CN1326568C - 可降解的聚合物的制备方法和含所说聚合物的药物组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了可降解的聚合物的制备方法和含所说聚合物的药物组合物，特别是含有活性成分IL-6的组合物。也提供了特别的新的聚(碳酸亚乙酯)聚合物的更加完备的用途——在含药物活性化合物的缓释组合物中作为基质物质。提供了使用IL-6治疗IL-1和/或TNFα介导的疾病(特定的自身免疫或炎性疾病)和败血症休克的方法。

Description

可降解的聚合物的制备方法和含 所说聚合物的药物组合物及其用途
本专利申请是CN94193197.8的分案申请。原申请的申请日是1994年8月26日；原申请的发明名称是“聚合物基质及其在药物组合物中的用途”。
本发明涉及含有聚合物基质、特别是含有用于治疗IL-1和/或THFα介导的疾病(例如慢性炎性疾病)的IL-6的药物组合物。在此描述的本发明特殊聚合物(特别是聚(碳酸亚乙酯)聚合物)，在含有药用活性化合物的缓释组合物中一般将它用作基质物质，特别是它在体内进行非水解表面溶蚀的性质是新的、出乎意料的，且特别符合要求。因此，含有其它药物的基质及聚合物的制备方法和含此聚合物的药物组合物也在此举例说明。此外，IL-6治疗IL-1和/或TNFα介导的疾病的用途是新的并出乎意料(以前认为很多这样的疾病会因IL-6而恶化)，于是本发明进一步提供了IL-6在治疗如慢性病原体诱发的炎性疾病、脱髓鞘疾病及急性和超急性炎性疾病(如败血症休克)中的新用途。
I.治疗IL-2和/或TNFα介导的疾病
很多自发的慢性炎性疾病病因不明(可能是自身免疫)并被认为是由IL-1和/或TNFα介导的。例如，多发性硬化(MS)--一种特征为在脑和脊髓中存在脱髓鞘的播散斑的残缺神经紊乱，在很多年里成为研究单位的注意焦点。虽然多发性硬化的准确病因并不完全清楚，但根据征兆(如疾病患者的某种HLA抗原的频率增加)人们相信它存在强自身免疫因素。通常提供的抗炎药如ACTH(促肾上腺皮质激素)或皮质甾类(如强的松)似乎会促进急性病的康复(特别是在早期使用)，但不能治本。长期使用皮质甾类或免疫抑制剂会有严重的副作用。最近表明IFN-β1合剂降低短期的斑形成，但没有长期疗效。治疗效果的评估很复杂，因事实上疾病的自然进程会自发地缓解并慢性复发。简言之，尽管广泛研究了很多年，但对这种严重的疾病还没有总体上可接受的特别治疗方法。
其它慢性炎性疾病被认为是由外源试剂(如病原体)诱导的。例如，莱姆病是由蜱生螺旋体疏螺旋体属burgdorferi感染引发的严重慢性疾病。起初急性期症状为皮肤损伤及流感样症状，之后疾病进入慢性期，它的症状为关节炎及慢性神经异常。通常用抗菌素和非甾类抗炎药治疗此疾病，但特别是对此疾病患者尚未发现适当的治疗方法。
急性或超急性不可控制的炎性疾病也可由内源性试剂引发(如严重的烧伤或严重的感染)。因目前尚无有效治疗方法，败血症休克是严重威胁生命的疾病。成人呼吸窘迫综合征(ARDS)也尤为如此。它的发病快，死亡率一般超过50％。败血症休克通常是严重细菌感染的结果，它的典型症状是发烧后期常伴有低温、血压波动(肌力过度症状)后期伴有低血压、代谢酸中毒、智力损伤及广泛的器官功能障碍，在很多病例中最后导致死亡。最常见的败血症休克是因革兰氏阴性细菌感染(内毒素)，但也可因革兰氏阳性感染或其它感染。于是将在此使用的术语“败血症休克”解释成广义的由微生物感染(特别是细菌感染，最特别是革兰氏阴性细菌感染)引起的休克状态(包括ARDS)。
IL-6是已知的细胞因子。可用于多种疾病的治疗，例如，血小板减少症及特定的癌症。它通常随机体对细菌感染的免疫而产生并且和炎症、发烧及败血症休克的调节有关。它是强免疫刺激剂，确有一些文献指出IL-6作用机制引起某种自身免疫或炎性疾病，包括系统性红斑狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎及败血症休克。
因此，人们非常惊奇地发现IL-6可用于治疗慢性炎性疾病(除肾小球性肾炎外)，如多发性硬化，及用于治疗急性和超急性炎性疾病，如败血症休克。其作用机理尚不清楚，但我们相信不用考虑任何特别的理论，只是通过反馈机理，IL-6可降低或抑制其它细胞因子的表达、释放或功能，特别是对TNFα和/或IL-1，可能通过上升调节可溶性TNFα受体和/或IL-I受体拮抗剂的释放，抑制其活性及其主要是这些细胞因子介导产生的自身免疫、炎症或休克症状。但在特征为IL-6介导的补体激活抗原-抗体(IgG)复合物的疾病中，特别是肾小球性肾炎(它通常由这样的复合物在肾中沉积引起)，IL-6会加重病情。因此，我们强调IL-6对动物模型的MS和莱姆氏关节炎(主要由IL-I和/或TNFα造成)有治疗作用，但会加重狼疮鼠的肾小球性肾炎(直接由IL-6造成)。我们也指明IL-6自身对内毒素休克(同样假设其主要由IL-I和/或TNFα造成)的鼠模型有治疗作用。
因此，认为特别是在治疗除肾小球性肾炎外的炎性疾病及治疗败血症休克中IL-6可用作抑制TNFα和/或IL-I的表达、释放或功能的试剂。可以用IL-6治疗的炎性疾病包括如关节炎，特别是病原体诱发的关节炎如莱姆病关节炎、细菌诱发的关节炎及脊髓灰质炎性关节炎；多发性硬化及其他脱髓鞘疾病(即神经、大脑和/或脊髓脱髓鞘为特征的疾病，包括如多发性硬化、急性散布性脑脊髓炎或传染病后脑炎、眼神经脊髓炎、耳鸣、弥散性大脑硬化、席尔德病、肾上腺白质营养不良、第三期莱姆病、tropical spastic parapoesis，及脱髓鞘特别是自身免疫介导的脱髓鞘为主要症状的其它疾病)；急性重症炎性疾病如烧伤、败血症休克、脑膜炎及肺炎；以及自身免疫疾病包括多软骨炎、硬皮病、韦格纳granulamatosis、皮肤肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、牛皮癣关节炎、史蒂文斯-约翰逊症、特发性口原性腹泻、自身免疫性肠炎(包括如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)、内分泌眼病、凸眼性甲状腺肿、肉样瘤病、原发性胆汁型肝硬变、青少年糖尿病(I型糖尿病)、眼色素层炎(前和后)、干性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎以及间质性肺纤维化。
因此本发明提供了
i)抑制TNFα和/或IL-I的表达、释放或功能的方法；
治疗或预防除肾小球肾炎外的炎性疾病的方法；
治疗或预防TNFα和/或IL-I介导的疾病的方法；
治疗或预防上述任何疾病的方法；
治疗或预防脱髓鞘疾病如多发性硬化的方法；
治疗或预防外部诱发的炎性疾病的方法；
治疗或预防重症急性感染如败血症休克脑膜炎或肺炎的炎性反应；
治疗烧伤的方法；
治疗或预防病原体诱发的慢性炎性疾病如莱姆病的方法；所述方法包括使用治疗或预防有效剂量的IL-6，例如TNFα和/或IL-I抑制量的IL-6如rhIL-6(如特别是当IL-6作为单一的治疗或预防试剂使用时，或者与抗微生物或作用于血管的药剂任意联合使用，如任选不与TNFα激动剂或拮抗剂或抗TNFα抗体联合使用)；任选以缓释或贮存剂型如与聚合物基质(如下文描述的聚(碳酸亚乙酯)基质)联合用于需此治疗或预防的对象如哺乳动物、人；
ii)在制备用于方法(i)如治疗或预防列于上述(i)的任何一种疾病的药物中IL-6如rhIL-6的用途，其中药物是任意的缓释制剂如任选进一步含有聚合物基质(如下文描述的聚(碳酸亚乙酯)基质)；
iii)治疗或预防列于上述(i)中任何疾病中IL-6如rhIL-6的用途；及
iv)含有IL-6如rhIL-6的药物组合物，将其用于(i)方法中，如治疗或预防上述(i)描述的任何疾病，任选以缓释制剂的形式，任选进一步含有聚合物基质(如下文描述的聚(碳酸亚乙酯)基质)；例如，在聚合物基质中含有IL-6的缓释组合物(即在几天、几星期或几个月的时期内在体内生物降解的组合物)，如以微粒或贮库的形式，其中聚合物在体内显示为非水解溶蚀，特别是本文描述的任何给药系统用于治疗上述任何疾病(如慢性炎性疾病)时。
IL-6指相应与白细胞介素-6(也称为β-2干扰素(INF-βII)、B细胞因子-2(BSF-2)、白细胞介素-HP-1(HR1)、肝细胞激活因子(HSF)、杂交瘤浆细胞瘤生长因子(HPGF)及26kD因子)的已知变体的任何化合物。虽然非重组IL-6也可使用，但优选重组IL-6(如由IL-6分泌癌细胞系产生的)。IL-6可以购买或通过任何已知的方法制备(如EPA0220574、EPA0257406、EPA0326120、WO88/00206、GB2063882或GB2217327描述的，这些申请的内容在此引为参考)。可将IL-6糖基化(如由真核细胞如CHO细胞产生的)或非糖基化(如由原核细胞如E，Coli.产生)。虽然已知IL-6为活性杂交种，但优选重组人IL-6(rhIL-6)，也可使用来自非人源的IL-6并将其包括在本文IL-6的含义范围内。在IL-6的序列中具有微小变化(如增加、删除或诱变1、2、3或多个氨基酸)的蛋白质、含有IL-6及其它蛋白的融合蛋白质、IL-6的活性片断和/或其它具有IL-6活性的IL-6的变体、截断的或突变的形式包括在本文IL-6的含义范围内。
含有IL-6和药用稀释剂或载体的适宜的药用组合物是已知的。IL-6可非肠道给药，如以注射溶液或混悬液的形式，按照或类似于Remington′s Pharmaceutical Science，第16版(Mack Publishing Company，Easton，PA 1980)的描述。适宜的载体包括水载体如生理盐水、Ringer氏溶液、右旋糖溶液及Hank氏溶液以及非水载体如脂肪油和油酸乙酯。对于一般的非肠道给药，单位剂量的IL-6以冻干的形式，它可与载体混合形成适当的注射用溶液或混悬液。
另外，IL-6可用植入或缓释药物给药系统，如微粒或贮库制剂与聚合物一起形成聚合物基质，而药物从基质中缓慢释放。在所治疗的疾病为慢性病(如慢性炎性疾病)且所需治疗持续若干星期或若干月时优选这种方式。聚合物是指由重复单元任何适当(如可药用)线性高分子量分子(包括均聚物、共聚物及杂聚物)组成，其可是任意的支链或胶联的形式，如通过一种分子聚合或多于一种分子共聚(如由下文描述的环氧乙烷和二氧化碳形成的聚(碳酸亚乙酯))，并且可在聚合物链上任意含有其它单元的嵌段。优选的聚合物为线性且由碳、氧和氢组成，如聚-DL-丙交酯-乙交酯共聚物、聚乙二醇或聚(碳酸亚乙酯)。优选的聚合物表现出非水解溶蚀，如本文进一步描述的聚(碳酸亚乙酯)。
所用的剂量当然随所用IL-6的准确类型、宿主、给药方式及治疗病症的特点和严重程度变化。通过皮下注射或缓释剂型给较大的哺乳动物用药的每日剂量为0.5μg/kg至30μg/kg，优选2.5μg/kg至10μg/kg，或以IL-6的其它任何安全及有效的体内活性剂量用于治疗，如以血小板增加的剂量。在重症急性炎性疾病如败血症休克中，需要较高剂量静脉给药以达到快速和较强的反应。IL-6给药的频率可由每日给药降至隔日或每星期或在使用缓释剂型时间隔更长的时间给药(这在长期治疗时优选)。IL-6治疗可导致寒战、发烧及流感症状，这一般可共同使用非麻醉止痛药如阿斯匹林、扑热息痛或消炎痛治疗或预防。其它显著的副作用一般仅在高剂量如高于每日10μg/kg时出现，并一般可通过降低剂量缓解。
II.缓释用聚合物基质
本发明进一步提供适于药物缓释的药物组合物，它适于在上述征兆时IL-6及其它药物的给药。此药物组合物特指那些含有聚(碳酸亚乙酯)聚合物，有时称作聚(碳酸亚乙酯)类或PEC类。
虽然现有技术提供了一些聚(碳酸亚乙酯)类用于药物给药系统的实例，但现有技术并未公开本发明的特定聚合物，同时也未公开此聚合物能在体内进行非水解溶蚀。现有技术也未公开本文公开的特定药物(如IL-6)的给药系统，也未提出这样的药物需缓释系统。
特别令人惊奇的是本发明聚合物的生物降解特性。根据一般化学基础知识，预计碳酸酯键为主要的裂解键。然而，聚碳酸酯在体外适当的条件下是稳定的。
按照Chem.Pharm.Bull.31(4)，1400-1403(1983)，聚(碳酸亚乙酯)类可在体内进行生物降解，但所试的聚合物不能通过如现代光谱法明确地鉴定。按照1402页，体内生物降解只能解释为由于水解酶的作用。
按照Chem.Pharm.Bull.32(7)，2795-2802(1984)，由含地布卡因的聚(碳酸亚乙酯)制成微粒。虽然该描述涉及非常相关的技术，但从中并未看出地布卡因的释放与聚合物的体外或体内生物降解有关。同样所试聚(碳酸亚乙酯)的物理及化学性质未得到充分说明。
按照Makromol.Chem.183，2085-2092(1982)(特别是2086页)，二氧化碳环氧乙烷聚合物可生物降解，它还指出初步的结果证实了二氧化碳-环氧乙烷聚合物的生物降解性及其由此带来的它们在控制药物释放中的应用。为支持生物降解性的断言它引用了Jinko Zoki3(Suppl.)，212(1974)。此出版物说明聚(碳酸亚乙酯)属最易水解的一组化合物，甚至链霉蛋白酶在分解它时也毫无困难。既然链霉蛋白酶由水解酶混合物组成，这意味着在体外及体内酶水解是可能的。但这个结论非常令人怀疑。我们将本发明的聚(碳酸亚乙酯)类以直径5mm、重量25mg的压片形式加入到10mg/ml链霉蛋白酶和5mMCaCl2·2H2O的pH7.4的磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)液中及10mg/ml链霉蛋白酶E和5mM CaCl2·2H2O的pH7.4的磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)液中(在37℃)没有观察到生物降解(见图1)。链霉蛋白酶溶液每天更新。
现在惊奇地发现选择具有特殊碳酸亚乙酯的含量、粘度及玻璃化温度范围的不能水解生物降解(如在水解酶如链霉蛋白酶的存在下或在碱性条件下)的聚(碳酸亚乙酯)类在体外和体内不再生物降解，即只是通过表面溶蚀。“表面溶蚀”的表达方式用于本发明，特别与聚酸酐及聚原酸酯的水解生物降解有关，但决不仅仅限定于此。
如果物质的生物降解仅仅在聚合物颗粒的表面，而其余聚合物残留物的分子没有降低，表面溶蚀便发生了。在文献中声明观察到的表面溶蚀中，没有进行符合物质损失检测的残余物分子量测定，因此实际上从未证实过表面溶蚀。
实际上，对至今几乎所有所试的聚合物，只观察到聚合物整体溶蚀。具有聚合物整体溶蚀的系统有显著的缺点，即如果聚合物载有药物化合物如肽，肽可能释放到生物介质中，在生物介质的影响下相当不稳定。药物化合物的主体部分已与介质接触，早在其从聚合物中释放前便可能失去活性。如果聚合物能进行表面溶蚀，即当没有整体溶蚀发生时，植入的药物化合物(如肽)可在表面溶蚀达到药物颗粒及药物颗粒从残余聚合物的表面释放前得到保护，不受生物介质的有害影响。在聚合物基质药物系统中，显示有表面溶蚀而不是整体溶蚀，药物颗粒接触生物介质的有害影响的时间较短，由此能使药物活性物质从聚合物基质中的释放时间较长、量较高并且较稳定。
在最近的出版物Proc.Nat.Acad.Sci.USA 90552-556(1993)和904176-4180(1993)中描述了对聚酸酐的类似表面溶蚀的一些特性。但是仍受整体溶蚀的影响并且没有进行分子量测定。此外这种溶蚀是水解类型的。现在发现选择聚(碳酸亚乙酯)类的组份(在下文定义)表明在体外及体内绝对都是非水解表面溶蚀。
本发明提供了在体内及体外通过由非水解机理控制的表面溶蚀降解的聚合物，它具有式A的碳酸亚乙酯单元：
-(-C(O)-O-CH2-CH2-O-)-    A
其中碳酸亚乙酯的含量为70至100Mol％，在氯仿中在20℃测量特性粘度为0.4至4.0dl/g，玻璃化温度为15至50℃。
本发明的聚合物的碳酸亚乙酯的含量为70至100Mol％，特别是80-100％，优选90-99.9％，如94-99.9％。聚合物的特性粘度在氯仿中在20℃测量为0.4至4.0dl/g。优选聚合物具有比浓对数粘度(在20℃及粘度为1g/dl的氯仿中测量)为0.4至3.0dl/g。
玻璃化温度为15至50℃，优选18至50℃。
在文献中已描述了玻璃化温度为5至17℃的聚(碳酸亚乙酯)类。
本发明的聚合物优选由环氧乙烷和二氧化碳共聚制备，其制备方法也是本发明的一部分。作为本制备方法的结果，在大多数实例中聚合物含有式B的环氧乙烷单元作为共聚单元
-(-CH2-CH2-O-)-    B
如果本发明的聚合物接触水介质(如pH7.4磷酸盐水缓冲液)，实践证明没有介质迁移到它们的主体部分(见图2)。因此在至少28天内未发生整体溶蚀并且残余物保持常数(100％)，见图3中的右图。
目前聚-DL-乙交酯-丙交酯共聚物是最常用的缓释药物系统的基质物质。但这样的聚合物与本发明的聚合物不同，通过水解降解。例如，在PBS中的物质降解显示于图3的左图，这是最复杂的聚-DL-乙交酯-丙交酯共聚物类型之一，即葡萄糖引发的聚-DL-乙交酯-丙交酯共聚物(DL-PLGGLU)，描述于英国专利GB2145422。
本发明的聚(碳酸亚乙酯)类与现有技术的聚-DL-乙交酯-丙交酯共聚物之间的体内降解行为的不同也如图3所示。其中聚乙交酯-丙交酯共聚物进行整体溶蚀，正如所见的DL-PLGGLU的残余物的分子量降低，而聚(碳酸亚乙酯)类的残余物的分子量保持常数(100％)。
在一个月内两个例子中体内的总植入物的残余物降至零，它意味着聚(碳酸亚乙酯)进行表面溶蚀而不是整体溶蚀。作为缺乏整体溶蚀的结果，在贮存期间(即在给药前)载体聚合物不让潮气渗入，保持与制备时相同的干燥状态。如果其中包藏的药物对潮湿敏感则也会保持稳定。
本发明也提供了制备聚合物的方法，其中环氧乙烷和二氧化碳以1∶4至1∶5的摩尔比在催化剂的作用下聚合。如果两个环氧化合物的分子互相反应而没有二氧化碳分子的干扰，即如果含氧阴离子中间体在被二氧化碳羧基化前进攻另一个环氧乙烷分子，则很清楚在本反应的范围内在聚合物链上引入环氧乙烷单元是可能的。这样聚合物可能含有若干个环氧乙烷单元。本发明的聚合物如果含有环氧乙烷单元则具有碳酸亚乙酯和环氧乙烷单元的随机分布，表示为总式
Am-Bn＝-(C(O)-O-CH2-CH2-O-)-m-(-CH2-CH2-O-)-n
其中
但是本发明聚合物中的多数环氧乙烷单元据统计具有邻近的碳酸亚乙酯单元，特别是在环氧乙烷单元的摩尔比例小的实例中。这意味着在这些实例中所得的多数醚官能团随机分布在聚合物链的碳酸官能团之间。在CDC13中本发明产品的1H-NMR证明了这种假设。它们在δ＝约4-37ppm(全部Ia)显示了碳酸亚乙酯单元(在两个碳酸官能团之间的乙烯单元)、在约4.29和3.73ppm(全部Ib和Ic)在一个碳酸和一个醚官能团之间的乙烯单元及在约3.65ppm(全部Id)在两个醚官能团之间的乙烯单元的信号。碳酸亚乙酯单元的比例(A)就可在NMR精确度内按下式计算：
碳酸亚乙酯单元的Mol％(A)：
Ia Ia + Ib + Ic + Id · 100
作为聚(碳酸亚乙酯)类的结构特征，在文献中常给出它们的醚官能团的含量，而不是其碳酸亚乙酯的含量。本发明的聚合物中醚官能团的比例(E)可按下式计算：
按照PCT专利申请WO92/22600制备聚(碳酸亚乙酯)类，其中以2至400∶2的摩尔比含环氧乙烷单元和碳酸亚乙酯单元，这意味着聚合物含有至少50Mol％的环氧乙烷和少于50Mol％的碳酸亚乙酯单元。此申请提到聚合物的生物降解性和它们作为生物可溶蚀基质用于缓释药物活性化合物的用途。但是没有给出数据证实聚合物确实能生物降解。总之，具有如此大量的醚官能团的聚(碳酸亚乙酯)类很少能生物降解。此申请未提及任何有关此聚合物表面溶蚀可能性的暗示。
美国专利3248415的实施例中描述了含有少于70Mol％的碳酸亚乙酯单元的低分子量聚(碳酸亚乙酯)类(Mw＝700-5000)，这不同于本发明的聚合物并且未提及任何有关的生物降解性。
PCT专利申请WO89/05664描述的聚(碳酸亚乙酯)类含有结构II环氧乙烷和碳酸亚乙酯单元的摩尔比为1至8∶1，这意味着聚合物含有至少50Mol％的环氧乙烷和最多50Mol％的碳酸亚乙酯单元，这不同于本发明的聚合物。虽然描述了此聚合物用于可生物降解的给药器如含有药物化合物的植入物，但没有给出有关表面溶蚀的信息。
本发明的方法中，环氧乙烷单元的含量和醚官能团的含量延缓或抑制了聚合物的生物降解速度，通过选择反应条件如反应组份的摩尔比率、反应温度并进一步选择合适的催化剂降低其含量，催化剂可由二乙基锌和水或丙酮或二-或三酚(如间苯三酚)分别以摩尔比0.9∶1至1∶0.9或2∶1至1∶2制备，或优选由二乙基锌和二醇(特别是乙二醇)以0.9∶1至1∶0.9的摩尔比制备。
此方法优选在有机溶剂(如二烷和二氧化碳)的溶剂或分散剂系统进行。优选二氧化碳以液体形式使用并过量存在。压力优选20至70巴并优选温度为10至80℃，特别是20至70℃。
这样制得的本发明聚合物通常含有少于15％的醚官能团，优选少于10％，特别是少于5％(如少于3％)。本发明的聚(碳酸亚乙酯)类如果使用由甘醇或丙酮和二乙基锌制备的催化剂制备则其表现有低多分散性(Mw/Mn)，通常小于5，如小于2.5。
本发明的方法中催化剂或部分催化剂被看作是(共)聚合物的链引发剂。当反应完成且链生成时，其末端基团是羟基。链的相反位点(链的起始点)可被催化剂基团或其片段占据。如果催化剂由乙二醇和二乙基锌或水和二乙基锌制备，则聚合物链的两端相同。但是如果催化剂是由二-或三酚和二乙基锌制备的，芳族基团将被引入链的末端(这是链的起始点)，而链的另一端为羟基。由图4可见，如果聚(碳酸亚乙酯)的一个末端基团被封端，例如，被如间苯三酚的芳香引发剂封端，则它的生物降解较慢。因此人们假设聚合物链降解起始于一个羟基末端或多个羟基末端。或者，也可考虑末端羟基的随后衍生化(如通过酯化)封端羟基并控制本发明的聚(碳酸亚乙酯)类的生物降解。适宜的末端酯基团为生物相合的酯基团，如(C1-48)脂肪酸酯基团，优选(C1-30)特别是(C1-18)的脂肪酸酯基团，例如乙酸和硬脂酸的基团，或碳酸酯基团如碳酸亚乙酯基团、或双羟萘酸酯基团或乳酸、或乙醇酸、或聚乳酸、或聚乙醇酸、或聚乳酸-共-乙酸酯基团。
本发明的聚(碳酸亚乙酯)类在热水(90-100℃)中可稳定数小时，而没有明显的分子量降低。在接触沸腾的双蒸水5小时后观察到玻璃化温度显著增加，如达到高于18℃(如28℃)。通过这个反应步骤，得到较高的聚合物纯度。我们发现用此方式处理聚合物也较容易。
如前所述，本发明聚合物的聚(碳酸亚乙酯)部分是不可水解的，即在生理条件下通过水解酶或在pH12及37℃至少一个月内不水解(见图1和8)。但是发现本发明的聚合物在体内和体外在过氧自由基阴离子O2 -的作用下通过表面溶蚀降解。过氧自由基阴离子O2 -在体内和体外的炎性细胞中在本发明聚(碳酸亚乙酯)类存在下产生(见图5)。聚乙交酯-丙交酯共聚物目前最常用作药物缓释系统的基质物质，通过整体水解降解，不能诱发过氧自由基阴离子O2 -的产生，在同一图中显示了葡萄糖引发的聚-DL-乙交酯-丙交酯共聚物，也可见图3。
在体外建立了含有过氧化钾的水溶液体系作为O2 -的来源，并显示了本发明的聚(碳酸亚乙酯)类的表面溶蚀(见图8)。在体外选择pH12，因为O2 -自由基在此pH值充分稳定。
有趣的是，不同于乙烯单元的氢被甲基取代的聚(碳酸亚乙酯)，聚(碳酸亚乙酯)几乎不可生物降解，见Chem.Pharm.Bull 31(4)，1400-1403(1983)。
使用本发明的聚(碳酸亚乙酯)类的微粒混悬液在48只鼠和24只狗分别进行了21天和35天的毒理研究。每种在第1天和第17天使用两次。经皮下及肌肉使用聚合物微粒10和40mg/kg体重后，未观察到系统临床毒性，未观察到对血液学参数、临床血液化学参数、体重和进食量的相关影响。在给鼠用药4和21天及给狗用药18和35天后测定用药位置的组织病理学变化。除了预期的炎性反应外，未发现不正常的组织病理学变化。
本发明聚合物的降解速率可在大范围内调整，这依靠于它们的分子量、环氧乙烷的含量、末端基团的性质(如生物相合的酯基团)、及O2 -自由基清除剂(如维生素C)的存在，并可持续5天至6个月或更长，如高达1年。自由基清除剂优选作为添加剂置于聚合物中。
本发明的(共)聚合物的分子量Mw为80000(优选100000，特别优选200000)至2000000道尔顿，这可用二氯甲烷作为洗脱剂以聚苯乙烯作为参照物通过凝胶渗透色谱测定。
上面讨论的Chem.Pharm.Bull.32(7)2795-2802(1984)提到使用了分子量为50000至150000道尔顿的聚(碳酸亚乙酯)类。我们发现聚合物在体内和体外降解只有在分子量高于80000(优选100000)(图6)时才能令人满意。这也正是本发明的内容。
本发明的聚合物可用于药物组合物，特别是作为包藏药物活性化合物的基质物质。因为在体外和体内条件下未发生整体溶蚀并且活性化合物被聚合物保护，故由于基质的表面溶蚀活性化合物一出现在基质表面(而不是在这之前)就立即释放。在体外pH7.4不含O2 -的水溶液系统中，只有痕量的活性化合物释放(见图9)。
表面溶蚀的另外一个优点是药物活性化合物分子的大小不影响释放的速率。
于是本发明提供了一种存在于聚合物中的药物活性化合物的药物组合物，此聚合物表现出非水解表面溶蚀，特别的活性化合物的释放与非水解聚合物的物质降解是直线关系(特别是1∶1的直线关系)且活性化合物在聚合物基质中得到保护。
组合物优选以微粒或植入片的形式使用。
可通过已知的方法制备本发明药物的制剂，通过适当的喷雾干燥或乳化技术制备微粒，通过将药物化合物和聚(碳酸亚乙酯)类的固体颗粒混合，在高温下聚(碳酸亚乙酯)类软化而便于处理，随后任意将混合物冷却成固体并制成适宜的形状。也可将溶解或分散状态的药物化合物与聚(碳酸亚乙酯)溶液混合并蒸发溶剂，此后将固体残余物制成适当的植入片剂型。
含有微粒的药物组合物可通过将其与适当的草本制剂赋形剂加工处理并将其任意置于适当的分散剂中制备。
根据药物性质及制备方法，药物的含量可在大范围内变化，其重量比由0.001至约70％，如0.001至20％，优选0.001至5％。应避免药物含量高导致介质渗透入聚合物中，这限制了加药量的上限。
在使用药物化合物的医学实践中，药物活性化合物的每种类型都可用于与本发明的聚(碳酸亚乙酯)合用。对于微粒优选的药物化合物类型是在低含量具有药物活性并在长时期内其血药浓度需恒定，如激素、肽或蛋白质(如生长激素释放抑制因子、干扰素或细胞介素)，但特别优选那些不稳定并且口服后在胃肠系统会分解并因此非肠道给药的药物。
本发明的贮库剂型可用于多类活性制剂的给药，药物活性制剂如避孕药、镇静药、甾类、磺胺类、疫苗、维生素、抗周期性偏头药、酶、支气管扩张剂、心血管药物、止痛药、抗菌素、抗原、抗痉挛药、抗炎药、抗帕金森药、催乳激素抑制剂、抗哮喘药、老年病用药及抗肿瘤药。活性制剂可在广泛的化学化合物中挑选，如亲脂性或亲水性活性制剂，包括肽如octreotide(描述于英国专利GB2234896 A)。
活性蛋白质或肽优选细胞因子，如白细胞介素、G-CSF、M-CSF、GM-CSF或LIF、干扰素、红细胞生成素、环孢菌素或激素，或它们的类似物(如octretide)。
药物组合物可用于：
免疫调节，其中活性成分包括细胞因子如白细胞介素(IL-3、IL-6)或成血集落刺激因子(G-CSF如Filgrastim、GM-CSF如Molgramostim、Sargramostim、M-CSF)，如作为疫苗的辅剂；
在骨髓抑制治疗或骨髓移植后重新造血的目的，活性成分包括成血生长因子如GM-CSF、G-CSF、IL-3、IL-6、白血病抑制因子(LIF)、干细胞因子(SCF)或其合剂；
使活性成分的局部浓度高，其中活性成分含有药物或细胞因子、GM-CSF、IL-6、IL-2、IL-4或其合剂，当与辐射后肿瘤细胞或疫苗抗原(类似于用相应细胞因子基因转染的辐射后肿瘤细胞)一起用药时刺激保护性免疫反应；
诱发强免疫反应，其中活性成分包括如GM-CSF与抗原联合用药，特别是与肿瘤抗原、病毒抗原或细菌抗原；
局部注射组合物使伤口愈合，如其中活性成分包括GM-CSF；
引发抗原特异免疫的耐受性，其中活性成分为如GM-CSF与辅助分子(助受体)的抑制剂合用，CD28-B7相互作用、CD40-CD40配体相互作用、粘联因子相互作用的特别抑制剂；
与抑制细胞生长治疗联合治疗、或作为疫苗的辅剂，其中互相成分是如细胞因子，特别是细胞因子(IL-3、IL-6)或细胞因子分泌诱导剂如类脂衍生物，例如描述于EP 0309411，特别是在实施例1中的化合物，也称为MRL 953；
特殊的免疫抑制，如其中互相成分为亲免疫结合(immunophilinbinding)免疫抑制剂如环孢菌素(如环孢菌素A)、子囊霉素(如FK506)、或雷怕霉素(如WO 94/09010描述的雷怕霉素或其衍生物如40-O-羟乙基-雷怕霉素)；
通过抗炎细胞因子的缓释治疗或预防自身免疫性疾病和炎性疾病，如IL-6、IL-10或TGFβ，或干扰素如IFN-β1或Betaseron，或可溶性细胞因子受体或细胞因子受体拮抗剂如细胞因子IL-I、TNFα或IL-4；
通过IgE的高亲和力受体(FcERI)的可溶性α链的缓释治疗或预防过敏性疾病；
癌症治疗，如用otreotide、细胞因子特别是白细胞介素；
选择靶向，如用于治疗利什曼病、真菌感染、酶沉积病(泰-萨二氏病、高歇氏病)；
AIDS或ARC治疗；
接种如用破伤风类毒素疫苗；
造血，例如其中的活性成分是红细胞生成素；
对炎症关节进行关节间注射，其中活性成分为抗炎药，优选口服不能生物利用或有非常短的半衰期如IL-1β转化成酶抑制剂、含金属蛋白酶抑制剂。
一种提高哺乳动物对疫苗的免疫反应的方法，包括给需要接种的哺乳动物使用有效剂量的GM-CSF和疫苗，这描述于国际PCT申请WO 94/01133。但是，不能按照本发明的方式较好地阻止GM-CSF释放，在较长的时期内活性化合物的释放接近常数，通过这种方法重复使用GM-CSF的次数可以降低。
本发明特别提供了一种存在于聚合物中的药物活性化合物的药物组合物，它表现为非水解表面溶蚀，用于白细胞介素或CSF的非肠道给药，特别是存在于本文定义的聚合物中。
本发明也提供可一种给患者使用此类组合物的方法，包括为需要此治疗的患者非肠道给药。
本发明的贮库制剂可用于引入的特殊药物化合物，治疗其已知症状。
所用药物化合物及贮库制剂的准确量依赖于若干因素如所治疗的疾病、所需的治疗时间、药物化合物的释放速率及聚(碳酸亚乙酯)的降解性。
所需制剂可用已知方式制备。所需药物活性制剂的量及其释放速率可根据已知的技术在体外或体内测定，如特别活性制剂的血浆浓度保持在可接受水平的时间。基质的降解性也可通过体外或优选体内的技术测定，例如在特定的时间后测定皮下组织中基质物质的量。
本发明的贮库制剂可用如微粒的形式通过口、鼻或肺给药，优选皮下、肌注或静脉给药，特别是在适当液体载体中以混悬液或植入片的形式(如皮下)。
如果聚合物基质在1、2或3星期或1个月后充分降解，则本发明贮库制剂的重复给药会起作用。
本发明的聚(碳酸亚乙酯)基质的优点是在药物化合物释放期间聚合物链降解为小分子部分，由体液将它从用药位置转运走。
含有优选的化合物octreotide药物的实例为治疗肢端肥大症，在含有微粒的非肠道液体贮库制剂中肽占(共)聚合物基质重量的至少0.1(优选0.5)至20％，优选2.0至10，特别优选3至6％。治疗1个月所需octreotide的总量在肢端肥大症中为20至30mg、在乳腺癌中达到100至200mg。
肽从微粒中释放的时间可以是5天至约2个星期或更长。
一般缓释制剂包含(共)聚合物载体中的octreotide，当给兔或鼠使用剂量为2mg/kg动物体重的octreotide，在较长的时间内octreotide的血浆浓度至少为0.3ng/ml并优选小于20ng/ml。
本发明药物组合物可含有其它添加剂，它也优选置于(共)聚合物中如自由基清除剂，特别是过氧自由基阴离子O2 -的清除剂。这种清除剂(甲萘醌或维生素C)的存在降低了聚(碳酸亚乙酯)的降解速率(图7)。
添加剂的另一种类型是羟基自由基的清除剂，羟基自由基可能在过氧自由基阴离子O2 -的影响下产生，例如多元醇，特别是糖醇，尤其是甘露醇。此添加剂对试验动物的体重也有有利的影响，此动物所用的药是微胶囊IL-3。如果没有这种添加剂，会延缓体重的增加。当组合物是微粒形式时同一添加剂或其它添加剂可加入到微粒的外部，因为它对微粒悬液的稳定性有有利的影响，可防止絮状物和沉淀物的产生。
如果存在添加剂，其含量优选占制剂总重量的1至90％。
过氧自由基阴离子O2 -的影响有利于体外和体内的物质降解，如图8所示。残余物质的降解曲线接近直线并有不同的斜率，这是因为体内及体外的降解条件不同。每单位时间降解物质的量几乎是常数。
药物活性物质(如人IL-3)在过氧自由基阴离子O2 -的影响下，它在体内释放的曲线与降解曲线一样接近直线(图10)，这意味着单位时间内释放的药物化合物的量几乎是常数。
图11记录了体内人IL-3的释放和体内物质降解，表明体内物质降解和药物释放的相互关系为1∶1。
实施例1-5：使用由二乙基锌和水制备的催化剂合成聚(碳酸亚乙酯)的一般方法
特定试验中反应物、溶剂、催化剂等的量见表1。
将200ml干燥二烷及19.5g(158mmol)二乙基锌置于氮气氛下的750ml烧瓶中。烧瓶装有机械搅拌器、滴液漏斗、温度计和一个氮气入口。滴液漏斗上装有二氯化钙管。在冰浴中将溶液冷却至10℃并慢慢加入存在于二烷中的水2.7ml(见表1)，保持温度在10-15℃。在室温将反应混合物再搅拌45分钟，直到无色溶液变为浅黄色。将催化剂溶液转移至高压釜中，用40g二氧化碳处理并在125℃加热表1中指明的时间。然后将混合物冷却至室温并加入560g(12.7mol)二氧化碳，随后在1小时内慢慢加入132g(3mol)环氧乙烷。反应进行的时间见表1。此后，在几小时内慢慢降低压力。用二烷稀释粘浆状产品，将二烷溶液到进0.25M的氯化氢水溶液中形成沉淀。将沉淀溶于适量的二氯甲烷(2-4升)中，用0.5M HCl水溶液(2x)和水(1x)洗涤。用无水硫酸钠干燥溶液并根据溶液的粘度将溶液蒸发至0.5至1.5升。将二氯甲烷溶液到入4倍体积的甲醇中沉淀产品。过滤白色产品并在0.5毫巴/50℃干燥过夜。用丙酮再沉淀粗产品使其进一步纯化。由于碳酸亚乙酯的含量不同，故除了在3.65、3.73、4.29及4.37ppm的信号相对强度外所有的产品有相同的1H-NMR谱。
表1：制备聚(碳酸亚乙酯)类试验
    实施例     环氧乙烷     CO2  Zn(C2H5)2二烷温度时间
[mol]     [mol]     [mmol]     [ml]     [℃][h]
    1 3     13.6     158     300     5064
    2 3     9.1     158     500     2064
    3 3     13.6     158     300     20    240
    4 3     13.6     158     300     2040
    5 3     13.6     158     300     2022
    6 3     13.6     238     300     5064
所有试验在1.0升高压釜NB2中进行。所有试验中水：二乙基锌摩尔比为0.95。催化剂用40g二氧化碳在125℃预处理1小时，实施例1除外(10小时)。
表2：合成聚(碳酸亚乙酯)类的部分物理性质
    实施例   Mw     Mn     Mw/Mn   Tg[℃]     ninh[dl/h]在CHCl3中a)碳酸亚乙酯含量(％)
  [kDa]     [kDa]
    1   141.9     32.2     440     19.3     0.6087
    2   627.3     133.5     4.70     23.5     1.4691
    3   477.0     83.6     5.71     18.7     1.2791
    4   758.0     97.5     7.77     20.6     1.7590
    5   721.6     80.7     8.95     22.9     2.44    b)90
    6   310.9     103.1     3.02     20.1     88
a)如果不特别指明，则在20℃浓度为10mg/ml
b)浓度为1mg/ml
实施例7-11：使用由二乙基锌和二醇制备的催化剂合成聚(碳酸亚乙酯)类的一般方法
1.催化剂的制备
将200ml干燥二烷置于氮气氛下750ml干燥的四颈烧瓶中。通过玻璃注射管加入19.50g(158mmol)二乙基锌。烧瓶装有机械搅拌器、滴液漏斗、温度计及氩气入口。滴液漏斗中装有100ml干燥二烷并装有氯化钙管。然后将仪器置于氩气气流中。在氩气流中，9.00(145mmol，0.92克分子当量)的新蒸馏的、干燥的甘醇加入(在分子筛上)到滴液漏斗中的二烷中。机械搅拌烧瓶，在氩气氛下用冰浴将温度降低至10℃。在30分钟内将甘醇的二烷溶液滴加至搅拌的二乙基锌的二烷溶液中，这期间保持温度在10-14℃。加入1，2-亚乙基二醇溶液的同时观察到乙烷气体的放出和沉淀的产生。加毕移去冰浴并将混合物再搅拌60分钟，同时使其升至室温。然后在氩气氛将多相混合物转移至高压釜(1升高压釜NB2)中。在搅拌的同时，高压釜充入约40g(0.9mol)二氧化碳并在125℃加热1小时，用二氧化碳预处理催化剂。
2.聚合反应
将装有预处理的催化剂的高压釜冷却至室温并再充入560g(12.7mol)二氧化碳。然后在1小时内通过慢慢注射将132g(3mol)环氧乙烷(99.8％)加入到高压釜中的搅拌的混合物中。加毕，将高压釜加热至表3中指明的温度并在此温度在指定的时间内搅拌混合物。
3.后处理
将高压釜冷却至室温并慢慢将压力降至常压。用7升二氯甲烷吸收白色粘浆状产品，加入1035ml 0.4M HCl溶液，在室温将混合物搅拌3小时。将两相分离并将有机层用3升0.5M HCl洗涤两次，用4.5升水洗涤两次。再用120g硫酸钠干燥二氯甲烷溶液并浓缩至最后体积为约2升。将此溶液慢慢加入6升甲醇中沉淀产品。在40℃真空干燥沉淀16小时得到粗品聚合物，在按以下方法进一步纯化：
将粗品溶于二氯甲烷中，在15分钟内将溶液到入5倍体积的丙酮中沉淀产品。在40℃真空干燥沉淀16小时得到相应的聚(碳酸亚乙酯)。产品的物理性质列于表4。所有产品在1750和1225cm-1有强IR吸收。碳酸亚乙酯单元的1H-NMR信号在4.37ppm。
表3：使用由二乙基锌和二醇合成聚(碳酸亚乙酯)类
实施例 环氧乙烷Oxide[mol]   CO2[mol]   溶剂a)[ml] (C2H5)2[mmol] Zn二醇b)[mmol] 反应温度[℃] 反应时间[hrs]
    7     3.0     13.6     300     158     145     20     96
    8     3.0     13.6     300     158     145     50     96
    9     3.0     13.6     300     158     145     60     96
    10     3.0     13.6     300c)     158     145     50     144
    11     3.0     13.6     300     158     145d)     50     96
a)二烷(如不特别指明)
b)甘醇(如不特别指明)
c)用四氢呋喃代替二烷作为溶剂
d)用1，4-丁二醇代替甘醇
表4：用由二乙基锌和二醇制备的催化剂合成的聚(碳酸亚乙酯)类的部分物理性质
实施例   Mw[kDa]   Mn[kDa]   Mw/Mn   Tg[℃] inh n[dl/g]在CHCl3中a) 碳酸亚乙酯含量(％)
    7     -     -   -   16.7     2.88b)     98
    8     328.0     149.0   2.20   16.4     0.97     95
    9     207.0     103.0   2.00   21.2     0.65     92
    10     231.0     83.8   2.76   32.6     0.72     96
    11     110.0     53.4   2.06   31.1     0.49     90
a)如不特别指明，则在20℃且浓度为10mg/ml
b)浓度为1mg/ml
实施例12：使用由二乙基锌和间苯三酚制备的催化剂合成聚(碳酸亚乙酯)的试验方法
1.催化剂的制备
将200ml干燥二烷置于氮气氛下750ml干燥的四颈烧瓶中。通过玻璃注射管加入19.60g(158.7mmol)二乙基锌。烧瓶装有机械搅拌器、滴液漏斗、温度计及氩气入口。滴液漏斗中装有100ml干燥二烷并装有氯化钙管。然后将仪器置于氩气气流中。在氩气流中，13.34(105.8mmol，0.92克分子当量)干燥的间苯三酚加入(在分子筛上)到滴液漏斗中的二烷中。机械搅拌烧瓶，在氩气氛下用冰浴将温度降低至10℃。在30分钟内将间苯三酚的二烷溶液滴加至搅拌的二乙基锌的二烷溶液中，这期间保持温度在10-14℃。加入间苯三酚溶液的同时观察到乙烷气体的放出和沉淀的产生。加毕移去冰浴并将混合物再搅拌30分钟，同时反应升至室温。然后在氩气氛将多相混合物转移至高压釜(1升高压釜NB2)中。在搅拌的同时，高压釜充入约40g(0.9mol)二氧化碳并在125℃加热1小时，用二氧化碳预处理催化剂。
2.聚合反应
将装有预处理的催化剂的高压釜冷却至室温并再充入560g(12.7mol)二氧化碳。然后在1小时内通过慢慢注射将132g(3mol)环氧乙烷(99.8％)加入到高压釜中的搅拌的混合物。加毕，高压釜在21℃搅拌260小时。
3.后处理
将高压釜冷却至室温并慢慢将压力降至常压。用共4升二氯甲烷吸收白色粘浆状产品，加入1035ml 0.4M HCl溶液，在室温将混合物搅拌3小时。将两相分离并将有机层用1.5升0.5M HCl洗涤两次，用2升水洗涤两次。再用120g硫酸钠干燥二氯甲烷溶液并浓缩至最后体积为约1升。将此溶液慢慢加入3升甲醇中沉淀产品。在40℃真空干燥沉淀16小时得到粗品聚合物，在按以下方法进一步纯化：
将粗品溶于二氯甲烷中，在15分钟内将溶液到入5倍体积的丙酮中沉淀产品。再将沉淀溶于二氯甲烷中，从甲醇中再沉淀并在40℃真空干燥沉淀16小时得到相应的聚(碳酸亚乙酯)。
产品的物理性质：
Mw＝258000 Da，Mn＝35600 Da，Tg＝15.4℃。
IR：在1751和1225cm-1强吸收。
根据1H-NMR，产品的碳酸亚乙酯含量为96％。
实施例13：使用由二乙基锌和丙酮制备的催化剂合成聚(碳酸亚乙酯)的试验方法
132g(3mol)环氧乙烷与600g(13.6mol)二氧化碳在50℃使用由8.43g(145.16mmol)丙酮和19.62g(159mmol)二乙基锌制备的催化剂共聚反应96小时。
除了用丙酮代替二醇制备催化剂外，催化剂的制备和聚合反应按照与实施例7-11相似的方法进行。
这样制得的聚(碳酸亚乙酯)的碳酸亚乙酯含量为93％并具有如下性质：
Mw＝233kDa，Mn＝109kDa，Mw/Mn＝2.14，Tg＝22.4℃。
实施例14：合成末端基团硬脂酰化的聚(碳酸亚乙酯)
将1g聚(碳酸亚乙酯)(Mw＝153000 Da，Mn＝68900 Da，Tg＝29.1℃。)溶于30ml干燥的二氯甲烷中。随后用0.98g(12.38mmol)吡啶和10g(33.0mmol)硬脂酰氯处理溶液。在室温将反应混合物搅拌48小时，然后用50ml二氯甲烷稀释并用2×150ml饱和碳酸氢钠和水连续洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相，通过将二氯甲烷溶液滴加进300ml正己烷中沉淀产品。这样得到的粗品通过溶于二氯甲烷并从3倍体积的乙醚中沉淀进一步纯化。最后，在40℃真空干燥产品16小时得到末端基团硬脂酰化的聚(碳酸亚乙酯)。
Mw＝144000 Da，Mn＝71000 Da，Tg＝25.6℃。
实施例15：末端基团乙酰化的聚(碳酸亚乙酯)的合成
将1g聚(碳酸亚乙酯)(Mw＝153000 Da，Mn＝68900 Da，Tg＝29.1℃。)溶于10ml干燥的二氯甲烷中。加入0.98g(12.38mmol)吡啶，随后加入10.08g(98.7mmol)乙酸酐。在室温将反应混合物搅拌120小时，然后用50ml二氯甲烷稀释并缓慢加入到200ml饱和碳酸氢钠中。混合物搅拌30分钟然后分离两相溶液。再用150ml饱和碳酸氢钠和最后用水洗涤有机相。用无水硫酸钠干燥二氯甲烷溶液，通过将此溶液滴加进300ml乙醚中沉淀产品。沉淀再溶于二氯甲烷并从乙醚中再沉淀。在40℃真空干燥产品16小时得到具有末端乙酸酯基团的聚(碳酸亚乙酯)。
Mw＝150000 Da，Mn＝69100 Da，Tg＝26.8℃。
实施例16：通过用沸水处理纯化聚(碳酸亚乙酯)
将1g聚(碳酸亚乙酯)(实施例8，Mw＝328000 Da，Mn＝149000 Da，Tg＝16.4℃。)切割成小片并在沸水中搅拌2小时。除去水并换成新鲜水，再将其加热至沸点。3小时后，分离聚合物片并在40℃真空干燥16小时。得到的产品具有以下物理性质：Mw＝340000 Da，Mn＝148000 Da，Tg＝28.3℃。这样，在不改变聚合物分子量的前体下，观察到玻璃化温度急剧增加。
实施例17：含1％hIL-3药物填料的组合物(微粒)
1.含微粒药物的制备
将1g聚(碳酸亚乙酯)(实施例8(PEC)Mw＝328000)边搅拌边溶于10ml二氯甲烷，随后加入溶于0.6ml水中的12.1mg人白细胞介素3(hIL-3)。用Ultra-Tarrax在20000rpm彻底搅拌混合物1分钟(＝内W/O-相)。在50℃将1g明胶A溶于2000ml去离子水中并将溶液冷却至20℃(外W相)。彻底搅拌W/O-相及W-相。这样内W/O-相均匀分散在外-W-相中形成细的小滴。所得三相乳液缓慢搅拌1小时。以此将二氯甲烷蒸发，由内相的小滴形成微粒并硬化。
微粒沉积后，吸除上清液并通过真空过滤或离心回收微粒，用水清洗除去明胶。最后，微粒通过以甘露醇作填充剂冷冻干燥或在真空烘箱中干燥72小时(无甘露醇的制剂)，过筛(筛目大小为0.125mm)得到最佳产品。
2.空白对照剂
将1g实施例8的PEC，Mw＝328000边搅拌边溶于10ml二氯甲烷(内O-相)。在50℃将1g明胶A溶于2000ml去离子水中并将溶液冷却至20℃(＝外W相)。彻底搅拌O-相及W-相。这样O-相均匀分散在外W-相中形成细的小滴。所得乳液缓慢搅拌1小时并按上述方法处理。
实施例18-26：
此后描述的所有明胶制剂是使用按照实施例8表3合成的PEC类制备并以类似于实施例16的方法纯化。它们的Mw为300000至450000，碳酸亚乙酯的含量大于94％，Tg为18至50℃。
实施例18：含0.2％hIL-2填料的组合物(微粒)
将2.9mg人白细胞介素2(hIL-2)溶于1.5ml水中，并按照实施例17制备含IL-2的微粒。微粒通过以甘露醇作填充剂冷冻干燥并过筛(筛目大小为0.125mm)得到最终产品。
实施例19：含0.2％hIL-2填料(无水)的组合物(微粒)
按照实施例18制备制剂，但不同的是将2.9mg人白细胞介素2直接分散在有机相中(PEC溶解于二氯甲烷)。
实施例20：含0.8％hIL-3填料的组合物(植入剂)
1.压模
将含有100％(w/w)聚(碳酸亚乙酯)(空白对照剂)、99％(w/w)聚(碳酸亚乙酯)和1％(w/w)人白细胞介素3或79.2％(w/w)聚(碳酸亚乙酯)、20％(w/w)甘露醇及0.8％(w/w)人白细胞介素3的微粒25mg在60-70℃、160巴压模3分钟，制成直径5mm的植入剂(片剂)。在用于体外或体内药物释放试验前，此片剂在4℃装于密闭的玻璃瓶中。
2.体外药物释放试验
无甘露醇白细胞介素3、含甘露醇白细胞介素3及空白对照剂的三种片剂37℃在合成培养基中摇动。该培养基含有2.5％(v/v)N-[2-羟乙基]-哌嗪-N′-[2-乙基磺酸](1m)、10％(v/v)小牛血清和2％(v/v)青霉素/链霉素溶液。在第0.5、1、2、5小时及1、2、3、7、14、20小时从培养基中取样，随后更新培养基。样品中人白细胞介素3的含量通过ELISA测定。
3.体内药物释放试验
将最佳状态的雄性鼠通过吸入麻醉剂麻醉，将人白细胞介素3制剂和空白对照剂的片剂植入每个鼠的皮下囊中。在第1、4、7、14、21天后，通过吸入过量的麻醉剂将鼠处死。取出残留的片剂，除去附着的组织并干燥。通过差重法测定片剂的物质损失。随后，通过HPLC和ELISA测定残留片中人白细胞介素3的含量。
实施例21：含有0.0002％-2％hIL-2填料的组合物(w/o/w微粒)
将4gPEC边电磁搅拌边溶于80ml二氯甲烷中。向此溶液中加入溶于6ml蒸馏水或含几滴乙醇的水中的适量的IL-2(113.2mg对应2％，11.32mg对应0.2％等)中。用Ultra-Turax彻底混合混合物，将IL-2溶液分散于聚合物相(＝内W/O相)中。在50℃将1g明胶A溶于200ml1/15M磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)中并将溶液冷却至20℃(＝外W相)。彻底混合W/O-相及W-相。这样内W/O-相均匀分散在外-W-相中形成细的小滴。所得三相乳液缓慢搅拌1小时。以此将二氯甲烷蒸发，由内相的小滴形成微粒并硬化。
微粒沉积(或离心)后，吸除上清液并通过真空过滤回收微粒，用水清洗除去明胶。最后，微粒在真空烘箱中干燥24小时，过筛得到最终产品。
用HPLC和生物试验测定的包囊效率为10至100％。
实施例22：含0.0002％-2％IL-2填料的组合物(s/o/w微粒)
按照实施例21制备制剂，不同的是IL-2不是溶于水中。IL-2不用溶解，药物直接分散到聚合物相(＝O-相)中。用HPLC和生物试验测定的包囊效率为10至100％。
注意：聚合物、二氯甲烷、水及药物的量可在大范围内变化而不改变产品的性质。可制得较高的载药量为20％。在外相中，用聚乙烯醇等其它乳化剂代替明胶，乳化剂/缓冲剂的浓度也可变化。分离和干燥方法可用其它熟知的制药技术代替，如过滤、冻干或喷雾干燥。
实施例23：含1％hGM-CSF填料的组合物(w/o/w和s/o/w微粒)
按照实施例21和22的方法制备s/o/w和w/o/w制剂。但w/o/w制剂的包囊效率为60％，而S/O/W制剂具较低的包囊效率。
实施例24：含1至10％Octreotide-双羟萘酸盐(SMS-PA)填料的组合物(w/o/w和s/o/w微粒)
按照实施例19和20的方法制备。但SMS-PA不溶于水。因此，对于W/O/W制剂药物是分散在而不是溶解在水中。通过HPLC测定的包囊效率为20至100％。
实施例25：含1至10％Octreotide-乙酸盐填料的组合物(w/o/w和s/o/w微粒)
按照实施例21和22的方法制备。通过HPLC测定的包囊效率为2至40％，这明显比亲脂性的SMS-PA低。在使用冻干的活性化合物物质后，在S/O/W制剂中得到较高值(较小的药物颗粒)。
实施例26：从兔体内微粒及兔和鼠体内植入剂中释放Octreotide双羟萘酸盐(SMS-PA)
给雄性兔(灰鼠杂种，体重约3kg)皮下植入聚(碳酸亚乙酯)片或注射聚(碳酸亚乙酯)微粒(含药量1.95％)，用量约为2mg药物每公斤体重。给雄性鼠(Wistar，体重约375g)皮下植入片。每个鼠和兔的量分别是40和300mg含药的聚合物，以微粒的形式，将其分别压成植入剂或作为混悬剂使用。
鼠和兔的植入片的直径分别为0.5和1cm，并按照实施例20制备。
为测定药物释放，在第14和21天分别收集鼠和兔的血样，并通过放射免疫测定法及HPLC测定植入剂中的药物残余物。
可以发现正如高分子量物质hIL-3(图11)，聚(碳酸亚乙酯)的物质损失和SMS-PA的释放为直线关系(图13)。给兔用药后3星期植入物质有最大的降解值75％，给鼠用药后2星期植入物质有最大的降解值95％。炎性反应(包括多形核白细胞及其它细胞的侵入)是聚(碳酸亚乙酯)发生生物降解的前提。可以预计炎性反应的过程是种特异的，引起药物血浆水平的种特异性现象。此发现针对SMS-PA(图12)。聚(碳酸亚乙酯)在鼠体内比在兔体内生物降解更快。兔的SMS-PA的血浆水平缓慢地增加，在约地9天达到恒定的释放状态，并持续21天。
实施例27：含0.0002％-2％rhIL-6填料的组合物(w/o/w微粒)
将4gPEC边电磁搅拌边溶于80ml二氯甲烷中。向此溶液中加入溶于6ml蒸馏水或含几滴乙醇的水中的适量的rhIL-6(113.2mg对应2％，11.32mg对应0.2％等)。用Ultra-Turax彻底混合混合物，将IL-6溶液分散于聚合物相(＝内W/O相)中。在50℃将1g明胶A溶于200ml 1/15M磷酸盐缓冲液(ph＝7.4)中并将溶液冷却至20℃(＝外W相)。彻底混合W/O-相及W-相。这样内W/O-相均匀分散在外-W-相中形成细的小滴。所得三相乳液缓慢搅拌1小时。以此将二氯甲烷蒸发，由内相的小滴形成微粒并硬化。
微粒沉积(或离心)后，吸除上清液并通过真空过滤回收微粒，用水清洗除去明胶。最后，微粒在真空烘箱中干燥24小时，过筛得到最终产品。
用HPLC和生物试验测定的包囊效率为10至100％。
实施例28：含0.0002％-2％rhIL-6填料的组合物(s/o/w微粒)
按照实施例27制备制剂，不同的是IL-6不是溶于水中。IL-6不用溶解，药物直接分散到聚合物相(＝O-相)中。用HPLC和生物试验测定的包囊效率为10至100％。
注意：聚合物、二氯甲烷、水及药物的量可在大范围内变化而不改变产品的性质。可制得较高的载药量为20％。在外相中，用聚乙烯醇等其它乳化剂代替明胶，乳化剂/缓冲剂的浓度也可变化。分离和干燥方法可用其它熟知的制药技术代替，如过滤、冻干或喷雾干燥。
实施例29-31：使用IL-6治疗TNFα和/或IL-1介导的疾病
实施例29：多发性硬化的动物模型：Lewis鼠试验诱发的过敏性脑脊髓炎模型的慢性复发(CR-EAE)
本领域试验诱发的过敏性脑脊髓炎(EAE)是人多发性硬化的很好的研究试验模型。[Paterson，ADV.IMMONO L.5(1966)131-208；Levineet al.，AM.J.PATH.47(1965)61；Mcfarlin et.al.，J.IMMUNOL.113(1974)712；Borel，TRANSPLANT&CLIN.IMMUNOL.13(1981)3]。给鼠注射其它种的神经组织和佐剂，用所得过敏反应导致的鼠神经损伤模拟多发性硬化产生的自身免疫损伤。鼠变得部分或完全麻痹，测定用药或不用药时疾病的严重程度。一些药物如甾类和免疫抑制剂有减慢疾病发作的活性，但一旦染上疾病它们不能预防其复发。
因此，试验诱发的过敏性脑脊髓炎模型的慢性复发(CR-EAE)[Feurer，et.al.，J.NEUROIMMUNO L：10(1985)159-166]被看作特别符合需要的模型，它能非常接近地模拟在治疗多发性硬化患者中的实际困难。在此模型中，疾病是通过注射豚鼠脊髓和富含结核分支杆菌的福氏佐剂诱发的。一般75-80％的被致敏鼠感染CR-EAE，在开始的40天里复发2-3次。60-80天后，约50％患CR-EAE鼠进一步复发，所有病例中完全恢复率只有35％。其余的65％疾病进一步发展。在从第一次疾病发作恢复后，第16天开始药物治疗。
重组人白细胞介素6(rhIL-6，Sandoz)溶于生理盐水中，在第16天开始用10微克IL-6(约50μg/kg)隔天每只鼠腹膜内注射。对照组和IL-6用药组在第11-14天有普遍的严重疾病发作(急性)。严重程度的评分为0＝无疾病至4＝动物完全麻痹，对照组平均为3.0而IL-6组平均3.2。从第16天至第30天(共7次给药)隔天使用IL-6使疾病几乎完全抑制。在第16天后，5只对照鼠全部第二次发作，其平均严重发病率为1.8，在第22-29天第三次发作。在IL-6用药组中未观察到其它发作。
实施例30：关节炎动物模型：对患严重综合免疫缺乏(SCID)鼠由疏螺旋体属诱发的关节炎
莱姆关节炎(或莱姆病关节炎)代表了一类独特的慢性关节炎，因为诱发因素已知是必然的。此病的主要特征是由蜱生螺旋体疏螺旋体属burgdorferi感染诱发。莱姆病关节炎病人滑膜损伤特征与类风湿关节炎患者的滑膜非常接近。在两组病人中，观察到滑膜衬里细胞hyperthrophy、滑膜细胞增生、血管增殖及在滑膜衬里区域单核细胞侵润。发现很多浆细胞、高内皮小静脉、散布巨噬细胞及很少的树突细胞有强MHC II类抗原表达。此外，在多种关节炎疹患者的滑膜液中发现了IL-1、IL-6和TNFα等细胞因子，这表明这些细胞因子可能与关节损伤的病因有关。最近，用缺乏功能性T和B细胞的SCID鼠建立了莱姆病关节炎的鼠模型(M.M.Simon，et.al.(1990)Immunology Todday 12:11)。用疏螺旋体属burgdoferi感染免疫缺乏的鼠导致明显的且持续的低关节炎。疏螺旋体属诱发SCID鼠关节炎，对皮质甾类(30mg/kg皮下使用强的松)有反应，而对剂量达30mg/kg s.c.如SIM(环孢菌素A)等免疫抑制剂无反应。这是细胞因子造成的(也包括诱发因素已知确定的其它类型)关节炎的较好的模型。
通过尾底部注射给6星期大的C.B-17 SCID鼠(SCID突变的纯合子，得自Bomholtgard，Denmark，5-6只动物/组)接种100mio.疏螺旋体属burgdorferi有机体。有免疫能力的C.B-17鼠(相同来源)作为对照动物。注射疏螺旋体属burgdorferi后它们不得任何疾病。用生理盐水稀释重组人IL-6(rhIL-6，Sandoz，保存液浓度为5mg/ml)，并每星期5次给药，共腹膜内注射17次，剂量为10微克每只鼠。以双盲形式每天观察小鼠胫跗及尺腕关节的关节炎临床病症。按照下列参数临床评分：
-     无病症
？    有疑问
(+)  关节变红
+    轻度肿胀
++   中度肿胀
+++  胫跗和尺腕关节严重肿胀。
在临床关节炎的高峰值，杀死小鼠，用Schaffer氏溶液固定关节，置于9100塑料中并用苏木紫伊红染色。
  组                     第n天的临床病症(肿胀的关节数/关节总数)
  13   14    15     16     17     20
  对照   0/30   0/30    0/30     0/30     0/30     0/30
  SCID，无IL-6   6.5/36   12.5/36    15/36     21/36     30/36     35/36
  ％患关节炎   18％   35％    42％     58％     83％     97％
  SCID，IL-6治疗   4/30   3.5/30    11/30     7.5/30     12/30     10.5/30
  ％患关节炎   13％   12％    37％     25％     40％     35％
未用IL-6治疗的SCID小鼠因疏螺旋体属burdorferi感染在抗原注射约第13天后产生严重的关节炎。在所有病鼠中，低剂量的rhIL-6以平均60-75％降低关节炎的严重程度。
实施例31：败血症休克的鼠模型
因为其广泛地用作人败血症休克的模型，故决定在小鼠内毒素休克模型中使用d-半乳糖胺致敏小鼠研究IL-6的效果。我们的方法和结果如下：
雌性OF1小鼠重18-22g，腹膜内注射含0.15mg/kg脂多糖内毒素(LPS)和500mg/kg d-半乳糖胺的PBS溶液0.2ml。将每10只小鼠分为一组，并作如下处理：
实验1
    时间  11:00  14:00  16:00
    组1  PBS  LPS+d-GAL  PBS
    组2  IL-6(50μm)  LPS+d-GAL  PBS
    组3  PBS  LPS+d-GAL+IL-6(50μm)  PBS
    组4  PBS  LPS+d-GAL  IL-5(50μm)
实验2
    时间  11:00  14:00  16:00
    组1  PBS  LPS+d-GAL  PBS
    组2  IL-6(50μm)  LPS+d-GAL  PBS
    组3  PBS  LPS+d-GAL+IL-6(100μm)  PBS
    组4  PBS  LPS+d-GAL+IL-6(20μm)  PBS
    组5  PBS  LP S+d-GAL+IL-6(5μm)  PBS
    组6  PBS  LPS+d-GAL+IL-6(0.8μm)  PBS
    组7  PBS  LPS+d-GAL+IL-2(100μm)  PBS
    组8  PBS  LPS+d-GAL+IL-4(50μm)  PBS
    组9  PBS  LPS+d-GAL  IL-6(50μm)
rhIL-6(ILS 969，Sandoz)、rhI1-2(Sandoz)及rhIL-4(Sandoz)用PBS稀释。所有注射(体积0.2ml)为腹膜内注射。在组3(试验1)和组3至8(试验2)IL-6和IL-2稀释入LPS/d-GAL溶液中，以便小鼠得到单剂量0.2ml注射。括号中的数字表示每只小鼠白细胞介素的用药量。需要多剂量PBS控制由于应激反应产生的组间变化性，此应激反应因在LPS使用前或后的不同时间的操作产生。
观察小鼠存活48小时。我们使用卡方检验进行统计计算。如图1所示，在使用LPS 24小时后10只对照小鼠中有9只死亡。在LPS注射前3小时或后2小时用IL-6治疗分别将死亡率降低至60％(p＝0.12)和70％(p＝0.26)。另一方面，在使用LPS同时使用IL-6将死亡率降低至10％(p＝0.01)。保护效果持续很长时间，因为48小时后组3中的死亡率只轻微增加(即增至30％)，与对照组相比仍有显著的保护(p＜0.01)。组4的死亡率在70％至80％，而在组1和2中未观察到变化。
基于这些结果，我们试验不同剂量IL-6的效果。在注射LPS的同时使用IL-6，因为按照第一个试验这是最佳的时间。我们也在使用LPS时测定IL-3和IL-4的效果，以此排除由于在LPS/d-GAL制剂中使用重组蛋白质带来的可能的人为因素干扰。我们也试验了在注射LPS前或后使用剂量为100μg/每只小鼠的IL-6是否能防止内毒素死亡。
试验2的结果(图2)与试验1的一致。在此试验中，也用IL-6防止小鼠由于内毒素死亡。当IL-6与LPS一起使用时，注射LPS后24小时的保护结果依赖于剂量：剂量为20、4、0.8μg/每只小鼠时，死亡率分别为30％(p＝0.03)、50％(p＝0.16)、70％(p＝0.61)，而剂量为100μg/每只小鼠(死亡率60％，p＝0.33)比剂量20μg/每只小鼠的保护效果差。LPS注射前或后使用100μg/小鼠与相同剂量和LPS一起使用所观察到的保护结果相当。在注射LPS48小时后的存活率与前面的相似。
在注射LPS时使用IL-4对防止小鼠因内毒素死亡无效，而IL-2会降低小鼠的存活率。

Claims (14)

1.含有药理学上的活性化合物的药物组合物，其中药物活性化合物存在于非水解表面溶蚀的生物可降解聚合物中，所述聚合物含有式A的碳酸亚乙酯单元：
-(-C(O)-O-CH2-CH2-O-)-    A
其中碳酸亚乙酯的含量为70至100Mol％，在氯仿中在20℃测量特性粘度为0.4至4.0dl/g，玻璃化温度为15至50℃。
2.权利要求1的药物组合物，其中活性化合物的释放与非水解聚合物物质降解呈直线关系并且活性化合物保护于聚合物基质中。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中含有活性蛋白质或肽。
4.权利要求3的药物组合物，其中含有细胞因子。
5.权利要求4的药物组合物，其中含有白细胞介素。
6.权利要求2的药物组合物，其特征是以微粒或植入剂的形式存在。
7.权利要求2的药物组合物，其中含有自由基清除剂作为添加剂。
8.权利要求2的药物组合物，其中含有多元醇作为添加剂。
9.权利要求8的药物组合物，其中含有糖醇作为添加剂。
10.权利要求9的药物组合物，其中含有甘露醇作为添加剂。
11.权利要求7或8的药物组合物，其中含有占总重量1至90％的添加剂。
12.权利要求2的药物组合物，其为用于白细胞介素或CSF的非肠道给药的剂型。
13.权利要求12的药物组合物，其中白细胞介素或CSF存在于如权利要求1中所说的聚合物中。
14.权利要求2的药物组合物，其中包含IL-6作为活性成分。
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Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE1009856A5 (fr) * 1995-07-14 1997-10-07 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule.
US5942253A (en) * 1995-10-12 1999-08-24 Immunex Corporation Prolonged release of GM-CSF
US6756060B1 (en) 1996-09-19 2004-06-29 Usbiomaterials Corp. Anti-inflammatory and antimicrobial uses for bioactive glass compositions
GB9725480D0 (en) * 1997-12-01 1998-01-28 Univ London Cytokines and their use in the treatment of established chronic infections and cancers
US8197430B1 (en) 1998-05-22 2012-06-12 Biopheresis Technologies, Inc. Method and system to remove cytokine inhibitor in patients
US6620382B1 (en) 1998-05-22 2003-09-16 Biopheresis Technologies, Llc. Method and compositions for treatment of cancers
US6100372A (en) * 1998-08-20 2000-08-08 Akzo Nobel Nv Monocarboxylic acid-terminated polymers of carbon dioxide and an alkylene oxide
EP1185247A4 (en) * 1999-04-29 2008-09-17 Usbiomaterials Corp ANTI-INFLAMMATORY BIOACTIVE GLASS PARTICLES
PT1196150E (pt) 1999-06-14 2005-11-30 Imp College Innovations Ltd Composicoes de vidro bioactivo derivadas de sol-gel contendo prata
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
US6911204B2 (en) 2000-08-11 2005-06-28 Favrille, Inc. Method and composition for altering a B cell mediated pathology
EP1309373A2 (en) * 2000-08-11 2003-05-14 Favrille, Inc. Method and composition for altering a t cell mediated pathology
ATE377048T1 (de) * 2000-09-06 2007-11-15 Ap Pharma Inc Abbaubare polyacetal-polymere
US6590059B2 (en) * 2001-05-11 2003-07-08 Ap Pharma, Inc. Bioerodible polyorthoesters from dioxolane-based diketene acetals
US20030152630A1 (en) * 2001-05-11 2003-08-14 Ng Steven Y. PEG-POE, PEG-POE-PEG, and POE-PEG-POE block copolymers
JP2005516586A (ja) * 2001-07-20 2005-06-09 ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニヴァースティ オブ イリノイ 癌の処置に対する遺伝子標的を同定するための試薬および方法
US7658926B2 (en) * 2001-09-14 2010-02-09 Opexa Pharmaceuticals, Inc. Autologous T-cell vaccines materials and methods
US6524606B1 (en) * 2001-11-16 2003-02-25 Ap Pharma, Inc. Bioerodible polyorthoesters containing amine groups
EP1572933A4 (en) 2002-02-13 2007-09-05 Univ Duke MODULATION OF IMMUNE RESPONSE BY POLYPEPTIDES OF RESPONSE TO STRESS BINDING TO NON PEPTIDES
EP1501424B1 (en) 2002-04-18 2018-06-06 Helmholtz-Zentrum Geesthacht Zentrum für Material- und Küstenforschung GmbH Biodegradable shape memory polymeric sutures
PL214283B1 (pl) * 2002-08-08 2013-07-31 Baylor College Medicine Sposób izolacji komórek T, sposób wytwarzania autologicznej szczepionki komórek T, autologiczna szczepionka komórek T, zastosowanie autologicznej szczepionki komórek T
CA2500661A1 (en) 2002-10-01 2004-04-15 Chiron Corporation Anti-cancer and anti-infectious disease compositions and methods for using same
GB0228571D0 (en) * 2002-12-06 2003-01-15 Novartis Ag Organic compounds
JP4796506B2 (ja) * 2003-12-24 2011-10-19 ノバルティス アーゲー 医薬組成物
DK1949915T3 (da) * 2004-04-30 2012-11-26 Biopheresis Technologies Inc Fremgangsmåde og system til fjernelse af opløselig TNFR1, TNRF2 og IL2R i patienter
PT1781264E (pt) 2004-08-04 2013-10-16 Evonik Corp Métodos para o fabrico de dispositivis de administração e dispositivos para a mesma
WO2006100844A1 (ja) * 2005-03-18 2006-09-28 Mitsui Chemicals, Inc. 生分解性を有する水環境応答型ポリマー、その製造方法および水崩壊性材料
US20070099867A1 (en) * 2005-05-24 2007-05-03 Glycoscience Laboratories, Inc. Pharmaceutical agent containing hyaluronan as an active ingredient
PT1787658E (pt) 2005-11-10 2012-06-22 Chemi Spa Formulações de libertação sustentada de análogos de somatostatina inibidores da hormona do crescimento
PL2420833T3 (pl) * 2006-05-05 2016-03-31 Opexa Therapeutics Szczepionka z komórek T
ATE539102T1 (de) * 2006-10-31 2012-01-15 Surmodics Pharmaceuticals Inc Kugelförmige polymer-partikel
US8728528B2 (en) 2007-12-20 2014-05-20 Evonik Corporation Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume
PL2337809T5 (pl) * 2008-09-08 2024-03-04 Saudi Aramco Technologies Company Kompozycje poliwęglanowego poliolu i sposoby
ES2396175T3 (es) * 2008-12-15 2013-02-19 Novartis Ag Composición de nanopartículas
US8716204B2 (en) 2010-07-27 2014-05-06 Zimmer, Inc. Synthetic synovial fluid compositions and methods for making the same
KR20200096694A (ko) * 2011-07-25 2020-08-12 사우디 아람코 테크놀로지스 컴퍼니 폴리우레탄에 이용하기 위한 지방족 폴리카보네이트
TR201202779A2 (tr) 2012-03-12 2013-10-21 Petkim Petrokimya Holding Anonim Sirketi Polietilen karbonat üretim yöntemi.
EP2664641B1 (en) 2012-05-18 2018-04-25 Petkim Petrokimya Holding Anonim Sirekti Method for producing polyethylene carbonate with metal salts
EP2855558B1 (en) * 2012-05-24 2018-12-26 Saudi Aramco Technologies Company Polymerization system for the copolymerization of co2 and epoxides and related method
EP2917257B1 (en) 2012-11-07 2019-09-11 Saudi Aramco Technologies Company High strength polyurethane foam compositions and methods
MY190034A (en) 2015-03-06 2022-03-22 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Method of treating cancer associated with a ras mutation
PE20180528A1 (es) 2015-07-13 2018-03-19 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Composiciones de plinabulina
MX2018009413A (es) 2016-02-08 2019-05-15 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Composiciones que contienen tucaresol o sus analogos.
TWI777957B (zh) 2016-06-06 2022-09-21 中國大陸商大連萬春布林醫藥有限公司 降低嗜中性白血球減少症之組合物及方法
EP3565812B1 (en) 2017-01-06 2023-12-27 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Tubulin binding compounds and therapeutic use thereof
BR112019015974A2 (pt) 2017-02-01 2020-03-31 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Método para reduzir neutropenia
KR20200112881A (ko) 2018-01-24 2020-10-05 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. 플리나불린의 투여를 통해 혈소판감소증을 감소시키는 조성물 및 방법
WO2020028606A1 (en) 2018-08-02 2020-02-06 Saudi Aramco Technologies Company Sustainable polymer compositions and methods
JP7433606B2 (ja) * 2019-12-16 2024-02-20 帝人株式会社 コポリマー材料およびそれからなる医療用成形品

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3585168A (en) * 1968-09-21 1971-06-15 Shohei Inoue Process for producing copolymer of epoxide and carbon dioxide
US3953383A (en) * 1972-07-21 1976-04-27 Nippon Oil Seal Industry Co., Ltd. Catalytic process for copolymerizing epoxy compounds with carbon dioxide
US4379138A (en) * 1981-12-28 1983-04-05 Research Triangle Institute Biodegradable polymers of lactones
US4999417A (en) * 1989-03-30 1991-03-12 Nova Pharmaceutical Corporation Biodegradable polymer compositions

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3706713A (en) * 1970-08-11 1972-12-19 Shell Oil Co Aliphatic polycarbonates
JPS5341117B2 (zh) * 1971-12-21 1978-10-31
JPS553288B2 (zh) * 1973-08-06 1980-01-24
JPS5761769B2 (zh) * 1974-03-20 1982-12-25 Nippon Oil Seal Ind Co Ltd
JPS5922731B2 (ja) * 1975-09-12 1984-05-29 エヌオーケー株式会社 共重合用触媒の製造法
JPS5438397A (en) * 1977-08-31 1979-03-22 Hidetoshi Tsuchida Copolymerization catalyst consisting of carbon dioxide and oxirane compoud
NZ217844A (en) * 1985-10-11 1989-10-27 Sumitomo Pharma A sustained release pharmaceutical composition containing silicone elastomer and an albumin
JPH0725688B2 (ja) * 1986-03-31 1995-03-22 住友製薬株式会社 Ｃｓｆ徐放性製剤
US4665136A (en) * 1986-04-07 1987-05-12 Air Products And Chemicals, Inc. Process for producing novel block alkylene polycarbonate copolymers
US4962091A (en) * 1986-05-23 1990-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release of macromolecular polypeptides
JPH0725689B2 (ja) * 1986-10-07 1995-03-22 中外製薬株式会社 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤
US5114719A (en) * 1987-04-29 1992-05-19 Sabel Bernhard A Extended drug delivery of small, water-soluble molecules
US4783445A (en) * 1987-12-14 1988-11-08 Arco Chemical Company Soluble epoxide/carbon dioxide copolymerization catalysts
US5274074A (en) * 1987-12-17 1993-12-28 United States Surgical Corporation Medical devices fabricated from homopolymers and copolymers having recurring carbonate units
JP2868817B2 (ja) * 1987-12-17 1999-03-10 ユナイテッド・ステーツ・サージカル・コーポレーション 反復カーボネート単位を含むホモポリマーおよびコポリマーから製造された医療用具
US4789727A (en) * 1987-12-18 1988-12-06 Arco Chemical Company Reduction of catalyst usage in epoxide/CO2 polymerization
US4847325A (en) * 1988-01-20 1989-07-11 Cetus Corporation Conjugation of polymer to colony stimulating factor-1
EP0358326B1 (en) * 1988-08-09 1996-12-27 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Process for preparing a zinc-containing solid catalyst and process for preparing polyalkylene carbonate
ES2096553T3 (es) * 1988-12-19 1997-03-16 American Cyanamid Co Metodo para el tratamiento de choque endotoxico en un animal mamifero.
EP0460101A4 (en) * 1989-02-24 1992-04-15 Immunotherapeutics, Inc. Immobilized cytokines
US4960862A (en) * 1989-03-31 1990-10-02 Air Products And Chemicals, Inc. Regeneration of metallo-organic catalyst for carbon dioxide-epoxide copolymerization
US5026676A (en) * 1989-06-07 1991-06-25 Air Products And Chemicals, Inc. Catalyst for the copolymerization of epoxides with CO2
US4943677A (en) * 1989-06-08 1990-07-24 Air Products And Chemicals, Inc. Making poly(alkylene carbonates) of controlled molecular weight
JP2693584B2 (ja) * 1989-06-26 1997-12-24 三井石油化学工業株式会社 ポリアルキレンカーボネート製造用触媒成分の製造方法
US5126147A (en) * 1990-02-08 1992-06-30 Biosearch, Inc. Sustained release dosage form
JP2930362B2 (ja) * 1990-04-09 1999-08-03 東ソー株式会社 感作ｔ細胞関与疾患の治療剤
ATE104826T1 (de) * 1990-07-02 1994-05-15 Bend Res Inc Asymmetrische mikroporoese kuegelchen fuer regulierbare freigabe.
IE912365A1 (en) * 1990-07-23 1992-01-29 Zeneca Ltd Continuous release pharmaceutical compositions
DE69126764T2 (de) * 1990-11-13 1998-02-12 Isi Ist Sierovaccinogeno Ital Funktionelle Polyester aus Glycidylderivaten und cyclischen Anhydriden oder Kohlendioxid
JPH07503700A (ja) * 1991-01-03 1995-04-20 アルカーメス　コントロールド　セラピューティックス，　インコーポレイテッド カチオン生体ポリマーによるタンパク質の安定化
CA2060635A1 (en) * 1991-02-12 1992-08-13 Keith D'alessio Bioabsorbable medical implants
IT1248061B (it) * 1991-06-14 1995-01-05 Mediolanum Farmaceutici Spa Policarbonati e loro uso per la preparazione di matrici bioerodibili
US5344644A (en) * 1991-08-01 1994-09-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Water-soluble composition for sustained-release
CA2079509C (en) * 1991-10-01 2002-05-14 Shigeyuki Takada Prolonged release microparticle preparation and production of the same
AU3244693A (en) * 1991-12-17 1993-07-19 Schering Corporation Use of the combination of anti-tumor necrosis factor plus interleukin-6 to treat septic shock
JPH05194253A (ja) * 1992-01-16 1993-08-03 Kirin Brewery Co Ltd 水溶性ポリペプチドホルモンを含む徐放性微小粒子状製剤及びその製造法
GB9206736D0 (en) * 1992-03-27 1992-05-13 Sandoz Ltd Improvements of organic compounds and their use in pharmaceutical compositions
ZA933926B (en) * 1992-06-17 1994-01-03 Amgen Inc Polyoxymethylene-oxyethylene copolymers in conjuction with blomolecules
GB9406094D0 (en) * 1994-03-28 1994-05-18 Univ Nottingham And University Polymer microspheres and a method of production thereof
US5702717A (en) * 1995-10-25 1997-12-30 Macromed, Inc. Thermosensitive biodegradable polymers based on poly(ether-ester)block copolymers
US5665428A (en) * 1995-10-25 1997-09-09 Macromed, Inc. Preparation of peptide containing biodegradable microspheres by melt process
JP3028227B1 (ja) 1998-12-15 2000-04-04 穎助 藤本 デスポーザル無針注射器

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3585168A (en) * 1968-09-21 1971-06-15 Shohei Inoue Process for producing copolymer of epoxide and carbon dioxide
US3953383A (en) * 1972-07-21 1976-04-27 Nippon Oil Seal Industry Co., Ltd. Catalytic process for copolymerizing epoxy compounds with carbon dioxide
US4379138A (en) * 1981-12-28 1983-04-05 Research Triangle Institute Biodegradable polymers of lactones
US4999417A (en) * 1989-03-30 1991-03-12 Nova Pharmaceutical Corporation Biodegradable polymer compositions

Also Published As

Publication number Publication date
DK0719295T3 (da) 2006-09-25
US6083521A (en) 2000-07-04
SK25496A3 (en) 1997-03-05
CN1344755A (zh) 2002-04-17
CA2168012C (en) 2005-08-09
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NZ273319A (en) 1998-02-26
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AU697995B2 (en) 1998-10-22
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US6262127B1 (en) 2001-07-17
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EP0719295B1 (en) 2006-05-24
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CN1129947A (zh) 1996-08-28
DE69434743T2 (de) 2006-11-16
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HUT74568A (en) 1997-01-28
EP1028137A3 (en) 2000-11-02
WO1995006077A2 (en) 1995-03-02
PL312717A1 (en) 1996-05-13
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