JP5346657B2 - 組織形態形成および活性を評価するための方法 - Google Patents
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Description
本明細書中に開示される発明は、組織特異的形態形成を誘導するための材料および方法、ならびに形態形成化合物の活性を評価するための方法に関する。
真の組織モルフォゲンとして機能し得るタンパク質のクラスが、現在同定されてきている。すなわちこれらのタンパク質は、それら自身で、前駆体細胞の機能的置換組織への移動、増殖および分化を誘導し得る。このクラスのタンパク質を本明細書では、「骨形成タンパク質」または「形態形成タンパク質」または「モルフォゲン」と呼び、異所的な軟骨内性骨形態形成(endochondral bone morphogenesis)を誘導する能力により同定された骨形態形成タンパク質(BMP)のファミリーのメンバーを含む。形態形成タンパク質は一般に、増殖因子であるTGF-βスーパーファミリーのサブグループとして当該分野では分類される(Hogen(1996)Genes&Development 10:1580-1594)。モルフォゲンファミリーのタンパク質のメンバーは以下のものが挙げられる:哺乳動物の骨形成タンパク質-1((OP-1)、BMP-7およびショウジョウバエホモログの60Aとしても公知である)、骨形成タンパク質-2(OP-2、BMP-8としても公知である)、骨形成タンパク質-3(OP-3)、BMP-2(BMP-2AまたはCBMP-2A、およびショウジョウバエホモログのDPPとしても公知である)、BMP-3、BMP-4(BMP-2BまたはCBMP-2Bとしても公知である)、BMP-5、BMP-6およびそのマウスホモログであるVgr-1、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、GDF3(Vgr2としてもまた公知である)、GDF8、GDF9、GDF10、GDF11、GDF12、BMP-13、BMP-14、BMP-15、GDF-5(CDMP-1またはMP52としてもまた公知である),GDF-6(CDMP-2としてもまた公知である)GDF-7(CDMP-3としてもまた公知である)、アフリカツメガエルホモログであるVglおよびNODAL、UNIVIN、SCREW、ADMPおよびNEURAL。
項目1.候補形態形成タンパク質またはそのアナログの形態形成活性を評価するための方法であって、該方法は、以下の工程:
(a)哺乳動物において局所的な許容性の欠損部位を作製する工程、
(b)該候補形態形成タンパク質またはアナログを該哺乳動物に全身的に投与する工程、および
(c)候補タンパク質またはアナログの、該欠損部位で新たな組織形成を誘導する能力を測定する工程、
を包含する、方法。
項目2.前記候補形態形成タンパク質またはアナログが、前記欠損部位に対して遠位の部位に投与される、項目1に記載の方法。
項目3.哺乳動物に投与するための候補形態形成タンパク質またはそのアナログの最適投薬量を評価するための方法であって、該方法は、以下の工程:
(a)哺乳動物において局所的な許容性の欠損部位を作製する工程、および
(b)該候補形態形成タンパク質またはアナログを、該哺乳動物に全身的に投与する工程、および
(c)候補タンパク質またはアナログの、該欠損部位での新たな組織形成を誘導する能力を測定する工程、
を包含する、方法。
項目4.前記タンパク質またはアナログが、前記部位に対して遠位の部位に投与される、項目3に記載の方法。
項目5.前記欠損部位が、骨格組織、肺組織、心臓組織、肝臓組織、神経組織、膵臓組織、子宮組織、または甲状腺組織において起こる、項目1または3に記載の方法。
項目6、前記欠損部位が、腎臓組織において起こる、項目1または3に記載の方法。
項目7.前記欠損部位が、歯組織または歯周組織において起こる、項目1または3に記載の方法。
項目8.前記哺乳動物が老齢である、項目1または3に記載の方法。
項目9.前記哺乳動物が、カルス形成を誘導する低減された能力を有する、項目1または3に記載の方法。
項目10.前記哺乳動物が、骨格端への血流障害を罹患している、項目1または3に記載の方法。
項目11.前記哺乳動物が、内因性の形態形成シグナルを誘導する低減された能力を有する、項目1または3に記載の方法。
項目12.形態形成タンパク質またはアナログが、非経口的に投与される、項目1または3に記載の方法。
項目13.形態形成タンパク質またはアナログが、静脈内に投与される、項目12に記載の方法。
項目14.前記形態形成タンパク質が、経口的に投与される、項目1または3に記載の方法。
項目15.前記形態形成タンパク質またはアナログが、間葉前駆細胞が前記欠損部位に接触可能な時点で前記哺乳動物に投与される、項目1に記載の方法。
項目16.前記形態形成タンパク質またはアナログが、前記欠損の作製の少なくとも6時間後に投与される、項目1、3、または4に記載の方法。
項目17.前記形態形成タンパク質またはアナログが、前記欠損が作製された少なくとも24時間後に投与される、項目1または4に記載の方法。
項目18.前記形態形成タンパク質またはアナログが、前記欠損の作製の少なくとも72時間後に投与される、項目1または4に記載の方法。
項目19.前記形態形成タンパク質またはアナログが、前記哺乳動物に、前記欠損部位で線維症の開始後に投与される、項目1、3、または4に記載の方法。
項目20.前記形態形成タンパク質またはアナログが、水溶液中において投与される、項目1、3、または4に記載の方法。
項目21.前記哺乳動物が、ステロイド剤使用者である、項目8に記載の方法。
項目22.前記哺乳動物が、老齢であるか、肥満であるか、高血圧であるか、または骨減少もしくは糖尿病を罹患している、項目8に記載の方法。
項目23.前記形態形成タンパク質が、OP1;OP2、OP3、BMP2;BMP3;BMP4;BMP5;BMP6;BMP9;BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-15、BMP-3b、DPP;Vg1;Vgr-1;60Aタンパク質;GDF-1;GDF-3、GDF-5、GDF-6、GDF-7、GDF-8、GDF-9、GDF-10、GDF-11;およびこれらの形態形成的に活性なアミノ酸配列改変体からなる群から選択される、項目1または3に記載の方法。
項目24.前記形態形成タンパク質が、OP1;OP2、BMP2;BMP4;BMP5;BMP6;およびこれらの形態形成的に活性なアミノ酸配列改変体からなる群から選択される、項目1または3に記載の方法。
項目25.前記形態形成タンパク質が、モルフォゲンであり、該モルフォゲンが、ヒトOP1の保存された7システインドメインを含むC末端の102〜106個のアミノ酸内で、少なくとも70%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、項目1または3に記載の方法。
項目26.前記形態形成タンパク質が、OP1である、項目1または3に記載の方法。
項目27.前記形態形成タンパク質が、生理食塩水溶液中に可溶化された成熟OP1である、項目1または3に記載の方法。
項目28.前記形態形成タンパク質が、OPX(配列番号3);一般配列6(配列番号4)、一般配列7(配列番号5);一般配列8(配列番号6);または一般配列9(配列番号7)によって規定されるアミノ酸配列を含む、項目1または3に記載の方法。
項目29.哺乳動物において非骨格性の欠損部位で新たな組織形成を誘導するための方法であって、該方法は、該哺乳動物に全身的に形態形成タンパク質を投与する工程を包含する、方法。
項目30.前記形態形成タンパク質が、前記部位に対して遠位の部位に投与される、項目29に記載の方法。
項目31.哺乳動物において形態形成欠損部位でカルスの形成の質または量を増強するための方法であって、該方法は、該部位に対して遠位の部位で、形態形成タンパク質を該哺乳動物に全身的に投与する工程を包含する、方法。
項目32.哺乳動物において局所的欠損部位で組織修復の割合を増強するための方法であって、該方法は、形態形成タンパク質を該部位に対して遠位の部位で該哺乳動物に全身的に投与する工程を包含する、方法。
項目33.前記欠損が、肺組織、心臓組織、肝臓組織、神経組織、膵臓組織、子宮組織、または甲状腺組織において起こる、項目29、31、または32に記載の方法。
項目34.前記欠損部位が、腎臓組織において起こる、項目29、31、または32に記載の方法。
項目35.前記欠損部位が、歯組織または歯周組織において起こる、項目29、31、または32に記載の方法。
項目36.前記哺乳動物が、ヒトである、項目29、31、または32に記載の方法。
項目37.前記ヒトが、カルス形成を誘導する低減された能力を有する、項目36に記載の方法。
項目38.前記ヒトが、骨格端への血流障害を罹患している、項目36に記載の方法。
項目39.前記個体が、内因性の形態形成シグナルを誘導する減少された能力を有する、項目36に記載の方法。
項目40.前記形態形成タンパク質が、非経口的に投与される、項目29、31、または32に記載の方法。
項目41.前記形態形成タンパク質が、静脈内投与される、項目40に記載の方法。
項目42.前記形態形成タンパク質が、経口投与される、項目29、31、または32に記載の方法。
項目43.前記形態形成タンパク質が、前記個体に、間葉前駆細胞が前記欠損部位に接触可能である時点で投与される、項目29に記載の方法。
項目44.前記形態形成タンパク質が、前記欠損の作製の少なくとも6時間後に投与される、項目29、31、または32に記載の方法。
項目45.前記形態形成タンパク質が、前記欠損の作製の少なくとも24時間後に投与される、項目29または32に記載の方法。
項目46.前記形態形成タンパク質が、前記欠損の作製の少なくとも72時間後に投与される、項目29または32に記載の方法。
項目47.前記形態形成タンパク質が、前記哺乳動物に、前記欠損部位で線維症の開始後に投与される、項目29、31、または32に記載の方法。
項目48.前記形態形成タンパク質が、水溶液中において投与される、項目29、31、または32に記載の方法。
項目49.前記ヒトが、ステロイド剤使用者である、項目36に記載の方法。
項目50.前記ヒトが、老齢であるか、肥満であるか、または骨減少もしくは糖尿病を罹患している、項目36に記載の方法。
項目51.前記形態形成タンパク質が、OP1;OP2、OP3、BMP2;BMP3;BMP4;BMP5;BMP6;BMP9;BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-15、BMP-3b、DPP;Vg1;Vgr-1;60Aタンパク質;GDF-1;GDF-3、GDF-5、GDF-6、GDF-7、GDF-8、GDF-9、GDF-10、GDF-11;およびこれらの形態形成的に活性なアミノ酸配列改変体からなる群から選択される、項目29、31、または32に記載の方法。
項目52.前記形態形成タンパク質が、OP1;OP2、BMP2;BMP4;BMP5;BMP6;およびこれらの形態形成的に活性なアミノ酸配列改変体からなる群から選択される、項目29、31、または32に記載の方法。
項目53.前記形態形成タンパク質が、モルフォゲンであり、該モルフォゲンが、ヒトOP1の保存された7システインドメインを含むC末端の102〜106個のアミノ酸内で、少なくとも70%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、項目29、31、または32に記載の方法。
項目54.前記形態形成タンパク質が、OP1である、項目29、31、または32に記載の方法。
項目55.前記形態形成タンパク質が、生理食塩水溶液中に可溶化された成熟OP1である、項目29、31、または32に記載の方法。
項目56.前記形態形成タンパク質が、OPX(配列番号3);一般配列6(配列番号4)、一般配列7(配列番号5);一般配列8(配列番号6);または一般配列9(配列番号7)によって規定されるアミノ酸配列を含む、項目29、31、または32に記載の方法。
項目57.哺乳動物への形態形成タンパク質の全身的投与のための組成物であって、欠損部位での非骨格性の機能的置換組織の形成を誘導するのに十分な量で形態形成タンパク質を含む、組成物。
項目58.前記組成物が、水溶液中に分散された形態形成タンパク質を含む、項目57に記載の組成物。
項目59.約4〜8の範囲のpHを有する、項目57に記載の組成物。
項目60.生理学的緩衝化生理食塩水を含む、項目57に記載の組成物。
項目61.前記形態形成タンパク質が、約0.01〜1000mg/kg体重の範囲内の濃度で提供される、項目57に記載の組成物。
項目62.非経口投与のための処方物を包含する、項目57に記載の組成物。
項目63.経口投与のために処方された、項目57に記載の組成物。
項目64.前記形態形成タンパク質が、生分解性の、生体適合性のミクロスフェア中に配置されている、項目57に記載の組成物。
項目65.形態形成タンパク質を、約0.01g/ml〜10.0g/mlの濃度範囲において含む、項目57に記載の組成物。
項目66.形態形成タンパク質を、約0.1g/ml〜1.0g/mlの濃度範囲において含む、項目57に記載の組成物。
項目67.前記形態形成タンパク質が、水性培地において該タンパク質の可溶性を増強し得る分子と結合している、項目57に記載の組成物。
項目68.前記形態形成タンパク質が、該タンパク質の可溶性複合体形態からなる、項目57に記載の組成物。
項目69.局所的な欠損部位での組織形成の割合を増強し得るとしてさらに特徴付けられる、項目57に記載の組成物。
項目70.前記形態形成タンパク質が、OP1;OP2、OP3、BMP2;BMP3;BMP4;BMP5;BMP6;BMP9;BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-15、BMP-3b、DPP;Vg1;Vgr-1;60Aタンパク質;GDF-1;GDF-3、GDF-5、GDF-6、GDF-7、GDF-8、GDF-9、GDF-10、GDF-11;およびこれらの形態形成的に活性なアミノ酸配列改変体からなる群から選択される、項目57に記載の組成物。
項目71.前記形態形成タンパク質が、OP1;OP2、BMP2;BMP4;BMP5;BMP6;およびこれらの形態形成的に活性なアミノ酸配列改変体からなる群から選択される、項目57に記載の組成物。
項目72.前記形態形成タンパク質が、モルフォゲンであり、該モルフォゲンが、ヒトOP1の保存された7システインドメインを含むC末端の102〜106個のアミノ酸内で、少なくとも70%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、項目57に記載の組成物。
項目73.前記形態形成タンパク質がOP1である、項目57に記載の組成物。
項目74.前記形態形成タンパク質が、生理食塩水溶液中に可溶化された成熟OP1である、項目57に記載の組成物。
項目75.前記形態形成タンパク質が、OPX(配列番号3);一般配列6(配列番号4)、一般配列7(配列番号5);一般配列8(配列番号6);または一般配列9(配列番号7)によって規定されるアミノ酸配列を含む、項目57に記載の組成物。
項目76.哺乳動物において欠損部位での骨または軟骨の形成を誘導するための方法であって、該方法は、骨形成タンパク質を全身的に該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
項目77.前記骨形成タンパク質が、前記部位に対して遠位の部位に投与される、項目76に記載の方法。
項目78.哺乳動物において骨形成の欠損部位でのカルスの形成の量または質を増強するための方法であって、該方法は、骨形成タンパク質を該部位に対して遠位の部位で該哺乳動物に全身的に投与する工程を包含する、方法。
項目79.哺乳動物において局所的欠損部位での骨または軟骨の修復の割合を増強するための方法であって、該方法は、該部位に対して遠位の部位で該哺乳動物に骨形成タンパク質を全身的に投与する工程を包含する、方法。
項目80.前記欠損部位が骨折を規定する、項目76、78、または79に記載の方法。
項目81.前記欠損部位が、内因性修復が不可能である容量を規定する、項目76、78、または79に記載の方法。
項目82.前記欠損部位が、骨軟骨性の欠損を規定する、項目76、78、または79に記載の方法。
項目83.前記哺乳動物がヒトである、項目76、78、または79に記載の方法。
項目84.前記ヒトが、カルス形成を誘導する低減された能力を有する、項目83に記載の方法。
項目85.前記ヒトが、骨格端への血流障害を罹患している、項目83に記載の方法。
項目86.前記個体が、内因性の骨誘導性シグナルを誘導する低減された能力を有する、項目83に記載の方法。
項目87.骨形成タンパク質が、非経口的に投与される、項目76、78、または79に記載の方法。
項目88.前記骨形成タンパク質が、静脈内投与される、項目87に記載の方法。
項目89.前記骨形成タンパク質が、経口投与される、項目76、78、または79に記載の方法。
項目90.前記骨形成タンパク質が、間葉前駆細胞が前記欠損部位に接触可能な時点で、前記個体に投与される、項目76に記載の方法。
項目91.前記骨形成タンパク質が、前記欠損の作製の少なくとも6時間後に投与される、項目76、78、または79に記載の方法。
項目92.前記骨形成タンパク質が、前記欠損の作製の少なくとも24時間後に投与される、項目76または79に記載の方法。
項目93.前記骨形成タンパク質が、前記欠損の作製の少なくとも72時間後に投与される、項目76または79に記載の方法。
項目94.前記骨形成タンパク質が、前記欠損部位での線維症の開始後に前記哺乳動物に投与される、項目76、78、または79に記載の方法。
項目95.前記骨形成タンパク質が、水溶液中において投与される、項目76、78、または79に記載の方法。
項目96.前記ヒトが、ステロイド剤使用者である、項目83に記載の方法。
項目97.前記ヒトが、老齢であるか、肥満であるか、または骨減少もしくは糖尿病に罹患している、項目83に記載の方法。
項目98.前記形態形成タンパク質が、OP1;OP2、OP3、BMP2;BMP3;BMP4;BMP5;BMP6;BMP9;BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-15、BMP-3b、DPP;Vg1;Vgr-1;60Aタンパク質;GDF-1;GDF-3、GDF-5、GDF-6、GDF-7、GDF-8、GDF-9、GDF-10、GDF-11;およびこれらの形態形成的に活性なアミノ酸配列改変体からなる群から選択される、項目76、78、または79に記載の方法。
項目99.前記形態形成タンパク質が、OP1;OP2、BMP2;BMP4;BMP5;BMP6;およびこれらの形態形成的に活性なアミノ酸配列改変体からなる群から選択される、項目76、78、または79に記載の方法。
項目100.前記形態形成タンパク質が、モルフォゲンであり、該モルフォゲンが、ヒトOP1の保存された7システインドメインを含むC末端の102〜106個のアミノ酸内で、少なくとも70%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、項目76、78、または79に記載の方法。
項目101.前記骨形成タンパク質がOP1である、項目76、78、または79に記載の方法。
項目102.前記骨形成タンパク質が、生理食塩水中に可溶化された成熟OP1である、項目76、78、または79に記載の方法。
項目103.前記形態形成タンパク質が、OPX(配列番号3);一般配列6(配列番号4)、一般配列7(配列番号5);一般配列8(配列番号6);または一般配列9(配列番号7)によって規定されるアミノ酸配列を含む、項目76、78、または79に記載の方法。
項目104.哺乳動物への骨形成タンパク質の全身的投与のための組成物であって、骨の欠損部位での骨または軟骨の形成を誘導するのに十分な量で骨形成タンパク質を含む、組成物。
項目105.前記組成物が、水溶液中に分散された骨形成タンパク質を含む、項目104に記載の組成物。
項目106.約4〜8の範囲のpHを有する、項目104に記載の組成物。
項目107.生理学的緩衝化生理食塩水を含む、項目104に記載の組成物。
項目108.前記骨形成タンパク質が、約0.01〜1000mg/kg体重の範囲内の濃度で提供される、項目104に記載の組成物。
項目109.非経口投与のための処方物を含む、項目104に記載の組成物。
項目110.経口投与のために処方された、項目104に記載の組成物。
項目111.前記骨形成タンパク質が、生分解性の生体適合性のミクロスフェア中に分散されている、項目104に記載の組成物。
項目112.約0.01g/ml〜10.0g/mlの濃度範囲で骨形成タンパク質を含む、項目104に記載の組成物。
項目113.約0.1g/ml〜1.0g/mlの濃度範囲で骨形成タンパク質を含む、項目104に記載の組成物。
項目114.前記骨形成タンパク質が、該タンパク質の水性媒体での可溶性を増強し得る分子と結合している、項目104に記載の組成物。
項目115.前記骨形成タンパク質が、該タンパク質の可溶性複合体形態を含む、項目104に記載の組成物。
項目116.局所的な骨折部位で骨形成の割合を増強し得るとしてさらに特徴付けられる、項目104に記載の組成物。
項目117.前記形態形成タンパク質が、OP1;OP2、OP3、BMP2;BMP3;BMP4;BMP5;BMP6;BMP9;BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-15、BMP-3b、DPP;Vg1;Vgr-1;60Aタンパク質;GDF-1;GDF-3、GDF-5、GDF-6、GDF-7、GDF-8、GDF-9、GDF-10、GDF-11;およびこれらの形態形成的に活性なアミノ酸配列改変体からなる群から選択される、項目104に記載の組成物。
項目118.前記形態形成タンパク質が、OP1;OP2、BMP2;BMP4;BMP5;BMP6;およびこれらの形態形成的に活性なアミノ酸配列改変体からなる群から選択される、項目104に記載の組成物。
項目119.前記形態形成タンパク質が、モルフォゲンであり、該モルフォゲンが、ヒトOP1の保存された7システインドメインを含むC末端の102〜106個のアミノ酸内で、少なくとも70%の相同性を有するアミノ酸配列を含む、項目104に記載の組成物。
項目120.前記骨形成タンパク質がOP1である、項目104に記載の組成物。
項目121.前記骨形成タンパク質が、生理食塩水中に可溶化された成熟OP1である、項目104に記載の組成物。
項目122.前記形態形成タンパク質が、OPX(配列番号3);一般配列6(配列番号4)、一般配列7(配列番号5);一般配列8(配列番号6);または一般配列9(配列番号7)によって規定されるアミノ酸配列を含む、項目104に記載の組成物。
(発明の要旨)
本発明は、その成熟二量体形態において単独で、または可溶性複合体の一部として全身的に投与された真の組織モルフォゲン(例えば、OP-1)が、局在化した、投与部位に対して遠位にある欠損部位で新たな再生を誘導し得るという発見に基づく。具体的には、全身的に投与されるタンパク質は、新規の機能的置換組織の処方を誘導するために十分であり、組織(骨格または整形組織、肝臓、膵臓、肺、心臓、腎臓、子宮、腸管、胃腸の 組織を含む)での局所的欠損の修復に十分である。(本明細書で使用される場合、「整形組織(orthopedic)」または「骨格」または「関節」または「軟骨形成(chondrogenic)」組織は、骨格および骨格関節組織:骨、軟骨、腱、靱帯、および滑膜組織を包含することが理解される)。形態形成タンパク質の単回の注入が、所望される生物学的効果を誘導するために十分であり、そして提供される間葉前駆体細胞が欠損部位に到達可能である場合、投与が時間反応性ではないことがさらに発見されてきた。つまり、形態形成タンパク質は、欠損の作製直後、またはある有意な時間の後(線維性組織形成の開始の後を含むがこれらに限定されない)に、局所的な許容性の欠損部位を有する個体に提供され得る。従って、機能的置換組織の組織機能の修復および/または修復もしくは再生を、欠損の作製後の有意な時間後に形態形成タンパク質を全身的に投与することによって増強する手段が、現在利用可能である。方法および処方物が外科的な介入を必要とせずに局所的な欠損の修復に使用され得;新しい置換組織形成の速度および質を、特に自発的治癒を生じる能力が減少した易感染性個体において増強し得、そして欠損部位での線維形成が始まった後であっても新しい組織形成を誘導するために使用され得る。この発見は、同時継続中の米国特許出願(代理人参照番号、CRP-124、2054/94(本願と同日に出願))に開示され、この開示は本明細書で参考として援用される。
形態形成タンパク質およびそのアナログの効力および/または薬物動力学特性を評価するためのアッセイ方法が、ここで発見された。この方法は、局所的な許容性の欠損部位を有する動物における形態形成タンパク質またはそのアナログを全身的に投与する工程、および欠損部位において機能的置換組織の形成を誘導するために、アッセイの条件下で投与されるタンパク質またはアナログの能力を評価する工程を包含する。本方法は、外因性マトリックス物質を含むことを必要とせず、または欠損部位にタンパク質またはアナログを直接提供することを必要としない。局所的許容性欠損部位は、動物(例えば、ラット)において筋肉内または皮下部位でのマトリックス物質を移殖することにより容易に生成され得る。1つの実施態様において、物質は鉱質を除去され、脱タンパク質化(deproteinated)されたコラーゲンマトリックスである。別の実施態様においては、マトリックスは、任意の他の生体適合性で、生分解性で、生物学的な不活性な足場物質であり、好ましくは多孔性でありそして実質的に無細胞である。なお別の実施態様では、許容性の局所的欠損部位は現存する組織において生成される。例えば、骨折は骨において誘導され得、そして断裂または軟骨の欠損は軟骨で誘導され得る。同様な機械的または毒物誘導性欠損は、少し例を挙げると、肺、心臓、肝臓、膵臓、子宮および他の組織において誘導され得る。
いくつかの例示的な組織、ならびに本明細書中に記載される方法および組成物によって処置可能な、ならびにこの開示によって可能な、ならびにこの開示によって可能な評価可能なアッセイにおいて有用な、種々の欠損の病因論を以下に列挙する。援用は、いかなる場合も制限されることが意図されないことが、当業者によって理解される。本明細書中に援用される組織に加えて、他の組織(膵臓、子宮、卵巣、胃腸管、結腸、小腸、皮膚、および歯周組織を含むが、これらに限定されない)が、本明細書中に記載される方法および組成物によって処置され得る。
成人の哺乳動物心筋は、非常に制限された増殖力および再生力を有する。結果として、例えば、心筋梗塞、うっ血性心不全、身体的外傷(例えば、自動車事故)、または感染に起因する心筋の損傷または喪失が、代表的に永続的およびしばしば進行的な心機能の喪失を生じる。
心臓組織のように、哺乳動物の神経組織は、制限された増殖力および再生力を有する。モルフォゲンまたはアナログは、神経経路に対する損傷において、またはこのような損傷を見越して、神経経路を維持するために充分な時間および濃度で、創傷経路の修復またはそれに対するさらなる障害の阻害を含み、本発明の方法および組成物において使用され得る。
身体におけるほとんどの他の器官とは異なって、肝臓は、肝組織障害または細胞死の後の規定された再生能力を有する。詳細には、肝細胞が胎児および出生後肝増殖の後、活性に増殖しない場合、正常な静止肝細胞が細胞死または肝組織の喪失に応答して分化する。しかし、組織損傷が広範および/または慢性である場合、永久的な組織障害が生じ得、期間の生存および機能的な能力を減少させる。永久的な肝組織の損傷は、代表的に、広範な壊死および/または線維形成または瘢痕(硬変)によって特徴付けられる。非修復性損傷の別の供給源は、肝臓新生物および転移性のガンから生じる。
本発明の方法および組成物は、特に、潰瘍の危険性にある個体での、モルフォゲンおよびアナログの、裂創からの胃腸管の管腔裏打ちの保護を評価するために有用である。詳細には、本明細書中に記載されるモルフォゲンおよびアナログは、潰瘍性疾患に正常に関連する炎症を阻害して、瘢痕組織形成を阻害して、ならびに潰瘍組織の修復および再生を誘導して、上皮細胞の増殖を制限する効力について評価され得る。
種々の肺の病気は、気道炎症(慢性気管支炎、肺気腫、突発性線維症および喘息を含む)によって特徴付けられる。別の型の肺関連炎症障害は、一般化された広く広がった急性炎症性応答(例えば、成人呼吸困難症候群)によって特徴付けられる炎症疾患である。炎症性応答に関連した別の機能不全は、高酸素症(例えば、致死的な高濃度のO2(95〜100%O2)の延長した暴露)によって引き起こされる障害に対する応答においてモニターされるものである。同様に、以下に記載されるような組織への血流の減少(および、従って、組織への酸素の減少または欠如)もまた、炎症性応答を刺激する主な組織障害を誘導し得る。
A.骨形態形成タンパク質の生化学的、構造的、および機能的性質
その成熟の天然形態において、天然に由来する形態形成タンパク質は、SDS-PAGEによって決定されるように約30〜36kDaの見かけの分子量を代表的に有するグリコシル化ダイマーである。還元される場合、30kDaタンパク質は、約16kDaおよび18kDaの見かけの分子量を有する2つのグリコシル化ペプチドサブユニットになる。還元状態において、タンパク質は検出可能な骨形成活性を有さない。非グリコシル化タンパク質(これはまた、骨形成活性を有する)は、約27kDaの見かけの分子量を有する。還元されると、27kDaタンパク質は、約14kDa〜16kDaの分子量を有する2つの非グリコシル化ポリペプチド鎖になる。代表的には、天然に存在する骨形成タンパク質は、前駆体として翻訳され、これは代表的には約30残基よりも小さいN末端シグナルペプチド配列、続いて、切断されて成熟C末端ドメインを産生する「プロ」ドメインを有する。シグナルペプチドは、Von Heijne(1986)Nucleic Acids Research 14:4683-4691の方法を使用して所定の配列において推定され得る切断部位で、迅速に、翻訳に基づいて切断される。プロドメインは、代表的には、完全なプロセスされた成熟C末端ドメインよりも約3倍大きい。
ここで各Xaaは、独立して、以下で定義された1つあるいはそれ以上の特異的なアミノ酸のグループから選択される:残基(Res.)は「残基(residue)」の意味であり、残基2でのXaa=(TyrまたはLys);残基3でのXaa=(ValまたはIle);残基4でのXaa=(Ser、AspまたはGlu);残基6でのXaa=(Arg、Gln、Ser、LysまたはAla);残基7でのXaa=(AspまたはGlu);残基8でのXaa=(Leu、ValまたはIle);残基11でのXaa=(Gln、Leu、Asp、His、AsnまたはSer);残基12でのXaa=(Asp、Arg、AsnまたはGlu);残基13でのXaa=(TrpまたはSer);残基14でのXaa=(IleまたはVal);残基15でのXaa=(IleまたはVal);残基16でのXaa(AlaまたはSer);残基18でのXaa=(Glu、Gln、Leu、Lys、ProまたはArg);残基19でのXaa=(GlyまたはSer);残基20でのXaa=(TyrまたはPhe);残基21でのXaa=(Ala、Ser、Asp、Met、His、Gln、LeuまたはGly);残基23でのXaa=(Tyr、AsnまたはPhe);残基26でのXaa=(Glu、His、Tyr、Asp、Gln、AlaまたはSer);残基28でのXaa=(Glu、Lys、Asp、GlnまたはAla);残基30でのXaa=(Ala、Ser、Pro、Gln、IleまたはAsn);残基31でのXaa=(Phe、LeuまたはTyr);残基33でのXaa=(Leu、ValまたはMet);残基34でのXaa=(Asn、Asp、Ala、ThrまたはPro);残基35でのXaa=(Ser、Asp、Glu、Leu、AlaまたはLys);残基36でのXaa=(Tyr、Cys、His、SerまたはIle);残基37でのXaa=(Met、Phe、GlyまたはLeu);残基38でのXaa=(Asn、SerまたはLys);残基39でのXaa=(Ala、Ser、GlyまたはPro);残基40でのXaa=(Thr、LeuまたはSer);残基44でのXaa=(Ile、ValまたはThr);残基45でのXaa=(Val、Leu、Metまたはlle);残基46でのXaa=(GlnまたはArg);残基47でのXaa=(Thr、AlaまたはSer);残基48でのXaa=(LeuまたはIle);残基49でのXaa=(ValまたはMet);残基50でのXaa=(His、AsnまたはArg);残基51でのXaa=(Phe、Leu、Asn、Ser、AlaまたはVal);残基52でのXaa=(Ile、Met、Asn、Ala、Val、GlyまたはLeu);残基53でのXaa=(Asn、Lys、Ala、Glu、GlyまたはPhe);残基54でのXaa=(Pro、SerまたはVal);残基55でのXaa=(Glu、Asp、Asn、Gly、Val、ProまたはLys);残基56でのXaa=(Thr、Ala、Val、Lys、Asp、Tyr、Ser、Gly、IleまたはHis);残基57でのXaa=(Val、AlaまたはIle);残基58でのXaa=(ProまたはAsp);残基59でのXaa=(Lys、LeuまたはGlu);残基60でのXaa=(Pro、ValまたはAla);残基63でのXaa=(AlaまたはVal);残基65でのXaa=(Thr、AlaまたはGlu);残基66でのXaa=(Gln、Lys、ArgまたはGlu);残基67でのXaa=(Leu、MetまたはVal);残基68でのXaa=(Asn、Ser、AspまたはGly);残基69でのXaa=(Ala、ProまたはSer);残基70でのXaa=(Ile、Thr、ValまたはLeu);残基71でのXaa=(Ser、AlaまたはPro);残基72でのXaa=(Val、Leu、MetまたはIle);残基74でのXaa=(TyrまたはPhe);残基75でのXaa=(Phe、Tyr、LeuまたはHis);残基76でのXaa=(Asp、AsnまたはLeu);残基77でのXaa=(Asp、Glu、Asn、ArgまたはSer);残基78でのXaa=(Ser、Gln、Asn、TyrまたはAsp);残基79でのXaa=(Ser、Asn、Asp、GluまたはLys);残基80でのXaa=(Asn、ThrまたはLys);残基82でのXaa=(Ile、ValまたはAsn);残基84でのXaa=(LysまたはArg);残基85でのXaa=(Lys、Asn、Gln、His、ArgまたはVal);残基86でのXaa=(Tyr、GluまたはHis);残基87でのXaa=(Arg、Gln、GluまたはPro);残基88でのXaa=(Asn、Glu、TrpまたはAsp);残基90でのXaa=(Val、Thr、AlaまたはIle);残基92でのXaa=(Arg、Lys、Val、Asp、GlnまたはGlu);残基93でのXaa=(Ala、Gly、GluまたはSer);残基95でのXaa=(GlyまたはAla)および残基97でのXaa=(HisまたはArg)。
従って、残基7で開始し、一般配列8中の各「Xaa」は、一般配列7について規定された特定のアミノ酸であるが、一般配列7について記述された各残基番号は、一般配列8の5つでずれていることが異なる。従って、一般配列7の「残基2でのXaa=(TyrまたはLys)」は、一般配列8において、残基7でのXaaを言及する。一般配列8中において、残基2でのXaa=(Lys、Arg、AlaまたはGln);残基3でのXaa=(Lys、ArgまたはMet);残基4でのXaa=(His、ArgまたはGln);および残基5でのXaa=(Glu、Ser、His、Gly、Arg、Pro、ThrまたはTyr)である。
ここで、各Xaaは独立して、以下に規定された1つあるいはそれ以上の特異的なアミノ酸配列のグループから選択される。:残基(Res.)は「残基(residue)」を意味し、残基1でのXaa=(Phe、LeuまたはGlu);残基2でのXaa=(Tyr、Phe、His、Arg、Thr、Lys、Gln、ValまたはGlu);残基3でのXaa=(Val、Ile、LeuまたはAsp);残基4でのXaa=(Ser、Asp、Glu、AsnまたはPhe);残基5でのXaa=(PheまたはGlu);残基6でのXaa=(Arg、Gln、Lys、Ser、Glu、AlaまたはAsn);残基7でのXaa=(Asp、Glu、Leu、AlaまたはGln);残基8でのXaa=(Leu、Val、Met、IleまたはPhe);残基9でのXaa=(Gly、HisまたはLys);残基10でのXaa=(TrpまたはMet);残基11でのXaa=(Gln、Leu、His、Glu、Asn、Asp、SerまたはGly);残基12でのXaa=(Asp、Asn、Ser、Lys、Arg、GluまたはHls);残基13でのXaa=(TrpまたはSer);残基14でのXaa=(IleまたはVal);残基15でのXaa=(lleまたはVal);残基16でのXaa=(Ala、Ser、TyrまたはTrp);残基18でのXaa=(Glu、Lys、Gln、Met、Pro、Leu、Arg、HisまたはLys);残基19でのXaa=(Gly、Glu、Asp、Lys、Ser、Gln、ArgまたはPhe);残基20でのXaa=(TyrまたはPhe);残基21でのXaa=(Ala、Ser、Gly、Met、Gln、His、Glu、Asp、Leu、Asn、LysまたはThr);残基22でのXaa=(AlaまたはPro);残基23でのXaa=(Tyr、Phe、Asn、AlaまたはArg);残基24でのXaa=(Tyr、His、Glu、PheまたはArg);残基26でのXaa=(Glu、Asp、Ala、Ser、Tyr、His、Lys、Arg、GlnまたはGly);残基28でのXaa=(Glu、Asp、Leu、Val、Lys、Gly、Thr、AlaまたはGln);残基30でのXaa=(Ala、Ser、Ile、Asn、Pro、Glu、Asp、Phe、GlnまたはLen);残基31でのXaa=(Phe、Tyr、Leu、Asn、GlyまたはArg);残基32でのXaa=(Pro、Ser、AlaまたはVal);残基33でのXaa=(Leu、Met、Glu、PheまたはVal);残基34でのXaa=(Asn、Asp、Thr、Gly、Ala、Arg、LeuまたはPro);残基35でのXaa=(Ser、Ala、Glu、Asp、Thr、Leu、Lys、GlnまたはHis);残基36でのXaa=(Tyr、His、Cys、Ile、Arg、Asp、Asn、Lys、Ser、GluまたはGly);残基37でのXaa=(Met、Leu、Phe、Val、GlyまたはTyr);残基38でのXaa=(Asn、Glu、Thr、Pro、Lys、His、Gly、Met、ValまたはArg);残基39でのXaa=(Ala、Ser、Gly、ProまたはPhe);残基40でのXaa=(Thr、Ser、Leu、Pro、HisまたはMet);残基41でのXaa=(Asn、Lys、Val、ThrまたはGln);残基42でのXaa=(His、TyrまたはLys);残基43でのXaa=(Ala、Thr、LeuまたはTyr);残基44でのXaa=(Ile、Thr、Val、Phe、Tyr、MetまたはPro);残基45でのXaa=(Val、Leu、Met、IleまたはHis);残基46でのXaa=(Gln、ArgまたはThr);残基47でのXaa=(Thr、Ser、Ala、AsnまたはHis);残基48でのXaa=(Leu、Asnまたはlle);残基49でのXaa=(Val、Met、Leu、Proまたはlle);残基50でのXaa=(His、Asn、Arg、Lys、TyrまたはGln);残基51でのXaa=(Phe、Leu、Ser、Asn、Met、Ala、Arg、Glu、GlyまたはGln);残基52でのXaa=(Ile、Met、Leu、Val、Lys、Gln、AlaまたはTyr);残基53でのXaa=(Asn、Phe、Lys、Glu、Asp、Ala、Gln、Gly、LeuまたはVal);残基54でのXaa=(Pro、Asn、Ser、ValまたはAsp);残基55でのXaa=(Glu、Asp、Asn、Lys、Arg、Ser、Gly、Thr、Gln、ProまたはHis);残基56でのXaa=(Thr、His、Tyr、Ala、Ile、Lys、Asp、Ser、GlyまたはArg);残基57でのXaa=(Val、Ile、Thr、Ala、LeuまたはSer);残基58でのXaa=(Pro、Gly、Ser、AspまたはAla);残基59でのXaa=(Lys、Leu、Pro、Ala、Ser、Glu、ArgまたはGly);残基60でのXaa=(Pro、Ala、Val、ThrまたはSer);残基61でのXaa=(Cys、ValまたはSer);残基63でのXaa=(Ala、ValまたはThr);残基65でのXaa=(Thr、Ala、Glu、Val、Gly、AspまたはTyr);残基66でのXaa=(Gln、Lys、Glu、ArgまたはVal);残基67でのXaa=(Leu、Met、ThrまたはTyr);残基68でのXaa=(Asn、Ser、Gly、Thr、Asp、Glu、LysまたはVal);残基69でのXaa=(Ala、Pro、GlyまたはSer);残基70でのXaa=(Ile、Thr、LeuまたはVal);残基71でのXaa=(Ser、Pro、Ala、Thr、AsnまたはGly);残基2でのXaa=(Val、Ile、LeuまたはMet);残基74でのXaa=(Tyr、Phe、Arg、Thr、TyrまたはMet);残基75でのXaa=(Phe、Tyr、His、Leu、Ile、Lys、GlnまたはVal);残基76でのXaa=(Asp、Leu、AsnまたはGlu);残基77でのXaa=(Asp、Ser、Arg、Asn、Glu、Ala、Lys、GlyまたはPro);残基78でのXaa=(Ser、Asn、Asp、Tyr、Ala、Gly、Gln、Met、Glu、AsnまたはLys);残基79でのXaa=(Ser、Asn、Glu、Asp、Val、Lys、Gly、GlnまたはArg);残基80でのXaa=(Asn、Lys、Thr、Pro、Val、Ile、Arg、SerまたはGln);残基81でのXaa=(Val、Ile、ThrまたはAla);残基82でのXaa=(Ile、Asn、Val、Leu、Tyr、AspまたはAla);残基83でのXaa=(Leu、Tyr、Lysまたはlle);残基84でのXaa=(Lys、Arg、Asn、Tyr、Phe、Thr、GluまたはGly);残基85でのXaa=(Lys、Arg、His、Gln、Asn、GluまたはVal);残基86でのXaa=(Tyr、His、GluまたはIle);残基87でのXaa=(Arg、Glu、Gln、ProまたはLys);残基88でのXaa=(Asn、Asp、Ala、Glu、GlyまたはLys);残基89でのXaa=(MetまたはAla);残基90でのXaa=(Val、Ile、Ala、Thr、SerまたはLys);残基91でのXaa=(ValまたはAla);残基92でのXaa=(Arg、Lys、Gln、Asp、Glu、Val、Ala、SerまたはThr);残基93でのXaa=(Ala、Ser、Glu、Gly、ArgまたはThr);残基95でのXaa=(Gly、AlaまたはThr);残基97でのXaa=(His、Arg、Gly、LeuまたはSer)。さらに、rBMP3bおよびmGDF-1Oの残基53の後にIleがあり;CDF-1の残基54の後にTがあり;BMP3の残基54の後にVがあり;BMP-8およびD or salinの残基78の後にGがあり;hGDF-1の残基37の後にPro、Gly、Gly、Proがある。
従って、残基6で開始し、一般配列10の各「Xaa」は、一般配列9について規定された特定のアミノ酸であるが、一般配列9について記述された各残基番号は、一般配列10の5つでずれていることが異なる。従って、一般配列9の「残基1でのXaa=(Tyr、Phe、His、Arg、Thr、Lys、Gln、ValまたはGlu)」は、一般配列10の残基6でのXaaを言及する。一般配列10では、残基2でのXaa=(Lys、Arg、Gln、Ser、His、Glu、AlaまたはCys);残基3でのXaa=(Lys、Arg、Met、Lys、Thr、Leu、TyrまたはAla);残基4でのXaa=(His、Gln、Arg、Lys、Thr、Leu、Val、ProまたはTyr);および残基5でのXaa=(Gln、Thr、His、Arg、Pro、Ser、Ala、Gln、Asn、Tyr、Lys、AspまたはLeu)。
ここで、残基2でのXaa=(LysまたはArg);残基3でのXaa=(LysまたはArg);残基11でのXaa=(ArgまたはGln);残基16でのXaa=(GlnまたはLeu);残基19でのXaa=(IleまたはVal);残基23でのXaa=(GluまたはGln);残基26でのXaa=(AlaまたはSer);残基35でのXaa=(AlaまたはSer);残基39でのXaa=(AsnまたはAsp);残基41でのXaa=(TyrまたはCys);残基50でのXaa=(ValまたはLeu);残基52でのXaa=(SerまたはThr);残基56でのXaa=(PheまたはLeu);残基57でのXaa=(IleまたはMet);残基58でのXaa=(AsnまたはLys);残基60でのXaa=(Glu、AspまたはAsn);残基61でのXaa=(Thr、AlaまたはVal);残基65でのXaa=(ProまたはAla);残基71でのXaa=(GlnまたはLys);残基73でのXaa=(AsnまたはSer);残基75でのXaa=(IleまたはThr);残基80でのXaa=(PheまたはTyr);残基82でのXaa=(AspまたはSer);残基84でのXaa=(SerまたはAsn);残基89でのXaa=(LysまたはArg);残基91でのXaa=(TyrまたはHis);および残基97でのXaa=(ArgまたはLys)。
本明細書中上述される二量体タンパク質種は、本明細書において「成熟」形態形成タンパク質として言及される。これらのタンパク質の可溶性形態はまた、二量体種を一部あるいは全ての少なくとも1つ、および好ましくは2つの形態形成タンパク質プロドメインペプチドと複合体化することにより作られ得る。あるいは、形態形成はタンパク質の可溶性複合体形態は、例えば1994年2月18日に公開されたWO94/03600に記載されたプロトコールを使用して細胞培養培地から単離され得る(以下を参照のこと)。
一般的な案
本発明の実施に有用な組成物は、日常の方法を使用して処方され得る。要求される全ては、投与当りのモルフォゲンタンパク質の所望の最終濃度の決定である。有用な処方、方法論は、凍結乾燥タンパク質あるいはアナログの可溶化を含む。有用なタンパク質あるいはアナログの可溶化溶液は、エタノール、尿素、生理学的および/または酸性緩衝液、生理食塩水、ならびにアセトニトリル/トリフルオロ酢酸溶液、などを含む。例えば、米国特許第5,266,683号を参照のこと。所望される最終濃度のタンパク質またはアナログは、タンパク質あるいはアナログの特異的活性、ならびに型、容積および/または欠損の解剖学的位置に依存する。1つの好ましい実施様態において、有用なタンパク質およびアナログは、標準のラットバイオアッセイにおいて測定される1.0〜2.0ng分子/25mgマトリックス、あるいは0.5〜1.0ngタンパク質/25mgマトリックスの特異的活性を形成する最大骨格の半分を有するものである。より低い特異的活性を有するタンパク質もまた、異なる組織モルフォゲンアッセイにおいて特異的活性を有するモルフォゲンとして有利に使用され得る。加えて、所望されるタンパク質の最終濃度は、年齢、性別および/またはレシピエントの全般的な健康に依存し得る。全てのこれらの案は、本発明により可能となったアッセイを用いて評価および最適化され得る。
A.骨形態形成活性のバイオアッセイ:軟骨内骨形成および関連する特性
SampathおよびReddi(Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1983) 80:6591-6595)ならびに米国特許第4,968,590号(これらの開示は本明細書において参考として引用する)に記載される当該分野で認識されている骨誘導のバイオアッセイは、所定のデバイスまたは処方物の効力を確立するために使用され得る。手短に言えば、アッセイは、試験サンプルをエーテル麻酔下のレシピエントラットにおける皮下部位に沈着させる工程からなる。垂直方向の切開(1cm)を、滅菌条件下で胸部領域にわたる皮膚において作製し、ブラントジセクションによりポケットを調製する。特定の状況において、約25mgの試験サンプルを、ポケット内部に深く移植し、そして切開を金属皮膚クリップで閉鎖する。異所性の部位(heterotropic site)は、同所性部位の使用から生じる可能性のある不明確性なしに、骨誘導の研究を可能にする。移植片はまた、筋肉内に提供され得、デバイスを接近可能な前駆細胞のより近くに接触して配置する。代表的な筋肉内移植片は、両脚の骨格筋中に作製される。
[実施例]
[実施例1]
このアッセイは、全身投与された形態形成タンパク質が、局所的欠損部位で骨形成を誘導する能力について、実証する。局所的で、許容性の部位は、マトリクス単独(ウシの鉱物質除去、タンパク質除去した骨コラーゲン)をラットの皮下または筋肉内部位に移植することにより、作製された。皮下部位に単独で移植された場合、骨コラーゲンは、局所的炎症を起こし、そして移動する間葉幹細胞(例えば、局所的に与えられた場合に新骨形成を誘導する骨誘導シグナルに対し、応答し得る前駆細胞)により、迅速に囲まれるようになる。単独のままの場合、誘導された炎症応答は、時間の経過により消滅し得る、移植部位での線維性組織形成をもたらす。本実施例において、緩衝液単独、可溶性OP-1、または成熟OP-1は、形態形成タンパク質が移植位置で新骨形成を誘導する能力を評価するために、全身的に投与された。
この実施例は、全身的に投与された形態形成タンパク質の単回用量が投与部位から離れた局所的な許容性欠損部位での新規組織形成の誘導に適格である(誘導にコンピテントである(誘導し得る))こと、および治療的効果は、時間に対して感受性ではない、ということを実証する。詳細には、24時間または48時間または72時間での単回ボーラスとして投与される形態形成タンパク質は、ラットのバイオアッセイにおいて、複数回の注入において見られるのと匹敵するレベルで、新骨形成を誘導する。
この実施例は、骨形成が、全身的に投与された形態形成タンパク質の用量に依存することを実証している。詳細には、このアッセイにおいて、mOP-1(酢酸緩衝液500μl中に0.05mg、0.5mg、2.5mg)および可溶性OP-1(PBS中の0.05mg、0.5mg、2.5mgの成熟等価物)を(コラーゲン移植の24時間後に)尾静脈を介してi.v.投与した。適切なコントロールは、緩衝液(酢酸ナトリウム)のみを含む。動物をOP-1投与後12日目に屠殺し、そして組織学、アルカリホスファターゼ活性およびカルシウム含量によって、新骨形成について試験した。ロング−エバンス(4〜5週齢)を、上記に詳述のとおり、皮下および筋肉内移植に供した。1ラットにつき4つの移植、1群につき4匹のラットを用いた。OP-1投与の日を、0日目および0時間と考えた。
以下の実施例は、骨形成の比較測定のためのプロトコルを提供する。ここで、タンパク質は、任意の全身経路(すなわち、i.v.、腹腔内、または経口投与)により提供される。OP-1の液体溶液を、以下のとおり、すべての投与経路に使用した。
本実施例は、全身に投与された他の形態形成タンパク質の、局所的な骨形成を引き起こす能力を立証する。上記のプロトコルを使用して、組換えBMP-2、CDMP-1およびCDMP-2を評価した。アッセイにおいて、OP-1、BMP-2(1.25mgにて)ならびにCDMP-1およびCDMP-2(2.5mgにて)を、コラーゲン移植の24時間後、全身性に投与した(尾静脈、500μl)。タンパク質投与の日を、0日目として、移植物を12日目に採取した。
本実施例は、異所性部位のコラーゲン移植物における骨形成に対する、動物の年齢の効果、および成体ラットにおける治癒を加速または改善する、全身性に投与された形態形成タンパク質の能力を評価する。代表的には、若齢ラットは、老齢ラットより早期に治癒する。例えば、毛髪様骨折を若齢ラット(例えば、1ヶ月齢)に誘導した場合、仮骨形成が1週間までに見られ得、そして完全な治癒が3週間までに生じる。対照的に、成体ラット(24ヶ月齢)において、形成には2週間かかり、そして完全な治癒には6〜12週間を必要とする。
本実施例は、当該分野において認められたイヌモデルの重大なサイズの尺骨分節性欠損において骨形成を誘導する、全身性に投与された骨形成タンパク質の能力を示す。重大なサイズの骨欠損は自然治癒し得ず、そして代表的には再生しない組織において、新規な組織形成許容位置を誘導する、形態形成タンパク質の能力を示す。簡潔には、周知の骨修復および再造形特徴のため、認可された犬舎により供給された成体雄性雑種犬を使用する。動物は好ましくは少なくとも2歳であり、そして40〜50ポンドの体重であり、均一なサイズおよび体重の動物を選択して骨幾何学および負荷の変動を限定するよう特別の注意を払った。両側の2.5cm尺骨分節性欠損を、標準的な外科手順を使用して個々のイヌに作製する。すべての右側の欠損を無処置のまま残し、すべての左側の欠損には、例えば、1gのコラーゲンマトリクスあたり2.5mgのrhOP-1の比で、ウシ骨I型コラーゲンマトリクスと混合した組換えヒト形態形成タンパク質-1(rhOP-1)を使用して、標準的な形態形成タンパク質デバイスを与える。成熟または可溶性の形態形成タンパク質を、0.5mg〜5mg(500〜1,000ml)の用量範囲で投与し、手術後少なくとも24時間、48時間、もしくは72時間で、単回のボーラスとして、または上記のような5回の別個の一連の注射として投与する。コントロール群には、形態形成タンパク質を全身性に投与されない、模擬移植物;および単回の試験欠損を受け、標準的なデバイスもしくは全身性に投与されたタンパク質のいずれかで処置された動物が含まれる。1週おきにX線写真を撮影して治癒の進行を調べそして0〜6の等級に格付けする。屠殺時、すべての尺骨をひとかたまりに摘出し、そして手による触診で十分に治癒したものを、ねじれについて機械により試験する。次いで、セグメントを組織応答、骨構造および再造形、ならびに新骨形成および治癒の質および量についての組織学により評価する。全身的に投与された形態形成タンパク質は、尺骨欠損を修復するに十分な骨形成を誘導することが予測される。
標準的な動物肺線維症モデルが以下に提供され、これは、損傷を受けた肺組織を修復する、全身的に投与されたモルフォゲンの能力を示すために使用され得る。本実施例は、本質的に、Hastonら(1996)Cancer Research 56:2596-2601;Weinbachら(1996)Cancer Research 56:5659-5665;Harrisonら(1988)J.Pharmacol.Exp.Thr.247:1052-1058に記載された方法に従う。
A.単回ボーラス(0.05mg、0.5mg、1.0mg、または2.5mg/500ml)を、500μl容量でBLM注射の0時間後、6時間後、12時間後、24時間後、48時間後、または72時間後に投与。
心筋は再生し得ないので、心筋梗塞は瘢痕により治癒する。このアッセイは、新たな収縮性組織を再生しそして機能を実質的に回復する、全身性に投与したモルフォゲンの能力を示す。このアッセイは、Murryら(1996)J.Clin.Invest 98(11):2512-2523のプロトコルに従う。
毒素誘導性組織損傷後の再生中の肝臓組織におけるモルフォゲン発現
毒性因子誘導性の損傷した組織後の肝臓組織修復には、肝細胞前駆体細胞の増殖および分化が含まれる。この組織修復は、胚発生の間に生じる組織形態形成カスケード(Faustoら(1989)Lab.Investigation 60:4-13)を明らかに模倣する。下記の実施例に示されるように、全身性に投与されたモルフォゲンは、ガラクトサミンまたは四塩化炭素(CCl4)誘導性肝臓損傷後の肝臓組織再生を増強し得る。実験を、本質的に、Kuhlmannら(1980)Virchows Arch 387:47-57(この開示を本明細書中に参考として援用する)に記載のとおり実施する。
モルフォゲン誘導性肝臓再生
本実施例は、部分的な肝切除後の新たな肝臓組織を再生する、全身性に投与したモルフォゲンの能力を示す。
口腔粘膜炎(mucositis)のモルフォゲン処置
口腔粘膜炎には、例えば、放射線療法または化学療法の結果としての口潰瘍が含まれる。潰瘍性粘膜炎の経過は、破壊期および治癒期に分けられ得る。口腔上皮の基底層の細胞は、迅速に分裂するので、化学療法の抗有糸分裂誘発効果および毒性効果に感受性である。その結果、萎縮性変化が生じ、次いで潰瘍が続く。これが破壊期を構成する。潰瘍形成後、治癒期の間に病変がゆっくりと溶解する。
十二指腸潰瘍形成のモルフォゲン処置
以下の実施例は、十二指腸潰瘍の処置における、全身性に投与するモルフォゲンの効力を立証するためのラットモデルを提供する。プロトコルの詳細な説明は、Pilanら(1985)Digestive Diseases and Sciences 30:240-246(本開示は、本明細書中に参考として援用される)に提供される。簡潔には、Sprague-Dawley雌性ラット(例えば、Charles River Laboratories、150〜200g)に、十二指腸潰瘍発生因子システアミン-HClを、体重100グラム(gm)あたり25〜28ミリグラム(mg)の用量にて、同日に3回胃管栄養法により経口的に与える。さらに、コルチソルを、各ラットに皮下で、体重100gmに対して5mgコルチソルの単回用量にて投与して、システアミン-HClの投与に起因して死亡率を減少させる。
網膜障害のモルフォゲン処置
全身性に投与したモルフォゲンはまた、網膜障害を処置するため、特に、黄斑変性および円孔の処置に使用され得る。ここで、治癒が促進されそして視力が有意に改善されると予想される。処置はまた、網膜円孔、涙、および剥離の処置に使用され得る。これらの障害は、視力の喪失により特徴付けられる。
本実施例は、当該分野において認知された動物モデル(イヌ)を使用して、骨軟骨もしくは軟骨の欠損を治癒する、全身性に投与された骨形成タンパク質の能力を立証する。具体的には、標準的なイヌ骨軟骨栓子(plug)欠損モデルを用いる研究を、下記のように実施する。簡潔には、標準的な外科手順および認可された犬舎から供給された動物を使用して、直径が5mmで肋軟骨下骨に6mm拡がる全層性欠損を、4匹の成体雑種犬の両側の大腿骨内側顆に作製する。左側欠損に標準的な骨形成デバイスを与え、そして右側欠損を無処置のままにする。全身性投与アッセイを、模擬移植物を含む、適切なコントロールを伴って、上記実施例8における重大な部位欠損についてのように実施する。すなわち、手術の少なくとも24時間後、48時間後、もしくは72時間後に単回ボーラスとして投与されるまたは複数回の別個の注射で投与される、有用な投与量の範囲を評価する(0.5mg〜5mg)。
Claims (10)
- 哺乳動物の局所的な軟骨欠損部位での軟骨形成を誘導するための骨形成タンパク質を含有する医薬。
ここで、該骨形成タンパク質は、
OP1、OP2、OP3、BMP2、BMP3、BMP4、BMP5、BMP6、BMP9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-15、BMP-3b、DPP、Vg1、Vgr、60Aタンパク質、GDF-1、GDF-3、GDF-5、GDF-6、GDF-7、GDF-8、GDF-9、GDF-10、又はGDF-11;から選択されるアミノ酸配列を有する二量体タンパク質を含有し、
ここで該医薬は、該哺乳動物に対する、該局所的な軟骨欠損部位に対して遠位の部位からの全身投与のための医薬であり、かつ、
該投与は該局所的な軟骨欠損部位の形成から少なくとも6時間後、該局所的な軟骨欠損部位において線維性組織が存在する時に行われる - 哺乳動物の局所的な軟骨欠損部位での軟骨修復の速度を増強するための骨形成タンパク質を含有する医薬。
ここで、該骨形成タンパク質は、
OP1、OP2、OP3、BMP2、BMP3、BMP4、BMP5、BMP6、BMP9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-15、BMP-3b、DPP、Vg1、Vgr、60Aタンパク質、GDF-1、GDF-3、GDF-5、GDF-6、GDF-7、GDF-8、GDF-9、GDF-10、又はGDF-11;から選択されるアミノ酸配列を有する二量体タンパク質を含有し、
ここで該医薬は、該哺乳動物に対して、該局所的な軟骨欠損部位に対して遠位での、全身投与のための医薬であり、かつ、
該投与は該局所的な軟骨欠損部位の形成から少なくとも6時間後、該局所的な軟骨欠損部位において線維性組織が存在する時に行われる - 前記医薬が非経口又は経口投与のためのものである、請求項1又は2に記載の医薬。
- 前記骨形成タンパク質がOP1、OP2、BMP2、BMP4、BMP5、又はBMP6から選択される、請求項1又は2に記載の医薬。
- 前記骨形成タンパク質がOP1である、請求項4に記載の医薬。
- 哺乳動物の局所的な軟骨欠損部位での軟骨形成を誘導するための、骨形成タンパク質を含む組成物。
ここで、該骨形成タンパク質は、
OP1、OP2、OP3、BMP2、BMP3、BMP4、BMP5、BMP6、BMP9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-15、BMP-3b、DPP、Vg1、Vgr、60Aタンパク質、GDF-1、GDF-3、GDF-5、GDF-6、GDF-7、GDF-8、GDF-9、GDF-10、又はGDF-11;から選択されるアミノ酸配列を有する二量体タンパク質を含有し、
ここで該組成物は、該哺乳動物に対する、該局所的な軟骨欠損部位に対して遠位の部位からの全身投与のための組成物であり、かつ、
該投与は該局所的な軟骨欠損部位の形成から少なくとも6時間後、該局所的な軟骨欠損部位において線維性組織が存在する時に行われる - 哺乳動物の局所的な軟骨欠損部位での軟骨修復の速度を増強するための骨形成タンパク質を含有する組成物。
ここで、該骨形成タンパク質は、
OP1、OP2、OP3、BMP2、BMP3、BMP4、BMP5、BMP6、BMP9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-15、BMP-3b、DPP、Vg1、Vgr、60Aタンパク質、GDF-1、GDF-3、GDF-5、GDF-6、GDF-7、GDF-8、GDF-9、GDF-10、又はGDF-11;から選択されるアミノ酸配列を有する二量体タンパク質を含有し、
ここで該組成物は、該哺乳動物に対して、該局所的な軟骨欠損部位に対して遠位での、全身投与のための組成物であり、かつ、
該投与は該局所的な軟骨欠損部位の形成から少なくとも6時間後、該局所的な軟骨欠損部位において線維性組織が存在する時に行われる - 前記組成物が非経口又は経口投与のためのものである、請求項6又は7に記載の組成物。
- 前記骨形成タンパク質がOP1、OP2、BMP2、BMP4、BMP5、又はBMP6から選択される、請求項6又は7に記載の組成物。
- 前記骨形成タンパク質がOP1である、請求項9に記載の組成物。
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