyendo q uiméricos , de cadena simple , injertados CDR , humanizados, anticuerpos completamente humanos, y anticuerpos seleccionados artificialmente) , y anticuerpos sintéticos o semisintéticos. En ciertos aspectos , la presente descripción se relaciona con los anticuerpos anti-CD200 quiméricos, humanizados, humanos y desinmunizados y fragmentos que enlazan antígeno de los mismos . En otras modalidades , un anticuerpo de la descripción comprende u na cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos q ue es al menos 90 por ciento idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada entre las S EQ I D NOS : 7, 9, 1 1 y 20, o fragmentos de la mismas. Se incl uye un anticuerpo que com prende una secuencia de am inoácidos que es de aproximadamente 90 por ciento, 91 por ciento, 92 por ciento, 93 por ciento, 94 por ciento, 95 por ciento, 96 por ciento, 97 por ciento, 98 por ciento, 99 por ciento, o 1 00 por ciento idénticas o sim ilares a una secuencia de aminoácidos proporcionada en SEQ I D NOS : 7 , 9, 1 1 y 20, o f ragmentos de las mismas (incluyendo pero sin l imitarse a fragmentos correspondientes a las secuencias sin las secuencias delanteras) . El anticuerpo adicionalmente puede comp render una cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos aproximadamente 90 por ciento idéntica o similar a una secuencia de aminoácidos seleccionada entre las SEQ I D NOS : 24, 26, 28, y 32, o fragmentos de las mismas. Igualmente , la secuencia de aminoácidos antes mencionada puede ser aproximadamente 90 por ciento , 91 por ciento, 92 por ciento , 93 por ciento, 94 por ciento, 95 por ciento, 96 por ciento, 97 por ciento, 98 por ciento, 99 por ciento, o 100 por ciento idénticas o similares a una secuencia de aminoácidos proporcionada en SEQ I D NOS: 24, 26, 28, y 32, incluyendo fragmentos de las mismas (incluyendo pero si n li mitarse a fragmentos correspondientes a las secuencias sin las secuencias delanteras) . En una modalidad, la descripción se relaciona con un anticuerpo anti-CD200 que comprende una cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos aproximadamente 90 por ciento idéntica a la secuencia de aminoácidos de S EQ I D NO: 7 y también comprende una cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos aproxi madamente 90 por ciento idéntica a SEQ I D NO: 24. También se incluyen anticuerpos anti-CD200 que comprenden secuencias de aminoácidos que son aproximadamente 90 por ciento, 91 por ciento, 92 por ciento , 93 por ciento, 94 por ciento , 95 por ciento, 96 por ciento, 97 por ciento, 98 por ciento , 99 por ciento, o 1 00 por ciento idénticas o similares a una o más secuencias de aminoácidos proporcionadas en las SEQ ID NOS : 7 y 24 o fragmentos de las mismas. Los fragmentos incluyen , pero no se li mitan a, las secuencias que corresponden a las secuencias presentadas en SEQ I D NOS: 7 y 24 sin las secuencias delanteras .

De conformidad con lo anterior, la descripción se relaciona con un anticuerpo anti-C D200 que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácidos nucleicos que híbrida bajo condiciones estrictas a la secuencia de ácido nucleico de SEQ I D NO: 6 ( incluyendo fragmentos de la misma y complementos a la m isma) y también comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido n ucleico que híbrida bajo condiciones estrictas a la secuencia de ácido nucleico de SEQ I D NO : 23 (incluyendo fragmentos de la m isma y complementos a la misma) . También se incluye un anticuerpo anti-CD200 que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que es al menos aproximadamente 80 por ciento homóloga o similar a una secuencia de ácido nucleico p roporcionada en S EQ I D NO: 6, incluyendo fragmentos de la misma y complementos a la misma, y que también comprende una secuencia de aminoácidos codificada con u na secuencia de ácido nucleico que es al menos aproximadamente 80 por ciento homóloga o similar a una secuencia de ácido nucleico proporcionada en SEQ I D NO : 23, incluyendo fragmentos de la misma y complementos a la misma. La invención también se relaciona con anticuerpos anti- CD200 que comprenden una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que es aproximadamente 80 por ciento, 85 por ciento, 90 por ciento, 91 por ciento, 92 por ciento, 93 por ciento , 94 por ciento, 95 por ciento , 96 por ciento, 97 por ciento, 98 por ciento, 99 por ciento, o 1 00 por ciento homóloga o simi lar a una secuencia de ácido nucleico proporcionada en S EQ I D NOS : 6 ó 23, incluyendo fragmentos de las m ismas y complementos a las mismas . En otra modalidad, la descripción se relaciona con un anticuerpo anti-CD200 que comprende una cadena pesada y que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos aproximadamente 90 por ciento idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 9 y también comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos aproximadamente 90 por ciento idéntica a SEQ I D NO: 26. También se incluyen los anticuerpos anti-CD200 que comprenden secuencias de ami noácidos que son aproximadamente 90 por ciento , 91 por ciento, 92 por ciento, 93 por ciento, 94 por ciento, 95 por ciento, 96 por ciento, 97 por ciento, 98 por ciento , 99 por ciento , o 1 00 por ciento idénticas o similares a una o más secuencia de aminoácidos proporcionadas en SEQ I D NOS : 9 y 26 o fragmentos de las mismas. Los fragmentos incluyen, pero no se limitan a, las secuencias correspondientes a las secuencias presentadas en SEQ ID NOS: 9 y 26 sin las secuencias delanteras. De conformidad con lo anterior, la descripción se relaciona con u n anticuerpo anti-CD200 que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que híbrida bajo condiciones estrictas a la secuencia de ácido nucleico de SEQ I D NO: 8 ( incluyendo fragmentos de la misma y complementos a la misma) y que también comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que híbrida bajo condiciones estrictas a la secuencia de ácido nucleico de SEQ I D NO: 25 (incluyendo fragmentos de la misma y complementos a la misma) . También se incluye un anticuerpo anti-CD200 que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que es al menos aproximadamente 80 por ciento homologa o similar a una secuencia de ácido n ucleico proporcionada en S EQ I D NO: 8 , incluyendo f ragmentos de la misma y complementos a la misma, y que también comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que es al menos aproximadamente 80 por ciento homóloga o similar a una secuencia de ácido nucleico proporcionada en SEQ I D NO: 25, incluyendo fragmentos de la misma y complementos a la misma. La invención también se relaciona con anticuerpos anti-CD200 que comprenden una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que es aproximadamente 80 por ciento, 85 por ciento, 90 por ciento, 91 por ciento, 92 por ciento, 93 por ciento, 94 por ciento, 95 por ciento, 96 por ciento, 97 por ciento, 98 por ciento, 99 por ciento, o 100 por ciento homologas o si milares a una secuencia de ácido nucleico proporcionada en SEQ ID NOS: 8 ó 25 , incluyendo fragmentos de las mismas y complementos a las mismas . En todavía otra modalidad, la descripción se relaciona con un anticuerpo anti-CD200 que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos aproximadamente 90 por ciento idéntica a la secuencia de am inoácidos de SEQ I D NO: 1 1 y que I I también comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos aproximadamente 90 por ciento idéntica a SEQ I D NO: 26. Tam bién se i ncluyen anticue rpos anti-CD200 q ue comprenden secuencias de aminoácidos que son aproximadamente 90 por ciento, 91 por ciento, 92 por ciento, 93 por ciento , 94 por ciento, 95 por ciento , 96 por ciento, 97 por ciento, 98 por ciento, 99 por ciento, o 100 por ciento idénticas o si milares a una o más secuencias de ami noácidos proporcionadas en SEQ I D NOS : 1 1 y 26 o fragmentos de las mismas . Los fragmentos incluyen , pero no se l imitan a, las secuencias correspondientes a las secuencias presentadas en SEQ I D NOS: 1 1 y 26 sin las secuencias delanteras. De conformidad con lo anterior, la descripción se relaciona con un anticuerpo anti-CD200 que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que híbrida bajo condiciones estrictas a la secuencia de ácido nucleico de SEQ I D NO: 1 0 (incluyendo fragmentos de la misma y complementos a la misma) y que también comprende una secuencia de aminoácidos codificada po r una secuencia de ácido nucleico que híbrida bajo condiciones estrictas a la secuencia de ácido nucleico de SEQ I D NO: 25 (incluyendo fragmentos de la misma y complementos a la misma) . También se incluye un anticuerpo anti-CD200 que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que es al menos aproximadamente 80 por ciento homóloga o similar a una secuencia de ácido nucleico proporcionada en SEQ I D NO: 1 0, incluyendo fragmentos de la misma y complementos a la misma , y también comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que es al menos aproximadamente 80 por ciento homologa o si milar a una secuencia de ácido nucleico proporcionada en SEQ I D NO: 25 , incluyendo f ragmentos de la misma y complementos a la misma . La invención también se relaciona con anticuerpos anti-C D200 que comprenden una secuencia de ami noácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que es aproximadamente 80 por ciento, 85 por ciento , 90 por ciento , 91 por ciento, 92 por ciento, 93 por ciento, 94 por ciento, 95 por ciento, 96 por ciento, 97 por ciento, 98 por ciento , 99 por ciento, o 1 00 por ciento homologas o similares a una secuencia de ácido nucleico proporcionada en SEQ I D NOS : 10 ó 25, incluyendo fragmentos de las mismas y complementos a las mismas . En una modalidad adicional , la descripción se relaciona con un anticuerpo anti-CD200 que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos aproximadamente 90 por ciento idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ I D NO: 1 1 y que también comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos aproximadamente 90 por ciento idéntica a SEQ ID NO: 28. También se incluyen los anticuerpos anti-CD200 que comprenden la secuencia de aminoácidos que son aproximadamente 90 por ciento, 91 por ciento , 92 por ciento, 93 por ciento, 94 por ciento, 95 por ciento, 96 por ciento , 97 por ciento, 98 por ciento , 99 por ciento, o 1 00 por ciento idénticas o similares a una o más secuencias de am inoácidos proporcionadas en SEQ I D NOS : 1 1 y 28 o fragmentos de las mismas. Los fragmentos incluyen , pero no se l i mitan a, las secuencias que corresponden a las secuencias presentadas en SEQ I D NOS: 1 1 y 28 sin las secuencias delanteras. De conformidad con lo anterior, la descripción se relaciona con un anticuerpo anti-CD200 que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que híbrida bajo condiciones estrictas a la secuencia de ácido nucleico de SEQ I D NO: 1 0 (incluyendo fragmentos de la misma y complementos a la misma) y que también comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que híbrida bajo condiciones estrictas a la secuencia de ácido nucleico de SEQ I D NO: 27 (incluyendo fragmentos de la misma y complementos a la misma) . También se incluye un anticuerpo anti-CD200 q ue comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que es al menos aproximadamente 80 por ciento homologa o similar a una secuencia de ácido nucleico proporcionada en SEQ ID NO: 1 0, incluyendo fragmentos de la misma y complementos a la misma, y que también comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que es al menos aproximadamente 80 por ciento homologa o si milar a una secuencia de ácido nucleico proporcionada en SEQ I D NO: 27, incluyendo fragmentos de la misma y complementos a la misma. La invención también se relaciona con anticuerpos anti-CD200 que comprenden una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que es aproximadamente 80 por ciento, 85 por ciento , 90 por ciento, 91 por ciento, 92 por ciento , 93 por ciento, 94 por ciento, 95 por ciento, 96 por ciento , 97 por ciento, 98 por ciento , 99 por ciento, o 100 por ciento homólogas o similares a una secuencia de ácido nucleico proporcionada en SEQ I D NOS : 1 0 ó 27, incluyendo fragmentos de las mismas y complementos a las mismas. En todavía otra modalidad, la descripción se relaciona con u n anticuerpo anti-C D200 que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos aproximadamente 90 por ciento idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ I D NO : 20 y que también comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos aproximadamente 90 por ciento idéntica a S EQ I D NO: 32. Tambié n se incluyen anticuerpos anti-CD200 que comprenden secuencias de aminoácidos que son aproximadamente 90 por ciento, 91 por ciento, 92 por ciento, 93 por ciento , 94 por ciento, 95 por ciento , 96 por ciento, 97 por ciento, 98 por ciento , 99 por ciento , o 100 por ciento idénticas o similares a una o más secuencias de aminoácidos proporcionadas en SEQ ID NOS: 20 y 32 o fragmentos de las mismas. Los fragmentos incluyen , pero no se limitan a , secuencias correspondientes a las secuencias presentadas en SEQ I D NOS : 20 y 32 sin las secuencias delanteras. De conformidad con lo anterior, la descripción se relaciona con un anticuerpo anti-CD200 que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que hibrida bajo condiciones estrictas a la secuencia de ácido nucleico de SEQ I D NO: 1 9 (incluyendo fragmentos de la misma y complementos a la misma) y que también comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido n ucleico que híbrida bajo condiciones estrictas a la secuencia de ácido nucleico de S EQ I D NO : 31 (incluyendo fragmentos de la misma y complementos a la misma) . También se incluye un anticuerpo anti-CD200 que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que es al menos aproximadamente 80 por ciento homologa o similar a una secuencia de ácido nucleico proporcionada en SEQ I D NO: 1 9, incluyendo fragmentos de la misma y complementos a la misma, y que también comprende una secuencia de aminoácidos codificada por u na secuencia de ácido nucleico que es al menos aproximadamente 80 por ciento homologa o similar a una secuencia de ácido nucleico proporcionada en SEQ I D NO: 31 , incluyendo fragmentos de la misma o complementos a la misma. Por lo tanto se incluyen anticuerpos anti-CD200 que comprenden una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico q ue es aproximadamente 80 por ciento, 85 po r ciento, 90 po r ciento, 91 por ciento , 92 por ciento , 93 por ciento, 94 por ciento, 95 por ciento , 96 por ciento, 97 por ciento, 98 por ciento, 99 por ciento, o 1 00 por ciento homologas o similares a una secuencia de ácido nucleico proporcionada en SEQ I D N OS : 1 9 ó 31 , i ncluyendo fragmentos de las mismas y complementos a las mismas. Los anticuerpos anti-CD200 proporcionados en la presente descripción incluyen anticuerpos y fragmentos que se unen a antígenos con función(es) efectora(s) alteradas o nulas. Se incluyen anticuerpos q ue comprenden una región constante o Fe alterada ya sea con f unciones efectoras aumentadas o dismi n uidas . La descripción también se relaciona con anticuerpos con funciones alteradas o nulas debido a la afinidad de enlace aumentada o dismi nuida, que puede surgi r de cambios en las regiones variables. Las funciones efectoras alteradas incluyen, por ejemplo , una capacidad aumentada o disminuida para enlazar uno o más receptores Fe (FcR) o células efectoras , citotoxicidad dependiente de antígeno (ADCC) aumentada o disminuida, y/o citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) aumentada o disminuida. Los anticuerpos variantes incluyen pero no se limitan a los anticuerpos en los cuales la región constante o Fe contiene una o más inserciones , supresiones, y/o sustituciones de aminoácidos . En modalidades adicionales, estos anticuerpos variantes comprenden una región constante donde la región CH 1 y la región de articulación se derivan de lgG2 y las regiones C H2 y C H3 se derivan de lgG4 humana. También se incluyen anticuerpos en los cuales la región constante o Fe exhibe glicosilación alterada. Los anticue rpos antes mencionados y los fragmentos que enlazan antígeno (incluyendo los anticuerpos de cadena simple) pueden ser murinos, quiméricos, humanizados , completamente humanos, o desinm unizados; se incluyen anticuerpos que comprenden las estructuras IgG 1 , lgG2, lgG3, lgG4, IgM, lgA1 , lgA2, IgA, IgD, o IgE. Además, estos anticuerpos, incluyendo a los f ragmentos y variantes de los mismos, pueden ser anticuerpos de bloqueo o no bloqueo o f ragmentos de los mismos. En cie rtos aspectos, la descripción proporciona anticuerpos anti-C D200 que exhiben f unción ef ectora disminuida o nula. Los anticuerpos con f unción ef ectora dism inu ida o nula pueden comprender una región constante o Fe alterada o variante, tal como, por ejemplo, una región constante con una o más sustituciones, inserciones, y/o supresiones de aminoácidos, o una región constante con uno o más cambios en la glicosilación. Una región constante variante incluye, por ejemplo, una región en donde uno o más aminoácidos se sustituyen con alani na, tal como en la mutación Ala-Ala descrita en la presente, o en donde uno o más grupos carboh idratos se cambian , añaden, o remueven . Una alteración en el número y/o lugar de los grupos carbohidratos se puede lograr produciendo el anticuerpo en tipos de células particulares para los cuales las modificaciones post-traducción se reducirían, estarían ausentes, o se aumentarían. En u na modalidad, la f unción efectora de los anticuerpos anti-CD200 se elimina intercambiando el dominio constante de IgG 1 o un dominio de fusión lgG2/4. Se pueden considerar otras f ormas de eliminar la f unción ef ectora tales como, por ejemplo, la mutación de los sitios que se sabe que interactúan con un FcR o la i nserción de u n péptido en la región de articulación , mediante lo cual se eliminan sitios críticos requeridos para una interacción de FcR . En ciertos aspectos y métodos de la presente descripción, los anticuerpos anti-CD200 con f unciones efectoras alteradas o nulas comprenden los anticuerpos anti-CD200 con una o más sustituciones, inserciones, y/o supresiones de aminoácidos. En ciertas modalidades, este anticuerpo anti-CD200 variante exhibe una f unción efectora reducida o nula. En ciertas modalidades, la región constante variante (del anticuerpo variante) posee al menos aproximadamente 70 por ciento de homología con la región constante o Fe de la secuencia original y/o con una región constante o Fe del anticuerpo progenitor o f ragmento del mismo; en otras modalidades la región constante o Fe variante posee al menos aproximadamente 80 por ciento de homología o similitud con la misma; en otras modalidades al menos aproximadamente 90 por ciento de homología o similitud con la misma y en modalidades adicionales al menos aproximadamente 95 por ciento de homología o sim ilitud con la misma. En modalidades particulares, un anticuerpo variante comprende una construcción G2/G4. De conformidad con lo anterior, la presente descripción se relaciona con una región constante o Fe de un anticuerpo anti-CD200 con f unción reducida o no efectora, en donde la región constante comprende una cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada entre el grupo que consiste de SEQ I D NOS: 1 3, 1 5, 1 8, 22, y f ragmentos de las mismas. La presente descripción también se relaciona con regiones constantes variantes de un anticuerpo anti-C D200 en donde un anticue rpo comprende una secuencia de ami noácidos q ue es al menos aproxi madamente 90 por ciento idéntica o similar a una secuencia de am inoácidos seleccionada entre las SEQ I D NOS: 13, 1 5 , 1 8, 22 , y fragmentos de las mismas . También se incluyen en la descripción anticuerpos que comprenden una secuencia de aminoácidos que es aproximadamente 90 por ciento, 91 por ciento , 92 por ciento, 93 por ciento , 94 por ciento, 95 por ciento, 96 por ciento, 97 por ciento, 98 por ciento, o 99 por ciento idéntica o similar a una secuencia de aminoácidos proporcionada en SEQ ID NOS: 13, 15, 18, 22, y fragmentos de las mismas. Los fragmentos incluyen, pero no se limitan a, las secuencias sin las secuencias delanteras. Adicionalmente, en algunas modalidades una región constante de un anticuerpo anti-CD200 con función efectora reducida o nula y que comprende la construcción G2/G4 está codificada por un ácido nucleico seleccionado entre el grupo que consiste en SEQ ID NOS: 12, 14, 16, 17, y 21, o fragmentos de las mismas y complementos a las mismas. En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-CD200 con función efectora reducida o nula es codificada por un ácido nucleico que comprende una secuencia de ácido nucleico que es al menos aproximadamente 80 por ciento homóloga o similar a una secuencia seleccionada entre SEQ ID NOS: 12, 14, 16, 17, y 21, incluyendo fragmentos de las mismas y complementos a las mismas. En otras modalidades, un anticuerpo anti-CD200 variante se codifica por una secuencia de ácido nucleico que comprende una secuencia que es aproximadamente 80 por ciento, 85 por ciento, 90 por ciento, 91 por ciento, 92 por ciento, 93 por ciento, 94 por ciento, 95 por ciento, 96 por ciento, 97 por ciento, 98 por ciento, 99 por ciento, o 100 por ciento homólogas o similares a una secuencia de ácido nucleico seleccionada entre el grupo que consiste en SEQ ID NOS: 12, 14, 16, 17, y 21, incluyendo fragmentos de las mismas y complementos a las mismas. En todavía otras modalidades, el ácido nucleico que codifica un anticuerpo anti-CD200 variante comprende una secuencia de ácido nucleico que híbrida bajo condiciones estrictas a una secuencia de ácido nucleico seleccionada entre el grupo que consiste en SEQ I D NOS : 1 2, 1 4, 1 6 , 1 7, y 21 , incluyendo fragmentos de las mismas y complementos a las mismas. Se incl uyen fragmentos de enlace al antígeno y tanto anticuerpos de bloqueo como de no bloqueo o fragmentos de los mismos . En una modalidad, la presente descripción se relaciona con u n anticuerpo anti-CD200 variante que comprende una secuencia de aminoácidos q ue es al menos aproxi madamente 90 por ciento idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 3 y que también comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos aproximadamente 90 por ciento idéntica a SEQ I D NO: 28. También se i ncluye un anticuerpo anti-CD200 que comprende una secuencia de aminoácidos que es aproximadamente 90 por ciento , 91 por ciento, 92 por ciento, 93 por ciento, 94 por ciento, 95 por ciento, 96 por ciento, 97 por ciento, 98 por ciento, 99 por ciento, o 100 por ciento idéntica a una o más secuencias de aminoácidos proporcionadas en SEQ ID NOS: 13 y 28, o fragmentos de las mismas . Los fragmentos incluyen , pero no se limitan a, las secuencias correspondientes a las secuencias presentadas en SEQ I D NOS : 1 3 y 28 sin las secuencias delanteras . De conformidad con lo anterior, la descripción se relaciona con un anticuerpo anti-C D200 variante que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que híbrida bajo condiciones estrictas a la secuencia de ácido nucleico de la SEQ I D NO: 1 2 (incluyendo fragmentos de la m isma y complementos a la misma) y que también comprende una secuencia de am inoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que híbrida bajo condiciones estrictas a la secuencia de ácido nucleico de la SEQ I D NO: 27 (incluyendo fragmentos de la misma y complementos a la misma) . También se incluye un anticuerpo anti-CD200 que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que es al menos aproximadamente 80 por cie nto homologa a la secuencia de ácido nucleico proporcionada en la SEQ I D NO: 1 2, incluyendo fragmentos de la misma y complementos a la misma, y que también comprende una secuencia de aminoácidos codificada por u na secuencia de ácido n ucleico q ue es al menos aproximadamente 80 por ciento homóloga a una secuencia de ácido nucleico proporcionada en la SEQ I D NO: 27 incluyendo fragmentos de la misma y complementos a la misma. Por lo tanto se incluyen anticuerpos anti-CD200 que comprenden una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que es aproximadamente 80 por ciento, 85 por ciento, 90 por ciento, 91 por ciento , 92 por ciento, 93 por ciento, 94 por ciento, 95 por ciento , 96 por ciento, 97 por ciento, 98 por ciento, 99 por ciento, o 1 00 por ciento homóloga a una secuencia de ácido nucleico proporcionada en SEQ I D NOS : 1 2 ó 27, i ncluyendo fragmentos de las mismas y complementos a las mismas. En otra modalidad, la descripción se relaciona con un anticuerpo anti-CD200 variante que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos aproxi madamente 90 por ciento idéntica a la secuencia de am inoácidos de S EQ I D NO: 1 5 y que también comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos aproximadamente 90 por ciento idéntica a la SEQ I D NO: 24. También se incluye un anticuerpo anti-CD200 que comprende una o más secuencias de aminoácidos que son aproxi madamente 90 por ciento, 91 por ciento, 92 por ciento, 93 por ciento, 94 por ciento, 95 por ciento, 96 por ciento, 97 por ciento, 98 por ciento, 99 por ciento, o 1 00 por ciento idénticas a una secuencia de aminoácidos proporcionada en las SEQ I D NOS : 1 5 y 24, o fragmentos de las mismas . Los fragmentos incluyen , pero no se limitan a, secuencias correspondientes a las secuencias presentadas en las SEQ I D NOS : 1 5 y 24 sin las secuencias delanteras (por ejemplo, el fragmento de la S EQ I D NO: 1 5 comenzando en el aminoácido 20 ó 21 ) . De conformidad con lo anterior, la descripción se relaciona con un anticuerpo anti-CD200 variante que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que h íbrida bajo condiciones estrictas a la secuencia de ácido nucleico de la S EQ I D NO : 1 4 (incluyendo fragmentos de la misma y complementos a la misma) y que también comprende u na secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que híbrida bajo condiciones estrictas a la secuencia de ácido nucleico de la SEQ I D NO: 23 (incluyendo f ragmentos de la misma y complementos a la misma) . También se incluye un anticuerpo anti- C D200 que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que es al menos aproximadam ente 80 por ciento homóloga a una secuencia de ácido nucleico proporcionada en la SEQ ID NO: 1 4, incluyendo f ragmentos de la misma y complementos a la misma, y que también comprende una secuencia de ami noácidos codificada por una secue ncia de ácido nucleico que es al menos aproximadamente 80 por ciento homóloga a una secuencia de ácido nucleico proporcionada en la SEQ I D NO: 23 incluyendo fragmentos de la misma y complementos a la misma. Por lo tanto, se incluyen anticuerpos anti-C D200 que comprenden una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que es aproximadamente 80 por ciento, 85 por ciento, 90 por ciento, 91 por ciento, 92 por ciento, 93 por ciento, 94 por ciento, 95 por ciento, 96 por ciento , 97 por ciento, 98 por ciento, 99 por ciento , o 1 00 por ciento homologas a la secuencia de ácido nucleico proporcionada en SEQ I D NOS : 1 4 ó 23, incluyendo fragmentos de las mismas y complementos a las mismas. En una modalidad adicional, la descripción se relaciona con un anticuerpo anti-CD200 variante que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos aproximadamente 90 por ciento idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ I D NO: 1 3 y también comprende una secuencia de ami noácidos que es al menos aproximadamente 90 por ciento idéntica a SEQ I D NO : 28. También se incluye un anticuerpo anti-CD200 que comprende una o más secuencias de aminoácidos que son aproximadamente 90 por ciento, 91 por ciento, 92 por ciento , 93 por ciento, 94 por ciento , 95 por ciento, 96 por ciento, 97 por ciento , 98 por ciento , 99 por ciento , o 1 00 por ciento idénticas a una secuencia de aminoácidos proporcionada en SEQ I D NOS : 1 3 y 28, o fragmentos de las mismas. Los f ragmentos incluyen, pero no se limitan a, las secuencias que corresponden a las secuencias presentadas en SEQ ID NOS: 1 3 y 28 sin las secuencias delanteras. De conformidad con lo anterior, la descripción se relaciona con un anticuerpo anti-CD200 variante que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que híbrida bajo condiciones estrictas a la secuencia de ácido nucleico de SEQ I D NO: 1 6 (incluyendo f ragmentos de la misma y complementos a la misma) y que también comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que híbrida bajo condiciones estrictas a la secuencia de ácido nucleico de la SEQ I D NO: 27 (incluyendo fragmentos de la m isma y complementos a la misma) . También se incluye un anticuerpo anti-C D200 que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que es al menos aproximadamente 80 por ciento homóloga a una secuencia de ácido nucleico proporcionada en la SEQ I D NO: 1 6, que incl uye fragmentos de la misma y complementos a la misma, y que también comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que es al menos aproximadamente 80 por ciento homóloga a una secuencia de ácido nucleico proporcionada en la S EQ I D NO: 27 , i ncluyendo fragmentos de la. misma y complementos a la misma . Por lo tanto , se incluyen anticuerpos anti-CD200 que comprenden una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucle ico que es aproximadamente 80 por ciento , 85 por ciento, 90 por ciento, 91 por ciento, 92 por ciento, 93 por ciento, 94 por ciento, 95 por ciento, 96 por ciento, 97 por ciento, 98 por ciento, 99 por ciento , o 100 por ciento homologa a una secuencia de ácido nucleico proporcionada en las SEQ I D NOS : 1 6 ó 27 , incluyendo fragmentos de las mismas y complementos a las mismas. En todavía otra modalidad, la descripción se relaciona con un anticuerpo anti-CD200 variante que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos aproximadamente 90 por ciento idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ I D NO: 1 8 y que también comprende una secuencia de aminoácidos q ue es al menos aproximadamente 90 por ciento idéntica a SEQ I D NO: 30. Tambié n se incluye un anticuerpo anti-CD200 que comprende una secuencia de aminoácidos que es aproximadamente 90 por ciento , 91 por ciento, 92 por ciento, 93 por ciento, 94 por ciento, 95 por ciento, 96 por ciento, 97 por ciento, 98 por ciento, 99 por ciento, o 100 por ciento idéntica a u na secuencia de aminoácidos proporcionada en SEQ ID NOS: 1 8 y 30, o fragmentos de las mismas. De conformidad con lo anterior, la descripción se relaciona con un anticuerpo anti- CD200 variante que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que híbrida bajo condiciones estrictas a la secuencia de ácido nucleico de SEQ I D NO: 1 7 (incluyendo fragmentos de la misma y complementos a la misma) y que también com prende u na secuencia de am inoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que híbrida bajo condiciones estrictas a la secuencia de ácido nucleico de la SEQ I D NO: 29 (incluyendo fragmentos de la misma y complementos a la misma) . También se incl uye un anticuerpo anti-CD200 que comprende una secuencia de ami noácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que es al menos aproximadamente 80 por ciento homologa a u na secuencia de ácido nucleico proporcionada en la S EQ I D NO: 1 7 , i ncluyendo fragmentos de la misma y complementos a la misma, y que también comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que es al menos aproximadamente 80 por ciento homóloga a una secuencia de ácido nucleico proporcionada en la SEQ I D NO: 29, incluyendo fragmentos de la misma y complementos a la misma. Por lo tanto, se incluyen anticue rpos anti-CD200 que comprenden una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que es aproximadamente 80 por ciento, 85 por ciento , 90 por ciento, 91 por ciento, 92 por ciento, 93 por ciento, 94 por ciento, 95 por ciento, 96 por ciento, 97 por ciento, 98 por ciento , 99 por ciento , o 1 00 por ciento homóloga a una secuencia de ácido n ucleico proporcionada en las SEQ I D NOS: 1 7 ó 29, incluyendo fragmentos de las mismas y complementos a las m ismas. En otra modalidad, la descripción se relaciona con u n anticuerpo anti-CD200 variante que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos aproxi madamente 90 por ciento idéntica a la secuencia de ami noácidos de la S EQ I D NO: 22 y también comprende una secuencia de ami noácidos q ue es al menos aproximadamente 90 por ciento idéntica a la SEQ I D NO: 34. También se incluye un anticuerpo anti-CD200 que comprende una secuencia de aminoácidos que es aproximadamente 90 por ciento, 91 por ciento, 92 por ciento, 93 por ciento, 94 por ciento, 95 por ciento, 96 por ciento, 97 por ciento, 98 por ciento, 99 por ciento, o 1 00 por ciento idéntica a una secuencia de aminoácidos proporcionada en las SEQ I D NOS : 22 y 34, o fragmentos de las mismas. De conformidad con lo anterior, la descripción se relaciona con un anticuerpo anti-CD200 variante que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que hibrida bajo condiciones estrictas a la secuencia de ácido nucleico de la SEQ I D NO: 21 (incluyendo fragmentos de la misma y complementos a la misma) y también que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que hibrida bajo condiciones estrictas a la secuencia de ácido nucleico de la SEQ ID NO: 33 (incluyendo fragmentos de la misma y complementos a la misma) . También se incluye u n anticuerpo anti-CD200 que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que es al menos aproximadamente 80 por ciento homóloga a u na secuencia de ácido nucleico proporcionada en la SEQ ID NO: 21 , incluyendo fragmentos de la misma y complementos a la misma, y que también comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que es al menos aproximadamente 80 por ciento homologa a una secuencia de ácido nucleico proporcionada en la S EQ I D NO : 33, incluyendo fragmentos de la misma y complementos a la misma. Por lo tanto, se incluyen anticuerpos anti-CD200 que comprenden u na secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido n ucleico que es aproximadamente 80 por ciento, 85 por ciento, 90 por ciento, 91 por ciento, 92 por ciento, 93 por ciento, 94 por ciento, 95 por ciento, 96 por ciento , 97 por ciento, 98 por ciento, 99 por ciento, o 100 por ciento homóloga a la secuencia de ácido nucleico proporcionada en las SEQ ID NOS: 21 ó 33, incluyendo fragmentos de las mismas y complementos a las mismas. Los anticuerpos anti-CD200 con función efectora alterada también pueden exhibir función efectora aumentada. Las funciones efectoras au mentadas incluyen pero no se limitan a enlace aumentado con uno o más receptores Fe, capacidad aumentada para provocar ADCC , y/o capacidad aumentada para provocar CDC. Los anticuerpos anti-CD200 con función efectora aumentada también pueden comprender una región constante o Fe variante como se describe en la presente. Los anticuerpos anti-CD200 antes mencionados con funciones efectoras alteradas además pueden ser anticuerpos de bloqueo o de no bloqueo. Por ejemplo, un anticuerpo anti-CD200 con función efectora aumentada puede enlazarse con CD200 pero puede no bloquear la interacción CD200:CD200R . Este anticuerpo puede ser útil cuando se dirige a una función efectora (por ejemplo, ADCC o CDC) para u na célula que expresa CD200. como se mencionó anteriormente, los anticuerpos descritos en la presente , que incluyen los anticuerpos anti-C D200 antes mencionados con función o funciones efectoras alteradas , incluyen anticuerpos murinos , quiméricos , humanizados, completamente humanos y desinm unizados , todos en sus formas de bloqueo y no bloqueo, y los fragmentos de los mismos. En ciertos aspectos, esta descripción proporciona métodos y composiciones para modular o reducir células positivas para CD200. Las células positivas para CD200 se pueden modular o reducir administrando un antagonista de CD200 a un sujeto. Este antagonista puede dirigirse a las células positivas para C D200 por la función efectora y/o puede interru mpir la interacción CD200.CD200R. En ciertas modalidades, el antagonista es un anticuerpo anti-CD200. El anticuerpo anti-CD200 puede ser un anticuerpo descrito en la presente, incluyendo cualquier fragmento y variantes del mismo. Se incluyen anticuerpos y fragmentos que enlazan antígenos con función o funciones efectoras alteradas, tales como, por ejemplo, los anticuerpos anti-CD200 con función efectora dism inuida o nula. También se i ncluyen anticuerpos mu rinos , quiméricos, hu manizados, completamente humanos y desinmunizados y fragmentos que enlazan antígeno , incluyendo anticuerpos de cadena simple. Los anticuerpos antes mencionados pueden ser anticuerpos de bloq ueo o de no bloqueo e incluyen los anticuerpos que comp renden las estructuras lgG 1 , lgG2, lgG3, lgG4, IgM, lgA1 , lgA2, IgA, IgD, o IgE .

Las células positivas para CD200 están implicadas en ciertos tipos de cánceres y ciertas enfermedades autoi nm unes . De conformidad con lo anterior, las células positivas para C D200 incluyen , pero no se l imitan a, células inmunes (tales como , por ejemplo, células B y células T) y células de cáncer (tales como, por ejemplo, células de cáncer de ovario, de piel , de pul món , renal , de mama, de próstata, neuroblastoma, linfoma, mieloma, leucemia, tiroides, y cánceres de células de plasma) . También se incl uyen todas las cél ulas de cáncer de cualquier tejido u órgano derivado de las células de la cresta neural. De este modo , el sujeto que necesita un método para modular o reducir las células positivas para CD200 puede ser un paciente con cáncer o una enfermedad autoinmune , o un paciente que ha recibido o se espera que reciba un trasplante de órganos. E n un aspecto , esta descripción proporciona métodos y composiciones para tratar enfermedades autoin m unes. Las enfermedades autoinmunes que pueden ser tratadas mediante los métodos y composiciones proporcionadas en la presente incluyen , pero no se limitan a, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo colitis ulcerativa y enfermedad de C rohn) , lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, tiroiditis de Hashi moto, anemia perniciosa, enfermedad de Addison, diabetes tipo I , i dermatomiositis , síndrome de Sjogren , lupus eritematoso , miastenia gravis , síndrome de Reiter, enfermedad de G rave, soriasis , y enfermedades hemol íticas autoinmunes. En algunas modalidades, a un paciente con enfermedad autoinm une se le da un antagonista para CD200, y en ciertas modal idades , el antagonista es u n anticuerpo anti-CD200. El anticuerpo anti-CD200 puede comprender una región constante variante como se describe en la presente. De conformidad con lo anterior, el anticuerpo anti-CD200 puede exhibir fu nción o funciones efectoras alteradas, tales como, por ejemplo, funciones efectoras aumentadas . Este anticuerpo puede exhibi r, por ejemplo, un enlace aumentado con uno o más receptores Fe. Adicionalmente, este anticuerpo puede provocar ADCC aumentada y/o C DC aumentada. Este anticuerpo además puede ser un anticuerpo de bloqueo o de no bloqueo o fragmento del mismo y puede ser un anticuerpo murino, quimérico, humanizado, completamente humano, o desinmunizado o un f ragmento de los mismos. Los cánceres para los cuales se pueden usar los métodos descritos incluyen , pero no se li mitan a, melanoma , cáncer de ovario, cáncer renal , neuroblastoma, cáncer de pulmón , cáncer de mama, cáncer de próstata, linfoma, mieloma, leucemia, y cánceres de células de plasma. También se incluyen los cánceres derivados de las células de la cresta neural y cualquier cáncer que exprese CD200. E n ciertas modalidades, esta descripción proporciona u n método para tratar malignidades hematológicas, tales como, por ejemplo, leucemias que incluyen leucemia linfocítica crónica. En una modalidad particularmente útil , una terapia de cáncer de acuerdo con esta descripción comprende ( 1 ) administrar un anticuerpo anti-CD200 o antagonista que interfiera con ia interacción entre C D200 y su receptor para bloquear la supresión inm une , mediante lo cual se prom ueve la erradicación de las cél ulas cancerosas; y/o (2) administrar una molécula de fusión que incluye u na porción que se di rige a CD-200 para eliminar di rectamente las cél ulas cancerosas. De manera alternativa, el anticuerpo directamente elimina las células cancerosas a través de la citotoxicidad celular mediada por el complemento y/o dependiente del anticuerpo . En varias modalidades, se altera la función efectora del anticuerpo anti-CD200. En una modalidad particular, el anticuerpo anti-CD200 contiene una región constante variante o alterada para la cual la función efectora se disminuye o elim ina; de manera que el anticuerpo puede ser útil para los métodos descritos anteriormente en los números ( 1 ) y (2) , por ejemplo. En ciertas modalidades , la descripción se relaciona con moléculas de fusión en donde un anticu erpo anti-C D200 o el f ragmento q ue enlaza a antígeno se enlaza a una segunda molécula. Esta molécula de fusión puede comprender, por ejemplo, una molécula pequeña, polipéptido, peptidomimético, péptido heterocl ítico, un agente quimioterapéutico, un agente i nmunomodulador, una f racción di rigida, o una construcción de ácido n ucleico (por ejemplo, antisentido, ¡ARN , o construcción que se dirige al gen) . La descripción también incluye fragmentos de enlace con antígeno para CD200 en donde el fragmento se fusiona o de otro modo se enlaza al polipéptido, el dominio de proteína, la proteína de suero, albúmi na, PEG (polietilenglicol) , o cualquier otra molécula que aumentará la vida media del fragmento en vivo . Estos fragmentos que e nlazan antígeno incluyen Fab, Fv, fragmentos de cadena simple o scFv, Fab' y F(ab')2, por ejemplo . La presente descripción también se relaciona con métodos que emplean anticuerpos anti-C D200 para determinar el estado de expresión de CD200 de una cél ula o muestra de tejido obtenida de un paciente. Estos métodos incluyen , pero no se limitan a, teñido inmunohistoquímico de las muestras de tejido y análisis de citometría de flujo de las células teñidas con C D200 de un paciente. El paciente puede ser un paciente con cáncer, por ejemplo . De acuerdo con los métodos y composiciones descritas en la presente, la descripción también se relaciona con métodos para tratar un paciente con trasplante o aloinjerto. U n anticuerpo anti- CD200 u otro antagonista para CD200 de la presente descripción se puede administrar al paciente antes de un trasplante o procedimiento de aloi njerto o después del procedim iento con el fin de disminuir o eliminar las cél ulas inmunes positivas para CD200 que pudieran reducir la aceptación del paciente del órgano o tejido trasplantado. En una modalidad particular, un anticuerpo anti-CD200 con función efectora aumentada se da a un paciente de trasplante . En otras modalidades, se proporcionan métodos para terapias de combinación que comprende terapia anti-CD200. Por ejemplo, a un paciente que recibe una primera terapia que comprende un antagonista de CD200 (por ejemplo, un anticuerpo anti-CD200 descrito en la presente) también se le puede dar una segunda te rapia . Al antagonista de CD200 se le puede dar simultáneamente con la segunda terapia. Alternativamente , al antagonista de C D200 se le puede dar antes o después de la segunda terapia. Las segundas terapias incluyen , pero no se limitan a, agentes quimioterapéuticos, terapia de radiación , vacunas , antibióticos y agentes antivirales, y terapias inmunomoduladoras . En otra modalidad de la presente descripción , se proporcionan métodos para monitorear el progreso de un tratamiento terapéutico. El método implica administrar una terapia (por ejemplo, una terapia inmunomoduladora, una terapia quimioterapéutica, etc.) y determi nar los niveles de CD200 en un sujeto cuando menos dos veces para determinar la efectividad de la terapia . Otros métodos para determinar la efectividad de una terapia i ncluyen, pero no se limitan a, la detección de células cancerosas , la cuenta total de linfocitos , el tamaño del bazo, h ígado, y/o ganglio l infático, número de células T reguladoras, perfiles de citocina intracelular o en suero, o secreción de citocinas por células T o B, medido por ELISPOT -un sistema de ensayo que permite la detección de citocinas u otras moléculas secretadas célula por célula. De acuerdo con las composiciones y métodos presentados en las presentes modalidades , la descripción también se relaciona con cualquier composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-CD200. Se incluyen anticuerpos anti-CD200 quiméricos , humanizados, humanos y desinmunizados y fragmentos que se enlazan con antígeno, i ncluyendo anticuerpos de cadena simple. También se i ncluyen anticuerpos anti-CD200 variantes mu rinos , quiméricos, humanizados , hu manos y desinm unizados y f ragmentos que enlazan antígeno con función o funciones efectoras alteradas como se describe en la presente. Los anticuerpos antes mencionados y los anticuerpos variantes pueden ser anticuerpos de bloqueo o de no bloqueo o fragmentos que enlazan antígeno. En ciertas modalidades, los pacientes para los cuales la terapia anti-C D200 es útil o los pacientes que esperan recibir una terapia que comprende una te rapia antagonista de CD200 (que incluye, por ejemplo, el anticuerpo anti-CD200) se pueden seleccionar para ciertos tratamientos previamente recibidos y procedimientos o para estatus médico actual . En una modal idad por ejemplo, las pacientes femeninas pueden ser previamente seleccionadas por embarazo y estar de acuerdo con el control natal, ya que el CD200 representa un papel impo rtante en la protección contra el aborto. De conformidad con lo anterior, las pacientes que reciben esta terapia pueden estar de acuerdo en practicar uno o más métodos de control de la natalidad. La paciente puede estar de acuerdo en usar uno o más métodos de control de la natalidad durante un periodo designado antes de comenzar la terapia y/o por la duración de la terapia. En ciertas modalidades, las pacientes femeninas reciben asesoría respecto a los riesgos acerca de la exposición del feto a esta terapia anti-CD200. En otras modalidades , se espera que las pacientes firmen formularios de consentimiento informado antes de este tratamiento. En otros aspectos , los profesionales que aseso ran a las pacientes con respecto a la terapia anti-C D200 pueden req ueri r que estas pacientes usen dispositivos de control natal o formulaciones antes de la admi nistración de la terapia anti-CD200 (véase , por ejem plo, la patente de los Estados Unidos de Norteamérica no, 6.908, 432 y las patentes relacionadas , el contenido de las cuales se incorporan en la presente mediante referencia) . De igual manera, en otras modalidades , los pacientes se pueden seleccionar para identificar pacientes que previamente hayan recibido ci rugía del cerebro y/o terapia de radiación al cerebro; la terapia anti-CD200 no se prescribi ría para estos pacientes . B reve descri pción de los d i bujos La Figura 1 proporciona la secuencia de ácido nucleico para el cebador C7mhHF (SEQ ID N O: 1 ) usado para generar la construcción G2/G4. La Figura 2 proporciona la secuencia de ácido nucleico para el cebador Rev Age Pri (SEQ I D NO: 2) usado para generar la construcción G2/G4. La Figura 3 proporciona la secuencia de ácido nucleico para el cebador C2aB7 rev (S EQ I D NO : 3) usado para generar la construcción G2/G4. La Figura 4 proporciona la secuencia de ácido nucleico para el lacpri (SEQ I D NO: 4) usado para generar la construcción G2/G4. La Figura 5 proporciona la secuencia de ácido nucleico para LeadVHpAX (SEQ I D NO: 5) .

Las Figuras 6A-F representan las secuencias de aminoácidos y las secuencias de nucleótidos para las cadenas pesada y ligera del anticuerpo c C2aB7-hG1 (SEQ ID NOS: 6, 7, 23, 24, 37, y 38). La Figura 6C muestra la SEQ ID NO: 37 (secuencia de ácido nucleico) y SEQ ID NO: 7 (secuencia de aminoácidos). La SEQ ID NO: 7 como se muestra en el esquema es contiguo pero se representa con una secuencia de nucleótidos correspondiente que incluye intrones. La Figura 6F muestra la SEQ ID NO: 38 (secuencia de ácido nucleico) y la SEQ ID NO: 25 (secuencia de aminoácidos). Las Figuras 7A-F representan las secuencias de aminoácidos y las secuencias de nucleótidos para las cadenas pesada y ligera del anticuerpo hB7V4V1 -hG1 (SEQ ID NOS: 8, 9, 25, 26, 39, y 40). La Figura 7C muestra la SEQ ID NO: 39 (secuencia de ácido nucleico) y la SEQ ID NO: 9 (secuencia de aminoácidos). La Figura 7F muestra la SEQ ID NO: 40 (secuencia de ácido nucleico) y la SEQ ID NO: 26 (secuencia de aminoácidos). Las Figuras 8A-F representan las secuencias de aminoácidos y las secuencias de nucleótidos para las cadenas pesada y ligera del anticuerpo hB7V3V1-hG1 (SEQ ID NOS: 10, 11, 25, 26, 40 y 41). La Figura 8C muestra la SEQ ID NO: 41 (secuencia de ácido nucleico) y la SEQ ID NO: 11 (secuencia de aminoácidos). La Figura 8F muestra la SEQ ID NO: 41 (secuencia de ácido nucleico) y la SEQ ID NO: 26 (secuencia de aminoácidos). Las Figuras 9A-F representan las secuencias de aminoácidos y las secuencias de nucleótidos para las cadenas pesada y ligera del anticuerpo hB7V3V2-hG1 (SEQ ID NOS: 10, 11, 27, 28, 41, y 42). La Figura 9C muestra la SEQ ID NO: 41 (secuencia de ácido nucleico) y la SEQ ID NO: 11 (secuencia de aminoácidos). La Figura 9F muestra la SEQ ID NO: 42 (secuencia de ácido nucleico) y la SEQ ID NO: 28 (secuencia de aminoácidos). Las Figuras 10A-F representan las secuencias de aminoácidos y las secuencias de nucleótldos para las cadenas pesada y ligera del anticuerpo hB7V3V2-hG2G4 (SEQ ID NOS: 12, 13, 27, 28, 42, y 43). La Figura 10C muestra la SEQ ID NO: 43 (secuencia de ácido nucleico) y la SEQ ID NO: 13 (secuencia de aminoácidos). La SEQ ID NO: 13 como se muestra en el esquema es contigua pero se representa con una secuencia de nucleótldos correspondiente que incluye intrones. La Figura 10F muestra la SEQ ID NO: 42 (secuencia de ácido nucleico) y la SEQ ID NO: 28 (secuencia de aminoácidos). Las Figuras 11A-F representan las secuencias de aminoácidos y las secuencias de nucleótldos para las cadenas pesada y ligera del anticuerpo chC2aB7-hG2G4 (SEQ ID NOS: 14, 15, 23, 24, 44, 45, 46, y 47). La Figura 11C muestra la SEQ ID NO: 44 (secuencia de ácido nucleico) y la SEQ ID NO: 45 (secuencia de aminoácidos). La SEQ ID NO: 45 corresponde a los aminoácidos 1-337 de la SEQ ID NO: 15. Como se muestra en el esquema, la SEQ ID NO: 45 es contigua pero se representa con una secuencia de nucleótldos correspondiente que incluye intrones. La Figura 11F muestra la SEQ ID NO: 46 (secuencia de ácido nucleico) y la SEQ ID NO: 47 (secuencia de aminoácidos). Las Figuras 12A-F representan las secuencias de aminoácidos y las secuencias de nucleótidos para las cadenas pesada y ligera del anticuerpo hB7V3V2-cG2G4 (SEQ ID NOS: 13, 16, 27, 28, 48, y 49). La Figura 12C muestra la SEQ ID NO: 48 (secuencia de ácido nucleico) y la SEQ ID NO: 13 (secuencia de aminoácidos). La Figura 12F muestra la SEQ ID NO: 49 (secuencia de ácido nucleico) y la SEQ ID NO: 28 (secuencia de aminoácidos). Las Figuras 13A-D representan las secuencias de aminoácidos y las secuencias de nucleótidos para las cadenas pesada y ligera del anticuerpo chC7-hG2G4 (SEQ ID NOS: 17, 18, 29, y 30). Las Figuras 14A-F representan las secuencias de aminoácidos y las secuencias de nucleótidos para las cadenas pesada y ligera del anticuerpo D1B5-hG1 (SEQ ID NOS: 19, 20, 31, 32, 50, y 51). La Figura 14C muestra la SEQ ID NO: 50 (secuencia de ácido nucleico) y la SEQ ID NO: 20 (secuencia de aminoácidos). La SEQ ID NO: 20 como se muestra en el esquema, es contigua pero se representa con una secuencia de nucleótidos correspondiente que incluye intrones. La Figura 14F muestra la SEQ ID NO: 51 (secuencia de ácido nucleico) y la SEQ ID NO: 32 (secuencia de aminoácidos). Las Figuras 15A-D representan las secuencias de aminoácidos y las secuencias de nucleótidos para las cadenas pesada y ligera del anticuerpo G2G463L1 D (SEQ ID NOS: 21, 22, 33, y 34). La Figura 16 proporciona la secuencia de ácido nucleico para el cebador delantero para clonar el ADNc de CD200 (SEQ ID NO: 35) . La Figura 1 7 proporciona la secuencia de ácido nucleico para el cebador inverso para clonar el ADNc de CD200 (SEQ I D NO: 36) . La Figura 1 8 muestra los efectos de administrar anticuerpos C D200 humanizados en el modelo RAJI-CD200/PBL. Los anticuerpos anti-CD200 humanizados dieron como resultado una inhibición del crecimiento del tumor. La Figu ra 1 9 demuestra los efectos de administrar anticuerpos CD200 humanizados con y sin función efectora en el modelo animal Namalwa_C D200. Los anticuerpos sin función efectora exhibieron eficacia para inhibir el crecimiento del tumor. La Figura 20 es una tabla que m uestra el nivel de expresión de C D200 en muestras de pacientes de leucemia li nfocítica crónica (CLL) en comparación con muestras normales. La Figura 21 representa los niveles relativos de la expresión de CD200 detectados en las líneas celulares de cáncer. La Figura 22 muestra el nivel de expresión del antígeno C D200 en muestras de cáncer de ovario humano en relación con el nivel de expresión detectado en linfocitos de la sangre periférica humana (PBL) . La Figu ra 23 m uestra el nivel de expresión del antígeno C D200 en muestras de paciente con melanoma humano en relación con el nivel de expresión detectado en los PBL. La Figura 24 m uestra el teñido inmunohistoqu ímico de C D200 de muestras de pacientes con melanoma.

La Figura 25 demuestra los efectos del anticuerpo anti-CD200 en la producción de citocina. Los niveles de producción de I L-2 en ensayos de población cel ular m ixta se midieron en ausencia y presencia del anticuerpo CD200. El anticuerpo usado es u n anticuerpo anti-CD200 qui mérico sin fu nción efectora. La Figura 26 muestra los efectos de administrar anticuerpos anti-CD200, con o sin función efectora, en al modelo Namalwa/PBL en el cual los tumores no expresan CD200. La Figura 27 muestra el análisis citométrico de flujo de la expresión de CD200 en células T activadas. Las células CD3+ se activaron con mOKT3, se cosecharon, se lavaron y se sometieron a teñido con los anticuerpos conj ugados indicados específicos para C D25, CD200 , CD5 , CD4 y' CD8. Las células se lavaron y analizaron para inmunofluorescencia en un citómetro de flujo FacsCaliber usando el software CelIQuest. La Figura 28 demuestra los efectos de los anticuerpos anti- CD200 en ADCC de las cél ulas T activadas. Las células T humanas CD3+ se estimularon con 1 0 microgramos/mililitro de mOKT3 inmovilizado (se recubrió la placa) du rante 72 horas. Las células T activadas fueron cromadas entonces para usarlas como objetivos y se incubaron con células (N K) CD56+ autólogas pu rificadas como células efectoras. Las cél ulas se coincubaron du rante 4 horas a 37°C a una proporción de 25: 1 (A) o 1 0: 1 (B) proporción de cél ula efector élula objetivo en presencia o ausencia de un anticuerpo anti-CD200 humanizado capaz de mediar la función efectora (V3V2- G 1 ) o diseñado genéticamente para carecer de función efectora (V3V2-G2G4) . Los datos se representan como lisis específica porcentual . El anticuerpo anti-C D200 aumentó la ADCC de las células T activadas , mientras que el anticuerpo anti-C D200 sin función efectora falló en inducir la ADCC. La Figura 29 es una tabla que muestra el nivel de expresión de CD200 en las células de plasma. Descripción detallada de las modalidades preferidas I. Antagonistas de CD200 CD200 es una glicoproteína de transmembrana tipo I altamente conservada expresada sobre varios tipos de células incluyendo las células del sistema inmune (por ejemplo, células T, células B, y células dendríticas (Barclay y colaboradores, TRENDS Immunol. 2002 : 23)) así como cie rtas células de cáncer como se muestra en la presente . La proteína interactúa con su receptor CD200R sobre células mieloides y subpoblaciones de células T (Wright colaboradores , J. Immunol. 2003 ( 1 71 ) : 3034-3046 y Wright y colaboradores, Immunity 2000 ( 1 3) :233-242) ; la interacción CD200:CD200R entrega una señal inm unomoduladora a las células e induce im munosupresión incluyendo tolerancia inmune asociada con apoptosis (Rosenblum y colaboradores , 2004 Blood ( 1 03) : 2691 - 2698) . De este modo los agentes que interfieren con la f u nción o la actividad de CD200 y/o su receptor pueden inhibir o invertir los efectos inm unosupresores de la interacción CD200:CD200R. Además, los agentes que específicamente se enlazan con CD200 (pero que pueden o no inhibi r la interacción CD200:CD200R) pueden disparar eventos corriente abajo que invierten o anulan los efectos de C D200. E n ciertos aspectos , la presente descripción se relaciona con los antagonistas de CD200. Como se usa en la presente, el término antagonista i ncluye cualquier agente que es capaz de inhibi r la actividad , la función y/o la expresión de CD200 o de su receptor. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a polipéptidos , anticuerpos, moléculas pequeñas, aptámeros, spiegélmeros , inhibidores de ácido nucleico bloqueado ( LNA) , inhibidores de ácido nucleico de péptido (PNA) , construcciones de ácido nucleico (por ejemplo, construcciones que se dirigen al gen , construcciones antisentido, construcciones de interferencia de AR N (iARN) , etcétera) y peptidomiméticos. En ciertas modalidades, el antagonista interrumpe la interacción de CD200 y CD200R . En otras modalidades , los antagonistas de CD200 son capaces de disminuir los efectos inmunosupresores de CD200 o son capaces de dirigirse a las células que expresan C D200 para su reducción o eliminación. En ciertos aspectos , los antagonistas de CD200 son polipéptidos. Los polipéptidos utilizados en la presente descripción se pueden construi r utilizando diferentes técnicas las cuales son conocidas para los expertos en la técnica. En una modalidad, los polipéptidos se obtienen por síntesis química. En otras modalidades , los polipéptidos son anticuerpos construidos a partir de un fragmento o varios fragmentos de uno o más anticuerpos . En otras modalidades, el polipéptido es u n anticuerpo anti-CD200 como se describe en la presente . De este modo en ciertas modalidades, los antagonistas de CD200 son anticuerpos anti-CD200. Como se usa en la presente , el término "anticuerpo" se refiere a anticuerpos completos o a fragmentos de anticuerpos capaces de enlazarse con CD200 o CD200R . Se incluyen anticuerpos Fab , Fv, scFv, Fab' y F(ab')2, monoclonales y pol iclonales, anticuerpos diseñados genéticamente (incluyendo anticuerpos quiméricos, de cadena simple, de injertado C DR , humanizados, completamente humanos, y anticuerpos seleccionados de manera artificial) , y anticuerpos sintéticos o semisintéticos producidos utilizando despliegue de fago o técnicas alternativas. También se incluyen anticuerpos diseñados genéticamente o producidos en modos que contengan regiones Fe o constantes variantes o alteradas ya sea con capacidad aumentada o disminuida para enlazarse con una o más células efectoras; estos anticuerpos variantes incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos en los cuales la región Fe o constante contiene patrones de glicosilación alterados . Los fragmentos pequeños, tales como Fv y scFv, poseen propiedades ventajosas para aplicaciones de diagnóstico y aplicaciones terapéuticas en vista de su pequeño tamaño y su consecuente superior distribución en el tejido. Los anticuerpos con regiones Fe o constantes variantes o diseñadas genéticamente pueden ser útiles para modular las funciones efectoras, tales como, por ejemplo, ADCC y CDC. Estos anticuerpos con regiones Fe o constantes variantes o diseñadas genéticamente pueden ser útiles en casos en donde el CD200 se expresa en tejido normal , por ejemplo; los anticuerpos anti-CD200 variantes sin función efectora en estos casos pueden provocar la respuesta terapéutica deseada y al mismo tiempo no dañar el tejido normal . Además , los anticuerpos, los anticuerpos variantes , y los fragmentos de los mismos pueden ser de bloqueo (es decir, estos anticuerpos o fragmentos inhiben la interacción de C D200 y CD200R) o de no bloqueo (es decir, estos anticuerpos o fragmentos se enlazan a CD200 pero no bloquean su interacción con CD200R) . La descripción también se relaciona con los anticuerpos anti-CD200 que comprenden cadenas pesada y ligera como se proporcionan en la presente, incl uyendo las cadenas pesada y ligera que son homologas o similares a las cadenas pesada y/o ligera proporcionadas en la presente. " Homología" o "identificación" o "si mi litud" se refieren a la similitud de secuencia entre dos péptidos o entre dos moléculas de ácido n ucleico. La homología y la identificación se pueden determinar comparando una posición en cada secuencia la cual puede estar alineada con fines de comparación . Cuando una posición equivalente en las secuencias comparadas está ocupada por la misma base o aminoácido, entonces las moléculas son idénticas en esa posición; cuando el sitio equivalente está ocupado por el mismo o un residuo de aminoácido similar (por ejemplo, similar en naturaleza esférica y/o electrónica) , entonces las moléculas se pueden referir como homólogas (similares) en esta posición. La expresión como un porcentaje de homología/similitud o identificación se refiere a una función del número de aminoácidos idénticos o similares en las posiciones compartidas por las secuencias comparadas. El término "homología" describe una comparación basada matemáticamente de similitudes de secuencias que se usa para identificar genes o proteínas con funciones o motivos semejantes. Como se usa en la presente, "identificación" significa el porcentaje de residuos de nucleótidos o aminoácidos en posiciones correspondientes en dos o más secuencias cuando las secuencias se alinean para maximizar la concordancia de secuencia, es decir, tomando en cuenta huecos e inserciones. De este modo los métodos para determinar la identificación se diseñan para dar la coincidencia más grande entre las secuencias probadas (véase Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A. M., y Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G. , Academic Press, 1987; y Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. y Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991; y Carillo, H. , y Lipman, D., SIAM J. Applied Math., 48: 1073 1988, Devereux, J., y colaboradores, Nucleic Acids Research 12(1): 387 (1984), BLASTP, BLASTN, FASTA (Altschul, S. F. y colaboradores, J. Molec. Biol. 215: 403-410 (1990) y Altschul y colaboradores. Nuc. Acids Res. 25: 3389-3402 (1997)) y BLAST X (BLAST Manual, Altschul, S., y colaboradores NCBI NLM NIH Bethesda, Md. 20894; Altschul, S., y colaboradores. J. Mol. Biol.215: 403-410 (1990). Una secuencia que es "no relacionada" o "no homologa" comparte menos del 40 por ciento de identificación, aunque de preferencia menos del 25 por ciento de identificación con una secuencia de la presente descripción. Al comparar dos secuencias, la ausencia de residuos (aminoácidos o ácidos nucleicos) o la presencia de residuos extra también disminuye la identificación y la homología/similitud. De conformidad con lo anterior, la descripción se relaciona con anticuerpos como se describe en la presente sin las secuencias delanteras. De este modo los anticuerpos de la descripción pueden comprender cadenas pesadas y ligeras (como se describe en la presente) en las cuales la secuencia delantera ya sea que está ausente o está reemplazada por una secuencia delantera diferente. Si se usan células anfitrionas para producir anticuerpos de la presente descripción, pueden por lo tanto seleccionarse secuencias delanteras de conformidad con la célula anfitriona particular usada. Los anticuerpos sé pueden producir por métodos muy conocidos en la técnica. Por ejemplo, los anticuerpos anti-CD200 monoclonales pueden ser generados utilizando células positivas para CD200, polipéptido para CD200, o un fragmento de polipéptido CD200, como un inmunógeno, elevando de este modo una respuesta inmune en animales a partir de los cuales las células producen anticuerpos y a su vez los anticuerpos monoclonales pueden ser aislados. La secuencia de estos anticuerpos se puede determinar y los anticuerpos o variantes de los mismos se pueden p roduci r mediante técnicas recombinantes . Se pueden usar técnicas recombinantes para producir anticuerpos quiméricos , injertados CD R , humanizados y completamente humanos basándose en la secuencia de los anticuerpos monoclonales así como polipéptidos capaces de enlazarse con CD200. Más aún , los anticuerpos derivados de las bibliotecas recombinantes ( "anticuerpos de fago") se pueden seleccionar utilizando células positivas para CD200, o polipéptidos derivados de los m ismos, como cebo para aislar los anticuerpos o polipéptidos con base de especificidad de objetivo. La producción y el aislamiento de anticuerpos no humanos y quiméricos anti-CD200 están bien dentro de la visión del experto e n el campo. Se usa tecnología de ADN recombinante para mejorar a los anticuerpos producidos en células no humanas. De este modo , se pueden construir anticuerpos qui méricos con el fin de disminuir la inmunogenicidad de los mismos en aplicaciones de diagnóstico o terapéuticas . Más aún, se puede minimizar la inmu nogenicidad humanizando los anticuerpos mediante injertos con CD R y, opcionalmente, modificación de la estructura. Véase, la patente de los Estados U nidos de Norteamérica número 5,225,539, el contenido de la cual está incorporado en la presente mediante referencia. Se pueden obtener anticuerpos de suero ani mal o, en el caso de anticuerpos monoclonales o fragmentos de los mismos, produci r el cultivo celular. Se puede usar tecnología de ADN recombinante para producir los anticuerpos de acuerdo con el procedimiento establecido, incluyendo procedimientos en cultivo de bacterias o preferiblemente cultivo de células de mamífero. El sistema de cultivo celular seleccionado de preferencia secreta el producto del anticuerpo. En otra modalidad, un proceso para la producción de un anticuerpo descrito en la presente incluye cultivar un anfitrión, por ejemplo, E. coli o una célula de mamífero, que ha sido transformada con un vector híbrido. El vector incluye uno o más casetes de expresión que contienen un promotor operativamente enlazado a una primera secuencia de ADN que codifica un péptido de señal enlazado en el marco de lectura apropiado a una segunda secuencia de ADN que codifica la proteína del anticuerpo. La proteína del anticuerpo se recolecta entonces y se aisla. Opcionalmente, el cásete de expresión puede incluir un promotor operativamente enlazado a secuencias de ADN policistrónicas, por ejemplo bicistrónicas, que codifican proteínas de anticuerpos, cada una individualmente operativamente enlazado a un péptido de señal en el marco de lectura apropiado. La multiplicación de células de hibridoma o de células anfitrionas de mamífero in vitro se lleva a cabo en un medio de cultivo conveniente, el cual incluye el medio de cultivo estándar acostumbrado (tal como, por ejemplo, Medio Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM) o medio RPMI 1640), opcionalmente rellenado por un suero de mamífero (por ejemplo, suero de becerro fetal) , o con elementos en traza y suplementos que sostienen el crecimiento (por ejemplo , células al imentadoras tales como cél ulas de exudado peritoneal de ratón normal , células de bazo, macrófagos de médula ósea, 2-am inoetanol, insulina, transferrina, lipoproteína de baja densidad, ácido oleico, o sim ilares) . La multipl icación de las células anfitrionas que son células bacterianas o cél ulas de levadura igualmente se lleva a cabo en un medio de cultivo conveniente conocido en la técnica. Por ejemplo, para un medio de cultivo conveniente para bacterias se incluye el medio LE , NZCYM , NZYM , NZM , Terrific Broth , SOB , SOC, 2 x YT, o Medio Mínimo M9. Para levadura, los medios de cultivo convenientes incl uyen medio YPD , YEPD, Medio M ínimo, o Medio de Dropout Mínimo Completo. La producción in vitro proporciona preparaciones de anticuerpos relativamente puras y permite la producción a escala para dar grandes cantidades de los anticuerpos deseados . Las técnicas para el cultivo de células bacterianas, levaduras, cultivo de cél ulas de vegetales, o de mamífero son conocidas en la técnica e incluyen el cultivo en suspe nsión homogénea (por ejemplo, en un reactor aéreo o en un reactor de agitación continua) , y cu ltivo celular inmovilizado o atrapado (por ejemplo, en fibras huecas , microcápsulas , o microcuentas de agarosa o cartuchos de cerámica) .

También se pueden obtener grandes cantidades de los anticuerpos deseados multiplicando las células de mam ífero en vivo. Para este fin , las células de hibridoma que producen los anticuerpos deseados son inyectadas en mamíferos histocompatibles para causar el crecimiento de tumores que producen anticuerpos. Opcionalmente, los animales son cebados con un hidrocarburo, aceites minerales especialmente tales como pristano (tetrametil-pentadecano), antes de la inyección. Después de una a tres semanas, se aislan los anticuerpos de los fluidos corporales de esos mamíferos. Por ejemplo, células de hibridoma obtenidas mediante la fusión de células de mieloma con células de bazo que producen anticuerpos de ratones Balb/c, o células transfectadas derivadas de la línea celular de hibridoma Sp2/0 que producen los anticuerpos deseados son inyectados intraperitonealmente en ratones Balb/c opcionalmente tratados previamente con pristano. Después de una o dos semanas, se toma el fluido ascítico de los animales. Las anteriores, y otras, técnicas se discuten en, Kohler y Milstein, (1975) Nature 256:495-497; patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 4,376,110; Harlow y Lañe, Antibodies: a Laboratory Manual, (1988) Cold Spring Harbor, las descripciones de las cuales se incorporan en la presente mediante referencia. Las técnicas para la preparación de moléculas de anticuerpos recombinantes se describen en las referencia anteriores y también en, por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO 97/08320; la patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 5,427,908; patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 5,508,717; Smith, 1985, Science, Vol. 225, pp 1315-1317; Parmley y Smith, 1988, Gene 73, pp 305-318; De La Cruz y colaboradores, 1988, Journal of Biological Chemistry, 263 pp 431 8- 4322 ; patente de los Estados U nidos de Norteamérica número 5,403,484 ; la patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 5223409; la solicitud de patente internacional WO 88/06630; la solicitud de patente internacional WO 92/1 5679; la patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 5780279; la patente de los Estados U nidos de Norteamérica número 5571698; la patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 60401 36; Davis y colaboradores, 1 999, Cáncer Metástasis Rev. , 1 8(4) :421 -5; Taylor, y colaboradores , N ucleic Acids Research 20 (1 992) : 6287-6295 ; Tomizuka y colaboradores , Proc. Nati . Academy of Sciences USA 97(2) (2000) : 722-727. Los contenidos de todas estas referencias se incorporan en la presente mediante referencia. Los sobrenadantes de cultivo celular son seleccionados para los anticuerpos deseados de preferencia mediante teñido inmunofluorescente de las cél ulas positivas para C D200, mediante blot inmune, mediante un inmunoensayo de enzima, por ejemplo un ensayo de emparedado o un ensayo puntual , o u n radioinmunoensayo . Para el aislamiento de los anticuerpos , las inmu noglobu linas en los sobrenadantes del cultivo o en el fluido ascítico se pueden concentrar, por ejemplo mediante precipitación con sulfato de ! amonio, diálisis contra material higroscópico tal como polietilenglicol , filtración a través de membranas selectivas, o similares. Si es necesario y/o deseado , los anticuerpos se purifican mediante los métodos de cromatograf ía acostumbrados, por ejemplo filtración en gel , cromatografía por intercambio de iones , cromatograf ía sobre D EAE-celulosa y/o cromatog raf ía por ( i nmuno-)afinidad , por ejemplo cromatograf ía por afinidad con u no o más polipéptidos de superficie derivados de una l ínea de células positivas para CD200, o con proteína A o G . Otra modalidad proporciona un proceso para la preparación de una línea de células bacterianas que secreta anticuerpos dirigidos contra CD200 en un mam ífero conveniente. Por ejemplo un conejo es inmunizado con muestras reunidas de tejido o células positivas para CD200 o polipéptido CD200 o fragmentos del mismo . Se construye una genoteca de despliegue de fagos producida a partir del conejo i nm unizado y se panea para seleccionar los anticuerpos deseados de acue rdo con métodos muy conocidos en la técnica (tales como, por ejemplo , los métodos descritos en las distintas referencias incorporadas en la presente mediante referencia) . También se describen las células de hibridoma que secretan los anticuerpos monoclonales . Las células de hibridoma preferidas son genéticamente estables, secretan anticuerpos monoclonales descritos en la presente de la especificidad deseada, y se pueden activar a partir de cultivos en congelación profunda mediante descongelamiento y reclonación . En otra modalidad , se proporciona un proceso para la preparación de una línea de cél ulas de hibridoma que secretan anticuerpos monoclonales contra CD200. En este proceso, u n mam ífero conveniente, por ejemplo un ratón Balb/c, se inmuniza con uno o más polipéptidos o fragmentos antigénicos de CD200 o con uno o más polipéptidos o f ragmentos antigénicos derivados de una célula positiva para CD200, la célula positiva para CD200 misma, o un veh ículo antigénico que contiene un polipéptido pu rificado como se describe . Las células que producen anticuerpos de mamífero inmunizado se cultivan brevemente en cultivo o se fusionan con células de una l ínea celular de mieloma conveniente. Se clonan las células híbridas obtenidas en la fusión , y se seleccionan los clones de células que secretan los anticuerpos deseados. Por ejemplo, las células de bazo de ratones Balb/c inmunizados con una línea celular de Leucemia Linfocítica Crónica positiva para CD200 (CLL) se fusionan con células de la l ínea de células de mieloma PAI o la l ínea de célula de mieloma Sp2/0-Ag 1 4. Las células h íbridas obtenidas entonces son seleccionadas por secreción de los anticuerpos deseados y se clonan las células de hibridoma positivas . Se prefiere un proceso para la preparación de una línea celular de hibridoma, caracterizado porque los ratones Balb/c se inmunizan inyectando subcutáneamente y/o intraperitonealmente entre 1 O6 y 1 07 células de una l ínea celular positiva para CD200 varias veces , por ejemplo de cuatro a seis veces, durante varios meses , por ejemplo entre dos y cuatro meses. Las células de bazo de los ratones inmunizados se toman de dos a cuatro días después de la última inyección y se fusionan con células de la l ínea celular de mieloma PAI en presencia de un promotor de fusión , de preferencia polietilenglicol . Preferiblemente , las células de mieloma se fusionan con un exceso de tres a vei nte veces de células de bazo de los ratones inmunizados, en una solución q ue contiene aproximadamente de 30 por ciento a aproximadamente 50 por ciento de polietilenglicol de un peso molecular alrededor de 4000. Después de la fusión , las células se expanden en un medio de cultivo conveniente como se describe anteriormente en la presente, se suplementa con un medio de selección , por ejemplo medio HAT, a intervalos regulares con el fin de prevenir que la célula de mieloma normales hagan crecer demasiado la cél ula de hibridoma deseada. Los anticuerpos y fragmentos de los mismos pueden ser "quiméricos". Los anticuerpos quiméricos y los fragmentos que enlazan antígeno de los mismos comprenden porciones de dos o más especies diferentes (por ejemplo, ratón y humano) . Los anticuerpos quiméricos se pueden produci r con regiones variables de ratón de la especificidad deseada empalmados en segmentos de genes de dominio constante humano (por ejemplo, la patente de los Estados U nidos de Norteamérica número 4,81 6,567) . De esta manera, se pueden modificar anticuerpos no humanos para hacerlos más conveniente para la aplicación cl ínica hu mana . Los anticuerpos monoclonales de la presente descripción incluyen formas " humanizadas" de los anticuerpos no humanos (es decir, de ratón) . Los anticuerpos monoclonales de injerto CD R son particularmente útiles como agentes terapéuticos para humanos debido a que no desaparecen de la circulación tan rápidamente como los anticuerpos de ratón y no provocan típicamente una reacción inmune adversa. En general , un anticuerpo h umanizado tiene uno o más residuos de aminoácidos introducidos en él a parti r de una fuente no humana. Estos residuos de aminoácidos no humanos frecuentemente se conocen como residuos de "importación" , que típicamente se toman de un dominio variable de "importación". Los métodos para preparar anticuerpos humanizados generalmente son muy conocidos en la técnica. Por ejemplo, la humanización esencialmente se puede realizar siguiendo el método de Wi nter y colaboradores (Jones y colaboradores, N ature 321 : 522-525 ( 1 986) ; Reichmann y colaboradores , Nature, 332:323-327 ( 1 988) ; Verheoeyen y colaboradores, Science, 239: 1 534-1 536 ( 1988)) , sustituyendo secuencias de CD R o CDRs de roedores en las secuencias correspondientes de un anticuerpo humano. También véase Staelens y colaboradores 2006 Mol Immunol 43: 1 243- 1 257. En modalidades particulares, las formas humanizadas de anticuerpos no humanos (por ejemplo , de ratón) son anticuerpos humanos (anticuerpo receptor) en los cuales residuos de una región hipervariable (CDR) del anticuerpo receptor son reemplazados por residuos de una región hipervariable de la especie no humana (anticuerpo donante) tal como un ratón , rata, conejo, o pri mate no humano que tiene la especificidad, afi nidad , y capacidad de enlace deseados. En algunos casos, los residuos en la región de estructura de la inm unoglobulina humana tam bién son reemplazados por residuos no humanos correspondientes (las llamadas "retromutaciones") . Además, se pueden usar genotecas de despliegue de fagos para variar los aminoácidos en posiciones elegidas dentro de la secuencia del anticuerpo. Las propiedades de un anticuerpo humanizado también son afectadas por la elección de la estructu ra humana. Además, se pueden modificar los anticuerpos humanizados y quimerizados para que comprendan residuos que no se encuentran en el anticuerpo receptor o en el anticuerpo donante con el fin de mejorar adicionalmente las propiedades del anticuerpo, tales como, por ejemplo, la afinidad o la función efectora. Los anticuerpos completamente humanos también se proporcionan en la descripción . El término "anticuerpo hu mano" incluye a los anticuerpos que tienen regiones variable y constante (si se presenta) derivadas de secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal humana. Los anticuerpos humanos pueden incluir residuos de aminoácidos no codificados por las secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal humana (por ejemplo, las mutaciones introducidas por mutaciones aleatorias o específicas del sitio in vitro o mediante mutación somática in vivo) . Sin embargo, el término "anticuerpo humano" no incluye a los anticuerpos en los cuales las secuencias de C DR derivadas de la l ínea germinal de otra especie de mam ífero, tal como un ratón, han sido injertadas en las secuencias de la estructu ra hu mana (es decir, anticu erpos humanizados) . Los anticuerpos com pletamente humanos o humanos se pueden derivar de ratones transgénicos que llevan genes de anticuerpos humanos (llevando los exones constantes (C) , de unión (J) , diversidad ( D) , variable(V)) o de células humanas . Por ejemplo, ahora es posible producir ani males transgénicos (por ejemplo, ratones) que son capaces , después de la inm unización , de p roduci r un repertorio completo de anticuerpos humanos en la ausencia de producción de inmunoglobulina endógena (véase, por ejemplo, Jakobovits y colaboradores, PNAS, 90:2551 ( 1993) ; Jakobovits y colaboradores , Nature, 362 :255-258 (1993) ; Bruggermann y colaboradores, Year ¡n Immuno. , 7:33 ( 1 993) ; y Duchosal y colaboradores, Nature 355:258 ( 1 992) . Se puede diseñar genéticamente u na cepa de ratones transgénicos que contenga secuencias de genes a partir de genes de i nmunoglobulina h umana no rearreglados. Las secuencias humanas pueden codificar tanto para cadenas pesadas como ligeras de anticuerpos humanos y funcionarían correctamente en los ratones , suf riendo un rearreglo para proporcionar un repertorio de anticuerpos amplio semejante al de los humanos . Los ratones transgénicos se pueden i nmunizar con la proteína objetivo (por ejemplo, CD200, fragmentos de la misma, o células que expresan CD200) para crear un arreglo diverso de anticuerpos específicos y su AR N codificante. Los ácidos nucleicos que codifican los componentes de la cadena de anticuerpo de estos anticuerpos entonces se pueden clonar a partir del animal en un vector de despliegue. Típicamente, poblaciones separadas de ácidos nucleicos que codifican secuencias de cadenas pesada y ligera se clonan , y las poblaciones separadas se recombinan sobre inserción en el vector, de manera que cualquier copia dada del vector recibe una combinación aleatoria de una cadena pesada y una cadena ligera. El vector se diseña para expresar cadenas de anticuerpos de manera que puedan ensamblarse y desplegarse sobre la superficie externa de un paquete de despliegue que contiene el vector. Por ejemplo, se pueden expresar cadenas de anticuerpos como proteínas de fusión con una proteína de recubrimiento de fago a partir de la superficie externa del fago. Después de eso, se pueden seleccionar paquetes de despliegue para el despliegue de anticuerpos que se enlazan a un objetivo. Además, se pueden derivar anticuerpos humanos de las genotecas de despliegue de fagos (Hoogenboom y colaboradores, J. Mol Biol, 227:381 (1991); Marks y colaboradores, J. Mol. Biol., 222:581-597 (1991); Vaughan y colaboradores, Nature Biotech 14:309 (1996)). Se pueden crear bibliotecas de fagos sintéticos las cuales usan combinaciones al azar de regiones V de anticuerpos humanos sintéticos. Mediante la selección de antígenos, se pueden hacer anticuerpos completamente humanos en el cual las regiones V sean de naturaleza muy parecida a la humana. Véanse las patentes de los Estados Unidos de Norteamérica números 6,794,132, 6,680,209, 4,634,666, y Ostberg y colaboradores (1983), Hybridoma 2:361-367, los contenidos de las cuales se incorporan mediante referencia. Para la generación de anticuerpos humanos, también véase Méndez y colaboradores Nature Genetics 15:146-156 (1997), Green y Jakobovits J. Exp. Med. 188:483-495 (1998), las descripciones de las cuales se incorporan mediante la presente mediante referencia. Los anticuerpos humanos se comentan adicionalmente y se delinean en las patentes de los Estados Unidos de Norteamérica números 5,939,598 y 6,673,986. También véanse las patentes de los Estados Unidos de Norteamérica números 6,114,598, 6,075,181, y 6,162,963, todas presentadas el 5 de junio de 1995. También véase la patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 6,150,584, presentada el 2 de octubre de 1996 y las patentes de los Estados Unidos de Norteamérica números 6,713,610 y 6,657,103 así como las solicitudes de patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 10/421,011 (US 2003-0229905 Al), 10/455,013 (US 2004-0010810 Al), 10/627,250 (US 2004-0093622 Al), 10/656,623 (US 2006-0040363 Al), 10/658,521 (US 2005-0054055 Al), 10/917,703 (US 2005-0076395 Al) y 10/978,297 (US 2005-0287630 Al). Véase también la publicación internacional PCT/US93/06926 presentada el 23 de julio de 1993, la patente europea número EP 0 463 151 B1, el otorgamiento publicado el 12 de junio de 1996, la solicitud de patente internacional número WO 94/02602, publicada el 3 de febrero de 1994, la solicitud de patente internacional número WO 96/34096, publicada el 31 de octubre de 1996, y la número WO 98/24893, publicada el 11 de junio de 1998. Las descripciones de cada una de las patentes anteriormente mencionadas, solicitudes y referencias se incorporan mediante la presente por referencia por entero. En un enfoque alternativo, otros, incluyendo GenPharm International, Inc., han utilizado un enfoque de "minilocus". En el enfoque minilocus, un lugar de inmunoglobulina Ig exógena se imita a través de la inclusión de pedazos (genes individuales) del lugar Ig. De este modo, uno o más genes de VH, uno o más genes de DH, uno o más genes JH, una región constante mu, y una segunda región constante (de preferencia una región constante gamma) se forman en una construcción para la inserción en un animal. Este enfoque se describe en la patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 5,545,807 para Surani y colaboradores y en las patentes de los Estados Unidos de Norteamérica números 5,545,806, 5,625,825, 5,625,126, 5,633,425, 5,661,016, 5,770,429, 5,789,650, y 5,814,318 cada una para Lonberg y Kay, la patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 5,591,669 para Krimpenfort y Bems, las patentes de los Estados Unidos de Norteamérica números 5,612,205, 5,721,367, 5,789,215 para Berns y colaboradores, y la patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 5,643,763 para Choi y Dunn, y GenPharm International. También véanse las patentes de los Estados Unidos de Norteamérica números 5,569,825, 5,877,397, 6,300,129, 5,874,299, 6,255,458, y 7,041,871, las descripciones de las cuales se incorporan mediante la presente por referencia. También véase la patente europea número 0 546 073 B1, las solicitudes de patente internacional números WO 92/03918, WO 92/22645, WO 92/22647, WO 92/22670, WO 93/12227, WO 94/00569, WO 94/25585, WO 96/14436, WO 97/13852, y WO 98/24884, las descripciones de las cuales se incorporan en la presente por referencia. Véase además Taylor y colaboradores (1992 Nuc. Acids. Res., 20: 6287), Chen y colaboradores (1993 Int. Immunol. 5: 647), Tuaillon y colaboradores (1993 PNAS U S A. 90: 3720-4), Choi y colaboradores, (1993 Nature Genetics 4: 117), Lonberg y colaboradores (1994 Nature 368: 856-859), Taylor y colaboradores (1994 International Immunology 6: 579-591), y Tuaillon y colaboradores (1995 J Immunol. 154: 6453-65), Fishwild y colaboradores (1996 Nature Biotechnology 14: 845), y Tuaillon y colaboradores (2000 Eur J Immunol. 10: 2998-3005), las descripciones de las cuales se incorporan mediante la presente por referencia por entero. En ciertas modalidades, se proporcionan anticuerpos anti-CD200 desinmunizados o fragmentos de enlace de antígeno de los mismos. Los anticuerpos desinmunizados o los fragmentos de enlace de antígeno de los mismos se pueden modificar para volver el anticuerpo o el fragmento de enlace de antígeno del mismo no inmunogénico, o menos inmunogénico, para una especie dada. La desinmunización se puede lograr modificando el anticuerpo o el fragmento de enlace de antígeno del mismo utilizando cualquiera de una variedad de técnicas conocidas para los expertos en la técnica (véase por ejemplo, las publicaciones internacionales PCT números WO 04/108158 y WO 00/34317). Por ejemplo, un anticuerpo o un fragmento de enlace de antígeno del mismo puede ser desinmunizado identificando los epítopes de células T potenciales y/o los epítopes de células B dentro de la secuencia de aminoácidos del anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno del mismo y removiendo uno o más epítopes de células T potenciales y/o epítopes de células B del anticuerpo o del fragmento de enlace de antígeno del mismo, por ejemplo, usando técnicas recombinantes. El anticuerpo modificado o el fragmento de enlace de antígeno del mismo opcionalmente puede entonces producirse y probarse para identificar anticuerpos o fragmentos de enlace de antígeno de los mismos que han retenido una o más actividades biológicas deseadas , tales como, por ejemplo, afi nidad de enlace, pero han reducido su inm unogenicidad . Los métodos para identificar epítopes de células T potenciales y/o epítopes de células B se pueden l levar a cabo usando técnicas conocidas en el cam po, tales como, por ejemplo, métodos computaciones (véase por ejemplo, la publicación internacional PCT número WO 02/069232) , técnicas in vitro o in silico, y ensayos biológicos o métodos f ísicos (tales como , por ejemplo, determinación del enlace de péptidos a moléculas MHC , determinación del enlace de complejos péptido . MHC con los receptores de células T de las especies para recibir el anticuerpo o el f ragmento de enlace de antígeno del mismo, probar la proteína o partes de péptidos de la misma usando animales transgénicos con las moléculas MH C de la especie para recibi r el anticuerpo o el fragmento de enlace de antígeno del mismo , o probar con animales transgénicos reconstituidos con células del sistema inmune de la especie para recibir el anticuerpo o el fragmento de enlace de antígeno del mismo, etcétera) . En varias modalidades , los anticuerpos anti-CD200 desinm unizados descritos en la presente incluyen fragmentos de enlace de antígeno desi nmunizado, Fab, Fv, scFv, Fab' y F(ab')2 ) anticuerpos monoclonales, anticuerpos muri nos , anticuerpos diseñados genéticamente (tales como, por ejemplo, quiméricos, de cadena simple, injertados con C DR , humanizados, anticuerpos completamente humanos, y anticuerpos seleccionados artificialmente) , anticuerpos sintéticos y anticuerpos semisintéticos . En otra modalidad, se producen ADN recombinante que comprende un inserto que codifica para un dominio de variable de cadena pesada y/o un dominio variable de cadena lige ra de anticuerpos di rigidos a CD200 o a la l ínea celular positiva para CD200. El térm ino ADN incluye codificar ADN de cadena simple, ADN de cadena doble que consiste en el ADN de codificación y de los ADN complementarios del mismo, o estos mismos ADNs (de cadena simple) complementarios. Además, el ADN que codifica un domi nio variable de cadena pesada y/o un dominio variable de cadena ligera de anticuerpos dirigidos a CD200 o a la l ínea celular positiva para CD200 puede ser ADN sintetizado enzimáticamente o qu ímicamente que tiene la secuencia de ADN auténtica que codifica para un dominio de variable de cadena pesada y/o para el dominio variable de cadena ligera, o u n mutante de los mismos. U n mutante del ADN auténtico es un ADN que codifica un dominio variable de cadena pesada y/o un dominio variable de cadena ligera de los anticuerpos antes mencionados en los cuales uno o más aminoácidos son suprimidos, insertados, o intercambiados con uno o más aminoácidos diferentes . De preferencia esta o estas modificaciones están fuera de los CD R del domin io variable de cadena pesada y/o del dominio variable de cadena ligera del anticuerpo en aplicaciones de optimización de la expresión y humanización. El término ADN mutante también abarca mutantes silenciosos en donde uno o más nucleótidos son reemplazados por otros nucleótidos con los nuevos codones que codifican para el mismo o los mismos aminoácidos. El término secuencia mutante también incluye una secuencia degenerada. Las secuencias degeneradas se degeneran dentro del significado del código genético en que un n úmero no limitado de nucleótidos son reemplazados por otros nucleótidos sin dar como resultado un cambio en la secuencia de aminoácidos originalmente codificada. Estas secuencias degeneradas pueden ser útiles debido a sus sitios de restricción diferentes y/o f recuencia de codones particulares los cuales son preferidos por el anfitrión específico, particularmente E. coli, para obtener u na expresión óptima del dominio variable murino de cadena pesada y/o un dominio variable murino de cadena ligera.

El térm ino mutante pretende incluir un mutante de ADN obtenido mediante mutagénesis in vitro del ADN auténtico de conformidad con los métodos conocidos en la técnica. Para el ensamble de las moléculas de i nmunoglobulina tetraméricas completas y la expresión de anticuerpos quiméricos , los insertos de ADN recombinante que codifican para dominios variables de cadena ligera se fusionan con los ADN correspondientes que codifican para los dominios constantes de cadena pesada y ligera, luego se transfieren hacia cél ulas anfitrionas apropiadas , por ejemplo después de la incorporación en vectores h íbridos . Los ADN recombinantes incluyen un inserto que codifica para u n dominio variable murino de cadena pesada de un anticuerpo dirigido a CD200 o a una l ínea cel ular positiva para CD200 fusionado a un dominio constante humano IgG, por ejemplo ?1 , ?2, ?3, o ?4; en particular se pueden usar las modalidades ?1 , o ?4. También se proporcionan los ADNs recombinantes que incluyen un inserto que codifica para un dominio variable murino de cadena ligera de un anticuerpo di rigido a la l ínea cel ular descrito en la presente fusionados a un dominio constante humano ic o l, preferiblemente ?.

Otra modalidad se refiere a ADNs recombinantes que codifican para un polipéptido recom bi nante en donde el dominio variable de cadena pesada y el dominio variable de cadena ligera están enlazados por medio de un grupo espaciador, que opcionalmente comprende una secuencia de señal que facilita el procesamiento del anticuerpo en la célula anfitriona y/o una secuencia de ADN que codifica un péptido que facilita la purificación del anticuerpo y/o un sitio de depuración y/o un espaciador de péptido y/o un agente . El ADN que codifica para un agente pretende ser un ADN que codifica para el agente útil en aplicaciones de diagnóstico o terapéuticas. De este modo, las moléculas de agente que son toxinas o enzimas, especialmente enzimas capaces de catal izar la activación de profármacos, están particularmente indicadas. El AD N que codifica un agente así tiene la secuencia de una enzima q ue se presenta natural mente o toxina que codifica ADN , o un mutante de las m ismas , y se puede preparar mediante métodos m uy conocidos en la técnica. De conformidad con lo anterior, los anticuerpos monoclonales o fragmentos de enlace de antígeno de la descripción pueden ser anticuerpos desnudos o f ragmentos de enlace a antígeno que no se conjugan con otros agentes, por ejemplo, un agente terapéutico o una etiqueta detectable . De manera alternativa, el anticuerpo monoclonal o el fragmento de enlace de antígeno se puede conjugar a un agente tal como, por ejemplo, un agente citotóxico, una molécula pequeña, una hormona, una enzima, un factor de crecimiento, una citocina, una ribozima, un peptidomimético, un producto qu ímico, un profármaco, una molécula de ácido nucleico que incluye secuencias de codificación (tales como antisentido, iARN , construcciones que se dirigen al gen , etcétera) , o una etiqueta detectabl e (por ejemplo, un agente que contrasta con RMN o rayos X, molécula fluorescente, etcétera) . En ciertas modalidades, un polipéptido anti-CD200 o un f ragmento de enlace de antígeno (por ejemplo, Fab , Fv, scFv de cadena simple , Fab' y F(ab')2) se enlaza a una molécula que aumenta la vida media del polipéptido o del fragmento de enlace a antígeno. Las molécu las que se pueden enlazar al polipéptido anti-CD200 o f ragmento de enlace de antígeno incluyen pero no se limitan a proteínas del suero incl uyendo albúmi na, polipéptidos, otras proteínas o domi nios de proteína, y PEG. Varios sistemas de vectores posibles están disponibles para la expresión de genes de cadena pesada y de cadena ligera clonada en células de mamífero. Una clase de vectores depende de la integración de las secuencias del gen deseado en el genoma de la célula anfitriona. Las células que tienen ADN establemente integrado se pueden seleccionar introduciendo simultáneamente genes de resistencia a fármacos tales como gpt de E. coli (Mulligan, R. C. y Berg, P., Proc. Nati. Acad. Sel., USA, 78: 2072 (1981)) o Tn5 neo (Southern, P. J. y Berg, P., J. Mol. Appl. Genet., 1: 327 (1982)). El gen marcador seleccionable puede ya sea ser enlazado a las secuencias del gen de ADN que se va a expresar, o introducir en la misma célula mediante cotransfección (Wigler, M. y colaboradores, Cell, 16: 77 (1979)). Una segunda clase de vectores utiliza elementos de ADN que confieren capacidades de réplica autónomamente a un plásmido extracromosomal. Estos vectores se pueden derivar de virus animales, tales como papilomavirus bovino (Sarver, N. y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci., USA, 79: 7147 (1982)), virus de polioma (Deans, R. J. y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci., USA, 81: 1292 (1984)), o virus SV40 (Lusky, M. y Botchan, M., Nature, 293: 79 (1981)). Ya que un ADNc de inmunoglobulina está compuesto solamente de secuencias que representan el ARNm maduro que codifica una proteína de anticuerpo, se requieren elementos de expresión de gen adicionales que regulen la trascripción del gen y procesen el ARN para la síntesis del ARNm de inmunoglobulina. Estos elementos pueden incluir señales de empalme, promotores de trascripción, incluyendo promotores inducibles, mejoradores, y señales de terminación. Los vectores de expresión del ADNc que incorporan estos elementos incluyen los descritos por Okayama, H. y Berg, P., Mol. Cell Biol., 3: 280 (1983); Cepko, C. L. y colaboradores, Cell, 37: 1053 (1984); y aufman, R. J., Proc. Nati Acad. Sci., USA, 82: 689 (1985). En ciertas modalidades, un anticuerpo anti-CD200 puede ser un anticuerpo de bloqueo o de no bloqueo. Como se usa en la presente, un anticuerpo de bloqueo es uno que bloquea la interacción entre CD200 y CD200R. Un anticuerpo de no bloqueo enlaza y/o interactúa con CD200 pero no bloquea su interacción con CD200R. De este modo en ciertas modalidades, un anticuerpo anti-CD200 es ya sea un anticuerpo murino, quimérico, humanizado, humano o desinmunizado de bloqueo o de no bloqueo. II. Antagonistas de CD200 con funciones efectoras alteradas Los antagonistas de CD200 se pueden alterar por efectos aumentados o disminuidos en relación con el antagonista original o progenitor. Por ejemplo, un antagonista que enlaza CD200 puede provocar funciones secundarias que siguen al enlace al CD200 y, en algunos casos, inhibir la interacción de CD200:CD200R. Por ejemplo, un antagonista puede contener sitios de enlace adicionales para otros ligandos, incluyendo receptores o proteínas extracelulares. El enlace a estos otros ligandos puede disparar otros eventos , tales como la atracción o el reclutamiento de otras cél ulas y la activación de distintos eventos incluyendo la muerte celular. De este modo en diversos aspectos, la presente descripción se relaciona con los antagonistas de CD200 que provocan funciones secundarias alteradas (o funciones efectoras como se menciona más adelante) . En ciertas modalidades , los antagonistas CD200 con fu nciones secundarias o efectoras exhi ben funciones no secundarias o efectoras aumentadas, dismi nuidas , y además pueden o no bloquear la interacción de CD200:CD200 R. En modalidades particulares , el antagonista de CD200 con función o funciones secundarias o efectoras alteradas es un anticuerpo anti-CD200. A) Funciones efectoras La interacción de los anticuerpos y de los complejos anticuerpos-antígeno con las células del sistema inmu ne afecta una variedad de respuestas , referidas en la presente, como fu nciones efectoras. Las funciones efectoras de ejemplo incluyen enlace con el receptor Fe, fagocitosis, regulación descendente de los receptores de la superficie celular (por ejemplo receptor de células B; BCR) , etcétera. Otras funciones efectoras incluyen ADCC, mediante la cual los anticuerpos se enlazan a los receptores Fe en unas células eliminadoras natu rales (N K) o macrófagos que conducen a la muerte celular, y CDC , que es una muerte celular inducida vía la activación de la cascada de complemento (revisada en Daeron , Annu. Rev. Immu nol . 1 5:203-234 ( 1 997) ; Ward y Ghetie , Therapeutic I mmunol . 2:77-94 ( 1 995) ; y Ravetch y Kinet, Annu . Rev. Immunol . 9:457-492 ( 1 991 )) . Estas funciones efectoras generalmente requieren que la región Fe se combine con un dominio de enlace (por ejemplo , u n dominio variable de anticuerpo) y se puede valora r util izando distintas pruebas como se describe en la presente, por ejemplo . Varias funciones efectoras de anticuerpo, incluyendo ADCC , son mediadas por los receptores Fe (FcRs) , que enlazan la región Fe de un anticuerpo. En la ADCC, las células NK o los macrófagos enlazan a la región Fe del complejo de anticuerpo y promueven la lisis de la célula objetivo. La reticulación de FcRs en las células N K dispara la citotoxicidad mediada por perforina/granzima, mi entras que en los macrófagos esta reticulación promueve la liberación de mediadores tales como óxido nítrico (NO) , TNF-a, y especies de oxígeno reactivo . Para las células objetivo positivas para CD200, un anticuerpo anti-C D200 se enlaza a la célula objetivo y la región Fe dirige la función efectora a la célula objetivo . La afinidad de u n anticuerpo para una FcR particular, y por lo tanto la actividad efectora mediada por el anticuerpo, se puede modular alterando la secuencia de aminoácidos y/o las modificaciones post-traducción de la región constante y/o Fe del anticuerpo. Los FcRs se definen por su especificidad por los isotipos de inmunoglobulina; los receptores Fe para los anticuerpos de IgG se conocen como FcyR , para IgE como FceR , para IgA como FcaR y así sucesivamente . Tres subclases de FcyR se han identificado : FcyR I (CD64) , FcyRI I (CD32) y FcyRI I I (CD 1 6) . Debido a que cada subclase de FcyR está codificada por dos o tres genes, la división de ARN alternativa conduce a múltiples trascripciones, existe una diversidad amplia en isoformas de FcyR. Los tres genes que codifican la subclase FcyRI (FcyRIA, FcyRIB y FcyRIC) se enraciman en la región 1q21.1 del brazo largo del cromosoma 1; los genes que codifican las isoformas FcyRIl (FcyRIIA, FcyRIIB y FcyRIIC) y los dos genes que codifican FcyR 111 (FcyRIIIA y FcyRIIIB) todos se enraciman en la región Iq22. Estos subtipos de FcR diferentes se expresan sobre diferentes tipos de células (revisado en Ravetch y Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)). Por ejemplo, en humanos, FCYRIIIB se encuentra únicamente en neutrófilos, mientras que FcyRIIIA se encuentra en macrófagos, monocitos, células eliminadoras naturales (NK), y subpoblaciones de células T. Notablemente, FcyRUIA es el único FcR presente en las células eliminadoras naturales NK, uno de los tipos de células implicados en la ADCC. FcyRI, FcyRIl y FcyRIII son receptores de la superfamilia de inmunoglobulina (IgSF); FcyRI tiene tres dominios IgSF en su dominio extraceiular, mientras que FcyRIl y FcyRIII tienen solamente dos dominios IgSF en sus dominios extracelulares. Otro tipo de receptor Fe es el receptor Fe neonatal (FcRn). FcRn es estructuralmente similar al complejo de histocompatibilidad mayor (MHC) y consiste en una cadena a no covalentemente enlazada a la microglobulina ß2. El sitio de enlace de los anticuerpos humano y murino para Fcyfí previamente se ha mapeado en la conocida "región de articulación interior" que consiste en los residuos 233-239 (índice EL) de numeración como en Kabat y colabores, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)). Woof y colaboradores, Molec. Immunol. 23:319-330 (1986); Duncan y colaboradores, Nature 332:563 (1988); Canfield y Morrison, J. Exp. Med. 173: 1483-1491 (1991) ; Chappel y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci USA 88:9036-9040 (1991). De los residuos 233-239, se han citado P238 y S239 como los que posiblemente están involucrados en el enlace. Otras áreas citadas previamente posiblemente involucradas en enlazarse a FcyR son: G316-K338 (IgG humano) para FcyRI humanas (mediante comparación de secuencia solamente; no se evaluaron mutantes de sustitución) (Woof y colaboradores Molec Immunol. 23:319-330,(1986)); K274-R301 ( IgG I humana) para FcyRIII humano (basado en péptidos) (Sarmay y colaboradores Molec. Immunol. 21:43-51 (1984)); Y407-R416 (IgG humana) para FcyRIII humano (basado en péptidos) (Gergely y colaboradores Biochem. Soc. Trans. 12:739-743 (1984)); así como N297 y E318 (lgG2b murino) para FcyRIl murino (Lund y colaboradores, Molec. Immunol., 29:53-59 (1992) ). Las células efectoras humanas son leucocitos que expresan una o más FcRs y realizan funciones efectoras. En ciertas modalidades, las células expresan al menos RcyRIII y realizan la función efectora ADCC. Los ejemplos de leucocitos humanos que median ADCC incluyen las células mononucleares de la sangre periférica (PBMC), células eliminadoras naturales (NK), monocitos, células T citotóxicas y neutrófilos. Las células efectoras se pueden aislar a partir de una fuente natural de las mismas, por ejemplo, a partir de sangre o de PBMC. En la CDC, el complejo de anticuerpo-antígeno enlaza el complemento, dando como resultado la activación de la cascada de complemento y la generación del complejo de ataque a la membrana. La activación de la senda de complemento clásica se inicia mediante el enlace del primer componente del sistema de complemento (C1q) con los anticuerpos (de la subclase adecuada) los cuales se enlazan a su antígeno cognado; de este modo la activación de la cascada de complemento se regula en parte por la afinidad del enlace de la inmunoglobulina con la proteína C1q. C1q y dos proteasas de serina, C1r y C1s, son el complejo C1, el primer componente de la senda CDC. C1q es una molécula hexavalente con un peso molecular de aproximadamente 460,000 y una estructura en la cual seis "tallos" colagenosos se conectan con seis regiones de cabeza globular. Burton y Woof, Advances in Immunol- 51:1-84 (1992). Para activar la cascada de complemento, es necesario que C1q enlace al menos dos moléculas de I gG 1 , lgG2, o lgG3, pero sólo una molécula de IgM, unida al objetivo antigénico (Ward y Ghetie, Thérapeutic Immunology 2:77-94 (1995) p. 80). Para valorar la activación del complemento, se puede realizar un ensayo de CDC, por ejemplo como se describe en Gazzano-Santoro y colaboradores, J. Immunol. Methods 202: 163 (1996). Se ha propuesto que varios residuos de la molécula de IgG están involucrados en enlazarse con C1q incluyendo los residuos Glu318, Lys320 y Lys322 en el dominio CH2, el residuo de aminoácidos 331 localizado en una vuelta muy cercana a la misma cadena beta, los residuos Lys235 y Gly237 localizados en la región de articulación inferior, y los residuos 231 a 238 localizados en la región terminal N del dominio CH2 (véase por ejemplo Xu y colaboradores, J. Immunol. 150: 152A (Abstract) (1993), la solicitud de patente internacional número WO 94/29351; Tao y colaboradores, J. Exp. Med., 178:661-667 (1993); Brekke y colaboradores, Eur. J. Immunol, 24:2542-47 (1994); Burton y colaboradores; Nature, 288:338-344 (1980); Duncan y Winter, Nature 332:738-40 (1988); la patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 5,648,260, y la patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 5,624,821). Se ha propuesto además que la capacidad de IgG para enlazar C1q y activar la cascada de complemento también depende de la presencia, ausencia o la modificación de la fracción de carbohidratos colocada entre los dos dominios CH2 (que normalmente se ancla en Asn297) (Ward y Ghetie, Therapeutic Immunology 2:77-94 (1995). En ciertas modalidades, se puede modificar uno o más de estos residuos, sustituir o remover o uno o más residuos de aminoácidos se pueden insertar para aumentar o disminuir la actividad CDC de los anticuerpos anti-CD200 proporcionados en la presente.

B) Anticuerpos anti-CD200 con función o funciones efectoras moduladas Las fu nciones efectoras que involucran la región constante del anticuerpo específico del objetivo se puede modular alterando las propiedades de la región constante o Fe. Las funciones efectoras alteradas incluyen, por ejemplo, una modulación de una o más de las siguientes actividades: ADCC , CDC , apoptosis, enlace a uno o más receptores Fe, y respuestas proinflamatorias . La modulación se refiere a un aumento, disminución , o eliminación de una actividad en comparación con la actividad de un segundo anticuerpo . En ciertas modalidades, el segundo anticuerpo es un anticuerpo con función efectora. El segundo anticuerpo puede ser un anticuerpo diseñado genéticamente o un anticuerpo que se presenta natu ralmente y se puede hacer referencia a él como un anticuerpo no variante, original , o progenitor. En modalidades particulares, la modulación incluye situaciones en las cuales una actividad se suprime o está completamente ausente. Además, en algunos casos , un anticuerpo no variante puede exhibir actividad de función efectora similar o equivalente a la actividad de los anticuerpos chC2aB7-hG 1 o h B7V3V2-hG 1 descritos en la presente. Igualmente, una región fu ncional o constante no variante de o Fe puede poseer una función efectora de un dominio constante natu ral o Fe; en algunos casos , la región constante o Fe de chC2aB7-hG 1 o hB7V3V2-hG 1 puede representar los dominios no variantes. Para los presentes propósitos, chC2aB7-hG 1 y hB7V3V2-hG 1 son las normas contra las cuales se comparan las actividades de otros anticuerpos , siendo la norma preferida hB7V3V2-hG 1 . U n variante de polipéptido con afinidad de enlace FcR alterada y/o actividad ADCC y/o actividad CDC alterada es un polipéptido que tiene actividad de enlace FcR y/o actividad ADCC y/o actividad CDC ya sea aumentada o dismi nuida en comparación con el pol ipéptido original o progenitor o con u n polipéptido que comprende una región Fe constante de secuencia original . U na variante de polipéptido que exhibe enlace aumentado a una Fc R enlaza al menos una FcR con mayor afinidad que el polipéptido progenitor. U n variante de polipéptido que exhibe en lace disminuido a una FcR enlaza al m enos un FcR con menor actividad que un polipéptido progenitor. Estos variantes exhibi rán enlaces disminuido a un FcR pueden poseer enlace menor o no apreciable a un FcR , por ejemplo, 0-20 por ciento de enlace para FcR en comparación con el nivel de enlace de una región constante o Fe de inmunoglobulina de secuencia o riginal con el FcR . Similarmente un variante de polipéptido que exhibe actividad ADCC y/o CDC alterada puede exhibir ya sea actividad ADCC y/o CDC aumentada o reducida en comparación con el polipéptido progenitor u original. U na variante de polipéptido que despliega ADCC y/o CDC reducida puede exhibi r actividad ADCC y/o CDC reducida o si n actividad como se m uestra en la presente po r ejemplo. En ciertas modalidades, el polipéptido progenitor u original y su variante son anticuerpos o fragmentos que enlazan antígeno. En modalidades particulares, este anticuerpo o fragmento que enlaza antígeno enlaza CD200 y puede o no bloquear la interacción CD200:CD200R . U na región Fe o constante de secuencia original comprende una secuencia de aminoácidos idéntica a la secuencia de aminoácidos de una región de cadena constante o Fe encontrada en la naturaleza. U na región constante o Fe variante o alterada comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de una región de cadena pesada de secuencia original en vi rtud de al menos una modificación, inserción, o supresión de aminoácidos, por ejemplo. En ciertas modalidades, la región constante variante o alterada tiene al menos una sustitución , inserción, y/o supresión de aminoácidos, en comparación con una región constante de la secuencia original o con la región constante de un polipéptido progenitor, por ejemplo, desde aproximadamente uno hasta aproximadamente cien sustituciones , inserciones, y/o supresiones de ami noácidos en una región constante de secuencia original o en la región constante del polipéptido progenitor. En algunas modalidades, la región constante variante o alterada en la presente poseerá al menos aproximadamente 70 por ciento de homolog ía (si militud) o identificación con una región constante de la secuencia original y/o con u na región constante de un polipéptido progenitor, y en algunos casos al menos aproximadamente 75 por ciento y en otros casos al menos aproximadamente 80 por ciento de homología o identificación con la misma, y en otras modalidades al menos aproximadamente 85 por ciento, 90 por ciento o 95 por ciento de homología o identificación con la misma. La región constante variante o alterada también puede contener una o más supresiones o inserciones de aminoácidos. Adicionalmente , la región constante variante puede contener una o más sustituciones , supresiones, o inserciones de aminoácidos que dan como resultado modificaciones post-traducción alterada, i ncluyendo, por ejemplo, un patrón de glicosilación alterado. Los anticuerpos anti-CD200 variantes como se describe actualmente se pueden codificar por una secuencia de ácido nucleico que codifica un polipéptido con una o más inserciones, supresiones, o sustituciones de aminoácidos en relación con la secuencia de polipéptido original o progenitor. Además, los anticuerpos variantes se pueden codificar por secuencia de ácido nucleico que hibridan bajo condiciones estrictas a una secuencia de ácido nucleico que codifica un anticuerpo anti-CD200 variante. Una variedad de condiciones se puede usar para detectar la hibridización , y lo estricto se determina principalmente por la etapa de lavado del ensayo de hibridización . En general las altas temperaturas y bajas concentraciones de sal dan una rigu rosidad mayor, mientras que las bajas temperaturas y las altas concentraciones de sal dan baja rigu rosidad . La hibridización de baja rigurosidad se logra lavando en , por ejemplo aproximadamente 2.0 x SSC a 50°C , y la alta rigurosidad se logra con aproximadamente 0.2 x SSC a 50°C . Los anticuerpos o fragmentos de enlace de antígeno de los mismos con funciones efectoras alteradas o sin funciones efectoras se pueden generar mediante el diseño genético o produciendo anticuerpos con regiones de cadena pesada o Fe , constante variantes ; la tecnología de ADN recombinante y/o el cu ltivo celu lar y las condiciones de expresión se pueden usar para producir anticuerpos con función y/o actividad alterada. Por ejemplo, se puede usar la tecnología de ADN recombinante para diseñar genéticamente u na o más sustituciones, supresiones, o inserciones de aminoácidos en regiones (tales como, por ejemplo, Fe o regiones constantes) que afectan la función del anticuerpo incluyendo las funciones efectoras . Alternativam ente, se pueden lograr cambios en las modificaciones post-traducción , tales como , por ejemplo los patrones de glicosilación, manipulando el cultivo celular y las condiciones de la expresión mediante los cuales se produce el anticuerpo. De conformidad con lo anterior, ciertos aspectos y métodos de la presente descripción se relacionan con los anticuerpos anti-C D200 con funcion es efectoras alteradas que comprenden uno o más de sustituciones, inserciones, y/o supresiones de aminoácidos. En ciertas modalidades, tales como un anticuerpo anti-CD200 variante exhibe fu nción efectora reducida o nula. En modalidades particulares, un anticuerpo variante comprende una construcción G2/G4 en l ugar del dominio G 1 (véanse las Figuras 1 0 , 1 1 , 1 2 , 1 3 , y 1 5, por ejemplo) . Además de cambiar el dominio G 1 con una construcción G2/G4 como se presenta en la présente , los anticuerpos anti-CD200 con función efectora reducida se pueden producir introduciendo otros tipos de cambios en la secuencia de aminoácidos de ci ertas regiones del anticuerpo. Estos cambios en la secuencia de aminoácidos incluyen pero no se limita n a la mutación Ala-Ala descrita por Bluestone y colaboradores (véase la solicitud de patente internacional número WO 94/28027 y la n úmero WO 98/47531 ; también véase Xu y colaboradores, 2000 Cell I mmunol 200; 1 6-26) . De este modo en ciertas modalidades, los anticuerpos anti-CD200 con mutaciones dentro de la región constante incl uyendo la m utación Ala-Ala se pueden usar para reducir o suprimi r la función efectora. De acuerdo con estas modalidades , la región constante de un anticuerpo anti-CD200 comprende una mutación a u na alanina en la posición 234 o una mutación a u na alanina en la posición 235. Adicionalmente, la región constante puede contener una mutación doble : una mutación a una alanina en la posición 234 y una segunda mutación a una alanina en la posición 235. En una modalidad, el anticuerpo anti-CD200 comprende una estructura lgG4, en donde la mutación Ala-Ala describiría una o unas mutaciones de fenilalanina a alani na en la posición 234 y/o u na mutación de leucina a alanina en la posición 235. En otra modalidad , el anticuerpo anti-CD200 comprende una estructu ra lgG 1 , en donde la m utación Ala-Ala describiría una o unas m utaciones de leucina a alanina en la posición 234 y/o una mutación de leucina a alanina en la posición 235. Un anticuerpo anti-CD200 alternativamente o adicionalmente puede llevar otras mutaciones, incluyendo la m utación puntual K322A en el dominio CH2 (Hezareh y colaboradores, 2001 J Virol. 75: 12161-8). Un anticuerpo con esta o estas mutaciones en la región constante además puede ser un anticuerpo de bloqueo o de no bloqueo. Los cambios dentro de la región de articulación también afectan las funciones efectoras. Por ejemplo, la supresión de la región de articulación puede reducir la afinidad para los receptores Fe y puede reducir la activación del complemento (Klein y colaboradores, 1981 PNAS USA 78: 524-528). La presente descripción por lo tanto también se relaciona con los anticuerpos con alteraciones en la región de articulación. En modalidades particulares, los anticuerpos anti-CD200 se pueden modificar para aumentar o inhibir la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC). La actividad CDC modulada se puede lograr introduciendo una o más sustituciones de aminoácidos, inserciones, o supresiones en una región Fe del anticuerpo (véase, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 6,194,551). Alternativamente o adicionalmente, el o los residuos de cisteína se pueden introducir en la región Fe, mediante lo cual se permite la formación del enlace disulfuro intercadena en esta región. El anticuerpo homodimérico de este modo generado se puede mejorar o reducir la capacidad de internalización y/o aumentar o disminuir la eliminación de la célula mediada por complemento. Véase Carón y colaboradores, J. Exp Med. 176:1191-1195 (1992) y Shopes, B. J. Immunol. 48:2918-2922 (1992), la solicitud de patente internacional número WO 99/51642, Duncan & Winter Nature 322: 738-40 (1988); patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 5,648,260; patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 5,624,821; y la solicitud de patente internacional número WO 94/29351. Los anticuerpos homodiméricos con actividad antitumor aumentada también se pueden preparar usando reticuladores heterobifuncionales como se describe en Wolff y colaboradores Cáncer Research 53:2560-2565 (1993). Alternativamente, un anticuerpo puede ser diseñado genéticamente que tenga regiones Fe duales y mediante esto pueda tener lisis de complemento aumentada y capacidades ADCC. Véase Stevenson y colaboradores Anti-Cancer Drug Design 3:219-230 (1989). Otro medio potencial de modular la función efectora de los anticuerpos incluye cambios en la glicosilación. Este tema recientemente ha sido revisado por Raju que resume la importancia propuesta de los oligosacáridos encontrados en las IgG humanas con el grado de función efectora (Raju, TS. BioProcess International Abril de 2003. 44-53). De conformidad con Wright y Morrison, la microheterogenicidad de los oligosacáridos de IgG humana puede afectar las funciones biológicas tales como la CDC y la ADCC, enlazando a varios receptores Fe, y enlazando a la proteína C1q (Wright A. & Morrison SL. TIBTECH 1997, 15 26-32). Está bien documentado que los patrones de glicosilación de los anticuerpos pueden diferir dependiendo de la célula de producción y las condiciones del cultivo celular (Raju, TS. BioProcess International Abril de 2003. 44-53) . Estas diferencias pueden conducir a cambios tanto en la función efectora como en la farmacoci nética ( Israel y colaboradores , Immunology. 1 996; 89(4) : 573-578; N ewki rk y colaboradores, P . Clin. Exp. 1 996; 1 06(2) :259-64) . Las diferencias en la función efectora pueden estar relacionadas con la capacidad de IgG para enlazar a los receptores Fcy receptores (FcyRs) en las cél ulas efectoras. Shields, y colaboradores, han mostrado que IgG , con variantes en la secuencia de aminoácidos que tiene enlace mejorado con FcyR, pueden exhibir hasta el 1 00 por ciento de ADCC aumentada usando células efectoras humanas (Shields y colaboradores, J Biol C hem . 2001 276(9) :6591 -604) . Aunque estas variantes i ncluyen cambios en aminoácidos no encontrados en la interfaz de enlace, tanto la naturaleza del componente de azúcar como su patrón estructural pueden también contribui r a las diferencias observadas . Además, la presencia o ausencia de fucosa en el componente de oligosacárido de u na IgG puede mejorar en enlace y ADCC (Shields y colaboradores, J Biol Chem . 2002; 277(30) :26733-40) . U na IgG que carezca del carbohidrato fucosilado enlazado a Asn297 exhibió enlace de receptor normal al receptor Fcy. En cambio , el enlace al receptor FcyRIIA fue mejorado 50 por ciento y acompañado por ADCC aumentada, especialmente a concentraciones más bajas de anticuerpos. El trabajo por Shinkawa, y colaboradores, demostró que un anticuerpo para el receptor I L-5 humano producido en un hibridoma de rata mostró más del 50 por ciento más alta ADCC cuando se comparó con el anticuerpo producido en las células de ovario de hámster chino (CHO) (Shinkawa y colaboradores, J Biol Chem. 2003 278(5):3466-73). La composición de monosacáridos y la perfilación de oligosacáridos mostró que la IgG producida por hibridoma de rata tuvo un contenido menor de fucosa que la proteína producida por CHO. Los autores concluyeron que la falta de fucosilación de una lgG1 tiene un papel crítico en el aumento de la actividad de la ADCC. Un enfoque diferente tomaron Umana y colaboradores, quienes cambiaron el patrón de glicosilación de chCE7, un anticuerpo anti-neuroblastoma de IgG 1 quimérico (Umana y colaboradores, Nat Biotechnol. 1999 Feb; 17(2): 176-80). Usando tetraciclina, regularon la actividad de una enzima de glicosiltransferasa (Gnnll) la cual biseca los oligosacáridos que han sido implicados en la actividad ADCC. La actividad de ADCC del anticuerpo progenitor estuvo difícilmente por encima del nivel del fondo. La medición de la actividad de ADCC del chCE7 producida a diferentes niveles de tetraciclina mostró una variación óptima de la expresión de GnTIH para chCE7 máxima en la actividad de ADCC in vitro. Esta actividad se correlacionó con el nivel del oligosacárido complejo bisecado, asociado con la región constante. Variantes optimizadas recientemente exhibieron una actividad de ADCC sustancial. De manera similar, Wright y Morrison produjeron anticuerpos en una línea celular CHO deficiente en glicosilación (1994 J Exp Med 180: 1087-1096) y mostraron que los anticuerpos producidos en esta línea celular eran incapaces de la histolisis mediada por complemento. De este modo como las alteraciones conocidas que afectan la función efectora incluyen las modificaciones en el patrón de gl icosilación o un cambio en el número de residuos glicosilados , la presente descripción se relaciona con un anticuerpo CD200 en donde la glicosilación se altera para aumentar o dismi nui r la o las fu nciones efectoras i ncluyendo ADCC y C DC. La glicosilación alterada incluye una disminución o un aumento en el número de residuos gl icosilados así como un cambio en el patrón o en la localización de los residuos glicosilados. Todavía existen otros enfoques para alterar la función efectora de los anticuerpos. Por ejemplo , las cél ulas que producen anticuerpos pueden ser hipermutagénicas, mediante lo cual generan anticuerpos con nucleótido y residuos de polipéptidos alterados al azar en toda la molécula del anticuerpo (véase la solicitud de patente internacional número WO 2005/01 1 735) . Las células anfitrionas hipermutagénicas incluyen células deficientes en reparación de concordancia de ADN . Los anticuerpos producidos de esta manera pueden ser menos antigénicos y/o tener propiedades farmacocinéticos benéficas. Adicionalmente , estos anticuerpos se pueden seleccionar para determinar propiedades tales como una función o funciones efectoras aumentadas o dism inuidas . Además se entiende que la función efectora puede variar de acuerdo con la afinidad de enlace del anticuerpo. Por ejemplo, los anticuerpos con alta afinidad pueden ser más eficientes para activar el sistema de complemento en com paración con los anticuerpos con afinidad relativamente i nferior ( Marzocchi-Machado y colaboradores , 1 999 I mm unol I nvest 28 : 89- 1 01 ) . De conformidad con lo anterior, u n anticuerpo puede estar alterado de manera que la afinidad de enlace para su antígeno se reduce (por ejemplo, cambiando las regiones variables del anticuerpo por métodos tales como sustitución , adición , o supresión de uno o más residuos de aminoácidos) . U n anticuerpo anti-CD200 con afinidad de enlace reducida puede exhibi r funciones efectoras reducidas, i ncluyendo, por ejemplo , ADCC y/o CDC reducidas. III. Métodos para reducir o elim i nar las células q ue sobreexpresan la C D200 De acuerdo con la presente descripción, se proporcionan métodos para reducir las células que expresan CD200 en un sujeto administrando al sujeto una terapia que comprende un antagonista de CD200. Como se mencionó anteriormente, CD200 se expresa sobre ciertas células inm unes; y como se demostró en la presente descripción , CD200 también se expresa sobre ciertas células malignas. La expresión disparada de CD200 proporciona una avenida mediante la cual se dirigen las células cancerosas (es decir, células positivas para CD200) para te rapia . Igualmente, las células inmunes positivas para CD200 se pueden dirigi r para la reducción en los métodos para tratar trastornos autoinmunes. CD200, a través de su interacción con CD200R sobre células mieloides , modulan la inmu nosupresión entregando una señal inhibidora para la actividad mieloide y/o la migración . Los ratones knockout para CD200 (que carecen de C D200) , por ejemplo, demostraron una respuesta in mune más activa después de los estímulos inm unogénicos ( Hoek y colaboradores , Science 2000) , y las células que expresan CD200 provocan inmunosupresión induciendo un cambio en el perfil de citocina de las célu las inm unes estimuladas (véanse los datos mostrados en la presente) . Específicamente , las células positivas para CD200 son capaces de inducir un cambio de producción de citocina de Th 1 a Th2 en ensayos en poblaciones de células mixtas. Aunq ue las células positivas para CD200 son capaces de suprimir la respuesta inmune, las células de cáncer positivas para CD200, de conformidad con lo anterior, pueden ser capaces de escapar del ataque de las células in munes . Sin embargo, la expresión de CD200 en la membrana de las células de cáncer así como las células inmunes puede ser explotada para dirigirse a estas células en la terapia. Por ejemplo , un antagonista anti-CD200 puede específicamente dirigirse a las células positivas para CD200 e interrumpi r la interacción CD200:CD200R , mediante lo cual se i nhibe la supresión inmu ne, así como dirigir las células positivas para CD200 a las células efectoras in munes . Las modalidades de esta descripción, por lo tanto, se relacionan con los métodos de dirigi r células positivas para CD200 para la reducción que comprende un antagonista que se enlaza con CD200 y, en algunos casos , interrum pe la interacción C D200:C D200R .

En ciertas modalidades, la presente descripción se relaciona con métodos de aumentar la respuesta inmune . Estos métodos incluyen administrar una te rapia que comprende un antagonista de C D200, y en modalidades particulares el antagonista es un anticuerpo anti-CD200 o un fragmento de enlace de antígeno como se presentó en la presente . Aunque no se desea apegarse a ningún mecanismo particular, u n anticuerpo anti-CD200 de bloqueo, fragmento que enlaza antígeno, polipéptido, u otro antagonista puede eliminar las células positivas para CD200 bloqueando la supresión inmune, mediante lo cual se permite que las células inmunes ataquen y eliminen a las células positivas para CD200. Alternativamente, o en combinación con el mecanismo antes mencionado, un anticue rpo anti-C D200 (ya sea de bloqueo o de no bloqueo) u otro antagonista puede reclutar células efectoras u otros ligandos (por ejemplo, componentes de complemento) para las células positivas para CD200 a las cuales el anticuerpo o el antagonista se une y di rigi r la célula positiva para C D200 para la muerte celular mediada por efector. En un aspecto, la presente descripción se relaciona con métodos para modular ADCC y/o CDC de células objetivo positivas para C D200 administrando u n , anticuerpo mu rino, quimérico, h umanizado , o humano anti-CD200 a un sujeto en necesidad del mismo. La descripción se relaciona con anticuerpos anti-C D200 variantes que provocan ADCC y/o CDC aumentada y anticuerpos anti-CD200 variantes que exhiben actividad ADCC y/o CDC reducida o nula.

En una modalidad, el anticuerpo anti-C D200 variante comprende una región constante o Fe variante o alterada , en donde la región constante o Fe variante exhibe una función efectora aumentada. Esta región variante puede contener una o más sustituciones, inserciones , o supresiones de aminoácidos. Alternativamente o adicional mente , la región constante o Fe variante o alterada puede comprender modificaciones postraducción alteradas, que incluyen , por ejemplo, un patrón de glicosi lación alterado. U n patrón de glicosilación alterado incluye un aumento o disminución en el número de enlaces glicosídicos y/o una modificación en la ubicación (es decir, el número de residuos de aminoácidos) de uno o más enlaces glicosídicos. En otra modalidad, la descripción se relaciona con métodos para reduci r o eliminar cél ulas positivas para CD200 que comprenden anticuerpos anti-CD200 variantes que exhiben actividad ADCC y/o CDC reducida o nula. En una modalidad , el anticuerpo anti-CD200 variante comprende una región constante o Fe variante o alterada, en donde la región constante o Fe ve exhibe función efectora disminuida o nula. Esta región constante o Fe variante o alterada puede contener una o más sustituciones, inserciones, o supresiones de aminoácidos. Alternativamente o adicionalmente, la región constante o Fe puede comprender modificaciones postraducción alteradas, incluyendo pero sin li mitarse a un patrón de glicosilación alterado. Los ejemplos de patrones de glicosilación alterados se describen anteriormente.

En otra modalidad, un anticuerpo anti-CD200 murino, quimérico, humanizado , humano o desinmun izado administrado a u n paciente es un anticuerpo de no bloqueo. El anticuerpo anti-CD200 de no bloqueo puede ser un anticuerpo variante como se describió anteriormente y puede consecuentemente exhibir funciones efectoras moduladas. Por ejemplo , un anticuerpo anti-CD200 variante puede no bloquear la interacción CD200.CD200 R y puede también comprender una región constante variante que provoca una función efectora aumentada, tal como, por ejemplo, ADCC aumentada. A) Métodos para tratar pacientes con trastornos autoin munes En ciertos aspectos , la descripción se relaciona con tratar pacientes con trastornos autoinmunes con una terapia que comprende un antagonista CD200. En ciertas modalidades, el antagonista es un anticuerpo anti-CD200 o u n fragmento de enlace de antígeno del mismo. En otras modalidades, el anticuerpo anti- CD200 o el fragmento del mismo es un anticuerpo anti-CD200 variante que exhibe actividad efectora modulada. Por ejemplo, el anticuerpo variante puede comprender una región constante variante o alterada capaz de provocar una función efectora aumentada o mejorada, tal como, por ejemplo, ADCC . Adicionalmente , este anticuerpo puede ser un anticuerpo de no bloqueo y puede ser un anticuerpo anti-CD200 murino , quimérico, humanizado, humano o desinmu nizado. De este modo, los métodos para tratar pacientes con trastornos autoinmunes pueden comprender cualquiera de los antagonistas y anticuerpos de CD200 como se presentó en la presente descripción . E n ciertas modalidades , los anticuerpos anti-CD200 o los antagonistas de CD200 se pueden usar para reduci r cualq uier tipo de cél ula que expresa CD200 en su superficie, incluyendo por ejemplo, células inmunes tales como células T, células B, y células dendríticas. En una modalidad, los anticuerpos anti-CD200 pueden ser útiles para la destrucción di rigida de células inmunes involucradas en una respuesta inmune no deseada, tales como, por ejemplo, las respuestas i nmunes asociadas con un trastorno autoinmune, trasplantes , alergias, o trastornos inflamatorios. Las enfermedades y trastornos autoinmunes de ejemplo que se pueden tratar con los anticuerpos anti-CD200 proporcionados en la presente incluyen, por ejemplo, respuestas inflamatorias tales como enfermedades de la piel inflamatorias incluyendo soriasis y dermatitis (por ejemplo, dermatitis atópica) ; dermatomiositis; escleroderma sistémica y esclerosis ; respuestas asociadas con enfermedad inflamatoria del intestino (tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa) ; síndrome de dificultad respiratoria (i ncluyendo s índrome de dificultad respiratoria adulta; ARDS) ; dermatitis; meningitis; encefalitis; uveítis ; colitis; glomerulonefritis; condiciones alérgicas tales como eczema y asma y otras condiciones que involucran la infiltración de las cél ulas T y respuestas inflamatorias crónicas; ateroesclerosis; deficiencia de adhesión de leucocitos; artritis reumatoide ; lupus eritematoso sistémico; deficiencia de región de leucocitos; artritis reumatoide; lupus sistémico eritematoso (SLE) ; diabetes mellitus (por ejemplo , diabetes mellitus tipo I o diabetes mell itus dependiente de i nsulina) ; esclerosis múltipl e; s índrome de Reynaud ; ti roiditis autoinmune ; encefalomiel itis alérgica; síndrome de Sjogren; diabetes de brote juvenil ; y respuestas inmunes asociadas con hipersensibilidad aguda y retardada mediada por citocinas y linfocitos T típicamente encontrados en tuberculosis, sarcoidosis, polim iositis, granulomatosis y vasculitis; anemia perniciosa (enfermedad de Addison) ; enfermedades que i nvolucran diapedesis de leucocitos; trastorno inflamatorio del sistema nervioso central (C N S) ; síndrome de lesión orgánica múltiple; anemia hemol ítica (incl uyendo, pero sin li mitarse a crioglobinemia o anemia positiva de Coombs) ; miastenia gravis; enfermedades mediadas por el complejo antígeno-anticuerpo; enferm edad de membrana de basamento antiglomerular; síndrome antifosfolípido; neuritis alérgica; enfermedad de G raves; síndrome miasténico de Lambert-Eaton; penfigoide bulloso; pénfigo; poliendocrinopatías autoinmunes; enfermedad de Reiter; síndrome de hombre tieso ; enfermedad de Bechet; arteritis de células gigantes; nefritis compleja inmune; nefropatía de IgA; polineuropatías de IgM ; púrpura trombocitopénica inm une ( ITP) o trombocitopenia autoi nmune y enfermedades hemol íticas autoinmunes , tiroiditis de Hashimoto , etcétera. De acuerdo con los métodos y composiciones descritos en la presente , la descripción también se relaciona con métodos para tratar un paciente de trasplante o aloinjerto. Un anticuerpo anti- CD200 u otro antagonista de CD200 de la presente descripción se puede adm i nistrar a un paciente antes de un trasplante o procedimiento de aloi njerto o después del procedi miento con el fin de disminu i r o eli mi nar las células inm unes positivas para CD200 que podrían reduci r la aceptación del paciente al órgano o tejido trasplantado. En una modal idad particular, un anticuerpo anti-C D200 con función efectora aumentada se da a un paciente de trasplante. Además, un anticuerpo anti-CD200 es un anticuerpo de no bloqueo . Las terapias que comprenden antagonistas de CD200 o anticuerpos se pueden administrar a pacientes en terapias de combinación . De conformidad con lo anterior, la eliminación dirigida de ciertas poblaciones de células inmunes para tratar o preveni r trastornos autoinmunes, que mejoran, o extienden la supervivencia del trasplante , o tratan o previenen alergias , o tratan o previenen trastornos inflamatorios , se puede administrar como parte de una terapia de combinación. Por ejemplo, a un paciente que recibe una primera terapia que comprende un antagonista de CD200 (por ejemplo, un anticuerpo anti-CD200 descrito en la presente) también se le puede dar una segunda terapia. El antagonista de CD200 se le puede dar simultáneamente con la segunda terapia. Alternativamente, el antagonista de C D200 se le puede dar antes o después de la segunda terapia. Las segundas terapias incluyen pero no se limitan a agentes anti-inflamatorios, agentes inmunosupresores, y/o agentes anti-infecciones. Las terapias de combinación de la presente descripción incluyen , por ejemplo, un antagonista de CD200 como se describe en la presente administrado concu rrentemente o secuencial mente en serie con esteroides , antimalariales, aspi ri na , fármacos no esferoidales anti-inflamatorios, inmunosupresores , o fármacos citotóxicos . Se incluyen corticosteroides (por ejemplo, prednisona, dexametasona, y predisolona) , metotrexatem , metilprednisolona, inmunosupresores de macrolida (por ejemplo , si rolimus y tacroli mus) , inhibidores mitóticos (por ejemplo, azatioprina, ciclofosfamida , y metotrexato) , metabolitos fúngales que inhiben la actividad de los li nfocitos T (por ejemplo, ciclosporina) , m icofenolato mofeti lo, acetato de glatiramer, y agentes citotóxicos y que dañan el ADN (por ejemplo, clorambucilo) . Para los padecimientos autoinm unes y los pacientes de aloinjertos o trasplantes, la terapia anti -C D200 se puede combi nar con tratamientos de anticuerpos que incluyen daclizumab, un anticuerpo monoclonal lgG 1 humano genéticamente diseñado que se enlaza específicamente con la cadena a del receptor de interleucina 2, así como otros varios anticuerpos que se dirigen a las células inmunes o a otras células. Estas terapias de combinación pueden ser útiles en el tratamiento de diabetes tipo 1 , artritis reumatoide , lupus , y púrpura trombocitopénica idiopática, y otras indicaciones autoinmunes. La descripción también se relaciona con terapias para trastornos autoi nmunes y para pacientes de trasplante que comprenden un antagonista de CD200 (tal como , por ejemplo, los anticuerpos y variantes de los mismos descritos en la presente descripción) conjugados a uno o más agentes.

B) Métodos para tratar pacientes con cáncer E n un aspecto , la descripción proporciona u n método para tratar cáncer en el cual se administra a un sujeto un agente que interrumpe o que inhibe la interacción de CD200 con su receptor. La interrupción de la interacción CD200:CD200R posteriormente invierte o inhibe la supresión inmune, mejorando de este modo la respuesta inmune . Los agentes posibles para la interru pción de la interacción CD200:CD200R incluyen, por ejemplo, moléculas pequeñas, productos qu ímicos, polipéptidos, moléculas inorgánicas, y compuestos organometálicos. La interacción CD200:CD200R también puede ser inhibida reduciendo la expresión ya sea de la proteína de membrana o su receptor vía antisentido, iARN , o terapia de genes. Adicionalmente, un polipéptido espec ífico para C D200 o C D200R , tal como un anticuerpo específico para anti-CD200 o anticuerpo específico para anti-CD200 R o fragmentos de los mismos, puede inhibir los efectos inm unosupresores de la inte racción C D200:CD200R . Las células de cáncer que se pueden tratar mediante u n antagonista de C D200 i ncluyen cualquier célula de cáncer que exhiba la expresión de CD200 o la regulación ascendente de CD200. Los cánceres para los cuales se puede usar la terapia anti-C D200 incluyen , por ejemplo, cáncer de ovario, melanoma, mieloma, neuroblastoma , renal , de mama , de próstata, malignidades hematológicas (por ejemplo, linfomas y leucemias) , y cáncer de células del plasma. También se incluye cualquier célula de cáncer derivada de las células de la cresta neural . En algunas modal idades , el antagonista de C D200 es un anticuerpo anti-CD200. Estos anticuerpos usados como terapia anticáncer son capaces de interferi r con la interacción de CD200 y sus receptores. Esta i nterferencia puede bloquear el efecto de supresión inmune de CD200. Al mejorar la respuesta inmune de esta manera, estos anticuerpos pueden promover la erradicación de las células cancerosas . Los anticuerpos anti-CD200 también pueden dirigi rse a las células de cáncer para la muerte celular mediada por efector. En una modalidad , un anticuerpo anti-C D200 variante que exhibe actividad ADCC y/o CDC modulada se pu ede administrar a un sujeto con células de cáncer positivas para CD200. Por ejemplo, un anticuerpo anti-CD200 variante usado en la terapia contra cáncer puede exhibir actividad efectora aumentada en com paración con el anticuerpo progenitor u original . En otra modal idad , el anticuerpo anti-CD200 variante exhibe función efectora reducida, incluyendo ADCC reducida, en relación con el anticuerpo original . Este anticuerpo puede ser un anticuerpo murino, quimérico, humanizado, humano o desinmunizado. Los cánceres para los cuales el anticuerpo anti-C D200 variante se puede usar en tratamiento incluyen pero no se limitan a los cánceres de las células de la cresta neural . Tambi én se i ncluyen cáncer de las células del plasma, cáncer ovárico , cáncer de la piel, cáncer de pulmón , cáncer renal, cáncer de mama, cáncer de próstata, neuroblastoma, linfoma, mieloma, y leucemia.

Los presentes anticuerpos se pueden administrar como una terapia a los pacientes del cáncer, especial mente , pero sin l i mitarse a , pacientes con C LL, cáncer de las células del plasma , cáncer ovárico, cáncer de la piel , cáncer del pulmón , cáncer renal , cáncer de mama, cáncer de próstata, neu roblastoma, linfoma, mieloma, leucemia, y cualquier cáncer derivado de la célula de la cresta neural . En una modalidad particularmente útil, una terapia de cáncer de acuerdo con esta descripción comprende (1 ) administrar un anticuerpo anti-CD200 o un antagonista que i nterfiera con la interacción entre CD200 y su receptor para bloquear la supresión inmune, mediante lo cual se promueve la erradicación de las células de cáncer; y/o (2) admi nistrar u na molécula de fusión que incluye una porción que se di rige a CD200 para di rectamente eliminar las células de cáncer. Alternativamente, el anticuerpo directamente mata las cél ulas de cáncer a través de citotoxicidad celular dependiente de anticue rpo o mediada por complemento. Ya que el CD200 también se expresa sobre células normales , las células endoteliales, aunque a niveles i nferiores q ue en las células de cáncer, podría ser ventajoso administrar un anticuerpo anti-CD200 con una región constante modificada para reducir o eliminar la ADCC o la CDC para limitar el daño a las cél ulas normales . Por ejemplo, si la expresión de CD200 se regula ascendentemente en algunas células normales activadas (por ejemplo , células T activadas) , volviendo a estas células vulnerabl es a la eliminación mediante un anticuerpo anti-CD200 con función efectora, por lo tanto podría también ser ventajoso usar un anticuerpo anti-CD200 que carezca de función efectora para evitar la reducción de estas cél ulas que ayudan a destruir las células cancerosas . En una modalidad particular, la función efectora de los anticuerpos anti-C D200 se elimi na cambiando el domi nio constante de lgG1 o un dominio de fusión lgG2/4. Se pueden considerar otras maneras de eliminar la función efectora tales como, por ejemplo, la mutación de los sitios conocidos para interactuar con FcR o la inserción de un péptido en la región de articulación , mediante lo cual se eliminan los sitios críticos requeridos para la interacción FcR . Los anticuerpos anti-CD200 variantes con función efectora reducida o sin ella también incluyen variantes como se describió previamente en la presente . Los agentes antes mencionados para la inhibición o prevención de la i nteracción CD200:CD200R se pueden usar en combinación con otras terapias o con otros agentes. Otros agentes i ncluyen pero no se l imitan a polipéptidos , moléculas pequeñas, productos químicos , metales, compuestos organometálicos, compuestos inorgánicos, moléculas de ácido nucleico, oligonucleótidos , aptámeros , spiegélmeros , ácidos nucleicos antisentido, inhibidores de ácido nucleico bloqueado (LNA) , inhibidores de ácido nucleico de péptido (PNA) , agentes inmunomoduladores , f ragmentos que enlazan antígeno, profármacos, y compuestos peptidomiméticos. En ciertos aspectos , la presente descripción se relaciona con tratamientos en combinación que comprenden un antagonista de CD200 que incluye los anticuerpos descritos en la presente y compuestos inmunomoduladores, vacunas o quimioterapia. Los ejemplos ilustrativos de los agentes inmunomoduladores convenientes que se pueden usar en estas terapias de combinación incluyen agentes que bloquean la regulación negativa de las células T o las células que presentan antígeno (por ejemplo, los anticuerpos anti-CTLA4, anticuerpos anti-PD-L1, anticuerpos anti-PDL-2, anticuerpos anti-PD-1 y similares) o los agentes que aumentan la coestimulación positiva de las células T (por ejemplo, los anticuerpos anti-CD40 o anticuerpos anti-4-1BB) o los agentes que aumentan el número de células NK o la actividad de las células T (por ejemplo, los anticuerpos anti-CD200 solos o en combinación con inhibidores tales como IMiDs, talidomida, o análogos de la talidomida). Además, la terapia inmunomoduladora podría incluir vacunas tales como células dendríticas cargadas con células de tumor, proteínas, péptidos, ARN, o ADN derivados de estas células, proteínas de choque de calor derivado de pacientes (hsp's) o adyuvantes generales que estimulan el sistema inmune a varios niveles tales como CpG, Luivac, Biostim, Ribominil, Imudon, Broncovaxom o cualquier otro compuesto u otro adyuvante que activa los receptores del sistema inmune innato (por ejemplo, un agonista receptor parecido a caseta, anticuerpos anti-CTLA-4, etcétera). También, la terapia inmunomoduladora podría incluir el tratamiento con citocinas tales como IL-2, GM-CSF e IFN-gamma. En modalidades adicionales, la eliminación de las células T reguladoras existentes con reactivos tales como anti-CD25, fludarabina, o ciclofosfamida se logra antes de comenzar el tratami ento anti-C D200. Tam bién , se aumenta la eficacia terapéutica de las terapias mieloablativas seguidas por trasplante de médula ósea o transferencia adoptiva de cél ulas T reactivas con células CLL mediante la terapia anti-CD200. En todavía otras modal idades , se mejora la eficacia del tratamiento anti-CD200 bloqueando los mecanismos inmunosupresores con agentes tales como anticuerpos anti-PDL1 y/o 2, anticuerpos anti-I L- 1 0, anticuerpos anti-I L-6, y similares . Además, podría ser ventajoso eliminar las células dendríticas plasmacitoides, mostrando que son inm unosupresoras en el ambiente del cáncer. En estas modalidades en las cuales la entrega de un anticuerpo anti-CD200 pretende aumentar una respuesta inmune bloqueando la supresión inmune , por ejemplo , también se puede usar un anticuerpo anti-CD200 variante que carece de función efectora. En modalidades particularmente útiles, la terapia que aumenta la respuesta inmune es la administración de un polipéptido que se enlaza con CD200, solo o en combi nación con una de las terapias inmunomoduladoras mencionadas anteriormente. De conformidad con lo anterior, un antagonista de C D200 (incluyendo un anticuerpo anti-CD200 como se describe en la presente) se puede usar en combinación con un anticuerpo monoclonal (por ejemplo, rituximab, trastuzumab, alemtuzumab, cetuxi mab , o bevacizumab) , incluyendo u n anticuerpo monoclonal conjugado (por ejemplo, gemtuzumab ozogamicina, ibritumomab tiuxetano, o tositumomab). Además, la combinación de una terapia anti-CD200 con quimioterapéuticos podría ser particularmente útil para reducir la carga de tumor total, para limitar la angiogénesis, para aumentar la accesibilidad al tumor, aumentar la susceptibilidad a la ADCC, para dar como resultado una función inmune aumentada que proporciona más antígeno de tumor, o para aumentar la expresión del atrayente de células T LIGHT. Cuando se administra la terapia anti-CD200 a un sujeto en combinación con otro agente antineoplásico convencional, ya sea concomitantemente o secuencialmente, se puede mostrar que la terapia CD200 aumenta el efecto terapéutico de cualquier agente solo. Los compuestos farmacéuticos que se pueden usar para la terapia antitumor combinatoria incluyen, únicamente para ¡lustrar: aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, asparaginasa, bcg, bicalutamida, bleomicina, buserelina, busulfán, camptotecina, capecitabina, carboplatina, carmustina, clorambucilo, cisplatina, cladribina, clodronato, colchicina, ciclofósfamida, ciproterona, citarabina, decarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, dienestrol, dietilestilbestrol, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, estradiol, estramustina, etoposida, exemestano, filgrastim, fludarabina, fludrocortisona, fluorouracilo, fluoximesterona, flutamida, gemcitabina, genisteína, goserelina, hidroxiurea, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, interferón, irinotecan, letrozol, leucovorina, leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, medroxiprogesterona, megestrol, melfalán, mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina, mitotano , mitoxantrona, nilutamida, nocodazol , octreotida, oxal iplatina , paclitaxel , pamidronato, pentostatina , plicamicina, porfimer, procarbazina , raltitrexed, rituximab, estreptozocina, suramina, tamoxifeno, temozolomida, teniposida , testosterona, tioguanina, tiotepa, dicloruro de titanoceno , topotecan, trastuzumab, tretinoína , vinblastina , vincristina, vindesina , y vinorrelbina. Estos compuestos antitumor quimioterapéuticos se pueden categorizar por sus mecanismos de acción en grupos, incluyendo, por ejemplo, las siguientes clases de agentes : agentes antimetabolitos/anticáncer, tales como análogos de pirimidina (5-fluorouracilo, floxuridina, capecitabina, gemcitabina y citarabina) y análogos de purina, antagonistas de folato e i nhibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y 2-clorodesoxiadenosina (cladribina)) ; agentes antiproliferativos/antim icóticos incluyendo productos naturales tales como alcaloides vinca (vinblastina, vincristina, y vinorrelbina) , interruptores de microtúbulos tales como taxano (paclitaxel , docetaxel) , vincristina, vinblastina, nocodazol, epotilonas y navelbina, epidipodofilotoxinas (etoposida, teniposida) , agentes que dañan el ADN (actinomicina, amsacrina, antraciclina, bleomicina , busulfan, camptotecina, carboplati na, clorambucilo, cisplatina, ciclofosfam ida, citoxan , dacti nomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina , hexame til- melamin-oxali platina, ifosfamida, melfalan , mecloretamina, mitomicina, mitoxantrona, nitrosourea , plicamicina, procarbazina, taxol , taxotera, teniposida, trietilen-tiofosforamida y etoposida (VP16)); antibióticos tales como la dactinomicina (actinomicina D), daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), idarrubicina, antraciclinas, mitroxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) y mitomicina; enzimas (L-asparaginasa la cual sistémicamente metaboliza la L-asparagina y agota las células que no tienen la capacidad de sintetizar su propia asparagina); agentes antiplaquetas; agentes alquilantes antiproliferativos/ antimicóticos tales como mostazas de nitrógeno (mecloretamina, ciclofosfamida y análogos, melfalan, clorambucilo), etileniminas y metilmelaminas (hexametilmelamina y tiotepa), alquil sulfonatos-busulfan, nitrosoureas (carmustina (BCNU) y análogos, estreptozocina), trazenos-dacarbazinina (DTIC); antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos tales como análogos de ácido fólico (metotrexato); complejos de coordinación de platino (cisplatino, carboplatino), procarbazina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida, hormonas, análogos de hormonas (estrógeno, tamoxifen, goserelin, bicalutamida, nilutamida) e inhibidores de aromatasa (letrozol, anastrozol); anticoagulantes (heparina, sales de heparina sintética y otros inhibidores de trombina); agentes fibrinolíticos (tales como activador de plasminógeno de tejido, estreptocinasa y urocinasa), aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, abciximab; agentes antimigratorios; agentes antisecretorios (breveldina); inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus (FK-506), sirolimus (rapamicina), azatioprina, micofenolato mofetilo); agentes inmunomoduladores (talidomida y análogos de la misma tales como lenalidomida (Revlimid, CC-501 3) y CC-4047 (Actimid)) , ciclofosfamida; compuestos antiangiogénicos (TN P-470 , genisteína) e inhibidores de factores de crecimiento (inhibidores del patrón de crecimiento endotelial vascular (VEG F) , inhibidores del factor de crecimiento de fibroblastos ( FGF)) ; bloq ueador del receptor angiotensi na; donantes de óxido n ítrico; oligonucleótidos antisentido; anticuerpo trastuzumab) ; inhibidores del ciclo celular e i nducidores de la diferenciación del ciclo celular (tretinoína) ; inhibidores mTOR, inhibidores de topoisomerasa (doxorrubicina (adriamicina) , amsacrina, camptoteci na, daunorrubicina, dactinomicina, eniposida, epi rrubicina, etoposida, idarrubicina y mitoxantrona, topotecan , irinotecan) , corticosteroides (cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisona , y prenisolona) ; inhibidores de cinasa de transducción de señal del factor de crecimiento; inductores de la disfunción mitocondrial y activadores de caspasa ; e interruptores de cromatina. En ciertas modalidades , los compuestos farmacéuticos que se pueden usar para la terapia de antiangiogénesis combi natoria incluyen; ( 1 ) inhibidores de la liberación de las "moléculas angiogénicas", tales como bFG F (factor de crecimiento de fibroblastos básico) ; (2) neutralizadores de las moléculas angiogénicas tales como los anticuerpos anti- bFGF; y (3) inhibidores de la respuesta celular endotelial a los estímulos angiogénicos, incluyendo el inhibidor de colagenasa , los inhibidores de renovación de membrana de basamento, esteroides angiostáticos, inhibidores de angiogénesis derivada de hongos, factor de plaquetas 4, trombospondina, fármacos contra la artritis tales como D-penicilamina y tiomalato de oro, análogos de vitamina D3, alfainterferón y similares. Para los inhibidores propuestos adicionales de la angiogénesis, véase Blood y colaboradores, Biochim. Biophys. Acta, 1032:89-118 (1990), Moses y colaboradores, Science, 248:1408-1410 (1990), Ingber y colaboradores, Lab. Invest, 59:44-51 (1988), y las patentes de los Estados Unidos de Norteamérica números 5,092,885, 5,112,946, 5,192,744, 5,202,352, y 6,573,256. Además, hay una amplia variedad de compuestos que se pueden usar para inhibir la angiogénesis, por ejemplo péptidos o agentes que bloquean la senda de angiogénesis mediada por VEGF, proteína endostatina o derivados, lisina que enlaza fragmentos de angiostatina, melanina o compuestos que promueven la melanina, fragmentos de plasminógenos (por ejemplo, Kringles 1-3 de plasminógenos), subunidades de troponina, antagonistas de vitronectina a?ß3) péptidos derivados de saposina B, antibióticos o análogos (por ejemplo, tetraciclina, o neomicina), composiciones que contienen dienogest, compuestos que comprenden un núcleo inhibidor de MetAP-2 acoplado a un péptido, el compuesto EM-138, charcona y sus análogos, e inhibidores de naaladase. Véase por ejemplo las patentes de los Estados Unidos de Norteamérica números 6,395,718, 6,462,075, 6,465,431, 6,475,784, 6,482,802, 6,482,810, 6,500,431, 6,500,924, 6,518,298, 6,521,439, 6,525,019, 6,538,103, 6,544,758, 6,544,947, 6,548,477, 6,559,126, y 6,569,845.

Dependiendo de la naturaleza de la terapia combinatoria, la administración del anticuerpo C D200 se puede continuar mientras la otra te rapia se está administrando y/o después de el la. La admi nistración del anticuerpo se puede hacer en una sola dosis, o en dosis múltiples . En algunos casos, la administración del anticuerpo anti-C D200 se com ienza al menos varios días antes de la terapia convencional , aunque en otros casos la administración com ienza ya sea inmediatamente antes o en el momento de la adm inistración de la terapia convencional. E n algunos casos, el anticuerpo anti-CD200 se adm i nistrará después de otras terapias o podría administrarse alternadamente con otras terapias. Los presentes anticuerpos se pueden utilizar para eli minar directamente o mermar las células de cáncer, esta el iminación o merma se puede efectuar i niciando las funciones inmunes anfitrionas endógenas , tales como la CDC y/o la ADCC . Los ensayos para determinar si un anticuerpo elimina células de esta manera están dentro de la visión de los expertos en la técnica. De conformidad con lo anterior, en una modalidad los anticuerpos de la presente descripción se pueden usar para emplear una variedad de compuestos citotóxicos. Cualquier compuesto citotóxico se puede fusionar a los presentes anticuerpos. La fusión se puede lograr qu ímicamente o genéticamente (por ej emplo, vía la expresión como una sola molécula fusionada) . El compuesto citotóxico puede ser biológico , tal como un polipéptido, o una molécula pequeña. Como los expertos en la técnica apreciarán , para las pequeñas moléculas, se usa la fusión química, mientras que para los compuestos biológicos , se puede emplear ya sea la fusión química o la genética. Ejemplos no limitantes de los compuestos citotóxicos i ncl uyen fármacos terapéuticos , un compuesto que emite radiación , moléculas de origen vegetal , de hongos o bacteriano, prote ínas biológicas, y mezclas de las m ismas. Los fármacos citotóxicos pueden ser fármacos citotóxicos que actúan intracelularmente , tales como los emisores de radiación a corta distancia, incluyendo, por ejemplo, a-emisores de alta energía de corto rango. Las toxi nas enzimáticamente activas y los fragmentos de las mismas son ejemplificadas por el fragmento de la toxina de difteria A, fragmentos activos no enlazantes de la toxi na de la difteria, exotoxina A (de Pseudomonas aeruginosa), la cadena de ricina A, la cadena de abrina A, la cadena de modeccina A, alfa-sacrina, ciertas proteínas Aeuritas fordii , ciertas proteínas Diantina, prote ínas de Fitolacca americana (PAP, PAPI I u PAP-S) , inhibidor de Morodica charantia, curcina, crotina, inhibidor de Saponaria officinalis, gelonina, mitogilina, restrictocina, fenomicina, y enomicina, por ejemplo. Los procedimientos para preparar polipéptidos enzimáticamente activos de las inmunotoxinas se describen en las solicitudes de patente internacional números WO 84/03508 y WO 85/03508, las cuales se incorporan mediante la presente por referencia. Ciertas fracciones citotóxicas se derivan de adriamicina, clorambucilo, daunomicina, metotrexato, neocarzinostatina, y platino , por ejemplo .

Los procedimientos para conjugar los anticuerpos con los agentes citotóxicos previamente han sido descritos y están dentro de la visión de los expertos en la técnica. De manera alternativa, el anticuerpo se puede acoplar a emisores de radiación de alta energía, por ejemplo, un radioisótopo, tal como 131l, un emisor ?, el cual, cuando se localiza en el sitio del tumor, da como resultado una eliminación de varios diámetros de célula. Véase, por ejemplo, S. E. Order, "Analysis, Results, and Future Prospectlve of the Therapeutic Use of Radiolabeled Antibody in Cáncer Therapy", Monoclonal Antibodies for Cáncer Detection and Therapy, R. W. Baldwin y colaboradores (eds.), pp 303-316 (Academic Press 1985), la cual se incorpora mediante la presente por referencia. Otros radioisótopos convenientes incluyen a-emisores, tales como 212Bi, 213Bi, y 211At, y emisores ß, tales como 186Re y 90Y. En algunas modalidades, los anticuerpos que enlazan CD200 presentes proporcionan el beneficio de bloquear la supresión inmune en CLL dirigiéndose a las células leucémicas directamente a través de CD200. Específicamente, la estimulación del sistema inmune puede permitir la erradicación de las células CLL del bazo y de los ganglios linfáticos. Los solicitantes no conocen ninguna erradicación exitosa de las células CLL a partir de estos microambientes que han sido logrados con agentes que simplemente se dirigen a las células B (tal como el alemtuzumab). En cambio, las células T reactivas a CLL han tenido mejor acceso a estos órganos que los anticuerpos.

En otras modalidades , la eli minación directa de células se logra etiquetando las células CLL con anticuerpos anti-CD200. De acuerdo con las composiciones y métodos de la presente invención , en modalidades particularmente úti les, la combi nación de la eliminación de células directa y la dirección de la respuesta inmune hacia un perfil Th 1 proporcionan un enfoque particularmente poderoso para el tratamiento contra el cáncer. De este modo, en una modalidad, se proporciona un tratamiento contra el cáncer en donde un anticuerpo o fragmento de anticuerpo, que se enlaza a CD200 y tanto a) bloquea la interacción entre C D200 y su receptor como b) elimina directamente las células cancerosas que expresan CD200, se administra a un paciente con cáncer. El mecanismo mediante el cual se elimi nan las células de cáncer puede i ncluir, pero no se l imita a ADCC y/o CDC ; fusión con una toxina; fusión con una radioetiqueta; fusión con un agente biológico involucrado en la eliminación celular, tal como una granzima B o perforina; fusión con un vi rus citotóxico; fusión con una citosina tal como TNF-a o IFN-a. En una modalidad alternativa, un tratamiento de cáncer involucra admi nistrar un anticuerpo que tanto a) bloquea la interacción entre CD200 y su receptor como b) aumenta la célula T citotóxica o la actividad celular N K contra el tumor. Este mejorami ento de la actividad de las células T citotóxicas o las células N K, por ejemplo , se puede combi nar fusionando el anticuerpo con citocinas tales como por ejemplo I L-2 , I L-1 2, I L- 1 8 , I L- 1 3, e I L-5. Además, este mejoramiento se puede lograr mediante la administración de un anticuerpo anti-CD200 en combinación con inhibidores tales como IMiDs, talidomida, o análogos de talidomida . Y todavía otra modalidad el tratam iento contra el cáncer involucra administrar un anticuerpo que tanto ( 1 ) bloquea la interacción entre CD200 y su receptor como (2) atrae a las cél ulas T a las células de tumor. La atracción de las células T se puede lograr fusionando el anticuerpo con quimiocinas tales como M IG , I P-IO, I-TAC , CCL21 , CCL5 o LIG HT. También , el tratamiento con quimioterapéuticos puede dar como resultado la regulación ascendente deseada de LIG HT. La acción combinada de la supresión inmune de bloqueo y la eliminación directamente a través de dirigir anticuerpos de las células de tumor es un enfoque exclusivo que proporciona eficacia aumentada. Los anticuerpos anti-CD200 de acuerdo con la presente descripción también se pueden usar como herramienta de diagnóstico. Las biopsias de muestras de tejido de células de cáncer se pueden probar para determinar la expresión de CD200 antes del tratamiento con el fin de predecir la eficacia de la terapia anti- C D200, sola o en combinación con otros agentes o métodos (tales como agentes qui mioterapéuticos , terapia de radiación , terapia inmunomoduladora, etcéte ra) . Por ejemplo, usando la sangre obtenida de pacientes con cánceres hematopoyéticos, se puede evaluar la expresión de CD200 en células de cáncer mediante análisis FACS utilizando anticuerpos anti-CD200 en combinación con los marcadores de células de cáncer apropiadas tales como por ejemplo CD38 y CD 1 9 en células C LL. Los pacientes con niveles de C D200 al menos 1 .4 veces por encima de los niveles encontrados en las células B normales se pueden seleccionar para el tratamiento con anticuerpos anti-CD200. Como otro ejemplo, las muestras de tejido de un paciente se pueden teñir con anticuerpo anti-CD200 para determinar la expresión de CD200 y las células malignas y normales del paciente. En otro ejemplo para usar los presentes anticuerpos anti-CD200 como una herramienta de diagnóstico o pronóstico, se obtienen biopsias de los pacientes con malignidades y se term ina la expresión de C D200 mediante análisis FACS utilizando anticuerpos anti-CD200 o mediante i nmunohistoqu ímica utilizando anti-CD200. Si las células de tumor expresan CD200 a niveles que son al menos 1 .4 veces mayores en comparación con el tejido normal correspondi ente, se seleccionan los pacientes de cáncer para terapia inmunomoduladora (incluyendo pero sin limitarse a una terapia que comprende terapia anti-CD200) . Para el cáncer derivado de células que normalmente no expresan CD200, cualq uier CD200 detectable en las biopsias de cáncer indica utilidad potencial de la terapia anti- CD200. La terapia inmunomoduladora puede ser terapia anti-C D200, pero también puede ser cualquier otra terapia que afecta el sistema in mune del paciente. Los ejemplos de terapias inm unomoduladoras convenientes incluyen la administración de agentes q ue bloquean la regulación negativa de las células T o células que presentan antígeno (por ejemplo, anti-CTLA4, anti-PD-L1 , anti-PDL-2, anti-PD- 1 ) o la administración de agentes que aumentan la coestimulación positiva de las cél ulas T (por ejem plo anti-C D40 o anti 4- 1 BB) . Además, la terapia in m unomoduladora podría ser vacuna contra el cáncer tales como péptidos heterocl íticos o péptidos de células de tumor que generan células T citotóxicas o células dendríticas cargadas con células de tumor, o la administración de agentes que aumentan el número de células N K o la reactividad de las células T (por ejemplo, los anticuerpos anti-C D200 solos o en combinación con inhibidores tales como I MiDs, talidomida, o análogos de talidomida) , o la administración de agentes que reducen las células t reguladoras (por ejemplo, los anticuerpos anti-CD200 solos o en combinación con ONTAK) , o células dendríticas plasmacitoides. La combinación con agentes que aumentan la migración de células T o células dendríticas también es ventajosa, tal como por ejemplo cualquier agente que bloq uea SPARC. Además, la terapia inmunomoduladora podría ser vacunas contra el cáncer tales como células dendríticas cargadas con células de tumor, ARN de tumor exosomas derivadas de paciente o ADN de tumor, proteína de tumor o péptidos de tumor, proteínas de choque de calor derivado del paciente (hsp's) , hsp's cargadas con antígenos de tumor o adyuvantes generales que estimulan el sistema inmune a varios niveles tales como CpG , Luivac, Biostim , Ribominyl , I m udon, Bronchovaxom o cualqui er otro compuesto que activa los receptores del sistema inmune innato (por ejemplo , los receptores parecidos a caseta) . También, la terapia podría i nclui r tratamiento con citocinas tales como I L-2, GM-CS F e I FN-gamma. También se contempla la combinación con agentes que restau ran la actividad comprometida de las células dendríticas en el ambiente de tumor tales como los inhibidores de cinasa AP . En una modalidad los presentes anticuerpos tambi én se pueden utilizar para detectar células cancerosas i n vivo. La detección in vivo se logra etiquetando el anticuerpo, administrando el anticuerpo etiquetado a un sujeto y luego formando imagen del sujeto. Los ejemplos de las etiquetas útiles para la formación de imágenes de diagnóstico de acuerdo con la presente descripción son radioetiquetas tales como 1 31 l , 1 1 1 l n, 1 23l , 99mTc, 32P, 1 25l , 3H , 1 4C, y 1 88Rh , etiquetas fl uorescentes como la fluoresceína y rodamina, resonancia magnética nuclear, etiquetas activas , isótopos emisores de positrones detectables mediante un escáner de tomograf ía de emisión de positrones ("PET") , quimioluminescedores tales como la luciferina, y los marcadores enzimáticos tales como peroxidasa o fosfatasa. Los emisores de radiación de corto alcance , tales como isótopos detectables por sondas detectoras de corto alcance, tales como una sonda transrrectal , también se pueden emplear. El anticuerpo se puede etiquetar con reactivos tales usando técnicas conocidas en el campo. Por ejemplo, véanse Wensel y Meares, Radioimmunoimaging and Radioimmunotherapy , Elsevier, N .Y . ( 1 983) , la cual se incorpora mediante la presente por referencia, para técnicas relacionadas con radioetiquetamiento de los anticuerpos. Véase también D. Colcher y colaboradores, " Use of Monoclonal Antibodies as Radiopharmaceuticals for the Localization of Human Carcinoma Xenografts in Athymic Mice" , Meth . E nzymol . 1 21 : 802-81 6 ( 1 986) , la cual se incorpora mediante l a presente por refe rencia . U n anticuerpo radioetiquetado de acuerdo con esta descripción se puede usar para las pruebas de diagnóstico in vitro. La actividad específica de un anticuerpo, la porción de enlace del m ismo, sonda, o ligando , depe nde de la vida media, y la pureza isotópica de la etiqueta radioactiva, y de qué manera se incorpora la etiqueta en el agente biológico. En pruebas de inmunoensayos , entre mayor sea la actividad específica, en general , mejor será la sensibilidad. Los procedimientos para etiquetar anticuerpos con isótopos radioactivos generalmente son conocidos en la técnica. El anticuerpo radioetiquetado se puede administrar a un paciente en donde se localizan las cél ulas de cáncer que llevan el antígeno con el cual reacciona el anticuerpo, y se detecta o "se forma la imagen" en vivo utilizando técnicas conocidas tales como escaneo radionuclear utilizando por ejemplo , una cámara gamma o tomograf ía por emisión. Véase por ejemplo, A. R. Bradwel l y colaboradores, " Developments in Antibody I maging" , Monoclonal Antibodies for Cáncer Detection and Therapy, R . W. Baldwin y colaboradores, (eds.) , pp. 65-85 (Academic Press 1 985) , la cual se incorpora mediante la presente por referencia. De manera alternativa, un escáner de tomografía transaxial de em isión de positrones, tal como el nombrado Pet VI localizado en el Brookhaven National Laboratory se puede usar cuando la radioetiqueta emite positrones (por ejemplo 11C, 18F, 150, y 13N). Los agentes biológicos etiquetados con fluoróforos, y cromóforos se pueden preparar a partir de fracciones estándares conocidas en la técnica. Ya que los anticuerpos y otras proteínas absorben luz que tiene longitudes de onda hasta de aproximadamente 310 nm, deberán seleccionarse fracciones fluorescentes que tengan una fracción sustancial a longitudes de onda por encima de 310 nm y de preferencia por encima de 400 nm. Una variedad de fluoresceros y cromóforos convenientes se describen por Stryer, Science, 162:526 (1968) y Brand, L. y colaboradores, Annual Review of Biochemistry, 41:843-868 (1972), que se incorporan en la presente mediante referencia. Los anticuerpos se pueden etiquetar con grupos cromóforos fluorescentes mediante procedimientos convencionales tales como los descritos en las patentes de los Estados Unidos de Norteamérica números. 3,940,475, 4,289,747, y 4,376,110 con las cuales se incorporan en la presente mediante referencia. En otra modalidad de acuerdo con la presente descripción, se proporcionan métodos para monitorear el progreso y/o efectividad de un tratamiento terapéutico. El método involucra administrar una terapia inmunomoduladora y determinar sus niveles de CD200 en un sujeto cuando menos dos veces para determinar la efectividad de la terapia. Por ejemplo, se pueden estimar los niveles de pretratamiento de CD200 y, después de al menos una administración de la terapia, de nuevo se pueden determinar los niveles de CD200.

U na dismi nución en los niveles de CD200 es indicadora de un tratamiento efectivo . La medición de los n iveles de C D200 la puede usar un médico tratante como una gu ía para aumentar la cantidad de dosis o la frecuencia de la terapia. Desde luego deberá entenderse que los niveles de CD200 pueden ser directamente monitoreados o, alternativamente, se puede monitorear cualquier marcador que se correlaciona con CD200. Otros métodos para determinar la efectividad de esta terapia incluyen pero no se limitan a la detección de células de cáncer, cuenta total de linfocitos, tamaño de cambio linfático , número de células T reguladoras, perfiles de citosina en el suero o intracelular, o secreción de citosina por las células T o B como se mide por ELISPOT. C. Otros antagonistas de C D200 Los antagonistas de CD200 y polipéptidos y/o anticuerpos utilizados en la presente descripción están especialmente indicados para el diagnóstico y las aplicaciones terapéuticas que se describen en la presente. De conformidad con lo anterior los antagonistas de CD200 y los anticuerpos anti-CD200 y variantes de los mismos se pueden usar en terapias, incluyendo terapias de combi nación , en el diagnóstico y pronóstico de la enfermedad, así como en el monitoreo del avance de la enfermedad . En las modalidades terapéuticas de la presente descripción , se contemplan los anticuerpos biespecíficos . Los anticuerpos biespecíficos son anticuerpos monoclonales, preferiblemente humanos o humanizados, que tienen especificidades de enlace para al menos dos antígenos diferentes . En el presente caso, una de las especificidades de enlace es para el antígeno CD200 en una célula (tal como , por ejemplo, una célu la de cáncer o cél ula inmune) , la otra es para cualquier otro antígeno, de preferencia para una proteína, receptora, o subun idad receptora de la superficie celular. Los métodos para hacer anticuerpos biespecíficos están dentro de la visión de los expertos en la técnica. Tradicionalmente, la producción recombinante de anticuerpos biespecíficos se basa en la coexpresión de dos pares de cadena pesada/cadena ligera de inmunoglobulina en donde las dos cadenas pesadas tienen diferentes especificidades ( Mi lstein y C uello, Natu re, 305:537-539 ( 1 983)) . Los domi nios variables de los anticuerpos con las especificidades de enlace deseadas (sitios de combinación anticuerpo-antígeno) se pueden fusionar para las secuencias de domi nio constante de inmunoglobulina. La fusión de preferencia está de ntro de un dominio constante de cadena pesada, que incluye al menos parte de las regiones de la articulación , CH2 , y CH3. Los ADN que codifican las fusiones de cadena pesada de inmunoglobulina y, si se desea, la cadena ligera de inmunoglobulina , se insertan en vectores de expresión separados, y se cotransfectan a un organismo anfitrión conveniente. Para mayores detalles de los métodos actualmente conocidos ilustrativos para generar anticuerpos biespecíficos véase, por ejemplo, Suresh y colaboradores, Methods in Enzymology, 1 21 :21 0 ( 1 986) ; solicitud de patente internacional número WO 96/2701 1 ; Brennan y colaboradores, Science 229: 81 ( 1 985) ; Shalaby y colaboradores, J. Exp. Med. 175:217-225 (1992); Kostelny y colaboradores, J. Immunol. 148(5): 1547-1553 (1992); Hollinger y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sc¡. USA 90:6444-6448 (1993); y Gruber y colaboradores, J. Immunol. 152:5368 (1994); y Tutt y colaboradores, J. Immunol. 147:60 (1991). Los anticuerpos biespecíficos también incluyen anticuerpos reticulados o heteroconjugados. Los anticuerpos heteroconjugados se pueden hacer utilizando "métodos de reticulación convenientes. Los agentes de reticulación convenientes son muy conocidos en la técnica y se describen en la patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 4,676,980, junto con varias técnicas de reticulación. Varias técnicas para hacer y aislar fragmentos de anticuerpos biespecíficos directamente a partir del cultivo de células recombinantes ya se han descrito. Por ejemplo, se han producido anticuerpos biespecíficos utilizando cierres de cremallera de leucina. Kostelny y colaboradores, J. Immunol., 148(5): 1547-1553 (1992). Los péptidos de cierre de leucina a partir de las proteínas Fos y Jun se pueden enlazar a las porciones Fab' de dos diferentes anticuerpos mediante la fusión de genes. Los homodímeros de los anticuerpos se pueden reducir en la región de la articulación para formar monómeros y luego reoxidarse para formar los heterodímeros del anticuerpo. Este método también se puede utilizar para la producción de homodímeros de anticuerpos. La tecnología de "diabody" descrita por Hollinger y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993) ha proporcionado un mecanismo alternativo para hacer fragmentos de anticuerpos biespecíficos. Los f ragmentos comprenden un dominio variable de cadena pesada (VH) conectado a un dominio variable de cadena ligera (VL) mediante un conrctor que es demasiado corto para permitir que se formen pares de entre los dos dominios sobre la misma cadena. De conformidad con lo anterior, los dominios VH y VL vía un fragmento se fuerzan a emparejarse con los dominios VL y VH complementarios del otro fragmento , mediante lo cual se forman dos sitios de enlace de antígeno. También se ha reportado otra estrategia para hacer fragmentos de anticuerpos biespecíficos mediante el uso de dímeros Fv de cadena simple (scFv) . Véase Gruber y colaboradores, J . Immunol . , 1 52:5368 (1 994) . Alternativamente, los anticuerpos pueden ser "anticuerpos lineales" como se describe en Zapata y colaboradores, Protei n Eng. 8( 1 0) : 1 057- 1062 ( 1 995) . En resumen , estos anticuerpos comprenden un par de segmentos Fd en l ínea (VH - CHI -VH -CHI) que forman un par de regiones de enlace de antígeno. Los anticuerpos lineales pueden ser biespecíficos o monoespecíficos. D. Modos de administración y formulaciones La ruta de administración de anticuerpos de los anticuerpos de la presente descripción (ya sea un anticuerpo puro , un anticuerpo etiquetado, un anticuerpo fusionado a una toxina, etcétera) está de acuerdo con métodos conocidos , por ejemplo, inyección o infusión mediante vía intravenosa, intraperitoneal, intracerebral , intramuscular, subcutánea, intraocular, intra-arterial , intratecal , inhalación o intralesional , o mediante sistemas de liberación sostenida . El anticuerpo de preferencia se administra continuamente mediante i nfusión o mediante inyección de bolo . Se puede n administrar los anticuerpos de una manera local o sistémica. Los presentes anticuerpos se pueden preparar en una mezcla con un veh ículo farmacéuticamente aceptable . Las técnicas para la formulación y la administración de los compuestos de la presente solicitud se pueden encontrar en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co. , Easton , PA , última edición . Esta composición terapéutica se puede ad ministrar intravenosamente o a través de la nariz o el pulmón , preferiblemente como un aerosol líquido o en polvo (liofilizado) . La composición también se puede administrar parenteralmente o subcutáneamente según se desee. Cuando se admi nistra sistémicamente, la composición terapéutica deberá ser estéril, sustancialmente libre de pirógenos y en una solución parenteralmente aceptable que tenga la debida consideración del pH , la isotonicidad, y la estabilidad . Por ejemplo, una preparación farmacéutica está sustancialmente libre de materiales pirogénicos de manera que es conveniente para su administración como una sustancia terapéutica humana. Estas condiciones son conocidas por los expertos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas convenientes para su uso incluyen composiciones en donde uno o más de los presentes anticuerpos están contenidos en una cantidad efectiva para lograr el propósito pretendido. Más específicamente, una cantidad terapéuticamente efectiva significa una cantidad de un anticuerpo efectivo para evitar, aliviar o mejorar los síntomas de enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que se está tratando. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva está bien dentro de la capacidad de los expertos en la técnica, especialmente a la luz de la descripción detallada proporcionada en la presente. Las dosis terapéuticamente efectiva se pueden determinar usando métodos in vitro y in vivo. Aunque la descripción anterior se ha dirigido a los anticuerpos, en algunas modalidades se pueden utilizar polipéptidos derivados de estos anticuerpos de acuerdo con la presente descripción. Ejemplos Modelo de ratón y construcción de célula CD200+ Modelo Raii/PBL Ratones NOD.CB17-Prkdc<scid> (Jackson Laboratory) se inyectaron con 200 microlitros de RPMI que contenían 4x106 células RAJI (ATCC) subcutáneamente junto con 0, 1, 5, o 10 millones de PBL. Nueve o diez ratones se incluyeron por grupo. Los PBL se aislaron de 250 mililitros de sangre entera sobre un gradiente histopaco seguido por una lisis de glóbulos rojos usando cloruro de amonio al 0.9 por ciento. Se monitoreó el crecimiento del tumor tres veces por semana midiendo la longitud y la anchura con un calibrador. El volumen del tumor se calculó basándose en la longitud x anchura x anchura/2. Las diferencias entre los grupos que fueron inyectados con PBL comparados con el grupo que recibió células de tumor solamente se analizaron mediante la prueba t de Student impar de 2 colas. Se observaron diferencias significativas en los grupos que recibieron 5 o 1 0 millones de PBL, pero no en el grupo que recibió 1 millón de PBL del d ía 32 en adelante. Modelo Namalwa PBL Ratones NOD.CB 1 7-Prkdc<scid> (Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine) se inyectaron con 200 microlitros de R P I que contenían 4xl06 células Namalwa (ATCC) subcutáneamente junto con 0 , 2 o 1 0 m illones de PB L. Se i ncluyeron de 9 a 1 0 ratones por grupo. Los PBLs se aislaron de 250 m ililitros de sangre entera sobre un gradiente histopaco seg uido por u na lisis de glóbulos rojos utilizando cloru ro de amonio al 0.9 por ciento. El crecimiento del tumor se monitoreó tres veces por semana midiendo la longitud y la anchura con un calibrador. El volumen del tu mor se calculó basándose en longitud x anchu ra x anchura/2. Creación de líneas celulares estables que expresan CD200 Se generaron líneas de células Raji y Namalwa estables que expresan CD200 utilizando el Sistema de Expresión Lentiviral Vi rapower ( I nvitrogen, Carlsbad , CA) . Un ADNc de CD200 se aisló de cél ulas CLL primarias mediante RT-PCR utilizando el cebador hacia delante 5'-GACAAGCTTGCAAGGATGGAGAGGCTGGTGA-3' (S EQ I D NO: 34) y del cebador inverso 5'- GACGGATCCGCCCCTTTTCCTCCTGCTTTTCTC-3" (SEQ ID NO: 35) . El producto de la PCR se clonó en el vector de entrada Gateway pCR8/GW/TOPO-TA y se secuenciaron clones individuales . Los clones con las secuencias correctas se recombinaron tanto e n orientación sentido como antisentido en los vectores lentivirales pLenti6/V5/DEST y pLenti6/UbC/V5/DEST utilizando tecnología Gateway (Invitrogen , Carlsbad, CA) . La principal diferencia entre estos dos vectores es el promotor usado para conduci r la expresión de CD200: pLenti6/V5/DEST contiene el promotor temprano inmediato CMV h umano mientras que el pLenti6/UbC/V5/DEST contiene el promotor C de ubiquitina humana. Caldos lentivirales pseudotipificados de VSV-G de alta titulación fueron producidos mediante la contransfección transitoria de las células 293-FT como lo recomienda el fabricante. Las células Raji o Namalwa se transdujeron resuspendiendo 1 06 células en 1 mililitro de medio de' cultivo que conten ía 1 2 m icrogramos/mil i litro de polibreno y añadiendo 1 mil ilitro de caldo lentiviral . Después de la incubación de las células durante la noche a 37°C , se removió el medio que conten ía el virus y se remplazó con 4 mililitros de medio nuevo. Dos días después , las células infectadas se analizaron para determinar la expresión de CD200 mediante citometría de flujo. En todos los experimentos, =70% de las células fueron CD200 + , mientras que CD200 no fue detectado en las líneas celulares progenitoras y en las células transducidas con virus de control negativo (CD200 antisentido) . Para aislar las líneas de células clónales que sobreexpresan CD200, las células infectadas se seleccionaron con blasticidina durante 1 3 días. Las concentraciones de la blasticidina usada fueron de 6 m icrogramos/mil ilitro para las células Raj i o 2 microgramos/mililitro para las células Namalwa. Luego se aislaron clones estables limitando la dilución de las células resistentes a la blasticidina en charolas de 96 pozos. Los clones se seleccionaron en formato de 96 pozos mediante citometría de flujo utilizando CD200 antihumano de ratón conjugado con PE (clon M RC OX 1 04, Serotec) y un BD FACSCalibu r equipado con un muestreador de alto rendimiento. Después de seleccionar un total de 2000 clones Raj i y 2000 Namalwa, los clones con la expresión de C D200 más alta se expandieron para caracterización posterior utilizando técnicas convencionales . Ejemplo 1 Eficacia de las versiones h umanizadas de C2aB7 en el modelo RAJ I CD200/PBL A) para evaluar si las versiones humanizadas de C2aB7 retienen su eficacia en modelos de tumor in vivo, se examinaron C2aB7 quiméricos (véase la solicitud de patente de los Estados Unidos de Norteamérica con número de publicación 2005/01 29690) y 3 versiones humanizadas (C2aB7V4V1 , C2aB7V3V 1 y C2aB7V3V2) así como el anticuerpo de control negativo alxn41 00 en el modelo RAJ I-CD200/PBL. Las células RAJI transducidas con CD200 se inyectaron subcutáneamente en ratones NOD .CB 17-Prkdc<scid> , y se estimó la capacidad de los PBL para reducir el crecimiento del tu mor en la presencia o ausencia de los anticuerpos quiméricos o humanizados C2aB7 o el anticuerpo de control alxn4100 (que no se enlaza a las células de tumor). Los anticuerpos en las concentraciones indicaciones más adelante se administraron inicialmente con las células de tumor, y luego dos veces/semana intravenosamente. Los siguientes grupos se establecieron con 10 ratones cada uno: Grupo 1: 4 x 106 RAJI_CD200 s.c. Grupo 2: 4 x 106 RAJI_CD200 s.c. + 6 x 106 PBL Grupo 3: 4 x 106 RAJI_CD200 s.c. + 6 x 106 PBL +5 mg/kg C2aB7 Grupo 4: 4 x 106 RAJI_CD200 s.c. + 6 x 106 PBL +20 mg/kg C2aB7V4VI Grupo 5: 4 x 106 RAJI_CD200 s.c. + 6 x 106 PBL +5 mg/kg C2aB7V4VI Grupo 6: 4 x 106 RAJI_CD200 s.c. + 6 x 106 PBL +20 mg/kg C2aB7V3V1 Grupo 7: 4 x 106 RAJI_CD200 s.c. + 6 x 106 PBL +5 mg/kg C2aB7V3V1 Grupo 8: 4 x 106 RAJI_CD200 s.c. + 6 x 106 PBL +5 mg/kg C2aB7V3V2 Grupo 9: 4 x 1 O6 RAJI_CD200 s.c. + 6 x 106 PBL +20 mg/kg alxn4100 La longitud y la anchura del tumor se midió tres veces por semana, y el volumen del tumor se calculó mediante la longitud*anchura*anchura/2 del tumor. La Figura 18 muestra que, como se esperaba, la expresión de CD200 en las células de tumor evitó que las células inmunes redujeran el crecimiento del tumor.

Todas las versiones hu manizadas de C2aB7 bloquearon el crecimiento del tumor hasta el 97 por ciento a dosis de 20 m iligramos/kilogramo. El anticuerpo de control alxn41 00 no afectó el creci miento del tumor. Estos datos demuestran que todos los anticuerpos human izados son altamente eficaces para bloquear el crecimiento del tumor. B) Evasión Inmune mediante CD200 Aunque el sistema inmune humano es capaz de elevar una respuesta inm une contra muchos ti pos de cánceres, esa respuesta es insuficiente para erradicar el cáncer en la mayoría de los pacientes , posiblemente debido a la evasión inmune a través de la regulación negativa del sistema inmune por el tumor. Identificamos la molécula inmuno supresora CD200 para ser regulada ascendentemente 1 .5-5.4 veces en cél ulas de leucemia l infocítica crónica (CLL) en todos los pacientes examinados (n=80) . Se sabe que la interacción de CD200 con su receptor altera los perfiles de citocina desde Th 1 hasta Th2 en reacciones de linfocitos mixtas, y da como resultado la inducción de células T reguladoras, que se piensa que obstaculizan la inmunidad de las células T receptoras específicas para tumor. En el presente estudio nos preocupa si la expresión de CD200 sobre las células de tumor representa un papel en la evasión inmune, mediante lo cual se limita la eliminación de las células de tumor por el sistema inmune e n un modelo de ratón hu/SCID de xenoinjerto, y si el tratamiento con un anticuerpo anti- CD200 antagónico acepta el crecimiento del tumor en este modelo .

Las líneas celulares de linfoma no de Hodgkin humano RAJ I y N amalwa se transdujeron con CD200 humano y se i nyectaron subcutáneamente junto con linfocitos de sangre periférica humana ( PBMC) en ratones NOD/SC I D . Se comparó el crecimiento de los tumores en los ratones que recibieron células de tumor que expresan CD200 contra el crecimiento de los tumores en los ratones que recibieron células de tumor que no expresan CD200 en el tiempo . En experimentos posteriores, los ratones fueron tratados con anticuerpos anti-CD200 quiméricos o humanizados (i ntervalo de variación de la dosis 1 miligramo/kilogramo a 20 miligramos/kilogramo) por inyección intravenosa. El tratamiento se inició inmediatamente o 7 d ías después de la inyección de las células de tumor. Los PBMC redujeron el crecimiento del tumor RAJI o Namalwa hasta el 75 por ciento en la ausencia de la expresión de C D200. En cambio, el crecimiento de los tumores RAJI o Namalwa que expresan C D200 a niveles comparables a la CLL no se redujo por los PBMC . La administración de anticuerpos anti-CD200 a 5 mil igramos/kilogramo dio como resultado una inhibición del creci miento del tumor casi completa ( 1 /1 0 ratones desarrollaron u n pequeño tumor) du rante el transcu rso del estudio aú n cuando el tratamiento comenzó 7 días después de la inyección de las células de tumor. La presencia de CD200 humana en las células de tu mor inhibe la capacidad de los linfocitos humanos de erradicar las células de tumor. El tratamiento en tumores que expresan CD200 con anticuerpos anti-CD200 antagonistas inhibe el crecimiento del tumor, lo cual indica el potencial para la terapia anti-CD200 como un enfoque promisorio para la CLL. C) Eficacia de las construcciones C2aB7G1 contra C2aB7G2/G4 Para evaluar si los anticuerpos anti-CD200 sin función efectora (construcciones de fusión G2/G4 de C2aB7 como se describe más adelante) son igualmente o más eficaces que las construcciones G1, se examinaron versiones de G1 y G2/G4 así como la versión humanizada de C2aB7 (alxn5200) en el modelo Raji_CD200/PBL. Las células RAJI transducidas con CD200 como se describe anteriormente se inyectaron subcutáneamente en ratones NOD.CB17-Prkdc<scid>, y se valoró la capacidad de los PBL para reducir el crecimiento del tumor en la presencia o ausencia de los anticuerpos anti CD200 quiméricos c2aB7G1 (c2aB7), c2aB7G2/G4 o las versiones humanizadas hC2aB7V3V1G1 (V3V1), o hC2aB7V3V2G1 (V3V2) o el anticuerpo de control alxn4100. Los anticuerpos a las concentraciones indicadas más adelante se administraron inicialmente con las células de tumor y luego dos veces/semana intravenosamente. Los siguientes grupos se establecieron con 10 ratones cada uno: Grupo 1: 4 x 106 RAJI_CD200 s.c. Grupo 2: 4 x 106 RAJI_CD200 s.c. + 6 x 106 PBL Grupo 3: 4 x 106 RAJI_CD200 s.c. + 6 x 106 PBL + 20 mg/kg hV3V2- G1 Grupo 4: 4 x 1 O6 RAJI_CD200 s.c. + 6 x 106 PBL + 5 mg/kg alxn 5200 Grupo 5: 4 x 106 RAJI_CD200 s.c. + 6 x 106 PBL + 2.5 mg/kg alxn 5200 Grupo 6: 4 x 106 RAJI_CD200 s.c. + 6 x 106 PBL + 1 mg/kg alxn 5200 Grupo 7: 4 x 106 RAJI_CD200 s.c. + 6 x 106 PBL + 20 mg/kg chC2aB7G2/G4 Grupo 8: 4 x 106 RAJI_CD200 s.c. + 6 x 106 PBL + 5 mg/kg chC2aB7G2/G4 Grupo 9: 4 x 106 RAJI_CD200 s.c. + 6 x 106 PBL + 2.5 mg/kg chC2aB7G2/G4 Grupo 10: 4 x 106 RAJI_CD200 s.c. + 6 x 106 PBL + 1 mg/kg chC2aB7G2/G4 Grupo 11: 4 x 106 RAJI_CD200 s.c. + 6 x 106 PBL + 20 mg/kg alxn4100 La longitud y la anchura del tumor se midieron 3 veces a la semana, y el volumen del tumor se calculó mediante longitud*anchura*anchura/2 del tumor. La Figura 19 muestra que, como se esperaba, la expresión de CD200 en las células de tumor evitó que las células inmunes redujeran el crecimiento del tumor. Sin embargo, la adición de anticuerpos anti-CD200 redujo el volumen del tumor hasta el 100 por ciento. Aunque 20 miligramos/kilogramo de C2aB7G1 dio como resultado un crecimiento de tumores pequeños en 6/10 ratones, sólo a 1 ratón le crecieron tumores en el grupo tratado con 20 miligramos/kilogramo de C2aB7G2/G4, lo que sugiere que la versión G2/G4 podría resultar mejor o al menos de eficacia igual que la versión G1. Todos los anticuerpos anti-CD200, incluyendo las versiones humanizadas, bloquearon completamente el crecimiento del tumor a los 5 miligramos/kilogramo. El tratamiento con el anticuerpo de control no redujo el crecimiento del tumor. Estos datos prueban que la versión G2/G4 de C2aB7 es muy eficaz para bloquear el crecimiento del tumor de los tumores que expresan CD200. Estos datos además confirman que las versiones humanizadas de C2aB7 son muy eficaces para bloquear el crecimiento del tumor en este modelo. D) Generación de la construcción G2/G4 Los plásmidos se alteraron en dos pasos, primero reemplazando la región lgG1 de un sitio Age I en la región CH1 humana a través del codón de detención a un sitio BamH I localizado después de la señal SV40 poli A. C2aB7-6 y cC7 G2G4 (anticuerpo L-SIGN) fueron digeridos con Age I y BamH I, y C2aB7-6 se trató con CIP. Un fragmento de 10,315 pares de bases de C2AB7-6 y un fragmento de 1752 pares de bases de cC7 G2G4 se purificaron por electroforesis y extracción en gel. Estos fragmentos se ligaron, se electroporaron en E. coli Azul XL1, y se plaquearon sobre placas de LB/carb/gluc. Las colonias se cultivaron en solución y el ADN se aisló usando columnas de miniprep Qiagen. La presencia del fragmento lgG2G4 Age l/BamH I, en oposición al fragmento IgGI, se determinó mediante la digestión de Pvu II que dio como resultado la presencia de dos bandas de 267 y 1152 pares de bases en oposición a una banda de 1419 pares de bases. El clon 21 se seleccionó para uso posterior. El resto de la región CH 1 del extremo de la región variable para el sitio Age I se generó en un formato lgG2/G4 usando PCR de traslape. El fragmento de PC R que contiene el comienzo de la región CH 1 a través del sitio Age I previamente fue generado en la producción del plásmido CC7 G2G4. Los cebadores C7mhHF (TCCTCAGCCTCCACCAAGGGCC , SEQ I D NO: 1 ) y Rev Age Pri (GGGCGCCTGAGTTCCACGAC , SEQ I D NO: 2) se usaron en la reacción de PC R con G2G4 63L1 D como plantilla para generar un fragmento de 1 42 pares de bases . Los cebadores C2aB7 rev (GGCCCTTGGTGGAGGCTGAGGAAACTGTGAGAGTGGTGC, SEQ I D NO: 3) y lacpri (GCTCCCGGCTCGTATGTTGTGT, SEQ I D NO: 4) se usaron con Fab C2aB7 como plantilla para generar la región variable de cadena pesada murina (y el material corriente arriba) en un fragmento de aproximadamente 1 250 pares de bases. Estos f ragmentos se purificaron mediante electroforesis y la extracción en gel y se usaron en PCR de traslape con los cebadores Rev Age Pri (GGGCGCCTGAGTTCCACGAC, SEQ ID NO: 2) y LeadVHpAX (ATATGAAATATCTGCTGCCGACCG , SEQ ID NO: 5) para generar un fragmento de 558 pares de bases que se purificó en una columna de purificación de PCR . Este fragmento de 558 pares de base y el clon 21 se digirieron con Xho I y Age I para generar un fragmento de 458 pares de bases que se purificó mediante electroforesis y extracción en gel . El clon 21 también fue digerido con Xho I y Age I , se trató con CI P, y se purificó un fragmento de 1 1 .6 kb mediante electroforesis y extracción en gel. Estos fragmentos se ligaron y electroporaron en E. coli Azul XL1 y se plaquearon en placas de LB/carb/gluc. El clon C2aB7G2G4.11 se vio que tenía los fragmentos de restricción esperados cuando fue digerido con Pvu II. La construcción final C2AB7G2G4.11 fue secuenciada. Se descubrió que el codón de detención TAA de la cadena ligera había sido mutado a la secuencia TCA de manera que 6 aminoácidos adicionales serían añadidos al término carboxilo de la cadena ligera. Se encontró que han estado presentes en la versión lgG1 del clon C2AB7-6 que fue el progenitor de C2 AB7G2G4.11. Los anticuerpos que contenían la construcción G2G4 se representan en las Figuras 10, 11 , 12, 13, y 15. Ejemplo 2 Expresión de CD200 en las células de cáncer A. Determinación de la regulación ascendente de CD200 en los pacientes con CLL Los linfocitos de 15 pacientes de CLL se tiñeron con anti-CD5 conjugado con FITC (e-bioscience), anti-CD19 conjugado con APC (e-bioscience) y anti-CD200 conjugado con PE (Serotec). Los linfocitos de donantes sanos fueron teñidos de conformidad. Se determinó la expresión del CD200 en las células CD5+CD19 + . Como se muestra en la Figura 20, aunque el nivel de la expresión de CD200 varió entre las muestras de los pacientes con CLL, todas las muestras de CLL mostraron niveles elevados (1.6-4 veces) mayor expresión de CD200 en comparación con la expresión de CD200 en las células B normales. Los pacientes con CLL que mostraron niveles elevados de la expresión de CD200 se seleccionaron para el tratamiento anti-CD200 de acuerdo con los métodos descritos en la presente . B. Análisis FACS en l íneas de células de cáncer Se evaluó la expresión de C D200 mediante análisis FACS usando un panel de líneas celulares N CI60 de pacientes de cáncer melanoma, pacientes de cáncer de próstata, pacientes de gliobastoma , pacientes de astrocitoma, pacientes de neuroblastoma, pacientes de cáncer ovárico, pacientes de cáncer de pulmón y pacientes de cáncer renal . C2aB7 se etiquetó con Zenon-Alexa 488 de acuerdo con las instrucciones del fabricante (I nvitrogen) . Medio millón a 1 millón de células fueron teñidas con 1 microgramo del anticuerpo etiquetado durante 20 minutos, seguido por lavado en PBS . El teñido celular se valoró usando FACSCalibur (Becton Dickinson). El teñido de células expresadas con anticuerpo se comparó con mezclas que permanecieron si n etiquetar y se determinó la proporción de teñidas/no teñidas. E n la Figura 21 , una proporción mayor que 1 pero mayor que 2 se indica como +/- , una proporción entre 2 y 3 es +, entre 3 y 1 0 es ++, > 10 es +++. N inguna de las l íneas celu lares probadas para glioblastoma , astrocitoma, cáncer de próstata o de pul món expresó CD200, y no se enl istan más adelante . Cuatro de las 5 líneas celulares de melanoma examinadas, 2/2 l íneas celulares de cáncer ovárico, 2/3 de líneas de cél ulas renales, 2/2 de l íneas de células de neuroblastoma y 1 /3 líneas de células de cáncer de mama expresaron CD200 a niveles detectables sobre la superficie celu lar, sugiriendo que los tumores sól idos podrían usar CD200 como un mecanismo de escape i nm une también . C . RT-QPCR en las muestras de los pacientes Para verificar si CD200 está regulado ascendentemente o solamente sobre las líneas celulares, sino también en muestras primarias de pacientes, se realizaron RT-QPCR e inmunohistoqu ímica (I HC) para las muestras primarias de los pacientes. Las m uestras de AR N de pacientes de ovario y melanoma se obtuvieron a partir de Cytomix. El ADNc se preparó y las muestras se di luyeron 1 : 1 00 y 1 : 1000 en 10 nanogramos/mililitro de ARN de levadura. Las muestras se corrieron para determinar QPCR con el ensayo para CD200 Hs00245978_m 1 como se proporcionó por ABI . Para normalización 1 8S , se corrió el ensayo 1 8S (ABI) con muestras diluidas 1 : 10 ,000. Cada dilución se corrió por duplicado. Las muestras de pacientes con ovario y melanoma, junto con las muestras de pacientes de CLL se normalizaron a 1 8S , luego se determinó el doblez de la expresión relativo a los PBL normales. La Figura 22 muestra la expresión de CD200 en muestras de cáncer de ovario. El seroso/metastásico seroso/seroso/seroso papilar pareció que ten ía la expresión más alta de CD200 a aproximadamente 10 a 20 veces más alto que los PBL normales . La expresión de CD200 fue relativamente baja en muestras de células de endometroide, mucinosas , y células claras, todas o por debajo de los niveles de expresión del ovario normal ( 1 -5 veces mayor que los PBL normales) . La Figu ra 23 m uestra los niveles de expresión de C D200 de varias muestras de metástasis de melanoma: yeyuno, intestino delgado , ganglio li nfático, pulmón, piel , y cerebro) . Varias de estas muestras se hicieron coincidi r normal/tumor, se indicaron por el número (par 1 ó par 2) . Otras muestras adicionales sin normales coincidentes también se corrieron para comparación . Las muestras de yeyuno mostraron niveles de expresión de CD200 significativamente mayores q ue el órgano normal , con las muestras metastáticos aproximadamente 4-7 veces mayores que en yeyuno normal . D . Inmunohistogu ímica sobre muestras primarias de pacientes Se realizó I HC en 2 mu estras congeladas de melanoma de pacientes (LifeSpan) . Se usaron fragmentos Fab D 1 B5 y C2aB7 para teñido. Se usó un anticuerpo I gG 1 como control de isotipo. El enlace de los anticuerpos primarios se detectó con un anticuerpo secundario anti-ratón y cromágeno de DAB . Como se muestra en la Figura 24, ambas muestras de melanoma probadas mostraron un fuerte teñido de membrana con los anticuerpos anti-C D200, pero no mostraron teñido con el control de isotipo. El tejido de la piel normal no mostró teñido de C D200. Estos datos demuestran que CD200 no sólo está regulado ascendente sobre las líneas celulares de cáncer de melanoma y de ovario, sino también en muestras primarias de pacientes.

E , Evasión inmune de células de tumor de melanoma y de ovario a través de la regulación ascendente de la molécula inm unosupresora de CD200 El escape inmune es una característica crítica del avance del cáncer. Los tumores pueden evadir el sistema inmune por múltiples mecanismos, cada uno es una barrera significativa para la inmunoterapia. I mplementar formas nuevas y más efectivas de inmunot.erapia requerirá el entendimiento de estos procesos así como sus similitudes y diferencias a través de los cánceres. Previamente identificamos la molécula inmunosupresora de CD200 que se va a regular ascendentemente sobre las células de la leucemia linfocítica crónica. La presencia de C D200 regula descendentemente la producción de la citocina Th 1 reque rida para u na respuesta efectiva de las células T citotóxicas . Demostramos e n modelos animales que la expresión de CD200 por células de tumor humanas evita que los linfocitos humanos rechacen el tumor, y el tratamiento con un anticuerpo anti-CD200 antagonista inhibió el crecimiento del tumor. En este estudio, evaluamos si se encuentra regulación ascende nte de CD200 en otros cánceres, y si la expresión de CD200 en estas células cancerosas afecta la respuesta inmune. Los niveles relativos de mensaje de CD200 fueron cuantificados mediante RT-QPCR en adenocarcinoma de ovario (seroso/metastático seroso/seroso papilar, endometroide, mucinoso , de células claras) y en muestras de pacientes metastáticos de melanoma mal igno.

La expresión de la superficie celular de CD200 se evaluó mediante I HC en dos muestras de tejido congelado de paciente de carcinoma de ovario (seroso) y melanoma en com paración con la piel normal y con ovarios normales. La expresión de C D200 en la superficie celular de las l íneas celulares de cáncer de melanoma SK-M EL-5, SK-MEL-24 y SK-MEL-28 y la línea celular de cáncer de ovario OV-CAR-3 se valoró mediante análisis FACS usando un anticuerpo anti-CD200 etiquetado con PE. El efecto de las l íneas de células de cáncer que expresan CD200 sobre el perfil de citocina mezclado en reacciones de linfocito se valoró añadiendo las células a un cultivo de células dendríticas derivadas de monocitos humanos con células T humanas alogénicas. La producción de citocina ( I L-2 e I FN-? para Th 1 , I L4 e I L1 0 para Th2) se detectó en el sobrenadante mediante ELISA. La PC R cuantitativa mostró niveles de expresión de CD200 en muestras de adenocarcinoma de ovario seroso hasta 20 veces mayores que en el PBL normal , e igual o hasta 4 veces mayor que el ovario normal . La expresión de CD200 estuvo en o por debajo de los niveles de ovario normal en muestras de adenocarcinoma de ovario de endometroide , mucinoso, y células claras. En la metástasis de melanoma maligno para el yeyuno, los niveles de expresión de C D200 aparecieron significativamente mayores que en las muestras normales. En la metástasis de pulmón del melanoma maligno , 2/6 mostraron una expresión de CD200 mayor que las muestras normales .

I HC mostró teñido de C D200 asociado a la membrana, específico, fuerte sobre célu las malignas en ambos pacientes de melanoma. La m uestra de piel normal mostró teñido deslavado de las células endoteliales. Entre las tres pacientes de cáncer de ovario, una mostró teñido de CD200 fuerte, una fue moderadamente positiva y la otra mostró subconjuntos de células de tu mor teñidas deslavadas. En los tres casos , el estroma mostró teñido fuerte. CD200 se expresó mucho en la superficie celular de las líneas celulares de cáncer de melanoma S K-ME L-24 y SK-MEL-28 así como en la l ínea de células de cáncer de ovario OV-CAR-3, y se expresó moderadamente en la l ínea cel ular de melanoma SK-ME L-5. La adición de cualquiera de estas líneas celulares a una reacción de li nfocitos mixta reguló descendentemente la producción de citocinas Th 1 , mientras las l íneas celulares que no expresaban CD200 no lo hicieron , demostrando una correlación directa. La inclusión de un anticuerpo anti-CD200 antagonista du rante el cultivo abrogó el efecto. Las células de tumor de ovario y de melanoma pueden regular ascendentemente CD200, mediante lo cual se suprime potencialmente una respuesta inmune efectiva. La terapia con un anti-CD200 antagonista podría permiti r que el sistema i nmune montara una respuesta citotóxica efectiva contra las células de tumor. F. Efecto de las l íneas de células de cáncer que expresan CD200 sobre los perfiles de citocina en reacciones de linfocitos mixtas La capacidad de las células que sobreexpresan CD200 para cambiar la respuesta de citocina desde una respuesta TH1 (IL-2, IFN-?) hasta una respuesta Th2 (IL-4, IL-10) se valoró en una reacción de linfocito mixta. Como una fuente de células que expresan CD200, se usaron ya sea células transfectadas de CD200 o células de líneas celulares de cáncer positivas para CD200. Las reacciones de linfocitos mixtas se establecieron en 24 placas usando 250,000 células dendríticas maduradas de monocitos periféricos humanos usando IL-4, GM-CSF e IFN-? y 1x106 células respondedoras. Las células respondedoras eran células T enriquecidas con linfocitos purificados de sangre periférica utilizando Ficoll. Las células T se enriquecieron incubando las células durante 1 hora en matraces de cultivo de tejido y tomando la fracción de células no adherentes. 500,000 células de la línea celular de cáncer de melanoma SK-MEL-1, SK-MEL-24, SK-MEL-28, la línea celular de cáncer de ovario OVCAR3 y la línea celular de linfoma no de Hodgkin Namalwa o células CLL primarias como control positivo se añadieron a las células dendríticas en presencia o ausencia de 30 microgramos/mililitro de anticuerpo anti-CD200. Los sobrenadantes se recolectaron después de 48 y 68 horas y se analizaron para determinar la presencia de citocinas. Las citocinas tales como IL-2, IFN-?, e IL-10 encontradas en el sobrenadante del cultivo de tejido se cuantificaron usando ELISA. La captura coincidente y los pares de anticuerpos de detección para cada citocina se obtuvieron a partir de R + D Systems (Miniápolis, MN) , y se produjo una cu rva estándar para cada citocina utilizando la citocina hu mana recombinante. El anticuerpo de captu ra de anticitocina se recubrió sobre una placa en PBS a la concentración óptima. Después de la incubación durante la noche, las placas se lavaron y se bloquearon durante 1 hora con PBS que contenía 1 por ciento de PBS y 5 por ciento de sacarosa. Después de 3 lavados con PBS que conten ía 0.05 por ciento de Tween, los sobrenadantes se añadieron a diluciones de dos veces o diez veces en PBS conteniendo 1 por ciento de BSA. Las citocinas captu radas se detectaron con un anticuerpo anticitocina biotinilado adecuado seguido por la adición de fosfatasa alcalina conjugada con estreptavidina y sustrato SigmaS . El desarrol lo del color se valoró con un lector de placa ELI SA (Molecular Devices) . Como se muestra en la Figura 25A, la presencia de l íneas cel ulares con alta expresión de CD200 ( M EL-24, MEL-28, OVCAR-3) dio como resultado una regulación descendente de citocinas Th 1 tales como IL-2 e IFN-?. En cambio , la adición de MEL-1 (expresión de CD200 baja) o Namalwa (sin expresión de CD200) no afectó el perfil de la citocina. La adición del anticuerpo anti-CD200 hB7VH3VL2 a 50 microgramos/mililitro restauró completamente la respuesta de Th1 (Figura 25B) , indicando que el tratamiento de anticuerpos anti-CD200 de pacientes con cáncer de ovario o melanoma podría ser terapéuticamente benéfico . Ejemplo 3 Eliminación de las células T activadas mediante C2aB7-G 1 y sus derivados Para evaluar si el tratamiento anti-CD200 tuvo un efecto en las células de tumor usando el modelo de cáncer que no expresan CD200, se inyectaron células Namalwa y PBL humanas a ratones NOD/SCID, y los ratones fueron tratados como se señala más adelante. En este modelo, CD200 sólo está presente en células inmunes que naturalmente expresan CD200 tales como las células B y las células ayudantes T foliculares. Diseño de grupos: 10 animales/grupo Grupo 1: 4 x 106 Namalwa s.c. Grupo 2: 4 x 106 Namalwa s.c. + 8 x 106 PBL Grupo 3: 4 x 106 Namalwa s.c. + 8 x 106 PBL +20 mg/kg hV3V2-G1 Grupo 4: 4 x 106 Namalwa s.c. + 8 x 106 PBL +5 mg/kg hV3V2-G1 Grupo 5: 4 x 106 Namalwa s.c. + 8 x 106 PBL +2.5 mg/kg hV3V2-G1 Grupo 6: 4 x 106 Namalwa s.c. + 4 x 106 PBL Grupo 7: 4 x 106 Namalwa s.c. + 8 x 106 PBL +20 mg/kg chC2aB7- G2G4 Grupo 8: 4 x 106 Namalwa s.c. + 8 x 106 PBL +5 mg/kg chC2aB7- G2G4 Grupo 9: 4 x 106 Namalwa s.c. + 8 x 106 PBL +2.5 mg/kg chC2aB7- G2G4 Grupo 10: 4 x 106 Namalwa s.c. + 4 x 106 PBL + 20 mg/kg chC2aB7- G2G4 Grupo 11: 4 x 106 Namalwa s.c. + 8 x 106 PBL +20 mg/kg alxn4100 1 /10 de la dosis se incluyó en la mezcla de inyección. La dosificación posterior fue 2x/semana intravenosa durante 3 semanas .

La longitud del tu mor (L) y la anchura (W) se midió 3 veces/semana y los volúmenes del tumor se calcularon mediante L*W*W/2. La Figura 26 muestra que, como se estableció previamente, la inyección simultánea de PBL humana con células N amalwa inhibe el crecimiento del tumor. No se observó efectos del chC2aB7-G2G4 sobre la inhibición del crecimiento de tumor mediado por PBL. En cambio, la administración de ALXN 5200 (hB7VH3VL2-G 1 ) bloqueó la inhibición del crecimiento del tumor mediado por PBL. En ausencia de CD200 en las células de tumor, parece que el tratamiento de anticuerpo anti-CD200 con un anticuerpo que media la función efectora tal como las construcciones G1 , se eliminan las células efectoras críticas en la población de PBL. Estos datos sugieren q ue la terapia contra cáncer anti-CD200 es menos efectiva cuando un anticuerpo con función efectora se está usando en comparación con usar el anticuerpo sin función efectora. Sin embargo, el tratamiento anti-C D200 usando una construcción con función efectora podría ser terapéuticamente benéfica en situaciones en donde la el iminación de las cél ulas inmunes es deseable tal como en un escenario de trasplante o en enfermedades autoinm unes. Ejemplo 4 Eliminación de célu las T mediante hB7VH3VL2 Para evaluar si la incubación de células T activadas con anticuerpos anti-CD200 que contienen una región constante que media la función efectora (por ejemplo , G 1 ) da como resultado la eliminación de las cél ulas T, las cél ulas T fueron activadas y se establecieron ensayos de eli minación como se describe más adelante . A) . Aislamiento de célula T C D3 + Los linfocitos de sangre periférica humana (PBL) se obtuvieron de voluntarios sanos mediante centrifugación de gradiente de densidad de sangre entera heparinizada utilizando el sistema Accuspi nMR System . Quince mililitros de Histopaque- 1 077 (Sigma, St. Louis, MO; cat # H8889) se añadieron a cada tubo Accuspi n (Sigma, St. Louis , MO; cat # A2055) los cuales se centrifugaron a 1 500 rpm durante 2 minutos de manera que el Histopaque fue dejado pasar a través del filtro. Trei nta mil ilitros de sangre entera se extendió por capas sobre el filtro y los tubos se centrifugaron durante 1 5 minutos a 2000 rpm a temperatu ra ambiente sin detenerse. La interfaz de PBL se recolectó y las células mononucleares se lavaron dos veces en PBS con 2 por ciento de suero bovino fetal inactivado con calor al 2 por ciento ( FBS) (Atlas Biologicals, Ft. Collins, CO; cat # F-0500-D) con centrifugación de 1 200 rpm durantel O minutos . Las células T CD3+ se aislaron por pasaje sobre HTCC-5 en colu mna ( R&D Systems) de acuerdo con las instrucciones del fabricante . Las células eluidas se lavaron, se contaron y se resuspendieron en RPM I 1 640 que conten ía 5 por ciento de suero de donante solo inactivado con calor, 2 mM de glutami na L, 1 0 mM de Hepes y penicilina/estreptomicina.

B . Activación con mOKT3 enlazada en la placa Pozos de placas de 1 2 pozos (Falcon) fueron recubiertos por incubación du rante la noche a 4°C con 1 0 microgramos/m ililitro de mOKT3 (Orthoclon) diluido en PBS . Se removió el anticue rpo residual y las placas se enjuagaron cuidadosamente con PBS. Las células T CD3+ purificadas, se aislaron como se describió anteriormente, se añadieron a las placas a una concentración final de 2x1 06/pozo en RPM 1 1640 que conten ía suero de donante solo inactivado con calor al 5 por ciento, 2 m L-glutamina , 1 0 mM Hepes y penicilina/estreptomicina. Las cél ulas se mantuvieron durante 72 horas a 37°C en un incubador humidificado que contenía 5 por ciento de C02. C . Etiguetamiento 51 Cromo de células objetivo CD3+ activado con mOKT3 Al fi nal del periodo de cultivo, las células C D3+ activadas con mOKT3 se cosecharon , se lavaron y se resuspendieron a 1 07 células/mililitro en RPM 1 1640 sin suero. Las células se cromaron por la adición de 125 pCi de 51 Cromo (Perkin Elmer, Billerica, MA)/106 células durante 2 horas a 37°C . Las células etiquetadas se cosecharon, se lavaron en RPMI que contenía 5 por ciento de suero donante solo inactivado con calor y se resuspendieron a una concentración final de 2x 1 05 cél ulas/m ililitro en el mismo medio . D . Preparación de células efectoras N K antólogas Linfocitos de sangre periférica humana (PBL) del mismo individuo se obtuvieron como se describió anteriormente mediante centrifugación por gradiente de densidad. La interfaz PBL se recolectó y las células mononucleares se lavaron dos veces en PBS con 2 por ciento de suero bovino fetal inactivado con calor (FBS) (Atlas Biologicals, Ft. Collins, CO; cat # F-0500-D) con centrifugación a 1200 rpm durante 10 minutos. Las células CD56+ se aislaron mediante selección positiva sobre cuentas magnéticas conjugadas con anti-CD56 (Miltenyi Biotec, Auburn, CA, Cat # 120-000-307) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Las células eluidas se lavaron, se contaron y resuspendieron a 1.3x106 células/mililitro en RPMI 1640 que contenían 5 por ciento de suero donante solo inactivado con calor, 2 mM L-glutamina, 10 mM Hepes y penicilina/estreptomicina. Las células se incubaron durante la noche a 37°C en un incubador humidificado que contenía 5 por ciento C02 a una concentración final de 4x106 células/pozo en 3 mililitros del mismo medio. Al final del periodo de cultivo, las células se cosecharon, se lavaron, se contaron y resuspendieron en RPMI libre de suero que contenía 2 mM de glutamina L, 10 mM Hepes, 2 x 10'5M 2-mercaptoetanol y penicilina/estreptomicina. E. Ensayo de ADCC Células objetivo CD3+ activadas con mOKT3 etiquetadas con 51Cr preparadas como se describió anteriormente se distribuyeron en pozos de placas de 96 pozos a 104 células/pozo en 50 microlitros. Las células efectoras CD56+ se cosecharon, se lavaron, se contaron y se resuspendieron ya sea a 2.5x106 células/mililitro (para una proporción de células efectoras: objetivo de 25:1) o 106 células/mililitro (para una proporción de células efectoras: objetivo de 10: 1 ) y se distribuyeron ( 100 microlitros/pozo) en los pozos que contenían las células objetivo. Diluciones de diez veces de anticuerpos anti-C D200 (V3V2-G 1 o V3V2-G2/G4) se añadieron a los efectores y a los objetivos a concentraciones finales de 1 0, 1 , 0.1 y 0.01 microgramo/mililitro. Los controles de ensayo i ncluyeron lo siguiente: 1 ) efectores y objetivos en ausencia de anticuerpo (0 Ab) ; 2) células objetivo en ausencia de efectores (y lisis espontánea) y 3) efectores y objetivos incubados con 0.2 por ciento de Tween-80 (liberación máxima) . Todas las condiciones de cultivo celular se realizaron por triplicado. Las células se incubaron a 37°C durante 4 horas en un incubador humidificado que conten ía 5 por ciento de C02. Al final del periodo de cultivo, las placas se centrifugaron para aglomerar las células y 1 50 microlitros de sobrenadante de células se transfi rió a frascos de escintilacion y se contaron en un contador de escintilacion gama (Wallac) . Los resultados se expresaron como lisis específica porcentual de acuerdo con la siguiente fórmula: (Cuentas de muestra media por minuto (cpm) - lisis espontánea media) X 1 00/(lisis máxima media - lisis espontánea media) F. Citometría de fl ujo Cien microlitros de suspensiones de célula (células C D3+ activadas con mOKT3 o células CD56+ N K) preparadas como se describió anteriormente se distribuyeron en pozos de una placa de fondo redondo de 96 pozos (Falcon, Franklin Lakes NJ ; cat # 353077) . Las células se incubaron durante 30 minutos a 4°C con la combinación de los siguientes anticuerpos conjugados con : isotiocianato de fluoresceína (FITC) , ficoeritrina (PE) , PerCP-Cy5.5, o aloficocianina (APC) (todos de Becton-Dickinson, San José, CA) ; CD25-FITC antihumano (número de catálogo 555431 ) ; C D3-APC antihumano (número de catálogo 555335); CD200-PE antihumano (número de catálogo 552475) ; CD8-PerCP-Cy5.5 antihumano (número de catálogo 341051 ) ; CD4-APC antihumano (número de catálogo 555349) ; CD5-APC antihumano (número de catálogo 555355) y CD56-APC antihumano (número de catálogo 341025) . Los controles de isotipo para cada anticuerpo etiq uetado también se incluyeron . Después de lavar las células dos veces con regulador FACS (centrifugación de 1 800 rpm durante 3 minutos) , las células se resuspendieron en 300 microlitros de PBS (Mediatech , Herndon, VA; número de catálogo 21 -031 -CV) y se analizaron mediante citometría de flujo utilizando una máqui na FacsCaliber y el software CeilQuest Software (Becton Dickinson , San José, CA) . Como se muestra en la Figura 27 , las células T activadas mostraron alta expresión de C D200 en su superficie. Las células T activadas fueron eficientemente elimi nadas en presencia de VH3VL2- G 1 pero no por VH3VL2-G2G4 cuando usaron cél ulas N K como células efectoras ( Figura 28) . Estos datos demuestran que los anticuerpos anti-CD200 con función efectora pueden eliminar las células T activadas. Este anticuerpo podría ser de uso terapéutico en u n escenario de transplante o para el tratamiento de enfermedades autoinmunes . Además de las células T reguladoras , las células dend ríticas plasmacitoides se ha mostrado que representan un papel ¡nmunorregulador negativo en el cáncer humano (Wei S , Kryczek I , Zou L, Daniel B, Cheng P , Mottram P , Cu riel T, Lange A, Zou W, Plasmacytoid dendritic cells induce CD8+ regulatory T cells in human ovarían carcinoma . Cáncer Res . 2005 Jun 1 5; 65( 1 2) :5020-6) . La combinación de una terapia que elimina cél ulas dendríticas plasmacitoides con terapia anti-CD200 podría por lo tanto ser ventajosa. Ejemplo 5 CD200 en células de plasma Las células de médula ósea de 1 0 pacientes con m ieloma múltiple y 3 donantes normales fueron preparadas primero l isando los glóbulos rojos utilizando cloru ro de amonio. Las célu las se resuspendieron en regulador FACS y se etiquetaron con los siguientes cócteles de anticuerpos: •Kappa-FITC/CD38-PE/CD 1 38-PerCP-Cy5.5 •Lambda-FITC/CD38-PE/CD1 38-PerCP-Cy5.5 «Isoti po de Control-FITC/CD38-PE •CD200-F ITC/CD38-PE Los datos se recolectaron usando un BD FACS Canto y se analizaron usando software BD DiVA. Se analizó la expresión de CD200 en células brillantes CD38 (células de plasma) . Como se muestra en la Figura 29, una porción de las células de plasma expresa CD200 a alta intensidad en donantes normales. En pacientes de m ieloma múltiple , la mayoría de las células de plasma expresan C D200. En el escenario del m ieloma múltiple, al igual que en la CLL u otros cánceres que expresan CD200, la expresión de CD200 por las células de tumor podría prevenir al sistema inmu ne de erradicar las células de tumor. La terapia anti-CD200 antagonista podría subsecuentemente permitir que el sistema inmune elimine las células de cáncer. La terapia anti-CD200 ablativa se di rige a las células de plasma podría se r terapéuticamente benéfica en un escenario autoinmune o de transplante. Ejemplo 6 CD200 en vi rus CD200 también se expresa en varios vi rus tales como el virus mixoma M1 41 R o en herpes virus humano 8. Similar a la expresión de CD200 en las células de tumor, la CD200 en virus podría prevenir que el sistema inmune efectivamente aclarara el virus. El tratamiento con un anticuerpo anti-CD200 antagonista podría ser terapéuticamente benéfico en una infección con virus que expresa CD200, permitiendo que el sistema inmune erradique el virus. Alternativamente, se podría usar un anticuerpo anti-CD200 ablativo.

Se entenderá que varias modificaciones se pueden hacer a las modalidades descritas en la presente. Por ejemplo , como los expertos en la técnica apreciarán , las secuencias específicas descritas en la presente se pueden alterar ligeramente sin necesariamente afectar de manera adversa la funcionalidad del polipéptido, el anticuerpo o el fragmento de anticuerpo utilizado al enlazarse OX-2/CD200. Por ejemplo, las sustituciones de un solo o de múltiples aminoácidos en las secuencias de anticuerpos se pueden hacer frecuentemente sin destruir la funcionalidad del anticuerpo o el fragmento. De este modo, deberá entenderse que los polipéptidos o anticuerpos que tienen un grado de identificación mayor del 70 por ciento con los anticuerpos específicos descritos en la presente están dentro del alcance de esta descripción . En modalidades particularmente útiles, se contemplan los anticuerpos que tienen una identificación mayor de aproximadamente el 80 por ciento con los anticuerpos específicos descritos en la presente. En otras modalidades útiles, se contemplan anticuerpos q ue tienen una identificación mayor que aproximadamente 90 por ciento con los anticuerpos específicos descritos en la presente.5 Por lo tanto, la anterior descripción no deberá considerarse limitante , sino únicamente ejemplificaciones de las modalidades preferidas . Los expertos en la técnica consideraran otras modificaciones dentro del alcance y el espíritu de esta descripción. Referencias Las siguientes referencias se incorporan en la presente mediante referencia por completo para describir el estado de la técnica a la cual pertenece la presente invención . Cualquier inconsistencia entre estas publicaciones enseguida y lo incorporado por referencia anteriormente en la presente descripción se resolverá a favor de la presente descripción. 1) Agarwal, y colaboradores, (2003). Disregulated expression of the Th2 cytokine gene in patients with intraoral squamous cell carcinoma. Immunol Invest 32:17-30. 2) Almasri, NM y colaboradores (1992). Am J Hemato HO 259- 263. 3) Contasta, y colaboradores, (2003). Passage from normal mucosa to adenoma and colon cáncer: alteration of normal sCD30 mechanisms regulating TH1/TH2 cell functions. Cáncer Biother Radiopharm 18:549-557. 4) Gorczynski, y colaboradores, (1998). Increased expression of the novel molecule OX-2 is involved in prolongation of murine renal allograft survival. Transplantation 65:1106-1 1 14. 5) Gorczynski, y colaboradores, (2001). Evidence of a role for CD200 in regulation of immune rejection of leukaemic tumour cells in C57BL/6 mice. CHn Exp Immunol 126:220-229. 6) Hainsworth, JD (2000). 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Claims

REIVIN D ICACION ES 1 . U n anticuerpo anti-C D200 o fragmento de enlace de antígeno del mismo que comprende una región constante alterada, en donde el anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno exhibe función efectora disminuida en relación con un anticuerpo anti-CD200 no variante. 2. El anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno de la reivindicación 1 , en donde la función efectora disminuida comprende una o más de lo siguiente: a. citotoxicidad mediada por célula dependiente de anticuerpo (ADCC) disminuida; b . citotoxicidad dependiente de complemento (CDC) disminuida en comparación con un anticuerpo anti-CD200 no variante . 3. El anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno de la reivindicación 1 , en donde el anticuerpo es un anticuerpo mu rino, un anticuerpo quimérico, un anticuerpo humanizado, un anticuerpo de cadena simple, o un anticuerpo humano. 4. El anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno de la reivindicación 1 , en donde el anticue rpo o fragmento de enlace de antígeno del mismo se selecciona entre el grupo que consiste en lgG 1 , lgG2, lgG3, lgG4, IgM, lgA 1 , lgA2, IgA, IgD, e IgE. 5. El anticuerpo o f ragmento de enlace de antígeno de la reivindicación 1 , en donde la región constante se ha diseñado genéticamente para que comprenda al menos una sustitución, inserción o supresión de aminoácidos. 6. El anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno de la reivindicación 1, que comprende una secuencia de aminoácidos que está codificada por un ácido nucleico que híbrida bajo condiciones estrictas a una secuencia de ácido nucleico seleccionada entre el. grupo que consiste en SEQ ID NOS: 12, 14, 16, 17, y 21, o fragmentos de las mismas. 7. El anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno de la reivindicación 1 que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos 90 por ciento idéntica a una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NOS: 13, 15, 18, ó 22, o a fragmentos de las mismas. 8. El anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno de la reivindicación 1, en donde la región constante comprende una o más de las siguientes características: i) glicosilación alterada; ii) una mutación Ala-Ala; iii) una construcción G2/G4 seleccionada entre el grupo que consiste en SEQ ID NOS: 13, 15, 18, y 22. 9. El anticuerpo de la reivindicación 8, en donde la glicosilación alterada comprende uno o más de los siguientes: (i) un cambio en uno o más componentes de azúcar; (ii) presencia de uno o más componentes de azúcar; y (iii) ausencia de componentes de azúcar. 10. El anticuerpo de la reivindicación 9, en donde el anticuerpo se expresa en una célula anfitriona seleccionada entre el grupo que consiste en una célula de mam ífero, una célula de bacteria , y una célula vegetal . 1 1 . El anticuerpo de la reivindicación 10, en donde la célula anfitriona es E. coli. 1 2. El anticuerpo de la reivindicación 1 0, en donde la célula anfitriona es una célula de hibridoma de rata. 1 3. El anticuerpo de la reivindicación 1 0 en donde la célula anfitriona es u na célula CHO. 1 4. El anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno de la reivindicación 1 que comprende uno o más de las siguientes características: a) enlace disminuido a uno más receptores Fe; b) actividad ADCC disminuida; y c) actividad CDC disminuida en relación con un anticuerpo anti-CD200 no variante . 1 5. El anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno de la reivindicación 1 , en donde el anticuerpo es un anticuerpo anti-C D200 de bloqueo. 1 6. El anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno de la reivindicación 1 5 , en donde el anticuerpo es un anticuerpo murino, u n anticuerpo quimérico, un anticuerpo humanizado, u n anticuerpo de cadena simple, o un anticuerpo humano. 1 7. U n anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno del mismo que comprende una o más secuencias de ami noácidos que se codifican por un ácido nucleico que híbrida bajo condiciones estrictas a una secuencia de ácido nucleico seleccionada entre el grupo que consiste en SEQ ID NOS:10 y 25 o fragmentos de las mismas. 18. Un anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno del mismo que comprende una o más secuencias de aminoácidos que son al menos 90 por ciento idénticas a una secuencia de aminoácidos seleccionada entre el grupo que consiste en SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 26, el fragmento de SEQ ID NO: 11 que comienza en el aminoácido 20, el fragmento de SEQ ID NO: 26 que comienza en el aminoácido 23, y otros fragmentos SEQ ID NOS: 11 y 26. 19. Un anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno del mismo que comprende una o más secuencias de aminoácidos que se codifican por un ácido nucleico que híbrida bajo condiciones estrictas a una secuencia de ácido nucleico seleccionada entre el grupo que consiste en SEQ ID NOS: 10 y 27 o fragmentos de las mismas. 20. Un anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno del mismo que comprende una o más secuencias de aminoácidos que es al menos 90 por ciento idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada entre el grupo que consiste en SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 28, el fragmento de SEQ ID NO: 11 que comienza en el aminoácido 20, el fragmento de SEQ ID NO: 28 que comienza en el aminoácido 23, y otros fragmentos SEQ ID NOS: 11 y 28. 21. Un anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno del mismo que comprende una o más secuencias de aminoácidos que se codifican con un ácido nucleico que hibrida bajo condiciones estrictas a una secuencia de ácido nucleico seleccionada entre el grupo que consiste en S EQ I D NOS : 8 y 25 o fragmentos de las mismas . 22. Un anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno del mismo que comprende una o más secuencias de aminoácidos que es al menos 90 por ciento idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada entre el grupo que consiste en SEQ I D NO: 9, SEQ ID NO: 26, el fragmento de SEQ I D NO: 9 comenzando en el aminoácido 20, el fragmento de SEQ ID NO: 26 comenzando en el aminoácido 23, y otros f ragmentos SEQ I D NOS : 9 y 26. 23. Un anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno del mismo q ue comprende una o más secuencias de ami noácidos que se codifican por un ácido nucleico que hibrida bajo condiciones estrictas a una secuencia de ácido nucleico seleccionada entre el grupo que consiste en SEQ ID NOS: 1 2 y 27 o fragmentos de las mismas. 24. U n anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno del mismo que comprende una o más secuencias de aminoácidos que es al menos 90 por ciento idéntica a una secuencia de aminoácido seleccionada entre el grupo que consiste en S EQ I D NO: 1 3, S EQ I D NO: 28, el fragmento de S EQ I D NO: 1 3 comenzado en el aminoácido 20, el fragmento de SEQ I D NO: 28 comenzando en el aminoácido 23, y otros fragmentos SEQ I D NOS: 1 3 y 28. 25. U n anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno del mismo que comprende una o más secuencias de ami noácidos que están codificadas por un ácido nucleico que hibrida bajo condiciones estrictas a una secuencia de ácido nucleico seleccionada entre el grupo que consiste en S EQ I D NOS : 1 4 y 23 o fragmentos de las mismas. 26. U n anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno del mismo que comprende una secuencia de aminoácidos q ue es al menos 90 por ciento idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada entre el grupo que consiste en SEQ I D NO: 1 5, SEQ I D NO: 24, el fragmento de SEQ I D NO: 1 5 comenzando en el aminoácido 21 , el fragmento de SEQ I D NO: 24 comenzando en el aminoácido 21 , y otros fragmentos S EQ ID NOS: 1 5 y 24. 27. U n anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno del mismo que comprende u na o más secuencias de aminoácidos que se codifican por un ácido nucleico que hibrida bajo condiciones estrictas a una secuencia de ácido nucleico seleccionada entre el grupo que consiste en SEQ I D NOS : 1 6 y 27 o fragmentos de las mismas. 28. Un anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno del mismo que comprende una o más secuencias de aminoácidos que es al menos 90 por ciento idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada entre el grupo que consiste en SEQ I D NO: 1 3, S EQ I D NO: 28, el fragmento de SEQ ID NO: 1 3 comenzando en el ami noácido 20, el fragmento de SEQ ID NO: 28 comenzando en el aminoácido 23, y otros fragmentos S EQ ID NOS: 1 3 y 28. 29. U n anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno del mismo que comprende una o más secuencias de aminoácidos que se codifican mediante un ácido nucleico que híbrida bajo condiciones estrictas a una secuencia de ácido nucleico seleccionada entre el grupo que consiste en SEQ ID NOS: 17 y 29 o fragmentos de las mismas. 30. Un anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno del mismo que comprende una o más secuencias de aminoácidos que es al menos 90 por ciento idéntica a una secuencia de aminoácido seleccionada entre el grupo que consiste en SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 30, el fragmento de SEQ ID NO: 18 comienza en el aminoácido 21, el fragmento de SEQ ID NO: 30 comienza en el aminoácido 21, y otros fragmentos SEQ ID NOS: 18 y 30. 31. Un anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno del mismo que comprende una o más secuencias de aminoácidos que se codifican por un ácido nucleico que híbrida bajo condiciones estrictas a una secuencia de ácido nucleico seleccionada entre el grupo que consiste en SEQ ID NOS: 19 y 31 o fragmentos de las mismas. 32. Un anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno del mismo que comprende una o más secuencias de aminoácidos, que es al menos idéntica 90 por ciento a una secuencia de aminoácidos seleccionada entre el grupo que consiste en SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 32, el fragmento de SEQ ID NO: 20 comenzando en el aminoácido 21, el fragmento de SEQ ID NO: 32 comenzando en el aminoácido 21, y otros fragmentos SEQ ID NOS: 20 y 32. 33. Un anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno del mismo que comprende una o más secuencias de aminoácidos que se codifican por un ácido nucleico que híbrida bajo condiciones estrictas a una secuencia de ácido nucleico seleccionada entre el grupo que consiste en SEQ I D NOS : 21 y 33 o fragmentos de las m ismas . 34. Un anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno del mismo que comprende una o más secuencias de aminoácidos que es al menos 90 por ciento idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada entre el grupo que consiste en SEQ I D NO: 22 , S EQ I D NO: 34, el fragmento de S EQ I D NO: 22 comenzando en el aminoácido 20, el fragmento de SEQ I D NO: 34 comenzando en el aminoácido 20 y otros fragmentos S EQ I D NOS: 22 y 34. 35. El fragmento que enlaza antígeno de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 7 a la 34, en donde el fragmento que enlaza antígeno exhibe función efectora reducida. 36. U n anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno de cualquiera de las reivindicaciones 1 y de la 17 a la 34 , en donde el anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno se conjuga a un agente. 37. El anticuerpo o el fragmento que enlaza antígeno de la reivindicación 36, en donde el agente se selecciona entre el grupo q ue consiste en una toxina, enzima , agente terapéutico, agente de diagnóstico y agente formador de imagen. 38. U n fragmento de enlace de antígeno de un anticuerpo anti-CD200, en donde el f ragmento de enlace de antígeno se modifica para exhibi r una vida media aumentada en un sujeto . 39. El fragmento de enlace de antígeno de la reivindicación 38, en donde el fragmento de enlace de antígeno comprende u na o más de las siguientes características : a) es P EGilada; b) se fusiona a un segundo polipéptido; y c) está enlazada a una molécula pequeña. 40. El fragmento de enlace de antígeno de la reivindicación 39, en donde el segundo polipéptido se enlaza a las proteínas del suero. 41 . El fragmento de enlace de antígeno de la reivindicación 39, en donde el segundo polipéptido es albúm ina. 42. El fragmento de enlace de antígeno de la reivindicación 39, en donde la molécula pequeña enlaza proteínas de suero . 43. El fragmento de enlace de antígeno de cualquiera de las reivindicaciones 38 y 39 , en donde el fragmento que enlaza antígeno es un fragmento de cadena simple. 44. U n método para disminu ir el número de células positivas para CD200 en un paciente, que comprende administrar al paciente un anticuerpo anti-C D200 o fragmento que enlaza antígeno del m ismo. 45. El método de la reivindicación 44, en donde el anticuerpo o f ragmento que enlaza antígeno inhibe la interacción de CD200 con su receptor. 46. U n método para inhibi r la interacción de CD200 con su receptor que comprende administrar un antagonista de CD200. 47. El método de la reivindicación 46, en donde el antagonista de CD200 reduce la expresión de CD200. 48. El método de la reivindicación 46, en donde el antagonista se selecciona entre el g rupo que consiste en polipéptido, molécula pequeña, producto q u ímico, metal , compuesto organometálico, compuesto inorgánico, ácido nucleico , oligonucleótido, aptámero, spiegélmero, agente inmunomodulador, fragmento que enlaza antígeno, profármaco, y compuesto peptidomimético. 49. El método de la reivindicación 47 , en donde el antagonista se selecciona entre el grupo que consiste en ADN de doble cadena , ADN de cadena simple, ARN de cadena doble, ARN de cadena simple, iARN y ácido nucleico antisentido. 50. El método de la reivindicación 46, en donde el antagonista se enlaza al receptor de CD200. 51 . El método de la reivindicación 46, en donde el antagonista reduce la expresión del receptor CD200. 52. El método de la reivindicación 50, en donde el antagonista se selecciona entre el grupo que consiste en polipéptido, molécula pequeña, producto químico, metal , compuesto o rganometálico, compu esto inorgánico, ácido nucleico, oligonucleótido , aptámero , spiegélmero, agente inmu nomodulador, fragmento que enlaza antígeno , profármaco , y compuesto peptidomimético. 53. El método de la reivindicación 51 , en donde el antagonista se selecciona entre el grupo que consiste en ADN de doble cadena , ADN de cadena si mple, ARN de cadena doble, AR N de cadena simple . 54. El método de la reivindicación 46, en donde el antagonista es un anticuerpo anti-CD200 que exhibe función efectora disminuida. 55. El método de la reivindicación 54 , en donde el anticuerpo anti-CD200 exhibe una capacidad reducida para eliminar células T. 56. El método de la reivindicación 46, en donde el anticuerpo anti-CD200 es un anticuerpo de bloqueo. 57. U n método para tratar a un paciente con cáncer, que comprende administrar al paciente u n antagonista de C D200, en donde el antagonista se selecciona entre el grupo que consiste en polipéptido, molécula pequeña, producto químico, metal , compuesto o rganometálico, compuesto inorgánico , ácido nucleico, oligonucleótido , aptámero , spiegélmero, agente inmunomodulador, f ragmento que enlaza antígeno, profármaco, y compuesto peptidomimético. 58. U n método para tratar a un paciente con cáncer, el método comprende administrar un anticuerpo o f ragmento que enlaza antígeno de la reivindicación 1 al paciente. 59. El método de la reivindicación 58, en donde el cáncer se deriva del cáncer de célula de la cresta neural. 60. El método de la reivindicación 58, en donde el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en un cáncer de célula de plasma, cáncer de ovario, cáncer de piel , cáncer de pulmón, cáncer renal , cáncer de mama, cáncer de próstata, neuroblastoma, linfoma, mieloma , y leucemia. 61 . U n método para tratar a un paciente con cáncer, que comprende admi nistrar al paciente un anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno de cualquiera de las reivindicaciones 1 7 a 34. 62. Un método para tratar cáncer que comprende administrar un anticuerpo anti-CD200 o fragmento del mismo en combinación con un segundo agente o terapia. 63. El método de la reivindicación 62, en donde el segundo agente comprende una o más de las siguientes características : a) actividad qui mioterapéutica; b) actividad reguladora de células T; y c) actividad inmunomoduladora . 64. El método de la reivi ndicación 62 en donde el segundo agente o terapia se selecciona entre el grupo que consiste en terapia de radiación , agente quimioterapéutico, agente i nmunomodulador, péptido heterocl ítico, anticuerpo, fragmento que enlaza antígeno, ácido nucleico, molécula pequeña, compuesto organometálico, polipéptido, aptámero, spiegélmero, producto q uímico , compuesto inorgánico, metal , profármaco, y compuesto peptidomimético . 65. Un método para tratar cáncer que comprende administrar un anticuerpo anti-CD200 o fragmento del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. 66. El método de la reivindicación 65, que además comprende administrar un agente que pueda restau rar la actividad de las células dendríticas comprometidas en un ambiente de tumor. 67. El método de la reivindicación 66, en donde el age nte es un inhibidor de cinasa MAP . 68. El método de la reivindicación 65, que además comprende admi nistrar un agente quim ioterapéutico. 69. El método de la reivindicación 68 en donde el agente quimioterapéutico se selecciona entre el grupo que consiste en aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol , asparaginasa, bcg, bicalutamida, bleomicina, buserelina, busulfan , camptotecina, capecitabina, carboplati na, carmustina, clorambucilo, cisplatina, cladribina, clodronato, colchicina, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, decarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, dienestrol, dietilstilbestrol , docetaxel , doxorrubici na, epirrubicina, estradiol, estramustina, etoposida, exemestanoe , filgrastim , fludarabina, fludrocortisona, fluorouracilo, fluoximesterona, flutamida, gemcitabina, genisteína, goserel ina , hidroxiurea , idarrubicina, ifosfamida, imatinib, interferón, irinotecan, letrozol , leucovorina, leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, medroxiprogesterona, megestrol, melfalán , mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nilutamida, nocodazol, octreotida, oxaliplatina , paclitaxel , pamidronato, pentostatina, plicamicina, porfi mer, procarbazina, raltitrexed, rituximab, estreptozocina, suramina , tamoxifen , temozolomida, teniposida, testosterona, tioguanina, tiotepa, dicloruro de titanoceno, topotecan, trastuzumab, tretinoína, vinblastina, vincristina, vindesina, y vinorrelbina. 70. El método de la reivindicación 68 , que además comprende administrar un agente antiangiogénico . 71 . El método de la reivindicación 68 , en donde el agente quimioterapéutico es un antimetabolito. 72. El método de la reivindicación 71 , en donde el antimetabolito es un análogo de pirimidina. 73. El método de la reivindicación 72, en donde el análogo de pirimidina se selecciona entre el grupo que consiste en 5-fluorou raci lo, floxuridina, capecitabina, gemcitabina y citarabina . 74. El método de la reivindicación 71 , en donde el antimetabolito es un análogo de purina. 75. El método de la reivindicación 74, en donde el análogo de purina se selecciona del grupo que consiste en mercaptopu rina, tioguanina, pentostatina y 2-clorodesoxiadenosina. 76. El método de la reivindicación 68, que además comprende administrar un agente antimitótico, interruptores de microtúbulos, agentes que dañan el AD N , antibióticos, agentes antiplaquetas , agentes alquilantes de ADN , anticoagulantes, agentes fibrinolíticos, agentes antimigratorios, agentes antisecretores, inmunosupresores, agentes in munomoduladores , inhibidores del factor de crecimiento , inhibidores de la topoisomerasa, corticosteroides y los interruptores de cromatina. 77. El método de la reivindicación 76 , en donde el agente ¡n munosupresor se selecciona entre el grupo que consiste en ciclosporina , tacrolimo (FK-506) , sirolimo (rapamicina) , azatioprina , y micofenolato mofeti lo. 78. E l método de la reivindicación 76 , en donde el agente inmunomodulador se selecciona entre el grupo que consiste en talidomida y análogos de la misma. 79. El método de la reivindicación 76 , en donde el agente inmunomodulador se selecciona entre el grupo que consiste en lenalidomida, actimida, y ciclofosfamida. 80. El método de la reivindicación 76 , en donde el agente inmunomodulador se selecciona entre el grupo que consiste en péptidos heterocíclicos y vacunas contra el cáncer. 81 . El método de cualquiera de las reivindicaciones 68, en donde el segundo agente se administra ya sea secuencialmente o simultáneamente. 82. U n método para tratar una infección viral en un paciente que comprende administrar un anticuerpo anti-CD200 o fragmento de enlace de antígeno del mismo al paciente. 83. El método de la reivindicación 82, en donde el anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno del mismo es de bloqueo . 84. El método de la reivindicación 82 , en donde el anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno del mismo es un anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno del mismo de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5. 85. Un anticuerpo anti-CD200 o fragmento de enlace de antígeno del mismo que comprende una región constante variante, en donde el anticuerpo exhibe función efectora aumentada en comparación con u n anticuerpo anti-CD200 no variante . 86. El anticuerpo o f ragmento de enlace de antígeno de la reivindicación 85, en donde el anticuerpo es un anticuerpo murino, un anticuerpo quimérico, un anticuerpo humanizado, un anticuerpo de cadena simple, o un anticuerpo humano. 87. El anticuerpo o f ragmento de enlace de antígeno de la reivindicación 85, en donde el anticuerpo se selecciona entre el grupo que consiste en lgG 1 , lgG2, lgG3, lgG4, IgM , lgA1 , lgA2, IgA, IgD, e IgE. 88. El anticuerpo o f ragmento de enlace de antígeno de la reivindicación 85, en donde el anticuerpo comprende uno o más de las siguientes características: a) enlace aumentado a u no o más receptores Fe; b) actividad ADCC aumentada; c) actividad CDC aumentada; en comparación con el anticuerpo no variante. 89. El anticuerpo o f ragmento de enlace de antígeno de la reivindicación 85, en donde la región constante comprende glicosilación alterada. 90. El anticuerpo o f ragmento de enlace de antígeno de la reivindicación 85, en donde la región constante comprende al menos u na, inserción , supresión, o sustitución de aminoácidos. 91 . El anticuerpo de la reivindicación 89, en donde la glicosilación alterada comprende uno o más de los siguientes : (i) un cambio en uno o más componentes de azúcar; (ii) presencia de uno o más componentes de azúcar; y ( ii i) ausencia de componentes de azúcar. 92. El anticuerpo de la reivindicación 91 , en donde el anticuerpo se expresa en una célula anfitriona seleccionada entre el grupo que consiste en una célula de mam ífero , una célula bacteriana, y una célula vegetal . 93. El anticuerpo de la reivindicación 92, en donde la célula anfitriona es E. coli. 94. El anticuerpo de la reivindicación 92, en donde la célula anfitriona es una célula de hibridoma de rata. 95. El anticuerpo de la reivindicación 92, en donde la célula anfitriona es u na célula CHO. 96. El anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno del mismo de la reivindicación 85 , en donde el anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno del mismo es un anticuerpo anti-CD200 de bloqueo o un fragmento de enlace de antígeno del mismo. 97. El anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno del mismo de la reivindicación 96 , en donde el anticuerpo es un anticuerpo quimérico, un anticuerpo humanizado, o un anticuerpo humano. 98. El anticuerpo o fragme nto de enlace de antígeno del mismo de la reivindicación 85, en donde el anticuerpo o el fragmento de enlace de antígeno del mismo es un anticuerpo anti-CD200 de no bloqueo o fragmento de enlace de antígeno del mismo. 99. El anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno del mismo de la reivindicación 98, en donde el anticuerpo es un anticuerpo q uimérico, un anticuerpo hu manizado, un anticuerpo de cadena simple , o un anticuerpo humano. 100. El método de la reivindicación 44, en donde las células positivas para CD200 se selecciona entre el grupo que consiste en células B y células T. 1 01 . El método de la reivindicación 44, que comprende administrar un anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno de la reivindicación 85. 102. El método de la reivindicación 44, en donde el paciente tiene una enfermedad autoinmune. 1 03. El método de la reivindicación 1 02, en donde la enfermedad autoinmune se selecciona entre el grupo que consiste en artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, l upus eritematoso sistém ico, esclerosis múltiple, tiroiditis de Hashimoto, anemia perniciosa, enfermedad de Addison, diabetes tipo I , dermatomiositis, síndrome de Sjogren , lupus eritematoso, miastenia gravis , síndrome de Reiter, y enfermedad de Grave. 1 04. El método de la reivi ndicación 44, en donde el paciente ha recibido o recibi rá un trasplante. ' 1 05. El método de la reivindicación 104 , en donde el paciente ha recibido o recibirá un aloinjerto . 1 06. El método de la reivindicación 44, en donde el anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno es no bloqueante. 107. El método de la reivindicación 44, en donde el paciente es una mujer o hembra. 108. El método de la reivindicación 107, en donde el paciente se selecciona por el estado de embarazo antes de administrar el anticuerpo o el fragmento del mismo. 109. El método de la reivindicación 44, en donde las células o las muestras de tejido del paciente se examinan para determinar el nivel de expresión de CD200 antes de la administración de una terapia que comprende el anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno del mismo. 110. Un agente que inhibe la interacción de CD200 con su receptor en donde el agente no provoca función efectora. 111. El agente de la reivindicación 110, en donde el agente se selecciona entre el grupo que consiste en: aptámero, polipéptido, agente inmunomodulador, fragmento de enlace de antígeno, molécula pequeña, producto químico, compuesto organometálico, compuesto inorgánico, metal, ácido nucleico, oligonucleótido, profármaco y compuesto peptidomimético. 112. Una composición farmacéutica que comprende un agente que se enlaza a CD200. 113. La composición farmacéutica de la reivindicación 112, en donde el agente es un anticuerpo anti-CD200 o fragmento de enlace de antígeno del mismo. 114. La composición farmacéutica de la reivindicación 113, en donde el anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno del mismo es un anticuerpo o fragmento de enlace de antígeno de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, 38 a 43, 85 a 99. 115. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 112 ó 113 que es sustancialmente libre de pirógeno. 116. La composición farmacéutica de la reivindicación 114, que es sustancialmente libre de pirógeno. 117. Un método para monitorear el avance de una terapia que comprende la colección de muestras de tejidos o células de un paciente que recibe o planea recibir esta terapia al menos dos veces y determinar la expresión de CD200 en las muestras recolectadas. 118. El método de la reivindicación 117, en donde el paciente tiene cáncer. 119. El método de la reivindicación 117, en donde la expresión de CD200 se determina por uno o más de los siguientes métodos: (a) inmunohistoquímica (b) análisis citométrico de flujo 120. El método de la reivindicación 117, en donde al menos una de las muestras se recolecta antes de iniciar la terapia. 121. El método de cualquiera de las reivindicaciones 44, 58 a 60, 83, 103, 104, 106, 117, en donde el paciente no ha recibido terapia de radiación al cerebro. 122. El método de cualquiera de las reivindicaciones 44, 58 a 60, 83, 103, 104, 106, 117, en donde el paciente no ha recibido previamente cirugía cerebral. 123. Un anticuerpo anti-CD200 desinmunizado o un fragmento de enlace de antígeno del mismo que comprende una región constante alterada, en donde el anticuerpo o fragmento de enlace del mismo exhibe función efectora dismi nuida en relación con u n anticuerpo anti-CD200 no variante . 1 24. U n anticuerpo anti-CD200 desinmunizado o fragmento de enlace de antígeno del mismo que comprende una región constante variante, en donde el anticuerpo desinmunizado o fragmento de enlace de antígeno del mismo exhibe función efectora aumentada en comparación con u n anticuerpo anti-CD200 no variante . 1 25. El anticuerpo desinmunizado o el fragmento de enlace de antígeno de la reivindicación 1 23 ó 1 24, en donde el anticuerpo desinmunizado o fragmento de enlace de antígeno es un anticuerpo anti-CD200 de bloqueo o fragmento de enlace de antígeno del mismo. 1 26. El anticuerpo desi nmunizado o fragmento de enlace de antígeno de la reivindicación 1 24, en donde el anticuerpo desinmunizado o fragmento de enlace de antígeno es un anticuerpo anti-CD200 de no bloqueo o fragmento de enlace de antígeno del mismo.