CN100534527C - 用于控制释放优选为GnRH的活性剂的优选含有PEG和PLG的混合物的聚合植入物 - Google Patents

Abstract

本发明提供用于控制释放感兴趣的活性剂的聚合物装置。所述活性剂被提供到生物可降解性聚合物体系中以提供用于控制释放所述活性剂的聚合物装置。所述聚合物体系是包含疏水性组分和亲水性组分的共聚物或共混聚合物，并且所述聚合物体系在与水性体系接触或浸没到水性体系中(例如当将该装置植入到受试者中)时不形成水凝胶。当将所述装置施用于受试者时，例如当将其植入时，所述装置以受控方式释放所述活性剂而没有滞后期或具有最短的滞后期。本发明还提供所述聚合物装置的制造方法，以及使用所述聚合物装置来供在受试者中控制释放活性剂之用的方法。优选的疏水性组分为PLG。优选的亲水性组分为PEG或甲氧基PEG。优选的肽为LHRH、戈舍瑞林和亮丙立德。

Description

用于控制释放优选为GnRH的活性剂的优选含有PEG和PLG的混合物的聚合植入物

技术领域

本发明大体上属于用于输送诸如肽或蛋白质生物药等活性剂的控制释放装置的领域，其中，需要滞后期最小或没有滞后期的均一、零级或线性释放动力学。

背景技术

在本领域中，用于活性剂的生物可降解性控制释放系统是公知的。用于药物输送的生物可降解性基质是非常有用的，这是因为它们不需要除去药物耗尽后的装置。

用于控制释放系统的最常见的基质材料是聚合物。自从Kulkarni等(Arch.Surg.，93：839，1966)报道了聚乳酸的合成和生物降解性以后，生物可降解性聚合物领域发展非常迅速。已报道可用作控制释放系统的基质材料的其它聚合物的例子包括聚酐、聚酯(如聚乙交酯和聚丙交酯-共-乙交酯)、聚氨基酸(如聚赖氨酸)、聚环氧乙烷的聚合物和共聚物、丙烯酸封端的聚环氧乙烷、聚酰胺、聚氨酯、聚原酸酯、聚丙烯腈和聚磷腈。例如见授予Langer的美国专利4,891,225和4,906,474(聚酐)，授予Hutchinson的美国专利4,767,628(聚丙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯酸)，授予Tice等的美国专利4,530,840(聚丙交酯(polylactide)、聚乙交酯以及共聚物)，以及美国专利5,234,520(Dunn等，在治疗牙周病中用于控制输送的生物可降解性聚合物(biodegradable polymers for controlled delivery intreating periodontal disease))。

生物来源的可降解性物质已然公知，包括例如交联的明胶。透明质酸已得到交联，并被用作生物药物敷贴剂的可降解性膨胀聚合物(例如见美国专利4,957,744和Della Valle等(1991)，Polym.Mater.Sci.Eng.，62：731-735)。

生物可降解性水凝胶也被研发用于控制释放系统并用作诸如激素、酶、抗生素、抗肿瘤剂和细胞悬浮剂等生物活性物质的载体。例如见授予Cohen的美国专利5,149,543。

水凝胶组合物还经常用作细胞和组织培养的基质、修复学的印模材料、伤口包扎材料和尺寸排阻色谱或亲和色谱应用中的固相材料。例如，非孔性的、形变的和/或衍生的琼脂糖水凝胶组合物已经被用在高效液相色谱和亲和色谱法中(Li等(1990)，Preparative Biochem.20：107-121)，而超孔性琼脂糖水凝胶珠已经被用作疏水作用色谱中的支持物(Gustavsson等(1999)，J.Chromatography，830：275-284)。

在药学领域中，通常将水凝胶单体(天然的或合成的)添加到药物组合物(含有引发剂，以及有时含有交联剂)中，然后进行聚合，从而将客体药物包封在水凝胶基质中。经适当选择的水凝胶大分子单体可以形成适用于各种手术、医学诊断和治疗应用中的具有一定范围的渗透性、孔径和降解速率的膜。这些技术用来提供用于药物靶向或控制释放系统的微球体载体系统。例如，交联水凝胶微球体已经被用来包封用于治疗糖尿病的胰岛细胞(Lim等(1980)，Science，210：908-910)或用来包封能产生抑癌物质的癌细胞(美国专利5,888,497)，而生物可降解性水凝胶微球体被广泛用来包封各种药物组合物，最常见的是用来包封肽和蛋白质(Wang等(1997)，Pharm.Dev.and Technology，2：135-142)。在这些应用中，选择制剂中应用的特定水凝胶体系来长期包埋客体细胞或药学物质(例如，提供靶向输送或持续或延迟释放的药物动力学)。或者，在两性共聚物体系中采用水凝胶作为亲水性组分。在该情况中，水凝胶的含量相对较大，使得该聚合物体系能够吸收大量的水。例如见授予Churchill等的美国专利4,526,938和4,942,035。

发明内容

本发明提供用于控制释放感兴趣的活性剂的聚合物装置。该装置包含与活性剂组合的生物可降解性聚合物体系，该聚合物体系选自包含疏水性组分和亲水性组分的共聚物和共混聚合物(polymeric blend)。所述聚合物体系在所述装置与水性体系接触时不形成水凝胶。此外，所述装置在释放所述试剂时没有滞后期或具有最短的滞后期。以这种方式，本发明的聚合物装置供零级或线性控制释放活性剂之用。

本发明还提供生物可降解性聚合物体系在制造用于控制释放感兴趣的活性剂的聚合物装置中的用途。所述生物可降解性聚合物体系选自含有疏水性组分和亲水性组分的共聚物和共混聚合物，并与活性剂组合以形成所述装置。所述聚合物体系在所述装置与水性体系接触时不形成水凝胶。另外，该装置释放所述试剂时没有滞后期或具有最短的滞后期。以这种方式，本发明的聚合物装置供零级或线性控制释放活性剂之用。

存在于所述装置中的活性剂的含量可高达约40重量％或40重量％以上。在某些实施方式中，活性剂为肽治疗剂和/或预防剂。例如，治疗性肽和/或预防性肽可以选自激素、生长因子、神经活性剂、促黑素肽(melanotropic peptide)、细胞粘着因子、细胞因子和生物应答调节剂。在一个优选的实施方式中，所述活性剂是GnRH分子或GnRH类似物。在某些优选的实施方式中，GnRH类似物可以选自地索瑞林(desorelin)、色氨瑞林(tryptorelin)、戈舍瑞林和亮丙立德。

在本发明的实践中，疏水聚合物组分与亲水聚合物或单体共聚以得到共聚物体系，最优选为嵌段共聚物；或者与亲水聚合物混合以获得混合的聚合物体系。所得的这些聚合物体系的特征是具有少量的亲水性质，但它们在浸没于水性体系中后不形成水凝胶。例如，本发明的组合物中使用的优选的聚合物体系可以包含其量通常为至多25重量％～30重量％的水溶性聚合物(如聚乙二醇(PEG))，其不赋予在以前的控制释放装置中所见到的水凝胶性质，但仍然形成表现出单相或零级或接近零级的释放动力学的装置。如果在该体系中使用PEG，PEG的优选分子量可以为约700Da～约500kDa。在本发明的聚合物体系中使用的特别优选的其它亲水聚合物体系包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基醇、聚(亚烷基胺)和聚(环氧烷)。

在某些实施方式中，亲水性组分的含量至多为25％。在另外的实施方式中，亲水性组分的含量至多为15％，或者含量为0.5重量％～10重量％。在其它的某些实施方式中，所述聚合物体系包含超过75重量％的疏水聚合物。在另外的实施方式中，所述聚合物体系包含超过85重量％的疏水聚合物，超过91重量％的疏水聚合物，或甚至超过98重量％的疏水聚合物。

在一个优选的实施方式中，所述聚合物体系的疏水性组分选自诸如聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)和聚(乳酸-共-乙醇酸)等多羟基酸、聚酐、聚原酸酯、聚醚酯、聚己内酯、聚酯酰胺、聚膦嗪、聚碳酸酯、聚酰胺以及它们的共聚物。在另一个优选的实施方式中，所述聚合物体系为AB共聚物，其中A组分为丙交酯、乙交酯或己内酯的共聚物，并且B组分为聚亚烷基二醇。在一个特别优选的实施方式中，B组分为1.25重量％的聚亚烷基二醇，并且疏水聚合物为聚(丙交酯-共-乙交酯)。

在本发明的任意装置中，活性剂可以均匀分布在聚合物中。所述装置可以使用非溶剂法将活性剂加入到聚合物体系中而形成。此外，所述装置可以通过共聚物的干式熔融挤出或熔融挤出而形成。在一个优选的实施方式中，可以无需使用溶剂而采用双挤出步骤来制造所述装置以确保活性剂在聚合物中的最大分散度。聚合物的亲水性组分以有利于水分吸收但低于会导致水凝胶形成的量存在，该量通常为小于聚合物的25重量％。活性剂的加入量至多为40重量％，不过该量可以更高，优选是在肽的情况中。

本发明的装置可以以任何适当的形式提供，这取决于该装置的施用方式。在这一点上，本发明装置可以通过口服途径施用(诸如硬胶囊和软胶囊等胶囊，诸如颗粒剂、片剂、丸剂、锭剂或糖锭、扁囊剂、小丸剂、粉剂、粒剂、微粒剂(以及任何其它的粒状物形式)等固体制剂)和非口服途径(例如，肌肉内、皮下、透皮、内脏、IV(静脉内)、IP(腹膜内)、动脉内、膜鞘内、囊内、眼眶内、眼内、肿瘤内、血管周围、颅内、眼周、眼睑内、鼻内、窦内、膀胱内、阴道内、尿道内、直肠内、外膜、可注射的、肺部、可吸入的、透过粘膜的和其它适当的形式)。

在一个优选的实施方式中，所述装置通过植入施用，因而构造成成型制品，例如球状、棒条状、板状、膜状、纤维状、针状、圆筒状、片状、管状或包括微粒、微球体和/或微囊在内的任何适当的其它几何形状。可以以可植入装置的任何适当尺寸和形状提供所述装置以用于特殊部位的，例如导管、分流器、用于蛛网膜下连续灌注的装置、饲管、防止手术粘连的固体植入物、子宫植入物、人造括约肌、尿道周植入物、夹板、眼部植入物、接触镜、可塑性手术植入物、包括食道支架、胃肠道支架、血管支架、胆道支架、结肠支架、胰腺支架、输尿管支架、尿道支架、泪道支架、咽鼓管支架、法娄皮欧支架(fallopian stent)、鼻支架、窦支架、气管支架或支气管支架等支架(含有或涂布有活性剂)，或包括静脉通道装置、植入性通道、硬膜外导管或中心导管(PICC)等通道。

所述装置可以通过手术或者使用套针、导管等通过侵入性最小的技术植入到所需部位。因此，这种植入物可以使用诸如皮内、皮下、经皮、腹膜内、肌肉内或管腔内(例如动脉内、静脉内、阴道内、直肠内或牙周腔内)植入等常规技术植入到任何适当的组织中。或者，可以将所述装置制成基质、移植物、修补物或涂层的一部分。如果可植入装置被制成诸如微粒、微球体或微胶囊等粒状物形式，则可以使用套管、针和注射器等器械注射所述粒状物的悬浮液而将其植入到适当的组织中。

在本发明的方法中，所述装置可以通过任何适当的方法施用。根据所要施用的活性剂、所选用的形式(尺寸、形状等)以及选择施用的部位，用侵入性最小的方法在所要释放的部位进行输送或植入。这些方法可以包括使用套针或导管所进行的植入、使用常规针和注射器(例如粉剂、粒剂、微粒、微球体和微囊所用的)所进行的注射、移入或手术或非手术的安置(例如基质、移植物、修补物或涂层所用的)、吸入(例如粉末或粒状物所用的)等。将所述装置设计成使活性剂在确定的时间内以所需的剂量释放。将所述装置设计成使其在活性剂释放过程中或完成释放之后降解。

在一个优选的方法中，将所述装置配制成在固体植入物形式中包含GnRH分子或GnRH类似物。然后将所述装置施用于受试者，以使受试者的促性腺激素(LH或FSH)达到一定的目标血液水平、产量、功能或活性。

附图说明

图1是在37℃，当水合作用随时间而增加时测定的mPEG-5000-DL-PLG(90∶10)水吸收和膨胀的图。

图2是肽随时间从各种尺寸的装置的累积释放和释放速度的图，所述装置是用mPEG-750DL-PLG(90∶10)嵌段共聚物中的30重量％(wt％)的醋酸亮丙立德制备的。

图3是装置尺寸对醋酸亮丙立德(“LA”)从装置中的体外释放的影响的图，所述装置在mPEG-5K DL-PLG(90∶10)嵌段共聚物中含有30重量％的LA。

具体实施方式

在对本发明进行详细描述之前，应该理解，本发明并不特别限定于所举出的聚合物体系或加工参数，这是因为所举出的聚合物体系或方法参数显然是可以变化的。而且还应该理解，本文所用的术语的目的只是为了描述本发明的具体实施方式，而不是要对本发明进行限定。

必须要指出的是，除非文中作出明确不同的指示，否则本说明书和所附的权利要求书中所用的单数形式“一个”、“一种”和“这个或这种”包括多个(或种)所指的对象。因此，例如在指“一种疏水聚合物”时，其包括两种或两种以上所述聚合物的混合物，在指“一种试剂”或“一种活性剂”时，其包括两种或两种以上所述物质的混合物，等等。

本发明的一个目的是提供一种生物可降解的控制释放装置，其在延长的时间内释放诸如药物等活性剂，而且提供更多的受控零级或线性释放动力学，而不是两相释放动力学。

本发明的另一个目的是提供所述装置的制造方法，该方法节约成本、是高度可重复的、有效的并且使用最少溶剂(如果使用的话)。

已经开发出将少量亲水聚合物加入到装置中的组合物和方法，所述组合物和方法使诸如肽或蛋白质药物等活性剂能够以更为稳定或线性的速度从用可水解性生物降解的疏水聚合物(例如聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)，即DL-PLG)制备的整体式组合物中释放。使用诸如PLG等疏水聚合物并加有少量的诸如聚(乙二醇)(即PEG)等亲水聚合物(该亲水聚合物优选共价连接到所述疏水聚合物的主链上)提供了特别有利的释放曲线。另外，将所选择的物质与包括例如干式混合、复合(一次通过挤出)、研磨和重挤出等简单的方法组合可以进一步供有利的释放曲线之用。所述整体式组合物或装置可以是任何形状的制品，所述形状例如球状、圆筒状、片状或包括微粒、微球体和/或微囊在内的其它几何形状，所述整体式组合物或装置包含诸如肽等药物和共聚物形式或共混物形式的加有少量亲水聚合物的疏水聚合物的混合物。优选的制造方法避免使用溶剂来混合聚合物和药物。

所述装置可以设计成提供单相释放，即，释放通常为线性或零级，但是可以包括其中初始“爆释”或“滞后”效应最小或不存在的连续释放。

技术人员面临着众多的与诸如多肽激素等生物活性多肽从生物可降解性的可植入的输送系统中进行长时间地输送的问题。由于肽在诸如DL-聚丙交酷-共-乙交酯(“DL-PLG”)等疏水聚合物中通常是不溶的，因此包含肽和DL-PLG的混合物的固体组合物一般作为两相提供，其中小量组分(例如肽)作为分散相存在于大量组分(例如DL-PLG)中。而且，由于DL-PLG的玻璃态性质，这些物质对于具有肽那样大小的分子，尤其是那些水溶性分子，通常并不是很容易透过。结果，利用穿过聚合物基质的简单扩散通常无法出现肽从DL-PLG中的释放。相反地，释放的出现是由于穿过当固体组合物被置于水性环境中时所形成的水性通道而进行的扩散。

当将现有技术的聚合组合物置于水性环境中时，水会被吸收而使分散的肽溶解，导致聚合物基质中分散有肽浓度高的水溶液区域。与制剂表面接触的肽会由于扩散而穿过因聚合物的水合作用所形成的水性通道而释放。由于扩散路程短和阻力小，这几乎是瞬时发生。然而，当DL-PLG基质中的肽载量相对较低时，由于远离表面的肽没有扩散到表面的通道，因此与表面结合的肽一旦耗尽，释放会中止或急剧下降。然后随着降解的进行，羟基和羧酸末端基团的增加会导致基质的亲水性逐渐增强。随着基质水分含量的增加，会形成新的水性通道，从而为更多的远离的肽提供通过的途径，使所述肽可以扩散到表面并被释放。所得的释放曲线往往呈现两相性，其中两个释放阶段被其间几乎没有或根本没有发生肽释放的阶段分开。出现在两个释放阶段之间的“停滞”阶段对于诸如促性腺激素释放激素(“GnRH”)激动剂等众多肽尤其棘手，所述激动剂的目的是持续抑制诸如促黄体生成激素(“LH”)等促性腺激素。

使“停滞”阶段最小或消除的一个方法包括提高组合物中的肽含量。由于增加了组合物中的肽含量，增强了肽粒子之间的粒子间接触，从而提供更加广泛的孔隙网络，并使在初始阶段释放的肽比例增加，如果其最终没有包含组合物中的所有药物，但也包含大部分的药物。释放通常遵循公知的从分散药物整体式装置中释放的Higuchi模型，并表现为“时间的平方根”动力学。

使停滞阶段最小并实现更加稳定的药物释放的另一个方法包括使用降解相对迅速的聚合物组合物。例如，授予Hutchinson的美国专利4,767,628、5,004,602、5,366,734描述了持续释放的组合物，其中通过对DL-PLG的单体比例和分子量的精心选择，使释放的初始扩散控制阶段和释放的第二降解控制阶段发生重叠。该技术描述了混合具有不同单体组成和分子量的两种或两种以上的赋形剂而实现所需的释放曲线。制造所述植入物系统的方法涉及在冰醋酸中对肽和一种或多种赋形剂进行溶剂混合，冻干该混合物以除去醋酸，成型或挤出该冻干组合物，以形成植入物。

另外一个方法包括使用生物可降解性水凝胶来使肽在聚合物基质中的渗透性得到显著提高。例如，授予Churchill的美国专利4,526,938和4,942,035描述了持续释放组合物，该组合物包含药学活性肽和两性嵌段共聚物，其中疏水性组分具有生物可降解性而亲水性组分可以具有或不具有生物可降解性。通常，这些组合物含有相对较大量的亲水性组分，从而使所得到的聚合物成为能够吸收大量水分的水凝胶。例如，包含25份PEG和75份特性粘度为0.41dL/g的聚(DL-丙交酯)的聚合物，在被压成0.2mm的薄膜时，在37℃于水中用24小时吸收其自身重量水分。Churchill等描述了由相同聚合物组合物制备的植入物以及由包含5重量％的PEG-6000和95重量％的DL-PL的嵌段共聚物制备的植入物。所述植入物含有23.8重量％的醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在体外从这些体系中从亲水性较高的植入物中持续释放约18天，从亲水性较低的植入物中持续释放超过250天。这些组合物还可以利用冰醋酸将肽和聚合物进行溶剂混合，然后通过冻干来制备。

授予Deghenghi的美国专利6,159,490描述了用于使肽从丙交酯和乙交酯的共聚物中输送1～12个月的时间的植入物的制备方法。Deghenghi的方法包括首先通过以下步骤制备肽和聚合物的紧密混合物：(1)研磨聚合物；(2)将经研磨的聚合物和肽的水性浆料组合；和(3)对该混合物进行干燥以除去水。然后，在70℃～110℃熔融挤出该混合物。授予Pellet等的美国专利6,217,893描述了提供肽从丙交酯和乙交酯的聚合物或共聚物中的持续释放的组合物，所述聚合物或共聚物在CHCl₃中的特性粘度为0.5dL/g～1.6dL/g，并且具有亲水特性。亲水特性定义为具有极性链末端的聚合物，而且还定义为那些酸值为大于或等于1，优选为1.5～2的聚合物。Pellet还说明需要具有高比表面积的肽。但是没有给出制备植入物的实施例或从植入物中释放的实施例。

Hutchinson和Churchill所述的方法利用冰醋酸作为溶剂来混合聚合物和药物。在授予Deghenghi的美国专利6,159,490中描述了另外的含水方法以制备用于肽从丙交酯和乙交酯的共聚物中输送1～12个月的时间的植入物。Deghenghi的方法包括首先通过以下步骤制备肽和聚合物的紧密混合物：(1)研磨该聚合物；(2)将经研磨的聚合物和肽的水性浆料组合；(3)对该混合物进行干燥以除去水。然后，在70℃～110℃熔融挤出该混合物。

过去这些消除释放的“停滞”阶段的方法包括需要混合两种不同聚合物、需要膨胀形成水凝胶的聚合物或者需要具有更多含酸官能的末端基团或其它亲水末端基团的聚合物。两种聚合物的混合需要用两种物质编排并进行所有步骤以及为制造中的其它加工步骤提供准备。PLG外加足以在置于水性环境中后形成水凝胶的PEG将大幅度地膨胀，并且有可能不均匀。由于每分子通常只有一个酸末端基团和均匀存在的醇官能，因此具有较多量的酸末端基团的聚合物只能在很小的范围内变化。就制造方法而言，所有以上的例子都涉及使用有机溶剂或水进行某些类型的溶剂混合。这会造成可对聚合物或受试者产生不利影响的溶剂残留的可能。此外，溶剂混合步骤可能造成药物或组合物降解，并具有增加时间和成本的后果。

对于非肽试剂同样要适用这些相同的考虑。

I.材料和组成

A.聚合物体系

可以用本文公开的方法由各种具有生物相容性和生物可降解性的聚合物形成装置。生物可降解性，如本文所定义的，是指聚合物在体内降解或消蚀而形成较小的化学物质，其中降解可以是由于例如酶促、化学和物理过程引起。在最优选的实施方式中，聚合物基本是疏水的并通过水解而降解。本文使用的术语“生物可降解性”是指对受体身体没有明显的损害或不利影响的聚合物以及该聚合物的任何降解产物。

适用于本发明的组合物和方法的生物可降解性聚合物和低聚物的例子包括但不限于：聚(丙交酯)；聚(乙交酯)；聚(丙交酯-共-乙交酯)；聚(乳酸)；聚(乙醇酸)；和聚(乳酸-共-乙醇酸)；聚(己内酯)；聚(苹果酸)；聚酰胺；聚酐；聚氨基酸；聚原酸酯；聚醚酯；聚氰基丙烯酸酯；聚膦嗪；聚磷酯；聚酯酰胺；聚二噁烷酮；聚乙缩醛；聚缩酮；聚碳酸酯；聚原碳酸酯；可降解的聚氨酯；聚羟基丁酸酯；聚羟基戊酸酯；聚亚烷基草酸酯；聚亚烷基琥珀酸酯；几丁质；脱乙酰几丁质；氧化纤维素；以及以上任何物质的共聚物、三元聚合物、共混物、组合或混合物。

本文使用的“疏水”是指基本上不溶于水的聚合物。本文使用的“亲水”是指可溶于水的聚合物或指具有吸水亲和力但在作为共聚合物共价结合到疏水性组分上时通常不具有吸水亲和力，而且能够吸引水进入装置中的聚合物。

适合本文使用的亲水聚合物可以由本领域内已知的各种市售、天然或合成来源获得。适当的亲水聚合物包括但不限于：聚阴离子类，包括阴离子多糖(如藻酸盐)；琼脂糖；肝素；聚丙烯酸盐；聚甲基丙烯酸盐；亚乙基马来酐共聚物(半酯)；羧甲基直链淀粉；羧甲基纤维素；羧甲基葡聚糖；羧甲基淀粉；羧甲基几丁质/脱乙酰几丁质；羧基纤维素；2，3-二羧基纤维素；三羧基纤维素；羧基阿拉伯树胶；羧基角叉菜聚糖；羧基果胶；羧基黄蓍胶；羧基黄原胶；羧基瓜耳胶；羧基淀粉；聚硫酸戊聚糖；凝胶多糖；六硫酸肌醇；硫酸β-环糊精；透明质酸；软骨素-6-硫酸盐；硫酸皮肤素；硫酸葡聚糖；硫酸肝素；角叉菜聚糖；聚半乳糖醛酸；多磷酸盐；聚醛基碳酸；聚-1-羟基-1-磺酸-丙烯-2；共聚苯乙烯马来酸；内消旋聚糖(mesoglycan)；磺基丙基化聚乙烯基醇；硫酸纤维素；硫酸精蛋白；磷酸瓜耳胶；聚谷氨酸；聚天冬氨酸；聚氨基酸；以及它们的任意衍生物或组合。本领域技术人员应该理解，在本发明的范围内也包含有其它亲水聚合物。

适合本文使用的各种水溶性聚合物包括但不限于：聚(亚烷基二醇)、聚乙二醇(“PEG”)；丙二醇；乙二醇/丙二醇共聚物；羧甲基纤维素；葡聚糖；聚乙烯基醇(“PVOH”)；聚乙烯吡咯烷酮；聚(亚烷基胺)；聚(环氧烷)；聚-1，3-二氧戊环；聚-1，3，6-三氧杂环己烷；乙烯/马来酐共聚物；聚氨基酸；聚(正乙烯吡咯烷酮)；聚环氧丙烷/环氧乙烷共聚物；聚氧乙基化多元醇；聚乙烯基醇琥珀酸酯；甘油；环氧乙烷；环氧丙烷；泊洛沙姆；烷氧基化共聚物；水溶性聚阴离子；以及它们任意的衍生物或组合。此外，水溶性聚合物可以具有任意适当的分子量，可以是支链的或非支链的。

在本发明的实践中，疏水聚合物组分与亲水聚合物或单体共聚以获得聚合物体系，最优选为嵌段共聚物，或者与亲水聚合物混合以获得混合的聚合物体系。所得的这些聚合物体系的特征在于具有少量的亲水特性，但它们在被浸没到水性体系中后不形成水凝胶。例如，在本发明的组合物中优选使用的聚合物体系可以包含其量通常至多25重量％～30重量％的诸如聚乙二醇(PEG)等水溶性聚合物，该聚合物体系不赋予Churchill所述的水凝胶性质，但形成表现出单相或零级或接近零级释放动力学的装置。如果在该体系中使用PEG，其优选的分子量可以为约700Da～500kDa。其它在本发明的聚合物体系中特别优选使用的亲水聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基醇、聚(亚烷基胺)和聚(环氧烷)。

除非另有明确定义，否则本文使用的“聚合物”和“聚合物体系”包括共聚物和共混物。聚合物体系可以用诸如接枝共聚、缩聚和加聚以及选择性地使用适当的催化剂等常规共聚技术来制备。就时间和温度而言，这些技术可以采用聚合物领域中熟知的常规方式进行。或者，聚合物体系可以用聚合物的标准共混技术或共聚物的共混来制备，而对于时间和温度而言，同样可以采用聚合物领域中熟知的常规方式进行。

对聚合物体系、制造方法和药物加载进行选择，使得该装置在与水性体系接触或被浸没到水性体系中(例如在体内移植到动物或人受试者中)时不形成水凝胶。聚合物体系的特征在于，其由于亲水性组分的加入而相对于纯疏水聚合物组分具有降低的疏水性。这有助于该装置吸收水和有助于所加入的活性剂或试剂的溶解和释放，从而避免出现滞后期并导致线性或接近零级的释放动力学。

本发明使用的术语“水凝胶”是以本领域中的一般方式使用，例如是指这样的聚合物或共聚物体系：在存在水或其它水性体系的情况下膨胀，并在缺少水或水量少的情况下收缩；在其结构内能够保留有相当部分的水并且通常不溶于水。本领域技术人员应该理解，有很多常规技术可以用来测定聚合物或共聚物体系是否起到水凝胶的作用，例如在浸没到水性体系中(如被体内植入到动物或人受试者中)时形成水凝胶。

例如，聚合物或聚合物体系可以采用粒状物的方式制备或粉碎或制成粒子以形成粉末。然后在适当的容器内将所述粉末与蒸馏水混合并放置足够的时间，例如约15分钟～24小时或更长的时间以形成凝胶。然后可以使用常规的光学显微镜对所得溶液进行观察，以便查找特征性凝胶状悬浮液的形成，并据此确定水凝胶已经形成，或者观察粒子是否已经不能形成悬浮液和/或已经从溶液中沉淀出，从而表明该聚合物体系在浸没到水性体系中时不形成水凝胶。

或者，除了上述方法之外，可以评价聚合物或共聚物体系在水性体系中的吸收性，其中聚合物吸水能力是水凝胶形成性聚合物的特性特征。因此，本文使用的术语“吸收性”可以是指根据以下方法测得的值。在去离子水吸收性的情况中，可以将2升的去离子水和1g干燥的聚合物放入3升烧杯中，在搅拌下让聚合物吸水约30分钟～24小时或者更长的时间，然后用100目的金属丝网过滤来收集该聚合物，然后利用量筒来测量作为滤饼得到的膨胀的聚合物的体积。然后可以用由此测得的值作为聚合物的去离子水吸收性值。吸收性值越高(如高达聚合物的初始重量的值)，表明形成了水凝胶，而较小的值则表明没有形成水凝胶。

在盐水溶液吸收性的情况中，可以将200ml的盐水溶液(0.9重量％的氯化钠水溶液)和1g干燥的聚合物放入300ml烧杯中，在搅拌下让聚合物吸收该溶液约30分钟～约24小时或者更长的时间，然后用200目的金属丝网进行过滤，并可以利用量筒测量作为滤饼得到的膨胀的聚合物的体积。然后可以用该值作为聚合物的盐水溶液吸收性值。同样地，较高的值(如接近或超过聚合物的初始重量的值)表明形成了水凝胶。

在另一个称为离心保持能力测试的试验中，可以称取少量的聚合物，将其放入泡茶袋中，然后将该泡茶袋封上。之后，将泡茶袋放到0.9重量％以上的氯化钠溶液(至少1.25～1的氯化钠溶液/1g待测水凝胶)中。在膨胀约20分钟～约24小时或更长的时间后，将泡茶袋从氯化钠溶液中取出并以250g离心3次。然后称重经离心的泡茶袋以确定水凝胶所保持的液体的量。任何明显的被测试组合物所保持的液体的量都表明水凝胶的形成。

除了上述评估外，还有很多本领域技术人员可以得到的其它测试方法，通过这些方法可以测定所选择的聚合物或共聚物体系在被浸没到水性体系中时形成水凝胶的能力。

B.活性剂

从本质上来看，任何活性剂都可以使用常规方法(包括本文描述的那些方法在内)与聚合物体系合并以形成本发明的装置。因此，本文使用的术语“活性剂”可以包括通过局部或全身行为而施用于有机体(人或动物受试者)，从而诱导所需的药学和/或生理学效果的物质的任意化合物或物质组合物。因此，该术语包括传统上被认为是药物、生物学药物(包括诸如肽、蛋白质和核酸等分子)和疫苗的那些化合物或化学物质。该术语进一步包括传统上被认为是诊断试剂的化合物或化学物质。

因此，在本发明的实践中有用的活性剂包括作用于突触和神经效应器结合部位的化合物或组合物(胆碱能激动剂、抗胆碱酯酶剂、阿托品、莨菪胺以及相关的抗毒蕈碱药物、儿茶酚胺、拟交感神经药和肾上腺素能受体拮抗剂)；作用于中枢神经系统的药物；组织激素(炎症的药物疗法)；影响肾脏功能和电解质代谢的药物；心血管药；影响肠胃功能的药物；肿瘤性疾病的化学治疗药物；作用于血液和血液形成器官的药物；激素和激素拮抗剂。本文使用的术语“药物”包括除了食物以外旨在用于治愈、减轻、治疗或预防任何疾病、失调或不适，或者旨在用于影响机体的结构或功能的任何物质。该术语可以包括具有生物活性或旨在用以改变动物生理的任何有益的试剂或物质。药物可以是天然或合成的有机化合物、蛋白质、肽、核酸分子、糖蛋白、糖、碳水化合物、脂质或者它们的组合。肽和蛋白质是本发明组合物中特别优选使用的药物。

更具体地，可用于本发明组合物的活性剂类型包括但不限于：诸如抗生素和抗病毒剂等抗感染药物；镇痛药和止痛药组合；局部和全身麻醉药；食欲减退药；抗关节炎药；抗哮喘剂；抗惊厥药；抗抑郁药；抗组胺药；消炎药；抗恶心药；抗偏头痛剂；抗瘤药；止痒药；抗精神病药；解热药；抗痉挛药；心血管制剂(包括钙通道阻断剂、β-阻断剂、β-激动剂和抗心律失常药)；抗高血压药；利尿剂；血管扩张药；中枢神经系统兴奋剂；咳嗽和感冒制剂；减充血剂；诊断剂；激素；骨生长刺激剂和骨再吸收抑制剂；免疫抑制剂；肌肉弛缓剂；精神兴奋药；镇静剂；安定药；蛋白质、肽及它们的片段；核酸分子(两个或两个以上核苷酸的聚合形式，为核糖核酸酸(RNA)或脱氧核糖核酸酸(DNA)，其包括双链和单链分子以及超螺旋或浓缩分子、基因构建体、表达载体、质粒、反义分子等)。

特别有兴趣在本文中作为活性剂使用的一类药物是麻醉剂类，例如苯佐卡因、布比卡因、依替卡因、利多卡因、甲哌卡因、普莫卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、丙美卡因、罗哌卡因、丁卡因、左布比卡因、氯普鲁卡因、布他卡因、丙氧卡因、芬那卡因、海克卡因、异布卡因、环美卡因、奥布卡因、地哌冬、地布卡因、美普卡因、奎尼卡因、普莫卡因、氨苯丁酯、达克罗宁(带有或不带有诸如地塞米松或肾上腺素等增强剂)。

在本文中作为活性剂使用的特别有兴趣的另一类药物是阿片样物质类，其包括阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、阿朴吗啡、阿朴可特因、苄基吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环佐辛、cyclorphen、环丙诺啡、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙多、地美庚醇、二甲噻丁、dioxyaphetyl butyrate、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、羟基甲基吗啡喃、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左洛啡烷、左啡诺、左芬吗烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、甲基吗啡、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、羟甲芬太尼、鸦片、羟可酮、氧吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺吗烷、非那佐辛、苯哌利定、福尔可定、匹米诺定、哌腈米特、propheptazine、二甲哌替啶、普罗法多、哌丙利定、丙吡兰、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲马多、替利定、纳屈酮、纳洛酮、纳美芬、甲基纳屈酮、纳洛酮甲碘化物、纳洛芬、纳洛肼、nalide、纳美酮、纳布啡、二烟酸纳洛芬、纳屈吲哚(NTI)、异硫氰酸纳屈吲哚(NTII)、naltriben(NTB)、nor-binaltorphimine(nor-BNI)、β-funaltrexamine(b-FNA)、BNTX、cyprodime、ICI-174,864、LY117413、MR2266、埃托啡、DAMGO、CTOP、二丙诺啡、纳洛酮苯甲酰腙、布马佐辛、乙基酮基环佐辛(ethylketocyclazocine)、U50,488、U69,593、螺多林、DPDPE、[D-Ala2，Glu4]δ啡肽、DSLET、甲硫氨酸-脑啡肽、亮氨酸-脑啡肽、β-内啡肽、强啡肽A、强啡肽B、α-新内啡肽或者具有与以下物质相同的五环核的阿片样物质：纳美芬、纳屈酮、丁丙诺啡、左啡诺、美普他酚、喷他佐辛、地佐辛或者它们在药学上有效的酯或盐。

在本文中作为活性剂使用的特别有兴趣的另一类药物是非甾体抗炎药(“NSAID”)，其包括水杨酸酯、吡唑啉酮、吲哚美辛、舒林酸、芬那酯、托美汀和丙酸衍生物；例如水杨酸、阿司匹林、水杨酸甲酯、双氟尼柳、双水杨酯、苯基保泰松、吲哚美辛、羟布宗、阿扎丙宗、甲芬那酸、甲氯芬那酸钠、布洛芬、萘普生、萘普生钠、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、吡罗昔康、双氯芬酸、依托度酸、酮咯酸、醋氯芬酸、萘丁美酮等。

蛋白质是在本发明实践中作为活性剂使用的目前更为优选的另一类药物。术语“蛋白质”包括肽、多肽、共有分子以及它们的类似物、衍生物或组合。因此该术语包括重组的或天然存在的分子，而不管该分子是来自于人还是动物，该分子包括天然存在的、合成的、半合成的或重组产生的。在本发明组合物中使用的适当的肽和/或蛋白质活性剂的例子包括激素、生长因子、神经活性剂、造血因子、促黑素肽、细胞粘着因子、细胞因子和生物应答调节剂、抗肥胖因子、营养因子、消炎因子、酶和抗体分子。优选的细胞因子和生物应答调节剂包括干扰素(例如见美国专利5,372,808；5,541,293；4,897,471；和4,695,623)和白介素(例如见美国专利5,075,222)。优选的造血因子包括促红细胞生成素(例如见美国专利4,703,008；5,441,868；5,618,698；5,547,933；和5,621,080)，而优选的抗肥胖因子包括OB蛋白(例如见国际公报WO 96/40912；WO96/05309；WO 97/00128；WO 97/01010和WO 97/06816)。优选的生长因子包括粒细胞集落刺激因子(例如见美国专利4,999,291；5,581,476；5,582,823；4,810,643和国际公报WO 94/17185)；干细胞因子(例如见国际公报WO 91/05795；WO 92/17505和WO 95/17206)；牛和人形式的碱性成纤维细胞生长因子，包括其类似物(例如见美国专利5,859,208；5,604,293；5,514,566；5,439,616；5,464,774；5,155,214；和4,956,455)；牛和人形式的血管内皮生长因子，包括其类似物(例如见Ferrara等(1991)，J.Cellular Biochem.47：211-218；Connolly(1991)J.Cellular Biochem.47：219-223；Joukov等(1996)，EMBO J.15：290-298以及国际公报WO96/26736和WO 95/24473)。

尤其优选用作活性剂的激素是促性腺激素释放激素(“GnRH”)及其类似物，该激素也称为促黄体生成激素释放激素(“LHRH”)。GnRH对生育力调节具有主要作用(Johnson等(1988)，Essential Reproduction，第3版，Blackwell Scientific Publications)。在雄性和雌性中，GnRH从下丘脑释放到血流中并通过血液输送到垂体，在此其诱导促性腺激素细胞释放促性腺激素、黄体生成激素(“LH”)和促卵泡激素(“FSH”)，并调节雄激素、雌激素和孕激素。

本文使用的术语“GnRH类似物”旨在包括模拟黄体生成激素释放激素的结构的肽化合物。GnRH类似物可以是GnRH激动剂或GnRH拮抗剂。

本文使用的“GnRH激动剂”意指刺激GnRH受体从而刺激黄体生成激素和/或FSH的释放的化合物。GnRH激动剂的例子包括亮丙立德(商品名为：

Abbott/TAP；

Alza)、戈舍瑞林(商品名为：Zeneca)、布舍瑞林(Hoechst)、曲普瑞林(也称为达必佳、D-Trp-6-LHRH和Debiopharm.RTM.；Ipsen/Beaufour)、那法瑞林(商品名为

Syntex)、黄体瑞林(Wyeth)、cystorelin(Hoechst)、促性激素释放素(Ayerst)和组胺瑞林(Ortho)、促黄体素释放素、地索瑞林、阿伏瑞林、cetrrelix、替维瑞克、雷莫瑞克、加尼瑞克、安泰得、尼克泰得(nictide)和柳氮磺吡啶。在本发明的组合物中，尤其优选使用亮丙立德激动剂。

本文使用的术语“GnRH拮抗剂”意指抑制GnRH受体从而抑制黄体生成激素或FSH的释放的化合物。GnRH拮抗剂的例子包括安泰得(Antide)、西曲瑞克、加尼瑞克和美国专利5,470,947；5,413,990；5,371,070；5,300,492；5,296,468；5,171,835；5,003,011；4,992,421；4,851,385；4,801,577；4,689,396；和4,431,635以及国际公报WO 89/01944中所述的化合物。

此外，在本文使用的其它蛋白质活性剂包括但不限于：抗肥胖有关的产品、胰岛素、胃泌素、促乳素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促甲状腺激素(TSH)、黄体生成激素(LH)、促卵泡激素(FSH)、人绒毛膜促性腺激素(HCG)、促胃动素、干扰素(α、β、γ)、白介素(IL-1至IL-12)、肿瘤坏死因子(TNF)、肿瘤坏死因子结合蛋白(TNF-bp)、脑衍生神经营养因子(BDNF)、神经胶质衍生神经营养因子(GDNF)、神经营养因子3(NT3)、成纤维细胞生长因子(FGF)、神经营养生长因子(NGF)、骨生长因子(例如骨保护素(OPG))、胰岛素样生长因子(IGF)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨角化细胞(megakeratinocyte)衍生生长因子(MGDF)、血小板生成素、血小板衍生生长因子(PGDF)、集落刺激生长因子(CSF)、骨形态形成蛋白(BMP)、超氧化物歧化酶(SOD)、组织纤溶酶原激活物(TPA)、尿激酶、链激酶、激肽释放酶、诸如因子VIII和因子IX等血液因子，以及多克隆抗体、单克隆抗体、嵌合抗体分子和抗体片段。

在旨在用作疫苗的那些装置中，活性剂可以是抗原，即，含有一个或多个会刺激宿主免疫系统产生细胞抗原特异性免疫应答和/或体液抗体应答的表位的分子。因此，适当的抗原包括蛋白质、多肽、抗原性蛋白片段、寡糖和多糖等。抗原可以来自任何已知的病毒、细菌、寄生物、植物、原生动物或真菌等，也可以是整个有机体(活性的、分开的、减毒的或灭活的)或其免疫原性部分(例如细胞壁组分)。抗原还可以来自肿瘤。表达抗原的寡聚核苷酸或多核苷酸(例如在DNA免疫应用中)也可以包括在抗原的定义内。合成抗原也可以包括在抗原的定义内，例如半抗原、多表位、侧翼表位以及其它重组体或重组体或合成来源的抗原(Bergmann等(1993)，Eur.J.Immunol.23：2777-2781；Bergmann等(1996)，J.Immunol.157：3242-3249；Suhrbier，A.(1997)，Immunol.And Cell Biol.75：402-408；Gardner等(1998)，12^th World AIDS Conference，日内瓦，瑞士(1998年6月28日-1998年7月3日))。

C.添加剂、赋形剂和孔隙形成剂

活性剂可以与一种或多种诸如药学可接受的赋形剂物质等另外组分组合，所述赋形剂物质能够起到分散剂、膨松剂(bulking agent)、粘合剂、载体、稳定剂、助流剂、抗氧化剂、pH调节剂或抗刺激剂等作用。本领域技术人员应该理解，某些赋形剂物质在任意特定的制剂中可以具有上述多种功能。因此，任意数量的适当的赋形剂物质可以与装置混合或加入到装置中以提供膨松性质、改变活性剂释放速度、促进或抑制水吸收、控制pH、提供结构支持、有助于制造过程以及本领域技术人员已知的其它用途。术语“赋形剂”通常是指基本上为惰性的物质，其为非毒性的并且不与装置的其它组分以有害的方式互相作用。特定赋形剂在装置中的比例取决于提供该赋形剂的目的和该赋形剂的性质。

例如，还可以对肽起到稳定剂作用的适当的载体赋形剂包括药学级别的葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、肌醇和葡聚糖等。因此所述载体可以是诸如单糖、二糖、多糖或糖醇等糖类。其它适当的载体包括淀粉、纤维素、磷酸钠或磷酸钙、硫酸钙、柠檬酸、酒石酸、甘氨酸以及它们的组合。可以添加到装置中以减缓水合作用和溶解动力学的疏水赋形剂的例子包括脂肪酸和其药学可接受的盐(例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、palimitic acid和sodium palitate)。

在本发明的装置中还可以采用带电的脂质和/或去污剂赋形剂。适当的带电脂质包括但不限于磷脂酰胆碱(卵磷脂)等。去污剂通常为非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂或两性表面活性剂。适当的表面活性剂的例子包括例如

和

表面活性剂(UnionCarbide Chemicals and Plastics)；聚氧乙烯山梨聚糖，例如

表面活性剂(Atlas Chemical Industries)；聚山梨醇酯；聚氧乙烯醚，例如Brij；药学可接受的脂肪酸酯，例如硫酸月桂酯或其盐；两性表面活性剂(甘油酯等)；以及其它类似物质。

其它赋形剂物质可以添加到装置中以改变孔隙度，例如蔗糖、葡萄糖、氯化钠、山梨醇、乳糖、聚乙二醇、甘露醇、果糖、聚乙烯吡咯烷酮或它们适当的组合等物质。此外，活性剂可以用油(例如芝麻油、玉米油和植物油)，或其与磷脂(例如卵磷脂)的混合物或中链脂肪酸甘油三酯(例如Miglyol 812)进行分散以提供油性悬浮液。

可以添加到本发明的装置中的其它赋形剂物质包括各种缓冲含量的稀释剂(例如Tris-HCl，醋酸盐)；pH和离子强度改变剂；诸如抗氧化剂(例如抗坏血酸、谷胱甘肽、偏亚硫酸氢钠)等添加剂；防腐剂(例如Thimersol、苄基醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)；以及诸如水溶性多糖(例如，甘露醇、乳糖、葡萄糖和淀粉)、透明质酸、甘氨酸、纤维蛋白、胶原和无机盐(例如氯化钠)等分散剂。

D.装置

本发明的聚合物装置在通常意义上是通过将活性剂和聚合物体系组合而形成的，所述聚合物体系具有疏水性组分和亲水性组分，其中该装置供在适当条件下控制释放活性剂之用，并具有如整个说明书所详细描述的物理性质。因此，本文使用的术语“装置”是指用于控制释放感兴趣的活性剂的聚合物装置。该装置包括作为具有疏水性组分和亲水性组分的共聚物或共混聚合物的生物可降解性聚合物体系，其中所述聚合物体系在与水性体系接触或被浸没到水性体系中时(例如在将该装置植入到活的受试者中时)不形成水凝胶。将活性剂加入到聚合物体系中，使得该聚合物体系能够供从所述装置中控制释放所述试剂之用。选择性地，可以在该聚合物体系中加入一种或多种赋形剂物质以提供膨松性质、改变活性剂的释放速度、促进或抑制装置的水吸收、控制pH、提供结构支持、有助于制造过程或类似用途。当将该装置施用于受试者时(例如当植入该装置时)，该装置以受控方式释放所述活性剂而没有滞后期或具有最短的滞后期。

在本发明装置的构造中，所述聚合物体系在疏水聚合物组分与亲水聚合物或单体共聚以获得适当的共聚物体系，最优选为嵌段共聚物时制得，或者在将疏水聚合物组分与亲水聚合物共混以获得适当的共混聚合物体系时制得。聚合物体系可以用诸如接枝共聚、缩聚和加聚以及选择性地使用适当的催化剂等常规共聚技术来制备。就时间和温度而言，这些技术可以采用常规方式进行。或者，聚合物体系可以用聚合物的标准共混技术或共聚物的共混来制备，同样对于该方法的时间和温度而言，可以采用常规方式进行。

在所述聚合物体系本身中，疏水性组分和亲水性组分可以以任意适当的比例存在，其中各组分的具体含量分别根据各组分的疏水性或亲水性的相对程度来选择，但是总是使最终的装置产品在与水性体系接触或被浸没到水性体系中后不形成水凝胶。因此，所得的聚合物体系的特征为：具有少量的亲水特性，但是相对于疏水性组分，亲水性组分在聚合物体系中的存在量通常相对较低，从而不赋予装置水凝胶性质，但仍形成表现出活性剂的单相或零级或接近于零级释放动力学的装置。因此，亲水性组分在聚合物体系中的存在量通常约为25重量％～30重量％或者更少，在某些情况中，该量约等于或低于15重量％，在一些另外的情况中，该量约为0.5重量％～10重量％。

在某些优选的实施方式中，聚合物体系为包含超过约75重量％的疏水聚合物组分的共聚物或共混聚合物。在另外的优选实施方式中，聚合物体系为包含超过约85重量％的疏水聚合物组分的共聚物或共混聚合物，在另外的其它实施方式中，聚合物体系为包含超过约91重量％至约98重量％的疏水聚合物组分的共聚物或共混聚合物。在一个特定的实施方式中，聚合物体系中的疏水性组分为多羟基酸，例如聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)以及聚(乳酸-共-乙醇酸)；聚酐；聚原酸酯；聚醚酯；聚己内酯；聚酯酰胺；聚膦嗪；聚碳酸酯；聚酰胺或它们的任意共聚物。在一个特别优选的实施方式中，聚合物体系的疏水性组分是在所述体系的存在量为等于或大于90重量％的聚(丙交酯-共-乙交酯)。

在另外的某些优选实施方式中，聚合物体系为包含小于约25重量％的亲水聚合物组分的共聚物或共混聚合物。在另外的优选实施方式中，聚合物体系为包含小于约10重量％的亲水聚合物组分的共聚物或共混聚合物，在一个特定的实施方式中，聚合物体系中的亲水性组分为聚(亚烷基二醇)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯基醇(PVOH)、聚(亚烷基胺)、聚(环氧烷)或者它们的任意共聚物。在一个优选的实施方式中，聚合物体系中的亲水性组分为聚乙二醇(PEG)，并且在另一个实施方式中，所述亲水性组分为分子量为约700Da～约500kDa的PEG。在一个特别优选的实施方式中，所述亲水性组分为在所述聚合物体系中的存在量为等于或小于10重量％的PEG。

在一个具体的实施方式中，聚合物体系是由聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)和分子量为750的PEG形成的AB嵌段共聚物，其中PEG在聚合物体系中的存在量为约1.25重量％。

一旦选择了适当的聚合物体系，共聚合步骤或聚合物共混步骤可以在将活性剂加入到聚合物体系中之前或在加入的同时进行。因此可以用常规技术将活性剂与聚合物体系组合以形成所述装置。活性剂采用的组合方式使得其在本发明的装置中的存在量为约0.1重量％～约80重量％或者更高，不过活性剂的存在量通常为约0.3重量％～约70重量％，例如约10重量％～约60重量％或约20重量％～约55重量％。实际含量取决于活性剂的活性、所需的剂量、所需的释放持续时间、施用频率以及其它变量。本领域技术人员通过施用并观察所需的治疗学、药学或诊断学效果，应该能够确定选用的活性剂的有效量。因此，活性剂在装置中的确切含量应该是活性剂在体内在给定的时间内获得有效浓度所需的含量。该含量随所用活性剂的类型、所需的释放持续时间、靶向条件、所需施用频率、受验动物的种类以及其它因素的变化而变化。优选地，所述装置应含有足量的活性剂，使得约0.10μg/kg/天～100mg/kg/天的释放能获得所需的效果。这些参数对于读过本说明书后的本领域普通技术人员来说应该是容易理解的。

根据用来将活性剂加到聚合物体系中从而形成本发明的装置的技术，活性剂可以均匀分布在聚合物体系中，或者可以基本上被聚合物体系所包封。可以用适当的水性或非水性的溶剂体系进一步将活性剂加入到聚合物体系中，或者可以用非溶剂方法来添加所述试剂。

除了将活性剂加到聚合物体系中之外，该装置可以进一步包含施用所需的药学可接受的赋形剂如稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂和/或载体。装置中所存在的特定赋形剂的比例取决于提供赋形剂的目的以及该赋形剂的特性。感兴趣的活性剂的最佳的最终药学制剂将由本领域技术人员根据施用途径和所需剂量来决定。药学组合物的例子公开在Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990，Mack Publishing Co.，第18版，Easton，Pa.)中。

在本发明的一个特定的实施方式中，上述聚合物体系被用于制造一种或多种聚合物装置，该装置用于控制释放活性剂，用于治疗或减轻该活性剂所要治疗的状况。因此，在本发明的一个方面，生物可降解性聚合物体系被用在控制释放活性剂的聚合物装置的制造中，其中聚合物体系为包含疏水性组分和亲水性组分的共聚物或共混聚合物，并且该聚合物体系在与水性体系接触或被浸没到水性体系中(例如在将该装置植入到活的受试者中)时不形成水凝胶。将活性剂加入到聚合物体系中，使得聚合物体系供从所述装置中控制释放该试剂之用。当将所述装置施用于受试者时，例如，当植入所述装置时，该装置以受控方式释放所述活性剂而没有滞后期或具有最短的滞后期。在一个优选的实施方式中，使用本发明的聚合物体系来制造用于控制释放肽或蛋白质活性剂的聚合物装置。在一个特别优选的实施方式中，用聚合物体系来制造用于控制释放GnRH活性剂或其类似物的聚合物装置。

本发明的装置可以以任何适当的形式提供，这取决于将施用该装置的方式。对此，本发明的装置可以通过以下方式施用：口服途径(例如，诸如硬胶囊和软胶囊等胶囊，诸如颗粒剂、片剂、丸剂、锭剂或糖锭、扁囊剂、小丸剂、粉剂、粒剂、微粒剂(以及其它粒状物形式)等固体制剂)；和非口服途径(例如，肌肉内、皮下、透皮、内脏、IV(静脉内)、IP(腹膜内)、动脉内、膜鞘内、囊内、眼眶内、眼内、肿瘤内、血管周围、颅内、眼周、眼睑内、鼻内、窦内、膀胱内、阴道内、尿道内、直肠内、外膜、可注射的、肺部、可吸入的、透过粘膜的和其它适当的形式)。在一个优选的实施方式中，装置通过植入施用，因而被构造成诸如球状、棒条状、板状、膜状、纤维状、针状、圆筒状、片状、管状等成型制品，或包括微粒、微球体和/或微囊在内的适当的任何其它几何形状。可以以可植入装置的适当尺寸和形状提供所述装置以用于特殊部位，例如作为导管、分流器、用于蛛网膜下连续灌注的装置、饲管、防止手术粘连的固体植入物、子宫植入物、人造括约肌、尿道周植入物、夹板、眼部植入物、接触镜、可塑性手术植入物、包括食道支架、胃肠道支架、血管支架、胆道支架、结肠支架、胰腺支架、输尿管支架、尿道支架、泪道支架、咽鼓管支架、法娄皮欧支架、鼻支架、窦支架、气管支架或支气管支架等支架(含有或涂布有活性剂)或包括静脉通道装置、植入性通道、硬膜外导管或中心导管(PICC)等通道。所述装置可以通过手术或者使用套针、导管等通过侵入性最小的技术植入到所需部位。这种植入物可以使用诸如皮内、皮下、经皮、腹膜内、肌肉内或管腔内(例如动脉内、静脉内、阴道内、直肠内或牙周腔内)植入等常规技术植入到任何适当的组织中。或者，可以将所述装置制成基质、移植物、修补物或涂层的一部分。如果植入装置被制成诸如微粒、微球体或微囊等粒状物形式，则可以使用套管、针和注射器等器械注射所述粒状物的悬浮液而将其植入到适当的组织中。

II.制造方法

制造用于输送活性剂的纤维状的聚合物装置的方法在本领域内是熟知的。例如见Cowsar和Dunn，第12章“Biodegradable andNonbiodegradable Delivery System”第145-162页；Gibson等，第31章“Development of a Fibrous IUD Delivery System forEstradiol/Progesterone”第215-226页；Dunn等的“Fibrous Polymers for theDelivery of Contraceptive Steroids to the Female Reproductive Tract”第125-146页；Dunn等(1985)的“Fibrous Delivery Systems for AntimicrobialAgents”(出自Polymeric Materials in Medication，C.G.Gebelein和Carraher编辑，Plenum Publishing Corporation，第47-59页)。任何这些已知方法以及本领域已知的其它多种方法都可以用于本发明的实践中，以便制造具有本文所述独特性质的纤维状装置。

在Chris Rauwendaal(1994)的“Polymer Extusion”(第3次修订版，Carl Hanser Vertag，Munich)中描述有通过挤出来处理聚合物的各种方法，例如塑炼挤出，其中将聚合物作为固体装到挤出机中，和熔融进料挤出，其中将熔化的聚合物装到挤出机中。本文使用的术语“挤出”或“熔纺”包括所有这些制造方法。在熔纺中，将热塑性聚合物加热到它的熔点以上，通过孔挤出，并冷却形成细丝。在制造本发明的装置的一个优选实施方式中，在挤出前将肽活性剂与聚合物混合，然后研磨该混合物以形成用于重挤出混合物的给料以确保均匀混合。虽然通常所形成的是截面为圆形的几何形状，但是所述装置也可以被制成具有任何其它截面几何形状，例如椭圆形、叶形、正方形或三角形。聚合物也可以用常规加工技术制成微粒、片状、膜状或涂层。

所述装置可以制成各种尺寸，这取决于药物的总剂量和所预想的施用方法以及施用部位。在一个优选的实施方式中，所述装置是总直径为0.05mm～5.0mm的整体式棒条。对于人的皮下施用，可能更优选的总直径为1.0mm～4.0mm。所述装置的长度通常为约0.3cm～10cm。对于皮下植入，更优选长度为约0.3cm～3.0cm。

可以将所述材料沿着两组或两组以上的导丝辊通过而实现拔丝，所述导丝辊在材料进一步沿着线路通过时以逐渐加快的速度运行。所述材料可以通过导丝辊之间的加热炉，由此可精确控制其温度以影响聚合物的结晶度。拔丝也可以用来控制材料的最终直径。

由于这种结构是由连续挤出法制成，因此它们可以提供便于操作的任意长度。如果制剂具有足够的柔韧性，则可以将其绕在卷轴上或绕成卷并以这种方式保存至切断前。或者，该材料可以以较短的长度(可能是数厘米或数米)收集并在保存至切断前。也可以在制备所述材料时，用就置于紧邻模具的下游的飞轮型切割机将所述材料切割成最终装置长度。

活性剂的加入量和方法中的用量会根据特定的试剂、活性剂在所设计的释放水平的所需效果以及应该释放该试剂期间的时间跨度而变化。任意上述方法都可以用来将不止一种的活性剂加入到所述聚合物装置中。

III.使用方法

根据本发明制造的装置可以用适当的方法来施用。根据所施用的活性剂、所选择的形式(尺寸、形状等)以及所选择的施用部位，可以用侵入性最小的方法在所要释放的部位输送或植入该装置。这些方法可以包括用套针或导管植入、用常规的针和注射器(例如粉末、粒子、微粒、微球体和微囊所用的)注射、嫁接或手术或非手术放置(例如基质、移植物、修补物或涂层所用的)、吸入(例如粉末或粒状物所用的)等。所述装置可以设计成使活性剂在确定的时间内以所需的剂量释放。所述装置还可以设计成使该装置在活性剂释放过程中或完成释放之后降解。

在一个优选的实施方式中，所述装置可以配制成在固体植入物形式中包含GnRH分子或GnRH类似物。然后将所述装置施用于受试者，以使促性腺激素LH或FSH的目标血液水平、产量、功能或活性类似于出现在或接近于受试者具有最大生育能力时(这在人类当中相当于18岁～35岁)那样。例如，此时的LH的正常血液水平约为0～10.0mIU/mL(男性)和约0.4mIU/mL～92.9mIU/mL(女性)(该水平随生殖周期波动)。此时的FSH的正常血液水平约为2.0mIU/mL～22.6mIU/mL(男性)和约2.9mIU/mL～29.5mIU/mL(女性)(该水平也随生殖周期波动)。GnRH或GnRH类似物植入物的施用适合于改变促性腺激素LH或FSH的血液水平、产量、功能或活性以达到所需的水平。

在另一个实施方式中，所述装置可以配制成在固体植入物形式中包含GnRH分子或GnRH类似物。然后将所述装置施用于受试者，以使LH或FSH的目标血液水平、产量、功能或活性达到无法检测或几乎无法检测的水平。例如，目前在临床实验室中，0.7mIU/mL的LH和FSH都是无法检测的。

在本发明的另一个实施方式中，所述装置可以配制成在固体植入物形式中包含GnRH分子或GnRH类似物。然后将所述装置施用于受试者，以使LH或FSH的目标血液水平、产量、功能或活性尽可能的低但不存在无法接受的不利副作用。所述无法接受的不利副作用是根据本领域普通技术人员的合理判断，超过了治疗益处的不利副作用。

在这些方法以及其它有关方法的实践中，可以周期性地监测受试者的LH或FSH的血液水平、产量、功能或活性，并且可以滴定测量或改变LH/FSH抑制剂的组合、量和剂量方案，以使LH和FSH达到目标血液水平、目标产量、目标功能或目标活性。在一个特别优选的实施方式中，GnRH类似物(例如醋酸亮丙立德)的剂量可以为约0.01mcg/kg/小时～约100mg/kg/天，或者对于本领域普通技术人员来说根据本说明书是显而易见的其它方案。在这些方法中，受试者开始可以施用较低的剂量，例如约0.01mcg/kg/小时。在约两周之后，可以测量LH和FSH的血液水平。如果LH和FSH的血液水平仍然超过目标水平，则可以增加剂量(例如增加0.1mcg/kg/小时)。这种滴定测量可以重复进行，直到LH或FSH的血液水平、产量、功能或活性达到如以上所提供的所需的目标血液水平、产量、功能或活性。

例如，可以对成年雄性受试者施用30mg时间释放剂量的醋酸亮丙立德。可以将醋酸亮丙立德活性剂提供在生物可降解性的聚合物体系中，以提供用以控制释放该活性剂的聚合物装置。聚合物体系为包含疏水性组分和亲水性组分的共聚物或共混聚合物，并且该聚合物体系在与水性体系接触或被浸没到水性体系中时(例如当将该装置植入到受试者中时)不形成水凝胶。将醋酸亮丙立德活性剂加入到聚合物体系中，使得聚合物体系供从装置控制释放该试剂之用。当将所述装置施用于受试者时(例如，植入所述装置时)，该装置以受控方式释放所述活性剂而没有滞后期或具有最短的滞后期。在这种方式中，亮丙立德可以在数月内逐渐释放。两周以后，可能无法检测受试者的LH血液水平，而受试者的FSH血液水平可能约为5mIU/mL。

在另一个实施例中，可以对受试者施用1.88mg时间释放剂量的醋酸亮丙立德。可以将醋酸亮丙立德活性剂提供在生物可降解性的聚合物体系中，以提供用以控制释放该活性剂的聚合物装置。聚合物体系为包含疏水性组分和亲水性组分的共聚物或共混聚合物，并且该聚合物体系在与水性体系接触或被浸没到水性体系中时(例如将该装置植入到受试者中时)不形成水凝胶。将醋酸亮丙立德活性剂加入到聚合物体系中，使得聚合物体系供从装置中控制释放该试剂之用。当将所述装置施用于受试者时(例如，当植入所述装置时)，该装置以受控方式释放所述活性剂而没有滞后期或具有最短的滞后期。在这种方式中，亮丙立德可以在约1个月内逐渐释放，并预期受试者中的LH和FSH的血液水平会降低到无法检测的水平。对于本领域普通技术人员来说，根据本说明书，显而易见的是为了达到这一目标，亮丙立德活性剂的剂量会根据以下因素，在不同受试者之间有所改变，所述因素例如年龄、性别、体重、饮食、正在进行治疗的疾病、该疾病的进程以及正在施用的其它药物。

以下是实施本发明的具体实施方式的实施例。提供这些实施例仅为了说明目的，并不是旨在对本发明的范围进行任何限定。

实施例1：聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)PEG嵌段共聚物植入物

方法

制备90∶10的聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)PEG嵌段共聚物：利用8.3重量％的分子量为5,000的单甲氧基封端的聚(乙二醇)[mPEG-5000]作为引发剂与DL-丙交酯-共-乙交酯来制备在30℃于CHCl₃中的特性粘度为0.89dL/g的嵌段共聚物。然后熔融挤出所得的共聚物以制备直径为约1.5mm的棒条，并将所述棒条切成长度为约2cm的装置。然后将该装置放入干净的装有10mL的67mM的磷酸盐缓冲液的闪烁管中。将该样品保存在37℃的培养箱中。在1周、2周、4周、6周、8周、10周、12周、14周和16周的接触后，进行了缓冲液的完全交换。在上述各样品期间内，从该研究中取出3个装置，并记录其湿重。干燥该装置(环境压力和RT(相对湿度)，然后在低于18mm Hg进行真空干燥)，并记录各装置的干重。

结果

聚合物的水吸收如图1所示。该结果表明，装置的直径越大，其吸收的水就越多。

实施例2：含有醋酸亮丙立德的植入物的释放特性

材料

将9份粉碎至平均粒径为3μm～10μm的醋酸亮丙立德和27份mPEG 750引发的90∶10的聚(DL-丙交酯-共-乙交酷)[mPEG-750/(90∶10DL-PLG)]组合并充分混合；所述mPEG-750/(90∶10 DL-PLG)在CHCl₃中的特性粘度为0.89dL/g，mPEG含量为1.25重量％，并已经研磨以通过1mm的筛子。然后在80℃～120℃的温度在0.375英寸直径的螺杆挤出机上通过熔融挤出配制粉末共混物。研磨该挤出物，并在相同设备上以相同的温度范围重挤出以制备直径为约1.5mm的棒条。然后，切割所述棒条以形成长度为约2cm的装置。

通过以下方法对该装置进行体外测试：将单个装置放入10mL的67mM的含有0.05重量％叠氮化钠的

磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中，并在37℃培养。定期用新鲜的缓冲液来更换所述缓冲液，并且分析旧的缓冲液，以测定已从该植入物中释放的亮丙立德的量。

结果

图2所示的从装置中的释放表明，在约7天的时间内，亮丙立德进行了爆释，然后是较为缓慢稳定的释放。

实施例3：含有醋酸亮丙立德的植入物的释放特性

用IV＝0.89dL/g并含有8.3重量％的mPEG的mPEG-5000/(90∶10DL-PLG)重复实施例2的实验。如图3所示，观察到类似的释放曲线。

本发明的改进和改变对于本领域技术人员来说是明显的，并且包括在所附权利要求的范围之内。

Claims (17)

1.用于控制释放感兴趣的活性剂的不含溶剂残留物的固体植入性成型制品，所述成型制品包含：

生物可降解性AB共聚物，其中A组分是疏水性组分且为丙交酯、乙交酯或己内酯的共聚物，并且B组分是亲水性组分且为聚亚烷基二醇；和

活性剂，该活性剂为肽，

其中所述共聚物在所述成型制品与水性体系接触时不形成水凝胶，并且其中所述成型制品释放所述活性剂时没有滞后期或具有最短的滞后期。

2.如权利要求1所述的成型制品，其中所述活性剂的存在量至多为40重量％。

3.如权利要求1所述的成型制品，其中所述肽为选自以下物质的治疗性和/或预防性肽：激素、生长因子、神经活性剂、促黑素肽、细胞粘着因子、细胞因子和生物应答调节剂。

4.如权利要求3所述的成型制品，其中所述肽为促性腺激素释放激素分子或促性腺激素释放激素类似物。

5.如权利要求4所述的成型制品，其中所述促性腺激素释放激素类似物选自地索瑞林、色氨瑞林、戈舍瑞林和亮丙立德。

6.如权利要求1～5任一项所述的成型制品，其中：

(a)所述亲水性组分的存在量至多为25％；或

(b)所述亲水性组分的存在量至多为15％；或

(c)所述亲水性组分的存在量为0.5重量％～10重量％。

7.如权利要求1～5任一项所述的成型制品，其中所述共聚物包含超过75重量％的所述疏水性组分、超过85重量％的所述疏水性组分、超过91重量％的所述疏水性组分或超过98重量％的所述疏水性组分。

8.如权利要求1～5任一项所述的成型制品，其中所述疏水性组分为聚(丙交酯-共-乙交酯)。

9.如权利要求1～5任一项所述的成型制品，其中所述疏水性组分为聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)。

10.如权利要求1～5任一项所述的成型制品，其中所述亲水性组分为聚乙二醇。

11.如权利要求1～5任一项所述的成型制品，其中所述活性剂均匀分布在所述共聚物中。

12.如权利要求1～5任一项所述的成型制品，其中所述成型制品是：

(a)通过干式熔融挤出而形成的；或

(b)通过熔融挤出与肽混合的所述共聚物而形成的。

13.如权利要求1～5任一项所述的成型制品，其中所述活性剂以线性或接近于零级的释放动力学进行释放。

14.如权利要求1～5任一项所述的成型制品，该成型制品以以下形式提供：

(a)纤维状、针状或棒条状的形式；

(b)片状、膜状或涂层的形式；或

(c)微粒形式。

15.如权利要求1～5任一项所述的成型制品，该成型制品用于使促性腺激素达到目标血液水平、产量、功能或活性，其中所述活性剂为促性腺激素释放激素分子或促性腺激素释放激素类似物。

16.制造如权利要求1～5任一项所述的成型制品的方法，所述方法包括将所述生物可降解性AB共聚物与所述活性剂混合，挤出所述共聚物与所述活性剂的混合物，研磨或粉碎所挤出的混合物，并将经研磨或粉碎的挤出混合物提供到挤出机中。

17.生物可降解性AB共聚物在制造用于控制释放感兴趣的活性剂的不含溶剂残留物的固体植入性成型制品中的用途，其中A组分是疏水性组分且为丙交酯、乙交酯或己内酯的共聚物，并且B组分是亲水性组分且为聚亚烷基二醇，并且所述活性剂为肽，其中所述共聚物在所述成型制品与水性体系接触时不形成水凝胶，并且其中所述成型制品释放所述活性剂时没有滞后期或具有最短的滞后期。

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