JPH08501779A

JPH08501779A - モルフォゲン誘導歯周組織再生

Info

Publication number: JPH08501779A
Application number: JP6508301A
Authority: JP
Inventors: クベラサムパス，サンゲーベル; シー．ルーガー，ディヴッド; オパーマン，ハーマン; エム．コーエン，チャールズ; エッチ．エル．パング，ロイ; イー．スマート，ジョン; オズカイナック，エンジン
Original assignee: クリエイティブバイオモレキュルズ，インコーポレイテッド
Priority date: 1992-09-15
Filing date: 1993-09-15
Publication date: 1996-02-27
Also published as: EP0665739A1; EP0665739B1; CA2144513A1; CA2144513C; WO1994006399A1

Abstract

(57)【要約】治療的に有効な濃度のモルフォゲンからなる歯周組織形態形成を誘導する方法及び組成物が開示されている。本発明の方法及び組成物は歯槽内で移植歯の形成及び歯周病若しくは損傷と関連する組織損失を抑制するのに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】モルフォゲン誘導歯周組織再生発明の背景本発明は全般に歯科技術に関する、さらに具体的には歯周組織の治療及び再生のための方法及び組成物に関する歯周組織は歯槽に歯を固定することにより下顎あるいは上顎の顎骨に歯根を固定する衝撃緩和組織である。歯周組織は歯周靭帯、骨組織と接触しているコラーゲン含有組織、及び歯根表面を覆っている硬組織であるセメント質も含まれる。これらの二つの硬組織は二つの表面に垂直方向に走っている歯周靭帯を通じて結合されており、それによって、歯槽に歯を固定し、食物が噛まれたときに歯にかかる圧力に順応する歯と顎骨の間の衝撃吸収クッションを提供する。歯周組織損失は感染症（例えば、細菌による歯肉炎）、栄養学的病気、例えば、ビタミン不足からくる壊血病、白血病やリンパ腫を含む多くの腫瘍病等を含む病気の結果、起こりうる。炎症、出血や潰瘍等に特徴づけられる病気である。歯周組織の病気は、例えば、免疫機能低下した人の日和見感染の結果からおこりうる。治療しないで放置しておくと、これらの病気は歯を緩める著しい歯周組織損失の原因になり、最終的には歯と歯槽骨の損失につながる（歯周炎）。慢性歯周炎は成人の歯の損失の一番の原因である。現在の治療は歯苔や歯石を除去する技術士による洗浄、経口抗感染症剤、局所、及び／あるいは全身性の抗生物質療法、及び／あるいは歯周組織病変及び壊死から形成される歯周嚢を除去する外科的手術が含まれる。典型的なものでは、歯が歯周炎の結果なくなったところでは、義歯や取り外し可能なブリッジが生来の歯の代用になる。歯周組織損失は組織、あるいは歯自身に対する、特に歯の損失につながるような機械的損傷の結果からもおこりうる。歯の損失は、また、多くの歯の病気例えば、虫歯、歯髄炎、あるいは骨髄炎等の結果からもおこりうる。活きた歯はもし損失直後に、例えば３０分以内に、そしてもし歯槽内の歯周組織がまだ健全であれば移植すれば、再移植できる。しかしながら、かなり長い時間が経過してしまうと、歯槽に沿った活きている歯周組織は再吸収されるであろう。さらに、歯自身が分解を始め、義歯や取り外し可能なブリッジが移植されなければならなくなる。健全な歯周組織がない場合、義歯が、硬直（骨組織が象牙質と直接接触している）と呼ばれる状況下で直接顎骨組織に移植される。そのような義歯移植の寿命は歯の固定を昂進したり、義歯の咀嚼の衝撃を吸収する活きた歯周組織が無いためしばしば限度がある。本発明の目的は、歯周組織損失を抑制する手段、及び損傷した歯周組織の再生を誘導する手段を提供することにある。他の目的は、歯周、及び他の歯肉の病気と関連する歯周組織損傷や歯の損失を抑制する手段を提供することにある。さらに他の目的は、歯槽内で、再移植された生来の歯あるいは義歯も含む移植歯の形成を昂進することにある。さらに他の目的は、移植歯の周囲で歯周組織の成長を促進することにある。他の目的は、移植歯または義歯の骨性癒着を抑制することにある。本発明の、これらや他の目的及び特徴については以下の如く明細書、図、請求項より明らかである。発明の要約本発明は哺乳類の、特に人間の、損傷した組織の再生、及び／あるいはそれらの更なる損傷を抑制することも含め、歯周組織損失を抑制する方法、及び組成物を提供する。本発明の方法や組成物は移植歯の形成を昂進すること、及び歯の損失を予防、及び／あるいは抑制するのに使用される。ここで用いられるように、”移植歯”は歯槽内で自然に成長してきた自然歯と義歯を含み、歯根から除去され不活性の生体内適合性素材で置換された自然歯と自然、あるいは合成の、象牙質の無い素材でできた”完全な”義歯も含む義歯が含まれる。全ての場合、”歯”というと本質的に自然歯の形を特定し、歯冠と歯根を含む固体の歯体を有する天然あるいは合成の組成物をいう。”再移植した自然歯”は、例えば、歯のバンクから選ばれた同種異系の歯および抜けたり、打って抜けたり、若しくは現在再移植されている人からぬきとられたりした歯のような自系の歯も含まれる。”形成歯”とは、活きた、実質的に健全な、歯周靭帯やセメント質を含み、歯を顎骨に固定する歯周組織のある移植歯を意味する。”活きた”組織とは生存している実質的に健全な組織を意味する。”活きた歯”とは生存している歯根を有する移植自然歯をいう。”歯周組織”とは歯槽内の歯を囲み、歯周靭帯やセメント質を含む組織を特定する。ここで用いられている、歯周組織の”損失を抑制する”とは、損失、若しくは損傷した組織の再生、及び／あるいはそれへの更なる損傷を抑制することも含み、歯周靭帯、及び／若しくはセメント質を含む歯周組織への損傷、及び／あるいは損失を抑制することを意味する。”症状軽減補助因子”とは、本発明の治療剤と共に投与でき、歯周組織損失と関連する典型的な症状の一つ以上を軽減あるいは緩和する一つ以上の医薬品をいう。例示できる補助因子としては、抗生物質、抗感染症剤、非ステロイド系抗炎症剤、麻酔剤及び鎮痛剤が挙げられる。本発明の方法及び組成物には、ここで開示されるように、歯槽内の顎骨表面に供給されたとき、歯周組織が損失、若しくは損傷されているところで、歯周組織形成を誘導でき、それによって移植歯の形成を昂進できる形態形成性蛋白質（” モルフォゲン”）が含まれる。一面では、本発明は、治療的に有効な濃度で、損傷した歯周組織を再生、及び／若しくはそれへの更なる損傷を抑制するのに十分な時間、モルフォゲンを人に投与し哺乳類での歯周組織損失を抑制する治療処置方法と組成物を特徴とする。他面では、本発明は、人に損傷した歯周組織の再生、及び／若しくはそれへの更なる損傷を抑制するのに十分な哺乳類の生体の治療的に有効な濃度の内因性モルフォゲンのｉｎｖｉｖｏでの産生を促進する化合物を投与することも含む哺乳類での歯周組織損失を抑制する治療処置法及び組成物を特徴とする。これらの化合物は、ここではモルフォゲン産生促進剤といい、哺乳類に投与した際、通常モルフォゲンを産生する、及び／もしくはモルフォゲンを分泌を果たす、あるいはでき、モルフォゲンの内因性のレベルを変化させる組織、若しくは器官の細胞に作用する物質を含むと理解される。薬剤は、例えば、内因性のモルフォゲンの発現、及び／あるいは分泌を促進することによって作用することができる。好ましい具体例は、薬剤が歯槽骨、歯周組織若しくはセメント質組織細胞のモルフォゲン量を増加させるように内因性モルフォゲンの発現，及び／あるいは分泌を促進する。他の面では、本発明は、特に活きた歯周組織で歯槽が実質的に減少するところで、移植歯の形成を昂進するための方法と組成物を提供するものである。実際、本発明の方法、及び組成物は歯槽が３０−５０％の歯周靭帯、そして５０−１００％の歯周靭帯を損失したとき効果が良い。方法及び組成物は歯や歯槽表面に、歯周組織の形態形成を誘導するのに十分な治療的に有効な濃度のモルフォゲンあるいはモルフォゲン産生促進剤を供給することからなる。移植歯は、歯槽内で成長した移植歯、あるいは、例えば、機械的損傷、歯科若しくは歯周の病気により、緩んだ移植歯であっても良い。別の選択では、移植歯は空の歯槽に再移植された損失した歯、あるいは義歯であっても良い。義歯は損傷した、若しくは病気の歯根から除去され生体内適合性の、歯根管法で作られる生物学的に不活性の素材で置換された自然歯を含む。義歯は、また合成の、象牙質の無い素材から作ることができる。モルフォゲンは移植されるべき歯の表面に、及び／あるいは歯が移植される歯槽に直接供給することができる。モルフォゲンが組織層に移植されるところに歯槽表面へ局所投与、あるいは槽と結合している歯周若しくは歯槽骨組織へ局所注射により供給することが出来る。別の選択では、治療的に有効な濃度の内因性モルフォゲンの産生、及び／若しくは分泌を促進することができる薬剤を歯、若しくは歯槽に供給することができる。モルフォゲン、若しくはモルフオゲン産生促進剤（ここでは集合的に”治療剤”という）が歯表面に供給されるところに好ましくは、生体内適合性、若しくは生体内吸収性の坦体、さらに好ましくは組織表面に治療剤を保持できる、及び／若しくは歯槽に薬剤の放出を調節できる坦体に散布される。治療剤は、また好ましくは組織表面に治療剤を保持できる、及び／若しくは歯槽に薬剤の調節された放出を昂進できる坦体に結合して歯槽自身へ供給することができる。有用な坦体としては、グリセリン等のようなものによって供給される高粘度の組成物やラミニン、若しくはコラーゲンを含む細胞外基質から製剤化される坦体素材、及び／あるいはポリ酪酸、ポリ乳酸、ポリグリコール酸及びそれらのコポリマーのような生体内適合性合成ポリマーが含まれる。さらに、あるいは別の選択では無細胞坦体素材は本質的に、本出願、及び／若しくは国際出願ＵＳ９２／０１９６８（ＷＯ９２／１５３２３）で開示されているように骨、象牙質、セメント質若しくは歯周組織を脱灰及び組織をグアニジン抽出して製剤化される。特に有用な無細胞基質は象牙質由来の、歯周靭帯由来の及びセメント質由来の基質が含まれる。さらに移植される歯は、好ましくはそこに治療剤を吸着でき、そしてセメント芽細胞の前駆細胞及び分化しつつあるセメント芽細胞が浸潤し増殖できる多孔性の外部表面からなる。有用な表面は、コラーゲン、ラミニンのような基質素材、生体内適合性ポリマー、若しくは酸化チタンのような金属類からなる表面も含み、天然歯根表面及び多孔性義歯表面が含まれる。天然歯若しくは象牙質含有義歯が移植されるところで、例えば、一時的に酸に曝され歯根表面の多孔性を昂進するなど、移植される表面を部分的に脱灰することができる。好ましくは、歯が歯槽内に移植されるべきところで、歯の損失や歯周組織の再吸収により生成した繊維性組織が歯槽内にない方がよい。例えば、はん痕が傷を覆って形成するなどのように、歯の損失や除去に伴って歯槽は数カ月の期間で治癒していく。この場合、治癒される歯槽は、好ましくは、歯槽骨表面がでてくるように、はん痕や他の望ましくない組織を除去するなどして歯の移植のため外科的に調製した方がよい。好ましくは、治療剤が移植歯の周囲の歯周組織の生存性を昂進するのに供給されるべきところでは、治療剤を歯と歯肉の間の組織表面に局所に供給する方がよい。別の選択では、薬剤を局所に、例えば歯肉自身に注射することができる。ここで開示されるモルフォゲンは歯周組織損失を抑制し、及び／あるいは歯周病により損傷の恐れのある歯周組織の生存性を昂進することができる。歯周病は細菌、真菌、若しくはウイルス等の感染性物質、あるいはビタミン不足も含む栄養欠乏などによりおこりうる。モルフォゲンは扁平上皮癌、急性白血病、リンパ腫及び転移性癌等を含む腫瘍性病気の結果損失した歯周組織損失を再生するのに用いることが出来る。歯周組織の損傷若しくは破壊する病気について詳細な説明は、例えば、 Harrison's Principles of Internal Medicine，243-248，（McG raw - Hill 12thed．1991）に記載されている。この開示は引用されることによりここに組み込まれる。炎症反応の調節における本出願で開示するモルフォゲンの有効性は国際出願ＵＳ９２／０７３５８（ＷＯ９３／０４６９２）に詳しく開示されている。全ての人が、特に成人では、歯周病により歯周組織損傷の恐れのある状態であるが、特に最も危険な状態の人は、自已免疫疾患にかかっていたり、及び／若しくは臨床の処置や治療の一部として免疫系が抑制されている人である。このように、他の面では、本発明は免疫機能の低下したヒトの歯周組織の損失を抑制するための方法及び組成物を提供する。国際出願ＷＯ９２／１５３２３及び以下の実施例２に開示されているように本出願で開示されるモルフォゲンは損傷した若しくは損失した象牙質組織の形成を誘導することもできる。従って、天然歯若しくは象牙質含有義歯が移植されるところで、モルフォゲン、若しくはモルフォゲン産生促進剤を損傷、若しくは損失した象牙質組織の象牙質再生を誘導するのに歯の損傷した区域に供給することができる。モルフォゲンを歯の組織へ局所的に、あるいは他の方法で投与することができる。例えば、モルフォゲンを、その後損傷した象牙質組織に局所的に供給する生体内適合性で多孔性の坦体素材に分散することができる。有用な坦体としては、無細胞基質を作る組織を脱灰及びグアニジン抽出することにより象牙質から作ることができる。モルフォゲン及びモルフォゲン産生促進剤を、損傷した歯周組織を治療するのに有効なことが知られている他の分子（”補助因子”）、特に歯周組織損傷、及び／若しくは損失と関連する典型的な症状を緩和あるいは軽減することができる補助因子と共に歯周組織へ供給することもできる。そのような補助因子として、クロロヘキシジンやヨウ化チベゾニウムのような抗感染症剤、テトラサイクリン、アミノグリコシド、マクロライド、ペニシリンやセファロスポリン等の抗生物質、麻酔剤や鎮痛剤や他の非ステロイド系抗炎症剤が含まれる。本発明の有用なモルフォゲンの中でＯＰ−１、ＯＰ−２、ＣＢＭＰ２蛋白質のような骨形成蛋白（参考文献として引用して、ここに組み込まれる米国特許５、０１１、６９１号を参照）や、ＤＰＰ（猩々蝿から），Ｖｇｌ（爪蛙から）、Ｖｇｒ−１（マウスから）、ＧＤＦ−１（マウスから、Ｌｅｅ（１９９１）ＰＮＡＳ８８：４２５０−４２５４参照）（これらの全ては表IIと配列表番号５−１４に示されている）、および、最近同定された６０Ａ蛋白（猩々蝿から、配列表番号２４、Ｗｈａｒｔｏｎら（１９９１）ＰＮＡＳ８８：９２１４−９２１８参照）のようなアミノ酸配列関連蛋白質として、もともと同定された蛋白質である。このファミリーは、ＴＧＦ−βスーパーファミリーのサブクラスであるが、Ｃ末領域にかなりのアミノ酸配列のホモロジーを共有している。蛋白質はＮ末シグナルペプチド配列、典型的には約３０以下の残基で、切断されて成熟型を生成させる”プロ”ドメインを有する前駆体として翻訳される。蛋白質の”プロ”型は、プロドメインと成熟ドメインを含み培養哺乳動物細胞から分泌される一次型と考えられる可溶型種を生成する。シグナルペプチドはＶｏｎＨｅｉｊｎｅの方法（（１９８６）ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓｅａｒｃｈ１４：４６８３−４６９１。）を用いて、特定の配列中の予測される切断箇所で、翻訳時に、早く切断される。下記の表Ｉは、本出願で使用される命名法、配列表番号、配列リストに含まれない蛋白質全長のアミノ酸配列の文献名について開示してある。これらの文献の開示は参考に引用している。表Ｉ ”ＯＰ−１” はそれらの対立形質や種の変種、例えばヒトＯＰ−１（”ｈＯＰ −１”配列表番号５、成熟蛋白質アミノ酸配列）、又はマウスＯＰ−１（”ｍＯＰ−１”配列表番号６、成熟蛋白質アミノ酸配列）なども含むＯＰ−１蛋白質をコードするＤＮＡ配列の、一部若しくは全部から発現された形態形成活性を有する蛋白質の群を総称的に指して云う。保存された７個のシステイン骨格は配列表番号５と６の残基３８から１３９までで特定される。蛋白質の全長をコードするｃＤＮＡ及びアミノ酸配列は配列表番号１６と１７（ｈＯＰ１）に、配列表番号１８と１９（ｍＯＰ１）に示されている。当該蛋白質のプロ領域は切断されて形態形成活性を有する成熟蛋白質を生じるが、本質的に残基３０−２９２（ｈＯＰ１）と残基３０−２９１（ｍＯＰ１）により特定される。 ”ＯＰ−２” はそれらの対立形質や種の変種、例えばヒトＯＰ−２（”ｈＯＰ −２”配列表番号７、成熟蛋白質アミノ酸配列）、又はマウスＯＰ−２（”ｍＯＰ−２”配列表番号８、成熟蛋白質アミノ酸配列）なども含むＯＰ−２蛋白質をコードするＤＮＡ配列の一部、若しくは全部から発現された形態形成活性を有する蛋白質の群を総称的に指して云う。保存された７個のシステイン骨格は配列表番号７と８の残基３８−１３９で特定される。蛋白質の全長は配列表番号２０と２１（ｈＯＰ２）に、配列表番号２２と２３（ｍＯＰ２）に示されている。成熟蛋白質は残基２６４−４０２（ｈＯＰ２）と２６１−３９９（ｍＯＰ２）に特定されている。当該蛋白質のプロ領域は切断されて成熟で、形態形成活性を有する蛋白質を生じるが、本質的に残基１８−２６３（ｈＯＰ２）と残基１８−２６０（ｍＯＰ２）により特定される。 ”ＣＢＭＰ２”はそれらの対立形質や種の変種、例えばヒトＣＢＭＰ２（”ＣＢＭＰ２Ａ（ｆｘ）”配列表番号９、成熟蛋白質アミノ酸配列）、又はヒトＣＢＭＰ２ＢＤＮＡ（”ＣＢＭＰ２Ｂ（ｆｘ）”配列表番号１０、成熟蛋白質アミノ酸配列）なども含むＯＰ−２蛋白質をコードするＤＮＡ配列の一部、若しくは全部から発現された形態形成活性を有する蛋白質の群を総称的に指して云う。蛋白質全長のアミノ酸配列はＢＭＰ２ＡやＢＭＰ２Ｂ、又はＢＭＰ４ＡやＢＭＰ４Ｂとして文献に言及されておりＷｏｚｎｅｙら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ２４２：１５２８−１５３４．に、それぞれ記載されている。ＢＭＰ２（ＢＭＰ２Ａ）のプロドメインは残基２５−２４８を含んでおり；成熟蛋白質は残基２４９−３９６を含む。ＢＭＰ４（ＢＭＰ２Ｂ）のプロ領域は、残基２５−２５６を含む；成熟蛋白質は残基２５７−４０８を含む。 ”ＤＰＰ（ｆｘ）” は猩々蝿のＤＰＰ遺伝子をコードされ、保存された７個のシステイン骨格（配列表番号１１）を特定する蛋白質の配列を指して云う蛋白質全長のアミノ酸配列はＰａｄｇｅｔｔら（１９８７）Ｎａｔｕｒｅ３２５：８１−８４に発表されている。プロドメインは、シグナルペプチド切断部位から残基４５６まで続いている。成熟蛋白質は、残基４５７−５８８で特定される。 ”Ｖｇｌ（ｆｘ）” は爪蛙のＶｇｌ遺伝子によりコードされ、保存されたシステイン骨格（配列表番号１２）を特定する蛋白質配列を指して云う。蛋白質の全長のアミノ酸配列はＷｅｅｋｓ（１９８７）Ｃｅｌｌ５１：８６１−８６７に記載されている。プロドメインはシグナルペプチド切断部位から残基２４６まで続いている；成熟蛋白質は残基２４７−３６０で特定できる特定する。 ”Ｖｇｒ−１（ｆｘ）” はマウスＶｇｒ−１遺伝子によりコードされ、保存された７個のシステイン骨格（配列表番号１３）を特定する蛋白質配列を指して云う。蛋白質の全長のアミノ酸配列はＬｙｏｎｓら（１９８９）ＰＮＡＳ８６：４５５４− ４５５８に記載されている。プロドメインはシグナルペプチド切断部位から残基２９９まで続いている；成熟蛋白質は残基３００−４３８で特定される。 ”ＧＤＦ−１（ｆｘ）” はヒトＧＤＦ−１遺伝子によりコードされ、保存された７個のシステイン骨格（配列表番号１４）を特定するる蛋白質配列を指して云う。蛋白質の全長のアミノ酸配列は配列表番号３２に記載されている。プロドメインは、シグナルペプチド切断部位から残基２１４まで続いている；成熟蛋白質は残基２１５−３７２で特定される。 ”６０Ａ” は６０Ａ蛋白質（配列表番号２４、そこには蛋白質全長のｃＤＮＡとアミノ酸配列が示されている）をコードするＤＮＡ配列（猩々蝿の６０Ａ遺伝子）の一部、若しくは全部から発現された形態形成活性を有する蛋白質の群を総称的に指して云う。”６０Ａ（ｆｘ）”とは保存された７個のシステイン骨格（配列表番号２４の残基３５４−４５５）で特定される蛋白質配列を云う。プロドメインはシグナルペプチド切断部位から残基３２４まで続いている；成熟型蛋白質は残基３２５−４５５で特定される。 ”ＢＭＰ３（ｆｘ）” はヒトＢＭＰ３遺伝子によりコードされ、保存された７個のシステイン骨格（配列表番号２６）を特定するる蛋白質配列を指して云う。蛋白質の全長のアミノ酸配列はＷｏｚｎｅｙら（１９８８）２４２：１５２８−１５３４に記載されている。プロドメインは、シグナルペプチド切断部位から残基２９０まで続いている；成熟蛋白質は残基２９１−４７２で特定される。 ”ＢＭＰ５（ｆｘ）” はヒトＢＭＰ５遺伝子によりコードされ、保存された７個のシステイン骨格（配列表番号２７）を特定する蛋白質配列を指して云う。蛋白質の全長のアミノ酸配列はＣｅｌｅｓｔｅら（１９９０）ＰＮＡＳ８７：９８４３−９８４７に記載されている。プロドメインはシグナルペプチド切断部位から残基３１６まで続いている；成熟蛋白質は残基３１７−４５４で特定される。 ”ＢＭＰ６（ｆｘ）” はヒトＢＭＰ６遺伝子によりコードされ、保存された７個のシステイン骨格を特定する蛋白質配列を指して云う。蛋白質の全長のアミノ酸配列はＣｌｅｓｔｅら（１９９０）ＰＮＡＳ８７：９８４３−９８４７に記載されている。プロドメインはシグナルペプチド切断部位から残基３７４まで続いている；成熟蛋白質は残基３７５−５１３で特定される。ＯＰ−２蛋白質はこのファミリーの他の蛋白質と共通する保存されたシステイン骨格の他の保存された領域にもう一つのシステイン残基を有している（例えば配列表番号７と８の残基４１参照）。ＧＤＦ−１蛋白質は保存された骨格に４個のアミノ酸が挿入されている（配列表番号１４の残基４４−４７）が、この挿入は、おそらく折りたたまれた構造中のシステインとの関係に影響を与えないであろう。さらにＣＢＭＰ２蛋白質はシステイン骨格の一アミノ酸残基を欠いている。モルフォゲン種は還元されると不活性であるが、酸化型ホモ２量体として、及び本発明の他のモルフォゲンとの併用で酸化されると活性である。このように、ここで特定されるように、可溶性モルフォゲン複合体に有用なモルフォゲンは一対のポリペプチド鎖からなる２量体蛋白質であり、その各ポリペプチド鎖はこれらのシステインと機能的に同等な配列（配列中のシステインの１次配列を変えるアミノ酸の挿入や削除、しかし折りたたまれた構造の関係は変えない）も含む、配列表番号５の残基４３−１３９で特定される、少なくともＣ末の６個のシステイン骨格からなる。そのようにして、ポリペプチド鎖が折りたたまれたとき一対のボリペプチド鎖からなる２量体蛋白質種は、本発明で特定しているようにモルフォゲンとして作用する事が出来るように、適当な鎮内および鎖間のジスルフィド結合も含め、適当な３次元構造をとる。特にモルフォゲンは一般に形態学的に許容しうる環境で以下の生物学的機能の全てが可能である：前駆体細胞の増殖を促進する；前駆体細胞の分化を促進する；分化した細胞の増殖を促進する；分化した細胞の成長と維持を助長する。さらに、これらのモルフォゲンは適当な環境条件下で目的の細胞の再分化を誘導することができることもまた予測される。一つの好ましい局面では、本発明のモルフォゲンは２種の一般アミノ酸配列の一つからなる：一般配列１（配列表番号１）あるいは一般配列２（配列表番号２）；ここで、各Ｘａａは２０の天然に生じるＬ−異性体、α−アミノ酸あるいはそれらの誘導体の一つを示す。一般配列１は保存された６個のシステイン骨格からなり、一般配列２は保存された６個のシステイン骨格と、ＯＰ−２（配列表番号２の残基３６）で同定されたさらに別のシステインからなる。他の好ましい局面では、これらの配列は、さらに、それらのＮ末に以下の付随する配列からなる。前述の一般配列のうちの好ましいアミノ酸配列は以下のものを含む：一般配列３（配列表番号３）、一般配列４（配列表番号４）、一般配列５（配列表番号３０）一般配列６（配列表番号３１）。これらの一般配列は表IIで特定されるこのモルフォゲンフアミリーの各種の好ましい一員の間で、それらのアミノ酸配列変種と同様共有する相同性を含む。一般配列３と４は表IIで示され、特定的に、配列表番号５−１４で同定される蛋白質の混成アミノ酸配列である：ヒトＯＰ−１（ｈＯＰ−１、配列表番号５、及び１６−１７）、マウスＯＰ−１（ｍＯＰ−１、配列表番号６、及び１８−１９）、ヒト及びマウスＯＰ−２（配列表番号７、８、及び２０−２２）、ＣＢＭＰ２Ａ（配列表番号９）、ＣＢＭＰ２Ｂ（配列表番号１０）、ＤＰＰ（猩々蝿より、配列表番号１１）、Ｖｇｌ（爪蛙、配列表番号１２）、Ｖｇｒ−１（マウスから、配列表番号１３）、ＧＤＦ−１（マウスから、配列表番号１４）。一般配列は表IIの配列その配列のなかで変化させうる位置仁別の残基のものと同様に共有するアミノ酸同一性を含む。これらの一般配列は、一般配列３と４の４１と４６の位置に、それぞれさらにシステインを付加し、分子間若しくは分子内ジスルフィド結合を形成できる適当なシステイン骨格を供給し、そして蛋白質の３次構造に影響する一定の重要なアミノ酸を含む。一般配列３ここで各Ｘａａは以下のように特定された一以上のアミノ酸からなる群から独立的に選択される：”Ｒｅｓ”は”残基”を意味する。残基４．のＸａａ＝Ｓｅｒ，ＡｓｐまたはＧｌｕ）；残基６．のＸａａ＝（Ａｒｇ、Ｇｌｎ，Ｓｅｒ，またはＬｙｓ）；残基７．のＸａａ＝（ＡｓｐまたはＧｌｕ）；残基８．のＸａａ＝（Ｌｅｕ、またはＶａｌ）；残基１１．のＸａａ＝（Ｇｌｎ，Ｌｅｕ，Ａｓｐ，Ｈｉｓ，またはＡｓｎ）；残基１２．のＸａａ＝（Ａｓｐ，Ａｒｇ，またはＡｓｎ）；残基１４．のＸａａ＝（ＩｌｅまたはＶａｌ）；残基１５．のＸａａ＝（ＩｌｅまたはＶａｌ）；残基１８．のＸａａ＝（Ｇｌｕ，Ｇｌｎ，Ｌｅｕ，Ｌｙｓ，ＰｒｏまたはＡｒｇ）；残基２０．のＸａａ＝（ＴｙｒまたはＰｈｅ）；残基２１．のＸａａ＝（Ａｌａ、Ｓｅｒ，Ａｓｐ，Ｍｅｔ、Ｈｉｓ，ＬｅｕまたはＧｌｎ）；残基２３．のＸａａ＝（Ｔｙｒ，ＡｓｎまたはＰｈｅ）；残基２６．のＸａａ＝（Ｇｌｕ，Ｈｉｓ、Ｔｙｒ，Ａｓｐ，またはＧｌｎ）；残基２８．のＸａａ＝（Ｇｌｕ，Ｌｙｓ，Ａｓｐ，またはＧｌｎ）；残基３０．のＸａａ＝（Ａｌａ，Ｓｅｒ、Ｐｒｏ，またはＧｌｎ）；残基３１．のＸａａ＝（Ｐｈｅ，ＬｅｕまたはＴｙｒ）；残基３３．のＸａａ＝（Ｌｅｕ、またはＶａｌ）；残基３４．のＸａａ＝（Ａｓｎ，Ａｓｐ，Ａｌａ、またはＴｈｒ）；残基３５．のＸａａ＝（Ｓｅｒ，Ａｓｐ、Ｇｌｕ，Ｌｅｕ，またはＡｌａ）；残基３６．のＸａａ＝（Ｔｙｒ，Ｃｙｓ，Ｈｉｓ，ＳｅｒまたはＩｌｅ）；残基３７．のＸａａ＝（Ｍｅｔ、Ｐｈｅ，ＧｌｙまたはＬｅｕ）；残基３８．のＸａａ＝（ＡｓｎＮまたはＳｅｒ）；残基３９．のＸａａ＝（Ａｌａ，Ｓｅｒ、またはＧｌｙ）；残基４０．のＸａａ＝（Ｔｈｒ、ＬｅｕまたはＳｅｒ）；残基４４．のＸａａ＝（Ｉｌｅ，またはＶａｌ）；残基４５．のＸａａ＝（Ｖａｌ、またはＬｅｕ）；残基４６．のＸａａ＝（ＧｌｎまたはＡｒｇ）；残基４７のＸａａ＝（Ｔｈｒ，ＡｌａまたはＳｅｒ）；残基４９．のＸａａ＝（ＶａｌまたはＭｅｔ）；残基５０のＸａａ＝（Ｈｉｓ、またはＡｓｎ）；残基５１．のＸａａ＝（Ｐｈｅ，Ｌｅｕ，Ａｓｎ，Ｓｅｒ，ＡｌａまたはＶａｌ）；残基５２．のＸａａ＝（Ｉｌｅ，Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ａｌａ、またはＶａｌ）；残基５３．のＸａａ＝（Ａｓｎ、Ｌｙｓ，Ａｌａ，またはＧｌｕ）；残基５４．のＸａａ＝（Ｐｒｏ，またはＳｅｒ）；残基５５．のＸａａ＝（Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ａｓｎ，またはＧｌｙ）；残基５６．のＸａａ＝（Ｔｈｒ，Ａｌａ，Ｖａｌ，Ｌｙｓ，Ａｓｐ，Ｔｙｒ，Ｓｅｒ，またはＡｌａ）；残基５７．のＸａａ＝（Ｖａｌ，ＡｌａまたはＩｌｅ）；残基５８．のＸａａ＝（ＰｒｏまたはＡｓｐ）；残基５９．のＸａａ＝（Ｌｙｓ，またはｌｅｕ）；残基６０．のＸａａ＝（Ｐｒｏ，またはＡｌａ）；残基６３．のＸａａ＝（ＡｌａまたはＶａｌ）；残基６５．のＸａａ＝（Ｔｈｒ，またはＡｌａ）；残基６６．のＸａａ＝（Ｇｌｎ，Ｌｙｓ，ＡｒｇまたはＧｌｕ）；残基６７．のＸａａ＝（Ｌｅｕ、ＭｅｔまたはＶａｌ）；残基６８．のＸａａ＝（Ａｓｎ，Ｓｅｒ，またはＡｓｐ）；残基６９．のＸａａ＝（Ａｌａ、ＰｒｏまたはＳｅｒ）；残基７０．のＸａａ＝（Ｉｌｅ、Ｔｈｒ，またはＶａｌ）；残基７１．のＸａａ＝（Ｓｅｒ、またはＡｌａ）；残基７２．のＸａａ＝（Ｖａｌ，またはＭｅｔ）；残基７４．のＸａａ＝（ＴｙｒまたはＰｈｅ）；残基７５．のＸａａ＝（Ｐｈｅ，Ｔｙｒ，またはＬｅｕ）；残基７６．のＸａａ＝（Ａｓｐ、またはＡｓｎ）；残基７７．のＸａａ＝（Ａｓｐ、Ｇｌｕ，Ａｓｎ，またはＳｅｒ）；残基７８．のＸａａ＝（Ｓｅｒ、Ｇｌｎ，Ａｓｎ、またはＴｙｒ）；残基７９．のＸａａ＝（Ｓｅｒ、Ａｓｎ，Ａｓｐ、またはＧｌｕ）；残基８０．のＸａａ＝（Ａｓｎ、ＴｈｒまたはＬｙｓ）；残基８２．のＸａａ＝（Ｉｌｅ，またはＶａｌ）；残基８４．のＸａａ＝（ＬｙｓまたはＡｒｇ）；残基８５．のＸａａ＝（Ｌｙｓ，Ａｓｎ，Ｇｌｎ，またはＨｉｓ）；残基８６．のＸａａ＝（Ｔｙｒ，またはＨｉｓ）；残基８７．のＸａａ＝（Ａｒｇ、Ｇｌｎ，またはＧｌｕ）；残基８８．のＸａａ＝（Ａｓｎ、Ｇｌｕ，またはＡｓｐ）；残基９０．のＸａａ＝（Ｖａｌ、Ｔｈｒ，またはＡｌａ）；残基９２．のＸａａ＝（Ａｒｇ、Ｌｙｓ，Ｖａｌ，Ａｓｐ，またはＧｌｕ）；残基９３．のＸａａ＝（Ａｌａ、Ｇｌｙ，またはＧｌｕ）；残基９７．のＸａａ＝（ＨｉｓまたはＡｒｇ）一般配列４ここで各Ｘａａは以下のように特定された一以上のアミノ酸からなる群から独立的に選択される：”Ｒｅｓ”は”残基”を意味する。残基．２のＸａａ＝（ＬｙｓまたはＡｒｇ）；残基．３のＸａａ＝（ＬｙｓまたはＡｒｇ）；残基．４のＸａａ＝（ＨｉｓまたはＡｒｇ）；残基５．のＸａａ＝（Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、またはＰｒｏ）；残基９．のＸａａ＝（Ｓｅｒ、Ａｓｐ、またはＧｌｕ）；残基１１．のＸａａ＝（Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、またはＬｙｓ）；残基１２．のＸａａ＝（ＡｓｐまたはＧｌｕ）；残基１３．のＸａａ＝（ＬｅｕまたはＶａｌ）；残基１６．のＸａａ＝（Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、またはＡｓｎ）；残基１７．のＸａａ＝（Ａｓｐ、Ａｒｇ、またはＡｓｎ）；残基１９．のＸａａ＝（ＩｌｅまたはＶａｌ）；残基２０．のＸａａ＝（ＩｌｅまたはＶａｌ）；残基２３．のＸａａ＝（Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、またはＡｒｇ）；残基２５．のＸａａ＝（ＴｙｒまたはＰｈｅ）；残基２６．のＸａａ＝（Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｍｅｔ、Ｈｉｓ、Ｌｅｕ、またはＧｌｎ）；残基２８．のＸａａ＝（Ｔｙｒ、Ａｓｎ、またはＰｈｅ）；残基３１．のＸａａ＝（Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、Ａｓｐ、またはＧｌｎ）；残基３３．のＸａａ＝（Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｎ）；残基３５．のＸａａ＝（Ａｌａ、Ｓｅｒ、またはＰｒｏ）；残基３６．のＸａａ＝（Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、またはＴｙｒ）；残基３８．のＸａａ＝（ＬｅｕまたはＶａｌ）；残基３９．のＸａａ＝（Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、またはＴｈｒ）；残基４０．のＸａａ＝（Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、またはＡｌａ）；残基４１．のＸａａ＝（Ｔｙｒ、Ｃｙｓ、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、またはＩｌｅ）；残基４２．のＸａａ＝（Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、またはＬｅｕ）；残基４４．のＸａａ＝（Ａｌａ、Ｓｅｒ、またはＧｌｙ）；残基４５．のＸａａ＝（Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、またはＳｅｒ）；残基４９．のＸａａ＝（ＩｌｅまたはＶａｌ）；残基５０．のＸａａ＝（ＶａｌまたはＬｅｕ）；残基５１．のＸａａ＝（ＧｌｎまたはＡｒｇ）；残基５２．のＸａａ＝（Ｔｈｒ、Ａｌａ、またはＳｅｒ）；残基５４．のＸａａ＝（ＶａｌまたはＭｅｔ）：残基５５．のＸａａ＝（ＨｉｓまたはＡｓｎ）；残基５６．のＸａａ＝（Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、またはＶａｌ）；残基５７．のＸａａ＝（Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ａｌａ、またはＶａｌ）；残基５８．のＸａａ＝（Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、またはＧｌｕ）；残基５９．のＸａａ＝（ＰｒｏまたはＳｅｒ）；残基６０．のＸａａ＝（Ｇｌｕ、Ａｓｐ、またはＧｌｙ）；残基６１．のＸａａ＝（Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、またはＡｌａ）；残基６２．のＸａａ＝（Ｖａｌ、Ａｌａ、またはＩｌｅ）；残基６３．のＸａａ＝（ＰｒｏまたはＡｓｐ）；残基６４．のＸａａ＝（ＬｙｓまたはＬｅｕ）；残基６５．のＸａａ＝（ＰｒｏまたはＡｌａ）；残基６８．のＸａａ＝（ＡｌａまたはＶａｌ）；残基７０．のＸａａ＝（ＴｈｒまたはＡｌａ）；残基７１．のＸａａ＝（Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＧｌｕ）；残基７２．のＸａａ＝（Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、またはＶａｌ）；残基７３．のＸａａ＝（Ａｓｎ、Ｓｅｒ、またはＡｓｐ）；残基７４．のＸａａ＝（Ａｌａ、Ｐｒｏ、またはＳｅｒ）；残基７５．のＸａａ＝（Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、またはＶａｌ）；残基７６．のＸａａ＝（ＳｅｒまたはＡｌａ）；残基７７．のＸａａ＝（ＶａｌまたはＭｅｔ）；残基７９．のＸａａ＝（ＴｙｒまたはＰｈｅ）；残基８０．のＸａａ＝（Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、またはＬｅｕ）；残基８１．のＸａａ＝（ＡｓｐまたはＡｓｎ）；残基８２．のＸａａ＝（Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、またはＳｅｒ）；残基８３．のＸａａ＝（Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、またはＴｙｒ）；残基８４．のＸａａ＝（Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、またはＧｌｕ）；残基８５．のＸａａ＝（Ａｓｎ、Ｔｈｒ、またはＬｙｓ）；残基８７．のＸａａ＝（ＩｌｅまたはＶａｌ）；残基８９．のＸａａ＝（ＬｙｓまたはＡｒｇ）；残基９０．のＸａａ＝（Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＨｉｓ）；残基９１．のＸａａ＝（ＴｙｒまたはＨｉｓ）；残基９２．のＸａａ＝（Ａｒｇ、Ｇｌｎ、またはＧｌｕ）；残基９３．のＸａａ＝（Ａｓｎ、Ｇｌｕ、またはＡｓｐ）；残基９５．のＸａａ＝（Ｖａｌ、Ｔｈｒ、またはＡｌａ）；残基９７のＸａａ＝（Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｓｐ、またはＧｌｕ）；残基９８．のＸａａ＝（Ａｌａ、Ｇｌｙ、またはＧｌｕ）；残基１０２．のＸａａ＝（ＨｉｓまたはＡｒｇ）．同様に、一般配列５（配列表番号３０）一般配列６（配列表番号３１）。これらの一般配列は表IIで同定されるこのモルフォゲンファミリーの各種の好ましい一員の間で共有する相同性を含む。一般配列５と６は、特定的に、ヒトＯＰ−１（ｈＯＰ−１、配列表番号５、及び１６−１７）、マウスＯＰ−１（ｍＯＰ−１、配列表番号６、及び１８−１９）、ヒト及びマウスＯＰ−２（配列表番号７、８、及び２０−２２）、ＣＢＭＰ２Ａ（配列表番号９）、ＣＢＭＰ２Ｂ（配列表番号１０）、ＤＰＰ（猩々蝿より、配列表番号１１）、Ｖｇｌ（爪蛙、配列表番号１２）、Ｖｇｒ−１（マウスから、配列表番号１３）、ＧＤＦ−１（マウスから、配列表番号１４）、ヒトＢＭＰ３（配列表番号２６、）ヒトＢＭＰ５（配列表番号２７）、ヒトＢＭＰ６（配列表番号２８）及び６０Ａ（猩々蝿から、配列表番号番号２４−２５）の複合のアミノ酸配列である。一般配列はＣ末ドメインに６と７個のシステイン骨格（それぞれ一般配列５と６）にとって特定されるアミノ酸の同一性とともに、その配列のなかで変化させうる位置に別の残基を含む。これらの一般配列３と一般配列４の時と同じように、一般配列５と６の４１（一般配列５）と４６（一般配列６）の位置に、それぞれさらにシステインを許容し、分子間若しくは分子内ジスルフィド結合を形成できる適当なシステイン骨格を供給し、そして蛋白質の３次構造に影響する一定の重要なアミノ酸を含む。一般配列５ここで各Ｘａａは以下のように特定された一以上のアミノ酸からなる群から独立的に選択される：”Ｒｅｓ”は”残基”を意味する。：残基２．のＸａａ＝（ＴｙｒまたはＬｙｓ）；残基３．のＸａａ＝（Ｖａ１またはＩｌｅ）；残基４．のＸａａ＝（Ｓｅｒ、Ａｓｐ、またはＧｌｕ）；残基６．のＸａａ＝（Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、またはＡｌａ）；残基７．のＸａａ＝（Ａｓｐ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓ）；残基８．のＸａａ＝（Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＩｌｅ）；残基１１．のＸａａ＝（Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、Ａｓｎ、またはＳｅｒ）；残基１２．のＸａａ＝（Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、またはＧｌｕ）；残基１４．のＸａａ＝（ＩｌｅまたはＶａｌ）；残基１５．のＸａａ＝（ＩｌｅまたはＶａｌ）；残基１６．のＸａａ＝（ＡｌａまたはＳｅｒ）；残基１８．のＸａａ＝（Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、またはＡｒｇ）；残基１９．のＸａａ＝（ＧｌｙまたはＳｅｒ）；残基２０．のＸａａ＝（ＴｙｒまたはＰｈｅ）；残基２１．のＸａａ＝（Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｍｅｔ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、またはＧｌｙ）；残基２３．のＸａａ＝（Ｔｙｒ、Ａｓｎ、またはＰｈｅ）；残基２６．のＸａａ＝（Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、またはＳｅｒ）；残基２８．のＸａａ＝（Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、またはＡｌａ）；残基３０．のＸａａ＝（Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、またはＡｓｎ）；残基３１．のＸａａ＝（Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、またはＴｙｒ）；残基３３．のＸａａ＝（Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＭｅｔ）；残基３４．のＸａａ＝（Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、またはＰｒｏ）：残基３５．のＸａａ＝（Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、またはＬｙｓ）；残基３６．のＸａａ＝（Ｔｙｒ、Ｃｙｓ、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、またはＩｌｅ）；残基３７．のＸａａ＝（Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、またはＬｅｕ）；残基３８．のＸａａ＝（Ａｓｎ、Ｓｅｒ、またはＬｙｓ）；残基３９．のＸａａ＝（Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、またはＰｒｏ）；残基４０．のＸａａ＝（Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、またはＳｅｒ）；残基４４．のＸａａ＝（Ｉｌｅ、Ｖａｌ、またはＴｈｒ）；残基４５．のＸａａ＝（Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅ）；残基４６．のＸａａ＝（ＧｌｎまたはＡｒｇ）；残基４７．のＸａａ＝（Ｔｈｒ、Ａｌａ、またはＳｅｒ）；残基４８．のＸａａ＝（ＬｅｕまたはＩｌｅ）；残基４９．のＸａａ＝（ＶａｌまたはＭｅｔ）；残基５０．のＸａａ＝（Ｈｉｓ、Ａｓｎ、またはＡｒｇ）；残基５１．のＸａａ＝（Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、またはＶａｌ）；残基５２．のＸａａ＝（Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｖａｌ、またはＬｅｕ）；残基５３．のＸａａ＝（Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、またはＰｈｅ）；残基５４．のＸａａ＝（Ｐｒ０、Ｓｅｒ、またはＶａｌ）；残基５５．のＸａａ＝（Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、またはＬｙｓ）；残基５６．のＸａａ＝（Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、またはＨｉｓ）；残基５７．のＸａａ＝（Ｖａｌ、Ａｌａ、またはＩｌｅ）；残基５８．のＸａａ＝（ＰｒｏまたはＡｓｐ）；残基５９．のＸａａ＝（Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、またはＧｌｕ）；残基６０．のＸａａ＝（ＰｒｏまたはＡｌａ）；残基６３．のＸａａ＝（ＡｌａまたはＶａｌ）；残基６５．のＸａａ＝（Ｔｈｒ、Ａｌａ、またはＧｌｕ）；残基６６．のＸａａ＝（Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＧｌｕ）；残基６７．のＸａａ＝（Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、またはＶａｌ）；残基６８．のＸａａ＝（Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、またはＧｌｙ）；残基６９．のＸａａ＝（Ａｌａ、Ｐｒｏ、またはＳｅｒ）；残基７０．のＸａａ＝（Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、またはＬｅｕ）；残基７１．のＸａａ＝（Ｓｅｒ、Ａｌａ、またはＰｒｏ）；残基７２．のＸａａ＝（Ｖａｌ、Ｍｅｔ、またはＩｌｅ）；残基７４．のＸａａ＝（ＴｙｒまたはＰｈｅ）；残基７５．のＸａａ＝（Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、またはＨｉｓ）；残基７６．のＸａａ＝（Ａｓｐ、Ａｓｎ、またはＬｅｕ）；残基７７．のＸａａ＝（Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、またはＳｅｒ）；残基７８．のＸａａ＝（Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、またはＡｓｐ）；残基７９．のＸａａ＝（Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓ）；残基８０．のＸａａ＝（Ａｓｎ、Ｔｈｒ、またはＬｙｓ）；残基８２．のＸａａ＝（Ｉｌｅ、Ｖａｌ、またはＡｓｎ）；残基８４．のＸａａ＝（ＬｙｓまたはＡｒｇ）；残基８５．のＸａａ＝（Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、またはＶａｌ）；残基８６．のＸａａ＝（ＴｙｒまたはＨｉｓ）；残基８７．のＸａａ＝（Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＰｒｏ）；残基８８．のＸａａ＝（Ａｓｎ、Ｇｌｕ、またはＡｓｐ）；残基９０．のＸａａ＝（Ｖａｌ、Ｔｈｒ、ＡｌａＮまたはＩｌｅ）；残基９２．のＸａａ＝（Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｓｐ、またはＧｌｕ）；残基９３．のＸａａ＝（Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、またはＳｅｒ）；残基９５．のＸａａ＝（ＧｌｙまたはＡｌａ）；残基９７．のＸａａ＝（ＨｉｓまたはＡｒｇ）一般配列６ここで各Ｘａａは以下のように特定された一以上のアミノ酸からなる群から独立的に選択される：”Ｒｅｓ”は”残基”を意味する。：残基２．のＸａａ＝（Ｌｙｓ、，Ａｒｇ、Ａｌａ、またはＧｌｎ）；残基３．のＸａａ＝（Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＭｅｔ）；残基４．のＸａａ＝（Ｈｉｓ、Ａｒｇ、またはＧｌｎ）；残基５．のＸａａ＝（Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｔｈｒ、またはＴｙｒ）；残基７．のＸａａ＝（ＴｙｒまたはＬｙｓ）；残基８．のＸａａ＝（ＶａｌまたはＩｌｅ）；残基９．のＸａａ＝Ｓｅｒ、Ａｓｐ、またはＧｌｕ）；残基１１．のＸａａ＝（Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、またはＡｌａ）；残基１２．のＸａａ＝（Ａｓｐ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓ）；残基１３．のＸａａ＝（Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＩｌｅ）；残基１６．のＸａａ＝（Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、Ａｓｎ、またはＳｅｒ）；残基１７のＸａａ＝（Ａｓｐ、Ａｒｇ、ＡｓｎまたはＧｌｕ．）；残基１９．のＸａａ＝（ＩｌｅまたはＶａｌ）；残基２０．のＸａａ＝（ＩｌｅまたはＶａｌ）；残基２１．のＸａａ＝（ＡｌａまたはＳｅｒ）；残基２３．のＸａａ＝（Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、またはＡｒｇ）；残基２４．のＸａａ＝（ＧｌｙまたはＳｅｒ）；残基２５．のＸａａ＝（ＴｙｒまたはＰｈｅ）；残基２６．のＸａａ＝（Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｍｅｔ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、またはＧｌｙ）；残基２８．のＸａａ＝（Ｔｙｒ、Ａｓｎ、またはＰｈｅ）；残基３１．のＸａａ＝（Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、またはＡｌａ）：残基３３．のＸａａ＝（Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、またはＡｌａ）；残基３５．のＸａａ＝（Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、またはＡｓｎ）；残基３６．のＸａａ＝（Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、またはＴｙｒ）；残基３８．のＸａａ＝（Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＭｅｔ）；残基３９．のＸａａ＝（Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、またはＰｒｏ）；残基４０．のＸａａ＝（Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、またはＬｙｓ）；残基４１．のＸａａ＝（Ｔｙｒ、Ｃｙｓ、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、またはＩｌｅ）；残基４２．のＸａａ＝（Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、またはＬｅｕ）；残基４３．のＸａａ＝（Ａｓｎ、Ｓｅｒ、またはＬｙｓ）；残基４４．のＸａａ＝（Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、またはＰｒｏ）；残基４５．のＸａａ＝（Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、またはＳｅｒ）；残基４９．のＸａａ＝（Ｉｌｅ、Ｖａｌ、またはＴｈｒ）；残基５０．のＸａａ＝（Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅ）；残基５１．のＸａａ＝（ＧｌｎまたはＡｒｇ）；残基５２．のＸａａ＝（Ｔｈｒ、Ａｌａ、またはＳｅｒ）；残基５３．のＸａａ＝（ＬｅｕまたはＩｌｅ）；残基５４．のＸａａ＝（ＶａｌまたはＭｅｔ）；残基５５．のＸａａ＝（Ｈｉｓ、Ａｓｎ、またはＡｒｇ）；残基５６．のＸａａ＝（Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、またはＶａｌ）；残基５７．のＸａａ＝（Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｖａｌ、またはＬｅｕ）；残基５８．のＸａａ＝（Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、またはＰｈｅ）；残基５９．のＸａａ＝（Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、またはＶａｌ）；残基６０．のＸａａ＝（Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、またはＬｙｓ）；残基６１．のＸａａ＝（Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、あるいはＨｉｓ）；残基６２．のＸａａ＝（Ｖａｌ、Ａｌａ、またはＩｌｅ）；残基６３．のＸａａ＝（ＰｒｏまたはＡｓｐ）；残基６４．のＸａａ＝（Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、またはＧｌｕ）；残基６５．のＸａａ＝（ＰｒｏまたはＡｌａ）；残基６８．のＸａａ＝（ＡｌａまたはＶａｌ）；残基７０．のＸａａ＝（Ｔｈｒ、Ａｌａ、またはＧｌｕ）；残基７１．のＸａａ＝（Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＧｌｕ）；残基７２．のＸａａ＝（Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、またはＶａｌ）；残基７３．のＸａａ＝（Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、またはＧｌｙ）；残基７４．のＸａａ＝（Ａｌａ、Ｐｒｏ、またはＳｅｒ）；残基７５．のＸａａ＝（Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、またはＬｅｕ）；残基７６．のＸａａ＝（Ｓｅｒ、Ａｌａ、またはＰｒｏ）；残基７７．のＸａａ＝（Ｖａｌ、Ｍｅｔ、またはＩｌｅ）；残基７９．のＸａａ＝（ＴｙｒまたはＰｈｅ）；残基８０．のＸａａ＝（Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、またはＨｉｓ）；残基８１．のＸａａ＝（Ａｓｐ、Ａｓｎ、またはＬｅｕ）；残基８２．のＸａａ＝（Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、またはＳｅｒ）；残基８３．のＸａａ＝（Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、ＴｙｒまたはＡｓｐ）；残基８４．のＸａａ＝（Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、ＧｌｕまたはＬｙｓ）；残基８５．のＸａａ＝（Ａｓｎ、Ｔｈｒ、またはＬｙｓ）；残基８７．のＸａａ＝（Ｉｌｅ、Ｖａｌ、またはＡｓｎ）；残基８９．のＸａａ＝（ＬｙｓまたはＡｒｇ）；残基９０．のＸａａ＝（Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、またはＶａｌ）；残基９１．のＸａａ＝（ＴｙｒまたはＨｉｓ）；残基９２．のＸａａ＝（Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＰｒｏ）；残基９３．のＸａａ＝（Ａｓｎ、Ｇｌｕ、またはＡｓｐ）；残基９５．のＸａａ＝（Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、またはＩｌｅ）；残基９７．のＸａａ＝（Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｓｐ、またはＧｌｕ）；残基９８．のＸａａ＝（Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、またはＳｅｒ）；残基１００．のＸａａ＝（ＧｌｙまたはＡｌａ）；残基１０２．のＸａａ＝（ＨｉｓまたはＡｒｇ）本発明のモルフォゲンとして特に有用な配列としては、Ｃ末ドメイン、例えば、Ｖｇｌ、Ｖｇｒ−１、ＤＰＰ、ＯＰ−１、ＯＰ−２、ＣＢＭＰ−２Ａ、ＣＢＭＰ−２Ｂ、ＧＤＦ−１（表II及び配列表番号５−１４参照）のＣ末９６−１０２のアミノ酸残基や６０Ａ、ＢＭＰ３、ＢＭＰ５、ＢＭＰ６（配列表番号２４−２８参照）のＣ末ドメインからなる蛋白質等を含み、これらの全ては少なくとも保存された６か７個のシステイン骨格を有する。さらに米国特許５、０１１、６９１号に開示されているＣＯＰ−１，３−５，７，１６のように一般配列からデザインされた生物学的に合成された構築物もまた有用である。その他の配列はインヒビン／アクチビン蛋白質（例えば米国特許４，９６８，５９０号および５，０１１，６９１号参照）を含む。従って、好ましい他の有用な配列は、上記一般的配列のいずれかと少なくとも７０％のアミノ酸配列相同性、又は類似性、そして好ましくは、８０％の相同性、又は類似性を共有するものである。これらには、対立形質の、種の及び他の変種（例えば”ミューテイン”、又は”変異蛋白”）、天然に存在するか、生合成されるかを問わずこの形態形成蛋白質ファミリーの稀少なものをも含むことが考えられる。ここで用いられているように、”アミノ酸配列相同性”とは、アミノ酸配列類似性という意味で理解され、相同性の配列は、同一、又は類似のアミノ酸を共有している。ここで類似のアミノ酸とは、Ｄａｙｏｆｆら、ＡｔｌａｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎＳｅｑｕｅｎｃｅａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ；ｖｏｌ．５、Ｓｕｐｐｌ．３、ｐｐ．３４５−３６２（Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｏｆｆ、編、Ｎａｔ’ｌＢｉｏＭｅｄ．ＲｅｓｅａｒｃｈＦｄｎ．、ＷａｓｈｉｎｇｔｏｎＤ．Ｃ．１９７８）に特定されているように保存されたアミノ酸である。このように、対照配列に７０％のアミノ酸相同性を共有する候補配列は、対照配列と候補配列を一緒に並べてみて、候補配列の７０％のアミノ酸が、対照配列に相当するアミノ酸と同一、又は、それらに保存されたアミノ酸変化を構成することが必要である。”アミノ酸配列の同一性”とは、２つの並べられた配列間で、同一のアミノ酸であることが必要であると理解される。このように対照配列と６０％のアミノ酸同一性を共有する候補配列は、候補配列を対照配列と一緒に並べてみて、候補配列の６０％のアミノ酸が、対照配列の相当するアミノ酸と同一であることが要求される。ここで用いられるように、全ての相同性と同一性はＯＰ−１を対照配列として計算される。また、ここで用いられるように、配列はＮｅｅｄｌｅｍａｎｎら（１９７０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３−４５３の方法を用いて、相同性及び同一性計算用に整列させ、同一性はＡｌｉｇｎプログラム（ＤＮＡｓｔａｒ，Ｉｎｃ．）により計算される。全ての場合について、並べられているままで、候補配列の内部欠落やアミノ酸の挿入は相同性／同一性の計算時には無視される。現在のところ、本発明のモルフォゲンとして有用なもっとも好ましい蛋白質のは、ｈＯＰ１の保存された６個のシステイン骨格を特定するアミノ酸配列（例えば配列表番号５の残基４３−１３９）と６０％以上、好ましくは６５％以上の同一性を有するものである。これらのもっとも好ましい配列は握々蝿６ＯＡ蛋白質も含み、ＯＰ−１、ＯＰ−２の対立形質や種の変種を含む。従って、本発明の他の好ましい特徴では、有用なモルフォゲンは、７個のシステイン骨格を特定し、いろいろな同定されたＯＰ−１やＯＰ−２の種間で相同性を持っている”ＯＰＸ ”（配列表番号２９）とここでは云われている一般的アミノ酸配列を有する各種のポリペプチド鎖からなる活性蛋白質も含む。そこで説明されているように、与えられた位置の各Ｘａａは独立的に、マウス、若しくはヒトのＯＰ１、若しくはＯＰ２（配列表番号５−８、及び／若しくは配列表番号１６−２３参照）のＣ末の配列の相当する位置で生じうる残基から選択される。本発明のさらに好ましい点は、有用なモルフォゲンがＯＰ１、若しくはＯＰ２の保存された７個のシステインドメインを特定するＣ末の配列をコードするＤＮＡ、若しくはＲＮＡ配列と、例えば、それぞれ、配列表番号１６と２０のヌクレオチド１０３６−１３４とヌクレオチド１３９０−１６９５で特定されるが、厳密なハイブリダイゼイションの条件下でハイブリダイズする核酸によってコードされるアミノ酸配列からなる二量体蛋白質を含む。ここで用いられるように、厳密なハイブリダイゼイションの条件とは３７℃で一晩、４０％ホルムアルデヒド中で、５ｘＳＳＰＥ，５ｘＤｅｎｈａｒｄｔ溶液、０．１％ＳＤＳでハイブリダイゼイションを行い５０℃で０．１ｘＳＳＰＥ，０．１％ＳＤＳで洗浄する条件である。本発明の方法、組成物、器具に有用なモルフォゲンは上述の、天然に存在するものから単離されたものでも、組換ＤＮＡや他の合成技術によるものでも、ポリペプチド鎖のいずれからの蛋白質を含み、また、各種の短縮および融合構築物だけでなく、それらの蛋白質の対立形質や種の変種も含む。欠失また付加変異体も、活性を有するものと考えられるが、これらには保存れたＣ−末システイン骨格を変更するようなものも、その変更が、折り畳まれた構造におけるこれらシステインの関係を機能的に破壊しない限り含まれる。従って、そのような活性型は、本発明で開示されている特定的に述べられている構築物と同等と考えられてる。蛋白質は種々のグリコシル化パターン、種々のＮ末端を有する型や、アミノ酸配列相同性の領域を有する一群の関連蛋白質や、天然の、若しくは宿主細胞の組み換えＤＮＡの発現により生産される生合成蛋白質の活性な短縮型または変異型も含むことができる。形態形成蛋白質は前核若しくは真核宿主細胞で、そのままの若しくは切断されたｃＤＮＡ、または合成ＤＮＡから発現され、精製され、分解され、折り畳まれ、２量化し形態形成活性を有する組成物を形成する。現在好ましい宿主細胞は大腸菌、あるいはＣＨＯ、ＣＯＳ，若しくはＢＳＣ細胞のような哺乳動物細胞が含まれる。本発明の方法、組成物、器具に有用なモルフォゲンの詳細な説明は共に係属中の１９９１年８月３０日に出願した米国出願番号７５２、７６４及び１９９１年３月１１日出願の米国出願番号６６７、７２４に開示され、この開示は参照されるこのによりここに組み込まれる。このように、本開示の観点より、熟練した遺伝子工学者は適当なアミノ酸配列をコードする各種の異なる種類のｃＤＮＡ、若しくはゲノムライブラリーから遺伝子を単離し、オリゴヌクレオチドからＤＮＡを構築し、前核、若しくは真核細胞の両者を含む各種の宿主細胞でそれらを発現させ、歯周組織の形態形成を促進し、及び／若しくは歯周組織損傷を抑制することのできる活性蛋白質を大量生産することができる。本発明の他の特長や利点は以下の好ましい実施例の開示や請求項から明らかになるであろう。図面の簡単な説明本発明の前述及び他の目的及び特長は、本発明自身と同様、付随する図面と共に読むことにより、以下の説明から、より完全に理解できる：図１は歯槽の健全な歯の大要の図であり；図２（ＡとＢ）は外科的に調製された犬の歯槽でのモルフォゲン（２Ａ）、若しくは担体単独（２Ｂ）の歯周組織再生に対する効果を示す光学顕微鏡写真である図３（ＡとＢ）は外科的に曝された歯随実験における象牙質の再生に対するモルフォゲン（３Ａ）あるいは担体単独の効果を示す光学顕微鏡写真である。詳細な説明本出願で開示されているモルフォゲンは損失、若しくは損傷した歯周靭帯、及び／若しくはセメント質の再生も含む、歯周組織形成を促進することができることが判明した。本発明は病気、若しくは機械的損傷による歯周組織損失を抑制、及び／若しくは修復するだけでなく、歯移植形成に用いることができる。本発明は、本発明で特定されるように、ここで開示される方法に従って、モルフォゲン、あるいはモルフォゲン促進剤を使用して実施することができる。実施例、限定する実施例ではなく、（１）本発明の方法でここで開示するモルフォゲンの適切性を示し、（２）候補モルフォゲンの効能を試験するアッセイを提供するものである実験的、非限定的実施例と共に、歯の解剖学的構造及び有用なモルフォゲンについて、それらの製造や製剤も含み以下に記述する。Ｉ．歯の解剖学的構造歯槽の歯の垂直切片は図１にその概要が示されている。歯の歯冠６はエナメル８と象牙質２２から構成される。歯髄腔１２は歯冠６の内側と歯根１０の中央に見られる；それは骨領域１４、１６、１８の方に下に拡がっており、根部歯髄１０にある微小開口部、歯根尖孔２０、により開いている。歯髄腔１２は歯髄、歯根尖孔２０を通して入っている血管や神経により豊富に供給される軟結合組織である歯髄を含有する。髄質のいくつかの細胞は、即ち、象牙は芽細胞、象牙質前駆体２２、は歯髄腔１２の壁面に層となって並んでいる。歯組織の発達の段階で象牙芽細胞は柱状であるが、象牙質が完全に形成されると、それらは扁平になり、骨芽細胞に類似する。成熟歯の固体部分は象牙質２２、エナメル質８、及びセメント質２４の薄層からなり、それは歯根２５の表面に配列している。エナメル質８は歯組織の発達段階でエナメル芽細胞から形成される。完全に発達した歯では、歯の主要な固形部は象牙質２２からなり、それはコラーゲン繊維の強力な網でおおわれたヒドロキシアパタイトの結晶で作られている。象牙質は緻密な均一な物質、基質（細胞間質）でおおわれ、象牙細管と呼ばれる多数の波状の分岐した細管がある。象牙細管は相互に平行で、その内部終末で歯髄腔に開口している。象牙質の基質は半透明で象牙質の無機質の殆どからなる。それは、多数の細かい繊維からなり、髄質腔の繊維とつながっている。弱酸で歯をしたすことにより有機物質を除去すると、残存する有機質を管の方向を横切って歯髄腔１２と平行に走る層板に分けることができる。セメント質２４は歯根をおおう薄い石灰化層として配列している。それは、エナメル質が終了するところから、通常非常に厚い各根尖まで伸びている。セメント質は構造及び化学組成で、それが僅かながら真の骨に特徴的な鞘や細管を有しており、骨に類似している；セメント質のより厚い部分には、骨に特異な層板構造やハーバース管が見られる。老化の結果セメント質は厚さが増加し、歯髄腔が部分的に構造的に象牙質と骨の中間のような硬い物質で満たされるようになる。それは、歯髄が小さくなり、若しくは消失さえするゆっくりした転化により形成されるようである。歯周靭帯、若しくは歯根膜２６はセメント質２４と骨１４、１６、１８との間のクッションを形成する歯周組織層である；顎骨の槽内にそれをかけることによって、歯の位置を維持している。歯周靭帯は歯周繊維芽細胞から形成される高度の組織化された組織である。それは、顎骨より直接セメント質に通っているコラーゲン繊維を組織化する。 II．有用なモルフォゲンここで定義されるように、器官特異的な新しい組織の形成を促進する細胞若しくは分子レベルの進展的なカスケードを誘導することができ、そして、少なくともＣ末の６個のシステイン骨格からなり、若しくは機能的に同等なものであるならば、蛋白質は形態形成性である。特に、モルフォゲンは一般に、形態形成的に許容しうる環境で以下の全ての生物学的機能を果たしうる：前駆体細胞の増殖を促進する；分化細胞の増殖を促進する；分化細胞の成長と維持を支援する。本発明の方法に有用なモルフォゲンがどうして最初に同定できるかの詳細は、どのようにして、それらの形態形成活性を起こし、使用し、試験するかの説明だけでなく国際出願（ＵＳ９２／０１９６８，ＷＯ９２／１５３２３）に開示されており、参考文献として引用している。この開示は引用することによりここの組み込まれる。そこで開示されるように、モルフォゲンは天然に発生しうる資源から、精製することができるし、そこで開示されている遺伝子配列を利用して、前核、若しくは真核宿主細胞から組換技術で生産することができる。また別の方法では、新規なモルフォゲン配列は、そこで開示されている方法により同定しうる。特に有用な蛋白質は表IIに開示されている天然物質由来の配列からなるものも含む。他の有用な配列は米国特許５、０１１、６９１号で開示されているような生物学的合成構築物も含むみ、その開示は参考文献として引用されている。（例えば、ＣＯＰ−１、ＣＯＰ−３，ＣＯＰ−４，ＣＯＰ−５，ＣＯＰ−７，及びＣＯＰ−１６）従って、本発明の方法及び組成物に有用なモルフォゲンは”相同性”を上述のように定義されているように、上述の配列のいずれとも７０％、好ましくは８０％の相同性（類似性）を有するアミノ酸配列を有する形態形成活性を有する蛋白質により説明することができる。本発明の方法に有用なモルフォゲンは、また、本発明で開示されている６個の一般配列（一般配列１、２、３、４、５、及び６）により説明することができる。一般配列１及び２は、また、それらのＮ末が配列を含むことができる。表II、以下に示されるが、モルフォゲンと同定された、ヒトＯＰ−１、（ｈＯＰ−１、配列表番号５及び１６−１７）、マウスＯＰ−１（ｍＯＰ−１、配列表番号６及び１８−１９）、ヒト及びマウスＯＰ−２（配列表番号７、８、及び２０−２３）、ＣＢＭＰ２Ａ（配列表番号９）、ＣＢＭＰ２Ｂ（配列表番号１０）、ＢＭＰ３（配列表番号２６）、ＤＰＰ（猩々蝿より、配列表番号１１）、Ｖｇｌ（爪蛙より、配列表番号１２）、Ｖｇｒ−１（マウスより、配列表番号１３）、ＧＤＦ−１（マウスより、配列表番号１４、３２、及び３３）、６０Ａ蛋白質（猩々蝿より、配列表番号２４、及び２５）、ＢＭＰ５（配列表番号２７）、ＢＭＰ６（配列表番号２８）を含む、天然の蛋白質の活性領域のアミノ酸配列を比較する。配列を本質的にＮｅｅｄｌｅｍａｎらの方法（（１９７０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、４８：４４３−４５３）に従って並べ、整列プログラム（ＤＮＡｓｔａｒ，Ｉｎｃ．）により計算した。表では、３個のドットは、その位置にｈＯＰ−１のアミノ酸と同じアミノ酸であることを示す。３個のダッシュはその位置にアミノ酸が存在しないが相同性を示す目的で示されている。例えば、ＣＢＭＰ２ＡとＣＢＭＰ２Ｂの残基６０のアミノ酸は欠失している。もちろん、この領域の両者のアミノ酸配列は、残基５８、５９ではＡｓｎ、Ｓｅｒであるところを、ＣＢＭＰ２ＡではＬｙｓとＩｌｅにＣＢＭＰ２ＢではＳｅｒとＩｌｅからなる。＊ＢＭＰ３の残基５６と５７の間にＶａｌ残基；ＧＤＦ−１の残基４３と４４の間にアミノ酸配列Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏがある。前述のアミノ酸配列比較から明らかなように、形態形成活性を維持しながら、一般配列のなかで、重要なアミノ酸変化をさせることができる。例えば、表IIに示されているＧＤＦ−１蛋白質配列はそこで開示されているｈＯＰ１と僅か５０％のアミノ酸の同一性しか有しないが、相同性若しくは類似性がＤａｙｏｆｆら、ＡｔｌａｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎＳｅｑｕｅｎｃｅａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅｖｏｌ．５，ｓｕｐｐ．３，ｐｐ．３４５−３６２、（Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｏｆｆ，編、国立生物医学研究財団、ワシントンＤ．Ｃ．１９７９）に定義される配列のなかで、許容しうる保存されたアミノ酸変化も含み、ＧＤＦ−１配列がｈＯＰ１配列と７０％アミノ酸相同性若しくは類似性を有する。現在のところ本発明のモルフォゲンとして、有用なもっとも好ましい蛋白質の配列はｈＯＰ１（例えば配列表番号５の残基４３−１３９）の保存された６個のシステイン骨格を特定するアミノ酸配列と６０％以上、好ましくは６５％以上の同一性を有する配列である。これらのもっとも好ましい配列は猩々蝿６０Ａ蛋白質も含み、ＯＰ−１、ＯＰ−２の対立形質や種の変種を含む。従って、本発明の他の好ましい点は、ここで“ＯＰＸ”と呼ばれる一般アミノ酸配列を有するポリペプチド鎮を含有するモルフォゲンを含む。”ＯＰＸ”は７個のシステイン骨格を有し、種々の明らかにされたマウスおよびヒトのＯＰ−１およびＯＰ−２蛋白質間の同一性有する。ＯＰＸは配列表番号２９で示される。そこで表されている独立して与えられている位置の各Ｘａａは、マウス若しくはヒトのＯＰ１やＯＰ２（配列表番号５−８及び／そして配列表番号１６−２３）のＣ末配列から選択される。別の選択では、内因性モルフォゲンレベルの産生促進をすることができる有効量の薬剤を以下に述べるいずれの経路でもよく投与できる。例えば、モルフォゲン産生，及び／または歯周組織細胞や、歯槽内の歯槽骨組織細胞からの分泌を促進することができる薬剤を哺乳類に、例えば直接モルフォゲン促進剤を歯根、及び／若しくは歯槽骨表面に投与して供給できる。また別の方法では、モルフォゲン産生促進剤は、歯周組織、歯組織、歯周骨組織より他の組織部位でのモルフォゲンの発現及び／若しくは分泌を、発現したモルフォゲンを歯周組織へ標的化して、誘導することができる。投与された組織の内因性のモルフォゲンのレベルを変動させることができる薬剤を同定及び試験する方法が実施例３で一般的に開示されている。詳細は、１９９２年８月２８日に出願した継続中のＵＳＳＮ「代理人名簿番号ＣＲＰ−Ｏ５８ＣＰ」１９９１年８月３０日に出願したＵＳＳＮ７５２、８５９に開示されており、それらを参考文献に引用することによりここに組み込まれる。簡単にいうと、候補化合物はｉｎｖｉｔｒｏで化合物を試験組織、またはそれらの細胞と共に、化合物の産生、即ち、その組織の細胞により産生されるモルフォゲンの発現及びまたは分泌に影響を及ぼすのに十分な時間インキュベートすることにより、同定及び試験することができる。ここで適切な組織、組織の培養細胞とは、好ましくは、歯周線維芽細胞、セメント芽細胞、象牙芽細胞、あるいは骨芽細胞が含まれる。 III．投与のための剤型及び方法１．治療薬に対する考察モルフォゲンは、いずれかの適切な方法により、歯根、及び／または、歯槽表面に供給することができる。好ましくは、モルフォゲン、あるいはモルフォゲン産生促進剤（集合的に治療薬という）を局所投与することにより、組織表面に直接供給される。別の方法では、治療剤は例えば、局所注射により、組織へ供給される。現在のところでは、好ましくはないが、全身注射は、例えば、老人、若しくは、免疫機能の低下したヒト、若しくは慢性的に歯周組織の損失の恐れのあるヒトの歯周組織の維持のような、確実な投与のための生育可能な投与経路であることができる。経口及び非経口を含み、全身投与の考察の詳細な説明は、例えば、国際出願ＵＳ９２／０７３５８（ＷＯ９３／０４６９２）に開示され、上記に参考文献として引用することによりここに組み込まれる。治療薬が直接歯槽に供給されるところで、治療薬は液体、ゲル、あるいは固体でもよく、生体適合性製剤の一部として、歯槽表面に直接供給することができる。さらに、治療薬は、投与した部位にモルフォゲンを維持することができる担体に散布したり、結合したりすることができる。有益な製剤は、粘性の組成物を含む。製剤の粘度をあげる生体内適合性の組成物は、グリセリン、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、植物起源の油、水素化ナフタレン等のようなものを含む。製剤は、また、ｉｎｖｉｖｏで放出制御された放出剤として作用する生体内吸収性担体素材を含むことができる。有用な担体としては、生体内適合性、好ましくは、コラーゲン、ラミニン、ヒアルロン酸、のような細胞外基質、ポリ乳酸、ポリ酪酸、ポリグリコール酸のような高分子材料からの生体内分解性の構造成分を含むことができる。担体は、また、脱灰した、グアニジン抽出した象牙質、歯周靭帯あるいはセメント基質のような非構造成分で実質的に消失した無細胞組織基質を含むことができる。そのような基質を調製するための詳細は、国際出願ＵＳ９２／０１９６８（ＷＯ９３／１５３２３）に開示されている。治療薬が分散される他の有用な放出制御担体は、米国特許４、９７５、５２６号及び４、９１９、９３９号に開示されており、ここで参考文献として引用している。開示は引用することによりここに組み込まれる。モルフォゲンが歯根表面に供給されるべきところでは、それは上記の如く放出制御された組成物に成型することができ、以下に説明されるように、歯根表面に局所的に投与することができる。または、さらに、別の方法では、治療薬は、少なくとも、歯根表面が置かれる液剤に分散し、液を、治療薬が歯の表面に吸着されるよう凍結乾燥することができる。薬剤を歯周組織損失を抑制、及び／若しくは、移植歯の周囲の歯周組織を再生させるのに投与されるところで、薬剤は注射、局所投与により歯と歯肉の間の区域に供給することができる。モルフォゲンが直接（例えば、局所に、注射により、例えば、歯周あるいは歯槽組織部位に）モルフォゲンは好ましくは、担体材料を含有する水溶液の一部を含む。溶液は患者に望ましいモルフォゲンの放出の他に、溶液がそうでなければ、患者の電解質や、体液量バランスに悪影響を与えないように生理的に許容し得る。モルフォゲンの水性溶媒はこのように正常な生理食塩水（０．８５ＮａＣｌ，０．１５Ｍ）、ｐＨ７−７．４からなる。モルフォゲン含有水溶液は例えば蛋白質を、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、若しくは０．１％ＨＣｌ中にアセトニトリリルを含有する５０％エタノールに溶解することによって調製することができる。そして、例えば、一容のその溶液を１０容のリン酸生理食塩緩衝液に添加し、さらにヒト血清アルブミンを含むことができる。得られた溶液は好ましくはさらに撹拌する。望まれる場合は、投与されたモルフォゲンは適切な分子と結合して溶液中ではより溶解性をあげることができる。例えば、形態形生蛋白質のプロ型は生理溶液で溶解する種を含む。事実、内因性の蛋白質はこの形で輸送（例えば、分泌及び循環）されると考えられている。この可溶性の蛋白質はモルフォゲン分泌性哺乳動物細胞の培養液から得ることができる。別の方法では、可溶性の種は成熟２量体（あるいは、その活性フラグメント）とプロドメインの一部若しくは全部と複合体を形成することにより製剤することができる。各種の血清蛋白質を含む、他の成分もまた有用である。可溶性モルフォゲン複合体の製剤の更なる詳細な説明は以下の実施例４に開示されている。最後に、本発明で提供されるモルフォゲン若しくはモルフォゲン促進剤は、単独若しくは他の分子、特に、症状軽減補助因子との併用で投与することができる。有用な薬理学的補助因子としては、抗感染症剤、抗生物質、麻酔剤及び鎮痛剤が含まれる。本発明の系で用いられる好ましい抗感染症剤としては、クロルヘキシジン、ヨウ化チベゾニウムが含まれる；好ましい抗生物質としては、テトラサイクリン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、トブラマイシン、ネチルマイシン、シソマイシン、アミカマイシン、それらの硫酸塩若しくはそれらの誘導体のようなアミノグリコシド、エリスロマイシン、その塩及びその誘導体のようなマクロライド、スピラマイシン、ジョサマイシン、ミオカマイシンヤ、アンピシリン、アモキシリン等のようなペニシリンや、例えば、セファクロル、セファドロキシル、セファゾリン、セフォペラゾン、セファトキシム、セファロシン、セファレキシン、セフォラニド、セフォニシド若しくはセフトリアクソンのようなセファロスポリンがあげられる。好ましい麻酔剤／鎮痛剤は、リドカイン、メピバカイン、ピロカイン、ブピバカイン、プリロカイン、エチドカインのような、アミド型局所麻酔剤あるいは他の広く使用されているプロカインのような麻酔剤があげられる。他の補助因子としては、非ステロイド性の抗炎症剤があげられる。しかしながら、本発明で開示されるモルフォゲンは初期の組織損傷に対する生体の炎症／免疫反応を調節する。特定的に、国際出願ＵＳ９２／０７３５８（ＷＯ９３・０４６９２）で開示されているように、モルフォゲンの存在下では、組織損傷部位に移動するよう誘導された前駆体炎症性エフェクター細胞はそれほど活性化されない。いかなる理論にも制限されずに、モルフォゲン存在下では、損傷した組織は組織形態形成の発生反復されるよう誘導され、そこで、前駆体細胞が組織特異的方法で増殖及び分化が誘導され、そして、崩壊した、線維化したはん痕より、損傷若しくは損失した組織を置換するよう、新しい、機能的な、組織化された組織が形成される。製剤組成物は治療的に有効な量のモルフォゲン、例えば、歯周靭帯、セメント質の形態形成を含み、歯周組織の成長、発達を促進、及び／若しくは実質的に歯周組織損失の抑制するのに十分な時間歯表面に適切な濃度のモルフォゲンを供給する量、を含有する。当業者に理解できるように治療組成物に開示された化合物の濃度はいろいろな因子、選択されたモルフォゲンの生物学的有効性、用いられる化学的特性（例えば疎水性）や、投与経路や想定された処置により変化する。投与されるべき薬剤の好ましい用量は、おそらく、歯槽内の組織の状況、歯若しくは歯槽の大きさ、損失後の時間の長さ、歯周組織損失の程度、特定の患者の全体の健康状態のような変数に依存する。投与されるモルフォゲンの量は、また、歯の大きさに依存する。一般に，０．１−１０００μｇのモルフォゲンが、好ましくは，０．１−１００μｇで十分である。例えば、大きな歯、例えば、切歯若しくは、大量の、約１０−１００μｇ、好ましくは、５０μｇのモルフォゲンが有利に用いることができる；中位の歯は約５−５０μｇで、好ましくは、２５μｇで、治療することができる；そして、小さい歯は約１−２５μｇで、好ましくは５−１０μｇのモルフォゲンで治療できる。成熟モルフォゲンが（例えば、ＯＰ−１、２０μｇ）連続２１日間正常な生育期のラットに毎日投与されたとしても、モルフォゲン誘導の病理学的病変は認められなかった。さらに、毎日１０日間正常新生マウスに１０μｇのモルフォゲンの全身注射（例えば、ＯＰ−１）をしても、おおきな異常所見はみられなかった。２．歯の調製健全な歯根及び歯随系を有する生育可能な歯を移植するか、義歯を移植することにより、歯の損失を修復することができる。義歯は歯根が除去され、生体内適合性で、生物学的に不活性な材料、例えば、典型的なものとして、例えば、歯槽内での歯の再生を昂進する多孔性材料にコートされた人工義歯で置換される。有用な義歯塗布材料としては、コラーゲン線維、セラミックス及び酸化チタンのような金属があげられる。移植歯の歯根を、まず、以下に説明されるように、部分的に脱灰することができる。別の方法では、清浄な、脱灰した天然歯、象牙質含有義歯を移植することができる。最初に移植されるべき歯は、例えば、歯槽から天然歯を喪失させたり、除去したりして、例えば、歯科技術に熟練した者にはよく知られている標準的な歯の抜き取り方法などを利用して得られる。別の方法では、歯のバンクから同種異系の歯を得ることができる。天然の、石灰化した歯、若しくは、歯根はモルフォゲンと共に塗布されたり、以下に説明するように移植することができる。別の方法では、石灰化した、天然の歯はまた、薄い外部層を、例えば、歯の表面から、厚さで、少なくとも、１−５個の細胞を除去するのに、簡単に酸性溶液（例えば、クエン酸ナトリウム、約ｐＨ３．５）で処理することができる。好ましい処理時間は、約０．５から５分である。処理された歯は好ましくは、その後洗浄され、乾燥され、以下に述べるようモルフォゲンでコートされる。別の選択では、歯根部分を移植前に、どのような従来の方法によってでも、少なくとも部分的に脱灰することができる。現在好ましい脱灰方法は、歯から少なくとも、いくつかの、ミネラル成分を除去するのに十分な時間、脱灰溶液に歯を浸漬することである。例えば、少なくとも歯の歯根部分を、例えば，４℃、０．５− ０．６ＭＨＣｌ、で前述した分数、（例えば、好ましくは、約１０−２００分の範囲で）部分的な脱灰を完遂するのに十分な時間、例えば，低温で、０．０２５−１Ｌの、塩酸（ＨＣｌ）のような脱灰剤の中に置いておくことができる。本質的に１−７日酸に曝すことにより完全な脱灰ができる。望む場合は、何回か、脱灰剤を換えて行うことができる。部分脱灰歯は脱灰の前と同じ形をするであろうが、ミネラル成分がないため、重量の減少がある。歯は、その後凍結乾燥で乾燥することができる。歯及び義歯を以下のように形態形成蛋白質で処理することができる。モルフォゲンを蛋白質を表面に吸着する従来知られている方法で歯、若しくは、義歯の歯根表面に塗布することができる。現在、好ましい方法として、歯表面をおおうのに十分な小さい容積に、例えば、２００−３００μｌの、モルフォゲンをいれて、歯を溶液で凍結し、凍った液を凍結乾燥する。現在好ましい溶液は、エタノール（例えば、５０％）若しくは、アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、で、他の溶液としては、ＨＣｌ／ＴＦＡ，生理食塩緩衝液、などがあげられる。別のものでは、若しくはさらに、治療薬を上述した適切な担体材料に分散した歯根表面に供給することができる。同様に、上述したように治療薬を歯槽表面及びモルフォゲン組成物に包埋され、移植されるべき歯に供給することができる。また、上述したようにモルフォゲンを一つ以上の補助因子と混合して歯根表面に供給することができる。歯はその後新鮮な若しくは外科的に調製した歯槽に移植することができる。外科的に調製した表面は、歯を抜き出し、はん痕、若しくは歯槽内にできた望ましくない繊維性組織を外科及び歯科でよく知られている標準的な機械的、及び／若しくは化学的方法で除去することで調製される。歯はその後標準的な歯科及び外科的な方法を用いてその部位に移植される。移植された歯は歯周組織が再生するのに十分な時間、例えば、１−７カ月の間調製された歯槽で成長する。形成した歯の形成性や健全さをレントゲンや肉眼観察で歯科医によって検査することができる。実験的な目的で、モルフォゲン処理に続く移植歯の形成を、歯槽及び歯を含め下顎骨全区域を除去し、下顎骨区域の横断切片を試験することにより形成性及び健全さを検査することができる。５−１０μｍの横断切片を標準的は病理学的評価、例えば、組織をホルマリンで固定し切片を調製し、エオシン−ヘマトキシリンで染色するなどのように、病理学的評価のために調製することができる。骨、セメント質、象牙質のような、硬組織の成長及び形成もまた、レントゲンで評価できる。最後に、以下の実施例２で開示されているように、本発明のモルフォゲンは損失若しくは損傷した象牙質の区域に投与された場合象牙質組織の形態形成を誘導する。従って、本発明及び国際出願（ＵＳ９２／０１９６８（ＷＯ９２／１５３２３））に開示されている方法を用いて本発明で開示されているモルフォゲンを移植した歯で、損傷、及び／若しくは損失した象牙質組織を修復及び再生するのに使用することができる。 IV．実施例実施例１．犬モデルでの実験的歯周組織再生以下の実験は哺乳動物における移植した脱灰、蛋白抽出モルフォゲン処置歯の再生の成功例を示す。小臼歯を犬から抜き取り、３つの実験群に分けた；（ａ）脱灰歯；（ｂ）脱灰及びグアニジン抽出歯；（ｃ）脱灰、グアニジン抽出、モルフォゲン処理歯。各群からの歯を、外科的に調製された歯槽、例えば、２カ月前に抜き取られ、そこにはん痕組織が形成された歯からの歯槽のみならず、新鮮な歯槽、例えば、ちょうど抜き取られたばかりの歯からの歯槽で試験された。これらの治癒した歯槽は歯の移植のために、新鮮な歯槽骨に現れるはん痕組織を除去（例えば掻き取り）することにより外科的に調製される。３つの全ての群からの歯を４℃で、４Ｌの０．５ＭＨＣｌに５日間放置して完全に脱灰した。０．５ＭＨＣｌ溶液は５日間、２４時間毎に交換した。その後歯を４Ｌの脱イオン化水で４℃で５日間洗浄した。水溶液は、５日間２４時間毎に交換した。群（ａ）からの歯はその後乾燥するまで凍結乾燥し、使用するまで４ ℃に保った。群（ｂ）と（ｃ）からの歯は６ＭグアニジンＨＣｌで何回もの抽出で蛋白抽出され、引き続き、蒸留水で洗浄された。特に、歯は、４℃で７２時間、２−４Ｌの６Ｍグアニジン−ＨＣｌ／ＴｒｉｓＨＣｌｐＨ７．０に放置され、洗浄されさらに２００ｍｌのグアニジン−ＨＣｌ溶液で４時間抽出された。歯は４Ｌの蒸留水ｄＨ₂Ｏで４℃で４８時間、４ＬのｄＨ₂Ｏでさらに１２時間、ｄＨ₂Ｏを３回交換して洗浄した。その後歯は乾くまで凍結乾燥された。群（ｂ）からの歯はその後、使用前まで４℃で保たれた。群（ｃ）からの歯は以下のようにモルフォゲンＯＰ−１で処理された。１．１５ｍｇのＯＰ−１を４ｍｌの４７．５％のエタノール溶液／０．０９％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）に再懸濁した。濃度は０．２７３ｍｇ／ｍｌと測定された。約５０μｇのＯＰ−１（１８３μｌのＯＰ−１溶液）をエッペンドルフ試験管に分配し全容量を３００μｌの４７．５％エタノール／０．０９％ＴＦＡにした。各歯がＯＰ−１溶液にちょうどつかるようにエッペンドルフ試験管に入れた。試験管をＯＰ−１溶液が凍るまで−７０℃に置いて、乾くまで凍結乾燥した。凍結乾燥中、試験管を冷却したままになるよう注意した。約５０−７０％のＯＰ− １が、凍結乾燥後に歯の中、若しくは上に残存することが期待できる。（ａ）（ｂ）及び（ｃ）の各群からの歯は、従来技術で知られている標準的な歯外科的方法を用いて新鮮に調製された歯槽若しくは外科的に調製された歯槽に移植された。３つの全ての群の移植歯は２カ月歯槽内に残された。犬はその後屠殺され、下顎骨の横断切片を作成、Ｘ線撮影、病理学的検査がなされた。結果を以下に説明する。脱灰歯基質のみが移植された群（ａ）の移植歯に骨性癒着が見られた。群（ａ）の下顎骨の横断切片の観察から、脱灰歯が、歯根に、若しくは象牙質表面に直接ついている骨に囲まれていることが明らかであった。さらに、歯と骨の間の新しい組織の成長は殆どなかった。代表的な病理を図２Ａの光学顕微鏡写真に示すが、そこには骨組織１４が移植歯の歯組織２２のところへ直接成長している示している。群（ｂ）移植歯の横断切片では、移植された脱灰、グアニジン抽出歯のまわりに器官形成されていない繊維性組織の形成が明らかであった。歯周靭帯は、まわりの骨性組織のように、弛緩して組織化されていなかった。セメント質基質が正常に見える歯根表面の試験では歯の上部冠表面でのセメント質の再吸収があきらかであった。病理学的切片でマクロファージの存在で証明されるように炎症が起こっていることが明らかであった。図２ｂより明らかなように、群（ｃ）の移植歯横断切片では、モルフォゲン処理された歯基質のまわりの新しく生成された、組織化されたセメント質２４と歯周靭帯２６の形成と新しく形成した歯周組織を下顎骨に結合する新しい骨の成長が明らかであった。歯は歯槽内でしっかりと固定されていた。歯のまわりの組織、即ち、新しく形成された歯周靭帯に垂直に成長している新しく形成されたセメント質及び歯槽骨組織、全てが、図１に図式的に示される歯や歯槽のように健全でよく組織化されていた。新しく形成されたセメント質は成熟セメント芽細胞に変わりつつ平らになりつつある未成熟柱状細胞層からなり、新しく形成された歯周靭帯は歯槽内に歯を固定し、クッションの役をしている薄層の組織からなる。この実験の結果、モルフォゲンが歯槽内で歯の形成を促進すること、及び歯周組織、新セメント質、歯周靭帯の再生と形成の形態形成を含む歯周組織の形態形成を誘導することが判明した。特定の理論に制限されることなく、モルフォゲンは歯槽環境内で歯槽表面上の一次線維芽細胞の分化させ、他の一次繊維芽細胞を歯周靭帯に誘導するセメント芽細胞に分化するのを誘導することにより作用をすることができる。実施例２モルフォゲン誘導象牙質形成以下に示す実施例は動物モデルでの象牙質形態形成の誘導におけるモルフォゲンの有効性を示している。さらに、最初の実験や、モルフォゲンの生物学的意味の詳細については、国際出願（ＵＳ９２／０１９６８（ＷＯ９２／１５３２３））に開示されている。今日まで、歯髄組織が損傷に対してどう反応するか予期できないことが歯科分野での基本的な臨床上の間題であった。カニクイ猿が以下に示す回復性象牙質／歯髄の覆随法の霊長類モデルとして選択された。標準的な歯外科的方法により歯髄の小区域（例えば２ｍｍ）を、試料歯の歯髄のすぐ上のエナメル質と象牙質とを除去し（ドリルで）、冠歯髄組織を部分的に切断し、血流遮断を誘導し歯髄処置を施し、標準的な方法で孔を密封し充填することにより外科的にむき出した。用いられた歯髄処置は：担体基質に分散されたＯＰ−１；担体基質単独で無処置。１動物につき１２の歯（各処置に４個）が調製され、２頭の動物が使用された。４週目に、歯は抜き取られ象牙質形成の分析のため病理標本の作成、及び／若しくは象牙質石灰化の分析のために研磨された。モルフォゲン処置が劇的な効果を発現した：担体単独若しくは無処置（ＰＢＳ）の対照処置では、損失組織の回復は殆どあるいは全く認められなかった。これとは対照的に、モルフォゲン処置歯は象牙質組織が外科的に除去された区域で象牙質組織の著しい形成が見られた。実験結果はモルフォゲン処置が回復性の、若しくは外科的にむき出された健全な歯髄の骨よう象牙質の形成を確実に誘導することが判明した。例えば、担体（米国特許第４、９７５、５２６号に開示されているように調製された脱灰された、グアニジン抽出された骨コラーゲン基質）に分散されたＯＰ−１で歯髄処置が構成される図３Ａをみると、顕微鏡写真から明らかなように、新しい象牙質形成が効果的に架橋したり、外科的にむき出された歯髄を覆髄し、歯髄組織の形成や生存性を維持している。これとは対照的に、担体基質単独で処置されたり、無処置の歯髄は、回復性の象牙質形成ができなかった。例えば、担体（米国特許４、９７５、５２６号に開示されているように調製された脱灰された、グアニジン抽出された骨コラーゲン基質）単独で歯髄処置が構成される図３Ｂを見ると、顕微鏡写真から明らかなように、むき出された歯随組織を架橋するには不十分な僅かな回復性の象牙質形成が見られたのみであった。さらに処置しないと、そのようなむき出された、保護されていない歯髄組織は感染して、死んでしまう。補足的な実験で、モルフォゲンの濃度範囲の試験をした。全ての場合、試験されたモリフォゲンは、Ｓａｍｐａｔｈらの（１９９２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：２０３５２−２０３６２、に開示されているように調製されたヒトＯＰ−１が用いられ、担体材料／放出媒体（”ＣＭ”）は米国特許４、９７５、５２６号で開示されているように調製された骨コラーゲン基質であった。簡単に説明すると、皮質骨粉は新鮮に得られたウシ大腿骨から調製された。骨端は、付着している肉、骨髄が除去され、残っている脂質はヘキサン、イソプロパノール、エチルエーテルで抽出した。残った物は砕かれ、７５−４２５μｍの粒子径に篩いにかけられた。皮質骨粉はその後酸で脱灰され、可溶性蛋白質は、グアニジン塩酸で抽出された。脱灰された、抽出された骨粉は温酸処理にかけられ、水で洗浄され、凍結乾燥された。最終乾燥粉は４２５μｍより大きな粒子は篩で除去され、４℃で保存された。ｈＯＰ−１／ＣＭのサンプルはｈＯＰ−１とＣＭを一緒にして真空で乾燥して調製した。これらの実験で使用した群は２．５μｇのｈＯＰ−１／ｍｇＣＭを含有していた。移植前に、サンプルは滅菌水溶液、好ましくは、食塩水、でペースト状物質になるよう加湿された。ＣＭ対照は、同じ方法でモルフォゲンを除いて調製された。サンプルは使用されるまで−２０℃で保存された。歯髄の覆髄実験は４頭の約４ｋｇの成熟、雌性非ヒト霊長類（赤毛ざる）を用いて行われた。動物は標準的な方法、例えば、ケタミン（１５ｍｇ／ｋｇ体重）、アセプロマジン（０．５５ｍｇ／ｋｇ体重）で、局所経口吸入麻酔で補助されて鎮静化させた。４動物の３０の小臼歯と臼歯をゴム製ダムで分離し、標準的な歯科的方法で、例えば滅菌冷却水スプレー付き高速回転切断機を用いて歯髄をむき出しにした。歯髄のむき出しは、約１−１．５×２−２．５ｍｍであった。部分的血流遮断を滅菌綿ペレットで行い、しかし、歯は処置前にはあまり乾燥させないようにした。むき出した歯髄を以下のように処置した：ｈＯＰ−１／ＣＭ（２．５μｇｈＯＰ−１／ｍｇＣＭ）を１．５，３．０若しくは６．０ｍｇ／歯；３個の対照の一つ：Ｃａ（ＯＨ）２ペースト、従来技術で用いられる標準的な歯髄覆髄剤（”Ｄｙｃａｌ”）；ＣＭ単独，３．０ｍｇ／歯；若しくは無処置材。歯はその後標準的な接着剤で、例えば，Ｔｅｍｐ−ＢｏｎｄＮＥ（Ｋｅｒｒ米国、Ｒｏｍｕｌｕｓ、ＭＩ）でシールした。歯を６週間治癒させた。治癒期間中どの動物にも特記すべき行動上の変化は認められなかった。動物は術後６週で屠殺し、標準的な手法を用いて病理学的分析のための標本が作成された。例えば、歯は１０％ホルマリン燐酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．２）につけて固定し、室温で６−８日間、蟻酸／クエン酸ソーダで脱灰し、標本をパラフィン包埋し連続切片（５μｍ）を作成し染色した。ｈＯＰ−１／ＣＭで処置された、かつ試験された全てのＯＰ１濃度で、全ての歯で、下にある歯髄組織をむき出しにした外科的に作られた間隙に架橋するのに十分な回復性に象牙質組織が形成された。以前の実験のように、モルフォゲン／ＣＭ器具が治癒した歯で吸収されており、回復性象牙質で置換され、むき出し部位で切断された象牙質と完全に統合されていた。また、以前の実験のように、キャップの下の歯髄組織は外観上正常で歯髄槽に沿ってもとのままの象牙芽細胞があった。新しい象牙質組織の量はサンプル中で供給したＯＰ−１の量に従って増加し、これは、形成される回復性象牙質の量が投与したＯＰ１／ＣＭの量に関連するということを示している。ＣＭ単独の歯髄処置や無処置では、むき出し部位には架橋が起こらずいくつかの場合に歯髄組織の壊死が見られた。Ｃａ（ＯＨ）₂ を用いた処置は間隙を架橋するのに成功したが、ペーストが残存し作られたブリッジが歯髄槽自身の中に存在していた。実施例３．内因性モルフォゲンレベルを変化させる候補化合物のスクリーニングアッセイ投与したモルフォゲンのレベルに影響するように投与することができる候補化合物（群）を以下のスクリーニングアッセイを用いて発見できる。そこでは、測定可能なモルフォゲンを産生するタイプの細胞により産生するモルフォゲンのレベルが化合物の細胞に対する効果を評価するために化合物と一緒に細胞をインキュベートするか、しないで測定する。これは、蛋白質若しくはＲＮＡレベルのいずれかでモルフォゲンの検出ができる。さらに詳細については、ここで参考文献として引用している国際出願ＵＳ９２／０７３５９（ＷＯ９３／０５１７２）でも開示されている。３．１培養細胞の成長腎臓、副腎、膀胱、脳、若しくは他の器官の細胞培養は文献に広く開示されているように調製することができる。例えば、腎臓は新生、若い、若しくは成熟齧歯類（マウス、若しくはラット）から体外移植することができ、全体、若しくは薄切（１−４ｍｍ）組織として器官培養に用いることができる。腎臓、副腎、膀胱、脳、乳腺、若しくは他の組織由来の一次培養組織や樹立細胞株は従来の細胞培養技術に従って、多穴プレート（６穴若しくは２４穴）で樹立することができ、期間中（１−７日）血清（例えば１−１０％のウシ胎児血清、ゴブコ製）の存在下若しくは不存在下で培養できる。細胞は、例えば、血清含有ダルベッコ修飾イーグル培地（Ｇｉｂｃｏ，ＬｏｎｇＩｓｌａｎｄ、ＮＹ）で、若しくは望まれる場合は血清フリーの培地で、若しくは特定の培地（例えば、インスリン、トランスフェリン、グルコース、アルブミン若しくは他の成長因子を含む）で培養できる。モルフオゲン産生のレベルを試験するサンプルは、周期的に採取した培養上清、細胞分解物等を含み、ＯＰ−１産生をイムノブロット分析（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、編、１９８９、分子クローニング、コールドスプリングハーバプレス、コールドスプリングハーバー、ニューヨーク）で評価し、あるいは細胞培養自身の一部を周期的に採取して、ＲＮＡ分析用にポリＡ＋R ＮＡを調製するのに使用できる。いくつかの培養では新たなＯＰ−１合成を追跡するのに従来技術に従って、³⁵Ｓ−メチオニン／³⁵Ｓ−システインの混合物を６−２４時間で標識化した。そして、ＯＰ−１合成を従来方法に従って免疫沈降法で評価した。３．２形態形成蛋白質レベルの測定細胞タイプにより、モルフォゲンの産生を定量するために、その蛋白質に特異的なポリクロナル若しくはモノクロナル抗体を用いてモルフォゲンを検出するのにイムノアッセイを行うことができる。例えば、ＯＰ−１は、以下のように、ＥＬＩＳＡ法でＯＰ−１に特異的なポリクロナル抗体を用いて検出できる。１μｇ／１００μｌのアフィニティー精製したＯＰ−１に特異的なポリクロナルウサギＩｇＧを９６穴プレートの各ウエルに加え、３７Ｃで１時間インキュベートする。各ウエルを４回、ｐＨ８．２、Ｔｗｅｅｎ２０を含む０．１５ＭＮＡＣｌ、０．１６７Ｍほう酸ナトリウム緩衝液（ＢＳＢ）で洗浄する。非特異的結合を最小限におさえるため、ウエルをＢＳＢ中１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）で完全に満たしてブロックし３７℃で１時間インキュベートする。ウエルはその後４回、０．１％のＴｗｅｅｎ２０含むＢＳＢで洗浄する。培養上清の検査サンプルの適当な希釈溶液の部分標本１００μｌを、各ウエルにｎ＝３で加え、３７℃で３０分インキュベートした。インキュベートした後、１００μｌのビオチン化ウサギ抗ＯＰ−１血清（ストック溶液は約１ｍｇ／ｍｌで使用前に１％ＢＳＡを含むＢＳＢに１：４００で希釈する）を各ウエルに加え３７℃３０分インキュベートする。ウエルをその後４回、０．１％のＴｗｅｅｎ２０含むＢＳＢで洗浄する。１００μｌのストレパビディン−アルカリ（ＳｏｕｔｈｅｒｎＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＡｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、Ａｌａｂａｍａ、使用前に０．１％のＴｗｅｅｎ２０含むＢＳＢで１：２０００に希釈する）を各ウエルに加え、３７℃３０分インキュベートする。プレートを４回ｐＨ７．２、０．５Ｍトリス緩衝食塩水（ＴＢＳ）で洗浄する。５０μｌの基質（ＥＬＩＳＡ増幅システムキット、ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）を各ウエルに加え、１５分間、室温でインキュベートする。その後、５０μｌの増幅剤（同じ増幅システムキットから）を加え、さらに１５分間、室温でインキュベートした。反応は５０μ１の０．３Ｍ硫酸を加えて停止させた。各ウエルの溶液の４９０ｎｍのＯＤ値を記録する。培養液中の可溶性ＯＰ−１のレベルを定量するのにテストサンプルと平行して標準曲線を作成した。ポリクロナル抗体は以下のように作られる。各ウサギに、５００μｌの完全フロインドアジュバントと混合した０．１％ＳＤＳ中、１００ｐｇ／５００μｌの抗原で一次免疫した。抗原は動物の背中や脇腹の多数の箇所に皮下注射した。不完全フロインドアジュバントをもちいて同様な方法で１カ月後、ウサギに追加免疫した。検査用の血は７日後に耳静脈より採血する。追加免疫と検査をモルフォゲン抗原に対する抗体がＥＬＩＳＡ法で血清に検出できるまで、１カ月間隔で行った。その後、ウサギは１００μｇの抗原で追加免疫し、追加免疫後７日と１０日に採血（１回１５ｍｌ）した。特定のモルフォゲンに特異的なモノクロナル抗体は以下のように調製出来る。マウスには大腸菌産生のＯＰ−１モノマーを２回注射する。最初の注射には完全フロインドアジュバント中に１００μｇのＯＰ−１を含有し皮下投与される。２回目の注射は不完全アジュバントに５０μｇのＯＰ−１を含有し腹腔内に投与する。マウスはその後、８カ月間にわたり、いろいろな時間に４回の腹腔内注射で全部で２３０μｇのＯＰ−１（配列表番号５のアミノ酸３０７−４３１）を投与する。マウスには融合の１週間前に１００μｇのＯＰ−１（３０７−４３１）と３０μｇのＳＭＣＣ架橋剤で牛血清アルブミンに付加システインを介して結合させたＮ末ペプチド（Ｓｅｒ₂₉₃-Ａｓｎ₃₀₉-Ｃｙｓ）で腹腔内に追加免疫する。この追加免疫は、融合前５日間（ＩＰ）、４日間（ＩＰ）、３日間（ＩＰ）、１日（ＩＰ）繰り返した。マウス脾細胞をミエローマ細胞（例えば６５３）とＰＥＧ１５００（ベーリンガーマンハイム）を使って１：１の比率で融合し、融合細胞をプレートにのせ、抗原としてＯＰ−１（３０７−４３１）を用いてＯＰ−１特異抗体についてスクーリニングする。細胞融合とモノクロナルのスクリーニングの工程は従来技術で広く知られた標準的な本によく開示された標準的な操作で行うことが出来る。実施例４．可溶性モルフォゲン複合体全身投与用の治療製剤に有用で、水溶液で改善された溶解性を有し、本質的にアミノ酸からなるモルフォゲンの現在好ましい型は、モルフォゲンファミリーに特徴的な７個以上のシステイン残基を有し、モルフォゲンファミリーの一員のプロ領域の一部若しくは全部、あるいはそれらの対立形質の、種の、あるいは他の配列変種からなるペプチドと複合体を形成している、少なくとも１００アミノ酸のペプチド配列からなる２量体形態形成蛋白質である。好ましくは、２量体形態形成蛋白質が２個のペプチドと複合体形成している。また、２量体形態形成蛋白質は好ましくは非共有結合でプロ領域ペプチド若しくはペプチドと複合体を形成する。プロ領域ペプチドは、また好ましくは、与えられたモルフォゲンのプロ領域を特定する少なくとＮ末の１８アミノ酸からなる。さらに好ましい具体例としては、プロ領域全長を実質的に特定するペプチドが用いられる。他の可溶性のモルフォゲンは、当該蛋白質の未切断のプロ型の２量体や、２量体の一つのサブユニットが当該蛋白質の未切断プロ型であり、他のサブユニットが成熟型の蛋白質（その短縮型を含み、好ましくは切断プロドメインペプチドと非共有結合的に結合している）である“ヘミ２量体を含む。上述した如く、有用なプロドメインは全長のプロ領域の他、種々のその短縮型、特に、Ａｒｇ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ａｒｇの蛋白分解酵素の分解部位で切断された短縮型を含む。例えば、ＯＰ−１では、可能なプロ配列は残基３０−２９２（全長型）；４８−２９２；１５８−２９２で特定される配列を含む。可溶性ＯＰ −１複合体の安定性はプロ領域が４８−２９２短縮型のような短縮型よりむしろ全長型からなるときに昂進され、その残基３０−４７は、他のモルフォゲンのＮ末部分と相同性を有する配列を示し、全てのモルフォゲンに複合体安定性を昂進するのに特に有用であると信じられている。従って、現在のところ、好ましいプロ配列は与えられたモルフォゲンのプロ領域の全長型をコードする配列である。他の有用性を有すると期待されるプロ配列は生合成プロ配列、特に１以上のモルフォゲンプロ配列のＮ末部分由来の配列を含む配列を含むものである。当業者には理解されるように、プロ領域をコードしている有用な配列は既知のモルフォゲンをコードする遺伝子配列よりうることができる。別に、キメラ型のプロ領域は１以上の既知のモルフォゲンの配列より構築できる。さらに他の選択では、１以上の既知のプロ領域配列の合成配列変種を作ることである。他の好ましい局面では、有用なプロ領域ペプチドは、ＯＰ−１またはＯＰ−２のプロ領域配列（例えば、配列表番号１６及び２０の、それぞれ、ヌクレオチド１３６−１９２及び１５２−２１１）の少なくともＮ末の８アミノ酸をコードするＤＮＡまたはＲＮＡ配列と厳密な条件下でハイブリダイズする核酸によりコードされるアミノ酸配列からなるポリペプチド鎖を含む。４．１．馴化培地や体液から可溶性モルフォゲン複合体の分離モルフォゲンは哺乳動物細胞から可溶性複合体として発現する。一般に、しかしながら、複合体は精製過程で、一般的には精製溶液によく添加される変性剤、例えば洗剤、アルコール、有機溶媒、水構造破壊剤や溶液のｐＨを下げるのに添加される化合物などに曝された時に解離する。変性剤のない条件で行う、馴化培地（別の選択では、血清、脳脊髄液、腹水などの体液）から精製する可溶性蛋白質の現在もっとも好ましい精製プロトコルを下記する。この方法は迅速で、再現性もよく実質的に純粋な形で可溶性モルフォゲン複合体が得られる。可溶性モルフォゲン複合体は馴化培地から、変性剤なしで行われる、単純な３工程のクロマトグラフィープロトコルを利用して分離することが出来る。このプロトコルは培地（あるいは体液）をアフィニティーカラムに通し、次いでイオン交換クロマトグラフィーおよびゲル濾過クロマトグラフィーを実施する工程を含む。以下に述べるアフィニティーカラムはＺｎ−ＩＭＡＣである。このプロトコルは各種のモルフォゲンの精製に一般的な適用が可能であり、それらの全ては以下に述べるプロトコルのほんの僅かの変更により単離可能であることが予測される。別のプロトコルとしては、免疫アフィニティーカラムで、これは、標準的な操作と、例えば、特定のモルフォゲンプロドメイン（例えば、蛋白Ａ共役のセファロースカラムに結合した）に特異な抗体を用いて創られる。免疫アフィニティーカラムの開発のプロトコルは従来技術に開示されている。（例えば，ＧｕｉｄｅｔｏＰｒｏｔｅｉｎＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、Ｍ．Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ、編、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＳａｎＤｉｅｇｏ、１９９０、特に第VII章及び第ＸＩ章参照）本実験ではＯＰ−１は従来技術（国際出願ＵＳ９０／０５９０３（ＷＯ９１／０５８０２）参照）に開示されているように哺乳動物のＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞で発現された。０．５％ＦＢＳを含むＣＨＯ細胞馴化培地は、最初に、固定化金属イオン・アフィニティークロマトグラフィー（ＩＭＡＣ）で精製された。馴化培地由来の可溶性ＯＰ−１複合体は選択的にＺｎ−ＩＭＡＣ樹脂に結合し、その結合した複合体を効果的に溶出させるには、高濃度のイミダゾール（５０ｍＭイミダゾール、ｐＨ８）が必要である。Ｚｎ−ＩＭＡＣ段階では、最初の流しの時及び３５ｍＭイミダゾール洗浄分画に溶出する多くのコンタミしている血清蛋白質から、可溶性ＯＰ−１を分離する。Ｚｎ−ＩＭＡＣ精製可溶性ＯＰ−１は次に５０ｍＭＮａＣｌを含む２０ＭＮａＰＯ４（ｐＨ７．０）で平衡化されたＳ−セファロース・カチオン交換カラムに適用される。このＳ−セファロース段階ではさらに精製して、次のゲル濾過工程への調製のために可溶性ＯＰ−１複合体を濃縮するのに役立っている。蛋白質はＴＢＳで平衡化されたセファクリルＳ−２００ＨＲカラムに載せられる。実質的に同じプロトコルを利用して、可溶性モルフォゲンを血清、脳脊髄液、腹水を含む一つ以上の体液から分離してもよい。ＩＭＡＣはカラム容量の３倍量の０．２ＭＺｎＳＯ４でチャージしたキレーティング・セファロース（ファルマシア）を用いて行われた。馴化培地はｐＨ７．０に滴定され、５００ｍＭＮａＣｌ、２０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）で平衡化した樹脂に直接適用した。Ｚｎ−ＩＭＡＣ樹脂には樹脂１ｍＬ当たり８０ｍＬの最初の馴化培地を負荷した。負荷のあとカラムは平衡化緩衝液で洗浄され、殆どのコンタミ蛋白質は緩衝液中３５ｍＭイミダゾールで溶出した。可溶性ＯＰ−１複合体は、その後、２０ｍＭＨＥＰＥＳＮ５００ｍＭＮａＣｌ溶液中、５０ｍＭイミダゾール（ｐＨ８．０）で溶出した。可溶性ＯＰ−１複合体を含む５０ｍＭイミダゾール溶出画分は９倍量の２０ｍＭＮａＰＯ４で希釈し、５０ｍＭＮａＣｌを含む２０ｍＭＮａＰＯ４（ｐＨ７．０）で平衡化しているＳ−セファロースカラムに載せられた。Ｓ−セファロース樹脂に樹脂１ｍＬ当たり、８００ｍＬの最初の馴化培地を負荷した。負荷後Ｓ−セファロースカラムは平衡化緩衝液で洗浄され、２０ｍＭＮａＰＯ４（ｐＨ７．０）中の１００ｍＭＮａＣｌで、引き続き３００ｍＭと５００ｍＭＮａＣｌで溶出された。３００ｍＭＮａＣｌ溶出分はさらにゲル濾過クロマトグラフィーで精製された。５０ｍｌの３００ｍＭＮａＣｌ溶出分を、トリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）、５０ｍＭトリス、１５０ｍＭＮａＣｌ（ｐＨ７．４）で平衡化されたセファクリルＳ−２００ＨＲ（ファルマシア）に載せた。カラムは１０ｍＬの分画で流速５ｍＬ／分で溶出した。可溶性ＯＰ−１の見かけの分子量は蛋白質分子量標準（アルコール脱水素酵素，（ＡＤＨ、１５０ｋＤａ）、牛血清アルブミン（ＢＳＡ，６８ｋＤａ）炭酸脱水酵素（ＣＡ，３０ｋＤａ）及びチトクロムＣ（ｃｙｔＣ，１２．５ｋＤａ））と比較して決定した。Ｓ−２００カラム分画の純度は、標準的なコマッシーブルーで染色したポリアクリルアミドＳＤＳゲル上での分離により測定した。成熟ＯＰ−１とプロドメインの同一性は、標準的な逆相Ｃ１８ＨＰＬＣを用いて成熟ＯＰ−１をプロドメインから分離した後に、Ｎ末配列分析で測定した。可溶性ＯＰ−１複合体は見かけ１１０ｋＤａの分子量で溶出している。このことは、二つのプロドメイン（各々、３９ｋＤａ）と結合している一つの成熟ＯＰ −１２量体（３５−３６ｋＤａ）と可溶性ＯＰ−１複合体の予測される組成とよく一致している。最終的な複合体の純度は、適切な分画について還元型１５％ポリアクリルアミドゲル分析により証明する事が出来る。複合体成分は、Ｓ−２００、又はＳ−２００ＨＲカラムからの複合体を含む分画を逆相Ｃ１８ＨＰＬＣカラムにかけ、アセトニトリル・グラージエント（０．１％ＴＦＡ）で溶出することにより証明できる。この段階で複合体は解離し、プロドメインと成熟種は分かれて溶出する。これらの分離した種はその後標準的な操作を利用して（例えば，ＧｕｉｄｅｔｏＰｒｏｔｅｉｎＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、Ｍ．Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ、編、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＳａｎＤｉｅｇｏ、１９９０、特にｐｐ６０２−６１３参照）Ｎ末配列分析にかけられ、分離された３６ｋＤａ、３９ｋＤａの蛋白の同一性について、それぞれ成熟モルフォゲン、単離された切断プロドメインとして確認された。哺乳動物細胞産生ＯＰ−１から分離されたプロドメインＮ末配列分析で２つの形のプロ領域、即ち、インタクト型（配列表番号１６の残基３０から始まる）と短縮型（配列表番号１６の残基４８から始まる）があることがわかった。単離した成熟種のポリペプチドサブユニットのＮ末配列分析では配列表番号１６の残基２９３、３００、３１３、３１５、３１６及び３１８から始まる成熟配列の一連のＮ末があることが判明した。これらの全ては、標準的な骨誘導アッセイで示されるように活性である。４．２ｉｎｖｉｔｒｏ可溶性モルフォゲン複合体形成培養培地や体液から可溶性複合体を精製する別の方法として、可溶性複合体は精製プロドメインや成熟２量体種からつくることもできる。複合体形成が成功するにはジスルフィド結合に影響せず、これらの分子の折りたたまれた構造を緩和するのに十分な変性条件下で成分の解離が必要である。好ましくは、変性条件が、切断プロドメインが、緩和された折りたたみ状件下で、成熟２量体種と結合する機会をもてるに十分な細胞内小孔の環境を擬似することである。そこで変性剤の溶液中の濃度は、プロドメインが２量体と結合したままで、２量体とプロ領域の適切なリフォールディングが許容できるように制御され、好ましくは、段階的にに減少させる。有用な変性剤としては、ｐＨ４−１０、好ましくはｐＨ６− ８の緩衝液中で、４−６Ｍの尿素、グアニジン塩酸塩（ＧｕＨＣｌ）を含む。そして、可溶性複合体は調節された透析か、変性剤の最終濃度が０．１−２Ｍ以下の尿素、又はＧｕＨＣｌ、好ましくは１−２Ｍ以下の尿素、又はＧｕＨＣｌの溶液に希釈することによって形成され、つづいて好ましくは生理緩衝液に、希釈する事によって作られる。蛋白質精製や変性操作や考察については当該技術分野によく開示されており、適切な変性プロトコルをすぐに開発するための詳細は当業者によって容易に決められる。一つの有用なテキストは、例えば，ＧｕｉｄｅｔｏＰｒｏｔｅｉｎＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、Ｍ．Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ、編、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＳａｎＤｉｅｇｏ、１９９０、特に第Ｖ章。複合体形成は一つ以上のシャペロン蛋白質を加えることにより支援される。４．３可溶性モルフォゲン複合体の安定性生理緩衝液中、例えば、トリス緩衝生理食塩水やリン酸緩衝生理食塩水など、での高度に精製された可溶性モルフォゲンの安定性は、いろいろな手段で増強できる。現在のところ、好ましくは、プロ配列（例えば、ＯＰ−１の配列表番号１６の残基３０−４７）の少なくとも最初の１８個のアミノ酸からなるプロ領域によるものであり、好ましくはプロ領域の全長である。残基３０−４７は他のモルフォゲンのＮ末部分と配列相同性を示し、全てのモルフォゲンの複合体の安定性を増強するのに特に有用と考えられている。可溶性モルフォゲン複合体の安定性を増強させる他の有用な手段は、３つのクラスの添加剤を含む。これらの添加剤は塩基性アミノ酸（例えば、Ｌ−アルギニン、リジンとベタイン）；非イオン性洗剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０又はＮｏｎＩｄｅｔＰ−１２０）；とキャリア蛋白質（例えば、血清アルブミンとカゼイン）を含む。これらの添加剤の有用な濃度は、塩基性アミノ酸については１−１００ｍＭ、好ましくは、１０− ７０ｍＭ（５０ｍＭを含む）；非イオン性洗剤については０．０１−１．０％、好ましくは、０．０５−０．２％，０．１％（容量／容量）（０．１％（容量／容量）を含む）；キャリア蛋白質については０．０１−１．０％、好ましくは０．０５−０．２％、０．１％（重量／容量）（０．１％（重量／容量）を含む）を含む。のを含む。本発明はそれらの精神若しくは本質的特徴から離れずに他の特定の型でも具体化できる。本具体例は、従って、全ての点においてわかりやすく説明したものと考えられ、前述の説明で限定されるものではなく、本発明の範囲は、これまでの記述よりもむしろ付随する請求項で示される。また請求項と同等の意味及び範囲内にはいる全ての変化は、従って本発明に包含されるものと意図されるものである。配列表（１）一般情報：（ｉ）出願人：（Ａ）名称：クリエイティブバイオモレキュルズ，インコーポレイテッド（Creative Biomolecules、Inc.）（Ｂ）街：45 サウスストリート（South Street）（Ｃ）市：ホプキントン（Hopkinton）（Ｄ）州：マサチューセッツ州（MA）（Ｅ）国：アメリカ合衆国（USA）（Ｆ）郵便コード（ZIP）：01748 （Ｇ）電話：1-508-435-9001 （Ｈ）テレファックス：1-508-435-0454 （Ｉ）テレックス：（ｉｉ）発明の名称：モルフォゲン誘導歯周組織再生（ｉｉｉ）配列の総数：３３（ｉｖ）郵便物の宛先：（Ａ）あて先：クリエイティブバイオモレキュルズ，インコーポレイテッド（Creative Biomolecules Inc.）（Ｂ）街：45 サウスストリート（South Street）（Ｃ）市：ホプキントン（Hopkinton）（Ｄ）州：マサチューセッツ州（MA）（Ｅ）国：アメリカ合衆国（USA）（Ｆ）郵便コード（ZIP）：01748 （ｖ）コンピューター解読形式：（Ａ）媒体型：フロッピーディスク（Ｂ）コンピューター：IBM PCコンパチブル（Ｃ）演算システム：PC-DOS/MS-DOS （Ｄ）ソフト：Patentln Release#1.0，バージョン#1.25 （ｖｉ）現在の出願状況：（Ａ）出願番号：（Ｂ）出願日；（Ｃ）分類：（ｖｉｉ）これまでの出願状況（Ａ）出願番号：（Ｂ）出願日：（ｖｉｉｉ）代理人情報：（Ａ）氏名：キリ−エスク，ロビンディ．（Kelley Esq，Robin D.）（Ｂ）登録番号：34,637 （Ｃ）リファレンス／ドケット番号：CRP-067 （ｉｘ）通信に関する情報：（Ａ）電話：617/248-7477 （Ｂ）テレファックス：617/248-7100 （２）配列番号１の情報：（ｉ）配列の性状：（Ａ）長さ：９７アミノ酸（Ｂ）型：アミノ酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：蛋白質（ｉｘ）特徴：（Ａ）名称／キー：蛋白質（Ｂ）部位：１．．９７（Ｄ）他の情報：／標識＝一般配列１／付記＝各Ｘａａはそれぞれ別個に２０個の天然に存在するＬ型異性体、α−アミノ酸、またはその誘導体の１つを指す（ｘｉ）配列の記載：配列番号１：（２）配列番号２の情報：（ｉ）配列の性状：（Ａ）長さ：９７アミノ酸（Ｂ）型：アミノ酸（Ｃ）鎖の数：１本鎖（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：蛋白質（ｉｘ）特徴：（Ａ）名称／キー：蛋白質（Ｂ）部位：１．．９７（Ｄ）他の情報：／標識＝一般配列２／付記＝各Ｘａａはそれぞれ別個に２０個の天然に存在するＬ型異性体、α−アミノ酸、またはその誘導体の１つを指す（ｘｉ）配列の記載：配列番号２：（２）配列番号３の情報：（ｉ）配列の性状：（Ａ）長さ：９７アミノ酸（Ｂ）型：アミノ酸（Ｃ）鎖の数：１本鎖（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：蛋白質（ｉｘ）特徴：（Ａ）名称／キー：蛋白質（Ｂ）部位：１．．９７（Ｄ）他の情報：／標識＝一般配列３／付記＝各Ｘａａはそれぞれ別個に、明細書に規定された、１つ以上の特定されたアミノ酸の群から選ばれる（ｘｉ）配列の記載：配列番号３：（２）配列番号４の情報：（ｉ）配列の性状：（Ａ）長さ：１０２アミノ酸（Ｂ）型：アミノ酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：蛋白質（ｉｘ）特徴（Ａ）名称／キー；蛋白質（Ｂ）部位：１．．１０２（Ｄ）他の情報：／標識＝一般配列４／付記＝各Ｘａａはそれぞれ別個に、明細書に規定された、１つ以上の特定されたアミノ酸の群から選ばれる（ｘｉ）配列の記載：配列番号４：（２）配列番号５の情報：（ｉ）配列の性状：（Ａ）長さ：１３９アミノ酸（Ｂ）型：アミノ酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：蛋白質（ｖｉ）由来（Ａ）名称：ホモサピエンス（Ｆ）組織型：海馬（ｉｘ）特徴（Ａ）名称／キー：蛋白質（Ｂ）部位：１．．１３９（Ｄ）他の情報：／標識＝ｈＯＰ１−成熟型（ｘｉ）配列の記載：配列番号５：（２）配列番号６の情報：（ｉ）配列の性状：（Ａ）長さ：１３９アミノ酸（Ｂ）型：アミノ酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：蛋白質（ｖｉ）由来（Ａ）名称：ネズミ科（Ｆ）組織型：胎児（ｉｘ）特徴（Ａ）名称／キー：蛋白質（Ｂ）部位：１．．１３９（Ｄ）他の情報：／標識＝ｍＯＰ１−成熟型（ｘｉ）配列の記載：配列番号６：（２）配列番号７の情報：（ｉ）配列の性状：（Ａ）長さ：１３９アミノ酸（Ｂ）型：アミノ酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：蛋白質（ｖｉ）由来（Ａ）名称：ホモサピエンス（Ｆ）組織型：海馬（ｉｘ）特徴（Ａ）名称／キー：蛋白質（Ｂ）部位：１．．１３９（Ｄ）他の情報：／標識＝ｈ０Ｐ１−成熟型（ｘｉ）配列の記載：配列番号７：（２）配列番号８の情報：（ｉ）配列の性状：（Ａ）長さ：１３９アミノ酸（Ｂ）型：アミノ酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：蛋白質（ｖｉ）由来（Ａ）名称：ネズミ科（Ｆ）組織型：胎児（ｉｘ）特徴（Ａ）名称／キー：蛋白質（Ｂ）部位：１．．１３９（Ｄ）他の情報：／標識＝ｍＯＰ１−成熟型（ｘｉ）配列の記載：配列番号８：（２）配列番号９の情報：（ｉ）配列の性状：（Ａ）長さ：１０１アミノ酸（Ｂ）型：アミノ酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：蛋白質（ｖｉ）由来（Ａ）名称：ウシ科（ｉｘ）特徴（Ａ）名称／キー：蛋白質（Ｂ）部位：１．．１０１（Ｄ）他の情報：／標識＝ＣＢＭＰ−２Ａ−ＦＸ（ｘｉ）配列の記載：配列番号９：（２）配列番号１０の情報：（ｉ）配列の性状：（Ａ）長さ：１０１アミノ酸（Ｂ）型：アミノ酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：蛋白質（ｖｉ）由来（Ａ）名称：ホモサピエンス（Ｆ）組織型：海馬（ｉｘ）特徴（Ａ）名称／キー：蛋白質（Ｂ）部位：１．．１０１（Ｄ）他の情報：／標識＝ＣＢＭＰ−２Ｂ−ＦＸ（ｘｉ）配列の記載：配列番号１０：（２）配列番号１１の情報：（ｉ）配列の性状：（Ａ）長さ：１０２アミノ酸（Ｂ）型：アミノ酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：蛋白質（ｖｉ）由来（Ａ）名称：キイロショウジョウバエ（ｉｘ）特徴（Ａ）名称／キー：蛋白質（Ｂ）部位：１．．１０１（Ｄ）他の情報：／標識＝ＤＰＰ−ＦＸ（ｘｉ）配列の記載：配列番号１１：（２）配列番号１２の情報：（ｉ）配列の性状：（Ａ）長さ：１０２アミノ酸（Ｂ）型：アミノ酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：蛋白質（ｖｉ）由来（Ａ）名称：アフリカツメガエル（ｉｘ）特徴（Ａ）名称／キー：蛋白質（Ｂ）部位：１．．１０２（Ｄ）他の情報：／標識＝ＶＧＬ−ＦＸ（ｘｉ）配列の記載：配列番号１２：（２）配列番号１３の情報：（ｉ）配列の性状：（Ａ）長さ：１０２アミノ酸（Ｂ）型：アミノ酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：蛋白質（ｖｉ）由来（Ａ）名称：ネズミ科（ｉｘ）特徴（Ａ）名称／キー：蛋白質（Ｂ）部位：１．．１０２（Ｄ）他の情報：／標識＝ＶＧＲ−１−ＦＸ（ｘｉ）配列の記載：配列番号１３：（２）配列番号１４の情報：（ｉ）配列の性状：（Ａ）長さ：１０６アミノ酸（Ｂ）型：アミノ酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：蛋白質（ｉｉｉ）ハイポセチィカル：無し（ｉｖ）アンチセンス：無し（ｖｉ）由来（Ａ）名称：ホモサピエンス（Ｆ）組織型：脳（ｉｘ）特徴（Ａ）名称／キー：蛋白質（Ｂ）部位：１．．１０６（Ｄ）他の情報：／付記＝”ＧＤＦ−１（ｆｘ）” （ｘｉ）配列の記載：配列番号１４：（２）配列番号１５の情報：（ｉ）配列の性状：（Ａ）長さ：５アミノ酸（Ｂ）型：アミノ酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：ペプチド（ｘｉ）配列の記載：配列番号１５：（２）配列番号１６の情報：（ｉ）配列の性状：（Ａ）長さ：１８２２塩基対（Ｂ）型：核酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：ｃＤＮＡ（ｉｉｉ）ハイポセチィカル：無し（ｉｖ）アンチセンス：無し（ｖｉ）由来（Ａ）名称：ホモサピエンス（Ｆ）組織型：海馬（ｉｘ）特徴（Ａ）名称／キー：ＣＤＳ（Ｂ）部位：４９．．１３４１（Ｃ）同定方法：実験による（Ｄ）他の情報：／機能＝“骨形成蛋白質／産物＝“ＯＰＩ” ／証明＝実験による／標準名称＝“ＯＰＩ” （ｘｉ）配列の記載：配列番号１６：（２）配列番号１７の情報（ｉ）配列の性状：（Ａ）長さ：４３１アミノ酸（Ｂ）型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：蛋白質（ｘｉ）配列の記載：配列番号１７：（２）配列番号１８の情報：（ｉ）配列の性状：（Ａ）長さ：１８７３塩基対（Ｂ）型：核酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：ｃＤＮＡ（ｉｉｉ）ハイポセチィカル：無し（ｉｖ）アンチセンス：無し（ｖｉ）由来（Ａ）名称：ネズミ科（Ｆ）組織型：胎児（ｉｘ）特徴（Ａ）名称／キー：ＣＤＳ（Ｂ）部位：１０４．．１３９３（Ｄ）他の情報：／機能＝“骨形成蛋白質／産物＝“ＭＯＰｌ” ／付記＝ＭＯＰｌ（ＣＤＮＡ）” （ｘｉ）配列の記載：配列番号１８：（２）配列番号１９の情報：（ｉ）配列の性状：（Ａ）長さ：４３０アミノ酸（Ｂ）型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：蛋白質（ｘｉ）配列の記載：配列番号１９：（２）配列番号２０の情報：（ｉ）配列の性状：（Ａ）長さ：１７２３塩基対（Ｂ）型：核酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：ｃＤＮＡ（ｖｉ）由来（Ａ）名称：ホモサピエンス（Ｆ）組織型：海馬（ｉｘ）特徴（Ａ）名称／キー：ＣＤＳ（Ｂ）部位：４９０．．１６９６（Ｄ）他の情報：／機能＝“骨形成蛋白質／産物＝”ｈＯＰ２−ＰＰ” ／付記＝ｈＯＰ２（ｃＤＮＡ）” （ｘｉ）配列の記載：配列番号２０：（２）配列番号２１の情報：（ｉ）配列の性状：（Ａ）長さ：４０２アミノ酸（Ｂ）型：アミノ酸：（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：蛋白質（ｘｉ）配列の記載：配列番号２１：（２）配列番号２２の情報（ｉ）配列の性状：（Ａ）長さ：１９２６塩基対（Ｂ）型：核酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｖｉ）由来（Ａ）名称：ネズミ科（Ｆ）組織型：胎児（ｉｘ）特徴（Ａ）名称／キー：ＣＤＳ（Ｂ）部位：９３．．１２８９（Ｄ）他の情報：／機能＝“骨形成蛋白質／産物＝“ｍＯＰ２−ＰＰ” ／付記＝“ｍＯＰ２ｃＤＮＡ” （ｘｉ）配列の記載：配列番号２２：（２）配列番号２３の情報：（ｉ）配列の性状：（Ａ）長さ：３９９アミノ酸（Ｂ）型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：蛋白質（ｘｉ）配列の記載：配列番号２３：（２）配列番号２４の情報：（ｉ）配列の性状：（Ａ）長さ：１３６８塩基対（Ｂ）型：核酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トボロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：ｃＤＮＡ（ｉｘ）特徴（Ａ）名称／キー：ＣＤＳ（Ｂ）部位：１．．１３６８（ｘｉ）配列の記載：配列番号２４：（２）配列番号２５の情報：（ｉ）配列の性状：（Ａ）長さ：４５５アミノ酸（Ｂ）型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：蛋白質（ｘｉ）配列の記載：配列番号２５：（２）配列番号２６の情報：（ｉ）配列の性状：（Ａ）長さ：１０４アミノ酸（Ｂ）型：アミノ酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：蛋白質（ｉｘ）特徴：（Ａ）名称／キー：蛋白質（Ｂ）部位：１．．１０４（Ｄ）他の情報：／付記＝“ＢＭＰ３” （ｘｉ）配列の記載：配列番号２６：（２）配列番号２７の情報：（ｉ）配列の性状：（Ａ）長さ：１０２アミノ酸（Ｂ）型：アミノ酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：蛋白質（ｖｉ）由来：（Ａ）名称：ホモサピエンス（ｉｘ）特徴：（Ａ）名称／キー：蛋白質（Ｂ）部位：１．．１０２（Ｄ）他の情報：／付記＝“ＢＭＰ５” （ｘｉ）配列の記載：配列番号２７：（２）配列番号２８の情報：（ｉ）配列の性状：（Ａ）長さ：１０２アミノ酸（Ｂ）型：アミノ酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：蛋白質（ｖｉ）由来：（Ａ）名称：ホモサピエンス（ｉｘ）特徴：（Ａ）名称／キー：蛋白質（Ｂ）部位：１．．１０２（Ｄ）他の情報：／付記＝“ＢＭＰ６” （ｘｉ）配列の記載：配列番号２８：（２）配列番号２９の情報：（ｉ）配列の性状：（Ａ）長さ：１０２アミノ酸（Ｂ）型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：蛋白質（ｉｘ）特徴：（Ａ）名称／キー：蛋白質（Ｂ）部位：１．．１０２（Ｄ）他の情報：／標識＝ＯＰＸ／付記＝各Ｘａａはそれぞれ別個に、明細書に規定された、１つ以上の特定されたアミノ酸の群から選ばれる（ｘｉ）配列の記載：配列番号２９：（２）配列番号３０の情報：（ｉ）配列の性状：（Ａ）長さ：９７アミノ酸（Ｂ）型：アミノ酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トボロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：蛋白質（ｉｘ）特徴：（Ａ）名称／キー：蛋白質（Ｂ）部位：１．．９７（Ｄ）他の情報：／標識＝一般配列５／付記＝各Ｘａａはそれぞれ別個に、明細書に規定された、１つ以上の特定されたアミノ酸の群から選ばれる（ｘｉ）配列の記載：配列番号３０：（２）配列番号３１の情報：（ｉ）配列の性状：（Ａ）長さ：１０２アミノ酸（Ｂ）型：アミノ酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：蛋白質（ｉｘ）特徴：（Ａ）名称／キー：蛋白質（Ｂ）部位：１．．１０２（Ｄ）他の情報：／標識＝一般配列６／付記＝各Ｘａａはそれぞれ別個に、明細書に規定された、１つ以上の特定されたアミノ酸の群から選ばれる（ｘｉ）配列の記載：配列番号３１：（２）配列番号３２の情報：（ｉ）配列の性状：（Ａ）長さ：１２４７塩基対（Ｂ）型：核酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：ｃＤＮＡ（ｖｉ）由来：（Ａ）名称：ホモサピエンス（Ｆ）組織型：脳（ｉｘ）特徴（Ａ）名称／キー：ＣＤＳ（Ｂ）部位：８４．．１１９９（Ｄ）他の情報：／産物＝“ＧＤＦ−１” ／付記＝゛ＧＤＦ−１ＣＤＮＡ” （ｘｉ）配列の記載：配列番号３２：（２）配列番号３３の情報：（ｉ）配列の性状：（Ａ）長さ：３７２アミノ酸（Ｂ）型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：蛋白質（ｘｉ）配列の記載：配列番号３３：

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９４年９月１５日【補正内容】英文明細書第２頁第８行から同頁第３２行（明細書翻訳文第１頁下から第４行から第２頁第９行）歯周組織損失は組織、あるいは歯自身に対する、特に歯の損失につながるような機械的損傷の結果からもおこりうる。歯の損失は、また、多くの歯の病気例えば、虫歯、歯髄炎、あるいは骨髄炎等の結果からもおこりうる。活きた歯はもし損失直後に、例えば３０分以内に、そしてもし歯槽内の歯周組織がまだ健全であれば移植すれば、再移植できる。しかしながら、かなり長い時間が経過してしまうと、歯槽に沿った活きている歯周組織は再吸収されるであろう。さらに、歯自身が分解を始め、義歯や取り外し可能なブリッジが移植されなければならなくなる。健全な歯周組織がない場合、義歯が、硬直（骨組織が象牙質と直接接触している）と呼ばれる状況下で直接顎骨組織に移植される。そのような義歯移植の寿命は歯の固定を昂進したり、義歯の咀嘔の衝撃を吸収する活きた歯周組織が無いためしばしば限度がある。国際出願公開番号ＷＯ８８／００２０５（ワンら、発明者）は、軟骨および硬骨の形成を誘導することができる４個の当該哺乳動物蛋白質のｃＤＮＡ配列を開示している。これらの３個の蛋白質、ＢＭＰ−１，ＢＭＰ−２クラスＩ（ＢＭＰ−２）、ＢＭＰ−２クラスII（ＢＭＰ−４）をコードする核酸がヒト、及びウシの発現ライブラリーから単離された。ＢＭＰ−３をコードする核酸はウシの発現ライブラリーから単離された。ＷＯ８８／００２０５は、４個の蛋白質の各々は骨折も含む骨欠損の治療、脳顔面頭蓋の欠損修復、人工関節の固定、歯周病の治療、及び歯の修復過程の方法に用いることができること教示している。この公報に示されているデータでは、精製された組み換えヒトＢＭＰ−１がラット基質と混合し、サンパスとレディ（１９８３），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８０：６５９１−６５９５、の方法に従ってｉｎｖｉｖｏで移植し、軟骨様結節の形成を誘導するのを示している。国際出願公開番号ＷＯ９０／１００１７号（テラノフ、発明者）に歯周靭帯細胞誘引因子（ＰＤＬ−ＣＴＸ）が開示されており、これは人工基底膜上で歯周靭帯細胞の移動と増殖を誘導することが判明している。従って，ＷＯ９０／１００１７はＰＤＬ−ＣＴＸは骨あるいは歯周組織の再生に有用である可能性を示唆している。その因子は、各々約１２、５００ダルトンの分子量を有するポリペプチドの４量体として特徴づけられている。この公報は、さらに歯周組織再生の方法のガイドラインを示しており、そこでは、歯周靭帯細胞が患者より取り出され、培養され、ＰＤＬ−ＣＴＸに対する走化性の反応性より選択される。このように、ＰＤＬ−ＣＴＸ溶液に選択された細胞を懸濁させ、患者の歯に投与し、その後、処置された区域を人工基底膜で被覆する。しかしながら，ＷＯ９０／１００１７はこの再生方法の結果を開示していない。本発明の目的は損傷した歯周組織の再生を誘導する手段のみではなく歯周組織損失を抑制する手段をも提供することにある。他の目的は歯周病や歯肉病と関連する歯の損傷及び歯の損失を抑制する手段を提供することにある。本発明の目的は、歯周組織損失を抑制する手段、及び損傷した歯周組織の再生を誘導する手段を提供することにある。請求の範囲１．哺乳動物の歯槽において、歯の形成を昂進する方法で以下のステップからなる方法：当該濃度が、当該歯槽内で歯周組織形態形成を誘導するのに十分である治療的に有効な濃度のモルフォゲンを歯槽表面または歯根外部表面に供給する。２．当該歯槽が、損失した、損傷した、若しくは生育不能の歯周組織からなる請求項１記載の方法。３．当該歯が移植歯で、当該モルフォゲンが当該歯槽にそれを移植する前に当該歯根の外部表面に供給される請求項１記載の方法。４．当該歯槽に当該歯を移植するための歯または哺乳動物の歯槽を調製する方法で当該歯槽の生育可能な歯周組織が著しく減少しており、以下のステップからなる方法：（ａ）新鮮な歯槽骨の表面をそれに曝して当該歯を受ける当該歯槽を調製し；そして（ｂ）当該濃度が当該表面で歯周組織の形態形成を誘導するのに十分なものである、治療的に有効な濃度のモルフォゲンを、当該調製された歯槽内の歯根の外部表面及び新鮮な歯槽骨のむき出された表面から選択された表面に供給する。５．当該歯槽の生育可能な歯周組織が著しく減少している哺乳動物の歯槽に歯を移植する方法で以下のステップからなる方法。（ａ）新鮮な歯槽骨表面をそれにむき出しにすることにより歯を受ける当該歯槽を調製し；（ｂ）当該濃度が当該表面で歯周組織の形態形成を誘導するのに十分なものである、治療的に有効な濃度のモルフォゲンを、当該調製された歯槽内の歯根の外部表面及び新鮮な歯槽骨のむき出された表面から選択された表面に供給し；そして（ｃ）当該調製された歯槽に当該歯を移植する。６．当該歯根の外部表面が、当該モルフォゲンと接触する前に部分的に脱灰されている請求項４あるいは５記載の方法。７．当該歯が義歯である請求項１、３、４、あるいは５記載の方法。８．当該歯が同種異系若しくは自系の歯である請求項１、３、４、５、あるいは６記載の方法。９．哺乳動物の歯槽内で歯周組織を再生する方法で以下のステップからなる方法：当該濃度が当該表面で歯周組織の形態形成を誘導するのに十分なものである、治療的に有効な濃度のモルフォゲンを、当該歯槽へ供給する。１０．当該モルフォゲン治療濃度がセメント芽細胞若しくは歯周芽細胞の増殖及び分化を誘導するのに十分なものである請求項１、４、５、あるいは９記載の方法。１１．当該モルフォゲン治療濃度が歯周靭帯またはセメント質の形成を誘導するのに十分なものである請求項１０記載の方法。１２．歯周病と関連する組織損傷を抑制する方法で以下のステップからなる方法：当該濃度が当該組織の炎症を抑制し、若しくは当該組織の分化した歯周組織の表現型を維持するのに十分な治療的に有効なモルフォゲンを当該損傷の恐れのある歯周組織に供給する。１３．モルフォゲンを当該哺乳動物に投与することにより当該モルフォゲンを当該組織に供給する請求項１、４、５、９、あるいは１２記載の方法１４．当該モルフォゲンを局所投与、若しくは局注により当該組織へ直接投与する方法。１５．当該モルフォゲンが、無細胞基質材に分散された当該哺乳動物に投与される請求項１４記載の方法。１６、当該基質材が、象牙質、歯周靭帯、骨、若しくはセメント質組織由来のものである請求項１５記載の方法。１７．当該モルフォゲン治療濃度が、約５０μｇ以下である請求項１４記載の方法。１８．当該モルフォゲン治療濃度が、約２５μｇ以下である請求項１４記載の方法。１９．当該モルフォゲンが、治療的に有効な濃度の内因性のモルフォゲンの産生、若しくは発現をｉｎｖｉｖｏで促進する薬剤を当該哺乳動物に投与することにより当該組織に供給される請求項１、４、５、９、あるいは１２記載の方法。２０．当該薬剤が歯周組織、象牙質、若しくは歯槽骨以外の組織でモルフォゲンの発現を促進する請求項１９記載の方法。２１．哺乳動物の歯周組織の損失抑制あるいは再生促進する組成物で、歯周病と関連する症状を緩和する補助因子と共同して、当該モルフォゲン濃度が歯周組織の形態形成を誘導するのに十分な治療濃度のモルフォゲンからなる組成物。２２．当該補助因子が、抗生物質、抗感染症剤、鎮痛剤、麻酔剤、若しくは非ステロイド性抗炎症剤からなる請求項２１記載の組成物。２３．当該モルフォゲンが無細胞基質に散布されている請求項２１記載の組成物。２４．当該無細胞基質が、象牙質、骨、歯周靭帯、若しくはセメント質組織である請求項２３記載の組成物。２５．当該組成物が高粘度溶液からなる請求項２１記載の組成物。２６．当該モルフォゲンが一対のポリペプチドからなる２量体蛋白質で、その各々のアミノ酸配列が以下のものからなる請求項２１記載の組成物：（ａ）配列表番号５の残基３８−１３９のヒトＯＰ−１のＣ末の７個のシステインドメインと少なくとも７０％の相同性を共有する配列；（ｂ）配列表番号３１、一般配列６て特定される配列；若しくは（ｃ）配列表番号１６のヌクレオチド１０３６−１３４１で特定されるＤＮＡ配列と厳密な条件下でハイブリダイズする核酸によりコードされる配列。２７．当該一対のポリペプチドのアミノ酸配列が配列表番号５の残基３８−１３９のヒトＯＰ−１のＣ末の７個のシステインドメインと少なくとも８０％の相同性を共有する配列からなる請求項２６記載の組成物。２８．当該モルフォゲンポリペプチドのアミノ酸配列が配列表番号５の残基３８ −１３９のヒトＯＰ−１のＣ末の７個のシステインドメインと６０％以上のアミノ酸同一性を有する配列からなる請求項２７記載の組成物。２９．当該モルフォゲンポリペプチドのアミノ酸配列が配列表番号５の残基３８ −１３９のヒトＯＰ−１のＣ末システインドメインと６５％以上のアミノ酸同一性を有する配列からなる請求項２８記載の組成物。３０．当該モルフォゲンポリペプチドの少なくとも一つのアミノ酸配列が、配列表番号５の残基３８−１３９のヒトＯＰ−１のＣ末システインドメインおよびそれらの対立形質及び種の変種から選択された配列からなる請求項２９記載の組成物。３１．当該モルフォゲンポリペプチドのアミノ酸が、ＯＰＸ、配列表番号２９で特定される配列からなる請求項２６記載の組成物。３２．当該モルフォゲンが、それらの対立形質の、種の、及び生物合成の配列変種も含むモルフォゲンファミリーのプロドメインから選択され、さらに当該プロドメインペプチドは当該プロドメインの蛋白分解酵素分解フラグメントペプチドの全長型から選択される少なくとも一つのプロドメインペプチドと複合体を形成する請求項２６記載の組成物。３３．当該モルフォゲンが、それらの対立形質の、種の、及び生物合成の配列変種も含むモルフォゲンファミリーのプロドメインＮ末の１８のアミノ酸から選択された少なくとも１８のアミノ酸ペプチドからなる少なくとも一つのプロドメインペプチドと複合体を形成する請求項２６記載の組成物。３４．当該モルフォゲンが、配列表番号１６のヌクレオチド１３６−１９２、若しくは配列表番号２０のヌクレオチド１５７−２１１の配列を有する核酸と厳密な条件下でハイブリダイズする核酸によりコードされる少なくとも一つのプロドメインペプチドと複合体を形成する請求項２９記載の組成物。３５．当該モルフォゲンが、二つの当該ドメインペプチドと複合体を形成する請求項３２、３３、あるいは３４記載の組成物。３６．当該モルフォゲン種が、当該ぺプチドと非共有結合的に複合体を形成する請求項３２、３３、あるいは３４記載の組成物。３７さらに塩基性アミノ酸、界面活性剤、若しくは担体蛋白質からなる請求項３２、３３、あるいは３４記載の組成物。３８．哺乳動物の歯周組織の形態形成を誘導する医薬品の製造におけるモルフォゲンの使用。３９．歯周病での組織損失を抑制する歯周組織の形態形成を誘導する目的での請求項３８記載による使用。４０．損失した、損傷した、若しくは生育不能な歯周組織を再生する歯周組織形態形成を誘導する目的での請求項３８記載による使用。４１．哺乳類の歯槽内で歯の形成を昂進する目的での請求項３８記載による使用。４２．当該医薬品がさらに歯周組織損傷と関連する症状緩和補助因子からなる請求項３８記載による使用。４３当該医薬品が歯周組織へ局所投与若しくは局所注射に適切である請求項４２記載による使用。４４．当該モルフォゲンが一対のポリペプチドからなる２量体蛋白質で、各々のアミノ酸配列が以下のものからなるものである請求項３８、３９、４０、４１、４２、あるいは４３記載による使用：（ａ）配列表番号５の残基３８−１３９のヒトＯＰ−１のＣ末の７個のシステインドメインと少なくとも７０％の相同性を共有する配列；（ｂ）配列表番号３１、一般配列６で特定される配列；若しくは（ｃ）配列表番号１６のヌクレオチド１０３６−１３４１で特定されるＤＮＡ配列と厳密な条件下でハイブリダイズする核酸によりコードされる配列。４５．当該モルフォゲンポリペプチドのアミノ酸配列が、配列表番号５の残基３８−１３９のヒトＯＰ−１のＣ末の７個のシステインドメインと６０％以上のアミノ酸同一性を有する配列からなる請求項４４記載による使用。４６．当該モルフォゲンポリペプチドの少なくとも一つのアミノ酸配列が、配列表番号５の残基３８−１３９のヒトＯＰ−１のＣ末システインドメインおよびそれらの対立形質及び種の変種から選択された配列からなる請求項４５記載の使用。４７．当該モルフォゲンポリペプチドのアミノ酸が、ＯＰＸ、配列表番号２９で特定される配列からなる請求項４４記載による使用。４８．当該モルフォゲンが、それらの対立形質の、種の、及び生物合成の配列変種も含むモルフォゲンファミリーのプロドメインから選択され、当該プロドメインはさらに当該プロドメインの蛋白分解酵素分解フラグメントペプチドの全長型から選択される少なくとも一つのプロドメインペプチドと複合体を形成する請求項４４記載による使用。４９．当該モルフォゲンが、それらの対立形質の、種の、及び生物合成の配列変種も含むモルフォゲンファミリーのプロドメインＮ末の１８のアミノ酸から選択された少なくとも１８のアミノ酸ペプチドからなるプロドメインペプチドの少なくとも一つと複合体を形成する請求項４８記載の組成物。５０．当該モルフォゲンが、配列表番号１６のヌクレオチド１３６−１９２、若しくは配列表番号２０のヌクレオチド１５７−２１１の配列を有する核酸と厳密な条件下でハイブリダイズする核酸によりコードされるプロドメインペプチドの少なくとも一つと複合体を形成する請求項４４記載の組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ // Ｃ０７Ｋ 14/435 14/495 14/51 8318−4ＨＣ１２Ｎ 15/09 ＺＮＡ (31)優先権主張番号０４０，５１０ (32)優先日 1993年３月31日 (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ (72)発明者ルーガー，ディヴッドシー. アメリカ合衆国 01748 マサチューセッツ，ホプキントン，ダウネイストリート 19 (72)発明者オパーマン，ハーマンアメリカ合衆国 02053 マサチューセッツ，メドウェイ，サマーヒルロード 25 (72)発明者コーエン，チャールズエム. アメリカ合衆国 02053 マサチューセッツ，メドウェイ，ウインスロプストリート 98 (72)発明者パング，ロイエッチ．エル. アメリカ合衆国 03750 ニューハンプシャー，エトナ，パートリッジロード 15 (72)発明者スマート，ジョンイー. アメリカ合衆国 02193 マサチューセッツ，ウエストン，メドウブルックロード 50 (72)発明者オズカイナック，エンジンアメリカ合衆国 01757 マサチューセッツ，ミルフォード，パーデュードライブ 44

Claims

【特許請求の範囲】１．哺乳動物の歯槽において、歯の形成を昂進する方法で以下のステップからなる方法：当該濃度が、当該歯槽内で歯周組織形態形成を誘導するのに十分である治療的に有効な濃度のモルフォゲンを歯槽表面に供給する。２．治療的に有効な濃度のモルフォゲンを当該表面に供給する当該ステップが当該哺乳動物に治療的に有効な濃度のモルフォゲンを投与するステップからなる請求項１記載の方法。３．治療的に有効な濃度のモルフォゲンを当該表面に供給する当該ステップが当該哺乳動物にｉｎｖｉｖｏで治療的に有効な濃度の内因性のモルフォゲン産生を促進する薬剤を投与するステップからなる請求項１記載の方法。４．当該モルフォゲン若しくはモルフォゲン産生促進剤が当該歯槽内の当該歯の移植に先だって歯根表面に散布されている請求項２あるいは３記載の方法。５．当該モルフォゲン若しくはモルフォゲン産生促進剤が当該歯槽内の当該歯の移植に先だって歯槽表面に散布されている請求項２あるいは３記載の方法。６．当該歯根表面が部分的に脱灰されている請求項４記載の方法。７．当該歯根表面が部分的に脱灰されている請求項５記載の方法。８．当該歯が移植歯である請求項１記載の方法。９．当該歯が義歯である請求項１記載の方法。１０．当該義歯が同種異系あるいは自系の歯である請求項９記載の方法。１１．当該治療的に有効な濃度がセメント芽細胞もしくは歯周芽細胞の分化及び増殖を誘導するのに十分なものである請求項１記載の方法。１２．当該治療的に有効な濃度が歯周靭帯若しくはセメント質の形成を誘導するのに十分なものである請求項１記載の方法。１３．当該モルフォゲン若しくはモルフォゲン産生促進剤が無細胞基質材に分散された当該哺乳動物に投与される請求項２あるいは３記載の方法。１４．当該基質材が象牙質、歯周靭帯、骨、若しくはセメント質組織由来のものである請求項１３記載の方法。１５．哺乳動物の歯槽において歯周組織を再生する方法で以下のステップからなる方法：歯周靭帯若しくはセメント質の形成が誘導されるのに十分な治療的に有効な濃度のモルフォゲンを歯槽部位に供給する。１６．歯周病と関連する組織損傷を抑制する方法で、以下のステップからなる方法：損傷の恐れのある歯周組織に治療的に有効な濃度のモルフォゲンを供給する。１７．哺乳動物での歯周組織損傷を抑制する方法で、当該濃度が損失若しくは損傷した歯周組織の再生を誘導するのに十分である、治療的に有効な濃度のモルフォゲンを移植歯若しくは歯槽表面に供給するステップよりなる方法。１８．当該モルフォゲン治療濃度が５０μ以下である請求項１、１５、１６あるいは１７記載の方法。１９．当該モルフォゲン治療濃度が２５μｇ以下である請求項１８記載の方法。２０．当該治療的に有効な濃度が歯周靭帯若しくはセメント質の形成を誘導するのに十分なものである請求項１、１５、１６、あるいは１７記載の方法。２１．当該治療的に有効な濃度がセメント芽細胞、若しくは歯周芽細胞の増殖及び分化を誘導するのに十分なものである請求項１、１５、１６、あるいは１７記載の方法。２２．当該モルフォゲンが治療的に有効な濃度のモルフォゲンを当該哺乳動物に投与することにより当該組織に供給される請求項１５、１６、あるいは１７記載の方法。２３．当該モルフォゲンが治療的に有効な濃度の内因性のモルフォゲンの産生をｉｎｖｉｖｏで促進する薬剤を当該哺乳動物に投与することにより当該組織に供給される請求項１５、１６、あるいは１７記載の方法。２４．哺乳動物の歯槽内に移植する歯を調整する方法で、当該歯槽が著しく生育可能な歯周組織が減少しており、以下のステップからなる方法：（ａ）移植されるべき歯の外部表面の周囲に治療的に有効な濃度のモルフォゲンを散布し；（ｂ）当該歯を受ける歯槽を調製し；そして（ｃ）当該歯槽に当該歯を移植する。２５．当該表面に当該モルフォゲンを散布する前に、歯根表面を部分的に脱灰する付加的なステップからなる請求項２４の方法。２６．哺乳動物の歯を受ける歯槽を調整する方法で、当該歯槽が著しく生育可能な歯周組織が減少しており、以下のステップからなる方法：（ａ）当該歯を受ける歯槽を調製し；（ｂ）歯槽表面に治療的に有効な濃度のモルフォゲンを散布し；そして（ｃ）当該歯槽に当該歯を移植する。２７．当該歯根表面が移植前に部分的に脱灰される請求項２６記載の方法。２８．当該モルフォゲンがＯＰ−１、ＯＰ−２、ＣＢＭＰ２、Ｖｇｌ（ｆｘ）、Ｖｇｒ−１（ｆｘ）、ＤＰＰ（ｆｘ）、ＧＤＦ−１（ｆｘ）、及び６０Ａ（ｆｘ）からなる群から選択された配列の一つと少なくとも７０％以上の相同性を共有するアミノ酸配列からなる請求項１、１５、１６、１７、２４、あるいは２６記載の方法。２９．当該モルフォゲンがＯＰ−１、ＯＰ−２、ＣＢＭＰ２、ＢＭＰ３（ｆｘ）、ＢＭＰ５（ｆｘ）、ＢＭＰ６（ｆｘ）、Ｖｇｌ（ｆｘ）、Ｖｇｒ−１（ｆｘ）、ＤＰＰ（ｆｘ）、ＧＤＦ−１（ｆｘ）、及び６０Ａ（ｆｘ）からなる群から選択された配列の一つと少なくとも８０％以上の相同性を共有するアミノ酸配列からなる請求項２８記載の方法。３０．当該モルフォゲンが配列表番号５（ｈＯＰ１）の残基４３−１３９で特定される配列と６０％以上のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列からなる請求項１、１５、１６、１７、２４、あるいは２６記載の方法。３１．当該モルフォゲンが配列表番号５（ｈＯＰ１）の残基４３−１３９で特定される配列と６５％以上のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列からなる請求項３０記載の方法。３２．当該モルフォゲンが、それらの対立形質及び種の変種も含め、配列表番号５（ｈＯＰ１）の残基４３−１３９で特定できるアミノ酸配列からなる請求項３１記載の方法。３３．当該モルフォ・ゲンが一般配列１、２、３、４、５、若しくは６（配列表番号１、２、３、４、３０、若しくは３１）で特定されるアミノ酸配列からなる請求項１、１５、１６、１７、２４、あるいは２６記載の方法。３４．当該モルフォゲンがＯＰＸ（配列表番号２９）で特定されるアミノ酸配列からなる請求項１、１５、１６、１７、２４、あるいは２６記載の方法。３５．当該組成物が症状軽減補助因子と共同して治療的に有効な濃度のモルフォゲンからなる、哺乳動物での歯周組織損失を抑制する組成物。３６．当該治療的に有効な濃度が歯周組織形態形成を誘導するのに十分なものである請求項３５記載の組成物。３７．当該治療的に有効な濃度が歯槽内での移植歯の形成が昂進されるのに十分なものである請求項３５記載の組成物。３８．当該補助因子が抗生物質からなる請求項３５記載の組成物。３９．当該補助因子が抗感染症剤からなる請求項３５記載の組成物。４０．当該補助因子が鎮痛剤若しくは麻酔剤からなる請求項３５記載の組成物。４１．当該補助因子がテトラサイクリンである請求項３８記載の組成物。４２．当該モルフォゲンがＯＰ−１、ＯＰ−２、ＣＢＭＰ２、Ｖｇｌ（ｆｘ）、Ｖｇｒ−１（ｆｘ）、ＤＰＰ（ｆｘ）、ＧＤＦ−１（ｆｘ）、及び６０Ａ（ｆｘ）からなる群から選択された配列の一つと少なくとも７０％以上の相同性を共有するアミノ酸配列からなる請求項３５記載の組成物。４３．当該モルフォゲンがＯＰ−１、ＯＰ−２、ＣＢＭＰ２、ＢＭＰ３（ｆｘ）、ＢＭＰ５（ｆｘ）、ＢＭＰ６（ｆｘ）、Ｖｇｌ（ｆｘ）、Ｖｇｒ−１（ｆｘ）、ＤＰＰ（ｆｘ）、ＧＤＦ−１（ｆｘ）、及び６０Ａ（ｆｘ）からなる群から選択された配列の一つと少なくとも８０％以上の相同性を共有するアミノ酸配列からなる請求項４２記載の組成物。４４．当該モルフォゲンが配列表番号５（ｈＯＰ１）の残基４３−１３９で特定される配列と６０％以上のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列からなる請求項４３記載の組成物。４５．当該モルフォゲンが配列表番号５（ｈＯＰ１）の残基４３−１３９で特定される配列と６５％以上のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列からなる請求項４４記載の組成物。４６．当該モルフォゲンが、それらの対立形質及び種の変種も含め、配列表番号５（ｈＯＰ１）の残基４３−１３９で特定できるアミノ酸配列からなる請求項４５記載の組成物。４７．当該モルフォゲンが一般配列１、２、３、４、５、若しくは６（配列表番号１、２、３、４、３０、若しくは３１）で特定されるアミノ酸配列からなる請求項４６記載の組成物。４８．当該モルフォゲンがＯＰＸ（配列表番号２９）で特定されるアミノ酸配列からなる請求項４７記載の組成物。４９．当該モルフォゲンが無細胞基質に散布されている請求項３５記載の組成物。５０．当該無細胞基質が象牙質、骨、歯周靭帯、若しくはセメント質組織である請求項４９記載の組成物。５１．当該組成物が高粘度溶液からなる請求項３５記載の組成物。５２．当該供給されるモルフォゲン種がプロ型からなる請求項１、１５、１６、あるいは１７記載の方法。５３．当該供給されるモルフォゲン種がプロ型からなる請求項３２記載の方法。５４．当該モルフォゲンが対立形質及び種の変種も含み、配列表番号１６（ｈＯＰ１）の残基３０−４３１で特定されるアミノ酸配列からなる請求項５３記載の方法。５５．当該供給されるモルフォゲン種がプロ型からなる請求項３５の組成物。５６．当該供給されるモルフォゲン種がプロ型からなる請求項４６の組成物。５７．当該モルフォゲンが対立形質及び種の変種も含み、配列表番号１６（ｈＯＰ１）の残基３０−４３１で特定されるアミノ酸配列からなる請求項５５記載の組成物。５８．当該薬剤が歯周組織、象牙質、若しくは歯槽骨以外の組織でモルフォゲンの発現を促進する請求項３あるいは２３記載の方法。５９．歯槽内で歯の形成を昂進する薬剤の製造におけるモルフォゲンの使用。６０．歯周組織を再生する、若しくは歯周病と関連する歯周組織損失、若しくは損傷を抑制す医薬品の製造におけるモルフォゲンの使用。６１．当該モルフォゲンがＯＰ−１、ＯＰ−２、ＣＢＭＰ２、Ｖｇｌ（ｆｘ）、Ｖｇｒ−１（ｆｘ）、ＤＰＰ（ｆｘ）、ＧＤＦ−１（ｆｘ）、及び６０Ａ（ｆｘ）からなる群から選択された配列の一つと少なくとも７０％以上の相同性を共有するアミノ酸配列からなる請求項５９、あるいは６０記載による使用。６２．当該モルフォゲンがＯＰ−１、ＯＰ−２、ＣＢＭＰ２、ＢＭＰ３（ｆｘ）、ＢＭＰ５（ｆｘ）、ＢＭＰ６（ｆｘ）、Ｖｇｌ（ｆｘ）、Ｖｇｒ−１（ｆｘ）、ＤＰＰ（ｆｘ）、ＧＤＦ−１（ｆｘ）、及び６０Ａ（ｆｘ）からなる群から選択された配列の一つと少なくとも８０％以上の相同性を共有するアミノ酸配列からなる請求項６１記載による使用。６３．当該モルフォゲンが配列表番号５（ｈＯＰ１）の残基４３−１３９で特定される配列と６０％以上のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列からなる請求項５９、あるいは６０記載による使用。６４．当該モルフォゲンが配列表番号５（ｈＯＰ１）の残基４３−１３９で特定される配列と６５％以上のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列からなる請求項６３記載による使用。６５．当該モルフォゲンが、それらの対立形質及び種の変種も含め、配列表番号５（ｈＯＰ１）の残基４３−１３９で特定できるアミノ酸配列からなる請求項６３記載による使用。６６．当該モルフォゲンが一般配列１、２、３、４、５、若しくは６（配列表番号１、２、３、４、３０、若しくは３１）で特定されるアミノ酸配列からなる請求項５９、あるいは６０記載による使用。６７．当該モルフォゲンがＯＰＸ（配列表番号２９）で特定されるアミノ酸配列からなる請求項５９、あるいは６０記載による使用。６８．当該モルフォゲンが配列表番号１６のヌクレオチド１０３６−１３４１、若しくは配列表番号２０のヌクレオチド１３９０−１６９５で特定されるＤＮＡ配列と厳密な条件下でハイブリダイズする核酸がコードするポリペプチド鎖からなる請求項１、１５、１６、１７、３５、５９、あるいは６０記載の発明。６９．当該モルフォゲンがモルフォゲンファミリーの一員、若しくはそれらの対立形質、種、若しくは他の配列変種のプロ領域からなるペプチドと複合体を形成した２量体蛋白質種からなる請求項１、１５、１６、１７、３５、５９、あるいは６０記載の発明。７０．当該２量体モルフォゲン種が当該ペプチドと非共有結合で複合体を形成している請求項６９記載の発明。７１．当該２量体モルフォゲン種が当該ペプチドと複合体を形成している請求項６９記載の発明。７２．当該ペプチドが当該プロ領域を特定する配列の少なくとも最初の（Ｎ末から）１８のアミノ酸からなる請求項６９記載の発明。７３．当該ペプチドが当該プロ領域の全長型からなる請求項７２の発明。７４．当該ペプチドが配列表番号１６のヌクレオチド１３６−１９２、若しくは配列表番号２０のヌクレオチド１５７−２１１で特定されるＤＮＡと厳密な条件下でハイブリダイズする核酸からなる請求項６９記載の発明。７５．当該複合体が塩基性アミノ酸、界面活性剤、若しくは担体蛋白質に曝されてさらに安定化される請求項６９記載の発明。