TW492863B

TW492863B - Polymeric matrices and their uses in pharmaceutical compositions

Info

Publication number: TW492863B
Application number: TW083108873A
Authority: TW
Inventors: Murat Acemolgu; Siegfried Bantle; David Bodmer; Salvatore Cammisuli; Peier Hiestand
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1993-08-27
Filing date: 1994-09-24
Publication date: 2002-07-01
Also published as: DK0719295T3; US6083521A; SK25496A3; CN1344755A; CA2168012C; FI960892A0; NZ273319A; ES2262135T3; EP0719295A1; HU9600456D0; PL182569B1; CZ55296A3; NO960721L; CA2168012A1; SG87847A1; AU697995B2; FI960892A; JP2003002844A; NO960721D0; CN1326568C

Description

492863 五、發明説明（ -本發明係一種包含聚合物基質之藥學組合物，其特別 I各淋巴内質（IL)_6為治療因淋巴内質（IL)-l及/或腫瘤壞死因子（TNF)a所引發的疾病，例如慢性發炎症狀。本毛月的知·疋聚合物，係指聚（乙烯碳酸酯）聚合物 [P〇ly(ethylene carbonate) polymers]。然而其更適用於含藥理活性化合物所製備緩釋組合物之基質，且具有新穎性、不可 …月的於生體内南度非水解表面侵钱（n〇n-hydrolytic surface erosion)之特性。所以，該基質亦可隨同製備該聚合物及包含其他成份之藥學組合物，而適用於包含其他藥物之製劏。並且’使用淋巴内質（IL)-6以治療因淋巴内質（IL)_i 及/或腫瘤壞死因子（TNF)a所引發的疾病，具有新穎性、不可預期的（以往認為此類狀況係由淋巴内質（IL) 所引起）’因此本發明更進一步提供淋巴内質（IL)-6用於治療諸如慢性病源所誘發之發炎病症、髓鞘脫失症（demyelinating diseases)、以及急性（acute)與過急性發炎（hyperacute inflammatory)、諸如敗企症休克（septic也0(^)等疾病之新穎用途。 L 查療因淋巴内質（IL)-l及/或腫瘤壞死因子（Tnf)cx所引發之疾病許多自動自發地發生之慢性發炎病症其病源學上原因尚屬於未知階段（可能屬於自動免疫）或被認定為淋巴内質（IL)-l及/或腫瘤壞死因子（TNF)-a所引發的疾病，例如多發性硬化症（multiple sclerosis，MS)，一種損害性神經混亂疾病，其特徵係在大腦與脊髓散播髓鞘脫失斑，並已經 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 I— - ...... I -

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I - i - i 訂 •ΙΑ^.

I - I I I 492863 A7 五、發明説明（3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 極快速，通常死亡率超過50%。敗血症休克通常是由於嚴重的細菌感染，其典型的特徵是在於其後期發生先降低體溫隨即呈現發燒現象（由於肌肉高度緊張的症狀），於其後期發生伴隨低血壓之後呈現企壓波動變化，代謝性酸中毋、心智功能損害、與廣泛地器官功能障礙等症狀，故許多病歷最後是以死亡結束。一般之敗血症休克是由於革蘭氏fe性細菌的感染（内毒素休克），然而其亦可能由於革蘭氏陽性細菌的感染或其他感染。所謂Γ敗血症休克」於本說明書内將廣泛地被視為一種休克症狀，包含由微生物所感染之成人呼吸困難症（ARDS)，尤其是經由細菌性感染’最特別地是一種革蘭氏陰性細菌的感染。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製淋巴内質（IL)-6為一種已知之細胞漿素，其可用於多種症狀之處置，如血小板減少症（thrombocytopenia) 與某些癌症。通常其係身體用以對抗細菌感染，以及身體在遭受發炎、發燒及敗血症休克後間接所生產的物質。其係一種強力之免疫刺激劑（immunostimulant)，而一些文獻建議淋巴内質（IL)-6之作用機轉足以導致某些自動免疫或發炎疾病，其中包含系統性紅斑狼瘡、多發性硬化症，與風濕性關節炎，其如同敗血症休克。極令人驚訝地發現淋巴内質（IL) -6可用於治療慢性發炎（除了血管球性腎炎，gl〇menll〇nephritis)，例如多發性硬化症，以及用於處理急性或過急性之發炎症狀，如敗血症休克。雖然其作用機轉尚未清楚，但不應預先受到任何特別的理論所限制，我們相信，經過一個回饋過程，淋巴表紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格（2lGx297公羡）發明説明（4 内質（IL)-6能壓制或抑制是一項作用，如釋放或發揮其他 w胞漿素之功能’尤其是腫瘤壞死因子（謂〜及/或淋巴内質（ILH，可能經由間接釋出可溶性腫瘤壞死因子接受器及/或淋巴内質㈢-1接受器之拮抗劑，因此，此等係細胞漿素主要地間接結果是能壓制其活性與導致自動免疫、發炎、或休克症狀。這時於淋巴内質（IL)_6所衍生之 ^補活性抗原抗體複合物（IgG)所表現之特徵，特別是血 •官球性腎炎（此類複合物一般凝集於腎臟h然而，淋巴内質（IL)-6顯示出惡化該症狀之現象。於本發明之動物實驗模式已經顯示淋巴内質（IL)_6可治療多發性硬化症和流靡熱關節炎’例如，其係由於淋巴内質（IL) _ i及/或腫瘤壞死因子（TNF)a所作用；另於狼瘡老鼠（iUpUS mice)之實驗模式顯示對於血管球性腎炎產生惡化，其係淋巴内質 (IL)-6之直接作用。我們經由老鼠之實驗模式已經顯示淋巴内貝（IL)-6單獨對於内毒素休克（endotoxic shock)具有療效，其係假設淋巴内質（IL)-l及/或腫瘤壞死因子（TNF)a 同樣地具有作用。如上所示，淋巴内質（IL)-6係一種有效抑制劑或壓制腫瘤壞死因子（TNF)a及/或淋巴内質（IL)-l之釋放或其功能之物質，尤其對於除了血管球性腎炎之外的發炎症狀之治療，與敗企症休克之治療。發炎症狀均可投予淋巴内質〔IL) -6加以治療，其係包含，譬如，關節炎症狀尤其是病源誘發之關節炎，譬如，流靡熱症關節炎、細菌誘發之關節炎以及脊髓性關節炎（polioarthritis);多發性硬化症與其本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）丨：； -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 492863 A7 B7 五、發明説明（5 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製他之髓鞘脫失症疾病（亦即於神經、大腦及/或脊髓出現聽鞘脫失症現象，例如，多發性硬化症、急性多發性腦脊魏炎或傳染病後私炎、耳鳴、視神經脊體炎、擴散性腦硬化症、希爾逗士病（Schilder’s disease) '熱帶痙攣性疾病、腺性腦白質營養不良、第三期流靡熱以及其他之髓鞘脫失性疾病，特別是自動免疫間接性髓鞘脫失疾病是主要之徵候）；急性嚴重之發炎狀況，例如：燒傷、敗血症休克、腦膜炎、與肺炎；與自動免疫疾病包含硬皮病、多重軟骨炎、皮膚肌炎、韋格内氏肉芽腫病（Wegener granulamatosis)、 fe性活動性肝炎、重症肌無力（myasthenia gravis)、斯一約二氏症候群（Steven-Johnson syndrome)、牛皮癬、自發性口炎性腹瀉、關節炎、乾癖，自動免疫發炎性腸疾病（包含例如潰瘍性結腸炎）、肉狀瘤病、内分泌性眼病、與客隆氏疾病（Crohnfs disease)、格雷武思氏病（Graves disease)、前後端之葡萄膜炎、年少型糖尿病、初級膽汁性病變、乾性角膜結膜炎、與間質性肺纖維症、春發性角膜結膜炎。本發明提供： 0 —種抑制釋放腫瘤壞死因子（TNF)a及/或淋巴内質（IL)-l或發揮其功能的方法；用以治療或防止除了血管球性腎炎之外的發炎症狀；用以治療或防止淋巴内質（IL)-I及/或腫瘤壞死因子（TNF)a所產生的症狀；用以治療或防止任何上述症狀； 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） —— ：---Μ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -、11 4 、發明説明（6 用以治療或防止一種體鞘脫失症，例如多發性硬化症；用以治療或防止一種外來物質引起之發炎症狀；用以治療或防止一種嚴重感染所弓丨發之發炎反應，例如敗血症休克、腦膜炎，或肺炎；用以治療燒傷；用以治療或防止一種慢性慢性病源所誘發之發炎病症，例如流靡熱疾病；上述方法包含投予一種治療上或預防上有效量之淋巴内質（IL)-6 ;例如一種腫瘤壞死因子（TNF)a及/或淋巴内質 (IL)-l抑制用量之淋巴内質（IL)_6，例如重組體人類淋巴内質0：hIL-6K例如，特別於其中單獨投予治療劑或預防劑之淋巴内質（IL)-6，或選擇地投予連接殺菌劑、血管活性 4J之併用劑，例如，選擇不與腫瘤壞死因子以之作用劑、或拮抗劑、或抗腫瘤壞死因子（TNF)a抗體）；選擇於緩釋劑型或存積劑型，例如與聚合基質相結合，例如上述之一種聚（乙歸碳酸酷）基質，|係涉及一種對象，例如一種哺乳類動物，例如人類，需要如此之治療或預防； ^使用淋巴内質_6，例如使用重組體人類淋巴口貝（hIL) 6 ’其係依照⑴所述之方法製造成一種醫藥 J為/a療或防止如（1)所述之任何一種症狀，該醫 f品可任意選擇緩釋劑型’例如任選地進—步包含一種聚土質例如一種聚（乙烯碳酸酯）基質，其如下所敘述； W尺度適用中國 • ι^ϋ mp (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（7 ) 即使用淋巴内質叫6例如使用重組體人類淋巴内質(抓6)用以治療或預防如⑴所述之任何一種症狀；以及 1V) 一種包含淋巴内質（IL)-6之藥學組合物，例如重組體人類淋巴内質frhin &田丨、，、人出上、、）6用以、/口療或預防如⑴所述之任何—種症狀；例如，為治療或防止任何如⑴所述之症狀，選擇緩釋劑型，任選地進一步包含—種聚合之基質，例如一種聚（乙烯碳酸酯）基質如下所敘述。譬如，一種緩釋、’且a物（例如，一種組合物於生物體内之生理分解期限超過一段日子、星期、或月份），其係包含淋巴内質（IL)- 6之一種聚合基質，例如形成微細顆粒或堆積饥），例如，該聚合物於生體内呈現非水解性表面侵蝕，特別是本發月敘述之藥物釋出糸統（drUg deiiveiy SyStems)用以治療上述之任何一種症狀；例如用以治療一些慢性之發炎症狀。所4淋巴内質（IL)_6係指相當於任何已知之淋巴内貝·6化合物（如同著名之干擾素（inter細beta-2，ΐρΝ-βπ)、B 、'田胞促進因子 2 (BSF-2 ’ B-cell stimulatory factor 2)、淋巴内質 HP-1 (Interleukin HP-1，HR1)、肝細胞促進因子（hepat〇cyte stimulating factor ’ HSF)、融合瘤細胞漿生長因素（HpGF， hybridoma plasmacytoma growth factor)、以及 26kD 因子）。重組體淋巴内質（IL)-6為較佳，雖然非重組體淋巴内質（il)_6 仍可被使用，例如經由淋巴内質（IL) _6分泌癌細胞株所生產。淋巴内質（IL)-6已經商業化或可經由習知方法生產，例如敘述於歐洲第0 220 574號專利案，或第0 257 406號

I - II - ' I _ Μ -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 492863 A7 B7 五、發明説明（s ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 專利案，或第〇 326 120號專利案、專利合作條約第WO 88/00206號專利案；英國第2 063 882號專利案，或第2 217 3 2 7號專利案等申請案之内容均可合併以做為參考。淋巴内質（IL) ·6亦可葡萄糖化。例如藉由優核質細胞（eukaryotic cells)所生產，例如中國田鼠卵巢（CHO)細胞，或可為無葡萄糖化，例如由初核質（prokaryotic)細胞所生產，例如大腸桿菌。重組體人類淋巴内質（rhIL)-6為較佳，雖然已知淋巴内質（IL)-6有活性之交叉品種，因此本發明之淋巴内質 (IL)-6同時亦可使用非人類來源之品種且該淋巴内質 (IL)-6均包含於本發明之中。淋巴内質（IL) -6之蛋白質順序有些微小變化，例如增加、刪除、或突變之1、2、3或更多之胺基酸類；融合淋巴内質（IL)-6與其他蛋白質所形成之融合蛋白質；淋巴内質（IL)-6之活性片斷；及/或其他之變異種（variant)，截短，或淋巴内質（IL)-6之突變種，凡是具有淋巴内質（il)-6活性均涵蓋於本發明之淋巴内質（IL)-6。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明合適之藥學組合物，係包含淋巴内質（IL)-6以及一些藥學上可接受之已知稀釋劑或載體。淋巴内質 (IL)-6可運用腸道外投藥方式，例如製成可注射溶液或懸浮液之形式，例如，根據或類似於雷明通藥學fRemington's PMrmceulical Science)^ 16版 1980 年由默克公司出版（Mack Publishing Company, Easton，PA 1980)所描述方法處理。合適之載體包含水性載體，諸如食鹽水、林氏溶液（Ringerfs solution)、葡萄糖溶液以及平衡鹽類溶液（Hank’s solution)，和 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492863 A7 B7 五、發明説明（9 ) —-- 非水性載體’諸如固定油與油酸乙酯。製成一般性腸道外投藥方式，淋巴内質（IL)-6可用之於親水性劑型，於單位劑量中其可混合載體以形成一種適用於注射之溶液或懸浮液。另一方面，淋巴内質（IL)-6亦可製成植入（implantable) 或持續釋出之藥物釋出系統，例如於微細顆粒劑型或堆積劑型中可聯合一種聚合物以形成聚合基質，該藥物從基質緩慢地被釋放。此種劑型較佳為，例如某些疾病需以慢性治療方式，例如慢性發炎症狀；該疾病之必要治療期間超過數個生期、或數個月份。所謂之聚合物係指任何合適之 (例如藥學上可接受）線狀程度，高分子量之重複單位分子形恶[包含單質聚合物（h〇m〇p〇lymers)、同質聚合物（⑺_ polymers)、與異質聚合物，選擇性地形成分支結構或交叉連結，例如經由單一分子聚合或聚合一個以上之刀子形成同質聚合物，[例如聚（乙烯碳酸酯）其係如 I所敘述，以環氧乙烯、二氧化碳聚合]，及選擇性地包 s以其他單位所中斷之聚合物鏈。其中，該聚合物呈線狀 /…、β有奴、氧與氫，例如聚-DL-乳酸-甘醇酸酯' 聚乙婦乙一醇、聚（乙烯碳酸酯）為較佳。而更進一步敘述該聚合物擁有非水解表面侵蝕，諸如一種聚（乙烯碳酸酯）為較佳。 ^本發明之劑量自然取決於正確使用之淋巴内質（IL) -

、，而改交’其投樂之模式，隨症狀之性質及嚴重性而調整治:藤t 1 lL /、万式。淋巴内質（IL)-6可投藥於更大之哺乳類動丨· M -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明説明（10 物’例如人，經由虚下、;左惠、射或持續釋出劑型提供一種每天 •5Hg/kg 至、gAg 之齊1 4，I以每天 2.Wkg 至 10 吨/kg為較佳，或於任何其他具有安全性與有效性之劑，，、可在生物體内發揮已知之有效淋巴内質（IL)-6療效，例如運用-種增力…、板劑量。於嚴重之急性發炎症 ^灵例你1如敗血症纟克’ &予較高之注射劑量以便獲得種&速和強烈之反應。投予淋巴内質（il)_6之頻率可選擇〖生地減》攸每曰到每隔一日或每星期，或較長用於持續釋出之刎型實例’其係於較長時期治療為較佳。以淋巴内質（IL) 6進n療可能產生寒冷、發燒、類似流行性感冒之症狀，一般之處置方式可以投予或於預防上先行投予輔助劑的非麻醉性鎮痛劑（nonnarc〇tic analgesks)，諸如”可司匹靈、乙醯胺酚（acetaminophen)或叫丨哚美沙辛（ind〇metacin)。其他較為顯著之副作用通常僅出現於較高劑量，如每天高於 l〇gg/kg之上，通常其於降低劑量後可解除症狀。 11 ·搜A#出之聚合性物質本發明更進一步提供適合於藥物持續釋出之藥學組合物，例如淋巴内質（IL)_6之投藥，例如於上面之敘述所不，其係適用於其他的藥物。該藥學組合物包含聚（乙烯石反酸酯）之聚合物，亦可歸類於聚（乙烯碳酸酯）類或簡稱為 PECs。雖然習知技藝已提供一些使用聚（乙烯碳酸酯）類之藥物釋出系統實例，然而該等習知技藝並未揭示本發明之 14 本紙張尺度適财國國家標準（CNS ) M規格（21〇><297公襲 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} -、·ιτ 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7

Ik u物且並未揭示該聚合物於生物體内所擁有非水 ^面杈蝕忒等習知技藝同時也未揭示該藥物釋出系統可使用本發明之某些特殊聚合物，例如淋巴内質（IL)-6，且其並未建議一種持續釋出系統適用於此藥物之釋出。 7人極為驚訝，本發明之聚合物擁有降解特性。基於、奴性化學概念，碳酸酯之酯鍵結合原則上是可以切開。然而，聚碳酸酯已曾被證實於一般狀況之生物體外可維持穩定。根據1983年，chem· pharm·臟，第31卷第4期第14〇〇_ 頁所。己載t (乙稀碳酸g旨）類於生物體内可發生降解j而所測试之聚合物無法清楚地識別，例如經由一般之分光法。根據其中第1402頁所述，該化合物於生物體内之降解僅能解釋為係受到水解酵素的影響。根據 1984年，Chem· Pharm· Bull·，第 32卷第 7期第 2795- 02頁所δ己載製成含待布卡因（Dibucaine)之聚（乙嫦碳酸酯）微細顆粒。雖然該敘述係有關首先之引證技藝，然而釋出待布卡因無法證實與於生物體内或於生物體外聚合物之降解型式具有關連性，其係擴散經過該聚合物。此外，其所測試之聚（乙烯碳酸酯）物理與化學性質未達到可評估之充分度。根據 1982年，Makromol.Chem·，第 183卷第 2085-2092 頁尤其是第2086頁所述，二氧化碳環氧化物聚合物具有生物可降解性，·而其所謂預備性結果乃係用以確認二氧化碳環氧乙烯聚合物之生物降解度及其使用於控制性藥物之 _____^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) A视格（210X^97公釐―)一 " --— 丨：衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T I ·1 釋出。為支持所陳述之生物降解度，故引用1974年，Jinko Zoki第3卷第212頁，其宣稱聚（乙烯碳酸酯）係屬於極容易 K解之化a物群，甚至於混合蛋白酵素（pr〇nase)亦亳無困難地加以分解。顯示於生物體内或生物體外均可以進行加水分解，基於混合蛋白酵素是由一些水解酵素之混合物所構成。然而該項結論似乎有些疑問。我們將本發明之聚（乙烯碳酸酯）類（PECs)壓製成直徑5mm、重251^之圓碟形式，置於含有lOmg/ml混合蛋白酵素與5m]y[氯化鈣 (CaCl2 · 2H2〇)pH值為7·4之磷酸鹽緩衝食鹽液於37^下即使混合蛋白酵素天天更新，如圖i所示並無降解現象。目㈣發現經選擇之聚（乙烯碳酸酯）類（PECs)含有一種特殊之乙烯碳酸酯、以及黏性與玻璃移轉溫度（Tg)範圍，該化合物無法經加水分解（諸如添加水解酵素，例如混合蛋白酵素，或於鹼性狀況），而於生物體内或生物體外可產生降解，特別稱之為表面侵蝕。文獻所稱「表面侵钱」之疋義係用以表達關於聚酸酐（polyanhydhdes)和聚正酯 (polyorthoesters)之降解，但從未清楚地加以定義。曰所謂發生表面侵蝕，假如僅係於聚合物微細顆粒之表面產生一種質量降解，然而其殘存聚合物之分子量並無減少□另文獻宣稱觀察到所謂之表面侵蝕現象，殘存物質之分子量之測定值與物質所損失之測定值相類似，但從未被進行，因此表面侵蝕亦無法證實。事實上，目前所測試之聚合物，幾乎可觀察到聚合物本質部份受到侵蝕。系統顯示聚合物之本質部份侵蝕極五、發明説明（13 利於聚合物承載藥物，例如—種 (Peptide)，苴於；i铷丄甘人釋出劑型之胜肽〃於生物媒介之影響下導致相對之，將該藥物之部份與該媒介接觸：… 前活铋p π和& 幻，、田來合物被釋放之广_。假如該聚合物遭受一種表面侵如亚不發生本質部份侵蝕，則藏於其中之藥物，將對於生物媒介之影響留下声、 *胜月 =顆粒為止’屆時該藥物微粒由殘存聚合物之表面釋二：卿基質之藥物釋出系統呈現表面侵钱，不同於刀侵蝕’故於較短時期之藥物微粒被暴露介的影響，因此可持續較長時間，較高濃度之藥學活性成份之藥物可由聚合物基質釋出。 ” 於最近之出版物，如1993年巧此吣匕&乱阳仍八第卯卷弟552-556頁及第4176_418〇頁敘述有關聚酸酐一種表面侵钱之特性如同上述H而’其整個本質部份財已受到影響’無法實施分子量之測定。此外，該侵蝕為水解類型。本案發明人發現定義於下方之經選擇之聚（乙稀碳酸酯）類（PECs)，於生物體外僅呈現非水解類型表面侵蝕如同於生物體内一般。又本發明係提供一種於生物體内或生物體外產生表面侵蝕類型可降解聚合物，其具有一種非水解類型機轉，具乙稀碳酸酯為單位之式A :

A -(C(0).〇-CH2-CH2-0-)- 17 本紙張尺度適用中國國家標準（〇呢）人4規格（210父297公釐）五、發明& (14 ) 〜一~-~--- 其中乙烯碳酸酯含量為70到100 mo1%，固有黏度以氯仿於2〇 C測置其值為〇·4至4·0 dl/g，玻璃移轉溫度（1^為15 至 5〇。。。

根據本發明方法所製造之聚合物，乙烯碳酸酯含量從 7〇至1〇〇]^〇1%，特別以80-100%為範圍，而9〇-999%為較佳，諸如從94至99·9%。聚合物之固有黏度於如^下濃度值為1 dl/g，以氯仿測量其值為〇.4至3 〇 dl/gD 其玻璃移轉溫度為15至50°C，以18至5CTC為較佳。依照文獻所敘述之聚（乙稀碳酸g旨）類其玻璃移轉溫度為5至17°C。本發明之聚合物較佳可經由環氧乙烯與二氧化碳經共聚合方式加以製造，製備流程亦為本發明的一部份。依照製備方法，大部份所獲得之聚合物包含如式B之一種環氧乙稀共同單位（co-unit): I n I I n ϋ n I I (请先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 訂 (-ch2-ch2-o-)-

B I έ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本考x明之水合物暴路於水性媒介物，例如一種磷酸鹽缓衝食鹽溶液，其pH值為7·4，如圖2所示實際上並無媒介物被傳輸到本質部份。因此無本質部份侵蝕現象發生，如圖3右側所示，28天期間内殘存質量維持常數（100%)。目前係以聚-DL-乳酸-甘醇酸酯普遍使用為持續藥物釋放系統之基質材料。然而，此聚合物與本發明之聚人物不 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 五 B7 發明説明（15 同，可因水解發生降解現象。如圖3左側所示，於填酸鹽緩衝食鹽溶液發生質量降解現象，其係複雜之聚.乳酸 -甘醇化合物類型，—種以葡萄糖為起點之聚_〇[_乳酸-甘 J酸醋化合物(峨卿，揭示於英國第2 14 5 4 2 2號專利本發明之聚（乙烯碳酸酯）類（PECs)與習知聚_dl-乳酸-甘醇酸酯類於生物體内所存在之差別性降解現象如圖 3所示。其中H乳酸·甘醇酸酯化合物進行本質部份侵钱由DL-PLGGLU所殘存部份減少之分子量可發現聚（乙稀礙酸酯）類殘存部份之分子量依然維持常數（1〇〇%)。全部植入劑所殘存部份於生物體内發生減少現象，兩者於⑽月内皆減少到零’顯示聚(乙稀碳酸酯)進行表面侵钱而非本質部份侵㈣象。㈣進行本f部份侵钱之影響，該裝載之聚合物維持儲藏狀態，例如投藥前，不受濕，影響且於已經被生產之相同乾燥狀況。該深藏於其中之藥物’對於濕氣敏感方面依然維持穩定性。本發明同時提供-種聚合物之製備方法，其係將環氧乙烯舆二氧化碳以1:4到1:5之摩爾比率，在一種觸媒下進行聚合。引導單位量環氧乙烯於反應後之聚合物鏈上，二分子環氧化物互相反應不需引入一分子二氧化碳，例如♦ :種連氧基(〇Xy)陰離子中間體攻擊另一環氧乙烯分子： W經由二氧化碳進行羧酸化。聚合物包含一些環氧乙烯單位。如本發明之聚合物’包含有環氧乙烯單位，1門乙Z 碳酸醋與環氧乙烯單位之隨機分佈狀況可根據總量計算訂 I έ 部智慧財產

I 印 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 492863 A7 B7 五、發明説明（16 ) 公式Am-Bn = (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -(C(0)-0-CH2-CH2-0-)-m-(-CH2-CH2-0-)-n 其中， -^5— X 100 = 70至 100。 n + m 然而，本發明之聚合物含有許多單位之環氧乙烯’統計上其鄰接於乙烯碳酸酯單位，尤其在某些實例，環氧乙烯單位之摩爾之比率較小。顯示於該等實例係乙醚所造成，其係具有沿著聚合物鍵隨機分佈碳酸酯。本發明之產品以CDC13進行氫核磁共振光譜Ch-nmr)確認。乙烯碳酸酯單位體之信號大約出現於（5 =約4.37ppm(Inegral la)(乙烯單位介於二個碳酸酯之間），出現於約4·29與3.73ppm (Integral lb與Integral Ic)係介於一碳酸鹽與一乙醚間為乙烯單位，出現於約3.65ppm (Integral Id)係介於二乙醚間亦為乙烯單位。乙烯碳酸酯單位（A)之比率於核磁共振（NMR)準確性限制之内根據下列公式計算：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製乙烯碳酸酯單位（A)之摩爾％ ·· τ … · 1〇〇

Ia+Ib+Ic+Id 聚（乙烯碳酸酯）類之一種結構特色於文獻經常提及，其所含之乙醚，取代所供給之乙烯碳酸酯含量。該乙醚部份（E)之比率於本發明之聚合物可依照下列公式計 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492863 A7 ----------B7 五、發明説明（17 ) 算·· 乙醚函數（E)之摩爾％ ·· __Ictij_ · 1〇〇

Ia+Ib+Ic+Id 根據專利合作條約第wo 92/22600號專利案所揭示之内谷’製備之聚（乙稀碳酸酯）類係包含環氧乙烯單位與乙烯碳酸酯單位於2至400 ·· 2摩爾比率，顯示該聚合物至少包含50摩爾百分率〔m〇i〇/〇)環氧乙嫦與少於5〇摩爾百分率之乙稀〗反酸酯單位。此專利申請案述及聚合物之生物降解度及其作為藥理活性化合物之持續釋出之生物侵蝕性物質用途。然而，其中並無數據顯示出該聚合物真正具有生物降解性。一般而言，聚（乙稀碳酸酯）類擁有如此大量之乙_幾乎沒有生物降解性。此專利申請案並未論及任何暗不引起聚合物表面侵银之可能性。在美國第3 248 415號專利案之實施例揭示7〇〇_ 5,000低分子量（]\/[*)之聚（乙烯碳酸酯）類，其中含有少於 70 Mol%之乙稀碳酸酯單位，既不同於本發明之聚合物亦未論及有關其生物降解性。根據專利合作條約第WO 89/05664號專利案所揭示之聚（乙烯碳酸酯）類内容敘述，包含摩爾比率為1至8 · 1 之結構II環氧乙烯與乙烯碳酸酯單位，其中顯示該聚合物至少包含50摩爾百分率之環氧乙烯與大於5〇摩爾百分率之乙烯碳酸酯單位，其與本發明之聚合物不同。雖然該聚合物可作為可生物降解之醫學裝置，例如包含_種藥 _21 本紙張尺度適财關家辟（CNS ) A4規格（21()><297公襲） ---—--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 、^1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

五、發明説明（18 合物之植人劑’然而其並無資料論及表面侵韻。：： — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在本發明的製法中，環氧乙烯單位含量以及乙醚含量可L遲或抑制來合物之生物降解速度，被所具體說明之反心狀况極度地減少，諸如所敘述之反應成份摩爾比率、反應7皿度與進 '—步；登4Φ ^ ± / k擇適虽之觸媒，例如製備從Zn(C2H5)2 與水、或丙8¾、式一十一 , 次一或二g分，例如間苯三g分（phl〇r〇giucin)， 2〇.9:1至1:G.9或分別地以2:1至ι:2摩爾比率，，然而利用 3辞之Zn(C2H5)2& 〇.9:1至1:〇9之摩爾比率與一種雙醇製備為較佳，特別是乙二醇。訂 ^本^明之製法可在一種溶媒或一種有機溶媒分散劑系、、充中進行，例如二氧陸圜（di〇xane)和二氧化碳。二氧化石厌以裏成液恶為佳且於臨用需調配過量。進行反應之壓力 k 20至70巴（bar)，其溫度從1〇至8〇。[為較佳，以2〇至7〇 °C為最佳。依妝本發明製法所獲得的聚合物通常包含少於15% 之乙醚部份，少於1〇%為較佳，而少於5%為最佳，例如 >'方、3 /〇本發明之聚（乙烯竣酸酯）類假如從乙二醇使用經濟部智慧財產局員工消費合作社印製觸媒製備或從丙酮與二乙基辞化物顯示低的多分散性 (Mw/Mn)，通常少於5，諸如少於2.5。於根據本發明製法所使用之觸媒或被仔細考慮之部伤為（co)-聚合物之鏈啟發劑（chaininitiat〇r)。當反應結束且該鏈被完成，其終端之基團為一種羥基。該鏈之相對位置，係為起始鏈，可能被該觸媒群或其它片斷所佔據。假如4觸媒從乙二醇及二乙基鋅化物，或水與二乙基鋅化物 22 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明説明（所製備，則聚合物之兩端鏈均已加以定義。然而，假如該觸媒係從ϋ三酴及二乙基鋅化物，該芳香基團將與鏈之結束位置相結合，係為起始鏈，另一端之基團係一種羥基。如圖4所示之聚（乙烯碳酸酯），假如其一終端之基團被阻斷，例如一芳香之創始基，諸如間笨三酚，係為較 k生物降解性化合物。由此顯示該聚合物連鎖鏈之生物降解開始於其終端之羥基。另一方面，一終端為羥基之新衍生物亦可被加以考慮，例如，經由酯化而阻斷終端之羥基和控制本發明之聚（乙烯碳酸酯）類生物降解作用。合適之終端酯基係具有生物相容性酯基，如含（Ci48)之脂肪酸酯基’較佳為（Cho)，特別為（Ch8)之脂肪酸酯基，例如醋酸和硬脂酸之酯基，或是一些碳酸酯基，例如乙烯碳酸酯基、或pamoic酸之酯基或一種乳酸或甘醇酸或聚乳酸或聚甘醇酸或聚乳酸甘醇酸之酯基。本發明之聚（乙烯碳酸酯）類置於熱水（9CK1〇(rc )，亦然須考慮相當程度之分子量減少現象並可安定數小時。然而將其在曝露再沸騰之蒸餾水（bidistilled water)5小時後可觀察到玻璃轉換溫度有顯著之增加現象，例如高於18t：，例如達到28°C。實施該反應之理想階段，為達到一種較高度純淨聚合物。我們已發覺依照該方法處理此聚合物為更好的方法。本發明聚合物之聚（乙烯碳酸酯）部份，如前所述，係不能加以水解，那就是說以水解酵素於生理狀態下或於pH 值12與37°C水中至少經過1個月不能加以降解〔如圖1與 23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁}

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )然而，本發明之聚合物被發現於生物體内或於生物，外於該過氧化物氧自由基陰離子（(V)之影響下以表面發生退化。本發明之聚（乙烯碳酸酯）類置於發炎細胞不論生物體内或於生物體外，如圖5所示均可產生過氧化物氧自由基陰離子（on。通常聚①^乳酸-甘醇酸醋，現在作為持續藥物釋出系統所使用基質材料與經本質部份水解，但不發生過氧化物氧自由基陰離子（〇〆），如圖3所示，該相同之圖示係以葡萄糖開始之聚①L_乳酸-甘醇酸酯。於生物體外’建立一種含水系統，包含過氧化鉀以供應氧自由基陰離子（〇2 )，如圖8所示呈現本發明聚（乙烯碳酸酯）類之表面侵蝕現象。於生物體内選擇一種pH值l2 之狀態，以便氧自由基陰離子（〇2·)較為安定。有趣地是，聚（丙烯碳酸酯）[poly(pr〇pylene carb〇nate)]，不同於聚（乙烯碳酸酯），其係以一甲基替代乙烯單位上之氫基化合物，毫無生物降解作用，該日本人研究之化合物揭示於 1983 年，Chem.PhaimBull·，第 31 卷第 4期第 14〇〇巧4〇3 頁。由48隻老鼠歷經21天與24隻狗歷經35天使用本發明聚（乙烯碳酸酯）類之微粒懸浮劑進行毒理研究，兩種投藥方式分別於第1天與第17天應用於每種動物。於皮下注射及肌肉注射將聚合物微細顆粒以每公斤體重之j、 40mg投予，於臨床血液化學之參數、體重、食物消耗方面均加以觀察其結果並無系統性毒性，在血液學上亦無相 ; τ -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

ί -I !. ! Is-· 1 I _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） -I i I - ^2863 發明説明（η ) 關效果。投藥於老鼠第4與21天及於狗第18與35天，該投藥位置進行組織病理學觀察。除所期待之發炎反應外，沒有發現異常之組織病理學變化。本發明之聚合物其降解比率可於廣泛限制下加以調整，其係由分子ΐ、壞氧乙烯含量、終端基之性質，例如生物可相容性S旨基，與出現之氧自由基陰離子（〇2_)清除劑，例如維生素C，其可持續5天與6個月或更長時間，例如長達1年左右。一種自由基清除劑（radical scaven明r)較佳係深藏於聚合物内，如同一種添加劑。本發明之（co)-聚合物之分子量（Mw)約高於8〇,〇〇〇道爾敦，以100,000道爾敦以上為較佳，特別以2〇〇,〇〇〇到2,000,000道爾敦為最佳，以二氯甲烷為溶出劑，以聚苯乙烯為對照組，進行膠體浸透層析法以測定參考值。根據 1984年，Chem· Pharm· Bull”第 32卷第 7期第 2795_ 2802頁所纪載如上述討論之使用聚（乙烯碳酸酯）類，其分子量從50,000到150,000道爾敦。我們發現當其分子量高於80,000，以100,000道爾敦以上為較佳如圖6所示該聚合物於生物體内或於生物體外具有令人滿意之生物降解比率’其係本發明之一種較佳的部份。本發明之聚合物可使用於藥學組合物，尤其作為深藏著藥理活性化合物之基質材料。基於生物體内或於生物體外並不發生本質部份侵蝕，且其活性成份被該聚合物所保護，由於基質表面已被侵蝕該活性成份一經被釋放立即出現於基質表面。於生物體内一種水溶液系統值為7.4不 —；—：---— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

、發明説明（22 ) 包含氧自由基陰離子（〇2 )，如圖9所示僅有微量之化合物被釋放。表面侵蝕之更大優點，係其藥理活性化合物之分子量之大小並不影響其釋出比率。本發明提供一種含於聚合物中之藥理學活性成份所構成之藥學組合物，該聚合物係非水解類型表面侵蝕，尤其呈現一種線形，特別係活性化合物之1:1線性關聯之釋出和非水解型聚合物質量降解，以及活性成份被保護於該聚合物基質。該組合物適宜被使用於微細顆粒形式或植入劑。 «亥藥學劑型之製備方法根據本發明所述可經由已知方法進仃之，該微細顆粒係經由適當之噴霧乾燥或乳化技術，该植入劑係混合該藥物顆粒與該聚（乙烯碳酸酯）類顆粒，於較南溫度下形成固態，因聚（乙烯碳酸酯）類受熱可變成柔軟與易於操作，選擇性地經冷卻該混合物至固態且塑成一種合適之外形。另外，其亦可混合該藥物於一種聚 (乙烯碳酸）酯溶液形成液態或分散態，經揮除該溶媒後，該固體之殘留物再塑成一種合適之植入劑型。含微細顆粒之藥學組合物可採用適宜之法定賦型劑與選擇性地將其混入適當之分散劑。根據該藥物之性質和製備方法，該藥物載入之含量可於廣泛限制下呈多樣性，其重量百分率約等於〇至 70%之fc圍，例如〇.001至2〇%，以〇〇〇1至5%為較佳。為避免形成一種高裝載度之藥物和較高裝載含量之限制，應 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

492863 A7 _ B7 五、發明説明（23 ) 該過濾進入該聚合物之媒介物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 為達到醫學目標之各種使用藥理學活性成份的類型，均可與本發明聚（乙烯碳酸酯）相結合使用。例如該微細顆粒較佳運用於藥物之類型，其係低含量之藥理活性成份與連續期間内需要一種不間斷之血液濃度，例如贺爾蒙，胜肽或蛋白質，例如，Somatostatins，干擾素，或淋巴内質，然而某些不安定以及口服後於腸胃道系統崩散，故較佳以採用注射給藥。根據本發明之堆積配方可用於廣泛活性成份之給藥方式，例如藥理活性成份，諸如··避孕藥、鎮靜劑、類固醇、磺胺藥、疫苗、維生素、抗偏頭痛藥物、酵素、氣管鬆弛劑、心臟血管藥、鎮痛劑、抗生素、抗原、抗痙攣劑、抗炎劑、抗帕金遜氏病藥物、抑制泌乳素分泌劑（Prolactin secretion inhibitors)、抗氣喘藥物、老人病藥物、與抗癌疾藥物。該活性成份或許係一種廣泛性選擇之化合物，例如親油性及/或親水性活性成份，包含胜肽，諸如：octreotide(揭示於英國第2 234 896 A專利案）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製該活性蛋白質或胜肽較佳係為細胞漿素，例如淋巴内質、G-CSF(G-集落刺激因子）、M-CSF、GM-CSF或白血病抑制因子（Leukemia Inhibitory Factor，LIF)、干擾素、血博挺 (erythropoetins)，環孢菌素，或賀爾蒙，或其類似物，例如 octreotide ° 該藥學組合物可使用於：免疫組合（Immunomodulation)，其中活性成份包含細胞 27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492863 A7 B7 五、發明説明（24 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 漿素，例如一種淋巴内質（IL-3、IL-6)，或造血群刺激因子（G-CSF 例如，Filgrastim，GM-CSF，例如 Molgramostims， Sargramostim，M-CSF)，例如一種疫苗佐藥。進行造jk群再生（hematopoietic reconstitution)，係用於骨體抑制療法（myelosuppresive therapy)後或骨體移植後，該活性成份内包含造血群生長因子（hematopoetic growth factor)，例如 GM-CSF、G-CSF、IL-3、IL-6、白血病抑制因子、血脈細胞因子（Stem Cell Factor)，或其結合。產生活性成份之局部高濃度，例如其中活性成分包含一種藥物或細胞漿素、GM-CSF、IL-6、IL-2、IL-4或結合一些刺激免疫系統之防護反應（stimulate protective immune response)，例如併行照射腫瘤細胞或投予疫苗抗原，分別以細胞漿素遺傳因子進行類似刺激方法引起腫瘤細胞轉移。誘導出強烈力之免疫反應，其中該活性成分包含，例如投予GM-CSF併用抗原，特別係腫瘤抗原、濾過性病毒之抗原或細菌之抗原。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於局部注射組合物以誘發傷口之癒合，例如該活性成分中包含G Μ - C S F。誘發抗原（Ag)產生特定之免疫耐受力，其中該活性成分，例如投予GM-CSF併用附屬分子（副接受器，co-receptor) 尤其CD28-B7相互作用之抑制劑，CD40-CD40配位體相互作用之抑制劑，為黏附因子相互作用之抑制劑。以一種細胞抑制（cytostatic)處理進行協同療法，或以一 28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " 492863 A7 B7 五、發明説明（25 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 種疫苗作為佐藥，其中併用之活性成分例如一種細胞漿素，特別是一種淋巴内質（IL)-3、（IL)-6 '白血球或細胞漿素分泌物誘導劑，例如一種脂質衍生物，該化合物揭示於歐洲第0 309 411號專利案之實施例1，亦稱為MRL 953 ° 特定之免疫抑制，例如該活性之成分其中是一種免疫素結合免疫抑制劑，例如一種環孢菌素（例如環孢菌素 A)，一種子囊霉素（ascomycin，例如FK 506) ’或一種雷帕霉素（rapamycin，例如Rapamycin或其衍生物，如在專利合作條約第W0 94/09010號專利案，例如40-0-羥乙基雷帕霉素（40-O-hydroxyethylrapamycin) 〇以緩慢釋出之抗發炎細胞漿治療或預防自動免疫疾病及發炎症狀，例如淋巴内質（IL) -6、IL-10、TGF- β ;或干擾素，例如IFN-βι，或貝它思隆（Betaseron);或可溶性之細胞漿接受器或為細胞漿接受器拮抗劑例如，IL-1、腫瘤壞死因子（TNF)a或IL-4。以緩慢釋出可溶性IgE高親和力之a鍵治療或預防過敏疾病（FcE RI)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製癌症之治療，例如以octreotide、細胞漿素尤其係指淋巴内質。選擇標的，例如治療萊什曼體病（leishmaniasis)，其係由黴菌類感染所造成酵素累積之疾病，黑朦性家族白癡（Tay Sachs)，高歇氏病（Gaucker illness)。愛滋病或ARC療法， 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）發明説明（26 預防接種，例如以破傷風類毒素疫苗處理，血液分佈疾病（hematapoesis)，例如該活性成分中含紅血球調整因子（erythr〇p〇ietin)，、將活性成分以關節注射方式投藥於已發炎之關節，其中活丨生成刀為抗發炎之樂物’特別是口服無生理利用率或半衰/月很短，例如IL-1 β轉換酵素抑制劑、變性蛋白質酵素抑制劑（metalloprotease ihibitors)。種增強哺乳動物免疫反應能力之方法，其係投予疫田讓甫乳動物預防接種以及有效量iGM_CSF協助疫苗，其係揭示於專利合作條約第W0 94/01133號專利申請案中。然而，於此發明所述GM_CSF並未減緩釋出，而係以定之速率釋出活性成分，因此比重複投予gm_csf花費更長時間。本發明提供一種包含於聚合物中之藥理學活性成份所構成之藥學組合物，該聚合物係非水解類型表面侵蝕，尤其是一種腸道外投予之淋巴内質或CSF之組合物，該聚合物已定義如前。本發明同時也提供投藥方法，藉此等方法將一種組合物投予到一對象，其係需要該組合物治療之對象。根據本發明之堆積配方可合併用於特定藥物之已知適應症。投予該藥物之正確劑量及堆積配方係取決於許多因素，例如所治療之症狀、需要治療之時間、藥物之釋出比率以及和該聚（乙烯碳酸酯）之可降解性。 30 瓣尺度適用中國國祕?( CNS) Μ規格（210;^^y #冬-- Γ請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---- 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

、所需之配方可依照習b方法加以生產。該藥理學活性成份之劑量以及其釋出比率可於生物體内或於生物體外依知、習知技術予以測定。例如多少時間後，一特定活性成份於血漿内之濃度尚維持可接受程度。該基質之可降解性於生物體外或於生物體内利用特殊技術均可觀察，例如於某知·定之％間後，可測定該皮下組織中基質材料之數量。本發明之堆積配方可依各種劑型給藥，例如微細顆粒劑型經由口腔、鼻腔或肺部，較佳為皮下、肌肉或血管内，亦可懸浮於一種適宜之液體媒介物或製成植入劑之形式，例如皮下植入劑。本發明之堆積配方亦可重複給藥，當該聚合物基質可充分之被降解，例如於i、2或者3週或1個月。本發明聚（乙烯碳酸酯）基質之優點在於，該藥物之釋出時間内其聚合物鍵發生被降解為一小分子量，其將被體液由投藥部位輸送走。以較佳之藥物octreotide進行藥物裝載之實例，其係用於冶療肢端肥大症，係在一種腸道外液體堆積配方所含微粒中相對於（CO)-聚合物基質至少含胜肽為〇1〇/〇重量百分率’較佳為0.5%至20%，特別為2.0%至1〇%，而以3〇/〇至6%為最佳。octre〇tide治療肢端肥大症之劑量為2〇mg至 3 0mg，用於乳癌則高達;[QOmg至2〇〇mg，例如1個月之療程。由微粒釋出胜肽的時間大約從5天至2週甚至於更長的時間。 31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

、發明説明（烈 — 1^---Γ---·裝II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 含octreotide以（CO)-聚合物基質載體載體製成之持續釋出配方，以每公斤動物體重2mg為劑量經皮下注射於一種家兔或老鼠，於較長時間後金漿内至少呈現〇.3 ng/w 和較佳少於20 ng/ml之octreotide血漿濃度。本發明提供可含有更多添加物之藥學組合物，較佳係將其深藏於（C0)-聚合物，例如自由基清除劑，尤其是過氧化物氧自由基陰離子（〇2·)。該清除劑存在於維生素尺或維生素C，如圖7所示可減少聚（乙烯碳酸酯）之降解率。、π 另一種類型之添加劑係羥基自由基之清除劑，可在過氧化物氧自由基陰離子（Ο，）的影響下作用，例如一種聚醇’特別是一種糖醇、甘露醇。此類添加劑亦被發現對於測試動物之體重增加呈現有利之影響，例如投予il_3之微膠囊。動物服用無添加劑之樣品，其體重的增加被延遲。 w亥相同之添加劑以微粒形式添加於組合物，或另外加至已製備微粒的形式，係有利於微粒懸浮方式一以對抗凝絮 (flocculation)與沈殿。已含有添加劑，則以配方全部重量之1。/()至9〇G/c為較佳之添加量。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於生物體内或於生物體外有利於質量降解作用如圖8 所示，其係受到氧化物氧自由基陰離子（Ο/)的影響。該自由基質量降解曲線趨近於直線且具有一不同之斜率，此乃是於生物體内或於生物體外降解狀況並不相同。而每單位時間之質量降解程度則幾乎不變。於生物體内一種藥理活性成份之釋出曲線，例如人類 32

淋巴内質IL-3,受到氧化物氧自由基陰離子（〇2_)的影響，如圖10所示，該降解曲線趨近於直線，顯示每單位時間釋出藥物之數量也是相同。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將人類淋巴内質IL-3於生物體内之釋出以及於生物體内之質量降解一併結合記錄於圖ip顯示出生物體内之降解與藥物釋出呈現1:1之相互關係。實施例1_5··從二乙基鋅化物與水製備觸媒合成聚（乙烯碳酸酯）類的一般方法反應物之數量、溶媒、觸媒等均列於表1。將 200ml乾燥之二氧陸圜（di〇xane)與 i9.5g(l58mmol) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製之Zn(C2H5)2放置於750ml燒瓶通入氮與空氣。該燒瓶配備一機械式攪拌器、漏斗（dropping funnel)、溫度計與氮氣入口。該漏斗上方配備有氯化鈣管，該溶液以一冰浴冷卻至 l〇°C，將2.7ml溶有二氧陸圜之水溶液（如表1所示）慢慢地加入，因此’該溫度被保持於1 〇 -15 °C。該反應在室溫下以攪拌器混合4 5分鐘，直到該原為無色溶液轉呈淡黃色。該觸媒溶液放置於高壓滅菌器，依照表1所示時間以4〇g 二氧化碳12 5 °C進行滅菌。該混合物冷卻至室溫，再加入 560g(12.7mol),一氧化奴，且於1小時内慢慢加入i32g C3mol)環氧乙烯。依照表1所示時間進行後續之反應。經相當時間後該壓力慢慢地被釋放。一種黏稠之泥狀（sticky slurry)產物，以二氧陸圜稀釋且將該溶液傾入含有0 · 2 5 Μ H C1之水溶液以形成沉澱。以適 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 492863 Α7 Β7 五、發明説明（3〇 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 量之CH2C12(2-4L)溶解沉澱，並經〇·5Μ HC1(2X)與水（IX) 溶液洗滌。該溶液以無水硫酸鈉（Na2S04)乾燥後蒸發到 0.5到1.5L(依其黏性）。將該CH2Cld#液傾入4倍量之曱醇加以沉殿，過濾出白色沉澱物，以〇.5m bar/50°C整夜乾燥經丙酮獲得初沉澱物並進一步純化，如表2之物性數據。所有產品以氫核磁共振光譜pH-NMR)確認，其中因乙烯碳酸鹽單位含量不同分別於3·65、3.73、4.29與4.37 ppm顯示相關強度之信號。表1 : 製備聚（乙稀碳酸酯）類之實驗實施例環氧乙稀二氧化碳 Zn(C2H5)2— .氧陸圜溫度時間 [mol] [mol] [mmol] [ml] [°C] [h] 1 3 13.6 158 300 50 64 2 3 9.1 158 500 20 64 3 3 13.6 158 300 20 240 4 3 13.6 158 300 20 40 5 3 13.6 158 300 20 22 6 3 13.6 238 300 50 64 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製全部實驗以1.0L高壓滅菌器NB2進行，摩爾比率H20 : Zn(C2H5)2 = 0.95觸媒預先製備，以40g二氧化碳於125°C 反應1小時，實施例1反應10小時。表2 : 所合成聚（乙烯碳酸酯）類之物理性質實施例 Mw Μη Mw/Mn Tg ninh乙烯 [kDa] [kDa] [°C] [dl/g]碳酸酯在氯仿a)含量[%] 34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） π竭3 五、發明説明（31 ) 1 141.9 2 627.3 3 477.0 4 758.0 5 721.6 6 310.9 32.2 4.40 19.3 0.6087 133-5 4.70 23.5 1.4691 83.6 5.71 18.7 1.2791 97.5 7.77 20.6 1.7590 80.7 8.95 22.9 2.44 b)9〇 103.1 3.02 20.1 88 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) 於 20°C 濃度 10mg/ml b) 濃度 lmg/ml 實施例7-11:從二乙基鋅化物舆雙醇製備觸媒合成聚（乙烯碳酸酯）類的一般方法 1 · 觸媒之製備將200ml乾燥之二氧陸圜放置於75〇ml之乾燥4管燒瓶通入虱與空氣，以玻璃量筒量度195〇g(158mm〇l)之 Zn(C2H5)々加於其中。該燒瓶配備一機械式攪拌器、漏斗、溫度計與氬氣人口。該漏斗上負載1⑻ml乾燥之二氧陸圜，配備有氯化#5管。該設備放置於氬氣蒸氣，於氣氣洛氣下將 9.0§(145ιππι〇1，γ>〇9 1 · 01 〇·92 moleqinv·)之新蒸餾乾燥之乙二醇（保持於分子篩），以漏斗加人二氧陸圜中。械式㈣器於氬氣蒸氣下以—冰浴冷卻至阶，於％八鐘以上將&有—氧陸圜之乙二醇溶液慢慢滴加入含二氧陸圜之Zn(C2H5)2之授拌溶液並保持於10-14t。排出^ 烧氣體’於添加乙二醇、、交、、杰々门士 ^ /奋，夜之同時可觀察到產生沈澱。於 f ^加後’/多去該冰料攪拌叫鐘，加熱到室溫。於氨I祭氣下將该混合物毒東兹$古同、物轉移至尚壓滅菌器〔1L高壓滅菌器本紙張尺度適财_家縣（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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：；衣— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2. 聚合於高壓滅菌器内將預先處理之觸媒冷卻至室溫並再增加負載560g(12.7mol)二氧化碳。然後，i小時内慢慢注入純度99·8%，132g(3m〇l)環氧乙烯於高壓滅菌器。完成添加後該高壓滅菌器加熱至表3所示温度，和混合物在此溫度攪拌所需時間。 3 · 完成將高壓滅菌器冷卻至室溫且慢慢地釋放其壓力至大氣壓。該產物係一種白色黏稠之泥狀物再添加總量成几二氯甲烷、1035ml(0.4M)HCl溶液於室溫下攪拌、混合3 小時。其相產生分層，以3L(0.5M)HC1及4.5L水依序洗滌其中之有機層各兩次。二氯甲烷層以12外硫酸鈉乾燥並濃縮成為體積為2L。將該溶液慢慢添加至6L甲醇中以形成沉澱，於40。(：下真空乾燥16小時獲得聚合物，更進一步之純化’其方式如下：將该粗產物溶於二氯甲烷層而傾入5倍量之丙酮於工5 分鐘後加以沉澱。於4(TC下真空乾燥16小時獲得聚乙烯碳酸酯）。其物性如表4所示，全部產品於175〇(：111_1與 1225cm·1處呈現強烈之紅外線吸收，於氫核磁共振光譜 CH-NMRH^ppm出現乙烯碳酸酯單位之信號。 36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格(21〇><297公 492863 A7 B7 五、發明説明（33 ) 表3 : 從二乙基鋅化物與雙醇製備觸媒合成聚（乙烯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 碳酯）類之製備條件實施例環氧乙烯二氧化碳熔媒3) Zn(C2H5)2雙醇b)反應溫度反應時 [mol] [mol] [ml] [mmol] [mmol] [°C ] [hrs] 7 3.0 13.6 300 158 145 20 96 8 3.0 13.6 300 158 145 50 96 9 3.0 13.6 300 158 145 60 96 10 3.0 13.6 300c) 158 145 50 144 11 3,0 13.6 300 158 145d) 50 96 a) 無指示為二氧陸圜 b) 無指示為乙二醇 c) 以四氫基咬喃（tetrahydrofuran)代替二氧陸圜 d) 以 1，4-丁烧二醇（l，4-butandiol)代替乙二醇表4 : 使用二乙基鋅化物與雙醇製備觸媒合成聚（乙經濟部智慧財產局員工消費合作社印製烯碳酸酯）類之物理性質實施例 Mw Mn Mw/Mn Tg ninh[dl/g] 乙烯碳酸酯 [kDa] [kDa] [°C] 在氯仿3)内含量[%] 7 - - - 16.7 2.88b) 98 8 328.0 149.0 2.20 16.4 0.97 95 9 207.0 103.0 2.00 21.2 0.65 92 10 231.0 83.8 2.76 32.6 0.72 96 11 110.0 53.4 2.06 31.1 0.49 90 a)無指示為於20°C濃度l〇mg/ml 37 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 492863 五、發明説明（μ ) b)濃度 lmg/ml 實施例12:從二乙基辞化物舆間苯三酚製備觸媒合成聚 (乙烯碳酸酯） 1 · 觸媒之製備將200ml乾燥之二氧陸圜放置於75〇m丨已乾燥之4管燒瓶通入氮與空氣，以玻璃量筒量度19.6〇g(158 7niin〇i)之 Zn(C2H5)2添加於其中。該燒瓶配備一機械式攪拌器、漏斗、溫度計與氬氣入口。該漏斗上負載1〇〇ml乾燥之二氧陸圜，配備有氯化鈣管。該設備放置於氬氣蒸氣，於氬氣瘵氣下將 13.34g(105.8mmo 卜〇·92 molequiv·)之乾燥乾燥之間苯二酚以漏斗加入二氧陸圜中。該機械式攪拌器於於氬氣蒸氣下以一冰浴冷卻至切它，於3〇分鐘以上將溶有二氧陸圜之間苯三酚溶液慢慢滴加入含有二氧陸圜之 ζη((^Η5)2攪拌溶液並保持於排出乙烷氣體，於添加間苯三酚溶液之同時可觀察到產生沈澱。於完成添加後，移去該冰浴再攪拌30分鐘，加熱到室溫。於氬蒸氣下將該混合物轉移至高壓滅菌器（1L高壓滅菌器bn2)，負載約40g二氧化碳於高壓滅菌器並加熱至i25Qc經授掉工小曰才形成一氧化碳預先處理之觸媒。頁訂 2. 聚合於高壓滅菌器内將預先處理之觸媒冷卻至室溫並再增加負載560g(12.7摩爾）二氧化碳。然後，χ小時内慢慢 38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A#規格（2丨〇><297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 492863 五、發明説明（35 注射純度99.8%，l32g(3mol)環4 r防』衣虱乙烯於高壓滅菌器。完成添加後，該高壓滅菌器於21t下攪拌26〇小時。 3 · 完成該高麼滅菌器之壓力慢慢地釋放降至大氣壓力。該產物再添加成總量4L之二氯甲燒、1〇35ml(〇4M) HC1溶液於室溫下攪拌、混合3小時。其相產生分層，以i 5l(〇 5m) HC1溶液及2L水依序洗滌其中之有機層各兩次。二氯甲烷層以120g硫酸鈉乾燥並濃縮成為體積jL。將該溶液慢慢添加至3L甲醇以形成沉澱，於4(rc下真空乾燥16小時獲得聚合物，更進一步之純化，其方式如下：將該粗產物溶於二氯甲烷層而傾入5倍量之丙酮於15 分鐘後形成沉丨殿。將該沉殿再溶於二氯甲烧層以甲醇再結晶，於40°C下真空乾燥16小時獲得聚（乙烯碳酸酯）。其物性數據如下：

Mw= 258000 Da，Mn= 35600 Da，Tg= 15.4〇C 0 紅外線吸收於175 1 cm·1、1225cm·1呈現強烈之吸收。於氫核磁共振光譜GH-NMR)顯示產品中包含乙烯碳酸酯單位之量約9 6 %。實施例13:從二乙基鋅化物與丙酮製備觸媒合成聚（乙烯碳酸酯）將132g(3mol)環氧乙烯以600g(13.6mol)二氧化碳進行共聚合，於50°C下經96小時使用一種觸媒以8.43g 39 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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五、發明説明（36 經濟部智慧財產局消合作社印製 (145.16mmol)丙酮以及 i9.62g(159mmol)之 Ζη((：2Η5：υσ 以製備。觸媒之製備方法亦係如同實施例7-11所敘述類似於該程序方式進行聚合，其中除將丙酮代替一種雙醇製備該觸媒。獲得一種聚（乙烯碳酸酯），其中所含乙烯碳酸酯單位之量約9 3 %，其之性質如下：

Mw= 233 kDa，Μη= 109 kDa，Mw/Mn= 2.14，Tg=22.4〇C。實施例14:終端基圈之合成·硬脂醢基聚（乙烯碳酸酯）將 lg(具有 Mw= 153000 Da、Mn= 68900 Da，Tg = 29· 1 C )之聚（乙稀碳酸酯）溶於3〇mi乾燥之二氯甲燒。該溶液以硬脂醯基氯（stear〇yl ch〇ride)10g(33.0mol)與口比啶0.98g(12.38mmol)反應。該反應混合物，於室溫下攪拌48小時，以50ml二氯甲烷稀釋再以2x150ml飽合之小蘇打水溶液連續洗務。其有機層以無水之碳酸鈉鹽乾燥，以及經由滴加300ml含有二氯甲烷溶液之正己烷而形成沈澱。所獲得之該粗產物溶於二氯甲烷再以3倍體積之二乙基醚沈澱方式加以純化。最後，該產物於4〇它下經真空乾燥16小時獲得硬脂醯基聚（乙烯碳酸酯）[stear〇ylated poly(ethylene carbonate)]終端基團。

Mw= 144000 Da，Mn= 71000 Da，Tg= 25.6〇C。實施例15·終端基團之合成-乙酸基聚（乙稀礙緩輯） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

40 492863 A7 ____ B7 五、發明説明（37 ) 將 lg (Mw= 153000 Da、Mn= 68900 Da，Tg二 29.1 QC )之聚（乙烯碳酸酯）溶於10ml乾燥之二氯甲烷。於依序添加 0.98g(12.38mmol)吡啶與 l〇.〇8g(98.7mmol)乙酸酐。該反應混合物，於室溫下攪拌120小時。再以50ml 二氯甲烧稀釋後慢慢傾入200ml飽合之小蘇打水溶液。於攪拌30分鐘其相產生分層，其中有機層以i5〇ml飽和碳酸鈉溶液洗滌最後以水洗滌。該二氯甲烧溶液以無水疏酸納乾燥後而以滴加此溶液於300ml二乙基鱗形成沈澱。將所獲得之沈澱物再溶於二氯甲烷再經二乙基醚沈澱方式加以純化。最後，該產物於40 X：下經真空乾燥16小時獲得乙 &&基 t (乙婦石厌酸醋）[(acetylated poly (ethylene carbonate)]呈有終端乙酸酯基團。 MW — 150000 Do. ? Μπ — 69100 Dq 9 Tg=：26 8°C ο 實施例16:以沸水純化聚（乙烯碳酸酯）將1 g之聚（乙嫦碳酸酯）（如實施例8具有μ w = 328000 Da、Mn = 149000 Da，Tg 二 16.4X：之物性）切成經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I ; : ^^裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -、11 小片置於50ml再沸騰之蒸餾水攪拌2小時。將該水移走替換新鮮之水並加熱到沸騰溫度。再經3小時後，取出該聚合物片於4(TC下經真空乾燥16小時。所獲得產物之物性如下：Mw= 340000 Da，Mn= 148000 Da，Tg= 28 3t：由此，可發現玻璃轉換溫度呈現戲劇性之增加，這項變化不可認為係由於該聚合物分子量改變之結果。

實施例17:含1〇/〇人類淋巴内質（hIL)-3藥物之微細顆粒紐合物經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I 製備含藥物微細顆舱將lg聚（乙稀碳酸酯），實施例8之]y[w= 328000(PEC) 經攪拌溶於10ml二氯甲烷，其次添加溶有121mg人類淋巴内質（hIL)-3之0.6ml水。精確地將亞特雷（ultra-Turrax；m工分鐘轉速為2000〇rpm(=内部w/O相）方式混入該混合溶液。於50。(：下將lg明膠（Gelatine)A溶於20〇〇ml去離子水，再冷卻到20。(：（=外部W相）。精確地將W/0相與W相加以混合。該内部W/0相同類地均勻分散於外部之…相而形成小滴狀（droplet)。所獲得之三倍乳劑慢慢地攪拌1小時。蒸除二氯甲烷，從該内部之小滴與其硬化而形成微粒。微粒經沉殿作用後表層之懸浮物被吸取，微粒則以真工過濾、或離心方式復得’且以水洗務以清除凝膠。最後，微粒可使用甘露醇作為膨脹劑進行冷凍乾燥，亦可於非利用甘露醇之真空爐烤進行乾燥，乾燥72小時且經過筛 (0· 125mm之篩網）以獲得最終產物。 2· 安慰劑（placebo)配方之製備將1 g聚（乙稀碳酸酯）’實施例8之M w = 3 2 8 0 〇〇纟&授摔洛於10ml之一氣甲烧（一内部〇相）。於5〇。(^下將ig明胖 A溶於2000ml去離子水，再冷卻到20X：〇外部〜相）。斤確地將◦相與W相加以混合。該内部〇相同類地均勻分散於外部W相而形成小滴狀。所獲得之乳劑慢慢地擾摔工小 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

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五、發明説明（39 ) A7 B7 時。其後續之處理方式，均如前述。實施例18-26 : 於本文内所敘述全部生藥（galenkal)配方，其係使 (乙稀碳酸酷）類根據實施例8之表3合成方法加以彭備I 依照實施例16敘述之類似純化方法進行精製。其再 Mw —300,000至45〇,〇〇〇之聚（乙烯碳酸_)，於乙烯妒、酯含量超過94%且1^值為18至5〇它為範圍。灭酸實施例18 :含〇·2〇/0人類淋巴内質（hIL)-2藥物之微粒組合物將2.9mg人類淋巴内質（hIL) 2溶於} 5mi水，實施例17所敘述方法製備包含淋巴内質（11〇_2含微細顆粒。此等微粒可使用甘露醇作為膨脹劑進行冷凍乾燥， 0.125mm之篩網以獲得最終產物。 ” 顆而比照藥物之以經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例19 :含0.2%人類淋巴粒組合物（無水）内質（hIL)·2藥物之微細顆比照實施例18所敘述方法製備，將2 9mg人類淋巴内質（hIL)-2直接分配於溶有聚（乙烯碳酸酯）之二氯甲烷有機層。實施例20 :含0.8%人類淋巴内質（hIL)-3藥物之楂入組本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格（21GX 297公餐r f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j

五、 Α7 _____ Β7 發明説明（40 ) 合物 1· 壓縮模製含25mg微粒之安慰劑其係包括100%(W/W)聚（乙烯碳酸酯），實驗組係99%(w/w)聚（乙烯碳酸醋）與l%(w/w) 人類淋巴内質（hIL)-3 ;或係為79.2%(w/w)聚（乙烯碳酸酯）、20%(w/w)甘露醇與〇.8%(w/w)人類淋巴内質 (hIL)·1 ;於60-701：溫度與160 bar經3分鐘壓縮模製處理為直徑5mm之植入片（錠劑）。該片劑尚未於生物體内或於生物體外進行藥物釋放實驗前，儲存於4 °C之密閉之玻璃小瓶（vials)。 2· 生物體外進行藥物釋出實驗將無甘露醇片劑、含甘露醇之人類之淋巴内質（hil)_ 3片劑、及安慰劑等3種片劑分別於37°C系統性培養基中搖擺。其系統性培養基係含有2.5%(v/v)之N- [2-經基乙基]-六氫咄肼-N，-[2-乙烷磺酸](lm)、ι〇%(ν/ν)小牛胎兒血清、以及2%(v/v)青黴素/鏈黴素（peniciUin/strept〇mydn)溶液。檢品於培養基經〇·5、1、2、5小時，或i、2、3、7、 14、20天培養分別取出，隨後該培養基加以更新。含有人類淋巴内質（hIL)-3檢品以酵素免疫測定法（ELISA)測量 ° ----：---7----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局消費社印製 1 · 1物體内進行藥物釋出膏給— 雄性老鼠於保持最佳之狀況下，經由一種吸入麻醉品 492863 A7 B7 五、發明説明（41) 加以麻醉，每隻老鼠皮下之皮膚囊袋分別被植入含人類淋巴内質（hiL)-3配方之植入片或該等安慰劑。於第1、4、7、 14、2 1天該老鼠由吸入過量麻醉劑致死。取出該殘留植入片，由黏著組織剝除並乾燥。測定重量方式計算質量之損失。其後，殘留於植入片中人類淋巴内質（hIL)-3之含量經由高速液態層析法（HPLC)和酵素免疫測定法（ELISA) 測量。實施例21 :含0 0002%_2%人類淋巴内質（hIL)_2藥物之 w/o/w微細顆粒组合物將4g聚（乙烯碳酸酷）以磁性授拌溶於8〇mi之二氯甲烷，於該溶液中添加6ml含適量淋巴内質（IL)-2之水溶液；其係蒸餾水或滴加少量乙醇之水溶液，而適量淋巴内質（IL)-2係指如含2%濃度其量為ll3.2mg，而含〇·2〇/0濃度則為11 ·32π^。精確地將亞特雷（uhra-Turrax)均勻混入該含淋巴内貝（IL)-2之溶液將其分散於聚合物相（内部wy〇相）。於501：下將lg明膠A溶於200ml含1/15M其pH值為 7.4之填酸鹽緩衝食鹽溶液，再冷卻到2(Tc (=外部…相）。精確地將W/O相與W相加以混合。該内部w/〇相分離而形成小滴狀且均勻分散於外部之W相。蒸除二氯甲统，從該内部之小滴與其硬化而形成微粒。微粒經沉澱（或離心）作用後其表層之懸浮物被吸取，微粒則以真空過濾方式復得，且以水洗滌以清除凝膠。最後’微粒於真空烤爐進行乾燥24小時且經過篩以獲 Ί I-----衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 45

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製得最終產物。 < G膠囊作用（enCapsulati〇n)之效率，經高速液態層析法和生物檢定測試，應介於10與1〇0%。實施例22·含〇.〇〇〇2%_2%淋巴内質（⑴藥物之微細顆粒组合物比照實施例21之製備方法，其中僅有淋巴内質（IL)-2 谷' K中之差異。该藥物直接被分散於聚合物相（=〇相）以代替淋巴内質（IL)_2溶解之處理方式。該包膠囊作用之效率，經鬲速液態層析法和生物檢定測試，應介於工〇與 100%。注意：聚合物、二氯曱烷，水和藥物之數量均係一種廣泛的範圍内變化且不至於影響該產物之品質。可獲得達 20 /g#乂同量之藥物裝載。於其外部之相該凝膠被其他乳化劑所替換，諸如聚乙烯醇等；及/或該乳化劑/緩衝溶液之濃度改變。所敘述產物之分離與乾燥方法，均可由習知的製藥技術所替換，諸如：過濾、冷凍乾燥、與喷霧乾燥。實施例23: 1% hGM-CSF藥物之w/〇/w&s/〇/w微細顆粒組合物比照實施例21、22之製備方法，可製備本實施例之產物。如上敘製備5/0/*與〜/0/〜之方法一般。然而有關製劑W/0/W之包膠囊作用效率為6〇0/〇，反之5/〇/〜之配方顯示包膠囊作用之效率較低。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) mi In · ^^衣·

、1T 46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492863 A7 B7 五、發明説明（43 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例 24 : 1%· 10% Octreotide-pamoate (SMS-PA)藥物之 w/o/w及s/o/w微細顆粒组合物比照實施例19、20之製備方法，可製備本實施例之產物。然而，SMS-PA為非水溶性。因此，該藥物係採用分散於水中而非溶解之方式，以製備成為w/o/w組合物。該包膠囊作用之效率，經高速液態層析法測試，應介於20與100%之間。實施例 25 :含 1%-10% Octreotide-acetate藥物之 w/o/w 及s/o/w微細顆粒組合物比照實施例21、22之製備方法，可製備本實施例之產物。該包膠囊作用之效率，經高速液態層析法測試，應介於2與40%之間，顯然係低於親油性SMS-PA。使用冷凍乾燥之活性化合物（小藥物顆粒〕可獲得較高數值之S/0/W製劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例26:將微細顆粒组合物於家兔，將植入片於家兔和老鼠釋放 Octreotide-pamoate(SMS-PA) 由皮下植入聚（乙烯碳酸酯）植入片或注射含1.95%藥物之聚（乙烯碳酸酯）微細顆粒組合物，大約投予雄性家兔每公斤體量之藥量為2mg(而chinchilla bastard栗鼠，體重大約3公斤），皮下植入於雄性老鼠（Wistar老鼠，體重大約 3 75g) 〇每一老鼠與家兔之投予數量大約係40mg相對於該 47 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492863 A7 B7 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、發明説明（44 ) 聚合物微細顆粒中含3OOmg藥物，而壓製於植入劑或懸浮劑。 r IL----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 該植入劑於老鼠與家兔以〇·5公分、1公分直徑之植入片，其製法如實施例20所敘述。測定該藥物之釋出，於第14與2 i天收集老鼠與家兔之血液檢品樣本，而植入片之殘存藥量以放射免疫分析法 (mdioimmunoassay)和高速液態層析法（hplc)測試。聚（乙烯碳酸酯）質量損失如圖13所示與SMS-PA釋出呈線性關係，如圖11所示其線性關係與高分子量人類淋巴内質（hiL)-3相同。最大量75%之植入材料投予於家兔經3 星期發生降解，最大量95%之植入材料投予於老鼠經2星期發生降解。一種發炎反應（包括多形核白血球與其他細胞侵襲）’係聚（乙烯碳酸酯）發生生物降解之先決條件。該類發炎反應之過程可解釋具有特屬性（species_specifk)引起一種藥物之特屬性血漿層次。如圖12所示SMS-PA擁有類似作用。於老鼠，聚（乙烯碳酸酯）發生生物降解比於家兔更快。而於家兔該SMS-PA慢慢地增加，其血漿層次至少需要9天到2 1天方能達到常數。實施例27 :含0·0002%-2%重組體人類淋巴内質 (rhIL)-6藥物之w/o/w微細顆粒組合物將4g聚（乙烯碳酸酯）以磁性攪拌溶於80ml之二氯甲烧’於該溶液中添加6ml含適量重組體人類淋巴内質 48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2ΐ〇χ297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 492863 A7 ______________B7 五、發明説明（45 ) (rhIL)-6之水溶液；其係蒸餾水或滴加少量乙醇之水溶液，而適量重組體人類淋巴内質（rhIL>6係指如含2%濃度其量為113.2mg，而含0.2%濃度則為ii.32mg。精確地將亞特雷（Ultra -Turrax)均勻混入該含淋巴内質（il)_6之溶液將其分散於聚合物相（=内部W/O相）。將ig明膠八於5〇t 下溶於200ml含1/15M其pH值為7·4之磷酸鹽緩衝食鹽溶液，再冷卻到2CTC (=外部W相）。精確地將w/〇相與w相加以混合。該内部W/0相分離而形成小滴狀且均勻分散於外部之W相。所獲得之三倍乳劑慢慢地攪拌1小時。蒸除次甲基氯化物，從該内部之小滴與其硬化而形成微粒。微粒經沉澱（或離心）作用後其表層之懸浮物被吸取，微粒則以真空過濾方式復得，且以水洗滌以清除凝膠。最後，微粒於真空烤爐進行乾燥24小時且經過篩以獲得最終產物。該包膠囊作用之效率，經高速液態層析法和生物檢定測試，應介於10與1〇〇〇/0。實施例28 :含〇·〇〇〇2〇/0·2%重組體人類淋巴内質 (rhIL)_6藥物之8/0>^微細顆粒組合物比照實施例27之製備方法，其中僅有淋巴内質（il)_6 不/谷於水中之差異。该樂物直接被分散於聚合物相（=Ο相）以代替淋巴内質（IL)-6溶解之處理方式。該包膠囊作用之效率’經尚速液態層析法和生物檢定測試，應介於工〇與 100%。 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j

492863 A7 B7 五、發明説明（46 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 注意：聚合物、二氯甲烷，水和藥物之數量均係一種廣泛之範圍内變化且不至於影響該產品之品質。可獲得達 20%較高量之藥物裝載。於其外部之相該凝膠被其他乳化劑所替換，諸如聚乙烯醇等等；及/或該乳化劑/緩衝溶液之濃度改變。所敘述產物之分離與乾燥方法，均可由習知的製藥技巧所替換，諸如：過濾、冷凍乾燥、與喷霧乾燥。實施例29〜31:使用淋巴内質（IL)-6以治療因淋巴内質 (IL)-l及/或腫瘤壞死因子（TNF)a所引發疾病實施例29:多發性硬化症之動物實驗：於雷維司老鼠（Lewis rat，CR-EAE)進行誘發過敏性雎脊髓炎之慢性復發實驗經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於老鼠誘發出過敏性腦脊髓炎（EAE)係一種極佳之研究實驗人類多發性硬化症模式[如Paterson於ADV· IMMUNOL. S (1966) 131-208 ; Levine等人於AM·丄 PATH· 4Z (1965)61 ; McFarlin等人於丄 IMMUNOL· 113 (1974) 712 ; Borel於TRANSPLANT & CLIN· IMMUNOL·益（1981) 3等文獻所載]。將從另一物種之神經組織以及佐藥一併注射於老鼠，而引起老鼠神經因過敏性反應引起之損傷，其係模仿多發性硬化症產生自動免疫性損傷。該老鼠有部份或完全地痲痺，而且經由投予或不投予許多測試藥物而得知該疾病之嚴重性。諸如：類固醇與免疫抑制劑等藥物，均具有缓慢疾病之發作但不能夠預防再復發之活性。誘發出過敏性腦脊髓炎（EAE)之慢性再復發實驗性模 50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐1 492863 A7 B7 47 五、發明説明（式[如 Feurer，等人於丄 NEUROIMMUNOL· Ιβ (1985) 159-166文獻所 ----------#衣II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 載]係特別考慮之一種特別需求之模式，可接近於模仿實際上治療多發性硬化症患者之困難度。於該模式，係注射一種天竺鼠脊髓和充滿結核桿菌之弗羅依特氏（Freun(fs)完全佐藥製成之混合物所誘發之疾病。該典型75-8〇g/g敏感性老鼠（CR-EAE)於該第一個40天顯示2-3臨床性再復發。於60-80天後，接近5〇0/〇之敏感性老鼠有更高之再復發率，其中包括35%之康復案例之追蹤。該剩餘之65〇/〇動物顯不該疾病係一種逐漸加重病狀。例如於藥物治療開始後16天’或首次疾病發作且康復後。訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製重組體人類淋巴内質（rhIL-6，山德士藥廠）溶於鹽溶液經腹腔注射（i.p)，於第16天起每隔一日每隻老鼠投予 l〇mg淋巴内質（IL_6)(約為5(^g/kg)。不論對照組或淋巴内質（IL)-6動物通常於第11-14天嚴重之急性發作。其間判斷嚴重程度以0-4標示(0 =沒有疾病，4 =動物完全的麻痺），禮對照組動物平均為3 〇，而淋巴内質（IL_6)平均為 3·2。從第16天起至第30天每隔一日給藥（共7次投藥）結果幾乎完全抑制。唯一淋巴内質（IL) -6治療老鼠（1/5)顯示輕微二度發作現象，（嚴重度〇·4)。對照組動物於第16天後均呈現（5/5)二度發作現象嚴重度平均18，於第22_29天呈現第三次發作現象。而於淋巴内質（IL)-6治療組不再復發。實施例30 : Μ節炎之動物實驗：於免疫缺陷老鼠（SCID)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、發明説明（48 ) 進行嚴重性组合疏螺旋體誘發關節炎實驗慢性關節炎之代表流靡熱關節炎（Lyme arthritis，或稱 Lyme disease arthritis)由於該疾病於開始就能確實地被診斷係一種獨特形式。該疾病之主要傑出特徵係由壁虱產生波狀回歸熱菌(BQEEglklmrgdorferi·)螺旋體所感染。流靡熱關節炎患者於滑液損傷之特性與風濕性關節炎患者於滑膜損傷之特性相近。於此兩種病人皆可觀察出滑液襯裡細胞呈現過分肥大（hypertrophy)，滑液襯裡細胞增生，脈管之增殖，浸潤單核細胞於滑膜下襯裡區域之單核細胞發生浸潤現象。以及很多血漿細胞，高度之内皮小靜脈，散佈之呑噬細胞和少許之樹突狀（dendritic)細胞係以強烈之MHC第二抗原（MHC class II antigen)方式存在。此外，由罹患關節炎患者可檢驗出漿細胞移動，諸如：淋巴内質（IL) _；[、淋巴内質（IL)-6、腫瘤壞死因子（TNF)〇c顯示該等漿細胞移動助長關節發生損傷性疾病。近年來，已經開發以缺乏機能性T 細胞和B細胞之免疫缺陷老鼠（immunc)(jeficienCy，SCID)以進行有關流靡熱關節炎之動物實驗模式，（例如Μ· M· Simon等人於Immunology Today (1991) 12 : 11文獻）。該免疫缺陷老鼠 (SCID)經波狀回歸熱菌螺旋體所感染引起一種顯著且頑固之缺脂關節炎（oligoarthritis)。該疏螺旋體誘發關節炎於免疫缺陷老鼠（SCID)投予皮質類固醇，如皮下注射30mg/kg 之prednisolon具有療效，但對於免疫抑制劑投予相同劑量之環孢菌素（SIM，環孢菌素A)則不具療效。因此該動物實驗模式可視為細胞漿素驅使關節炎（cytokinedriven arthritis)之 52 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公餐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 ^______ B7 五、發明説明（49 ) ' - ~ --* σ佺核式，其亦適用於某些不知道原因引起之其他類型關節炎之實驗模式。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 台六週大之免疫缺陷老鼠（SCID)C.B-17(其係免疫缺陷氏之犬惫純種由丹麥（Denmark)班荷咖得（B〇mh〇itgardt)處 5_6動物/族群所獲得）經接種1〇〇加〇·。由尾基部（如此记) 將波狀回歸熱菌螺旋生物體以皮下方式注射。具免疫力之 C ·B 1 7老鼠（來源相同）作為控制組。他們於注射波狀回歸熱菌螺旋體未發展任何疾病。重組體人類淋巴内質 (rhIL-6，山德士藥廠，基本溶液5mg/mi)以生理學之鹽溶液稀釋每週給藥5次，總共注射17次之劑量各老鼠腹腔注射l〇mg。以盲目方式每曰觀察脛骨的踱（tibi〇tarsal) '尺骨的腕（ulnacarpal)關節處所呈現之關節炎臨床訊息。臨床之關節炎根據該以下之參數區分：一沒有症狀 ? 有疑問〔+) 關節變紅 + 輕微腫脹 + + 中度腫脹經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 + + + 嚴重之腫脹經臨床確認殺死罹患關節炎之老鼠，其關節被Schaffeh 溶液固定，放置於塑膠9100和以洋蘇木紅染料（hemat〇xiUn eosin)染色。表A 53 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（X297公釐1 ~ 492863 A7 ---- - B7 五、發明説明（5〇 ) 組別臨床症狀（關節腫脹數目/全數）（天) 13 14 15 16 17 20 對照組 0/30 0/30 0/30 0/30 0/30 0/30 免疫缺陷老鼠無淋巴内質(IL)-6 6.5/36 12.5/36 5/36 21/36 30/36 35/36 %，關節炎 18% 35% 42% 58% 83% 97% 免疫缺陷老鼠有淋巴内質(IL)-6 4/30 3.5/30 11/30 7.5/30 12/30 10.5/30 %，關節炎 13% 12% 37% 25% 40% 35% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 不以淋巴内質（IL-6)治療之老鼠由於注射抗原13天後’感染波狀回歸熱菌產生嚴重之關節炎。以一種低劑量之淋巴内質（IL-6)治療所有被感染之動物，減少關節炎程度平均由60-75%。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例31:敗血症休克之鼠科實驗為調查淋巴内質（IL)-6於老鼠内毒素休克模式效果使用具有單乳糖胺（d-galactosamine)敏感性老鼠，由於其係廣泛被使用於人類敗血症休克之鼠科實驗動物。我們之方法和結果如下：重量18-22g雌性OF1老鼠，以一種腹腔注射〇.2ml之 ___ 54 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNs ) A4規格（210X297公釐） 492863 A7 B7 五、發明説明（51 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 磷酸鹽緩衝食鹽溶液（PBS)，包含0.15mg/kg脂質多糖内毒素（lipopolysaccharide endotoxin，LPS)與 50Omg/kg單乳糖胺 (d-galactosamine，d-gal)。全部10隻老鼠分別投予如下藥物：實驗1 時間 11:00 14:00 16:00 1組： PBS LPS + d-GAL PBS 2組： IL-6(5C^g) LPS + d-GAL PBS 3組： PBS LPS + d-GAL + IL-6(50pg) PBS 4組： PBS LPS + d-GAL IL-5(50pg) 實驗2 時間 11:00 14:00 16:00 1組： PBS LPS + d-GAL PBS 2組： IL-6(50pg) LPS + d-GAL PBS 3組： PBS LPS + d-GAL + IL-6(100pg)PBS 4組： PBS LPS + d-GAL + IL-6(20pg) PBS 5組： PBS LPS + d-GAL + IL-6(5pg) PBS 6組： PBS LPS + d-GAL + IL-6(0.8pg) PBS 7組： PBS LPS + d-GAL + IL-2(100pg)PBS 8組： PBS LPS + d-GAL + IL-4(50pg) PBS 9組·· PBS LPS + d-GAL + IL IL-6(50pg) 重組體人類淋巴内質（rhIL)_6 (ILS 969，山德士藥經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 55 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492863 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

A7 B7 五、發明説明（52 ) 薇）、重組體人類淋巴内質（rhlL)_2 (山德士藥廠）、重組體人類淋巴内質（rhIL)-4 (山德士藥廠）以磷酸鹽緩衝食鹽溶液（PBS)稀釋。全部〇.2ml以腹膜注射。於3組（實驗υ 與3組到8組（實驗2)之重組體人類淋巴内質（rhIL)-6與重組體人類淋巴内質ahiDj以脂質多糖内毒素/單乳糖胺 (LPS/d-GAL)稀釋，因此老鼠吸收單一注射量〇·2πι卜括弧内之數子表示每隻老鼠投予淋巴内質之劑量。磷酸鹽缓衝食鹽溶液之倍數藥量用以控制組別間由於壓力引起之作用，或由於不同時間之處理或脂質多糖内毒素（Lps)驗證後發生之變異性。尚生還之老鼠再觀察48小時，我們使用戚平方公式測試統計學計算結果。如表A顯示於脂質多糖内毒素 (LPS)24小時驗證後有9/10對照組老鼠死亡。於投予淋巴内質（IL)-6治療3小時之前先注射脂質多糖内毒素（LpS) 或2小時後以脂質多糖内毒素（LPS)之後再投予脂質多糖内毋素（LPS)注射，分別地減少其死亡率到I]) 與70〇/ο(ρ = 0·26)。另一方面，經脂質多糖内毒素（Lps)驗證之時投予淋巴内質（II0-6減少該組之死亡率到1〇%(p< 〇·〇1)。該保護作用具有長久性，由於在48小時後第3組之死亡率略有增加’亦即增加到30%，仍然顯示該控制基受到一種问度之頦著保護（ρ<〇·〇1)。第4組之死亡率由到80%，反之於第1組與第2組沒有任何變化。該結果顯示，我們以$&劑量淋巴内質（IL)-6測試之絲__，我們於脂質多糖内 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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五、發明說明（53 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製效果，我們於脂質多糖内毒素（LPS)驗證之時投予淋巴内質（IL)-6，此係根據實驗1所顯示之最佳時間。我們探討於脂質多糖内毒素（LPS)驗證之時投予淋巴内質（IL)-3與 (IL )-4發現產生同樣良好之效果，該途徑排除可能之人工產品’此係由於脂具多糖内毒素/單乳糖胺（Lps/d-GAL) 之製備中使用再組合蛋白質。我們同時也測試，淋巴内質 (IL)-6對於每隻老鼠投予1〇〇吨劑量之前或之後注射脂質多糖内毒素（LPS)是否有效。如表B所示實驗2係與實驗1相一致，顯示以淋巴内質 (IL)-6可治療遭受内毒素毒害之老鼠。淋巴内質卩^^隨同脂質多糖内毒素投予，於投予脂質多糖内毒素後24小時之情形，係隨每隻老鼠投予劑量而定於20pg (呈現30%死亡率，Ρ = 0·03)，4pg(呈現 50% 死亡率，Ρ = 0·16)與 0.8pg (呈現70%死亡率，Ρ = 0·61)，反之投予100pg(呈現60%死亡率，P = 33)老鼠被保護之效率比20pg投予劑量更少。於投予脂質多糖内毒素之前或之後每隻老鼠投予lOOpg 淋巴内質（IL)-6，比淋巴内質（IL)-6隨同脂質多糖内毒素投予更具備保護效果。於投予脂質多糖内毒素之後24小時可獲得相同之死亡率。經脂質多糖内毒素驗證之時投予淋巴内質（IL)-4無法治療遭受内毒素毒害之老鼠，而淋巴内質（IL)-2僅能降低死亡率。 57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · ·ϋ ·1 I I 1_1 1_ 一-0, 1 ·1 §§ ϋ I ϋ ϋ β 492863 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（s4 ) 圖式之簡單說明：圖1:於生物體外混合蛋白酵素(pronase)影響聚（乙烯碳酸酯）之質量降解作用（標準誤；n=3)，其中：一〇一灰色鏈黴菌製成之混合蛋白酵素：pronase =△=灰色鏈黴菌之蛋白分解酵素··蛋白酵素E(活性酵素E)。圖2 ·聚（乙稀碳酸醋）植入體在填酸鹽緩衝食鹽溶液(pBs)， ρΗ7·4之膨脹情形（標準誤；n=3)。圖3:聚-DL_乳酸-c〇_甘醇化合物以D_葡萄糖起始(54.6:45.4) (DL-PLGGLU)與聚（乙烯碳酸醋）(pec)之水解性本質侵钱和非水解性表面侵飯(標準誤；n=3)，其中：一〇一殘存質量(s.c·使用於老鼠） =△=殘存分子量(SX·使用於老鼠） • _·◊…殘存質量(在PBS孵育，PH7.4)。圖4:皮下投予聚（乙烯碳酸酯）衍生物於老鼠之質量降解(標準誤；n=3)，其中：一 □一聚（乙烯碳酸酯） = △==聚（乙烯碳酸酯）間苯三醇。圖5:聚（乙烯碳酸酯）一啟發過氧化物生成在多形核白血球 (細胞色素C分析法）（標準誤；n=3)，其中： —〇—聚（乙烯碳酸酯） =◊=聚-DL-乳酸-C0-甘醇酯（54_6:45·4)以D-葡萄糖啟發。圖6:於生物體外及生物體内之聚（乙烯碳酸酯）之質量降解作用為分子量之函數(標準誤；η=3)，其中： —Ο—皮下投予老鼠 58 ^氏張尺度適时關雜準（CNS)A4規格（21G χ 297公餐）---— ί-Γ!-τ!! -裝i —丨—丨丨丨訂·丨丨·!丨丨· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 492863 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（55 ) ^ =△=於PH12過氧化鉀水溶液（i4〇mM>中孵育。圖7 ·在皮下投予老鼠後14天過氧化物氧自由基排除劑對 (乙烯碳酸酯）之影響（標準誤；n=3)，其中：聚 __聚（乙稀碳酸醋）聚（乙稀破酸醋）+ 10%維生素K (Menadione)

聚（乙烯碳酸酯）+ 10%維生素C 圖8:於生物體外及生物體内之聚（乙烯碳酸酯）之質量降解作用（標準誤；n=3)，其中：〇皮下投予老鼠 △於pH12過氧化鉀水溶液(womM)中孵育 ◊於pH12水溶液中孵育。圖9:於生物體外之聚（乙烯碳酸酯）植入體釋出人類淋巴内質 (hi L)-3(以酵素免疫測定法(ELISA)測量金清内溶解之介質）（標準誤；n=3)，其中：一□—聚（乙烯碳酸酯）植入體：1%人類淋巴内質（h|L)_3 ;無甘露醇 =△=聚（乙烯碳酸酯）植入體·· 〇·8%人類淋巴内質（hlL)_3;20% 甘露醇 _·.◊…聚（乙烯碳酸酯）植入體：無人類淋巴内質⑺IL)-3 ;無甘露醇。圖:於老鼠之皮下之聚（乙烯碳酸酯）植入體釋出人類淋巴内質（hlL>-3(以高速液態層析法分析）（標準誤；n=3)，其中：〇聚（乙烯碳酸酯）植入體：1〇/0人類淋巴内質（hIL)-3 ;無甘露醇 59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） H4II4IH — ^ i — — — — — — — — — — — I»Aw- f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7

五、發明說明（56 ) 492863 △聚（乙烯碳酸酯）植入體：〇·8%人類淋巴内質（hlL)-3 ; 2〇姊甘露醇圖1彳·聚（乙婦碳酸酯）之質量損失與人類淋巴内質（hlL)-3l 關係（以高速液態層析法分析）（標準誤；n=3)，其中：〇聚（乙烯碳酸酯）植入體：1%人類淋巴内質（hlL)-3 ;無甘露醇 △聚（乙烯碳酸酯）植入體：0.8%人類淋巴内質（hlL)-3 ; 20%甘露醇 ··⑩…質量損失/藥物釋出間理想1:1線性關係圖12:在老鼠和兔子内SMS_PA之血漿濃度（標準誤；n=3)，其中： —植入體(老鼠） —植入體（兔子） --▽—微細顆粒（兔子）圖13 :在老鼠與兔子内之聚（乙烯碳酸酯）與sms-PA質量損失之關係（皮下投予SMS-PA，分析法：HPLC)(標準誤；n=3)，其中： △聚（乙烯碳酸酯）植入體：1.95%SMS-PA(老鼠） …•…質量損失/藥物釋出間理想1:1線性關係 ◊聚<乙烯碳酸酯）植入體：1·95% SMS-PA(兔子） 60 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） in 1^1 I ϋ ϋ · ϋ I ϋ ϋ I ϋ ϋ I I I ϋ ϋ n ϋ I . π請先讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Claims

492863 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 1· 一種藥學組合物，其包含一種胜肽及一種聚合物，其包括式A之乙烯碳酸酯單位： (-C(0)-0-CH2-0-)- A 2_ 3. 4· 5. 6. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其具有乙烯碳酸酯含量為7〇到1〇〇(M〇|〇/0)，於氣仿中之固有黏度為0.4至3.0dl/g，以及玻璃轉換溫度為18 到5〇 °C ;其所具有的分孚量（Mw)為1〇〇〇〇〇至 2,000,000，係由二氯甲烷為溶出劑以聚苯乙烯為對照組之膠體浸透層析法來決定。如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物種細胞漿素。如申請專利範圍第2項所述之藥學組合物種淋巴内質。如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物烯碳酸酯含量為9(M〇〇(Mol%)。如申請專利範圍第彳項所述之藥學組合物烯碳酸酯單位及環氧乙烯單位。如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物狀態下之水解酵素或於pH值12及37 °C水中 1個月不會顯著的降解。如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物，於沸騰之再蒸餾水中5小時後，且有一籍、暴露度為⑽至5(TC。八有種破璃轉換溫其包含一其包含一其具有乙其具有乙其於生理至少經過 —.—--------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 61 K紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 492863 六、申請專利範圍 8 如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物，於生物體内或於生物體外以過氧化物氧自由基陰離子〇2_之影響下因表面侵蝕而發生降解。 9· 如申請專利範圍第8項所述之藥學組合物，其顯示一種連續性質量降解’然而其殘存的分子量並無減少。 10.如申請專利範圍第9項所述之藥學組合物，所進行的生物降解可持績5天至6個月。 11·如申請專利範圍第1至10項隹一項所述之藥學組合物，其具有如式B所示之一種環氧乙烯共同單位（c〇_ unit)： -(-C H2-C H 2-0-)- Β 訂 1 2·如申請專利範圍第彳彳項所述之藥學組合物，其具有一經基做為聚合物之一終端基團。 13·如申請專利範圍第彳彳項所述之藥學組合物，其具有一酯基做為聚合物之一終端基團。 14·如申明專利範圍第13項所述之藥學組合物，其表面侵餘率係藉由選擇終端之酯基團而加以調整。 1 5·如申請專利範圍第彳項所述之藥學組合物，其中胜肽釋離及非水解性聚合物之質量降解及在聚合物基質内胜肽化合物保護顯示直線關係。 16 ·如申凊專利範圍第1項所述之藥學組合物，其係製成微細顆粒劑型或植入劑型。 62 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格咖χ挪公髮） 09888 ABCD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍 17. 如巾請專利範㈣彳錢項任—項所述物，其係於聚合物内或其上含有—種添加劑^中二加劑的含量為與相關的藥學組合物全部重量之彳％至 9 0 % 〇 18. 如申請專利範圍第17項所述之藥學組合物其中所含之添加劑係一種自由基清除劑。 19. 如申請專利範圍第17項所述之藥學組合物其中所含之添加劑係一種聚醇。 ‘ 2〇.如申請專利範圍第19項所述之藥學組合物其令所含之添加劑係一種糖醇。 21_如申請專利範圍第2〇項所述之藥學組合物，其中所含之添加劑係甘露醇。 22·如申請專利範圍第彳項所述之藥學組合物，其係以腸道外投予一種淋巴内質或集落刺激因子（CSF)。 23. 如申請專利範圍第彳項之藥學組合物，其中胜肽為淋巴内質-6(丨L-6)。 24. 如申請專利範圍第23項之藥學組合物，其係製成微細顆粒劑或植入劑型。 25·如申請專利範圍第24項所述之藥學組合物，其係用以治療自動免疫（autoimmune)或發炎症狀（inflammatory condition 卜 26.如申請專利範圍第25項所述之藥學組合物，其係用以治療多發性硬化症（multiple sclerosis)。 27·如申請專利範圍第25項所述之藥學組合物，其係用以 (靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝 — It-------- #- 63 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

A 492863 六、申請專利範圍治療風濕性關節炎（rheumatoid arthritis)。 28.如申請專利範圍第25項所述之藥學組合物，其係用以治療流靡熱疾病（lyme disease)。 29· —種製備可生物降解之聚合物的製法，其包括式a之乙婦碳酸醋單位： (-C(0)-0-CH2-0-)- 其具有乙婦碳酸酯含量為70到100(Μ〇Ι%)，於氣仿中之固有黏度為0.4至3.0dl/g，以及玻璃轉換溫度為18 到50 °C ;其所具有的分子量（Mw)為1〇〇〇〇〇至 2,000,000，係由二氣甲烷為溶出劑以聚苯乙烯為對照組之膠體浸透層析法來決定，其中環氧乙烯與二氧化碳以1:4至1:5之摩爾比率，與觸媒進行聚合。 3〇·如申請專利範圍第29項所述之製法，其所使用之觸媒’係由Zn(C2H5)2與水、或丙酮以〇·9:ΐ至1 :〇·9摩爾比率所製備。 31·如申請專利範圍第29項所述之製法，其所使用之觸媒，係由Zn(C2Hs)2與一種二酚或三酚以2:1至1:2摩爾比率所製備。 32·如申請專利範圍第29項所述之製法，其所使用之觸媒’係由Zn(C2H5)2與一種雙醇以〇_9:1至ΐ:〇·9之摩爾比率所.製備。 33·如申請專利範圍第32項所述之製法，其所使用之觸 ί !| ! t· — ! — !· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 64 88899 ABCD 、申請專利範圍媒’係由Zn(C2H5)2與乙二醇所製備。 34·如申請專利範圍第31項所述之製法，其所使用之觸媒，係由Zn(C2Hs)2與間苯三酚所製備。 35·如申請專利範圍第29至34項任一項所述之製法，其係於一種溶媒或一種有機溶媒分散劑系統和二氧化碳進行製備。 36·如申請專利範圍第29至34項之任一項所述製法，其係於20至70巴（bar)之反應壓力扣從忉至肋充溫度内製備。 37·如申明專利範圍第30至34項任一項所述之製法，用以生產具有一羥基為共聚合物之終端之基團的聚合物。 38.如申請專利範圍第30至34項任—項所述之製法，用以生產具有-醋基為聚合物之終端基團的聚合物，並任選地與一種酯化作用步驟來完成。 ---------------------訂-------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公