TW492863B - Polymeric matrices and their uses in pharmaceutical compositions - Google Patents

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492863 五、發明説明（ -本發明係一種包含聚合物基質之藥學組合物，其特別 I各淋巴内質（IL)_6為治療因淋巴内質（IL)-l及/或腫瘤 壞死因子（TNF)a所引發的疾病，例如慢性發炎症狀。本 毛月的知·疋聚合物，係指聚（乙烯碳酸酯）聚合物 [P〇ly(ethylene carbonate) polymers]。然而其更適用於含藥理活 性化合物所製備緩釋組合物之基質，且具有新穎性、不可 …月的於生體内南度非水解表面侵钱（n〇n-hydrolytic surface erosion)之特性。所以，該基質亦可隨同製備該聚合物及包 含其他成份之藥學組合物，而適用於包含其他藥物之製 劏。並且’使用淋巴内質（IL)-6以治療因淋巴内質（IL)_i 及/或腫瘤壞死因子（TNF)a所引發的疾病，具有新穎性、 不可預期的（以往認為此類狀況係由淋巴内質（IL) 所引 起）’因此本發明更進一步提供淋巴内質（IL)-6用於治療諸 如慢性病源所誘發之發炎病症、髓鞘脫失症（demyelinating diseases)、以及急性（acute)與過急性發炎（hyperacute inflammatory)、諸如敗企症休克（septic也0(^)等疾病之新穎 用途。 L 查療因淋巴内質（IL)-l及/或腫瘤壞死因子（Tnf)cx所 引發之疾病 許多自動自發地發生之慢性發炎病症其病源學上原 因尚屬於未知階段（可能屬於自動免疫）或被認定為淋巴 内質（IL)-l及/或腫瘤壞死因子（TNF)-a所引發的疾病，例 如多發性硬化症（multiple sclerosis，MS)，一種損害性神經混 亂疾病，其特徵係在大腦與脊髓散播髓鞘脫失斑，並已經 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 I— - ...... I -

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I - i - i 訂 •ΙΑ^.

I - I I I 492863 A7 五、發明説明（3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 極快速，通常死亡率超過50%。敗血症休克通常是由於嚴 重的細菌感染，其典型的特徵是在於其後期發生先降低體 溫隨即呈現發燒現象（由於肌肉高度緊張的症狀），於其後 期發生伴隨低血壓之後呈現企壓波動變化，代謝性酸中 毋、心智功能損害、與廣泛地器官功能障礙等症狀，故許 多病歷最後是以死亡結束。一般之敗血症休克是由於革蘭 氏fe性細菌的感染（内毒素休克），然而其亦可能由於革蘭 氏陽性細菌的感染或其他感染。所謂Γ敗血症休克」於本 說明書内將廣泛地被視為一種休克症狀，包含由微生物所 感染之成人呼吸困難症（ARDS)，尤其是經由細菌性感 染’最特別地是一種革蘭氏陰性細菌的感染。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 淋巴内質（IL)-6為一種已知之細胞漿素，其 可用於多種症狀之處置，如血小板減少症（thrombocytopenia) 與某些癌症。通常其係身體用以對抗細菌感染，以及身體 在遭受發炎、發燒及敗血症休克後間接所生產的物質。其 係一種強力之免疫刺激劑（immunostimulant)，而一些文獻建 議淋巴内質（IL)-6之作用機轉足以導致某些自動免疫或 發炎疾病，其中包含系統性紅斑狼瘡、多發性硬化症，與 風濕性關節炎，其如同敗血症休克。 極令人驚訝地發現淋巴内質（IL) -6可用於治療慢性 發炎（除了血管球性腎炎，gl〇menll〇nephritis)，例如多發性 硬化症，以及用於處理急性或過急性之發炎症狀，如敗血 症休克。雖然其作用機轉尚未清楚，但不應預先受到任何 特別的理論所限制，我們相信，經過一個回饋過程，淋巴 表紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格（2lGx297公羡） 發明説明（4 内質（IL)-6能壓制或抑制是一項作用，如釋放或發揮其他 w胞漿素之功能’尤其是腫瘤壞死因子（謂〜及/或淋巴 内質（ILH，可能經由間接釋出可溶性腫瘤壞死因子接受 器及/或淋巴内質㈢-1接受器之拮抗劑，因此，此等係 細胞漿素主要地間接結果是能壓制其活性與導致自動免 疫、發炎、或休克症狀。這時於淋巴内質（IL)_6所衍生之 ^補活性抗原抗體複合物（IgG)所表現之特徵，特別是血 •官球性腎炎（此類複合物一般凝集於腎臟h然而，淋巴内 質（IL)-6顯示出惡化該症狀之現象。於本發明之動物實驗 模式已經顯示淋巴内質（IL)_6可治療多發性硬化症和流 靡熱關節炎’例如，其係由於淋巴内質（IL) _ i及/或腫瘤 壞死因子（TNF)a所作用；另於狼瘡老鼠（iUpUS mice)之實驗 模式顯示對於血管球性腎炎產生惡化，其係淋巴内質 (IL)-6之直接作用。我們經由老鼠之實驗模式已經顯示淋 巴内貝（IL)-6單獨對於内毒素休克（endotoxic shock)具有療 效，其係假設淋巴内質（IL)-l及/或腫瘤壞死因子（TNF)a 同樣地具有作用。 如上所示，淋巴内質（IL)-6係一種有效抑制劑或壓 制腫瘤壞死因子（TNF)a及/或淋巴内質（IL)-l之釋放或其 功能之物質，尤其對於除了血管球性腎炎之外的發炎症狀 之治療，與敗企症休克之治療。發炎症狀均可投予淋巴内 質〔IL) -6加以治療，其係包含，譬如，關節炎症狀尤其是 病源誘發之關節炎，譬如，流靡熱症關節炎、細菌誘發之 關節炎以及脊髓性關節炎（polioarthritis);多發性硬化症與其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 丨 ： ； -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 492863 A7 B7 五、發明説明（5 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 他之髓鞘脫失症疾病（亦即於神經、大腦及/或脊髓出現聽 鞘脫失症現象，例如，多發性硬化症、急性多發性腦脊魏 炎或傳染病後私炎、耳鳴、視神經脊體炎、擴散性腦硬化 症、希爾逗士病（Schilder’s disease) '熱帶痙攣性疾病、腺性 腦白質營養不良、第三期流靡熱以及其他之髓鞘脫失性疾 病，特別是自動免疫間接性髓鞘脫失疾病是主要之徵 候）；急性嚴重之發炎狀況，例如：燒傷、敗血症休克、 腦膜炎、與肺炎；與自動免疫疾病包含硬皮病、多重軟骨 炎、皮膚肌炎、韋格内氏肉芽腫病（Wegener granulamatosis)、 fe性活動性肝炎、重症肌無力（myasthenia gravis)、斯一約二 氏症候群（Steven-Johnson syndrome)、牛皮癬、自發性口炎性 腹瀉、關節炎、乾癖，自動免疫發炎性腸疾病（包含例如 潰瘍性結腸炎）、肉狀瘤病、内分泌性眼病、與客隆氏疾 病（Crohnfs disease)、格雷武思氏病（Graves disease)、前後端之 葡萄膜炎、年少型糖尿病、初級膽汁性病變、乾性角膜結 膜炎、與間質性肺纖維症、春發性角膜結膜炎。 本發明提供： 0 —種抑制釋放腫瘤壞死因子（TNF)a及/或淋巴内 質（IL)-l或發揮其功能的方法； 用以治療或防止除了血管球性腎炎之外的發炎症 狀； 用以治療或防止淋巴内質（IL)-I及/或腫瘤壞死因 子（TNF)a所產生的症狀； 用以治療或防止任何上述症狀； 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） —— ：---Μ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -、11 4 、發明説明（6 用以治療或防止一種體鞘脫失症，例如多發性硬 化症； 用以治療或防止一種外來物質引起之發炎症狀； 用以治療或防止一種嚴重感染所弓丨發之發炎反 應，例如敗血症休克、腦膜炎，或肺炎； 用以治療燒傷； 用以治療或防止一種慢性慢性病源所誘發之發炎 病症，例如流靡熱疾病； 上述方法包含投予一種治療上或預防上有效量之淋巴内 質（IL)-6 ;例如一種腫瘤壞死因子（TNF)a及/或淋巴内質 (IL)-l抑制用量之淋巴内質（IL)_6，例如重組體人類淋巴 内質0：hIL-6K例如，特別於其中單獨投予治療劑或預防劑 之淋巴内質（IL)-6，或選擇地投予連接殺菌劑、血管活性 4J之併用劑，例如，選擇不與腫瘤壞死因子以之作 用劑、或拮抗劑、或抗腫瘤壞死因子（TNF)a抗體）；選擇 於緩釋劑型或存積劑型，例如與聚合基質相結合，例如上 述之一種聚（乙歸碳酸酷）基質，|係涉及一種對象，例如 一種哺乳類動物，例如人類，需要如此之治療或預防； ^使用淋巴内質_6，例如使用重組體人類淋巴 口貝（hIL) 6 ’其係依照⑴所述之方法製造成一種醫藥 J為/a療或防止如（1)所述之任何一種症狀，該醫 f品可任意選擇緩釋劑型’例如任選地進—步包含一種聚 土質例如一種聚（乙烯碳酸酯）基質，其如下所敘 述； W尺度適用中國 • ι^ϋ mp (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（7 ) 即使用淋巴内質叫6例如使用重組體人類淋巴 内質(抓6)用以治療或預防如⑴所述之任何一種症 狀；以及 1V) 一種包含淋巴内質（IL)-6之藥學組合物，例如重 組體人類淋巴内質frhin &田丨、，、人出上、 、 ）6用以、/口療或預防如⑴所述之 任何—種症狀；例如，為治療或防止任何如⑴所述之症 狀，選擇緩釋劑型，任選地進一步包含—種聚合之基質， 例如一種聚（乙烯碳酸酯）基質如下所敘述。譬如，一種緩 釋、’且a物（例如，一種組合物於生物體内之生理分解期限 超過一段日子、星期、或月份），其係包含淋巴内質（IL)- 6之一種聚合基質，例如形成微細顆粒或堆積饥），例 如，該聚合物於生體内呈現非水解性表面侵蝕，特別是本 發月敘述之藥物釋出糸統（drUg deiiveiy SyStems)用以治療上 述之任何一種症狀；例如用以治療一些慢性之發炎症狀。 所4淋巴内質（IL)_6係指相當於任何已知之淋巴内 貝·6化合物（如同著名之干擾素（inter細beta-2，ΐρΝ-βπ)、B 、'田胞促進因子 2 (BSF-2 ’ B-cell stimulatory factor 2)、淋巴内質 HP-1 (Interleukin HP-1，HR1)、肝細胞促進因子（hepat〇cyte stimulating factor ’ HSF)、融合瘤細胞漿生長因素（HpGF， hybridoma plasmacytoma growth factor)、以及 26kD 因子）。重組 體淋巴内質（IL)-6為較佳，雖然非重組體淋巴内質（il)_6 仍可被使用，例如經由淋巴内質（IL) _6分泌癌細胞株所生 產。淋巴内質（IL)-6已經商業化或可經由習知方法生產， 例如敘述於歐洲第0 220 574號專利案，或第0 257 406號

I - II - ' I _ Μ -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 492863 A7 B7 五、發明説明（s ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 專利案，或第〇 326 120號專利案、專利合作條約第WO 88/00206號專利案；英國第2 063 882號專利案，或第2 217 3 2 7號專利案等申請案之内容均可合併以做為參考。淋巴 内質（IL) ·6亦可葡萄糖化。例如藉由優核質細胞（eukaryotic cells)所生產，例如中國田鼠卵巢（CHO)細胞，或可為無葡 萄糖化，例如由初核質（prokaryotic)細胞所生產，例如大腸 桿菌。重組體人類淋巴内質（rhIL)-6為較佳，雖然已知淋 巴内質（IL)-6有活性之交叉品種，因此本發明之淋巴内質 (IL)-6同時亦可使用非人類來源之品種且該淋巴内質 (IL)-6均包含於本發明之中。 淋巴内質（IL) -6之蛋白質順序有些微小變化，例如增 加、刪除、或突變之1、2、3或更多之胺基酸類；融合淋 巴内質（IL)-6與其他蛋白質所形成之融合蛋白質；淋巴内 質（IL)-6之活性片斷；及/或其他之變異種（variant)，截短， 或淋巴内質（IL)-6之突變種，凡是具有淋巴内質（il)-6活 性均涵蓋於本發明之淋巴内質（IL)-6。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明合適之藥學組合物，係包含淋巴内質（IL)-6以 及一些藥學上可接受之已知稀釋劑或載體。淋巴内質 (IL)-6可運用腸道外投藥方式，例如製成可注射溶液或懸 浮液之形式，例如，根據或類似於雷明通藥學fRemington's PMrmceulical Science)^ 16版 1980 年由默克公司出版（Mack Publishing Company, Easton，PA 1980)所描述方法處理。合適之 載體包含水性載體，諸如食鹽水、林氏溶液（Ringerfs solution)、 葡萄糖溶液以及平衡鹽類溶液（Hank’s solution)，和 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492863 A7 B7 五、發明説明（9 ) —-- 非水性載體’諸如固定油與油酸乙酯。製成一般性腸道外 投藥方式，淋巴内質（IL)-6可用之於親水性劑型，於單位 劑量中其可混合載體以形成一種適用於注射之溶液或懸 浮液。 另一方面，淋巴内質（IL)-6亦可製成植入（implantable) 或持續釋出之藥物釋出系統，例如於微細顆粒劑型或堆積 劑型中可聯合一種聚合物以形成聚合基質，該藥物從基質 緩慢地被釋放。此種劑型較佳為，例如某些疾病需以慢性 治療方式，例如慢性發炎症狀；該疾病之必要治療期間超 過數個生期、或數個月份。所謂之聚合物係指任何合適之 (例如藥學上可接受）線狀程度，高分子量之重複單位分子 形恶[包含單質聚合物（h〇m〇p〇lymers)、同質聚合物（⑺_ polymers)、與異質聚合物，選擇性地形成分 支結構或交叉連結，例如經由單一分子聚合或聚合一個以 上之刀子形成同質聚合物，[例如聚（乙烯碳酸酯）其係如 I所敘述，以環氧乙烯、二氧化碳聚合]，及選擇性地包 s以其他單位所中斷之聚合物鏈。其中，該聚合物呈線狀 /…、β有奴、氧與氫，例如聚-DL-乳酸-甘醇酸酯' 聚乙婦 乙一醇、聚（乙烯碳酸酯）為較佳。而更進一步敘述該聚合 物擁有非水解表面侵蝕，諸如一種聚（乙烯碳酸酯）為較 佳。 ^本發明之劑量自然取決於正確使用之淋巴内質（IL) -

、，而改交’其投樂之模式，隨症狀之性質及嚴重性而 調整治:藤t 1 lL /、万式。淋巴内質（IL)-6可投藥於更大之哺乳類動 丨· M -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明説明（10 物’例如人，經由虚下、;左惠 、 射或持續釋出劑型提供一種每天 •5Hg/kg 至、gAg 之齊1 4，I以每天 2.Wkg 至 10 吨/kg為較佳，或於任何其他具有安全性與有效性之劑 ，，、可在生物體内發揮已知之有效淋巴内質（IL)-6療 效，例如運用-種增力…、板劑量。於嚴重之急性發炎症 ^灵例你1如敗血症纟克’ &予較高之注射劑量以便獲得 種&速和強烈之反應。投予淋巴内質（il)_6之頻率可選 擇〖生地減》攸每曰到每隔一日或每星期，或較長用於持續 釋出之刎型實例’其係於較長時期治療為較佳。以淋巴内 質（IL) 6進n療可能產生寒冷、發燒、類似流行性感冒 之症狀，一般之處置方式可以投予或於預防上先行投予輔 助劑的非麻醉性鎮痛劑（nonnarc〇tic analgesks)，諸如”可司匹 靈、乙醯胺酚（acetaminophen)或叫丨哚美沙辛（ind〇metacin)。其 他較為顯著之副作用通常僅出現於較高劑量，如每天高於 l〇gg/kg之上，通常其於降低劑量後可解除症狀。 11 ·搜A#出之聚合性物質 本發明更進一步提供適合於藥物持續釋出之藥學組 合物，例如淋巴内質（IL)_6之投藥，例如於上面之敘述所 不，其係適用於其他的藥物。該藥學組合物包含聚（乙烯 石反酸酯）之聚合物，亦可歸類於聚（乙烯碳酸酯）類或簡稱 為 PECs。 雖然習知技藝已提供一些使用聚（乙烯碳酸酯）類之 藥物釋出系統實例，然而該等習知技藝並未揭示本發明之 14 本紙張尺度適财國國家標準（CNS ) M規格（21〇><297公襲 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} -、·ιτ 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7

Ik u物且並未揭示該聚合物於生物體内所擁有非水 ^面杈蝕忒等習知技藝同時也未揭示該藥物釋出系統 可使用本發明之某些特殊聚合物，例如淋巴内質（IL)-6， 且其並未建議一種持續釋出系統適用於此藥物之釋出。 7人極為驚訝，本發明之聚合物擁有降解特性。基於 、奴性化學概念，碳酸酯之酯鍵結合原則上是可以切開。 然而，聚碳酸酯已曾被證實於一般狀況之生物體外可維持 穩定。 根據1983年，chem· pharm·臟，第31卷第4期第14〇〇_ 頁所。己載t (乙稀碳酸g旨）類於生物體内可發生降 解j而所測试之聚合物無法清楚地識別，例如經由一般 之分光法。根據其中第1402頁所述，該化合物於生物體 内之降解僅能解釋為係受到水解酵素的影響。 根據 1984年，Chem· Pharm· Bull·，第 32卷第 7期第 2795- 02頁所δ己載製成含待布卡因（Dibucaine)之聚（乙嫦碳酸酯） 微細顆粒。雖然該敘述係有關首先之引證技藝，然而釋出 待布卡因無法證實與於生物體内或於生物體外聚合物之 降解型式具有關連性，其係擴散經過該聚合物。此外，其 所測試之聚（乙烯碳酸酯）物理與化學性質未達到可評估 之充分度。 根據 1982年，Makromol.Chem·，第 183卷第 2085-2092 頁 尤其是第2086頁所述，二氧化碳環氧化物聚合物具有生 物可降解性，·而其所謂預備性結果乃係用以確認二氧化碳 環氧乙烯聚合物之生物降解度及其使用於控制性藥物之 _____^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) A视格（210X^97公釐―)一 " --— 丨 ： 衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T I ·1 釋出。為支持所陳述之生物降解度，故引用1974年，Jinko Zoki第3卷第212頁，其宣稱聚（乙烯碳酸酯）係屬於極容易 K解之化a物群，甚至於混合蛋白酵素（pr〇nase)亦亳無困 難地加以分解。顯示於生物體内或生物體外均可以進行加 水分解，基於混合蛋白酵素是由一些水解酵素之混合物所 構成。然而該項結論似乎有些疑問。我們將本發明之聚（乙 烯碳酸酯）類（PECs)壓製成直徑5mm、重251^之圓碟形 式，置於含有lOmg/ml混合蛋白酵素與5m]y[氯化鈣 (CaCl2 · 2H2〇)pH值為7·4之磷酸鹽緩衝食鹽液於37^下 即使混合蛋白酵素天天更新，如圖i所示並無降解現象。 目㈣發現經選擇之聚（乙烯碳酸酯）類（PECs)含有一 種特殊之乙烯碳酸酯、以及黏性與玻璃移轉溫度（Tg)範 圍，該化合物無法經加水分解（諸如添加水解酵素，例如 混合蛋白酵素，或於鹼性狀況），而於生物體内或生物體 外可產生降解，特別稱之為表面侵蝕。文獻所稱「表面侵 钱」之疋義係用以表達關於聚酸酐（polyanhydhdes)和聚正酯 (polyorthoesters)之降解，但從未清楚地加以定義。 曰 所謂發生表面侵蝕，假如僅係於聚合物微細顆粒之表 面產生一種質量降解，然而其殘存聚合物之分子量並無減 少□另文獻宣稱觀察到所謂之表面侵蝕現象，殘存物質之 分子量之測定值與物質所損失之測定值相類似，但從未被 進行，因此表面侵蝕亦無法證實。 事實上，目前所測試之聚合物，幾乎可觀察到聚合物 本質部份受到侵蝕。系統顯示聚合物之本質部份侵蝕極 五 、發明説明（13 利於聚合物承載藥物，例如—種 (Peptide)，苴於；i铷丄甘人 釋出劑型之胜肽 〃於生物媒介之影響下導致相對之， 將該藥物之部份與該媒介接觸 ：… 前活铋p π和& 幻，、田來合物被釋放之 广_。假如該聚合物遭受一種表面侵 如 亚不發生本質部份侵蝕，則藏於其中之藥物， 將對於生物媒介之影響留下声、 *胜月 =顆粒為止’屆時該藥物微粒由殘存聚合物之表面釋 二：卿基質之藥物釋出系統呈現表面侵钱，不同於 刀侵蝕’故於較短時期之藥物微粒被暴露 介的影響，因此可持續較長時間，較高濃度之藥學活性成 份之藥物可由聚合物基質釋出。 ” 於最近之出版物，如1993年巧此吣匕&乱阳仍八第卯 卷弟552-556頁及第4176_418〇頁敘述有關聚酸酐一種表 面侵钱之特性如同上述H而’其整個本質部份財 已受到影響’無法實施分子量之測定。此外，該侵蝕為水 解類型。本案發明人發現定義於下方之經選擇之聚（乙稀 碳酸酯）類（PECs)，於生物體外僅呈現非水解類型表面侵 蝕如同於生物體内一般。 又 本發明係提供一種於生物體内或生物體外產生表面 侵蝕類型可降解聚合物，其具有一種非水解類型機轉，具 乙稀碳酸酯為單位之式A :

A -(C(0).〇-CH2-CH2-0-)- 17 本紙張尺度適用中國國家標準（〇呢）人4規格（210父297公釐） 五、發明& (14 ) 〜 一~-~--- 其中乙烯碳酸酯含量為70到100 mo1%，固有黏度以氯仿 於2〇 C測置其值為〇·4至4·0 dl/g，玻璃移轉溫度（1^為15 至 5〇。。。

根據本發明方法所製造之聚合物，乙烯碳酸酯含量從 7〇至1〇〇]^〇1%，特別以80-100%為範圍，而9〇-999%為 較佳，諸如從94至99·9%。聚合物之固有黏度於如^下濃 度值為1 dl/g，以氯仿測量其值為〇.4至3 〇 dl/gD 其玻璃移轉溫度為15至50°C，以18至5CTC為較佳。 依照文獻所敘述之聚（乙稀碳酸g旨）類其玻璃移轉溫 度為5至17°C。 本發明之聚合物較佳可經由環氧乙烯與二氧化碳經 共聚合方式加以製造，製備流程亦為本發明的一部份。依 照製備方法，大部份所獲得之聚合物包含如式B之一種環 氧乙稀共同單位（co-unit): I n I I n ϋ n I I (请先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 訂 (-ch2-ch2-o-)-

B I έ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本考x明之水合物暴路於水性媒介物， 例如一種磷酸鹽缓衝食鹽溶液，其pH值為7·4，如圖2所 示實際上並無媒介物被傳輸到本質部份。因此無本質部份 侵蝕現象發生，如圖3右側所示，28天期間内殘存質量維 持常數（100%)。 目前係以聚-DL-乳酸-甘醇酸酯普遍使用為持續藥物釋 放系統之基質材料。然而，此聚合物與本發明之聚人物不 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 五 B7 發明説明（15 同，可因水解發生降解現象。如圖3左側所示，於填酸鹽 緩衝食鹽溶液發生質量降解現象，其係複雜之聚.乳酸 -甘醇化合物類型，—種以葡萄糖為起點之聚_〇[_乳酸-甘 J酸醋化合物(峨卿，揭示於英國第2 14 5 4 2 2號專利 本發明之聚（乙烯碳酸酯）類（PECs)與習知聚_dl-乳 酸-甘醇酸酯類於生物體内所存在之差別性降解現象如圖 3所示。其中H乳酸·甘醇酸酯化合物進行本質部份侵 钱由DL-PLGGLU所殘存部份減少之分子量可發現聚（乙稀礙 酸酯）類殘存部份之分子量依然維持常數（1〇〇%)。 全部植入劑所殘存部份於生物體内發生減少現象，兩 者於⑽月内皆減少到零’顯示聚(乙稀碳酸酯)進行表面 侵钱而非本質部份侵㈣象。㈣進行本f部份侵钱之影 響，該裝載之聚合物維持儲藏狀態，例如投藥前，不受濕 ，影響且於已經被生產之相同乾燥狀況。該深藏於其中之 藥物’對於濕氣敏感方面依然維持穩定性。 本發明同時提供-種聚合物之製備方法，其係將環氧 乙烯舆二氧化碳以1:4到1:5之摩爾比率，在一種觸媒下進 行聚合。引導單位量環氧乙烯於反應後之聚合物鏈上，二 分子環氧化物互相反應不需引入一分子二氧化碳，例如♦ :種連氧基(〇Xy)陰離子中間體攻擊另一環氧乙烯分子： W經由二氧化碳進行羧酸化。聚合物包含一些環氧乙烯單 位。如本發明之聚合物’包含有環氧乙烯單位，1門乙Z 碳酸醋與環氧乙烯單位之隨機分佈狀況可根據總量計算 訂 I έ 部 智 慧 財 產

I 印 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 492863 A7 B7 五、發明説明（16 ) 公式Am-Bn = (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -(C(0)-0-CH2-CH2-0-)-m-(-CH2-CH2-0-)-n 其中， -^5— X 100 = 70至 100。 n + m 然而，本發明之聚合物含有許多單位之環氧乙烯’統 計上其鄰接於乙烯碳酸酯單位，尤其在某些實例，環氧乙 烯單位之摩爾之比率較小。顯示於該等實例係乙醚所造 成，其係具有沿著聚合物鍵隨機分佈碳酸酯。本發明之產 品以CDC13進行氫核磁共振光譜Ch-nmr)確認。乙烯碳酸 酯單位體之信號大約出現於（5 =約4.37ppm(Inegral la)(乙 烯單位介於二個碳酸酯之間），出現於約4·29與3.73ppm (Integral lb與Integral Ic)係介於一碳酸鹽與一乙醚間為乙烯單 位，出現於約3.65ppm (Integral Id)係介於二乙醚間亦為乙 烯單位。乙烯碳酸酯單位（A)之比率於核磁共振（NMR)準 確性限制之内根據下列公式計算： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 乙烯碳酸酯單位（A)之摩爾％ ·· τ … · 1〇〇

Ia+Ib+Ic+Id 聚（乙烯碳酸酯）類之一種結構特色於文獻經常提 及，其所含之乙醚，取代所供給之乙烯碳酸酯含量。該乙 醚部份（E)之比率於本發明之聚合物可依照下列公式計 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492863 A7 ----------B7 五、發明説明（17 ) 算·· 乙醚函數（E)之摩爾％ ·· __Ictij_ · 1〇〇

Ia+Ib+Ic+Id 根據專利合作條約第wo 92/22600號專利案所揭示 之内谷’製備之聚（乙稀碳酸酯）類係包含環氧乙烯單位與 乙烯碳酸酯單位於2至400 ·· 2摩爾比率，顯示該聚合物至 少包含50摩爾百分率〔m〇i〇/〇)環氧乙嫦與少於5〇摩爾百分 率之乙稀〗反酸酯單位。此專利申請案述及聚合物之生物降 解度及其作為藥理活性化合物之持續釋出之生物侵蝕性 物質用途。然而，其中並無數據顯示出該聚合物真正具有 生物降解性。一般而言，聚（乙稀碳酸酯）類擁有如此大量 之乙_幾乎沒有生物降解性。此專利申請案並未論及任何 暗不引起聚合物表面侵银之可能性。 在美國第3 248 415號專利案之實施例揭示7〇〇_ 5,000低分子量（]\/[*)之聚（乙烯碳酸酯）類，其中含有少於 70 Mol%之乙稀碳酸酯單位，既不同於本發明之聚合物亦 未論及有關其生物降解性。 根據專利合作條約第WO 89/05664號專利案所揭示 之聚（乙烯碳酸酯）類内容敘述，包含摩爾比率為1至8 · 1 之結構II環氧乙烯與乙烯碳酸酯單位，其中顯示該聚合物 至少包含50摩爾百分率之環氧乙烯與大於5〇摩爾百分率 之乙烯碳酸酯單位，其與本發明之聚合物不同。雖然該聚 合物可作為可生物降解之醫學裝置，例如包含_種藥 _21 本紙張尺度適财關家辟（CNS ) A4規格（21()><297公襲） ---—--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 、^1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

五、發明説明（18 合物之植人劑’然而其並無資料論及表面侵韻。 ： ： — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在本發明的製法中，環氧乙烯單位含量以及乙醚含量 可L遲或抑制來合物之生物降解速度，被所具體說明之反 心狀况極度地減少，諸如所敘述之反應成份摩爾比率、反 應7皿度與進 '—步；登4Φ ^ ± / k擇適虽之觸媒，例如製備從Zn(C2H5)2 與水、或丙8¾、式一十一 , 次一或二g分，例如間苯三g分（phl〇r〇giucin)， 2〇.9:1至1:G.9或分別地以2:1至ι:2摩爾比率，，然而利用 3辞之Zn(C2H5)2& 〇.9:1至1:〇9之摩爾比率與一種雙醇 製備為較佳，特別是乙二醇。 訂 ^本^明之製法可在一種溶媒或一種有機溶媒分散劑 系、、充中進行，例如二氧陸圜（di〇xane)和二氧化碳。二氧化 石厌以裏成液恶為佳且於臨用需調配過量。進行反應之壓力 k 20至70巴（bar)，其溫度從1〇至8〇。[為較佳，以2〇至7〇 °C為最佳。 依妝本發明製法所獲得的聚合物通常包含少於15% 之乙醚部份，少於1〇%為較佳，而少於5%為最佳，例如 >'方、3 /〇本發明之聚（乙烯竣酸酯）類假如從乙二醇使用 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 觸媒製備或從丙酮與二乙基辞化物顯示低的多分散性 (Mw/Mn)，通常少於5，諸如少於2.5。 於根據本發明製法所使用之觸媒或被仔細考慮之部 伤為（co)-聚合物之鏈啟發劑（chaininitiat〇r)。當反應結束且 該鏈被完成，其終端之基團為一種羥基。該鏈之相對位 置，係為起始鏈，可能被該觸媒群或其它片斷所佔據。假 如4觸媒從乙二醇及二乙基鋅化物，或水與二乙基鋅化物 22 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明説明（ 所製備，則聚合物之兩端鏈均已加以定義。然而，假如該 觸媒係從ϋ三酴及二乙基鋅化物，該芳香基團將與 鏈之結束位置相結合，係為起始鏈，另一端之基團係一種 羥基。如圖4所示之聚（乙烯碳酸酯），假如其一終端之基 團被阻斷，例如一芳香之創始基，諸如間笨三酚，係為較 k生物降解性化合物。由此顯示該聚合物連鎖鏈之生物降 解開始於其終端之羥基。另一方面，一終端為羥基之新衍 生物亦可被加以考慮，例如，經由酯化而阻斷終端之羥基 和控制本發明之聚（乙烯碳酸酯）類生物降解作用。合適之 終端酯基係具有生物相容性酯基，如含（Ci48)之脂肪酸酯 基’較佳為（Cho)，特別為（Ch8)之脂肪酸酯基，例如醋 酸和硬脂酸之酯基，或是一些碳酸酯基，例如乙烯碳酸酯 基、或pamoic酸之酯基或一種乳酸或甘醇酸或聚乳酸或聚甘 醇酸或聚乳酸甘醇酸之酯基。 本發明之聚（乙烯碳酸酯）類置於熱水（9CK1〇(rc )，亦 然須考慮相當程度之分子量減少現象並可安定數小時。然 而將其在曝露再沸騰之蒸餾水（bidistilled water)5小時後可觀 察到玻璃轉換溫度有顯著之增加現象，例如高於18t：，例 如達到28°C。實施該反應之理想階段，為達到一種較高度 純淨聚合物。我們已發覺依照該方法處理此聚合物為更好 的方法。 本發明聚合物之聚（乙烯碳酸酯）部份，如前所述，係 不能加以水解，那就是說以水解酵素於生理狀態下或於pH 值12與37°C水中至少經過1個月不能加以降解〔如圖1與 23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁}

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )然而，本發明之聚合物被發現於生物體内或於生物 ，外於該過氧化物氧自由基陰離子（(V)之影響下以表面 發生退化。本發明之聚（乙烯碳酸酯）類置於發炎細胞 不論生物體内或於生物體外，如圖5所示均可產生過氧化 物氧自由基陰離子（on。通常聚①^乳酸-甘醇酸醋，現 在作為持續藥物釋出系統所使用基質材料與經本質部份 水解，但不發生過氧化物氧自由基陰離子（〇〆），如圖3所 示，該相同之圖示係以葡萄糖開始之聚①L_乳酸-甘醇酸 酯。 於生物體外’建立一種含水系統，包含過氧化鉀以供 應氧自由基陰離子（〇2 )，如圖8所示呈現本發明聚（乙烯 碳酸酯）類之表面侵蝕現象。於生物體内選擇一種pH值l2 之狀態，以便氧自由基陰離子（〇2·)較為安定。 有趣地是，聚（丙烯碳酸酯）[poly(pr〇pylene carb〇nate)]， 不同於聚（乙烯碳酸酯），其係以一甲基替代乙烯單位上之 氫基化合物，毫無生物降解作用，該日本人研究之化合物 揭示於 1983 年，Chem.PhaimBull·，第 31 卷第 4期第 14〇〇巧4〇3 頁。 由48隻老鼠歷經21天與24隻狗歷經35天使用本發明 聚（乙烯碳酸酯）類之微粒懸浮劑進行毒理研究，兩種投藥 方式分別於第1天與第17天應用於每種動物。於皮下注射 及肌肉注射將聚合物微細顆粒以每公斤體重之j、 40mg投予，於臨床血液化學之參數、體重、食物消耗方 面均加以觀察其結果並無系統性毒性，在血液學上亦無相 ; τ -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

ί -I !. ! Is-· 1 I _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） -I i I - ^2863 發明説明（η ) 關效果。投藥於老鼠第4與21天及於狗第18與35天，該投 藥位置進行組織病理學觀察。除所期待之發炎反應外，沒 有發現異常之組織病理學變化。 本發明之聚合物其降解比率可於廣泛限制下加以調 整，其係由分子ΐ、壞氧乙烯含量、終端基之性質，例如 生物可相容性S旨基，與出現之氧自由基陰離子（〇2_)清除 劑，例如維生素C，其可持續5天與6個月或更長時間，例 如長達1年左右。一種自由基清除劑（radical scaven明r)較佳係 深藏於聚合物内，如同一種添加劑。 本發明之（co)-聚合物之分子量（Mw)約高於8〇,〇〇〇 道爾敦，以100,000道爾敦以上為較佳，特別以2〇〇,〇〇〇 到2,000,000道爾敦為最佳，以二氯甲烷為溶出劑，以聚 苯乙烯為對照組，進行膠體浸透層析法以測定參考值。 根據 1984年，Chem· Pharm· Bull”第 32卷第 7期第 2795_ 2802頁所纪載如上述討論之使用聚（乙烯碳酸酯）類，其分 子量從50,000到150,000道爾敦。我們發現當其分子量高 於80,000，以100,000道爾敦以上為較佳如圖6所示該 聚合物於生物體内或於生物體外具有令人滿意之生物降 解比率’其係本發明之一種較佳的部份。 本發明之聚合物可使用於藥學組合物，尤其作為深藏 著藥理活性化合物之基質材料。基於生物體内或於生物體 外並不發生本質部份侵蝕，且其活性成份被該聚合物所保 護，由於基質表面已被侵蝕該活性成份一經被釋放立即出 現於基質表面。於生物體内一種水溶液系統值為7.4不 —；—：---— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

、發明説明（22 ) 包含氧自由基陰離子（〇2 )，如圖9所示僅有微量之化合物 被釋放。 表面侵蝕之更大優點，係其藥理活性化合物之分子量 之大小並不影響其釋出比率。 本發明提供一種含於聚合物中之藥理學活性成份所 構成之藥學組合物，該聚合物係非水解類型表面侵蝕，尤 其呈現一種線形，特別係活性化合物之1:1線性關聯之釋 出和非水解型聚合物質量降解，以及活性成份被保護於該 聚合物基質。 該組合物適宜被使用於微細顆粒形式或植入劑。 «亥藥學劑型之製備方法根據本發明所述可經由已知 方法進仃之，該微細顆粒係經由適當之噴霧乾燥或乳化技 術，该植入劑係混合該藥物顆粒與該聚（乙烯碳酸酯）類顆 粒，於較南溫度下形成固態，因聚（乙烯碳酸酯）類受熱可 變成柔軟與易於操作，選擇性地經冷卻該混合物至固態且 塑成一種合適之外形。另外，其亦可混合該藥物於一種聚 (乙烯碳酸）酯溶液形成液態或分散態，經揮除該溶媒後， 該固體之殘留物再塑成一種合適之植入劑型。 含微細顆粒之藥學組合物可採用適宜之法定賦型劑 與選擇性地將其混入適當之分散劑。 根據該藥物之性質和製備方法，該藥物載入之含量可 於廣泛限制下呈多樣性，其重量百分率約等於〇 至 70%之fc圍，例如〇.001至2〇%，以〇 〇〇1至5%為較佳。為 避免形成一種高裝載度之藥物和較高裝載含量之限制，應 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

492863 A7 _ B7 五、發明説明（23 ) 該過濾進入該聚合物之媒介物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 為達到醫學目標之各種使用藥理學活性成份的類 型，均可與本發明聚（乙烯碳酸酯）相結合使用。例如該微 細顆粒較佳運用於藥物之類型，其係低含量之藥理活性成 份與連續期間内需要一種不間斷之血液濃度，例如贺爾 蒙，胜肽或蛋白質，例如，Somatostatins，干擾素，或淋巴 内質，然而某些不安定以及口服後於腸胃道系統崩散，故 較佳以採用注射給藥。 根據本發明之堆積配方可用於廣泛活性成份之給藥 方式，例如藥理活性成份，諸如··避孕藥、鎮靜劑、類固 醇、磺胺藥、疫苗、維生素、抗偏頭痛藥物、酵素、氣管 鬆弛劑、心臟血管藥、鎮痛劑、抗生素、抗原、抗痙攣劑、 抗炎劑、抗帕金遜氏病藥物、抑制泌乳素分泌劑（Prolactin secretion inhibitors)、抗氣喘藥物、老人病藥物、與抗癌疾藥 物。該活性成份或許係一種廣泛性選擇之化合物，例如親 油性及/或親水性活性成份，包含胜肽，諸如：octreotide(揭 示於英國第2 234 896 A專利案）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該活性蛋白質或胜肽較佳係為細胞漿素，例如淋巴内 質、G-CSF(G-集落刺激因子）、M-CSF、GM-CSF或白血病抑制 因子（Leukemia Inhibitory Factor，LIF)、干擾素、血博挺 (erythropoetins)，環孢菌素，或賀爾蒙，或其類似物，例如 octreotide ° 該藥學組合物可使用於： 免疫組合（Immunomodulation)，其中活性成份包含細胞 27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492863 A7 B7 五、發明説明（24 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 漿素，例如一種淋巴内質（IL-3、IL-6)，或造血群刺激因 子（G-CSF 例如，Filgrastim，GM-CSF，例如 Molgramostims， Sargramostim，M-CSF)，例如一種疫苗佐藥。 進行造jk群再生（hematopoietic reconstitution)，係用於骨 體抑制療法（myelosuppresive therapy)後或骨體移植後，該活性 成份内包含造血群生長因子（hematopoetic growth factor)，例如 GM-CSF、G-CSF、IL-3、IL-6、白血病抑制因子、血脈細 胞因子（Stem Cell Factor)，或其結合。 產生活性成份之局部高濃度，例如其中活性成分包含 一種藥物或細胞漿素、GM-CSF、IL-6、IL-2、IL-4或結合 一些刺激免疫系統之防護反應（stimulate protective immune response)，例如併行照射腫瘤細胞或投予疫苗抗原，分別 以細胞漿素遺傳因子進行類似刺激方法引起腫瘤細胞轉 移。 誘導出強烈力之免疫反應，其中該活性成分包含，例 如投予GM-CSF併用抗原，特別係腫瘤抗原、濾過性病毒 之抗原或細菌之抗原。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於局部注射組合物以誘發傷口之癒合，例如該活性成 分中包含G Μ - C S F。 誘發抗原（Ag)產生特定之免疫耐受力，其中該活性成 分，例如投予GM-CSF併用附屬分子（副接受器，co-receptor) 尤其CD28-B7相互作用之抑制劑，CD40-CD40配位體相互 作用之抑制劑，為黏附因子相互作用之抑制劑。 以一種細胞抑制（cytostatic)處理進行協同療法，或以一 28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " 492863 A7 B7 五、發明説明（25 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 種疫苗作為佐藥，其中併用之活性成分例如一種細胞漿 素，特別是一種淋巴内質（IL)-3、（IL)-6 '白血球或細胞 漿素分泌物誘導劑，例如一種脂質衍生物，該化合物揭示 於歐洲第0 309 411號專利案之實施例1，亦稱為MRL 953 ° 特定之免疫抑制，例如該活性之成分其中是一種免疫 素結合免疫抑制劑，例如一種環孢菌素（例如環孢菌素 A)，一種子囊霉素（ascomycin，例如FK 506) ’或一種雷帕 霉素（rapamycin，例如Rapamycin或其衍生物，如在專利合作 條約第W0 94/09010號專利案，例如40-0-羥乙基雷帕霉 素（40-O-hydroxyethylrapamycin) 〇 以緩慢釋出之抗發炎細胞漿治療或預防自動免疫疾 病及發炎症狀，例如淋巴内質（IL) -6、IL-10、TGF- β ;或 干擾素，例如IFN-βι，或貝它思隆（Betaseron);或可溶性之 細胞漿接受器或為細胞漿接受器拮抗劑例如，IL-1、腫瘤 壞死因子（TNF)a或IL-4。 以緩慢釋出可溶性IgE高親和力之a鍵治療或預防過 敏疾病（FcE RI)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 癌症之治療，例如以octreotide、細胞漿素尤其係指淋 巴内質。 選擇標的，例如治療萊什曼體病（leishmaniasis)，其係由 黴菌類感染所造成酵素累積之疾病，黑朦性家族白癡（Tay Sachs)，高歇氏病（Gaucker illness)。 愛滋病或ARC療法， 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 發明説明（26 預防接種，例如以破傷風類毒素疫苗處理， 血液分佈疾病（hematapoesis)，例如該活性成分中含紅 血球調整因子（erythr〇p〇ietin)， 、將活性成分以關節注射方式投藥於已發炎之關節，其 中活丨生成刀為抗發炎之樂物’特別是口服無生理利用率或 半衰/月很短，例如IL-1 β轉換酵素抑制劑、變性蛋白質酵 素抑制劑（metalloprotease ihibitors)。 種增強哺乳動物免疫反應能力之方法，其係投予疫 田讓甫乳動物預防接種以及有效量iGM_CSF協助疫苗， 其係揭示於專利合作條約第W0 94/01133號專利申請案 中。然而，於此發明所述GM_CSF並未減緩釋出，而係以 定之速率釋出活性成分，因此比重複投予gm_csf花費 更長時間。 本發明提供一種包含於聚合物中之藥理學活性成份 所構成之藥學組合物，該聚合物係非水解類型表面侵蝕， 尤其是一種腸道外投予之淋巴内質或CSF之組合物，該聚 合物已定義如前。 本發明同時也提供投藥方法，藉此等方法將一種組合 物投予到一對象，其係需要該組合物治療之對象。 根據本發明之堆積配方可合併用於特定藥物之已知 適應症。 投予該藥物之正確劑量及堆積配方係取決於許多因 素，例如所治療之症狀、需要治療之時間、藥物之釋出比 率以及和該聚（乙烯碳酸酯）之可降解性。 30 瓣尺度適用中國國祕?( CNS) Μ規格（210;^^y #冬-- Γ請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---- 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

、所需之配方可依照習b方法加以生產。該藥理學活性 成份之劑量以及其釋出比率可於生物體内或於生物體外 依知、習知技術予以測定。例如多少時間後，一特定活性成 份於血漿内之濃度尚維持可接受程度。該基質之可降解性 於生物體外或於生物體内利用特殊技術均可觀察，例如於 某知·定之％間後，可測定該皮下組織中基質材料之數量。 本發明之堆積配方可依各種劑型給藥，例如微細顆粒 劑型經由口腔、鼻腔或肺部，較佳為皮下、肌肉或血管内， 亦可懸浮於一種適宜之液體媒介物或製成植入劑之形 式，例如皮下植入劑。 本發明之堆積配方亦可重複給藥，當該聚合物基質可 充分之被降解，例如於i、2或者3週或1個月。 本發明聚（乙烯碳酸酯）基質之優點在於，該藥物之釋 出時間内其聚合物鍵發生被降解為一小分子量，其將被體 液由投藥部位輸送走。 以較佳之藥物octreotide進行藥物裝載之實例，其係用 於冶療肢端肥大症，係在一種腸道外液體堆積配方所含微 粒中相對於（CO)-聚合物基質至少含胜肽為〇1〇/〇重量百 分率’較佳為0.5%至20%，特別為2.0%至1〇%，而以3〇/〇 至6%為最佳。octre〇tide治療肢端肥大症之劑量為2〇mg至 3 0mg，用於乳癌則高達;[QOmg至2〇〇mg，例如1個月之療 程。 由微粒釋出胜肽的時間大約從5天至2週甚至於更長 的時間。 31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

、發明説明（烈 — 1^---Γ---·裝II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 含octreotide以（CO)-聚合物基質載體載體製成之持續 釋出配方，以每公斤動物體重2mg為劑量經皮下注射於一 種家兔或老鼠，於較長時間後金漿内至少呈現〇.3 ng/w 和較佳少於20 ng/ml之octreotide血漿濃度。 本發明提供可含有更多添加物之藥學組合物，較佳係 將其深藏於（C0)-聚合物，例如自由基清除劑，尤其是過 氧化物氧自由基陰離子（〇2·)。該清除劑存在於維生素尺或 維生素C，如圖7所示可減少聚（乙烯碳酸酯）之降解率。 、π 另一種類型之添加劑係羥基自由基之清除劑，可在過 氧化物氧自由基陰離子（Ο，）的影響下作用，例如一種聚 醇’特別是一種糖醇、甘露醇。此類添加劑亦被發現對於 測試動物之體重增加呈現有利之影響，例如投予il_3之微 膠囊。動物服用無添加劑之樣品，其體重的增加被延遲。 w亥相同之添加劑以微粒形式添加於組合物，或另外加至已 製備微粒的形式，係有利於微粒懸浮方式一以對抗凝絮 (flocculation)與沈殿。 已含有添加劑，則以配方全部重量之1。/()至9〇G/c為較 佳之添加量。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於生物體内或於生物體外有利於質量降解作用如圖8 所示，其係受到氧化物氧自由基陰離子（Ο/)的影響。該 自由基質量降解曲線趨近於直線且具有一不同之斜率，此 乃是於生物體内或於生物體外降解狀況並不相同。而每單 位時間之質量降解程度則幾乎不變。 於生物體内一種藥理活性成份之釋出曲線，例如人類 32

淋巴内質IL-3,受到氧化物氧自由基陰離子（〇2_)的影響， 如圖10所示，該降解曲線趨近於直線，顯示每單位時間釋 出藥物之數量也是相同。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將人類淋巴内質IL-3於生物體内之釋出以及於生物 體内之質量降解一併結合記錄於圖ip顯示出生物體内之 降解與藥物釋出呈現1:1之相互關係。 實施例1_5··從二乙基鋅化物與水製備觸媒合成聚（乙烯碳 酸酯）類的一般方法 反應物之數量、溶媒、觸媒等均列於表1。 將 200ml乾燥之二氧陸圜（di〇xane)與 i9.5g(l58mmol) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之Zn(C2H5)2放置於750ml燒瓶通入氮與空氣。該燒瓶配備 一機械式攪拌器、漏斗（dropping funnel)、溫度計與氮氣入 口。該漏斗上方配備有氯化鈣管，該溶液以一冰浴冷卻至 l〇°C，將2.7ml溶有二氧陸圜之水溶液（如表1所示）慢慢地 加入，因此’該溫度被保持於1 〇 -15 °C。該反應在室溫下 以攪拌器混合4 5分鐘，直到該原為無色溶液轉呈淡黃色。 該觸媒溶液放置於高壓滅菌器，依照表1所示時間以4〇g 二氧化碳12 5 °C進行滅菌。該混合物冷卻至室溫，再加入 560g(12.7mol),一氧化奴，且於1小時内慢慢加入i32g C3mol)環氧乙烯。依照表1所示時間進行後續之反應。經 相當時間後該壓力慢慢地被釋放。 一種黏稠之泥狀（sticky slurry)產物，以二氧陸圜稀釋且 將該溶液傾入含有0 · 2 5 Μ H C1之水溶液以形成沉澱。以適 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 492863 Α7 Β7 五、發明説明（3〇 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 量之CH2C12(2-4L)溶解沉澱，並經〇·5Μ HC1(2X)與水（IX) 溶液洗滌。該溶液以無水硫酸鈉（Na2S04)乾燥後蒸發到 0.5到1.5L(依其黏性）。將該CH2Cld#液傾入4倍量之曱醇 加以沉殿，過濾出白色沉澱物，以〇.5m bar/50°C整夜乾 燥經丙酮獲得初沉澱物並進一步純化，如表2之物性數 據。所有產品以氫核磁共振光譜pH-NMR)確認，其中因 乙烯碳酸鹽單位含量不同分別於3·65、3.73、4.29與4.37 ppm顯示相關強度之信號。 表1 : 製備聚（乙稀碳酸酯）類之實驗 實施例 環氧乙稀 二氧化碳 Zn(C2H5)2— .氧陸圜溫度時間 [mol] [mol] [mmol] [ml] [°C] [h] 1 3 13.6 158 300 50 64 2 3 9.1 158 500 20 64 3 3 13.6 158 300 20 240 4 3 13.6 158 300 20 40 5 3 13.6 158 300 20 22 6 3 13.6 238 300 50 64 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 全部實驗以1.0L高壓滅菌器NB2進行，摩爾比率H20 : Zn(C2H5)2 = 0.95觸媒預先製備，以40g二氧化碳於125°C 反應1小時，實施例1反應10小時。 表2 : 所合成聚（乙烯碳酸酯）類之物理性質 實施例 Mw Μη Mw/Mn Tg ninh乙烯 [kDa] [kDa] [°C] [dl/g]碳酸酯在氯 仿a)含量[%] 34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） π竭3 五、 發明説明（31 ) 1 141.9 2 627.3 3 477.0 4 758.0 5 721.6 6 310.9 32.2 4.40 19.3 0.6087 133-5 4.70 23.5 1.4691 83.6 5.71 18.7 1.2791 97.5 7.77 20.6 1.7590 80.7 8.95 22.9 2.44 b)9〇 103.1 3.02 20.1 88 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) 於 20°C 濃度 10mg/ml b) 濃度 lmg/ml 實施例7-11:從二乙基鋅化物舆雙醇製備觸媒合成聚（乙 烯碳酸酯）類的一般方法 1 · 觸媒之製備 將200ml乾燥之二氧陸圜放置於75〇ml之乾燥4管燒 瓶通入虱與空氣，以玻璃量筒量度195〇g(158mm〇l)之 Zn(C2H5)々加於其中。該燒瓶配備一機械式攪拌器、漏 斗、溫度計與氬氣人口。該漏斗上負載1⑻ml乾燥之二氧 陸圜，配備有氯化#5管。該設備放置於氬氣蒸氣，於氣氣 洛氣下將 9.0§(145ιππι〇1，γ>〇9 1 · 01 〇·92 moleqinv·)之新蒸餾乾燥 之乙二醇（保持於分子篩），以漏斗加人二氧陸圜中。 械式㈣器於氬氣蒸氣下以—冰浴冷卻至阶，於％八 鐘以上將&有—氧陸圜之乙二醇溶液慢慢滴加入含二 氧陸圜之Zn(C2H5)2之授拌溶液並保持於10-14t。排出^ 烧氣體’於添加乙二醇、、交、、杰々门士 ^ /奋，夜之同時可觀察到產生沈澱。於 f ^加後’/多去該冰料攪拌叫鐘，加熱到室溫。於 氨I祭氣下將该混合物毒東兹$古同、 物轉移至尚壓滅菌器〔1L高壓滅菌器 本紙張尺度適财_家縣（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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： ； 衣— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2. 聚合 於高壓滅菌器内將預先處理之觸媒冷卻至室溫並再 增加負載560g(12.7mol)二氧化碳。然後，i小時内慢慢 注入純度99·8%，132g(3m〇l)環氧乙烯於高壓滅菌器。完 成添加後該高壓滅菌器加熱至表3所示温度，和混合物在 此溫度攪拌所需時間。 3 · 完成 將高壓滅菌器冷卻至室溫且慢慢地釋放其壓力至大 氣壓。該產物係一種白色黏稠之泥狀物再添加總量成几 二氯甲烷、1035ml(0.4M)HCl溶液於室溫下攪拌、混合3 小時。其相產生分層，以3L(0.5M)HC1及4.5L水依序洗滌 其中之有機層各兩次。二氯甲烷層以12外硫酸鈉乾燥並濃 縮成為體積為2L。將該溶液慢慢添加至6L甲醇中以形成沉 澱，於40。(：下真空乾燥16小時獲得聚合物，更進一步之 純化’其方式如下： 將该粗產物溶於二氯甲烷層而傾入5倍量之丙酮於工5 分鐘後加以沉澱。於4(TC下真空乾燥16小時獲得聚乙烯 碳酸酯）。其物性如表4所示，全部產品於175〇(：111_1與 1225cm·1處呈現強烈之紅外線吸收，於氫核磁共振光譜 CH-NMRH^ppm出現乙烯碳酸酯單位之信號。 36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格(21〇><297公 492863 A7 B7 五、發明説明（33 ) 表3 : 從二乙基鋅化物與雙醇製備觸媒合成聚（乙烯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 碳酯）類之製備條件 實施例環氧乙烯二氧化碳熔媒3) Zn(C2H5)2雙醇b)反應溫度反應時 [mol] [mol] [ml] [mmol] [mmol] [°C ] [hrs] 7 3.0 13.6 300 158 145 20 96 8 3.0 13.6 300 158 145 50 96 9 3.0 13.6 300 158 145 60 96 10 3.0 13.6 300c) 158 145 50 144 11 3,0 13.6 300 158 145d) 50 96 a) 無指示為二氧陸圜 b) 無指示為乙二醇 c) 以四氫基咬喃（tetrahydrofuran)代替二氧陸圜 d) 以 1，4-丁烧二醇（l，4-butandiol)代替乙二醇 表4 : 使用二乙基鋅化物與雙醇製備觸媒合成聚（乙 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烯碳酸酯）類之物理性質 實施例 Mw Mn Mw/Mn Tg ninh[dl/g] 乙烯碳酸酯 [kDa] [kDa] [°C] 在氯仿3)内 含量[%] 7 - - - 16.7 2.88b) 98 8 328.0 149.0 2.20 16.4 0.97 95 9 207.0 103.0 2.00 21.2 0.65 92 10 231.0 83.8 2.76 32.6 0.72 96 11 110.0 53.4 2.06 31.1 0.49 90 a)無指示為於20°C濃度l〇mg/ml 37 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 492863 五、發明説明（μ ) b)濃度 lmg/ml 實施例12:從二乙基辞化物舆間苯三酚製備觸媒合成聚 (乙烯碳酸酯） 1 · 觸媒之製備 將200ml乾燥之二氧陸圜放置於75〇m丨已乾燥之4管燒 瓶通入氮與空氣，以玻璃量筒量度19.6〇g(158 7niin〇i)之 Zn(C2H5)2添加於其中。該燒瓶配備一機械式攪拌器、漏 斗、溫度計與氬氣入口。該漏斗上負載1〇〇ml乾燥之二氧 陸圜，配備有氯化鈣管。該設備放置於氬氣蒸氣，於氬氣 瘵氣下將 13.34g(105.8mmo 卜 〇·92 molequiv·)之乾燥乾 燥之間苯二酚以漏斗加入二氧陸圜中。該機械式攪拌器於 於氬氣蒸氣下以一冰浴冷卻至切它，於3〇分鐘以上將溶 有二氧陸圜之間苯三酚溶液慢慢滴加入含有二氧陸圜之 ζη((^Η5)2攪拌溶液並保持於排出乙烷氣體，於 添加間苯三酚溶液之同時可觀察到產生沈澱。於完成添加 後，移去該冰浴再攪拌30分鐘，加熱到室溫。於氬蒸氣下 將該混合物轉移至高壓滅菌器（1L高壓滅菌器bn2)，負載 約40g二氧化碳於高壓滅菌器並加熱至i25Qc經授掉工小 曰才形成一氧化碳預先處理之觸媒。 頁 訂 2. 聚合 於高壓滅菌器内將預先處理之觸媒冷卻至室溫並再 增加負載560g(12.7摩爾）二氧化碳。然後，χ小時内慢慢 38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A#規格（2丨〇><297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 492863 五、發明説明（35 注射純度99.8%，l32g(3mol)環4 r防 』衣虱乙烯於高壓滅菌器。完 成添加後，該高壓滅菌器於21t下攪拌26〇小時。 3 · 完成 該高麼滅菌器之壓力慢慢地釋放降至大氣壓力。該產 物再添加成總量4L之二氯甲燒、1〇35ml(〇4M) HC1溶液 於室溫下攪拌、混合3小時。其相產生分層，以i 5l(〇 5m) HC1溶液及2L水依序洗滌其中之有機層各兩次。二氯甲烷 層以120g硫酸鈉乾燥並濃縮成為體積jL。將該溶液慢慢 添加至3L甲醇以形成沉澱，於4(rc下真空乾燥16小時獲 得聚合物，更進一步之純化，其方式如下： 將該粗產物溶於二氯甲烷層而傾入5倍量之丙酮於15 分鐘後形成沉丨殿。將該沉殿再溶於二氯甲烧層以甲醇再結 晶，於40°C下真空乾燥16小時獲得聚（乙烯碳酸酯）。 其物性數據如下：

Mw= 258000 Da，Mn= 35600 Da，Tg= 15.4〇C 0 紅外線吸收於175 1 cm·1、1225cm·1呈現強烈之吸收。 於氫核磁共振光譜GH-NMR)顯示產品中包含乙烯碳酸酯 單位之量約9 6 %。 實施例13:從二乙基鋅化物與丙酮製備觸媒合成聚（乙烯 碳酸酯） 將132g(3mol)環氧乙烯以600g(13.6mol)二氧化碳 進行共聚合，於50°C下經96小時使用一種觸媒以8.43g 39 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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五、發明説明（36 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 合 作 社 印 製 (145.16mmol)丙酮以及 i9.62g(159mmol)之 Ζη((：2Η5：υσ 以製備。 觸媒之製備方法亦係如同實施例7-11所敘述類似於 該程序方式進行聚合，其中除將丙酮代替一種雙醇製備該 觸媒。 獲得一種聚（乙烯碳酸酯），其中所含乙烯碳酸酯單位 之量約9 3 %，其之性質如下：

Mw= 233 kDa，Μη= 109 kDa，Mw/Mn= 2.14，Tg=22.4〇C。 實施例14:終端基圈之合成·硬脂醢基聚（乙烯碳酸酯） 將 lg(具有 Mw= 153000 Da、Mn= 68900 Da，Tg = 29· 1 C )之聚（乙稀碳酸酯）溶於3〇mi乾燥之二氯甲燒。該 溶液以硬脂醯基氯（stear〇yl ch〇ride)10g(33.0mol)與口比 啶0.98g(12.38mmol)反應。該反應混合物，於室溫下攪 拌48小時，以50ml二氯甲烷稀釋再以2x150ml飽合之小蘇 打水溶液連續洗務。其有機層以無水之碳酸鈉鹽乾燥，以 及經由滴加300ml含有二氯甲烷溶液之正己烷而形成沈 澱。所獲得之該粗產物溶於二氯甲烷再以3倍體積之二乙 基醚沈澱方式加以純化。最後，該產物於4〇它下經真空乾 燥16小時獲得硬脂醯基聚（乙烯碳酸酯）[stear〇ylated poly(ethylene carbonate)]終端基團。

Mw= 144000 Da，Mn= 71000 Da，Tg= 25.6〇C。 實施例15·終端基團之合成-乙酸基聚（乙稀礙緩輯） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

40 492863 A7 ____ B7 五、發明説明（37 ) 將 lg (Mw= 153000 Da、Mn= 68900 Da，Tg二 29.1 QC )之聚（乙烯碳酸酯）溶於10ml乾燥之二氯甲烷。於依序 添加 0.98g(12.38mmol)吡啶與 l〇.〇8g(98.7mmol)乙酸 酐。該反應混合物，於室溫下攪拌120小時。再以50ml 二氯甲烧稀釋後慢慢傾入200ml飽合之小蘇打水溶液。於 攪拌30分鐘其相產生分層，其中有機層以i5〇ml飽和碳酸 鈉溶液洗滌最後以水洗滌。該二氯甲烧溶液以無水疏酸納 乾燥後而以滴加此溶液於300ml二乙基鱗形成沈澱。將所 獲得之沈澱物再溶於二氯甲烷再經二乙基醚沈澱方式加 以純化。最後，該產物於40 X：下經真空乾燥16小時獲得 乙 &&基 t (乙婦石厌酸醋）[(acetylated poly (ethylene carbonate)]呈 有終端乙酸酯基團。 MW — 150000 Do. ? Μπ — 69100 Dq 9 Tg=：26 8°C ο 實施例16:以沸水純化聚（乙烯碳酸酯） 將1 g之聚（乙嫦碳酸酯）（如實施例8具有μ w = 328000 Da、Mn = 149000 Da，Tg 二 16.4X：之物性）切成 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I ; : ^^裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -、11 小片置於50ml再沸騰之蒸餾水攪拌2小時。將該水移走替 換新鮮之水並加熱到沸騰溫度。再經3小時後，取出該聚 合物片於4(TC下經真空乾燥16小時。所獲得產物之物性 如下：Mw= 340000 Da，Mn= 148000 Da，Tg= 28 3t： 由此，可發現玻璃轉換溫度呈現戲劇性之增加，這項變化 不可認為係由於該聚合物分子量改變之結果。

實施例17:含1〇/〇人類淋巴内質（hIL)-3藥物之微細顆粒 紐合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I 製備含藥物微細顆舱 將lg聚（乙稀碳酸酯），實施例8之]y[w= 328000(PEC) 經攪拌溶於10ml二氯甲烷，其次添加溶有121mg人類淋 巴内質（hIL)-3之0.6ml水。精確地將亞特雷（ultra-Turrax；m工 分鐘轉速為2000〇rpm(=内部w/O相）方式混入該混合溶 液。於50。(：下將lg明膠（Gelatine)A溶於20〇〇ml去離子水， 再冷卻到20。(：（=外部W相）。精確地將W/0相與W相加以 混合。該内部W/0相同類地均勻分散於外部之…相而形成 小滴狀（droplet)。所獲得之三倍乳劑慢慢地攪拌1小時。蒸 除二氯甲烷，從該内部之小滴與其硬化而形成微粒。 微粒經沉殿作用後表層之懸浮物被吸取，微粒則以真 工過濾、或離心方式復得’且以水洗務以清除凝膠。最後， 微粒可使用甘露醇作為膨脹劑進行冷凍乾燥，亦可於非利 用甘露醇之真空爐烤進行乾燥，乾燥72小時且經過筛 (0· 125mm之篩網）以獲得最終產物。 2· 安慰劑（placebo)配方之製備 將1 g聚（乙稀碳酸酯）’實施例8之M w = 3 2 8 0 〇 〇纟&授 摔洛於10ml之一氣甲烧（一内部〇相）。於5〇。(^下將ig明胖 A溶於2000ml去離子水，再冷卻到20X： 〇外部〜相）。斤 確地將◦相與W相加以混合。該内部〇相同類地均勻分散 於外部W相而形成小滴狀。所獲得之乳劑慢慢地擾摔工小 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

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五、 發明説明（39 ) A7 B7 時。其後續之處理方式，均如前述。 實施例18-26 : 於本文内所敘述全部生藥（galenkal)配方，其係使 (乙稀碳酸酷）類根據實施例8之表3合成方法加以彭備I 依照實施例16敘述之類似純化方法進行精製。其再 Mw —300,000至45〇,〇〇〇之聚（乙烯碳酸_)，於乙烯妒、 酯含量超過94%且1^值為18至5〇它為範圍。 灭 酸 實施例18 :含〇·2〇/0人類淋巴内質（hIL)-2藥物之微 粒組合物 將2.9mg人類淋巴内質（hIL) 2溶於} 5mi水， 實施例17所敘述方法製備包含淋巴内質（11〇_2含 微細顆粒。 此等微粒可使用甘露醇作為膨脹劑進行冷凍乾燥， 0.125mm之篩網以獲得最終產物。 ” 顆 而比照 藥物 之 以 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例19 :含0.2%人類淋巴 粒組合物（無水） 内質（hIL)·2藥物之微細顆 比照實施例18所敘述方法製備，將2 9mg人類淋巴内 質（hIL)-2直接分配於溶有聚（乙烯碳酸酯）之二氯甲烷有 機層。 實施例20 :含0.8%人類淋巴内質（hIL)-3藥物之楂入組 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格（21GX 297公餐r f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j

五、 Α7 _____ Β7 發明説明（40 ) 合物 1· 壓縮模製 含25mg微粒之安慰劑其係包括100%(W/W)聚（乙烯 碳酸酯），實驗組係99%(w/w)聚（乙烯碳酸醋）與l%(w/w) 人類淋巴内質（hIL)-3 ;或係為79.2%(w/w)聚（乙烯碳酸 酯）、20%(w/w)甘露醇與〇.8%(w/w)人類淋巴内質 (hIL)·1 ;於60-701：溫度與160 bar經3分鐘壓縮模製處理 為直徑5mm之植入片（錠劑）。該片劑尚未於生物體内或於 生物體外進行藥物釋放實驗前，儲存於4 °C之密閉之玻璃 小瓶（vials)。 2· 生物體外進行藥物釋出實驗 將無甘露醇片劑、含甘露醇之人類之淋巴内質（hil)_ 3片劑、及安慰劑等3種片劑分別於37°C系統性培養基中 搖擺。其系統性培養基係含有2.5%(v/v)之N- [2-經基乙 基]-六氫咄肼-N，-[2-乙烷磺酸](lm)、ι〇%(ν/ν)小牛胎兒 血清、以及2%(v/v)青黴素/鏈黴素（peniciUin/strept〇mydn)溶 液。檢品於培養基經〇·5、1、2、5小時，或i、2、3、7、 14、20天培養分別取出，隨後該培養基加以更新。含有 人類淋巴内質（hIL)-3檢品以酵素免疫測定法（ELISA)測 量 ° ----：---7----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 社 印 製 1 · 1物體内進行藥物釋出膏給— 雄性老鼠於保持最佳之狀況下，經由一種吸入麻醉品 492863 A7 B7 五、發明説明（41) 加以麻醉，每隻老鼠皮下之皮膚囊袋分別被植入含人類淋 巴内質（hiL)-3配方之植入片或該等安慰劑。於第1、4、7、 14、2 1天該老鼠由吸入過量麻醉劑致死。取出該殘留植 入片，由黏著組織剝除並乾燥。測定重量方式計算質量之 損失。其後，殘留於植入片中人類淋巴内質（hIL)-3之含 量經由高速液態層析法（HPLC)和酵素免疫測定法（ELISA) 測量。 實施例21 :含0 0002%_2%人類淋巴内質（hIL)_2藥物之 w/o/w微細顆粒组合物 將4g聚（乙烯碳酸酷）以磁性授拌溶於8〇mi之二氯甲 烷，於該溶液中添加6ml含適量淋巴内質（IL)-2之水溶 液；其係蒸餾水或滴加少量乙醇之水溶液，而適量淋巴内 質（IL)-2係指如含2%濃度其量為ll3.2mg，而含〇·2〇/0濃度 則為11 ·32π^。精確地將亞特雷（uhra-Turrax)均勻混入該含 淋巴内貝（IL)-2之溶液將其分散於聚合物相（内部wy〇 相）。於501：下將lg明膠A溶於200ml含1/15M其pH值為 7.4之填酸鹽緩衝食鹽溶液，再冷卻到2(Tc (=外部…相）。 精確地將W/O相與W相加以混合。該内部w/〇相分離而形 成小滴狀且均勻分散於外部之W相。蒸除二氯甲统，從該 内部之小滴與其硬化而形成微粒。 微粒經沉澱（或離心）作用後其表層之懸浮物被吸 取，微粒則以真空過濾方式復得，且以水洗滌以清除凝 膠。最後’微粒於真空烤爐進行乾燥24小時且經過篩以獲 Ί I-----衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 45

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 得最終產物。 < G膠囊作用（enCapsulati〇n)之效率，經高速液態層析 法和生物檢定測試，應介於10與1〇0%。實施例22·含〇.〇〇〇2%_2%淋巴内質（⑴藥物之 微細顆粒组合物 比照實施例21之製備方法，其中僅有淋巴内質（IL)-2 谷' K中之差異。该藥物直接被分散於聚合物相（=〇 相）以代替淋巴内質（IL)_2溶解之處理方式。該包膠囊作用 之效率，經鬲速液態層析法和生物檢定測試，應介於工〇 與 100%。 注意：聚合物、二氯曱烷，水和藥物之數量均係一種 廣泛的範圍内變化且不至於影響該產物之品質。可獲得達 20 /g#乂同量之藥物裝載。於其外部之相該凝膠被其他乳化 劑所替換，諸如聚乙烯醇等；及/或該乳化劑/緩衝溶液之 濃度改變。所敘述產物之分離與乾燥方法，均可由習知的 製藥技術所替換，諸如：過濾、冷凍乾燥、與喷霧乾燥。 實施例23: 1% hGM-CSF藥物之w/〇/w&s/〇/w微細顆粒組合物 比照實施例21、22之製備方法，可製備本實施例之 產物。如上敘製備5/0/*與〜/0/〜之方法一般。然而有 關製劑W/0/W之包膠囊作用效率為6〇0/〇，反之5/〇/〜之 配方顯示包膠囊作用之效率較低。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) mi In · ^^衣·

、1T 46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 492863 A7 B7 五、發明説明（43 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例 24 : 1%· 10% Octreotide-pamoate (SMS-PA)藥物之 w/o/w及s/o/w微細顆粒组合物 比照實施例19、20之製備方法，可製備本實施例之 產物。然而，SMS-PA為非水溶性。因此，該藥物係採用 分散於水中而非溶解之方式，以製備成為w/o/w組合 物。該包膠囊作用之效率，經高速液態層析法測試，應介 於20與100%之間。 實施例 25 :含 1%-10% Octreotide-acetate藥物之 w/o/w 及s/o/w微細顆粒組合物 比照實施例21、22之製備方法，可製備本實施例之 產物。該包膠囊作用之效率，經高速液態層析法測試，應 介於2與40%之間，顯然係低於親油性SMS-PA。 使用冷凍乾燥之活性化合物（小藥物顆粒〕可獲得較 高數值之S/0/W製劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例26:將微細顆粒组合物於家兔，將植入片於家兔 和老鼠釋放 Octreotide-pamoate(SMS-PA) 由皮下植入聚（乙烯碳酸酯）植入片或注射含1.95%藥 物之聚（乙烯碳酸酯）微細顆粒組合物，大約投予雄性家兔 每公斤體量之藥量為2mg(而chinchilla bastard栗鼠，體重大 約3公斤），皮下植入於雄性老鼠（Wistar老鼠，體重大約 3 75g) 〇每一老鼠與家兔之投予數量大約係40mg相對於該 47 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492863 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、發明説明（44 ) 聚合物微細顆粒中含3OOmg藥物，而壓製於植入劑或懸浮 劑。 r IL----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 該植入劑於老鼠與家兔以〇·5公分、1公分直徑之植入 片，其製法如實施例20所敘述。 測定該藥物之釋出，於第14與2 i天收集老鼠與家兔 之血液檢品樣本，而植入片之殘存藥量以放射免疫分析法 (mdioimmunoassay)和高速液態層析法（hplc)測試。 聚（乙烯碳酸酯）質量損失如圖13所示與SMS-PA釋出 呈線性關係，如圖11所示其線性關係與高分子量人類淋巴 内質（hiL)-3相同。最大量75%之植入材料投予於家兔經3 星期發生降解，最大量95%之植入材料投予於老鼠經2星 期發生降解。 一種發炎反應（包括多形核白血球與其他細胞侵 襲）’係聚（乙烯碳酸酯）發生生物降解之先決條件。該類 發炎反應之過程可解釋具有特屬性（species_specifk)引起一 種藥物之特屬性血漿層次。如圖12所示SMS-PA擁有類似 作用。於老鼠，聚（乙烯碳酸酯）發生生物降解比於家兔更 快。而於家兔該SMS-PA慢慢地增加，其血漿層次至少需 要9天到2 1天方能達到常數。 實施例27 :含0·0002%-2%重組體人類淋巴内質 (rhIL)-6藥物之w/o/w微細顆粒組合物 將4g聚（乙烯碳酸酯）以磁性攪拌溶於80ml之二氯甲 烧’於該溶液中添加6ml含適量重組體人類淋巴内質 48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2ΐ〇χ297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 492863 A7 ______________B7 五、發明説明（45 ) (rhIL)-6之水溶液；其係蒸餾水或滴加少量乙醇之水溶 液，而適量重組體人類淋巴内質（rhIL>6係指如含2%濃度 其量為113.2mg，而含0.2%濃度則為ii.32mg。精確地將 亞特雷（Ultra -Turrax)均勻混入該含淋巴内質（il)_6之溶液 將其分散於聚合物相（=内部W/O相）。將ig明膠八於5〇t 下溶於200ml含1/15M其pH值為7·4之磷酸鹽緩衝食鹽溶 液，再冷卻到2CTC (=外部W相）。精確地將w/〇相與w相 加以混合。該内部W/0相分離而形成小滴狀且均勻分散於 外部之W相。所獲得之三倍乳劑慢慢地攪拌1小時。蒸除 次甲基氯化物，從該内部之小滴與其硬化而形成微粒。 微粒經沉澱（或離心）作用後其表層之懸浮物被吸 取，微粒則以真空過濾方式復得，且以水洗滌以清除凝 膠。最後，微粒於真空烤爐進行乾燥24小時且經過篩以獲 得最終產物。 該包膠囊作用之效率，經高速液態層析法和生物檢定 測試，應介於10與1〇〇〇/0。 實施例28 :含〇·〇〇〇2〇/0·2%重組體人類淋巴内質 (rhIL)_6藥物之8/0>^微細顆粒組合物 比照實施例27之製備方法，其中僅有淋巴内質（il)_6 不/谷於水中之差異。该樂物直接被分散於聚合物相（=Ο相） 以代替淋巴内質（IL)-6溶解之處理方式。該包膠囊作用 之效率’經尚速液態層析法和生物檢定測試，應介於工〇 與 100%。 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j

492863 A7 B7 五、發明説明（46 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 注意：聚合物、二氯甲烷，水和藥物之數量均係一種 廣泛之範圍内變化且不至於影響該產品之品質。可獲得達 20%較高量之藥物裝載。於其外部之相該凝膠被其他乳化 劑所替換，諸如聚乙烯醇等等；及/或該乳化劑/緩衝溶液 之濃度改變。所敘述產物之分離與乾燥方法，均可由習知 的製藥技巧所替換，諸如：過濾、冷凍乾燥、與喷霧乾燥。 實施例29〜31:使用淋巴内質（IL)-6以治療因淋巴内質 (IL)-l及/或腫瘤壞死因子（TNF)a所引發疾病 實施例29:多發性硬化症之動物實驗：於雷維司老鼠（Lewis rat，CR-EAE)進行誘發過敏性雎脊髓炎之慢性復發實驗 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於老鼠誘發出過敏性腦脊髓炎（EAE)係一種極佳之研 究實驗人類多發性硬化症模式[如Paterson於ADV· IMMUNOL. S (1966) 131-208 ; Levine等人於AM·丄 PATH· 4Z (1965)61 ; McFarlin等 人於丄 IMMUNOL· 113 (1974) 712 ; Borel於TRANSPLANT & CLIN· IMMUNOL·益（1981) 3等文獻所載]。將從另一物種之神經組 織以及佐藥一併注射於老鼠，而引起老鼠神經因過敏性反 應引起之損傷，其係模仿多發性硬化症產生自動免疫性損 傷。該老鼠有部份或完全地痲痺，而且經由投予或不投予 許多測試藥物而得知該疾病之嚴重性。諸如：類固醇與免 疫抑制劑等藥物，均具有缓慢疾病之發作但不能夠預防再 復發之活性。 誘發出過敏性腦脊髓炎（EAE)之慢性再復發實驗性模 50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐1 492863 A7 B7 47 五、發明説明（ 式[如 Feurer，等人於丄 NEUROIMMUNOL· Ιβ (1985) 159-166文獻所 ----------#衣II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 載]係特別考慮之一種特別需求之模式，可接近於模仿實 際上治療多發性硬化症患者之困難度。於該模式，係注射 一種天竺鼠脊髓和充滿結核桿菌之弗羅依特氏（Freun(fs)完 全佐藥製成之混合物所誘發之疾病。該典型75-8〇g/g敏感 性老鼠（CR-EAE)於該第一個40天顯示2-3臨床性再復 發。於60-80天後，接近5〇0/〇之敏感性老鼠有更高之再復 發率，其中包括35%之康復案例之追蹤。該剩餘之65〇/〇動 物顯不該疾病係一種逐漸加重病狀。例如於藥物治療開始 後16天’或首次疾病發作且康復後。 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 重組體人類淋巴内質（rhIL-6，山德士藥廠）溶於鹽溶 液經腹腔注射（i.p)，於第16天起每隔一日每隻老鼠投予 l〇mg淋巴内質（IL_6)(約為5(^g/kg)。不論對照組或淋巴 内質（IL)-6動物通常於第11-14天嚴重之急性發作。其間 判斷嚴重程度以0-4標示(0 =沒有疾病，4 =動物完全的麻 痺），禮對照組動物平均為3 〇，而淋巴内質（IL_6)平均為 3·2。從第16天起至第30天每隔一日給藥（共7次投藥）結果 幾乎完全抑制。唯一淋巴内質（IL) -6治療老鼠（1/5)顯示輕 微二度發作現象，（嚴重度〇·4)。對照組動物於第16天後 均呈現（5/5)二度發作現象嚴重度平均18，於第22_29天 呈現第三次發作現象。而於淋巴内質（IL)-6治療組不再復 發。 實施例30 : Μ節炎之動物實驗：於免疫缺陷老鼠（SCID)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、發明説明（48 ) 進行嚴重性组合疏螺旋體誘發關節炎實驗 慢性關節炎之代表流靡熱關節炎（Lyme arthritis，或稱 Lyme disease arthritis)由於該疾病於開始就能確實地被診斷 係一種獨特形式。該疾病之主要傑出特徵係由壁虱產生波 狀回歸熱菌(BQEEglklmrgdorferi·)螺旋體所感染。流靡熱關節 炎患者於滑液損傷之特性與風濕性關節炎患者於滑膜損 傷之特性相近。於此兩種病人皆可觀察出滑液襯裡細胞呈 現過分肥大（hypertrophy)，滑液襯裡細胞增生，脈管之增殖， 浸潤單核細胞於滑膜下襯裡區域之單核細胞發生浸潤現 象。以及很多血漿細胞，高度之内皮小靜脈，散佈之呑噬 細胞和少許之樹突狀（dendritic)細胞係以強烈之MHC第二 抗原（MHC class II antigen)方式存在。此外，由罹患關節炎患 者可檢驗出漿細胞移動，諸如：淋巴内質（IL) _；[、淋巴内 質（IL)-6、腫瘤壞死因子（TNF)〇c顯示該等漿細胞移動助長 關節發生損傷性疾病。近年來，已經開發以缺乏機能性T 細胞和B細胞之免疫缺陷老鼠（immunc)(jeficienCy，SCID)以進行 有關流靡熱關節炎之動物實驗模式，（例如Μ· M· Simon等人 於Immunology Today (1991) 12 : 11文獻）。該免疫缺陷老鼠 (SCID)經波狀回歸熱菌螺旋體所感染引起一種顯著且頑 固之缺脂關節炎（oligoarthritis)。該疏螺旋體誘發關節炎於免 疫缺陷老鼠（SCID)投予皮質類固醇，如皮下注射30mg/kg 之prednisolon具有療效，但對於免疫抑制劑投予相同劑量之 環孢菌素（SIM，環孢菌素A)則不具療效。因此該動物實 驗模式可視為細胞漿素驅使關節炎（cytokinedriven arthritis)之 52 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公餐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 ^______ B7 五、發明説明（49 ) ' - ~ --* σ佺核式，其亦適用於某些不知道原因引起之其他類型關 節炎之實驗模式。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 台六週大之免疫缺陷老鼠（SCID)C.B-17(其係免疫缺陷 氏之犬惫純種由丹麥（Denmark)班荷咖得（B〇mh〇itgardt)處 5_6動物/族群所獲得）經接種1〇〇加〇·。由尾基部（如此记) 將波狀回歸熱菌螺旋生物體以皮下方式注射。具免疫力之 C ·B 1 7老鼠（來源相同）作為控制組。他們於注射波狀回歸 熱菌螺旋體未發展任何疾病。重組體人類淋巴内質 (rhIL-6，山德士藥廠，基本溶液5mg/mi)以生理學之鹽溶 液稀釋每週給藥5次，總共注射17次之劑量各老鼠腹腔注 射l〇mg。以盲目方式每曰觀察脛骨的踱（tibi〇tarsal) '尺骨 的腕（ulnacarpal)關節處所呈現之關節炎臨床訊息。臨床之 關節炎根據該以下之參數區分： 一 沒有症狀 ? 有疑問 〔+) 關節變紅 + 輕微腫脹 + + 中度腫脹 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 + + + 嚴重之腫脹 經臨床確認殺死罹患關節炎之老鼠，其關節被Schaffeh 溶液固定，放置於塑膠9100和以洋蘇木紅染料（hemat〇xiUn eosin)染色。 表A 53 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（X297公釐1 ~ 492863 A7 ---- - B7 五、發明説明（5〇 ) 組別 臨床症狀（關節腫脹數目/全數）（天) 13 14 15 16 17 20 對照組 0/30 0/30 0/30 0/30 0/30 0/30 免疫缺陷老鼠 無淋巴内質(IL)-6 6.5/36 12.5/36 5/36 21/36 30/36 35/36 %，關節炎 18% 35% 42% 58% 83% 97% 免疫缺陷老鼠 有淋巴内質(IL)-6 4/30 3.5/30 11/30 7.5/30 12/30 10.5/30 %，關節炎 13% 12% 37% 25% 40% 35% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 不以淋巴内質（IL-6)治療之老鼠由於注射抗原13天 後’感染波狀回歸熱菌產生嚴重之關節炎。以一種低劑量 之淋巴内質（IL-6)治療所有被感染之動物，減少關節炎程 度平均由60-75%。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例31:敗血症休克之鼠科實驗 為調查淋巴内質（IL)-6於老鼠内毒素休克模式效果使 用具有單乳糖胺（d-galactosamine)敏感性老鼠，由於其係廣泛 被使用於人類敗血症休克之鼠科實驗動物。我們之方法和 結果如下： 重量18-22g雌性OF1老鼠，以一種腹腔注射〇.2ml之 ___ 54 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNs ) A4規格（210X297公釐） 492863 A7 B7 五、發明説明（51 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 磷酸鹽緩衝食鹽溶液（PBS)，包含0.15mg/kg脂質多糖内 毒素（lipopolysaccharide endotoxin，LPS)與 50Omg/kg單乳糖胺 (d-galactosamine，d-gal)。全部10隻老鼠分別投予如下藥物： 實驗1 時間 11:00 14:00 16:00 1組： PBS LPS + d-GAL PBS 2組： IL-6(5C^g) LPS + d-GAL PBS 3組： PBS LPS + d-GAL + IL-6(50pg) PBS 4組： PBS LPS + d-GAL IL-5(50pg) 實驗2 時間 11:00 14:00 16:00 1組： PBS LPS + d-GAL PBS 2組： IL-6(50pg) LPS + d-GAL PBS 3組： PBS LPS + d-GAL + IL-6(100pg)PBS 4組： PBS LPS + d-GAL + IL-6(20pg) PBS 5組： PBS LPS + d-GAL + IL-6(5pg) PBS 6組： PBS LPS + d-GAL + IL-6(0.8pg) PBS 7組： PBS LPS + d-GAL + IL-2(100pg)PBS 8組： PBS LPS + d-GAL + IL-4(50pg) PBS 9組·· PBS LPS + d-GAL + IL IL-6(50pg) 重組體人類淋巴内質（rhIL)_6 (ILS 969，山德士藥 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 55 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492863 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

A7 B7 五、發明説明（52 ) 薇）、重組體人類淋巴内質（rhlL)_2 (山德士藥廠）、重組 體人類淋巴内質（rhIL)-4 (山德士藥廠）以磷酸鹽緩衝食 鹽溶液（PBS)稀釋。全部〇.2ml以腹膜注射。於3組（實驗υ 與3組到8組（實驗2)之重組體人類淋巴内質（rhIL)-6與重 組體人類淋巴内質ahiDj以脂質多糖内毒素/單乳糖胺 (LPS/d-GAL)稀釋，因此老鼠吸收單一注射量〇·2πι卜括 弧内之數子表示每隻老鼠投予淋巴内質之劑量。磷酸鹽缓 衝食鹽溶液之倍數藥量用以控制組別間由於壓力引起之 作用，或由於不同時間之處理或脂質多糖内毒素（Lps)驗 證後發生之變異性。 尚生還之老鼠再觀察48小時，我們使用戚平方 公式測試統計學計算結果。如表A顯示於脂質多糖内毒素 (LPS)24小時驗證後有9/10對照組老鼠死亡。於投予淋巴 内質（IL)-6治療3小時之前先注射脂質多糖内毒素（LpS) 或2小時後以脂質多糖内毒素（LPS)之後再投予脂質多糖 内毋素（LPS)注射，分別地減少其死亡率到I]) 與70〇/ο(ρ = 0·26)。另一方面，經脂質多糖内毒素（Lps)驗 證之時投予淋巴内質（II0-6減少該組之死亡率到1〇%(p< 〇·〇1)。該保護作用具有長久性，由於在48小時後第3組之 死亡率略有增加’亦即增加到30%，仍然顯示該控制基受 到一種问度之頦著保護（ρ<〇·〇1)。第4組之死亡率由 到80%，反之於第1組與第2組沒有任何變化。 該結果顯示，我們以$&劑量淋巴内質（IL)-6測試之 絲__，我們於脂質多糖内 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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五、發明說明（53 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 效果，我們於脂質多糖内毒素（LPS)驗證之時投予淋巴内 質（IL)-6，此係根據實驗1所顯示之最佳時間。我們探討 於脂質多糖内毒素（LPS)驗證之時投予淋巴内質（IL)-3與 (IL )-4發現產生同樣良好之效果，該途徑排除可能之人工 產品’此係由於脂具多糖内毒素/單乳糖胺（Lps/d-GAL) 之製備中使用再組合蛋白質。我們同時也測試，淋巴内質 (IL)-6對於每隻老鼠投予1〇〇吨劑量之前或之後注射脂質 多糖内毒素（LPS)是否有效。 如表B所示實驗2係與實驗1相一致，顯示以淋巴内質 (IL)-6可治療遭受内毒素毒害之老鼠。淋巴内質卩^^隨 同脂質多糖内毒素投予，於投予脂質多糖内毒素後24小時 之情形，係隨每隻老鼠投予劑量而定於20pg (呈現30%死 亡率，Ρ = 0·03)，4pg(呈現 50% 死亡率，Ρ = 0·16)與 0.8pg (呈現70%死亡率，Ρ = 0·61)，反之投予100pg(呈現60%死 亡率，P = 33)老鼠被保護之效率比20pg投予劑量更少。 於投予脂質多糖内毒素之前或之後每隻老鼠投予lOOpg 淋巴内質（IL)-6，比淋巴内質（IL)-6隨同脂質多糖内毒素 投予更具備保護效果。於投予脂質多糖内毒素之後24小時 可獲得相同之死亡率。 經脂質多糖内毒素驗證之時投予淋巴内質（IL)-4無法 治療遭受内毒素毒害之老鼠，而淋巴内質（IL)-2僅能降低 死亡率。 57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · ·ϋ ·1 I I 1_1 1_ 一-0, 1 ·1 §§ ϋ I ϋ ϋ β 492863 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（s4 ) 圖式之簡單說明： 圖1:於生物體外混合蛋白酵素(pronase)影響聚（乙烯碳酸酯） 之質量降解作用（標準誤；n=3)，其中： 一〇一灰色鏈黴菌製成之混合蛋白酵素：pronase =△=灰色鏈黴菌之蛋白分解酵素··蛋白酵素E(活性酵素E)。 圖2 ·聚（乙稀碳酸醋）植入體在填酸鹽緩衝食鹽溶液(pBs)， ρΗ7·4之膨脹情形（標準誤；n=3)。 圖3:聚-DL_乳酸-c〇_甘醇化合物以D_葡萄糖起始(54.6:45.4) (DL-PLGGLU)與聚（乙烯碳酸醋）(pec)之水解性本質侵钱和非水 解性表面侵飯(標準誤；n=3)，其中： 一〇一殘存質量(s.c·使用於老鼠） =△=殘存分子量(SX·使用於老鼠） • _·◊…殘存質量(在PBS孵育，PH7.4)。 圖4:皮下投予聚（乙烯碳酸酯）衍生物於老鼠之質量降解(標 準誤；n=3)，其中： 一 □一聚（乙烯碳酸酯） = △==聚（乙烯碳酸酯）間苯三醇。 圖5:聚（乙烯碳酸酯）一啟發過氧化物生成在多形核白血球 (細胞色素C分析法）（標準誤；n=3)，其中： —〇—聚（乙烯碳酸酯） =◊=聚-DL-乳酸-C0-甘醇酯（54_6:45·4)以D-葡萄糖啟發。 圖6:於生物體外及生物體内之聚（乙烯碳酸酯）之質量降解作 用為分子量之函數(標準誤；η=3)，其中： —Ο—皮下投予老鼠 58 ^氏張尺度適时關雜準（CNS)A4規格（21G χ 297公餐）---— ί-Γ!-τ!! -裝i —丨—丨丨丨訂·丨丨·!丨丨· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 492863 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（55 ) ^ =△=於PH12過氧化鉀水溶液（i4〇mM>中孵育。 圖7 ·在皮下投予老鼠後14天過氧化物氧自由基排除劑對 (乙烯碳酸酯）之影響（標準誤；n=3)，其中： 聚 __聚（乙稀碳酸醋） 聚（乙稀破酸醋）+ 10%維生素K (Menadione)

聚（乙烯碳酸酯）+ 10%維生素C 圖8:於生物體外及生物體内之聚（乙烯碳酸酯）之質量降解作 用（標準誤；n=3)，其中： 〇皮下投予老鼠 △於pH12過氧化鉀水溶液(womM)中孵育 ◊於pH12水溶液中孵育。 圖9:於生物體外之聚（乙烯碳酸酯）植入體釋出人類淋巴内質 (hi L)-3(以酵素免疫測定法(ELISA)測量金清内溶解之介質）（標準 誤；n=3)，其中： 一□—聚（乙烯碳酸酯）植入體：1%人類淋巴内質（h|L)_3 ;無甘 露醇 =△=聚（乙烯碳酸酯）植入體·· 〇·8%人類淋巴内質（hlL)_3;20% 甘露醇 _·.◊…聚（乙烯碳酸酯）植入體：無人類淋巴内質⑺IL)-3 ;無甘露 醇。 圖:於老鼠之皮下之聚（乙烯碳酸酯）植入體釋出人類淋巴 内質（hlL>-3(以高速液態層析法分析）（標準誤；n=3)，其中： 〇聚（乙烯碳酸酯）植入體：1〇/0人類淋巴内質（hIL)-3 ;無甘露醇 59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） H4II4IH — ^ i — — — — — — — — — — — I»Aw- f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7

五、發明說明（56 ) 492863 △聚（乙烯碳酸酯）植入體：〇·8%人類淋巴内質（hlL)-3 ; 2〇姊甘 露醇 圖1彳·聚（乙婦碳酸酯）之質量損失與人類淋巴内質（hlL)-3l 關係（以高速液態層析法分析）（標準誤；n=3)，其中： 〇聚（乙烯碳酸酯）植入體：1%人類淋巴内質（hlL)-3 ;無甘露醇 △聚（乙烯碳酸酯）植入體：0.8%人類淋巴内質（hlL)-3 ; 20%甘 露醇 ··⑩…質量損失/藥物釋出間理想1:1線性關係 圖12:在老鼠和兔子内SMS_PA之血漿濃度（標準誤；n=3)， 其中： —植入體(老鼠） —植入體（兔子） --▽—微細顆粒（兔子） 圖13 :在老鼠與兔子内之聚（乙烯碳酸酯）與sms-PA質量損 失之關係（皮下投予SMS-PA，分析法：HPLC)(標準誤；n=3)， 其中： △聚（乙烯碳酸酯）植入體：1.95%SMS-PA(老鼠） …•…質量損失/藥物釋出間理想1:1線性關係 ◊聚<乙烯碳酸酯）植入體：1·95% SMS-PA(兔子） 60 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） in 1^1 I ϋ ϋ · ϋ I ϋ ϋ I ϋ ϋ I I I ϋ ϋ n ϋ I . π請先讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Claims (1)

1. 492863 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 1· 一種藥學組合物，其包含一種胜肽及一種聚合物，其 包括式A之乙烯碳酸酯單位： (-C(0)-0-CH2-0-)- A 2_ 3. 4· 5. 6. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其具有乙烯碳酸酯含量為7〇到1〇〇(M〇|〇/0)，於氣仿中 之固有黏度為0.4至3.0dl/g，以及玻璃轉換溫度為18 到5〇 °C ;其所具有的分孚量（Mw)為1〇〇 〇〇〇至 2,000,000，係由二氯甲烷為溶出劑以聚苯乙烯為對 照組之膠體浸透層析法來決定。 如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物 種細胞漿素。 如申請專利範圍第2項所述之藥學組合物 種淋巴内質。 如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物 烯碳酸酯含量為9(M〇〇(Mol%)。 如申請專利範圍第彳項所述之藥學組合物 烯碳酸酯單位及環氧乙烯單位。 如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物 狀態下之水解酵素或於pH值12及37 °C水中 1個月不會顯著的降解。 如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物， 於沸騰之再蒸餾水中5小時後，且有一籍 、暴露 度為⑽至5(TC。 八有種破璃轉換溫 其包含一 其包含一 其具有乙 其具有乙 其於生理 至少經過 —.—--------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 61 K紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 492863 六、申請專利範圍 8 如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物，於生物體 内或於生物體外以過氧化物氧自由基陰離子〇2_之影 響下因表面侵蝕而發生降解。 9· 如申請專利範圍第8項所述之藥學組合物，其顯示一 種連續性質量降解’然而其殘存的分子量並無減少。 10.如申請專利範圍第9項所述之藥學組合物，所進行的 生物降解可持績5天至6個月。 11·如申請專利範圍第1至10項隹一項所述之藥學組合 物，其具有如式B所示之一種環氧乙烯共同單位（c〇_ unit)： -(-C H2-C H 2-0-)- Β 訂 1 2·如申請專利範圍第彳彳項所述之藥學組合物，其具有一 經基做為聚合物之一終端基團。 13·如申請專利範圍第彳彳項所述之藥學組合物，其具有 一酯基做為聚合物之一終端基團。 14·如申明專利範圍第13項所述之藥學組合物，其表面侵 餘率係藉由選擇終端之酯基團而加以調整。 1 5·如申請專利範圍第彳項所述之藥學組合物，其中胜肽 釋離及非水解性聚合物之質量降解及在聚合物基質 内胜肽化合物保護顯示直線關係。 16 ·如申凊專利範圍第1項所述之藥學組合物，其係製成 微細顆粒劑型或植入劑型。 62 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格咖χ挪公髮） 09888 ABCD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 17. 如巾請專利範㈣彳錢項任—項所述 物，其係於聚合物内或其上含有—種添加劑^中二 加劑的含量為與相關的藥學組合物全部重量之彳％至 9 0 % 〇 18. 如申請專利範圍第17項所述之藥學組合物其中所含 之添加劑係一種自由基清除劑。 19. 如申請專利範圍第17項所述之藥學組合物其中所含 之添加劑係一種聚醇。 ‘ 2〇.如申請專利範圍第19項所述之藥學組合物其令所含 之添加劑係一種糖醇。 21_如申請專利範圍第2〇項所述之藥學組合物，其中所含 之添加劑係甘露醇。 22·如申請專利範圍第彳項所述之藥學組合物，其係以腸 道外投予一種淋巴内質或集落刺激因子（CSF)。 23. 如申請專利範圍第彳項之藥學組合物，其中胜肽為淋 巴内質-6(丨L-6)。 24. 如申請專利範圍第23項之藥學組合物，其係製成微細 顆粒劑或植入劑型。 25·如申請專利範圍第24項所述之藥學組合物，其係用以治療自動免疫（autoimmune)或發炎症狀（inflammatory condition 卜 26.如申請專利範圍第25項所述之藥學組合物，其係用以治療多發性硬化症（multiple sclerosis)。 27·如申請專利範圍第25項所述之藥學組合物，其係用以 (靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝 — It-------- #- 63 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

   A 492863 六、申請專利範圍 治療風濕性關節炎（rheumatoid arthritis)。 28.如申請專利範圍第25項所述之藥學組合物，其係用以 治療流靡熱疾病（lyme disease)。 29· —種製備可生物降解之聚合物的製法，其包括式a之 乙婦碳酸醋單位： (-C(0)-0-CH2-0-)- 其具有乙婦碳酸酯含量為70到100(Μ〇Ι%)，於氣仿中 之固有黏度為0.4至3.0dl/g，以及玻璃轉換溫度為18 到50 °C ;其所具有的分子量（Mw)為1〇〇 〇〇〇至 2,000,000，係由二氣甲烷為溶出劑以聚苯乙烯為對 照組之膠體浸透層析法來決定，其中環氧乙烯與二氧 化碳以1:4至1:5之摩爾比率，與觸媒進行聚合。 3〇·如申請專利範圍第29項所述之製法，其所使用之觸 媒’係由Zn(C2H5)2與水、或丙酮以〇·9:ΐ至1 :〇·9摩爾比 率所製備。 31·如申請專利範圍第29項所述之製法，其所使用之觸 媒，係由Zn(C2Hs)2與一種二酚或三酚以2:1至1:2摩爾 比率所製備。 32·如申請專利範圍第29項所述之製法，其所使用之觸 媒’係由Zn(C2H5)2與一種雙醇以〇_9:1至ΐ:〇·9之摩爾 比率所.製備。 33·如申請專利範圍第32項所述之製法，其所使用之觸 ί !| ! t· — ! — !· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 64 88899 ABCD 、申請專利範圍 媒’係由Zn(C2H5)2與乙二醇所製備。 34·如申請專利範圍第31項所述之製法，其所使用之觸 媒，係由Zn(C2Hs)2與間苯三酚所製備。 35·如申請專利範圍第29至34項任一項所述之製法，其係 於一種溶媒或一種有機溶媒分散劑系統和二氧化碳 進行製備。 36·如申請專利範圍第29至34項之任一項所述製法，其係 於20至70巴（bar)之反應壓力扣從忉至肋充溫度内製 備。 37·如申明專利範圍第30至34項任一項所述之製法，用以 生產具有一羥基為共聚合物之終端之基團的聚合 物。 38.如申請專利範圍第30至34項任—項所述之製法，用以 生產具有-醋基為聚合物之終端基團的聚合物，並任 選地與一種酯化作用步驟來完成。 ---------------------訂-------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公