JP3343124B2 - ポリマーマトリックスおよび医薬組成物中でのそれらの使用 - Google Patents
ポリマーマトリックスおよび医薬組成物中でのそれらの使用Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はポリマーマトリックス含有医薬組成物、特に
IL−１および／またはTNFα介在疾患、例えば慢性炎症
性疾患の処置に使用するIL−６を含有するものに関す
る。本発明の特定のポリマー、特に本明細書に記載のポ
リ（エチレンカーボネート）ポリマーは、しかしながら
医薬活性化合物含有組成物の持続放出組成物におけるマ
トリックス材料として一層有用であり、特にインビボ非
加水分解表面浸食を受ける新規な、予期されないそして
非常に望ましい特性を有することが示されている。従っ
て、他の医薬を含むマトリックは、ポリマー製造法およ
びそれらを含む医薬組成物と共にまた例示され提供され
る。更に、IL−１および／またはTNFα介在疾患の処置
のためのIL−６の使用は新規および予期されないもの
（多くのこのような疾患は、前はIL−６により悪化する
と信じられていた）であり、従って本発明は更にIL−６
の、例えば慢性病原体誘発炎症性疾患、脱髄疾患ならび
に細菌性ショックのような急性および超急性の炎症性疾
患の処置への新規な使用を提供する。
IL−１および／またはTNFα介在疾患、例えば慢性炎症
性疾患の処置に使用するIL−６を含有するものに関す
る。本発明の特定のポリマー、特に本明細書に記載のポ
リ（エチレンカーボネート）ポリマーは、しかしながら
医薬活性化合物含有組成物の持続放出組成物におけるマ
トリックス材料として一層有用であり、特にインビボ非
加水分解表面浸食を受ける新規な、予期されないそして
非常に望ましい特性を有することが示されている。従っ
て、他の医薬を含むマトリックは、ポリマー製造法およ
びそれらを含む医薬組成物と共にまた例示され提供され
る。更に、IL−１および／またはTNFα介在疾患の処置
のためのIL−６の使用は新規および予期されないもの
（多くのこのような疾患は、前はIL−６により悪化する
と信じられていた）であり、従って本発明は更にIL−６
の、例えば慢性病原体誘発炎症性疾患、脱髄疾患ならび
に細菌性ショックのような急性および超急性の炎症性疾
患の処置への新規な使用を提供する。
I.IL−１および／またはTNFαにより介在される疾患の
処置 多くの自然発生、慢性炎症性疾患の（恐らく自己免
疫）病因は未知であり、IL−１および／またはTNFαが
介在していると信じられている。例えば、多発性硬化症
（MS）ならびに脳内および脊索内の脱髄疾患の拡散斑点
を特徴とする大きな損害を与える神経疾患は、長年研究
機関の注意を引いている。多発性硬化症の正確な病因は
充分理解されていないが、例えば、この疾患の患者にお
けるあるHLA抗原の増加事象により示唆されるように、
強い自己免疫要素を有すると信じられている。ACTH（向
副腎皮質性ホルモン）またはコルチコステロイド、例え
ばプレドニゾロンのような現在入手可能な抗炎症剤は、
特に初期に投与した場合、急性攻撃からの回復を早める
ように思えるが、この疾患の基となる病因には影響を与
えない。コルチコステロイドまたは免疫抑制剤の長期投
与は、深刻な副作用の危険を伴う。IFN−β１の組換え
形は、短期間プラーク（plaque）形成を減少することが
最近示されたが、この疾患の長期進行の影響は示されて
いない。治療効果の評価は、疾患の自然進行が、自然に
回復し、慢性的に再発するものであるという事実から複
雑である。簡単には、長年の徹底的な研究にも拘わら
ず、この非常に重い疾患の一般的に許容できる具体的な
処置法は今までのところない。
処置 多くの自然発生、慢性炎症性疾患の（恐らく自己免
疫）病因は未知であり、IL−１および／またはTNFαが
介在していると信じられている。例えば、多発性硬化症
（MS）ならびに脳内および脊索内の脱髄疾患の拡散斑点
を特徴とする大きな損害を与える神経疾患は、長年研究
機関の注意を引いている。多発性硬化症の正確な病因は
充分理解されていないが、例えば、この疾患の患者にお
けるあるHLA抗原の増加事象により示唆されるように、
強い自己免疫要素を有すると信じられている。ACTH（向
副腎皮質性ホルモン）またはコルチコステロイド、例え
ばプレドニゾロンのような現在入手可能な抗炎症剤は、
特に初期に投与した場合、急性攻撃からの回復を早める
ように思えるが、この疾患の基となる病因には影響を与
えない。コルチコステロイドまたは免疫抑制剤の長期投
与は、深刻な副作用の危険を伴う。IFN−β１の組換え
形は、短期間プラーク（plaque）形成を減少することが
最近示されたが、この疾患の長期進行の影響は示されて
いない。治療効果の評価は、疾患の自然進行が、自然に
回復し、慢性的に再発するものであるという事実から複
雑である。簡単には、長年の徹底的な研究にも拘わら
ず、この非常に重い疾患の一般的に許容できる具体的な
処置法は今までのところない。
他の慢性炎症性疾患は、例えば病原体のような外的要
因により誘発されると信じられている。例えば、ライム
病は、だに伝播ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia
burgdorferi）の感染により開始する重い慢性疾病であ
る。皮膚障害およびインフルエンザ様症状を特徴とする
最初の急性相に続き、この疾患は関節炎および慢性神経
異常により特徴付得る慢性相へ進行する。この疾患は、
通常抗生物質および非ステロイド系抗炎症剤で処置する
が、特に慢性になった疾患に対する最適な治療はまだ確
立されていない。
因により誘発されると信じられている。例えば、ライム
病は、だに伝播ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia
burgdorferi）の感染により開始する重い慢性疾病であ
る。皮膚障害およびインフルエンザ様症状を特徴とする
最初の急性相に続き、この疾患は関節炎および慢性神経
異常により特徴付得る慢性相へ進行する。この疾患は、
通常抗生物質および非ステロイド系抗炎症剤で処置する
が、特に慢性になった疾患に対する最適な治療はまだ確
立されていない。
急性または超急性、非制御炎症性疾患は、また外的因
子、例えば重い熱傷または重い感染により引き起こされ
得る。例えば、細菌性ショックおよび特に成人呼吸窮迫
症候群（ARDS）は有効な処置が現在存在しない生命を脅
かす疾患である。発病は急速であり、死亡率は通常50％
を越える。細菌性ショックは通常重い細菌感染によりも
たらされ、典型的には熱およびしばしばそれに続く後段
階の低体温、血圧変動（ハイパーダイナミック症候
群）、続く後段階の低血圧、代謝性アシドーシス、精神
機能障害および広範囲な器官機能障害、最後に、多くの
場合、死亡してしまうことにより特徴付けられる。最も
一般的に、細菌性ショックは、グラム陰性細菌感染（エ
ンドトキシンショック）に起因し得るが、グラム陽性細
菌感染または他の感染にもまた起因し得る。本明細書で
使用の「細菌性ショック」の語は、従って微生物感染、
具体的に細菌感染、最も具体的にはグラム陰性細菌感染
に起因する、ARDSを含むショック状態を広く意味すると
解釈すべきである。
子、例えば重い熱傷または重い感染により引き起こされ
得る。例えば、細菌性ショックおよび特に成人呼吸窮迫
症候群（ARDS）は有効な処置が現在存在しない生命を脅
かす疾患である。発病は急速であり、死亡率は通常50％
を越える。細菌性ショックは通常重い細菌感染によりも
たらされ、典型的には熱およびしばしばそれに続く後段
階の低体温、血圧変動（ハイパーダイナミック症候
群）、続く後段階の低血圧、代謝性アシドーシス、精神
機能障害および広範囲な器官機能障害、最後に、多くの
場合、死亡してしまうことにより特徴付けられる。最も
一般的に、細菌性ショックは、グラム陰性細菌感染（エ
ンドトキシンショック）に起因し得るが、グラム陽性細
菌感染または他の感染にもまた起因し得る。本明細書で
使用の「細菌性ショック」の語は、従って微生物感染、
具体的に細菌感染、最も具体的にはグラム陰性細菌感染
に起因する、ARDSを含むショック状態を広く意味すると
解釈すべきである。
IL−６は既知のサイトカインである。それは種々の疾
患、例えば血小板減少症およびある癌の処置に有用であ
ることが知られている。それは通常細菌感染に応答して
体内で産生され、炎症、熱および細菌性ショックの伝播
と関係がある。それは有効な免疫刺激剤であり、実際あ
る文献では、IL−６動因機構は、全身性エリテマトーデ
ス、多発性硬化症および関節リューマチならびに細菌性
ショックを含むある自己免疫または炎症性疾患の原因と
なること示唆している。
患、例えば血小板減少症およびある癌の処置に有用であ
ることが知られている。それは通常細菌感染に応答して
体内で産生され、炎症、熱および細菌性ショックの伝播
と関係がある。それは有効な免疫刺激剤であり、実際あ
る文献では、IL−６動因機構は、全身性エリテマトーデ
ス、多発性硬化症および関節リューマチならびに細菌性
ショックを含むある自己免疫または炎症性疾患の原因と
なること示唆している。
従って、IL−６が（糸球体腎炎を除く）慢性炎症性疾
患、例えば多発性硬化症の処置、および急性および超急
性炎症性疾患、例えば細菌性ショックの処置に有用であ
るというのは非常に驚くべき発見である。この作用機構
は不明であるが、具体的な理論に縛られることなく、我
々は、フィードバック機構を通じて、恐らく可溶性TNF
α受容体および／またはIL−１受容体アンタゴニストの
遊離の上向調節によりIL−６は他のサイトカイン、特に
TNFαおよび／またはIL−１の発現、遊離または機能を
抑制または阻害でき、それによりこれらのサイトカイン
により主に介在される活性およびその結果の自己免疫、
炎症またはショック疾患を抑制すると信じている。しか
しながら、IL−６介在補体−活性化抗原−抗体（IgG）
複合体により特徴付けられる疾患、特に糸球体腎炎（通
常腎臓でのこのような複合体の凝集が原因である）の場
合、IL−６は疾患の悪化を示す。従って、我々は、IL−
６は主にIL−１および／またはTNFαに起因すると信じ
られているMSおよびライム関節炎の動物モデルで病気に
効くが、IL−６に直接起因すると信じられているループ
スマウスにおける糸球体腎炎を悪化させることを示して
いる。我々は、IL−６が、主にIL−１および／またはTN
Fαに起因すると同様に仮定されているエンドトキシン
ショックのマウスモデルにまた効くことを示している。
患、例えば多発性硬化症の処置、および急性および超急
性炎症性疾患、例えば細菌性ショックの処置に有用であ
るというのは非常に驚くべき発見である。この作用機構
は不明であるが、具体的な理論に縛られることなく、我
々は、フィードバック機構を通じて、恐らく可溶性TNF
α受容体および／またはIL−１受容体アンタゴニストの
遊離の上向調節によりIL−６は他のサイトカイン、特に
TNFαおよび／またはIL−１の発現、遊離または機能を
抑制または阻害でき、それによりこれらのサイトカイン
により主に介在される活性およびその結果の自己免疫、
炎症またはショック疾患を抑制すると信じている。しか
しながら、IL−６介在補体−活性化抗原−抗体（IgG）
複合体により特徴付けられる疾患、特に糸球体腎炎（通
常腎臓でのこのような複合体の凝集が原因である）の場
合、IL−６は疾患の悪化を示す。従って、我々は、IL−
６は主にIL−１および／またはTNFαに起因すると信じ
られているMSおよびライム関節炎の動物モデルで病気に
効くが、IL−６に直接起因すると信じられているループ
スマウスにおける糸球体腎炎を悪化させることを示して
いる。我々は、IL−６が、主にIL−１および／またはTN
Fαに起因すると同様に仮定されているエンドトキシン
ショックのマウスモデルにまた効くことを示している。
従って、IL−６は、TNFαおよび／またはIL−１の発
現、遊離または機能の抑制または阻害、特に糸球体腎炎
以外の炎症性疾患の処置および細菌性ショックの処置用
薬剤として有用であると考えられる。IL−６を使用して
処置される炎症性疾患は、例えば関節炎疾患、具体的に
は病原体誘発関節炎、例えばライム病関節炎、細菌誘発
関節炎およびポリオ関節炎（polioarthritis）；多発性
硬化症および他の脱髄疾患（即ち、多発性硬化症、急性
播種性脳脊髄炎または感染後脳炎、視神経脊髄炎、耳
鳴、汎発性脳硬化症、シルダー病、アドレノロイコジス
トロフィー、第三期ライム病、熱帯痙攣性パラポエシス
（tropical spastic parapoesis）および脱髄、特に自
己免疫介在脱髄が主な症状である他の疾患を含む神経、
脳および／または脊髄の脱髄を特徴とする疾患）；熱
傷、細菌性ショック、髄膜炎および肺炎のような急性重
症炎症性疾患；ならびに多軟髄炎、スクレロドーマ（sc
lerodoma）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動
性肝炎、重症筋無力症、乾癬、乾癬性関節炎、スチーブ
ンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎
症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病を含
む）、内分泌眼病、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシ
ス、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病（Ｉ型糖尿
病）、（前方または後方）ぶどう膜炎、乾性角膜炎およ
び春季角結膜炎および間質性肺線維組織増殖を含む自己
免疫疾患を含む。
現、遊離または機能の抑制または阻害、特に糸球体腎炎
以外の炎症性疾患の処置および細菌性ショックの処置用
薬剤として有用であると考えられる。IL−６を使用して
処置される炎症性疾患は、例えば関節炎疾患、具体的に
は病原体誘発関節炎、例えばライム病関節炎、細菌誘発
関節炎およびポリオ関節炎（polioarthritis）；多発性
硬化症および他の脱髄疾患（即ち、多発性硬化症、急性
播種性脳脊髄炎または感染後脳炎、視神経脊髄炎、耳
鳴、汎発性脳硬化症、シルダー病、アドレノロイコジス
トロフィー、第三期ライム病、熱帯痙攣性パラポエシス
（tropical spastic parapoesis）および脱髄、特に自
己免疫介在脱髄が主な症状である他の疾患を含む神経、
脳および／または脊髄の脱髄を特徴とする疾患）；熱
傷、細菌性ショック、髄膜炎および肺炎のような急性重
症炎症性疾患；ならびに多軟髄炎、スクレロドーマ（sc
lerodoma）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動
性肝炎、重症筋無力症、乾癬、乾癬性関節炎、スチーブ
ンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎
症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病を含
む）、内分泌眼病、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシ
ス、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病（Ｉ型糖尿
病）、（前方または後方）ぶどう膜炎、乾性角膜炎およ
び春季角結膜炎および間質性肺線維組織増殖を含む自己
免疫疾患を含む。
従って、本発明は： ｉ）TNFαおよび／またはIL−１の発現、遊離または機
能阻害； 糸球体腎炎以外の炎症性疾患の処置または予防； IL−１および／またはTNFα介在疾患の処置または予
防； 上記の疾患の処置または予防； 脱髄疾患、例えば多発性硬化症の処置または予防； 外的誘発炎症性疾患の処置または予防； 重症急性感染、例えば細菌性ショック、髄膜炎または肺
炎に対する免疫応答の処置または予防； 熱傷の処置； 慢性病原体誘発炎症性疾患、例えばライム病の処置また
は予防； 方法であり、 （例えば、特にIL−６が単独治療または予防剤として投
与される場合、または所望により抗生物質または血管活
性剤と共に、例えば所望によりTNFαアゴニストまたは
アンタゴニスト、または抗−TNFα抗体と共にではなく
投与される場合）治療的または予防的有効量のIL−６、
例えばTNFαおよび／またはIL−１阻害量のIL−６、例
えばrhIL−6;所望により、ポリマーマトリックス、例え
ば本明細書で更に記載するようなポリ（エチレンカーボ
ネート）マトリックスと関連して持続放出またはデポ形
で、このような処置または予防が必要な患者、例えば、
哺乳類、例えばヒトに投与することを含む方法； ii）例えば、上記（ｉ）に列記した疾病の処置または予
防のための（ｉ）の方法で使用するための医薬の製造に
おけるIL−６、例えばrhIL−６の使用（ここで、医薬は
所望により持続放出形、例えば所望によりポリマーマト
リックス、例えば本明細書で更に記載するポリ（エチレ
ンカーボネート）マトリックスを更に含む）； iii）上記（ｉ）に列記した疾病の処置または予防のた
めのIL−６、例えばrhIL−６の使用；および iv）所望により持続放出形であり、所望によりポリマー
マトリックス、例えば本明細書で更に記載するようなポ
リ（エチレンカーボネート）マトリックスを更に含む、
（ｉ）の方法で使用するための、例えば上記（ｉ）に列
記した疾病の処置または予防のためのIL−６、例えばrh
IL−６を含む医薬組成物；例えば、IL−６をポリマーマ
トリックス中に含む、例えば微小粒子またはデポの形
の、例えばポリマーがインビボ非加水分解表面浸食を示
す、特に本明細書に記載の任意の薬物送達系の、上記疾
病の処置に使用される、例えば慢性炎症性疾患の処置に
使用される持続放出組成物（即ち数日、数週または数カ
月にわたりインビボ生体内分解される組成物）： を提供する。
能阻害； 糸球体腎炎以外の炎症性疾患の処置または予防； IL−１および／またはTNFα介在疾患の処置または予
防； 上記の疾患の処置または予防； 脱髄疾患、例えば多発性硬化症の処置または予防； 外的誘発炎症性疾患の処置または予防； 重症急性感染、例えば細菌性ショック、髄膜炎または肺
炎に対する免疫応答の処置または予防； 熱傷の処置； 慢性病原体誘発炎症性疾患、例えばライム病の処置また
は予防； 方法であり、 （例えば、特にIL−６が単独治療または予防剤として投
与される場合、または所望により抗生物質または血管活
性剤と共に、例えば所望によりTNFαアゴニストまたは
アンタゴニスト、または抗−TNFα抗体と共にではなく
投与される場合）治療的または予防的有効量のIL−６、
例えばTNFαおよび／またはIL−１阻害量のIL−６、例
えばrhIL−6;所望により、ポリマーマトリックス、例え
ば本明細書で更に記載するようなポリ（エチレンカーボ
ネート）マトリックスと関連して持続放出またはデポ形
で、このような処置または予防が必要な患者、例えば、
哺乳類、例えばヒトに投与することを含む方法； ii）例えば、上記（ｉ）に列記した疾病の処置または予
防のための（ｉ）の方法で使用するための医薬の製造に
おけるIL−６、例えばrhIL−６の使用（ここで、医薬は
所望により持続放出形、例えば所望によりポリマーマト
リックス、例えば本明細書で更に記載するポリ（エチレ
ンカーボネート）マトリックスを更に含む）； iii）上記（ｉ）に列記した疾病の処置または予防のた
めのIL−６、例えばrhIL−６の使用；および iv）所望により持続放出形であり、所望によりポリマー
マトリックス、例えば本明細書で更に記載するようなポ
リ（エチレンカーボネート）マトリックスを更に含む、
（ｉ）の方法で使用するための、例えば上記（ｉ）に列
記した疾病の処置または予防のためのIL−６、例えばrh
IL−６を含む医薬組成物；例えば、IL−６をポリマーマ
トリックス中に含む、例えば微小粒子またはデポの形
の、例えばポリマーがインビボ非加水分解表面浸食を示
す、特に本明細書に記載の任意の薬物送達系の、上記疾
病の処置に使用される、例えば慢性炎症性疾患の処置に
使用される持続放出組成物（即ち数日、数週または数カ
月にわたりインビボ生体内分解される組成物）： を提供する。
IL−６は既知のインターロイキン−６（インターフェ
ロンベーター−２（IFN−βII）、Ｂ−細胞刺激因子２
（BSF−２）、インターロイキンHP−１（HR1）、肝細胞
刺激因子（HSF）、ハイブリドーマ骨髄腫成長因子（hyb
ridoma plasmacytoma growth factor）（HPGF）および2
6kD因子としてもまた既知）に対応する任意の化合物を
意味する。例えば、IL−６分泌癌細胞系により産生され
るような非組換えIL−６も使用できるが、組換えIL−６
が好ましい。IL−６は商業的に入手可能であるか、また
は、例えば、その出願の内容を引用して本明細書に包含
するEPA0220574、EPA0257406、EPA0326120、WO88/0020
6、GB2063882またはGB2217327に記載のような既知の方
法で産生し得る。IL−６は、例えば真核細胞、例えばCH
O細胞で産生されるようにグリコシル化され、または例
えば原核細胞、例えば大腸菌で産生されるようにグリコ
シル化されていないものであり得る。IL−６は種交差活
性であることが知られているため、ヒトでない種由来の
IL−６もまた使用でき、本明細書のIL−６の意味の中に
含まれるが、組換えヒトIL−６（rhIL−６）が好まし
い。IL−６の配列に僅かな変化、例えば１、２、３また
はそれ以上のアミノ酸の付加、欠失または変異を有する
タンパク質、IL−６および他のタンパク質を含む融合タ
ンパク質;IL−６の活性フラグメント；および／またはI
L−６活性を有するIL−６の変形、切断または変異体が
本発明のIL−６の中に含まれると見なされる。
ロンベーター−２（IFN−βII）、Ｂ−細胞刺激因子２
（BSF−２）、インターロイキンHP−１（HR1）、肝細胞
刺激因子（HSF）、ハイブリドーマ骨髄腫成長因子（hyb
ridoma plasmacytoma growth factor）（HPGF）および2
6kD因子としてもまた既知）に対応する任意の化合物を
意味する。例えば、IL−６分泌癌細胞系により産生され
るような非組換えIL−６も使用できるが、組換えIL−６
が好ましい。IL−６は商業的に入手可能であるか、また
は、例えば、その出願の内容を引用して本明細書に包含
するEPA0220574、EPA0257406、EPA0326120、WO88/0020
6、GB2063882またはGB2217327に記載のような既知の方
法で産生し得る。IL−６は、例えば真核細胞、例えばCH
O細胞で産生されるようにグリコシル化され、または例
えば原核細胞、例えば大腸菌で産生されるようにグリコ
シル化されていないものであり得る。IL−６は種交差活
性であることが知られているため、ヒトでない種由来の
IL−６もまた使用でき、本明細書のIL−６の意味の中に
含まれるが、組換えヒトIL−６（rhIL−６）が好まし
い。IL−６の配列に僅かな変化、例えば１、２、３また
はそれ以上のアミノ酸の付加、欠失または変異を有する
タンパク質、IL−６および他のタンパク質を含む融合タ
ンパク質;IL−６の活性フラグメント；および／またはI
L−６活性を有するIL−６の変形、切断または変異体が
本発明のIL−６の中に含まれると見なされる。
IL−６と薬理学的に許容可能な希釈剤または担体を含
む医薬は既知である。IL−６は、非経口投与、例えば注
射可能溶液または懸濁液の形で、例えばRemington's Ph
armaceutical Science,16th ed.（Mack Publishing Com
pany,Easton,PA 1980）の記載の記載にしたがって、ま
たは類似して投与し得る。好適な担体は、食塩水、リン
ガー液、デキストロース溶液およびハンクス溶液のよう
な水溶性担体および不揮発性油およびエチルオレエート
のような非水溶性担体を含む。通常の非経口投与のため
に、IL−６は単位投与量の凍結乾燥形で入手可能であ
り、それを担体と混合し、注射のための好適な溶液また
は懸濁液を形成し得る。
む医薬は既知である。IL−６は、非経口投与、例えば注
射可能溶液または懸濁液の形で、例えばRemington's Ph
armaceutical Science,16th ed.（Mack Publishing Com
pany,Easton,PA 1980）の記載の記載にしたがって、ま
たは類似して投与し得る。好適な担体は、食塩水、リン
ガー液、デキストロース溶液およびハンクス溶液のよう
な水溶性担体および不揮発性油およびエチルオレエート
のような非水溶性担体を含む。通常の非経口投与のため
に、IL−６は単位投与量の凍結乾燥形で入手可能であ
り、それを担体と混合し、注射のための好適な溶液また
は懸濁液を形成し得る。
別法として、IL−６は、例えば、ポリマーと関連して
微小粒子またはデポ形で、インプラント可能または持続
放出医薬送達形を使用して投与し得、医薬がマリックス
からゆっくり放出されるポリマーマトリックスを形成す
る。これは、例えば処置すべき疾病が慢性である場合、
例えば慢性炎症性疾患である場合、および必要な処置が
数週間または数カ月にわたる場合、好ましい。ポリマー
は、好適な（例えば、薬理学的に許容可能な）繰り返し
単位からなる直鎖状、所望により分枝鎖または架橋して
いてもよい、高分子量分子（ホモポリマー、共ポリマー
およびヘテロポリマーを含む）で、それは、例えば単一
分子の重合化または１個以上の分子の共重合（例えば、
ポリ（エチレンカーボネート）は、下記のように酸化エ
チレンおよび二酸化炭素からである）により作られ得、
所望により他の単位でポリマー鎖が遮断されていてもよ
い。好ましくはポリマーは直鎖状であり、炭素、酸素お
よび水素から成る、例えばポリ−DL−ラクチド−コ−グ
リコリド、ポリエチレングリコールまたはポリ（エチレ
ンカーボネート）である。好ましくは、ポリマーは非加
水分解表面浸食を示す、例えば本明細書で更に記載する
ポリ（エチレンカーボネート）である。
微小粒子またはデポ形で、インプラント可能または持続
放出医薬送達形を使用して投与し得、医薬がマリックス
からゆっくり放出されるポリマーマトリックスを形成す
る。これは、例えば処置すべき疾病が慢性である場合、
例えば慢性炎症性疾患である場合、および必要な処置が
数週間または数カ月にわたる場合、好ましい。ポリマー
は、好適な（例えば、薬理学的に許容可能な）繰り返し
単位からなる直鎖状、所望により分枝鎖または架橋して
いてもよい、高分子量分子（ホモポリマー、共ポリマー
およびヘテロポリマーを含む）で、それは、例えば単一
分子の重合化または１個以上の分子の共重合（例えば、
ポリ（エチレンカーボネート）は、下記のように酸化エ
チレンおよび二酸化炭素からである）により作られ得、
所望により他の単位でポリマー鎖が遮断されていてもよ
い。好ましくはポリマーは直鎖状であり、炭素、酸素お
よび水素から成る、例えばポリ−DL−ラクチド−コ−グ
リコリド、ポリエチレングリコールまたはポリ（エチレ
ンカーボネート）である。好ましくは、ポリマーは非加
水分解表面浸食を示す、例えば本明細書で更に記載する
ポリ（エチレンカーボネート）である。
用量は、用いるIL−６の正確な型、宿主、投与経路お
よび処置すべき疾病の性質および重さに依存して当然変
化する。IL−６は、大型哺乳類、例えばヒトに、皮下注
射または持続放出形で投与し、0.5μg/kg/日から30μg/
kg/日、好ましくは2.5μg/kg/日から10μg/kg/日、もし
くは既知のIL−６の治療投与で、インビボで安全で有効
な量、例えば血小板増加用量を提供する。重い急性炎症
性疾患、例えば細菌性ショックの場合、高投与量i.v.
が、急速で強い反応を達成するのに所望であり得る。IL
−６の投与頻度は、持続放出形の場合、所望により毎日
から一日おきまたは毎週またはそれ以下に減少し得、こ
れは処置が長期間になる場合好ましい。IL−６処置は、
悪寒、熱およびインフルエンザ様症状をもたらし得る
が、通常アスピリン、アセトアミノフェンまたはインド
メタシンのような非麻薬性鎮痛剤の共投与により処置ま
たは予防できる。他の明白な副作用は、通常、例えば10
μg/kg/日以上の高投与量でのみ見られ、用量を減少す
ることにより緩和できる。
よび処置すべき疾病の性質および重さに依存して当然変
化する。IL−６は、大型哺乳類、例えばヒトに、皮下注
射または持続放出形で投与し、0.5μg/kg/日から30μg/
kg/日、好ましくは2.5μg/kg/日から10μg/kg/日、もし
くは既知のIL−６の治療投与で、インビボで安全で有効
な量、例えば血小板増加用量を提供する。重い急性炎症
性疾患、例えば細菌性ショックの場合、高投与量i.v.
が、急速で強い反応を達成するのに所望であり得る。IL
−６の投与頻度は、持続放出形の場合、所望により毎日
から一日おきまたは毎週またはそれ以下に減少し得、こ
れは処置が長期間になる場合好ましい。IL−６処置は、
悪寒、熱およびインフルエンザ様症状をもたらし得る
が、通常アスピリン、アセトアミノフェンまたはインド
メタシンのような非麻薬性鎮痛剤の共投与により処置ま
たは予防できる。他の明白な副作用は、通常、例えば10
μg/kg/日以上の高投与量でのみ見られ、用量を減少す
ることにより緩和できる。
II.持続放出用ポリマーマトリックス 本発明は、例えば上記徴候における、例えばIL−６の
投与および他の医薬のための、医薬の持続放出に好適な
医薬組成物を更に提供する。医薬組成物は、特にポリ
（エチレンカーボネート）ポリマー類（ポリ（エチレン
カーボネート）類またはPECsともまた呼ばれる）を含む
ものである。
投与および他の医薬のための、医薬の持続放出に好適な
医薬組成物を更に提供する。医薬組成物は、特にポリ
（エチレンカーボネート）ポリマー類（ポリ（エチレン
カーボネート）類またはPECsともまた呼ばれる）を含む
ものである。
先行文献は、ポリ（エチレンカーボネート）類の医薬
送達系への使用の幾つかの例を提供しているが、先行文
献は本発明の特定のポリマーを記載しておらず、インビ
ボ非加水分解表面浸食を受けることができるポリマーを
記載していない。先行文献は、本明細書に記載の特定の
医薬、例えばIL−６の送達のためのこのような医薬送達
系をまた記載しておらず、持続放出系がこのような医薬
の送達のために望ましいという示唆もしていない。
送達系への使用の幾つかの例を提供しているが、先行文
献は本発明の特定のポリマーを記載しておらず、インビ
ボ非加水分解表面浸食を受けることができるポリマーを
記載していない。先行文献は、本明細書に記載の特定の
医薬、例えばIL−６の送達のためのこのような医薬送達
系をまた記載しておらず、持続放出系がこのような医薬
の送達のために望ましいという示唆もしていない。
本発明のポリマーの分解特性は特に驚きである。一般
的な化学知識を基に、炭酸エステル結合は原則として開
裂されると予期される。しかしながら、ポリカーボネー
ツは、インビトロの緩和な条件下では安定であることが
証明されている。
的な化学知識を基に、炭酸エステル結合は原則として開
裂されると予期される。しかしながら、ポリカーボネー
ツは、インビトロの緩和な条件下では安定であることが
証明されている。
Chem.Pharm.Bull.31（４）,1400−1403（1983）に従
うと、ポリ（エチレンカーボネート）類はインビボで分
解可能であるが、試験されたポリマーは、例えば最新の
分光測定法により、明白に同定されていない。1402頁に
よると、インビボ分解は、加水分解酵素の影響としての
み説明可能であった。
うと、ポリ（エチレンカーボネート）類はインビボで分
解可能であるが、試験されたポリマーは、例えば最新の
分光測定法により、明白に同定されていない。1402頁に
よると、インビボ分解は、加水分解酵素の影響としての
み説明可能であった。
Chem.Pharm.Bull.32（７）,2795−2802（1984）に従
うと、微小粒子はジブカイン含有ポリ（エチレンカーボ
ネート）から製造された。記載は最初に引用した技術に
関連しているが、ジブカインの放出はポリマーのインビ
トロまたはインビボ分解パターンに関連しているように
見えず、ポリマーからの分散に関連している。また、試
験したポリ（エチレンカーボネート）の物理的および化
学的特性は十分に評価されていない。
うと、微小粒子はジブカイン含有ポリ（エチレンカーボ
ネート）から製造された。記載は最初に引用した技術に
関連しているが、ジブカインの放出はポリマーのインビ
トロまたはインビボ分解パターンに関連しているように
見えず、ポリマーからの分散に関連している。また、試
験したポリ（エチレンカーボネート）の物理的および化
学的特性は十分に評価されていない。
Makromol.Chem.183,2085−2092（1982）、特に2086頁
に従うと、二酸化炭素エポキシドポリマーは、生体内分
解可能と見なされ、予備的結果は、二酸化炭素−エチレ
ンオキシドポリマーの生体内分解、したがって制御医薬
放出の使用を確認したと記載している。生体内分解の主
張の裏付けとして、人工臓器３（追補）212（1974）を
引用した。この刊行物において、ポリ（エチレンカーボ
ネート）は、最も容易に加水分解され、酵素プロナーゼ
でさえ、容易に分解できる化合物群に属していると記載
されていた。これは、プロナーゼが加水分解酵素の混合
物から成るため、インビトロおよびインビボ酵素加水分
解が可能であることを意味する。しかしながら、このコ
メントは非常に疑わしいように思える。我々は、5mm直
径および25mg重量の圧縮円盤形の本願発明のポリ（エチ
レンカーボネート）類を、リン酸緩衝化食塩水（PB
S）、pH7.4中の10mg/mlプロナーゼおよび5mM CaCl2・2
H2Oならびにリン酸緩衝化食塩水、pH7.4中の10mg/mlプ
ロナーゼＥおよび5mM CaCl2・2H2O、37℃に付し、分解
は観察されなかった（図１）。プロナーゼ溶液は毎日変
えた。
に従うと、二酸化炭素エポキシドポリマーは、生体内分
解可能と見なされ、予備的結果は、二酸化炭素−エチレ
ンオキシドポリマーの生体内分解、したがって制御医薬
放出の使用を確認したと記載している。生体内分解の主
張の裏付けとして、人工臓器３（追補）212（1974）を
引用した。この刊行物において、ポリ（エチレンカーボ
ネート）は、最も容易に加水分解され、酵素プロナーゼ
でさえ、容易に分解できる化合物群に属していると記載
されていた。これは、プロナーゼが加水分解酵素の混合
物から成るため、インビトロおよびインビボ酵素加水分
解が可能であることを意味する。しかしながら、このコ
メントは非常に疑わしいように思える。我々は、5mm直
径および25mg重量の圧縮円盤形の本願発明のポリ（エチ
レンカーボネート）類を、リン酸緩衝化食塩水（PB
S）、pH7.4中の10mg/mlプロナーゼおよび5mM CaCl2・2
H2Oならびにリン酸緩衝化食塩水、pH7.4中の10mg/mlプ
ロナーゼＥおよび5mM CaCl2・2H2O、37℃に付し、分解
は観察されなかった（図１）。プロナーゼ溶液は毎日変
えた。
加水分解により分解されない（例えば、加水分解酵
素、例えばプロナーゼの存在下または塩基性条件下）、
特定のエチレンカーボネート含量、粘度およびガラス転
移（glass transition）温度範囲のポリ（エチレンカー
ボネート）類を選択したにもかかわらず、インビトロお
よびインビボで分解される、即ち、排他的に表面浸食さ
れることは驚くべき発見である。本明細書で使用する
「表面浸食」の語は、特にポリ無水物およびポリオルト
エステルの加水分解に関して使用されているが、まだ明
白に定義はされていない。
素、例えばプロナーゼの存在下または塩基性条件下）、
特定のエチレンカーボネート含量、粘度およびガラス転
移（glass transition）温度範囲のポリ（エチレンカー
ボネート）類を選択したにもかかわらず、インビトロお
よびインビボで分解される、即ち、排他的に表面浸食さ
れることは驚くべき発見である。本明細書で使用する
「表面浸食」の語は、特にポリ無水物およびポリオルト
エステルの加水分解に関して使用されているが、まだ明
白に定義はされていない。
ポリマー粒子の表面でのマス分解が単に起こる場合、
表面浸食は残ったポリマー残基の分子量の減少なしに起
こる。表面浸食が観察されたことを本明細書で断言した
場合、質量損失決定と一致した残存質量の分子量決定は
起こらなず、このように、実際表面浸食は一度も証明さ
れていなかった。
表面浸食は残ったポリマー残基の分子量の減少なしに起
こる。表面浸食が観察されたことを本明細書で断言した
場合、質量損失決定と一致した残存質量の分子量決定は
起こらなず、このように、実際表面浸食は一度も証明さ
れていなかった。
実際、今までのところ試験したポリマーのほとんど
で、ポリマーバルク浸食が観察された。ポリマーバルク
浸食を示す系は、ポリマーが、放出される生体内媒体の
環境下で相対的に不安定な医薬化合物、例えばペプチド
を挿入している場合、医薬化合物がバルク部分内で既に
媒体と接触し、ポリマーから放出されるかなり前にその
活性を失うことが可能であるので、明らかに不利であ
る。ポリマーが表面浸食を受ける場合、即ちバルク浸食
が起こらない場合、包含された医薬化合物、例えばペプ
チドは、表面浸食進行が医薬部分まで到達し、医薬粒子
が残存ポリマーマスの表面から放出されるその時まで、
生体内媒体の有害な影響から守られたままである。バル
ク浸食に対して表面浸食を示すポリマーマトリックス医
薬送達系の場合、従って医薬粒子はより短い時間の間し
か生体内媒体の悪影響を受けないため、ポリマーマトリ
ックスからより長い、より高いそしてより一定の薬理学
的活性剤の放出を可能にする。
で、ポリマーバルク浸食が観察された。ポリマーバルク
浸食を示す系は、ポリマーが、放出される生体内媒体の
環境下で相対的に不安定な医薬化合物、例えばペプチド
を挿入している場合、医薬化合物がバルク部分内で既に
媒体と接触し、ポリマーから放出されるかなり前にその
活性を失うことが可能であるので、明らかに不利であ
る。ポリマーが表面浸食を受ける場合、即ちバルク浸食
が起こらない場合、包含された医薬化合物、例えばペプ
チドは、表面浸食進行が医薬部分まで到達し、医薬粒子
が残存ポリマーマスの表面から放出されるその時まで、
生体内媒体の有害な影響から守られたままである。バル
ク浸食に対して表面浸食を示すポリマーマトリックス医
薬送達系の場合、従って医薬粒子はより短い時間の間し
か生体内媒体の悪影響を受けないため、ポリマーマトリ
ックスからより長い、より高いそしてより一定の薬理学
的活性剤の放出を可能にする。
最近の刊行物Proc.Nat.Acad.Sci.USA 90,552−556（1
993）および90,4176−4180（1993）のポリ無水物につい
て、表面浸食様行動のある特性が記載されている。しか
しながら、全バルクが影響を受け、分子量決定は行われ
てないように思える。更に、この浸食は加水分解型であ
る。下記に定義の選択されたポリ（エチレンカーボネー
ト）類は、インビトロおよびインビボで、排他的に非加
水分解表面浸食を示すことが分かった。
993）および90,4176−4180（1993）のポリ無水物につい
て、表面浸食様行動のある特性が記載されている。しか
しながら、全バルクが影響を受け、分子量決定は行われ
てないように思える。更に、この浸食は加水分解型であ
る。下記に定義の選択されたポリ（エチレンカーボネー
ト）類は、インビトロおよびインビボで、排他的に非加
水分解表面浸食を示すことが分かった。
本発明は、インビボおよびインビトロで、非加水分解
機構で作用する表面浸食により分解可能な、式Ａ −（−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−CH2−CH2−Ｏ−）− Ａ のエチレンカーボネート単位を有し、70から100Mol％の
エチレンカーボネート含量を有し、クロロホルム中20℃
で測定して固有粘度0.4から4.0dl/gを有し、15から50℃
のガラス転移温度を有するポリマーを提供する。
機構で作用する表面浸食により分解可能な、式Ａ −（−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−CH2−CH2−Ｏ−）− Ａ のエチレンカーボネート単位を有し、70から100Mol％の
エチレンカーボネート含量を有し、クロロホルム中20℃
で測定して固有粘度0.4から4.0dl/gを有し、15から50℃
のガラス転移温度を有するポリマーを提供する。
本発明のポリマーのエチレンカーボネート含量は、70
から100Mol％、特に80−100％、好ましくは90−99.9
％、例えば94から99.9％である。このポリマーの固有粘
度は、クロロホルム中20℃で測定して、0.4から4.0dl/g
である。好ましくは、ポリマーは、20℃で、クロロホル
ム中1g/dlの濃度で測定して、0.4から3.0dl/gの固有粘
度を有する。
から100Mol％、特に80−100％、好ましくは90−99.9
％、例えば94から99.9％である。このポリマーの固有粘
度は、クロロホルム中20℃で測定して、0.4から4.0dl/g
である。好ましくは、ポリマーは、20℃で、クロロホル
ム中1g/dlの濃度で測定して、0.4から3.0dl/gの固有粘
度を有する。
そのガラス転移温度は、15゜から50℃、好ましくは18
゜から50℃である。
゜から50℃である。
文献において、５から17℃のガラス転移温度を有する
ポリ（エチレンカーボネート）類が記載されている。
ポリ（エチレンカーボネート）類が記載されている。
本発明のポリマーは好ましくはエチレンオキシドおよ
び二酸化炭素の共重合により作られ、その製造工程はま
た本発明の一部である。この製造法の結果として、ポリ
マーは、ほとんどの場合式Ｂ −（−CH2−CH2−Ｏ−）− Ｂ のエチレンオキシドを共単位として含有する。
び二酸化炭素の共重合により作られ、その製造工程はま
た本発明の一部である。この製造法の結果として、ポリ
マーは、ほとんどの場合式Ｂ −（−CH2−CH2−Ｏ−）− Ｂ のエチレンオキシドを共単位として含有する。
本発明のポリマーが水性媒体、例えばpH7.4のリン酸
緩衝化食塩水にさらされた場合、特に、例えば、図２に
見られるように、媒体はそのバルク部分には輸送されな
い。従って、バルク浸食は起こらず、残ったマスは、図
３の右欄に見られるように、少なくとも28日間一定（10
0％）を保持する。
緩衝化食塩水にさらされた場合、特に、例えば、図２に
見られるように、媒体はそのバルク部分には輸送されな
い。従って、バルク浸食は起こらず、残ったマスは、図
３の右欄に見られるように、少なくとも28日間一定（10
0％）を保持する。
ポリ−DL−ラクチド−コ−グリコリドは、現在、持続
医薬放出系において最も普通に使用されているマトリッ
クス材料である。しかしながら、このようなポリマー
は、本発明のポリマーと異なり、加水分解により分解す
る。例えば、最も精巧なポリ−DL−ラクチド−コ−グリ
コリド型、即ちグルコース開始ポリDL−ラクチド−コ−
グリコリド（DL−PLGGLU）の一つについて、図３の左欄
に示すようなPBS中のマス分解は、UK特許GB2145422に記
載されている。
医薬放出系において最も普通に使用されているマトリッ
クス材料である。しかしながら、このようなポリマー
は、本発明のポリマーと異なり、加水分解により分解す
る。例えば、最も精巧なポリ−DL−ラクチド−コ−グリ
コリド型、即ちグルコース開始ポリDL−ラクチド−コ−
グリコリド（DL−PLGGLU）の一つについて、図３の左欄
に示すようなPBS中のマス分解は、UK特許GB2145422に記
載されている。
本発明のポリ（エチレンカーボネート）類と当分野の
ポリ−DL−ラクチド−コ−グリコリド（DL−PLG）のイ
ンビボ分解行動における差異を図３にまた示す。ポリラ
クチド−コ−グリコリドは、DL−PLGGLUの残余マスの分
子量減少から見られるように、バルク浸食が起きるが、
ポリ（エチレンカーボネート）類の残余マスの質量は一
定（100％）のままである。
ポリ−DL−ラクチド−コ−グリコリド（DL−PLG）のイ
ンビボ分解行動における差異を図３にまた示す。ポリラ
クチド−コ−グリコリドは、DL−PLGGLUの残余マスの分
子量減少から見られるように、バルク浸食が起きるが、
ポリ（エチレンカーボネート）類の残余マスの質量は一
定（100％）のままである。
両方の場合、インビボ全インプラントの残余マスは１
カ月以内に０まで減少し、これはポリ（エチレンカーボ
ネート）がバルク浸食よりむしろ表面浸食を受けている
ことを意味する。バルク浸食が存在しない結果、導入ポ
リマーは保存の間、即ち投与前、湿気に影響されず、産
生された時と同じ乾燥状態のままである。包含医薬は、
湿気に感受性であれ、安定なままである。
カ月以内に０まで減少し、これはポリ（エチレンカーボ
ネート）がバルク浸食よりむしろ表面浸食を受けている
ことを意味する。バルク浸食が存在しない結果、導入ポ
リマーは保存の間、即ち投与前、湿気に影響されず、産
生された時と同じ乾燥状態のままである。包含医薬は、
湿気に感受性であれ、安定なままである。
本発明は、エチレンオキシドおよびCO2がモル比1:4か
ら1:5で、触媒の影響下重合されるポリマーの製造法を
また提供する。この反応の範囲から、二つのエポキシド
分子がCO2分子の妨害ないし互いに反応しても、即ち、
オキシアニオン中間体が、CO2によるカルボキシル化前
に他のエチレンオキシド分子を攻撃しても、ポリマー鎖
内へのエチレンオキシドの挿入が可能であることは明ら
かである。従って、ポリマーが数個のエチレンオキシド
単位を含むことは予想される。本発明のポリマーは、エ
チレンオキシド単位を含んでいても、合計式 Am−Bn＝−（Ｃ（Ｏ）−Ｏ−CH2−CH2−Ｏ−）−ｍ−（−CH2−CH2−Ｏ−）−ｎ に従ったエチレンカーボネートおよびエチレンオキシド
の無作為分散を有する。
ら1:5で、触媒の影響下重合されるポリマーの製造法を
また提供する。この反応の範囲から、二つのエポキシド
分子がCO2分子の妨害ないし互いに反応しても、即ち、
オキシアニオン中間体が、CO2によるカルボキシル化前
に他のエチレンオキシド分子を攻撃しても、ポリマー鎖
内へのエチレンオキシドの挿入が可能であることは明ら
かである。従って、ポリマーが数個のエチレンオキシド
単位を含むことは予想される。本発明のポリマーは、エ
チレンオキシド単位を含んでいても、合計式 Am−Bn＝−（Ｃ（Ｏ）−Ｏ−CH2−CH2−Ｏ−）−ｍ−（−CH2−CH2−Ｏ−）−ｎ に従ったエチレンカーボネートおよびエチレンオキシド
の無作為分散を有する。
しかしながら、本発明のエチレンオキシド単位のほと
んどが、特に、エチレンオキシド単位のモル比が小さい
場合、統計的に隣接したエチレンカーボネート単位を有
している。これは、これらの場合、得られるエーテル官
能基のほとんどが、ポリマー鎖に沿って炭酸官能基の間
に不作為に分散していることを意味する。本発明の生産
物のCDCl3中の1H−NMRスペクトルはこの仮説を確認す
る。δ＝約4.37ppm（積分I a）のエチレンカーボネート
単位（２つの炭酸官能基の間のエチレン単位）、一つの
炭酸および一つのエーテル官能基の間の約4.29および3.
73ppm（積分I bおよびI c）、および２つのエーテル官
能基の間のエチレン単位の約3.65ppm（積分I d）の信号
を示す。エチレンカーボネート単位（Ａ）の比を、次い
でNMR正確限界内で、式： に従って計算する。
んどが、特に、エチレンオキシド単位のモル比が小さい
場合、統計的に隣接したエチレンカーボネート単位を有
している。これは、これらの場合、得られるエーテル官
能基のほとんどが、ポリマー鎖に沿って炭酸官能基の間
に不作為に分散していることを意味する。本発明の生産
物のCDCl3中の1H−NMRスペクトルはこの仮説を確認す
る。δ＝約4.37ppm（積分I a）のエチレンカーボネート
単位（２つの炭酸官能基の間のエチレン単位）、一つの
炭酸および一つのエーテル官能基の間の約4.29および3.
73ppm（積分I bおよびI c）、および２つのエーテル官
能基の間のエチレン単位の約3.65ppm（積分I d）の信号
を示す。エチレンカーボネート単位（Ａ）の比を、次い
でNMR正確限界内で、式： に従って計算する。
ポリ（エチレンカーボネート）類の構造特性として、
文献中には、しばしば、そのエチレンカーボネート含量
の変わりに、そのエーテル官能基が示されている。本発
明のポリマー中のエーテル官能機（Ｅ）の比は、式 に従って計算し得る。
文献中には、しばしば、そのエチレンカーボネート含量
の変わりに、そのエーテル官能基が示されている。本発
明のポリマー中のエーテル官能機（Ｅ）の比は、式 に従って計算し得る。
PCT特許出願WO92/22600により、エチレンオキシド単
位およびエチレンカーボネート単位を、ポリマーが少な
くとも50Mol％のエチレンオキシドおよび50Mol％より少
ないエチレンカーボネート単位を含むことを意味する、
２から400:2のモル比で含むポリ（エチレンカーボネー
ト）類が製造される。その出願は、ポリマーの生体内分
解および薬理学的活性化合物の持続放出のための生体浸
食可能マトリックスとしての使用を記載している。しか
しながら、ポリマーが実際生体内分解可能であるという
データは示されていない。一般に、このように多量のエ
ーテル官能基を有するポリ（エチレンカーボネート）類
はほとんど生体内分解可能ではない。その出願は、ポリ
マーの表面浸食の官能性に関するいかなる暗示もしてい
ない。
位およびエチレンカーボネート単位を、ポリマーが少な
くとも50Mol％のエチレンオキシドおよび50Mol％より少
ないエチレンカーボネート単位を含むことを意味する、
２から400:2のモル比で含むポリ（エチレンカーボネー
ト）類が製造される。その出願は、ポリマーの生体内分
解および薬理学的活性化合物の持続放出のための生体浸
食可能マトリックスとしての使用を記載している。しか
しながら、ポリマーが実際生体内分解可能であるという
データは示されていない。一般に、このように多量のエ
ーテル官能基を有するポリ（エチレンカーボネート）類
はほとんど生体内分解可能ではない。その出願は、ポリ
マーの表面浸食の官能性に関するいかなる暗示もしてい
ない。
US特許3248415の実施例において、低分子量のMw＝700
−5000のポリ（エチレンカーボネート）類は、少なくと
も70Mol％のエチレンカーボネート単位を含むと記載さ
れ、本発明のポリマーと異なり、その生体内分解能につ
いて記載がない。
−5000のポリ（エチレンカーボネート）類は、少なくと
も70Mol％のエチレンカーボネート単位を含むと記載さ
れ、本発明のポリマーと異なり、その生体内分解能につ
いて記載がない。
PCT出願WO89/05664によると、記載の式IIにおいてエ
チレンオキシドおよびエチレンカーボネート単位を、ポ
リマーが少なくとも50Mol％のエチレンオキシドを含
み、従って最大50Mol％のエチレンカーボネート単位を
含むことを意味する１から8:1のモル比で含むポリ（エ
チレンカーボネート）類が記載されており、本発明のポ
リマーと異なる。ポリマーは、医薬化合物を含み得る生
体内分解可能デバイス、例えばインプラントとしての使
用に関して記載されているが、表面浸食に関しての情報
は提供されていない。
チレンオキシドおよびエチレンカーボネート単位を、ポ
リマーが少なくとも50Mol％のエチレンオキシドを含
み、従って最大50Mol％のエチレンカーボネート単位を
含むことを意味する１から8:1のモル比で含むポリ（エ
チレンカーボネート）類が記載されており、本発明のポ
リマーと異なる。ポリマーは、医薬化合物を含み得る生
体内分解可能デバイス、例えばインプラントとしての使
用に関して記載されているが、表面浸食に関しての情報
は提供されていない。
本発明の工程において、ポリマーの生体内分解速度の
遅延または阻害をするエチレンオキシド単位の含量およ
び従ってエーテル官能基の含量は、反応要素の記載され
たモル比、反応温度のような反応条件の特定により、お
よび、更に、例えばZn（C2H5）２および水またはアセト
ンまたはジ−またはトリフェノール、例えばフロログル
シンから、それぞれ0.9:1から1:0.9または2:1から1:2の
モル比で製造された、または好ましくはZn（C2H5）２お
よびジオール、特にエチレングリコールから、0.9:1か
ら1:0.9のモル比で製造されたような好適な触媒の選択
によりかなり減少できる。
遅延または阻害をするエチレンオキシド単位の含量およ
び従ってエーテル官能基の含量は、反応要素の記載され
たモル比、反応温度のような反応条件の特定により、お
よび、更に、例えばZn（C2H5）２および水またはアセト
ンまたはジ−またはトリフェノール、例えばフロログル
シンから、それぞれ0.9:1から1:0.9または2:1から1:2の
モル比で製造された、または好ましくはZn（C2H5）２お
よびジオール、特にエチレングリコールから、0.9:1か
ら1:0.9のモル比で製造されたような好適な触媒の選択
によりかなり減少できる。
本工程は、好ましくは有機溶媒の媒体または分散剤
系、例えばジオキサンおよびCO2内で行う。CO2は好まし
くは液体形で適用し、過剰に存在する。圧力は、好まし
くは20から70バール、温度は好ましくは10から80℃、特
に20から70℃である。
系、例えばジオキサンおよびCO2内で行う。CO2は好まし
くは液体形で適用し、過剰に存在する。圧力は、好まし
くは20から70バール、温度は好ましくは10から80℃、特
に20から70℃である。
このようにして得た本発明のポリマーは、通常15％以
下、好ましくは10％以下、特に５％以下、例えば３％以
下のエーテル官能基を含む。エチレングリコールまたは
アセトンおよびジエチル亜鉛の触媒を使用して製造した
場合、本発明のポリ（エチレンカーボネート）類は、通
常５以下、例えば2.5以下の低い多分散性（Mw/Mn）を示
す。
下、好ましくは10％以下、特に５％以下、例えば３％以
下のエーテル官能基を含む。エチレングリコールまたは
アセトンおよびジエチル亜鉛の触媒を使用して製造した
場合、本発明のポリ（エチレンカーボネート）類は、通
常５以下、例えば2.5以下の低い多分散性（Mw/Mn）を示
す。
本発明の工程において、触媒またはその一部は、
（コ）ポリマーの鎖イニシエーターと見なされている。
反応が終わり、鎖が完結した場合、その最終基は水酸基
である。鎖が出発した所である、鎖の反対側は、触媒グ
ループまたはそのフラグメントで満たされ得る。もし触
媒がエチレングリコールおよびジエチル亜鉛または水お
よびジエチル亜鉛から作られた場合、ポリマー鎖の両方
の末端は同じであると考えられる。しかしながら、触媒
がジ−またはトリフェノールおよびジエチル亜鉛から作
られた場合、芳香基が、鎖が開始した鎖の末端に挿入さ
れ、一方、鎖の他端は、水酸基である、図４から、一つ
の末端基が、例えばフロログルシンのような芳香イニシ
エーターで遮断されている場合、遅い生体内分解である
ことが見られる。この理由から、ポリマー鎖分解は、末
端水酸基から開始すると思われる。あるいは、末端水酸
基の、末端水酸基を遮断し、本発明のポリ（エチレンカ
ーボネート）類の生体内分解を制御するための、後の誘
導体化、例えばエステル化が考えられる。好適な末端エ
ステル基は、（C1-48）脂肪酸エステル基、好ましくは
（C1-30）、特に（C1-18）脂肪酸エステル基、例えば酢
酸およびステアリン酸のエステル基、または炭酸エステ
ル基、例えばエチレンカーボネート基、またはパモ酸エ
ステル基または乳酸またはグリコール酸またはポリ乳酸
またはポリグリコール酸またはポリラクティック−コ−
グリコール酸エステル基の様な生体適合性エステル基で
ある。
（コ）ポリマーの鎖イニシエーターと見なされている。
反応が終わり、鎖が完結した場合、その最終基は水酸基
である。鎖が出発した所である、鎖の反対側は、触媒グ
ループまたはそのフラグメントで満たされ得る。もし触
媒がエチレングリコールおよびジエチル亜鉛または水お
よびジエチル亜鉛から作られた場合、ポリマー鎖の両方
の末端は同じであると考えられる。しかしながら、触媒
がジ−またはトリフェノールおよびジエチル亜鉛から作
られた場合、芳香基が、鎖が開始した鎖の末端に挿入さ
れ、一方、鎖の他端は、水酸基である、図４から、一つ
の末端基が、例えばフロログルシンのような芳香イニシ
エーターで遮断されている場合、遅い生体内分解である
ことが見られる。この理由から、ポリマー鎖分解は、末
端水酸基から開始すると思われる。あるいは、末端水酸
基の、末端水酸基を遮断し、本発明のポリ（エチレンカ
ーボネート）類の生体内分解を制御するための、後の誘
導体化、例えばエステル化が考えられる。好適な末端エ
ステル基は、（C1-48）脂肪酸エステル基、好ましくは
（C1-30）、特に（C1-18）脂肪酸エステル基、例えば酢
酸およびステアリン酸のエステル基、または炭酸エステ
ル基、例えばエチレンカーボネート基、またはパモ酸エ
ステル基または乳酸またはグリコール酸またはポリ乳酸
またはポリグリコール酸またはポリラクティック−コ−
グリコール酸エステル基の様な生体適合性エステル基で
ある。
本発明のポリ（エチレンカーボネート）類は、熱水
（90−100℃）中で、考慮に入れるべき分子量の減少な
く、数時間安定である。５時間沸騰２回蒸溜水に暴露し
た後、例えば約18℃以上、例えば28℃のガラス転移温度
の明白な上昇が観察される。この反応工程を行うことに
より、高ポリマー純度が得られる。我々は、この方法で
処理したポリマーはまた非常に処理し易いことを発見し
た。
（90−100℃）中で、考慮に入れるべき分子量の減少な
く、数時間安定である。５時間沸騰２回蒸溜水に暴露し
た後、例えば約18℃以上、例えば28℃のガラス転移温度
の明白な上昇が観察される。この反応工程を行うことに
より、高ポリマー純度が得られる。我々は、この方法で
処理したポリマーはまた非常に処理し易いことを発見し
た。
本発明のポリマーのポリ（エチレンカーボネート）部
分は、前記のように、即ち少なくとも１カ月生物学的条
件下、加水分解酵素により、またはpH12および37℃の水
により、加水分解可能ではない（図１および８参照）。
しかしながら、本発明のポリマーは、インビボおよびイ
ンビトロで、スーパーオキシドラジカルアニオンO2・−
の影響下で表面侵食により分解されることが発見され
た。スーパーオキシドラジカルアニオンO2・−は、本発
明のポリ（エチレンカーボネート）類の存在下、図５に
見られるように、インビボおよびエキソビボ（体外）炎
症細胞で産生される。現在持続医薬放出系で最も普通に
使用されるマトリックス材料であり、バルク加水分解に
より分解されるポリラクチド−コ−グリコリドは、スー
パーオキシドラジカルアニオンO2・−の産生を誘発せ
ず、同図にグルコース開始ポリ−DL−ラクチド−コ−グ
リコリドについて示し、これはまた図３にも使用され
た。
分は、前記のように、即ち少なくとも１カ月生物学的条
件下、加水分解酵素により、またはpH12および37℃の水
により、加水分解可能ではない（図１および８参照）。
しかしながら、本発明のポリマーは、インビボおよびイ
ンビトロで、スーパーオキシドラジカルアニオンO2・−
の影響下で表面侵食により分解されることが発見され
た。スーパーオキシドラジカルアニオンO2・−は、本発
明のポリ（エチレンカーボネート）類の存在下、図５に
見られるように、インビボおよびエキソビボ（体外）炎
症細胞で産生される。現在持続医薬放出系で最も普通に
使用されるマトリックス材料であり、バルク加水分解に
より分解されるポリラクチド−コ−グリコリドは、スー
パーオキシドラジカルアニオンO2・−の産生を誘発せ
ず、同図にグルコース開始ポリ−DL−ラクチド−コ−グ
リコリドについて示し、これはまた図３にも使用され
た。
カリウムスーパーオキシドをO2・−源として含むイン
ビトロ、水性系が確立され、本発明のポリ（エチレンカ
ーボネート）類の表面浸食を示す（図８）。O2・−ラジ
カルはこのpH値で充分安定なため、インビトロでpH12を
選択した。
ビトロ、水性系が確立され、本発明のポリ（エチレンカ
ーボネート）類の表面浸食を示す（図８）。O2・−ラジ
カルはこのpH値で充分安定なため、インビトロでpH12を
選択した。
興味深いことに、ポリ（エチレンカーボネート）と、
エチレン単位の水素をメチル基に置換したことが異なる
ポリ（炭酸プロピレン）は、Chem.Pharm.Bull.31
（４）,1400−1403（1983）の日本人著者により示され
るように、全く生体内分解性ではない。
エチレン単位の水素をメチル基に置換したことが異なる
ポリ（炭酸プロピレン）は、Chem.Pharm.Bull.31
（４）,1400−1403（1983）の日本人著者により示され
るように、全く生体内分解性ではない。
本発明のポリ（エチレンカーボネート）類の微小粒子
懸濁液を使用した毒性研究は、48匹のラットで21日間、
および24匹のイヌで35日間行った。各々の種で、１日目
および17日目の２回の投与を行った。10および40mgポリ
マー微小粒子／体重kgの皮下および筋肉内注射の後、全
身性毒性の臨床的症状、血液学的パラメーター、臨床的
血液化学のパラメーター、体重、食物消費における関連
作用は観察されなかった。投与部位での組織病理学的変
化を、ラットにおいて投与後４および21日に、イヌにお
いて投与後18および35日に試験した。予期された炎症反
応以外に、異常な組織病理学的変化は見られなかった。
懸濁液を使用した毒性研究は、48匹のラットで21日間、
および24匹のイヌで35日間行った。各々の種で、１日目
および17日目の２回の投与を行った。10および40mgポリ
マー微小粒子／体重kgの皮下および筋肉内注射の後、全
身性毒性の臨床的症状、血液学的パラメーター、臨床的
血液化学のパラメーター、体重、食物消費における関連
作用は観察されなかった。投与部位での組織病理学的変
化を、ラットにおいて投与後４および21日に、イヌにお
いて投与後18および35日に試験した。予期された炎症反
応以外に、異常な組織病理学的変化は見られなかった。
本発明のポリマーの分解速度は、その分子量、エチレ
ンオキシド含量、末端基、例えば生体適合性エステル基
の性質、およびO2・−ラジカルスカベンジャー、例えば
ビタミンＣの存在に依存して、広範囲で調節し得、５日
から６カ月、またはそれ以上、例えば１年、持続し得
る。ラジカルスカベンジャーは、好ましくはポリマー内
に添加剤として包含され得る。
ンオキシド含量、末端基、例えば生体適合性エステル基
の性質、およびO2・−ラジカルスカベンジャー、例えば
ビタミンＣの存在に依存して、広範囲で調節し得、５日
から６カ月、またはそれ以上、例えば１年、持続し得
る。ラジカルスカベンジャーは、好ましくはポリマー内
に添加剤として包含され得る。
本発明の（コ）ポリマーの分子量Mwは、塩化メチレン
を溶出液とし、ポリスチレンを対照としたゲル透過クロ
マトグラフィーで測定して80,000、好ましくは100,00
0、特に200,000から2,000,000ダルトンである。
を溶出液とし、ポリスチレンを対照としたゲル透過クロ
マトグラフィーで測定して80,000、好ましくは100,00
0、特に200,000から2,000,000ダルトンである。
上記のChem.Pharm.Bull.32（７）2795−2802（1984）
は、分子量50,000から150,000ダルトンを有するポリ
（エチレンカーボネート）類を使用した。我々は、ポリ
マーのインビトロおよびインビボ分解は、分子量が80,0
00以上、好ましくは100,000以上の場合のみ、充分な比
率で達成され得ることを発見した（図６）；これは、本
発明の好ましい態様である。
は、分子量50,000から150,000ダルトンを有するポリ
（エチレンカーボネート）類を使用した。我々は、ポリ
マーのインビトロおよびインビボ分解は、分子量が80,0
00以上、好ましくは100,000以上の場合のみ、充分な比
率で達成され得ることを発見した（図６）；これは、本
発明の好ましい態様である。
本発明のポリマーは、医薬組成物中で、特に医薬活性
物質の包含のためのマトリックス材料として使用し得
る。インビトロおよびインビボ条件下で、バルク浸食は
起こらず、活性化合物はポリマーにより保護され、活性
化合物は、マトリックスの表面浸食のためにマトリック
ス表面に出現すると直ぐに（前ではない）放出される。
O2・−を含まないインビトロのpH7.4の水性系は、痕跡
量の活性化合物が放出される（図９参照）。
物質の包含のためのマトリックス材料として使用し得
る。インビトロおよびインビボ条件下で、バルク浸食は
起こらず、活性化合物はポリマーにより保護され、活性
化合物は、マトリックスの表面浸食のためにマトリック
ス表面に出現すると直ぐに（前ではない）放出される。
O2・−を含まないインビトロのpH7.4の水性系は、痕跡
量の活性化合物が放出される（図９参照）。
表面浸食の更なる利点は、医薬活性化合物分子の大き
さが、その放出速度に影響を及ぼさないことである。
さが、その放出速度に影響を及ぼさないことである。
従って、本発明は、特に活性化合物放出と非加水分解
ポリマーマス分解の1:1の直線関係の非加水分解表面浸
食を示し、活性化合物がポリマーマトリックス内で保護
されている、ポリマー中の医薬活性化合物の医薬組成物
を提供する。
ポリマーマス分解の1:1の直線関係の非加水分解表面浸
食を示し、活性化合物がポリマーマトリックス内で保護
されている、ポリマー中の医薬活性化合物の医薬組成物
を提供する。
本組成物は、好ましくは微小粒子またはインプラント
の形で使用する。
の形で使用する。
本発明の医薬組成物の製造は、それ自身既知の方法
で、好適な噴霧乾燥または乳濁技術により微小粒子を、
ポリ（エチレンカーボネート）類が柔らかくなり、従っ
て処理可能になる高温で、両方粒子状で固体状態の医薬
化合物およびポリ（エチレンカーボネート）類の混合に
より、所望により続いて混合物を固体状態まで冷却し、
好適な形に修飾することによりインプラントを製造し得
る。ポリ（エチレンカーボネート）の溶液に溶解または
分散状態の医薬化合物を混合し、溶媒中を蒸発させ、そ
の後、固体残余物を好適なインプラント形に形作ること
もまた可能である。
で、好適な噴霧乾燥または乳濁技術により微小粒子を、
ポリ（エチレンカーボネート）類が柔らかくなり、従っ
て処理可能になる高温で、両方粒子状で固体状態の医薬
化合物およびポリ（エチレンカーボネート）類の混合に
より、所望により続いて混合物を固体状態まで冷却し、
好適な形に修飾することによりインプラントを製造し得
る。ポリ（エチレンカーボネート）の溶液に溶解または
分散状態の医薬化合物を混合し、溶媒中を蒸発させ、そ
の後、固体残余物を好適なインプラント形に形作ること
もまた可能である。
微小粒子含有医薬組成物は、それらを好適なガレヌス
賦形剤と共に後処理し、所望によりそれらを好適なディ
スペンサーにもって行くことにより製造し得る。
賦形剤と共に後処理し、所望によりそれらを好適なディ
スペンサーにもって行くことにより製造し得る。
医薬特性および製造法に依存し、医薬装薬含量は、広
範囲で、0.001％から約70重量％、例えば0.001から20重
量％、好ましくは0.001から５重量％の範囲で変化でき
る。高医薬装薬のためのポリマー中への媒体の浸透は、
避けるべきであり、装薬含量の上限を制限する。
範囲で、0.001％から約70重量％、例えば0.001から20重
量％、好ましくは0.001から５重量％の範囲で変化でき
る。高医薬装薬のためのポリマー中への媒体の浸透は、
避けるべきであり、装薬含量の上限を制限する。
医薬化合物の投与の医学的実施において、全ての型医
薬活性化合物が、本発明のポリ（エチレンカーボネー
ト）と共に使用し得る。微小粒子の場合、好ましくは、
少量で医薬活性であり、長期間途切れることない血中濃
度が必要である、例えばホルモン、ペプチドまたはタン
パク質、例えばソマトスタチン、インターフェロンまた
はインターロイキンのような型であるが、特に不安定で
あり、胃腸で経口使用後において吸収されず（desinteg
rate）、従って非経口投与が好ましい医薬の使用が好ま
しい。
薬活性化合物が、本発明のポリ（エチレンカーボネー
ト）と共に使用し得る。微小粒子の場合、好ましくは、
少量で医薬活性であり、長期間途切れることない血中濃
度が必要である、例えばホルモン、ペプチドまたはタン
パク質、例えばソマトスタチン、インターフェロンまた
はインターロイキンのような型であるが、特に不安定で
あり、胃腸で経口使用後において吸収されず（desinteg
rate）、従って非経口投与が好ましい医薬の使用が好ま
しい。
本発明のデポ製剤は、広範囲な活性剤、例えば避妊
薬、鎮静剤、ステロイド、スルホンアミド、ワクチン、
ビタミン、抗偏頭痛薬、酵素、気管支拡張剤、心臓血管
薬、鎮痛剤、抗生物質、抗原、抗痙攣剤、抗炎症剤、抗
パーキンソン剤、プロラクチン分泌阻害剤、抗喘息薬、
老人病薬および抗マラリア剤のような医薬活性物質の投
薬用に使用し得る。活性剤は、広範囲の化学化合物、例
えば、オクトレオチド（イギリス特許GB第2234896A号に
記載）のようなペプチドを含む、親油性および／または
親水性活性剤から選択し得る。
薬、鎮静剤、ステロイド、スルホンアミド、ワクチン、
ビタミン、抗偏頭痛薬、酵素、気管支拡張剤、心臓血管
薬、鎮痛剤、抗生物質、抗原、抗痙攣剤、抗炎症剤、抗
パーキンソン剤、プロラクチン分泌阻害剤、抗喘息薬、
老人病薬および抗マラリア剤のような医薬活性物質の投
薬用に使用し得る。活性剤は、広範囲の化学化合物、例
えば、オクトレオチド（イギリス特許GB第2234896A号に
記載）のようなペプチドを含む、親油性および／または
親水性活性剤から選択し得る。
活性タンパク質またはペプチドは好ましくはサイトカ
イン、例えばインターロイキン、Ｇ−CSF、Ｍ−CSF、GM
−CSFまたはLIF、インターフェロン、エリスロポエチ
ン、シクロスポリンまたはホルモンまたはそれらの同族
体、例えばオクトレオチドである。
イン、例えばインターロイキン、Ｇ−CSF、Ｍ−CSF、GM
−CSFまたはLIF、インターフェロン、エリスロポエチ
ン、シクロスポリンまたはホルモンまたはそれらの同族
体、例えばオクトレオチドである。
医薬組成物は、 活性成分が、例えばワクチンアジュバントとしてのサ
イトカイン、例えばインターロイキン（IL−３、IL−
６）または造血コロニー刺激因子（Ｇ−CSF、例えばフ
ィルグラスティム、GM−CSF、例えばモルグラモスティ
ム、サルグラモスティム、Ｍ−CSF）である場合、免疫
調節、 活性成分が造血成長因子、例えばGM−CSF、Ｇ−CSF、
IL−３、IL−６、白血病阻害因子（LIF）、幹細胞因子
（SCF）またはこれらの組み合わせから成る場合、骨髄
抑制性治療または骨髄移植の後の造血回復の達成 活性成分が、例えば、放射線治療癌細胞またはワクチ
ン抗原（各々のサイトカイン遺伝子を形質導入した放射
線治療癌細胞に類似）と共に投与される場合、防御免疫
応答を刺激するための医薬またはサイトカイン、GM−CS
F、IL−６、IL−２、IL−４またはこれらの組み合わせ
を含む場合、活性成分の高局所濃縮の達成 活性成分が、例えば抗原、特に癌抗原、ウイルス抗原
または細菌抗原と共に投与されるGM−CSFを含む場合、
有効な免疫反応の誘発 例えば、活性成分がGM−CSFを含む場合、組成物の局
所注射による傷治癒の誘発 活性成分が、例えば補助分子（共受容体）の阻害剤、
特にCD28−B7相互作用、CD40−CD40架橋相互作用、癒着
性因子相互作用阻害剤と組み合わせたGM−CSFである場
合、Ag特異的免疫耐性の誘発 活性成分が、例えばサイトカイン、特にインターロイ
キン（IL−３、IL−６）またはサイトカイン分泌誘発
剤、例えば脂質誘導体、例えばEP0309411、特に実施例
１の化合物、またMRL953として既知の化合物である場
合、細胞増殖抑制処置と組み合わせた、またはワクチン
アジュバントとしての治療 例えば、活性成分がイムノフィリン（immunophilin）
結合免疫抑制剤、例えばシクロスポリン（例えばシクロ
スポリンＡ）、アスコマイシン（例えばFK506）または
ラパマイシン（例えば、WO94/09010に記載のようなラパ
マイシンまたはその誘導体、例えば、40−Ｏ−ヒドロキ
シエチル−ラパマイシン）である場合、特異的免疫抑制 抗炎症サイトカイン、例えばIL−６、IL−10またはTG
Fβ；またはインターフェロン、例えばIFN−β１または
ベタセロン；またはIL−１、TNFαまたはIL−４のため
の可溶性サイトカイン受容体またはサイトカイン受容体
アンタゴニストの持続放出による自己免疫疾患および炎
症性疾患の処置または予防 IgEのための高親和性受容体の可溶性α鎖（FcERI）の
持続放出によるアレルギー性疾患の処置または予防 例えばオクトレオチド、サイトカイン、特にインター
ロイキンによる癌処置 例えば、リーシュマニア、細菌感染、酵素蓄積疾患
（テイザックス病、ゴーシェ病）の処置のための選択的
標的指向 AIDSまたはARC治療 例えば破傷風毒素ワクチンのワクチン接種 例えば活性成分がエリスロポエチンである場合、造血 活性成分が抗炎症剤、特に経口で生体内利用できない
ものまたは非常に短い半減期のもの、例えばIL−１β変
換酵素阻害剤、メタロプロテアーゼ（metalloproteas
e）阻害剤である場合、炎症性関節への関節内注射 に使用し得る。
イトカイン、例えばインターロイキン（IL−３、IL−
６）または造血コロニー刺激因子（Ｇ−CSF、例えばフ
ィルグラスティム、GM−CSF、例えばモルグラモスティ
ム、サルグラモスティム、Ｍ−CSF）である場合、免疫
調節、 活性成分が造血成長因子、例えばGM−CSF、Ｇ−CSF、
IL−３、IL−６、白血病阻害因子（LIF）、幹細胞因子
（SCF）またはこれらの組み合わせから成る場合、骨髄
抑制性治療または骨髄移植の後の造血回復の達成 活性成分が、例えば、放射線治療癌細胞またはワクチ
ン抗原（各々のサイトカイン遺伝子を形質導入した放射
線治療癌細胞に類似）と共に投与される場合、防御免疫
応答を刺激するための医薬またはサイトカイン、GM−CS
F、IL−６、IL−２、IL−４またはこれらの組み合わせ
を含む場合、活性成分の高局所濃縮の達成 活性成分が、例えば抗原、特に癌抗原、ウイルス抗原
または細菌抗原と共に投与されるGM−CSFを含む場合、
有効な免疫反応の誘発 例えば、活性成分がGM−CSFを含む場合、組成物の局
所注射による傷治癒の誘発 活性成分が、例えば補助分子（共受容体）の阻害剤、
特にCD28−B7相互作用、CD40−CD40架橋相互作用、癒着
性因子相互作用阻害剤と組み合わせたGM−CSFである場
合、Ag特異的免疫耐性の誘発 活性成分が、例えばサイトカイン、特にインターロイ
キン（IL−３、IL−６）またはサイトカイン分泌誘発
剤、例えば脂質誘導体、例えばEP0309411、特に実施例
１の化合物、またMRL953として既知の化合物である場
合、細胞増殖抑制処置と組み合わせた、またはワクチン
アジュバントとしての治療 例えば、活性成分がイムノフィリン（immunophilin）
結合免疫抑制剤、例えばシクロスポリン（例えばシクロ
スポリンＡ）、アスコマイシン（例えばFK506）または
ラパマイシン（例えば、WO94/09010に記載のようなラパ
マイシンまたはその誘導体、例えば、40−Ｏ−ヒドロキ
シエチル−ラパマイシン）である場合、特異的免疫抑制 抗炎症サイトカイン、例えばIL−６、IL−10またはTG
Fβ；またはインターフェロン、例えばIFN−β１または
ベタセロン；またはIL−１、TNFαまたはIL−４のため
の可溶性サイトカイン受容体またはサイトカイン受容体
アンタゴニストの持続放出による自己免疫疾患および炎
症性疾患の処置または予防 IgEのための高親和性受容体の可溶性α鎖（FcERI）の
持続放出によるアレルギー性疾患の処置または予防 例えばオクトレオチド、サイトカイン、特にインター
ロイキンによる癌処置 例えば、リーシュマニア、細菌感染、酵素蓄積疾患
（テイザックス病、ゴーシェ病）の処置のための選択的
標的指向 AIDSまたはARC治療 例えば破傷風毒素ワクチンのワクチン接種 例えば活性成分がエリスロポエチンである場合、造血 活性成分が抗炎症剤、特に経口で生体内利用できない
ものまたは非常に短い半減期のもの、例えばIL−１β変
換酵素阻害剤、メタロプロテアーゼ（metalloproteas
e）阻害剤である場合、炎症性関節への関節内注射 に使用し得る。
哺乳類のワクチンに対する免疫反応を促進する方法
は、ワクチン接種が必要な哺乳類へ有効量のGM−CSFと
ワクチンと組み合わせた投与を含むことが、国際PCT出
願WO94/01133に記載されている。しかしながら、GM−CS
Fは、活性化合物が、長期間にわたり殆ど一定放出さ
れ、それによりGM−CSFの反復投与は減少できる本発明
の方法では正確に（carefully）遅延しなかった。
は、ワクチン接種が必要な哺乳類へ有効量のGM−CSFと
ワクチンと組み合わせた投与を含むことが、国際PCT出
願WO94/01133に記載されている。しかしながら、GM−CS
Fは、活性化合物が、長期間にわたり殆ど一定放出さ
れ、それによりGM−CSFの反復投与は減少できる本発明
の方法では正確に（carefully）遅延しなかった。
本発明は、インターロイキンまたはCSFの非経口投与
のための、特に非加水分解浸食を示すポリマー内、特に
上記に定義のポリマー内の、薬理学的活性化合物の医薬
組成物を特に提供する。
のための、特に非加水分解浸食を示すポリマー内、特に
上記に定義のポリマー内の、薬理学的活性化合物の医薬
組成物を特に提供する。
本発明はまた、このような処置を必要とする患者への
非経口投与を含む、このような組成物の患者への投与方
法を提供する。
非経口投与を含む、このような組成物の患者への投与方
法を提供する。
本発明のデポ製剤は、その中に包含されている具体的
な医薬の既知の適応症に使用し得る。
な医薬の既知の適応症に使用し得る。
医薬化合物およびデポ製剤の投与すべき正確な量は、
多くの因子、例えば処置すべき疾病、処置の所望の期
間、医薬化合物の放出速度およびポリ（エチレンカーボ
ネート）の生体内分解性に依存する。
多くの因子、例えば処置すべき疾病、処置の所望の期
間、医薬化合物の放出速度およびポリ（エチレンカーボ
ネート）の生体内分解性に依存する。
所望の製剤は、既知の方法で製造し得る。必要な薬理
学的活性剤の量およびその放出速度は、既知のインビト
ロまたはインビボ技術、例えばどのくらい、具体的な活
性剤濃度が血漿中に許容濃度で残るかを基本にして決定
し得る。マトリックスの分解性は、またインビトロまた
は、特に、例えば皮下組織中のマトリックス材料の量が
一定時間後に測定されるようなインビボ技術により得ら
れる。
学的活性剤の量およびその放出速度は、既知のインビト
ロまたはインビボ技術、例えばどのくらい、具体的な活
性剤濃度が血漿中に許容濃度で残るかを基本にして決定
し得る。マトリックスの分解性は、またインビトロまた
は、特に、例えば皮下組織中のマトリックス材料の量が
一定時間後に測定されるようなインビボ技術により得ら
れる。
本発明のデポ製剤は、例えば微小粒子の形で、経口、
経鼻または経肺、好ましくは皮下、筋肉内または静脈内
投与、具体的には好適な液体担体中の懸濁液として、ま
たはインプラントの形、例えば皮下により投与し得る。
経鼻または経肺、好ましくは皮下、筋肉内または静脈内
投与、具体的には好適な液体担体中の懸濁液として、ま
たはインプラントの形、例えば皮下により投与し得る。
本発明のデポ製剤の反復投与は、例えば１、２または
３週間、または１カ月後にポリマーマトリックスが充分
分解した場合、有効であり得る。
３週間、または１カ月後にポリマーマトリックスが充分
分解した場合、有効であり得る。
本発明のポリ（エチレンカーボネート）マトリックス
の利点は、医薬化合物の放出の間、ポリマー鎖は小さい
分子量まで分解され、それが投与部位から体液により輸
送されることである。
の利点は、医薬化合物の放出の間、ポリマー鎖は小さい
分子量まで分解され、それが投与部位から体液により輸
送されることである。
好ましい化合物オクトレオチドのための医薬装薬の例
は、下垂体機能亢進症のための、ペプチドを（コ）ポリ
マーに対して少なくとも0.1重量％、好ましくは0.5から
20重量％、好ましくは2.0から10、特に３から６重量％
含む微小粒子を有する非経口投与液体デポ製剤である。
オクトレオチドの全用量は、例えば、１カ月の処置のた
めに、下垂体機能亢進症において20から30mg、肺癌にお
いて100から200mgまでである。
は、下垂体機能亢進症のための、ペプチドを（コ）ポリ
マーに対して少なくとも0.1重量％、好ましくは0.5から
20重量％、好ましくは2.0から10、特に３から６重量％
含む微小粒子を有する非経口投与液体デポ製剤である。
オクトレオチドの全用量は、例えば、１カ月の処置のた
めに、下垂体機能亢進症において20から30mg、肺癌にお
いて100から200mgまでである。
微小粒子からのペプチドの放出時間は、５日から約２
週間またはそれ以上であり得る。
週間またはそれ以上であり得る。
簡便には、持続性放出製剤は、ウサギまたはラットに
2mgオクトレオチド／動物体重kgの量で皮下投与した場
合、血漿中のオクトレオチド濃度を少なくとも0.3ng/ml
および好ましくは20ng/ml以下を長期間示す（コ）ポリ
マー担体中にオクトレオチドを含む。
2mgオクトレオチド／動物体重kgの量で皮下投与した場
合、血漿中のオクトレオチド濃度を少なくとも0.3ng/ml
および好ましくは20ng/ml以下を長期間示す（コ）ポリ
マー担体中にオクトレオチドを含む。
本発明の医薬組成物は、好ましくはまた（コ）ポリマ
ー中に包含される更なる添加剤、例えば、特にO2・−の
スカベージャーとしてのラジカルスカベンジャーを含
む。このようなスカベージャー、例えばメナジオンまた
はビタミンＣの存在は、ポリ（エチレンカーボネート）
の分解速度を減少させる（図７）。
ー中に包含される更なる添加剤、例えば、特にO2・−の
スカベージャーとしてのラジカルスカベンジャーを含
む。このようなスカベージャー、例えばメナジオンまた
はビタミンＣの存在は、ポリ（エチレンカーボネート）
の分解速度を減少させる（図７）。
添加剤の他の型は、恐らくスーパーオキシドラジカル
アニオンO2・−、例えばポリオール、特に糖アルコー
ル、具体的にマンニトールの影響化で恐らく発達する、
ヒドロキシラジカルのスカベージャーである。この添加
剤は、例えばマイクロカプセル包含したIL−３を投与し
た試験動物の体重増加において好ましい影響を有するこ
とがまた分かった。この添加剤なしては、体重増加は遅
い。組成物が微小粒子形である場合、凝析および沈殿に
対して−微小粒子懸濁液の安定に良い影響を有するた
め、同じまたは他の添加剤を、存在する微小粒子に外部
的に添加し得る。
アニオンO2・−、例えばポリオール、特に糖アルコー
ル、具体的にマンニトールの影響化で恐らく発達する、
ヒドロキシラジカルのスカベージャーである。この添加
剤は、例えばマイクロカプセル包含したIL−３を投与し
た試験動物の体重増加において好ましい影響を有するこ
とがまた分かった。この添加剤なしては、体重増加は遅
い。組成物が微小粒子形である場合、凝析および沈殿に
対して−微小粒子懸濁液の安定に良い影響を有するた
め、同じまたは他の添加剤を、存在する微小粒子に外部
的に添加し得る。
添加剤が存在する場合、好ましくは製剤の全重量に対
して１から90重量％の量である。
して１から90重量％の量である。
スーパーオキシドラジカルアニオンO2・−の影響下で
の好ましいインビトロおよびインビボマス分解は図８に
見られ得る。残余マス分解曲線はほとんど直線であり、
インビボおよびインビトロ分解条件が異なるため異なっ
た傾きを有する。時間単位当たりの分解質量の量はほと
んど一定である。
の好ましいインビトロおよびインビボマス分解は図８に
見られ得る。残余マス分解曲線はほとんど直線であり、
インビボおよびインビトロ分解条件が異なるため異なっ
た傾きを有する。時間単位当たりの分解質量の量はほと
んど一定である。
スーパーオキシドラジカルアニオンO2・−の影響下で
の薬理活性化合物、例えばヒトIL−３のインビボ放出曲
線は分解曲線の様にほとんど直線（図10）であり、これ
は時間単位当たりの医薬化合物放出の量がほとんど一定
であることを意味する。
の薬理活性化合物、例えばヒトIL−３のインビボ放出曲
線は分解曲線の様にほとんど直線（図10）であり、これ
は時間単位当たりの医薬化合物放出の量がほとんど一定
であることを意味する。
インビボヒトIL−３放出およびインビボマス分解の両
方の組み合わせは、図11に記録され、インビボマス分解
と医薬放出の間に1:1の相関を示す。
方の組み合わせは、図11に記録され、インビボマス分解
と医薬放出の間に1:1の相関を示す。
実施例１−6:ジエチル亜鉛および水から製造する触媒に
よるポリ（エチレンカーボネート）類の一般的な製造法 具体的な実験の反応物、溶媒、触媒等の量は表１参
照。
よるポリ（エチレンカーボネート）類の一般的な製造法 具体的な実験の反応物、溶媒、触媒等の量は表１参
照。
乾燥ジオキサン200mlおよびZn（C2H5）219.5g（158mm
ol）をN2−雰囲気下750mlフラスコ内に入れた。フラス
コは撹拌機、滴下漏斗、温度計およびN2−注入口が付い
ていた。滴下漏斗はCaCl2−管が付いていた。溶液を氷
浴中で10℃まで冷却し、ジオキサン（表１参照）中のH2
O2.7mlを、温度が10−15℃の間に保たれるようにゆっく
り添加した。反応混合物を、最初の無色溶液が薄黄色に
変わるまで、室温で更に45分撹拌した。この触媒溶液を
オートクレーブに移し、CO240gで処理し、表１に示唆の
時間125℃に加熱した。混合物を、次いで室温まで冷却
し、CO2560g（12.7mol）を加え、続いて１時間にわたり
エチレンオキシド132g（3mol）をゆっくり添加した。反
応を、表１に示唆の時間、進行させた。この期間の後、
圧力を数時間にわたりゆっくり下げた。粘性のスラリー
である生産物をジオキサンで希釈し、ジオキサン溶液を
0.25M水性HCl溶液に注ぐことにより沈殿させた。沈殿を
適切な量のCH2Cl2（２−４リットル）に溶解し、水性0.
5M HCl（２×）およびH2O（１×）で洗浄した。溶液を
無水Na2SO4で乾燥させ、溶液の粘性に応じて、最終量0.
5から1.5リットルまで蒸発させた。CH2Cl2溶液を４倍量
のメタノールに注ぐことにより生産物を沈殿させた。白
色沈殿を濾取し、一晩0.5mbar/50℃で乾燥させた。粗生
産物を更なる生成のためにアセトンに再沈殿させた、表
２参照。全ての生産物は、エチレンカーボネート単位含
量の差による3.65、3.73、4.29および4.37ppmのシグナ
ルの相対的強度以外、同一な1H−NMRスペクトルを提供
した。
ol）をN2−雰囲気下750mlフラスコ内に入れた。フラス
コは撹拌機、滴下漏斗、温度計およびN2−注入口が付い
ていた。滴下漏斗はCaCl2−管が付いていた。溶液を氷
浴中で10℃まで冷却し、ジオキサン（表１参照）中のH2
O2.7mlを、温度が10−15℃の間に保たれるようにゆっく
り添加した。反応混合物を、最初の無色溶液が薄黄色に
変わるまで、室温で更に45分撹拌した。この触媒溶液を
オートクレーブに移し、CO240gで処理し、表１に示唆の
時間125℃に加熱した。混合物を、次いで室温まで冷却
し、CO2560g（12.7mol）を加え、続いて１時間にわたり
エチレンオキシド132g（3mol）をゆっくり添加した。反
応を、表１に示唆の時間、進行させた。この期間の後、
圧力を数時間にわたりゆっくり下げた。粘性のスラリー
である生産物をジオキサンで希釈し、ジオキサン溶液を
0.25M水性HCl溶液に注ぐことにより沈殿させた。沈殿を
適切な量のCH2Cl2（２−４リットル）に溶解し、水性0.
5M HCl（２×）およびH2O（１×）で洗浄した。溶液を
無水Na2SO4で乾燥させ、溶液の粘性に応じて、最終量0.
5から1.5リットルまで蒸発させた。CH2Cl2溶液を４倍量
のメタノールに注ぐことにより生産物を沈殿させた。白
色沈殿を濾取し、一晩0.5mbar/50℃で乾燥させた。粗生
産物を更なる生成のためにアセトンに再沈殿させた、表
２参照。全ての生産物は、エチレンカーボネート単位含
量の差による3.65、3.73、4.29および4.37ppmのシグナ
ルの相対的強度以外、同一な1H−NMRスペクトルを提供
した。
全ての実験は1.0リットルオートクレーブNB2内で行っ
た。全ての実験でmol比H2O:Zn（C2H5）２＝0.95であっ
た。触媒は実施例１（10時間）以外、CO240gで125℃、
１時間前処理した。
た。全ての実験でmol比H2O:Zn（C2H5）２＝0.95であっ
た。触媒は実施例１（10時間）以外、CO240gで125℃、
１時間前処理した。
実施例７−11:ジエチル亜鉛およびジオールから製造す
る触媒によるポリ（エチレンカーボネート）類の一般的
な製造法 1.触媒の製造 乾燥ジオキサン200mlを乾燥、４首750mlフラスコに窒
素雰囲気下入れた。ジエチル亜鉛19.50g（158mmol）を
ガラスシリンジにより加えた。フラスコは撹拌機、滴下
漏斗、温度計およびアルゴン注入口が付いていた。滴下
漏斗は乾燥ジオキサン100mlで満たし、塩化カルシウム
管が付いていた。次いで、装置をアルゴン流下に設置し
た。新しく蒸留した乾燥エチレングリコール（モレキュ
ラーシーブス上に保持）9.00g（145mmol、0.92mol当
量）を、滴下漏斗中のジオキサンにアルゴン流下加え
た。機械的に撹拌しているフラスコをアルゴン下氷浴中
で10℃に冷却した。ジオキサン中のエチレングリコール
溶液をジオキサン中のジエチル亜鉛の撹拌している溶液
に30分にわたり滴下し、その間温度は10−14℃に保っ
た。エタンガスの発生および沈殿がエチレングリコール
溶液の添加と同時に観察された。添加が終了した後、冷
却浴を除去し、混合物を更に60分撹拌し、その間に室温
まで暖めた。次いで、均質の混合物をアルゴン下オート
クレーブ（１リットルオートクレーブNB2）に入れた。
オートクレーブは二酸化炭素約40g（0.9mol）で満たさ
れ、撹拌しながら１時間125℃で加熱し、触媒を二酸化
炭素で前処理した。
る触媒によるポリ（エチレンカーボネート）類の一般的
な製造法 1.触媒の製造 乾燥ジオキサン200mlを乾燥、４首750mlフラスコに窒
素雰囲気下入れた。ジエチル亜鉛19.50g（158mmol）を
ガラスシリンジにより加えた。フラスコは撹拌機、滴下
漏斗、温度計およびアルゴン注入口が付いていた。滴下
漏斗は乾燥ジオキサン100mlで満たし、塩化カルシウム
管が付いていた。次いで、装置をアルゴン流下に設置し
た。新しく蒸留した乾燥エチレングリコール（モレキュ
ラーシーブス上に保持）9.00g（145mmol、0.92mol当
量）を、滴下漏斗中のジオキサンにアルゴン流下加え
た。機械的に撹拌しているフラスコをアルゴン下氷浴中
で10℃に冷却した。ジオキサン中のエチレングリコール
溶液をジオキサン中のジエチル亜鉛の撹拌している溶液
に30分にわたり滴下し、その間温度は10−14℃に保っ
た。エタンガスの発生および沈殿がエチレングリコール
溶液の添加と同時に観察された。添加が終了した後、冷
却浴を除去し、混合物を更に60分撹拌し、その間に室温
まで暖めた。次いで、均質の混合物をアルゴン下オート
クレーブ（１リットルオートクレーブNB2）に入れた。
オートクレーブは二酸化炭素約40g（0.9mol）で満たさ
れ、撹拌しながら１時間125℃で加熱し、触媒を二酸化
炭素で前処理した。
2.重合 前処理触媒の入ったオートクレーブを室温まで下げ、
更に二酸化炭素560g（12.7mol）で満たした。次いで、
エチレンオキシド（99.8％）132g（3mol）をオートクレ
ーブ内の撹拌している混合物に、１時間のゆっくりの注
入により加えた。添加が終了した後、オートクレーブを
表３に示唆の温度まで加熱し、混合物をその温度で示唆
された時間撹拌した。
更に二酸化炭素560g（12.7mol）で満たした。次いで、
エチレンオキシド（99.8％）132g（3mol）をオートクレ
ーブ内の撹拌している混合物に、１時間のゆっくりの注
入により加えた。添加が終了した後、オートクレーブを
表３に示唆の温度まで加熱し、混合物をその温度で示唆
された時間撹拌した。
3.後処理 オートクレーブを室温まで冷却し、圧力を定圧までゆ
っくり下げた。白色の粘性スラリーである生産物を、全
量７リットルのジクロロメタン内に取り、1035mlの0.4M
HCl溶液を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。層
が分離し、有機層を２回0.5M HCl ３リットルおよび
２回水4.5リットルで洗浄した。次いで、ジクロロメタ
ン溶液を硫酸ナトリウム120gで乾燥し、最終量的２リッ
トルまで濃縮した。生産物をメタノール６リットルへこ
の溶液をゆっくり添加することにより沈殿させた。沈殿
を16時間、真空で40℃で乾燥し、粗ポリマーを得、それ
を以下のように更に精製した： 粗生産物をジクロロメタンに溶解し、溶液を15分間５
倍量のアセトンに注ぎ、生産物を沈殿させた。沈殿を16
時間、真空で40℃で乾燥させ、対応するポリ（エチレン
カーボネート）を得た。本生産物の物理的特性は、表４
に示す。全ての生産物は1750および1225cm-1で強いIR−
吸収を示した。エチレンカーボネート単位の1H−NMRシ
グナルは4.37ppmに出現した。
っくり下げた。白色の粘性スラリーである生産物を、全
量７リットルのジクロロメタン内に取り、1035mlの0.4M
HCl溶液を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。層
が分離し、有機層を２回0.5M HCl ３リットルおよび
２回水4.5リットルで洗浄した。次いで、ジクロロメタ
ン溶液を硫酸ナトリウム120gで乾燥し、最終量的２リッ
トルまで濃縮した。生産物をメタノール６リットルへこ
の溶液をゆっくり添加することにより沈殿させた。沈殿
を16時間、真空で40℃で乾燥し、粗ポリマーを得、それ
を以下のように更に精製した： 粗生産物をジクロロメタンに溶解し、溶液を15分間５
倍量のアセトンに注ぎ、生産物を沈殿させた。沈殿を16
時間、真空で40℃で乾燥させ、対応するポリ（エチレン
カーボネート）を得た。本生産物の物理的特性は、表４
に示す。全ての生産物は1750および1225cm-1で強いIR−
吸収を示した。エチレンカーボネート単位の1H−NMRシ
グナルは4.37ppmに出現した。
実施例12:ジエチル亜鉛およびフロログルシンから製造
する触媒によるポリ（エチレンカーボネート）類の合成
の実験法 1.触媒の製造 乾燥ジオキサン200mlを乾燥、４首750mlフラスコに窒
素雰囲気下入れた。ジエチル亜鉛19.60g（158.7mmol）
をガラスシリンジにより加えた。フラスコは撹拌機、滴
下漏斗、温度計およびアルゴン注入口が付いていた。滴
下漏斗は乾燥ジオキサン100mlで満たし、塩化カルシウ
ム管が付いていた。装置をアルゴン流下に設置した。乾
燥フロログルシン13.34g（105.8mmol、0.92mol当量）
を、滴下漏斗中のジオキサンにアルゴン流下加えた。機
械的に撹拌しているフラスコをアルゴン下氷浴中で10℃
に冷却した。ジオキサン中のフロログルシン溶液をジオ
キサン中のジエチル亜鉛の撹拌している溶液に30分にわ
たり滴下し、その間温度は10−14℃に保った。エタンガ
スの発生および沈殿がフロログルシン溶液の添加と同時
に観察された。添加が終了した後、冷却浴を除去し、混
合物を更に30分撹拌し、その間に室温まで暖めた。次い
で、均質の混合物をアルゴン下オートクレーブ（１リッ
トルオートクレーブNB2）に入れた。オートクレーブは
二酸化炭素40g（0.9mol）で満たされ、撹拌しながら１
時間125℃で加熱し、触媒を二酸化炭素で前処理した。
する触媒によるポリ（エチレンカーボネート）類の合成
の実験法 1.触媒の製造 乾燥ジオキサン200mlを乾燥、４首750mlフラスコに窒
素雰囲気下入れた。ジエチル亜鉛19.60g（158.7mmol）
をガラスシリンジにより加えた。フラスコは撹拌機、滴
下漏斗、温度計およびアルゴン注入口が付いていた。滴
下漏斗は乾燥ジオキサン100mlで満たし、塩化カルシウ
ム管が付いていた。装置をアルゴン流下に設置した。乾
燥フロログルシン13.34g（105.8mmol、0.92mol当量）
を、滴下漏斗中のジオキサンにアルゴン流下加えた。機
械的に撹拌しているフラスコをアルゴン下氷浴中で10℃
に冷却した。ジオキサン中のフロログルシン溶液をジオ
キサン中のジエチル亜鉛の撹拌している溶液に30分にわ
たり滴下し、その間温度は10−14℃に保った。エタンガ
スの発生および沈殿がフロログルシン溶液の添加と同時
に観察された。添加が終了した後、冷却浴を除去し、混
合物を更に30分撹拌し、その間に室温まで暖めた。次い
で、均質の混合物をアルゴン下オートクレーブ（１リッ
トルオートクレーブNB2）に入れた。オートクレーブは
二酸化炭素40g（0.9mol）で満たされ、撹拌しながら１
時間125℃で加熱し、触媒を二酸化炭素で前処理した。
2.重合 前処理触媒の入ったオートクレーブを室温まで下げ、
更に二酸化炭素560g（12.7mol）で満たした。次いで、
エチレンオキシド（99.8％）132g（3mol）をオートクレ
ーブ内の撹拌している混合物に、１時間のゆっくりの注
入により加えた。添加が終了した後、オートクレーブを
21℃で260時間撹拌した。
更に二酸化炭素560g（12.7mol）で満たした。次いで、
エチレンオキシド（99.8％）132g（3mol）をオートクレ
ーブ内の撹拌している混合物に、１時間のゆっくりの注
入により加えた。添加が終了した後、オートクレーブを
21℃で260時間撹拌した。
3.後処理 オートクレーブの圧力を定圧までゆっくり下げた。生
産物を、全量４リットルのジクロロメタン内に取り、10
35mlの0.4M HCl溶液を加え、混合物を室温で３時間撹
拌した。層が分離し、有機層を２回0.5M HCl 1.5リッ
トルおよび２回水２リットルで洗浄した。次いで、ジク
ロロメタン溶液を硫酸ナトリウム120gで乾燥し、最終量
的１リットルまで濃縮した。生産物をメタノール３リッ
トルへこの溶液をゆっくり添加することにより沈殿させ
た。沈殿を16時間、真空で40℃で乾燥し、粗ポリマーを
得、それを以下のように更に精製した： 粗生産物をジクロロメタンに溶解し、溶液を15分間５
倍量のアセトンに注ぎ、生産物を沈殿させた。沈殿を再
びジクロロメタンに溶解し、メタノールで再び沈殿さ
せ、16時間、真空で40℃で乾燥させ、対応するポリ（エ
チレンカーボネート）を得た。
産物を、全量４リットルのジクロロメタン内に取り、10
35mlの0.4M HCl溶液を加え、混合物を室温で３時間撹
拌した。層が分離し、有機層を２回0.5M HCl 1.5リッ
トルおよび２回水２リットルで洗浄した。次いで、ジク
ロロメタン溶液を硫酸ナトリウム120gで乾燥し、最終量
的１リットルまで濃縮した。生産物をメタノール３リッ
トルへこの溶液をゆっくり添加することにより沈殿させ
た。沈殿を16時間、真空で40℃で乾燥し、粗ポリマーを
得、それを以下のように更に精製した： 粗生産物をジクロロメタンに溶解し、溶液を15分間５
倍量のアセトンに注ぎ、生産物を沈殿させた。沈殿を再
びジクロロメタンに溶解し、メタノールで再び沈殿さ
せ、16時間、真空で40℃で乾燥させ、対応するポリ（エ
チレンカーボネート）を得た。
生産物の物理的特性： Mw＝258000Da、Mn＝35600Da、Tg＝15.4℃。
IR:1751および1225cm-1で強い吸収1 H−NMRによると、生産物のエチレンカーボネート含量
は約96％である。
は約96％である。
実施例13:ジエチル亜鉛およびアセトンから製造する触
媒によりポリ（エチレンカーボネート）類の合成の実験
法 エチレンオキシド132g（3Mol）をCO2600g（13.6Mol）
と、50℃、96時間、アセトン8.43g（145.16mmol）およ
びジエチル亜鉛19.62g（159mmol）から製造した触媒を
使用して共重合させた。
媒によりポリ（エチレンカーボネート）類の合成の実験
法 エチレンオキシド132g（3Mol）をCO2600g（13.6Mol）
と、50℃、96時間、アセトン8.43g（145.16mmol）およ
びジエチル亜鉛19.62g（159mmol）から製造した触媒を
使用して共重合させた。
触媒の合成および重合は、触媒を製造するのに、ジオ
ールの代わりにアセトンを使用した以外、実施例７−11
に記載の方法と同様に行った。
ールの代わりにアセトンを使用した以外、実施例７−11
に記載の方法と同様に行った。
このようにして得たポリ（エチレンカーボネート）の
エチレンカーボネート含量は93％であり、以下の特性を
有する： Mw＝233kDa、Mn＝109kDa、Mw/Mn＝2.14、Tg＝22.4℃。
エチレンカーボネート含量は93％であり、以下の特性を
有する： Mw＝233kDa、Mn＝109kDa、Mw/Mn＝2.14、Tg＝22.4℃。
実施例14:末端基−ステアロイル化ポリ（エチレンカー
ボネート）の合成 Mw＝153000Da、Mn＝68900Da、Tg＝29.1℃を有するポ
リ（エチレンカーボネート）1gを乾燥ジクロロメタン30
mlに溶解した。溶液を、連続してピリジン0.98g（12.38
mmol）および塩化ステアロイル10g（33.0mmol）で処理
した。反応混合物を室温で48時間撹拌し、次いでジクロ
ロメタン50mlで希釈し、連続して２×150mlの飽和炭酸
水素ナトリウムおよび水で洗浄した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、このジクロロメタン溶液をｎ−ヘ
キサン300mlに滴下することにより、生産物を沈殿させ
た。このようにして得た粗生産物を、ジクロロメタンに
溶解し、３倍量のジエチルエーテルからの沈殿により更
に精製した。最後に、生産物を真空で、40℃、16時間乾
燥し、末端基−ステアロイル化ポリ（エチレンカーボネ
ート）を得た。
ボネート）の合成 Mw＝153000Da、Mn＝68900Da、Tg＝29.1℃を有するポ
リ（エチレンカーボネート）1gを乾燥ジクロロメタン30
mlに溶解した。溶液を、連続してピリジン0.98g（12.38
mmol）および塩化ステアロイル10g（33.0mmol）で処理
した。反応混合物を室温で48時間撹拌し、次いでジクロ
ロメタン50mlで希釈し、連続して２×150mlの飽和炭酸
水素ナトリウムおよび水で洗浄した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、このジクロロメタン溶液をｎ−ヘ
キサン300mlに滴下することにより、生産物を沈殿させ
た。このようにして得た粗生産物を、ジクロロメタンに
溶解し、３倍量のジエチルエーテルからの沈殿により更
に精製した。最後に、生産物を真空で、40℃、16時間乾
燥し、末端基−ステアロイル化ポリ（エチレンカーボネ
ート）を得た。
Mw＝144000Da、Mn＝71000Da、Tg＝25.6℃。
実施例15:末端基−アセチル化ポリ（エチレンカーボネ
ート）の合成 （Mw＝153000Da、Mn＝68900Da、Tg＝29.1℃を有す
る）ポリ（エチレンカーボネート）1gを乾燥ジクロロメ
タン10mlに溶解した。ピリジン0.98g（12.38mmol）を加
え、続いて無水酢酸10.08g（98.7mmol）を加えた。反応
混合物を室温で120時間撹拌した。次いでジクロロメタ
ン50mlで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム200mlにゆっ
くり注いだ。混合物を30分撹拌し、次いで層を分離し
た。有機層を再び150mlの飽和炭酸水素ナトリウムおよ
び最後に水で洗浄した。ジクロロメタン溶液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、このジクロロメタン溶液をジエチ
ルエーテル300mlに滴下することにより、生産物を沈殿
させた。沈殿を再びジクロロメタンに溶解し、ジエチル
エーテルで再沈殿させた。生産物を真空で、40℃、16時
間乾燥し、末端基がアセチル化されたポリ（エチレンカ
ーボネート）を得た。
ート）の合成 （Mw＝153000Da、Mn＝68900Da、Tg＝29.1℃を有す
る）ポリ（エチレンカーボネート）1gを乾燥ジクロロメ
タン10mlに溶解した。ピリジン0.98g（12.38mmol）を加
え、続いて無水酢酸10.08g（98.7mmol）を加えた。反応
混合物を室温で120時間撹拌した。次いでジクロロメタ
ン50mlで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム200mlにゆっ
くり注いだ。混合物を30分撹拌し、次いで層を分離し
た。有機層を再び150mlの飽和炭酸水素ナトリウムおよ
び最後に水で洗浄した。ジクロロメタン溶液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、このジクロロメタン溶液をジエチ
ルエーテル300mlに滴下することにより、生産物を沈殿
させた。沈殿を再びジクロロメタンに溶解し、ジエチル
エーテルで再沈殿させた。生産物を真空で、40℃、16時
間乾燥し、末端基がアセチル化されたポリ（エチレンカ
ーボネート）を得た。
Mw＝150000Da、Mn＝69100Da、Tg＝26.8℃。
実施例16:沸騰水処理によるポリ（エチレンカーボネー
ト）の精製 （Mw＝328000Da、Mn＝149000Da、Tg＝16.4℃の実施例
８の）ポリ（エチレンカーボネート）1gを小片に切断
し、沸騰２回蒸留水50ml中で２時間撹拌する。この水を
除き、新しい水で置換し、それを再び沸騰温度まで加熱
した。更に３時間後、ポリマー片を単離し、真空で40
℃、16時間乾燥した。得られた生産物は、以下の物理的
特性を有する:Mw＝340000Da、Mn＝148000Da、Tg＝28.3
℃。従って、ポリマーの分子量の変化をもたらさないガ
ラス転移温度の劇的な上昇が観察された。
ト）の精製 （Mw＝328000Da、Mn＝149000Da、Tg＝16.4℃の実施例
８の）ポリ（エチレンカーボネート）1gを小片に切断
し、沸騰２回蒸留水50ml中で２時間撹拌する。この水を
除き、新しい水で置換し、それを再び沸騰温度まで加熱
した。更に３時間後、ポリマー片を単離し、真空で40
℃、16時間乾燥した。得られた生産物は、以下の物理的
特性を有する:Mw＝340000Da、Mn＝148000Da、Tg＝28.3
℃。従って、ポリマーの分子量の変化をもたらさないガ
ラス転移温度の劇的な上昇が観察された。
実施例17:1％hIL−３医薬装薬組成物（微小粒子） 1.微小粒子を含む医薬の製造 実施例８のMw＝328,000のポリ（エチレンカーボネー
ト）（PEC）1gを塩化メチレン10mlに撹拌しながら溶解
し、続いて水0.6mlに溶解したヒトインターロイキン３
（hIL−３）12.1mgを加えた。混合物を１分間、20,000r
pmでUltra−Turraxで激しく撹拌した（＝内部W/O相）。
ゼラチンA1gを脱イオン水2000mlに50℃で溶解し、溶液
を20℃まで冷却した（＝外部Ｗ相）。W/O相およびＷ相
を激しく混合した。それにより内部W/O相は外部Ｗ相に
微小滴として均質に分散した。得られる３層エマルジョ
ンを１時間ゆっくり撹拌した。この結果、塩化メチレン
が蒸発し、微小粒子が内部相の滴から産生され、硬化し
た。
ト）（PEC）1gを塩化メチレン10mlに撹拌しながら溶解
し、続いて水0.6mlに溶解したヒトインターロイキン３
（hIL−３）12.1mgを加えた。混合物を１分間、20,000r
pmでUltra−Turraxで激しく撹拌した（＝内部W/O相）。
ゼラチンA1gを脱イオン水2000mlに50℃で溶解し、溶液
を20℃まで冷却した（＝外部Ｗ相）。W/O相およびＷ相
を激しく混合した。それにより内部W/O相は外部Ｗ相に
微小滴として均質に分散した。得られる３層エマルジョ
ンを１時間ゆっくり撹拌した。この結果、塩化メチレン
が蒸発し、微小粒子が内部相の滴から産生され、硬化し
た。
微小粒子の沈降の後、上清を吸引し、微小粒子を真空
分画または遠心により回収し、水で濯いでゼラチンを除
いた。最後に、微小粒子は増量剤としてのマンニトール
の使用によりフリーズドライするか、72時間真空オーブ
ン（無マンニトール製剤）で乾燥し、ふるいにかけて
（0.125mmメッシュサイズ）最終生産物を得た。
分画または遠心により回収し、水で濯いでゼラチンを除
いた。最後に、微小粒子は増量剤としてのマンニトール
の使用によりフリーズドライするか、72時間真空オーブ
ン（無マンニトール製剤）で乾燥し、ふるいにかけて
（0.125mmメッシュサイズ）最終生産物を得た。
2.偽薬製造 Mw＝328,000の実施例８のPEC1gを撹拌しながら塩化メ
チレン10mlに溶解した（内部Ｏ相）。ゼラチンA1gを脱
イオン水2000mlに溶解し、溶液を20℃まで冷却した（＝
外部Ｗ相）。ＯおよびＷ相を激しく撹拌した。それによ
りＯ相は外部Ｗ相に微小滴として均質に分散した。得ら
れるエマルジョンを１時間ゆっくり撹拌し、上記の方法
で更に処理した。
チレン10mlに溶解した（内部Ｏ相）。ゼラチンA1gを脱
イオン水2000mlに溶解し、溶液を20℃まで冷却した（＝
外部Ｗ相）。ＯおよびＷ相を激しく撹拌した。それによ
りＯ相は外部Ｗ相に微小滴として均質に分散した。得ら
れるエマルジョンを１時間ゆっくり撹拌し、上記の方法
で更に処理した。
実施例18−26: 以下に記載の全ての生薬は、表３の実施例８に従って
合成し、実施例16の記載のものと同じ方法で更に精製し
たPECを使用して製造した。それら全ては300,000から45
0,000のMw、94％以上のエチレンカーボネート含量およ
び18から50℃の範囲のTgを有した。
合成し、実施例16の記載のものと同じ方法で更に精製し
たPECを使用して製造した。それら全ては300,000から45
0,000のMw、94％以上のエチレンカーボネート含量およ
び18から50℃の範囲のTgを有した。
実施例18:0.2％hIL−２装薬組成物（微小粒子） ヒトインターロイキン２（hIL−２）2.9mgを水1.5ml
に溶解し、実施例17に記載のようにIL−２含有微小粒子
を製造した。
に溶解し、実施例17に記載のようにIL−２含有微小粒子
を製造した。
微小粒子を、マンニトールを増量剤として使用するこ
とによりフリーズドライし、ふるいにかけて（メッシュ
サイズ0.125mm）最終製品を得た。
とによりフリーズドライし、ふるいにかけて（メッシュ
サイズ0.125mm）最終製品を得た。
実施例19:hIL−２装薬組成物（微小粒子）（無水） ヒトインターロイキン２ 2.9mgを直接有機層（塩化
メチレンに溶解したPEC）に分散させた以外、実施例18
と同様にして製剤した。
メチレンに溶解したPEC）に分散させた以外、実施例18
と同様にして製剤した。
実施例20:0.8％hIL−３装薬組成物（インプラント） 1.圧縮造形 100％（w/w）ポリ（エチレンカーボネート）（偽
薬）、99％（w/w）ポリ（エチレンカーボネート）およ
び１％（w/w）ヒトインターロイキン−３または79.2％
（w/w）ポリ（エチレンカーボネート）、20（w/w）マン
ニトールおよび0.8％（w/w）ヒトインターロイキン−３
からなる微小粒子25mgを３分、60−70℃で160バールで
圧縮造形し、直径5mmのインプラント（錠剤）を得た。
錠剤をインビトロおよびインビボ医薬放出実験に使用す
るまで密封ガラス容器中、４℃で保存した。
薬）、99％（w/w）ポリ（エチレンカーボネート）およ
び１％（w/w）ヒトインターロイキン−３または79.2％
（w/w）ポリ（エチレンカーボネート）、20（w/w）マン
ニトールおよび0.8％（w/w）ヒトインターロイキン−３
からなる微小粒子25mgを３分、60−70℃で160バールで
圧縮造形し、直径5mmのインプラント（錠剤）を得た。
錠剤をインビトロおよびインビボ医薬放出実験に使用す
るまで密封ガラス容器中、４℃で保存した。
2.インビトロ医薬放出実験 マンニトール非含有およびマンニトール含有ヒトイン
ターロイキン３製剤および偽薬の各３個錠剤を37℃で、
2.5％（v/v）Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−ピペラジ
ン−N'−［２−エタンスルホン酸］（1m）、10％（v/
v）ウシ胎児血清および２％（v/v）ペニシリン／ストレ
プトマイシン溶液含有合成培養培地中で震盪した。サン
プルを、0.5、１、２、５時間および１、２、３、７、1
4、20日に培地から取り、続いて培地を新しくした。サ
ンプル中のヒトインターロイキン３含量はELISAにより
測定した。
ターロイキン３製剤および偽薬の各３個錠剤を37℃で、
2.5％（v/v）Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−ピペラジ
ン−N'−［２−エタンスルホン酸］（1m）、10％（v/
v）ウシ胎児血清および２％（v/v）ペニシリン／ストレ
プトマイシン溶液含有合成培養培地中で震盪した。サン
プルを、0.5、１、２、５時間および１、２、３、７、1
4、20日に培地から取り、続いて培地を新しくした。サ
ンプル中のヒトインターロイキン３含量はELISAにより
測定した。
3.インビボ医薬放出実験 最適条件下に置いた雄ラットを、吸入麻酔薬で麻酔
し、各々のラットに、ヒトインターロイキン−３製剤お
よび偽薬を皮下皮膚嚢に移植した。１、４、７、14、21
日後、ラットを吸入麻酔の過剰投与により殺戮した。残
った錠剤を取り出し、粘着組織を除き、乾燥させた。錠
剤の質量損失を重力計で測定した。続いて、残った錠剤
のヒトインターロイキン−３含量をHPLCおよびELISAで
測定した。
し、各々のラットに、ヒトインターロイキン−３製剤お
よび偽薬を皮下皮膚嚢に移植した。１、４、７、14、21
日後、ラットを吸入麻酔の過剰投与により殺戮した。残
った錠剤を取り出し、粘着組織を除き、乾燥させた。錠
剤の質量損失を重力計で測定した。続いて、残った錠剤
のヒトインターロイキン−３含量をHPLCおよびELISAで
測定した。
実施例21:0.0002％−２％hIL−２装薬組成物（w/o/w微
小粒子） PEC4gを、塩化メチレン80mlにマグネティックスター
ラーで撹拌しながら溶解した。この溶液に、蒸留水また
はエタノール数滴含有水6mlに溶解した適量のIL−２
（２％では113.2mg、0.2％では11.32mg等）を加えた。
混合物をUltra−Turaxで激しく混合し、ポリマー層（＝
内部W/O層）にIL−２溶液を分散させた。1/15Mリン酸緩
衝液（pH7.4）200mlに50℃でゼラチンA1gを溶解し、そ
の溶液を20℃に冷却した（＝外部Ｗ層）。W/OおよびＷ
層を激しく撹拌した。それにより内部W/O層は小滴に分
離し、外部Ｗ層に均質に分散した。得られた３重エマル
ジョンを１時間ゆっくり撹拌した。これにより塩化メチ
レンが蒸発し、微小粒子が内部層の滴から硬化した。
小粒子） PEC4gを、塩化メチレン80mlにマグネティックスター
ラーで撹拌しながら溶解した。この溶液に、蒸留水また
はエタノール数滴含有水6mlに溶解した適量のIL−２
（２％では113.2mg、0.2％では11.32mg等）を加えた。
混合物をUltra−Turaxで激しく混合し、ポリマー層（＝
内部W/O層）にIL−２溶液を分散させた。1/15Mリン酸緩
衝液（pH7.4）200mlに50℃でゼラチンA1gを溶解し、そ
の溶液を20℃に冷却した（＝外部Ｗ層）。W/OおよびＷ
層を激しく撹拌した。それにより内部W/O層は小滴に分
離し、外部Ｗ層に均質に分散した。得られた３重エマル
ジョンを１時間ゆっくり撹拌した。これにより塩化メチ
レンが蒸発し、微小粒子が内部層の滴から硬化した。
上清の微小粒子の沈殿（または遠心）の後、上清を吸
引し、微小粒子を真空濾過により回収し、水で濯いでゼ
ラチンを除去した。最後に、微小粒子を24時間真空オー
ブンで乾燥させ、ふるいにかけて最終製品を得た。
引し、微小粒子を真空濾過により回収し、水で濯いでゼ
ラチンを除去した。最後に、微小粒子を24時間真空オー
ブンで乾燥させ、ふるいにかけて最終製品を得た。
HPLCおよび生検で試験した封入能率は10から100％の
間であった。
間であった。
実施例22:0.0002％−２％hIL−２装薬組成物（s/o/w微
小粒子） IL−２を水に溶解しない以外、実施例21に記載のよう
に製造した。IL−２溶解の変わりに、医薬を直接ポリマ
ー層（＝Ｏ層）に分散させた。HPLCおよび生検で試験し
た封入能率は10から100％の間であった。
小粒子） IL−２を水に溶解しない以外、実施例21に記載のよう
に製造した。IL−２溶解の変わりに、医薬を直接ポリマ
ー層（＝Ｏ層）に分散させた。HPLCおよび生検で試験し
た封入能率は10から100％の間であった。
注：ポリマー、塩化メチレン、水および医薬の量は、
製品品質を変えることなく、広範囲で変化する。20％ま
での高医薬装薬が得られる。外層において、ゼラチンを
ポリビニルアルコール等の他の乳化剤と置き換えること
ができおよび／または乳化剤／緩衝液の濃度は変わる。
記載の分離および乾燥工程は、濾過、凍結乾燥および噴
霧乾燥のような既知の医薬技術に置き換わる。
製品品質を変えることなく、広範囲で変化する。20％ま
での高医薬装薬が得られる。外層において、ゼラチンを
ポリビニルアルコール等の他の乳化剤と置き換えること
ができおよび／または乳化剤／緩衝液の濃度は変わる。
記載の分離および乾燥工程は、濾過、凍結乾燥および噴
霧乾燥のような既知の医薬技術に置き換わる。
実施例23:1％hGM−CSF装薬組成物（w/o/wおよびs/o/w微
小粒子） 製造は、実施例21および22に記載の方法により行っ
た。記載のようにS/O/WおよびW/O/W調整物が製造され
る。しかしながら、W/O/Wの封入能率は60％であるが、
一方S/O/W製剤は、低い封入能率を示した。
小粒子） 製造は、実施例21および22に記載の方法により行っ
た。記載のようにS/O/WおよびW/O/W調整物が製造され
る。しかしながら、W/O/Wの封入能率は60％であるが、
一方S/O/W製剤は、低い封入能率を示した。
実施例24:1−10％オクトレオチド−パモ酸（SMS−PA）
装薬組成物（w/o/wおよびs/o/w微小粒子） 製造は、実施例19および20に記載のように行った。し
かしながら、SMS−PAは水溶性ではない。したがって、
医薬は、W/O/W製剤のために、水に溶解せず、分散し
た。封入能率をHPLCで測定し、20から100％の間であっ
た。
装薬組成物（w/o/wおよびs/o/w微小粒子） 製造は、実施例19および20に記載のように行った。し
かしながら、SMS−PAは水溶性ではない。したがって、
医薬は、W/O/W製剤のために、水に溶解せず、分散し
た。封入能率をHPLCで測定し、20から100％の間であっ
た。
実施例25:1−10％オクトレオチド−酢酸装薬組成物（w/
o/wおよびs/o/w微小粒子） 製造は、実施例21および22に記載の方法に従って行っ
た。封入能率は、HPLCで測定して、２から40％の間であ
り、親油性SMS−PAより明らかに低い。
o/wおよびs/o/w微小粒子） 製造は、実施例21および22に記載の方法に従って行っ
た。封入能率は、HPLCで測定して、２から40％の間であ
り、親油性SMS−PAより明らかに低い。
高い価は、凍結乾燥活性化合物物質を使用した後のS/
O/W製剤において得られた（より小さい医薬粒子）。
O/W製剤において得られた（より小さい医薬粒子）。
実施例26:ウサギにおける微小粒子ならびにウサギおよ
びラットにおけるインプラントからのオクトレオチドパ
モ酸（SMS−PA）放出 約2mg/体重kgの量のポリ（エチレンカーボネート）デ
ィスクの皮下移植またはポリ（エチレンカーボネート）
微小粒子（医薬装薬1.95％）の注射を、雄ウサギ（チン
チラ・バスタード、体重約3kg）に、ディスクの皮下移
植を雄ラット（ウィスター、体重約375g）に行った。ラ
ットおよびウサギ当たり、それぞれ約40mgおよび300mg
の微小粒子の形の医薬含有ポリマーを、それぞれインプ
ラントに圧縮するか、または懸濁液として投与した。
びラットにおけるインプラントからのオクトレオチドパ
モ酸（SMS−PA）放出 約2mg/体重kgの量のポリ（エチレンカーボネート）デ
ィスクの皮下移植またはポリ（エチレンカーボネート）
微小粒子（医薬装薬1.95％）の注射を、雄ウサギ（チン
チラ・バスタード、体重約3kg）に、ディスクの皮下移
植を雄ラット（ウィスター、体重約375g）に行った。ラ
ットおよびウサギ当たり、それぞれ約40mgおよび300mg
の微小粒子の形の医薬含有ポリマーを、それぞれインプ
ラントに圧縮するか、または懸濁液として投与した。
ラットおよびウサギのためのインプラントディスク
は、それぞれ0.5および1cmの直径を有し、実施例20に記
載のように製造した。
は、それぞれ0.5および1cmの直径を有し、実施例20に記
載のように製造した。
医薬放出を測定するために、血液サンプルを14および
21日後にそれぞれラットおよびウサギから回収し、イン
プラント内の医薬残留を放射免疫測定およびHPLCにより
測定した。
21日後にそれぞれラットおよびウサギから回収し、イン
プラント内の医薬残留を放射免疫測定およびHPLCにより
測定した。
ポリ（エチレンカーボネート）の質量損失とSMS−PA
放出の直線相互関係が、高分子量hIL−３（図11）に示
されるように見られた（図13）。インプラント材料の最
大75％が、ウサギに投与後３重間で分解し、最大95％の
インプラント材料が、ラットに投与後２週間で分解し
た。
放出の直線相互関係が、高分子量hIL−３（図11）に示
されるように見られた（図13）。インプラント材料の最
大75％が、ウサギに投与後３重間で分解し、最大95％の
インプラント材料が、ラットに投与後２週間で分解し
た。
炎症反応（多形核白血球および他の細胞の浸入を含
む）は、ポリ（エチレンカーボネート）の生体内分解の
必須用件である。炎症反応の過程は、医薬の種特異的血
漿濃度プロフィールを提供する種特異的であると期待で
きる。これはSMS−PAで見られた（図12）。ラットにお
いて、ポリ（エチレンカーボネート）の生物分解は、ウ
サギより早い。ウサギにおいて、SMS−PAの血漿濃度は
ゆっくり上昇し、約９日目で一定放出相に到達し、21日
まで続く。
む）は、ポリ（エチレンカーボネート）の生体内分解の
必須用件である。炎症反応の過程は、医薬の種特異的血
漿濃度プロフィールを提供する種特異的であると期待で
きる。これはSMS−PAで見られた（図12）。ラットにお
いて、ポリ（エチレンカーボネート）の生物分解は、ウ
サギより早い。ウサギにおいて、SMS−PAの血漿濃度は
ゆっくり上昇し、約９日目で一定放出相に到達し、21日
まで続く。
実施例27:0.0002％−２％rhIL−６装薬組成物（w/o/w微
小粒子） PEC4gを塩化メチレン80mlにマグネティックスターラ
ーで撹拌しながら溶解する。この溶液に、蒸留水または
エタノール数滴を添加した水6mlに溶解した適当量のrhI
L−６（２％では113.2mg、0.2％では11.32mg等）を添加
する。混合物をUltra−Turaxで激しく撹拌し、IL−６溶
液をポリマー層（＝内部W/O層）に分散させる。ゼラチ
ンA1gを1/15M リン酸緩衝液（pH7.4）に50℃で溶解
し、溶液を20℃に冷却する（＝外部Ｗ層）。W/Oおよび
Ｗ層を激しく混合する。それにより内部W/O層は、小滴
へ分離し、それは外部Ｗ層に均質に分散した。得られる
３層エマルジョンを１時間ゆっくり撹拌し、塩化メチレ
ンを蒸発させ、微小粒子が内部層の滴から硬化する。
小粒子） PEC4gを塩化メチレン80mlにマグネティックスターラ
ーで撹拌しながら溶解する。この溶液に、蒸留水または
エタノール数滴を添加した水6mlに溶解した適当量のrhI
L−６（２％では113.2mg、0.2％では11.32mg等）を添加
する。混合物をUltra−Turaxで激しく撹拌し、IL−６溶
液をポリマー層（＝内部W/O層）に分散させる。ゼラチ
ンA1gを1/15M リン酸緩衝液（pH7.4）に50℃で溶解
し、溶液を20℃に冷却する（＝外部Ｗ層）。W/Oおよび
Ｗ層を激しく混合する。それにより内部W/O層は、小滴
へ分離し、それは外部Ｗ層に均質に分散した。得られる
３層エマルジョンを１時間ゆっくり撹拌し、塩化メチレ
ンを蒸発させ、微小粒子が内部層の滴から硬化する。
微小粒子の沈澱（または遠心）の後、上清を吸引し、
微小粒子を真空濾過により回収し、水で濯いでゼラチン
を除去する。最後に、微小粒子を24時間真空オーブンで
乾燥させ、ふるって最終製品を得る。
微小粒子を真空濾過により回収し、水で濯いでゼラチン
を除去する。最後に、微小粒子を24時間真空オーブンで
乾燥させ、ふるって最終製品を得る。
封入能率をHPLCおよび生検で測定し、10から100％の
間である。
間である。
実施例28:0.0002％−２％rhIL−６装薬組成物（s/o/w微
小粒子） 製剤は、IL−６を水に溶解しない以外、実施例27に記
載のように製造する。IL−６を溶解する変わりに、医薬
を直接ポリマー層（＝Ｏ層）に分散させる。HPLCおよび
生検で測定した封入能率は、10から100％の間であっ
た。
小粒子） 製剤は、IL−６を水に溶解しない以外、実施例27に記
載のように製造する。IL−６を溶解する変わりに、医薬
を直接ポリマー層（＝Ｏ層）に分散させる。HPLCおよび
生検で測定した封入能率は、10から100％の間であっ
た。
注：ポリマー、塩化メチレン、水および医薬の量は、
製品品質を変えることなく、広範囲で変化する。20％ま
での高医薬装薬が得られる。外層において、ゼラチンを
ポリビニルアルコール等の他の乳化剤と置き換えること
ができおよび／または乳化剤／緩衝液の濃度は変わる。
記載の分離および乾燥工程は、濾過、凍結乾燥および噴
霧乾燥のような既知の医薬技術に置き換わる。
製品品質を変えることなく、広範囲で変化する。20％ま
での高医薬装薬が得られる。外層において、ゼラチンを
ポリビニルアルコール等の他の乳化剤と置き換えること
ができおよび／または乳化剤／緩衝液の濃度は変わる。
記載の分離および乾燥工程は、濾過、凍結乾燥および噴
霧乾燥のような既知の医薬技術に置き換わる。
実施例29−31:TNFαおよび／またはIL−１介在疾病の処
置におけるIL−６の使用 実施例29:多発性硬化症の動物モデル：ルイスラットの
慢性再発実験的誘発アレルギー性脳脊髄炎モデル（CR−
EAE） ラットにおける実験的誘発アレルギー性脳脊髄炎（EA
E）は、よく研究されたヒトの多発性硬化症の実験モデ
ルである。［パターソン、ADV.IMMUNOL.5（1966）131−
208;レビンら、AM.J.PATH.47（1965）61;マックファー
リンら、J.IMMUNOL.113（1974）712;ボレル、TRANSPLAN
T＆CLIN.IMMUNOL.13（1981）３］。ラットに、他種の神
経組織をアジュバンドと共に注射し、得られるアレルギ
ー反応は、多発性硬化症で産生される自己免疫領域を模
倣したラットの神経領域を導く。ラットは部分的または
完全に麻痺し、疾病の重症度を試験薬ありまたはなしで
測定する。ステロイドおよび免疫抑制剤のような多くの
医薬は、疾病の発病を遅くするように働くが、一度疾病
が確立されたら、再発を予防できない。
置におけるIL−６の使用 実施例29:多発性硬化症の動物モデル：ルイスラットの
慢性再発実験的誘発アレルギー性脳脊髄炎モデル（CR−
EAE） ラットにおける実験的誘発アレルギー性脳脊髄炎（EA
E）は、よく研究されたヒトの多発性硬化症の実験モデ
ルである。［パターソン、ADV.IMMUNOL.5（1966）131−
208;レビンら、AM.J.PATH.47（1965）61;マックファー
リンら、J.IMMUNOL.113（1974）712;ボレル、TRANSPLAN
T＆CLIN.IMMUNOL.13（1981）３］。ラットに、他種の神
経組織をアジュバンドと共に注射し、得られるアレルギ
ー反応は、多発性硬化症で産生される自己免疫領域を模
倣したラットの神経領域を導く。ラットは部分的または
完全に麻痺し、疾病の重症度を試験薬ありまたはなしで
測定する。ステロイドおよび免疫抑制剤のような多くの
医薬は、疾病の発病を遅くするように働くが、一度疾病
が確立されたら、再発を予防できない。
慢性再発実験的誘発アレルギー性脳脊髄炎モデル（CR
−EAE）［フューラーら、J.NEUROIMMUNOL:10（1985）15
9−166］は、従って確立された疾病の多発性硬化症の患
者の処置の実際の困難さを非常に模倣している、詳細要
求モデルと見なされる。このモデルにおいて、疾病はモ
ルモット脊索およびマイクオバクテリウム・ツベルクロ
シス（Mycobacterium tuberculosis）に富むフロインド
完全アジュバントの混合物を注射して誘発する。典型的
に、75−80％の感受性ラットは、最初の40日間に２−３
回の臨床再発を示すCR−EAEを発症する。60−80日後、C
R−EAEのラットの約50％は、全例のわずか35％しか完全
に回復しない、更なる再発を起こす。残りの65％のこれ
らの動物は、疾病の進行した過程を示す。医薬処置は、
最初の疾病の発作から回復した後の16日目に開始する。
−EAE）［フューラーら、J.NEUROIMMUNOL:10（1985）15
9−166］は、従って確立された疾病の多発性硬化症の患
者の処置の実際の困難さを非常に模倣している、詳細要
求モデルと見なされる。このモデルにおいて、疾病はモ
ルモット脊索およびマイクオバクテリウム・ツベルクロ
シス（Mycobacterium tuberculosis）に富むフロインド
完全アジュバントの混合物を注射して誘発する。典型的
に、75−80％の感受性ラットは、最初の40日間に２−３
回の臨床再発を示すCR−EAEを発症する。60−80日後、C
R−EAEのラットの約50％は、全例のわずか35％しか完全
に回復しない、更なる再発を起こす。残りの65％のこれ
らの動物は、疾病の進行した過程を示す。医薬処置は、
最初の疾病の発作から回復した後の16日目に開始する。
生理食塩水に溶解した組換えヒトインターロイキン６
（rhIL−６、サンド）を16日目に開始して、２日毎にラ
ット当たり10マイクログラムのIL−６（約50μg/kg）を
使用して、i.p.注射した。対照動物およびIL−６群の動
物は、11−14日に通常の重症度（severity）の疾病発作
（急性）を起こした。０＝疾病なしから４＝動物の完全
麻痺の重症度の目盛りにおいて、対照群は平均3.0およ
びIL−６群は平均3.2であった。IL−６の16日目から30
日目（全７回の投与）の２日毎の投与は、疾病の殆ど完
全な阻害をもたらした。５匹のIL−６処置ラットのうち
１匹だけが僅かな第２疾病発作（重症度0.4）を示し
た。５匹の対照動物のうち５匹が、平均重症度1.8の第
２疾病発作を16日目に、および第３の発作を22−29日目
に起こした。IL−６処置群では他の再発は見られなかっ
た。
（rhIL−６、サンド）を16日目に開始して、２日毎にラ
ット当たり10マイクログラムのIL−６（約50μg/kg）を
使用して、i.p.注射した。対照動物およびIL−６群の動
物は、11−14日に通常の重症度（severity）の疾病発作
（急性）を起こした。０＝疾病なしから４＝動物の完全
麻痺の重症度の目盛りにおいて、対照群は平均3.0およ
びIL−６群は平均3.2であった。IL−６の16日目から30
日目（全７回の投与）の２日毎の投与は、疾病の殆ど完
全な阻害をもたらした。５匹のIL−６処置ラットのうち
１匹だけが僅かな第２疾病発作（重症度0.4）を示し
た。５匹の対照動物のうち５匹が、平均重症度1.8の第
２疾病発作を16日目に、および第３の発作を22−29日目
に起こした。IL−６処置群では他の再発は見られなかっ
た。
実施例30:関節炎の動物モデル：重症複合免疫不全症（S
CID）マウスにおけるボレリア誘発関節炎 ライム関節炎（またはライム病関節炎）は、開始事象
が確信をもって知られているため、慢性関節炎の独特な
形を示す。この疾病は、だに伝播スピロヘータ ボレリ
ア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）の感染
により誘発される顕著な特徴の一つの疾病である。ライ
ム関節炎の患者の滑液領域の特徴は、関節リューマチの
滑液と非常に似ている。両方の患者群において、滑液裏
細胞増大、滑液細胞肥大、血管増殖および滑液裏領域で
の単核細胞炎症が観察できる。多くの血漿細胞、高内皮
細静脈、散在マクロファージおよび僅かな樹枝状細胞
が、激しいMHCクラスII抗原存在と共に見られる。加え
て、IL−１、IL−６およびTNF−αのようなサイトカイ
ンが、種々の関節炎の患者の滑液で検出され、これらの
サイトカイン関節破壊の病原の一因であることを示唆す
る。最近、ライム関節炎のマウスモデルが、機能的Ｔお
よびＢ細胞を欠くSCIDマウスで開発された（エム・エム
・シモンら（1991）Immunology Today 12:11）。免疫不
全マウスへのボレリア・ブルグドフェリの感染は、顕著
な持続性の寡少関節炎（oligoarthritis）を導く。SCID
マウスにおけるボレリア誘発関節炎は、コルチコステロ
イド（プレドニゾロン30mg/kg sc）に反応するが、30mg
/kg s.c.までの量のSIM（シクロスポリンＡ）のような
免疫抑制剤には反応しない。開始事象が確実には知られ
てはいない他の型の関節炎を含む、サイトカイン誘発関
節炎の優れたモデルと見なされている。
CID）マウスにおけるボレリア誘発関節炎 ライム関節炎（またはライム病関節炎）は、開始事象
が確信をもって知られているため、慢性関節炎の独特な
形を示す。この疾病は、だに伝播スピロヘータ ボレリ
ア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）の感染
により誘発される顕著な特徴の一つの疾病である。ライ
ム関節炎の患者の滑液領域の特徴は、関節リューマチの
滑液と非常に似ている。両方の患者群において、滑液裏
細胞増大、滑液細胞肥大、血管増殖および滑液裏領域で
の単核細胞炎症が観察できる。多くの血漿細胞、高内皮
細静脈、散在マクロファージおよび僅かな樹枝状細胞
が、激しいMHCクラスII抗原存在と共に見られる。加え
て、IL−１、IL−６およびTNF−αのようなサイトカイ
ンが、種々の関節炎の患者の滑液で検出され、これらの
サイトカイン関節破壊の病原の一因であることを示唆す
る。最近、ライム関節炎のマウスモデルが、機能的Ｔお
よびＢ細胞を欠くSCIDマウスで開発された（エム・エム
・シモンら（1991）Immunology Today 12:11）。免疫不
全マウスへのボレリア・ブルグドフェリの感染は、顕著
な持続性の寡少関節炎（oligoarthritis）を導く。SCID
マウスにおけるボレリア誘発関節炎は、コルチコステロ
イド（プレドニゾロン30mg/kg sc）に反応するが、30mg
/kg s.c.までの量のSIM（シクロスポリンＡ）のような
免疫抑制剤には反応しない。開始事象が確実には知られ
てはいない他の型の関節炎を含む、サイトカイン誘発関
節炎の優れたモデルと見なされている。
６週令C.B.−17SCIDマウス（SCID変異はホモ接合であ
り、ボムホルトガルト、デンマークから得、５−６匹動
物／群）に100mio.ボレリア・ブルグドルフェリ生物
を、尾の付け根にs.c.注射して接種した。免疫完全C.B.
−17マウス（同じ源）を対照動物として使用した。それ
らはボレリア・ブルグドフェリ注射でいかなる疾病も発
症しない。組換えヒトIL−６（rhIL−６、サンド、貯蔵
溶液5mg/ml）を生理食塩水で希釈し、10マイクログラム
／マウスi.p.の量で１週間５回、全17回の注射をした。
マウスで脛骨と足根足首および尺骨手根関節の関節炎の
臨床的兆候を無作為に追跡した。臨床関節炎は、以下の
パラメーターに従って得点付した。
り、ボムホルトガルト、デンマークから得、５−６匹動
物／群）に100mio.ボレリア・ブルグドルフェリ生物
を、尾の付け根にs.c.注射して接種した。免疫完全C.B.
−17マウス（同じ源）を対照動物として使用した。それ
らはボレリア・ブルグドフェリ注射でいかなる疾病も発
症しない。組換えヒトIL−６（rhIL−６、サンド、貯蔵
溶液5mg/ml）を生理食塩水で希釈し、10マイクログラム
／マウスi.p.の量で１週間５回、全17回の注射をした。
マウスで脛骨と足根足首および尺骨手根関節の関節炎の
臨床的兆候を無作為に追跡した。臨床関節炎は、以下の
パラメーターに従って得点付した。
− 兆候なし ？ 兆候疑問 （＋） 関節の赤味 ＋ 僅かな腫張 ＋＋ 中程度の腫張 ＋＋＋ 脛骨と足根足首および尺骨手根関節の重い腫張 臨床関節炎のピークにおいて、マウスを屠殺し、関節
をシャッファー溶液に固定し、プラスティック9100に乗
せ、ヘマトキシリンエオジン染色した。
をシャッファー溶液に固定し、プラスティック9100に乗
せ、ヘマトキシリンエオジン染色した。
IL−６で処置していないSCIDマウスは、ボレリア・ブ
ルグドフェリの感染による重い関節炎を、抗原注射後13
日目頃に発症する。低用量のrhIL−６は、全ての苦しん
でいるマウスで平均60−75％関節炎の重症度を軽減す
る。
ルグドフェリの感染による重い関節炎を、抗原注射後13
日目頃に発症する。低用量のrhIL−６は、全ての苦しん
でいるマウスで平均60−75％関節炎の重症度を軽減す
る。
実施例31:細菌性ショックのマウスモデル ヒト細菌性ショックのモデルとして広範囲に使用され
ているため、ｄ−ガラクトサミン感受性マウスを使用し
て、マウス内毒素ショックモデルにおけるIL−６の効果
の研究を決定した。我々の方法および結果は下記の通り
である： 体重18−22gの雌OF1マウスに、0.15mg/kgリポポリサ
ッカライド内毒素（LPS）および500mg/kg d−ガラクト
サミン含有PBS溶液0.2mlをi.p.注射した。マウスをそれ
ぞれ10匹の群に分け、下記のように処理した： rhIL−６（ILS969、サンド）、rhIL−２（サンド）お
よびrhIL−４（サンド）をPBSで希釈した。総ての注射
（0.2ml容）は腹腔内で投与した。第３群（実験１）お
よび第３群から第８群（実験２）において、IL−６およ
びIL−２は、マウスが単一0.2ml注射を受けるように、L
PS/d−GAL溶液に希釈した。括弧内の数値は、各々のマ
ウスに投与した量を示唆する。PBSの多数回投与が、LPS
投与前または後に異なった時間扱うことにより誘発され
るストレス反応による群内変化性を制御するために必要
であった。
ているため、ｄ−ガラクトサミン感受性マウスを使用し
て、マウス内毒素ショックモデルにおけるIL−６の効果
の研究を決定した。我々の方法および結果は下記の通り
である： 体重18−22gの雌OF1マウスに、0.15mg/kgリポポリサ
ッカライド内毒素（LPS）および500mg/kg d−ガラクト
サミン含有PBS溶液0.2mlをi.p.注射した。マウスをそれ
ぞれ10匹の群に分け、下記のように処理した： rhIL−６（ILS969、サンド）、rhIL−２（サンド）お
よびrhIL−４（サンド）をPBSで希釈した。総ての注射
（0.2ml容）は腹腔内で投与した。第３群（実験１）お
よび第３群から第８群（実験２）において、IL−６およ
びIL−２は、マウスが単一0.2ml注射を受けるように、L
PS/d−GAL溶液に希釈した。括弧内の数値は、各々のマ
ウスに投与した量を示唆する。PBSの多数回投与が、LPS
投与前または後に異なった時間扱うことにより誘発され
るストレス反応による群内変化性を制御するために必要
であった。
マウス生存は48時間観察した。統計的研究のために、
我々はカイ平方試験を使用した。図１に示すように、LP
S投与24時間後、10匹中９匹の対照マウスが死んだ。LPS
注射３時間前またはLPS注射２時間後のIL−６処置は、
それぞれ約60％（ｐ＝0.12）および70％（ｐ＝0.26）ま
で死亡率を減少させた。一方、LPS投与時のIL−６投与
は、群の死亡率を10％（ｐ＜0.01）まで減少させた。防
御効果は、48時間後、第３群の死亡率が僅かに、即ち30
％上昇し、対照群に対して有意高い防御（ｐ＜0.01）を
まだ示唆したため、長期間持続した。第４群の死亡率
は、70％から80％に移動するが、第１および２群におい
て変化は見られなかった。
我々はカイ平方試験を使用した。図１に示すように、LP
S投与24時間後、10匹中９匹の対照マウスが死んだ。LPS
注射３時間前またはLPS注射２時間後のIL−６処置は、
それぞれ約60％（ｐ＝0.12）および70％（ｐ＝0.26）ま
で死亡率を減少させた。一方、LPS投与時のIL−６投与
は、群の死亡率を10％（ｐ＜0.01）まで減少させた。防
御効果は、48時間後、第３群の死亡率が僅かに、即ち30
％上昇し、対照群に対して有意高い防御（ｐ＜0.01）を
まだ示唆したため、長期間持続した。第４群の死亡率
は、70％から80％に移動するが、第１および２群におい
て変化は見られなかった。
これらの結果を基にして、我々は異なった用量のIL−
６の効果を試験した。第１の実験によると、最適な時間
であったため、我々はIL−６をLPS注射時に与えた。我
々はLPSと同時に投与したIL−３およびIL−４の効果
を、LPS/d−GAL調製物において組換えタンパク質を使用
することにより可能性のある人工物を排除する方法とし
て、また調査した。我々は、また、IL−６がLPS投与前
または後で100μg/マウスの用量で投与して、内毒素死
亡からマウスを防御するのに有効か否か試験した。
６の効果を試験した。第１の実験によると、最適な時間
であったため、我々はIL−６をLPS注射時に与えた。我
々はLPSと同時に投与したIL−３およびIL−４の効果
を、LPS/d−GAL調製物において組換えタンパク質を使用
することにより可能性のある人工物を排除する方法とし
て、また調査した。我々は、また、IL−６がLPS投与前
または後で100μg/マウスの用量で投与して、内毒素死
亡からマウスを防御するのに有効か否か試験した。
実験２の結果（図２）は、実験１のものと一致してい
る。この試験でまた、IL−６処置は、マウスを内毒素死
から防御した。IL−６をLPSと共に投与した場合、LPS24
時間後に得られる防御は、20（30％死亡率、ｐ＝0.0
3）、４（50％死亡率、ｐ＝0.16）および0.8（70％死亡
率、ｐ＝0.61）μg/マウスで用量依存的であったが、10
0μg/マウス（60％死亡率、ｐ＝33）の用量で、マウス
は20μg/マウスよりも低く防御された。100μgIL−6/マ
ウスの前および後処置は、同じ用量のIL−６をLPSと同
時に投与した場合に観察される結果と同等の防御をもた
らす。同様のマウス生存結果がLPS48時間後に観察され
た。
る。この試験でまた、IL−６処置は、マウスを内毒素死
から防御した。IL−６をLPSと共に投与した場合、LPS24
時間後に得られる防御は、20（30％死亡率、ｐ＝0.0
3）、４（50％死亡率、ｐ＝0.16）および0.8（70％死亡
率、ｐ＝0.61）μg/マウスで用量依存的であったが、10
0μg/マウス（60％死亡率、ｐ＝33）の用量で、マウス
は20μg/マウスよりも低く防御された。100μgIL−6/マ
ウスの前および後処置は、同じ用量のIL−６をLPSと同
時に投与した場合に観察される結果と同等の防御をもた
らす。同様のマウス生存結果がLPS48時間後に観察され
た。
LPS投与時に投与したIL−４は、マウスを内毒素死か
ら防御するのに有効ではなかったが、IL−２はマウス生
存率を減少させた。
ら防御するのに有効ではなかったが、IL−２はマウス生
存率を減少させた。
フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９３２５９００．０ (32)優先日 平成５年12月17日(1993．12．17) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９４０７１５６．０ (32)優先日 平成６年４月11日(1994．4．11) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (72)発明者 ボドマー、デイビッド スイス国ツェーハー―5313クリングナ ウ、ローテンヴェーク８番 (72)発明者 カミスリ、サルバトーレ スイス国ツェーハー―4153ライナッハ、 アホーンシュトラーセ２番 (72)発明者 ヒースタンド、ペーター スイス国ツェーハー―4123アルシュヴィ ル、シェーネンブッフシュトラーセ13ア ー番 (72)発明者 ニメルファール、フリッツ スイス国ツェーハー―4103ボットミンゲ ン、アステルハークシュトラーセ17番 (72)発明者 ストール、ゲオルグ ドイツ連邦共和国デー―79110フライブ ルグ、サンドガウアレー59番 (56)参考文献 米国特許3953383（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C08G 64/00 - 64/42 C08L 69/00 ＷＰＩ／Ｌ（ＱＵＥＳＴＥＬ)
Claims (11)
- 【請求項１】式Ａ −（−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−CH2−CH2−Ｏ−）− Ａ のエチレンカーボネート単位を有し、70から100Mol％の
エチレンカーボネート含量を有し、クロロホルム中20
℃、1g/dlの濃度で測定して固有粘度0.4から4.0dl/gを
有し、15から50℃のガラス転移温度を有する、生物分解
性ポリマーからなることを特徴とする、医薬的活性化合
物の持続放出用ポリマー。 - 【請求項２】塩化メチレンを溶出液とし、ポリスチレン
を参照標準としたゲル透過クロマトグラフィーで測定し
た分子量（Mw）が、100,000〜2,000,000である、請求項
１記載のポリマー。 - 【請求項３】エチレンカーボネート含量が90〜100Mol％
である、請求項１または２記載のポリマー。 - 【請求項４】固有粘度が0.4〜3.0dl/gである、請求項１
〜３のいずれかに記載のポリマー。 - 【請求項５】ガラス転移温度が18から50℃である、請求
項１〜４のいずれかに記載のポリマー。 - 【請求項６】エチレンカーボネート単位およびエチレン
オキシド単位を有する、請求項１〜５のいずれかに記載
のポリマー。 - 【請求項７】ヒドロキシル末端基を有する、請求項１〜
６のいずれかに記載のポリマー。 - 【請求項８】エチレンオキシドとCO2をモル比1:4〜1:5
で、触媒を使用して、10から80℃の温度で重合させるこ
とにより製造される、請求項１〜７のいずれかに記載の
ポリマー。 - 【請求項９】触媒が、モル比0.9:1〜1:0.9のZn（C2H5）
２と水またはアセトンから製造されるもの、モル比2:1
〜1:2のZn（C2H5）２とジまたはトリフェノールから製
造されるものまたはモル比0.9:1〜1:0.9のZn（C2H5）２
とジオールから製造されるものである、請求項８記載の
ポリマー。 - 【請求項１０】触媒が、Zn（C2H5）２とエチレングリコ
ールまたはフロログルシンから製造されるものである、
請求項８または９記載のポリマー。 - 【請求項１１】式Ａ −（−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−CH2−CH2−Ｏ−）− Ａ のエチレンカーボネート単位を有し、70から100Mol％の
エチレンカーボネート含量を有し、クロロホルム中20
℃、1g/dlの濃度で測定して固有粘度0.4から4.0dl/gを
有し、15から50℃のガラス転移温度を有する、生物分解
性ポリマーからなることを特徴とする、医薬的活性化合
物の持続放出用ポリマー担体。
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