HU186904B - Process for producing retarde pharmaceutical compositions - Google Patents

Process for producing retarde pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
HU186904B
HU186904B HU82449A HU44982A HU186904B HU 186904 B HU186904 B HU 186904B HU 82449 A HU82449 A HU 82449A HU 44982 A HU44982 A HU 44982A HU 186904 B HU186904 B HU 186904B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
weight
polylactide
polypeptide
viscosity
process according
Prior art date
Application number
HU82449A
Other languages
English (en)
Inventor
Francis G Hutchinson
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10519727&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU186904(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of HU186904B publication Critical patent/HU186904B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
    • C08G63/08—Lactones or lactides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S930/00—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/01—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/28—Bound to a nonpeptide drug, nonpeptide label, nonpeptide carrier, or a nonpeptide resin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Polyethers (AREA)
  • Biological Depolymerization Polymers (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás gyógyászati hatással rendelkező, savakkal szemben stabilis polipeptideket tartalmazd gyógyászati készítmények előállítására, amelyek vizes, fiziológiás környezetben a hatóanyagot hosszabb idő alatt, folyamatosan adják le.
Már hosszú idő óta felismerték, hogy a klinikai gyakorlatban komoly előnyök származnának olyan gyógyászati készítmények felhasználásából, amelyekből - egyszeri beadás után - a hatóanyag időben elnyújtva, folyamatosan szabadul fel. A klinikai gyakorlatban alkalmazható, nyújtott hatású gyógyászati készítmények előállítását többek között a következő közlemények ismertetik: Remington's Pharmaceutical Sciences [kiadó: Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania; USA; 15. kiadás, 1975, 1618-1631. oldal (orálisan adagolható kompozíciók) és 1631-1646. oldal (parenterálisan adagolható kompozíciók) ], 1 351 409 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás (helyileg adagolható kompozíciók). A parenterálisan adagolható kompozíciók például szubdermális injekciók vagy a hatóanyagot tartalmazó, a testbe beágyazható szilárd készítmények (1 gy tabletták vagy filmek) lehetnek. A szakirodalomban eddig már igen sokféle gyógyhatású anyagot tartalmazó beágyazható készítményt ismertettek. Ezeknél a beágyazható készítményeknél a nyújtott hatást úgy érik el, hogy a gyógyhatású anyagot biológiailag lebontható polimer kapszulába töltik, vagy a gyógyhatású anyagot biológiailag lebontható polimer mátrixában diszpergálják; ekkor a gyógyhatású anyag a polimer mátrix lebomlásával párhuzamosan szabadul fel.
A nyújtott hatású gyógyszerkészítmények előállításában felhasználható, biológiailag lebontható polimerek számos képviselője ismert. Ilyen anyagok például a vizes, fiziológiás környezetben hidrolízis révén fokozatosan lebomló poliészterek, E poliészterek közül a szakirodalomban elsősorban a hidroxi-karbonsav-alapú vegyületeket, köztük az a-hidroxi-karbonsavakból (1gy racém vagy optikailag aktív tejsavból vagy glikolsavból) levezethető észter-homopolimereket és -kopolimereket ismertették [3 773 919 és 3 887 699 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás; Jackanicz és munkatársai: Contraception 8, 227-234 (1973); Anderson és munkatársai: Contraception 11, 375-384 (1976); Wise és munkatársai: Life Sciences 19, 867-874 (1976); Woodland és munkatársai: J. Med. Chem. 16, 897-901 (1973); Yolles és munkatársai: Bulletin of the Parenteral Drug Association 30, 306-312 (1976); Wise és munkatársai: J. Pharm. and Pharmacol. 30, 686-689 (1978) és 31, 201-204 (1979)].
A leírásban és az igénypontsorozatban a polilaktid megjelölést a legszélesebb értelemben alkalmazzuk, azaz ezen a megjelölésen a racém vagy optikailag aktív tejsav homopolimerjeit, glikolsavval képzett kopolimerjeit, valamint e polimerek és/vagy kopolimerek egymással képzett elegyeit egyaránt értjük. A savakkal szemben stabilis megjelölésen a leírásban és az igénypontsorozatban azt értjük, hogy a polipeptid a gyógyszerkészítmény felhasználásának környezeti körülményei között (azaz 2-es pH-értéken, az emlősök testhőmérsékletén, például 40 °C-ig terjedő hőmérsékleteken) az elérni kívánt hatástartam (például 6 hónapig terjedő időtartam) alatt nem szenved jelentős mértékű hidrolízist.
Polipeptideket tartalmazó, nyújtott vagy késleltetett hatású gyógyszerkészítményeket korábban csak az 1 325 209 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban (és az annak megfelelő 3 773 919 sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban), valamint a 3 887 669 sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban említettek. Az utóbbi közlemény a polipeptidek közül csak az inzulint említi meg. Polipeptideket tartalmazó, nyújtott vagy késleltetett hatású gyógyszerkészítmények konkrét összetételéről vagy elöálHtásmódjáról az idézett közlemények semmiféle információt nem tartalmaznak, A közlemények a polipeptideket csak a készítménybe bevihető hatóanyagok felsorolásánál említik meg; a megadott felsorolások pedig a lehető legkülönfélébb hatóanyag-típusokat tartalmazzák. Az idézett szabadalmi leírásokban említett, polipeptidektöl eltérő hatóanyagok csaknem mindegyike viszonylag kis molekulasúlyú, többé-kevésbé hidrofób jellegű vegyület, és a szabadalmi leírások nem számolnak be azokról a problémákról és megoldási módjukról, amelyek a viszonylag nagy molekulasúlyú, hidrofil jellegűnek tekinthető polipeptidek feldolgozásakor fellépnek.
Rá kell mutatnunk arra, hogy a hatóanyag nyújtott vagy késleltetett felszabadulása folyamatosan és szakaszosan egyaránt végbemehet. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy ha a szakirodalomban - elsősorban az 1 325 209 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban - ismertetett gyógyszertechnológiai eljárásokat savakkal szemben stabilis polipeptideket tartalmazó készítmények előállítására alkalmazzuk, a kapott készítményekből ugyan késleltetetten szabadul fel a hatóanyag, a felszabadulás azonban rendszerint szakaszos. így például az 1 325 209 sz. nagybritanniai szabadalmi leírásban ismertetett polilaktid polimerből a polipeptid gyakran csak egy meglehetősen hosszó indukciós periódus után kezd felszabadulni, vagy a polipeptid lépcsősen szabadul fel, azaz a kezdeti időszakban bizonyos mennyiségű polipeptid eltávozik a készítményből, az ezt követő időszak alatt polipeptid egyáltalán nem vagy csak elenyészően kis mennyiségben szabadul fel, és a maradék polipeptid felszabadulása csak a harmadik időszakban következik be. A találmány szerint ezzel szemben olyan gyógyászati készítményeket állítunk elő, amelyekből a savakkal szemben stabilis polipeptid - egy esetleg igen rövid, kezdeti indukciós periódustól eltekintve - folyamatosan szabadul fel, azaz nincs olyan időszak, amikor csak csekély mértékű hatóanyag-felszabadulást észlelnénk, illetve hatóanyag-felszabadulást egyáltalán nem észlelnénk. A folyamatos hatóanyag-felszabadulás megjelölésen a leírásban és az igénypontsorozatban tehát gyakorlatilag azt értjük, hogy a hatóanyag megszakítás nélkül szabadul fel a készítményből; grafikusan ábrázolva a hatóanyagfelszabadulást, a görbének inflexiós pontja lehet ugyan, telítési szakasza (platója) azonban nincs.
A találmány tehát az előző meghatározásnak megfelelő polilaktidot és savakkal szemben stabilis polipeptidet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. A találmány szerint előállított készítményekből - vizes,fiziológiai környezetben - a polipeptid gyakorlatilag a teljes mértékű elfogyásig folyamatosan szabadul fel.
A találmány szerinti eljárásban - a szerkezettől és a molekulasúlytól függetlenül - bármilyen polipeptidet felhasználhatunk (egyetlen követelmény az, hogy a polipeptid savakkal szemben stabilis legyen), előnyösen azonban viszonylag hidrofil jellegi! polipeptideket dolgozunk fel. A találmány szerint előállítható gyógyászati készítmények hatóanyagokként például a következő polipeptideket tartalmazhatják: oxitocin, vazopresszin, adrenokortikotrop hormon (ACTH), epidermisz-növekedési faktor (EGF), prolaktin, luliberin vagy luteinizáló hormont felszabadító hormon (LH-RH), inzulin, szomatosztatin, glükagon,interferon, gasztrin, tetragasztrin, pentagasztrin, urogasztron, szekretin, kalcitonin, enkefalinok, endorfinok, angiotenzinek, renin, bradykinin, bacitracinok, polimixinek, kolisztinek, tyrocidin, gramicidinek, valamint a felsorolt anyagok szintetikusan előállított analógjai, módosított formái és gyógyászati hatással rendelkező fragmensei.
Azt tapasztaltuk azonban, hogy a savas körülmények között instabil polipeptidek a találmány szerinti eljárással nem dolgozhatók fel, ezek az anyagok ugyanis a polilaktid hidrolizises bomlása révén (amikor a polimerben karbonsav-végcsoportok képződnek) kialakuló savas környezetben elbomlanak.
A leírásban és az igénypontsorozatban a vizes, fiziológiai közeg, illetve környezet megjelölésen a melegvérűek testét, elsősorban izomzatát vagy keringési szervrendszerét értjük; a laboratóriumi vizsgálatok során ilyen környezetet 35-40 °C-os vizes folyadékok felhasználásával hozuk létre, és a folyadékok pH-ját szükség esetén pufferanyagokkal állítjuk be a fiziológiás értékre.
A találmány szerint előállított gyógyászati készítményeket például intramuszkuláris vagy szubkután injekció formájában, vagy sebészeti beavatkozással, bőr alatti implantációs készítményként juttathatjuk a kezelendő egyed szervezetébe.
A találmány szerint előállítható gyógyászati készítményekben a polipeptid folyamatos felszabadulását különféle paraméterek, illetve kombinációik megfelelő megválasztása révén érhetjük el. így például változtathatjuk a polilaktid összetételét, kopolimerek esetén elsősorban a tejsav/glikolsav arányt; szabályozhatjuk a polilaktid molekulasúlyát, pontosabban a molekulasúly súly szerinti átlagát és a polidiszperzitást [az utóbbi érték a molekulasúly súly szerinti átlagának (Μω) és szám szerinti átlagának (Mn) hányadosával jellemezhető!; változtathatjuk a polipeptid/poli1aktid arányt; továbbá változtathatjuka szilárd implantációs készítmény mértani formáját, illetve az injekciós kompozíciókban a szilárd anyag szemcseméretét. A hatóanyag felszabadulási jellemzőit bizonyos mértékig maga a felhasznált polipeptid is befolyásolja. Azt tapasztaltuk, hogy kisebb (6000 alatti) molekulasúlyú polipeptidek felhasználásakor lényegesen nagyobb szabadsággal választhatjuk meg a készítmény egyéb paramétereit, mint ha nagyobb (6000 fölötti) molekulasúlyú polipeptidekböl indulunk ki.
Azt tapasztaltuk továbbá, hogy a polilaktidot és polipeptidet tartalmazó kompozíciókból a polipeptid két különböző és egymástól független folyamat révén szabadul fel. A polipeptid először a polilaktid-polipeptid mátrix felületéről oldódik le, és diffuzió-kontrollált folyamatban szabadul fel (ehhez járul kis molekulasúfíyú polipeptidek esetén egy alárendelt, a polipeptid megoszlásától függő diffúziós folyamat); majd ezután, a polilaktid bomlásának előrehaladtával vizes polipeptid-oldat diffundál ki a kompozícióból a képződő, vízzel telt csatornákon keresztül.
A polipeptidek és poli1aktid-polimerek összedolgozhatósága általában korlátozott; kivételt képeznek a kis (körülbelül 6000-ig terjedő) molekulasúlyú polipeptidek, amelyek a poli1 aktáddal kölcsönhatásba léphetnek (1gy például a bázikus kis molekulasúlyú polipeptidek a polilaktid karbonsav-végcsoportjaival léphetnek kölcsönhatásba). E korlátozott összedőlgozhatóság következtében a vizes környezetbe helyezett pol ipeptid/poli1 aktid készítményekből a polimer mátrixon keresztül történő diffúzió révén csak igen kis mennyiségű polipeptid szabadul fel. Ez a tétel általánosan érvényes az összes polipeptid/poli1aktid kombinációra. A mátrixon keresztül lezajló diffúzió a nagynolekulasúlyú polipeptideket nagymolekulasúlyú poli1 aktidokban tartalmazó készítményekben a minimális. Ha a vizes környezetbe helyezett kompozícióból mátrixon keresztül lezajló diffúzió révén (elsősorban a felületről) kezdetben el is távozik egy bizonyos mennyiségű polipeptid, ez a folyamat hamar befejeződik, mert a polipeptid diffúziósebessége a poli 1 aktidba nem elég nagy ahhoz, hogy folyamatosan biztosítsa a szükséges polipeptid-utánpótlist a készítmény felületén.
Ha a polipeptid/polilaktid kompozíciót vizes környezetbe helyezzük, viz diffundál a mátrixba, és a mátrixba jutóit víz megoszlik a polipeptid és a polilaktid között, így a mátrixban vizes polipeptid-oldatból álló szigetecskék alakulnak ki. Az igy képződött vizes polipeptid-oldat összadolgozhatatlan a poli1 akti dokkal és oldhatatlan a poli1aktidokban - elsősorban a nagymolekulasúlyú anyagokban -, ennek következtében a vlzfelvétel révén tovább csökken a mátrixon keresztül lezajló diffúzió lehetősége. Ha a vlzfelvételkor képződő vizes polipeptid-szigetecskék különállóak és egymással egyáltalán nem érintkeznek, a kompozícióból nem szabadul fel polipeptid. A kompozíció pol ipeptid-koncentrációjának növekvésével azonban fokozódik annak a valószínűsége, hogy a vizes polipeptid-oldatból álló szigetecskék érintkeznek egymással (ugyanezt a hatást eredményezi az abszorbeált vízmennyiség növekedése!, és amikor a vizes polipeptid-oldat szigetecskéi a kompozíció felületéig nyúló, összefüggő láncolatot alkotnak, megindul a polipeptid felszabadulása a kompozícióból. A polipeptid ebben az esetben is diffúzió révén szabadul fel, a diffúzió azonban nem a polilaktid mátrixon keresztül zajlik le, hanem a vízzel töltött csatornákon keresztül. A vizes polipeptid-oldatot tartalmazó elszigetelt területekről azonban a polipeptid fel szabadulása még ekkor sem indul be; ezekről a területekről csak akkor szabadul fel a polipeptid, ha a diffúzió számára szekunder hidrcfil utak képződnek a mátrixban. Ilyen szekunder hidrofil utak akkor alakulnak ki, amikor a polilaktid mátrix már megfelelő mértékben lebomlott, azaz jelentősen megnőtt a vizabszorpció sebessége. Ekkor a polilaktidmátrixban vízzel telt pórusok vagy csatornák képződnek, amelyeken keresztül - vizes oldat formájában - jelentős mennyiségű polipeptid szabadul fel a korábban elzárt területekről.
Miként mér közöltük, az ismert módon - elsősorban az 1 325 209 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással - előállított, nyújtott hatású polipeptid-kompoziciókból a polipeptid lépcsőzetesen szabadul fel. Ez azzal magyarázható, hogy a kezdeti (mátrixon keresztül történő) diffúziós szakasz időben jelentősen elkülönül a későbbi (a mátrix bomlásakor bekövetkező) diffúziós szakasztól. Az Ismert módon előállított készítményekből tehát kezdetben viszonylag kis mennyiségű polipeptid szabadul fel, ezt követi egy holt szakasz, amikor polipeptid-felszabadulás gyakorlatilag nincs, majd a harmadik szakaszban a polipeptid maradéka gyakorlatilag teljes egészében felszabadul. Azt tapasztaltuk, hogy a kompozíció paramétereinek megfelelő megválasztásával elérhetjük, hogy - a mátrixon keresztül lezajló, kezdeti diffúziós szakasz időben átfedjen a mátrix bomlásakor bekövetkező, második diffúziós szakasszal.
A találmány szerint tehát olyan polilaktidot és savakkal szemben stabilis polipeptidet tartalmazó, újtipusú készítményeket is előállítunk, amelyekből vizes, fiziológiai környezetben a polipeptid két egymást követő lépésben (azaz mátrixon keresztül történő diffúzió és polilaktid bomlásakor lezajló diffúzió révén) szabadul fel. Az újtipusú készítményekben a hatóanyagfelszabadulás két szakasza időben átfed egymással.
A hatóanyagfelszabadulás két szakaszának időbeli átfedését úgy érhetjük el, hogy megnyújtjuk a kezdeti diffúziós szakaszt és/vagy gyorsítjuk a polilaktid mátrix lebomlását.
Az első szakaszt (a mátrixon keresztül történő diffúziót) nehéz megnyújtani; megjegyezzük azonban, hogy ez a szakasz a polipeptid koncentrációjától és bizonyos mértékben a polipeptid jellegétől - elsősorban hidrofilitásától - függően változik időben.
A mátrix lebomlásával összefüggő hatóanyag-felszabadulás beindulását ügy gyoslthatjuk meg, hogy megfelelően módosítjuk a polilaktid összetételét (a glükolidokban dúsabb polimer molekulák a laktid-dús molekuláknál gyorsabban bomlanak), Miértekét (a kis molekulasólyú polimer molekulák gyorsabban bomlanak le addig a szintig, amikor a mátrixban már vízzel töltött csatornák jelennek meg) és a polipeptid koncentrációját (a polipeptid koncentrációjának növelésével fokozódik a v1zabszorpció sebessége, következésképpen gyorsabban alakulnak ki a polipeptid felszabadulását lehetővé tevő, egybefüggő, vízzel töltött csatornák a mátrixban).
A mátrix lebomlása során azonban szabályoznunk kell a polipeptid felszabadulásának sebességét annak érdekében, hogy a hatóanyag a humán- vagy állatgyógyászati célnak megfelelő ideig rendelkezésre álljon a kezelt szervezetben. A mátrix lebomlásának kezdetét tehát gyorsítanunk kell, tartamát viszont rendszerint el kell nyújtanunk. A mátrix lebomlásával összefüggő hatóanyag-felszabadulási szakasz tartamát például úgy nyújthatjuk el, hogy laktidban dús polilaktid-molekulákat használunk fel, ezek ugyanis a glükolidokban dús molekuláknál lassabban bomlanak le. Eljárhatunk úgy is, hogy nagymolekulasúlyú polilaktidokat használunk fel, az ilyen anyagokból készített mátrixok ugyanis hosszabb idő alatt bomlanak le addig a szintig, amíg a mátrixban vízzel töltött csatornák képződnek.
A fentiekből megállapítható, hogy a mátrix-bomlás gyors beindulásának a glükolidokban dús polimer molekulák és/vagy a kismolekulasúlyú polimerek kedveznek, míg a mát-ix bomlásával összefüggő hatóanyag-felszabadulási szakasz elnyújtásához laktidokban dús molekulákat és/vagy nagymolekulasúlyú polimereket célszerű felhasználnunk. Következésképpen a találmány szerint a gyógyászati készítmények előállításához célszerűen olyan polilaktidokat használunk fel, amelyek a glükolidokban dús polimer molekulák számát tekintve nagymértékben heterogének, vagy polidiszperzitásuk nagy érték.
Ugyanilyen eredményeket érhetünk el, ha a mátrixot két vagy több polilaktid keverékéből alakítjuk ki, ahol az egyedi polilaktidok a 1 aktid/glükolid arány és/vagy a M^-érték szempontjából eltérnek egymástól. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy ha kis -értékű poli 1 aktidokhoz viszonylag kis mennyiségű nagy Mu-érték(l polilaktidokat keverünk, különösen kedvező fizikai tulajdonságokkal rendelkező, könnyen gyártható és feldolgozható kompozíciókhoz jutunk.
Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy az ismert polilaktid-mátrixu, valamint az új polilaktid-mátrixu kompozíciók esetén a polipeptid-felszabadul ás és a vízabszorpció gyakorlatilag pontosan párhuzamos görbe szerint zajlik le időben. Ez más szavakkal azt jelenti, hogy ha a kompozícióból a polipeptid szakaszosan szabadul fel, a kompozíció lényegében ugyanilyen szakaszosan abszorbeál vizet, míg ha a polipeptid felszabadulása folyamatos, a kompozíció a vizet is folyamatosan abszorbeálja. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy a polipeptid felszabadulásának je’legét módosító, fent ismertetett tényezők gyakorlatilag ugyanúgy módosítják a kompozíció vlzabszorpciójának jellegét is.
A találmány szerint tehát a fenti meghatározásnak megfelelően polilaktidot és savakkal szemben stabilis polipeptidet tartalmazó olyan gyógyászati készítményeket is előállítunk, amelyek vizes, fiziológiai környezetbe helyezve a polilaktid lebomlásáig és a polipeptid felszabadu ásáig folyamatosan abszorbeálnak vizet.
A következőkben azokat a kísérleteket és eredményeiket ismertetjük, amelyek során azt vizsgáltuk, hogy a korábban felsorolt paraméterek hogyan befolyásolják a polipeptid felszabadulásának jellegét és/vagy a kompozíció vlzabszorpcióját.
A. A polilaktid-komponens molekulasúlyának hatása
A.l. Kis molekulasúlyú polipeptidekkel végzett kísérletek:
A.1.1. D,L-Laktid- és glükolid-egységek^t ekvimoláris aranyban tartalmazó polilaktidba 20 súly %iTrp-Met-Asp-Phe-NH2.HCI-t (molekulasúly = 633; a polipeptid a tetragasztrin-hidroklorid néven ismert gasztrikus peptid-fragmens) dolgoztunk be, és a keverékből 0,2 mm vastagságú fi’meket készítettünk. Az egyes filmdarabokat 37 °C-os vízbe merítettük, és a vizet naponta cseréltük. A naponként felszabadult tetragasztrin mennyiségét a 277 nm-nél mért ultraibolya abszorpció alapján határoztuk meg.
Az ismert típusú polilaktidot (Μω~ 240000, határviszkozitás: 1,36) tartalmazó filmekből kezdetben tetragaszt5 rin szabadult fel, ezután holt szakasz következett, amikor csak csekély mennyiségű tetragasztrin-felszabadulást észleltünk, A holt szakasz általában a kísérlet 5. napjától a 21. ipapig tartott. A tetragasztrin fötömegének felszabadulása csak a kísérlet 24. napjától indult meg.
Az egyik vizsgált újtlpusú polilaktidot (Μω~15000, határviszkozitás: 0,25) tartalmazó filmeknél hasonló jellegű hatóanyag-felszabadulást észleltünk, azonban a holt szakasz csak a kísérlet 4. vagy 5. napjától a kísérlet 8. vagy 9. napjáig tartott.
Egy kis Μ,,,-értékü polilaktidot (a polimer 1 súly/térfogat %-os kloroformos oldatának viszkozitása 0,11) tartalmazó film esetén holt szakasz-t nem észleltünk; a tetragasztrin a To időponttól kezdve folyamatosan szabadult fel.
A.1.2. Az A.1.1. pontban ismertetettekhez hasonló, azonban 10 súly % ICI 118 630-at [ C£lu-His-Trp-Ser-Tyr-D-SerfO-tBul-Leu-Arg-Pro-Azgly-NHz, egy szintetikus luliberin-analóg, molekulasúly: 1269] tartalmazó filmeket készítettünk.
Az ismert polilaktidot (M -240000, határviszkozitás: 1,36) tartalmazó filmekből a polipeptid két lépcsőben szabadult fel; a holt szakasz körülbelül 15 napig tartott.
Az egyik vizsgált újtlpusú polilaktidot (Μω~15000, határviszkozitás: 0,25) tartalmazó filmekből a polipeptid rövid indukciós periódus után folyamatosan szabadult fel.
Egy másik vizsgált újtlpusú polilaktidot (a polimer 1 súly/térfogat %-os kloroformos oldatának viszkozitása 0,11) tartalmazó filmekből a polipeptid a To időponttól kezdve folyamatosan szabadult fel.
A.2. Közepes molekulasúlyú polipeptidekkel végzett kísérletek:
D,L-Laktid- és glükolid-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó, különböző M^értékü poli1aktidokba 0,1 sóly % egér epidermisz-növekedési faktort (EGF; molekulasúly: 6041) dolgoztunk be, és a kapott kompozíciókat 7,4-es pH-értékü pufferoldatba merítettük. Az EGF felszabadulását radio-immunológiai módszerrel mértük.
Az ismert típusú polilaktidot Μω-200000, határviszkozitás: 1,08) tartalmazó kompozíciókból kezdetben nem szabadult fel polipeptid, és a kísérlet 13-20. napjáig jelentős polipeptid-felszabadulást nem észleltünk. Ezután a polipeptid folyamatosan szabadult fel a készítményekből.
Az egyik vizsgált újtlpusú polilaktidot (Μω~80000, határviszkozitás: 0,58) tartalmazó készítményekből sem szabadult fel kezdetben polipeptid, és a kísérlet 6-10. napjáig jelentős polipeptid-felszabadulást nem észleltünk. Ezután a polipeptid folyamatosan szabadult fel a készítményből .
Egy másik vizsgált, kis l^-értékü polilaktidot (a polimer 1 súly/térfogat %-os kloroformos oldatának viszkozitása 0,11) tartalmazó készítményekből a polipeptid a T, időponttól kezdve folyamatosan szabadult fel.
A.3. Nagymolekulasúlyú polipeptidekkel végzett klsér1 etek:
D,L-Tejsav- és glikolsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó, kis Mü)-értékű, újtlpusú polilaktidba (a polimer 1 súly/térfogat %-os kloroformos oldatának viszkozitása 0,11) 20 súly % szarvasmarha-prolaktint (molekulasúly: körülbelül 22000) dolgoztunk be. A polipeptid fel6 szabadulását in vivő körülmények között patkányokon, valamint radio-immunológiai módszerrel mértük. Miként az A.1.1., A.1.2. és A.2. pontban ismertetett kísérleti eredmények alapján várható volt, a polipeptid a készítményből a Toidőponttól kezdve folyamatosan szabadult fel.
Az A.1.-A.3. pontokban ismertetett kísérletek eredményei alapján megállapítható, hogy ha a kompozíció előállításához felhasznált polilaktid molekulasúlyát, ^értékét vagy viszkozitását csökkentjük, a kis és közepes molekulasúlyú polipeptidek esetén időben közeledik egymáshoz a hatóanyag-felszabadulás két szakasza, illetve közepes és nagy molekulasúlyú polipeptidek esetén megrövidül a kezdeti indukciós szakasz. Mindezek eredményeként a polipeptid a To időponttól kezdve folyamatosan szabadul fel a készítményből.
B. A poli1aktid-komponensben lévő laktid- és glükolidegységek arányának hatása
Laktid- és glükolid-egységeket változó arányban tartalmazó, nagymolekulasúlyú (Μω~300000) poli1aktidokból 100 vg (3 súly %) ICI 118630-at tartalmazó implantációs készítményeket állítottunk elő. A készítmények hatását normális ivarzású, kifejlett nőstény patkányokon vizsgáltuk. Minden esetben azt tapasztaltuk, hogy a hatóanyag a készítményből két lépcsőben szabadult fel; a kezdeti hatóanyag-felszabadulás a beadást követően körülbelül 6 napig tartott, és ezt követte egy holt szakasz, amikor csak csekély mértékű hatóanyag-felszabadulást észleltünk. A holt szakasz időtartama - miként az 1. táblázat adataiból megállapítható - a 1aktid/glükol id arány (L/G) csökkenésével párhuzamosan csökkent.
1. táblázat
L/G Holt szakasz időtartama, napok
100/ 0 nincs hatóanyag-felszabadulás
75/25 51
67/35 34
50/50 15
A kísérlet eredményeiből megállapítható, hogy ha a polilaktidokban a glükolid-egységek részarányát körülbelül 50%-ra növeljük, időben közeledik egymáshoz a hatóanyag'elszabadulás két szakasza.
C. A polipeptid/poli1 aktid arány változásának hatása
Laktid- és glükolid-egységeket 50/50 arányban tartalmazó, ismert típusú (Μω~20000υ) polilaktidba változó mennyiségű ICI 118630-at dolgoztunk be. A keverékekből implantációs készítményeket állítottunk elő, és a készítményeket in vivő körülmények között, a korábbiakban közöltek szerint patkányokon vizsgáltuk. Az 5 és 10 súly % hatóanyagot tartalmazó készítményekből a polipeptid két lépcsőben szabadult fel, míg a 15 és 20 súly % hatóanyagot tartalmazó készítmények esetén a hatóanyag-felszabadulás folyamatos volt.
Az eredményekből megállapítható, hogy ha nagymolekulasúlyú (tehát eleve kétlépcsős hatóanyag-felszabadulást
-511 biztosító) polilaktidba megfelelően nagy mennyiségű polipeptidet dolgozunk be, folyamatos hatóanyag-felszabadulást érhetünk el.
D. A polilaktid molekulasúly-eloszlásának hatása súlyrész kis M^-értékü, D,L-laktid- és glükolid-egységeket 50/50 mól arányban tartalmazó polilaktid (a polimer 1 súly/térfogat %-os kloroformos oldatának redukált fajlagos viszkozitása 0,115) oldatéhoz 1 súlyrész nagymolekulasúlyú (Μω~200000, határviszkozitás: 1,08), D,L-laktid- és glükolid-egységeket 50/50 mólarányban tartalmazó polilaktid oldatát kevertük. Széles molekulasúly-eloszlású (nagymértékben polidiszperz) polimer oldatot kaptunk. Az oldathoz 1 súlyrész tetragasztrint adtunk, és a keverékből öntéssel poli1aktid/tetragasztrin kompozíciókat készítettünk. A kapott, 20 súly % tetragasztrint tartalmazó szilárd kompozícióból 0,02 cm vastag lemezeket vágtunk, a lemezeket 37 °C-os vízbe merítettük, és vizsgáltuk a tetragasztrin felszabadulását. A tetragasztrin a készítményekből a To időponttól kezdve folyamatosan szabadult fel, és a hatóanyag-felszabadulás legalább 44 napon át tartott.
Széles molekulasúly-eloszlású poli1aktidokat úgy állíthatunk elő, hogy előre elkészített, különböző molekulasúlyú polimereket megfelelő arányban összekeverünk egymással, vagy a polimerizációt ismert módon szabályozzuk. A széles molekulasúly-eloszlású polilaktidok felhasználásából számos előny származik. így például a kis molekulasúlyú poli1aktid-frakció lehetővé teszi, hogy a készítményből gyakorlatilag azonnal meginduljon a hatóanyag felszabadulása, míg a nagyobb molekulasúlyú polilaktidfrakció hatására megnyúlik a hatóanyag felszabadulásának időtartama, és csökken a hatóanyag felszabadulásának sebessége A kis és nagy IV-értekü polilaktid frakciókat tartalmazó keverékekben ezzel párhuzamosán változik a polilaktid vizabszorpciója.
E. Az implantációs készítmények vastagságának hatása
E.l. D,L-Tejsav- és glikolsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó, kis molekulasúlyú (Μω~15000) polilaktid oldatához 10 súly % tetragasztrint adtunk, és az oldatból öntéssel 0,02, 0,06 és 0,12 cm vastag filmeket <ész1tettünk. A hatóanyag mindhárom filmből a To időponttól kezdve folyamatosan szabadult fel, és a kísérlet 28. napján a vizsgált filmek a hatóanyag-tartalom 85%-át, 75%-át, illetve 66%-át adták le.
E.2. D,L-Tejsav- és glikolsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó, nagy molekulasúlyú (Μω~200000) határviszkozitás: 1,08) poli1 aktidból 0,02, 0,06, 0,12 és 0,20 cm vastag lemezeket készítettünk, és a lemezeket tricium15 rial jelzett vizet tartalmazó, 7,4-es pH-értékü pufferoldatba merítettük. A lemezeket időről-időre kiemeltük a pufféróldatból, és szcintillációs számlálóval meghatároztuk a megkötött tricium mennyiségét. 5 hetes kísérleti időszak után a fenti vastagságú lemezek rendre 44, 20, 15, illetve 11 súly % vizet abszorbeáltak.
A kisérletsorozat eredményei azt igazolják, hogy a kompozíció vizabszorpcióját - következésképpen a polipeptid felszabadulásának sebességét - az implantációs készítmény vastagsága is befolyásolja: a vastagabb készítményekből lassabban szabadul fel a polipeptid, mint a 'vékonyabb készítményekből.
Miként korábban már közöltük, a találmány értelmében szubdermálisan injektálható szilárd készítményeket, szilárd implantációs készítményeket, továbbá intramuszkuláris vagy szubkután injekció formájában beadható, folyékony készítményeket állíthatunk elő.
A szubdermális injekciós vagy implantációs szilárd készítmények például rúd-, gömb-, film- vagy pasztillaalakúak lehetnek. Különösen előnyösek a hengeres rudak formájában kialakított készítmények, amelyek megfelelő t'J segitségével a bőr alá injektál hatók. Ezeket a készítményeket önmagukban ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel állíthatjuk elő.
A 2. és 3. táblázatban néhány előnyös összetételű, új40 típusú gyógyászati készítményt sorolunk fel. A 2. táblázatban a polipeptidek molekulasúly-tartománya szerint osztályozzuk a készítményeket, a 3. táblázatban pedig egyes különösen jelentős polipeptideket tartalmazó készítmények összetételét közöljük.
2. táblázat
A készítmény sorszáma A polipeptid Polipeptid, %
molekulasúly- határai A poli1aktid határviszkozitása G/L arány
Általános Előnyös
1. <2000 >0,5 0,5-3 5-50
2. <2000 0,2-0,5 0,2-3 5-50 10-30
3. <2000 >0,2 0-3 0,1-50
4. 1500-10000 0,4-0,8 0,5-3 10-50 20-50
5. 1500-10000 0,15-0,4 0,2-3 5-30 10-30
6. 1500-10000 <0,15 0-3 0,1-20 1-20
7. 8000-30000 0,15-0,4 0-3 0,1-50
8. 8000-30000 0,1-0,15 0,7-3 10-50
9. 8000-30000 <0,1 0-3 0,1-50
-613
3. táblázat
A készítmény sorszáma Polipeptid A polilaktid határvi szkozitása G/L arány Polipeptid %
10. Tetragasztrin >0,5 1-3 5-50
11. Tetjragasztrin 0,2-0,5 0,5-3 5-50
12. Tetragasztrin <0,2 0-3 0,1-50
13. ICI. 118630 >0,5 0,8-3 5-50
14. ICI. 118630 0,2-0,5 0,2-3 5-50
15. ICI. 118630 <0,2 0-3 0,1-50
16. EGF 0,4-0,8 0,5-3 10-50
17. EGF 0,15-0,4 0-3 0,1-50
18. Prolaktin <0,15 0-3 0,1-50
Az újtlpusú kompozíciókat továbbá injekciós célokra alkalmas szuszpenziók formájában is kikészíthetjük. A szuszpenziókat önmagukban ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, hogy a poli1 aktid/polipeptid keveréket megfelelő száltávolságú (1 gy 120 mesh száltávolságú) szitával felszerelt ultracentrifugában őröljük, és az őrölt, szitált szemcsés anyagot injekciós célokra alkalmas hordozófolyadékban (például propilénglikolban, adott esetben megfelelő viszkozitásnövelö anyagot vagy szuszpendálószert tartalmazó vízben, olajokban stb.) szuszpendáljuk.
Az ICI 118630-tartalmú készítmények hatását és a hatóanyag felszabadulási folyamatát normál ivarzási ciklusú, Ivarérett nőstény patkányokon vizsgáltuk. A patkányoknak 3 súly % ICI 118630-at polilaktidba (D,L-tejsav- és gl i kolsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó, nagymolekulasúlyú polimer; Μω~240000, határviszkozitás: 1,36) bedolgozva tartalmazó injekciót adtunk be szubkután úton. Az injektált szuszpenzió 120 mesh átlagos szemcseméretü szilárd részecskéket tartalmazott, propilén-glikolban szuszpendálva. Az összehasonlító vizsgálatokban a patkányoknak fiziológiás sóoldatban oldva adtuk be a hatóanyagot, 100, 200 vagy 300 ug ICI 118630/állat dózisban. A hatóanyag-oldattal kezelt állatokon azonnal dioestrus lépett fel, ez a szakasz azonban csak körülbelül 3 napig tartott, és ezután helyreállt az állatok normális ivarzási ciklusa. Ezzel szemben a találmány szerinti készítménnyel kezelt állatok az injekció beadását követő 40. napon is még lényegében a dioestrusos szakaszban maradtak. Hasonló eredményeket tapasztaltunk az 1 % ICI 118630-at a fentiekkel egyébként megegyező, azonban 0,5-nél nagyobb határviszkozitású polilaktidba bekeverve tartalmazó injekciós készítmények beadásakor is.
A találmány szerint tehát továbbá szuszpenziós készítményeket állítunk elő, amelyek 1-50 súly % szilárd anyagot és 50-99 súly %, emlősök injekciós kezelésére alkalmas folyékony hordozóanyagot tartalmaznak. Ezekben a készítményekben a szilárd anyag 0,1-50 súly %, a fenti meghatározásnak megfelelő, savakkal szemben stabilis polipepiidből és 50-99,9 súly % poli1aktidból áll, a felhasznált poli1 aktidban a glükolid/1aktid egységek aránya 0-3, és a felhasznált polilaktid benzolban oldható, és 1 súly/ térfogat X-os benzolos oldatának viszkozitása 0,5-nél kisebb, vagy a felhasznált polilaktid benzolban oldhatatlan, és 1 súly/térfogat %-os kloroformos vagy dioxános oldatának viszkozitása 4-nél kisebb. A szuszpenziós ké25 szitmény a szilárd anyagot finom eloszlású szemcsék formájában tartalmazza.
Megjegyezzük, hogy egyes szilárd készítmények, amelyek implantációs célokra nem vagy kevéssé alkalmasak, a szemcseméret csökkentése révén igen előnyösen felhasználható szuszpenziós készítményekké dolgozhatók fel. így például az előzőekben ismertetett összetételű szuszpenziós készítmények kevesebb polipeptidet (ICI 118630-at) tartalmaznak, mint a 2. és 3. táblázatban feltüntetett, implantációs (élokra alkalmas készítmények.
Az előzőekben közöltekböl egyértelműen megállapítható, hogy a találmány szerinti célra különösen előnyösen alkalmazhatók a kis-közepes (60000-ig terjedő) Mü)-értékű, nagymértékben polidiszperz (nagy 1^,/M értékű) polilaktidok. A technika állásához tartozó közlemények a polilaktidokat és a tejsav- és glikolsav-egységeket tartalmazó kopolin.ereket általánosságban ismertetik, és sem a speciálisan kis molekulasúlyó kopolimerek, sem a nagymértékben policiszperz kopolimerek előállításának konkrét körülményeiről rém adnak tájékoztatást. A korábbi közleményekben ismer45 tetett polilaktidok M^értéke általában 30000-60000-nél nagyobb (a polimerek határviszkozitása meghaladja a C,5-öt), és a polilaktidok polidiszperzitása csekély. Ez annak tulajdonítható, hogy a technika állásához tartozó közlemények szerint a polilaktidokat vízmentes körülmények között, láncletöröszer beadagolása nélkül állítják elő. Kísérleteink során megállapítottuk, hogy a tejsav és a glikolsav gyűrűs dimerjeinek reakciókészsége azonos polimerizációs körülmények között eltérő; 1gy a polimer-összetétel szempontjából nagymértékben heterogén végtermékeket állíthatunk elő akkor, ha a két gyűrűs dimer elegyét láncletöröszer jelenlétében gyürünyitásos polimerizációnak vetjük alá. Ezzel az eljárással 0,5-nél kisebb határviszkozitású polilaktidokat kapunk. Adott polimerizációs
-715 körülmények között a glikolsav gyűrűs dimerje a reakcióképesebb komponens, Így a polimerizáció kezdeti szakaszában képződő kopolimer molekulák glikolsav-egységekben dús anyagok. A polimerizació későbbi szakaszában szükségszerűen csak tejsav-egységekben dús kopolimer molekulák képződhetnek; Így a kialakuló végtermék az összetétel szempontjából mindig nagymértékben heterogén.
A kívánt, kis Mu-értékű kopolimerek képződését úgy biztosítjuk, hogy a gyürőfelnyllásos kopolimerizációt víz, víztartalmú tejsav vagy valamely egyéb ismert, láncnövekedést szabályozó anyag jelenlétében végezzük.
. A polimerizációhoz katalizátorként például cink-oxidot, cink-karbonátot, bázikus cink-karbonátot, dietil-cinket, szerves ónvegyül eteket, igy ón(II)-oktanoátot, tributi 1•alumíniumot, titán-, magnézium- vagy bárium-vegyületeket vagy ólom-oxidot használhatunk fel. Különösen előnyös katalizátornak bizonyult az ón(II)-oktanoát.
A gyűrűs dimerek kopolimerizációját a fentiektől eltekintve ismert körülmények között végezzük. A reakció hőmérsékletét és idejét az ismert, szokásos értékhatárok között tartjuk.
Kis molekulasúlyú poli1aktidokat úgy is előállíthatunk, hogy a kopolimerizáció során a gyűrűs dimerek helyett magukból a megfelelő hidroxi-karbonsavakból indulunk ki. Noha ekkor az előzőnél kevésbé heterogén összetételű végterméket kapunk, ezeket az anyagokat is előnyösen alkalmazhatjuk a hatóanyagot folyamatosan leadó gyógyszerkészítmények mátrix-anyagaiként akkor, ha a termékeket ugyanezzel az eljárással előállított, azonban eltérő ~ összetételű polilakti dokkal, vagy a gyürűnyitásos kopolimerizáció során képződő végtermékekkel keverjük össze.
Az előzőekben ismertetett tejsav/glikolsav kopolimerek egyes képviselői új anyagok. Újak azok a heterogén polilaktidok, amelyek 25-100 mól % tejsav-egységböl és 0-75 mól % glikolsav-egységböl állnak, benzolban oldhatók, és 1 súly/térfogat %-os benzolos oldatuk határviszkozitása 0,5-nél kisebb, vagy benzolban oldhatatlanok, és 1 súly/ térfogat %-os kloroformos vagy dioxános oldatuk határviszkozitása 4-nél kisebb. A heterogén polilaktid megjelölésen a glükolidban dús és laktidban dús molekulák szempontjából nagymértékben heterogén összetételű polilaktidokat vagy nagymértékben polidiszperz poli1aktidokat, továbbá két vagy több, egymástól a 1 aktid/glükolid összetétel és/vagy az Mu-érték tekintetében eltérő polilaktid keverékeit értjük.
Azt a tényt, hogy egy adott kopolimer a fenti értelemben heterogénnek tekinthető-e vagy sem, a kopolimer 25 MHz-en felvett nC-NMR sprektumának vizsgálata alapján dönthetjük el. A spektrumot például hexadeutero-dimeti 1 szulfoxidos közegben vehetjük fel. Homogén kopolimerek esetén (ilyenek például az ismert eljárásokkal, tejsavés glikolsav-monomerekből kialakított kopolimerek) a glikol sav-egységek karboni 1-szénatomjának í= 166,0-166,2 ppm-nél megjelenő vonala két dublettet képez, ami megfelel annak, hogy ez a szénatom négy különböző molekuláris környezetben létezhet lényegében egyforma valószínűséggel. Ez a. négy különböző molekuláris környezet a G§G, lSg, gSl és LGL szerkezet (itt G glikolsav-egységet, L tejsav-egységet jelent, a csillag pedig az éppen vizsgált glikolsav-egységet jelöli). Heterogén kopolimerekben - 1gy a találmány szerint felhasznált kopolimerekben - azonban az LGL szerkezet előfordulásának valószínűsége csekély; ezért az NMR spektrum említett tartományában egy dublett és egy szingulett jelenik meg. Sok esetben azt tapasztaltuk, hogy a heterogén kopolimerekben a gl ikol sav-egységek karboni1szénatomjának s = 166,0-166,2 ppm-nél megjelenő vonala csak két szingulett. A heterogén kopolimer megjelölésen tehát spektroszkópiai szempontból olyan kopolimereket értünk, amelyekben a glikolsav-egységek karboni1-szénatomjának vonala a 13C-NMR spektrumban dublett-pártól eltérő.
Azt a tényt, hogy egy adott tejsav/glikolsav kopolimer homogén vagy heterogén-e, a polimer bomlásának vizsgálatával is eldönthetjük. A vizsgálat sorén a' kopolimer mirtáját 7,4-es pH-értékü, 37 °C-os pufferoldatba helyezzük, a mintát időről-időre kiemeljük a pufféróldatból, megszárltjuk, és NMR-spektrum alapján meghatározzuk a tejsav/gl ikol sav egységek részarányát. Ha a kopolimer heterogén, az L/G arány az idő előrehaladtával nő, mert a glikolsav-egységek a tejsav-egységeknél könnyebben hidrolizálnak. Homogén kopolimerek esetén ezzel szemben az L/G arány időben gyakorlatilag változatlan, állandó érték marad.
A kopolimerek tejsav-komponensként előnyösen racém (D, J-tejsavat vagy L-tejsavat tartalmazhatnak.
Miként már közöltük, az újtipusú tejsav/glikolsav kopolimereket egy lehetséges módszer szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a tejsav és a glikolsav gyűrűs dimerjeinek elegyéc adott esetben láncnövekedést szabályozó anyag jelenlétében gyürőfelnyllásos kopolimerizációnak vetjük alá.
láncnövekedést szabályozó szerekként például vizet, tejsavat, glikolsavat vagy egyéb hidroxisavakat, alkoholokét vagy karbonsavakat használhatunk fel.
A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alátbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban a teljesség érdekében a po 1 i1 aktidók előállítását is közöljük.
A. példa
Keverövel, hőmérővel és vízhűtőhöz csatlakozó desztilláló feltéttel felszerelt, 2 liter ürtartalmú, háromnyakú gömblombikba 800 g D,L-tejsavat és 16 g cink-oxidot mérünk be. Az elegyet keverés közben körülbelül 135 °C-ra melegítjük; ekkor megindul a víz eltávozása. A melegítést 8 órán át folytatjuk, ezalatt az elegy hőmérsékletét körülbelül 190 °C-ra növeljük. Amikor az elegyből több víz már nem desztillál ki, csökkentjük a nyomást, és a desztillációt addig folytatjuk, amíg a hűtőben szilárd anyag nem kezd kondenzálódni. Ekkor a vízhűtőt léghűtőre cseréljük, a maradékot lehűtjük, majd csökkentett nyomáson (2-8 Hgmm) desztilláljuk. A 130-160 °C-cn desztilláló, kb. 300 g súlyú frakciót összegyűjtjük. Ez a termék a D,L-tejsav gyűrűs dimerje (D,L-laktid, azaz 3,6-dimetil-l,4-dioxán-2,5-dion).
A kapott nyers D,L-laktidot körülbelül 600 ml éti 1-acetátból háromszor átkristályositjuk, majd a tisztított terméket 24-48 órán át 45 °C-on, 2 Hgmm nyomáson szárítjuk. A tisztitott termék 124-125 °C-on olvad.
B. példa
W. R. Sorenson és T. W. Campbell módszerével [prepa9
-817 rative Methods in Polymer Chemistry, 2. kiadás, 363. oldal (kiadó: Interscience;1968) ] glikolidot (1,4-dioxán-2,5-diont) állítunk elő. Ez a vegyület a glikolsav gyűrűs dimerje. A kapott nyers glikolidot tisztítás céljából vízmentes etil-acetátból háromszor átkristályosltjuk, majd 24-48 órán át 45 °C-on, 2-8 Hgmm nyomáson szárítjuk. A tisztított vegyület 82-84 °C-on olvad.
1-13. példa
A kővetkezőképpen állítunk elő D,L-1aktid/glikol id polimereket:
Előzetesen kiszárított üvegcsőbe az A. példa szerint előállított, tiszta, száraz D,L-laktidot és a B. példa szerint előállított, tiszta, száraz glikolidot töltünk.
A két gyűrűs dimert minden esetben 42 g összmennyiségben használjuk fel. A gyűrűs dimerhez, illetve dimer-keverékhez, a 4. táblázatban megadott mennyiségű, körülbelül 12 súly % víztartalmú kereskedelmi D,L-tejsavat és 1 ml 8 súly %-os hexános ón(II)-oktanoát-oldatot adunk. A hexánt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a reaktorcsövet 160 °C-ra fütjük, és az elegyet 6 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezalatt az elegyet lehetőség szerint folyamatosan keverjük. A reaktorcsövet porított, szilárd széndioxiddal lehűtjük, a képződött poli1 akti dót eltávolítjuk a reaktorcsöböl, apró darabokra zúzzuk, majd 400 ml kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot szűrjük, és a szürletet 2 liter metanolba öntjük. A kivált szilárd polilaktidot leszűrjük, és 24 órán át 40 °C-on, majd 24 órán át 80 °C-on, csökkentett nyomáson szárítjuk. A reagens-arányokat a 4. táblázatban közöljük.
Valamennyi 1 gy kapott polilaktid oldódik kloroformban és dioxánban. Az 1-9. sz. termék benzolban is oldódik, a 10-13. sz. termék azonban benzolban oldhatatlan.
4.
14. példa ml dioxánban 50 mg, glikolsav- és D,L-tejsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó polilaktidot (határviszkozitás: 1,36) oldunk, és az oldathoz 50 ul 233 mg/ml koncentrációjú desztillált vizes ICI 118630-acetát-oldatot (Ql u-Hi s-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(0-tBu)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2-acetát; 200 mg/ml szabad bázissal egyenértékű mennyiség) adunk. A kapott zavaros oldatból filmet öntünk, az oldó „ szert nitrogén-áramban, fénytől védve elpárologtatjuk, és a filmet 48 órán át 40 °C-on, 0,02 Hgmm nyomáson szárítjuk. A kapott keveréket, amely a poli1aktidban körülbelül 17 súly % ICI 118630-at tartalmaz, homogenizálás céljából 110 °C-on, 10 másodpercig háromszor préseljük, majd a homogenizátumot 0,038 cm vastag, 1,5 mg súlyú, '5 darabonként 309±7 pg (körülbelül 17 súly %) hatóanyagot tartalmazó implantációs készítményekké préseljük.
Az implantációs készítmények hatóanyagának felszabadulási jellemzőit a következő kísérlettel vizsgáltuk: Az implantációs készítményeket normális ivarzási ciklusú nös20 tény patkányokba ültettük be, és ezután folyamatosan vizsgáltuk az állatok hüvelykenetét. A készítmény beültetését követő 31-40. napig az állatok hüvelykenetében elszarusodott részeket nem észleltünk, ami azt igazolja, hogy az állatok eddig az időpontig folyamatosan dioestrus-állapot25 bán voltak. Ez a tény egyúttal azt is igazolja, hogy a hatóanyag a készítményekből folyamatosan szabadul fel.
A 14. példában közöltek szerint járunk el, azonban_ 50 pl vizes ICI-118630-acetát-oldatot használunk fel (az oldat milliliterenként 150 mg szabad peptid-bázisnak meg30 felelő sót tartalmaz), és a homogenizátumból 2 mg súlyú,. 0,038 cm vastag, 306+6 pg (13 súly %) ICI 118630-at tartalmazó implantációs készítményeket állítunk elő. Az előzőekben ismertetett biológiai vizsgálat szerint ezekből a készítményekből a hatóanyag 30-38 nap alatt folyamatosan szabadul fel. táblázat
D,L-laktíd G1ikolid
A példa (L) (G) L/0 D,L-tejsav Határ- M ω
száma 9 9 mólar ány pl vi szkozi tás (közelítő)
1 . 42,0 0 100/ 0 0 1,385 440000
2. 33,5 9,0 75/25 0 1,084 400000
3. 32,4 8,7 75/25 920 0,108* csekély
4. 30,0 12,1 67/33 0 0,97 370000
5. 30,0 12,1 67/33 0 0,94 214000
6. 30,0 12,1 67/33 30 0,67 107000
7. 30,0 12,1 67/33 60 0,51 63000
8. 30,0 12,1 67/33 120 0,37 33000
9. 30,0 12,1 67/33 920 0,121* csekély
10. 23,0 18,5 50/50 0 1,045 300000
11. 23,0 18,5 50/50 400 0,25 15200
12. 23,0 18,5 50/50 920 0,126* csekély
13. 23,0 18,5 50/50 1380 0,108* csekély
Az Mu-értékeket polisztirol standardra vonatkoztatva adtuk meg.
* A termék 1 súly/térfogat %-os kloroformcs oldatának redukált fajlagos viszkozitása.
Eljárhatunk úgy is, hogy a laktid, a glikolid és az adott esetben jelenlévő tejsav elegyét először 160 °C-ra melegítjük, és ezután indítjuk be a polimerizációt 0,08 g ón(II)-oktanoát hozzáadásával.
Humán gyógyászati célokra a fenti eljárással hengeres rúd-alakú, kanüllel beültethető, 2 mg-1 g súlyú, 1-100 mg (5-50 súly %) ICI 118630-at tartalmazó implantációs készítményeket állítunk elő.
-919
15. példa
A 14. példában közöltek szerint járunk el, azonban D,L-tejsav- és glikolsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó, 0,33, illetve 0,25 határviszkozitású polilaktidokat használunk fel. Körülbelül 3 mg súlyú, 0,08 cm vastag, 10 súly % ICI 118630-at tartalmazó implantációs készítményeket állítunk elő.
A hatóanyag felszabadulásának vizsgálata céljából a készítményeket szabályos ivarzási ciklusú nőstény patkányok szervezetébe ültettük be. Minden kísérietsorozatban 5-5 állatot vizsgáltunk. A 0,33 határviszkozitású polilaktid felhasználásával készített implantációs készítményekből a hatóanyag 5 napos indukciós periódus után kezdett felszabadulni, és ezután az állatok körülbelül 26 napig maradtak dioestrus-állapotban. A 0,25 határviszkozitású polilaktid felhasználásával készített implantációs készítmények esetén az indukciós periódus 3-4 napig, a dioestrus-periódus pedig körülbelül 25 napig tartott.
A fentiekkel azonosan előállított', azonban 20 súly % ICI 118630-at tartalmazó implantációs készítmények biológiai vizsgálata során indukciós periódust nem észleltünk; a dioestrus-periódus hossza gyakorlatilag nem változott.
Humán gyógyászati célokra a fenti eljárással hengeres rúd-alakú, kanüllel beültethető, 2 mg-1 g súlyú, 1-100 mg (5-50 súly %) ICI 118630-at tartalmazó implantációs készítményeket állítunk elő.
16. példa
A 14. példában közöltek szerint járunk el, azonban D,L-tejsav- és glikolsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó, 1,36 határviszkozitású polilaktidból indulunk ki, és 3 súly %, illetve 1 súly % ICI 118630-at tartalmazó keveréket állítunk elő. A keveréket 120 mesh száltávolságú szitával felszerelt ultracentrifuga-malomban szobahőmérsékleten aprítjuk, és az aprított terméket injekciós célokra alkalmas propilén-glikolban szuszpendáljuk. Milliliterenként 100 mg szilárd anyagot tartalmazó szuszpenziókat készítünk.
A készítményeket a következőképpen vizsgáltuk: Szabályos ivarzási ciklusú nőstény patkányoknak szubkután injekció formájában 0,1 ml 3 súly %-os szuszpenziót, illetve 0,3 ml 1 súly %-os szuszpenziót adtunk be. A patkányoktól naponta hüvelykenetet vettünk, és vizsgáltuk a hüvelykenet szarusodását. A hatóanyag beadását követő 20-24. napig időnként észleltünk elszarusodott részeket a hüvelykenetben; ezt az időszakot a hatóanyag beadását követő 38-42. napig határozott dioestrus-periódus követte. Az utóbbi időszak alatt tehát a hatóanyag folyamatosan szabadult fel a készítményekből.
17. példa
200 mg tetragasztrin-hidrokloridot (Trp-Met-Asp-Phe-NH2.HCI) 9 ml dioxán és 1 ml víz elegyében oldunk, és az oldathoz 1,8 g, a 11. példában meghatározott minőségű polilaktidot adunk. Az elegyből filmet öntünk, és az oldószereket nitrogén-áramban elpárologtatjuk. A kapott filmet 48 órán át 40 °C-on 0,02 Hgmm nyomáson szárítjuk, majd háromszor 80 °C-on 10 másodpercig préselve homogenizáljuk. A homogenizátumból öntéssel 80 mg súlyú, 0,02, 0,06, illetve 0,12 cm vastag filmeket készítünk.
A tetragasztrin felszabadulásának vizsgálata céljából a filmeket desztillált vízbe hegyeztük. A vizet naponta cseréltük, és az áztatóvlz mintájának ultraibolya fény-abszorpcióját 277 nm hullámhossznál mértük. Az észlelt eredményeket az 5. táblázatban közöljük. A táblázat adataiból megállapítható, hogy a tetragasztrin mindhárom filmből folyamatosan szabadul fel. Az eredményeket az 1. ábrán grafikusan szemléltetjük.
5. táblázat
Idő (nap) Felszabadult tetragasztrin, % (kumulatív adatok)
0,02 cm vastag filmből 0,06 cm vastag filmből 0,12 cm vastag filmből
1. 9,6 5,6 4,0
4. 14,9 10,5 9,0
7. 20,3 13,9 11,7
9. 25,3 17,7 14,8
11. 33,1 22,6 19,4
14. 48,6 33,2 28,1
17. 61,9 45,9 40,5
21. 74,7 59,8 53,2
24. 81,8 68,1 60,2
28. 85,2 74,9 66,4
31. 86,9 77,7 70,9
36. 88,5 82,5 77,5
39. 89,2 85,1 82,6
18. példa (a) 120 mg, 0,L-tejsav- és glikolsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó polilaktid (a polimer 1 súly/ térfogat %-os kloroformos oldatának redukált fajlagos viszkozitása 0,115), illetve (b) 40 mg, D,L-tejsav- és glikolsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó, 1,08 határviszkozitású polilaktid ml dioxánnal készített oldatához 40 mg tetragasztrin-hidroklorid 1:9 térfogatarányú vizes dioxánnal készített oldatát adjuk. A kapott elegyekböl a 14. példában közöltek szerint filmet készítünk, majd a filmekből öntéssel körülbelül 50 mg súlyú, 0,02 cm vastag implantációs készítményeket állítunk elő.
A tetragasztrin felszabadulását az implantációs készítményekből a 17. példában közölt eljárással vizsgáljuk. Az észlelt eredményeket - amelyek a tetragasztrin folyamatos felszabadulását igazolják - a 6. táblázatban közöljük, és a 2. ábrán grafikusan szemléltetjük.
-1021
6. táblázat
Idő Felszabadult tetragasztrin, % (nap) (kumulatív adatok
1. 0,6
2. 1,0
3. 1,6
4. 2,7
7. 8,6
10. 17,2
14. 29,4
18. 43,1
23. 56,3
28. 64,9
32. 71,2
36. 79,0
39. 83,9
44. 90,5
19. példa mg, D,L-tejsav- és glikolsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó polilaktidot (a polimer 1 súly/térfogat %-os kloroformos oldatának viszkozitása 0,11) 1 ml dioxánban oldunk, és az oldathoz 0,05 mg egér epidermisz-növekedési faktor (EGF) 0,05 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyből poli-tetrafluoretilén vászonra filmet öntünk és az oldószert fénytől védve, nitrogén-atmoszférában elpárologtatjuk. A kapott filmet 48 órán át 60 °C-on, 0,8 Hgmm nyomáson szárítjuk, majd 120 °C-on 10 másodpercig préseljük. 0,02 cm vastag, 10 mg súlyú implantációs készítményeket kapunk.
Az implantációs készítményeket sötét üvegbe helyezzük, és a készítményekre 0,02 súly % nátrium-azidot tartalmazó ml Mcllvain-pufferoldatot [pH = 7,4; Documenta Geigy, Scientific Tables; szerk,: K. Diem és C. Leutner; kiadó: J. R. Geigy S.A., Basel, Svájc (1970), 7. kiadás, 280. oldal] töltünk. A pufferoldatot naponta frissre cseréljük, és az eltávolított pufferoldat EGF-tartalmát radio-immunológiai módszerrel mérjük. A mérések eredményei szerint a hatóanyag felszabadulása azonnal megkezdődik, és legalább hétig tart. Naponta 100-200 pg hatóanyag szabadul fel a készítményből.
20. példa
400 mg, D,L-tejsav- és glikolid-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó polilaktidot (a polimer 1 súly/térfogat %-os kloroformos oldatának redukált fajlagos viszkozitása 0,11) 2 ml dioxánban oldunk, és az oldathoz 100 mg szarvasmarha-prolaktin 0,5 ml desztillált vízzel készített oldatát, illetve szuszpenzióját adjuk erélyes keverés közben. A keveréket poli-tetrafluoretilén-vászonra öntjük, és először nitrogén-áramban, majd 24 órán át 40 °C-on, 0,01 Hgnin nyomáson szárítjuk. Az 1gy kapott heterogén keveréket homogenizálás céljából négyszer egymás után 60 °C-on préseljük, majd a keverékből 0,2 cm vastag lemezt öntünk. A kapott lemezből 60 mg súlyú implantációs készítményeket vágunk le.
A hatóanyag felszabadulását a következőképpen vizsgáltuk: Az implantációs készítményeket kifejlett nőstény patkányok bőre alá ültettük be, majd az állatok farokvénájából időről-időre vérmintát vettünk, és radio-immunológiai úton meghatároztuk a vérminták prolaktin-tartalmát. Az eredményeket a prolaktint nem tartalmazó placébókészltménnyel kezelt állatokon észlelt adatokkal hasonlítottuk össze. Az észlelt eredményeket a 7. táblázatban közöljük, és a 3. ábrán grafikusan szemléltetjük.
7. táblázat
Idő A vérplazma prolaktin-szintje, „g/ml
Placébóval kezelt állatok Hatóanyaggal kezelt állatok
1. 0,38 24,7
2. 0,45 105,9
6. 0,54 7,7
9. 0,72 17,8
13. 0,52 65,4
16. 0,56 89,7
20. 0,75 288
23. 0,81 142
26. 0,84 562
42. 1,25 1250
21. példa
Az 1-13. példákban közöltek szerint járunk el, azonban a polilaktidot kloroform helyett dioxánban oldjuk. Az 1-13. példákban megadottakhoz hasonló poli1aktidokat kapunk.
22-29. példa
Az 1-13. példákban közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a polilaktidot jégecetben oldjuk, és a jégecetes oldatot a polimer kicsapása céljából metanolba csepegtetjük. A kivált polilaktidot leszűrjük, majd csökkentett nyomáson 24 órán át 40 °C-on, ezután 24 órán át 80 °C-on szárítjuk.
A kapott termékek összetételét és minőségi jellemzőit a 8. táblázatban közöljük.
-1123
8. táblázat
A példa száma D,L-Laktid (L), g Glikolid (G), g L/G mól arány D,L-Tejsav Határ- viszkozitás Molekulasúly (közelítő) 0n(II)- -oktanoát
22. 33,3 26,7 50/50 360 vl 0,234 13500 93 ul
23. 11,1 8,9 50/50 120 pl 0,243 14450 31 vl
24. 11,1 8,9 50/50 120 111 0,265 16800 31 pl
25. 111,0 89,0 50/50 1,2 ml 0,257 15850 0,31 ml
26. 111,0 89,0 50/50 1,2 ml 0,239 14200 0,31 ml
27. 88,8 71,2 50/50 0,96 ni 0,262 16600 0,25 ml
28. 22,2 17,8 50/50 1,38 Fii 0,09* 62 pl
29. 20,0 — 100/ 0 0,12 ni 0,260 16200 31 pl
* 1 súly/térfogat %-os kloroformos\oldat viszkozitása
30. példa
Glikolsav- és D,L-tejsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó, 0,25 határviszkozitású polilaktidot jégecetben oldunk, és az oldatot fagyasztva szárítjuk. 540,7 mg 1gy kapott port és 142,1 mg ICI 118630-acetátot (124 mg szabadbázissal egyenértékű mennyiség) 6,8 ml ecetsav-anhidrid-mentes jégecetben oldunk, és az oldatot 24 órán át fagyasztva szárítjuk. (Az ecetsav-anhidrid eltávolítása céljából a jégecetet előzetesen 1 % vízzel 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk.) A fagyasztva szárított terméket atmoszferikusnál nagyobb nyomáson, 70 “C-on 1 mm átmérőjű rúddá extrudáljuk, és a rúdból a kívánt súlyú implantációs készítményeket vágjuk le. Az implantációs készítményeket a hatóanyagtartalom és a tisztaság vizsgálata céljából megfelelő oldószerben, például acetonitrilben oldjuk. A vizsgálat szerint a készítmények 16,1 súly % ICI 118630-at (szabad bázis) tartalmaznak.
A hatóanyag felszabadulásának vizsgálata során 10 mg súlyú implantációs készítményeket 37 °C-on Mcllvain-pufferoldatban (pH - 7,4) tartottunk, és időről-időre mértük a pufferoldat hatóanyag-tartalmát. Az implantációs készítményből a hatóanyag folyamatosan, legalább 5 hét alatt szabadult fel.
Egy további vizsgálatban körülbelül 390 pg, 860 pg, 1500 yg, 3000 yg és 6000 yg súlyú implantációs készítményeket szabályos ivarzási ciklusú, kifejlett nőstény patkányok bőre alá ültettünk be. A készítmény beültetése utáni 28. napon az állatokon nem észlelhető ivarzásra utaló jel, ami azt igazolja, hogy ezalatt az idő alatt a hatóanyag folyamatosan szabadult fel a készítményekből.
31. példa
170,8 mg ICI 118630-acetátot 5 ml, acetsav-anhidrid-mentes jégecetben oldunk (a jégecetet az ecetsavanhidrid eltávolítása céljából előzetesen 1 % vízzel 2 órán át forraljuk). A kapott oldat nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés szerint milliliterenként 25,21 mg ICI 118630at (szabad bázis) tartalmaz. 4,5 ml igy kapott ecetsavas oldatban 442,5 mg, a 25. példa szerint előállított polilaktidot oldunk fel, és a kapott oldatot 25 órán át fagyasztva szárítjuk. A fagyasztva szárított terméket atmoszferikusnál nagyobb nyomáson, 74 °C-on 1 mm átmérőjű rúddá extrudáljuk, és a rúdból a kívánt súlyú implantációs készítményeket vágjuk le. Minőségellenőrzés céljából az implantációs készítményeket megfelelő oldószerben, például acetonitrilben oldjuk, és az oldatot nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzésnek vetjük alá. Az implantációs készítmények az elemzés szerint 20 súly % -tiszta ICI
118630-at (szabad bázis) tartalmaznak.
32. példa
240 mg, D.L-tejsav- és glikolsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó polilaktidot (a polimer 1 súly/térfogat %-os kloroformos oldatának redukált fajlagos viszkozitása 0,126) 5 ml ecetsavban oldunk, és az oldathoz erélyes keverés közben 60 mg tetragasztrin-hidroklorid 5 ml jégecettel készített oldatát adjuk. A kapott oldatot
24 órán át fagyasztva szárítjuk, majd a szilárd anyagot másodpercig 50 “C-on préseljük. 35-40 mg súlyú, 0,2 cm VEStag implantációs készítményeket állítunk elő.
A fenti eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy a következő polimereket használjuk fel:
(a) 67 mól % D.L-tejsav- és 33 mól % glikolsav-egységeket tartalmazó polilaktid (a polimer 1 súly/térfogat %-os kloroformos oldatának redukált fajlagos viszkozitása 0,121);
(b) 75 mól % D,L-tejsav- és 25 mól % glikolsav-egysé45 geket tartalmazó polilaktid (a polimer 1 súly/térfogat %-os kloroformos oldatának redukált fajlagos viszkozitása 0,108);
(c) Teljes mértékben D,L-tejsav-egységekböl álló polilaktid (a polimer 1 súly/térfogat %-os kloroformos oldatá50 nak redukált fajlagos, viszkozitása 0,100).
A tetragasztrin felszabadulását az egyes implantációs készítményekből a 17. példában közöltek szerint mértük. Az eredményeket a 9. táblázatban közöljük, és a 4. ábrán grafikusan szemléltetjük.
-1225
9. táblázat
Idő (nap) Felszabadult tetragasztrin, % (kumulatív adatok)
L/G: 50/50 L/G: 67/33 L/G: 75/25 L/G: 100/0
1, 6,0 1,0 1,7 1,9
3. 12,9 2,1 3,2 3,0
7. 23,3 7,1 8,0 5,1
9. 27,2 12,2 11,6 6,5
11. 30,3 20,2 15,8 8,2
15. 36,7 40,0 27,0 14,0
17. 39,3 45,0 29,7 17,9
21. 44,5 51,8 35,1 25,5
24. 49,6 55,6 37,9 30,4
28. 58,8 59,6 41,1 36,1
31. 68,8 62,3 42,8 40,1
35. 81,5 67,3 45,0 45,6
39. 91,0 74,3 47,6 50,7
42. 95,9 81,9 50,6 55,3
46. 96,5 89,1 55,5 60,4
49. 97,5 93,2 60,0 65,2
53. 95,4 64,8 70,0
56. 96,3 68,6 73,6
59. 97,0 73,1 77,8
63. 97,2 77,1 81,5
70. 82,7 86,1
74. 85,0 87,5
84. 90,4 89,5
A 9. táblázat adataiból megállapítható, hogy kis molekulasúlyó polilaktidok felhasználásakor a tetragasztrin folyamatosan szabadul fel a készítményből, és a hatóanyag felszabadulásának időtartamát a hidrolizáló poliészter összetétele szabja meg.
33. példa
9,5 mg, D,L-tejsav- és glikolsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó polilaktidot (a polimer 1 súly/térfogat %-os kloroformos oldatának viszkozitása 0,126) 0,25 ml desztillált dioxánban oldunk, és az oldathoz 0,5 mg egér epidermisz-növekedési faktor (EGF) 0,1 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet poli-tetrafluoretilén-vászonra öntjük, és a képződött filmből fény kizárása közben, nitrogén-áramban elpárologtatjuk az oldószert. A filmet 48 órán át 40 °C-on, 0,01 Hgmm nyomáson szárítjuk, majd a filmből 70 °C-on 10 másodpercig végzett préseléssel 0,02 cm vastag, körülbelül 9 mg súlyú implantációs készítményt állítunk elő. Ugyanezzel az eljárással hatóanyagot nem tartalmazó (piacéból készítményeket is elöál 1 ltunk.
A készítményeket carotis-kanülön keresztül tengerimalacok bőre alá ültettük be, az állatoktól időről-időre vérmintát vettünk, és radio-immunológiai vizsgálattal mértük a vérplazma EGF-tartalmát. A vérplazma EGF-tartalma a 3. naptól kezdve növekedett, és a hatás legalább 1 héten át tartott.
A 33. példában közöltek szerint járunk el, azonban D.L-tejsav- és glikolsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó, 1,06 határviszkozitású polilaktidot használunk fel, és a filmet 120 °C-on préseljük implantációs készítménnyé .
Az előzőekben ismertetett vizsgálat során csak a beültetést követő 17. naptól kezdve észleltük a vérplazma EGF-szintjének emelkedését.
34. példa mg, D.L-tejsav- és glikolsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó polilaktidot (a polimer 1 súly/tér-. fogat %-os kloroformos oldatának viszkozitása 0,093) 1 ml, ecetsavanhidrid-mentes jégecetben oldunk, és az oldathoz 8,15 mg egér epidermisz-növekedési faktor (EGF) 0,5 ml víz' és 3 ml ecetsavanhidrid-mentes jégecet elegyével készített oldatát adjuk. A kapott oldatot 24 órán át fagyasztva szárítjuk, majd a kapott poralakú terméket 50 °C-on 36,1 mg súlyú, 2 mm x 2 mm x 10 ram mérető implantációs készítménnyé préseljük.
Az implantációs készítményt macska bőre alá ültettük be, a macska szervezetéből kanülön keresztül idöröl-idöre vérmintát vettünk, és radio-immunológiai módszerrel meghatároztuk a vérplazma EGF-tartalmát. Az EGF-tartalom növekedését a 3. naptól kezdve észleltük; a hatás legalább 40 napon át tartott.
35. példa
A 20. példában ismertetett eljárással szarvasmarha prolaktint tartalmazó implantációs készítményeket állítunk elő, azzal a különbséggel, hogy (a) 400 mg, D.L-tejsav- és gl ikol sav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó polilaktid (a polimer 1 súly/térfogat %-os kloroformos oldatának redukált fajlagos viszkozitása 0,11) 4 ml dioxánnal készített oldatát, i1letve (b) 400 mg, D.L-tejsav- és glikolsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó, 1,06 határviszkozitású polilaktid 4ml dioxánnal készített oldatát használjuk fel. Az utóbbi esetben a mintát 110 °C-on préseljük.
A hatóanyag felszabadulását a 20. példában ismertetett in vivő módszerrel vizsgáltuk. Az (a) készítmény esetében a hatóanyag felszabadulása már legkésőbb a 4. napon meg-, indult, és legalább 85 napon át tartott, míg a (b) készítmény esetén a hatóanyag felszabadulása legkésőbb a 8. napon indult meg, és legalább 85 napig tartott.

Claims (19)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás hatóanyagként savakkal szemben stabilis, a felhasználás körülményei között egyáltalán nem vagy csak kis mértékben hidrolizáló polipeptidet - elsősorban a növekedésre, az immunrendszerre, a gyomor- és bélrendszerre vagy a hormonfüggö daganatokra ható peptid-tipusú hormonok működését befolyásoló vagy antibakteriális hatással rendelkező polipeptidet - és mátrixanyagként polilaktidot tartalmazó, humán- vagy állatgyógyászati készítmények előállítására,
    a) amelyekből vizes, fiziológiai környezetben a polipeptid a gyakorlatilag teljes mértékű elfogyásig folya14
    -1327 matosan, platószakasz nélküli, de adott esetben inflexiós ponttal rendelkező felszabadult hatóanyag/idö görbe szerint szabadul fel, vagy
    b) amelyekből vizes, fiziológiai környezetben a polipeptid két, egymással időben átfedő szakaszban szabadul fel, és az első szakaszban a hatóanyag-felszabadulás a mátrixon keresztül történő diffúzió révén, a második szakaszban pedig a polilaktid bomlása révén zajlik le, vagy
    c) amelyek vizes, fiziológiai környezetben a polilaktid lebomlásáig és a polipeptid gyakorlatilag teljes mértékű felszabadulásáig folyamatosan, platószakasz nélküli, de adott esetben inflexiós ponttal rendelkező vlz/idö görbe szerint abszorbeálnak vizet, azzal jellemezve, hogy 0,001-50 sóly % polipeptidet és 50-99,999 súly % poli1aktidot, amely (0-3) : 1 arányban tartalmaz glikolid- és optikailag aktiv vagy racém laktid-egységeket, és a polilaktid benzolban oldható és 1 súly/térfogat %-os benzolos oldatának határviszkozitása 0,5-nél kisebb, vagy a polilaktid benzolban oldhatatlan, és 1 súly/térfogat %-os kloroformos vagy dioxános oldatának határviszkozitása 4-nél kisebb, vagy ilyen polilaktid homo- és/vagy -kopolimerek keverékét oldószerben oldjuk, az oldószert eltávolítjuk, és a kapott szilárd anyagot önmagában ismert módon humán- vagy állatgyógyászati készítménnyé kikészítjük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként jégecetet használunk fel, amit liofilizálással távolítunk el.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként dioxánt vagy vizes dioxánt használunk 30 fel, az oldatból öntéssel filmet készítünk, és a filmből elpárologtatjuk az oldószert.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szilárd anyagot préseléssel szilárd, humán- vagy állatgyógyászati implantációs készít- 35 ménnyé alakítjuk.
  5. 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szilárd anyagot őröljük, az őrleményből szitálással elkülönítjük a 0,125 mm-nél kisebb átmérőjű részecskéket, és az elkülönített részecskéket injekciós célokra alkalmas oldószerben szuszpendáljuk.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5-50 súly % 2000-nél kisebb molekulasúlyú polipeptidet és 50-95 súly %, a glikolid- és laktid-egységeket 0,5-3 : 1 arányban tartalmazó, 0,5-nél 45 nagyobb határviszkozitású polilaktidot használunk fel.
  7. 7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5-50 súly % 2000-nél kisebb molekulasúlyú polipeptidet és 50-95 súly %, a glikolid- és laktid-e'gységeket 0,2-3 : 1 arányban tartalmazó, 0,2 és 0,5 közötti határviszkozitású polilaktidot használunk fel.
  8. 8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,1-50 súly % 2000-nél kisebb molekulasúlyé polipeptidet és 50-99,9 súly %, a glikolid- és laktid-egységeket 0-3 : 1 arányban tartalmazó, 0,2-nél 55 kisebb határviszkozitású polilaktidot használunk fel.
  9. 9. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 10-50 súly % 1500 és 10000 közötti molekulasúlyú polipeptidet és 50-90 súly %, a glikolid- és laktid-egységeket 0,5-3 : 1 arányban tartalmazó, 0,4 és 0,8 közötti határviszkozitású polilaktidot használunk fel.
  10. 10. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5-30 súly % 1500 és 10000 közötti
    5 molekulasúlyú polipeptidet és 70-95 súly %, a glikolid- és laktid-egységeket 0,2-3 : 1 arányban tartalmazó, 0,15 és 0,4 közötti határviszkozitású polilaktidot használunk fel.
  11. 11. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,1-20 súly % 1500 és 10000 közötti
    10 molekulasúlyú polipeptidet és 80-99,9 súly %, a glikolid és laktid-egységeket 0-3 : 1 arányban tartalmazó, 0,15-nél kisebb határviszkozitású polilaktidot használunk fel.
  12. 12. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,1-50 súly % 8000 és 30000 közötti
    15 molekulasúlyú polipeptidet és 50-99,9 súly %, a glikolid és laktid-egységeket 0-3 : 1 arányban tartalmazó, 0,15 és 0,4 közötti határviszkozitású polilaktidot használunk fel.
  13. 13. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 10-50 súly % 8000 és 30000 közötti
    20 molekulasúlyú polipeptidet és 50-90 súly %, a glikolid- és laktid-egységeket 0,7-3 : 1 arányban tartalmazó, 0,1 és 0,15 közötti határviszkozitású polilaktidot használunk fel.
  14. 14. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti- eljárás,
    25 azzal jellemezve, hogy 0,1-50 súly % 8000 és 30000 közötti molekulasúlyú polipeptidet és 50-99,9 súly %, a glikolidés laktid-egységeket 0-3 : 1 arányban tartalmazó, 0,1-nél kisebb határviszkozitású polilaktidot használunk fel.
  15. 15. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5-50 súly % ffilu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(0-tBu)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2-acetátot (ICI 118630-at) és 50-95 súly %, a glikolid- és laktid-egységeket 0,8-3:1 arányban tartalmazó, 0,5-nél nagyobb határviszkozitású polilaktidot használunk fel.
  16. 16. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5-50 súly % tSlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(0-tBu)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2-acetátot (ICI 118630-at) és 50-95 súly %, a glikolid- és laktid-egységeket 0,2-3:1 arányban tartalmazó, 0,2 és 0,5 közötti határviszkozitású
    40 polilaktidot használunk fel.
  17. 17. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,1-50 súly % ülu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(0-tBu)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2-acetátot (ICI 118630at) és 50-99,9 súly %, a glikolid- és laktid-egységeket 0-3:1 arányban tartalmazó, 0,2-nél kisebb határviszkozitású polilaktidot használunk fel.
  18. 18. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 10-50 súly % epidermisz-növekedési faktort vagy urogasztront és 50-80 súly %, a glikolid- és
    50 laktid-egységeket 0,5-3:1 arányban tartalmazó, 0,4 és 0,8 közötti határviszkozitású polilaktidot használunk fel.
  19. 19. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,1-50 súly % epidermisz-növekedési faktort vagy urogasztront és 50-99,9 súly %, a glikolidés laktid-egységeket 0-3:1 arányban tartalmazó, 0,15 és 0,4 közötti határviszkozitású polilaktidot használunk fel.
HU82449A 1981-02-16 1982-02-15 Process for producing retarde pharmaceutical compositions HU186904B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8104734 1981-02-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU186904B true HU186904B (en) 1985-10-28

Family

ID=10519727

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU85213A HU199695B (en) 1981-02-16 1982-02-15 Process for producing lactic adid - glycolic acid kopolymeres
HU82449A HU186904B (en) 1981-02-16 1982-02-15 Process for producing retarde pharmaceutical compositions

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU85213A HU199695B (en) 1981-02-16 1982-02-15 Process for producing lactic adid - glycolic acid kopolymeres

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5004602A (hu)
EP (1) EP0058481B2 (hu)
JP (4) JPS57150609A (hu)
AT (1) ATE22535T1 (hu)
AU (3) AU560829B2 (hu)
CA (1) CA1169090A (hu)
DE (1) DE3273501D1 (hu)
DK (1) DK164845B (hu)
ES (1) ES509647A0 (hu)
FI (1) FI80594B (hu)
GR (1) GR76791B (hu)
HK (1) HK107890A (hu)
HU (2) HU199695B (hu)
IE (1) IE52535B1 (hu)
MY (1) MY101545A (hu)
NO (1) NO162103C (hu)
NZ (1) NZ199732A (hu)
PT (1) PT74434B (hu)
YU (1) YU44066B (hu)
ZA (1) ZA82565B (hu)

Families Citing this family (1007)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
US4637905A (en) * 1982-03-04 1987-01-20 Batelle Development Corporation Process of preparing microcapsules of lactides or lactide copolymers with glycolides and/or ε-caprolactones
FR2537980B1 (fr) * 1982-12-17 1986-12-19 Sandoz Sa Derives d'acides hydroxycarboxyliques oligomeres, leur preparation et leur utilisation
US4652443A (en) * 1983-06-07 1987-03-24 Japan Atomic Energy Research Institute Slow-release composite and process for producing the same
CA1196864A (en) * 1983-06-10 1985-11-19 Mattheus F.A. Goosen Controlled release of injectable and implantable insulin compositions
CH656884A5 (de) * 1983-08-26 1986-07-31 Sandoz Ag Polyolester, deren herstellung und verwendung.
CH661206A5 (fr) * 1983-09-23 1987-07-15 Debiopharm Sa Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes.
JPS6097918A (ja) * 1983-11-01 1985-05-31 Sumitomo Chem Co Ltd インタ−フエロン持続性製剤
JPS60100516A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
JPS60181029A (ja) * 1984-02-29 1985-09-14 Toyo Jozo Co Ltd 徐放性製剤の製法
GB8416234D0 (en) * 1984-06-26 1984-08-01 Ici Plc Biodegradable amphipathic copolymers
CA1256638A (en) * 1984-07-06 1989-06-27 Motoaki Tanaka Polymer and its production
US4666885A (en) * 1985-02-08 1987-05-19 Fernand Labrie Combination therapy for treatment of female breast cancer
US4760053A (en) * 1984-08-02 1988-07-26 Fernand Labrie Combination therapy for selected sex steroid dependent cancers
US4880635B1 (en) * 1984-08-08 1996-07-02 Liposome Company Dehydrated liposomes
DE3434345A1 (de) * 1984-09-19 1986-03-27 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verwendung von (alpha)-interferonen zur bekaempfung von durchfaellen
EP0190833B1 (en) * 1985-02-07 1991-03-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing microcapsule
NZ216122A (en) * 1985-05-10 1989-07-27 Univ Melbourne Stimulating ovulation in mares by administering gonadotrophin-releasing hormones
US5137874A (en) * 1985-07-29 1992-08-11 American Cyanamid Co. Partially coated C10 -C20 fatty acid salts of peptides having molecular weights up to about 5,000
US5059422A (en) * 1985-07-29 1991-10-22 American Cyanamid Company Continuous release phenylethanolamine derivative compositions
US5169633A (en) * 1985-07-29 1992-12-08 American Cyanamid Company Continuous release phenylethanolamine derivative compositions
US5102872A (en) * 1985-09-20 1992-04-07 Cetus Corporation Controlled-release formulations of interleukin-2
US4643191A (en) * 1985-11-29 1987-02-17 Ethicon, Inc. Crystalline copolymers of p-dioxanone and lactide and surgical devices made therefrom
JPH0725688B2 (ja) * 1986-03-31 1995-03-22 住友製薬株式会社 Ｃｓｆ徐放性製剤
GB8609537D0 (en) * 1986-04-18 1986-05-21 Ici Plc Polyesters
EP0248531A3 (en) * 1986-05-02 1988-09-28 Southern Research Institute Encapsulated nucleic acids
CA1257199A (en) * 1986-05-20 1989-07-11 Paul Y. Wang Preparation containing bioactive macromolecular substance for multi-months release in vivo
US4962091A (en) * 1986-05-23 1990-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release of macromolecular polypeptides
US6150328A (en) 1986-07-01 2000-11-21 Genetics Institute, Inc. BMP products
JPH0725689B2 (ja) * 1986-10-07 1995-03-22 中外製薬株式会社 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤
US6024983A (en) * 1986-10-24 2000-02-15 Southern Research Institute Composition for delivering bioactive agents for immune response and its preparation
US4981696A (en) * 1986-12-22 1991-01-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polylactide compositions
DE3701625A1 (de) * 1987-01-21 1988-08-04 Boehringer Ingelheim Kg Perorale arzneimittelzubereitung mit verzoegerter wirkstofffreigabe
DE3710175A1 (de) * 1987-02-12 1988-08-25 Hoechst Ag Mehrteilige implantierbare arzneizubereitung mit langzeitwirkung
AU606383B2 (en) * 1987-03-06 1991-02-07 Research Triangle Institute Polymer blends for selective biodegradability
US5028430A (en) * 1987-05-08 1991-07-02 Syntex (U.S.A.) Inc. Delivery systems for the controlled administration of LHRH analogs
US5000886A (en) * 1987-05-26 1991-03-19 American Cyanamid Company Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules and process of making the same
DE3822557C2 (de) * 1987-07-10 1998-07-02 Ciba Geigy Ag Arzneimittel, enthaltend Somatostatine
GB8716324D0 (en) * 1987-07-10 1987-08-19 Sandoz Ltd Organic compounds
US4866226A (en) * 1987-07-13 1989-09-12 Mitsubishi Denki Kabushiki Kaisha Multi-phase circuit breaker employing arc extinguishing apparatus
JPH0613602B2 (ja) * 1987-07-14 1994-02-23 三井東圧化学株式会社 ｄ▲ｌ▼−乳酸−グリコール酸共重合物の製造方法
US4897268A (en) * 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
US5212154A (en) * 1987-08-14 1993-05-18 Akzo N.V. Preparation for treating complications in diabetes
NZ226171A (en) * 1987-09-18 1990-06-26 Ethicon Inc Gel formulation containing polypeptide growth factor
US5457093A (en) * 1987-09-18 1995-10-10 Ethicon, Inc. Gel formulations containing growth factors
GB2209937B (en) * 1987-09-21 1991-07-03 Depiopharm S A Water insoluble polypeptides
US5187150A (en) * 1987-10-14 1993-02-16 Debiopharm S.A. Polyester-based composition for the controlled release of polypeptide medicinal substances
JP2670680B2 (ja) * 1988-02-24 1997-10-29 株式会社ビーエムジー 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
US4902515A (en) * 1988-04-28 1990-02-20 E. I. Dupont De Nemours And Company Polylactide compositions
FR2634770B1 (fr) * 1988-07-29 1990-10-05 Rhone Poulenc Chimie Composition polyester erodable contenant de l'iode pour le traitement des eaux
US5502158A (en) * 1988-08-08 1996-03-26 Ecopol, Llc Degradable polymer composition
US6323307B1 (en) 1988-08-08 2001-11-27 Cargill Dow Polymers, Llc Degradation control of environmentally degradable disposable materials
US5180765A (en) * 1988-08-08 1993-01-19 Biopak Technology, Ltd. Biodegradable packaging thermoplastics from lactides
US5252642A (en) * 1989-03-01 1993-10-12 Biopak Technology, Ltd. Degradable impact modified polyactic acid
US5424346A (en) * 1988-08-08 1995-06-13 Ecopol, Llc Biodegradable replacement of crystal polystyrene
US5444113A (en) * 1988-08-08 1995-08-22 Ecopol, Llc End use applications of biodegradable polymers
US5216050A (en) * 1988-08-08 1993-06-01 Biopak Technology, Ltd. Blends of polyactic acid
US5250584A (en) * 1988-08-31 1993-10-05 G-C Dental Industrial Corp. Periodontium-regenerative materials
US5633002A (en) * 1988-10-04 1997-05-27 Boehringer Ingelheim Gmbh Implantable, biodegradable system for releasing active substance
US5247013A (en) * 1989-01-27 1993-09-21 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Biocompatible polyester and production thereof
US4990336A (en) * 1989-02-08 1991-02-05 Biosearch, Inc. Sustained release dosage form
US5116964A (en) 1989-02-23 1992-05-26 Genentech, Inc. Hybrid immunoglobulins
DE69022722T2 (de) * 1989-03-10 1996-05-02 Endorecherche Inc Kombinationstherapie zur behandlung von estrogenempfindlichen erkrankungen.
NZ234227A (en) * 1989-06-30 1991-08-27 Smithkline Beecham Corp Delayed release dosage form
PH30995A (en) * 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
JP2959839B2 (ja) * 1989-07-07 1999-10-06 アンドルシェルシュ・インコーポレイテッド 性ステロイド活性の抑制における使用のためのアンドロゲン誘導体
HU221294B1 (en) * 1989-07-07 2002-09-28 Novartis Ag Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier
KR920703065A (ko) * 1989-07-07 1992-12-17 원본미기재 안드로겐 관련질병의 치료방법
US5538739A (en) * 1989-07-07 1996-07-23 Sandoz Ltd. Sustained release formulations of water soluble peptides
US5225205A (en) * 1989-07-28 1993-07-06 Debiopharm S.A. Pharmaceutical composition in the form of microparticles
US5439688A (en) * 1989-07-28 1995-08-08 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Process for preparing a pharmaceutical composition
CH679207A5 (hu) * 1989-07-28 1992-01-15 Debiopharm Sa
EP0423484B1 (de) * 1989-10-16 1993-11-03 PCD-Polymere Gesellschaft m.b.H. Pressling mit retardierter Wirkstofffreisetzung
US5126147A (en) * 1990-02-08 1992-06-30 Biosearch, Inc. Sustained release dosage form
US6517859B1 (en) 1990-05-16 2003-02-11 Southern Research Institute Microcapsules for administration of neuroactive agents
JP3359919B2 (ja) * 1990-05-16 2002-12-24 サザン・リサーチ・インスティテュート 放出制御ドーパミンおよび神経線維成長を刺激するための用途
CA2046830C (en) * 1990-07-19 1999-12-14 Patrick P. Deluca Drug delivery system involving inter-action between protein or polypeptide and hydrophobic biodegradable polymer
IE912365A1 (en) * 1990-07-23 1992-01-29 Zeneca Ltd Continuous release pharmaceutical compositions
US5620959A (en) * 1990-07-31 1997-04-15 Glaxo Wellcome Inc. Bombesin antagonists
US6353030B1 (en) 1990-08-01 2002-03-05 Novartis Ag Relating to organic compounds
GB9016885D0 (en) * 1990-08-01 1990-09-12 Scras Sustained release pharmaceutical compositions
ZA918168B (en) * 1990-10-16 1993-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Prolonged release preparation and polymers thereof.
US5342557A (en) * 1990-11-27 1994-08-30 United States Surgical Corporation Process for preparing polymer particles
US7285531B1 (en) * 1991-04-10 2007-10-23 Acorda Therapeutics, Inc. Method for prophylaxis or treatment of a nervous system, pathophysiological condition involving a glial growth factor sensitive cell by administration of a glial growth factor
US5486362A (en) * 1991-05-07 1996-01-23 Dynagen, Inc. Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency
US5403595A (en) * 1991-05-07 1995-04-04 Dynagen, Inc. Controlled, sustained release delivery system for smoking cessation
ZA924811B (en) * 1991-06-28 1993-12-29 Endorecherche Inc Controlled release systems and low dose androgens
HU222501B1 (hu) * 1991-06-28 2003-07-28 Endorecherche Inc. MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására
CH683149A5 (fr) * 1991-07-22 1994-01-31 Debio Rech Pharma Sa Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.
WO1993009229A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 Genetics Institute, Inc. Recombinant bone morphogenetic protein heterodimers, compositions and methods of use
US6013853A (en) * 1992-02-14 2000-01-11 The University Of Texas System Continuous release polymeric implant carrier
US5876452A (en) * 1992-02-14 1999-03-02 Board Of Regents, University Of Texas System Biodegradable implant
US5912015A (en) 1992-03-12 1999-06-15 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Modulated release from biocompatible polymers
JPH07507768A (ja) * 1992-03-12 1995-08-31 アルカーメス　コントロールド　セラピューティクス，インコーポレイテッド Ａｃｔｈ含有マイクロスフェアの制御放出
US5656297A (en) * 1992-03-12 1997-08-12 Alkermes Controlled Therapeutics, Incorporated Modulated release from biocompatible polymers
US5429822A (en) * 1992-03-13 1995-07-04 Cambridge Scientific, Inc. Biodegradable bursting release system
US5780051A (en) * 1992-04-02 1998-07-14 Dynagen, Inc. Methods and articles of manufacture for nicotine cessation and monitoring nicotine use
RU2141967C1 (ru) * 1992-05-21 1999-11-27 Андорешерш Инк. ИНГИБИТОРЫ ТЕСТОСТЕРОН 5α-РЕДУКТАЗЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ АКТИВНОСТИ ТЕСТОСТЕРОН 5α-РЕДУКТАЗЫ
GB9211268D0 (en) * 1992-05-28 1992-07-15 Ici Plc Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters
US5716644A (en) * 1992-06-11 1998-02-10 Alkermes, Inc. Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin
US5674534A (en) * 1992-06-11 1997-10-07 Alkermes, Inc. Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin
US20030035845A1 (en) * 1992-06-11 2003-02-20 Zale Stephen E. Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin
JP2651320B2 (ja) * 1992-07-16 1997-09-10 田辺製薬株式会社 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法
FR2693905B1 (fr) * 1992-07-27 1994-09-02 Rhone Merieux Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues.
US5922340A (en) * 1992-09-10 1999-07-13 Children's Medical Center Corporation High load formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
US5281419A (en) * 1992-09-28 1994-01-25 Thomas Jefferson University Biodegradable drug delivery system for the prevention and treatment of osteomyelitis
ES2151541T3 (es) 1992-12-02 2001-01-01 Alkermes Inc Microesferas que contienen hormona del crecimiento de liberacion prolongada.
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
UA61046C2 (en) 1992-12-07 2003-11-17 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained-release preparation and method for its manufacture
US6221958B1 (en) 1993-01-06 2001-04-24 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
HU220137B (hu) * 1993-01-06 2001-11-28 Kinerton Ltd. Biológiailag lebontható poliészterek és biológiailag aktív polipeptidek ionos molekuláris konjugátumai, eljárás ezek előállítására és eljárás mikrorészecskék előállítására
US5863985A (en) * 1995-06-29 1999-01-26 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
US5672659A (en) * 1993-01-06 1997-09-30 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
US5456917A (en) * 1993-04-12 1995-10-10 Cambridge Scientific, Inc. Method for making a bioerodible material for the sustained release of a medicament and the material made from the method
GB9310030D0 (en) * 1993-05-15 1993-06-30 Scras Dry processed particles and process for the preparation of the same
US5569467A (en) * 1993-05-15 1996-10-29 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications (S.C.R.A.S.) Process for the preparation of microballs and microballs thus obtained
US6440457B1 (en) 1993-05-27 2002-08-27 Alza Corporation Method of administering antidepressant dosage form
US5635216A (en) * 1993-12-16 1997-06-03 Eli Lilly And Company Microparticle compositions containing peptides, and methods for the preparation thereof
EP0706374B1 (en) * 1993-06-30 1997-12-10 Genentech, Inc. Method for preparing liposomes
JP3822232B2 (ja) 1993-08-30 2006-09-13 ベイラー・カレッジ・オブ・メディシン 老化細胞由来ｄｎａ合成阻害因子
US6291206B1 (en) 1993-09-17 2001-09-18 Genetics Institute, Inc. BMP receptor proteins
US5496923A (en) * 1993-09-20 1996-03-05 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Purification process of aliphatic polyester
US6080429A (en) * 1993-10-25 2000-06-27 Genentech, Inc. Method for drying microspheres
US5643605A (en) * 1993-10-25 1997-07-01 Genentech, Inc. Methods and compositions for microencapsulation of adjuvants
US6913767B1 (en) 1993-10-25 2005-07-05 Genentech, Inc. Compositions for microencapsulation of antigens for use as vaccines
EP0733109B9 (en) 1993-12-07 2006-07-05 Genetics Institute, LLC Bmp-12, bmp-13 and tendon-inducing compositions thereof
US5962427A (en) * 1994-02-18 1999-10-05 The Regent Of The University Of Michigan In vivo gene transfer methods for wound healing
US6074840A (en) 1994-02-18 2000-06-13 The Regents Of The University Of Michigan Recombinant production of latent TGF-beta binding protein-3 (LTBP-3)
US5942496A (en) * 1994-02-18 1999-08-24 The Regent Of The University Of Michigan Methods and compositions for multiple gene transfer into bone cells
US5763416A (en) * 1994-02-18 1998-06-09 The Regent Of The University Of Michigan Gene transfer into bone cells and tissues
US20020193338A1 (en) * 1994-02-18 2002-12-19 Goldstein Steven A. In vivo gene transfer methods for wound healing
DE4406172C2 (de) * 1994-02-25 2003-10-02 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Polyester
US6551618B2 (en) * 1994-03-15 2003-04-22 University Of Birmingham Compositions and methods for delivery of agents for neuronal regeneration and survival
US5877016A (en) 1994-03-18 1999-03-02 Genentech, Inc. Human trk receptors and neurotrophic factor inhibitors
US5708142A (en) 1994-05-27 1998-01-13 Genentech, Inc. Tumor necrosis factor receptor-associated factors
GB9412273D0 (en) 1994-06-18 1994-08-10 Univ Nottingham Administration means
US6093697A (en) * 1994-11-07 2000-07-25 The University Of Virginia Patent Foundation Synthetic insulin mimetic substances
US5607686A (en) * 1994-11-22 1997-03-04 United States Surgical Corporation Polymeric composition
AU4611496A (en) * 1995-02-28 1996-09-18 Innapharma, Inc. Elcatonin controlled release microsphere formulation for treatment of osteoporosis
US6479457B2 (en) 1995-06-06 2002-11-12 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of N-acylated derivatives of poly(2-amino-2-deoxy-D-glucose) and polypeptides
US5665702A (en) * 1995-06-06 1997-09-09 Biomeasure Incorporated Ionic molecular conjugates of N-acylated derivatives of poly(2-amino-2-deoxy-D-glucose) and polypeptides
US5968542A (en) * 1995-06-07 1999-10-19 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system as a device
US6413536B1 (en) 1995-06-07 2002-07-02 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
US5747058A (en) * 1995-06-07 1998-05-05 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system
US5599535A (en) * 1995-06-07 1997-02-04 Regents Of The University Of California Methods for the cyto-protection of the trabecular meshwork
US5674888A (en) * 1995-06-07 1997-10-07 University Of California Method for the treatment of a trabecular meshwork whose cells are subject to inhibition of cell division
US7833543B2 (en) * 1995-06-07 2010-11-16 Durect Corporation High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
EP0778768B1 (en) 1995-06-09 2004-05-26 Euroceltique S.A. Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
US5955574A (en) 1995-07-13 1999-09-21 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A. Analogs of parathyroid hormone
US5925351A (en) 1995-07-21 1999-07-20 Biogen, Inc. Soluble lymphotoxin-β receptors and anti-lymphotoxin receptor and ligand antibodies as therapeutic agents for the treatment of immunological disease
US7005505B1 (en) 1995-08-25 2006-02-28 Genentech, Inc. Variants of vascular endothelial cell growth factor
US6020473A (en) * 1995-08-25 2000-02-01 Genentech, Inc. Nucleic acids encoding variants of vascular endothelial cell growth factor
ATE198607T1 (de) * 1995-08-29 2001-01-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Verfahren zur herstellung von polyhydroxycarbonsäure
WO1997007788A2 (en) * 1995-08-31 1997-03-06 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Composition for sustained release of an agent
US5942253A (en) * 1995-10-12 1999-08-24 Immunex Corporation Prolonged release of GM-CSF
CA2192773C (en) 1995-12-15 2008-09-23 Hiroaki Okada Production of sustained-release preparation for injection
US5980945A (en) * 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
EP0823448A4 (en) * 1996-02-23 1998-08-12 Kyowa Hakko Kogyo Kk METHOD FOR PRODUCING POLYHYDROXYCARBOXYLIC ACID
US5747060A (en) * 1996-03-26 1998-05-05 Euro-Celtique, S.A. Prolonged local anesthesia with colchicine
IE960308A1 (en) * 1996-04-23 1997-11-05 Kinerton Ltd Sustained release ionic conjugate
CA2250981C (en) * 1996-04-23 2002-07-02 Kinerton Limited Acidic polylactic polymers
US6100071A (en) 1996-05-07 2000-08-08 Genentech, Inc. Receptors as novel inhibitors of vascular endothelial growth factor activity and processes for their production
US5766877A (en) * 1996-05-10 1998-06-16 Amgen Inc. Genes encoding art, an agouti-related transcript
US5817343A (en) * 1996-05-14 1998-10-06 Alkermes, Inc. Method for fabricating polymer-based controlled-release devices
WO1997049391A1 (en) 1996-06-24 1997-12-31 Euro-Celtique, S.A. Methods for providing safe local anesthesia
US6046187A (en) * 1996-09-16 2000-04-04 Children's Medical Center Corporation Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
US5952455A (en) * 1996-10-11 1999-09-14 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for producing polyhydroxycarboxylic acid
PT939804E (pt) 1996-10-25 2005-11-30 Human Genome Sciences Inc Neutroquina alfa
PT839525E (pt) * 1996-10-31 2004-10-29 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacao de libertacao prolongada
US6156728A (en) 1996-11-01 2000-12-05 Genentech, Inc. Treatment of inner ear hair cells
US6593290B1 (en) 1996-11-01 2003-07-15 Genentech, Inc. Treatment of inner ear hair cells
US6919373B1 (en) 1996-11-12 2005-07-19 Alza Corporation Methods and devices for providing prolonged drug therapy
US5919656A (en) * 1996-11-15 1999-07-06 Amgen Canada Inc. Genes encoding telomerase protein 1
US7390891B1 (en) 1996-11-15 2008-06-24 Amgen Inc. Polynucleotides encoding a telomerase component TP2
US20020111603A1 (en) 1996-12-02 2002-08-15 Societe De Conseils De Recherches Et D'application Device for local administration of solid or semi-solid formulations and delayed-release formulations for proposal parental administration and preparation process
US6171788B1 (en) 1997-01-28 2001-01-09 The Regents Of The University Of California Methods for the diagnosis, prognosis and treatment of glaucoma and related disorders
US7138511B1 (en) 1997-01-28 2006-11-21 The Regents Of The University Of California Nucleic acids, kits and methods for the diagnosis, prognosis and treatment of glaucoma and related disorders
US6475724B1 (en) 1997-01-28 2002-11-05 The Regents Of The University Of California Nucleic acids, kits, and methods for the diagnosis, prognosis and treatment of glaucoma and related disorders
US7235524B2 (en) * 1997-01-31 2007-06-26 Applied Research System Ars Holding N.V. Medicaments for initiating ovulation
US5945126A (en) * 1997-02-13 1999-08-31 Oakwood Laboratories L.L.C. Continuous microsphere process
US6071982A (en) * 1997-04-18 2000-06-06 Cambridge Scientific, Inc. Bioerodible polymeric semi-interpenetrating network alloys for surgical plates and bone cements, and method for making same
US20060025328A1 (en) * 1997-05-28 2006-02-02 Burns Patrick J Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs
EP2332975A1 (en) 1997-05-30 2011-06-15 Human Genome Sciences, Inc. Human proteins
US6867181B1 (en) 1997-06-02 2005-03-15 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
US6113947A (en) * 1997-06-13 2000-09-05 Genentech, Inc. Controlled release microencapsulated NGF formulation
US6663899B2 (en) 1997-06-13 2003-12-16 Genentech, Inc. Controlled release microencapsulated NGF formulation
IL129951A0 (en) * 1997-07-02 2000-02-29 Euro Celtique Sa Prolonged anesthesia in joints and body spaces
US6977074B2 (en) * 1997-07-10 2005-12-20 Mannkind Corporation Method of inducing a CTL response
US6994851B1 (en) 1997-07-10 2006-02-07 Mannkind Corporation Method of inducing a CTL response
US6300127B1 (en) 1997-07-30 2001-10-09 Emory University Bone mineralization proteins, DNA, vectors, expression systems
US7923250B2 (en) 1997-07-30 2011-04-12 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods of expressing LIM mineralization protein in non-osseous cells
US6342220B1 (en) 1997-08-25 2002-01-29 Genentech, Inc. Agonist antibodies
EP1015488B1 (en) 1997-09-17 2009-09-09 Human Genome Sciences, Inc. Interleukin-17 receptor-like protein
US6573238B2 (en) 1997-11-07 2003-06-03 Chiron Corporation Method for producing sustained-release formulations
US6372880B1 (en) 1997-12-25 2002-04-16 Mitsui Chemicals, Inc. Copolymer and process for preparing the same
US5906979A (en) * 1998-01-27 1999-05-25 Insmed Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating metabolic diseases characterized by hyperandrogenism and/or anovulation and/or infertility
HUP0101250A3 (en) * 1998-01-29 2006-06-28 Poly Med Inc Anderson Absorbable microparticles
ES2194437T3 (es) 1998-01-29 2003-11-16 Kinerton Ltd Procedimiento para producir microparticulas absorbibles.
NZ525914A (en) 1998-03-10 2004-03-26 Genentech Inc Novel polypeptides and nucleic acids encoding the same
US20030180368A1 (en) * 1998-03-14 2003-09-25 Cenes Drug Delivery Limited Production of microparticles
DE69939374D1 (de) 1998-03-17 2008-10-02 Genentech Inc Zu vegf und bmp1 homologe polypeptide
DE69943022D1 (de) 1998-03-19 2011-01-20 Human Genome Sciences Rockville Der gemeinsamen gamma-kette ähnlicher zytokinrezeptor
US7662409B2 (en) * 1998-09-25 2010-02-16 Gel-Del Technologies, Inc. Protein matrix materials, devices and methods of making and using thereof
US6344541B1 (en) 1998-09-25 2002-02-05 Amgen Inc. DKR polypeptides
US20030007991A1 (en) * 1998-09-25 2003-01-09 Masters David B. Devices including protein matrix materials and methods of making and using thereof
DE69931944T2 (de) 1998-10-09 2007-02-08 Biogen Idec Ma Inc., Cambridge Umkehr des viral-induzierten systemischen schocks und des atemnotsyndroms durch blockierung des lymphotoxin-beta- aktivierungsweges
US6143314A (en) * 1998-10-28 2000-11-07 Atrix Laboratories, Inc. Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst
US6565874B1 (en) * 1998-10-28 2003-05-20 Atrix Laboratories Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
US6270802B1 (en) 1998-10-28 2001-08-07 Oakwood Laboratories L.L.C. Method and apparatus for formulating microspheres and microcapsules
EP1144013B1 (en) * 1998-11-02 2007-03-21 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Lactone bearing absorbable polymers
AUPP785098A0 (en) 1998-12-21 1999-01-21 Victor Chang Cardiac Research Institute, The Treatment of heart disease
US6365173B1 (en) 1999-01-14 2002-04-02 Efrat Biopolymers Ltd. Stereocomplex polymeric carriers for drug delivery
US6303749B1 (en) 1999-01-29 2001-10-16 Amgen Inc. Agouti and agouti-related peptide analogs
US6727224B1 (en) 1999-02-01 2004-04-27 Genetics Institute, Llc. Methods and compositions for healing and repair of articular cartilage
US8624010B1 (en) 1999-02-03 2014-01-07 Steven K. Yoshinaga Nucleic acids encoding B7RP1
US7708993B2 (en) 1999-02-03 2010-05-04 Amgen Inc. Polypeptides involved in immune response
KR20010101987A (ko) 1999-02-03 2001-11-15 스티븐 엠. 오드레 면역 반응과 관련된 신규한 폴리펩티드
US7435796B1 (en) 1999-02-03 2008-10-14 Amgen Inc. Antibodies which bind B7RP1
AU3501700A (en) 1999-02-26 2000-09-14 Human Genome Sciences, Inc. Human endokine alpha and methods of use
AU2875700A (en) 1999-02-26 2000-09-14 Chiron Corporation Microemulsions with adsorbed macromoelecules and microparticles
AU3556400A (en) 1999-03-17 2000-10-04 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
WO2000058479A1 (en) 1999-03-26 2000-10-05 Amgen Inc. Beta secretase genes and polypeptides
US6635249B1 (en) 1999-04-23 2003-10-21 Cenes Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating congestive heart failure
US20030166561A1 (en) * 1999-06-18 2003-09-04 Cooper Garth J. S. Peptide
EP2339003A3 (en) 1999-06-28 2011-10-19 Genentech, Inc. Apo-2 ligand substitutional variants
US7713739B1 (en) * 2000-11-17 2010-05-11 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Microparticle-based transfection and activation of dendritic cells
US7408047B1 (en) 1999-09-07 2008-08-05 Amgen Inc. Fibroblast growth factor-like polypeptides
US7459540B1 (en) 1999-09-07 2008-12-02 Amgen Inc. Fibroblast growth factor-like polypeptides
EP2286847A1 (en) 1999-10-15 2011-02-23 Genetics Institute, LLC Formulations of hyaluronic acid for delivery of osteogenic proteins
US7078382B1 (en) 1999-11-02 2006-07-18 Genentech, Inc. Modulation of eNOS activity and therapeutic uses thereof
US6682754B2 (en) * 1999-11-24 2004-01-27 Willmar Poultry Company, Inc. Ovo delivery of an immunogen containing implant
US6465425B1 (en) 2000-02-10 2002-10-15 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Microencapsulation and sustained release of biologically active acid-stable or free sulfhydryl-containing proteins
US20030103978A1 (en) 2000-02-23 2003-06-05 Amgen Inc. Selective binding agents of osteoprotegerin binding protein
EP1265630B1 (en) * 2000-03-24 2006-06-07 Genentech, Inc. Use of insulin for the treatment of cartilagenous disorders
US7514239B2 (en) 2000-03-28 2009-04-07 Amgen Inc. Nucleic acid molecules encoding beta-like glycoprotein hormone polypeptides and heterodimers thereof
JP2003530838A (ja) 2000-04-12 2003-10-21 ヒューマン ゲノム サイエンシズ インコーポレイテッド アルブミン融合タンパク質
NZ522951A (en) * 2000-05-24 2004-11-26 Jordan Loyal Holtzman Biphenylmethane compounds as agents for increasing brain chaperonin levels
US20040033241A1 (en) * 2000-06-02 2004-02-19 Allergan, Inc. Controlled release botulinum toxin system
US6306423B1 (en) 2000-06-02 2001-10-23 Allergan Sales, Inc. Neurotoxin implant
US20040170665A1 (en) * 2000-06-02 2004-09-02 Allergan, Inc. Intravitreal botulinum toxin implant
EP1294949A4 (en) 2000-06-15 2004-08-25 Human Genome Sciences Inc HUMAN TUMORNESCROSE FACTOR DELTA AND EPSILON
EP2275549A1 (en) 2000-06-23 2011-01-19 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogenesis
CA2648051A1 (en) 2000-06-23 2002-01-03 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogenesis
MXPA02012747A (es) 2000-06-28 2003-09-25 Amgen Inc Moleculas del receptor de linfopoietina estromica timica y sus usos.
ES2256276T5 (es) * 2000-08-07 2011-02-22 Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Polímero de ácido láctico y procedimiento para su producción.
US6362308B1 (en) 2000-08-10 2002-03-26 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Acid end group poly(d,l-lactide-co-glycolide) copolymers high glycolide content
US6565888B1 (en) 2000-08-23 2003-05-20 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Methods and compositions for the targeted delivery of biologically active agents
EP2260867A1 (en) 2000-09-14 2010-12-15 Biogen Idec MA Inc. TWEAK receptor agonists as anti-angiogenic agents
US20040115236A1 (en) * 2000-10-06 2004-06-17 Chan Tai Wah Devices and methods for management of inflammation
DE10055742B4 (de) 2000-11-10 2006-05-11 Schwarz Pharma Ag Neue Polyester, Verfahren zu ihrer Herstellung und aus den Polyestern hergestellte Depot-Arzneiformen
US8470359B2 (en) 2000-11-13 2013-06-25 Qlt Usa, Inc. Sustained release polymer
AU2003267309A1 (en) 2000-11-16 2004-04-08 Microspherix Llc Flexible and/or elastic brachytherapy seed or strand
AU2002217969B2 (en) 2000-11-28 2007-12-20 Amgen Canada Inc. Polypeptides involved in immune response
US6989247B2 (en) 2000-11-28 2006-01-24 Celltech R & D, Inc. Compositions and methods for diagnosing or treating psoriasis
EP1404516A2 (en) 2000-12-13 2004-04-07 Purdue Research Foundation Microencapsulation of drugs by solvent exchange
WO2002058670A1 (en) * 2001-01-25 2002-08-01 Euroceltique S.A. Local anesthetic, and method of use
US7087726B2 (en) 2001-02-22 2006-08-08 Genentech, Inc. Anti-interferon-α antibodies
GB0111628D0 (en) 2001-05-11 2001-07-04 Scancell Ltd Binding member
WO2002099037A2 (en) 2001-06-01 2002-12-12 Wyeth Compositions and methods for systemic administration of sequences encoding bone morphogenetic proteins
AUPR546801A0 (en) 2001-06-05 2001-06-28 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Recombinant antibodies
TWI267378B (en) 2001-06-08 2006-12-01 Wyeth Corp Calcium phosphate delivery vehicles for osteoinductive proteins
JP2004535431A (ja) 2001-06-22 2004-11-25 サザン バイオシステムズ， インコーポレイテッド ゼロ次長期放出同軸インプラント
JP4212470B2 (ja) 2001-06-26 2009-01-21 アムジェン フレモント インク． Ｏｐｇｌへの抗体
TWI332407B (en) 2001-06-29 2010-11-01 Takeda Chemical Industries Ltd Controlled release composition and method of producting the same
JP4399260B2 (ja) 2001-08-24 2010-01-13 ニューレン ファーマシューティカルズ リミテッド 神経再生ペプチドおよび脳損傷治療におけるその使用方法
DK1427830T3 (da) 2001-08-29 2012-07-23 Genentech Inc Bv8-nukleinsyrer og -polypeptider med mitogen aktivitet
JP3993560B2 (ja) * 2001-08-30 2007-10-17 ステム セル セラピューティクス インコーポレイテッド 神経幹細胞の分化およびその治療用途
GB0122113D0 (en) * 2001-09-11 2001-10-31 Astrazeneca Ab Composition
EP1430114B1 (en) * 2001-09-14 2012-01-18 Stem Cell Therapeutics Inc. Prolactin induced increase in neural stem cell numbers and therapeutical use thereof
US20030054551A1 (en) * 2001-09-18 2003-03-20 Stem Cell Therapeutics Inc. Effect of growth hormone and IGF-1 on neural stem cells
IL160983A0 (en) 2001-09-24 2004-08-31 Imp College Innovations Ltd Use of pyy for preparation of a medicament for modification of feeding behavior
JP2005508162A (ja) 2001-10-02 2005-03-31 ジェネンテック・インコーポレーテッド Ａｐｏ−２リガンド変異体とその使用法
AR045702A1 (es) 2001-10-03 2005-11-09 Chiron Corp Composiciones de adyuvantes.
US7138370B2 (en) 2001-10-11 2006-11-21 Amgen Inc. Specific binding agents of human angiopoietin-2
US7521053B2 (en) 2001-10-11 2009-04-21 Amgen Inc. Angiopoietin-2 specific binding agents
US20030077282A1 (en) 2001-10-12 2003-04-24 Bigler Michael Eric Use of bispecific antibodies to regulate immune responses
EP2322165A1 (en) 2001-11-13 2011-05-18 Genentech, Inc. Apo2 ligand/TRAIL formulations
KR20040065153A (ko) * 2001-11-14 2004-07-21 알자 코포레이션 주입가능한 데포 조성물
HK1077740A1 (en) 2001-12-20 2006-02-24 Ct Ingenieria Genetica Biotech Use of epidermal growth factor in the manufacture of a pharmaceutical injection composition for preventing diabetic limb amputation
CA2471363C (en) 2001-12-21 2014-02-11 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
US8058233B2 (en) 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
AU2003201998C1 (en) 2002-01-10 2012-10-25 Imperial Innovations Limited Modification of feeding behavior
US7662924B2 (en) 2002-02-22 2010-02-16 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Beta chain-associated regulator of apoptosis
AU2003225895A1 (en) * 2002-03-19 2003-10-08 Purdue Research Foundation Microencapsulation using ultrasonic atomizers
JP4761710B2 (ja) 2002-04-05 2011-08-31 アムジェン インコーポレイテッド 選択的ｏｐｇｌ経路インヒビターとしてのヒト抗ｏｐｇｌ中和抗体
WO2003087163A1 (fr) 2002-04-15 2003-10-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Procede d'elaboration d'une banque scdb
WO2003091424A1 (fr) 2002-04-26 2003-11-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Procede de criblage d'un anticorps agoniste
US8623393B2 (en) 2002-04-29 2014-01-07 Gel-Del Technologies, Inc. Biomatrix structural containment and fixation systems and methods of use thereof
WO2003099320A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Zensun (Shanghai) Sci-Tech.Ltd Neuregulin based methods and compositions for treating viral myocarditis and dilated cardiomyopathy
EP2305710A3 (en) 2002-06-03 2013-05-29 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
DE10227232A1 (de) * 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
EP1556076A4 (en) 2002-06-24 2009-07-08 Genentech Inc APO-2 LIGAND / TRAIL VARIANTS AND ITS USES
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
US20050232995A1 (en) 2002-07-29 2005-10-20 Yam Nyomi V Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone
US7368115B2 (en) * 2002-07-31 2008-05-06 Stem Cell Therapeutics Inc. Method of enhancing neural stem cell proliferation, differentiation, and survival using pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP)
US20040142393A1 (en) * 2002-08-01 2004-07-22 Cooper Garth James Smith Methods of use of compounds with preptin function
US8075585B2 (en) * 2002-08-29 2011-12-13 Stryker Corporation Device and method for treatment of a vascular defect
ATE549033T1 (de) 2002-09-06 2012-03-15 Amgen Inc Therapeutischer menschlicher monoklonaler anti-il-1r1-antikörper
AU2003285874A1 (en) 2002-10-16 2004-05-04 Amgen Inc. HUMAN ANTI-IFN-Gamma NEUTRALIZING ANTIBODIES AS SELECTIVE IFN-Gamma PATHWAY INHIBITORS
US20040086532A1 (en) * 2002-11-05 2004-05-06 Allergan, Inc., Botulinum toxin formulations for oral administration
HUE033832T2 (hu) 2002-11-15 2018-01-29 Idenix Pharmaceuticals Llc 2'-metil-nukleozidok, interferonnal és Flaviviridae mutációval kombinációban
JP4754219B2 (ja) 2002-12-02 2011-08-24 アムジエン・フレモント・インコーポレイテツド 腫瘍壊死因子を対象とする抗体、およびそれらの使用
AU2003299659A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-09 Durect Corporation Oral drug delivery system comprising high viscosity liquid carrier materials
US7022481B2 (en) 2002-12-19 2006-04-04 Rosetta Inpharmatics Llc Methods of using glucan synthase pathway reporter genes to screen for antifungal compounds
CA2511823A1 (en) 2002-12-30 2004-07-22 Amgen Inc. Combination therapy with co-stimulatory factors
GB0300571D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 Imp College Innovations Ltd Modification of feeding behaviour
EP1440992A1 (fr) * 2003-01-21 2004-07-28 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques ( S.C.R.A.S.) Système catalytique de (co)polymérisation du lactide et du glycolide
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
SI1594517T1 (sl) 2003-01-28 2007-10-31 Microbia Inc Sestavki za zdravljenje gastrointestinalnih motenj
GB0304726D0 (en) * 2003-03-01 2003-04-02 Ardana Bioscience Ltd New Process
EP3299465A1 (en) 2003-03-07 2018-03-28 DSM IP Assets B.V. Hydrolases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
KR101294959B1 (ko) 2003-03-12 2013-08-09 제넨테크, 인크. 조혈을 촉진하기 위한 ｂｖ８ 및(또는) ｅｇ-ｖｅｇｆ의 용도
JP4489761B2 (ja) * 2003-03-14 2010-06-23 ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニヴァーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク マイクロ流体無膜交換装置を有する血液ベースの治療のためのシステム及び方法
US20060076295A1 (en) 2004-03-15 2006-04-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Systems and methods of blood-based therapies having a microfluidic membraneless exchange device
US8067544B2 (en) 2003-03-19 2011-11-29 Curagen Corporation Antibodies against T cell immunoglobulin domain and mucin domain 1 (TIM-1) antigen and uses thereof
EA010055B1 (ru) 2003-03-19 2008-06-30 Байоджен Айдек Ма Инк. ВЫДЕЛЕННАЯ НУКЛЕИНОВАЯ КИСЛОТА, КОДИРУЮЩАЯ ПОЛИПЕПТИД Sp35, ПОЛИПЕПТИД Sp35 И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ И ПОЛИПЕПТИДА
CA2525574C (en) 2003-05-15 2015-06-30 Trustees Of Tufts College Stable analogs of peptide and polypeptide therapeutics
WO2004103313A2 (en) 2003-05-20 2004-12-02 The American National Red Cross Methods of reducing vascular permeability in tissue by inhibition of tissue plasminogen activator (tpa) and tpa inhibitors useful therein
CN102675462A (zh) 2003-06-27 2012-09-19 艾默根佛蒙特有限公司 针对表皮生长因子受体的缺失突变体的抗体及其使用
CN103880955A (zh) 2003-07-18 2014-06-25 安姆根有限公司 肝细胞生长因子的特异性结合物
US8343513B2 (en) 2003-07-18 2013-01-01 Oakwood Laboratories, Llc Prevention of molecular weight reduction of the polymer, impurity formation and gelling in polymer compositions
US8541051B2 (en) * 2003-08-14 2013-09-24 Halliburton Energy Services, Inc. On-the fly coating of acid-releasing degradable material onto a particulate
WO2005020933A2 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 University Of South Florida Nanoparticles for drug-delivery
GB0320806D0 (en) 2003-09-05 2003-10-08 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
ATE536186T1 (de) 2003-09-12 2011-12-15 Tercica Inc Verfahren zur behandlung von igf-1 (insulin-like growth factor 1)-mangel
DE602004005477T2 (de) 2003-09-12 2007-12-13 Wyeth Injizierbare feste Calciumphosphat-Stäbe zur Abgabe von osteogenen Proteinen
AU2003271174A1 (en) 2003-10-10 2005-04-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Double specific antibodies substituting for functional protein
US7309232B2 (en) * 2003-10-10 2007-12-18 Dentigenix Inc. Methods for treating dental conditions using tissue scaffolds
US20050080313A1 (en) * 2003-10-10 2005-04-14 Stewart Daren L. Applicator for radiation treatment of a cavity
US7783006B2 (en) * 2003-10-10 2010-08-24 Xoft, Inc. Radiation treatment using x-ray source
US20080075712A1 (en) 2003-10-14 2008-03-27 Kunihiro Hattori Double Specific Antibodies Substituting For Functional Proteins
EP1684791A4 (en) 2003-10-27 2009-07-01 Amgen Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATION OF IMMUNE REACTION TO AN IMMUNOGENIC THERAPEUTIC AGENT
CA2544678C (en) 2003-11-05 2013-12-31 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of cellular adhesion
CN100534527C (zh) * 2003-12-30 2009-09-02 杜雷科特公司 用于控制释放优选为GnRH的活性剂的优选含有PEG和PLG的混合物的聚合植入物
WO2005067889A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-28 Durect Corporation Polymeric implants, preferably containing a mixture of peg and plg, for controlled release of active agents, preferably a gnrh
CN1901931A (zh) * 2004-01-07 2007-01-24 特里梅里斯公司 HIV gp41 HR2－来源的合成肽,及其在抑制人类免疫缺陷性病毒传递的治疗中的用途
JP4889505B2 (ja) 2004-02-02 2012-03-07 アンブレツクス・インコーポレイテツド 被修飾されたヒト成長ホルモンポリペプチドおよびこれらの使用
US20070066525A1 (en) * 2004-02-04 2007-03-22 Lee John C Compositions and therapeutic methods using morphogenic proteins
CA2556266A1 (en) 2004-02-13 2005-08-25 Stem Cell Therapeutics Corp. Use of luteinizing hormone (lh), and chorionic gonadotropin (hcg) for proliferation of neural stem cells and neurogenesis
CA2564989C (en) 2004-03-19 2014-05-27 Amgen, Inc. Reducing the risk of human and anti-human antibodies through v gene manipulation
EP1726647B1 (en) 2004-03-19 2015-01-07 GenomIdea, Inc. Gene promoting vascular endothelial cell growth
WO2005092927A1 (en) 2004-03-23 2005-10-06 Biogen Idec Ma Inc. Receptor coupling agents and therapeutic uses thereof
GB0410627D0 (en) 2004-05-12 2004-06-16 Scancell Ltd Specific binding members
EP1598428A1 (en) 2004-05-18 2005-11-23 Georg Dewald Methods and kits to detect Hereditary angioedema type III
CN106434833A (zh) 2004-05-23 2017-02-22 杰勒德·M·豪斯 Theramutein调节剂
AU2005247440B2 (en) 2004-05-25 2011-09-29 Stryker Corporation Use of morphogenic proteins for treating cartilage defects
JP2008503217A (ja) 2004-06-18 2008-02-07 アンブレツクス・インコーポレイテツド 新規抗原結合ポリペプチド及びそれらの使用
JP4852539B2 (ja) 2004-06-22 2012-01-11 ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・イリノイ 腫瘍細胞増殖をＦＯＸＭ１ｓｉＲＮＡによって阻害する方法
KR101239542B1 (ko) 2004-06-24 2013-03-07 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 탈수초화를 수반하는 병의 치료
WO2006004774A2 (en) * 2004-06-28 2006-01-12 Stanford University Laulimalide analogues as therapeutic agents
US20060004185A1 (en) * 2004-07-01 2006-01-05 Leese Richard A Peptide antibiotics and peptide intermediates for their prepartion
ME00226B (me) 2004-07-15 2011-02-10 Medarex Llc Humana anti-ngf neutrališuća antitijela kao selektivni inhibitori ngf signalne kaskade
WO2009100255A2 (en) 2008-02-08 2009-08-13 Ambrx, Inc. Modified leptin polypeptides and their uses
WO2006017673A2 (en) 2004-08-03 2006-02-16 Biogen Idec Ma Inc. Taj in neuronal function
US7709611B2 (en) 2004-08-04 2010-05-04 Amgen Inc. Antibodies to Dkk-1
CA2575988C (en) * 2004-08-04 2014-02-18 Brookwood Pharmaceuticals, Inc. Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof
SI1786400T1 (sl) 2004-08-12 2009-08-31 Quest Pharmaceutical Services Farmacevtski sestavki za dajanje biološko aktivnih spojin z nadzorovanim sproščanjem
EP1786428B1 (en) 2004-08-17 2012-05-16 The Johns Hopkins University Pde5 inhibitor compositions and methods for treating cardiac indications
EP1802326A2 (en) * 2004-09-09 2007-07-04 Stryker Corporation Methods for treating bone tumors using bone morphogenic proteins
JP5285275B2 (ja) 2004-09-17 2013-09-11 デュレクト コーポレーション 制御されたデリバリーシステム
JP2008515813A (ja) 2004-10-06 2008-05-15 アグリ−バイオテック ピーティーワイ リミテッド 抗体産生方法
FR2876379B1 (fr) * 2004-10-08 2008-09-05 Isochem Sa Procede de polymerisation des o-carboxy anhydrides
US8034345B2 (en) 2004-10-15 2011-10-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-PCI antibody for regulating liver regeneration/repair
EP1824886B1 (en) 2004-11-17 2010-12-22 Amgen Inc. Fully human monoclonal antibodies to il-13
US7619007B2 (en) * 2004-11-23 2009-11-17 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject
GB0425854D0 (en) * 2004-11-25 2004-12-29 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
TW200635946A (en) 2004-12-20 2006-10-16 Abgenix Inc Binding proteins specific for human matriptase
KR101017301B1 (ko) 2004-12-21 2011-02-28 메드임뮨 리미티드 앤지오포이에틴-2에 대한 항체 및 그의 용도
KR20070090023A (ko) 2004-12-22 2007-09-04 암브룩스, 인코포레이티드 변형 인간 성장 호르몬
WO2006069246A2 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acids and polypeptides
US20080254086A1 (en) * 2004-12-23 2008-10-16 Brown James E Controlled Release Compositions
EP2351576A1 (en) * 2004-12-29 2011-08-03 Mannkind Corporation Methods to trigger, maintain and manipulate immune responses by targeted administration of biological response modifiers into lymphoid organs
ES2395953T3 (es) 2005-01-26 2013-02-18 Amgen Fremont Inc. Anticuerpos frente a interleucina-1 beta
KR101406456B1 (ko) * 2005-04-06 2014-06-20 아다마스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｃｎｓ 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물
EP2824183B1 (en) 2005-04-08 2020-07-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods for producing bispecific antibodies
US20090054320A1 (en) * 2005-04-20 2009-02-26 Protemix Discovery Limited Vesiculins
MX2007013213A (es) * 2005-04-25 2007-12-12 Amgen Inc Composiciones de liberacion prolongada de peptidos biodegradables que contienen porogenos.
ATE382337T1 (de) 2005-04-28 2008-01-15 Nipro Corp Bioabsorbierbare pharmazeutische zusammensetzung enthaltend einen plga-copolymer
EP1888052A2 (en) 2005-05-12 2008-02-20 Wisconsin Alumni Research Foundation Blockade of pin1 prevents cytokine production by activated immune cells
DK1881823T3 (en) * 2005-05-17 2015-03-02 Sarcode Bioscience Inc COMPOSITION AND PROCEDURES FOR TREATMENT OF EYE DISORDERS
US8431110B2 (en) 2005-05-23 2013-04-30 Hmi Medical Innovations, Llc. Compounds and method of identifying, synthesizing, optimizing and profiling protein modulators
JP5224580B2 (ja) 2005-06-10 2013-07-03 中外製薬株式会社 ｓｃ（Ｆｖ）２部位特異的変異体
AU2006256041B2 (en) 2005-06-10 2012-03-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stabilizer for protein preparation comprising meglumine and use thereof
EP1909831A4 (en) 2005-06-14 2013-02-20 Amgen Inc PREPARATIONS OF SPONTANEOUS TAMPING PROTEINS
ES2569917T3 (es) 2005-06-21 2016-05-13 Xoma (Us) Llc Anticuerpos y fragmentos de los mismos que se unen a IL-1beta
WO2007008547A2 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Biogen Idec Ma Inc. Sp35 antibodies and uses thereof
NO345593B1 (no) 2005-07-18 2021-05-03 Amgen Inc Humane anti-B7RP1 nøytraliserende antistoffer
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
CA2616537A1 (en) 2005-07-27 2007-02-01 University Of Florida Research Foundation, Inc. Small compounds that correct protein misfolding and uses thereof
CA2621699A1 (en) 2005-09-08 2007-03-15 Trustees Of Tufts College Stabilized glp-1 analogs
AU2006297041A1 (en) 2005-09-27 2007-04-05 Stem Cell Therapeutics Corp. Oligodendrocyte precursor cell proliferation regulated by prolactin
EP3586846A1 (en) 2005-09-29 2020-01-01 Ipsen Pharma Compositions and methods for stimulating gastrointestinal motility
US8852638B2 (en) 2005-09-30 2014-10-07 Durect Corporation Sustained release small molecule drug formulation
KR20140077946A (ko) 2005-10-13 2014-06-24 휴먼 게놈 사이언시즈, 인코포레이티드 자가항체 양성 질환 환자의 치료에 유용한 방법 및 조성물
AU2006300234B2 (en) 2005-10-14 2013-01-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Agents for suppressing damage to transplanted islets after islet transplantation
KR101239051B1 (ko) 2005-10-21 2013-03-04 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 심장질환 치료제
US20090246189A1 (en) 2005-11-04 2009-10-01 Biogen Idec Ma Inc. And Mclean Hospital Methods for Promoting Neurite Outgrowth and Survival of Dopaminergic Neurons
US7942867B2 (en) * 2005-11-09 2011-05-17 The Invention Science Fund I, Llc Remotely controlled substance delivery device
EP2548583A3 (en) 2005-11-10 2013-02-27 Curagen Corporation Method of treating ovarian and renal cancer using antibodies against t cell immunoglobulin domain and mucin domain 1 (tim-1) antigen
PE20070684A1 (es) 2005-11-14 2007-08-06 Amgen Inc MOLECULAS QUIMERICAS DE ANTICUERPO RANKL-PTH/PTHrP
WO2007055378A1 (ja) 2005-11-14 2007-05-18 Cell Signals Inc. 調節性ｔ細胞の機能異常に基づく疾患の治療方法及び予防方法
AR057582A1 (es) 2005-11-15 2007-12-05 Nat Hospital Organization Agentes para suprimir la induccion de linfocitos t citotoxicos
ES2547554T3 (es) 2005-11-16 2015-10-07 Ambrx, Inc. Métodos y composiciones que comprenden aminoácidos no naturales
TW200803894A (en) 2005-11-25 2008-01-16 Univ Keio Prostate cancer therapeutic agents
EP1962901A2 (en) 2005-12-01 2008-09-03 The Provost, Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Compositions and methods relating to treatment of cancer and infectious diseases
NZ598421A (en) 2005-12-02 2013-11-29 Biogen Idec Inc Treatment of Conditions Involving Demyelination
US20070213264A1 (en) 2005-12-02 2007-09-13 Mingdong Zhou Neuregulin variants and methods of screening and using thereof
US8158588B2 (en) 2005-12-05 2012-04-17 Simon Delagrave Loop-variant PDZ domains as biotherapeutics, diagnostics and research reagents
WO2007066313A2 (en) 2005-12-05 2007-06-14 The Provost, Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Compositions and methods for modulating an immune response
ATE552853T1 (de) 2005-12-13 2012-04-15 Medimmune Ltd Proteine die spezifisch insulin-ähnliche wachstumsfaktoren binden, und deren anwendungen
CA2633468C (en) 2005-12-14 2014-02-18 Licentia Ltd Novel neurotrophic factor protein and uses thereof
EP3168234A1 (en) 2005-12-15 2017-05-17 Medimmune Limited Combination of angiopoietin-2 antagonist and of vegf-a, kdr and/or fltl antagonist for treating cancer
US20070190127A1 (en) 2005-12-30 2007-08-16 Mingdong Zhou Extended release of neuregulin for improved cardiac function
US20070154546A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-05 Zhang Jack Y Sustained release pharmaceutical compositions
CA2636600A1 (en) 2006-01-17 2007-07-26 Dnavec Corporation Novel protein expression system
CN101400363B (zh) * 2006-01-18 2012-08-29 昌达生物科技公司 具有增强的稳定性的药物组合物
CN104189907A (zh) 2006-01-27 2014-12-10 学校法人庆应义塾 伴有脉络膜血管生成的疾病的治疗药
PT1981902E (pt) 2006-01-27 2015-11-02 Biogen Ma Inc Antagonistas dos recetores nogo
US7756524B1 (en) 2006-01-31 2010-07-13 Nextel Communications Inc. System and method for partially count-based allocation of vocoder resources
CU23388B6 (es) * 2006-01-31 2009-07-16 Ct Ingenieria Genetica Biotech Composición farmacéutica de microesferas para prevenir la amputación del pie diabético
US20070178138A1 (en) * 2006-02-01 2007-08-02 Allergan, Inc. Biodegradable non-opthalmic implants and related methods
WO2007092314A2 (en) 2006-02-02 2007-08-16 Verenium Corporation Esterases and related nucleic acids and methods
EP1989220B1 (en) 2006-02-02 2011-12-14 Trimeris, Inc. Hiv fusion inhibitor peptides with improved biological properties
WO2007106986A1 (en) * 2006-03-17 2007-09-27 Stem Cell Therapeutics Corp. Dosing regimes for lh or hcg and epo for treatment of neurological disorders
EP1837014A1 (en) * 2006-03-21 2007-09-26 Hexal Ag Subcutaneous implants containing a degradation-resistant polylactide polymer and a LH-RH analogue
EP2025346B1 (en) 2006-04-07 2016-08-10 Osaka University Muscle regeneration promoter
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
JP5362554B2 (ja) 2006-05-17 2013-12-11 ストライカー コーポレイション 軟骨の欠損を処置するための可溶性形態形成タンパク質の使用
US8114399B2 (en) 2006-05-17 2012-02-14 Ludwig Institute For Cancer Research Targeting VEGF-B regulation of fatty acid transporters to modulate human diseases
US7403325B2 (en) * 2006-05-19 2008-07-22 Xerox Corporation Electrophoretic display device
WO2007137245A2 (en) 2006-05-22 2007-11-29 Columbia University Systems and methods of microfluidic membraneless exchange using filtration of extraction fluid outlet streams
WO2007139589A1 (en) 2006-05-26 2007-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
US8124743B2 (en) 2006-06-01 2012-02-28 President And Fellows Of Harvard College Purification of a bivalently active antibody using a non-chromatographic method
DK2047863T3 (da) 2006-06-08 2013-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Middel til forebyggelse eller behandling af inflammatoriske sygdomme
GB0611405D0 (en) 2006-06-09 2006-07-19 Univ Belfast FKBP-L: A novel inhibitor of angiogenesis
WO2008008827A2 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Medtronic, Inc. Methods and formulations for optimal local delivery of cell therapy via minimally invasive procedures
AR061986A1 (es) 2006-07-13 2008-08-10 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agentes inductores de muerte celular
US8025881B2 (en) 2006-07-21 2011-09-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha BMP antibodies and methods of treating kidney disease using the same
CA2658786A1 (en) 2006-07-28 2008-01-31 Children's Memorial Hospital Methods of inhibiting tumor cell aggressiveness using the microenvironment of human embryonic stem cells
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
JP5256199B2 (ja) 2006-08-07 2013-08-07 テヴァ バイオファーマシューティカルズ ユーエスエー，インコーポレーティッド アルブミン−インスリン融合タンパク質
EP2069396B1 (en) 2006-09-08 2015-10-21 Ambrx, Inc. Modified human plasma polypeptide or fc scaffolds and their uses
US7833527B2 (en) 2006-10-02 2010-11-16 Amgen Inc. Methods of treating psoriasis using IL-17 Receptor A antibodies
US8338376B2 (en) 2006-10-20 2012-12-25 Biogen Idec Ma Inc. Compositions comprising variant LT-B-R-IG fusion proteins
US8067375B2 (en) 2006-10-20 2011-11-29 Biogen Idec Ma Inc. Treatment of demyelinating disorders with soluble lymphotoxin-β-receptor
AU2007325918B2 (en) 2006-11-03 2013-10-17 Durect Corporation Transdermal delivery systems comprising bupivacaine
JP2010509612A (ja) 2006-11-14 2010-03-25 ジェネンテック インコーポレイテッド ニューロン再生の活性調節因子
KR101503937B1 (ko) 2006-12-08 2015-03-18 렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 Ａｎｇｐｔｌ３ 에 대한 단일클론 항체
TWI428346B (zh) 2006-12-13 2014-03-01 Imp Innovations Ltd 新穎化合物及其等對進食行為影響
BRPI0720582B1 (pt) 2006-12-18 2021-08-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Composição de liberação prolongada, processo para a preparação da mesma, composição farmacêutica, agente profilático ou terapêutico, e, uso de uma substância fisiologicamente ativa
US7695718B2 (en) 2006-12-20 2010-04-13 Xoma Technology Ltd. Methods for the treatment of IL-1β related diseases
GEP20125693B (en) 2007-01-09 2012-11-26 Biogen Idec Inc Sp35 antibodies and usage thereof
US8128926B2 (en) 2007-01-09 2012-03-06 Biogen Idec Ma Inc. Sp35 antibodies and uses thereof
MX2009007830A (es) 2007-01-23 2009-10-07 Univ Shinshu Inhibidor de rechazo cronico.
US9107884B2 (en) 2007-02-02 2015-08-18 Biogen Ma Inc. Use of semaphorin 6A for promoting myelination and oligodendrocyte differentiation
TWI573802B (zh) 2007-03-06 2017-03-11 安美基公司 變異之活動素受體多肽及其用途
US8501678B2 (en) 2007-03-06 2013-08-06 Atara Biotherapeutics, Inc. Variant activin receptor polypeptides and uses thereof
CL2008000719A1 (es) 2007-03-12 2008-09-05 Univ Tokushima Chugai Seiyaku Agente terapeutico para cancer resistente a agentes quimioterapeuticos que comprende un anticuerpo que reconoce hla de clase i como ingrediente activo; composicion farmaceutica que comprende dicho anticuerpo; y metodo para tratar cancer resistente a
PL2068909T3 (pl) 2007-03-30 2012-09-28 Ambrx Inc Modyfikowane polipeptydy fgf-21 i ich zastosowanie
US20090068243A1 (en) * 2007-04-03 2009-03-12 Brian Bray Novel formulations for delivery of antiviral peptide therapeutics
WO2008128123A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth Formulation of active agent loaded activated plga nanoparticles for targeted cancer nano-therapeutics
US20100290982A1 (en) * 2007-04-13 2010-11-18 University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth Solid in oil/water emulsion-diffusion-evaporation formulation for preparing curcumin-loaded plga nanoparticles
EP2153736B1 (en) 2007-05-11 2017-04-19 Bizen Chemical Co., Ltd. Novel leukotriene receptor antagonist from marine sources
HUE030789T2 (hu) 2007-05-18 2017-06-28 Durect Corp Fejlesztett depó formuláció
BRPI0811319A2 (pt) 2007-05-25 2015-02-10 Tolmar Therapeutics Inc Composição fluida, método de formação de uma composição fluida, implante biodegrádavel formado in situ, método de formação de um implante biodegradável in situ, kit, implante e método de trataento
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
GB0710976D0 (en) 2007-06-07 2007-07-18 Bioalvo Am Screening method
TWI614028B (zh) 2007-06-14 2018-02-11 百健Ｍａ公司 抗體調配物
EP2190448B1 (en) 2007-06-22 2016-04-20 Children's Medical Center Corporation Methods and uses thereof of a fragment of saposin a
EP2164870B1 (en) 2007-06-27 2015-12-09 National University of Singapore Polypeptides and polynucleotides for artemin and related ligands, and methods of use thereof
WO2009014263A1 (ja) 2007-07-26 2009-01-29 Osaka University インターロイキン６受容体阻害剤を有効成分とする眼炎症疾患治療剤
DE102007036101A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue glycolidreiche Copolymere
TW200916113A (en) 2007-08-08 2009-04-16 Sod Conseils Rech Applic Method for inhibiting inflammation and pro-inflammatory cytokine/chemokine expression using a ghrelin analogue
CA2696761C (en) 2007-08-21 2017-02-14 Amgen Inc. Human c-fms antigen binding proteins
EP4248976A3 (en) 2007-08-23 2024-04-10 Amgen Inc. Antigen binding proteins to proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (pcsk9)
JOP20080381B1 (ar) 2007-08-23 2023-03-28 Amgen Inc بروتينات مرتبطة بمولدات مضادات تتفاعل مع بروبروتين كونفيرتاز سيتيليزين ككسين من النوع 9 (pcsk9)
US7982016B2 (en) 2007-09-10 2011-07-19 Amgen Inc. Antigen binding proteins capable of binding thymic stromal lymphopoietin
US20090156488A1 (en) 2007-09-12 2009-06-18 Zensun (Shanghai) Science & Technology Limited Use of neuregulin for organ preservation
TW200918553A (en) 2007-09-18 2009-05-01 Amgen Inc Human GM-CSF antigen binding proteins
EP2040075A1 (en) 2007-09-24 2009-03-25 Julius-Maximilians-Universität Würzburg Compounds and markers for surface-enhanced raman scattering
CA2700354A1 (en) * 2007-09-25 2009-04-02 Trimeris, Inc. Novel methods of synthesis for therapeutic antiviral peptides
SG187477A1 (en) 2007-09-26 2013-02-28 U3 Pharma Gmbh Heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor antigen binding proteins
JP2010540618A (ja) * 2007-10-02 2010-12-24 アリエル−ユニバーシティー リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド 幼児の成長および発達を増大するための内在性カンナビノイド
CN101815532B (zh) 2007-10-02 2012-08-15 中外制药株式会社 以白细胞介素6受体抑制剂为有效成分的移植物抗宿主病治疗剂
WO2009046299A2 (en) * 2007-10-04 2009-04-09 Boston Scientific Scimed, Inc Implantable drug depot for intrathecal drug delivery system for pain management
MX2010004281A (es) 2007-10-19 2010-09-10 Sarcode Corp Composiciones y metodos para el tratamiento de la retinopatia diabetica.
JP2011503183A (ja) * 2007-11-13 2011-01-27 サーモディクス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 薬物送達のプラットホームとしての粘稠なターポリマー
NZ583632A (en) 2007-11-16 2012-05-25 Univ Rockefeller Antibodies specific for the protofibril form of beta-amyloid protein
ES2632504T3 (es) 2007-11-20 2017-09-13 Ambrx, Inc. Polipéptidos de insulina modificados y sus usos
CA2708065C (en) 2007-12-05 2015-02-24 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Therapeutic agent for pruritus
MY177564A (en) 2007-12-05 2020-09-20 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-nr10 antibody and use thereof
JP2011506318A (ja) * 2007-12-06 2011-03-03 デュレクト コーポレーション 経口医薬製剤
US20110262425A1 (en) 2007-12-12 2011-10-27 National Cancer Center Therapeutic agent for mll leukemia and moz leukemia of which molecular target is m-csf receptor, and use thereof
CA2710252C (en) 2007-12-20 2017-03-28 Xoma Technology Ltd. Methods for the treatment of gout
US20090181068A1 (en) * 2008-01-14 2009-07-16 Dunn Richard L Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System
AU2009212396A1 (en) * 2008-02-04 2009-08-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Fluid separation devices, systems and methods
JO2913B1 (en) 2008-02-20 2015-09-15 امجين إنك, Antibodies directed towards angiopoietin-1 and angiopoietin-2 proteins and their uses
AU2009216216B2 (en) * 2008-02-22 2013-11-07 Toray Industries, Inc. Microparticles and pharmaceutical compositions thereof
WO2009139817A2 (en) 2008-04-15 2009-11-19 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
FI20080326A0 (fi) 2008-04-30 2008-04-30 Licentia Oy Neurotroofinen tekijä MANF ja sen käytöt
JOP20190083A1 (ar) 2008-06-04 2017-06-16 Amgen Inc بولي ببتيدات اندماجية طافرة لـfgf21 واستخداماتها
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US10717781B2 (en) 2008-06-05 2020-07-21 National Cancer Center Neuroinvasion inhibitor
KR101787112B1 (ko) 2008-06-09 2017-11-15 루드비히-막시밀리안스-우니버지테트 뮌헨 신경변성 질환 및/또는 단백질 응집과 연관된 질환과 관련된 단백질의 응집을 억제하기 위한 신규 약물
AU2009262199B2 (en) 2008-06-27 2012-08-09 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis
NZ590605A (en) 2008-07-09 2012-11-30 Biogen Idec Inc Compositions comprising antibodies to lingo or fragments thereof
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP5680534B2 (ja) 2008-07-23 2015-03-04 イーライ リリー アンド カンパニー 修飾されているウシｇ−ｃｓｆポリペプチドおよびそれらの使用
CN103751842A (zh) 2008-07-30 2014-04-30 米辛瑟斯有限公司 衍生自前胃胞外基质的组织支架
US8153391B2 (en) 2008-08-29 2012-04-10 Bunge Oils, Inc. Hydrolases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
US8357503B2 (en) 2008-08-29 2013-01-22 Bunge Oils, Inc. Hydrolases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
US8198062B2 (en) 2008-08-29 2012-06-12 Dsm Ip Assets B.V. Hydrolases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
KR20110051245A (ko) 2008-09-10 2011-05-17 제넨테크, 인크. 안구 혈관신생의 억제 방법
EP2344536A1 (en) 2008-09-19 2011-07-20 MedImmune, LLC Antibodies directed to dll4 and uses thereof
PE20110832A1 (es) 2008-09-26 2011-11-24 Ambrx Inc Polipeptidos de eritropoyetina felina modificados
MX348657B (es) 2008-09-26 2017-06-21 Ambrx Inc Microorganismos y vacunas dependientes de replicacion de aminoacidos no naturales.
AU2009303304A1 (en) 2008-10-10 2010-04-15 Anaphore, Inc. Polypeptides that bind TRAIL-RI and TRAIL-R2
UA105016C2 (uk) 2008-10-10 2014-04-10 Амген Інк. Fgf21 мутанти і їх застосування
MX2011004306A (es) 2008-10-22 2011-07-28 Genentech Inc Modulacion de degeneracion de axones.
EP3011953A1 (en) 2008-10-29 2016-04-27 Ablynx N.V. Stabilised formulations of single domain antigen binding molecules
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
CA2744120A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 The Provost, Fellows, Foundation Scholars, And The Other Members Of Boar D, Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth, A vaccinia virus protein a46 peptide and use thereof
CN104371024A (zh) 2008-11-26 2015-02-25 安姆根有限公司 激活素iib受体多肽的变异体及其用途
US20120087870A1 (en) 2008-12-19 2012-04-12 Hentges Francois Novel caviidae allergens and uses thereof
EP2367564A1 (en) 2008-12-22 2011-09-28 Universität Regensburg Norrin in the treatment of diseases associated with an increased tgf-beta activity
US8343912B2 (en) 2008-12-23 2013-01-01 Biosource Pharm, Inc. Antibiotic compositions for the treatment of gram negative infections
US8974808B2 (en) * 2008-12-23 2015-03-10 Surmodics, Inc. Elastic implantable composites and implants comprising same
US20120114667A1 (en) 2008-12-23 2012-05-10 Medimmune Limited TARGETED BINDING AGENTS DIRECTED TO a5BETA1 AND USES THEREOF
US9415197B2 (en) 2008-12-23 2016-08-16 Surmodics, Inc. Implantable suction cup composites and implants comprising same
US20100158978A1 (en) * 2008-12-23 2010-06-24 Peter Markland Bioactive spray coating compositions and methods of making and uses thereof
US8951546B2 (en) 2008-12-23 2015-02-10 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Flexible implantable composites and implants comprising same
JO3382B1 (ar) 2008-12-23 2019-03-13 Amgen Inc أجسام مضادة ترتبط مع مستقبل cgrp بشري
US20100168807A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Burton Kevin W Bioactive terpolymer compositions and methods of making and using same
US20110294733A1 (en) 2009-01-20 2011-12-01 Hanall Biopharma Co., Ltd. Modified human thrombopoietin polypeptide fragment and manufacturing method thereof
JP2012515791A (ja) * 2009-01-23 2012-07-12 サーモディクス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ポリマー混成物由来の放出制御システム
US20100216948A1 (en) * 2009-01-23 2010-08-26 Tipton Arthur J Polymer mixtures comprising polymers having different non-repeating units and methods for making and using same
US20110014190A1 (en) 2009-02-12 2011-01-20 Human Genome Sciences, Inc. Use of b lymphocyte stimulator protein antagonists to promote transplantation tolerance
WO2010092109A2 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Novartis Ag Nucleic acid molecule of a biosynthetic cluster encoding non ribosomal peptide synthases and uses thereof
TW201031436A (en) * 2009-02-16 2010-09-01 Univ Nat Taiwan Pharmaceutical composition for inhalation delivery and fabrication method thereof
WO2010094624A1 (en) 2009-02-18 2010-08-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Particles comprising drospirenone encapsulated in a polymer
JP2010210772A (ja) 2009-03-13 2010-09-24 Dainippon Screen Mfg Co Ltd 液晶表示装置の製造方法
KR101860572B1 (ko) 2009-05-05 2018-05-24 암젠 인크 Ｆｇｆ２１ 돌연변이체 및 이의 용도
EP2427207B1 (en) 2009-05-05 2017-08-16 Amgen, Inc Fgf21 mutants and uses thereof
EP2260857A1 (en) 2009-06-11 2010-12-15 Alfact Innovation Novel applications of HIP/PAP or derivatives thereof
WO2010144797A2 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Vaccine Technologies, Incorporated Influenza vaccines with enhanced immunogenicity and uses thereof
IN2012DN00352A (hu) 2009-06-16 2015-08-21 Bikam Pharmaceuticals Inc
CA2764835A1 (en) 2009-06-17 2010-12-23 Amgen Inc. Chimeric fgf19 polypeptides and uses thereof
WO2011010132A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Astrazeneca Ab Sustained-release composition comprising compound 600
WO2011010131A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Astrazeneca Ab Compositions comprising an oxoisoquinoline methylbenzamide and a polymer
US20120183539A1 (en) 2009-07-31 2012-07-19 Shin Maeda Cancer Metastasis Inhibitor
TW201118166A (en) 2009-09-24 2011-06-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd HLA class I-recognizing antibodies
EP2305285A1 (en) 2009-09-29 2011-04-06 Julius-Maximilians-Universität Würzburg Means and methods for treating ischemic conditions
EP2305810A1 (en) 2009-10-02 2011-04-06 Technische Universität München miRNAs in the treatment of fibrosis
EP2308478A1 (en) 2009-10-06 2011-04-13 Abbott GmbH & Co. KG Delivery system for sustained release of a calcium-channel blocking agent
TW201117824A (en) 2009-10-12 2011-06-01 Amgen Inc Use of IL-17 receptor a antigen binding proteins
EP2488186B1 (en) 2009-10-16 2017-05-24 National University of Singapore Anti-neoplastic uses of artemin antagonists
US9068019B2 (en) 2009-10-19 2015-06-30 Hanall Biopharma Co., Ltd. Modified human tumor necrosis factor receptor-1 polypeptide or fragment thereof, and method for preparing same
US8378105B2 (en) 2009-10-21 2013-02-19 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
MX2012004638A (es) 2009-10-22 2012-07-04 Genentech Inc Modulacion de degeneracion de axones.
US8729058B2 (en) 2009-10-27 2014-05-20 Michael Zasloff Methods and compositions for treating and preventing viral infections
IL297588A (en) 2009-11-02 2022-12-01 Univ Washington Therapeutic nuclease preparations and methods
CA2780761A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Puget Sound Blood Center Factor viii t cell epitope variants having reduced immunogenicity
BR122021025338B1 (pt) 2009-11-24 2023-03-14 Medimmune Limited Anticorpo isolado ou fragmento de ligação do mesmo contra b7-h1, composição farmacêutica e seus usos
US8623416B2 (en) 2009-11-25 2014-01-07 Michael Zasloff Formulations comprising aminosterols
US8491927B2 (en) 2009-12-02 2013-07-23 Nimble Epitech, Llc Pharmaceutical composition containing a hypomethylating agent and a histone deacetylase inhibitor
BR112012013487A2 (pt) 2009-12-02 2017-10-03 Adamas Pharmaceuticals Inc Composições de amantadina e métodos de uso
UA109888C2 (uk) 2009-12-07 2015-10-26 ІЗОЛЬОВАНЕ АНТИТІЛО АБО ЙОГО ФРАГМЕНТ, ЩО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З β-КЛОТО, РЕЦЕПТОРАМИ FGF І ЇХНІМИ КОМПЛЕКСАМИ
EP3925670A1 (en) 2009-12-17 2021-12-22 Children's Medical Center, Corp. Saposin-a derived peptides and uses thereof
EA201290541A1 (ru) 2009-12-21 2013-05-30 Амбркс, Инк. Модифицированные бычьи соматотропиновые полипептиды и их применение
CN102666578A (zh) 2009-12-21 2012-09-12 Ambrx公司 经过修饰的猪促生长素多肽和其用途
BR112012017535A2 (pt) 2010-01-15 2019-09-24 Of Medicine And Dentistry Of New Jersey University uso de compostos de vanádio para cicatrização de osso
WO2011089161A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Medizinische Universität Wien Pharmaceutical compositions comprising lignans and their derivatives for the medical management of angiogenesis and hypovascularity
JP6046493B2 (ja) 2010-01-27 2016-12-14 チルドレンズ メディカル センター コーポレーション プロミニン−１の血管新生促進フラグメントおよびその使用
CN102753575A (zh) 2010-01-28 2012-10-24 诺沃—诺迪斯克保健股份有限公司 因子vii融合多肽
US8778416B2 (en) 2010-02-10 2014-07-15 Nayacure Therapeutics Ltd. Pharmaceutical compositions and methods for the treatment and prevention of cancer
GB201003559D0 (en) 2010-03-03 2010-04-21 Proteo Biotech Ag Novel use of elafin
EP2550289A4 (en) 2010-03-12 2013-11-27 Childrens Medical Center NEW IMMUNOGENS AND METHODS FOR DISCOVERY AND SCREENING THEREOF
EP2554552B1 (en) 2010-03-26 2015-05-13 The University of Tokushima Novel anti-cd98 antibody and use thereof
JP2013523184A (ja) 2010-04-15 2013-06-17 アムジエン・インコーポレーテツド ヒトＦＧＦ受容体およびβ−ＫＬＯＴＨＯ結合性タンパク質
US20130116304A1 (en) 2010-04-19 2013-05-09 Ernst R. Werner Tmem195 encodes for tetrahydrobiopterin-dependent alkylglycerol monooxygenase activity
EP2560676B8 (en) 2010-04-22 2016-10-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
GB201007531D0 (en) 2010-05-05 2010-06-23 Imp Innovations Ltd Composition
WO2011138457A1 (en) 2010-05-07 2011-11-10 Technische Universität Graz Ucp1 (thermogenin) - inducing agents for use in the treatment of a disorder of the energy homeostasis
JP6033218B2 (ja) 2010-05-21 2016-11-30 ペプティメド， インコーポレイテッド がんを治療するための試薬および方法
ES2932398T3 (es) 2010-05-28 2023-01-18 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Potenciador de la respuesta de las células T antitumorales
US20130149302A1 (en) 2010-05-28 2013-06-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Therapeutic agents for pancreatic cancer
WO2011156594A2 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vaccine Technologies, Incorporated Therapeutic immunization in hiv infected subjects receiving stable antiretroviral treatment
KR20150039882A (ko) 2010-06-16 2015-04-13 앙도르쉐르슈 인코포레이티드 에스트로겐-관련 질병의 치료 또는 예방 방법
CA2802635A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Xiberscience Gmbh Peptides as active agents to stabilize biologic barriers
US8415307B1 (en) 2010-06-23 2013-04-09 Biosource Pharm, Inc. Antibiotic compositions for the treatment of gram negative infections
US9364518B2 (en) 2010-06-24 2016-06-14 Torrent Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition containing goserelin for in-situ implant
US9211175B2 (en) 2010-07-08 2015-12-15 Covidien Lp Self-detachable medical devices
FR2962646B1 (fr) 2010-07-16 2012-06-22 Sofradim Production Prothese avec element radio-opaque
AU2011277983C1 (en) 2010-07-16 2016-09-29 Ablynx Nv Modified single domain antigen binding molecules and uses thereof
UY33517A (es) 2010-07-19 2012-02-29 Astrazeneca Ab Depósito farmacéutico para 5-fluoro-2-[[(1S)-1-(5-fluoro-2-piridil)etil]amino]-6-[(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)amino]piridin-3-carbonitrilo?.
CA2808596C (en) 2010-08-17 2020-12-15 Ambrx, Inc. Modified relaxin polypeptides and their uses
US9567386B2 (en) 2010-08-17 2017-02-14 Ambrx, Inc. Therapeutic uses of modified relaxin polypeptides
WO2012030819A1 (en) 2010-08-30 2012-03-08 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Terpolymers as pressure-sensitive adhesives
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
AR083006A1 (es) 2010-09-23 2013-01-23 Lilly Co Eli Formulaciones para el factor estimulante de colonias de granulocitos (g-csf) bovino y variantes de las mismas
US8865170B2 (en) 2010-09-28 2014-10-21 Sekisui Chemical Co., Ltd. Anti-human CCR7 antibody, hybridoma, nucleic acid, vector, cell, pharmaceutical composition, and antibody-immobilized carrier
US20120082647A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Baker Darren P Interferon-beta for use as monotherapy or in combination with other cancer therapies
US9572907B2 (en) 2010-10-01 2017-02-21 Covidien Lp Implantable polymeric films
US8632839B2 (en) 2010-10-19 2014-01-21 Covidien Lp Methods of forming self-supporting films for delivery of therapeutic agents
US8920867B2 (en) 2010-10-19 2014-12-30 Covidien Lp Methods of forming self-supporting films for delivery of therapeutic agents
US9861590B2 (en) 2010-10-19 2018-01-09 Covidien Lp Self-supporting films for delivery of therapeutic agents
KR20140014077A (ko) 2010-10-25 2014-02-05 리전츠 오브 더 유니버스티 오브 미네소타 교모세포종의 치료를 위한 치료 조성물
CA2815181C (en) 2010-10-27 2020-09-15 William Gleason Richards Dkk1 antibodies and methods of use
JP6189215B2 (ja) 2010-11-01 2017-08-30 ペプチメッド， インコーポレイテッド 細胞特異的ターゲティングのためのペプチドに基づいたシステムの組成物
US9334331B2 (en) 2010-11-17 2016-05-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Bispecific antibodies
GB201019467D0 (en) 2010-11-17 2010-12-29 Biotecnol Sa Therapeutic agent
US9023791B2 (en) 2010-11-19 2015-05-05 Novartis Ag Fibroblast growth factor 21 mutations
ES2718849T3 (es) 2010-11-24 2019-07-04 Lexicon Pharmaceuticals Inc Anticuerpos contra notum pectinacetilesterasa
EP4303236A3 (en) 2010-11-30 2024-03-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cytotoxicity-inducing therapeutic agent
PL2657252T3 (pl) 2010-12-23 2017-08-31 Hanall Biopharma Co., Ltd. Modyfikowany polipeptyd ludzkiego receptora-1 czynnika martwicy nowotworu lub jego fragment i sposób ich wytwarzania
WO2012092539A2 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibodies to dll4 and uses thereof
US9144634B2 (en) 2011-01-14 2015-09-29 Covidien Lp Medical device with intrapore films
SG10201600531TA (en) 2011-01-24 2016-02-26 Univ Singapore Pathogenic mycobacteria-derived mannose-capped lipoarabinomannan antigen binding proteins
US9708366B2 (en) 2011-01-27 2017-07-18 Neuren Pharmaceuticals Ltd. Treatment of fragile X syndrome using glycyl-L-2-methylprolyl-L-glutamate
MX2013010011A (es) 2011-03-01 2014-10-24 Amgen Inc Agentes de unión biespecífica.
MX2013010185A (es) 2011-03-10 2014-02-17 Genentech Inc Tratamiento de alteraciones con funcion de barrera vascular alterada.
CN103826657A (zh) 2011-04-04 2014-05-28 衣阿华大学研究基金会 改进疫苗免疫原性的方法
CN103619881B (zh) 2011-04-07 2017-07-28 安姆根有限公司 新的egfr结合蛋白
EP2694092B1 (en) 2011-04-08 2017-01-04 Amgen Inc. Method of treating or ameliorating metabolic disorders using growth differentiation factor 15 (gdf-15)
JP5728128B2 (ja) 2011-04-25 2015-06-03 シャントン ルーイエ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド リスペリドン徐放性ミクロスフェア組成物
EP2704737B1 (en) 2011-04-29 2018-01-10 University of Washington Therapeutic nuclease compositions and methods
US20140178398A1 (en) 2011-05-03 2014-06-26 Genentech, Inc Vascular disruption agents and uses thereof
DK2705013T3 (en) 2011-05-04 2016-07-18 Balance Therapeutics Inc Pentylenetetrazolderivater
JOP20200043A1 (ar) 2011-05-10 2017-06-16 Amgen Inc طرق معالجة أو منع الاضطرابات المختصة بالكوليسترول
US20140189893A1 (en) 2011-05-10 2014-07-03 Amgen Inc. Method of identifying compounds that specifically modulate the interaction of fgfr1 and beta klotho
RU2632651C2 (ru) 2011-05-11 2017-10-06 Чилдрен'С Медикал Сентер Корпорейшн Модифицированный биотин-связывающий белок, слитые белки на его основе и их применение
US9574002B2 (en) 2011-06-06 2017-02-21 Amgen Inc. Human antigen binding proteins that bind to a complex comprising β-Klotho and an FGF receptor
WO2012174064A1 (en) 2011-06-14 2012-12-20 Bikam Pharmaceuticals, Inc. Opsin-binding ligands, compositions and methods of use
MX2013014847A (es) 2011-06-17 2015-01-12 Amgen Inc Metodo para tratar o aminorar trastornos metabolicos udando clec-2.
FR2977790B1 (fr) 2011-07-13 2013-07-19 Sofradim Production Prothese pour hernie ombilicale
WO2013016220A1 (en) 2011-07-22 2013-01-31 Amgen Inc. Il-17 receptor a is required for il-17c biology
US8579924B2 (en) 2011-07-26 2013-11-12 Covidien Lp Implantable devices including a mesh and a pivotable film
WO2013017656A1 (en) 2011-08-02 2013-02-07 Medizinische Universität Wien Antagonists of ribonucleases for treating obesity
WO2013025939A2 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
EP2744828A4 (en) 2011-08-16 2014-12-31 Univ Emory JAML-SPECIFIC BINDING AGENTS, ANTIBODIES AND USES THEREOF
CA2843369A1 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Evotec (Munchen) Gmbh Markers for susceptibility to an inhibitor of an src-family kinase
ES2664224T3 (es) 2011-08-19 2018-04-18 Children's Medical Center Corporation Proteína de unión a VEGF para el bloqueo de la angiogénesis
US9782957B2 (en) 2011-08-24 2017-10-10 Covidien Lp Medical device films
MX2014002260A (es) 2011-08-31 2014-08-18 Amgen Inc Factor de crecimiento de fibroblasto 21 para usar en el tratamiento de diabetes tipo 1.
WO2013039916A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 The United States Of America, Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Compositions for and methods of treatment and enhanced detection of non-pituitary tumors
ES2806146T3 (es) 2011-09-22 2021-02-16 Amgen Inc Proteínas de unión al antígeno CD27L
US9458214B2 (en) 2011-09-26 2016-10-04 Novartis Ag Dual function fibroblast growth factor 21 proteins
JO3476B1 (ar) 2011-09-26 2020-07-05 Novartis Ag بروتينات مندمجة لعلاج الاضطرابات الايضية
CN110680920A (zh) 2011-09-30 2020-01-14 中外制药株式会社 诱导针对靶抗原的免疫应答的抗原结合分子
DE102011114864A1 (de) 2011-10-05 2013-04-11 Acino Ag Verfahren zur Herstellung einer homogenen Pulvermischung und Verfahren zur Herstellung eines Implantats sowie Implantat
WO2013053076A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Zensun （Shanghai）Science & Technology Limited Compositions and methods for treating heart failure
US8906860B2 (en) 2011-10-14 2014-12-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Methods and compositions inhibiting tumor cell proliferation
US20130172265A1 (en) 2011-10-14 2013-07-04 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Methods and Compositions for Inhibiting Tumor Cell Proliferation
EP2768307B1 (en) 2011-10-19 2020-03-18 Bikam Pharmaceuticals, Inc. Opsin-binding ligands, compositions and methods of use
US9005308B2 (en) 2011-10-25 2015-04-14 Covidien Lp Implantable film/mesh composite for passage of tissue therebetween
US8932621B2 (en) 2011-10-25 2015-01-13 Covidien Lp Implantable film/mesh composite
US9179994B2 (en) 2011-10-25 2015-11-10 Covidien Lp Implantable film/mesh composite
PE20141937A1 (es) 2011-11-16 2014-12-18 Amgen Inc Metodos para tratar trastornos relacionados con mutante viii de eliminacion de factor de crecimiento epidermico
GR1007832B (el) 2011-11-21 2013-02-14 Ιδρυμα Ιατροβιολογικων Ερευνων Ακαδημιας Αθηνων, Αδρανοποιητες της ακτιβινης και χρηση τους για την θεραπεια ασθενειων που σχετιζονται με παρεκκλινουσα ενεργοποιηση της "αμυντικης αποκρισης του ξενιστη"
EP2944628B1 (en) 2011-11-30 2017-01-04 Bikam Pharmaceuticals, Inc. Opsin-binding ligands, compositions and methods of use
CN104185420B (zh) 2011-11-30 2017-06-09 埃默里大学 用于治疗或预防逆转录病毒和其它病毒感染的抗病毒jak抑制剂
WO2013081642A1 (en) 2011-12-01 2013-06-06 Bikam Pharmaceuticals, Inc. Opsin-binding ligands, compositions and methods of use
CN104220460A (zh) 2011-12-08 2014-12-17 安姆根有限公司 激动人lcat抗原结合蛋白和它们在疗法中的用途
WO2013083810A1 (en) 2011-12-09 2013-06-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Identification of non-responders to her2 inhibitors
WO2013096516A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 Xoma Technology Ltd. Methods for treating acne
MX358358B (es) 2011-12-19 2018-08-15 Amgen Inc Polipeptidos de receptores de activina variantes y sus usos.
AU2012358269B2 (en) 2011-12-22 2017-11-02 Children's Medical Center Corporation Saposin-A derived peptides and uses thereof
CA2863224A1 (en) 2012-01-09 2013-07-18 The Scripps Research Institute Ultralong complementarity determining regions and uses thereof
JP2015509091A (ja) 2012-01-09 2015-03-26 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート ヒト化抗体
JP2015504674A (ja) 2012-01-11 2015-02-16 アリゾナ ボード オブ リージェンツ ア ボディ コーポレート オブ ザ ステイト オブ アリゾナ アクティング フォー アンド オン ビハーフ オブ アリゾナ ステイト ユニバーシティーＡｒｉｚｏｎａ Ｂｏａｒｄ Ｏｆ Ｒｅｇｅｎｔｓ， Ａ Ｂｏｄｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｅ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｓｔａｔｅ Ｏｆ Ａｒｉｚｏｎａ Ａｃｔｉｎｇ Ｆｏｒ Ａｎｄ Ｏｎ Ｂｅｈａｌｆ Ｏｆ Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 神経疾患タンパク質の二重特異性抗体フラグメントおよび使用方法
BR112014018575A2 (pt) 2012-01-26 2017-07-04 Amgen Inc polipetídeos de fator de diferenciação de crescimento 15 (gdf-15)
EP2626066A1 (en) 2012-02-10 2013-08-14 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Combination therapy comprising selective VEGFR-2 inhibitors and MEK inhibitors
JP6216766B2 (ja) 2012-03-29 2017-10-18 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ コロラド，ア ボディー コーポレイトＴＨＥ ＲＥＧＥＮＴＳ ＯＦ ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＣＯＬＯＲＡＤＯ，ａ ｂｏｄｙ ｃｏｒｐｏｒａｔｅ クリック核酸
US10206769B2 (en) 2012-03-30 2019-02-19 Covidien Lp Implantable devices including a film providing folding characteristics
US8753643B1 (en) 2012-04-11 2014-06-17 Life-Science Innovations, Llc Spray dried compositions and methods of use
CA2870303A1 (en) 2012-04-14 2013-10-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
CA2871417C (en) 2012-04-23 2021-08-31 Genefrontier Corporation Anti-human cd69 antibody, and use thereof for medical purposes
EA039663B1 (ru) 2012-05-03 2022-02-24 Амген Инк. Применение антитела против pcsk9 для снижения сывороточного холестерина лпнп и лечения связанных с холестерином расстройств
MX2014013950A (es) 2012-05-14 2015-02-17 Biogen Idec Inc Antagonistas de proteina que interactua con el receptor nogo 2 que contiene repeticion rica en leucina y dominio de inmunoglobulina (lingo-2) para el tratamiento de afecciones que involucran neuronas motoras.
AR091069A1 (es) 2012-05-18 2014-12-30 Amgen Inc Proteinas de union a antigeno dirigidas contra el receptor st2
WO2013177187A2 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Massachusetts Institute Of Technology Synergistic tumor treatment with extended-pk il-2 and therapeutic agents
FR2992662B1 (fr) 2012-06-28 2014-08-08 Sofradim Production Tricot avec picots
FR2992547B1 (fr) 2012-06-29 2015-04-24 Sofradim Production Prothese pour hernie
AU2013285537B2 (en) 2012-07-02 2017-10-12 Medizinische Universitat Wien Complement split product C4d for the treatment of inflammatory conditions
EP2687225A1 (en) 2012-07-19 2014-01-22 Alfact Innovation HIP/PAP protein and derivatives thereof for use in treating cancer
JP6607780B2 (ja) 2012-07-25 2019-11-20 サルコード・バイオサイエンス・インコーポレイテッド Ｌｆａ−１阻害剤およびその多形
DE102013011399A1 (de) 2012-07-31 2014-02-06 Amw Gmbh Implantat mit Risperidon
EP2695950A1 (en) 2012-08-10 2014-02-12 Blackfield AG Markers for responsiveness to an inhibitor of the fibroblast growth factor receptor
WO2014031649A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Genesys Research Institute Compositions and methods for treating or preventing anthracycline induced cardiotoxicity
US9309318B2 (en) 2012-10-17 2016-04-12 Amgen, Inc. Compositions relating to anti-IL-21 receptor antibodies
NZ707336A (en) 2012-10-17 2019-01-25 Vascular Biogenics Ltd Treatment methods using adenovirus
CN108424453B (zh) 2012-11-09 2021-08-06 基因先端领域株式会社 用于治疗癌症的抗adam28抗体
UY35148A (es) 2012-11-21 2014-05-30 Amgen Inc Immunoglobulinas heterodiméricas
RU2692773C2 (ru) 2012-11-30 2019-06-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Идентификация пациентов, нуждающихся в совместной терапии с использованием ингибитора pd-l1
TW201425336A (zh) 2012-12-07 2014-07-01 Amgen Inc Ｂｃｍａ抗原結合蛋白質
EP2934588A4 (en) 2012-12-20 2016-09-28 Medimmune Llc LIQUID ANTIBODY FORMULATION HAVING ENHANCED AGGREGATION PROPERTIES
JO3519B1 (ar) 2013-01-25 2020-07-05 Amgen Inc تركيبات أجسام مضادة لأجل cdh19 و cd3
ES2728936T3 (es) 2013-01-25 2019-10-29 Amgen Inc Anticuerpos dirigidos contra CDH19 para melanoma
MX2015009901A (es) 2013-02-01 2016-04-06 Santa Maria Biotherapeutics Inc Administración de un compuesto de antiactivina a a un sujeto.
AU2014214844B2 (en) 2013-02-07 2017-12-14 Children's Medical Center Corporation Protein antigens that provide protection against pneumococcal colonization and/or disease
WO2014131024A2 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US20140308352A1 (en) 2013-03-11 2014-10-16 Zogenix Inc. Compositions and methods involving polymer, solvent, and high viscosity liquid carrier material
BR112015022023B1 (pt) 2013-03-11 2022-12-06 Durect Corporation Composição de liberação controlada injetável compreendendo transportador líquido de alta viscosidade
US9458246B2 (en) 2013-03-13 2016-10-04 Amgen Inc. Proteins specific for BAFF and B7RP1
JOP20140087B1 (ar) 2013-03-13 2021-08-17 Amgen Inc بروتينات مخصصة ل baff و b7rp1 وإستخداماتها
US9580486B2 (en) 2013-03-14 2017-02-28 Amgen Inc. Interleukin-2 muteins for the expansion of T-regulatory cells
AU2014244444A1 (en) 2013-03-14 2015-09-24 Amgen Inc. CHRDL-1 antigen binding proteins and methods of treatment
HUE045859T2 (hu) 2013-03-15 2020-01-28 Amgen Res Munich Gmbh N-terminális ABP-t tartalmazó, egyláncú kötõmolekulák
EP2970446A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Amgen Research (Munich) GmbH Antibody constructs for influenza m2 and cd3
CA2905131A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Durect Corporation Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability
EP2968320B1 (en) 2013-03-15 2020-11-11 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
AU2014236867A1 (en) 2013-03-15 2015-09-24 Amgen Inc. Methods and compositions relating to anti-CCR7 antigen binding proteins
WO2014144817A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amgen Inc. Inhibitory polypeptides specific to wnt inhibitors
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014144553A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amgen Inc. Secreted frizzle-related protein 5 (sfrp5) binding proteins and methods of treatment
AU2014228924B2 (en) 2013-03-15 2019-04-18 Amgen Inc. Human PAC1 antibodies
AU2014236728B2 (en) 2013-03-15 2018-09-13 Amgen Inc. Method of treating metabolic disorders using PLA2G12A polypeptides and PLA2G12A mutant polypeptides
JP6151848B2 (ja) * 2013-04-18 2017-06-21 シャンドン ルイ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド ゴセレリン徐放性マイクロスフェア医薬組成物
EP2999797B1 (en) 2013-05-21 2018-07-04 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Isoforms of gata6 and nkx2-1 as markers for diagnosis and therapy of cancer and as targets for anti-cancer therapy
EP3895724A1 (en) 2013-05-22 2021-10-20 Zensun (Shanghai) Science and Technology, Co., Ltd. Extended release of neuregulin for treating heart failure
WO2014193800A2 (en) 2013-05-28 2014-12-04 The Johns Hopkins University Aptamers for the treatment of sickle cell disease
CN110511279B (zh) 2013-05-30 2024-03-29 基尼克萨制药有限公司 制瘤素m受体抗原结合蛋白
EP2810648A1 (en) 2013-06-04 2014-12-10 Daniel Rauh Targeting domain-domain interaction for the identification of kinase modulators
JP6442404B2 (ja) 2013-06-11 2018-12-19 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター 再発寛解型多発性硬化症（ｒｒｍｓ）患者の治療予後予測方法、及び新規治療適応判断方法
DK3007704T3 (da) 2013-06-13 2021-03-29 Antisense Therapeutics Ltd Kombinationsterapi til akromegali
US10154971B2 (en) 2013-06-17 2018-12-18 Adamas Pharma, Llc Methods of administering amantadine
EP2835135A3 (en) 2013-06-19 2015-06-24 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Berlin Means and methods for treating pseudomonas infection
CA2916259C (en) 2013-06-28 2024-02-20 Amgen Inc. Methods for treating homozygous familial hypercholesterolemia
EP3022221B1 (en) 2013-07-18 2021-09-15 Taurus Biosciences, LLC Humanized antibodies with ultralong complementarity determining regions
WO2015017146A2 (en) 2013-07-18 2015-02-05 Fabrus, Inc. Antibodies with ultralong complementarity determining regions
PT3027642T (pt) 2013-07-31 2020-10-30 Amgen Inc Construtos do fator 15 de diferenciação de crescimento (gdf-15)
WO2015022326A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Xiber Science Gmbh Peptides as active agents for treating primary graft dysfunction
TW201605896A (zh) 2013-08-30 2016-02-16 安美基股份有限公司 Gitr抗原結合蛋白
JP6668241B2 (ja) 2013-09-05 2020-03-18 アムジエン・インコーポレーテツド 予測可能で、一貫性のある、且つ再現可能な糖型特性を示すＦｃ含有分子
CA2923835C (en) 2013-09-11 2022-11-29 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Novel anthranilic amides and the use thereof
AR097648A1 (es) 2013-09-13 2016-04-06 Amgen Inc Combinación de factores epigenéticos y compuestos biespecíficos que tienen como diana cd33 y cd3 en el tratamiento de leucemia mieloide
US10286078B2 (en) 2013-09-13 2019-05-14 The California Institute For Biomedical Research Modified therapeutic agents and compositions thereof
SG11201601193TA (en) 2013-09-16 2016-04-28 Cemm Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Mutant calreticulin for the diagnosis of myeloid malignancies
GB201316738D0 (en) 2013-09-20 2013-11-06 Rainbow Medical Engineering Ltd Implantable Medical Devices
EP3047857A4 (en) 2013-09-20 2017-08-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Treatment for hemorrhagic diseases by anti-protein-c antibody
DK3049521T3 (en) 2013-09-25 2019-04-23 Univ Cornell Compounds for inducing antitumor immunity and methods thereof
KR20160058960A (ko) 2013-10-04 2016-05-25 압토스 바이오사이언시스 인코포레이티드 암을 치료하기 위한 조성물과 방법
CA2926691A1 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of opioid induced dysfunctions
WO2015056808A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Genefrontier Corporation Human antibody against aggrecanase-type adamts species for therapeutics of aggrecanase-related diseases
EP3057994B1 (en) 2013-10-15 2020-09-23 The Scripps Research Institute Peptidic chimeric antigen receptor t cell switches and uses thereof
ES2741308T3 (es) 2013-10-15 2020-02-10 Scripps Research Inst Interruptores de células T con receptores de antígenos quiméricos y usos de los mismos
WO2015057908A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Novartis Ag Methods of treating diabetes and related disorders
US20160250285A1 (en) 2013-10-30 2016-09-01 University Of Western Australia Neuroprotective peptides
SI3063275T1 (sl) 2013-10-31 2020-02-28 Resolve Therapeutics, Llc Terapevtske fuzije nukleaza-albumin in postopki
GB201319374D0 (en) 2013-11-01 2013-12-18 Univ Nottingham Glycans as functional cancer targets abd antibodies thereto
KR20230058736A (ko) 2013-12-03 2023-05-03 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 신규한 방법
CN106456589B (zh) 2013-12-18 2020-07-07 斯克利普斯研究所 修饰的治疗剂、订合的肽脂质缀合物及其组合物
CN103965357B (zh) 2013-12-31 2016-08-17 嘉和生物药业有限公司 一种抗人rankl抗体
WO2015110930A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Pfizer Inc. Modified interleukin 21 receptor proteins
US10189908B2 (en) 2014-02-05 2019-01-29 The University Of Chicago Chimeric antigen receptors recognizing cancer-specific TN glycopeptide variants
WO2015121457A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Westphal Sören Fgf-8 for use in treating diseases or disorders of energy homeostasis
RU2019119857A (ru) 2014-02-20 2019-07-12 Аллерган, Инк. Антитела к компоненту комплемента c5
WO2015130826A1 (en) 2014-02-27 2015-09-03 Allergan, Inc. COMPLEMENT FACTOR Bb ANTIBODIES
CA2941716A1 (en) 2014-03-07 2015-09-11 The Johns Hopkins University Inhibitors of histone lysine specific demethylase (lsd1) and histone deacetylases (hdacs)
WO2015138919A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 The University Of North Carolina At Chapel Hill Small molecules for inhibiting male fertility
JP2017509677A (ja) 2014-04-04 2017-04-06 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
EP3125893B1 (en) 2014-04-04 2023-09-20 Intra-Cellular Therapies, Inc. Deuterated heterocycle fused gamma-carbolines as antagonists of 5-ht2a receptors
CA2888068A1 (en) 2014-04-15 2015-10-15 The Hospital For Sick Children Cationic antimicrobial peptides
US9956164B2 (en) 2014-04-16 2018-05-01 Veyx-Pharma Gmbh Veterinary pharmaceutical composition and use thereof
EP3143143A1 (en) 2014-05-15 2017-03-22 CeMM - Forschungszentrum für Molekulare Medizin GmbH Antagonists of slc38a9 and their use in therapy
WO2015179415A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Novartis Ag Methods of treating anorexia
US11357748B2 (en) 2014-05-30 2022-06-14 The Johns Hopkins University Methods for treating mendelian disorders of the epigenetic machinery
CN106456763B (zh) 2014-06-03 2018-03-13 埃克斯生物科技公司 用于治疗和预防金黄色葡萄球菌感染的组合物和方法
WO2015191554A1 (en) 2014-06-09 2015-12-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compounds and methods of use to treat schizophrenia
ES2851674T3 (es) 2014-06-09 2021-09-08 Ultragenyx Pharmaceutical Inc Control efectivo y eficaz de fosfato sérico para una formación ósea óptima
EA201692568A1 (ru) 2014-06-13 2017-05-31 Санта Мария Биотерапевтикс, Инк. Составы с полипептидами-рецепторами и связанные с ними способы
TW201625299A (zh) 2014-06-20 2016-07-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 用於因第ｖｉｉｉ凝血因子及／或活化的第ｖｉｉｉ凝血因子的活性降低或欠缺而發病及／或進展的疾病之預防及／或治療之醫藥組成物
WO2016007919A2 (en) 2014-07-11 2016-01-14 Regents Of The University Of Minnesota Antibody fragments for detecting cancer and methods of use
EP2977758A1 (en) 2014-07-24 2016-01-27 Université De Nice Sophia Antipolis Methods and kits for monitoring membranous nephropathy
AR101669A1 (es) 2014-07-31 2017-01-04 Amgen Res (Munich) Gmbh Constructos de anticuerpos para cdh19 y cd3
JP6749312B2 (ja) 2014-07-31 2020-09-02 アムゲン リサーチ （ミュンヘン） ゲーエムベーハーＡＭＧＥＮ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｍｕｎｉｃｈ）ＧｍｂＨ 最適化された種間特異的二重特異性単鎖抗体コンストラクト
US20170224777A1 (en) 2014-08-12 2017-08-10 Massachusetts Institute Of Technology Synergistic tumor treatment with il-2, a therapeutic antibody, and a cancer vaccine
CA3133162C (en) 2014-08-12 2024-02-13 Massachusetts Institute Of Technology Synergistic tumor treatment with il-2 and integrin-binding-fc-fusion protein
EP3183346A4 (en) 2014-08-22 2018-10-24 Auckland Uniservices Limited Channel modulators
EP3186378A1 (en) 2014-08-27 2017-07-05 Peptimed, Inc. Anti-tumor compositions and methods
WO2016040767A2 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Amgen Inc. Chrdl-1 epitopes and antibodies
SG11201702558VA (en) 2014-10-21 2017-05-30 Sciclone Pharmaceuticals Inc Treatment of cancer with immune stimulators
JP6702962B2 (ja) 2014-10-24 2020-06-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 改変ｆｇｆ−２１ポリペプチドおよびその使用
WO2016069889A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Resolve Therapeutics, Llc Therapeutic nuclease-transferrin fusions and methods
WO2016079321A1 (en) 2014-11-20 2016-05-26 Cemm Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Antagonists of setdb2 for use in the therapy of infectious diseases
EP3085709B1 (en) 2014-12-28 2019-08-21 Genor Biopharma Co., Ltd Humanized anti-human rankl antibody, pharmaceutical composition and use thereof
EP3242893A1 (en) 2015-01-08 2017-11-15 Biogen MA Inc. Lingo-1 antagonists and uses for treatment of demyelinating disorders
EP3250609A4 (en) 2015-01-26 2018-07-11 The University of Chicago Il13ra alpha 2 binding agents and use thereof in cancer treatment
CN107835820B (zh) 2015-01-26 2021-10-15 芝加哥大学 识别癌症特异性IL13Rα2的CAR T细胞
US9375478B1 (en) 2015-01-30 2016-06-28 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
CA2976593A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Seagull Therapeutics Sas Non-natural semaphorins 3 and their medical use
US10800828B2 (en) 2015-03-26 2020-10-13 The Scripps Research Institute Switchable non-scFv chimeric receptors, switches, and methods of use thereof to treat cancer
EA201792250A1 (ru) 2015-04-10 2018-05-31 Эмджен Инк. Мутеины интерлейкина-2 для роста регуляторных т-клеток
US11091546B2 (en) 2015-04-15 2021-08-17 The Scripps Research Institute Optimized PNE-based chimeric receptor T cell switches and uses thereof
PT3283524T (pt) 2015-04-17 2023-06-05 Amgen Res Munich Gmbh Construções de anticorpos biespecíficos para cdh3 e cd3
EP3294072A4 (en) * 2015-05-15 2019-03-13 The Johns Hopkins University NOVEL PRENATAL FOOD SUPPLEMENT WITH FLUORIDE
US20160361380A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Nymox Corporation Combination compositions for treating disorders requiring removal or destruction of unwanted cellular proliferations
EP3310376A4 (en) 2015-06-17 2019-01-23 The California Institute for Biomedical Research MODIFIED THERAPEUTIC AGENTS AND COMPOSITIONS THEREOF
WO2017007955A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 The Research Foundation For The State University Of New York Use of amine carboxyboranes as therapeutic delivery of carbon monoxide and as general drug delivery system in the presence of reactive oxygen species
ES2546566B2 (es) * 2015-07-23 2016-09-14 Universidade De Santiago De Compostela Sistema para la administración de sustancias biológicamente activas preparado por técnicas de espumado empleando gases comprimidos o fluidos supercríticos
TWI717375B (zh) 2015-07-31 2021-02-01 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｃｄ７０及ｃｄ３抗體構築體
TW202346349A (zh) 2015-07-31 2023-12-01 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Dll3及cd3抗體構築體
WO2017023787A1 (en) 2015-07-31 2017-02-09 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating metabolic reprogramming disorders
WO2017023791A1 (en) 2015-07-31 2017-02-09 The Johns Hopkins University Glutamine antagonists for the treatment of cognitive deficits
TWI796283B (zh) 2015-07-31 2023-03-21 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｍｓｌｎ及ｃｄ３抗體構築體
TWI744242B (zh) 2015-07-31 2021-11-01 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Egfrviii及cd3抗體構築體
US10842763B2 (en) 2015-07-31 2020-11-24 The Johns Hopkins University Methods for cancer and immunotherapy using prodrugs of glutamine analogs
EA034571B1 (ru) 2015-07-31 2020-02-21 Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити Пролекарства аналогов глутамина
TWI829617B (zh) 2015-07-31 2024-01-21 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｆｌｔ３及ｃｄ３抗體構築體
JO3620B1 (ar) 2015-08-05 2020-08-27 Amgen Res Munich Gmbh مثبطات نقطة فحص مناعية للاستخدام في علاج سرطانات محمولة عبر الدم
US20180280474A1 (en) 2015-10-01 2018-10-04 Amgen Inc. Treatment of bile acid disorders
US20180320136A1 (en) 2015-11-03 2018-11-08 GlycoMimitics, Inc. Methods and compositions for the production of monoclonal antibodies, hematopoietic stem cells, and methods of using the same
EP3370771A4 (en) 2015-11-03 2019-06-19 Ambrx, Inc. ANTI-CD3-FOLATE CONJUGATES AND USES THEREOF
JP6931329B2 (ja) 2015-11-18 2021-09-01 中外製薬株式会社 免疫抑制機能を有する細胞に対するｔ細胞リダイレクト抗原結合分子を用いた併用療法
US11649293B2 (en) 2015-11-18 2023-05-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for enhancing humoral immune response
US20170157215A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 Jomoco, Corp. Compositions and methods to mitigate or prevent an immune response to an immunogenic therapeutic molecule in non-human primates
CN108778320A (zh) 2015-12-18 2018-11-09 泰伦基国际有限公司 一种预防和治疗心血管病的新方法
PE20181327A1 (es) 2015-12-23 2018-08-20 Amgen Inc Metodo para tratar o mejorar trastornos metabolicos con proteinas de union para el receptor peptidico inhibidor gastrico (gipr) en combinacion con agonistas de glp-1
WO2017110980A1 (ja) 2015-12-25 2017-06-29 中外製薬株式会社 増強された活性を有する抗体及びその改変方法
CA3009814A1 (en) 2016-01-11 2017-07-20 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations and methods for treating ulcerative colitis
JOP20170017B1 (ar) 2016-01-25 2021-08-17 Amgen Res Munich Gmbh تركيب صيدلي يتضمن تركيبات جسم مضاد ثنائي الاختصاص
PT3407888T (pt) 2016-01-26 2021-03-19 Intra Cellular Therapies Inc Compostos de piridopirroloquinoxalina, suas composições e utilizações
KR20180101623A (ko) 2016-02-03 2018-09-12 암젠 리서치 (뮌헨) 게엠베하 Psma 및 cd3 이중특이성 t 세포 맞물림 항체 작제물
EA039859B1 (ru) 2016-02-03 2022-03-21 Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбх Биспецифические конструкты антител, связывающие egfrviii и cd3
MA43955B1 (fr) 2016-02-03 2022-02-28 Amgen Inc Anticorps anti-bcma et anti-cd3 bispécifiques de format bite
US10098909B2 (en) 2016-02-05 2018-10-16 University Of South Florida Ionic cocrystal of lithium, lispro, for the treatment of fragile X syndrome
CA3013904C (en) 2016-02-10 2023-12-12 Rutgers, The State University Of New Jersey Novel anti-lam and anti-pim6/lam monoclonal antibodies for diagnosis and treatment of mycobacterium tuberculosis infections
EP3216458A1 (en) 2016-03-07 2017-09-13 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Modified vascular endothelial growth factor a (vegf-a) and its medical use
MX2018010988A (es) 2016-03-14 2019-01-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Farmaco terapeutico que induce lesion celular para usarse en terapia de cancer.
IL297676B2 (en) 2016-03-25 2023-12-01 Intra Cellular Therapies Inc A controlled or delayed release pharmaceutical preparation containing a deuterated compound
EP3436083A4 (en) 2016-03-28 2019-11-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. NEW COMPOSITIONS AND METHODS
JP7422480B2 (ja) 2016-05-04 2024-01-26 アムジエン・インコーポレーテツド 制御性ｔ細胞の増殖のためのインターロイキン－２変異タンパク質
US10183058B2 (en) 2016-06-17 2019-01-22 Nymox Corporation Method of preventing or reducing the progression of prostate cancer
US20190241878A1 (en) 2016-07-01 2019-08-08 Resolve Therapeutics, Llc Optimized binuclease fusions and methods
US10300145B2 (en) 2016-07-15 2019-05-28 Massachusetts Institute Of Technology Synthetic nanoparticles for delivery of immunomodulatory compounds
US10172910B2 (en) 2016-07-28 2019-01-08 Nymox Corporation Method of preventing or reducing the incidence of acute urinary retention
JP2019527710A (ja) 2016-08-08 2019-10-03 アムジエン・インコーポレーテツド 抗スクレロスチン抗体を用いた結合組織付着の改善方法
WO2018044970A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 University Of Rochester Human monoclonal antibodies to human endogenous retrovirus k envelope (herv-k) and uses thereof
US10532081B2 (en) 2016-09-07 2020-01-14 Nymox Corporation Method of ameliorating or preventing the worsening or the progression of symptoms of BPH
WO2018053222A1 (en) 2016-09-16 2018-03-22 Research Traingle Institute Tetrahydroisoquinoline kappa opioid antagonists
WO2018071233A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Intra-Cellular Therapies, Inc. Amorphous solid dispersions
EP3529268A1 (en) 2016-10-19 2019-08-28 The Scripps Research Institute Chimeric antigen receptor effector cell switches with humanized targeting moieties and/or optimized chimeric antigen receptor interacting domains and uses thereof
EP3556389A4 (en) 2016-12-15 2020-07-15 Talengen International Limited METHOD FOR PREVENTING AND TREATING HEPATIC FIBROSIS
TW201822803A (zh) 2016-12-15 2018-07-01 深圳瑞健生命科學硏究院有限公司 一種抑制胰島β細胞凋亡的方法
CA3047170A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Talengen International Limited Method for preventing and treating drug-induced renal injury
CA3047181A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Talengen International Limited Method and drug for preventing and treating obesity
US20190365871A1 (en) 2016-12-15 2019-12-05 Talengen International Limited Drug for preventing and treating osteoporosis and uses thereof
CN110366425A (zh) 2016-12-15 2019-10-22 泰伦基国际有限公司 一种预防动脉粥样硬化及其并发症的方法
WO2018107707A1 (zh) 2016-12-15 2018-06-21 深圳瑞健生命科学研究院有限公司 一种改善心脏病变的方法
US10906906B2 (en) 2016-12-29 2021-02-02 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US10961245B2 (en) 2016-12-29 2021-03-30 Intra-Cellular Therapies, Inc. Substituted heterocycle fused gamma-carbolines for treatment of central nervous system disorders
AU2018206279B2 (en) 2017-01-06 2020-09-03 Abl Bio Inc. Anti-alpha-syn antibody and use thereof
US11529391B2 (en) 2017-01-09 2022-12-20 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Reversing deficient hedgehog signaling restores deficient skeletal regeneration
CA3049656A1 (en) 2017-01-10 2018-07-19 Nodus Therapeutics Combination tumor treatment with an integrin-binding-fc fusion protein and immune modulator
US10350266B2 (en) 2017-01-10 2019-07-16 Nodus Therapeutics, Inc. Method of treating cancer with a multiple integrin binding Fc fusion protein
EP3568143B1 (en) 2017-01-11 2023-12-13 Paracelsus Medizinische Privatuniversität Salzburg - Privatstiftung Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles and their medical use
JOP20190177A1 (ar) 2017-01-17 2019-07-16 Amgen Inc طريقة لعلاج أو تحسين اضطرابات أيضية باستخدام مساعدات مستقبل glp-1 مقترنة بمناهضات لمستقبل ببتيد مثبط معوي (gipr)
JOP20190189A1 (ar) 2017-02-02 2019-08-01 Amgen Res Munich Gmbh تركيبة صيدلانية ذات درجة حموضة منخفضة تتضمن بنيات جسم مضاد يستهدف الخلية t
CN110637027A (zh) 2017-02-08 2019-12-31 百时美施贵宝公司 包含药代动力学增强子的修饰的松弛素多肽及其用途
US10335453B2 (en) 2017-03-01 2019-07-02 Nymox Corporation Compositions and methods for improving sexual function
US11021529B2 (en) 2017-03-03 2021-06-01 Massachusetts Institute Of Technology Antimicrobial constructs and uses thereof
US10421968B2 (en) 2017-03-15 2019-09-24 Versitech Limited Amphiphilic dendrimers complexed with siRNA for treatment of cancer
IL304026A (en) 2017-03-24 2023-08-01 Intra Cellular Therapies Inc New preparations and methods
WO2018203545A1 (ja) 2017-05-02 2018-11-08 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター Ｉｌ－６及び好中球の関連する疾患の治療効果の予測及び判定方法
SG11201910183SA (en) 2017-05-04 2019-11-28 Helsingin Yliopisto C-terminal cdnf and manf fragments, pharmaceutical compositions comprising same and uses thereof
SG11201909547TA (en) 2017-05-05 2019-11-28 Amgen Inc Pharmaceutical composition comprising bispecific antibody constructs for improved storage and administration
EP3634403A1 (en) 2017-05-12 2020-04-15 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Phenyl-heterocycle-phenyl derivatives for use in the treatment or prevention of melanoma
JOP20190259A1 (ar) 2017-05-31 2019-10-31 Amgen Inc بروتينات ربط مولد ضد مضادة لـ jagged1
CN111344004A (zh) 2017-06-19 2020-06-26 泰伦基国际有限公司 一种调控glp-1/glp-1r 的方法和药物
WO2018236904A1 (en) 2017-06-19 2018-12-27 Surface Oncology, Inc. COMBINATION OF ANTI-CD47 ANTIBODIES AND CELL DEATH INDUCING AGENTS, AND USES THEREOF
CR20190532A (es) 2017-06-20 2020-01-10 Amgen Inc Método para tratar o mejorar trastornos metabólicos con proteínas de unión para el receptor peptídico inhibidor gástrico (gipr) en combinación con agonistas de glp-1
SG10201913144TA (en) 2017-07-11 2020-03-30 Compass Therapeutics Llc Agonist antibodies that bind human cd137 and uses thereof
CA3070089A1 (en) 2017-07-19 2019-01-24 Auckland Uniservices Limited Cytokine modulation
CN111093664B (zh) 2017-07-26 2023-06-02 细胞内治疗公司 有机化合物
IL272249B2 (en) 2017-07-26 2023-11-01 Intra Cellular Therapies Inc organic compounds
US11077199B2 (en) 2017-08-09 2021-08-03 Massachusetts Institute Of Technology Albumin binding peptide conjugates and methods thereof
WO2019036605A2 (en) 2017-08-17 2019-02-21 Massachusetts Institute Of Technology MULTIPLE SPECIFICITY BINDING AGENTS OF CXC CHEMOKINES AND USES THEREOF
MX2020002070A (es) 2017-08-22 2020-03-24 Sanabio Llc Receptores solubles de interferon y usos de los mismos.
WO2019060425A1 (en) 2017-09-19 2019-03-28 Massachusetts Institute Of Technology COMPOSITIONS FOR CHIMERIC ANTIGENIC RECEPTOR T CELL THERAPY AND USES THEREOF
KR20200059281A (ko) 2017-10-04 2020-05-28 암젠 인크 트랜스타이레틴 면역글로불린 융합
EP3698808A4 (en) 2017-10-20 2021-07-14 Hyogo College Of Medicine MEDICAL COMPOSITION CONTAINING ANTI-IL-6 RECEPTOR ANTIBODIES FOR THE PREVENTION OF POSTOPERATIVE ADHESION
EP3704132A4 (en) 2017-10-30 2021-07-28 Enterin, Inc. NEW SOLID FORMS OF SQUALAMINE AND PROCESSES FOR PRODUCING THEM
WO2019089753A2 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Compass Therapeutics Llc Cd137 antibodies and pd-1 antagonists and uses thereof
EP3713961A2 (en) 2017-11-20 2020-09-30 Compass Therapeutics LLC Cd137 antibodies and tumor antigen-targeting antibodies and uses thereof
BR112020011627A2 (pt) 2017-12-11 2020-11-17 Amgen Inc. processo de fabricação contínuo para produtos de anticorpos biespecíficos
CA3123318A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Talengen International Limited Method and drug for preventing or treating osteoarthritis
JP2021506851A (ja) 2017-12-19 2021-02-22 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 抗原−アジュバントカップリング試薬および使用の方法
JP7314146B2 (ja) 2017-12-28 2023-07-25 中外製薬株式会社 細胞傷害誘導治療剤
TW201940518A (zh) 2017-12-29 2019-10-16 美商安進公司 針對ｍｕｃ１７和ｃｄ３之雙特異性抗體構建體
TWI822728B (zh) 2018-01-31 2023-11-21 加藤元一 含有il-6抑制劑的哮喘治療劑
AU2019219608A1 (en) 2018-02-09 2020-08-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Nemolizumab in the treatment of atopic dermatitis with moderate to severe excoriation
KR20230020023A (ko) 2018-03-14 2023-02-09 서피스 온콜로지, 인크. Cd39에 결합하는 항체 및 이의 용도
CA3094204A1 (en) 2018-03-16 2019-09-19 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
CA3093740A1 (en) 2018-03-22 2019-09-26 Surface Oncology, Inc. Anti-il-27 antibodies and uses thereof
MX2020009928A (es) 2018-03-23 2021-01-08 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos organicos.
JP2021519578A (ja) 2018-03-29 2021-08-12 ヘルシンギン ユリオピストＨｅｌｓｉｎｇｉｎ Ｙｌｉｏｐｉｓｔｏ Ｃ末端ｃｄｎｆ断片、それらを含む医薬組成物、並びにそれらの使用
AU2019243595A1 (en) 2018-03-30 2020-09-17 Amgen Inc. C-terminal antibody variants
AU2019253462A1 (en) 2018-04-09 2020-11-26 Amgen Inc. Growth differentiation factor 15 fusion proteins
WO2019200357A1 (en) 2018-04-12 2019-10-17 Surface Oncology, Inc. Biomarker for cd47 targeting therapeutics and uses therefor
EP3781689A1 (en) 2018-04-19 2021-02-24 Checkmate Pharmaceuticals, Inc. Synthetic rig-i-like receptor agonists
WO2019207051A1 (en) 2018-04-25 2019-10-31 Università Degli Studi Di Torino Medical use of combinations of non-natural semaphorins 3 and antimetabolites
WO2019226658A1 (en) 2018-05-21 2019-11-28 Compass Therapeutics Llc Multispecific antigen-binding compositions and methods of use
CA3099308A1 (en) 2018-05-21 2019-11-28 Compass Therapeutics Llc Compositions and methods for enhancing the killing of target cells by nk cells
WO2019225787A1 (ko) 2018-05-24 2019-11-28 에이비엘바이오 주식회사 항-b7-h3 항체 및 그 용도
AU2019287460B2 (en) 2018-06-11 2024-02-15 Intra-Cellular Therapies, Inc. Substituted heterocycle fused gamma-carbolines synthesis
WO2020011938A1 (en) 2018-07-11 2020-01-16 Medizinische Universität Wien Glucocorticoids for the topical treatment of autoimmune gastritis
US20220275043A1 (en) 2018-07-17 2022-09-01 Massachusetts Institute Of Technology Soluble multimeric immunoglobulin-scaffold based fusion proteins and uses thereof
WO2020033926A2 (en) 2018-08-09 2020-02-13 Compass Therapeutics Llc Antibodies that bind cd277 and uses thereof
US20210388089A1 (en) 2018-08-09 2021-12-16 Compass Therapeutics Llc Antigen binding agents that bind cd277 and uses thereof
WO2020033925A2 (en) 2018-08-09 2020-02-13 Compass Therapeutics Llc Antibodies that bind cd277 and uses thereof
AU2019327456A1 (en) 2018-08-28 2021-04-15 Ambrx, Inc. anti-CD3 antibody folate bioconjugates and their uses
BR112021003838A2 (pt) 2018-08-31 2021-05-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. métodos novos
BR112021003655A2 (pt) 2018-08-31 2021-05-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. métodos novos
PL3849614T3 (pl) 2018-09-11 2024-04-22 Ambrx, Inc. Koniugaty polipeptydu interleukiny-2 i ich zastosowania
WO2020053808A1 (en) 2018-09-12 2020-03-19 Georg Dewald Method of diagnosing vasoregulatory disorders
CA3113618A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Massachusetts Institute Of Technology Collagen-localized immunomodulatory molecules and methods thereof
SG11202103275YA (en) 2018-10-11 2021-04-29 Amgen Inc Downstream processing of bispecific antibody constructs
JP2022512746A (ja) 2018-10-19 2022-02-07 アンブルックス，インコーポレイテッド インターロイキン－１０ポリペプチド複合体、その二量体、およびそれらの使用
KR20210113261A (ko) 2019-01-04 2021-09-15 리졸브 테라퓨틱스, 엘엘씨 뉴클레아제 융합 단백질을 사용한 쇼그렌병의 치료
US11680105B2 (en) 2019-01-17 2023-06-20 Regents Of The University Of Minnesota Antibody fragments for detecting cancer and methods of use
EP3914289A1 (en) 2019-01-23 2021-12-01 Massachusetts Institute of Technology Combination immunotherapy dosing regimen for immune checkpoint blockade
US11236157B2 (en) 2019-01-28 2022-02-01 Galderma Holding SA Treatment of skin lesions and pruritus in prurigo nodularis patients
GB201901305D0 (en) 2019-01-30 2019-03-20 Immunocore Ltd Specific binding molecules
WO2020168017A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods and uses of antibody-tlr agonist conjugates
JP2022525781A (ja) 2019-03-20 2022-05-19 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 免疫細胞療法における両親媒性物質の使用およびそのための組成物
WO2020202839A1 (ja) 2019-03-29 2020-10-08 中外製薬株式会社 抗ｉｌ－６受容体抗体を含有するｂｂｂ機能低下の抑制剤
AU2020259884A1 (en) 2019-04-17 2021-10-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Therapeutic agent for urological cancer which is characterized by being administered with il-6 inhibitor and ccr2 inhibitor in combination
JP7455457B2 (ja) 2019-05-10 2024-03-26 タレンゲン インターナショナル リミテッド 筋萎縮性側索硬化症を治療するための方法と薬剤
WO2020241816A1 (ja) 2019-05-31 2020-12-03 国立大学法人大阪大学 新規な消化器がん治療剤およびそのスクリーニング方法
EP4023230A4 (en) 2019-06-05 2023-11-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha ANTIBODY CLEAVAGE SITE BINDING MOLECULE
AU2020291300A1 (en) 2019-06-10 2022-01-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-T cell antigen-binding molecule to be used in combination with cytokine inhibitor
US20220259547A1 (en) 2019-06-13 2022-08-18 Amgeng Inc. Automated biomass-based perfusion control in the manufacturing of biologics
US11642409B2 (en) 2019-06-26 2023-05-09 Massachusetts Insttute of Technology Immunomodulatory fusion protein-metal hydroxide complexes and methods thereof
JP2022539821A (ja) 2019-07-07 2022-09-13 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規方法
US20220324924A1 (en) 2019-07-08 2022-10-13 Amgen Inc. Multispecific transthyretin immunoglobulin fusions
CR20220049A (es) 2019-07-10 2022-03-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Moléculas de unión a claudina-6 y usos de las mismas
US20220281966A1 (en) 2019-07-26 2022-09-08 Amgen Inc. Anti-il13 antigen binding proteins
GB201910899D0 (en) 2019-07-31 2019-09-11 Scancell Ltd Binding members
GB201910900D0 (en) 2019-07-31 2019-09-11 Scancell Ltd Modified fc-regions to enhance functional affinity of antibodies and antigen binding fragments thereof
AU2020328038A1 (en) 2019-08-13 2022-03-31 Amgen Inc. Interleukin-2 muteins for the expansion of T-regulatory cells
GB201912657D0 (en) 2019-09-03 2019-10-16 Scancell Ltd Binding members
GB201912882D0 (en) 2019-09-06 2019-10-23 Scancell Ltd Ssea-4 binding members
TW202124444A (zh) 2019-09-16 2021-07-01 美商表面腫瘤學公司 抗ｃｄ３９抗體組合物及方法
TW202128752A (zh) 2019-09-25 2021-08-01 美商表面腫瘤學公司 抗ｉｌ﹘２７抗體及其用途
TWI745114B (zh) 2019-10-11 2021-11-01 日商中外製藥股份有限公司 用於後天性血友病a之預防及/或治療之醫藥組成物、及包含該醫藥組成物之製品
CA3155202A1 (en) 2019-10-23 2021-04-29 Arthur M. Krieg Synthetic rig-i-like receptor agonists
JP2022554187A (ja) 2019-10-24 2022-12-28 ミノトール セラピューティクス インコーポレイテッド キメラサイトカイン改変抗体およびその使用方法
WO2021080682A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Massachusetts Institute Of Technology Monoclonal antibodies that bind human cd161 and uses thereof
WO2021097344A1 (en) 2019-11-13 2021-05-20 Amgen Inc. Method for reduced aggregate formation in downstream processing of bispecific antigen-binding molecules
US20230067910A1 (en) 2019-11-19 2023-03-02 Modag Gmbh Novel compounds for the diagnosis, treatment and prevention of diseases associated with the aggregation of alpha-synuclein
JP7261942B2 (ja) 2019-12-11 2023-04-20 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 有機化合物
KR20220114595A (ko) 2019-12-17 2022-08-17 암젠 인크 치료에서의 사용을 위한 이중 인터류킨-2/tnf 수용체 효현제
EP3838345A1 (en) 2019-12-20 2021-06-23 Herantis Pharma Oyj Macrocyclic peptides
EP3838912A1 (en) 2019-12-20 2021-06-23 Herantis Pharma Oyj Retro-inverso peptides
AU2021205877A1 (en) 2020-01-06 2022-06-09 Vaccinex, Inc. Anti-CCR8 antibodies and uses thereof
KR20220140711A (ko) 2020-01-13 2022-10-18 듀렉트 코퍼레이션 불순물이 감소된 지속 방출 약물 전달 시스템 및 관련 방법
KR20220127880A (ko) 2020-01-17 2022-09-20 탈렌젠 인터내셔널 리미티드 신경 손상 및 이의 관련 병증 치료 방법
US20230084586A1 (en) 2020-02-06 2023-03-16 Talengen International Limited Method and drug for preventing and treating multiple sclerosis
EP4094776A4 (en) 2020-02-11 2023-05-17 Talengen International Limited METHODS AND MEDICATIONS FOR THE TREATMENT OF VIRAL PENMONIA
WO2021173889A1 (en) 2020-02-26 2021-09-02 Ambrx, Inc. Uses of anti-cd3 antibody folate bioconjugates
CN115551534A (zh) 2020-02-26 2022-12-30 泰伦基国际有限公司 一种预防和治疗血压异常病症的方法和药物
JP2023517595A (ja) 2020-03-11 2023-04-26 アンブルックス，インコーポレイテッド インターロイキン－２ポリペプチド結合物およびその使用方法
WO2021188851A1 (en) 2020-03-19 2021-09-23 Amgen Inc. Antibodies against mucin 17 and uses thereof
US20230141921A1 (en) 2020-03-24 2023-05-11 Talengen International Limited Method and medicine for treating huntington's disease
KR20220156934A (ko) 2020-03-24 2022-11-28 탈렌젠 인터내셔널 리미티드 잘못 접힌 단백질 및 이의 응집체 분해의 촉진 방법 및 약물
JP2023518504A (ja) 2020-03-24 2023-05-01 タレンゲン インターナショナル リミテッド アルツハイマー病を治療する方法及び薬剤
KR20220158036A (ko) 2020-03-24 2022-11-29 탈렌젠 인터내셔널 리미티드 파킨슨병의 치료 방법 및 약물
JP2023106635A (ja) 2020-04-17 2023-08-02 中外製薬株式会社 二重特異性抗原結合分子ならびに、それに関連する組成物、組成物の製造のための使用、キット、および方法
WO2021221783A1 (en) 2020-05-01 2021-11-04 Massachusetts Institute Of Technology Methods for identifying chimeric antigen receptor-targeting ligands and uses thereof
US20210338833A1 (en) 2020-05-01 2021-11-04 Massachusetts Institute Of Technology Chimeric antigen receptor-targeting ligands and uses thereof
KR20230005298A (ko) 2020-05-11 2023-01-09 탈렌젠 인터내셔널 리미티드 척수성 근위축증의 치료 방법 및 약물
WO2021248081A1 (en) 2020-06-05 2021-12-09 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Acvr1 (alk2) receptor inhibition to treat neurological diseases
GB202101299D0 (en) 2020-06-09 2021-03-17 Avacta Life Sciences Ltd Diagnostic polypetides and methods
MX2022015764A (es) 2020-06-19 2023-01-19 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Molecula de union al antigeno anti-celulas t para usarse en combinacion con un inhibidor de angiogenesis.
CA3165342A1 (en) 2020-06-29 2022-01-06 James Arthur Posada Treatment of sjogren's syndrome with nuclease fusion proteins
WO2022023292A2 (en) 2020-07-31 2022-02-03 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Corona virus spike protein-targeting antibodies and use thereof
KR20230048059A (ko) 2020-07-31 2023-04-10 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 키메라 수용체를 발현하는 세포를 포함하는 의약 조성물
US20230302150A1 (en) 2020-08-20 2023-09-28 Ambrx, Inc. Antibody-tlr agonist conjugates, methods and uses thereof
BR112023002195A2 (pt) 2020-08-26 2023-03-14 Scancell Ltd Ácido nucleico que codifica um polipeptídeo, vetor, peptídeo, e composição de vacina
EP4229081A1 (en) 2020-10-15 2023-08-23 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Antibody specific for sars-cov-2 receptor binding domain and therapeutic methods
WO2022087274A1 (en) 2020-10-21 2022-04-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibodies that neutralize type-i interferon (ifn) activity
IL302599A (en) 2020-11-06 2023-07-01 Amgen Inc Bispecific molecules bind multi-target antigens of increased selectivity
CN116490200A (zh) 2020-11-17 2023-07-25 泰伦基国际有限公司 一种提高ngf水平的方法和药物
JP2023549120A (ja) 2020-11-17 2023-11-22 泰▲倫▼基国▲際▼有限公司 Ｂｄｎｆレベルを増加させる方法及び薬剤
AU2022224636A1 (en) 2021-02-19 2023-09-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Single domain antibodies that neutralize sars-cov-2
JPWO2022191306A1 (hu) 2021-03-12 2022-09-15
KR20240004342A (ko) 2021-04-03 2024-01-11 암브룩스, 인코포레이티드 항-her2 항체-약물 접합체 및 이의 용도
CA3217865A1 (en) 2021-04-28 2022-11-03 Minotaur Therapeutics, Inc. Humanized chimeric bovine antibodies and methods of use
WO2022234102A1 (en) 2021-05-06 2022-11-10 Amgen Research (Munich) Gmbh Cd20 and cd22 targeting antigen-binding molecules for use in proliferative diseases
CA3215856A1 (en) 2021-05-07 2022-11-10 Alison O'neill Anti-il-27 antibodies and uses thereof
JP2024518178A (ja) 2021-05-14 2024-04-25 クラリス・バイオセラピューティクス・インコーポレイテッド 眼疾患の治療のための増殖因子の組成物
CA3230815A1 (en) 2021-09-03 2023-03-09 University Of Bern Compositions and methods for treating long ot syndrome
WO2023053282A1 (ja) 2021-09-29 2023-04-06 中外製薬株式会社 がんの治療に用いるための細胞傷害誘導治療剤
TW202334221A (zh) 2021-11-03 2023-09-01 德商安富美德有限公司 雙特異性cd16a結合劑
WO2023079493A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Affimed Gmbh Bispecific cd16a binders
US20230364031A1 (en) 2022-04-19 2023-11-16 Garth Cooper Treatment of brain copper disorders
TW202346368A (zh) 2022-05-12 2023-12-01 德商安美基研究（慕尼黑）公司 具有增加的選擇性的多鏈多靶向性雙特異性抗原結合分子
US20230372336A1 (en) 2022-05-18 2023-11-23 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
US20240026001A1 (en) 2022-05-25 2024-01-25 Surface Oncology, Inc. Use of anti-il-27 antibodies
WO2023230116A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Surface Oncology, Inc. Use of anti-il-27 antibodies
WO2024050526A1 (en) 2022-09-02 2024-03-07 Biomarin Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for treating long qt syndrome
US20240141050A1 (en) 2022-09-02 2024-05-02 Galderma Holding S.A. Treatments for prurigo nodularis
WO2024059675A2 (en) 2022-09-14 2024-03-21 Amgen Inc. Bispecific molecule stabilizing composition
WO2024076995A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Insigna Inc. Compositions for non-surgical prevention of boar taint and aggressive behavior
CN115804830A (zh) * 2022-12-16 2023-03-17 浙江圣兆药物科技股份有限公司 一种缩短迟滞期的戈舍瑞林缓释植入剂

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3887699A (en) * 1969-03-24 1975-06-03 Seymour Yolles Biodegradable polymeric article for dispensing drugs
US3773919A (en) * 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US3839297A (en) * 1971-11-22 1974-10-01 Ethicon Inc Use of stannous octoate catalyst in the manufacture of l(-)lactide-glycolide copolymer sutures
JPS5324423B2 (hu) * 1972-04-29 1978-07-20
JPS5017525A (hu) * 1973-06-14 1975-02-24
JPS5035158A (hu) * 1973-07-24 1975-04-03
JPS5749532B2 (hu) * 1974-03-19 1982-10-22
JPS5314072B2 (hu) * 1973-09-29 1978-05-15
JPS5726506B2 (hu) * 1974-03-08 1982-06-04
US3976071A (en) * 1974-01-07 1976-08-24 Dynatech Corporation Methods of improving control of release rates and products useful in same
NZ181036A (en) * 1975-06-12 1978-12-18 A Schally Luteinising hormone releasing hormone analogues and intermediates therefor
US4011312A (en) * 1975-06-25 1977-03-08 American Home Products Corporation Prolonged release drug form for the treatment of bovine mastitis
US4010196A (en) * 1975-06-25 1977-03-01 American Home Products Corporation Linear polyester salts
CA1123984A (en) * 1977-11-16 1982-05-18 Yuzi Okuzumi Block copolymers of lactide and glycolide and surgical prosthesis therefrom
US4234571A (en) * 1979-06-11 1980-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone
US4273920A (en) * 1979-09-12 1981-06-16 Eli Lilly And Company Polymerization process and product
US4331652A (en) * 1979-09-12 1982-05-25 Eli Lilly And Company Controlled release parasitic formulations and method
US4333919A (en) * 1979-09-12 1982-06-08 Eli Lilly And Company Growth promotant controlled release formulations and method of treatment
NZ194900A (en) * 1979-09-12 1983-04-12 Lilly Co Eli Controlled release growth promoting formulations
US4293539A (en) * 1979-09-12 1981-10-06 Eli Lilly And Company Controlled release formulations and method of treatment
PH19942A (en) * 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
JPS57150609A (en) 1982-09-17
IE52535B1 (en) 1987-12-09
US4767628B1 (hu) 1990-07-17
EP0058481A1 (en) 1982-08-25
JPH031330B2 (hu) 1991-01-10
AU560829B2 (en) 1987-04-16
ZA82565B (en) 1982-10-27
MY101545A (en) 1991-12-17
AU2840789A (en) 1989-05-04
ATE22535T1 (de) 1986-10-15
JPH0774143B2 (ja) 1995-08-09
IE820165L (en) 1982-08-16
JPH05221871A (ja) 1993-08-31
CA1169090A (en) 1984-06-12
JPS6264824A (ja) 1987-03-23
GR76791B (hu) 1984-09-04
AU582920B2 (en) 1989-04-13
US4767628A (en) 1988-08-30
HK107890A (en) 1990-12-28
PT74434A (en) 1982-03-01
AU602623B2 (en) 1990-10-18
DK59182A (da) 1982-08-17
DK164845B (da) 1992-08-31
NO162103C (no) 1992-03-04
JPH0686390B2 (ja) 1994-11-02
FI80594B (fi) 1990-03-30
JPH05271051A (ja) 1993-10-19
DE3273501D1 (en) 1986-11-06
ES8307845A1 (es) 1983-08-01
NO820433L (no) 1982-08-17
EP0058481B1 (en) 1986-10-01
YU31582A (en) 1985-04-30
EP0058481B2 (en) 2003-05-21
AU6498886A (en) 1987-02-19
NZ199732A (en) 1985-08-30
YU44066B (en) 1990-02-28
NO162103B (no) 1989-07-31
AU7998682A (en) 1982-08-26
FI820467L (fi) 1982-08-17
PT74434B (en) 1983-07-14
HU199695B (en) 1990-03-28
US5004602A (en) 1991-04-02
ES509647A0 (es) 1983-08-01
JPH0157098B2 (hu) 1989-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU186904B (en) Process for producing retarde pharmaceutical compositions
US5366734A (en) Continuous release pharmaceutical compositions
US4130639A (en) Absorbable pharmaceutical compositions based on isomorphic copolyoxalates
FI80284C (fi) Farmaceutiskt eller veterinaert godtagbar amfipatisk blocksampolymer och dess framstaellning.
DE69434743T2 (de) Polymermatrize und ihre verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen
GB2165454A (en) Pharmaceutical depot forms containing bromocriptine
US4186189A (en) Absorbable pharmaceutical compositions based on poly(alkylene oxalates)
US5187150A (en) Polyester-based composition for the controlled release of polypeptide medicinal substances
DE69935614T2 (de) Lactongruppen tragende absorbierbare polymere
EP0245840A2 (de) Biologisch abbaubare Polymere für Depotzubereitungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe
JP2013536177A (ja) ２−ヒドロキシアルキル酸から調製されたポリマーを含む組成物
NL8802490A (nl) Preparaat op basis van polyesters voor de gereguleerde afgifte van geneesmiddelen.
Hutchinson et al. Biodegradable polymers for sustained release of polypeptides
DK174120B1 (da) Poly(lactid-co-glycol)polymer omfattende mindst 25 mol% mælkesyreenheder og op til 75 mol% glycosyreenheder samt fremgangsmåde til fremstilling heraf
KR930002707B1 (ko) 폴리올 에스테르의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
HRH9 Withdrawal of annulment decision
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: ZENECA LTD. OF IMPERIAL CHEMICAL HOUSE, GB

HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: ASTRAZENECA AB, SE