JP5362554B2 - 軟骨の欠損を処置するための可溶性形態形成タンパク質の使用 - Google Patents
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Description
本発明は、整形外科的組織の修復に関する。より詳細には、本発明は、軟骨の修復または再生方法に関する。
軟骨の修復および再生は、現代の整形外科における大きい支障の1つである。変形性関節症、椎間板変性、および半月板破裂などの軟骨の損傷および変性疾患は、米国における成人人口中の能力障害の主な原因であるため、この重要性は非常に大きい。
(項目1)
患者の体内の軟骨の欠損を修復する方法であって、上記軟骨内、または上記軟骨を囲む領域内に、治療有効量の単離可溶性形態形成タンパク質複合体を含む組成物を投与するステップを含み、上記組成物は、
(a)形態形成タンパク質と、
(b)形態形成タンパク質から単離された形態形成タンパク質のプロ領域、あるいは上記プロ領域の保存的置換改変体またはフラグメントであって、上記プロ領域または改変体またはフラグメントが、上記形態形成タンパク質に非共有結合され、上記複合体が、水性溶媒中で、上記形態形成タンパク質単独より水溶性であるものと
を含む、方法。
(項目2)
上記軟骨が、関節および非関節軟骨から選択される、項目1に記載の方法。
(項目3)
上記非関節軟骨が、半月板および椎間板から成る群から選択される、項目2に記載の方法。
(項目4)
上記軟骨を囲む領域が滑液である、項目1に記載の方法。
(項目5)
上記形態形成タンパク質が二量体である、項目1〜4の何れか1項に記載の方法。
(項目6)
上記形態形成タンパク質が、OP−1、OP−2、OP−3、BMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−8、BMP−9、BMP−10、BMP−11、BMP−12、BMP−13、BMP−15、BMP−16、BMP−17、BMP−18、DPP、Vgl、Vgr−1、60Aタンパク質、GDF−1、GDF−2、GDF−3、GDF−5、GDF−6、GDF−7、GDF−8、GDF−9、GDF−10、GDF−11、GDF−12、CDMP−1、CDMP−2、CDMP−3、NODAL、UNIVIN、SCREW、ADMP、NEURAL、およびこれらの保存的置換改変体およびフラグメントから成る群から選択される、項目1〜5の何れか1項に記載の方法。
(項目7)
上記形態形成タンパク質が、OP−1、BMP−5、BMP−6、GDF−5、GDF−6、GDF−7、CDMP−1、CDMP−2、CDMP−3、BMP−12、およびBMP−13から成る群から選択される、項目6に記載の方法。
(項目8)
上記形態形成タンパク質がOP−1である、項目7に記載の方法。
(項目9)
上記形態形成タンパク質が、ヒトOP−1の上記保存7システイン領域を含む上記C末端102〜106のアミノ酸に対して少なくとも70%の相同性を有するアミノ酸配列を含み、上記形態形成タンパク質が、上記軟骨の欠損の修復を誘発することが可能な、項目1〜5の何れか1項に記載の方法。
(項目10)
上記形態形成タンパク質のプロ領域が、OP−1、OP−2、OP−3、BMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−8、BMP−9、BMP−10、BMP−11、BMP−12、BMP−13、BMP−15、BMP−16、BMP−17、BMP−18、DPP、Vgl、Vgr、60Aタンパク質、GDF−1、GDF−2、GDF−3、GDF−5、GDF−6、GDF−7、GDF−8、GDF−9、GDF−10、GDF−11、GDF−12、CDMP−1、CDMP−2、CDMP−3、NODAL、UNIVIN、SCREW、ADMP、NEURAL、並びにこれらの保存的置換改変体およびフラグメントから成る群から選択されるプロ領域のアミノ酸配列を含む、項目1〜9の何れか1項に記載の方法。
(項目11)
上記形態形成タンパク質のプロ領域が、OP−1、BMP−5、BMP−6、GDF−5、GDF−6、GDF−7、CDMP−1、CDMP−2、CDMP−3、BMP−12、およびBMP−13、並びにこれらの保存的置換改変体およびフラグメントから成る群から選択されるプロ領域のアミノ酸配列を含む、項目10に記載の方法。
(項目12)
上記形態形成タンパク質のプロ領域が、OP−1またはその保存的置換改変体およびフラグメントのプロ領域のアミノ酸配列を含む、項目11に記載の方法。
(項目13)
患者の体内に軟骨を再生または生成する方法であって、上記軟骨内、または上記軟骨を囲む領域内に、治療有効量の単離可溶性形態形成タンパク質複合体を含む組成物を投与するステップを含み、上記組成物は、
(a)形態形成タンパク質と、
(b)形態形成タンパク質から単離された形態形成タンパク質のプロ領域、あるいは上記プロ領域の保存的置換改変体、またはフラグメントであって、上記プロ領域または改変体またはフラグメントが、上記形態形成タンパク質に非共有結合され、上記複合体が、水性溶媒中で、上記形態形成タンパク質単独より水溶性であるものと
を含む、方法。
(項目14)
上記軟骨が関節および非関節軟骨から選択される、項目13に記載の方法。
(項目15)
上記非関節軟骨が、半月板および椎間板から成る群から選択される、項目14に記載の方法。
(項目16)
上記軟骨を囲む上記領域が滑液である、項目13に記載の方法。
(項目17)
上記形態形成タンパク質が二量体である、項目13〜16の何れか1項に記載の方法。
(項目18)
上記形態形成タンパク質が、OP−1、OP−2、OP−3、BMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−8、BMP−9、BMP−10、BMP−11、BMP−12、BMP−13、BMP−15、BMP−16、BMP−17、BMP−18、DPP、Vgl、Vgr−1、60Aタンパク質、GDF−1、GDF−2、GDF−3、GDF−5、GDF−6、GDF−7、GDF−8、GDF−9、GDF−10、GDF−11、GDF−12、CDMP−1、CDMP−2、CDMP−3、NODAL、UNIVIN、SCREW、ADMP、NEURAL、並びにこれらの保存的置換改変体およびフラグメントから成る群から選択される、項目13〜17の何れか1項に記載の方法。
(項目19)
上記形態形成タンパク質が、OP−1、BMP−5、BMP−6、GDF−5、GDF−6、GDF−7、CDMP−1、CDMP−2、CDMP−3、BMP−12、およびBMP−13から成る群から選択される、項目18に記載の方法。
(項目20)
上記形態形成タンパク質がOP−1である、項目19に記載の方法。
(項目21)
上記形態形成タンパク質が、ヒトOP−1の上記保存7システイン領域を含む上記C末端102〜106のアミノ酸に対して少なくとも70%の相同性を有するアミノ酸配列を含み、上記形態形成タンパク質が、上記軟骨の欠損の修復を誘発することが可能である、項目13〜17の何れか1項に記載の方法。
(項目22)
上記形態形成タンパク質のプロ領域が、OP−1、OP−2、OP−3、BMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−8、BMP−9、BMP−10、BMP−11、BMP−12、BMP−13、BMP−15、BMP−16、BMP−17、BMP−18、DPP、Vgl、Vgr、60Aタンパク質、GDF−1、GDF−2、GDF−3、GDF−5、GDF−6、GDF−7、GDF−8、GDF−9、GDF−10、GDF−11、GDF−12、CDMP−1 、 CDMP−2、CDMP−3、NODAL、UNIVIN、SCREW、ADMP、NEURAL、並びにこれらの保存的置換改変体およびフラグメントから成る群から選択されるプロ領域のアミノ酸配列を含む、項目13〜21の何れか1項に記載の方法。
(項目23)
上記形態形成タンパク質のプロ領域が、OP−1、BMP−5、BMP−6、GDF−5、GDF−6、GDF−7、CDMP−1、CDMP−2、CDMP−3、BMP−12、およびBMP−13、並びにこれらの保存的置換改変体およびフラグメントから成る群から選択されるプロ領域のアミノ酸配列を含む、項目22に記載の方法。
(項目24)
上記形態形成タンパク質のプロ領域が、OP−1またはその保存的置換改変体およびフラグメントのプロ領域のアミノ酸配列を含む、項目23に記載の方法。
(項目25)
患者の体内における軟骨の成長を促進するか、軟骨の形成を加速する方法であって、上記軟骨内、または上記軟骨を囲む領域内に、治療有効量の単離可溶性形態形成タンパク質複合体を含む組成物を投与するステップを含み、上記組成物は、
(a)形態形成タンパク質と、
(b)形態形成タンパク質から単離された形態形成タンパク質のプロ領域、あるいは上記プロ領域の保存的置換改変体、またはフラグメントであって、上記プロ領域または改変体またはフラグメントが、上記形態形成タンパク質に非共有結合され、上記複合体が、水性溶媒中で、上記形態形成タンパク質単独より水溶性であるものと
を含む、方法。
(項目26)
上記軟骨が関節および非関節軟骨から選択される、項目25に記載の方法。
(項目27)
上記非関節軟骨が、半月板および椎間板から成る群から選択される、項目26に記載の方法。
(項目28)
上記軟骨を囲む上記領域が滑液である、項目25に記載の方法。
(項目29)
上記形態形成タンパク質が二量体である、項目25〜28の何れか1項に記載の方法。
(項目30)
上記形態形成タンパク質が、OP−1、OP−2、OP−3、BMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−8、BMP−9、BMP−10、BMP−11、BMP−12、BMP−13、BMP−15、BMP−16、BMP−17、BMP−18、DPP、Vgl、Vgr−1、60Aタンパク質、GDF−1、GDF−2、GDF−3、GDF−5、GDF−6、GDF−7、GDF−8、GDF−9、GDF−10、GDF−11、GDF−12、CDMP−1、CDMP−2、CDMP−3、NODAL、UNIVIN、SCREW、ADMP、NEURAL、並びにこれらの保存的置換改変体およびフラグメントから成る群から選択される、項目25〜29の何れか1項に記載の方法。
(項目31)
上記形態形成タンパク質が、OP−1、BMP−5、BMP−6、GDF−5、GDF
−6、GDF−7、CDMP−1、CDMP−2、CDMP−3、BMP−12、およびBMP−13から成る群から選択される、項目30に記載の方法。
(項目32)
上記形態形成タンパク質がOP−1である、項目31に記載の方法。
(項目33)
上記形態形成タンパク質が、ヒトOP−1の上記保存7システイン領域を含む上記C末端102〜106のアミノ酸に対して少なくとも70%の相同性を有するアミノ酸配列を含み、上記形態形成タンパク質が、上記軟骨の欠損の修復を誘発することが可能である、項目25〜29の何れか1項に記載の方法。
(項目34)
上記形態形成タンパク質のプロ領域が、OP−1、OP−2、OP−3、BMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−8、BMP−9、BMP−10、BMP−11、BMP−12、BMP−13、BMP−15、BMP−16、BMP−17、BMP−18、DPP、Vgl、Vgr、60Aタンパク質、GDF−1、GDF−2、GDF−3、GDF−5、GDF−6、GDF−7、GDF−8、GDF−9、GDF−10、GDF−11、GDF−12、CDMP−1 、 CDMP−2、CDMP−3、NODAL、UNIVIN、SCREW、ADMP、NEURAL、並びにこれらの保存的置換改変体およびフラグメントから成る群から選択されるプロ領域のアミノ酸配列を含む、項目25〜33の何れか1項に記載の方法。
(項目35)
上記形態形成タンパク質のプロ領域が、OP−1、BMP−5、BMP−6、GDF−5、GDF−6、GDF−7、CDMP−1、CDMP−2、CDMP−3、BMP−12、およびBMP−13、並びにこれらの保存的置換改変体およびフラグメントから成る群から選択されるプロ領域のアミノ酸配列を含む、項目34に記載の方法。
(項目36)
上記形態形成タンパク質のプロ領域が、OP−1またはその保存的置換改変体およびフラグメントのプロ領域のアミノ酸配列を含む、項目35に記載の方法。
(項目37)
患者の軟骨の変性を防止するか、軟骨の損傷、あるいは変性疾病または疾患を処置する方法であって、上記軟骨内、または上記軟骨を囲む領域内に、治療有効量の単離可溶性形態形成タンパク質複合体を含む組成物を投与するステップを含み、上記組成物は、
(a)形態形成タンパク質と、
(b)形態形成タンパク質から単離された形態形成タンパク質のプロ領域、あるいは上記プロ領域の保存的置換改変体、またはフラグメントであって、上記プロ領域または改変体またはフラグメントが、上記形態形成タンパク質に非共有結合され、上記複合体が、水性溶媒中で、上記形態形成タンパク質単独より水溶性であるものと
を含む、方法。
(項目38)
上記軟骨が関節および非関節軟骨から選択される、項目37に記載の方法。
(項目39)
上記非関節軟骨が、半月板および椎間板から成る群から選択される、項目38に記載の方法。
(項目40)
上記軟骨を囲む上記領域が滑液である、項目37に記載の方法。
(項目41)
上記形態形成タンパク質が二量体である、項目37〜40の何れか1項に記載の方法。
(項目42)
上記形態形成タンパク質が、OP−1、OP−2、OP−3、BMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−8、BMP−9、BMP−10、BMP−11、BMP−12、BMP−13、BMP−15、BMP−16、BMP−17、BMP−18、DPP、Vgl、Vgr−1、60Aタンパク質、GDF−1、GDF−2、GDF−3、GDF−5、GDF−6、GDF−7、GDF−8、GDF−9、GDF−10、GDF−11、GDF−12、CDMP−1 、 CDMP−2、CDMP−3、NODAL 、 UNIVIN、SCREW 、 ADMP、NEURAL、並びにこれらの保存的置換改変体およびフラグメントから成る群から選択される、項目37〜41の何れか1項に記載の方法。
(項目43)
上記形態形成タンパク質が、OP−1、BMP−5、BMP−6、GDF−5、GDF−6、GDF−7、CDMP−1、CDMP−2、CDMP−3、BMP−12、およびBMP−13から成る群から選択される、項目42に記載の方法。
(項目44)
上記形態形成タンパク質がOP−1である、項目43に記載の方法。
(項目45)
上記形態形成タンパク質が、ヒトOP−1の上記保存7システイン領域を含む上記C末端102〜106のアミノ酸に対して少なくとも70%の相同性を有するアミノ酸配列を含み、上記形態形成タンパク質が、上記軟骨の欠損の修復を誘発することが可能である、項目37〜41の何れか1項に記載の方法。
(項目46)
上記形態形成タンパク質のプロ領域が、OP−1、OP−2、OP−3、BMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−8、BMP−9、BMP−10、BMP−11、BMP−12、BMP−13、BMP−15、BMP−16、BMP−17、BMP−18、DPP、Vgl、Vgr、60Aタンパク質、GDF−1、GDF−2、GDF−3、GDF−5、GDF−6、GDF−7、GDF−8、GDF−9、GDF−10、GDF−11、GDF−12、CDMP−1、CDMP−2、CDMP−3、NODAL、UNIVIN、SCREW、ADMP、NEURAL、並びにこれらの保存的置換改変体およびフラグメントから成る群から選択されるプロ領域のアミノ酸配列を含む、項目37〜45の何れか1項に記載の方法。
(項目47)
上記形態形成タンパク質のプロ領域が、OP−1、BMP−5、BMP−6、GDF−5、GDF−6、GDF−7、CDMP−1、CDMP−2、CDMP−3、BMP−12、およびBMP−13、並びにこれらの保存的置換改変体およびフラグメントから成る群から選択されるプロ領域のアミノ酸配列を含む、項目46に記載の方法。
(項目48)
上記形態形成タンパク質のプロ領域が、OP−1またはその保存的置換改変体およびフラグメントのプロ領域のアミノ酸配列を含む、項目47に記載の方法。
(項目49)
患者の体内の軟骨組織の損傷、あるいは変性疾病または疾患を処置する方法であって、治療有効量の単離可溶性形態形成タンパク質複合体を含む組成物を上記患者に投与するステップを含み、上記組成物は、
(a)形態形成タンパク質と、
(b)形態形成タンパク質から単離された形態形成タンパク質のプロ領域、あるいは上記プロ領域の保存的置換改変体またはフラグメントであって、上記プロ領域あるいは改変体またはフラグメントが、上記形態形成タンパク質に非共有結合され、上記複合体が、水性溶媒中で、上記形態形成タンパク質単独より水溶性であるものと
を含む、方法。
(項目50)
上記軟骨組織の損傷が、単数の半月板破裂、複数の半月板破裂、軟骨の空隙および欠損、骨軟骨の空隙および欠損、並びにACL損傷から成る群から選択される、項目49に記載の方法。
(項目51)
上記軟骨の変性疾病または疾患が、変形性関節症および椎間板変性から成る群から選択される、項目49に記載の方法。
(項目52)
上記形態形成タンパク質が二量体である、項目49〜51の何れか1項に記載の方法。
(項目53)
上記形態形成タンパク質が、OP−1、OP−2、OP−3、BMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−8、BMP−9、BMP−10、BMP−11、BMP−12、BMP−13、BMP−15、BMP−16、BMP−17、BMP−18、DPP、Vgl、Vgr−1、60Aタンパク質、GDF−1、GDF−2、GDF−3、GDF−5、GDF−6、GDF−7、GDF−8、GDF−9、GDF−10、GDF−11、GDF−12、CDMP−1、CDMP−2、CDMP−3、NODAL、UNIVIN、SCREW、ADMP、NEURAL、並びにこれらの保存的置換改変体およびフラグメントから成る群から選択される、項目49〜52の何れか1項に記載の方法。
(項目54)
上記形態形成タンパク質が、OP−1、BMP−5、BMP−6、GDF−5、GDF−6、GDF−7、CDMP−1、CDMP−2、CDMP−3、BMP−12、およびBMP−13から成る群から選択される、項目53に記載の方法。
(項目55)
上記形態形成タンパク質がOP−1である、項目16に記載の方法。
(項目56)
上記形態形成タンパク質が、ヒトOP−1の上記保存7システイン領域を含む上記C末端102〜106のアミノ酸に対して少なくとも70%の相同性を有するアミノ酸配列を含み、上記形態形成タンパク質が、上記軟骨の欠損の修復を誘発することが可能である、項目49〜52の何れか1項に記載の方法。
(項目57)
上記形態形成タンパク質のプロ領域が、OP−1、OP−2、OP−3、BMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−8、BMP−9、BMP−10、BMP−11、BMP−12、BMP−13、BMP−15、BMP−16、BMP−17、BMP−18、DPP、Vgl、Vgr、60Aタンパク質、GDF−1、GDF−2、GDF−3、GDF−5、GDF−6、GDF−7、GDF−8、GDF−9、GDF−10、GDF−11、GDF−12、CDMP−1、CDMP−2、CDMP−3、NODAL、UNIVIN、SCREW、ADMP、NEURAL、並びにこれらの保存的置換改変体およびフラグメントから成る群から選択されるプロ領域のアミノ酸配列を含む、項目49〜56の何れか1項に記載の方法。
(項目58)
上記形態形成タンパク質のプロ領域が、OP−1、BMP−5、BMP−6、GDF−5、GDF−6、GDF−7、CDMP−1、CDMP−2、CDMP−3、BMP−12、およびBMP−13、並びにこれらの保存的置換改変体およびフラグメントから成る群から選択されるプロ領域のアミノ酸配列を含む、項目57に記載の方法。
(項目59)
上記形態形成タンパク質のプロ領域が、OP−1またはその保存的置換改変体およびフラグメントのプロ領域のアミノ酸配列を含む、項目58に記載の方法。
(項目60)
上記組成物が、上記骨関節炎の欠損部位、または上記骨関節炎の欠損部位を囲む領域内に投与される、項目51に記載の方法。
(項目61)
上記組成物が、上記椎間板変性の欠損部位、または上記椎間板変性の欠損部位を囲む領域に投与される、項目51に記載の方法。
(発明の要旨)
本発明は、可溶性形態形成タンパク質複合体を使用して、軟骨組織を修復および再生する方法を提供する。実施態様によっては、本発明は、患者の軟骨の欠損を修復する方法であって、軟骨内、軟骨を囲む領域内に、(a)形態形成タンパク質、および(b)形態形成タンパク質から単離された形態形成タンパク質のプロ領域、あるいはこのプロ領域の保存的置換改変体またはフラグメントを含む治療有効量の単離可溶性形態形成タンパク質複合体を含む組成物であって、このプロ領域または改変体またはフラグメントが、形態形成タンパク質に非共有結合され、この複合体が、水性溶媒中で、形態形成タンパク質単独より水溶性である組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
本明細書で説明する発明を完全に理解することができるように、以下の詳細な説明を記載する。
(h)フェニルアラニン、チロシン。「同類改変体」または「同類変形」という用語は、親の配列に特有の抗体が、結果として得られる置換ポリペプチド配列にも特有である、つまり「交差反応」するかまたは「免疫反応」する場合、特定の親アミノ酸配列内のアミノ酸残基の代わりに、置換アミノ酸残基を使用することも含む。
本発明の形態発生組成物は、軟骨の修復(たとえば、関節、半月板、または椎間板における)に使用し得る。本明細書に開示する可溶性形態形成タンパク質複合体を含む形態発生組成物は、医師が、局所的な、刺激を受けた組織の再生または修復によって改善または矯正可能な様々な組織傷害、組織変性または疾病の症状、および疾患を処置することを可能にする。
有用な可溶性モルフォゲンタンパク質複合体−−タンパク質の考察
本発明に有用な形態形成タンパク質は、最初に配列の相同性に基づいて単離されたBMP(BMP−1〜BMP−18)である。BMP−1以外のすべては、依然、形態形成タンパク質のBMP族の要素として分類される(Ozkaynak等、EMBO J.,9,pp.2085−93(1990年))。その他の有用な形態形成タンパク質は、アミノ酸配列関連のタンパク質、たとえばDPP(Drosophila由来)、Vgl(Xenopus由来)、Vgr−1(マウス由来、Oppermann等に付与された米国特許第5,011,691号参照)、GDF−1(マウス由来、Lee(1991年)PNAS 88:4250−4254)、60Aタンパク質(Drosophila由来、配列番号24、Wharton等(1991年)PNAS 88:9214−9218参照)、およびOP−3である。(たとえば、Massague,Annu.Rev.Cell Biol.,6,pp.597−641(1990年)参照、引用することにより本明細書に援用する)。
配列番号40
配列番号40
可溶性形態形成タンパク質複合体は、真核生物宿主細胞、好ましくは哺乳類細胞から、米国特許第6,395,883号に記載されているような標準の組換え型発現技術を使用して、生成することができ、この特許は、引用することにより、本明細書に援用する。現在好ましい例示的なプロトコルは、特定のベクター構造体およびチャイニーズハムスターの卵巣(CHO)由来の細胞株を使用して以下に記載する。当業者は、その他の発現系は、その他のベクターおよびその他の細胞系を含めて有用であり、本発明は、以下に詳細に記載する方法によってのみ生成される可溶性形態形成タンパク質複合体に限定することを意図するものではないことを理解するであろう。本明細書に記載する結果に類似する結果は、COSおよびBSC細胞に関して開発された組換え型発現系を使用して観察された。
形態形成タンパク質は、哺乳類細胞から、可溶性複合体として発現される。しかし、一般に、複合体は、一般に、精製溶液、たとえば浄化剤、アルコール、有機溶剤、カオトロピック剤、および溶液のpHを低下させるために添加される化合物に添加されることが多い変性剤に暴露することによって精製時に分離される。非変性状態で、可溶性タンパク質を馴化培地(または任意に、血清、脳脊髄液、または腹水などの体液)から精製するために現在好ましいプロトコルについて、以下に記載する。この方法は、迅速で再現可能であり、実質的に純粋な形式で単離可溶性形態形成タンパク質複合体を生じる。
可溶性複合体を媒体または体液から精製する代わりに、可溶性複合体は、精製プロ領域および成熟二量体種から調製し得る。複合体の形成を満足に行うには、明らかに、ジスルフィド結合に影響しないように、これらの分子の折り畳み構造を緩和させるのに十分な変性状態で、構成要素を関連付ける必要がある。好ましくは、この変性状態は、裂開されたプロ領域が、緩和折り畳み状態で成熟二量体種に結合する機会を有するように、細胞内小胞の環境を十分に模倣する。溶液中の変性剤の濃度は、次に、プロ領域と二量体との関連を維持しつつ、二量体およびプロ領域の適切な再折り畳みを可能にするように、制御された、好ましくは段階的な方法で減少させる。有用な変性剤としては、pH4〜10、好ましくはpH6〜8の緩衝溶液中に、4〜6M尿素またはグアニジンヒドロクロリド(GuHCl)を含む。可溶性複合体は、次に、制御された透析または希釈によって、0.1〜2M未満の尿素またはGuHCl、好ましくは1〜2Mの尿素またはGuHClの最終変性剤濃度を有する溶液中に形成され、次に、好ましくは、生理学的緩衝液中に希釈することが可能である。タンパク質の精製/復元手順、および考察は先行技術に記載されており、適切な復元プロトコルを容易に開発するための詳細は、当業者が判断することができる。この主題に関して有用な1つのテキストは、Guide to Protein Purification、M. Deutscher等、サンディエゴ、Academic Press、1990年、特にV項である。複合体の形成は、1つまたは複数のシャペロンタンパク質を追加することによって支援し得る。
生理学的緩衝液、たとえばトリス緩衝食塩水(TBS)、およびリン酸塩緩衝食塩水(PBS)中における高度に精製された可溶性形態形成タンパク質複合体の安定性は、任意のある数の手段で強化することができる。現在好ましい手段は、プロ配列の少なくとも最初の18アミノ酸(たとえば、OP−1の配列番号2の残基30〜47)を含むプロ領域、および好ましくは全長プロ領域によるものである。残基30〜47は、他の形態形成タンパク質のN末端部分に対する配列相同性を示し、すべての形態形成タンパク質の複合体安定性を強化する際に特に有用であると考えられる。可溶性形態形成タンパク質複合体の安定性を強化するその他の有用な手段には、3種類の添加剤がある。これらの添加剤としては、塩基性アミノ酸(たとえば、L−アルギニン、リジン、およびベタイン);非イオン浄化剤(たとえば、Tween80またはNonidet P−120);および担体タンパク質(たとえば、血清アルブミンおよびカゼイン)がある。これらの添加剤は、1〜100raM、好ましくは10〜70mM、50mMの塩基性アミノ酸;0.01〜1.0%、好ましくは0.05〜0.2%、0.1%(v/v)の非イオン浄化剤;および0.01〜1.0%、好ましくは0.05〜0.2%、0.1%(w/v)担体タンパク質がある。
プロ領域と成熟との関連は、異なる活性検定によって実証されるように、インビボでのタンパク質の形態形成活動を妨げない。特に、標準のラットオステオペニアモデルで提供される可溶性OP−1複合体は、成熟形態形成タンパク質を使用して得られる結果と同様、骨の成長およびオステオカルシンの生成(以下の表2参照)に著しい増加を誘発する。
可溶性形態形成タンパク質複合体を含む医薬組成物は、様々な形態でよい。これらは、たとえば、固体、半固体、および液体投薬形態、たとえば粉末、錠剤、丸薬、座薬、液体溶液、懸濁液、ゲル、パテ、ペースト、乳濁液、および不溶性溶液が挙げられる。好ましい形式は、意図された投与方法および治療用途によって決まり、当業者が選択することができる。投与方法としては、経口、非経口、筋肉内、腹腔内、関節内、皮下、静脈、病巣内、外科的移植、または局所性投与が挙げられる。組成物は、各々の投与経路に適する投与形式で処方し得る。実施態様によっては、本発明の医薬組成物は、組織の再生または修復を必要とする部位に(つまり、軟骨内に直接)投与される。他の実施態様では、本発明の医薬組成物は、組織の再生または修復を必要とする部位の付近に投与される。たとえば、実施態様によっては、本発明の医薬組成物は、修復(つまり、接合)を必要としている軟骨を囲む領域(たとえば、滑液)に投与し得る。他の実施態様では、本発明の医薬組成物は、軟骨組織内(たとえば、半月板または椎間板)内に直接投与し得る。
目的のために飼育された12匹の成犬に外科処置を施した。両方の後肢は、殺菌状態で準備して覆った。約4cm長の内側傍膝蓋骨の切開(parapatellar incision)を作成する。膝蓋骨を側方に引っ込めて、大腿顆を露出させる。右の内側顆では、軟骨層を通って延在し、軟骨下骨を深さ6mmまで貫通する5.0mm径の欠損は、特別に設計または変更された5.0mmのドリルビットを使って、大腿顆の耐荷重領域に形成する。動物は、各々6匹の動物の2つの群に分割する。第1群では、食塩水を大量に灌注して、破片および流出した髄質細胞を除去した後、欠損を囲む滑液に、適切な持続放出可溶性OP−1複合体を適用する。6匹の動物の第1群では、右の欠損は、持続放出可溶性OP−1複合体を受領する。すべての動物の左肢は、コントロールビード(0%OP−1)を受領するコントロールとして機能する。
目的のために飼育された18匹の成体のヒツジに、外科的処置を施した。特に設計された器具を使って、10mmの軟骨の欠損は、18匹のヒツジの左後肢膝において、体重を支持する顆表面に石灰化層まで2mm深さまで形成する(血液の露出は、失敗とされる)。すべての動物の右膝は、コントロールとして使用するために処置しない。
変形性関節症のモデルとしてヒツジを使用するが、それは、これらの動物は、1回の損傷の衝撃を受けた後に、進行性の変形性関節症を発症するためである。この研究では、14日間にわたって順応させた12匹の成体のメスの異種交配ヒツジを使用する。すべてのヒツジは、全身麻酔を施され、無菌技術を用いて、3cmの関節切開術を使用して、両方の大腿頚骨関節に接近することを可能にする。ばね荷重の機械的デバイスは、中央大腿顆の体重支持領域に相互衝突損傷(30Mpa、6mm径×2)を形成するために使用する(図4参照)。これらの切開部分を一般的な方法で閉じた後、ヒツジには、媒体中の可溶性OP−1複合体、または媒体のみを各々の膝に関節内注射を施す。2つの実験群(N=6)を使用する。A群は、外科手術の時点(0日)および手術後1週間(7日)に、0.3mlの可溶性OP−1複合体を膝関節内に受領する。0日の注射は、外科的な切開部分を閉鎖した直後に投与した。B群は、0日、7日、14日、21日、28日、および35日に、片方の膝に可溶性OP−1複合体を受領する。滑液は、可溶性OP−1複合体および媒体を注射する前に吸引し、炎症の指標として、白血球数および総タンパク量を測定することを可能にする。
この研究は、研究を開始する前に14日間順応させて、健康状態評価に合格したN=12の生体メスの1.5〜2.5歳の異種交配ヒツジを使用する。全身麻酔を行って、無菌技術を使用して、すべてのヒツジは、3cmの最小限に侵襲的な関節切開術によって、両方(左右)の内側大腿顆に標準の30MPa衝突損傷を受ける。手術の3週間後、ヒツジは、ジアゼパム(10mg/kg)およびケタミン(3〜5mg/kg)で沈静状態にして、表3に従って滑膜細胞穿刺、および内側大腿頚骨関節内への被験物質、偽薬、または生理食塩水の注入のために膝を無菌状態で準備することを可能にする。
ハートリーテンジクマウス(自発的)、およびウサギACL−切除(誘発)変形性関節症モデルを使用する。年齢3か月、6ヶ月または9ヶ月の14匹のテンジクマウスの左膝に、50μgの可溶性OP−1複合体を含むリン酸塩緩衝食塩水(PBS)溶液を12週間にわたって3週間ごとに注入する。左膝は、未処理コントロールとして使用される。
再吸収不能なより糸で縫合された孔(6mm径)および長手方向の破裂(2cm長)は、ヒツジの両膝の各々の内側半月板に形成する。2つの処置群がある:可溶性OP−1複合体、および外科手術で形成された欠損以外に未処置のコントロール群。処置群では、可溶性OP−1複合体は、切開部位を閉鎖する直前に、関節空間内に注入され、次に、外科手術の7日後に関節空間7内に注入される。
制御された外側環状欠損をヒツジの体内に実験的に導入すると、ヒトにおける椎間板変性の発症を病理学的および生化学的に厳密に再現する一連の事象が開始する。組成物の変化としては、損傷部位の細胞によって合成されるコラーゲンの量、および型の変化がある(Kaapa等、1994a,b,1995,Kaapa E.等(1995年)椎間板変性の動物モデルにおけるコラーゲン合成、およびI型、III型、IV型、およびVI型コラーゲン、Spine 20,59−67;Kaapa E等、(1994年)損傷したブタの椎間板におけるコラーゲン、J.Orthop. Res.12.93−102;およびKaapa E等、(1994年)実験的に損傷したブタの椎間板におけるプロテオグリカンの化学作用、J.Spin.Dis.7,296−306)損傷した椎間板における大きい高浮遊密度アグリカン型プロテオグリカンの損失、および小さいDS置換プロテオグリカンデコリンおよびビグリカンのレベルの上昇(Melrose J.等、(1992年)線維輪に対する外科的損傷により椎間板内に誘発されるマトリクスの変化の長期にわたる研究、J Orthop Res 10:665−676;Melrose J.等、(1997年)実験的な椎間板変性のヒツジの環状病巣モデルにおけるアグリカンの異化の局所的変化、J Spinal Disord 10:55−67;およびMelrose J.等、(1997年)実験的な椎間板変性のヒツジの環状病巣モデルにおけるビグリカンおよびデコリンの合成の増加、Eur Spine J 6:376−84)。椎間板変性の結果として、軟骨終板(CEP)に対する血管供給の変化(Moore RJ等、(1992)、ヒツジにおける外側の環状破裂後の運動終板の血管の変化、Spine 17:874−878)、および実験的な環状欠損に隣接する椎間板の改造(Moore RJ,等(1996)、ヒツジにおける外側の環状損傷後の椎骨の改造、Spine 21 :936−940.)、「修復された」損傷の影響を受けた椎間板の生体力学的変化(Latham JM等、(1994)、環状破裂およびその後椎間板変性の機械的結果、J CHn Biomech 9:211−9)、および脊髄面関節における骨関節炎の変化(Moore RJ等(1999)、ヒツジの椎間板における環状縁の損傷から生じる面関節の変形性関節症、Spine,24:519−525)にも注目した。
ヒツジは、外科手術前の24時間にわたって絶食させて、1gのチオペントンを静脈注射して全身麻酔を行った。水平の単純なX線フィルムは、通常の腰椎の解剖学的構造を検証するために撮影する。一般的な全身麻酔は、気管支内挿管後、2.5%のハロタンによって維持し、パルス濃度計および呼気終末CO2測定によって監視する。肋骨から腸骨稜までの左脇腹は、無菌外科手術のために準備する。ヒツジは、1200mgのペニシリンの筋肉注射を受ける。皮膚の切開は、脊椎の横突起の直前の左側に行い、腰椎は、前面筋肉分割技術を使用して、ブラント切開によって露出させる。血管および神経解剖学を遵守し、出血は、必要に応じて直接圧力または電気灼熱器により制御する。
椎間板組織は、図5に示すように、帯状に切開して環状四分円および髄核状にする。
線維輪および髄核のサンプルは、氷の上で細かくさいころ状に切り、既知の湿重量の各々の組織帯の代表的な部分を、一定の重量まで凍結乾燥させる。組織の開始と終了重量との差は、それぞれの水分を示す。乾燥組織の3つの部分(1〜2mg)は、110℃の6M HCL中で16時間にわたって加水分解し、中和された消化物のアリコートは、組織のコラーゲン分の指標としてヒドロキシプロリンの測定を行う(Melrose J等、(1992年)線維輪に対する外科的損傷により椎間板内に誘発されるマトリクスの変化の長期にわたる研究、J Orthop Res 10:665−676;Melrose J等、(1994a)、正常な成体ヒツジの椎間板、マトリクスにおけるプロテオグリカンの異質性、14:61−75;Melrose J等、(1994b)脊髄レベルによるヒツジ椎間板の組成物、およびその成分のプロテオグリカンの変化、Vet Comp Orthop Traum 7:70−76;Melrose J等、(1991年)ヒトの椎間板におけるプロテオグリカン異質性に対する脊柱側湾症および加齢の影響J Orthop Res 9:68−77;およびMelrose J等、(1996年)キモパパインによる化学的髄核融解術後の椎間板の再構成は、用量によって決まる:ビーグル犬における実験調査 Spine 21:9−17)。乾燥組織(約2mg)の3つの部分も、パパインにより消化され、溶解した組織のアリコートは、異染性染料1,9−ジメチルメチレンブルーを組織プロテオグリカンの指標として使用して、硫酸化グリコサミノグリカンを測定する(上記のMelrose等、1991年、1992年、1994年、1996))。
組織化学的分析に指定される背骨運動部分は、骨鋸を使用して、頭蓋および尾側椎体を軟骨性運動終板付近で切断して単離される。隣接する椎体部分を含む全体の椎間板標本は、全体的に、10%中性緩衝ホルマリンまたはHistochoice(登録商標)中で、56時間にわたって定着させ、5%NBF中の10%ギ酸を数回変えて、一定に攪拌しながら2週間にわたって、Faxitron HP43855AX線キャビネット(米国、マクミンビルのHewlett Packard)を使用して、完全な脱灰が確認されるまで脱灰する。
非破壊的な生体力学的運動範囲(ROM)分析は、各々の機能的脊柱単位(FSU)に関して、様々な運動平面内で(屈曲−伸張、側方屈曲、圧縮、および捻転)行われる。各々のFSUは、2つの隣接する脊椎、介在する椎間板、および関連する靭帯を含む。
この調査は、ヤギモデルにおける微小破壊手順によって誘発される修復組織の量および組成物に対する可溶性OP−1複合体の影響を評価する。全部で24匹の成体のオスヤギ(年齢1.5〜3歳)体重約25kgを使用する。外科手術前に、膝関節を検査して、変性関節疾病またはその他の注目すべき整形外科的問題を持つ動物を排除する。1つの8mm(1辺)角の軟骨の欠損(最高到達点−石灰化軟骨層まで軟骨を除去する)は、すべての動物の右膝(後膝関節)の滑車溝内に形成する。12匹のヤギの場合、軟骨欠損は、処置部位として役立つであろう(IA群およびIIB群(以下の表6参照))。次に、12匹の動物の右膝関節に微小破壊の処置を施す(IIAおよびIIB群)。約1mm径のピックを使用して、16個の微小破壊孔を形成する。
Claims (12)
- 患者の軟骨の欠損を修復するための組成物であって、
(a)2つのポリペプチドサブユニットを含む二量体形態形成タンパク質であって、前記形態形成タンパク質の1つのポリペプチドサブユニットはOP−1である、二量体形態形成タンパク質と、
(b)形態形成タンパク質から単離された少なくとも1つの形態形成タンパク質のプロ領域、あるいは前記プロ領域の保存的置換改変体またはフラグメントと
を含む治療有効量の単離可溶性形態形成タンパク質複合体を含み、前記少なくとも1つの形態形成タンパク質プロ領域が、OP−1プロ領域であり、前記プロ領域または改変体またはフラグメントが、前記形態形成タンパク質に非共有結合され、前記複合体が、水性溶媒中で、前記形態形成タンパク質単独より水溶性であり、前記組成物は、前記軟骨を囲む滑液内に投与されることを特徴とする、組成物。 - 前記軟骨が、関節軟骨および非関節軟骨から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記非関節軟骨が、半月板である、請求項2に記載の組成物。
- 前記形態形成タンパク質が同質二量体である、請求項1〜3の何れか1項に記載の組成物。
- 前記形態形成タンパク質が異質二量体である、請求項1〜3の何れか1項に記載の組成物。
- 2つの形態形成タンパク質のプロ領域を含む、請求項1〜5の何れか1項に記載の組成物。
- 患者の軟骨の変性を防止するか、軟骨の損傷、あるいは変性疾病または疾患を処置するための組成物であって、
(a)2つのポリペプチドサブユニットを含む二量体形態形成タンパク質であって、前記形態形成タンパク質の1つのポリペプチドサブユニットはOP−1である、二量体形態形成タンパク質と、
(b)形態形成タンパク質から単離された少なくとも1つの形態形成タンパク質のプロ領域、あるいは前記プロ領域の保存的置換改変体、またはフラグメントと
を含む治療有効量の単離可溶性形態形成タンパク質複合体を含み、前記少なくとも1つの形態形成タンパク質プロ領域が、OP−1プロ領域であり、前記プロ領域または改変体またはフラグメントが、前記形態形成タンパク質に非共有結合され、前記複合体が、水性溶媒中で、前記形態形成タンパク質単独より水溶性であり、前記組成物は、前記軟骨を囲む滑液内に投与されることを特徴とする、組成物。 - 前記軟骨が関節軟骨および非関節軟骨から選択される、請求項7に記載の組成物。
- 前記非関節軟骨が、半月板である、請求項8に記載の組成物。
- 前記形態形成タンパク質が同質二量体である、請求項7〜9の何れか1項に記載の組成物。
- 前記形態形成タンパク質が異質二量体である、請求項7〜9の何れか1項に記載の組成物。
- 2つの形態形成タンパク質のプロ領域を含む、請求項7〜11の何れか1項に記載の組成物。
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