DE69434743T2 - Polymermatrize und ihre verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die polymere Matrizen umfassen, insbesondere solche, die IL-6 enthalten, zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten, die vermittelt werden durch IL-1 und/oder TNFα, z.B. chronischen inflammatorischen Zuständen. Es wird gezeigt, dass die speziellen Polymere der Erfindung, insbesondere die Polyethylencarbonatpolymere, die in dieser Beschreibung beschrieben sind, allgemeiner brauchbar sind als Matrixmaterialien bei Zusammensetzungen mit verlängerter Freisetzung, die pharmakologisch wirksame Verbindungen enthalten, und insbesondere die neue, unerwartete und hoch erwünschte Eigenschaft aufweisen, dass sie einer nicht-hydrolytischen Oberflächenerosion in vivo unterliegen. Daher sind auch Matrizen, die andere Arzneimittel umfassen, beispielhaft angeführt und werden bereitgestellt zusammen mit Verfahren zur Herstellung der Polymere und pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie enthalten. Außerdem ist die Verwendung von IL-6, um Zustände zu behandeln, die vermittelt werden durch IL-1 und/oder TNFα, neu und unerwartet (man glaubte zuvor, dass viele solche Zustände durch IL-6 verschlimmert werden), daher stellt die Erfindung ferner eine neue Verwendung von IL-6 bereit bei der Herstellung von z.B. chronischen, durch ein Pathogen induzierten inflammatorischen Zuständen, Entmarkungskrankheiten und akuten und hyperakuten inflammatorischen Zuständen, wie z.B. einem septischen Schock.
  • I. Behandlung von Krankheiten, die vermittelt werden durch IL-1 und/oder TNFα
  • Viele spontan auftretende, chronische inflammatorische Zustände weisen eine unbekannte (möglicherweise autoimmune) Ätiologie auf, und man glaubt, dass sie vermittelt werden durch IL-1 und/oder TNFα. Z.B. Multiple Sklerose (MS), eine lähmende Nervenstörung, gekennzeichnet durch disseminierte Plaques oder Flecken von Entmarkung im Gehirn und Rückenmark, hat die Aufmerksamkeit von Forschungsorganisationen seit vielen Jahren in Beschlag genommen. Obwohl die genaue Ätiologie der Multiplen Sklerose nicht vollständig verstanden ist, wird geglaubt, dass sie eine starke autoimmune Komponente aufweist, wie es angezeigt wird z.B. durch das erhöhte Auftreten von gewissen HLA-Antigenen bei Patienten, die die Krankheit haben. Zur Zeit zur Verfügung stehende antiinflammatorische Arzneimittel, wie z.B. ACTH (adrenocorticotropes Hormon) oder Corticosteroide, z.B. Prednison, scheinen die Erholung zu beschleunigen bei akuten Attacken, insbesondere wenn sie früh verabreicht werden in dem Verlauf, die zugrunde liegende Ätiologie der Krankheit aber nicht beeinflussen. Eine Langzeitverabreichung von Corticosteroiden oder Immunsuppressiva birgt das Risiko von schweren Nebeneffekten. Eine rekombinante Form von IFN-β1 zeigte unlängst kurzzeitig eine Plaquebildung zu verringern, zeigte aber bislang nicht, dass das Fortschreiten der Krankheit über einen langen Zeitraum beeinflusst wird. Die Bewertung der Behandlungseffizienz- oder -wirksamkeit ist kompliziert durch die Tatsache, dass das natürliche Fortschreiten der Krankheit von spontaner Remission ist und chronischem Rückfall. In Kürze, trotz vieler Jahre von umfangreicher Forschung gibt es bisher keine allgemein anerkannte spezielle Therapie für diese sehr schwerwiegende Krankheit.
  • Man glaubt, dass andere chronische inflammatorische Zustände induziert werden durch äußere oder äußerliche Mittel, wie z.B. Pathogene. Die Lymekrankheit ist z.B. ein schwerer chronischer Zustand, der initiiert wird durch Infektion mit der von Zecken übertragenen Spirochäte Borrelia burgdorferi. Folgend auf eine akute Anfangsphase, gekennzeichnet durch Hautläsionen und Grippe ähnlichen Symptomen, schreitet die Krankheit voran bis zu einer chronischen Phase, die gekennzeichnet wird durch Arthritis und chronische neurologische Abnormalitäten. Die Krankheit wird in der Regel behandelt mit Antibiotika und nicht steroiden antiinflammatorischen Mitteln, aber eine optimale Therapie, insbesondere für die festgesetzte Krankheit ist noch nicht eingeführt.
  • Akute oder hyperakute, unkontrollierte inflammatorische Zustände können auch verursacht werden durch äußere Mittel, z.B. schwere Verbrennungen oder schwere Infektionen. Z.B. ein septischer Schock und insbesondere Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), ist ein lebensbedrohender Zustand, für den zur Zeit keine wirksame Behandlung existiert. Der Beginn ist schnell, und die Sterblichkeit übertrifft in der Regel 50%. Ein septischer Schock ergibt sich in der Regel aus schweren bakteriellen Infektionen und wird typischerweise gekennzeichnet durch Fieber, auf das oftmals Hypothermie folgt in späteren Stadien, fluktuierenden Blutdruck (hyperdynamisches Syndrom) gefolgt von Hypotension oder Hypotonie in späteren Stadien, metabolischen Acidosen, beeinträchtigter mentalen Funktion, und weit verbreiteter Organfunktionsstörungen, die letztlich in vielen Fällen im Tod enden. Am weitesten verbreitet folgt ein septischer Schock auf eine bakterielle Infektion mit gram-negativen Bakterien (endotoxischer Schock), aber er kann auch die Folge sein von einer bakteriellen Infektionen mit gram-positiven Bakterien oder anderen Infektionen. Der Begriff oder die Bezeichnung „septischer Schock", wie er in dieser Beschreibung verwendet wird, ist daher im weiten Sinn auszulegen, um einen Schockzustand zu beschreiben, einschließlich ARDS, der sich ergibt aus einer mikrobiellen Infektion, insbesondere einer bakteriellen Infektion und insbesondere einer bakteriellen Infektion mit gram-negativen Bakterien.
  • IL-6 ist ein bekanntes Cytokin. Es ist bekannt, dass es brauchbar ist bei der Behandlung von verschiedenen Zuständen, z.B. Thrombozytopenie, und gewissen Krebsarten. Es wird in der Regel vom Körper hergestellt als Antwort auf bakterielle Infektionen und wurde bei der Medikation verwendet bei Inflammation, Fieber und einem septischen Schock. Es ist ein stark wirksames Immunstimulans und es wird in der Literatur tatsächlich vorgeschlagen, dass von IL-6 angetriebene Mechanismen gewisse autoimmune oder inflammatorische Krankheiten verursachen, einschließlich systemische Lupus erythematosus, Multiple Sklerose und rheumatoide Arthritis sowie einem septischen Schock.
  • Es ist daher sehr überraschend zu entdecken, dass IL-6 brauchbar ist bei der Behandlung von chronischen inflammatorischen Krankheiten (die verschieden sind von Glomerulonephritis), z.B. Multiple Sklerose, und bei der Behandlung von akuten und hyperakuten inflammatorischen Zuständen, z.B. einem septischen Schock. Der Mechanismus dieser Wirkung ist unklar, aber ohne die Absicht an irgendeine besondere Theorie gebunden zu sein, glauben die Erfinder, dass durch einen Feedback-Mechanismus IL-6 die Expression, Freisetzung oder Funktion von anderen Cytokinen, insbesondere TNFα und/oder IL-1 unterdrücken oder hemmen kann, möglicherweise durch Hochregulierung der Freisetzung von löslichem TNFα-Rezeptor und/oder IL-1-Rezeptorantagonisten, um dadurch die Aktivität zu unterdrücken und sich ergebende Autoimmun-, inflammatorische Zustände oder Schockzustände, die prinzipiell vermittelt werden durch diese Cytokine. In den Fällen der Zustände, die gekennzeichnet werden durch IL-6 vermittelte Komplement aktivierende Antigen-Antikörper (IgG) Komplexe, insbesondere Glomerulonephritis (die in der Regel verursacht wird durch Aggregation von solchen Komplexen in der Niere), wird gezeigt, dass IL-6 den Zustand jedoch verschlimmert. Daher zeigten wir, dass IL-6 heilend ist bei Tiermodellen für MS und Lymearthritis, von denen man z.B. glaubt, dass sie angetrieben werden in erster Linie durch IL-1 und/oder TNFα, aber die Glomerulonephritis bei Lupus-Mäusen verschlimmert, wovon man glaubt, dass sie angetrieben wird durch IL-6. Wir zeigten auch, dass IL-6 heilend wirkt durch sich selbst in Mausmodellen von einem endotoxischen Schock, der auf gleiche Weise wahrscheinlich angetrieben wird dellen von einem endotoxischen Schock, der auf gleiche Weise wahrscheinlich angetrieben wird prinzipiell durch IL-1 und/oder TNFα.
  • Es wird daher in Erwägung gezogen, dass IL-6 geeignet ist als ein Mittel zur Unterdrückung oder Hemmung der Expression, Freisetzung oder Funktion von TNFα und/oder IL-1, und insbesondere bei der Behandlung von inflammatorischen Zuständen, die andere sind als Glomerulonephritis, und bei der Behandlung von einem septischen Schock. Inflammatorische Zustände, die behandelt werden können unter Verwendung von IL-6, schließen z.B. arthritische Bedingungen ein, insbesondere durch ein Pathogen induzierte arthritische Zustände, z.B. die Lyme-Krankheit- oder -Borreliose-Arthritis, bakteriell induzierte Arthritis und Polioarthritis; Multiple Sklerose und andere Entmarkungskrankheiten (das heißt Krankheiten, die gekennzeichnet sind durch Entmarkung in den Nerven, im Gehirn und/oder im Rückenmark, einschließlich z.B. Multiple. Sklerose, akute disseminierte Encephalomyelitis oder postinfektiöse Encephalitis, optische Neuromyelitis, Tinnitus, diffuse Zerebralsklerose, Schilder'sche-Krankheit, Adrenoleukodystrophie, tertiäre Lyme-Krankheit oder -Borreliose, tropische spastische Paraparese, und andere Krankheiten, wobei Entmarkung, insbesondere autoimmun vermittelte Entmarkung ein Hauptsymptom ist); akute schwere inflammatorische Zustände, wie Verbrennungen, septischer Schock, Meningitis und Pneumonia; und Autoimmunkrankheiten, einschließlich Polychondritis, Sclerodoma, Wegener Granulomatosis, Dermatomyositis, chronisch aktive Hepatitis, Myasthenie gravis, Psoriasis, psoriatische Arthritis, Steven-Johnson-Syndrom, idiopathische Sprue, autoimmun inflammatorische Darmkrankheit (einschließlich z.B. Colitis ulcerosa und die Crohn-Krankheit), endocrine Ophthalmopathie, Graves-Krankheit, Sarkoidose, primäre biliäre Zirrhose, Juveniler Diabetes (Diabetes mellitus Typ I), Uveitis (anterior und posterior), Keratoconjunctivitis sicca und vernale Keratoconjunctivitis und interstitielle Lungenfibrese. Die Erfindung stellt daher bereit:
    • i) Ein Verfahren von einer Hemmung der Expression, Freisetzung oder Funktion von TNFα_und/oder IL-1; einer Behandlung oder Vorbeugung eines inflammatorischen Zustands, der von Glomerulonephritis verschieden ist; von einer Behandlung oder Vorbeugung eines Zustands, der vermittelt wird durch IL-1 oder TNFα; von einer Behandlung oder Vorbeugung irgendeines Zustands, der oben beschrieben ist; von einer Behandlung oder Vorbeugung einer Entmarkungskrankheit, z.B. Multiple Sklerose; von einer Behandlung oder Vorbeugung eines von außen induzierten inflammatorischen Zustands; von einer Behandlung oder Vorbeugung einer inflammatorischen Antwort auf eine schwere akute Infektion, z.B. septischer Schock, Meningitis oder Pneumonia; von einer Behandlung von Verbrennungen; von einer Behandlung oder Vorbeugung eines chronisch durch ein Pathogen induzierten inflammatorischen Zustands, z.B. der Lyme-Krankheit oder -Borreliose; wobei das Verfahren umfasst ein Verabreichen einer therapeutisch oder prophylaktisch wirksamen Menge von IL-6, z.B. einer TNFα und/oder IL-1 hemmenden oder inhibierenden Menge von IL-6, z.B. rhIL-6 (z.B. insbesondere worin IL-6 verabreicht wird als das einzige therapeutische oder prophylaktische Mittel, oder gegebenenfalls in Verbindung oder zusammen mit antimikrobiellen oder vasoaktiven Mitteln, z.B. gegebenenfalls nicht in Verbindung mit TNFα Agonisten oder Antagonisten oder mit Anti-TNFα Antikörper), gegebenenfalls in langsamer Freisetzung oder Depotform, z.B. im Zusammenhang mit einer Polymermatrix, z.B. einer Polyethylencarbonatmatrix, wie in dieser Beschreibung im Weiteren beschrieben, an jemanden, z.B. an einen Säuger, z.B. an einen Menschen, der einer solchen Behandlung oder Prophylaxe bedarf oder sie nötig hat;
    • ii) die Verwendung von IL-6, z.B. rhIL-6, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei dem Verfahren von (i), z.B. zur Behandlung oder Vorbeugung irgendeines Zustands, der aufgeführt ist unter (i) oben, wobei das Arzneimittel gegebenenfalls in langsamer Freisetzungsform vorliegt, z.B. gegebenenfalls weiter eine polymere Matrix umfasst, z.B. eine Polyethylencarbonatmatrix, wie weiter in dieser Beschreibung beschrieben;
    • iii) die Verwendung von IL-6, z.B. rhIL-6, zur Behandlung oder Vorbeugung irgendeiner der Zustände, die oben unter (i) aufgeführt sind; und
    • iv) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die IL-6, z.B. rhIL-6, umfasst zum Gebrauch bei dem Verfahren von (i), z.B. zur Behandlung oder Vorbeugung einer der Zustände, die oben unter (i) beschrieben sind, gegebenenfalls in Form einer langsamen Freisetzung, gegebenenfalls weiter umfassend eine polymere Matrix, z.B. eine Polyethylencarbonatmatrix, wie sie im Weiteren in dieser Beschreibung beschrieben ist; z.B. eine Zusammensetzung mit lang anhaltender Freisetzung (das heißt eine Zusammensetzung, die sich biologisch in vivo abbaut über einen Zeitraum von Tagen, Wochen oder Monaten), umfassend IL-6 in einer polymeren Matrix, z.B. in Form eines Mikropartikels oder Depots, z.B. wo das Polymer eine nicht hydrolytische Oberflächenerosion in vivo zeigt, insbesondere eines der Arzneimittelsysteme, die in dieser Beschreibung beschrieben sind zur Verwendung bei der Behandlung von einer der oben genannten Zustände, z.B. zur Behandlung eines chronischen inflammatorischen Zustands.
  • Mit IL-6 ist irgendeine Verbindung gemeint, die den bekannten Abkömmlingen oder Varietäten von Interleukin-6 (auch bekannt als Interferon-beta-2 (IFN-βII), B-Zellen stimulierender Faktor 2 (BSF-2), Interleukin HP-1 (HR1), Hepatozyten stimulierender Faktor (HSF), Hybridoma/Plasmacytoma Wachstumsfaktor (HPGF) und 26kD Faktor) entspricht. Rekombinantes IL-6 ist bevorzugt, obwohl nicht rekombinantes IL-6 auch verwendet werden kann, z.B. wie es hergestellt wird durch IL-6 sekretierende oder ausscheidende Krebszelllinien. IL-6 ist kommerziell erhältlich oder kann hergestellt werden nach bekannten Verfahren, z.B. wie beschrieben in EP 0 220 574 A , EP 0 257 406 A , EP 0 326 120 A , WO 88 00206 A, GB 2 063 882 A oder GB 2 217 327 A , wobei die Inhalte dieser Anmeldungen in diese Beschreibung durch Bezugnahme einverleibt sind. Das IL-6 kann glykolisiert sein, z.B. wie es hergestellt wird durch eukaryotische Zellen, z.B. CHO-Zellen oder nicht glykolisiert, z.B. wie hergestellt von prokaryotischen Zellen, z.B. E. coli. Rekombinantes Human IL-6 (rhIL-6) ist bevorzugt, obwohl IL-6 bekannt ist als die aktive oder wirksame Cross-Spezies, so dass IL-6, das abgeleitet ist von nicht humanen Quellen, auch verwendet werden könnte und eingeschlossen ist in die Bedeutung von IL-6 in dieser Beschreibung. Es ist beabsichtigt, dass Proteine, die geringe Variationen in der Sequenz von IL-6 aufweisen, z.B. Addition, Deletion oder Mutation von 1, 2, 3 oder mehr Aminosäuren, Fusionsproteine, die IL-6 und ein anderes Protein umfassen; aktive Fragmente von IL-6 und/oder andere solche Varianten, Abschnitte oder mutierte Formen von IL-6, die die IL-6 Aktivität aufweisen, innerhalb der Bedeutung von IL-6 in dieser Beschreibung eingeschlossen sind.
  • Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen, die IL-6 umfassen zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger sind bekannt. Das IL-6 kann parenteral verabreicht werden, z.B. in Form einer injizierbaren Lösung oder Suspension, z.B. gemäß oder analog der Beschreibung in Remington's Pharmaceutical Science, 16. Ausgabe (Mack Publishing Company, Easton, PA 1980). Geeignete Träger schließen wässrige Träger ein, wie Salzlösung, Ringer-Lösung, Dextroselösung und Hank-Lösung, sowie nicht wässrige Systeme, wie Fettöle und Ethyloleat. Für eine gewöhnliche parenterale Verabreichung ist das IL-6 verfügbar in lyophilisierter Form in Einheitsdosismengen, die gemischt werden können mit dem Träger, um eine geeignete Lösung oder Suspension zur Injektion zu bilden.
  • Alternativ kann das IL-6 verabreicht werden unter Verwendung eines implantierbaren Systems oder eines Systems mit lang anhaltender Freisetzung des Arzneimittels, z.B. in Mikropartikel- oder Depotform, in Verbindung mit einem Polymer, um eine polymere Matrix zu bilden, wobei das Arzneimittel langsam aus der Matrix freigesetzt wird. Dies ist bevorzugt, z.B. wo der Zustand, der behandelt wird, chronisch ist, z.B. bei einem chronischen inflammatorischen Zustand, und die benötigte Behandlung erstreckt sich über einen Zeitraum von Wochen oder Monaten. Mit Polymer ist gemeint irgendein geeignetes (z.B. pharmakologisch annehmbares) lineares Molekül mit einem hohen Molekulargewicht, das gebildet wird aus Wiederholungseinheiten (einschließlich Homopolymeren, Copolymeren und Heteropolymeren), die gegebenenfalls verzweigt oder vernetzt sind, die hergestellt werden können, z.B. durch Polymerisation von einem einzelnen Typ von Molekül oder durch Copolymerisation von mehr als einem Typ eines Moleküls (z.B. Polyethylencarbonat aus Ethylenoxid und Kohlendioxid, wie unten beschrieben), und gegebenenfalls Unterbrechungen in der Polymerkette aufweist mit anderen Einheiten. Vorzugsweise ist das Polymer linear und zusammengesetzt aus Kohlenstoff, Sauerstoff und Wasserstoff, z.B. Poly-DL-lactid-co-glycolid, Polyethylenglykol oder Polyethylencarbonat. Vorzugsweise zeigt das Polymer nicht hydrolytische Oberflächenerosion, z.B. ein Polyethylencarbonat, wie es im Weiteren in dieser Beschreibung beschrieben ist.
  • Die Dosierung wird natürlich verschieden sein in Abhängigkeit von dem genauen Typ von IL-6, das eingesetzt wird, dem Wirt, der Art der Verabreichung und der Natur und dem Schwerheitsgrad des Zustands, der behandelt wird. Das IL-6 wird größeren Säugern verabreicht, z.B. einem Menschen, durch subkutane Injektion oder in einer Form mit einer verlängerten Freisetzung, um eine Dosierung bereitzustellen von 0,5 μg/kg/Tag bis 30 μg/kg/Tag, vorzugsweise von 2,5 μg/kg/Tag bis 10 μg/kg/Tag, oder in irgendeiner anderen Dosierung, die sicher und wirksam ist für eine in vivo Aktivität bei bekannten therapeutischen Anwendungen von IL-6, z.B. bei einer Plättchen oder Thrombozyten erhöhenden Dosierung. Im Fall von schweren akuten inflammatorischen Zuständen, z.B. einem septischen Schock, können höhere Dosierungen, die in vivo verabreicht werden, wünschenswert sein, um eine schnelle und starke Antwort zu erreichen. Die Häufigkeit der IL-6 Verabreichung kann gegebenenfalls verringert werden von täglich zu jedem anderen Tag oder jede Woche oder länger im Fall von Formen der verlängerten Freisetzung, die bevorzugt sind, wenn die Behandlung über längere Zeiträume gegeben wird. Die IL-6 Behandlung kann zu Schauern oder Schüttelfrost, Fieber und Grippe ähnlichen Symptomen führen, die normal behandelt werden können oder vermieden werden können durch Verabreichung zusammen mit nicht narkotischen Analgetika, wie Aspirin, Acetaminophen oder Indometacin. Andere bemerkenswerte Nebeneffekte treten in der Regel nur bei höheren Dosierungen auf, z.B. oberhalb 10 μg/kg/Tag, und können regelmäßig gelindert werden durch Verringerung der Dosierung.
  • II. Polymere Matrizen zur lang anhaltenden Freisetzung
  • Die Erfindung stellt ferner pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die geeignet sind zur lang anhaltenden Freisetzung von Arzneimitteln, die geeignet sind z.B. zur Verabreichung von IL-6, z.B. bei den oben beschriebenen Indikationen, sowie von anderen Arzneimitteln. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen sind insbesondere solche, die Polymere umfassen von Polyethylencarbonat, auf die manchmal Bezug genommen wird als Polyethylencarbonate oder PECs.
  • Obwohl der Stand der Technik einige Beispiele von Polyethylencarbonaten bereitstellt zur Verwendung bei Arzneimittelsystemen, offenbart der Stand der Technik nicht die besonderen Polymere der Erfindung und offenbart keine Polymere, die in der Lage sind in vivo einer nicht hydrolytischen Oberflächenerosion zu unterliegen. Der Stand der Technik offenbart auch nicht solche Arzneimittelsysteme zur Abgabe von bestimmten der besonderen Arzneimittel, die in dieser Beschreibung offenbart sind, z.B. IL-6, noch schlägt er vor, dass ein System mit lang anhaltender Freisetzung wünschenswert wäre zur Abgabe solcher Arzneimittel.
  • Besonders überraschend sind die Abbaueigenschaften der Polymere der Erfindung. Auf der Basis der allgemeinen chemischen Kenntnisse wird erwartet, dass Carbonatesterbindungen prinzipiell spaltbar sind. Von Polycarbonaten war es jedoch bestätigt, dass sie stabil sind unter milden Bedingungen in vitro.
  • Gemäß Chem. Pharm. Bull. 31(4), 1400 bis 1403 (1983), sind Polyethylencarbonate in vivo abbaubar, aber das getestete Polymer wurde nicht klar identifiziert, z.B. durch moderne spektroskopische Methoden. Gemäß Seite 1402 war der Abbau in vivo nur erklärbar aufgrund des Einflusses von hydrolytischen Enzymen.
  • Gemäß Chem. Pharm. Bull. 32(7), 2795 bis 2802 (1984), wurden Mikropartikel hergestellt aus Polyethylencarbonat, die Dibucain enthielten. Obwohl die Beschreibung den zuerst zitierten Stand der Technik betrifft, wurde bei der Freisetzung von Dibucain nicht gesehen, dass sie in Zusammenhang steht mit dem Abbaumuster des Polymers in vitro oder in vivo, aber im Zusammenhang steht mit der Diffusion durch das Polymer. Auch hier waren die physikalischen und chemischen Eigenschaften des getesteten Polyethylencarbonats nicht ausreichend charakterisiert.
  • Gemäß Makromol. Chem. 183, 2085 bis 2092 (1982), insbesondere Seite 2086, wurde in Betracht gezogen, dass Kohlendioxidepoxidpolymere biologisch abbaubar seien, und es wird berichtet, dass vorläufige Ergebnisse die Bioabbaubarkeit von Kohlendioxid-Ethylenoxid-Polymeren bestätigen und daher deren Verwendung bei kontrollierter oder gesteuerter Arzneimittelfreisetzung. Zur Stützung der Behauptung hinsichtlich der Bioabbaubarkeit wurde Jinko Zoki 3 (Suppl.), 212 (1974), zitiert. In dieser Veröffentlichung wurde berichtet, dass Polyethylencarbonat zu der Gruppe von Verbindungen gehört, die am einfachsten hydrolysiert werden und sogar die Enzympronase keine Schwierigkeit hatte es abzubauen. Dies bedeutet, dass eine enzymatische Hydrolyse in vitro und in vivo möglich wäre, da die Pronase zusammengesetzt ist aus einer Mischung von hydrolytischen Enzymen. Diese Bemerkung erscheint jedoch sehr zweifelhaft. Wir unterzogen die Polyethylencarbonate unserer Erfindung in Form von gepressten Scheiben von 5 mm Durchmesser und 25 mg Gewicht einer Pronase mit 10 mg/ml und 5 mM CaCl2·2H2O in Phosphat gepufferter Salzlösung (PBS) von pH 7,4 und einer Pronase E mit 10 mg/ml und 5 mM CaCl2·2H2O in Phosphat gepufferter Salzlösung von pH 7,4 (bei 37°C) und kein Abbau konnte beobachtet werden (siehe 1). Die Pronaselösung wurde jeden Tag erneuert.
  • Es wurde nun überraschenderweise entdeckt, dass eine Auswahl von Polyethylencarbonaten, die einen speziellen Ethylencarbonatgehalt, Viskosität und Glasübergangstemperaturbereich aufweisen, die durch Hydrolyse nicht abbaubar sind (z.B. in Gegenwart von hydrolytischen Enzymen, beispielsweise Pronase, oder unter basischen Bedingungen), dennoch in vitro und in vivo abbaubar sind, nämlich und ausschließlich durch Oberflächenerosion. Der Ausdruck "Oberflächenerosion" wird in der Literatur verwendet, insbesondere in Verbindung mit dem hydrolytischen Abbau von Polyanhydriden und Polyorthoestern, war aber niemals klar definiert.
  • Oberflächenerosion tritt auf, wenn es einen Abbau der Masse nur an der Oberfläche der Polymerpartikel gibt, ohne Verringerung des Molekulargewichts des verbleibenden Polymerrests oder -rückstands. Wo in der Literatur behauptet wurde, dass Oberflächenerosion beobachtet wurde, wurden Bestimmungen des Molkulargewichts der Rückstandsmasse parallel zu Massenverlustbestimmungen niemals durchgeführt, und daher wurde eine Oberflächenerosion tatsächlich niemals bewiesen.
  • Tatsächlich wurde in fast allen der bisher getesteten Polymere eine Polymer-Bulkerosion beo bachtet. Systeme, die eine Polymer-Bulkerosion zeigen, weisen den beträchtlichen Nachteil auf, dass, wenn das Polymer beladen ist mit einer Arzneimittelverbindung, beispielsweise einem Peptid, die relativ instabil ist unter dem Einfluss des biologischen Mediums, an das es abgegeben wird, die Arzneimittelverbindung bereits mit dem Medium kontaktiert wird in dem Bulkteil, und ihre Aktivität verlieren kann, lange bevor sie aus dem Polymer freigesetzt wird. Wenn das Polymer einer Oberflächenerosion unterliegen würde, das heißt wenn keine Erosion im Bulkteil auftritt, würde die eingebettete Arzneimittelverbindung, beispielsweise das Peptid, geschützt bleiben vor dem schädlichen Einfluss des biologischen Mediums gerade bis zu dem Moment, bis die fortschreitende Oberflächenerosion die Arzneimittelpartikel erreicht, und das Arzneimittelpartikel freigesetzt wird aus der Oberfläche der verbleibenden oder rückständigen Polymermasse. Im Fall von Polymermatrix-Arzneimittelsystemen, die Oberflächenerosion zeigen, im Gegensatz zu einer Bulkerosion, wird das Arzneimittelpartikel auf diese Weise dem schädlichen Einfluss des biologischen Mediums ausgesetzt während eines kürzeren Zeitraums, wodurch eine längere, höhere und beständigere Freisetzung des pharmakologisch wirksamen Arzneimittels aus der Polymermatrix ermöglicht wird.
  • Für Polyanhydride wurden in neueren Veröffentlichungen in Proc. Nat. Acad. Sci. USA 90, 552 bis 556 (1993), und 90, 4176 bis 4180 (1993), einige Eigenschaften eines Oberflächenerosion ähnlichen Verhaltens beschrieben. Es schien jedoch die gesamte nicht konfektionierte Menge beeinflusst zu sein, und es wurden keine Molekulargewichtsbestimmungen durchgeführt. Ferner ist diese Erosion vom hydrolytischen Typ. Es wurde nun entdeckt, dass eine ausgewählte Gruppe von Polyethylencarbonaten, die unten definiert sind, in vitro als auch in vivo ausschließlich eine nicht hydrolytische Oberflächenerosion zeigt.
  • Die Erfindung stellt ein in vivo und in vitro durch Oberflächenerosion abbaubares Polymer bereit, wobei die Oberflächenerosion gesteuert wird durch einen nicht hydrolytischen Mechanismus, und wobei das Polymer Ethylencarbonateinheiten aufweist von der Formel A -(-C(O)-O-CH2-CH2-O)- A,das einen Ethylencarbonatgehalt von 70 bis 100 Mol% aufweist, das eine intrinsische Viskosität von 0,4 bis 4,0 dl/g aufweist, gemessen in Chloroform bei 20°C, und das eine Glasübergangstemperatur von 15 bis 50°C aufweist.
  • Der Ethylencarbonatgehalt des Polymers gemäß der Erfindung beträgt von 70 bis 100 Mol-%, insbesondere 80 bis 100 Mol-%, vorzugsweise von 90 bis 99,9 Mol-%, wie von 94 bis 99,9 Mol-%. Die intrinsische Viskosität des Polymers beträgt von 0,4 bis 4,0 dl/g, gemessen in Chloroform bei 20°C. Vorzugsweise weist das Polymer eine inhärente Viskosität von 0,4 bis 3,0 dl/g auf, gemessen bei 20°C und einer Konzentration von 1 g/dl in Chloroform.
  • Seine Glasübergangstemperatur beträgt von 15 bis 50°C, vorzugsweise von 18 bis 50°C.
  • In der Literatur wurden Polyethylencarbonate beschrieben, die eine Glasübergangstemperatur von 5 bis 17°C aufweisen.
  • Die Polymere der Erfindung werden vorzugsweise hergestellt durch Co-Polymerisation von Ethylenoxid und Kohlendioxid, wobei das Herstellungsverfahren auch Teil dieser Erfindung ist. Als Folge dieses Herstellungsverfahrens enthält das Polymer in den meisten Fällen eine Co-Einheit der Ethylenoxideinheit der Formel B -(-CH2-CH2-O-)- B.
  • Wenn die Polymere der Erfindung einem wässrigen Medium ausgesetzt werden, z.B. einer Phosphat gepufferten Salzlösung von pH 7,4, wird praktisch kein Medium zu ihrem nicht konfektionierten Massenteil transportiert, wie es beispielsweise ersichtlich ist aus 2. Daher wird keine Bulkerosion auftreten, und die zurückbleibende Masse wird konstant gehalten (100%) über einem Zeitraum von mindestens 28 Tagen, wie z.B. in der rechten graphischen Darstellung von 4 gezeigt.
  • Poly-DL-lactid-co-glycolide sind zur Zeit die am häufigsten üblicherweise verwendeten Matrixmaterialien für Systeme mit lang anhaltender Arzneimittelfreisetzung. Solche Polymere werden jedoch anders als die Polymere der vorliegenden Erfindung durch Hydrolyse abgebaut. Z.B. der Massenabbau in PBS, wie gezeigt im linken Teil der 3, für einen der am meisten entwickelten Poly-DL-lactid-co-glycolid-Typen, nämlich einem von Glucose initiierten Poly-DL-lactid-co-glycolid (DL-PLGGLU), beschrieben im Patent GB 2 145 422 A .
  • Der Unterschied im Abbauverhalten zwischen den Polyethylencarbonaten der Erfindung und den Poly-DL-lactid-co-glycoliden (DL-PLG) gemäß der Technik in vivo ist auch gezeigt in 3. Während das Poly-DL-lactid-co-glycolid einer Bulkerosion unterliegt, wie ersichtlich aus dem abnehmenden Molekulargewicht der restlichen Masse von DL-PLGGLU, bleibt das Molekulargewicht der restlichen Masse der Polyethylencarbonate konstant (100%).
  • Die restliche Masse des gesamten Implantats nimmt in vivo in beiden Fällen ab auf 0 innerhalb von 1 Monat, was bedeutet, dass das Polyethylencarbonat einer Oberflächenerosion unterliegt, anstelle einer Bulkerosion. Als Folge der Abwesenheit einer Bulkerosion ist das beladene Polymer während der Lagerung, das heißt vor der Verabreichung, undurchlässig für Feuchtigkeit und verbleibt in dem gleichen trockenen Zustand, in dem es hergestellt wurde. Ein eingebettetes Arzneimittel, wenn es empfindlich ist gegenüber Feuchtigkeit, bleibt stabil.
  • Die Erfindung stellt auch ein Verfahren bereit zur Herstellung des Polymers, bei dem Ethylenoxid und CO2 polymerisiert werden in einem molaren Verhältnis von 1:4 bis 1:5 unter dem Einfluss eines Kata lysators. Es ist klar, dass im Umfang dieser Reaktion die Einführung von Ethylenoxideinheiten in die Polymerkette möglich ist, wenn zwei Epoxidmoleküle miteinander reagieren, ohne Eingriff eines CO2 Moleküls, das heißt wenn ein Oxyanionintermediat oder -zwischenprodukt ein anderes Ethylenoxidmolekül angreift, bevor es carboxyliert ist durch CO2. Es ist daher möglich, dass das Polymer mehrere Ethylenoxideinheiten enthält. Das Polymer der Erfindung, wenn es Ethylenoxideinheiten enthält, weist eine Zufallsverteilung von Ethylencarbonat und Ethylenoxideinheiten auf gemäß der Summenformel Am-Bn = -(C(O)-O-CH2-CH2-O-)-m-(-CH2-CH2-O-)-n worin gilt
    Figure 00090001
  • Jedoch weisen die meisten Ethylenoxideinheiten in den Polymeren der Erfindung statistisch benachbarte Ethylencarbonateinheiten auf, insbesondere in solchen Fällen, in denen der molare Anteil von Ethylenoxideinheiten klein ist. Das bedeutet, dass in diesen Fällen die meisten der erhaltenen Etherfunktionen zufällig verteilt sind zwischen Carbonatfunktionen entlang der Polymerkette. 1H-NMR Spektren der Produkte der Erfindung in CDCl3 bestätigen diese Annahme. Sie zeigen Signale bei δ = 4,37 ppm (Integral Ia) der Ethylencarbonateinheiten (Ethyleneinheiten zwischen zwei Carbonatfunktionen), bei ca. 4,29 und 3,73 ppm (Integrale Ib und Ic) Signale von Ethyleneinheiten zwischen einer Carbonat- und einer Etherfunktion und bei ca. 3,65 ppm (Integral Id) von Ethyleneinheiten zwischen zwei Etherfunktionen. Das Verhältnis von Ethylencarbonateinheiten (A) wird dann berechnet innerhalb der NMR Genauigkeitsgrenzen gemäß der Formel:
    Figure 00090002
  • Als strukturelles Merkmal von Polyethylencarbonaten wird in der Literatur oft deren Gehalt an Etherfunktionen angegeben anstelle ihres Ethylencarbonatgehalts. Das Verhältnis von Etherfunktionen (E) in den Polymeren der Erfindung kann berechnet werden gemäß der Formel:
    Figure 00090003
  • Gemäß der PCT-Patentanmeldung WO 92 22600 A werden Polyethylencarbonate hergestellt, die Ethylenoxideinheiten und Ethylencarbonateinheiten enthalten in einem molaren Verhältnis von 2 bis 400 2, was bedeutet, dass das Polymer mindestens 50 Mol-% an Ethylenoxid enthält und daher weniger als 50 Mol-% an Ethylencarbonateinheiten. Die Anmeldung gibt die Bioabbaubarkeit des Polymers an und deren Verwendung als bioerodierbare Matrizen für die lang anhaltende Freisetzung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen. Es werden jedoch keine Daten angegeben, dass die Polymere tatsächlich bioabbaubar sind. Im Allgemeinen sind Polyethylencarbonate, die so große Mengen an Etherfunktionen aufweisen, kaum bioabbaubar. Die Anmeldung gibt keinen Hinweis auf die Möglichkeit der Oberflächenerosion der Polymere.
  • In den Beispielen des US-Patents US 3 248 415 A werden Polyethylencarbonate mit niedrigen Molekulargewichten von Mw = 700 bis 5000 beschrieben, die weniger als 70 Mol-% an Ethylencarbonateinheiten aufweisen, die verschieden sind von den Polymeren der Erfindung und nichts wurde angegeben hinsichtlich ihrer Bioabbaubarkeit.
  • Gemäß der PCT-Anmeldung WO 89 05 664 A werden Polyethylencarbonate beschrieben, die in der beschriebenen Struktur II Ethylenoxid- und Ethylencarbonateinheiten in einem molaren Verhältnis von 1 bis 8:1 enthalten, was bedeutet, dass das Polymer mindestens 50 Mol-% von Ethylenoxid enthält und daher höchstens 50 Mol-% an Ethylencarbonateinheiten, verschieden von den Polymeren der Erfindung. Obwohl beschrieben wird, dass die Polymere verwendet werden für bioabbaubare medizinische Vorrichtungen, z.B. Implantate, die eine Arzneimittelverbindung enthalten können, ist keine Information angegeben hinsichtlich einer Oberflächenerosion.
  • Bei dem Verfahren der Erfindung ist der Ethylenoxideinheitsgehalt und daher der Gehalt an Etherfunktionen, der die Bioabbaubarkeitsgeschwindigkeit des Polymers verschiebt oder hemmt, beträchtlich verringert durch Spezifizierung der Reaktionsbedingungen, wie das beschriebene molare Verhältnis der Reaktionskomponenten, der Reaktionstemperatur und ferner durch Auswahl eines geeigneten Katalysators, z.B. einem solchen, der hergestellt wird aus Zn(C2H5)2 und einem Lösungsmittel, das ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Wasser, Aceton, einem Diol, insbesondere Ethylenglykol, und einem Di- oder Triphenol, z.B. Phloroglucin, wobei das molare Verhältnis von Zn(C2H5)2 zu Wasser, Aceton oder Diol von 0,9:1 bis 1:0,9 beträgt, und das molare Verhältnis von Zn(C2H5)2 zu dem Di- oder Triphenol von 2:1 bis 1:2 beträgt.
  • Das Verfahren wird vorzugsweise ausgeführt in einem Lösungsmittel- oder Dispergiermittelsystem eines organischen Lösungsmittels, z.B. Dioxan und CO2. CO2 wird vorzugsweise angewendet in flüssiger Form und liegt in einem Überschuss vor. Der Druck beträgt vorzugsweise von 20 bis 70 bar und die Temperatur beträgt vorzugsweise von 10 bis 80°C, insbesondere von 20 bis 70°C.
  • Die Polymere der Erfindung, die auf diese Weise erhalten werden, umfassen in der Regel weniger als 15% an Etherfunktionen, vorzugsweise weniger als 10%, insbesondere weniger als 5%, z.B. weniger als 3%. Die Polyethylencarbonate der Erfindung, wenn hergestellt unter Verwendung des Katalysators aus Ethylenglykol oder Aceton und Diethylzink, zeigen niedrige Polydispersitäten (Mw/Mn), in der Regel von weniger als 5, beispielsweise weniger als 2,5.
  • Bei dem Verfahren gemäß der Erfindung wird der Katalysator oder ein Teil davon als der Ketteninitiator für das (Co-)Polymer in Erwägung gezogen. Wenn die Reaktion beendet ist, und die Kette vollständig ist, ist die letzte terminale Gruppe eine Hydroxylgruppe. Die entgegengesetzte Seite der Kette, dort wo die Kette gestartet wurde, kann besetzt werden durch die Katalysatorgruppe oder einem Fragment davon. Wenn der Katalysator hergestellt wird aus Ethylenglykol und Diethylzink oder Wasser und Diethylzink, wird angenommen, dass beide Enden der Polymerkette identisch sind. Wenn der Katalysator jedoch hergestellt wird aus einem Di- oder Triphenol und Diethylzink, wird die aromatische Gruppe in das Ende einer Kette einverleibt, wo die Kette startet, wohingegen das andere Ende der Kette eine Hydroxylgruppe sein wird. Aus 4 ist ersichtlich, dass Polyethylencarbonat, wenn eine der terminalen Gruppen blockiert ist, z.B. durch einen aromatischen Initiator, wie Phloroglucin, langsamer bioabbaubar ist. Aus diesem Grund wird angenommen, dass der Polymerkettenabbau beginnt an der/den terminalen Hydroxylgruppe(n). Bei einer anderen Ausführungsform oder alternativ kann eine spätere Derivatisierung der terminalen Hydroxylgruppe auch in Erwägung gezogen werden, z.B. durch Veresterung, um terminale Hydroxylgruppen zu blockieren und die Bioabbaubarkeit der Polyethylencarbonate der Erfindung zu steuern oder zu kontrollieren. Geeignete terminale Estergruppen sind biokompatible oder bioverträgliche Estergruppen, wie (C1-C48)-Fettsäureestergruppen, vorzugsweise (C1-C30)-Fettsäureestergruppen, insbesondere (C1-C18)-Fettsäureestergruppen, z.B. die Estergruppen von Essigsäure und Stearinsäure, oder eine Carbonsäureestergruppe, wie z.B. die Ethylencarbonatgruppe, oder Pamoa- oder Embonsäureestergruppe oder eine Milchsäure- oder Glykolsäure- oder Polymilchsäure- oder Polyglykolsäure- oder Polymilchsäure-co-glykolsäureestergruppe.
  • Die Polyethylencarbonate der Erfindung sind stabil über mehrere Stunden in heißem Wasser (90 bis 100°C) ohne beträchtliche Verringerung des Molekulargewichts. Eine beträchtliche Zunahme der Glasübergangstemperatur wird beobachtet nach einem Aussetzen gegenüber einem kochenden bidestillierten Wasser während 5 h, z.B. bis zu über 18°C, z.B. 28°C. Durch Durchführung dieses Reaktionsschritts wird eine höhere Polymerreinheit erhalten. Wir fanden, dass Polymere, die auf diese Art und Weise behandelt wurden, auch besser verarbeitbar sind.
  • Der Polyethylencarbonatbereich der Polymere der Erfindung ist, wie zuvor gesagt, nicht hydrolysierbar, das heißt während mindestens 1 Monat durch hydrolytische Enzyme unter physiologischen Bedingungen oder durch Wasser bei pH 12 und 37°C (siehe 1 und 8). Es wurde jedoch entdeckt, dass die Polymere der Erfindung sich in vivo und in vitro zersetzen durch Oberflächenerosion unter dem Einfluss des Superoxidradikalanions O2 .–. Superoxidradikalanionen O2 .– werden erzeugt in inflammatorischen Zellen in vivo und ex vivo in Gegenwart der Polyethylencarbonate der Erfindung, wie ersichtlich aus 5. Polylactid-co-glycolide, die am häufigsten üblich verwendeten Matrixmaterialien für Systeme mit lang anhaltender Arzneimittelfreisetzung zur heutigen Zeit und die abgebaut werden durch Bulk-Hydrolyse induzieren durch die Erzeugung von Superoxidradikalanionen O2 .– nicht, was gezeigt ist in der gleichen Figur für das durch Glucose initiierte Poly-DL-lactic-co-glycolid, das auch verwendet wurde für die 3.
  • In vitro wurde ein wässriges System errichtet, das Kaliumsuperoxid als Quelle von O2 .– enthielt und Oberflächenerosion der Polyethylencarbonate der Erfindung zeigte (siehe 8). In vitro wurde ein pH von 12 gewählt, da das O2 .– Radikal ausreichend stabil ist bei diesem pH-Wert.
  • Interessanterweise ist Polypropylencarbonat, das von Polyethylencarbonat verschieden ist durch die Substitution eines Wasserstoffs einer Ethyleneinheit durch eine Methylgruppe, überhaupt nicht bioabbaubar, wie gezeigt wurde von den japanischen Autoren in Chem. Pharm. Bull. 31 (4), 1400 bis 1403 (1983).
  • Unter Verwendung von Mikropartikelsuspensionen von Polyethylencarbonaten der Erfindung wurde eine toxikologische Untersuchung durchgeführt bei 48 Ratten über einen Zeitraum von 21 Tagen und bei 24 Hunden über einen Zeitraum von 35 Tagen. Zwei Applikationen wurden durchgeführt bei jeder Spezies am Tag 1 und Tag 17. Nach subkutaner und intramuskulärer Applikation von 10 und 40 mg der Polymermikropartikel/kg Körpergewicht wurden keine klinischen Anzeichen für systemische Toxizität, keine relevanten Effekte hinsichtlich von hämatologischen Parametern, von Parametern der klinischen Blutchemie, von Körpergewicht und von Futteraufnahme beobachtet. Die Applikationsstellen wurden getestet für histopathologische Veränderungen 4 und 21 Tage nach der Applikation an Ratten und 18 und 35 Tage nach der Applikation an Hunden. Neben der erwarteten Inflammationsreaktion wurden keine unüblichen histopathologischen Veränderungen gefunden.
  • Die Abbaurate der Polymere der Erfindung kann eingestellt werden innerhalb weiter Grenzen, abhängig von ihrem Molekulargewicht, ihrem Ethylenoxidgehalt, der Identität der terminalen Gruppen, z.B. biokompatibler Estergruppen und der Gegenwart von O2 .– Radikalfängern, z.B. Vitamin C, und kann zwischen 5 Tagen und 6 Monaten oder länger andauern, z.B. bis zu 1 Jahr. Ein Radikalfänger kann vorzugsweise eingebettet sein in dem Polymer als ein Additiv.
  • Das Molekulargewicht Mw der (Co-)Polymere der Erfindung beträgt von 200000 bis 2000000 Dalton, bestimmt durch Gelpermeationschromatographie mit Methylenchlorid als Elutionsmittel und Polystyrol als Referenz unter der Bedingung, dass das Polymer, das ein Molekulargewicht (Mw) von 200000 aufweist, ausgeschlossen ist.
  • Chem. Pharm. Bull 32 (7), 2795 bis 2802 (1984), oben diskutiert, berichtet, dass Polyethylencarbonate, die ein Molekulargewicht von 50000 bis 150000 Dalton aufweisen, verwendet wurden. Wir fanden, dass ein in vitro und in vivo Abbau des Polymers nur erreicht werden kann in einem zufrieden stellenden Anteil, wenn das Molekulargewicht über 80000, vorzugsweise über 100000 (6), liegt; dies ist ein bevorzugter Gesichtspunkt dieser Erfindung.
  • Die Polymere der Erfindung können verwendet werden in pharmazeutischen Zusammensetzun gen, insbesondere als Matrixmaterialien zum Einbetten pharmakologisch wirksamer Verbindungen. Da unter in vitro und in vivo Bedingungen keine Bulkerosion oder ein Quellungsabbau stattfindet, und die wirksame Verbindung geschützt wird durch das Polymer, wird die wirksame Verbindung freigesetzt sobald (und nicht bevor) es an der Matrixoberfläche auftritt aufgrund der Oberflächenerosion der Matrix. Bei einem wässrigen System in vitro bei pH 7,4, das kein O2 .– enthält, wurden nur Spuren der wirksamen Verbindung freigesetzt (siehe 9).
  • Ein weiterer Vorteil der Oberflächenerosion ist, dass die Größe des pharmakologisch wirksamen Verbindungsmoleküls seine Freisetzungsrate nicht beeinflusst.
  • Die Erfindung stellt daher eine pharmazeutische Zusammensetzung einer pharmakologisch wirksamen Verbindung in einem Polymer bereit, die nicht hydrolytische Oberflächenerosion zeigt, insbesondere mit einer linearen, insbesondere einer 1:1 linearen, Korrelation der Freisetzung der wirksamen Verbindung und einem nicht hydrolytischen Abbau der Polymermasse und einem Schutz der wirksamen Verbindung in der Polymermatrix.
  • Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in Form von Mikropartikeln oder von Implantaten verwendet.
  • Die Herstellung der pharmazeutischen Formen gemäß der Erfindung kann durchgeführt werden durch an sich bekannte Verfahren, die Mikropartikel durch geeignetes Sprühtrocknen oder Emulgiertechniken, die Implantate durch Mischen der Arzneimittelverbindung und der Polyethylencarbonate von beiden in teilchenförmigem festen Zustand bei höheren Temperaturen, bei denen die Polyethylencarbonate weich werden und daher verarbeitbar, gegebenenfalls gefolgt von einem Kühlen der Mischung bis zu einem festen Zustand und einem Modellieren in eine geeignete Form. Es ist auch möglich, die Arzneimit telverbindung in einem gelösten oder dispergierten Zustand zu mischen mit einer Lösung des Polyethylencarbonats und das Lösungsmittel zu verdampfen, woraufhin der feste Rückstand in geeignete Implantatformen geformt wird.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Mikropartikel enthalten, können hergestellt werden durch Aufarbeitung mit geeigneten galenischen Hilfsstoffen und gegebenenfalls durch Einbringen in geeignete Dispenser oder Ausgabegeräte.
  • In Abhängigkeit von den Arzneimitteleigenschaften und dem Herstellungsverfahren kann der Gehalt der Arzneimittelbeladung verschieden sein zwischen weiten Bereichen in der Größenordnung von 0,001 bis etwa 70 Gew.-%, z.B. 0,001 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise von 0,001 bis 5 Gew.-%. Eine Perkolation eines Mediums in das Polymer aufgrund einer hohen Arzneimittelbeladung sollte vermieden werden und beschränkt den oberen Wert des Gehalts der Beladung.
  • In der medizinischen Praxis der Verabreichung der Arzneimittelverbindungen kann jeder Typ von pharmakologisch wirksamen Verbindungen verwendet werden in Kombination mit dem Polyethylencarbonat der Erfindung. Im Fall von Mikropartikeln werden vorzugsweise solche Typen von Arzneimittelverbindungen verwendet, die pharmakologisch wirksam sind in geringen Mengen und einen ununterbrochenen Blutwert aufweisen müssen während ausgedehnter Zeiträume, z.B. Hormone, Peptide oder Proteine, z.B. Somatostatine, Interferone oder Interleukine, aber insbesondere solche, die instabil sind und zerbröckeln oder sich zerkleinern nach oraler Verwendung im Gastrointestinalsystem und daher vorzugsweise parenteral verabreicht werden.
  • Die Depotformulierung gemäß der Erfindung kann verwendet werden, um eine große Vielzahl oder Verschiedenheit von Klassen von aktiven oder wirksamen Mitteln zu verabreichen, z.B. pharmakologisch wirksame Mittel, wie Contraceptiva, Sedativa, Steroide, Sulfonamide, Impfstoffe, Vitamine, Arzneimittel gegen Migräne, Enzyme, Bronchodilatoren, kardiovaskuläre Arzneimittel oder Kreislaufmittel, Analgetika, Antibiotika, Antigene, antikonvulsive Arzneimittel, antiinflammatorische Arzneimittel, Antiparkinsonmittel, Prolactinsekretionsinhibitoren, antiasthmatische Arzneimittel, geriatische und Antimalariamittel. Das wirksame Mittel kann ausgewählt werden aus einer großen Vielzahl von chemischen Verbindungen, z.B. lipophilen und/oder hydrophilen wirksamen Mitteln, einschließlich Peptiden, wie Octreotid (beschrieben in den Patent des Vereinigten Königreichs GB 2 234 896 A ).
  • Die wirksamen oder aktiven Proteine oder Peptide sind vorzugsweise Cytokine, z.B. Interleukine, G-CSF, M-CSF, GM-CSF oder LIF, Interferone, Erythropoietine, Cyclosporine oder Hormone oder ihre Analoga, z.B. Octreodid.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können verwendet werden
    zur Immunmodulation, wobei der wirksame Inhaltsstoff ein Cytokin umfasst, z.B. ein Interleukin (IL-3, IL-6), oder hämatopoetische Kolonie stimulierende Faktoren (G-CSF, z.B. Filgrastim, GM-CSF, z.B. Molgramostim, Sagramostim, M-CSF), z.B. als ein Impfstoffadjuvans,
    zur Erreichung einer hämatopoetischen Rekonstitution nach myelosuppressiver Therapie oder nach einer Knochenmarktransplantation, wobei der wirksame oder aktive Inhaltsstoff umfasst einen hämatopoetischen Wachstumsfaktor, z.B. GM-CSF, G-CSF, IL-3, IL-6, Leukämie hemmenden Faktor oder Leukämieinhibitionsfaktor (LIF), Stammzellenfaktor (SCF), oder eine Kombination davon,
    zur Erreichung einer hohen lokalen Konzentration des wirksamen Inhaltsstoffs, z.B. wobei der wirksame Inhaltsstoff umfasst ein Arzneimittel oder Cytokin, GM-CSF, IL-6, IL-2, IL-4 oder Kombinationen davon, um eine Schutzimmunantwort zur Stimulierung, z.B. wenn es verabreicht wird zusammen mit bestrahlten Tumorzellen oder Impfstoffantigenen (eine Analogie zu bestrahlten Tumorzellen, die transfiziert sind mit den entsprechenden Cytokingenen),
    zum Induzieren starker Immunantworten, wobei der wirksame Inhaltsstoff umfasst z.B. GM-CSF, verabreicht in Kombination mit Antigenen, insbesondere Tumorantigenen, viralen Antigenen oder bakteriellen Antigenen,
    zum Induzieren einer Wundheilung mit lokaler Injektion der Zusammensetzungen, z.B. wobei der wirksame Inhaltsstoff umfasst GM-CSF,
    zum Induzieren Ag-spezifischer Immuntoleranz, wobei der wirksame Inhaltsstoff z.B. für GM-CSF steht, kombiniert mit Inhibitoren oder Hemmern von akzessorischen Molekülen (Corezeptoren), insbesondere Inhibitoren der CD28-B7 Wechselwirkung, der CD40-CD40 Ligandenwechselwirkung, der Anhaftung von Faktorwechselwirkungen,
    zur begleitenden Therapie bei einer zytostatischen Behandlung oder als ein Impfstoffadjuvans, wobei der wirksame Inhaltsstoff z.B. steht für ein Cytokin, insbesondere ein Interleukin (IL-3, IL-6) oder Cytokinsekretionsinduktor, z.B. ein Lipidderivat, z.B. die Verbindung, die beschrieben ist in EP 0 309 411 A , insbesondere im Beispiel 1, auch bekannt als MRL 953,
    zur spezifischen Immunsuppression, z.B. wobei der wirksame Inhaltsstoff steht für ein Immunophilin bindendes Immunsuprressivum, z.B. ein Cyclosporin (z.B. Cyclosporin A), ein Ascomycin (z.B. FK506) oder ein Rapamycin (z.B. Rapamycin oder Derivate, wie sie beschrieben sind in WO 94 09010 A, z.B. 40-O-Hydroxyethylrapamycin),
    zur Behandlung oder Prophylaxe von Autoimmunkrankheiten und inflammatorischen Zuständen durch langsame Freisetzung von antiinflammatorischen Cytokinen, z.B. IL-6, IL-10 oder TGFβ; oder Interferonen, z.B. IFNβI oder Betaseron; oder löslichen Cytokinrezeptoren oder Cytokinrezeptorantagonisten, z.B. für IL-1, TNFα oder IL-4,
    zur Behandlung oder Prophylaxe von allergischen Krankheiten durch langsame Freisetzung der löslichen α-Kette des Rezeptors hoher Affinität für IgE (FcE RI),
    zur Krebsbehandlung, z.B. mit Octreotid, Cytokinen, insbesondere Interleukinen,
    zur selektiven Anwendung auf Zielmoleküle z.B. zur Behandlung von Leishmaniasis, von Pilzinfektionen, von Enzymspeicherkrankheiten (Tay Sachs, Gaucher Krankheit),
    zur AIDS- oder ARC-Therapie,
    zur Impfung, z.B. mit dem Tetanustoxoid-Impfstoff,
    zur Hämatopoese, z.B. wobei der wirksame Inhaltsstoff für Erythropoietin steht,
    zur intraartikulären Injektion in entzündete Gelenke, wobei der wirksame Inhaltsstoff für ein antiinflammatorisches Arzneimittel steht, insbesondere eines, das nicht oral bioverfügbar ist oder eine sehr kurze Halbwertszeit aufweist, z.B IL-1β umwandelnde Enzyminhibitoren, Metalloproteaseninhibitoren.
  • Ein Verfahren zur Steigerung einer Immunantwort von einem Säuger auf einen Impfstoff, das ein Verabreichen einer wirksamen Menge an GM-CSF in Verbindung mit einem Impfstoff an einen Säuger umfasst, der einer solchen Impfung bedarf, wurde beschrieben in der internationalen PCT-Anmeldung WO 94 01133 A. Das GM-CSF wurde jedoch nicht sorgfältig zurückgehalten in der Art und Weise gemäß der vorliegenden Erfindung, die eine nahezu konstante Freisetzung der wirksamen Verbindung über ei nen längeren Zeitraum ergibt, wodurch die Häufigkeit der wiederholten Verabreichung an GM-CSF verringert werden kann.
  • Die Erfindung stellt insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit einer pharmakologisch wirksamen Verbindung in einem Polymer, das eine nicht hydrolytische Oberflächenerosion für parenterale Verabreichung von einem Interleukin oder CSF, insbesondere in einem Polymer zeigt, wie oben definiert.
  • Die Erfindung stellt auch ein Verfahren bereit zur Verabreichung einer solchen Zusammensetzung an eine Person, das ein Verabreichen an die Person parenteral umfasst, die eine solche Behandlung benötigt.
  • Die Depotformulierungen gemäß der Erfindung können verwendet werden für die bekannten Indikationen der besonderen Arzneimittelverbindung, die darin einverleibt ist.
  • Die genauen Mengen der Arzneimittelverbindung und der Depotformulierung, die verabreicht wird, hängt ab von einer Anzahl von Faktoren, z.B. dem Zustand, der behandelt wird, der gewünschten Dauer der Behandlung, der Geschwindigkeit der Freisetzung der Arzneimittelverbindung und der Abbaubarkeit des Polyethylencarbonats.
  • Die gewünschten Formulierungen können in einer bekannten Art und Weise hergestellt werden. Die Menge des pharmakologisch wirksamen Mittels, das benötigt wird, und die Freisetzungsgeschwindigkeit davon können bestimmt werden auf der Basis von bekannten in vitro oder in vivo Techniken, z.B. wie lang eine bestimmte Konzentration eines wirksamen Mittels in dem Blutplasma verbleibt bei einem annehmbaren Wert. Die Abbaubarkeit der Matrix kann auch erhalten werden durch in vitro oder insbesondere in vivo Techniken, z.B. wobei die Menge der Matrixmaterialien in dem subkutanen Gewebe bestimmt wird nach besonderen Zeiträumen.
  • Die Depotformulierungen der Erfindung können verabreicht werden in Form von z.B. Mikropartikeln, durch orale, nasale oder pulmonale, vorzugsweise subkutane, intramuskuläre oder intravenöse, Verabreichung, insbesondere als eine Suspension in einem geeigneten flüssigen Träger oder in Form von Implantaten, z.B. subkutan.
  • Wiederholte Verabreichung der Depotformulierungen der Erfindung können bewirkt werden, wenn die Polymermatrix ausreichend abgebaut worden ist, z.B. nach 1, 2 oder 3 Wochen oder 1 Monat.
  • Ein Vorteil der Polyethylencarbonatmatrizen der Erfindung ist, dass während der Freisetzung der Arzneimittelverbindung die Polymerketten abgebaut werden zu Teilen einer geringen molekularen Größe, die transportiert werden durch die Körperflüssigkeiten von der Stelle der Verabreichung.
  • Beispiele von Arzneimittelbeladungen für die bevorzugte Verbindung Octreotid sind für Acromegalie, bei einer parenteralen flüssigen Depotformulierung, die Mikropartikel aufweist, die das Peptid in einer Menge von mindestens 0,1, vorzugsweise 0,5, bis 20, Gew.-%, bezogen auf die (Co-)Polymermatrix enthalten, vorzugsweise 2,0 bis 10, insbesondere 3 bis 6, Gew.-%. Die Gesamtdosis an Octreotid beträgt 20 bis 30 mg bei Acromegalie und bis zu 100 bis 200 mg bei Brustkrebs, z.B. während eines Monats der Behandlung.
  • Die Freisetzungszeit des Peptids aus den Mikropartikeln kann von 5 Tagen bis etwa 2 Wochen oder länger betragen.
  • Geeigneterweise umfasst die Formulierung mit anhaltender Freisetzung das Octreotid in dem (Co-)Polymerträger, die, wenn sie einem Kaninchen oder einer Ratte subkutan verabreicht wird, bei einer Dosis von 2 mg von Octreotid/kg Tierkörpergewicht, eine Konzentration von Octreotid im Blutplasma zeigt von mindestens 0,3 ng/ml und vorzugsweise weniger als 20 ng/ml während eines längeren Zeitraums.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können ferner Additive oder Zusatzstoffe enthalten, vorzugsweise auch eingebettet in das (Co-)Polymer, z.B. einen Radikalfänger, insbesondere als Radikalfänger von dem Superoxidradikalanion O2 .–. Die Gegenwart eines solchen Radikalfängers, z.B. Menadion oder Vitamin C, verringert die Abbaugeschwindigkeit des Polyethylencarbonats (7).
  • Ein weiterer Typ eines Additivs oder Zusatzstoffs ist ein Radikalfänger des Hydroxylradikals, möglicherweise entwickelt unter dem Einfluss des Superoxidradikalanions O2 .–, z.B. ein Polyol, insbesondere ein Zuckeralkohol, insbesondere Mannit. Man fand, dass dieses Additiv auch einen günstigen Einfluss hat auf die Körpergewichtszunahme von Testtieren, welchen z.B. mikroverkapseltes IL-3 verabreicht wird. Ohne dieses Additiv war die Körpergewichtszunahme verzögert. Wenn die Zusammensetzung in Form von Mikropartikeln vorliegt, kann das gleiche Additiv oder ein anderes extern zugegeben werden zu den bestehenden Mikropartikeln, da es dann einen günstigen Einfluss hat auf die Stabilität von einer Mikropartikelsuspension – gegen Flockulation und Präzipitation.
  • Wenn ein Additiv vorliegt, dann vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 90 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.
  • Der günstige in vitro und in vivo Massenabbau unter dem Einfluss des Superoxidradikalanions O2 .– kann aus 8 entnommen werden. Die Abbaukurven für die restliche Masse sind etwa linear und weisen eine verschiedene Steigung auf, da die Abbaubedingungen in vivo und in vitro verschieden sind. Die Menge an abgebauter Masse pro Zeiteinheit ist fast konstant.
  • Die Kurven für die in vivo Freisetzung einer pharmakologisch wirksamen Verbindung, z.B. humanes IL-3, unter dem Einfluss des Superoxidradikalanions O2 .– sind, wie die Abbaukurven etwa linear (10), was bedeutet, dass auch die Menge von freigesetzter Arzneimittelverbindung pro Zeiteinheit fast konstant ist.
  • Eine Kombination sowohl von in vivo Freisetzung von Human-IL-3 als auch in vivo Massenabbau wurde aufgezeichnet in 11, das eine 1:1 Korrelation zwischen in vivo Massenabbau und Arzneimittelfreisetzung zeigt.
  • Beispiele 1 bis 5
  • Allgemeines Verfahren für die Synthese von Polyethylencarbonaten mit einem Katalysator, der hergestellt ist aus Diethylzink und Wasser
  • Für die Mengen an Reaktanten, Lösungsmittel, Katalysator etc. für ein bestimmtes Experiment siehe Tabelle 1.
  • 200 ml trockenes Dioxan und 19,5 g (158 mmol) Zn(C2H5)2 wurden in einen 750 ml Kolben unter einer N2-Atmosphäre gegeben. Der Kolben war ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, Tropftrichter, Thermometer und einem N2-Einlass. Der Tropftrichter war ausgestattet mit einem CaCl2-Rohr. Die Lösung wurde gekühlt auf 10°C in einem Eisbad, und eine Lösung von 2,7 ml von H2O in Dioxan (siehe Tabelle 1) wurde langsam zugegeben, sodass die Temperatur zwischen 10 bis 15°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde für weitere 45 min bei Raumtemperatur gerührt, bis die anfänglich farblose Lösung nach blassgelb umschlug. Diese Katalysatorlösung wurde in den Autoklaven überführt, behandelt mit 40 g CO2 und erwärmt bei 125°C über den in Tabelle 1 angegebenen Zeitraum. Die Mischung wurde dann gekühlt auf Raumtemperatur und 560 g (12,7 mol) CO2 wurden zugegeben, gefolgt von einer langsamen Zugabe von 132 g (3 mol) von Ethylenoxid über einen Zeitraum von 1 h. Man ließ die Reaktion für den in der Tabelle 1 angegebenen Zeitraum fortschreiten. Nach dieser Zeit wurde der Druck langsam während mehrerer Stunden abgelassen. Das Produkt, eine klebrige Aufschlämmung, wurde verdünnt mit Dioxan und präzipitiert oder kristallisiert durch Gießen der Dioxanlösung in 0,25 M von wässrigem HCl. Das Kristallisat wurde gelöst in einer geeigneten Menge von CH2Cl2 (2 bis 4 l), gewaschen mit wässrigem 0,5 M HCl (2 x) und mit H2O (1 x). Die Lösung wurde getrocknet über wasserfreiem Na2SO4 und verdampft auf ein Endvolumen von 0,5 bis 1,5 l, in Abhängigkeit von der Viskosität der Lösung. Das Produkt wurde kristallisiert durch Gießen der CH2Cl2 Lösung in ein 4-faches Volumen von Methanol. Das weiße Kristallisat wurde abfiltriert und über Nacht getrocknet bei 0,5 mbar/50°C. Das rohe Produkt wurde umkristallisiert aus Aceton für eine weitere Reinigung, siehe Tabelle 2. Alle Produkte stellen identische 1H-NMR-Spektren bereit, außer den relativen Intensitäten der Signale bei 3,65, 3,73, 4,29 und 4,37 ppm aufgrund der Unterschiede im Ethylencarbonateinheitengehalt. Tabelle 1 Experimente für die Herstellung von Polyethylencarbonaten
    Figure 00170001
  • Alle Experimente ließ man in einem 1,0 l Autoklaven NB2 laufen. Das Molverhältnis H2O Zn(C2H5)2 = 0,95 für alle Experimente. Der Katalysator wurde vorbehandelt mit 40 g CO2 bei 125°C während 1 h, außer in Beispiel 1 (10 h). Tabelle 2 Ausgewählte physikalische Eigenschaften der synthetisierten Polyethylencarbonate
    Figure 00170002
    • a) bei 20°C und einer Konzentration von 10 mg/ml, wenn nichts anderes angegeben ist
    • b) bei einer Konzentration von 1 mg/ml
  • Beispiele 7 bis 11
  • Allgemeines Verfahren für die Synthese von Polyethylencarbonaten mit einem Katalysator, der hergestellt ist aus Diethylzink und einem Diol
  • 1. Herstellung des Katalysators
  • 200 ml von trockenem Dioxan werden in einen trockenen 750 ml Vierhalskolben unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. 19,50 g (158 mmol) Diethylzink wurden zugegeben mit Hilfe einer Glasspritze. Der Kolben war ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, Tropftrichter, Thermometer und einem Argoneinlass. Der Tropftrichter wurde beladen mit 100 ml trockenem Dioxan und ausgestattet mit einem Calciumchloridrohr. Die Apparatur wurde dann unter einen Argonstrom gesetzt. 9,00 g (145 mmol, 0,92 Moläquivalent) an frisch destilliertem trockenen Ethylenglykol (gehalten über Molekularsieben) wurde zu dem Dioxan in dem Tropftrichter gegeben unter einem Argonstrom. Der mechanisch gerührte Kolben wurde herunter gekühlt auf 10°C in einem Eisbad, während er unter Argon stand. Die Lösung von Ethylenglykol in Dioxan wurde tropfenweise zugegeben zu der gerührten Lösung von Diethylzink in Dioxan über einen Zeitraum von 30 min, währenddessen die Temperatur zwischen 10 bis 14°C gehalten wurde. Eine Entwicklung von Ethangas und Kristallisation wurde simultan beobachtet bei Zugabe der Ethylenglykollösung. Nachdem die Zugabe vervollständigt war, wurde das Kühlbad entfernt, und die Mischung wurde weitere 60 min lang gerührt, während man sie bis auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Die heterogene Mischung wurde dann in einen Autoklaven (1 l Autoklav NB2) transferiert während er weiter unter Argon stand. Der Autoklav wurde beladen mit ca. 40 g (0,9 mol) an Kohlendioxid und erwärmt bei 125°C über einen Zeitraum von 1 h unter einem Rühren, um den Katalysator mit Kohlendioxid vorzubehandeln.
  • 2. Polymerisation
  • Der Autoklav mit dem vorbehandelten Katalysator wurde herunter gekühlt auf Raumtemperatur und beladen mit weiteren 560 g (12,7 mol) an Kohlendioxid. Dann wurden 132 g (3 mol) von Ethylenoxid (99,8%) zu der gerührten Lösung in den Autoklav durch langsame Injektion während 1 h gegeben. Nach Vervollständigung der Zugabe wurde der Autoklav erwärmt auf die Temperatur, die in der Tabelle 3 angegeben ist, und die Mischung wurde für die angegebene Zeit bei dieser Temperatur gerührt.
  • 3. Aufarbeitung
  • Der Autoklav wurde herunter gekühlt auf Raumtemperatur, und der Druck wurde langsam entspannt auf atmosphärischen Druck. Das Produkt, eine weiße, klebrige Aufschlämmung, wurde aufgenommen in einer Gesamtmenge von 7 l Dichlormethan, 1035 ml von einer 0,4 M HCl Lösung wurden zugegeben, und die Mischung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde zweimal gewaschen mit 3 l von 0,5 M HCl und zweimal mit 4,5 l von Wasser. Die Dichlormethanlösung wurde dann getrocknet auf 120 g Natriumsulfat und konzentriert zu einem Endvolumen von ca. 2 l. Das Produkt wurde kristallisiert durch langsame Zugabe von dieser Lösung in 6 l Methanol. Das Präzipitat wurde 16 h lang im Vakuum getrocknet bei 40°C, um das rohe Polymer zu ergeben, das weiter gereinigt wurde wie folgt:
    Das rohe Produkt wurde gelöst in Dichlormethan, und die Lösung wurde in ein fünffaches Volumen von Aceton während 15 min gegossen, um das Produkt zu kristallisieren. Das Präzipitat wurde 16 h lang im Vakuum bei 40°C getrocknet, um das entsprechende Polyethylencarbonat zu ergeben. Die physikalischen Eigenschaften der Produkte sind angegeben in der Tabelle 4. Alle Produkte zeigten starke IR-Absorptionen bei 1750 und 1225 cm–1. Das 1H-NMR-Signal der Ethylencarbonateinheiten tauchte bei 4,37 ppm auf. Tabelle 3 Synthese von Polyethylencarbonaten mit einem Katalysator, der hergestellt ist aus Diethylzink und einem Diol
    Figure 00190001
    • a) Dioxan, wenn nichts anderes angegeben ist
    • b) Ethylenglykol, wenn nichts anderes angegeben ist
    • c) Tetrahydrofuran als Lösemittel anstelle von Dioxan
    • d) 1,4-Butandiol anstelle von Ethylenglykol
    Tabelle 4 Ausgewählte physikalische Eigenschaften von Polyethylencarbonaten, die hergestellt sind unter Verwendung eines Katalysators, der hergestellt ist aus Diethylzink und einem Diol
    Figure 00190002
    • a) bei 20°C und einer Konzentration von 10 mg/ml, wenn nichts anderes angegeben ist
    • b) bei einer Konzentration von 1 mg/ml
  • Beispiel 12
  • Experimentelles Verfahren zur Synthese von Polyethylencarbonat mit einem Katalysator, der hergestellt ist aus Diethylzink und Phloroglucin
  • 1. Herstellung des Katalysators
  • 200 ml trockenes Dioxan wurden in einen trockenen 750 ml Vierhalskolben gegeben unter einer Stickstoffatmosphäre. 19,60 g (158,7 mmol) von Diethylzink wurden zugegeben mit Hilfe einer Glasspritze. Der Kolben war ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, Tropftrichter, Thermometer und einem Argoneinlass. Der Tropftrichter wurde beladen mit 100 ml trockenem Dioxan und ausgestattet mit einem Calciumchloridrohr. Der Apparat wurde unter einen Argonstrom gesetzt. 13,34 g (105, 8 mmol, 0,92 Moläquivalent) von trockenem Phloroglucin in dem Tropftrichter wurden zugegeben zu dem Dioxan unter einem Argonstrom. Der mechanisch gerührte Kolben wurde herunter gekühlt auf 10°C in einem Eisbad, während er unter Argon stand. Die Lösung von Phloroglucin in Dioxan wurde tropfenweise zugegeben zu der gerührten Lösung von Diethylzink in Dioxan über einen Zeitraum von 30 min, wobei während dieser Zeit die Temperatur zwischen 10 bis 14°C gehalten wurde. Eine Entwicklung von Ethangas und Kristallisation wurde simultan beobachtet bei der Zugabe von Phloroglucinlösung. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Kühlbad entfernt, und die Mischung wurde weitere 30 min lang gerührt, während man sie auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Die heterogene Mischung wurde dann in einen Autoklaven (1 l Autoklav BN2) transferiert, während er unter Argon stand. Der Autoklav wurde beladen mit ca. 40 g (0,9 mol) Kohlendioxid und bei 125°C 1 h lang erwärmt unter Rühren, um den Katalysator mit Kohlendioxid vorzubehandeln.
  • 2. Polymerisation
  • Der Autoklav mit dem vorbehandelten Katalysator wurde herunter gekühlt auf Raumtemperatur und mit weiteren 560 g (12,7 mol) an Kohlendioxid beschickt. Dann wurden 132 g (3 mol) von Ethylenoxid (99,8%) zu der gerührten Lösung in den Autoklav durch langsame Injektion während 1 h gegeben. Nach Vervollständigung der Zugabe von Ethylenoxid wurde der Autoklav bei 21°C 260 h lang gerührt.
  • 3. Aufarbeitung
  • Der Druck des Autoklaven wurde langsam abgelassen bis auf atmosphärischen Druck. Das Produkt wurde aufgenommen in einer Gesamtmenge von 4 l Dichlormethan, 1035 ml von einer 0,4 M HCl Lösung wurden zugegeben, und die Mischung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde zweimal gewaschen mit 1,5 l von 0,5 M HCl und zweimal mit 2 l Wasser. Die Dichlormethanlösung wurde dann getrocknet auf 120 g Natriumsulfat und konzentriert bis zu einem Endvolumen von ca. 1 l. Das Produkt wurde kristallisiert durch langsame Zugabe dieser Lösung in 3 l Methanol. Das Präzipitat wurde 16 h lang im Vakuum getrocknet bei 40°C, um das rohe Polymer zu ergeben, das weiter gereinigt wurde wie folgt:
    Das rohe Produkt wurde gelöst in Dichlormethan, und die Lösung wurde in ein fünffaches Volumen von Aceton während 15 min gegossen, um das Produkt zu kristallisieren. Das Präzipitat wurde wieder in Dichlormethan gelöst, aus Methanol umkristallisiert und 16 h lang im Vakuum bei 40°C getrocknet, um das entsprechende Polyethylencarbonat zu ergeben.
    Die physikalischen Eigenschaften des Produkts:
    Mw = 258000 Da, Mn = 35600 Da, Tg = 15,4°C.
    IR: Starke Absorptionen bei 1751 und 1225 cm–1.
    Gemäß dem 1H-NMR wies das Produkt einen Ethylencarbonatgehalt von 96% auf.
  • Beispiel 13
  • Experimentelles Verfahren für die Synthese von Polyethylencarbonat mit einem Katalysator, der hergestellt ist aus Diethylzink und Aceton
  • 132 g (3 mol) Ethylenoxid wurden copolymerisiert mit 600 g (13,6 mol) CO2 bei 50°C während 96 h unter Verwendung eines Katalysators, der hergestellt ist aus 8,43 g (145,16 mmol) Aceton und 19,62 g (159 mmol) Diethylzink.
  • Die Herstellung des Katalysators sowie die Polymerisation wurden ähnlich durchgeführt zu dem Verfahren, das beschrieben ist für die Beispiele 7 bis 11, außer dass Aceton verwendet wurde anstelle eines Diols, um den Katalysator herzustellen.
  • Das auf diese Weise erhaltene Polyethylencarbonat wies einen Ethylencarbonatgehalt von 93% auf und die folgenden Eigenschaften:
    Mw = 233 kDa, Mn = 109 kDa, Mw/Mn = 2,14, Tg = 22,4°C.
  • Beispiel 14
  • Synthese des Polyethylencarbonats mit stearoylierten Endgruppen
  • 1 g Polyethylencarbonat, das aufwies Mw = 153000 Da, Mn = 68900 Da, Tg = 29,1°C, wurde gelöst in 30 ml trockenem Dichlormethan. Die Lösung wurde nachfolgend behandelt mit 0,98 g (12,38 mmol) Pyridin und 10 g (33,0 mmol) Stearoylchlorid. Die Reaktionsmischung wurde 48 h lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 50 ml Dichlormethan verdünnt und nacheinander gewaschen mit zweimal 150 ml gesättigtem Natriumbicarbonat und Wasser. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Produkt wurde durch tropfenweise Zugabe der Dichlormethanlösung in 300 ml n-Hexan kristallisiert. Das rohe Produkt, das auf diese Weise erhalten wurde, wurde weiter gereinigt durch Auflösen in Dichlormethan und Kristallisation aus einem 3-fachen Volumen von Diethylether. Schließlich wurde das Produkt getrocknet im Vakuum bei 40°C über einen Zeitraum von 16 h, um das Polyethylencarbonat mit stearoylierten Endgruppen zu ergeben.
    Mw = 144000 Da, Mn = 71000 Da, Tg = 25,6°C.
  • Beispiel 15
  • Synthese des Polyethylencarbonats mit acetylierten Endgruppen
  • 1 g Polyethylencarbonat, das Mw = 153.000 Da, Mn = 68.900 Da, Tg = 29,1°C aufwies, wurde gelöst in 10 ml trockenem Dichlormethan. 0,98 g (12,38 mmol) Pyridin wurden zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 10,08 g (98,7 mmol) Essigsäureanhydrid. Die Reaktionsmischung wurde 120 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde es mit 50 ml Dichlormethan verdünnt und langsam auf 200 ml gesättigtes Natriumbicarbonat gegossen. Die Mischung wurde 30 min lang gerührt, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde wieder mit 150 ml gesättigtem Natriumcarbonat gewaschen und schließlich mit Wasser. Die Dichlormethanlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Produkt wurde durch tropfenweise Zugabe dieser Lösung in 300 ml Diethylether kristallisiert. Das Kristallisat wurde wieder gelöst in Dichlormethan und umkristallisiert aus Diethylether. Das Produkt wurde bei 40°C über einen Zeitraum von 16 h im Vakuum getrocknet, um das Polyethylencarbonat mit den terminalen Acetatestergruppen zu ergeben.
    Mw = 150000 Da, Mn = 69100 Da, Tg = 26,8°C.
  • Beispiel 16
  • Reinigung von Polyethylencarbonat durch Behandlung mit kochendem Wasser
  • 1 g Polyethylencarbonat (von Beispiel 8, das aufwies Mw = 328000 Da, Mn = 149000 Da, Tg = 16,4°C) wurde in kleine Stücke geschnitten und gerührt in 50 ml kochendem bidestillierten Wasser während 2 h. Das Wasser wurde entfernt und ersetzt durch frisches Wasser, das wieder erwärmt wurde zu kochender Temperatur. Nach weiteren 3 h wurden die Polymerstücke isoliert und getrocknet im Vakuum bei 40°C über einen Zeitraum von 16 h. Das erhaltene Produkt wies die folgenden physikalischen Eigenschaften auf: Mw = 340000 Da, Mn = 148000 Da, Tg = 28,3°C. Auf diese Weise wurde ein dramatischer Anstieg der Glasübergangstemperatur beobachtet, der nicht einer Veränderung in dem Molekulargewicht des Polymers zugeschrieben werden kann.
  • Beispiel 17
  • Zusammensetzung (Mikropartikel) mit 1% hIL-3Arzneimittelbeladung
  • 1. Herstellung von Arzneimittel enthaltenden Mikropartikeln
  • 1 g Polyethylencarbonat, Mw = 328000 Da von Beispiel 8 (PEC), wurde gelöst in 10 ml Methylenchlorid unter Rühren, gefolgt von der Zugabe von 12,1 mg humanes Interleukin 3 (hIL-3), gelöst in 0,6 ml Wasser. Die Mischung wurde intensiv gemischt mit dem Ultra-Turax über einen Zeitraum von 1 min bei 20000 Umdrehungen pro Minute (U/min) (= innere W/O-Phase). 1 g Gelatine A wurde gelöst in 2000 ml deionisiertem Wasser bei 50°C, und die Lösung wurde herunter gekühlt auf 20°C (= äußere W-Phase). Die W/O-Phase und die W-Phase wurden intensiv gemischt. Dadurch wurde die innere W/O-Phase homogen dispergiert in der äußeren W-Phase zu feinen Tröpfchen. Die erhaltene dreifache Emulsion wurde langsam während 1 h gerührt. Hierdurch wurde das Methylenchlorid verdampft, und Mikropartikel wurden erzeugt aus den Tröpfchen der inneren Phase und gehärtet.
  • Nach Sedimentation der Mikropartikel wurde der Überstand abgesaugt, und die Mikropartikel wurden wiedergewonnen durch Vakuumfiltration oder Zentrifugation und mit Wasser gewaschen, um Gelatine zu eliminieren. Schließlich wurden die Mikropartikel entweder gefriergetrocknet unter Verwendung von Mannit als Massebilder („bulking agent") oder getrocknet in einem Vakuumofen (mannitfreie Formulierungen) über einen Zeitraum von 72 h und gesiebt (0,125 mm Mesh-Größe), um das Endprodukt zu erhalten.
  • 2. Placeboformulierung
  • 1 g PEC, Mw = 328000 Da von Beispiel 8, wurde gelöst in 10 ml Methylenchlorid unter Rühren (innere O-Phase). 1 g Gelatine A wurde gelöst in 2000 ml deionisiertem Wasser bei 50°C, und die Lösung wurde herunter gekühlt auf 20°C (= äußere W-Phase). Die O- und W-Phase wurden intensiv gemischt. Dadurch wurde die O-Phase homogen dispergiert zu feinen Tröpfchen in der äußeren W-Phase. Die erhaltene Emulsion wurde langsam 1 h lang gerührt, und weiter behandelt auf die oben beschriebene Art und Weise.
  • Beispiele 18 bis 26
  • Alle im Folgenden beschriebenen galenischen Formulierungen wurden hergestellt unter Verwendung von Polyethylencarbonaten, die hergestellt wurden gemäß Beispiel 8 in Tabelle 3, und weiter gereinigt auf eine Art und Weise ähnlich zu der, die im Beispiel 16 beschrieben ist. Davon wiesen alle ein Mw von 300000 bis 450000, einen Ethylencarbonatgehalt von mehr als 94% und eine Tg innerhalb des Bereichs von 18 bis 50°C auf.
  • Beispiel 18
  • Zusammensetzung (Mikropartikel) mit einer Beladung von 0,2% hIL-2
  • 2,9 mg Humanes Interleukin 2 (hIL-2) wurden gelöst in 1,5 ml Wasser, und IL-2 enthaltende Mikropartikel wurden hergestellt, wie beschrieben in Beispiel 17.
  • Die Mikropartikel wurden gefriergetrocknet unter Verwendung von Mannit als Massebilder („bulking agent") und gesiebt (0,125 mm Mesh-Größe), um das Endprodukt zu erhalten.
  • Beispiel 19
  • Zusammensetzung (Mikropartikel), die 0,2% hIL-2 Beladung (wasserfrei) aufwies
  • Die Formulierung wurde hergestellt, wie in Beispiel 18 beschrieben, jedoch wurden 2,9 mg humanes Interleukin 2 direkt dispergiert in der organischen Phase (PEC gelöst in Methylenchlorid).
  • Beispiel 20
  • Zusammensetzung (Implantate), die eine Beladung von 0,8% hIL-3 aufwies
  • 1. Druckpressung
  • 25 mg Mikropartikel, die bestanden aus 100% (w/w) Polyethylencarbonat (Placebo), 99% (w/w) Polyethylencarbonat und 1% (w/w) humanes Interleukin 3 oder 79,2% (w/w) Polyethylencarbonat, 20% (w/w) Mannit und 0,8% (w/w) humanes Interleukin 3 wurden 3 min lang bei 60 bis 70°C pressgeformt und bei 160 bar zu Implantaten (Tabletten) von 5 mm Durchmesser. Die Tabletten wurden bei 4°C in geschlossenen Glasbehältern gelagert bis zur Verwendung für Arzneimittelfreisetzungsversuche in vitro und in vivo.
  • 2. In vitro Experimente der Arzneimittelfreisetzung
  • 3 Tabletten, jeweils eine mannitfrei und Mannit enthaltende Formulierung mit humanem Interleukin 3 und eine Placeboformulierung, wurden bei 37°C in synthetischem Kulturmedium geschüttelt, das 2,5% (v/v) N-[2-Hydroxyethyl]piperazin-N'-[2-ethansulfonsäure] (1 m), 10% (v/v) Fötenkälberserum und 2% (v/v) Penicillin/Streptomycinlösung enthielt. Aus dem Medium wurden Proben gezogen nach 0,5, 1, 2, 5 h und 1, 2, 3, 7, 1, 20 Tagen, und nachfolgend wurde das Medium erneuert. Der Gehalt an humanem Interleukin 3 der Proben wurde gemessen durch ELISA.
  • 3. In vivo Experimente der Arzneimittelfreisetzung
  • Männliche Ratten, die unter optimalen Bedingungen gehalten wurden, wurden anästhesiert durch Inhalation von Narkotikum, und in jede Ratte wurde 1 Tablette der Formulierungen mit humanem Interleukin 3 und der Placeboformulierung in eine subkutane Hauttasche implantiert. Nach 1, 4, 7, 14, 21 Tagen wurden die Ratten getötet durch eine Überdosis des Inhalationsnarkotikums. Die restlichen Tabletten wurden herausgenommen, aus dem daran hängenden Gewebe befreit und getrocknet. Der Massenverlust der Tabletten wurde gravimetrisch bestimmt. Nachfolgend wurde der Gehalt an humanem Interleukin 3 der verbleibenden Tabletten gemessen durch HPLC und ELISA.
  • Beispiel 21
  • Zusammensetzung (w/o/w Mikropartikel), die eine Beladung von 0,0002% bis 2% hIL-2 aufwies
  • 4 g PEC wurden gelöst in 80 ml Methylenchlorid unter magnetischem Rühren. Zu dieser Lösung wurde eine geeignete Menge von IL-2 (113,2 mg für 2%, 11,32 mg für 0,2% etc.) gelöst in 6 ml destilliertem Wasser oder Wasser, dem einige Tropfen Ethanol zugegeben worden waren. Die Mischung wurde intensiv gemischt mit einem Ultra-Turax, um die IL-2 Lösung in der Polymerphase (= innere W/O-Phase) zu dispergieren. 1 g Gelatine A wurde gelöst in 200 ml 1/15 M Phosphatpuffer (pH 7,4) bei 50°C, und die Lösung wurde herunter gekühlt auf 20°C (= äußere W-Phase). Die W/O- und die W-Phase wurden intensiv gemischt. Dadurch wurde die innere W/O-Phase getrennt in kleine Tröpfchen, die homogen dispergiert wurden in der äußeren W-Phase. Die erhaltene dreifache Emulsion wurde langsam 1 h gerührt. Hierdurch wurde das Methylenchlorid verdampft, und die Mikropartikel wurden gehärtet aus den Tröpfchen der inneren Phase.
  • Nach Sedimentation (oder Zentrifugation) der Mikropartikel wurde der Überstand abgesaugt, und die Mikropartikel wurden wiedergewonnen durch Vakuumfiltration und gewaschen mit Wasser, um Gela tine zu eliminieren. Schließlich wurden die Mikropartikel getrocknet in einem Vakuumofen über einen Zeitraum von 24 h und gesiebt, um das Endprodukt zu erhalten.
  • Die Verkapselungswirksamkeit, getestet mit HPLC und einem Bioassay, betrug zwischen 10 und 100%.
  • Beispiel 22
  • Zusammensetzung (s/o/w Mikropartikel), die eine Beladung von 0,0002% bis 2% IL-2 aufwies
  • Die Formulierungen wurden hergestellt, wie beschrieben in Beispiel 21, außer dass IL-2 nicht in Wasser gelöst wurde. Anstelle des Lösens von IL-2 wurde das Arzneimittel direkt dispergiert in der Polymerphase (= O-Phase). Die Verkapselungswirksamkeit, getestet mit HPLC und Bioassay, betrug zwischen 10 und 100%.
  • Bemerkung: Die Menge an Polymer, Methylenchlorid, Wasser und Arzneimittel werden verändert in einem weiten Bereich ohne Veränderung der Produktqualität. Höhere Arzneimittelbeladungen bis zu 20% werden erhalten. In der äußeren Phase wird die Gelatine ersetzt durch andere Emulgatoren, wie Polyvinylalkohol etc., und/oder die Konzentration des Emulgators/Puffers wird verändert. Die Trennungs- und Trocknungsverfahren, die beschrieben sind, werden ersetzt durch andere gut bekannte pharmazeutische Techniken, wie Filtration, Lyophilisation und Sprühtrocknung.
  • Beispiel 23
  • Zusammensetzung (w/o/w und s/o/w Mikropartikel), die eine Beladung von 1% hGM-CSF aufwies
  • Die Herstellung wurde ausgeführt gemäß dem Verfahren, das beschrieben ist in den Beispielen 21 und 22. Wie dort beschrieben, werden S/O/W- und W/O/W-Zubereitungen hergestellt. Die Verkapselungseffizienz der W/O/W-Formulierungen betrug 60%, während die S/O/W-Formulierungen niedrigere Verkapselungswirksamkeiten zeigten.
  • Beispiel 24
  • Zusammensetzung (w/o/w und s/o/w Mikropartikel) mit einer 1 bis 10% Octreotidpamoatbeladung (SMS-PA)
  • Die Herstellung wurde ausgeführt gemäß dem Verfahren, das beschrieben ist in den Beispielen 19 und 20. Das SMS-PA ist jedoch nicht wasserlöslich. Daher wurde das Arzneimittel dispergiert, nicht gelöst, in Wasser für W/O/W-Formulierungen. Die Verkapselungswirksamkeit wurde bestimmt durch HPLC und betrug zwischen 20 und 100%.
  • Beispiel 25
  • Zusammensetzung (w/o/w und s/o/w Mikropartikel) mit einer 1 bis 10% Octreotidacetatbeladung
  • Die Zubereitung wurde ausgeführt gemäß dem Verfahren, das beschrieben ist in den Beispielen 21 und 22. Die Verkapselungswirksamkeit wurde bestimmt durch HPLC und betrug zwischen 2 und 40%, was klar niedriger ist als für das lipophile SMS-PA.
  • Höhere Werte wurden erhalten bei S/O/W-Formulierungen nach Verwendung von lyophilisiertem Material der wirksamen Verbindung (kleinere Arzneimittelpartikel).
  • Beispiel 26
  • Octreotidpamoatfreisetzung (SMS-PA) aus Partikeln in Kaninchen und Implantaten in Kaninchen und Ratten
  • Subkutane Implantierung von Polyethylencarbonatscheiben oder Injektion von Polyethylencarbonatmikropartikeln (Arzneimittelbeladung 1,95%) in einer Menge von etwa 2 mg der Arzneimittelsub stanz/kg Körpergewicht wurden durchgeführt bei männlichen Kaninchen (Chinchilla Bastard, Körpergewicht etwa 3 kg) und subkutane Implantierung von Scheiben bei männlichen Ratten (Wistar, Körpergewicht etwa 375 g). Pro Ratte und Kaninchen wurden Mengen von etwa 40 bzw. 300 mg des Arzneimittel enthaltenden Polymers in der Form von Mikropartikeln, jeweils gepresst zu einem Implantat, oder als Suspension verabreicht.
  • Die Implantatscheiben für Ratten und Kaninchen wiesen einen Durchmesser auf von 0,5 bzw. 1 cm und wurden hergestellt, wie in Beispiel 20 beschrieben.
  • Um die Arzneimittelfreisetzung zu bestimmen, wurden Blutproben gesammelt während 14 und 21 Tagen bei Ratten bzw. Kaninchen, und Arzneimittelrückstände wurden gemessen in den Implantaten durch Radioimmunoassay und HPLC.
  • Eine lineare Korrelation des Massenverlusts von Polyethylencarbonat und der Freisetzung von SMS-PA konnte gefunden werden (13), wie gezeigt für eine hohe molekulare Masse hIL-3 (11). Ein Maximum von 75% des implantierten Materials wurde abgebaut in 3 Wochen nach Verabreichung an Kaninchen, ein Maximum von 95% von implantiertem Material wurde abgebaut in 2 Wochen nach Verabreichung an Ratten.
  • Eine Inflammations- oder Entzündungsreaktion (einschließlich Invasion von polymorphonuklearen Leukozyten und anderen Zellen) ist eine Vorbedingung für den Bioabbau von Polyethylencarbonat. Von dem Verlauf einer Inflammationsreaktion kann erwartet werden, dass er Spezies spezifisch ist, was Anlass gibt zu Spezies spezifischen Plasmawertprofilen von einem Arzneimittel. Dies wurde gefunden für SMS-PA (12). Bei Ratten ist der Bioabbau von Polyethylencarbonat viel schneller als bei Kaninchen. Bei Kaninchen steigen Plasmawerte von SMS-PA langsam an, um die Phase einer konstanten Freisetzung bei etwa dem Tag 9 zu erreichen, die mindestens bis zum Tag 21 andauert.
  • Beispiel 27
  • Zusammensetzung (w/o/w Mikropartikel) mit einer Beladung von 0,0002% bis 2% rhIL-6
  • 4 g PEC wurden gelöst in 80 ml Methylenchlorid unter magnetischem Rühren. Zu dieser Lösung wird eine geeignete Menge von rhIL-6 (113,2 mg für 2%, 11,32 mg für 0,2% etc.) gelöst in 6 ml destilliertem Wasser oder Wasser, dem einige Tropfen Ethanol zugegeben worden waren. Die Mischung wird intensiv gemischt mit einem Ultra-Turax, um die IL-6 Lösung in der Polymerphase (= innere W/O-Phase) zu dispergieren. 1 g Gelatine A wird gelöst in 200 ml 1/15 M Phosphatpuffer (pH 7,4) bei 50°C, und die Lösung wurde herunter gekühlt auf 20°C (= äußere W-Phase). Die W/O- und die W-Phase werden intensiv gemischt. Dadurch wird die innere W/O-Phase getrennt in kleine Tröpfchen, die homogen dispergiert wurden in der äußeren W-Phase. Die erhaltende Dreifachemulsion wird langsam 1 h lang gerührt, das Methylenchlorid wird verdampft, und die Mikropartikel werden gehärtet aus den Tröpfchen der inneren Phase.
  • Nach Sedimentation (oder Zentrifugation) der Mikropartikel wird der Überstand abgesaugt, und die Mikropartikel werden wiedergewonnen durch Vakuumfiltration und gewaschen mit Wasser, um Gelatine zu eliminieren. Schließlich werden die Mikropartikel getrocknet in einem Vakuumofen während 24 h und gesiebt, um das Endprodukt zu erhalten.
  • Die Verkapselungswirksamkeit, getestet mit HPLC und Bioassay, beträgt zwischen 10 und 100%.
  • Beispiel 28
  • Zusammensetzung (s/o/w Mikropartikel) mit einer Beladung von 0,0002% bis 2% von rhIL-6
  • Die Formulierungen wurden hergestellt, wie beschrieben in Beispiel 27, außer dass IL-6 nicht in Wasser gelöst wird. Anstelle von Auflösen von IL-6 wird das Arzneimittel direkt dispergiert in der Polymerphase (= O-Phase). Die Verkapselungswirksamkeit, getestet mit HPLC und Bioassay, beträgt zwischen 10 und 100%.
  • Bemerkung: Die Menge an Polymer, Methylenchlorid, Wasser und Arzneimittel ist verschieden in einem weiten Bereich ohne Veränderung der Produktqualität. Höhere Arzneimittelbeladungen bis zu 20% werden erhalten. In der Äußeren Phase wird die Gelatine ersetzt durch andere Emulgatoren, wie Polyvinylalkohol etc., und/oder die Konzentration der Emulgatoren/Puffer wird verändert. Trennungs- und Trocknungsverfahren, die beschrieben sind, werden ersetzt durch andere bekannte pharmazeutische Techniken, wie Filtration, Lyophilisation und Sprühtrocknung.
  • Beispiele 29 bis 31
  • Unter Verwendung von IL-6 bei der Behandlung von Zuständen, die vermittelt werden durch TNFα und/oder IL-1
  • Beispiel 29
  • Tiermodell für Multiple Sklerose: Chronisch wieder auftretende experimentell induziertes allergisches Encephalomyelitismodell bei der Lewis-Ratte (CR-EAE) (chronic relapsing experimentally induced allergic encephalomyelitis)
  • Experimentell induzierte allergische Encephalomyelitis (EAE) bei der Ratte ist ein gut untersuchtes experimentelles Modell für Multiple Sklerose beim Menschen [Paterson, Adv. Immunol. 5 (1966) 131 bis 208; Levine et al., Am. J. Path. 47 (1965) 61; McFarlin et al., J. Immunol. 113 (1974) 712; Borel, Transplantat & Clin. Immunol. 13 (1981) 3]. Den Ratten wird Nervengewebe aus einer anderen Spezies injiziert zusammen mit einem Adjuvans, und die erhaltene allergische Antwort führt zu Läsionen an den Rattennerven, die die Autoimmunläsionen nachahmen, die bei Multiple Sklerose erzeugt werden. Die Ratten werden teilweise oder vollständig paralysiert, und der Schwerheitsgrad der Krankheit wird gemessen mit oder ohne Verabreichung der Testarzneimittel. Eine Anzahl von Arzneimitteln, wie Steroiden und Immunsuppressiva, sind wirksam bei der Verringerung des Beginns der Krankheit, aber sie sind nicht in der Lage einen Rückfall zu verhindern, sobald sich die Krankheit aufgebaut oder festgesetzt hat.
  • Das Modell des chronischen Rückfalls, der experimentell induziert wird durch allergische Encephalomyelitis (CR-EAE) [Feürer et al., J. Neuroimmunol. 10 (1985) 159 bis 166] wird daher in Betracht gezogen als ein besonders anspruchsvolles Modell, das sehr eng tatsächliche Unterschiede bei der Behandlung von Multiple Sklerose Patienten, die eine festgesetzt Krankheit aufweisen, nachahmt. Bei diesem Modell wird die Krankheit induziert durch Injektion von einer Mischung von Meerschweinchenrückenmark und Freund'schem vollständigen Adjuvans, angereichert mit Mycobacterium tuberculosis. Typischerweise entwickeln 75 bis 80% der sensibilisierten Ratten eine CR-EAE, was 2 bis 3 klinische Rückfälle während der ersten 40 Tage zeigt. Nach 60 bis 80 Tagen weisen etwa 50% der Ratten mit CR-EAE einen weiteren Rückfall auf, auf den eine vollständige Erholung in nur 35% aller Fälle erfolgt. Die verbleibenden 65% dieser Tiere zeigen einen zunehmenden Zustand der Krankheit. Die Arzneimittelbehandlung startet am Tag 16 nach der Erholung von der ersten Krankheitsattacke.
  • Rekombinantes humanes Interleukin 6 (rhIL-6, Sandoz), gelöst in Salzlösung, wurde i.p. injiziert jeden zweiten Tag, beginnend am Tag 16, unter Verwendung von 10 μg IL-6 pro Ratte (ca. 50 μg/kg). Kontrolltiere und Tiere in der IL-6 Gruppe wiesen die übliche schwere Krankheitsattacke (akut) an den Tagen 11 bis 14 auf. Auf einer Skala der Schwerheitsgrade von 0 = keine Krankheit bis 4 = vollständige Paralyse des Tieres hatte die Kontrollgruppe einen Durchschnitt von 3,0 und die IL-6 Gruppe einen Durchschnitt von 3,2. Applikation von IL-6 jeden zweiten Tag vom Tag 16 bis Tag 30 (7 Applikationen insgesamt) führten zu einer fast vollständigen Hemmung der Krankheit. Nur eine von 5 mit IL-6 behandelten Ratten zeigte eine schwache zweite Krankheitsattacke (Schwerheitsgrad 0,4). 5 von 5 Kontrolltieren wies eine zweite Krankheitsattacke mit einem durchschnittlichen Schwerheitsgrad in der Bewertung 1,8 nach dem Tag 16 auf, und eine dritte Krankheitsattacke an den Tagen 22 bis 29. Keine anderen Rückfälle wurden beobachtet bei der Gruppe, die mit IL-6 behandelt wurde.
  • Beispiel 30
  • Tiermodell für Arthritis: Borrelia-induzierte Arthritis bei Mäusen mit schwerer kombinierter Immundefizienz (Severe Combined Immunodefidiency (SCID))
  • Lyme-Arthritis (oder Lyme-Krankheit-Arthritis oder Lyme-Borreliose-Arthritis) stellt eine einzigartige Form der chronischen Arthritis dar, da das initiierende Ereignis mit Gewissheit bekannt ist. Die Krankheit ist eine der bekanntesten Eigenschaften, die induziert werden durch Infektion mit der von Zecken getragenen Spirochäte Borrelia burgdorferi. Die Eigenschaften der synovialen Läsionen bei Patienten mit Lyme-Arthritis spiegeln sehr klar solche wider bei dem Synovium von Patienten mit rheumatoider Arthritis. Bei beiden Patientengruppen können synoviale Auskleidungszellhyperthrophie (synovial lining cell hypertrophy), synoviale Zellhyperplasie (synovial cell hyperplasia), vaskuläre Proliferation und Infiltration von mononuklearen Zellen an Stellen der subsynovialen Auskleidung beobachtet werden. Viele Plasmazellen, hoch endotheliale Venülen, verteilte Makrophagen und wenig dendritische Zellen werden gefunden bei einer heftigen Antigen-Präsentation MHC-Klasse II. Außerdem wurden Cytokine, wie IL-1, IL-6 und TNFα nachgewiesen in synovialer Flüssigkeit von Patienten mit verschiedenen Arthritiden, was vorschlägt, dass diese Cytokine beitragen zu der Pathogenese der Gelenkzerstörung. In letzter Zeit wurde ein Mausmodell für Lyme-Arthritis entwickelt bei SCID-Mäusen mit einem Mangel an funktionellen T- und B-Zellen (M. M. Simon et al. (1991), Immunology Today 12, 11). Die Infektion der immundefizienten Mäuse mit Borrelia burgdorferi führt zu einer vervortrtenden und persistenten Oligoarthritis. Die von Borrelia induzierte Arthritis bei einer SCID-Maus antwortet auf Corticosteroide (Prednisolon 30 mg/kg s.c.), aber nicht auf immunsuppressive Mittel, wie SIM (Cyclosporin A) bis zu Dosen von 30 mg/kg s.c.. Es wird in Betracht gezogen als ein gutes Modell für Cytokin getriebene Arthritis, einschließlich anderen Typen von Arthritis, für welche das anfängliche Ereignis nicht mit Sicherheit bekannt ist.
  • Sechs Wochen alte C.B.-17 SCID-Mäuse (homozygot für die SCID-Mutation, erhalten von Bomholtgard, Dänemark, 5 bis 6 Tiere/Gruppe) wurden inokuliert mit 100 Millionen Borrelia burgdorferi Organismen durch s.c. Schwanzbasisinjektion. Immunkompetente C.B.-17 Mäuse (von der gleichen Quelle) wurden als Kontrolltiere verwendet. Sie entwickeln keine Krankheit bis zur Injektion von Borrelia burgdorferi. Rekombinantes humanes IL-6 (rhIL-6, Sandoz, Stammlösung 5 mg/ml) wurde verdünnt mit physiologischer Salzlösung und wurde fünfmal pro Woche für insgesamt 17 Injektionen bei einer Dosis von 10 μg/Maus i.p. gegeben. Die Mäuse wurden täglich in Blindversuchen beobachtet hinsichtlich klinischer Anzeichen von Arthritis an den tibiotarsalen und ulnokarpalen Gelenken. Klinische Arthritis wurde festgestellt gemäß den folgenden Parametern:
    • –
    keine Anzeichen
    ?
    Anzeichen fraglich
    (+)
    Erröten von Gelenken
    +
    leichtes Anschwellen
    ++
    mittelstarkes Anschwellen
    +++
    starkes Anschwellen der tibiotarsalen und ulnokarpalen Gelenke
  • An dem Peak oder der Spitze der klinischen Arthritis wurden die Mäuse getötet, und die Gelenke wurden fixiert in Schaffer's Lösung, eingebettet in Plastik 9100 und gefärbt mit Hämatoxilineosin.
    Figure 00280001
  • SCID-Mäuse, die nicht behandelt waren mit IL-6 entwickeln schwere Arthritis aufgrund der Infektion mit Borrelia burgdorferi, beginnend etwa am Tag 13 nach der Antigeninjektion. Eine geringe Dosis von rhIL-6 verringert den Schwerheitsgrad der Arthritis um einen Durchschnitt von 60 bis 75% in allen betroffenen Tieren.
  • Beispiel 31
  • Murinmodell für septischen Schock
  • Es wurde entschieden, die Effekte von IL-6 zu untersuchen in dem Maus endotoxischen Schockmodell unter Verwendung von d-Galactosamin sensibilisierten Mäusen, da dieses weit verbreitet verwendet wird als ein Modell für humanen septischen Schock. Unsere Verfahren und Ergebnisse sind wie folgt:
    Weibliche OF1-Mäuse mit einem Gewicht von 18 bis 22 g wurden getestet mit einer 0,2 ml i.p. Injektion von einer PBS-Lösung, die 0,15 mg/kg Lipopolysaccharidendotoxin (LPS) enthielt und 500 mg/kg d-Galactosamin. Die Mäuse wurden unterteilt in Gruppen von jeweils 10 Mäusen und wie folgt behandelt: Experiment 1
    Figure 00280002
    Experiment 2
    Figure 00280003
    Figure 00290001
  • rhIL-6 (ILS 969, Sandoz), rhIL-2 (Sandoz) und rhIL-4 (Sandoz) wurden in PBS verdünnt. Alle Injektionen (0,2 ml Volumen) wurden in intraperitoneal verabreicht. In der Gruppe 3 (Experiment 1) und Gruppen 3 bis 8 (Experiment 2) wurden IL-6 und IL-2 verdünnt in der LPS/d-GAL Lösung, sodass Mäuse eine einzelne 0,2 ml Injektion erhielten. Die Nummern in Klammern zeigen die Dosis an von Interleukin, das jeder Maus gegeben wird. Die mehrfache Dosierung von PBS war notwendig, um eine Variabilität zwischen den Gruppen zu kontrollieren aufgrund des Stresses, der induziert wird durch Antworten aufgrund der Handhabung bei verschiedenen Zeiten vor und nach der Verabreichung von LPS.
  • Die Überlebensrate der Mäuse wurde 48 h lang beobachtet. Für statistische Berechnung verwendeten wir den Chi-Square-Test. Nach 24 h nach dem Test von LPS starben 9 von 10 Kontrollmäusen. Die IL-6 Behandlung 3 h vor der LPS-Injektion oder 2 h nach der LPS Injektion verringerte die Sterblichkeit auf 60% (p = 0,12) bzw. 70% (p = 0,26). Andererseits verringerte IL-6, das zum Zeitpunkt des Tests von LPS gegeben wurde, die Gruppensterblichkeit auf 10% (p < 0,01). Die Schutzeffekte waren lang anhaltend, da nach 48 h die Sterblichkeit in der Gruppe 3 langsam zunahm, das heißt auf 30%, was noch einen hoch bemerkenswerten Schutz anzeigt, bezogen auf die Kontrollgruppe (p < 0,01). Die Sterblichkeit der Gruppe 4 reichte von 70% bis 80%, wohingegen keine Veränderungen beobachtet wurden in der Gruppe 1 und 2.
  • Basierend auf diesen Ergebnissen testeten wir die Effekte von IL-6 bei verschiedenen Dosierungen. Wir gaben IL-6 zum Zeitpunkt der LPS-Injektion, da gemäß dem ersten Experiment dies der optimale Zeitpunkt war. Wir untersuchten sowohl den Effekt von IL-2 und IL-4, die gegeben wurden zum Zeitpunkt von LPS, als ein Weg, um mögliche Artefakte auszuschließen, aufgrund der Verwendung von rekombinanten Proteinen in der LPS/d-GAL Herstellung. Wir untersuchten auch, ob IL-6 wirksam war beim Schutz von Mäusen aus einem endotoxischen Tod bei einer Dosis von 100 μg/Maus gegeben vor und nach LPS.
  • Die Ergebnisse des Experiments 2 stimmen überein mit denen aus dem Experiment 1. Auch in diesem Experiment schützte die Behandlung mit IL-6 die Mäuse vor einem endotoxischen Tod. Wenn IL-6 gegeben wurde zusammen mit LPS, war der erhaltene Schutz 24 h nach dem LPS abhängig bei einer Dosis von 20 (30% Tote, p = 0,03), 4 (50% Tote, p = 0,16) und 0,8 (70% Tote, p = 0,61) μg/Maus, wohingegen die Dosis von 100 μg/Maus (60% Tote, p = 33) Mäuse weniger effektiv geschützt wurden als bei einer Dosis von 20 μg/Maus. Die Vor- und Nachbehandlung mit 100 μg IL-6/Maus führte zu einem Schutz, vergleichbar zu dem, der beobachtet wurde, wenn die gleiche Dosis von IL-6 zusammen mit LPS gegeben wurde. Ähnliche Mausüberlebensergebnisse wurden erhalten 48 h nach LPS.
  • IL-4, das zum Zeitpunkt des LPS Tests gegeben wurde, war unwirksam beim Schutz von Mäusen vor einem endotoxischen Tod, wohingegen IL-2 das Überleben der Mäuse verringerte.

Claims (17)

  1. Bioabbaubares Polymer, das Ethylencarbonateinheiten der Formel A -(-C(O)-O-CH2-CH2-O)- Aumfasst, einen Ethylencarbonatgehalt von 70 bis 100 Mol%, eine intrinsische Viskosität von 0,4 bis 4,0 dl/g, gemessen in Chloroform bei 20°C, und eine Glasübergangstemperatur von 15 bis 50°C aufweist und ein Molekulargewicht (Mw) von 200 000 bis 2 000 000 hat, bestimmt durch Gelpermeationschromatographie mit Methylenchlorid als Elutionsmittel und Polystyrol als Referenz, mit der Bedingung, dass ein Polymer mit einem Molekulargewicht (Mw) von 200 000 ausgeschlossen ist.
  2. Polymer gemäß vorstehendem Anspruch, das einen Ethylencarbonatgehalt von 90 bis 100 Mol% aufweist.
  3. Polymer gemäß einem vorstehenden Anspruch, das eine inhärente Viskosität von 0,4 bis 3,0 dl/g aufweist, gemessen bei einer Konzentration von 1 g/dl in Chloroform bei 20°C.
  4. Polymer nach einem vorstehenden Anspruch, das eine Glasübergangstemperatur von 18 bis 50°C aufweist.
  5. Polymer nach einem vorstehenden Anspruch, das eine Hydroxylgruppe als eine terminale Polymergruppe aufweist.
  6. Verfahren zur Herstellung des Polymers nach einem vorstehenden Anspruch, bei dem Ethylenoxid und CO2 in einem molaren Verhältnis von 1:4 bis 1:5 polymerisiert werden unter dem Einfluss eines Katalysators, der hergestellt ist aus Zn(C2H5)2 und einem Lösemittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasser, Aceton, einem Diol und einem Di- oder Triphenol, wobei das molare Verhältnis von Zn(C2H5)2 zu Wasser, Aceton oder Diol von 0,9:1 bis 1:0,9 beträgt, und das molare Verhältnis von Zn(C2H5)2 zu dem Di- oder Triphenol von 2:1 bis 1:2 beträgt.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem ein Katalysator verwendet wird, der hergestellt ist aus Zn(C2H5)2 und Ethylenglykol.
  8. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem ein Katalysator verwendet wird, der herstellt ist aus Zn(C2H5)2 und Phloroglucin.
  9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, das ausgeführt wird in einem Lösemittel oder Dispersionsmittelsystem von einem organischen Lösemittel und CO2.
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 9, das ausgeführt wird unter einem Druck von 20 bis 70 bar und einer Temperatur von 10 bis 80°C.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein Polymer gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, die einen Radikalfänger in oder auf dem Polymer enthält.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11 oder 12, die ein aktives Protein oder Peptid enthält.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13, die ein aktives Protein oder Peptid enthält, das ausgewählt ist aus Cytokinen, Interleukinen, G-CSF, M-CSF, GM-CSF oder LIF, Interferonen, Erythropoeitinen, Cyclosporinen oder Hormonen oder ihren Analoga oder Octreotid.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, die GM-CSF enthält.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 11 bis 15 in implantierbarer Form.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 11 bis 15 in Mikropartikelform.
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