JP2019527710A - 抗スクレロスチン抗体を用いた結合組織付着の改善方法 - Google Patents
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Abstract
本出願は、被験体における結合組織−骨治癒を増強するのに有効な量で抗スクレロスチン抗体を被験体に投与することを含む、それを必要とする被験体における結合組織−骨治癒の増強方法を提供する。【選択図】なし
Description
政府支援声明
本発明は、国立衛生研究所(NIH)によって付与された助成金番号F31−AR066452及び番号R01−AR057836による政府の支援によってなされた。政府は本発明に一定の権利を有する。
本発明は、国立衛生研究所(NIH)によって付与された助成金番号F31−AR066452及び番号R01−AR057836による政府の支援によってなされた。政府は本発明に一定の権利を有する。
本開示は、結合組織間骨治癒を促進するための抗スクレロスチン抗体の使用に関する。
電子的に提出された資料の参照による援用
2017年8月7日に作成された名称「50928A_SeqListing.txt」のASCII(テキスト)ファイルは、806,135バイトのコンピュータ読み取り可能なヌクレオチド/アミノ酸配列リストである。
2017年8月7日に作成された名称「50928A_SeqListing.txt」のASCII(テキスト)ファイルは、806,135バイトのコンピュータ読み取り可能なヌクレオチド/アミノ酸配列リストである。
参照による援用
以下の出願は、その全体を参照として本明細書に援用する:2012年8月2日に出願された国際特許出願PCT/US2012/049331、本文献は2011年8月4日に出願された米国仮特許出願第61/515,191号の優先権を主張する;2006年4月25日に出願された米国特許出願第11/410,540号、本文献は、2006年4月17日に出願された米国仮特許出願第60/792,645号、2006年3月13日に出願された米国仮特許出願第60/782,244号、2006年2月24日に出願された米国仮特許出願第60/776,847号、及び2005年5月3日に出願された米国仮特許出願第60/677,583号の優先権を主張する;ならびに2006年4月25日に出願された米国特許出願第11/411,003号(米国特許第7,592,429号として発行)、本文献は、2006年4月17日に出願された米国仮特許出願第60/792,645号、2006年3月13日に出願された米国仮特許出願第60/782,244号、2006年2月24日に出願された米国仮特許出願第60/776,847号、及び2005年5月3日に出願された米国仮特許出願第60/677,583号の優先権を主張する。以下の出願もまた、参照として本明細書に援用する:2008年9月17日に出願された米国特許出願第12/212,327号、本文献は、2007年9月17日に出願された米国仮特許出願第60/973,024号の優先権を主張する;及び2010年6月29日に出願された米国特許出願第12/811,171号、本文献は、2008年12月15日に出願された国際特許出願第PCT/US08/86864号の35 U.S.C.§371に対する米国国内段階出願であり、2007年12月14日に出願された米国仮特許出願第61/013,917号の優先権を主張する。
以下の出願は、その全体を参照として本明細書に援用する:2012年8月2日に出願された国際特許出願PCT/US2012/049331、本文献は2011年8月4日に出願された米国仮特許出願第61/515,191号の優先権を主張する;2006年4月25日に出願された米国特許出願第11/410,540号、本文献は、2006年4月17日に出願された米国仮特許出願第60/792,645号、2006年3月13日に出願された米国仮特許出願第60/782,244号、2006年2月24日に出願された米国仮特許出願第60/776,847号、及び2005年5月3日に出願された米国仮特許出願第60/677,583号の優先権を主張する;ならびに2006年4月25日に出願された米国特許出願第11/411,003号(米国特許第7,592,429号として発行)、本文献は、2006年4月17日に出願された米国仮特許出願第60/792,645号、2006年3月13日に出願された米国仮特許出願第60/782,244号、2006年2月24日に出願された米国仮特許出願第60/776,847号、及び2005年5月3日に出願された米国仮特許出願第60/677,583号の優先権を主張する。以下の出願もまた、参照として本明細書に援用する:2008年9月17日に出願された米国特許出願第12/212,327号、本文献は、2007年9月17日に出願された米国仮特許出願第60/973,024号の優先権を主張する;及び2010年6月29日に出願された米国特許出願第12/811,171号、本文献は、2008年12月15日に出願された国際特許出願第PCT/US08/86864号の35 U.S.C.§371に対する米国国内段階出願であり、2007年12月14日に出願された米国仮特許出願第61/013,917号の優先権を主張する。
回旋筋腱板の裂傷は、上肢の最も一般的な損傷の1つである;全層裂傷の発生率は、60歳以上の人口ではおよそ25%、80歳以上の人口では50%である[1,2]。裂傷は衰弱し、自発的に治癒せず、通常は傷害後数年以内に大きくなる[3]。このため、米国では毎年250,000を超える回旋筋腱板手術修復が行われている。残念なことに、修復後の腱−骨の治癒不良は、小さな裂傷を有する若い健常な患者の20%から大規模な裂傷を有する高齢患者の94%に至る驚異的な再裂傷の発生率をもたらす[4,5]。治癒不良は、治癒境界面での骨の喪失、健康な付着に見られる機能的に段階的に石灰化した線維軟骨の再生の欠如を特徴とする[6]。したがって、腱−骨の治癒を改善するための治療及び療法が必要である。本発明は、この必要性を満たし、関連する利点を提供する。
概要
一態様では、被験体の結合組織−骨治癒を増強するのに有効な量の抗スクレロスチン抗体を被験体に投与することを含む、それを必要とする被験体の結合組織−骨治癒の増強方法を本明細書に記載する。例示的な結合組織として、靱帯、腱、半月板または関節唇が挙げられるが、これらに限定されない。
一態様では、被験体の結合組織−骨治癒を増強するのに有効な量の抗スクレロスチン抗体を被験体に投与することを含む、それを必要とする被験体の結合組織−骨治癒の増強方法を本明細書に記載する。例示的な結合組織として、靱帯、腱、半月板または関節唇が挙げられるが、これらに限定されない。
一部または任意の実施形態において、抗スクレロスチン抗体を、骨密度の減少または骨折の治療のための第2の骨増強治療薬とともに投与する。このタイプの多くの治療薬は当技術分野で公知である。いくつかの実施形態では、骨増強治療薬は、抗吸収薬、骨形成薬、エストロゲン受容体拮抗薬(ラロキシフェン、バゼドキシフェン及びラソフォキシフェンを含むが、これらに限定されない)、及び破骨細胞に対する阻害効果を有する薬剤からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗吸収薬として、副甲状腺ホルモン、ビスホスホネート(アレンドロネート、リセドロネート、イバンドロン酸塩及びゾレドロネートを含むが、これらに限定されない)、エストロゲンまたはエストロゲン類似体、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)及びカルシウム源、チボロン、カルシトニン、カルシトリオール及びホルモン補充療法が挙げられる。いくつかの実施形態では、骨増強剤として、副甲状腺ホルモン(PTH)またはそのペプチド断片、PTH関連タンパク質(PTHrp)、骨形成タンパク質、オステオゲニン、NaF、PGE2アゴニスト、スタチン、抗DKK1抗体または阻害剤、抗RANKリガンド(RANKL)抗体またはRANKL阻害剤、ラネル酸ストロンチウム、ビタミンD、またはビタミンD誘導体またはその模倣体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、骨増強剤は、Forteo(登録商標)(テリパラチド、または組換えヒト副甲状腺ホルモン1−34)またはPreotact(登録商標)(副甲状腺ホルモン)である。一部または任意の実施形態では、骨増強剤はProtelos(登録商標)である。
本明細書中に開示する方法のいずれかにおいて、または特に本明細書中に開示する任意の方法による投与のための医薬の調製のために、米国特許公開第20070110747号(その開示は、その全体を参照として本明細書に援用する)に開示する抗スクレロスチン抗体の使用を具体的に企図する。1つ以上の用量の抗スクレロスチン抗体を、結合組織−骨治癒を増強するために、または被験体における結合組織再付着処置の結果を改善するのに有効な量及び時間で投与する。1つ以上の用量の抗スクレロスチン抗体は、約70mg〜約300mgまたは約90mg〜約270mgを含み得る。例えば、抗スクレロスチン抗体の用量は、少なくとも約70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mgまたは300mgの範囲であり得る。これらの終点の任意のものと全てのものとの間の範囲、例えば、約90mg〜約270mg、約70mg〜約210mg、約100mg〜約210mg、約90mg〜約250mg、約110mg〜約210mg、約70mg〜約300mg、または約175〜約270mgも考慮される。
本明細書において、結合組織再付着処置の結果を改善するための有効量の抗スクレロスチン抗体の、それを必要とする哺乳類被験体における使用を記載する。例示的な結合組織再付着術として、回旋筋腱板修復、アキレス腱修復、膝蓋−膝蓋腱修復、内側十字靱帯(MCL)再建、前十字靭帯(ACL)再建、内側側副靭帯(UCL)、半月板修復及び関節唇の修復が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、手順は、移植片付着を含み、抗スクレロスチン抗体をex vivoで移植片に適用する。
本明細書に記載するいずれかの方法または使用において、いくつかの実施形態では、抗スクレロスチン抗体を、全身的に投与する(例えば、皮下注射によって。他の実施形態では、抗スクレロスチン抗体を、ゲル、スポンジ、またはマトリックスに注入し、局所的に移植する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法で使用するための抗スクレロスチン抗体は、配列番号1のスクレロスチンに、1×10 7 M以下(または1×10 8 M以下、または1×109M以下、または1×1010M以下、または1×1011M以下、または1×1012M以下)の親和性(Kd)で結合する。
様々な実施形態において、抗スクレロスチン抗体は、配列番号1に記載のアミノ酸配列を含むスクレロスチンポリペプチドに結合し、配列番号6の配列(CGPARLLPNAIGRGKWWRPSGPDFRC;配列番号1のアミノ酸86〜111に対応する)に結合する。代替的または追加的に、抗スクレロスチン抗体は、配列番号1に記載のアミノ酸配列を含むスクレロスチンポリペプチドに結合し、配列番号1内部の、配列番号2(DVSEYSCRELHFTR;配列番号1のアミノ酸51〜64に対応する)、配列番号3(SAKPVTELVCSGQCGPAR;配列番号1のアミノ酸73〜90に対応する)、配列番号4(WWRPSGPDFRCIPDRYR;配列番号1のアミノ酸101〜117に対応する)、配列番号5(LVASCKCKRLTR;配列番号1のアミノ酸138〜149に対応する)、配列番号70(SAKPVTELVCSGQC;配列番号1のアミノ酸73〜86に対応する)、配列番号71(LVASCKC;配列番号1のアミノ酸138〜144に対応する)、配列番号72(CRELHFTR;配列番号1のアミノ酸57〜64に対応する)、または配列番号73(CIPDRYR;配列番号1のアミノ酸111〜117に対応する)のうちの少なくとも1つの配列に結合する。例えば、一態様では、抗スクレロスチン抗体は、配列番号2〜5(及び/または配列番号70〜73)を含む配列番号1のスクレロスチンのサブ領域に、場合により、その天然の3次元立体構造で結合する。場合により、抗スクレロスチン抗体は、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号70、配列番号71、配列番号72、または配列番号73のうちの1つ以上からなるペプチドに結合する(例えば、配列番号2、配列番号3、配列番号4、及び配列番号5からなるペプチド、または配列番号70、配列番号71、配列番号72、及び配列番号73からなるペプチド)。
様々な態様において、抗スクレロスチン抗体は、ウェルあたりのスクレロスチンのモル数と比較して、1ウェルあたり6倍未満のモルのスクレロスチン結合部位が存在する場合、MC3T3細胞ベースの石灰化アッセイにおいてヒトスクレロスチンを中和することができる。
抗スクレロスチン抗体は、場合により、骨特異的アルカリホスファターゼアッセイなどの細胞ベースのアッセイにおいて、ヒトスクレロスチンを中和するために、100nM以下、または75nM以下、または50nM以下、または25nM以下のIC50を有する。代替的または追加的に、抗スクレロスチン抗体は、HEK293細胞系における細胞ベースのWntシグナル伝達アッセイ、例えば、STFレポーター遺伝子のWnt1媒介性の誘導を含むWntアッセイにおけるヒトスクレロスチンの中和に対して、100nM以下(例えば、75nM以下、または50nM以下)のIC50を有する。代替的または追加的に、抗スクレロスチン抗体は、MC3T3細胞でのBMP2誘導性石灰化アッセイにおけるヒトスクレロスチンの中和に対して、500nM以下(例えば、250nM以下、150nM以下、100nM以下、または50nM以下)のIC50を有する。
一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、抗体Ab−A、Ab−B、Ab−C、Ab−D、Ab−1、Ab−2、Ab−3、Ab−4、Ab−5、Ab−6、Ab−7、Ab−8、Ab−9、Ab−10、Ab−11、Ab−12、Ab−13、Ab−14、Ab−15、Ab−16、Ab−17、Ab−18、Ab−19、Ab−20、Ab−21、Ab−22、Ab−23、及びAb−24のうちの少なくとも1つのスクレロスチンへの結合を交差ブロックし、及び/または抗体Ab−A、Ab−B、Ab−C、Ab−D、Ab−1、Ab−2、Ab−3、Ab−4、Ab−5、Ab−6、Ab−7、Ab−8、Ab−9、Ab−10、Ab−11、Ab−12、Ab−13、Ab−14、Ab−15、Ab−16、Ab−17、Ab−18、Ab−19、Ab−20、Ab−21、Ab−22、Ab−23、及びAb−24のうちの少なくとも1つによって、スクレロスチンへの結合を交差ブロックされる。
いくつかの実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、配列番号245のCDR−H1、配列番号246のCDR−H2、配列番号247のCDR−H3、配列番号78のCDR−L1、配列番号79のCDR−L2及び配列番号80のCDR−L3を含む。
一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、配列番号378を有する重鎖及び配列番号376を有する軽鎖を含む。別の実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、配列番号145または配列番号392の重鎖、及び配列番号141の軽鎖を有する。
別の実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、国際公開第WO2008/115732号(配列番号416〜421)の配列番号20〜25のCDR、国際公開第WO2008/115732号(配列番号422〜427)の配列番号26〜31のCDR、国際公開第WO2008/115732号(配列番号428〜433)の配列番号32〜37のCDR、国際公開第WO2009/047356号の配列番号4、15、26、37、48、及び59のCDR(それぞれ、配列番号443、454、465、476、487、及び498)を含む。さらに別の実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、国際公開第2010/130830号の配列番号135〜143、153〜161、または171〜179のうちの少なくとも1つのアミノ酸配列(それぞれ、配列番号745〜753、763〜771、781〜789)を含む。
いくつかの実施形態では、抗スクレロスチン抗体を、pH5.2で、55mMのアセテート、13mmのカルシウム、6.0%(w/v)のスクロース、0.006%(w/v)のポリソルベート20を含む医薬組成物に製剤化する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、90mg/mLの抗スクレロスチン抗体を含む。
本明細書中で使用する節の見出しは、編成のみを目的としたものであり、記載する主題を限定するものと解釈すべきではない。本明細書の本文に引用する全ての参考文献は、その全体を参照として明示的に援用する。
組換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、組織培養及び形質転換、タンパク質精製などのために、標準的な技術を使用してもよい。酵素反応及び精製技術は、製造者の仕様に従って、または当技術分野で一般的に達成されているか、本明細書に記載のように行ってもよい。以下の手順及び技法は、一般的に、当技術分野で周知の従来の方法に従って、及び本明細書を通して引用され議論されている様々な一般的及びより具体的な参考文献に記載されているように実施してもよい。例えば、任意の目的のために参照として本明細書に援用する、Sambrook et al.,2001,Molecular Cloning:A Laboratory Manuel,3rd ed.,Cold Spring Harbor Laboratory Press,cold Spring Harbor,N.Y.参照。特定の定義が与えられていない限り、本明細書に記載する分析化学、有機化学、ならびに薬学及び薬学的化学物質に関連して使用する命名法及び実験手順及び技術は、当技術分野において周知で一般的に使用されるものである。化学合成、化学分析、医薬品調製、製剤、ならびに患者の送達及び治療のために、標準的な技術を使用してもよい。
詳細な説明
回旋筋腱板の裂傷は一般的であり、痛みや障害につながる。境界面での骨の有意な損失を含む外科的修復後の治癒の不良は、再切開率が高い。実施例に記載するように、抗スクレロスチン抗体による治療は、動物モデルにおける骨損失を予防し、回転筋腱板の治癒を促進する。本明細書に示すように、8週間の治癒後、抗スクレロスチン抗体(Scl−Ab)処置を行った動物は、マッチする対照よりも30%高い骨密度を有していた。健康な腱−骨の付着と比較して、2〜4週間の治癒後の両方の群で、生体力学的特性の低下が観察された。8週間の治癒後、Scl−Ab処置動物は、対照動物と比較して、強度(38%)及び剛性(43%)が向上していた。組織学的評価により、Scl−Abが8週間の治癒により腱及び骨のより良い統合を促進することが示された。Scl−Abはまた骨における骨芽細胞、破骨細胞及び骨前駆細胞遺伝子発現に有意な効果を有し、骨形成の増強を示した。Scl−Ab処置は、腱における遺伝子の発現に影響を及ぼさなかった。
回旋筋腱板の裂傷は一般的であり、痛みや障害につながる。境界面での骨の有意な損失を含む外科的修復後の治癒の不良は、再切開率が高い。実施例に記載するように、抗スクレロスチン抗体による治療は、動物モデルにおける骨損失を予防し、回転筋腱板の治癒を促進する。本明細書に示すように、8週間の治癒後、抗スクレロスチン抗体(Scl−Ab)処置を行った動物は、マッチする対照よりも30%高い骨密度を有していた。健康な腱−骨の付着と比較して、2〜4週間の治癒後の両方の群で、生体力学的特性の低下が観察された。8週間の治癒後、Scl−Ab処置動物は、対照動物と比較して、強度(38%)及び剛性(43%)が向上していた。組織学的評価により、Scl−Abが8週間の治癒により腱及び骨のより良い統合を促進することが示された。Scl−Abはまた骨における骨芽細胞、破骨細胞及び骨前駆細胞遺伝子発現に有意な効果を有し、骨形成の増強を示した。Scl−Ab処置は、腱における遺伝子の発現に影響を及ぼさなかった。
一態様では、本明細書において、被験体における結合組織−骨の治癒を増強するのに有効な量の抗スクレロスチン抗体を投与することを含む、それを必要とする被験体における結合組織−骨治癒の増強方法を提供する。いくつかの実施形態では、結合組織は、靭帯、腱、半月板または関節唇である。他の実施形態では、結合組織は腱である。なおさらなる実施形態では、結合組織は靭帯及び腱である。本明細書中で使用する語句「結合組織−骨の治癒を強化する」とは、結合組織と骨との間のより早い、より強い付着を指す。
抗体
用語「抗体」とはインタクトな抗体を指す。抗体は、完全長抗体(免疫グロブリン)分子(全長重鎖及び/または軽鎖を有するポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、及び/またはヒト抗体を含む)を含み得る。
本明細書中で使用する用語「抗体断片」とは、抗体の抗原結合部分を指す。抗体断片は、F(ab′)2、Fab、Fab′、Fv、Fc、及びFdフラグメントを含み、単一ドメイン抗体(例えば、ナノボディ)、一本鎖抗体、マキシボディー、ミニボディー、細胞内発現抗体、ダイアボディー、トリアボディー、テトラボディー、v−NAR及びbis−scFv(例えば、Hollinger and Hudson,Nature Biotechnology,23(9):1126−1136(2005)参照)に組み込むことができる。フィブロネクチンポリペプチドモノボディーを含む抗体ポリペプチドも、米国特許第6,703,199号に開示されている。他の抗体ポリペプチドは、米国特許公開第20050238646号に開示されている。本明細書に記載の方法及び抗体鎖は、例えば、米国特許出願公開第US2014/154254号に開示されているようなヘテロダイマー抗体を作製するために有用であり、前記文献はその全体を参照として本明細書に援用する。本明細書に記載する抗体の特徴ならびに投与のタイミング及び経路の議論は、抗体断片にも当てはまる。
抗体断片は、合成または遺伝子改変タンパク質であってもよい。例えば、抗体断片には、軽鎖可変領域からなる単離断片、重鎖及び軽鎖の可変領域からなる「Fv」フラグメント、ならびに軽鎖及び重鎖可変領域がペプチドリンカーによって連結した組換え単鎖ポリペプチド分子(scFvタンパク質)が含まれる。
抗体断片の別の形態は、抗体の1つ以上の相補性決定領域(CDR)を含むペプチドである。本明細書中で使用する場合、用語「CDR」とは、抗体可変配列内の相補性決定領域を指す。重鎖及び軽鎖の可変領域のそれぞれに3つのCDRが存在し、可変領域のそれぞれについて、CDR1、CDR2及びCDR3と命名されている。本明細書中で使用する用語「CDRセット」とは、抗原に結合可能な単一の可変領域に存在する3つのCDRのグループを指す。これらのCDRの正確な境界は、異なるシステムによって異なって定義されている。Kabat(Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest(National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1987)及び(1991))によって記載されたシステムは、抗体の任意の可変領域に適用可能な明白な残基番号付けシステムを提供するだけでなく、3つのCDRを画定する正確な残基境界を提供する。これらのCDRは、Kabat CDRと呼ばれ得る。Chothia及び協力者(Chothia & Lesk,J.Mol.Biol.196:901−917(1987)及びChothia et al.,Nature 342:877−883(1989))は、Kabat CDR内の特定のサブ部分が、アミノ酸配列のレベルで大きな多様性を有するにもかかわらず、ほぼ同一のペプチド骨格立体構造をとることを見出した。サブ部分は、L1、L2及びL3ならびにH1、H2及びH3として示され、ここで、「L」及び「H」はそれぞれ軽鎖及び重鎖領域を示す。これらの領域は、Kabat CDRと重複する境界を有するChothia CDRと称される場合がある。Kabat CDRと重複するCDRを画定する他の境界は、Padlan(FASEB J.9:133−139(1995))及びMacCallum(J Mol Biol 262(5):73245(1996))によって記載されている。さらに他のCDR境界の画定は、上記のシステムの1つに厳密に従い得ないが、それにもかかわらずKabat CDRと重複し、ただし、特定の残基もしくは残基の群またはCDR全体でさえも抗原結合に有意に影響しないという予測または実験結果を考慮して短縮または延長し得る。本明細書中で使用する方法は、これらのシステムのいずれかに従って定義されるCDRを利用してもよいが、好ましい実施形態は、KabatまたはChothiaで定義されるCDRを使用する。
CDR(「最小認識単位」または「超可変領域」とも呼ばれる)は、例えば目的のCDRをコードするポリヌクレオチドを構築することによって得られる。そのようなポリヌクレオチドは、例えば、ポリメラーゼ連鎖反応を用いて、抗体産生細胞のmRNAを鋳型として用いて可変領域を合成することによって調製される(例えば、Larrick et al.,Methods:A Companion to Methods in Enzymology,2:106(1991);Courtenay−Luck,“Genetic Manipulation of Monoclonal Antibodies,”in Monoclonal Antibodies Production,Engineering and Clinical Application,Ritter et al.(eds.),page 166,Cambridge University Press(1995);及びWard et al.,“Genetic Manipulation and Expression of Antibodies,”in Monoclonal Antibodies:Principles and Applications,Birch et al.,(eds.),page 137,Wiley−Liss,Inc.(1995)参照)。
「抗スクレロスチン抗体」は、スクレロスチンまたはその一部に結合して、ヒトスクレロスチンの1つ以上のリガンドへの結合をブロックまたは損なわせる。SOST遺伝子産物であるスクレロスチンは、骨の過成長及び骨密度の高い骨格を特徴とする骨格疾患である硬結性骨化症には存在しない(Brunkow et al.,Am.J.Hum.Genet.,68:577−589(2001);Balemans et al.,Hum.Mol.Genet.,10:537−543(2001))。ヒトスクレロスチンのアミノ酸配列は、Brunkow et al.によって報告されており、米国特許公開第20070110747号(配列番号1)(スクレロスチン結合剤及び配列表の記載についてその特許公報全体を援用する)に開示されている。組換えヒトスクレロスチン/SOSTは、R&D Systems(Minneapolis,Minn.,USA;2006カタログ番号1406−ST−025)から市販されている。さらに、組換えマウススクレロスチン/SOSTはR&D Systems(Minneapolis,Minn.,USA;2006カタログ番号1589−ST−025)から市販されている。研究グレードのスクレロスチン結合モノクローナル抗体は、R&D Systems(Minneapolis,Minn.,USA、マウスモノクローナル:2006カタログ#MAB1406;ラットモノクローナル:2006カタログ番号MAB1589)から市販されている。米国特許第6,395,511号及び第6,803,453号、ならびに米国特許公開第2004/0009535号及び第2005/0106683号は、一般的に、抗スクレロスチン抗体を指す。本発明の文脈で使用するのに適したスクレロスチン抗体またはその断片の例は、参照として本明細書に援用する米国特許公開第2007/0110747号及び第2007/0072797号に記載されている。スクレロスチン結合剤を生成するための材料及び方法に関するさらなる情報は、米国特許公開第20040158045号に見出すことができる(参照として本明細書に援用する)。
抗スクレロスチン抗体またはその断片は、配列番号1のスクレロスチンまたはその天然変異体に、1×10−7M以下、または1×10−8M以下、1×10−9M以下、1×10−10M以下、1×10−11M以下、または1×10−12M以下の親和性(Kd)で結合する。例えば、抗スクレロスチン抗体は、1×10−7M以下、2×10−7M以下、3×10−7M、4×10−7M以下、5×10−7M以下、6×10−7M以下、7×10−7M以下、8×10−7M以下、9×10−7M以下、1×10−8M以下、2×10−8M以下、3×10−8M以下、4×10−8M以下、5×10−8M以下、6×10−8M以下、7x10−8M以下、8×10−8M以下、9×10−8M以下、1×10−9M以下、2×10−9M以下、3×10−9M以下、4×10−9M以下、5×10−9M以下、6×10−9M以下、7×10−9M以下、8×10−9M以下、9×10−9M以下、1×10−10M以下、2×10−10M以上、3×10−10M以下、4×10−10M以下、5×10−10M以下、6×10−10M以下、7×10−10M以下、8×10−10M以下、9×10−10M以下、1×10−11M以下、2×10−11M以下、3×10−11M以下、4×10−11M以下、5×10−11M以下、6×10−11M以下、7×10−11M以下、8×10−11M以下、または9×10−11M以下、1×10−12M以下、2×10−12M以下、3×10−12M以下、4×10−12M以下、5×10−12M以下、6×10−12M以下、7×10−12M以下、8×10−12M以下、または9×10−12M以下の親和性(Kd)で結合し得る。本明細書中で使用する「特異的に結合する」とは、抗体またはその断片が他のタンパク質よりもスクレロスチンに結合することを意味する。いくつかの実施形態では、「特異的に結合する」とは、抗体またはその断片が他のタンパク質よりもスクレロスチンに対して高い親和性を有することを意味する。親和性は、様々な技術を用いて測定され、その一例は、親和性ELISAアッセイである。様々な実施形態において、親和性を、BIAcoreアッセイによって測定する。様々な実施形態において、親和性を、速度論的方法によって測定する。様々な実施形態において、親和性を、平衡/溶液法によって測定する。米国特許公開第2007/0110747号は、スクレロスチンに対する抗体の親和性(Kd)を測定するのに適した親和性アッセイのさらなる記載を含む。例示的な親和性アッセイは、米国特許出願公開第2008/0110747号の実施例10及び11に記載されており、その開示はその全体を参照として援用する。
いくつかまたは任意の実施形態において、抗スクレロスチン抗体または抗体断片は、配列番号1に記載のアミノ酸配列を含むスクレロスチンポリペプチドに結合し、配列番号6の配列を含むスクレロスチンの領域に結合する(CGPARLLPNAIGRGKWWRPSGPDFRC;配列番号1のアミノ酸86〜111に対応する)。この領域は、本明細書ではスクレロスチンの「ループ2」領域とも呼ばれる。スクレロスチンのループ2領域の外側の領域は、本明細書において「非ループ2領域」と定義される。代替的または追加的に、抗スクレロスチン抗体は、配列番号1のアミノ酸57〜146を含むスクレロスチンポリペプチドに結合する。あるいはまたはさらに、抗スクレロスチン抗体は、配列番号1のアミノ酸57〜146を含むスクレロスチンポリペプチドに結合する。あるいはまたはさらに、抗スクレロスチン抗体は、配列番号1のアミノ酸89〜103及び/または配列番号1のアミノ酸137〜151を含むスクレロスチンポリペプチドに結合する。あるいはまたはさらに、抗スクレロスチン抗体は、配列番号1に記載のアミノ酸配列を含むスクレロスチンポリペプチドに結合し、配列番号1内の配列番号2(DVSEYSCRELHFTR;配列番号1のアミノ酸51〜64に対応する)、配列番号3(SAKPVTELVCSGQCGPAR;配列番号1のアミノ酸73〜90に対応する)、配列番号4(WWRPSGPDFRCIPDRYR;配列番号1のアミノ酸101〜117に対応する)、配列番号5(LVASCKCKRLTR;配列番号1のアミノ酸138〜149に対応する)、配列番号70(SAKPVTELVCSGQC;配列番号1のアミノ酸73〜86に対応する)、配列番号71(LVASCKC;配列番号1のアミノ酸138〜144に対応する)、配列番号72(C1RELHFTR;配列番号1のアミノ酸57〜64に対応する)、または配列番号73(CIPDRYR;配列番号1のアミノ酸111〜117に対応する)の少なくとも1つの配列に結合する。例えば、一態様では、抗スクレロスチン抗体は、配列番号2〜5(及び/または配列番号70〜73)を含む配列番号1のスクレロスチンのサブ領域に、場合により、その天然の立体構造で結合する。場合により、抗スクレロスチン抗体は、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号70、配列番号71、配列番号72、または配列番号73のうちの1つ以上からなるペプチドである(例えば、配列番号2、配列番号3、配列番号4、及び配列番号5からなるペプチド、または配列番号70、配列番号71、配列番号72、及び配列番号73からなるペプチド)。
いくつかのまたは任意の実施形態において、抗スクレロスチン抗体は、配列番号1のアミノ酸89〜103及び137〜151を含むスクレロスチンポリペプチドに結合する。
いくつかのまたは任意の実施形態において、抗スクレロスチン抗体は、配列番号2、配列番号3、配列番号4及び配列番号5のアミノ酸配列を有するスクレロスチンポリペプチドに結合し、配列番号2及び4は、配列番号1に関してアミノ酸位置57及び111でジスルフィド結合によって連結し、配列番号3及び5は、(a)配列番号1に関してアミノ酸位置82及び142におけるジスルフィド結合、及び(b)配列番号1に関してアミノ酸位置86及び144におけるジスルフィド結合の少なくとも1つによって結合し;ポリペプチドは、配列番号1のヒトスクレロスチンの対応するポリペプチド領域の三次構造を保持し得る。あるいはまたはさらに、抗スクレロスチン抗体は、配列番号70、配列番号71、配列番号72及び配列番号73のアミノ酸配列を有するポリペプチドに結合し、ここで、配列番号72及び配列番号73は、配列番号1に関してアミノ酸位置57及び111でジスルフィド結合によって連結し、配列番号70及び71は、(a)配列番号1に関してアミノ酸位置82及び142におけるジスルフィド結合、(b)配列番号1に関してアミノ酸位置86及び144におけるジスルフィド結合のうちの少なくとも1つによって連結する。
場合により、抗スクレロスチン抗体は、配列番号2、配列番号3、配列番号4及び配列番号5のアミノ酸配列から本質的になるペプチドに結合し、配列番号2及び4は、配列番号1に関してアミノ酸位置57及び111でジスルフィド結合によって連結し、配列番号3及び5は、(a)配列番号1に関してアミノ酸位置82及び142におけるジスルフィド結合、及び(b)配列番号1に関してアミノ酸位置86及び144のジスルフィド結合によって連結する。
場合により、抗スクレロスチン抗体は、配列番号1の多重トランケート型ヒトスクレロスチンタンパク質から本質的になるポリペプチドに結合し、(a)配列番号1のアミノ酸1〜50、65〜72、91〜100、118〜137、及び150〜190は前記ポリペプチドに存在しないか、または(b)配列番号1のアミノ酸1〜56、65〜72、87〜110、118〜137、及び145〜190は前記ポリペプチドに存在しない。
いくつかのまたは任意の実施形態において、抗スクレロスチン抗体は、配列番号70、配列番号71、配列番号72及び配列番号73のアミノ酸配列を有するポリペプチドに結合し、ここで、配列番号72及び配列番号73は、配列番号1に関してアミノ酸位置57及び111のジスルフィド結合によって連結し、配列番号70及び71は、(a)配列番号1に関してアミノ酸位置82及び142におけるジスルフィド結合、及び(b)配列番号1に関してアミノ酸位置86及び144におけるジスルフィド結合のうちの少なくとも1つによって連結する。
いくつかのまたは任意の実施形態において、スクレロスチンポリペプチドは、配列番号1のヒトスクレロスチンの対応するポリペプチド領域の三次構造を保持する。
いくつかのまたは任意の実施形態において、抗スクレロスチン抗体は、(i)配列番号1のアミノ酸51〜64、73〜90、101〜117、及び138〜149を含むヒトスクレロスチンの一部に結合し、前記部分が:(a)アミノ酸57と111との間のジスルフィド結合、(b)アミノ酸82と142との間のジスルフィド結合;(c)アミノ酸86と144との間のジスルフィド結合の少なくとも1つ、少なくとも2つ、もしくは3つ全てを有するか;または(ii)配列番号1のアミノ酸57〜64、73〜86、111〜117、及び138〜144を含むヒトスクレロスチンの一部に結合し、前記部分が:(a)アミノ酸57と111との間のジスルフィド結合;(b)アミノ酸82と142との間のジスルフィド結合;(c)アミノ酸86と144との間のジスルフィド結合のうちの少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つ全てを有する。
いくつかのまたは任意の実施形態において、抗スクレロスチン抗体はまた、配列番号6のエピトープに結合する。
抗スクレロスチン抗体は、好ましくは、米国特許公開第2007/0110747号に記載の細胞ベースのアッセイ及び/または米国特許公開第2007/0110747号に記載のin vivoアッセイにおいてスクレロスチン機能を調節し、及び/または米国特許公開第2007/0110747号に記載の1つ以上のエピトープに結合し、及び/または、米国特許公開第2007/0110747号に記載の抗体のうちの1つの結合を交差ブロックし、及び/または米国特許公開第2007/0110747号に記載の抗体のうちの1つによって、スクレロスチンとの結合から交差ブロックされている(その全体を参照として、及び抗スクレロスチン抗体を特徴付けるためのアッセイの説明のために援用する)。
様々な態様において、抗スクレロスチン抗体はまた、MC3T3細胞ベースの石灰化アッセイにおいて、1ウェルあたりのスクレロスチン結合部位のモル数が、スクレロスチンの1ウェルあたりのモル数に比べて、6倍過剰未満である場合に、スクレロスチンを中和することができる。初代細胞または細胞株のいずれかの培養物中の骨芽細胞系統細胞による石灰化を、骨形成のin vitroモデルとして使用する。例示的な細胞ベースの石灰化アッセイは、例えば、実施例8(参照として本明細書に援用する)の米国特許公開第20070110747号に記載されている。MC3T3−E1細胞(Sudo et al.,J.Cell Biol.,96:191−198(1983))及び元の細胞株のサブクローンは、分化剤の存在下で増殖すると培養物中に鉱物を形成することができる。そのようなサブクローンには、MC3T3−E1−BFが含まれる(Smith et al.,J.Biol.Chem.,275:19992−20001(2000))。スクレロスチンは、MC3T3−E1−BFサブクローン及び元のMC3T3−E1細胞の両方について、鉱物沈着(すなわち、スクレロスチンが石灰化を阻害する)に至るまでの、及びそれを含む1つ以上の事象の順序を阻害することができる。スクレロスチンの阻害活性を中和することができる抗スクレロスチン抗体は、スクレロスチンの存在下での培養物の石灰化を可能にし、それによって、スクレロスチンのみ(すなわち、抗体なし)処置群で測定したカルシウムの量と比較して、例えばリン酸カルシウムの沈着を統計的に有意に増加させる。
特定の抗スクレロスチン抗体(または他のスクレロスチン阻害剤)がスクレロスチンを中和することができるかどうかを判定する目的でアッセイを実施する場合、アッセイに使用するスクレロスチンの量は、スクレロスチン単独群では、スクレロスチン群なしで測定したカルシウム量と比較して、少なくとも70%の統計的に有意な、リン酸カルシウム沈着の減少(カルシウムとして測定)を引き起こすスクレロスチンの最小量であることが望ましい。抗スクレロスチン中和抗体は、スクレロスチンのみ(すなわち抗体なし)処置群で測定したカルシウムの量と比較して、リン酸カルシウムの沈着の統計的に有意な増加(カルシウムとして測定)を引き起こすものとして定義される。抗スクレロスチン抗体が中和しているか否かを判定するために、アッセイに使用する抗スクレロスチン抗体の量は、1ウェルあたりのスクレロスチンのモル数と比較して、1ウェルあたりのスクレロスチン結合部位のモルが過剰であるような量である。抗体の効力に依存して、必要であり得る倍率は24、18、12、6、3、または1.5とすることができ、当業者であれば、結合剤(例えば、抗体)の1つ以上の濃度を試験する日常的な実施に精通している。例えば、非常に強力な抗スクレロスチン中和抗体は、1ウェル当たりのスクレロスチンのモル数と比較して、1ウェル当たり6倍過剰モル未満のスクレロスチン結合部位が存在する場合、スクレロスチンを中和する。あまり強力でない抗スクレロスチン中和抗体は、スクレロスチンを12、18または24倍過剰で中和するにとどまる。
抗スクレロスチン抗体は、場合により、骨などの細胞ベースアッセイにおいてヒトスクレロスチンを中和するために、100nM以下、または75nM以下、または50nM以下、または25nM以下のIC50を有する。国際特許公開第2008/115732号及び米国特許第7,744,874号に記載されている骨特異的アルカリホスファターゼアッセイ(細胞ベースのアッセイ及び抗スクレロスチン抗体の記載についてその全体を参照として本明細書に援用する)。骨特異的アルカリホスファターゼアッセイは、マルチポテンシャルマウス細胞株C2C12中のBMP−4及びWnt3a刺激アルカリホスファターゼレベルを低下させるスクレロスチンの能力を前提としている。国際公開第2008/115732号によれば、中和抗スクレロスチン抗体は、このアッセイにおいてアルカリホスファターゼ活性の用量依存的増加を媒介する。
あるいはまたはさらに、抗スクレロスチン抗体は、HEK293細胞株における細胞ベースのWntシグナル伝達アッセイ、例えば、国際特許公開第WO2009/047356号(抗スクレロスチン抗体及び細胞ベースのアッセイの議論のために参照として援用する)に記載されているSTFレポーター遺伝子のWnt1媒介性誘導を含むWntアッセイにおいて、ヒトスクレロスチンを中和するための100nM以下(例えば、75nM以下、または50nM以下)のIC50を有する。あるいはまたはさらに、抗スクレロスチン抗体は、MC3T3細胞中でのBMP2誘導性石灰化アッセイ、例えば国際特許公開第WO2009/047356号に記載されている石灰化アッセイにおいて、ヒトスクレロスチンを中和するために、500nM以下(例えば、250nM以下、150nM以下、100nM以下、または50nM以下)のIC50を有する。
本発明との関連での使用に適した抗スクレロスチン抗体の例は、参照として本明細書に援用する米国特許公開第2007/0110747号及び第2007/0072797号に記載されている。いくつかの実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、抗体Ab−A、Ab−B、Ab−C、Ab−D、Ab−1、Ab−2、Ab−3、Ab−4、Ab−5、Ab−6、Ab−7、Ab−8、Ab−9、Ab−10、Ab−11、Ab−12、Ab−13、Ab−14、Ab−15、Ab−16、Ab−17、Ab−18、Ab−19、Ab−20、Ab−21、Ab−22、Ab−23、及びAb−24(これらはすべて米国特許公開第20070110747号に記載されている)のうちの少なくとも1つの、スクレロスチンへの結合を交差ブロックする。あるいはまたはさらに、抗スクレロスチン抗体は、抗体Ab−A、Ab−B、Ab−C、Ab−D、Ab−1、Ab−2、Ab−3、Ab−4、Ab−5、Ab−6、Ab−7、Ab−8、Ab−9、Ab−10、Ab−11、Ab−12、Ab−13、Ab−14、Ab−15、Ab−16、Ab−17、Ab−18、Ab−19、Ab−20、Ab−21、Ab−22、Ab−23、及びAb−24(これらはすべて米国特許公開第20070110747号に記載されている)のうちの少なくとも1つによる、スクレロスチンへの結合を交差ブロックする。用語「交差ブロック」、「交差ブロックした」及び「交差ブロッキング」は、本明細書中では同じ意味で使用し、スクレロスチンに対する他の抗体の結合を妨害する抗体の能力を意味する。抗体がスクレロスチンへの他の結合を妨げることができる程度、したがってそれが交差ブロックと言えるかどうかは、競合結合アッセイを用いて決定することができる。本発明のいくつかの態様では、交差ブロッキング抗体またはその断片は、参照抗体のスクレロスチン結合を、約40%〜約100%、例えば約60%〜約100%、具体的には70%〜100%、より具体的には80%〜100%低下させる。交差ブロッキングを検出するのに特に適した定量的アッセイは、表面プラズモン共鳴技術を用いて相互作用の程度を測定するBiacore機械を使用する。別の適切な定量的交差ブロッキングアッセイは、スクレロスチンへの結合に関して抗体間の競合を測定するためのELISAベースのアプローチを使用する。
いくつかの実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、全長重鎖及び軽鎖を含む免疫グロブリンの、配列番号1のスクレロスチンへの結合を交差ブロックし、及び/または全長重鎖及び軽鎖を含む免疫グロブリンによって配列番号1のスクレロスチンへの結合から交差ブロックされ、全長重鎖及び軽鎖を含む免疫グロブリンは、本明細書中に開示するCDR配列、例えば以下の3組のCDR配列の1つを含む:a)配列番号284のCDR−L1、配列番号285のCDR−L2、配列番号286のCDR−L3、配列番号296のCDR−H1、配列番号297のCDR−H2、及び配列番号298のCDR−H3;b)配列番号48のCDR−L1、配列番号49のCDR−L2、配列番号50のCDR−L3、配列番号45のCDR−H1、配列番号46のCDR−H2、及び配列番号47のCDR−H3;またはc)配列番号42のCDR−L1、配列番号43のCDR−L2、配列番号44のCDR−L3、配列番号39のCDR−H1、配列番号40のCDR−H2、及び配列番号41のCDR−H3。あるいは、またはさらに、抗スクレロスチン抗体は、全長重鎖及び軽鎖を含む免疫グロブリンの、配列番号1のスクレロスチンへの結合を交差ブロックし、及び/または、全長重鎖及び軽鎖を含む免疫グロブリンによって、配列番号1のスクレロスチンへの結合から交差ブロックされ、その場合、全長重鎖及び軽鎖を含む免疫グロブリンは、以下のCDRを含む:配列番号245のCDR−H1、配列番号246のCDR−H2、配列番号247のCDR−H3、配列番号78のCDR−L1、配列番号79のCDR−L2及び配列番号80のCDR−L3。
あるいは、またはさらに、抗スクレロスチン抗体は、完全長の重鎖及び軽鎖を含む免疫グロブリンの、配列番号1のスクレロスチンへの結合を交差ブロックし、及び/または完全長の重鎖及び軽鎖を含む免疫グロブリンによって配列番号1のスクレロスチンへの結合から交差ブロックされ、その場合、全長重鎖及び軽鎖を含む免疫グロブリンは、以下のCDRを含む:配列番号269のCDR−H1、配列番号270のCDR−H2、配列番号271のCDR−H3、配列番号239のCDR−L1、配列番号240のCDR−L2、及び配列番号241のCDR−L3。
適切な抗スクレロスチン抗体及びその断片の例として、本明細書に具体的に開示し、米国特許公開第2007/0110747号に開示されているCDR−H1、CDR−H2、CDR−H3、CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3の1つ以上を有する抗体及び抗体断片が挙げられる。CDR−H1、CDR−H2、CDR−H3、CDR−L1、CDR−L2、及びCDR−L3の少なくとも1つの領域は、抗体が無置換CDRの結合の特異性を保持するという条件で、少なくとも1つのアミノ酸置換を有し得る。例示的な抗スクレロスチン抗体として、米国特許公開第2007/0110747号のAb−A、Ab−B、Ab−C、Ab−D、Ab−1、Ab−2、Ab−3、Ab−4、Ab−5、Ab−6、Ab−7、Ab−8、Ab−9、Ab−10、Ab−11、Ab−12、Ab−13、Ab−14、Ab−15、Ab−16、Ab−17、Ab−18、Ab−19、Ab−20、Ab−21、Ab−22、Ab−23、及びAb−24が挙げられるが、これらに限定されない。他の例示的な抗スクレロスチン抗体として、27H6、19D11及び20C3が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに、抗スクレロスチン抗体は、配列番号39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、78、79、80、81、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、351、352、353、358、359、及び360から選択されるCDRに対して少なくとも75%の同一性(例えば、100%の同一性)を有する少なくとも1つのCDR配列を含むことができる。さらに、抗スクレロスチン抗体は、配列表に記載の配列番号417〜422、425〜430及び433〜438から選択される、CDRに対して少なくとも75%の同一性(例えば、100%の同一性)を有する少なくとも1つのCDR配列を含み得る。好ましくは、抗スクレロスチン抗体は、配列番号245、246、247、78、79、80、269、270、271、239、240、及び241から選択されるCDRに対して少なくとも75%の同一性を有する少なくとも1つのCDR配列を含む。抗スクレロスチン抗体は:a)配列番号54、55、及び56のCDR配列ならびに配列番号51、52、及び53のCDR配列;b)配列番号60、61、及び62のCDR配列ならびに配列番号57、58、及び59のCDR配列;c)配列番号48、49、及び50のCDR配列ならびに配列番号45、46、及び47のCDR配列;d)配列番号42、43、及び44のCDR配列ならびに配列番号39、40、及び41のCDR配列;e)配列番号275、276、及び277のCDR配列ならびに配列番号287、288、及び289のCDR配列;f)配列番号278、279、及び280のCDR配列ならびに配列番号290、291、及び292のCDR配列;g)配列番号78、79、及び80のCDR配列ならびに配列番号245、246、及び247のCDR配列;h)配列番号81、99、及び100のCDR配列ならびに配列番号248、249、及び250のCDR配列;i)配列番号101、102、及び103のCDR配列ならびに配列番号251、252、及び253のCDR配列;j)配列番号104、105、及び106のCDR配列ならびに配列番号254、255、及び256のCDR配列;k)配列番号107、108、及び109のCDR配列ならびに配列番号257、258、及び259のCDR配列;l)配列番号110、111、及び112のCDR配列ならびに配列番号260、261、及び262のCDR配列;m)配列番号281、282、及び283のCDR配列ならびに配列番号293、294、及び295のCDR配列;n)配列番号113、114、及び115のCDR配列ならびに配列番号263、264、及び265のCDR配列;o)配列番号284、285、及び286のCDR配列ならびに配列番号296、297、及び298のCDR配列;p)配列番号116、237、及び238のCDR配列ならびに配列番号266、267、及び268のCDR配列;q)配列番号239、240、及び241のCDR配列ならびに配列番号269、270、及び271のCDR配列;r)配列番号242、243、及び244のCDR配列ならびに配列番号272、273、及び274のCDR配列;またはs)配列番号351、352、及び353のCDR配列ならびに配列番号358、359、及び360のCDR配列を含み得る。
抗スクレロスチン抗体は、CDR−H1、CDR−H2、CDR−H3、CDR−L1、CDR−L2、及びCDR−L3から選択されるCDRに対して少なくとも75%の同一性(例えば、100%同一)を有する少なくとも1つのCDR配列を含むことができ、その場合、CDR−H1は配列番号245に示す配列を有し、CDR−H2は配列番号246に示す配列を有し、CDR−H3は配列番号247に示す配列を有し、CDR−L1は配列番号78に示す配列を有し、CDR−L2は配列番号79に示す配列を有し、及びCDR−L3は配列番号80に示す配列を有する。抗スクレロスチン抗体は、様々な態様において、2つのCDRまたは6つのCDRを含む。場合により、抗スクレロスチン抗体は、配列番号378を含む重鎖の全部または一部(例えば、2本の重鎖)及び配列番号376を含む軽鎖の全部または一部(例えば、2本の軽鎖)を含む。
抗スクレロスチン抗体は、CDR−H1、CDR−H2、CDR−H3、CDR−L1、CDR−L2、及びCDR−L3から選択されるCDRに対して少なくとも75%の同一性(例えば、100%同一)を有する少なくとも1つのCDR配列を含むことができ、その場合、CDR−H1は配列番号269に示す配列を有し、CDR−H2は配列番号270に示す配列を有し、CDR−H3は配列番号271に示す配列を有し、CDR−L1は配列番号239に示す配列を有し、CDR−L2は配列番号240に示す配列を有し、及びCDR−L3は配列番号241に示す配列を有する。抗スクレロスチン抗体は、様々な態様において、少なくとも2つのCDRまたは6つのCDRを含む。場合により、抗スクレロスチン抗体は、配列番号366を含む重鎖の全部または一部(例えば、2本の重鎖)及び配列番号364を含む軽鎖の全部または一部(例えば、2本の軽鎖)を含む。
あるいは、抗スクレロスチン抗体は、CDRのH1、H2、及びH3を含み、かつ配列番号137、145、もしくは392に提供される配列を有するポリペプチドまたはそのCDRがそれぞれ配列番号245、246、及び247と少なくとも75%同一(例えば100%同一)である変異体を含む重鎖、ならびにCDRのL1、L2、及びL3を含み、かつ配列番号133または141に提供する配列を有するポリペプチドを含み、そのCDRがそれぞれ配列番号78、79、及び80と少なくとも75%同一(例えば100%同一)である変異体を含む軽鎖を有することができる。
抗スクレロスチン抗体は、CDRのH1、H2、及びH3を含み、配列番号335、331、345、または396に提供する配列を有するポリペプチドまたは前述のいずれかの変異体を含む重鎖であって、CDRが、それぞれ配列番号269、270、及び271と少なくとも75%(例えば、100%同一)同一である重鎖、ならびにCDRのL1、L2、及びL3を含み、配列番号334または341に提供する配列を有するポリペプチドまたは前述のいずれかの変異体を含む軽鎖であって、CDRがそれぞれ配列番号239、240、及び241と少なくとも75%同一(例えば、100%同一)である軽鎖を有する場合がある。重鎖及び軽鎖配列のすべての組み合わせが企図される(例えば、配列番号335を含む重鎖及び配列番号334を含む軽鎖;配列番号331を含む重鎖及び配列番号334または341を含む軽鎖;ならびに配列番号345または396を含む重鎖及び配列番号341を含む軽鎖)。
あるいは、抗スクレロスチン抗体は、配列番号137に提供する配列を有するポリペプチドを含む重鎖、及び配列番号133に提供する配列を有するポリペプチドを含む軽鎖;配列番号145もしくは392に提供する配列を有するポリペプチドを含む重鎖、及び配列番号141に提供する配列を有するポリペプチドを含む軽鎖;配列番号335に提供する配列を有するポリペプチドを含む重鎖、及び配列番号334に提供する配列を有するポリペプチドを含む軽鎖;配列番号331に提供する配列を有するポリペプチドを含む重鎖、及び配列番号341に提供する配列を有するポリペプチドを含む軽鎖;または配列番号345もしくは396に提供する配列を有するポリペプチドを含む重鎖、及び配列番号341に提供する配列を有するポリペプチドを含む軽鎖を有する。あるいは、抗スクレロスチン抗体は、スクレロスチンに対する前述の抗体のいずれかを交差ブロックする(または交差ブロックされる)。
いくつかの実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、配列番号1038、配列番号1046、配列番号1040及び配列番号1048からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖を含み;場合により、配列番号1039、配列番号1047、配列番号1041及び配列番号1049からなる群から選択される軽鎖アミノ酸配列をさらに含む。
抗スクレロスチン抗体の例として、国際特許公開第WO2008/092894号、WO2008/115732、WO2009/056634、WO2009/047356、WO2010/100200、WO2010/100179、WO2010/115932、及びWO2010/130830(それぞれ、その全体を参照として本明細書に援用する)に開示されている抗スクレロスチン抗体も挙げられるが、これらに限定されない。例えば、国際特許公開第WO2008/115732号の配列番号20〜25(本明細書中の配列番号416〜421)のCDRを含む抗スクレロスチン抗体、国際特許公開第WO2008/115732号の配列番号26〜31(本明細書中の配列番号422〜427)のCDRを含む抗スクレロスチン抗体、国際特許公開第WO2008/115732号の配列番号32〜37(本明細書中の配列番号428〜433)のCDRを含む抗スクレロスチン抗体、国際特許公開第2009/047356号の配列番号4、15、26、37、48、及び59(本明細書中のそれぞれ配列番号443、454、465、476、487及び498)のCDRを含む抗スクレロスチン抗体、または国際特許公開第WO2010/130830号の配列番号135〜143、153〜161、または171〜179(本明細書中の、それぞれ配列番号745〜753、763〜771、781〜789)のうちの少なくとも1つのアミノ酸配列を含む抗スクレロスチン抗体も挙げられるが、これらに限定されない。
投与のタイミング及び用量
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗スクレロスチン抗体の1回以上の投与を、例えば、約1週間〜約18か月間(例えば、約1か月〜約12か月間、約1週間〜約12か月間)の治療期間にわたって行う。約1か月〜約9か月または約1か月〜約6か月または約1か月〜約3か月)。いくつかの実施形態では、被験体に、例えば約1か月〜約12か月(52週間)(例えば、約2か月、約3か月、約4か月、約5か月、約6か月、約7か月、約8か月、約9か月、約10か月、または約11か月)の治療期間にわたって本明細書に記載の抗スクレロスチン抗体を1回以上投与する。いくつかの実施形態では、骨密度を維持するために、及び/または結合組織と骨との付着を高めるために、被験体に1回以上の用量の抗スクレロスチン抗体を投与する。本明細書中で使用する用語「骨密度を維持する」とは、抗スクレロスチン抗体の初回投与に起因する骨密度の増加が約6か月、9か月、約1年、約18か月、約2年、または患者の人生の過程を通して約1%〜約5%を超えないことを意味する。患者は、骨密度を増加させそして骨密度を維持するために代替の治療段階を必要とし得ることが理解されるであろう。抗スクレロスチン抗体を投与している被験体における結合組織−骨付着の強化は、疼痛知覚の減少、治癒プロセスの初期段階での患部筋肉の利用能力、X線撮影またはMRIパラメータの向上、及び/または筋肉強度の増加を含むがこれらに限定されない様々な方法で評価できる。
さらに、特定の被験体に対して選択した治療計画に応じて、複数用量の抗スクレロスチン抗体を投与するか、または用量の投与を省くことが有利であり得る。いくつかの実施形態では、抗スクレロスチン抗体またはその断片は、1年(12か月、52週間)以下(例えば、9か月以下、6か月以下、または3か月以下)の期間にわたって定期的に投与する。これに関して、抗スクレロスチン抗体またはその断片を、約3日、または約7日、または2週、または3週、または4週、または5週、または6週、または7週、または8週、または9週、または10週、または11週、または12週、または13週、または14週、または15週、または16週、または17週、または18週、または19週、または20週、または21週、または22週、または23週、または6か月、または12か月に1回、ヒトに投与する。
いくつかの実施形態では、治療期間は、結合組織の骨への付着の欠損を検出した直後(または結合組織の骨への外科的再付着の直後)、例えば、欠損の30分以内、1時間以内、2時間以内、6時間以内、12時間以内、または24時間以内に始まる。他の実施形態では、阻害剤を、欠損の1日以内、欠損の3日以内、欠損の5日以内、欠損の7日以内、または欠損の2週間以内に投与し、その場合、抗スクレロスチン抗体またはその断片を、欠損後、少なくとも4週間の期間(例えば、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週間以上(例えば、8か月、9か月、10か月、11か月、1年、18か月以上))にわたって投与する。他の実施形態では、阻害剤を、外科的再付着の1日以内、外科的再付着の3日以内、外科的再付着の5日以内、外科的再付着の7日以内、または外科的再付着の2週間以内に投与し、その場合、抗スクレロスチン抗体またはその断片を、外科的再付着後少なくとも4週間の期間(例えば、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週以上(例えば、8か月、9か月、10か月、11か月、1年、18か月以上))にわたって投与する。
いくつかの実施形態では、1つ以上の用量の抗スクレロスチン抗体またはその断片を、結合組織と骨との間の治癒を増強し、及び/または結合組織の再付着手順の結果を向上させるのに有効な量及び時間で投与する。様々な実施形態において、約50mg〜約1,000mgの抗スクレロスチン抗体を含む1つ以上の用量を、1週間に1人の被験体(例えば、ヒト被験体)に投与する。例えば、抗スクレロスチン抗体の用量は、少なくとも約5mg、15mg、25mg、50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約120mg、約150mg、約200mg、約240mg、約250mg、約280mg、約300mg、約350mg、約400mg、約420mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mgまたは最大約1,000mgの抗スクレロスチン抗体を含み得る。これらの終点のいずれかとすべての間の範囲、例えば、約50mg〜約80mg、約70mg〜約140mg、約70mg〜約270mg、約75mg〜約100mg、約100mg〜約150mg、約140mg〜約210mg、または約150mg〜約200mg、または約180mg〜約270mg、または約280〜約410mgもまた想定される。用量は、週に複数回(例えば、週に2回または3回)、週に1回、2週に1回、3週に1回、または4週に1回など、任意の間隔で投与する。いくつかのまたは任意の実施形態において、約120mg〜約210mgの範囲の用量の抗スクレロスチン抗体を、週2回投与する。いくつかのまたは任意の実施形態において、約140mgの用量の抗スクレロスチン抗体を週2回投与する。
いくつかの実施形態では、1つ以上の用量の抗スクレロスチン抗体は、約0.1〜約50mg(例えば、約5〜約50mg)、または約1〜約100mgの体重1kgあたりの抗スクレロスチン抗体(mg/kg)を含むことができる。例えば、抗スクレロスチン抗体の用量は、少なくとも約0.1mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、または約49mg/kg、または約50mg/kg、約55mg/kg、約60mg/kg、約65mg/kg、約70mg/kg、約75mg/kg、約80mg/kg、約85mg/kg、約90mg/kg、約95mg/kg、または最大約100mg/kgを含み得る。例えば、約1mg/kg〜約3mg/kg、約1mg/kg〜約5mg/kg、約1mg/kg〜約8mg/kb、約3mg/kg〜約8mg.kg、約1mg/kg〜約10mg/kg、約1mg/kg〜約20mg/kg、約1mg/kg〜約40mg/kg、約5mg/kg〜約30mg/kg、または約5mg/kg〜約20mg/kgなど、これらの終点のいずれかとすべての間の範囲も想定される。
併用療法
同じ病原体または生化学的経路または生物学的プロセスを標的とする2つ以上の薬剤を組み合わせることによる病状の治療は、時には、各薬剤を単独で治療的に適切な用量で使用するのに比べてより高い有効性及び副作用の減少をもたらす。いくつかの場合には、薬物の組み合わせの効力は相加的である(組み合わせの効力は各薬物単独の効果の合計にほぼ等しい)が、他の場合には効果は相乗的である(組み合わせの効力は単独で与えられるそれぞれの薬の効果の合計より大きい)。本明細書中で使用する場合、用語「併用療法」は、2つ以上の薬剤を同時様式で、例えば同時に送達するか、または薬剤の1つを最初に投与し、続いて第2の薬剤を例えば順次に投与することを意味する。
いくつかの実施形態では、抗スクレロスチン抗体を、骨への結合組織付着における欠損の治療のための標準的治療療法と共に投与する(すなわち、抗スクレロスチン抗体及び標準的治療療法は同じ治療計画の一部である)。本明細書中で使用する場合、用語「標準治療」とは、ある種の病気と診断されたある種の患者に対して臨床医によって一般的に認められている治療を指す。いくつかの実施形態では、抗スクレロスチン抗体を、減少した骨密度または骨欠損の治療に有用な第二の骨増強剤と共に投与する。いくつかの実施形態では、骨増強剤は、抗吸収剤、骨形成剤(すなわち、同化作用)、エストロゲン受容体モジュレーター(ラロキシフェン、バゼドキシフェン、及びラソフォキシフェンを含むがこれらに限定されない)、ならびに破骨細胞に対する阻害効果を有する薬剤からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第2の骨増強剤は、ビスホスホン酸塩(アレンドロン酸ナトリウム(FOSAMAX(登録商標))、リセドロン酸塩、イバンドロン酸ナトリウム(BONIVA(登録商標))及びゾレドロン酸(RECLAST(登録商標))を含むがこれらに限定されない);エストロゲンまたはエストロゲン類似体;抗RANKL抗体(例えば、PROLIA(登録商標))などの抗RANKリガンド(RANKL)阻害剤;ビタミンD、またはビタミンD誘導体もしくはそれらの模倣体;カルシウム源、カテプシン−K(cat−K)阻害剤(例えば、オダナカチブ)、チボロン、カルシトニンまたはカルシトリオール;及びホルモン補充療法からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第2の骨増強剤には、副甲状腺ホルモン(PTH)またはそのペプチド断片、PTH関連タンパク質(PTHrp)、骨形成タンパク質、オステオゲニン、NaF、PGE2アゴニスト、スタチン、ラネル酸ストロンチウム、スクレロスチン阻害剤(例えば、米国特許第7,592,429号または第7,872,106号に記載の抗スクレロスチン抗体)、及び抗DKK1抗体または阻害剤が含まれるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、第2の骨増強剤は、Forteo(登録商標)(テリパラチド)、Preotact(登録商標)、またはProtelos(登録商標)である。いくつかの実施形態では、第2の骨増強剤は、骨形成タンパク質(例えば、BMP−1、BMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−7、BMP−8、BMP−9、BMP−10、BMP−11、BMP−12、BMP−13、BMP−14及び/またはBMP−15)を含む。
抗スクレロスチン抗体治療と、骨損傷に対する結合組織の標準治療計画とを組み合わせることも想定される。結合組織と骨損傷との間の例示的な標準治療または治療計画として、骨髄吸引液、多血小板血漿、遺伝子治療(例えば、bFGF、BMP12〜14、PDGF、IGF、TGFβ、CTGF及びVEGF)、成長ファクトリー療法(例えば、BMP2/Smad8、BMP12/TGFβ1)、幹細胞療法(例えば、骨髄間葉系間質細胞、脂肪間葉系間質細胞、胚性幹細胞由来間葉系間質細胞、腱由来細胞)及び天然の生体材料(例えば、コラーゲンベースの足場、整列コラーゲン糸、脱細胞化腱移植片及び真皮移植片)の使用が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗スクレロスチン抗体を使用する併用療法は、数分〜数週間〜数か月の範囲の間隔で、追加の治療薬(複数可)(例えば、第2の骨増強剤)の投与に先行または後続し得る。例えば、別々の治療法を、互いに約24時間以内に、例えば互いに約6〜12時間以内に、または互いに約1〜2時間以内に、または互いに約10〜30分以内に投与する。いくつかの状況では、異なる治療法のそれぞれの投与の間の経過において数日(2、3、4、5、6または7日)〜数週間(1、2、3、4、5、6、7または8週)の範囲で、治療期間を大幅に延長することが望ましい場合がある。併用療法の一方または両方の薬剤/療法による反復治療が特に企図される。
維持療法レジメン
例えば、改善された結合組織と骨との結合の維持及び/または除荷誘発性の骨量減少の予防のための維持療法における本明細書に記載の第2の骨増強剤及び/または抗スクレロスチン抗体の使用も企図される。これに関して、本明細書に記載の方法または使用は、場合により、抗スクレロスチン抗体の治療期間終了後、約1週間〜約5年間の維持期間にわたって、改善された結合組織対骨付着を維持するのに有効な1つ以上の量の第2の骨増強剤を投与することを含む。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法または使用は、約少なくとも約1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、3か月、13週間、14週間、15週間、16週間、4か月、17週間、18週間、19週間、20週間、5か月、21週間、22週間、23週間、24週間、6か月、25週間、26週間、27週間、28週間、7か月、29週間、30週間、31週間またはそれ以上(例えば、8か月、9か月、10か月、11か月、1年、15か月、18か月、2年、3年、4年、5年またはそれ以上(例えば、被験体の寿命にわたって)の維持期間にわたる第2の骨増強剤の被験体への投与を含む。いくつかの実施形態では、維持期間は約6〜12週間である。いくつかの実施形態では、約4〜12週間、または約1〜3か月である。いくつかの実施形態では、維持期間は約12〜20週間、または約3〜5か月である。いくつかの実施形態では、維持期間は約20〜32週間、または約5〜8か月である。いくつかの実施形態では、維持期間は約24〜36週間、または約6〜9か月である。いくつかの実施形態では、維持期間は、約1年、約2年、約3年、約4年、約5年以上である。改善された結合組織−骨付着の「維持」は、抗スクレロスチン抗体治療を受けた被験体において経験されたものと同程度のレベルのX線撮影またはMRIパラメータ及び/または筋力測定値を維持することを含む。
同様に、本明細書に記載の方法または使用は、場合により、治療期間終了後、少なくとも約1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、3か月、13週、14週、15週、16週、4か月、17週、18週、19週、20週、5か月、21週、22週、23週、24週、6か月、1年、2年、3年、4年、5年またはそれ以上(例えば、被験体の寿命にわたって)の維持期間にわたって、改善された結合組織−骨付着を維持するのに有効な1種以上の量の抗スクレロスチン抗体を連続的に投与することを含む。いくつかの実施形態では、維持期間は約6〜12週間である。いくつかの実施形態では、維持期間は約4〜12週間、または約1〜3か月である。いくつかの実施形態では、維持期間は約12〜20週間、または約3〜5か月である。いくつかの実施形態では、維持期間は約20〜32週間、または約5〜8か月である。いくつかの実施形態では、維持期間は約24〜36週間、または約6〜9か月である。いくつかの実施形態では、維持期間は約1年、約2年、約3年、約4年、約5年以上である。
医薬組成物
いくつかの実施形態では、記載する抗スクレロスチンを、薬学的に有効な希釈剤、担体、可溶化剤、乳化剤、保存剤、及び/またはアジュバントと一緒に製剤化する。医薬組成物として、液体、凍結、及び凍結乾燥組成物が挙げられるが、これらに限定されない。
好ましくは、製剤材料は、使用する用量及び濃度でレシピエントに対して無毒性である。特定の実施形態では、治療有効量の抗スクレロスチン抗体またはその断片を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、例えば、組成物のpH、浸透圧、粘度、透明度、色、等張性、臭い、無菌性、安定性、溶解または放出速度、吸着、吸収または浸透を、調整、維持または保存するための製剤材料を含み得る。そのような実施形態では、適切な製剤材料として、アミノ酸(例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、プロリン、またはリジン);抗菌剤;酸化防止剤(例えば、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウム);緩衝剤(例えば、ホウ酸塩、重炭酸塩、トリス塩酸、クエン酸塩、リン酸塩または他の有機酸);増量剤(例えば、マンニトールまたはグリシン);キレート剤(例えば、エチレンジアミン四酢酸(EDTA));錯化剤(例えば、カフェイン、ポリビニルピロリドン、β−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン);賦形剤;単糖類;二糖類;及びその他の炭水化物(例えば、グルコース、マンノース、デキストリン);タンパク質(例えば、血清アルブミン、ゼラチン、免疫グロブリン);着色剤、香味剤及び希釈剤;乳化剤;親水性ポリマー(例えば、ポリビニルピロリドン);低分子量ポリペプチド;塩形成対イオン(例えば、ナトリウム);防腐剤(例えば、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸または過酸化水素);溶剤(例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール);糖アルコール(例えば、マンニトール、ソルビトール);懸濁剤;界面活性剤または湿潤剤(例えば、プルロニック、PEG、ソルビタンエステル、ポリソルベート20などのポリソルベート類、ポリソルベート、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサパール);安定性向上剤(例えば、スクロースまたはソルビトール);等張化剤(例えば、アルカリ金属ハロゲン化物、好ましくは塩化ナトリウムまたは塩化カリウム、マンニトールソルビトール);送達ビヒクル;希釈剤;賦形剤及び/または薬学的アジュバントが挙げられるが、これらに限定されない;REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES,18”Edition,(A.R.Genrmo,ed.),1990,Mack Publishing Company参照。
いくつかの実施形態では、最適な医薬組成物は、例えば意図する投与経路、送達形式及び所望の用量に応じて当業者によって決定されるであろう。例えば、上記のREMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES参照。特定の実施形態では、そのような組成物は、抗スクレロスチン抗体または断片の物理的状態、安定性、in vivo放出速度及びin vivoクリアランス速度に影響を及ぼし得る。特定の実施形態では、医薬組成物中の一次ビヒクルまたは担体は、本質的に水性または非水性のいずれでもよい。例えば、適切なビヒクルまたは担体は、注射用水、生理食塩水または人工脳脊髄液であってもよく、おそらくは非経口投与用の組成物に一般的な他の物質を補充したものである。中性緩衝食塩水または血清アルブミンと混合した食塩水はさらなる例示的なビヒクルである。特定の実施形態では、医薬組成物は、約pH7.0〜8.5のトリス緩衝液、または約pH4.0〜5.5の酢酸緩衝液を含み、さらにソルビトールまたはその適切な代替物を含んでもよい。本発明の特定の実施形態では、組成物は、所望の純度を有する選択された組成物を凍結乾燥ケーキまたは水溶液の形態の任意の製剤化剤(REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES、上記)と混合することによって貯蔵用に調製してもよい。さらに、いくつかの実施形態では、抗スクレロスチン抗体または断片を、スクロースなどの適切な賦形剤を使用して凍結乾燥物として製剤化してもよい。
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、55mMのアセテート、13mmのカルシウム、6.0%(w/v)のスクロース、0.006%(w/v)のポリソルベート20をpH5.2で含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は90mg/mLの抗スクレロスチン抗体を含む。
本発明の医薬組成物は、非経口送達用に選択することができる。あるいは、組成物は、吸入用に、または経口などの消化管を介した送達用に選択してもよい。そのような薬学的に許容される組成物の調製は当技術分野の範囲内である。製剤成分は、投与部位に許容される濃度で存在するのが好ましい。特定の実施形態では、緩衝剤を使用して組成物を生理学的pHまたはわずかに低いpH、一般的には約5〜約8のpH範囲内に維持する。
非経口投与を企図する場合、本発明において使用するための治療用組成物は、薬学的に許容されるビヒクル中に所望の抗スクレロスチン抗体または断片を含む、発熱物質を含まない、非経口的に許容される水溶液の形態で提供してもよい。非経口注射に特に適したビヒクルは、抗スクレロスチン抗体またはその断片が適切に保存された無菌の等張液として製剤化されている無菌蒸留水である。特定の実施形態では、調製は、デポー注射によって送達することができる製品の制御放出または持続放出を提供し得る、注射用ミクロスフェア、生体分解可能な粒子、ポリマー化合物(例えば、ポリ乳酸またはポリグリコール酸)、ビーズまたはリポソームなどの薬剤を含む所望の分子の製剤を含む。特定の実施形態では、ヒアルロン酸もまた使用してもよく、これは循環中の持続期間を促進する効果を有する。特定の実施形態では、埋め込み型薬物送達デバイスを使用して、所望の抗スクレロスチン抗体またはその断片を導入してもよい。
持続送達製剤または制御送達製剤中に抗原結合タンパク質を含む製剤を含む、さらなる医薬組成物が当業者には明らかであろう。リポソーム担体、生体分解可能な微粒子または多孔性ビーズ及びデポー注射などの他の様々な持続送達または制御送達手段を製剤化するための技術もまた、当業者に公知である。例えば、参照として本明細書に援用する、医薬組成物の送達のための多孔質ポリマー微粒子の制御放出を記載している国際特許出願第PCT/US93/00829号を参照されたい。徐放性製剤は、造形品、例えばフィルム、またはマイクロカプセルの形態の半透性ポリマーマトリックスを含み得る。徐放性マトリックスとしては、ポリエステル、ヒドロゲル、ポリラクチド(それぞれ参照として本明細書に援用する、米国特許第3773919号及び欧州特許出願公開第EP058481号に開示されている)、L−グルタミン酸及びγ−エチル−L−グルタメートのコポリマー(Sidman et al.,1983,Biopolymers 2:547−556)が挙げられ得る。ポリ(2−ヒドロキシエチル−メタクリレート)(Langer et al.,1981,J.Biomed.Mater.Res.15:167−277及びLanger,1982,Chem.Tech.12:98−105)、エチレンビニルアセテート(Langer et al.,1981、前出)またはポリ−D(−)−3−ヒドロキシ酪酸(欧州特許出願公開第EP133988号)が挙げられ得る。持続放出組成物はまた、当技術分野で公知のいくつかの方法のうちのいずれかによって調製され得るリポソームを含み得る。例えば、参照として援用するEppstein et al.,1985,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82:3688−3692;欧州特許出願公開第EP036676号;第EP088046号及び第EP143949号参照。
in vivo投与に使用する医薬組成物は、一般的には無菌調製物として提供される。滅菌は、滅菌濾過膜を通して濾過することによって達成することができる。組成物を凍結乾燥する場合、この方法を用いた滅菌は、凍結乾燥及び再構成の前または後に行ってもよい。非経口投与用の組成物は、凍結乾燥形態または溶液中に保存することができる。非経口組成物は一般的に、滅菌アクセスポートを有する容器、例えば、皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグまたはバイアルに入れる。
本発明の態様は、その全体を参照として本明細書に援用する国際特許出願公開WO2006/138181A2(PCT/US2006/022599)に記載されているように、医薬組成物として使用することができる自己緩衝抗スクレロスチン抗体または断片の製剤を含む。
上述のように、特定の実施形態は、抗スクレロスチン抗体または断片組成物、特に、抗スクレロスチン抗体または断片に加えて、本節及び本明細書の他の箇所に記載する例示的な賦形剤などの1つ以上の賦形剤を含む、抗スクレロスチン抗体または断片組成物を提供する。これに関して、賦形剤は、多種多様な目的、例えば、製剤の物理的、化学的、または生物学的特性、例えば、粘度の調整、及び/または有効性を改善するための、及び/またはそのような製剤を安定化するための本発明のプロセス、ならびに、例えば、製造中、出荷中、保管中、使用前準備中、投与中、及びその後に発生するストレスによる劣化及び腐敗に対するプロセスの調整のために使用できる。
キット
本明細書に記載の1つ以上の抗スクレロスチン抗体を含む医薬組成物は、そのような医薬組成物の使用に関する説明書を提供する包装材料と共に容器(例えば、バイアルまたはシリンジ)内に入れてもよい。一般的に、そのような説明書は、抗スクレロスチン抗体濃度を記述する具体的な表現、ならびに特定の実施形態の範囲内で、医薬組成物を再構成するのに必要であり得る賦形剤成分または希釈剤(例えば、水、食塩水またはPBS)の相対量を含む。
材料及び方法
動物及び外科手術:ワシントン大学の動物研究委員会によって承認されたように、成体雄性Sprague−Dawleyラットをこの試験に使用した。手術時には、ラットはおよそ4か月齢であり、体重は少なくとも350gであった。棘上筋(SS)腱は上腕頭から急激に上昇し、前述のように両方の肩で修復された[25]。合計48匹のラットを外科的に手術し、34匹の追加のラットを健康な正常対照として使用した(N)。動物には、未処理のまま(CTL群)か、または配列番号245のCDR−H1、配列番号246のCDR−H2、配列番号247のCDR−H3、配列番号78のCDR−L1、配列番号79のCDR−L2、及び配列番号80のCDR−L3を有するスクレロスチン抗体(Scl−Ab VI、Amgen,Thousand Oaks,CA)を、皮下注射(25mg/kg)によって、損傷及び修復時、及び殺処分するまで2週間ごと(Scl−Ab群)に投与した。すべての動物に自由ケージ活動を許可し、そして2、4、または8週間の治癒後に殺処分した。損傷を受けていない動物を、平均5か月齢で殺処分し、これは損傷後の治癒のおよそ4週間に相当する。
骨形態計測:殺処分後、棘上筋腱及び筋肉が付着した上腕骨を片方の肩から慎重に解剖した。骨形態計測(非損傷はN=17、2週間の治癒はN=5、4週間の治癒はN=20、及び8週間の治癒はN=23)では、上腕骨頭及び腱付着領域(〜5mm)を、以前に記載されているように、20μm、45kVp、及び177μA(μCT40、Scanco Medical、Switzerland)でのコンピュータ断層撮影(マイクロCT)を使用してスキャンした[15,26]。関心領域は、上腕骨頭内の腱付着部近く及び成長板の近位の骨梁骨を含んでいた。関心領域内の骨の量を計算して骨の画分体積(BV/TV)を決定した。骨密度(BMD)、骨梁数(Tb.N)、及び骨梁の厚さ(Tb.Th)もまた決定した。
バイオメカニクス:殺処分し、解剖し、そしてマイクロCTスキャンした後、試験の準備として、以前に記載したように棘上筋を腱から穏やかに取り除いた[15]。修復部位縫合糸を解放して、荷重−破壊引張試験中にその機械的寄与を取り除いた。成長プレートを上腕骨頭の周りに4/0外科用鋼線をループ状にすることによって固定した。次いで、上腕骨をポリメチルメタクリレートに注いだ。試験片を0.9%食塩水浴中37℃で試験した。生体力学的試験は、一軸試験フレーム(Instron 5866,Instron Corporation,Norwood,MA)及び薄膜腱グリップ(Imada,Northbrook,IL)を使用して行った。一軸荷重−破壊引張試験は、0.2%/sで5%ひずみまでの予備調整の5サイクル、それに続く300秒の回復期間、及び0.2%/sでの破壊までの延伸からなっていた。ひずみは、各腱の最初に測定したゲージ長さに対するグリップ間変位として測定した。付着部位近くの棘上筋腱の断面積(CSA)を、上記のμCTスキャンから測定した。測定した力をCSAで割って応力を計算した。荷重−変形曲線を用いて最大荷重及び剛性(曲線の直線部分の傾き)を決定した。応力−ひずみ曲線を使用して、強度(最大応力)、弾性率(曲線の直線部分の勾配)及び弾性を決定した。破損のメカニズムを試験中に視覚的に決定し、試験完了後の全体的な観察によって確認した。
組織学:組織学のために、解剖した上腕骨−棘上筋構築物を最初に4%パラホルムアルデヒド中で24時間固定した。いくつかの試料(24個のうち18個)を14%エチレンジアミン四酢酸中で脱灰し、段階的エタノール中で脱水し、そしてパラフィン中に包埋した。厚さ5μmの冠状切片を、ヘマトキシリンとエオシン、トルイジンブルー、またはGoldnerのトリクロームで染色した。残りの試料(24個中6個)を4%パラホルムアルデヒド中で24時間固定し、プラスチック中に包埋し、そして5μm厚の冠状切片をフォンコッサで染色した。Ideらによって採用された腱対骨成熟スコアを使用して、切片を1人の盲検観察者(NH)によって半定量的に分析した[26,27]。挿入の連続性、骨吸収、マトリックスの質、細胞と線維の配列、及び細胞性は、1〜4のスケールで評価した9つの因子の一部であった(表1)。スコアが低いほど、腱から骨への治癒が改善されていることを示し、スコア9は健康な付着に相当する[26,27]。
遺伝子発現:遺伝子発現試験のために、解剖した上腕骨上棘上試料を液体窒素中で瞬間凍結した。棘上筋腱及び腱付着部近くの成長板に近い上腕頭の部分(RNAeasy Kit、Qiagen Valencia、CA)からRNAを別々に単離した。NanoDrop2000(Thermo Scientific,Waltham,MA)を用いてRNAを定量した。定量的リアルタイムPCR(qRT−PCR)を、骨、腱、及び線維軟骨に関連する25個の遺伝子のパネル上の腱及び骨RNAについて、Biomark HD System(Fluidigm,San Francisco,CA)を用いて行った(表2)。TaqMan遺伝子発現アッセイ(Life Technologies,Carlsbad,CA)を分析に使用した。Rpl13aの発現は群間で±0.5CT値を超えて変化しなかったため、Rpl13aをハウスキーピング遺伝子として使用した。結果を、Rp133a発現と比較した相対発現(2−ΔCt)として示す。
統計学:2因子分散分析(ANOVA;因子治療及び治癒時間)の後にTukey法の事後検定を用いて、治療の効果と治癒期間を決定した。無傷の群との追加の統計的比較を両側スチューデントt検定で行った。P<0.05を有意と見なした。
結果
骨形態計測:4週間の治癒までにCTL及びScl−Ab群において有意な骨量減少があり、8週間の治癒までにScl−Ab群において回復した(図1)。具体的には、BV/TV、BMD、及びTbNは、4週間の時点で、無傷の群と比較して、CTL群及びScl−Ab群において有意に減少した。しかしながら、8週間の治癒後、Scl−Ab治療をCTLと比較すると、BV/TVは34%増加し、BMDは30%増加し、TbNは17%増加し、TbThは24%増加し、そしてTbSpは21%減少し(図1A〜1D)、無傷の対照群と同等のレベルに達した。Scl−Abによる治療は、同様に無傷の群でBV/TV、BMD、及びTbThの増加をもたらした。ANOVAを使用してScl−Ab処置の全体的な効果を評価すると、Scl−Ab処置動物は、CTL動物と比較して、それぞれ19%、18%、及び20%有意に高いBV/TV、BMD及びTbThを有していた。
生体力学:損傷は、CSAの有意な増加を引き起こした(15.9±3.9mm2対6.6±1.9mm2;CSA測定値は、腱及び瘢痕を含む、入り口近くのすべての軟組織を含んでいたことに留意されたい)。CTL及びScl−Ab群では4週間の治癒までに機械的性質が有意に減少し、Scl−Ab群では8週間の治癒までに回復した(図2)。具体的には、破壊荷重、剛性、及び弾性率は、4週間の時点で、無傷群と比較してCTL群及びScl−Ab群で有意に減少した。しかしながら、Scl−Ab治療をCTLと比較した場合、8週間の治癒後、破壊荷重は48%増加し、強度は38%増加し、そして剛性は43%増加した。驚くべきことに、Scl−Abによる処置はまた、非損傷群において剛性及び弾性率の有意な減少をもたらした。
組織学:解剖及び試料調製の時点で修復部位の欠損またはギャップは認められなかった。組織学的切片により、棘上筋腱が血管結合組織の瘢痕を介した上腕骨頭骨の治癒、及びCTL群の上腕骨頭での骨量減少が明らかになった(図3)。CTL及びScl−Ab治癒付着は、治癒の2週目及び4週目で同様に見えた。しかしながら、8週間の治癒後、Scl−Ab処置はCTLと比較して、挿入連続性、完全性、及び線維アラインメントの向上をもたらした。半定量的盲検分析はこれらの観察結果を支持し、8週でのCTL群と比較してScl−Ab群におけるより成熟した腱−骨付着及び新規骨形成を実証した(表3)。
石灰化組織(骨及び線維軟骨)における遺伝子発現:Scl−Ab処置は、スクレロスチン、Dkk1、RankL、DMP1、及びRunx2を含む、腱付着部近くの石灰化組織におけるいくつかの遺伝子の発現に有意な効果を及ぼした(図4)。8週間の治癒後、スクレロスチン及びDkk1の発現は、CTLと比較してScl−Abにおいてそれぞれ3.3倍及び2.5倍大きかった。Lrp5の発現は処置または治癒時間によって影響されなかった。骨芽細胞活性のマーカーであるオステオカルシン(OCN)は、損傷後に有意に増加したが、破骨細胞抑制のマーカーであるオステオプロテゲリン(OPG)は、全ての群において損傷後に有意に減少した。RankL及びDMP1の発現は両方ともScl−Ab処理によって増加した(図4)。線維軟骨関連遺伝子TGFβ1、TGFβ3、MMP2、Col2a1、及びSox9に対するScl−Ab処理の効果はなかった(図4)。ヘッジホッグシグナル伝達経路のメンバーであるSmo及びNotch1の発現は、処置によって影響を受けなかった。
腱における遺伝子発現:Scl−Ab処置は腱遺伝子発現に有意な影響を及ぼさなかった(図5)。しかしながら、治癒時間は、全ての腱関連遺伝子:スクレラキシス、テノモドリン、Col1a1、Col1a2、Col3a1に有意に影響を及ぼした。変化は2週間の治癒時点で最も明白であり、8週間の治癒時点までに正常に向かう傾向があった。さらに、アグリカンの発現は、2週間の治癒後、CTLにおいて20倍大きく、Scl−Ab処置によって17倍大きかった。同様に、Mmp2の発現は、2週間の治癒後、CTL及びScl−Ab処置群の両方において4.1倍大きかった。
考察
回旋筋腱板の損傷及び修復は、腱と骨との境界面での骨量減少を招く。癒合境界面での骨量と質の低下は、外科的修復後の再剥離率の上昇に寄与する[5]。本明細書に提供する実施例は、腱付着部における骨構造の増強が回旋腱板損傷及び修復後の治癒の向上をもたらすことを示すことによって、スクレロスチン抗体治療による腱間治癒中の骨量減少を示した。スクレロスチン抗体治療は、治癒腱付着に最も近い上腕頭の骨梁質量の指標を増加させた。損傷に関連した骨量の減少は8週間の治癒後も対照群に残っていたが、治療を受けた動物では8週間の治癒によって正常な骨への急速な回復が認められた。付着強度の向上によって示されるように、治癒境界面における骨形態の改善は機能的結果をもたらした。重要なことに、組織学的評価から、治療動物において、治癒の8週間後に対照と比較してより成熟した腱−骨境界面が得られる、スクレロスチン抗体治療の利点がさらに確認された。
損傷後の骨塩密度及び破壊荷重を改善するための、骨形成タンパク質2(BMP−2)のような骨同化剤の損傷部位への送達は、イヌ及びげっ歯類の腱対骨修復モデルでは無効であった[26,28]。しかしながら、ビスホスホネートは、骨吸収を減少させることによって腱から骨への治癒を向上させることにおいて以前に成功を示している[18,29]。屈筋腱−骨治癒のイヌモデルでは、腱損傷は腱−骨境界面近くの骨密度を21日後の正常と比較して29%減少させた[18]。アレンドロン酸の経口投与は、骨吸収の予防に効果的であり、正常と比較して骨密度の6%の減少をもたらした。骨量減少の予防は、21日間の治癒後の修復の破壊荷重の有意な改善をもたらした。別の試験では、卵巣摘出ラットにゾレドロン酸を皮下注射すると、対照と比較して棘上筋腱挿入部近くの上腕骨頭の骨密度が23%増加した[29]。Scl−Abとは異なり、ビスホスホネート投与による腱組織学的スコアに変化は観察されなかったが、骨密度の増加は治療後の境界面における破壊荷重の24%の増加と関連していた。本試験では、治癒の8週間後、Scl−Ab治療は対照と比較して骨密度の30%の増加と破壊荷重の48%の増加を引き起こした。
本試験で使用するスクレロスチン抗体は、スクレロスチンがLrp5受容体に結合するのを妨げることによってスクレロスチンを中和する[30]。腱対骨治癒中の骨形態の改善がこのメカニズムによって達成されたかどうかを判定するために、Wntシグナル伝達関連遺伝子発現を測定した。Scl−Ab処置によるLrp5の発現における統計的に有意な変化はなかったが、スクレロスチン及びDkk1の発現は、腱から骨への治癒中に処置骨において増加していた。これは、特に後の時点での、健康な骨と比較した対照骨におけるこれら2つの遺伝子の発現レベルの低下とは対照的である。Scl−Ab群において観察された変化は、Wntシグナル伝達を開始する試みの失敗における、中和スクレロスチンに対する代償的細胞応答を示す。
治癒付着における石灰化組織における遺伝子発現のさらなる分析は、観察された骨形態の改善と一致する、破骨細胞阻害の増加(OPG発現の増加によって示されるように)及び骨芽細胞活性の増加(オステオカルシンの増加によって示されるように)を示唆した。損傷及び修復後、骨粗鬆症マーカー(オステリックス及びRunx2)の遺伝子発現も、治療群及び対照群の両方において、正常と比較して有意に増加した。さらに、Scl−Ab処置は、正常な無傷の骨において、Runx2遺伝子発現の増加をもたらした。間葉系細胞の骨芽細胞への分化にも関連するこれらの因子の発現増加[31,32]は、前駆細胞及び成熟骨芽細胞のScl−Abによる全体的な骨形成の誘導を示している。
腱付着の強度は、大部分、境界面での石灰化組織の質によって決まる[33,34]。健康な腱と骨との付着は、線維軟骨挿入と海綿骨へのミネラル含有量の勾配を有する[35]。Scl−Ab処置による付着部での機械的強度の増加は、隣接する骨梁骨(マイクロCTによって測定される)だけでなく治癒境界面の線維軟骨においても、石灰化の改善の結果である可能性が高い。アグリカン、細胞外マトリックスマーカー、または軟骨及び線維軟骨の発現は、8週間の治癒後の腱付着部に隣接する石灰化組織におけるScl−Ab処置において有意に高かった(図6)。さらに、組織学的切片の半定量的評価により、対照と比較して、Scl−Ab処置による治癒の4及び8週間後に、挿入完全性を含む腱−骨付着成熟の向上が示された。
Scl−Ab治療を皮下注射によって全身的に適用した。したがって、治癒境界面に隣接する腱及び他の関節内の組織を含むすべての組織にもScl−Ab治療を与えた。非石灰化組織に対するScl−Abの可能性のある効果を評価するために、治癒境界面に隣接する棘上筋腱において遺伝子発現を調べた。Scl−Ab処置は腱組織における遺伝子の発現に有意な影響を及ぼさず(図5)、処置の可能性のある標的外組織効果の懸念を軽減した。しかしながら、Scl−Ab治療は、健康な腱と骨との間の付着において弾性率及び剛性の低下をもたらした(図2)。この結果は、腱−骨治癒中のビスホスホネート治療が硬直性の低下を引き起こし得るという以前の知見と一致している[18]。一般的な生理学的活動に対する腱及び靭帯の機械的安全係数が組み込まれているため[36]、剛性及び弾性率のわずかな減少を健康な腱に損傷を与える素因とみなすべきではない。
要約すると、本明細書に提供するデータは、スクレロスチン抗体による治療が、試験動物モデルにおける対照と比較して腱−骨付着の向上をもたらすことを実証する。予想通り、スクレロスチン抗体は、腱付着部に隣接する骨梁骨領域を増強した。驚くべきことに、組織学的評価により、スクレロスチン抗体治療が8週間の治癒によって腱と骨のより良い統合を促進することが示された。したがって、本明細書に記載のスクレロスチン抗体を用いた治療は、隣接する挿入部位の骨量を増大させることによってのみならず、損傷した腱の組織構造を改善することによっても腱と骨との接着を向上させることができる。さらに、スクレロスチン抗体治療は、引き裂かれた腱の外科的修復の前の期間中の除荷関連骨量減少を予防するために考慮され得る。
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Claims (28)
- 被験体における結合組織−骨治癒を増強するのに有効な量で抗スクレロスチン抗体を前記被験体に投与することを含む、それを必要とする前記被験体における結合組織−骨治癒の増強方法。
- 前記結合組織が、靭帯、腱、半月板、または関節唇である、請求項1に記載の方法。
- 前記結合組織が腱である、請求項1に記載の方法。
- 前記抗スクレロスチン抗体を約90〜270mgの量で投与する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗スクレロスチン抗体を全身投与する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗スクレロスチン抗体を、ゲル、スポンジ、またはマトリックスに組み込み、局所的に埋め込む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗スクレロスチン抗体が、重鎖及び軽鎖を含む免疫グロブリンである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗スクレロスチン抗体が、1×10−9M以下の配列番号1のスクレロスチンに対する結合親和性を示す抗体またはその断片である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗スクレロスチン抗体が、抗体Ab−A、Ab−B、Ab−C、Ab−D、Ab−1、Ab−2、Ab−3、Ab−4、Ab−5、Ab−6、Ab−7、Ab−8、Ab−9、Ab−10、Ab−11、Ab−12、Ab−13、Ab−14、Ab−15、Ab−16、Ab−17、Ab−18、Ab−19、Ab−20、Ab−21、Ab−22、Ab−23、及びAb−24のうちの少なくとも1つのスクレロスチンへの結合を交差ブロックし、及び/または抗体Ab−A、Ab−B、Ab−C、Ab−D、Ab−1、Ab−2、Ab−3、Ab−4、Ab−5、Ab−6、Ab−7、Ab−8、Ab−9、Ab−10、Ab−11、Ab−12、Ab−13、Ab−14、Ab−15、Ab−16、Ab−17、Ab−18、Ab−19、Ab−20、Ab−21、Ab−22、Ab−23、及びAb−24のうちの少なくとも1つによってスクレロスチンへの結合から交差ブロックされる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗スクレロスチン抗体が、配列番号245のCDR−H1、配列番号246のCDR−H2、配列番号247のCDR−H3、配列番号78のCDR−L1、配列番号79のCDR−L2、及び配列番号80のCDR−L3を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗スクレロスチン抗体が、配列番号378を有する重鎖及び配列番号376を有する軽鎖を含む、請求項10に記載の方法。
- 前記抗スクレロスチン抗体を、pH5.2で、55mMのアセテート、13mmのカルシウム、6.0%の(w/v)スクロース、0.006%の(w/v)ポリソルベート20、を含む医薬組成物に製剤化する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が90mg/mLの抗スクレロスチン抗体を含む、請求項12に記載の方法。
- 処置の結果を改善するのに有効な量の抗スクレロスチン抗体を被験体に投与することを含む、それを必要とする前記被験体における結合組織再付着処置の結果の改善方法。
- 前記処置が、回旋筋腱板修復、アキレス腱修復、膝蓋−膝蓋腱修復、内側十字靱帯(MCL)再建、前十字靭帯(ACL)再建、内側側副靭帯(UCL)、半月板修復、または関節唇の修復である、請求項4に記載の方法。
- 前記処置が移植片付着を含み、及び前記抗スクレロスチン抗体をex vivoで前記移植片に適用する、請求項14に記載の方法。
- 前記結合組織が靭帯、腱、半月板または関節唇である、請求項14〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記結合組織が腱である、請求項14〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗スクレロスチン抗体を約90mg〜270mgの量で投与する、請求項14〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗スクレロスチン抗体を全身投与する、請求項14〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗スクレロスチン抗体を、ゲル、スポンジ、またはマトリックスに組み込み、局所的に埋め込む、請求項14〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗スクレロスチン抗体が、重鎖及び軽鎖を含む免疫グロブリンである、請求項14〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗スクレロスチン抗体が、1×10−9M以下の配列番号1のスクレロスチンに対する結合親和性を示す抗体またはその断片である、請求項14〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗スクレロスチン抗体が、抗体Ab−A、Ab−B、Ab−C、Ab−D、Ab−1、Ab−2、Ab−3、Ab−4、Ab−5、Ab−6、Ab−7、Ab−8、Ab−9、Ab−10、Ab−11、Ab−12、Ab−13、Ab−14、Ab−15、Ab−16、Ab−17、Ab−18、Ab−19、Ab−20、Ab−21、Ab−22、Ab−23、及びAb−24のうちの少なくとも1つのスクレロスチンへの結合を交差ブロックし、及び/または抗体Ab−A、Ab−B、Ab−C、Ab−D、Ab−1、Ab−2、Ab−3、Ab−4、Ab−5、Ab−6、Ab−7、Ab−8、Ab−9、Ab−10、Ab−11、Ab−12、Ab−13、Ab−14、Ab−15、Ab−16、Ab−17、Ab−18、Ab−19、Ab−20、Ab−21、Ab−22、Ab−23、及びAb−24のうちの少なくとも1つによってスクレロスチンへの結合から交差ブロックされる、請求項14〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗スクレロスチン抗体が、配列番号245のCDR−H1、配列番号246のCDR−H2、配列番号247のCDR−H3、配列番号78のCDR−L1、配列番号79のCDR−L2、及び配列番号80のCDR−L3を含む、請求項14〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗スクレロスチン抗体が、配列番号378を有する重鎖及び配列番号376を有する軽鎖を含む、請求項24に記載の方法。
- 前記抗スクレロスチン抗体を、pH5.2で、55mMのアセテート、13mmのカルシウム、6.0%(w/v)のスクロース、0.006%(w/v)のポリソルベート20、を含む医薬組成物に製剤化する、請求項14〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が90mg/mLの抗スクレロスチン抗体を含む、請求項26に記載の方法。
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