EA032830B1 - Антитела к pac1 человека и их применение для лечения головной боли - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к области медицины, в частности к лечению и профилактике головной боли. Предлагаются антитела и их антигенсвязывающие фрагменты, которые связываются с РАС1 человека. Также предлагаются нуклеиновые кислоты, кодирующие антитела и их антигенсвязывающие фрагменты, векторы, а также клетки, кодирующие то же самое. Антитела и их антигенсвязывающие фрагменты могут ингибировать связывание РАС1 с РАСАР и могут применяться в ряде нарушений, связанных с РАС1, в том числе для лечения или профилактики нарушений, относящихся к головной боли, в том числе мигрени и кластерной головной боли.

Description

Уровень техники

Существует значительная неудовлетворенная потребность в эффективных методах лечения, в частности, в профилактических методах лечения, мигрени. Результаты ряда исследований показывают, что в США ~14 млн лиц, страдающих мигренозными головными болями, могут получать и извлекать выгоду из эффективных и безопасных профилактических методов лечения. Утвержденные в настоящее время профилактические методы лечения мигрени эффективны лишь частично и имеют значительные профили побочного действия, которые значительно ограничивают приемлемость этих медикаментозных методов лечения. Несмотря на эти ограничения в США 4,5 млн индивидуумов с частыми мигренями используют профилактические медикаментозные методы лечения для лечения своих мигреней.

Гипофизарные активирующие аденилатциклазу полипептиды (РАСАР) представляют собой 38аминокислотные (РАСАР38) или 27-аминокислотные (РАСАР27) пептиды, которые впервые были выделены из экстракта гипоталамуса овец на основе их способности стимулировать образование цАМФ в клетках передней доли гипофиза (публикации Miyata, A. et al., Isolation of a novel 38 residue-hypothalamic polypeptide which stimulates adenylate cyclase in pituitary cells, Biochem Biophys Res Commun. 1989; 164:567-574; Miyata, A. et al., Isolation of a neuropeptide corresponding to the N-terminal 27 residues of the pituitary adenylate cyclase activating polypeptide with 38 residues (PACAP38), Biochem Biophys Res Commun. 1990; 170:643-648). Пептиды РАСАР принадлежат к суперсемейству вазоактивный интестинальный полипептид ВИП-секретин-гормон, высвобождающий гормон роста (GHRH)-глюкагон с долями идентичности последовательности РАСАР27 человека относительно вазоактивного интестинального полипептида (ВИП), составляющими 68% (публикация Campbell, R.M. и Scanes, C.G., Evolution of the growth hormone-releasing factor (GRF) family of peptides. Growth Regul, 1992; 2:175-191). Основной формой пептида РАСАР в организме человека является РАСАР38, а фармакологические свойства РАСАР38 и РАСАР27 не проявили отличий друг от друга. Если в данном документе не указано иное, то РАСАР или РАСАР38 будет использоваться для представления РАСАР38, а РАСАР27 будет использоваться для определения РАСАР27.

Описаны три рецептора РАСАР: один, который связывает РАСАР с высокой аффинностью и имеет гораздо более низкую аффинность с ВИП (рецептор РАС1 или просто РАС1), и два, которые, по сути, одинаково хорошо распознают РАСАР и ВИП (рецепторы VPAC1 и VPAC2 или просто VPAC1 или VPAC2 соответственно) (публикация Vaudry, D. et al., Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide and its receptors: 20 years after the discovery, Pharmacol Rev. 2009; Sep 61 (3):283-357).

РАСАР способен связывать все три рецептора (РАС1, VPAC1, VPAC2) с аналогичной силой и соответственно не является особо селективным. С другой стороны, ВИП связывается со значительно более высокой аффинностью с VPAC1 и VPAC2 по сравнению с РАС1. Максадилан, 65-аминокислотный пептид, первоначально выделенный из москита (публикации Lerner, E.A. et al., Isolation of maxadilan, a potent vasodilatory peptide from the salivary glands of the sand fly Lutzomyia longipalpis, J Biol Chem. 1991 Jun 15; 266 (17): 11234-6; Lerner, E.A. et al., Maxadilan, a PAC1 receptor agonist from sand flies, Peptides. Sep 2007; 28(9): 1651-1654), четко селектирует РАС1 по сравнению с VPAC1 или VPAC2, и соответственно может использоваться в качестве селективного агониста РАС1.

Сущность изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение относится к выделенному антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, которые специфически связывают РАС1 человека, содержащим CDR тяжелой цепи: CDRH1-1, CDRH2-4 и CDRH3-6, приведенным в табл. 4А; и CDR легкой цепи: CDRL1-2, CDRL2-1, CDRL3-1, приведенным в табл. 4Б.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим CDR тяжелой цепи: CDRH1-1, CDRH2-4 и CDRH3-6, приведенным в табл. 4А; и CDR легкой цепи: CDRL1-1, CDRL2-1, CDRL3-1, приведенным в табл. 4Б.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к выделенному антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, которые специфически связывают РАС1 человека, содержащим вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, идентичную по меньшей мере на 90% аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из АК последовательностей V_L с LV-04 по LV-11, приведенных в табл. 3 А.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к выделенному антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, которые специфически связывают РАС1 человека, содержащим вариабельную об- 1 032830 ласть тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, идентичную по меньшей мере на 90% аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из АК последовательностей с HV-03 по HV-13, приведенных в табл. 3Б.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к выделенному антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, которые специфически связывают РАС1 человека, содержащим аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, выбранную из группы, состоящей из LV-04, LV05, LV-06, LV-07, LV-08, LV-09, LV-10 и LV-11.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к выделенному антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, которые специфически связывают РАС1 человека, содержащим аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, выбранную из группы, состоящей из HV-03, HV-04, HV-05, HV-06, HV-07, HV-08, HV-09, HV-10, HV-11, HV-12 и HV-13.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LV-04 и HV-03.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LV-05 и HV-03.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LV-06 и HV-03.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LV-04 и HV-04.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LV-04 и HV-05.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LV-07 и HV-04.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LV-07 и HV-05.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LV-07 и HV-03.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LV-04 и HV-06.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LV-04 и HV-06.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LV-05 и HV-05.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LV-08 и HV-05.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LV-09 и HV-05.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LV-05 и HV-07.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LV-05 и HV-08.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LV-09 и HV-07.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LV-09 и HV-08.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LV-09 и HV-09.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LV-05 и HV-09.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LV-05 и HV-10.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LV-08 и HV-10.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LV-05 и HV-11.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LV-05 и HV-12.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LV-05 и HV-13.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LV-08 и HV-13.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к выделенному антителу или его антигенсвязы- 2 032830 вающему фрагменту, которые специфически связывают РАС1 человека, содержащим (i) последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательностей с LC-04 по LC-09, приведенных в табл. 2А.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к выделенному антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, которые специфически связывают РАС1 человека, содержащим (i) последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательностей с НС-06 по НС-38, приведенных в табл. 2Б.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к выделенному антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, которые специфически связывают РАС1 человека, содержащим аминокислотную последовательность легкой цепи, выбранную из группы, состоящей из LC-04, LC-05, LC-06, LC-07, LC08 и LC-09.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к выделенному антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, которые специфически связывают РАС1 человека, содержащим аминокислотную последовательность тяжелой цепи, выбранную из группы, состоящей из НС-06, НС-07, НС-08, НС-09, НС-10, НС-11, НС-12, НС-13, НС-14, НС-15, НС-16, НС-17, НС-18, НС-19, НС-20, НС-21, НС-22, НС-23, НС-24, НС-25, НС-26, НС-27, НС-28, НС-29, НС-30, НС-31, НС-32, НС-33, НС-34, НС-35, НС-36, НС-37 и НС-38.

В одном варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-04 и НС-06 (04А).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-04 и НС-07 (04В).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-04 и НС-08 (04С).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-05 и НС-06 (05А).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-05 и НС-07 (05В).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-05 и НС-08 (05С).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-06 и НС-06 (06А).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-06 и НС-07 (06В).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-06 и НС-08 (06С).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-04 и НС-09 (07А).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-04 и НС-10 (07В).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-04 и НС-11 (07С).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-04 и НС-12 (08А).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-04 и НС-13 (08В).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-04 и НС-14 (08С).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-07 и НС-09 (09А).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-07 и НС-10 (09В).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-07 и НС-11 (09С).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-07 и НС-12 (10А).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-07 и НС-13 (10В).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-07 и НС-14 (10С).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-07 и НС-06 (11А).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязы- 3 032830 вающему фрагменту, содержащим LC-07 и НС-07 (11В).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-07 и НС-08 (11С).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-04 и НС-15 (12А).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-04 и НС-16 (12В).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-04 и НС-17 (12С).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-05 и НС-12 (13А).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-05 и НС-13 (13В).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-05 и НС-14 (13С).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-08 и НС-12 (14А).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-08 и НС-13 (14В).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-08 и НС-14 (14С).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-09 и НС-12 (15А).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-09 и НС-13 (15В).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-09 и НС-14 (15С).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-05 и НС-18 (16А).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-05 и НС-19 (16В).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-05 и НС-20 (16С).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-05 и НС-21 (17А).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-05 и НС-22 (17В).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-05 и НС-23 (17С).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-09 и НС-18 (18А).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-09 и НС-19 (18В).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-09 и НС-20 (18С).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-09 и НС-21 (19А).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-09 и НС-22 (19В).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-09 и НС-23 (19С).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-09 и НС-24 (20А).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-09 и НС-25 (20В).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-09 и НС-26 (20С).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-05 и НС-24 (21А).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-05 и НС-25 (21В).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязы- 4 032830 вающему фрагменту, содержащим LC-05 и НС-26 (21С).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-05 и НС-27 (22А).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-05 и НС-28 (22В).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-05 и НС-29 (22С).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-08 и НС-27 (23А).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-08 и НС-28 (23В).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-08 и НС-29 (23С).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-05 и НС-30 (24А).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-05 и НС-31 (24В).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-05 и НС-32 (24С).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-05 и НС-33 (25А).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-05 и НС-34 (25В).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-05 и НС-35 (25С).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-05 и НС-36 (26А).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-05 и НС-37 (26В).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-05 и НС-38 (26С).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-08 и НС-36 (27А).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-08 и НС-37 (27В).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащим LC-08 и НС-38 (27С).

В другом аспекте настоящее изобретение относится к любому из приведенных выше выделенных антител или их антигенсвязывающих фрагментов, при этом данное антитело представляет собой поликлональное антитело.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к любому из приведенных выше выделенных антител, при этом данное выделенное антитело выбирают из группы, состоящей из моноклонального антитела, фрагмента Fab, фрагмента Fab', фрагмента F(ab')₂, фрагмента Fv, диатела и одноцепочечного антитела.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к выделенному антителу, приведенному выше, при этом данное выделенное антитело представляет собой моноклональное антитело, выбранное из группы, состоящей из полностью человеческого антитела, гуманизированного антитела и химерного антитела.

В одном варианте реализации приведенного выше выделенное антитело в соответствии с любым из приведенных выше представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к выделенному антителу, приведенному выше, при этом данное антитело представляет собой антитело IgG1-, IgG2-, IgG3- или IgG4-типа.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к выделенному антителу, приведенному выше, при этом данное антитело представляет собой агликозилированное антитело IgG1.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к выделенному антителу, приведенному выше, при этом агликозилированное антитело IgG1 содержит мутацию в положении N297 в своей тяжелой цепи.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к выделенному антителу, приведенному выше, при этом агликозилированное антитело IgG1 содержит замену N297G в своей тяжелой цепи.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к выделенному антителу, приведенному выше, при этом агликозилированное антитело IgG1 содержит замены N297G, R292C и V302C в своей тяжелой цепи.

- 5 032830

В другом аспекте настоящее изобретение относится к любому из приведенных выше выделенных антител, при этом данное антитело селективно ингибирует hPACl по сравнению с hVPAl и hVPAC2.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к выделенному антителу, приведенному выше, при этом коэффициент селективности составляет более чем 100:1.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к выделенному антителу, приведенному выше, при этом коэффициент селективности составляет более чем 1000:1.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к выделенному полинуклеотиду, который кодирует любое из приведенных выше антител.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к выделенной нуклеиновой кислоте, кодирующей антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связывают РАС1 человека, содержащей (i) последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательностей, приведенных в табл. 1А, или (ii) последовательность, идентичную по меньшей мере на 90% одной из последовательностей, приведенных в табл. 1А, или (iii) последовательность, идентичную по меньшей мере на 95% одной из последовательностей, приведенных в табл. 1А.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к выделенной нуклеиновой кислоте, кодирующей антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связывают РАС1 человека, содержащей (i) последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательностей, приведенных в табл. 1Б, или (ii) последовательность, идентичную по меньшей мере на 90% одной из последовательностей, приведенных в табл. 1Б, или (iii) последовательность, идентичную по меньшей мере на 95% одной из последовательностей, приведенных в табл. 1Б.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к выделенному полинуклеотиду, обладающему нуклеотидной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из последовательностей, приведенных в табл. 1А, (ii) нуклеотидной последовательностью, идентичной по меньшей мере на 80% нуклеотидной последовательности, выбранной из группы, состоящей из последовательностей, приведенных в табл. 1А, (iii) нуклеотидной последовательностью, идентичной по меньшей мере на 90% нуклеотидной последовательности, выбранной из группы, состоящей из последовательностей, приведенных в табл. 1А, или (iv) нуклеотидной последовательностью, идентичной по меньшей мере на 95% нуклеотидной последовательности, выбранной из группы, состоящей из последовательностей, приведенных в табл. 1А.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к выделенному полинуклеотиду, обладающему нуклеотидной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из последовательностей, приведенных в табл. 1Б, (ii) нуклеотидной последовательностью, идентичной по меньшей мере на 80% нуклеотидной последовательности, выбранной из группы, состоящей из последовательностей, приведенных в табл. 1Б, (iii) нуклеотидной последовательностью, идентичной по меньшей мере на 90% нуклеотидной последовательности, выбранной из группы, состоящей из последовательностей, приведенных в табл. 1Б, или (iv) нуклеотидной последовательностью, идентичной по меньшей мере на 95% нуклеотидной последовательности, выбранной из группы, состоящей из последовательностей, приведенных в табл. 1Б.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к выделенному полинуклеотиду, обладающему нуклеотидной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из нуклеотидных последовательностей, кодирующих вариабельные области, приведенные в табл. 3А, (ii) нуклеотидной последовательностью, идентичной по меньшей мере на 80% нуклеотидной последовательности, выбранной из группы, состоящей из нуклеотидных последовательностей, кодирующих вариабельные области, приведенные в табл. 3А, (iii) нуклеотидной последовательностью, идентичной по меньшей мере на 90% нуклеотидной последовательности, выбранной из группы, состоящей из нуклеотидных последовательностей, кодирующих вариабельные области, приведенные в табл. 3А, или (iv) нуклеотидной последовательностью, идентичной по меньшей мере на 95% нуклеотидной последовательности, выбранной из группы, состоящей из нуклеотидных последовательностей, кодирующих вариабельные области, приведенные в табл. 3 А. В другом аспекте настоящее изобретение относится к выделенному полинуклеотиду, обладающему нуклеотидной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из нуклеотидных последовательностей, кодирующих вариабельные области, приведенные в табл. 3Б, (ii) нуклеотидной последовательностью, идентичной по меньшей мере на 80% нуклеотидной последовательности, выбранной из группы, состоящей из нуклеотидных последовательностей, кодирующих вариабельные области, приведенные в табл. 3Б, (iii) нуклеотидной последовательностью, идентичной по меньшей мере на 90% нуклеотидной последовательности, выбранной из группы, состоящей из нуклеотидных последовательностей, кодирующих вариабельные области, приведенные в табл. 3Б, или (iv) нуклеотидной последовательностью, идентичной по меньшей мере на 95% нуклеотидной последовательности, выбранной из группы, состоящей из нуклеотидных последовательностей, кодирующих вариабельные области, приведенные в табл. 3А.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к экспрессионному вектору, содержащему любые из приведенных выше выделенных нуклеиновых кислот или полинуклеотидов.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к клеточной линии, трансформированной экспрессионным вектором, приведенным выше.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения любых из приведенных

- 6 032830 выше антител или их антигенсвязывающих фрагментов, включающему получение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента из клетки-хозяина, приведенной выше, которая секретирует антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей любые из приведенных выше антител или их антигенсвязывающих фрагментов и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения состояния, ассоциированного с РАС1 у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества любых из приведенных выше антител или их антигенсвязывающих фрагментов.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к приведенному выше способу, при этом указанное состояние представляет собой головную боль.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к приведенному выше способу, при этом указанное состояние представляет собой мигрень.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к приведенному выше способу, при этом мигрень представляет собой эпизодическую мигрень.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к приведенному выше способу, при этом мигрень представляет собой хроническую мигрень.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к приведенному выше способу, при этом указанное состояние представляет собой кластерную головную боль.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к любому из приведенных выше способов, при этом указанный способ включает профилактическое лечение.

Краткое описание графических материалов

Фиг. 1 иллюстрирует выбранные анти-hPACl последовательности CDR легкой цепи и установленные анти-hPACl консенсусные последовательности CDR легкой цепи CDRL1-C1, CDRL1-C2, CDRL2Cl, CDRL2-C2, CDRL2-C3 и CDRL3-C1.

Фиг. 2 иллюстрирует выбранные анти-ЬРАШ последовательности CDR тяжелой цепи и установленные анти-ЬРАШ консенсусные последовательности CDR тяжелой цепи CDRH1-C1, CDRH1-C2, CDRH2-C1, CDRH2-C2, CDRH2-C3 и CDRH3-C1.

Подробное описание изобретения

Заголовки разделов, используемые в данном документе, предназначены только для организационных целей и не должны быть истолкованы как ограничивающие описываемый объект изобретения.

Если в данном документе не определено иное, научные и технические термины, используемые применительно к настоящему изобретению, будут иметь значения, которые обычно понятны специалистам в данной области техники. Кроме того, если иное не предусмотрено контекстом, термины в единственном числе будут включать множественное число, а термины во множественном числе будут включать единственное число.

Как правило, номенклатуры, используемые применительно к культивированию клеток и тканей, молекулярной биологии, иммунологии, микробиологии, генетике, а также химии белков и нуклеиновых кислот, и гибридизации, а также методы, относящиеся ко всему приведенному выше, описанные в данном документе, являются хорошо известными и обычно используемыми в данной области техники. Способы и методы по настоящей заявке, как правило, выполняются в соответствии с традиционными способами, хорошо известными в данной области техники и описанными в различных общих и более конкретных ссылках, которые приведены и рассмотрены по всему описанию настоящего изобретения, если не указано иное. См., например, публикации Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (2001), Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates (1992), а также Harlow and Lane Antibodies: A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1990), которые включены в данный документ посредством ссылки. Ферментативные реакции и методы очистки выполняют в соответствии с инструкциями производителя, обычно осуществляемыми в данной области техники или описанными в данном документе. Терминология, используемая применительно к аналитической химии, химии органического синтеза, а также медицинской и фармацевтической химии, а также лабораторные методики и методы, описанные в данном документе, хорошо известны и обычно используются в данной области техники. Для химического синтеза, химических анализов, получения, приготовления и доставки фармацевтических средств, а также лечения пациентов могут использоваться стандартные методы.

Следует понимать, что данное изобретение не ограничивается определенной методологией, рабочими стандартами, а также реагентами и т. д., описанными в данном документе и, таким образом, может изменяться. Терминология, используемая в данном документе, служит только для описания определенных вариантов реализации и не предназначена для ограничения объема настоящего изобретения, который определен исключительно формулой изобретения.

За исключением рабочих примеров или если не указано иное, все числа, выражающие количество ингредиентов или условий реакции, используемых в данном документе, следует понимать как измененные во всех случаях термином около. Термин около, при использовании по отношению к процентам,

- 7 032830 означает ±10%.

Определения.

Термин полинуклеотид или нуклеиновая кислота включает как одноцепочечные, так и двухцепочечные полимеры нуклеотидов. Нуклеотиды, включающие полинуклеотид, могут представлять собой рибонуклеотиды или дезоксирибонуклеотиды, или модифицированную форму каждого из этих двух типов нуклеотидов.

Выделенная молекула нуклеиновой кислоты означает молекулу ДНК или РНК геномного, мРНК, кДНК или синтетического происхождения, или некоторую их комбинацию, которая не связана со всем полинуклеотидом или его частью, в которой выделенный полинуклеотид встречается в природе, или которая связана с полинуклеотидом, с которым она не связана в природе. Для целей данного описания следует понимать, что молекула нуклеиновой кислоты, содержащая определенную нуклеотидную последовательность, не охватывает интактные хромосомы. Выделенные молекулы нуклеиновых кислот, содержащие специфические нуклеотидные последовательности, могут содержать, помимо этих специфических последовательностей, кодирующие последовательности для других белков или их частей в количестве до десяти или даже до двадцати, или могут содержать функционально связанные регуляторные последовательности, которые регулируют экспрессию кодирующей области указанных нуклеотидных последовательностей, и/или могут содержать векторные последовательности.

Если не указано иное, левый конец любой одноцепочечной полинуклеотидной последовательности, приведенной в данном документе, представляет собой 5'-конец; левое направление двухцепочечных полинуклеотидных последовательностей называется 5'-направлением. Направление присоединения растущих транскриптов РНК от 5'-конца к З'-концу называется направлением транскрипции; области последовательности на цепи ДНК, обладающие такой же последовательностью, что и транскрипт РНК, которые расположены от 5' до 5'-конца транскрипта РНК, называются последовательностями, расположенными против хода транскрипции; области последовательности на цепи ДНК, обладающие такой же последовательностью, что и транскрипт РНК, которые расположены от 3'- до З'-конца транскрипта РНК, называются последовательностями, расположенными по ходу транскрипции.

Термин контрольная последовательность относится к полинуклеотидной последовательности, которая может оказывать воздействие на экспрессию и процессинг кодирующих последовательностей, с которыми она лигирована. Природа таких контрольных последовательностей может зависеть от организма-хозяина. В конкретных вариантах реализации изобретения контрольные последовательности для прокариот могут включать промотор, участок связывания рибосом, а также последовательность терминации транскрипции. Например, контрольные последовательности для эукариот могут включать промоторы, содержащие один или ряд участков распознавания транскрипционных факторов, последовательности энхансеров транскрипции, а также последовательность терминации транскрипции. Контрольные последовательности могут включать лидерные последовательности и/или последовательности партнеров слияния.

Термин вектор означает любую молекулу или структуру (например, нуклеиновую кислоту, плазмиду, бактериофаг или вирус), используемую для переноса информации, кодирующей белки, в клеткухозяина.

Термин экспрессионный вектор или экспрессионная конструкция относится к вектору, который подходит для трансформации клетки-хозяина и содержит нуклеотидные последовательности, которые направляют и/или регулируют (вместе с клеткой-хозяином) экспрессию одной или более гетерологичных кодирующих областей, функционально связанных с ними. Экспрессионная конструкция может включать, без ограничения ими, последовательности, которые оказывают воздействие или регулируют транскрипцию, трансляцию, а также, при наличии интронов, оказывают воздействие на сплайсинг РНК кодирующей области, функционально связанной с ними.

При использовании по тексту данного документа, функционально связанный означает, что компоненты, к которым применяется этот термин, находятся в такой взаимосвязи, которая в подходящих условиях позволяет им осуществлять присущие им функции. Например, контрольная последовательность в векторе, который функционально связан с кодирующей белок последовательностью, лигирована с ней, так что экспрессия такой кодирующей белок последовательности достигается в условиях, соответствующих транскрипционной активности контрольных последовательностей.

Термин клетка-хозяин означает клетку, которая была трансформирована или способна к трансформации нуклеотидной последовательностью и в силу этого экспрессирует представляющий интерес ген. Данный термин включает потомство родительской клетки независимо от того, идентично или нет данное потомство по морфологическим или генетическим характеристикам относительно исходной родительской клетки, при условии, что присутствует представляющий интерес ген.

Термин трансдукция означает перенос генов от одной бактерии к другой, как правило, с помощью бактериофага. Трансдукция также относится к приобретению и переносу последовательностей эукариотических клеток ретровирусами с дефектной репликацией.

Термин трансфекция означает поглощение клеткой чужеродной или экзогенной ДНК, и клетка считается трансфицированной, когда экзогенная ДНК была введена внутрь клеточной мембраны. Ряд

- 8 032830 методов трансфекции хорошо известен в данной области техники и изложен в данном документе. См., например, публикации Graham et al., 1973, Virology 52:456; Sambrook et al., 2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, см. выше; Davis et al., 1986, Basic Methods in Molecular Biology, Elsevier; Chu et al., 1981, Gene 13:197. Такие методы можно использовать для введения одного или более фрагментов экзогенной ДНК в подходящие клетки-хозяева.

Термин трансформация относится к изменению генетических характеристик клетки, и клетка трансформирована, когда она была модифицирована таким образом, что содержит новую ДНК или РНК. Например, клетка является трансформированной, если она генетически модифицирована из своего нативного состояния в результате введения нового генетического материала посредством трансфекции, трансдукции или других методов. После осуществления трансфекции или трансдукции трансформирующая ДНК может подвергаться рекомбинации с ДНК клетки посредством физического интегрирования в хромосому данной клетки, или может сохраняться временно в виде эписомального элемента, не реплицируясь, или может реплицироваться независимо в виде плазмиды. Клетка считается стабильно трансформированной, когда трансформирующая ДНК реплицируется при делении клетки.

Термины полипептид или белок используются в данном документе взаимозаменяемо для обозначения полимера аминокислотных остатков. Данные термины также относятся к аминокислотным полимерам, в которых один или более аминокислотных остатков являются аналогами или миметиками соответствующей аминокислоты природного происхождения, а также к аминокислотным полимерам природного происхождения. Данные термины также могут включать аминокислотные полимеры, которые были модифицированы, например, посредством добавления углеводных остатков с образованием гликопротеинов, или фосфорилированы. Полипептиды и белки могут продуцироваться природной и нерекомбинантной клеткой; или продуцироваться созданной методами генетической инженерии или рекомбинантной клеткой, и включают молекулы, обладающие аминокислотной последовательностью нативного белка, или молекулы, имеющие делеции, вставки и/или замены одной или более аминокислот нативной последовательности. Термины полипептид и белок в конкретном случае охватывают антитела, например, антитела к РАС1 (также известные как антитела РАС1), связывающие РАС1 белки, антитела, или последовательности, которые имеют делеции, вставки и/или замены одной или более аминокислот антигенсвязывающего белка. Термин полипептидный фрагмент относится к полипептиду, который имеет делецию на аминоконце, делецию на карбоксильном конце и/или внутреннюю делецию по сравнению с непроцессированным белком. Такие фрагменты также могут содержать модифицированные аминокислоты по сравнению с непроцессированным белком. В некоторых вариантах реализации изобретения длина фрагментов составляет около 5-500 аминокислот. Например, длина фрагментов может составлять по меньшей мере 5, 6, 8, 10, 14, 20, 50, 70, 100, 110, 150, 200, 250, 300, 350, 400 или 450 аминокислот. Подходящие полипептидные фрагменты включают иммунологически функциональные фрагменты антител, в том числе связывающие домены. В случае PAd-связывающего антитела подходящие фрагменты включают, без ограничения ими, область CDR, вариабельный домен тяжелой или легкой цепи, участок цепи антитела или только его вариабельный домен, включающий две CDR, и тому подобное.

Термин выделенный белок (например, выделенное антитело), выделенный полипептид или выделенное антитело означает, что белок, полипептид или антитело, являющиеся объектом изобретения, не содержат большинства других белков, с которыми их обычно обнаруживают, и отделены от по меньшей мере около 50% полинуклеотидов, липидов, углеводов или других материалов, с которыми они связаны в природе. Как правило, выделенный белок, выделенный полипептид или выделенное антитело составляют по меньшей мере около 5%, по меньшей мере около 10%, по меньшей мере около 25% или по меньшей мере около 50% рассматриваемого образца. Геномная ДНК, кДНК, мРНК или другая РНК, имеющая синтетическое происхождение, или любая их комбинация могут кодировать такой выделенный белок.

Предпочтительно, чтобы выделенный белок, полипептид или антитело, по сути, не содержали других белков или других полипептидов, или других примесей, которые встречаются в их природном окружении, что могло бы послужить препятствием их терапевтическому, диагностическому, профилактическому, научному или другому применению.

Термины РАС1 человека, PACi человека, hPAC1 и hPACi, рецептор РАС1 человека, рецептор PACi человека, рецептор hPAC1 и рецептор hPAC₁ используются взаимозаменяемо и относятся к рецептору гипофизарного активирующего аденилатциклазу полипептида человека I типа. hPAC1 представляет собой 468-аминокислотный белок, обозначенный как Р41586 (PACR_HUMAN) в базе данных UniProtKB/Swiss-Prot, и кодируется геном ADCYAP1R1. РАСАР-27 и РАСАР-38 являются основными эндогенными агонистами РАС1. Если не указано иное или не ясно из контекста, в котором используется данный термин, РАС1 относится к hPAC1 человека.

Вариант полипептида (например, антигенсвязывающий белок или антитело) содержит аминокислотную последовательность, в которую встроены, из которой удалены и/или в которой заменены один или более аминокислотных остатков по сравнению с другой полипептидной последовательностью. Варианты включают слитые белки.

Производное полипептида представляет собой полипептид (например, антигенсвязывающий бе

- 9 032830 лок или антитело), который был химически модифицирован некоторым образом, отличным от вариантов инсерции, делеции или замены, например, посредством конъюгации с другим химическим фрагментом.

Термин природного происхождения при использовании по тексту данного документа применительно к биологическим материалам, таким как полипептиды, нуклеиновые кислоты, клетки-хозяева и тому подобное, относится к материалам, которые встречаются в природе.

О специфическом связывании антитела или его антигенсвязывающего фрагмента с мишенью говорят, если константа диссоциации (KD) составляет <10^-6 М. Антитело специфически связывает антигенмишень с высокой аффинностью, если KD составляет <1х10^-8 М. В одном варианте реализации изобретения антитела или их антигенсвязывающие фрагменты будут связываться с РАС1 или РАС1 человека при KD, составляющей <5х10^-7; в другом варианте реализации изобретения антитела или их антигенсвязывающие фрагменты будут связываться при KD, составляющей <1х10^-7; в другом варианте реализации изобретения антитела или их антигенсвязывающие фрагменты будут связываться при KD, составляющей <5х10^-8; в другом варианте реализации изобретения антитела или их антигенсвязывающие фрагменты будут связываться при KD, составляющей <1х10^-8; в другом варианте реализации изобретения антитела или их антигенсвязывающие фрагменты будут связываться при KD, составляющей <5х10^-9; в другом варианте реализации изобретения антитела или их антигенсвязывающие фрагменты будут связываться при KD, составляющей <1 х10^-9; в другом варианте реализации изобретения антитела или их антигенсвязывающие фрагменты будут связываться при K_D, составляющей <5х10^-10; в другом варианте реализации изобретения антитела или их антигенсвязывающие фрагменты будут связываться при KD, составляющей <1х10^-10.

Антитело, его антигенсвязывающий фрагмент или антигенсвязывающий белок селективно ингибирует специфический рецептор по сравнению с другими рецепторами, если IC₅₀ антитела, его антигенсвязывающего фрагмента или антигенсвязывающего белка в анализе ингибирования специфического рецептора по меньшей мере в 50 раз ниже, чем IC₅₀ в анализе ингибирования другого эталонного рецептора, например, рецептора hVPAC1 или hVPAC2. Коэффициент селективности представляет собой IC₅₀ эталонного рецептора, деленную на IC₅₀ специфического рецептора. Например, если hPAC1 представляет собой специфический рецептор и hVPACl представляет собой эталонный рецептор, a IC₅₀ определенного антитела к РАС1, описанного в данном документе, в отношении hPAC1 составляет 10 нм, а в отношении hVPAC1 составляет 10 мкм, это определенное антитело может быть охарактеризовано, как имеющие коэффициент селективности, составляющий 1000:1 для hPAC1 по сравнению с hVPAC1. IC₅₀ представляет собой дозу/концентрацию, необходимую для достижения 50% ингибирования (биологической или биохимической функции). В случае радиоактивных лигандов IC50 представляет собой концентрацию конкурирующего лиганда, который замещает 50% специфического связывания радиолиганда. ЕС50 представляет собой концентрацию или дозу, необходимую для того, чтобы индуцировать 50% ответ от максимального ответа.

Данные Ki, как правило, получают в контексте экспериментов конкурентного связывания, которые, как правило, выполняют посредством присоединения радиоактивного изотопа (например, ¹²⁵I) к агонисту. Данные эксперименты измеряют связывание агониста при увеличивающихся концентрациях антагониста. Ki относится к концентрации антагониста или исследуемого соединения, например, исследуемого антитела к РАС1, которое будет занимать 50% рецепторов в случае отсутствия радиолиганда. Расчет Ki может быть выполнен с применением уравнения Ki=IC₅₀ /(1+([L]/Kd)), где [L] представляет собой концентрацию используемого радиолиганда (например, ¹²⁵Емеченое антитело РАС-1) и Kd представляет собой константу диссоциации радиолиганда. См., например, публикацию Keen M, MacDermot J (1993) Analysis of receptors by radioligand binding. In: Wharton J, Polak JM (eds) Receptor autoradiography, principles and practice. Oxford University Press, Oxford.

Антигенсвязывающая область означает белок или участок белка, которые специфически связывают определенный антиген. Например, этот участок антитела, содержащий аминокислотные остатки, которые взаимодействуют с антигеном и наделяют антитело своей специфичностью и аффинностью к антигену, называется антигенсвязывающей областью. Антигенсвязывающая область, как правило, включает одну или более комплементарных областей связывания (CDR). Некоторые антигенсвязывающие области также включают одну или более каркасных областей. CDR представляет собой аминокислотную последовательность, которая способствует антигенсвязывающей специфичности и аффинности. Каркасные области могут способствовать поддержанию надлежащей конформации CDR для содействия связыванию между антигенсвязывающей областью и антигеном.

В некоторых аспектах предоставляются рекомбинантные антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, которые связывают белок РАС1 или РАС1 человека. В этом контексте рекомбинантный белок представляет собой белок, полученный с использованием рекомбинантных методов, т.е. посредством экспрессии рекомбинантной нуклеиновой кислоты, описанной в данном документе. Способы и методы получения рекомбинантных белков хорошо известны в данной области техники.

Термин антитело относится к интактному иммуноглобулину любого изотипа или его антигенсвязывающему фрагменту, которые могут конкурировать с интактным антителом за специфическое связы

- 10 032830 вание с антигеном-мишенью, и включает, например, химерные, гуманизированные и полностью человеческие и биспецифические антитела или их антигенсвязывающие фрагменты. Антитело, как таковое, представляет собой вид антигенсвязывающего белка. Интактное антитело, как правило, будет содержать по меньшей мере две полноразмерные тяжелые цепи и две полноразмерные легкие цепи, но в некоторых случаях может содержать меньше цепей, как например антитела природного происхождения верблюдовых, которые могут содержать только тяжелые цепи. Антитела или их антигенсвязывающие фрагменты могут быть получены исключительно из одного источника или могут быть химерными, т.е. разные участки антитела могут быть получены из двух разных антител, дополнительно описанных ниже. Антитела или их связывающие фрагменты могут быть получены в гибридомах с помощью технологий рекомбинантных ДНК или посредством ферментативного или химического расщепления интактных антител. Если не указано иное, термин антитело включает, помимо антител, содержащих две полноразмерные тяжелые цепи и две полноразмерные легкие цепи, производные, варианты, фрагменты и их мутации, примеры которых описаны ниже.

Термин легкая цепь включает полноразмерную легкую цепь и ее фрагменты, обладающие последовательностью вариабельной области, достаточной для обеспечения специфичности связывания. Полноразмерная легкая цепь включает домен вариабельной области, V_L, и домен константной области, C_L. Домен вариабельной области легкой цепи расположен на аминоконце полипептида. Легкие цепи включают цепи каппа и цепи лямбда.

Термин тяжелая цепь включает полноразмерную тяжелую цепь и ее фрагменты, обладающие последовательностью вариабельной области, достаточной для обеспечения специфичности связывания. Полноразмерная тяжелая цепь включает домен вариабельной области, V_H, и три домена константной области, C_H1, C_H2 и C_H3. Домен V_H расположен на аминоконце полипептида, а домены C_H расположены на карбоксильном конце, причем ближе всех к карбоксильному концу полипептида расположен C_H3. Тяжелые цепи могут представлять собой цепи любого изотипа, в том числе IgG (в том числе подтипы IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4), IgA (в том числе подтипы IgA1 и IgA2), IgM и IgE. В одном варианте реализации изобретения тяжелая цепь представляет собой агликозилированный IgG1, например, IgG1 НС с мутацией N297G.

Термин сигнальная последовательность, лидерная последовательность или сигнальный пептид относится к короткой (длиной в 3-60 аминокислот) пептидной цепи, которая направляет транспорт белка. Сигнальные пептиды могут также называться направляющими сигналами, сигнальными последовательностями, транзитными пептидами или сигналами локализации. Некоторые сигнальные пептиды отщепляются от белка сигнальной пептидазой после транспорта белков таким образом, что расщепляется биологически активная форма белка (например, антитело, описанное в данном документе), более короткая форма. Соответственно, понимается, что такие термины, как антитело, содержащее тяжелую цепь..., антитело, содержащее легкую цепь... и т.д., при этом антитело характеризуется как обладающее тяжелой и/или легкой цепью с определенной установленной последовательностью, включают антитела, обладающие специфическими установленными последовательностями, антитела, обладающие специфическими установленными последовательностями за исключением того, что эти сигнальные последовательности заменены разными сигнальными последовательностями, а также антитела, обладающие установленными последовательностями за вычетом любых сигнальных последовательностей.

Термин антигенсвязывающий фрагмент (или просто фрагмент) цепи антитела или иммуноглобулина (тяжелой или легкой цепи), при использовании по тексту данного документа, включает участок (независимо от того, как этот участок был получен или синтезирован) антитела, в котором отсутствует, по меньшей мере, несколько аминокислот, присутствующих в полноразмерной цепи, но который способен специфически связываться с антигеном. Такие фрагменты являются биологически активными, так как они специфически связываются с антигеном-мишенью и могут конкурировать с другими антителами или их антигенсвязывающими фрагментами за специфическое связывание с заданным эпитопом. В одном аспекте такой фрагмент будет сохранять по меньшей мере одну CDR, присутствующую в полноразмерной легкой или тяжелой цепи, а в некоторых вариантах реализации изобретения будет содержать одну тяжелую цепь и/или легкую цепь, или их участок. Эти биологически активные фрагменты могут быть получены с помощью технологий рекомбинантных ДНК или могут быть получены, например, посредством ферментативного или химического расщепления интактных антител. Иммунологически функциональные фрагменты иммуноглобулинов включают, без ограничения ими, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, доменные антитела и одноцепочечные антитела, и могут быть получены из любого источника, относящегося к млекопитающим, в том числе, без ограничения ими, человека, мыши, крысы, представителя семейства верблюдовых или кролика. Кроме того, предполагается, что функциональный участок антител, описанных в данном документе, например, одна или более CDR, может быть ковалентно связан со вторым белком или с малой молекулой с целью создания терапевтического средства, направленного на определенную мишень в организме, обладающего бифункциональными терапевтическими свойствами или имеющего пролонгированный период полужизни в сыворотке крови.

Фрагмент Fab состоит из одной легкой цепи и C_H1, и вариабельных областей одной тяжелой цепи. Тяжелая цепь молекулы Fab не может образовывать дисульфидную связь с другой молекулой тяжелой

- 11 032830 цепи.

Fc''-область содержит два фрагмента тяжелой цепи, содержащие домены Сн1 и C_H2 антитела. Эти два фрагмента тяжелой цепи удерживаются вместе двумя или более дисульфидными связями и посредством гидрофобных взаимодействий доменов С_н3.

Фрагмент Fab' содержит одну легкую цепь и участок одной тяжелой цепи, содержащие домен V_H и домен С_н1, а также область между доменами С_н1 и С_н2, так что между двумя тяжелыми цепями двух фрагментов Fab' может образовываться межцепочечная дисульфидная связь с получением молекулы F(ab')₂-Фрагмент F(ab')₂ содержит две легкие цепи и две тяжелые цепи, содержащие участок константной области между доменами С_н1 и С_н2, так что между двумя тяжелыми цепями образуется межцепочечная дисульфидная связь. Таким образом, фрагмент F(ab')₂ состоит из двух фрагментов Fab', которые удерживаются вместе дисульфидной связью между двумя тяжелыми цепями.

Область Fv содержит вариабельные области как от тяжелой, так и от легкой цепей, но при отсутствии константных областей.

Одноцепочечные антитела представляют собой молекулы Fv, в которых вариабельные области тяжелой и легкой цепей соединены с помощью гибкого линкера с образованием единой полипептидной цепи, в результате чего образуется антигенсвязывающая область. Одноцепочечные антитела подробно рассмотрены в международной публикации патентной заявки № WO 88/01649 и в патенте США № 4946778 и № 5260203, описания которых включены посредством ссылки.

Доменное антитело представляет собой иммунологически функциональный фрагмент иммуноглобулинов, содержащий только вариабельную область тяжелой цепи или вариабельную область легкой цепи. В некоторых случаях две или более областей V_H соединены ковалентной связью с помощью пептидного линкера с целью создания двухвалентного доменного антитела. Мишенями для таких двух областей V_H двухвалентного доменного антитела могут служить одинаковые или разные антигены.

Двухвалентный антигенсвязывающий белок или двухвалентное антитело содержит два антигенсвязывающих участка. В некоторых случаях эти два антигенсвязывающих участка имеют одинаковые антигенные специфичности. Двухвалентные антитела могут быть биспецифическими (см. ниже).

Мультиспецифический антигенсвязывающий белок или мультиспецифическое антитело представляет собой белок/антитело, мишенью для которых является более одного антигена или эпитопа.

Биспецифический, с двойной специфичностью или бифункциональный антигенсвязывающий белок или антитело представляют собой гибридный антигенсвязывающий белок или антитело, соответственно, имеющее два разных антигенсвязывающих участка. Биспецифические антитела представляют собой вид мультиспецифического антигенсвязывающего белка или мультиспецифического антитела и могут быть получены с помощью ряда способов, в том числе, без ограничения ими, слиянием гибридом или связыванием фрагментов Fab'. См., например, публикации Songsivilai and Lachmann, 1990, Clin. Exp. Immunol. 29:315-321; Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148:1547-1553. Эти два связывающих участка биспецифического антигенсвязывающего белка или антитела будут связывать два разных эпитопа, которые могут располагаться на одних и тех же или разных белках-мишенях.

Термин нейтрализующий антигенсвязывающий белок или нейтрализующее антитело относится к антигенсвязывающему белку или антителу, соответственно, которые связываются с лигандом, предотвращают связывание лиганда с его партнером по связыванию и прерывают биологический ответ, который в противном случае будет зависеть от связывания лиганда с его партнером по связыванию. При оценке связывания и специфичности антигенсвязывающего белка, например, антитела или его иммунологически функционального антигенсвязывающего фрагмента, антитело или фрагмент существенно ингибируют связывание лиганда с его партнером по связыванию, если избыток антитела уменьшает количество связи с лигандом партнера по связыванию по меньшей мере на около 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 85, 90, 95, 97, 99% или более (при измерении с помощью анализа конкурентного связывания in vitro). В случае связывающего РАС1 белка такая нейтрализующая молекула будет уменьшать способность РАС1 к связыванию с РАСАР, например, РАСАР-27 или РАСАР-38.

Термин антиген или иммуноген относится к молекуле или участку молекулы, способному связываться с помощью селективного связывающего агента, такого как антигенсвязывающий белок (в том числе, например, антитело или его иммунологически функциональный антигенсвязывающий фрагмент), а также способному использоваться у животных для получения антител, способных связываться с этим антигеном. Антиген может охватывать один или более эпитопов, которые способны взаимодействовать с разными антителами или их фрагментами.

Термин эпитоп представляет собой участок молекулы, который связывается с помощью антигенсвязывающего белка (например, антитела). Этот термин включает любую детерминанту, способную специфически связываться с антигенсвязывающим белком, таким как антитело, или с Т-клеточным рецептором. Эпитоп может быть смежным или несмежным (например, аминокислотные остатки, которые не являются смежными по отношению друг к другу в полипептидной последовательности, но которые в контексте молекулы связаны с помощью антигенсвязывающего белка). В некоторых вариантах реализации изобретения эпитопы могут быть миметическими в том аспекте, что они содержат трехмерную структуру, которая подобна эпитопу, используемому для получения антитела, при этом не содержат ни одного

- 12 032830 или лишь несколько аминокислотных остатков, обнаруженных в этом эпитопе, используемом для получения антитела. Зачастую эпитопы располагаются на белках, но в некоторых случаях могут располагаться на других видах молекул, таких как нуклеиновые кислоты. Детерминанты эпитопа могут включать химически активные поверхностные группировки молекул, такие как аминокислоты, боковые цепи Сахаров, фосфорильные или сульфонильные группы, и могут иметь специфические трехмерные структурные характеристики, и/или специфические характеристики зарядов. Как правило, антитела, специфичные к определенному антигену-мишени, будут преимущественно распознавать эпитоп на антигене-мишени в сложной смеси белков и/или макромолекул.

Термин идентичность относится к отношению между последовательностями двух или более полипептидных молекул или двух или более молекул нуклеиновых кислот, которое определяется посредством выравнивания и сравнения этих последовательностей. Процент идентичности означает процент идентичных остатков между аминокислотами или нуклеотидами в сравниваемых молекулах и рассчитывается на основании размера самых маленьких молекул, подлежащих сравнению. В этих расчетах разрывы при выравниваниях (если таковые имеются) должны быть рассмотрены с применением определенной математической модели или компьютерной программы (например, алгоритма). Способы, которые могут применяться для расчета идентичности выравниваемых нуклеиновых кислот или полипептидов, включают способы, которые описаны в публикациях Computational Molecular Biology, (Lesk, A. M., ed.), 1988, New York: Oxford University Press; Biocomputing Informatics and Genome Projects, (Smith, D. W., ed.), 1993, New York: Academic Press; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, (Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds.), 1994, New Jersey: Humana Press; von Heinje, G., 1987, Sequence Analysis in Molecular Biology, New York: Academic Press; Sequence Analysis Primer, (Gribskov, M. and Devereux, J., eds.), 1991, New York: M. Stockton Press; и Carillo et al., 1988, SIAM J. Applied Math. 48:1073.

При расчете процента идентичности сравниваемые последовательности выравнивают способом, который дает наибольшее совпадение между последовательностями. Компьютерной программой, применяемой для определения процента идентичности, является пакет программ GCG, который включает GAP (Devereux et al., 1984, Nucl. Acid Res. 12:387; Genetics Computer Group, Университет штата Висконсин, Мэдисон, штат Висконсин). Компьютерный алгоритм GAP используется для выравнивания двух полипептидов или полинуклеотидов, для которых должен быть определен процент идентичности последовательностей.

Последовательности выравнивают для получения оптимального совпадения их соответствующих аминокислот или нуклеотидов (диапазона совпадения, который определяется этим алгоритмом). В сочетании с этим алгоритмом используют штраф за разрыв (который рассчитывается как трехкратная средняя диагональ, при этом средняя диагональ представляет собой среднее значение диагонали используемой матрицы сравнения; диагональ представляет собой балл или число, присвоенное каждому наилучшему аминокислотному совпадению определенной матрицей сравнения) и штраф за длину разрыва (который, как правило, составляет 1/10 долю от штрафа за разрыв), а также матрицу сравнения, такую как РАМ 250 или BLOSUM 62. В некоторых вариантах реализации изобретения этот алгоритм также использует стандартную матрицу сравнения (см. публикации Dayhoff et al., 1978, Atlas of Protein Sequence and Structure 5:345-352 для матрицы сравнения РАМ 250; Henikoff et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 10915-10919 для матрицы сравнения BLOSUM 62).

Рекомендуемые параметры для определения процента идентичности полипептидов или нуклеотидных последовательностей с применением программы GAP включают следующие:

алгоритм: Needleman et al., 1970, J. Mol. Biol. 48:443-453;

матрица сравнения: BLOSUM 62 от Henikoff et al., 1992, см. выше; штраф за разрыв: 12 (но без штрафа за концевые разрывы);

штраф за длину разрыва: 4;

пороговое значение степени сходства: 0.

В результате применения некоторых схем выравнивания для двух аминокислотных последовательностей можно получить совпадение только на коротком участке этих двух последовательностей, и этот небольшой выровненный участок может обладать очень высокой идентичностью последовательности даже при отсутствии значительной взаимосвязи между этими двумя полноразмерными последовательностями. Соответственно, выбранный способ выравнивания (программа GAP) может быть при желании адаптирован для обеспечения выравнивания, которое охватывает по меньшей мере 50 смежных аминокислот полипептида-мишени.

При использовании по тексту данного документа, по сути, чистый означает, что описываемый вид молекулы присутствует в качестве преобладающего вида, т.е. с точки зрения молярного содержания он является более многочисленным по сравнению с любым другим индивидуальным видом в той же самой смеси. В некоторых вариантах реализации изобретения, по сути, чистая молекула представляет собой композицию, в которой целевой вид составляет по меньшей мере 50% (с точки зрения молярного содержания) от всех присутствующих макромолекулярных видов. В других вариантах реализации изобретения, по сути, чистая композиция будет содержать по меньшей мере 80, 85, 90, 95 или 99% от всех присутствующих в этой композиции макромолекулярных видов. В других вариантах реализации изобрете

- 13 032830 ния целевой вид очищают, по сути, до гомогенного состояния, при котором в данной композиции традиционными способами детектирования невозможно выявить примесные виды, и такая композиция состоит из одного детектируемого макромолекулярного вида.

Термин лечение относится к любому признаку успеха в лечении или облегчении травмы, патологии или состояния, в том числе к любому объективному или субъективному параметру, такому как ослабление боли или выраженности симптома; ремиссия; ослабление симптомов или способствование лучшей переносимости травм, патологии или состояния у пациента; замедление темпов дегенерации или ухудшения; способствование менее тяжелому протеканию конечной стадии дегенерации; улучшение физического или психического здоровья пациента. Лечение или облегчение симптомов может быть основано на объективных или субъективных параметрах; в том числе по результатам медицинского обследования, психоневрологических осмотров и/или психиатрической экспертизы. Например, некоторые способы, представленные в данном документе, успешно лечат мигренозные головные боли либо профилактическим путем, либо в виде острого лечения, уменьшения частоты мигренозных головных болей, уменьшения выраженности мигренозных головных болей и/или ослабления симптома, связанного с мигренозными головными болями.

Термин эффективное количество, как правило, представляет собой количество, достаточное для уменьшения выраженности и/или частоты симптомов, устранения симптомов и/или основной причины, предотвращения возникновения симптомов и/или их основной причины, и/или улучшения или устранения поражения, которое является результатом мигренозной головной боли или связано с ней. В некоторых вариантах реализации изобретения эффективное количество представляет собой терапевтически эффективное количество или профилактически эффективное количество. Терапевтически эффективное количество представляет собой количество, достаточное для лечения болезненного состояния (например, мигренозной головной боли) или симптомов, в частности, состояния или симптомов, связанных с этим болезненным состоянием, или иного предотвращения, препятствования, замедления или инвертирования прогрессирования болезненного состояния или любого другого нежелательного симптома, связанного с этим заболеванием в какой бы то ни было форме. Профилактически эффективное количество представляет собой количество фармацевтической композиции, которое при введении субъекту будет оказывать желаемый профилактический эффект, например, профилактику или задержку начала (или повторения) мигренозной головной боли, или снижение вероятности начала (или повторения) мигренозной головной боли или симптомов мигренозной головной боли. Полный терапевтический или профилактический эффект не обязательно происходит в результате введения одной дозы, и может произойти только после введения серии доз. Таким образом, терапевтически или профилактически эффективное количество может быть введено в один или более приемов.

Аминокислота предусматривает свое обычное значение в данной области техники. Двадцать аминокислот природного происхождения и их сокращения соответствуют общепринятому использованию. Смотри публикацию Immunology-A Synthesis, 2^nd Edition (E. S. Golub and D. R. Green, eds.), Sinauer Associates: Sunderland, Mass. (1991), включенную в данный документ посредством ссылки для любого назначения. Стереоизомеры (например, D-аминокислоты) двадцати стандартных аминокислот, аминокислоты неприродного происхождения, такие как α-,α-дизамещенные аминокислоты, N-алкиламинокислоты и другие нестандартные аминокислоты могут также представлять собой подходящие компоненты для полипептидов, и включены во фразу аминокислота. Примеры нестандартных аминокислот включают: 4гидроксипролин, γ-карбоксиглутамат, t-N.N.N-триметиллизин. ε-Ν-ацетиллизин, О-фосфосерин, Nацетилсерин, N-формилметионин, 3-метилгистидин, 5-гидроксилизин, σ-Ν-метиларгинин и другие подобные аминокислоты и иминокислоты (например, 4-гидроксипролин). В системе обозначения полипептидов, используемой в данном документе, левое направление соответствует направлению в сторону аминоконца, а правое направление соответствует направлению в сторону карбоксильного конца в соответствии с обычным применением и практикой.

РАС1 при заболевании.

Нейропептиды, присутствующие в периваскулярном пространстве краниальных сосудов, играют роль важных медиаторов ноцицептивных сигналов во время приступов мигрени. Гипофизарный активирующий аденилатциклазу полипептид (РАСАР) присутствует в сенсорных нейронах тройничного нерва и может модулировать ноцицепцию на разных уровнях нервной системы. Экспериментальные исследования человека показали, что РАСАР38 вызывает как головную боль, так и мигренеподобные приступы (публикация Schytz et al., 2009, РАСАР38 induces migraine-like attacks in patients with migraine without aura, Brain: 132, p. 16-25), подтверждая мнение о том, что антагонисты рецептора РАС1 могут применяться в профилактическом и/или остром лечении мигрени.

Антитела.

В данном документе предлагаются антитела, которые связывают белок РАС1, в том числе белок РАС1 (hPAC1) человека. Предлагаемые антитела представляют собой полипептиды, в которых введены и/или объединены одна или более областей, определяющих комплементарность (CDR), описанных в данном документе. В некоторых антителах CDR введены в каркасную область, которая ориентирует

- 14 032830

CDR таким образом, что достигаются подходящие антигенсвязывающие свойства CDR. В целом, предлагаемые антитела могут препятствовать, блокировать, снижать или модулировать взаимодействие между РАС1 и его лигандом (лигандами), например, РАСАР, таким как РАСАР-38.

В некоторых вариантах реализации изобретения антитела включают, без ограничения ими, моноклональные антитела, биспецифические антитела, миниантитела, доменные антитела, синтетические антитела (иногда называемые в данном документе миметиками антител), химерные антитела, гуманизированные антитела, человеческие антитела, слияния антител (иногда называемые в данном документе конъюгатами антител) и их фрагменты. Ниже в данном документе дополнительно описаны разные конструкции.

Предлагаемые в данном документе антитела демонстрировали связывание с РАС1, в частности, с РАС1 человека и РАС1 яванского макака (супо). Как дополнительно описано в приведенных ниже примерах, некоторые антитела исследовали и обнаруживали связывание с эпитопами, отличными от тех, которые связаны рядом других антител, направленных против одного или остальных компонентов РАС1. Предлагаемые антитела препятствуют связыванию РАСАР (например, РАСАР-38) с его рецептором. Как следствие, предлагаемые в данном документе антитела, способны ингибировать активность РАС1. В частности, антитела, связывающиеся с этими эпитопами, могут обладать одной или более из следующих активностей: ингибирование, в частности, индукция путей сигнальной трансдукции РАС1, ингибирование расширения кровеносных сосудов, вызывание сужения кровеносных сосудов, уменьшение воспаления, например, нейрогенного воспаления, и другие физиологические эффекты, индуцируемые РАС1 при связывании РАСАР.

Антитела, которые описаны в данном документе, имеют ряд полезных свойств. Некоторые из этих антител, например, применяют в анализах специфического связывания, аффинной очистке РАС1, в частности, hPAC1 или его лигандов, а также в скрининговых исследованиях для идентификации других антагонистов активности РАС1. Некоторые из антител используют для ингибирования связывания лиганда РАС1 (например, РАСАР-38) с РАС1.

Антитела могут применяться в ряде областей применения лечения, описанных в данном документе. Например, некоторые антитела РАС1 применяют для лечения состояний, связанных с PAC1опосредованной сигнализацией, например, ослабления, облегчения или лечения частоты и/или выраженности мигренозной головной боли, ослабления, облегчения или лечения кластерной головной боли, ослабления, облегчения или лечения хронической боли, облегчения или лечения сахарного диабета (тип II), ослабления, облегчения или лечения сердечно-сосудистых нарушений, а также ослабления, облегчения или лечения гемодинамических нарушений, связанных с эндотоксикозом и сепсисом у пациента. Другие применения этих антител, включают, например, диагностику PAC1-ассоциированных заболеваний или состояний и скрининговые исследования для определения присутствия или отсутствия РАС1. Некоторые из антител, описанных в данном документе, используют при лечении последствий, симптомов и/или патологий, связанных с активностью РАС1. Они включают, без ограничения ими, разные виды головной боли, в том числе мигрени (например, хроническую и/или эпизодическую мигрень).

Некоторые из предлагаемых антител имеют структуру, которая, как правило, ассоциируется с антителами природного происхождения. Структурные единицы этих антител, как правило, содержат один или более тетрамеров, каждый из которых состоит из двух идентичных двухэлементных структур полипептидных цепей, хотя некоторые виды млекопитающих также продуцируют антитела, имеющие только одну тяжелую цепь. В типичном антителе каждая пара или двухэлементная структура содержит одну полноразмерную легкую цепь (в некоторых вариантах реализации изобретения около 25 кДа) и одну полноразмерную тяжелую цепь (в некоторых вариантах реализации изобретения около 50-70 кДа). Каждая индивидуальная цепь иммуноглобулинов состоит из нескольких иммуноглобулиновых доменов, каждый из которых состоит из около 90-110 аминокислот и отображает характерную модель фолдинга. Эти домены представляют собой основные единицы, из которых состоят полипептиды антител. Аминоконцевой участок каждой цепи, как правило, включает вариабельный домен, который является ответственным за распознавание антигена.

Карбоксиконцевой участок эволюционно является более консервативным, чем другой конец этой цепи, и называется константной областью или С-областью. Легкие цепи иммуноглобулина человека, как правило, классифицируются как легкие цепи каппа и лямбда, и каждая из них содержит один вариабельный домен и один константный домен. Как правило, тяжелые цепи классифицируются как цепи мю, дельта, гамма, альфа или эпсилон, и они определяют изотип антитела как IgM, IgD, IgG, IgA и IgE соответственно. IgG имеет несколько подтипов, в том числе, без ограничения ими, IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4. Подтипы IgM включают IgM и IgM2. Подтипы IgA включают IgA1 и IgA2. У людей изотипы IgA и IgD содержат четыре тяжелые цепи и четыре легкие цепи; изотипы IgG и IgE содержат две тяжелые цепи и две легкие цепи; а изотип IgM содержит пять тяжелых цепей и пять легких цепей. С-область тяжелой цепи, как правило, содержит один или более доменов, которые могут отвечать за эффекторную функцию. Количество доменов константной области тяжелой цепи будет зависеть от изотипа. Например, каждая из тяжелых цепей IgG содержит три домена С-области, известные как C_H1, C_H2 и C_H3. Предложенные антитела могут иметь любой из этих изотипов и подтипов. В некоторых вариантах реализации изобретения

- 15 032830 антитело РАС1 имеет подтип IgG1, IgG2 или IgG4.

В полноразмерных легких и тяжелых цепях вариабельные и константные области соединены областью J, состоящей из около двенадцати или более аминокислот, при этом тяжелая цепь также содержит область D, состоящую из около десяти или более аминокислот. См.,. например, публикацию Fundamental Immunology, 2nd ed., Ch. 7 (Paul, W., ed.) 1989, New York: Raven Press (включенную в данный документ посредством ссылки в полном объеме для всех целей). Вариабельные области каждой пары легкой/тяжелой цепи, как правило, образуют антигенсвязывающий участок.

Вариабельные области цепей иммуноглобулинов, как правило, демонстрируют такую же общую структуру, содержащую относительно консервативные каркасные области (FR), соединенные тремя гипервариабельными участками, чаще называемыми определяющими комплементарность областями или CDR. CDR из двух цепей каждой упомянутой выше пары тяжелая цепь/легкая цепь, как правило, выровнены с помощью каркасных областей с образованием структуры, которая специфически связывает определенный эпитоп на белке-мишени (например, РАС1). От N-конца к С-концу, вариабельные области как легкой, так и тяжелой цепи природного происхождения, как правило, соответствует следующему порядку этих элементов: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 и FR4. Для присвоения номеров аминокислотам, которые занимают положения в каждом из этих доменов, была разработана система нумерации. Эта система нумерации определена в публикациях Rabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (1987 and 1991, NIH, Bethesda, MD) или Chothia & Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196:901-917; Chothia et al., 1989, Nature 342:878-883.

В табл. 3А и 3Б представлены разные вариабельные области тяжелой цепи и легкой цепи, предложенные в данном документе. Каждая из этих вариабельных областей может быть присоединена к приведенным выше константным областям тяжелой и легкой цепи с образованием полного антитела тяжелой и легкой цепи соответственно. Кроме того, каждая из полученных таким образом последовательностей тяжелой и легкой цепи может быть объединена с образованием полной структуры антитела. Следует понимать, что вариабельные области тяжелой цепи и легкой цепи, предложенные в данном документе, также могут быть присоединены к другим константным доменам, обладающим последовательностями, отличными от типовых последовательностей, перечисленных выше.

Также предлагаются нуклеиновые кислоты, которые кодируют антитела, описанные в данном документе, или их участки, в том числе нуклеиновые кислоты, кодирующие одну или обе цепи антитела, или фрагмент, производное, мутеин или их вариант, полинуклеотиды, кодирующие вариабельные области тяжелой цепи или только CDR, полинуклеотиды, достаточные для применения в качестве гибридизационных зондов, праймеров для ПЦР или праймеров для секвенирования для идентификации, анализа, мутации или амплификации полинуклеотида, кодирующего полипептид, антисмысловые нуклеиновые кислоты для ингибирования экспрессии полинуклеотида и комплементарные последовательности всего приведенного выше. Нуклеиновые кислоты могут быть любой длины. Например, их длина может составлять 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 750, 1000, 1500 или более нуклеотидов, и/или они могут содержать одну или более дополнительных последовательностей, например, регуляторных последовательностей, и/или являться частью более длинной нуклеиновой кислоты, например, вектора. Нуклеиновые кислоты могут быть одноцепочечными или двухцепочечными и могут содержать нуклеотиды РНК и/или ДНК, а также их искусственные варианты (например, пептидные нуклеиновые кислоты).

Табл. 1А и 1Б иллюстрируют типовые последовательности нуклеиновых кислот. Любая вариабельная область, предлагаемая в данном документе, может быть присоединена к этим константным областям с образованием полных последовательностей тяжелой и легкой цепи. Тем не менее, следует понимать, что эти последовательности константных областей предлагаются лишь в качестве конкретных примеров - специалист в данной области техники может использовать другие константные области, в том числе константную область тяжелой цепи IgG1, константные области тяжелой цепи IgG3 или IgG4, любые из семи константных областей легкой цепи лямбда, в том числе hCL-1, hCL-2, hCL-3 и hCL-7; константные области, которые были модифицированы для улучшения стабильности, экспрессии, технологичности или других желаемых характеристик, и тому подобные. В некоторых вариантах реализации изобретения последовательности вариабельной области соединяют с другими последовательностями константной области, известными в данной области техники.

В табл. 1А, 1Б, 2А и 2Б сведены конкретные примеры полноразмерных легких и тяжелых цепей предлагаемых антител, а также их соответствующие нуклеотидные и аминокислотные последовательности. Табл. 1А и 2А демонстрируют типовые последовательности легкой цепи, а табл. 1Б и 2Б демонстрируют типовые последовательности тяжелой цепи, которые показаны без соответствующих сигнальных последовательностей.

- 16 032830

Таблица 1А

Типовые нуклеотидные последовательности легкой цепи антитела к hPAC1

SEQ ID NO:	Группа последов ательнос тей	Антитела, содержащие псследоват елъность	НК последовательность LC
1	LC-	01	01А, 01В	GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAG AATCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGGTATTTAAATTGGT ATCAACAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAACTCCTGATCTATGCTGCATCCAGT TTGCAAAGTGGGATCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTT CACTCTCACCATCAACAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTTCTGTC AACAGAGTTACAGTCCCCCATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATC AAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCA GTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCA GAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCC CAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAG CACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCG AAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGA GAGTGT
δ.	LC-	02	02А, 02В, 02С	GAAATTGTGCTGACTCAGTCTCCAGACTTTCAGTCTGTGACTCCAAAGGAGAA AGTCACCATCACCTGCCGGGCCAGTCAGAGCATTGGTAGTAGCTTACACTGGT ACCAGCAGAAACCAGATCAGTCTCCAAAGCTCCTCATCAAGTATGCTTCCCAG TCCTTGTCAGGGATCCCCTCGAGGTTTAGTGGCAGTGGATCTGGGACACATTT CACCCTCACCATCAATAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACGTATTACTGTC ATCAGAGTAGTCGTTTACCATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATC AAACGAAQGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGQCATCTGATGAGCA GTTGAAATCTGGAACTGCTAGCGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCA GAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCC CAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAG CACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCG AAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGA GAGTGT

- 17 032830

3	LC-03	03A	GATATC CAGCTCACTCAATCGC CATCATTT CTCTCCGCTTCG GTAG GCGACCG GGTCAC GATCACAT GCAG GGCGTCGCAAAG CATT GGGAGGTCGTTG CATT GGT AT CAGCAGAAACCC GGAAAGGC CCCGAAACTTCT GATCAAATACGCATCACAA AGCTTGAGCGGTGTGCCGTCGCGCTTCTCCGGTTCCGGAAGCGGAACGGAATT CACGCTTACAATCTCCTCACTGCAGCCCGAGGATTTCGCGACCTATTACTGTC ACCAGTCATCCAGACTCCCGTTTACTTTTGGCCCTGGGACCAAGGTGGACATT AAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCA GTTGAAATCT GGAACTGC CTCTGTTGTGTGCCTG CTGAATAACTTCTATC CCA GAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCC CAGGAGAGTGTCACAGAG CAGGACAG CAAG GACAGCAC CTACAGCCTCAG CAG CACCCT GACG CTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGT CT AC GCCT GCG AAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGA GAGTGT
4	LC-04	04A, 04B, 04C, 07A, 07B, 07C, 08A, 08B, 08C, 12A, 12B, 12C	GAAATT GTGCTGACTCAGTCTC CAGACTTT CAGT CTGT GACT CCAAAGGAGAA AGTCACCATCACCTGCCGGGCCAGTCAGAGCGTTGGTCGTAGTTTACACTGGT ACCATCAGAAACCAGATCAGTCTCCAAAGCTCCTCATCAAGTATGCTTCCCAG TCCTTATCAGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTT CACCCT CATTATCAATAG CCTG GAAG CTGAAGAT GCTG CAAC GTATTACT GTC ATCAGAGTAGTCGTTTACCATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATC AAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCA GTTGAAATCTGGAACTGCTAGCGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCA GAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCC CAGGAGAGTGTCACAGAG CAGGACAG CAAG GACAGCAC CTACAGCCTCAG CAG CACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCG AAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGA GAGTGT
5	LC-05	ОБА, 05B, 05C, 13A, 13B, 13C, 16A, 16B, 16C, 17A, 17B, 17C, 21A, 21B, 21C, 22A, 22B, 22C, 24A, 24B, 24C, 25A, 25B, 25C, 26A, 26B, 26C	GATATCCAGCTCACTCAATCGCCATCATTTCTCTCCGCTTCGGTAGGCGACCG GGTCACGATCACATGCAGGGCGTCGCAAAGCATTGGGAGGTCGTTGCATTGGT AT CAGCAGAAACCC GGAAAGGC CCCGAAACTTCT GATCAAATACGCATCACAA AGCTTGAGCGGTGTGCCGTCGCGCTTCTCCGGTTCCGGAAGCGGAACGGAATT CACGCTTACAATCTCCTCACTGCAGCCCGAGGATTTCGCGACCTATTACTGTC ACCAGTCATCCAGACTCCCGTTTACTTTTGGCCCTGGGACCAAGGTGGACATT AAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCA GTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCA GAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCC CAGGAGAGTGTCACAGAG CAGGACAG CAAG GACAGCAC CTACAGCCTCAG CAG CACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCG AAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGA GAGTGT

- 18 032830

6	LC-06	06A, ОЪВ, 06C	GATATCCAGCTCACTCAATCGCCATCATTTCTCTCCGCTTCGGTAGGCGACCG GGTCACGATCACATGCAGGGCGTCGCAAAGGATTGGGAGGTCGTTGCATTGGT ATCACCAGAAACCCGGAAAGGCCCCGAAACTTCTGATCAAATACGCATCACAA AGCTTGAGCGGTGTGCCGTCGCGCTTCTCCGGTTCCGGAAGCGGAACGGAATT CACGCTTATCATCTCCTCACTGCAGCCCGAGGATTTCGCGACCTATTACTGTC ACCAGTCATGCAGACTCCCGTTTACTTTTGGCCCTGGGACCAAGGTGGACATT AAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCA GTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCA GAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCC CAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAG CACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCG AAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGA GAGTGT
7	LC-07	O9A, O9B, 09C, 10A, 10B, IOC, НА, 11B, lie	GAAATTGTGCTGACTCAGTCTCCAGACTTTCAGTCTGTGACTCCAAAGGAGAA AGTCACCATCACCTGCCGGGCCAGTCAGAGCGTTGGTGGTAGTTTACACTGGT ACCAGCAGAAACCAGATCAGTCTCCAAAGCTCCTCATCAAGTATGCTTCCCAG TCCTTATCAGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTT CACCCTCACTATCAATAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACGTATTACTGTC ATCAGAGTAGTCGTTTACCATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATC AAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCA GTTGAAATCTGGAACTGCTAGCGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCA GAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCC CAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAG CACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCG AAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGA GAGTGT
8	LC-08	14A, 14B, 14C, 23A, 23E, 23C, 27A, 27B, 27C	GAGATCGTACTTACTCAGTCACCCGCCACATTGTCCCTGAGCCCGGGTGAACG GGCGACCCTCAGCTGCCGAGCATCCCAGTCCGTCGGACGATCATTGCACTGGT ACCAACAAAAACCGGGCCAGGCCCCCAGACTTCTGATCAAGTATGCGTGACAG AGCTTGTCGGGTATTCCCGCTCGCTTTTCGGGGTCGGGATCCGGGACAGATTT CACGCTCACAATCTCCTCGCTGGAACCCGAGGACTTCGCGGTCTACTATTGTC ATCAGTCATCGAGGTTGCCTTTCACGTTTGGACCAGGGACCAAGGTGGACATT AAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCA GTTGAAATCTGGAACTGCCTGTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCA GAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCC CAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAG CACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCG AAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGA GAGTGT

- 19 032830

9	LC-09	ISA, 15B, 15C, ISA, ISB, 18C, 19A, 19Б, 19C, 20A, 20B, 20C	GAGATCGTACTTACTCAGTCACCCGGCACATTGTCCCTGAGCCCGGGTGAACG GGCGACCCTCAGCTGCCGAGCATCCCAGTCCGTCGGACGATCATTGCACTGGT ACCAACAAAAACCGGGCCAGGCCCCCAGACTTCTGATCAAGTATGCGTCACAG AGCTTGTCGGGTATTCCCGATCGCTTTTCGGGGTCGGGATCCGGGACAGATTT CACGCTCACAATCTCCCGACTGGAACCCGAGGACTTCGCGACCTACTATTGTC ATCAGTCATCGAGGTTGCCTTTCACGTTTGGACAGGGGACCAAGGTGGAGATT AAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCA GTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCA GAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCC CAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAG CACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCG AAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGA GAGTGT
10	LC-10	28A, 28B, 28C	GAAATTGTGCTGACTCAGTCTCCAGACTTTCAGTCTGTGACTCCAAAGGAGAA AGTCACCATCACCTGCCGGGCCAGTCAGAGCATTGGTCGTAGTTTACACTGGT ACCAGCAGAAACCAGATCAGTCTCCAAAGCTCCTCTTCAAGTATGCTTCCCAG TCCTTATCAGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTT CACCCTCACAATCAATAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACGTATTACTGTC ATCAGAGTAGTCGTTTACCATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATC AAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCA GTTGAAATCTGGAACTGCTAGCGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCA GAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCC CAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAG CACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCG AAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGA GAGTGT
11	LC-11	29A, 29E, 29C	GATATCCAGCTCACTCAATCGCCATCATTTCTCTCCGCTTCGGTAGGCGACCG GGTCACGATCACATGCAGGGCGTCGCAAAGCATTGGGAGGTCGTTGCATTGGT ATCAGCAGAAACCCGGAAAGGCCCCGAAACTTCTGTTCAAATACGCATCACAA AGCTTGAGCGGTGTGCCGTCGCGCTTCTCCGGTTCCGGAAGCGGAACGGAATT cacgcttacaatctcctcactgcagcccgaggatttcgcgacctattactgtc ACCAGTCATCCAGACTCCCGTTTACTTTTGGCCCTGGGACCAAGGTGGACATT AAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCA GTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCA GAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCC CAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAG CACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCG AAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGA GAGTGT

- 20 032830

12	LC-12	30A, 31A	GAAATTGTGTTGACGCAGTCGCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAG AGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAGCTACTTAGCCT GGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCC AGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTAACAGTGGGTCTGGGACAGA CTTCACTCTCACCATCAGCAGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACT GTCAGAGGTATGGTAGCTCACGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATC AAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCA GTTGAAATCTGGTACCGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCA GAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCC CAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAG CACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCG AAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGA GAGTGT
13	LC-13	32A	GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCC ggcctccatctcctgcaggtctagtcagagcctcctgcatagtaatggataca ACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGCTC TATTTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGG ATCAGGCACAGATTTTACACTGCAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTG GGGTTTATTACTGCATGCAAACTCTACAAACTCCATTCACTTTCGGCCCTGGG ACCAAAGTGGATATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCC GCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGA ATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTC CAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCAC CTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACA AAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAG AGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
14	LC-14	33A, 34A	GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCC ggcctccatctcctgcaggtctagtcagagcctcctgcatagtaatggataca ACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGCTC TATTTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGG ATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTG GGGTTTATTACTGCATGCAAACTCTACAAACTCCATTCACTTTCGGCCCTGGG ACCAAAGTGGATATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCC GCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGA ataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctc CAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCAC CTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACA AAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAG AGCTTCAACAGGGGAGAGTGT

- 21 032830

15	LC-15	35A	GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAG AGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGACTGTTAGCAGGAGCTACTTAGCCT GGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCC AGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGA CTTCACTCTCACCATCAGCAGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCCGTGTTTTACT GTCAGCAGTTTGGTAGCTCACCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAA ATQAAACGTACGGTGGCTGCACQATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGA GCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATC CCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAAC TCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAG CAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCT GCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGG GGAGAGTGT
16	LC-16	36A	GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAG GGCCACCATCCATTGCAAGTCCAGCCAGAATGTTTTATACAGCTCCAACAATA AGAACTTCTTAACTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCCCCTAAACTGCTC ATTTACCGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAG CGGGTCTGGGACGGATTTCACTCTCACTATCAGCAGTCTGCAGGCTGAAGATG TGGCAGTTTATTTCTGTCAGCAATATTATAGTGCTCCATTCACTTTCGGCCCT GGGACCAAAGTGGATATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTT CCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGC TGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCC CTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAG CAC C TACAGC CT GAG CAG CAC C CT GACGCT GAGCAAAG CAGACTAC GAGAAAC ACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACA ΆΑGAGСTTCAACAGGGGAGAGTGT
17	LC-17	37A	GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAG GACCACCATCAAGTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATACAGATCCAACAATA ACAACTTCTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAAGCTGCTC ATTTATTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAG CGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATG tggctgtttatttctgtcagcaatattatatttctccgctcactttcggcgga GGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACGATCTGTCTTCATCTT CCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGC TGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCC CTCCAATCGGGTAACTCCGAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAG CAC C TACAGC CT CAG CAG CAC C CT GACGCT GAGCAAAG CAGACTAC GAGAAAC ACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACA AAGAGCTTCAACAGGGGAGAGT GT

- 22 032830

18	LC-18	38A	GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAG GGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATACAGTTCCAACAATA AGCACTACTTAGCTTGGTACCGGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAAACTGCTC ATTTACAGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAG CGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATGAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATG TGGCAGTGTATTACTGTCAGCAATATTATAGTTCTCCATTCACTTTCGGCCCT GGGACCAAAGTGGATATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTT CCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGC TGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCC CTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAG CACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAAC ACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACA AAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
19	LC-19	39A, 39B	GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAG GGCCACCATCCACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATACAGCTCCAACAATA AGAACTTCTTAACTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAAACTTCTC ATTTACCGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTTCCTGACCGATTCAGTGGCAG CGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATG TGGCAGTTTATTTCTGTCAGCAATATTATAGTGCTCCATTCACTTTCGGCCCT GGGACCAGAGTGGATATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTT CCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGC T GAATAACTT С T AT С C CAGAGAGG C CAAAGTACAGT G GAAG G T GGATAAC GC C CTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAG CACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAAC ACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACA AAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
20	LC-20	40A	GACATCGTGATGACTCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAG GGCCACCATCCACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATACAGCTCCAACAATA GGAACTTCTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAAACTGCTC ATTTACCGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAG CGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATG TGGCAGTTTATTTCTGTCAGCAATATTATAGTGCTCCATTCACTTTCGGCCCT GGGACCACAGTGGATATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTT CCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGC T GAATAACTT С T AT С C CAGAGAGG C CAAAGTACAGT G GAAG G T GGATAAC GC C CTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAG CACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAAC ACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACA AAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT

21

LC-21

41A

GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAG GGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATACAGTTCCAACAATA AGAACTACTTAGCTTGGTACCGGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAAGCTGCTC ATTTACAGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAG CGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATG TGGCAGTGTATCACTGTCAGCAATATTATAGTTCTCCATTCACTTTCGGCCCT GGGACCAAAGTGGATATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTT CCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGC TGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCC CTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAG CACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAAC ACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCGATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACA AAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT

- 23 032830

Таблица 1Б

Типовые нуклеотидные последовательности тяжелой цепи антитела к hPAC1

SEQ ID NO:	Группа последов ательнос тей	Антитела, содержащие последсват елъность	НК последовательность НС
22	НС-01	01А	CAGGTACAGCTGCAGCAGTCAGGTCCAGGACTGGTGAAGCCCTCGCAGACCCT CTCACTCACCTGTGCCATCTCCGGGGACAGTGTCTCTAGCAACAGTGCTACTT GGAACTGGATCAGGCAGTCCCCATCGAGAGGCCTTGAGTGGCTGGGAAGGACA TATTACAGGTCCAAGTGGTCTAATCATTATGCAGTATCTGTGAAAAGTCGAAT AACCATCAACCCCGACACGTCCAAGAGCCAGTTCTCCCTGCAGCTGAACTCTG TGACTCCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCAAGAGGAACGTGGAAACAG CTATGGTTCCTTGACCACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTAGTGC CTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCT CCGAGAGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCG GTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCC AGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGC CCTCCAGCAACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCC AGCAACACCAAGGTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCC ACCGTGCCCAGCACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAA AACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTG GTGGACGTGAGCCACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGG CGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCA CGTTCCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGC AAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAA AACCATCTCCAAAACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGC CCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTC AAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCC GGAGAACAACTACAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCT TCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTC TTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAG CCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA

- 24 032830

23

НС-02

01В

CAGGTACAGCTGCAGCAGTCAGGTCCAGGACTGGTGAAGCCCTCGCAGACCCT CTCACTCACCTGTGCCATCTCCGGGGACAGTGTCTCTAGCAACAGTGCTACTT GGAACTGGATCAGGCAGTCCCCATCGAGAGGCCTTGAGTGGCTGGGAAGGACA TATTAGAGGTCCAAGTGGTCTAATCATTATGCAGTATCTGTGAAAAGTCGAAT AACCATCAACCCCGACACGTCCAAGAGCCAGTTCTCCCTGCAGCTGAACTCTG TGACTCCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCAAGAGGAACGTGGAAACAG CTATGGTTCCTTGACCACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTAGTGC CTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCT CTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCG GTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCC GGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGC CCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCC AGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCA CACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCC TCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTC ACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTG GTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGC AGTACGGCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGAC TGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGC CCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGG TGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTG ACCTG CCTGGTCAAAGGCTTCTATC CCAGCGACATCG CCGT GGAGTGGGAGAG CAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCG ACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAG CAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTA CACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA

24

HC-03

02A, 03A

CAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCT GAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTTACTATGCCATACACT GGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTAGAGTGGGTGGCAGTTATCTCATAT GATGGAAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTC CAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGGATACGATCTTTTGACTGGTTAC CCCGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCTAGCACCAA GGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCA CAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTG TCGTGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCT ACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCA ACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACC AAGGTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTGCCC AGCACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGG ACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTG AGCCACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGT GCATAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCCGTG TGGTCAGCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTAC AAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTC CAAAACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCC GGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTC TACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAA CTACAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACA GCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGC TCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCT GTCTCCGGGTAAA

- 25 032830

25

НС-04

02В

CAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCT GAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTTACTATGCCATACACT GGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTAGAGTGGGTGGCAGTTATCTCATAT GATGGAAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTC CAGAGAGAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGGATACGATCTTTTGACTGGTTAC CCCGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCCACCAA GGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCA CAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTG TCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCT ACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCA GGTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGGCCAGGAACACC aaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgccc ACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCC CAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTG GTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGA CGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGGCA GCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAAT GGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCGCATCGA GAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCC TGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTG GTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCA GCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCT TCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAAC GTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAA GAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA

2 6

HC-05

02C

CAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCT GAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTTACTATGCCATACACT GGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTAGAGTGGGTGGCAGTTATCTCATAT GATGGAAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTC CAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGGATACGATCTTTTGACTGGTTAC CCCGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCGACGAA GGGGCCGTCCGTATTTCCGCTTGCGCCCTCGTCGAAGTCAACTTCGGGAGGGA CCGCGGCACTTGGCTGTCTTGTCAAAGATTACTTCCCTGAGCCAGTGACAGTC AGCTGGAATTCCGGTGCCCTCACGTCAGGAGTACATACATTCCCTGCGGTATT GCAGTCCTCCGGACTCTACTCCCTGTCGTCGGTGGTAACGGTGCCCAGCTCCA GCTTGGGGACCCAGACGTACATTTGTAACGTGAATCACAAACCAAGCAATACT AAGGTAGATAAGAAAGTAGAACCGAAGAGCTGCGACAAGACCCACACATGTCC TCCGTGCCCCGCACCCGAGCTGTTGGGAGGACCCTCGGTGTTTTTGTTTCCTC CCAAGCCAAAGGACACGTTGATGATTTCGCGCACTCCAGAGGTCACGTGTGTA GTCGTGGACGTGTCACATGAGGACCCCGAGGTAAAGTTCAATTGGTATGTGGA C GGAGT C GAG GTC CATAAC GC CAAAACAAAG С C GT GC GAAGAACAGTAC G GGT CAACGTATAGGTGCGTCAGCGTCCTCACTGTGCTGCACCAAGACTGGCTCAAT GGTAAAGAATACAAGTGCAAGGTGTCGAACAAGGCCCTCCCTGCCCCTATCGA GAAAACCATCTCCAAAGCGAAGGGGCAGCCGCGAGAACCCCAAGTCTACACGC TGCCGCCCTCGCGGGAGGAAATGACCAAAAACCAGGTGTCGCTTACGTGTCTT GTGAAAGGGTTCTATCCATCAGATATCGCGGTCGAGTGGGAGTCGAACGGCCA GCCCGAAAACAATTACAAAAGAACACCTCCGGTCCTCGATTCAGATGGAAGCT TCTTCTTGTATTCGAAGCTGACCGTCGATAAGTCAAGGTGGCAACAGGGAAAT GTGTTCTCGTGCTCAGTGATGCACGAGGCTCTGCATAACCACTATACGCAGAA ATCATTGTCGCTCAGCCCCGGTAAA

- 26 032830

27

НС-06

04А, 05А, ОбА, НА

CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCT GCGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGATTTGCCATGCACT GGGTCCGCCGGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATAT GATGGAGGAAATAAATACTATGCAGAGTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTC CAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGAATCTGCTAATGAACAGCCTGAGAGCTG AGGACACGGCTCTGTTTTACTGTGCGAGAGGATACGATGTTTTGACTGGTTAC CCCGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCTTCCACCAA GGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCA CAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTG TCGTGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCT ACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCA ACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACC AAGGTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTGCCC AGCACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGG ACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTG AGCCACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGT GCATAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCCGTG TGGTCAGCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTAC AAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTC CAAAACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCC GGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTC TACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAA CTACAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACA GCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGC TCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCT GTCTCCGGGTAAA

28

HC-07

04B, 05B, 06B, 11B

CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCT GCGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGATTTGCCATGCACT GGGTCCGCCGGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATAT GATGGAGGAAATAAATACTATGCAGAGTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTC CAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGAATCTGCTAATGAACAGCCTGAGAGCTG AGGACACGGCTCTGTTTTACTGTGCGAGAGGATACGATGTTTTGACTGGTTAC CCCGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCCACCAA GGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCA CAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTG TCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCT ACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCA gcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacacc AAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCC ACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCC CAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTG GTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGA CGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGGCA GCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAAT GGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGA GAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCC TGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTG GTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCA GCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCT TCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAAC GTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAA GAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA

- 27 032830

29

НС-08

04С, 05С, Обе, не

CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCT GCGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGATTTGCCATGCACT GGGTCCGCCGGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATAT GATGGAGGAAATAAATACTATGCAGAGTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTC CAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGAATCTGCTAATGAAGAGCCTGAGAGCTG AGGACACGGCTCTGTTTTACTGTGCGAGAGGATACGATGTTTTGACTGGTTAC CCCGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCGACGAA GGGGCCGTCCGTATTTCCGCTTGCGCCCTCGTCGAAGTCAACTTCGGGAGGGA CCGCGGCACTTGGCTGTCTTGTCAAAGATTACTTCCCTGAGCCAGTGACAGTC AGCTGGAATTCCGGTGCCCTCACGTCAGGAGTACATACATTCCCTGCGGTATT GCAGTCCTCCGGACTCTACTCCCTGTCGTCGGTGGTAACGGTGCCCAGCTCCA GCTTGGGGACCCAGACGTACATTTGTAACGTGAATCACAAACCAAGCAATACT AAGGTAGATAAGAAAGTAGAACCGAAGAGCTGGGACAAGACCCACACATGTCC TCCGTGCCCCGCACCCGAGCTGTTGGGAGGACCCTCGGTGTTTTTGTTTCCTC CCAAGCCAAAGGACACGTTGATGATTTCGCGCACTCCAGAGGTCACGTGTGTA GTCGTGGACGTGTCACATGAGGACCCCGAGGTAAAGTTCAATTGGTATGTGGA CGGAGTCGAGGTCCATAACGCCAAAACAAAGCCGTGCGAAGAACAGTACGGGT CAACGTATAGGTGCGTCAGCGTCCTCACTGTGCTGCACCAAGACTGGCTCAAT GGTAAAGAATACAAGTGCAAGGTGTCGAACAAGGCCCTCCCTGCCCCTATCGA GAAAACCATCTCCAAAGCGAAGGGGCAGCCGCGAGAACCCCAAGTCTACACGC TGCCGCCCTCGCGGGAGGAAATGACCAAAAACCAGGTGTCGCTTACGTGTCTT GTGAAAGGGTTCTATCCATCAGATATCGCGGTCGAGTGGGAGTCGAACGGCCA GCCCGAAAACAATTACAAAACAACACCTCCGGTCCTCGATTCAGATGGAAGCT TCTTCTTGTATTCGAAGCTGACCGTCGATAAGTCAAGGTGGCAACAGGGAAAT GTGTTCTCGTGCTCAGTGATGCACGAGGCTCTGCATAACCACTATACGCAGAA ATCATTGTCGCTCAGCCCCGGTAAA

30

НС-09

07А, 09А

CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCT GCGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGATTTGCCATGCACT GGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATAT GATGGAGGAAATAAATACTATGCAGAGTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTC CAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGAATCTGCTAATGAACAGCCTGAGAGCTG AGGACACGGCTCTGTTTTACTGTGCGAGAGGATACGATGTTTTGACTGGTTAC CCCGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCTTCCACCAA GGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCA CAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTG TCGTGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCT ACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCA ACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACC AAGGTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTGCCC AGCACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGG ACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTG AGCCACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGT GCATAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCCGTG TGGTCAGCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTAC AAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTC CAAAACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCC GGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTC TACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAA CTACAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACA GCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAACGTGTTCTCATGC TCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTAGACGCAGAAGAGGCTCTCCCT GTCTCCGGGTAAA

- 28 032830

31

НС-10

07В, 09В

CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCT GCGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGATTTGCCATGCACT GGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATAT GATGGAGGAAATAAATACTATGCAGAGTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTC CAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGAATCTGCTAATGAACAGCCTGAGAGCTG AGGACACGGCTCTGTTTTACTGTGCGAGAGGATACGATGTTTTGACTGGTTAC CCCGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCCACCAA GGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCA CAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTG TCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCT ACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCA GCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACC AAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCC ACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCC CAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTG gtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtgga CGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGGCA GCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAAT ggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcga GAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCC tgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctg GTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCA GCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCT TCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAAC gtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaa GAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA

32

HC-11

07C, C9C

CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCT GCGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGATTTGCCATGCACT GGGTCGGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATAT GATGGAGGAAATAAATAGTATGCAGAGTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTC CAGAGAGAATTCCAAGAAGACCCTGAATCTGCTAATGAACAGGCTGAGAGCTG AGGACACGGCTCTGTTTTACTGTGCGAGAGGATACGATGTTTTGACTGGTTAC CCCGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCGACGAA GGGGCGGTCCGTATTTCGGCTTGCGCCCTCGTCGAAGTCAACTTCGGGAGGGA CCGCGGGACTTGGCTGTGTTGTCAAAGATTACTTCCCTGAGCGAGTGACAGTC AGCTGGAATTCCGGTGCGGTCACGTCAGGAGTACATACATTCGCTGCGGTATT GCAGTCCTCCGGACTCTACTCCCTGTCGTCGGTGGTAACGGTGCCCAGCTCCA GCTTGGGGACCCAGACGTACATTTGTAACGTGAATCACAAACCAAGCAATACT AAGGTAGATAAGAAAGTAGAACC GAAGAG CTGC GACAAGAC С CACACAT GTC C TCCGTGCCCCGCACCCGAGCTGTTGGGAGGACCCTCGGTGTTTTTGTTTCCTC CCAAGGGAAAGGACACGTTGATGATTTCGCGCACTCCAGAGGTCACGTGTGTA GTCGTGGACGTGTCACATGAGGACCCCGAGGTAAAGTTCAATTGGTATGTGGA CGGAGTCGAGGTCCATAACGCCAAAACAAAGCCGTGCGAAGAACAGTACGGGT CAACGTATAGGTGCGTCAGCGTCCTCACTGTGCTGCACCAAGACTGGCTCAAT GGTAAAGAATACAAGTGCAAGGTGTCGAACAAGGCCCTCCCTGCCCCTATCGA GAAAACCATCTCCAAAGCGAAGGGGCAGCCGCGAGAACCCCAAGTCTACACGC TGCCGCCCTCGCGGGAGGAAATGACCAAAAACCAGGTGTCGCTTACGTGTCTT GTGAAAGGGTTCTATCCATCAGATATCGCGGTCGAGTGGGAGTCGAACGGCCA GCCCGAAAACAATTACAAAACAACACCTCCGGTCCTCGATTCAGATGGAAGCT TCTTCTTGTATTCGAAGCTGACCGTCGATAAGTCAAGGTGGCAACAGGGAAAT GTGTTCTCGTGCTCAGTGATGCACGAGGCTCTGCATAACCACTATACGCAGAA ATCATTGTCGCTCAGCCCCGGTAAA

- 29 032830

33

НС-12

08А, 10А, 13А, 14A, ISA

CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCT GCGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGATTTGCCATGCACT GGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATAT GATGGAGGAAATAAATACTATGCAGAGTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTC CAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTG AGGACACGGCTCTGTTTTACTGTGCGAGAGGATACGATGTTTTGACTGGTTAC CCCGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCTTCCACCAA GGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCA CAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTG TCGTGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCT ACAGTCCTCAGGAGTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCA ACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACC AAGGTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTGCCC AGCACCAGCTGTGGCAGGACGGTCAGTCTTCCTCTTCCCCGCAAAACCCAAGG ACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTG AGCCACGAAGACCCCGAGGTCGAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGT GCATAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCCGTG TGGTCAGCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTAC AAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCGATCGAGAAAACCATCTC CAAAACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCC GGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTC TACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAA CTACAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACA GCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGC TCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCT GTCTCCGGGTAAA

34

HC-13

08B, 1OB, 13B, 14B, 15B

CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCT GCGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGATTTGCCATGCACT GGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATAT GATGGAGGAAATAAATACTATGCAGAGTCCGTGAAGGGCCGGTTCACGATCTC CAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTG AGGACACGGCTCTGTTTTACTGTGCGAGAGGATACGATGTTTTGACTGGTTAC CCCGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCCACCAA GGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCA CAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTG TCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCT ACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGGAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCA GCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACC AAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCC AGCGTGCCCAGCAGCTGAACTCGTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCC CAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTG GTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGA CGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGGCA GCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAAT GGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGA GAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCC TGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTG GTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCA GCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCT TCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAAC GTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAA GAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA

- 30 032830

35	НС-14	08С, ЮС, 13С, 14С, 15С	CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCT GCGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGATTTGCCATGCACT GGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATAT GATGGAGGAAATAAATACTATGCAGAGTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTC CAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTG AGGACACGGCTCTGTTTTACTGTGCGAGAGGATACGATGTTTTGACTGGTTAC CCCGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCGACGAA GGGGCCGTCCGTATTTCCGCTTGCGCCCTCGTCGAAGTCAACTTCGGGAGGGA CCGCGGCACTTGGCTGTCTTGTCAAAGATTACTTCCCTGAGCCAGTGACAGTC AGCTGGAATTCCGGTGCCCTCACGTCAGGAGTACATACATTCCCTGCGGTATT GCAGTCCTCCGGACTCTACTCCCTGTCGTCGGTGGTAACGGTGCCCAGCTCCA GCTTGGGGACCCAGACGTACATTTGTAACGTGAATCACAAACCAAGCAATACT AAGGTAGATAAGAAAGTAGAACCGAAGAGCTGCGACAAGACCCACACATGTCC TCCGTGGCCCGCACCCGAGCTGTTGGGAGGACCCTCGGTGTTTTTGTTTGCTC CCAAGCCAAAGGACACGTTGATGATTTCGCGCACTCCAGAGGTCACGTGTGTA GTCGTGGACGTGTCACATGAGGACCCCGAGGTAAAGTTCAATTGGTATGTGGA CGGAGTCGAGGTCCATAACGCCAAAACAAAGCCGTGCGAAGAACAGTACGGGT CAACGTATAGGTGCGTCAGCGTCCTCACTGTGCTGCACCAAGACTGGCTCAAT GGTAAAGAATACAAGTGCAAGGTGTCGAACAAGGCCCTCCCTGCCCCTATCGA GAAAACCATCTCCAAAGCGAAGGGGCAGCCGCGAGAACCCCAAGTCTACACGC TGCCGCCCTCGCGGGAGGAAATGACCAAAAACCAGGTGTCGCTTACGTGTCTT GTGAAAGGGTTCTATCCATGAGATATCGCGGTCGAGTGGGAGTCGAACGGCGA GCCCGAAAACAATTACAAAACAAGACCTCCGGTCCTCGATTCAGATGGAAGCT TCTTCTTGTATTCGAAGCTGACCGTCGATAAGTCAAGGTGGCAACAGGGAAAT GTGTTCTCGTGCTCAGTGATGCACGAGGCTCTGCATAACCACTATACGCAGAA ATCATTGTCGCTCAGCCCCGGTAAA
36	нс-is	12А	CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCT GCGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTGACCTTCAGTAGATTTGCCATGCACT GGGTCCGCCGGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATAT GATGGAGGAAATAAATACTATGCAGAGTCCGTGAAGGGCCGGTTCACGATCTC CAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGAATCTGCTAATGGACAGCCTGAGAGCTG AGGACACGGCTCTGTTTTACTGTGCGAGAGGATACGATGTTTTGACTGGTTAC CCCGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTGACCGTCTGCTCAGCTTCCACCAA GGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCA CAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTG TCGTGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCT ACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCA ACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACC AAGGTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTGCCC AGCACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCTGTTCGCCCCAAAACCCAAGG ACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTG AGCCACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGT GCATAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCCGTG TGGTCAGCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTAC AAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTC CAAAACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCC GGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTC TACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAA CTACAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACA GCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGC TCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCT gtctccgggtaaa

- 31 032830

37	НС-16	12В	CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCT GCGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGATTTGCCATGCACT GGGTCCGCCGGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATAT GATGGAGGAAATAAATACTATGCAGAGTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTC CAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGAATCTGCTAATGGACAGCCTGAGAGCTG AGGACACGGCTCTGTTTTACTGTGCGAGAGGATACGATGTTTTGACTGGTTAC CCCGACTACTGGGGCCAGGGAACGCTGGTCAGCGTCTCCTCAGCCTCCACCAA GGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCA CAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTG TCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCT AGAGTCGTCAGGACTCTACTCCGTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCA GCTTGGGCACCCAGAGCTACATCTGCAAGGTGAATCACAAGCCCAGCAACACC AAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCGAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCC ACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCC CAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTG GTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGA CGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGGCA GCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAAT GGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGA GAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCC TGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAAGCAGGTCAGCCTGACCTGCCTG GTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCA GCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCT TCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAAC GTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAA GAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
38	НС-17	12С	CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCT GCGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGATTTGCCATGCACT GGGTCCGCCGGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATAT GATGGAGGAAATAAATACTATGCAGAGTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTC CAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGAATCTGCTAATGGACAGCCTGAGAGCTG AGGACACGGCTCTGTTTTACTGTGCGAGAGGATACGATGTTTTGACTGGTTAC CCCGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCGACGAA GGGGCCGTCCGTATTTCCGCTTGCGCCCTCGTCGAAGTCAACTTCGGGAGGGA CCGCGGCACTTGGCTGTCTTGTCAAAGATTACTTCCCTGAGCCAGTGACAGTC AGCTGGAATTCCGGTGCCCTCACGTCAGGAGTACATACATTCCCTGCGGTATT GCAGTCCTCCGGACTCTACTCCCTGTCGTCGGTGGTAACGGTGCCCAGCTCCA GCTTGGGGACCCAGACGTACATTTGTAACGTGAATCACAAACCAAGCAATACT AAGGTAGATAAGAAAGTAGAACCGAAGAGCTGCGACAAGACCCACACATGTCC TCCGTGCCCCGCACCCGAGCTGTTGGGAGGACCCTCGGTGTTTTTGTTTCCTC CCAAGCCAAAGGACACGTTGATGATTTCGCGCACTCCAGAGGTCACGTGTGTA GTCGTGGAGGTGTCACATGAGGACGCCGAGGTAAAGTTCAATTGGTATGTGGA CGGAGTCGAGGTCCATAACGCCAAAACAAAGCCGTGCGAAGAACAGTACGGGT CAACGTATAGGTGCGTCAGCGTCCTCACTGTGCTGCACCAAGACTGGCTCAAT GGTAAAGAATACAAGTGCAAGGTGTCGAAGAAGGCCCTCCCTGCCCCTATCGA GAAAACCATCTCCAAAGCGAAGGGGCAGCCGCGAGAACCCCAAGTCTACACGC TGCCGCCCTCGCGGGAGGAAATGACCAAAAACCAGGTGTCGCTTACGTGTCTT GTGAAAGGGTTCTATCCATCAGATATCGCGGTCGAGTGGGAGTCGAACGGCCA GCCCGAAAACAATTACAAAACAACACCTCCGGTCCTCGATTCAGATGGAAGCT TCTTCTTGTATTCGAAGCTGACCGTCGATAAGTCAAGGTGGCAACAGGGAAAT GTGTTCTCGTGCTCAGTGATGCACGAGGCTCTGCATAACCACTATACGCAGAA ATCATTGTCGCTCAGCCCCGGTAAA

- 32 032830

НС-18

16А, 18А

CAAGTTCAGTTGGTGCAATCTGGAGCCGAAGTAAAGAAGCCAGGAGCTTCAGT

GAAAGTCTCTTGTAAAGCAAGTGGATTCACGTTTAGCCGCTTTGCCATGCATT

GGGTGCGGCAAGCTCCCGGTCAGGGGTTGGAGTGGATGGGAGTTATTAGCTAT

GACGGGGGCAATAAGTACTACGCCGAGTCTGTTAAGGGTCGGGTCACAATGAC

ACGGGACACCTCAACCAGTACAGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCCG

AGGACACCGCTGTGTATTATTGCGCTAGGGGGTACGATGTATTGACGGGTTAT

CCTGATTACTGGGGGCAGGGGACACTCGTAACCGTCTCTAGTGCCTCCACCAA

GGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCA

CAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTG

TCGTGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCT

ACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCA

ACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACC

AAGGTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTGCCC

AGCACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGG

ACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTG

AGCCACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGT

GCATAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCCGTG

TGGTCAGCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTAC

AAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTC

CAAAACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCC

GGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTC

TACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAA

CTACAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACA

GCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGC

TCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCT

GTCTCCGGGTAAA

HC-19

16B, 13B

CAAGTTCAGTTGGTGCAATCTGGAGCCGAAGTAAAGAAGCCAGGAGCTTCAGT

GAAAGTCTCTTGTAAAGCAAGTGGATTCACGTTTAGCCGCTTTGCCATGCATT

GGGTGCGGCAAGCTCCCGGTCAGGGGTTGGAGTGGATGGGAGTTATTAGCTAT

GACGGGGGCAATAAGTACTACGCCGAGTCTGTTAAGGGTCGGGTCACAATGAC

ACGGGACACCTCAACCAGTACAGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCCG

AGGACACCGCTGTGTATTATTGCGCTAGGGGGTACGATGTATTGACGGGTTAT

CCTGATTACTGGGGGCAGGGGACACTCGTAACCGTCTCTAGTGCCTCCACCAA

GGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCA

CAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTG

TCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCT ACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCA gcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacacc AAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACAGATGCCC ACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCC CAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTG GTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGA CGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGGCA GCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAAT GGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGA GAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCC TGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTG GTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCA GCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCT TCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAAC GTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAA GAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA

- 33 032830

НС-20

16С, 18С

CAAGTTCAGTTGGTGCAATCTGGAGCCGAAGTAAAGAAGCCAGGAGCTTCAGT

GAAAGTCTCTTGTAAAGCAAGTGGATTCACGTTTAGCCGCTTTGCCATGCATT

GGGTGCGGCAAGCTCCCGGTCAGGGGTTGGAGTGGATGGGAGTTATTAGCTAT

GACGGGGGCAATAAGTACTACGCCGAGTCTGTTAAGGGTCGGGTCACAATGAC ACGGGACACCTCAACCAGTACAGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCCG AGGACACCGCTGTGTATTATTGCGCTAGGGGGTACGATGTATTGACGGGTTAT

CCTGATTACTGGGGGCAGGGGACACTCGTAACCGTCTCTAGTGCCTCGACGAA GGGGCCGTCCGTATTTCCGCTTGCGCCCTCGTCGAAGTCAACTTCGGGAGGGA CCGCGGCACTTGGCTGTCTTGTCAAAGATTACTTCCCTGAGCCAGTGACAGTC AGCTGGAATTCCGGTGCCCTCACGTCAGGAGTACATACATTCCCTGCGGTATT

GCAGTCCTCCGGACTCTACTCCCTGTCGTCGGTGGTAACGGTGCCCAGCTCCA

GCTTGGGGACCCAGACGTACATTTGTAACGTGAATCACAAACCAAGCAATACT

AAGGTAGATAAGAAAGTAGAACCGAAGAGCTGCGACAAGACCCACACATGTCC TCCGTGCCCCGCACCCGAGCTGTTGGGAGGACCCTCGGTGTTTTTGTTTCCTC CCAAGCCAAAGGACACGTTGATGATTTCGCGCACTCCAGAGGTCACGTGTGTA GTCGTGGACGTGTCACATGAGGACCCCGAGGTAAAGTTCAATTGGTATGTGGA

CGGAGTCGAGGTCCATAACGCCAAAACAAAGCCGTGCGAAGAACAGTACGGGT

CAACGTATAGGTGCGTCAGCGTCCTCACTGTGCTGCACCAAGACTGGCTCAAT

GGTAAAGAATACAAGTGCAAGGTGTCGAACAAGGCCCTCCCTGCCCCTATCGA

GAAAACCATCTCCAAAGCGAAGGGGCAGCCGCGAGAACCCCAAGTCTACACGC

TGCCGCCCTCGCGGGAGGAAATGACCAAAAACCAGGTGTCGCTTACGTGTCTT

GTGAAAGGGTTCTATCCATCAGATATCGCGGTCGAGTGGGAGTCGAACGGCCA

GCCCGAAAACAATTACAAAACAACACCTCCGGTCCTCGATTCAGATGGAAGCT

TCTTCTTGTATTCGAAGCTGACCGTCGATAAGTCAAGGTGGCAACAGGGAAAT GTGTTCTCGTGCTCAGTGATGCACGAGGCTCTGCATAACCACTATACGCAGAA ATCATTGTCGCTCAGCCCCGGTAAA

HC-21

17A,

CAAGTTCAGTTGGTGCAATCTGGAGCCGAAGTAAAGAAGCCAGGAGCTTCAGT

GAAAGTCTCTTGTGCCGCAAGTGGATTCACGTTTAGCCGCTTTGCCATGCATT

GGGTGCGGCAAGCTCCCGGTCAGGGGTTGGAGTGGATGGGAGTTATTAGCTAT

GACGGGGGCAATAAGTACTACGCCGAGTCTGTTAAGGGTCGGGTCACAATGAC

ACGGGACAACTCAAAAAATACAGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCCG

AGGACACCGCTGTGTATTATTGCGCTAGGGGGTACGATGTATTGACGGGTTAT CCTGATTACTGGGGGCAGGGGACACTCGTAACCGTCTCTAGTGCCTCCACCAA GGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCA CAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTG TCGTGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCT ACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCA ACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACC AAGGTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTGCCC AGCACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGG ACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTG AGCCACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGT GCATAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCCGTG TGGTCAGCGTCCTCACCGTTGTGCAGCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTAC AAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGGCTCCGAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTC CAAAACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCC GGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTC TACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAA CTACAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACA GCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGC TCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCT GTCTCCGGGTAAA

- 34 032830

НС-22

17Е, 19В

CAAGTTCAGTTGGTGCAATCTGGAGCCGAAGTAAAGAAGCCAGGAGCTTCAGT

GAAAGTCTCTTGTGCCGCAAGTGGATTCACGTTTAGCCGCTTTGCCATGCATT GGGTGCGGCAAGCTCCCGGTCAGGGGTTGGAGTGGATGGGAGTTATTAGCTAT GACGGGGGCAATAAGTACTACGCCGAGTCTGTTAAGGGTCGGGTCACAATGAC ACGGGACAACTCAAAAAATACAGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATGCG AGGACACCGCTGTGTATTATTGCGCTAGGGGGTACGATGTATTGACGGGTTAT CCTGATTACTGGGGGCAGGGGACACTCGTAACCGTCTCTAGTGCCTCCACCAA GGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCA CAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTG TCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCT

ACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCA

GCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACC

AAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCC

ACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCC CAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTG GTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGA

CGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGGCA

GCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAAT

GGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGA

GAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCC

TGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTG

GTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCA

GCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCT

TCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAAC

GTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAA GAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA

HC-23

17C, 19C

CAAGTTCAGTTGGTGCAATCTGGAGCCGAAGTAAAGAAGCCAGGAGCTTCAGT

GAAAGTCTCTTGTGCCGCAAGTGGATTCACGTTTAGCCGCTTTGCCATGCATT

GGGTGCGGCAAGCTCCCGGTCAGGGGTTGGAGTGGATGGGAGTTATTAGCTAT

GACGGGGGCAATAAGTACTACGCCGAGTCTGTTAAGGGTCGGGTCACAATGAC

ACGGGACAACTCAAAAAATACAGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCCG

AGGACACCGCTGTGTATTATTGCGCTAGGGGGTACGATGTATTGACGGGTTAT

CCTGATTACTGGGGGCAGGGGACACTCGTAACCGTCTCTAGTGCCTCGACGAA

GGGGCCGTCCGTATTTCCGCTTGCGCCCTCGTCGAAGTCAACTTCGGGAGGGA CCGCGGCACTTGGCTGTCTTGTCAAAGATTACTTCCCTGAGCCAGTGACAGTC AGCTGGAATTCCGGTGCCCTCACGTCAGGAGTACATACATTCCCTGCGGTATT

GCAGTCCTCCGGACTCTACTCCCTGTCGTCGGTGGTAACGGTGCCCAGCTCCA GCTTGGGGACCCAGACGTACATTTGTAACGTGAATCACAAACCAAGCAATACT AAGGTAGATAAGAAAGTAGAACCGAAGAGCTGCGACAAGACCCACACATGTCC TCCGTGCCCCGCACCCGAGCTGTTGGGAGGACCCTCGGTGTTTTTGTTTCCTC

CCAAGCCAAAGGACACGTTGATGATTTCGCGCACTCCAGAGGTCACGTGTGTA

GTCGTGGACGTGTCACATGAGGACCCCGAGGTAAAGTTCAATTGGTATGTGGA

CGGAGTCGAGGTCCATAACGCCAAAACAAAGCCGTGCGAAGAACAGTACGGGT CAACGTATAGGTGCGTCAGCGTCCTCACTGTGCTGCACCAAGACTGGCTCAAT GGTAAAGAATACAAGTGCAAGGTGTCGAACAAGGCCCTCCCTGCCCCTATCGA GAAAACCATCTCCAAAGCGAAGGGGCAGCCGCGAGAACCCCAAGTCTACACGC

TGCCGCCCTCGCGGGAGGAAATGACCAAAAACCAGGTGTCGCTTACGTGTCTT GTGAAAGGGTTCTATCCATCAGATATCGCGGTCGAGTGGGAGTCGAACGGCCA GCCCGAAAACAATTACAAAACAACACCTCCGGTCCTCGATTCAGATGGAAGCT TCTTCTTGTATTCGAAGCTGACCGTCGATAAGTCAAGGTGGGAACAGGGAAAT GTGTTCTCGTGCTCAGTGATGCACGAGGCTCTGCATAACCACTATACGCAGAA ATCATTGTCGCTCAGCCCCGGTAAA

- 35 032830

45	НС-24	20А,	21А	GAGGTGCAGCTGCTGGAGTCTGGGGGAGGCCTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCT GCGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGATTTGCCATGCACT GGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATAT GATGGAGGAAATAAATACTATGCAGAGTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTC CAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGGATACGATGTTTTGACTGGTTAC CCCGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCTTCCACCAA GGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCA CAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTG TCGTGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCT ACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCA ACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACC AAGGTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTGCCC AGCACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGG ACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTG AGCCACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGT GCATAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCCGTG TGGTCAGCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTAC AAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTC CAAAACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCC GGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTC TACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAA CTACAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACA GCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGC TCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCT GTCTCCGGGTAAA
46	НС-25	20В,	21В	GAGGTGCAGCTGCTGGAGTCTGGGGGAGGCCTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCT GCGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGATTTGCCATGCACT GGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATAT GATGGAGGAAATAAATACTATGCAGAGTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTC CAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGGATACGATGTTTTGACTGGTTAC CCCGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCCACCAA GGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCA CAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTG TCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCT ACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCA GCTTGGGCACCGAGACCTAGATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACC AAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCC ACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCC CAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTG GTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGA CGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGGCA GCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAAT GGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGA GAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCC TGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTG GTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCA GCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCT TCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGGAGGTGGCAGCAGGGGAAC GTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAA GAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA

- 36 032830

47

НС-26

20С, 21С

GAGGTGCAGCTGCTGGAGTCTGGGGGAGGCCTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCT GCGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGATTTGCCATGCACT GGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATAT GATGGAGGAAATAAATACTATGCAGAGTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTC CAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGGATACGATGTTTTGACTGGTTAC CCCGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTGACCGTCTCCTCAGCCTCGACGAA GGGGCCGTCCGTATTTCCGCTTGCGCCCTCGTCGAAGTCAACTTCGGGAGGGA CCGCGGCACTTGGCTGTCTTGTCAAAGATTACTTCCCTGAGCCAGTGACAGTC agctggaattccggtgccctcacgtcaggagtacatacattccctgcggtatt GCAGTCCTCCGGACTCTACTCCCTGTCGTCGGTGGTAACGGTGCCCAGCTGCA GCTTGGGGACCCAGACGTACATTTGTAACGTGAATCAGAAACCAAGCAATACT AAGGTAGATAAGAAAGTAGAACC GAAGAGCT GCGACAAGACCCACACATGT CC TCCGTGCCCCGCACCCGAGCTGTTGGGAGGACCCTCGGTGTTTTTGTTTCCTC CCAAGCCAAAGGACACGTTGATGATTTCGCGCACTCCAGAGGTCACGTGTGTA GTCGTGGACGTGTCACATGAGGACCCCGAGGTAAAGTTCAATTGGTATGTGGA CGGAGTCGAGGTCCATAACGCCAAAACAAAGCCGTGCGAAGAACAGTACGGGT CAACGTATAGGTGCGTCAGCGTCCTCACTGTGCTGCACCAAGACTGGCTCAAT GGTAAAGAATACAAGTGCAAGGTGTCGAACAAGGCCCTCCCTGCCCCTATCGA GAAAACCATCTCCAAAGCGAAGGGGGAGCCGCGAGAACCCCAAGTCTACACGC TGCCGCCCTCGCGGGAGGAAATGACCAAAAACCAGGTGTCGCTTACGTGTCTT GTGAAAGGGTTCTATCCATCAGATATCGCGGTCGAGTGGGAGTCGAACGGCCA GCCCGAAAACAATTACAAAACAACACCTCCGGTCCTCGATTCAGATGGAAGCT TCTTCTTGTATTCGAAGCTGACCGTCGATAAGTCAAGGTGGCAACAGGGAAAT GTGTTCTCGTGCTCAGTGATGCACGAGGCTCTGCATAACCACTATACGCAGAA ATCATTGTCGCTCAGCCCCGGTAAA

<4 8

HC-27

22A, 23A

CAGGTGCAGCTGCTGGAGTCTGGGGGAGGCCTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCT GCGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGATTTGCCATGCACT GGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATAT GATGGAGGAAATAAATACTATGCAGAGTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTC CAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGGATACGATGTTTTGACTGGTTAC CCCGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCTTCCACCAA GGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCA CAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTG TCGTGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCT ACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCA ACTTCGGCACCCAGAGCTACACCTGCAAGGTAGATCACAAGCCCAGCAACAGC AAGGTGGACAAGACAGTTGAGCGGAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTGCCC AGCACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGG ACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTG AGCCACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGT GCATAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCCGTG TGGTCAGCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTAC AAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCGATCGAGAAAACCATCTC CAAAACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCC GGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTC TACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAA CTACAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACA GCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGC TCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCT GTCTCCGGGTAAA

- 37 032830

49	НС-28	22В, 23В	CAGGTGCAGCTGCTGGAGTCTGGGGGAGGCCTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCT GCGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGATTTGCCATGCACT GGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATAT GATGGAGGAAATAAATACTATGCAGAGTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTC CAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGGATACGATGTTTTGACTGGTTAC CCCGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCCACCAA GGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCA CAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTG TCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCT ACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCA GCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACC AAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCC ACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCC CAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTG GTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGA CGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGGCA GCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAAT GGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGA GAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCC TGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTG GTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCA GCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCT TCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAAC GTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAA GAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
50	НС-29	22С, 23С	CAGGTGCAGCTGCTGGAGTCTGGGGGAGGCCTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCT GCGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGATTTGCCATGCACT GGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATAT GATGGAGGAAATAAATACTATGCAGAGTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTC CAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTG AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGGATACGATGTTTTGACTGGTTAC CCCGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCGACGAA GGGGCCGTCCGTATTTCCGCTTGCGCCCTCGTCGAAGTCAACTTCGGGAGGGA CCGCGGCACTTGGCTGTCTTGTCAAAGATTACTTCCCTGAGCCAGTGACAGTC AGCTGGAATTCCGGTGCCCTCACGTCAGGAGTACATACATTCCCTGCGGTATT GCAGTCCTCCGGACTCTACTCCCTGTCGTCGGTGGTAACGGTGCCCAGCTCCA GCTTGGGGACCCAGACGTACATTTGTAACGTGAATCACAAACCAAGCAATACT AAGGTAGATAAGAAAGTAGAACCGAAGAGCTGCGACAAGACCCACACATGTCC TCCGTGCCCCGCACCCGAGCTGTTGGGAGGACCCTCGGTGTTTTTGTTTCCTC CCAAGCCAAAGGACACGTTGATGATTTCGCGCACTCCAGAGGTCACGTGTGTA GTCGTGGACGTGTCACATGAGGACCCCGAGGTAAAGTTCAATTGGTATGTGGA CGGAGTCGAGGTCCATAACGCCAAAACAAAGCCGTGCGAAGAACAGTACGGGT CAACGTATAGGTGCGTCAGCGTCCTCACTGTGCTGCACCAAGACTGGCTCAAT GGTAAAGAATACAAGTGCAAGGTGTCGAACAAGGCCCTCCCTGCCCCTATCGA GAAAACCATCTCCAAAGCGAAGGGGCAGCCGCGAGAACCCCAAGTCTACACGC TGCCGCCCTCGCGGGAGGAAATGACCAAAAACCAGGTGTCGCTTACGTGTCTT GTGAAAGGGTTCTATCCATCAGATATCGCGGTCGAGTGGGAGTCGAACGGCCA GCCCGAAAACAATTACAAAACAACACCTCCGGTCCTCGATTCAGATGGAAGCT TCTTCTTGTATTCGAAGCTGACCGTCGATAAGTCAAGGTGGCAACAGGGAAAT GTGTTCTCGTGCTCAGTGATGCACGAGGCTCTGCATAACCACTATACGCAGAA ATCATTGTCGCTCAGCCCCGGTAAA

- 38 032830

51

НС-30

2 4А

CAAGTTCAGTTGGTGCAATCTGGAGCCGAAGTAAAGAAGCCAGGAGCTTCAGT GAAAGTCTCTTGTAAAGCAAGTGGATTCACGTTTAGCCGCTTTGCCATGCATT GGGTGCGGCAAGCTCCCGGTCAGGGGTTGGAGTGGATGGGAGTTATTAGCTAT GACGGGGGCAATAAGTACTACGCCGAGTCTGTTAAGGGTCGGGTCACAATGAC ACGGGACACCTCAACCAGTACACTCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCCG AGGACACCGCTGTGTATTATTGCGCTAGGGGGTACGATGTATTGACGGGTTAT CCTGATTACTGGGGGCAGGGGACACTCGTAACCGTCTCTAGTGCCTCCACCAA GGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCA CAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTG TCGTGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCT ACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCA ACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGGAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACC AAGGTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTGCCC AGCACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGG ACACCCTCA.TGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTG AGCCACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGT GCATAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCCGTG TGGTCAGCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTAC AAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTC CAAAACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCC GGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTC TACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAA CTACAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACA GCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAAGGTGTTCTCATGC TCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCT GTCTCCGGGTAAA

52

HC-31

24B

CAAGTTCAGTTGGTGCAATCTGGAGCCGAAGTAAAGAAGCCAGGAGCTTCAGT GAAAGTCTCTTGTAAAGCAAGTGGATTCACGTTTAGCCGCTTTGCCATGCATT GGGTGCGGCAAGCTCCCGGTCAGGGGTTGGAGTGGATGGGAGTTATTAGCTAT GACGGGGGCAATAAGTACTACGCCGAGTCTGTTAAGGGTCGGGTCACAATGAC ACGGGACACCTCAACCAGTACACTCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCCG AGGACACCGCTGTGTATTATTGCGCTAGGGGGTACGATGTATTGACGGGTTAT CCTGATTACTGGGGGCAGGGGACACTCGTAACCGTCTCTAGTGCCTCCACCAA GGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCA CAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTG TCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCT ACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCA GCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACC AAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCC ACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCC CAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTG GTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAAGTGGTACGTGGA CGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGGCA GCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAAT GGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGA GAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCC TGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTG GTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCA GCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCGCGTGCTGGACTGCGACGGCTGCT TCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAAC GTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAA GAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA

- 39 032830

53	НС-32	24.С	CAAGTTCAGTTGGTGCAATCTGGAGCCGAAGTAAAGAAGCCAGGAGCTTCAGT GAAAGTCTCTTGTAAAGCAAGTGGATTCACGTTTAGCCGCTTTGCCATGCATT GGGTGCGGCAAGCTCCCGGTCAGGGGTTGGAGTGGATGGGAGTTATTAGCTAT GACGGGGGCAATAAGTACTACGCCGAGTCTGTTAAGGGTCGGGTCACAATGAC ACGGGACACCTCAACCAGTACACTCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCCG AGGACACCGCTGTGTATTATTGCGCTAGGGGGTACGATGTATTGACGGGTTAT CCTGATTACTGGGGGCAGGGGACACTCGTAACCGTCTCTAGTGCCTCGACGAA GGGGCCGTCCGTATTTCCGCTTGCGCCCTCGTCGAAGTCAACTTCGGGAGGGA CCGCGGCACTTGGCTGTCTTGTCAAAGATTACTTCCCTGAGCCAGTGACAGTC AGCTGGAATTCCGGTGCCCTCACGTCAGGAGTACATACATTCCCTGCGGTATT GCAGTCCTCCGGACTCTACTCCCTGTCGTCGGTGGTAACGGTGCCCAGCTCCA GCTTGGGGACCCAGACGTACATTTGTAACGTGAATCACAAACCAAGCAATACT AAGGTAGATAAGAAAGTAGAACCGAAGAGCTGCGACAAGACCCACACATGTCC TCCGTGCCCCGCACCCGAGCTGTTGGGAGGACCCTCGGTGTTTTTGTTTCCTC CCAAGCCAAAGGACACGTTGATGATTTCGCGCACTCCAGAGGTCACGTGTGTA GTCGTGGACGTGTCACATGAGGACCCCGAGGTAAAGTTCAATTGGTATGTGGA CGGAGTCGAGGTCCATAACGCCAAAACAAAGCCGTGCGAAGAACAGTACGGGT CAACGTATAGGTGCGTCAGCGTCCTCACTGTGCTGCACCAAGACTGGCTCAAT GGTAAAGAATACAAGTGCAAGGTGTCGAACAAGGCCCTCCCTGCCCCTATCGA GAAAACCATCTCCAAAGCGAAGGGGCAGCCGCGAGAACCCCAAGTCTACACGC TGCCGCCCTCGCGGGAGGAAATGACCAAAAACCAGGTGTCGCTTACGTGTCTT GTGAAAGGGTTCTATCCATCAGATATCGCGGTCGAGTGGGAGTCGAACGGCCA GCCCGAAAACAATTACAAAACAACACCTCCGGTCCTCGATTCAGATGGAAGCT TCTTCTTGTATTCGAAGCTGACCGTCGATAAGTCAAGGTGGCAACAGGGAAAT GTGTTCTCGTGCTCAGTGATGCACGAGGCTCTGCATAACCACTATACGCAGAA ATCATTGTCGCTCAGCCCCGGTAAA
54	НС-33	25А	CAAGTTCAGTTGGTGCAATCTGGAGCCGAAGTAAAGAAGCCAGGAGCTTCAGT GAAAGTCTCTTGTAAAGCAAGTGGATTCACGTTTAGCCGCTTTGCCATGCATT GGGTGCGGCAAGCTCCCGGTCAGGGGTTGGAGTGGATGGGAGTTATTAGCTAT GACGGGGGCAATAAGTACTACGCCGAGTCTGTTAAGGGTCGGGTCACAATGAC ACGGGACACCTCAAAGAGTACAGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCCG AGGACACCGCTGTGTATTATTGCGCTAGGGGGTACGATGTATTGACGGGTTAT CCTGATTACTGGGGGCAGGGGACACTCGTAACCGTCTCTAGTGCCTCCACCAA GGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCA CAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTG TCGTGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCT ACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCA ACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACC AAGGTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTGCCC AGCACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGG ACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTG AGCCACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGT GCATAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCCGTG TGGTCAGCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTAC AAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTC CAAAACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCC GGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTC TACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAA CTACAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACA GCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGC TCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCT GTCTCCGGGTAAA

- 40 032830

55	НС-34	25В	CAAGTTCAGTTGGTGCAATCTGGAGCCGAAGTAAAGAAGCCAGGAGCTTCAGT GAAAGTCTCTTGTAAAGCAAGTGGATTCACGTTTAGCCGCTTTGCCATGCATT GGGTGCGGCAAGCTCCCGGTCAGGGGTTGGAGTGGATGGGAGTTATTAGCTAT GACGGGGGCAATAAGTACTACGCCGAGTCTGTTAAGGGTCGGGTCACAATGAC ACGGGACACCTCAAAGAGTACAGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCCG AGGACACCGCTGTGTATTATTGCGCTAGGGGGTACGATGTATTGACGGGTTAT CCTGATTACTGGGGGCAGGGGACACTCGTAACCGTCTCTAGTGCCTCCACCAA GGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCA CAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAAGCGGTGACGGTG TCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCAGACCTTCCCGGCTGTCCT ACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTGCAGCA GCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACC AAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCC ACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCC CAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCGCTGAGGTGACATGCGTG GTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTAGGTGGA CGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGGCA GCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGGACCAGGACTGGGTGAAT GGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGA GAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCC TGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTG GTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCA GCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCT TCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAAC GTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCAGAACCACTACACGCAGAA GAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
56	НС-35	25С	CAAGTTCAGTTGGTGCAATCTGGAGCCGAAGTAAAGAAGCCAGGAGCTTCAGT GAAAGTCTCTTGTAAAGCAAGTGGATTCACGTTTAGCCGCTTTGCCATGCATT GGGTGCGGCAAGCTCCCGGTCAGGGGTTGGAGTGGATGGGAGTTATTAGCTAT GACGGGGGCAATAAGTACTACGCCGAGTCTGTTAAGGGTCGGGTCACAATGAC ACGGGACACCTCAAAGAGTACAGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCCG AGGACACCGCTGTGTATTATTGGGCTAGGGGGTACGATGTATTGACGGGTTAT CCTGATTACTGGGGGCAGGGGACACTCGTAACCGTCTCTAGTGCCTCGACGAA GGGGCCGTCCGTATTTCCGCTTGCGCCCTCGTCGAAGTCAACTTCGGGAGGGA CCGCGGCACTTGGCTGTCTTGTCAAAGATTACTTCCCTGAGCCAGTGACAGTC AGCTGGAATTCCGGTGCCCTCACGTCAGGAGTACATACATTCCCTGCGGTATT GCAGTCCTCCGGACTCTACTCCCTGTCGTCGGTGGTAACGGTGCCCAGCTCCA GCTTGGGGACCCAGACGTACATTTGTAACGTGAATCACAAACCAAGCAATACT AAGGTAGATAAGAAAGTAGAACGGAAGAGCTGCGACAAGACCCACACATGTCC TCCGTGCCCCGCACCCGAGCTGTTGGGAGGACCCTCGGTGTTTTTGTTTCCTC CCAAGCCAAAGGACACGTTGATGATTTCGCGGACTCCAGAGGTCACGTGTGTA GTCGTGGACGTGTCACATGAGGACCCCGAGGTAAAGTTCAATTGGTATGTGGA CGGAGTCGAGGTCCATAACGCCAAAACAAAGCCGTGCGAAGAACAGTACGGGT CAACGTATAGGTGCGTCAGCGTCCTCACTGTGCTGCACCAAGACTGGCTCAAT GGTAAAGAATACAAGTGCAAGGTGTCGAACAAGGCCCTCCCTGCCCCTATCGA GAAAACCATCTCCAAAGCGAAGGGGCAGCCGCGAGAACCCCAAGTCTACACGC TGCCGCCCTCGCGGGAGGAAATGACGAAAAACCAGGTGTCGCTTACGTGTCTT GTGAAAGGGTTCTATCCATCAGATATCGCGGTCGAGTGGGAGTCGAACGGCCA GCCCGAAAACAATTACAAAACAACACCTCCGGTCCTCGATTCAGATGGAAGCT TCTTCTTGTATTCGAAGCTGACCGTCGATAAGTCAAGGTGGCAACAGGGAAAT GTGTTCTCGTGCTCAGTGATGCACGAGGCTCTGCATAACCACTATACGCAGAA ATCATTGTCGCTCAGCCCCGGTAAA

- 41 032830

НС-36

26А, 27А

CAAGTTCAGTTGGTGGAGTCTGGAGCCGAAGTAGTAAAGCCAGGAGCTTCAGT

GAAAGTCTCTTGTAAAGCAAGTGGATTCACGTTTAGCCGCTTTGCCATGCATT

GGGTGCGGCAAGCTCCCGGTCAGGGGTTGGAGTGGATGGGAGTTATTAGCTAT

GACGGGGGCAATAAGTACTACGCCGAGTCTGTTAAGGGTCGGGTCACAATGAC

ACGGGACACCTCAACCAGTACACTCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCCG

AGGACACCGCTGTGTATTATTGCGCTAGGGGGTACGATGTATTGACGGGTTAT

CCTGATTACTGGGGGCAGGGGACACTCGTAACCGTCTCTAGTGCCTCCACCAA

GGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCA

CAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTG

TCGTGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCT

ACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCA

AGTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACC

AAGGTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTGCCC

AGCACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGG

ACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTG

AGCCACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGT

GCATAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCCGTG

TGGTCAGCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTAC

AAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTC

CAAAACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCC

GGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTC

TACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAA

CTACAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACA

GCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGC

TCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCT

GTCTCCGGGTAAA

HC-37

CAAGTTCAGTTGGTGGAGTCTGGAGCCGAAGTAGTAAAGCCAGGAGCTTCAGT

GAAAGTCTCTTGTAAAGCAAGTGGATTCACGTTTAGCCGCTTTGCCATGCATT

GGGTGCGGCAAGCTCCCGGTCAGGGGTTGGAGTGGATGGGAGTTATTAGCTAT

GACGGGGGCAATAAGTACTACGCCGAGTCTGTTAAGGGTCGGGTCACAATGAC

ACGGGACACCTCAACCAGTACACTCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATGCG

AGGACACCGCTGTGTATTATTGCGCTAGGGGGTACGATGTATTGACGGGTTAT

CCTGATTACTGGGGGCAGGGGACACTCGTAACCGTCTCTAGTGCCTCCACCAA

GGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCA

CAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTG

TCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCT

ACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCA

GCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACC AAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCC ACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCC CAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTG

GTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGA

CGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGGCA

GCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAAT

GGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGA

GAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCC

TGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTG

GTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCA

GCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCT

TCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAAC

GTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAA

GAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA

- 42 032830

НС-38

26С, 27С

CAAGTTCAGTTGGTGGAGTCTGGAGCCGAAGTAGTAAAGCCAGGAGCTTCAGT

GAAAGTCTCTTGTAAAGCAAGTGGATTCACGTTTAGCCGCTTTGCCATGCATT

GGGTGCGGCAAGCTCCCGGTCAGGGGTTGGAGTGGATGGGAGTTATTAGCTAT

GACGGGGGCAATAAGTACTACGCCGAGTCTGTTAAGGGTCGGGTCACAATGAC

ACGGGACACCTCAACCAGTACACTCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCCG

AGGACACCGCTGTGTATTATTGCGCTAGGGGGTACGATGTATTGACGGGTTAT

CCTGATTACTGGGGGCAGGGGACACTCGTAACCGTCTCTAGTGCCTCGACGAA

GGGGCCGTCCGTATTTCCGCTTGCGCCCTCGTCGAAGTCAACTTCGGGAGGGA

CCGCGGCACTTGGCTGTCTTGTCAAAGATTACTTCCCTGAGCCAGTGACAGTC

AGCTGGAATTCCGGTGCCCTCACGTCAGGAGTACATACATTCCCTGCGGTATT GCAGTCCTCCGGACTCTACTCCCTGTCGTCGGTGGTAACGGTGCCCAGCTCCA GCTTGGGGACCCAGACGTACATTTGTAACGTGAATCAGAAACCAAGCAATACT AAGGTAGATAAGAAAGTAGAACCGAAGAGCTGCGACAAGACCCACACATGTCC TCCGTGCCCCGCACCCGAGCTGTTGGGAGGACCCTCGGTGTTTTTGTTTCCTC CCAAGCCAAAGGACACGTTGATGATTTCGCGCACTCCAGAGGTCACGTGTGTA GTCGTGGACGTGTCACATGAGGACCCCGAGGTAAAGTTCAATTGGTATGTGGA

C GGAGTCGAGGTC CATAACGC CAAAACAAAGCC GTGC GAAGAACAGTAC GGGT CAACGTATAGGTGCGTCAGCGTCCTCACTGTGCTGCACCAAGACTGGCTCAAT GGTAAAGAATACAAGTGCAAGGTGTCGAACAAGGCCCTCCCTGCCCCTATCGA GAAAACCATCTCCAAAGCGAAGGGGCAGCCGCGAGAACCCCAAGTCTACACGC TGCCGCCCTCGCGGGAGGAAATGACCAAAAACCAGGTGTCGCTTACGTGTCTT GTGAAAGGGTTCTATCCATCAGATATCGCGGTCGAGTGGGAGTCGAACGGCCA GCCCGAAAACAATTACAAAACAACACCTCCGGTCCTCGATTCAGATGGAAGCT TCTTCTTGTATTCGAAGCTGACCGTCGATAAGTCAAGGTGGCAACAGGGAAAT GTGTTCTCGTGCTCAGTGATGCACGAGGCTCTGCATAACCACTATACGCAGAA ATCATTGTCGCTCAGCCCCGGTAAA

HC-39

29A

CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCT

GCGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTCGCTATGCCATGCACT

GGGTCCGCCAGGCTTCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATAT

GATGGAAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTC

CAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGTATCTGCTAATGAGCAGCCTGAGAGCTG

AGGACACGGCTGTGTTTTACTGTGCGAGAGGATACGATATTTTGACTGGTTAC

CCCGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCTAGCACCAA GGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCA CAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTG TCGTGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCT ACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCA ACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACC AAGGTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTGCCC AGCACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGG ACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTG AGCCACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGT GCATAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCCGTG TGGTCAGCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTAC AAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTC

CAAAACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCC

GGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTC TACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAA CTACAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACA

GCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGC TCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCT GTCTCCGGGTAAA

- 43 032830

¢1	НС-40	28В, 29В	CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCT GCGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTCGCTATGCCATGCACT GGGTCCGCCAGGCTTCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATAT GATGGAAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTC CAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGTATCTGCTAATGAGCAGCCTGAGAGCTG AGGACACGGCTGTGTTTTACTGTGCGAGAGGATACGATATTTTGACTGGTTAC CCCGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCCACCAA GGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCA CAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTG TCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCT ACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCA GCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACC AAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCC ACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCC CAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTG GTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGA CGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGGCA GCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAAT GGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGA GAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCC TGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTG GTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCA GCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCT TCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAAC GTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAA GAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
62	НС-41	28С, 29С	CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCT GCGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTCGCTATGCCATGCACT GGGTCCGCCAGGCTTCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATAT GATGGAAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTC CAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGTATCTGCTAATGAGCAGCCTGAGAGCTG AGGACACGGCTGTGTTTTACTGTGCGAGAGGATACGATATTTTGACTGGTTAC CCCGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCGACGAA GGGGCCGTCCGTATTTCCGCTTGCGCCCTCGTCGAAGTCAACTTCGGGAGGGA CCGCGGCACTTGGCTGTCTTGTCAAAGATTACTTCCCTGAGCCAGTGACAGTC AGCTGGAATTCCGGTGCCCTCACGTCAGGAGTACATACATTCCCTGCGGTATT GCAGTCCTCCGGACTCTACTCCCTGTCGTCGGTGGTAACGGTGCCCAGCTCCA GCTTGGGGACCCAGACGTACATTTGTAACGTGAATCACAAACCAAGCAATACT AAGGTAGATAAGAAAGTAGAACCGAAGAGCTGCGACAAGACCCACACATGTCC TCCGTGCCCCGCACCCGAGCTGTTGGGAGGACCCTCGGTGTTTTTGTTTCCTC CCAAGCCAAAGGACACGTTGATGATTTCGCGCACTCCAGAGGTCACGTGTGTA GTCGTGGACGTGTCACATGAGGACCCCGAGGTAAAGTTCAATTGGTATGTGGA CGGAGTCGAGGTCCATAACGCCAAAACAAAGCCGTGCGAAGAACAGTACGGGT CAACGTATAGGTGCGTCAGCGTCCTCACTGTGCTGCACCAAGACTGGCTCAAT GGTAAAGAATACAAGTGCAAGGTGTCGAACAAGGCCCTCCCTGCCCCTATCGA GAAAACCATCTCCAAAGCGAAGGGGCAGCCGCGAGAACCCCAAGTCTACACGC TGCCGCCCTCGCGGGAGGAAATGACCAAAAACCAGGTGTCGCTTACGTGTCTT GTGAAAGGGTTCTATCCATCAGATATCGCGGTCGAGTGGGAGTCGAACGGCCA GCCCGAAAACAATTACAAAACAACACCTCCGGTCCTCGATTCAGATGGAAGCT TCTTCTTGTATTCGAAGCTGACCGTCGATAAGTCAAGGTGGCAACAGGGAAAT GTGTTCTCGTGCTCAGTGATGCACGAGGCTCTGCATAACCACTATACGCAGAA ATCATTGTCGCTCAGCCCCGGTAAA

- 44 032830

¢3

НС-42

3QA

CAGGTTCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGT GAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTACCAGCTATGGTATCAGCT GGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAACGCT TACAATGGTCACACAAACTATGCACAGACGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGAC CACAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGGTGAGGAGCCTGAGATCTG ACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGGGAACTGGAACTACGCTCGTTCTAT TACTTCGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCCCCGTCTCTAGTGC CTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCT CCGAGAGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCG GTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCC AGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGC CCT CCAGCAACTTCGGCAC CCAGACCTACAC CTGCAACGTAGATCACAAGC CC AGCAACACCAAGGTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCC ACCGTGCCCAGCACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAA AACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTG GTGGACGTGAGCCACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGG CGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCA CGTTCCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGC AAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAA AACCATCTCCAAAACCAAAGGGCAGCCCCGAGAAGCACAGGTGTACACCCTGC CCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGGCTGGTC AAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCC GGAGAACAACTACAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCT TCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTC TTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAG CCTCTCCCTGTCTGCGGGTAAA

64

HC-43

31A

CAGGTTCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCTGAAGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGT GAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTACCAGCTATGGTATCAGCT GGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAACGCT TACAATGGT CACACAAACTAT GCACAGAC GTTC CAGG GCAGAGTCACCATGAC CACAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAACTGAGGAGCCTGAGATCTG ACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGGGAACTGGAACTACGCTCCTTCTAT TACTTCGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCAGCGTCTCTAGTGC CTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCT CCGAGAGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCG GTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCC AGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGC CCTCCAGCAACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCC AGCAACAGCAAGGTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCC ACCGTGCCCAGCACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCGCCCAA AACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTG GTGGACGTGAGCCACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGG CGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCA CGTTCCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGC AAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGGCCCCATGGAGAA AACCATCTCCAAAACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACAGCCTGC CCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCGTGGTC AAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCC GGAGAACAACTACAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCT TCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTC TTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAG CCTCTCCGTGTCTCCGGGTAAA

- 45 032830

¢5

НС-44

32А

CAGGTTCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCTGAGGTGAAGAAGTCTGGGGCCTCTTT GAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACATTTTTACCCGCTATGGTGTCAGCT GGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCACCACT TACAATGGTAACACAAACTATGCACAGAAGCTCCAGGGCAGAGTCACCATGAC CATAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAACTGAGAAGCCTCAGATCTG ACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAAGAGTGCGGTATAGTGGGGGCTAC TCGTTTGACAACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTAGTGCCTCCAC CAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGA GCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACG GTGTCGTGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCTGT CCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCA GCAACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAAC ACCAAGGTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTG CCCAGCACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCA AGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGAC GTGAGCCACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGA GGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCC GTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAG TACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCAT CTCCAAAACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCAT CCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGC TTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAA CAACTACAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCT ACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCA TGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTC CCTGTCTCCGGGTAAA

66

HC-45

33A

CAGGTTCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCTGAGGTGAAGAAGTCTGGGGCCTCTTT GAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACATTTTTACCCGCTATGGTGTCAGCT GGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCACCACT TACAATGGTAATACAAACTATGCACAGAAGCTCCAGGGCAGAGTCACCATGAC CACAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAACTGAGGAGCCTCAGATCTG ACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAAGAGTGCGGTACAGTGGGGGCTAC TCGTTTGACAACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTAGTGCCTCCAC CAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGA GCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACG GTGTCGTGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCTGT CCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCA GCAACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAAC ACCAAGGTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTG CCCAGCACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCA AGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGAC GTGAGCCACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGA GGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCC GTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAG TACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCAT CTCCAAAACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCAT CCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGC TTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAA CAACTACAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCT ACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCA TGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTC CCTGTCTCCGGGTAAA

- 46 032830

67	НС-46	34А	CAGGTTCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCTGAGGTGAAGAAGTCTGGGGCCTCTTT GAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACATTTTTACCCGCTATGGTGTCAGCT GGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCACCACT TACAATGGTAATACAAACTATGCACAGAAACTCCAGGGCAGAGTCACCATGAC CACAGACACATCCACGAACACAGCCTACATGGAACTGAGGAGCCTCAGATCTG ACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAAGAGTGCGGTATAGTGGGGGCTAC TCGTTTGACAACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTAGTGCCTCCAC CAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGA GCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACG GTGTCGTGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCTGT CCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCA GCAACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAAC ACCAAGGTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTG CCCAGCACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCA AGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGAC GTGAGCCACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGA GGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCC GTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAG TACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCAT CTCCAAAACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCAT CCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGC TTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAA CAACTACAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCT ACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCA TGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTC CCTGTCTCCGGGTAAA
63	НС-47	35А	CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCT GTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGTAGTTACTACTGGAGCT GGATCCGGCAGCCCGCCGGGAAGGGACTGGAATGGATTGGGCGTATCTATACC AGTGGGAGCACCAACTACAACCCCTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATGTCAAT AGGCACGTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCTCTGTGACCGCCGCGG ACACGGCCGTGTATTACTGTGCGATTATTGCATCTCGTGGCTGGTACTTCGAT CTCTGGGGCCGTGGCACCCTGGTCACCGTCTCTAGTGCCTCCACCAAGGGCCC ATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCGG CCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGG AACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCTACAGTC CTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAACTTCG GGACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATGACAAGCCGAGCAACACCAAGGTG GACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTGCCCAGCACC ACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCC TCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAC GAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAA TGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCCGTGTGGTCA GCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGC AAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAAC CAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGG AGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCC AGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAA GACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGC TCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTG ATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCC GGGTAAA

- 47 032830

69	НС-48	ЗЪА, 40А	CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCACAGACCCT GTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGCAGTGGTGGTTACTACT GGAGCTGGATCCGCCAGCACCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGATTGGGTACATC TATTACAGTGGGAACACCTACTACAACCCGTCCCTCAAGAGTCGAGTTACCAT ATCAGGAGACAGGTCTAAGAACCAGTTGTCCGTGAAGCTGAGGTCTGTGACTG CCGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGAGGAGCAGCTCGCGGTATG GACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCTAGTGCCTCCACCAAGGG CCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAG CGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCG TGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCTACA GTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAACT TCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAG GTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTGCCCAGC ACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACA CCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGC CACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCA TAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCCGTGTGG TCAGCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAG TGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAA AACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGG AGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTGAAAGGCTTCTAC CCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTA CAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCA AGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCC GTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTC TCCGGGTAAA
70	НС-49	37А	CAGGTACAGCTGCAGCAGTCAGGTCCAGGACTGGTGAAGCCCTCGCAGACCCT CTCACTCACCTGTGCCATCTCCGGGGACAGTGTCTCTAGCAACAGTGCTGCTT GGAACTGGATCAGGCAGTCCCCATCGAGAGGCCTTGAGTGGCTGGGAAGGACA TACTACAGGTCCAGGTGGTATAATGATTATGCAGTATCTGTGAAAAGTCGAAT AACCATCAACCCAGACACATCCAAGAACCAGTTCTCCCTGCAGCTGAACTCTG TGACTCCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCAAGAGGGGTCTTTTATAGC AAAGGTGGTTTTGATATCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCAGCGTCTCTAGTGC CTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCT CCGAGAGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCG GTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCC AGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGC CCTCCAGCAACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCC AGCAACACCAAGGTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCC ACCGTGCCCAGCACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAA AACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTG GTGGACGTGAGCCACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGG CGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCA CGTTCCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGC AAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAA AACCATCTCCAAAACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGC CCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTC AAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCC GGAGAACAACTACAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCT TCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTC TTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAG CCTCTCCGTGTCTCCGGGTAAA

- 48 032830

71	HC-5Q	38A	CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCACAGACCCT gtccctcacctgcactgtctctggtggctccatcagccgtggtggttactact GGAGCTGGATCCGCCAGCACCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGATTGGGTACATA TATTACAGTGGGAATACCTACTACAACCCGTCCCTCAAGAGTCGAGTTATCAT ATCAGGAGACACGTCTAAGAACCAGCTCTCCCTGAAGCTGAGGTCTGTGACTG CCGCGGACACGGCCGTGTATTATTGTGCGAGAGGAGGAGCAGCTCGCGGTATG GACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCTAGTGCCTCCACCAAGGG CCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAG CGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCG TGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCTACA GTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAACT TCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAG GTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTGCCCAGC ACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACA CCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGC CACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCA TAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCCGTGTGG TCAGCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAG TGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAA AACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGG AGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTAC CCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTA CAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCA AGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCC GTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTC TCCGGGTAAA
72	НС-51	3 9A	CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCACAGACCCT GTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGCAGTGGTGGTTACTACT GGAGCTGGATCCGCCAGCACCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGATTGGGTACATC TATTACAGTGGGAACACCTACTACAACCCGTCCCTCAAGAGTCGAGTTACCAT ATCAGGAGACACGTCTAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGGTCTGTGACTG CCGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTACGAGAGGAGGAGCAGCTCGCGGTATG GACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTGTAGTGCCTCCACCAAGGG CCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAG CGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCG TGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCTACA GTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGT GCCCTCCAGC AACT TCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAG GTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTGCCCAGC ACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACA CCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGC CACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCA TAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCCGTGTGG TCAGCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAG TGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAA AACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGG AGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTAC CCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTA CAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCA AGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCC GTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTC TCCGGGTAAA

- 49 032830

73	НС-52	39В	CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCACAGACCCT GTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGCAGTGGTGGTTACTACT GGAGCTGGATCCGCCAGCACCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGATTGGGTACATC TATTACAGT GGGAACAC СТАСТАСААССС GTCC CTCAAGAGTCGAGTTACCAT ATCAGGAGACACGTCTAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGGTCTGTGACTG CCGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTACGAGAGGAGGAGCAGCTCGCGGTATG GACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCTAGTGCCTCCACCAAGGG CCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAG CGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCG TGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACA GTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCT TGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACGAAG GTGGAGAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCAGACATGCCGACC GTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAA AACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTG GTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGG CGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGGCAGCA CGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGC AAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAA AACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGC CCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTC AAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCC GGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCT TCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTC TTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAG CCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
74	НС-53	41А	CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCACAGACCCT GTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGCAGTGGTGGTTTCTACT GGAGCTGGATCCGCCAGCACCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGATTGGGTACATC TATTACAGTGGGAATACCTACTACAACCCGTCCCTCAAGAGTCGAGTTATCAT ATCAGGAGACACGTCTAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCTCTGTGACGG CCGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGAGGAGCAGCTCGCGGTATG GACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCTAGTGCCTCCACCAAGGG CCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAG CGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCG TGGAAGTCAGGCGGTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCTACA GTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAACT TCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAG GTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTGCCCAGC ACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACA CCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGC CACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCA TAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCCGTGTGG TCAGCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAG TGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAA AACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGG AGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTAC CCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTA CAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCA AGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCC GTGATGCATGAGGGTCTGGACAACCACTACACGCAGAAGAGGCTCTGCCTGTC TCCGGGTAAA

- 50 032830

Таблица 2А

Типовые аминокислотные последовательности легкой цепи антитела к hPAC1

SEQ ID	Группа последов ательнос тей	Антитела t Г!ГЭД&р*еЯ1ТП№ последоват ельность	АК последовательность LC
75	LC-01	01А, 01В	DIQMTQSPSSLSASVGDPITITCRASQSISRYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASS LQSGIPSRFSGSGSGTDFTLTINSLQPEDFATYFCQQSYSPPFTFGPGTKVDI KRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNS QESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRG EC
76	LC-02	02А, 02В, 02С	EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSIGSSLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQ SLSGIPSRFSGSGSGTHFTLTINSLEAEDAATYYCHQSSRLPFTFGPGTKVDI KPTVAAPSVFI FPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNS QESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRG EC

- 51 032830

77	LC-03	0 3A	DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQSIGRSLHWYQQKPGKAPKLLIKYASQ SLSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCHQSSRLPFTFGPGTKVDI KRTVAAPSVFI FPP5DEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNS QESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRG EC
78	LC-04	04A, 04B, 04C, 07A, 07B, 07C, 08A, OSB, 08C, 12A, 12B, 12C	EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSVGRSLHWYHQKPDQSPKLLIKYASQ SLSGVPSRFSGSGSGTDETLIINSLEAEDAATYYCHQSSRLPFTFGPGTKVDI KRTVAAPSVFI FPPSDEQLKSGTAS WCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNS QESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRG EC
79	LC05	05A, 05B, 05C, ISA, 13B, ISC, 16A, 16B, 16C, 17A, 17B, 17C, 21A, 21B, 21C, 22A, 22B, 22C, 24A, 24B, 24C, 25A, 25B, 25C, 26A, 26Б, 26C	DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQSIGRSLHWYQQKPGKAPKLLIKYASQ SLSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCHQSSRLPFTFGPGTKVDI KRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNS QESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRG EC
80	LC-06	06A, OSB, 06C	DIQLTQ5PSFLSASVGDRVTITCRASQSIGRSLHWYHQKPGKAPKLLIKYASQ SLSGVPSRFSGSGSGTEFTLIISSLQPEDFATYYCHQSSRLPFTFGPGTKVDI KRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNS QESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRG EC
81	LC-07	OSA, OSB, OSC, 10A, 10B, IOC, НА, 11B, lie	EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSVGRSLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQ SLSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAATYYCHQSSRLPFTFGPGTKVDI KRTVAAPSVFI FPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNS QESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRG EC
82	LC-08	14A, 14B, 14C, 2SA, 23B, 23C, 27A, 27B, 27C	EIVLTQS PATLSLSPGERATLSCRASQSVGRSLHWYQQKPGQAPRLLIKYASQ SLSGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCHQSSRLPFTFGPGTKVDI KRTVAAPSVFI FPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNS QESVTEQDSKDSTY5LSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGL5SPVTKSFNRG EC
83	LC-09	ISA, 15B, ISC, 18A, 18B, 18C, ISA, 19B, ISC, 20A, 20B, 20C	EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVGRSLHWYQQKPGQAPRLLIKYASQ SLSGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFATYYCHQSSRLPFTFGQGTKVEI KRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNS QESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRG EC

- 52 032830

84	LC-10	28A, 28B, 28C	EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSIGRSLHWYQQKPDQSPKLLFKYASQ SLSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAATYYCHQSSRLPFTFGPGTKVDI KRTVAAP3VFI FPP3DEQLKSGTA3WCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQ3GN3 QESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRG EC
85	LC-11	29A, 29B, 29C	DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQSIGRSLHWYQQKPGKAPKLLFKYASQ SLSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCHQSSRLPFTFGPGTKVDI KRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNS QESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRG EC
86	LC-12	30A, 31A	EIVLTQSPGTL3LSPGERATLSCRASQ3VSS3YLAWYQQKPGQAPRLLIYGA3 SRATGIPDRFSNSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQRYGSSRTFGQGTKVEI KRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNS QESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRG EC
87	LC-13	32A	DIVMTQSPL3LPVTPGEPA3ISCR35Q3LLH3NGYNYLDWYLQKPGQ3PQLLL YLGSNPASGVPDRFSGSGSGTDFTLQISRVEAEDVGVYYCMQTLQTPFTFGPG TKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAECVQWKVDNAL Q3GN3QE3VTEQD3KD3TY3L33TLTL3KADYEKHKVYACEVTHQGL33PVTK SFNRGEC
88	LC-14	33A, 34A	DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLL YLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQTLQTPFTFGPG TKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNAL QSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK SFNRGEC
89	LC-15	35A	EIVLTQSPGTLSLSPGEPATLSCRASQTVSRSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGAS SRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVFYCQQFGSSPWTFGQGTKVE IKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGN SQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNR GEC
90	LC-16	36A	DIVMTQ3PD3LAV3LGEFATIHCK33QNVLY33NNKNFLTWYQQKPGQPPKLL IYRASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYFCQQYYSAPFTFGP GTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNA LQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVT KSFNRGEC
91	LC-17	37A	DIVMTQSPDSLAVSLGERTTIKCKSSQSVLYRSNNNNFLAWYQQKPGQPPKLL IYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYFCQQYYISPLTFGG GTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNA LQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVT KSFNRGEC
92	LC-1S	38A	DIVMTQSPDSLAVSLGEPATINCKSSQSVLYSSNNKHYLAWYRQKPGQPPKLL IYRASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVAVYYCQQYYSSPFTFGP GTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNA LQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVT KSFNRGEC

- 53 032830

93	LC-19	39А, 39В	DIVMTQSPDSIAVSLGERATIHCKSSQSVLYSSNNKNFLTWYQQKPGQPPKLL IYRASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYFCQQYYSAPFTFGP GTRVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNA LQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVT KSFNRGEC
94	LC-20	40А	DIVMTQSPDSLAVSLGERATIHCKSSQSVLYSSNNRNFLSWYQQKPGQPPKLL IYRASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYFCQQYYSAPFTFGP GTTVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNA LQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVT KSFNRGEC
95	LC-21	41Ά	DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCK3SQSVLY3SNNKNYLAWYRQKPGQPPKLL IYRASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYHCQQYYSSPFTFGP GTKVDIKRTVAAP5VFIFPPSDEQLK5GTA5WCLLNNFYPREAKVQWKVDNA LQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVT KSFNRGEC

Таблица 2Б

Типовые аминокислотные последовательности тяжелой цепи антитела к hPAC1

SEQ ID NO:	Группа последо вательн остей	Антитела, содержащие последоват елъность	АК последовательность НС
96	НС-01	01А	QVQLQQSGRGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNSATWNWIRQSPSRGLEWLGRT YYRSKWSNHYAV5VKSRITINPDT5KSQFSLQLNSVTPEDTAVYYCARGTWKQ LWFLDHWGQGTLVTV33ASTKGP3VFPLAPC3RST3ESTAALGCLVKDYFPEP VTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSNFGTQTYTCNVDHKP SNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCW VDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTWHQDWLNG KEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLV kgfypsdiavewesngqpennykttppmldsdgsfflyskltvdksrwqqgnv FSC3VMHEALHNHYTQKSLSL3PGK
97	НС-02	01В	QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNSATWNWIRQSPSRGLEWLGRT YYRSKWSNHYAVSVKSRITINPDTSKSQFSLQLNSVTPEDTAVYYCARGTWKQ LWFLDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAP3SK3TSGGTAALGCLVKDYFPEP VTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL33VVTVPSS3LGTQTYICNVNHKP SNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEV TCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRWSVLTVLHQD WLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSL TCLVKGFYP3DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY3KLTVDKSRWQ QGNVFSC3VMHEALHNHYTQKSL3LSPGK

- 54 032830

9S	НС-03	02А, ОЗА	qvqlvesgggwqpgrslrlscaasgftfsyyaihwvrqapgkglewvavisy DGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYDLLTGY PDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTV 5WNSGALTSGVHTFPAVLQ55GLY3LS5WTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNT KVDKTVERKCCVEG Р PC PAPPVAGP SVFL FP PKPKDTLMIS RT PEVT CVWDV SHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTWHQDWLNGKEY KCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSC 5VMHEALHNHYTQKSL3LSPGK
99	НС-04	02 В	QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSYYAIHWVRQAPGKGLEWVAVISY DGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMN3LRAEDTAVYYCARGYDLLTGY PDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNT KVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCV WDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRWSVLTVLHQDWLN GKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCL VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD3DGSFFLY3KLTVDKSRWQQGN VFSC3VMHEALHNHYTQKSL3LSPGK
100	НС-05	02 С	QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSYYAIHWVRQAPGKGLEWVAVISY DGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYDLLTGY PDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNT KVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMI3RTPEVTCV WDV3HEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLN GKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCL VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD3DGSFFLY3KLTVDKSRWQQGN VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
101	НС-06	04А, ОБА, ОбА, НА	QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSRFAMHiiVRRAPGKGLEWVAVISY DGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLNLLMNSLRAEDTALFYCARGYDVLTGY PDYWGQGTLVTV5SA5TKGP3VFPLAPC3RST5ESTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNT KVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDV SHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTWHQDWLNGKEY KCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSC SVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
102	НС-07	04В, 05В, 06В, 11В	QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSRFAMHWVRRAPGKGLEWVAVI SY DGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLNLLMN3LRAEDTALFYCARGYDVLTGY PDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNT KVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCV WDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRWSVLTVLHQDWLN GKEYKCKVSNKAL PAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCL VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGN VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

- 55 032830

103	НС-08	04С, 05С, Обе, lie	QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSRFAMHWVRRAPGKGLEWVAVISY DGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLNLLMNSLRAEDTALFYCARGYDVLTGY PDYWGQGTLVTVSSA5TKGP5VFPLAPSSKST5GGTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNT KVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCV WDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLN GKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCL VKG FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGN VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
104	НС-09	07А,	09А	QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAA3GFTFSRFAMHWVRQAPGKGLEWVAVI3Y DGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLNLLMNSLRAEDTALFYCARGYDVLTGY PDYWGQGTLVTVS SASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNT KVDKTVERKCCVEG P PC PAPPVAGP SVFL FP PKPKDTLMIS RT PEVT CVWDV SHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTWHQDWLNGKEY KCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLD5DGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVF5C SVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
105	НС-10	07В,	09Е	QVQLVESGGGWQPGRSLRLSGAASGFTFSRFAMHWVRQAPGKGLEWVAVISY DGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLNLLMNSLRAEDTALFYCARGYDVLTGY PDYWGQGTLVTVS SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNT KVDKKVF.PK'SrnKTHTrPPrPAPRT.T.riGPWRT.FPPKPKDTI.MT .^RTPRVTrV WDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRW5VLTVLHQDWLN GKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCL VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGN VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
106	НС-11	07С,	09С	QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSRFAMHWVRQAPGKGLEWVAVI SY DGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLNLLMNSLRAEDTALFYCARGYDVLTGY PDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNT KVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCV WDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLN GKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCL VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGN VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
107	НС-12	08А, 10А, 13А, 14А, 15А	QVQLVESGGGWQPGRSLRLSGAASGFTFSRFAMHWVRQAPGKGLEWVAVISY DGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTALFYCARGYDVLTGY PDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTV 5WNSGALTSGVHTFPAVLQ3SGLY3LS5WTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNT KVDKTVERKCC VEG P PC PAPPVAGP SVFL FP PKPKDTLMI S RT PEVT CWVDV SHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTWHQDWLNGKEY KCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSC SVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

- 56 032830

IOS	HC-13	08B, 10B, 13B, 14B, 15B	QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSRFAMHWVRQAPGKGLEWVAVI SY DGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTALFYCARGYDVLTGY PDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLS SWTVPSS SLGTQTYICNVNHKPSNT KVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCV WDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRW5VLTVLHQDWLN GKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCL VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGN VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
109	HC-14	08C, IOC, 13C, 14C, 15C	QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSRFAMHWVRQAPGKGLEWVAVISY DGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTALFYCARGYDVLTGY PDYWGQGTLVTVS3ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLS SWTVPSS SLGTQTYICNVNHKPSNT KVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCV WDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLN GKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCL VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGN VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
110	HC-15	12A	QVQLVE3GGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSRFAMHWVRRAPGKGLEWVAVISY DGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLNLLMDSLPAEDTALFYCARGYDVLTGY PDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLS SWTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNT KVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDV SHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTWHQDWLNGKEY KCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSC SVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
111	HC-16	12B	QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSRFAMHWVRPAPGKGLEWVAVISY DGGNKYYAE3VKGRFTI3RDN3KNTLNLLMDSLFAEDTALFYCARGYDVLTGY PDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLS SWTVPSS SLGTQTYICNVNHKPSNT KVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCV WDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRWSVLTVLHQDWLN GKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPP3REEMTKNQVSLTCL VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGN VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
112	HC-17	120	QVQLVE3GGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSRFAMHWVRPAPGKGLEWVAVISY DGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLNLLMDSLRAEDTALFYCARGYDVLTGY PDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLS SWTVPSS SLGTQTYICNVNHKPSNT KVDKKVEPK3CDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCV WDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLN GKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCL VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGN VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

- 57 032830

113	НС-18	16А,	18А	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFSRFAMHWVRQAPGQGLEWMGVISY DGGNKYYAESVKGRVTMTRDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGYDVLTGY PDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNT KVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGP3VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDV SHEDPEVQFMWYVDGVEVHNAKTKPPEEQFMSTFPWSVLTWHQDWLNGKEY KCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSC SVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
114	НС-19	16В,	18В	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFSRFAMHWVRQAPGQGLEW14GVI SY DGGNKYYAESVKGRVTMTRDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGYDVLTGY PDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKRSNT KVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCV WDVSHEDPEVKFMWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYPWSVLTVLHQDWLN GKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCL VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGN VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
115	НС-20	16С,	18С	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFSRFAMHWVRQAPGQGLEWMGVISY DGGNKYYAESVKGRVTMTRDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGYDVLTGY PDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNT KVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCV WDVSHEDPEVKFNHYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLN GKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPFSREEMTKNQVSLTCL VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGN VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
116	НС-21	17А,	19А	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCAASGFTFSRFAMHWVRQAPGQGLEWMGVISY DGGNKYYAESVKGRVTMTRDNSKNTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGYDVLTGY PDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNT KVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDV SHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTWHQDWLNGKEY KCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSC SVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
117	НС-22	17В,	19В	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCAASGFTFSRFAMHWVRQAPGQGLEWMGVISY DGGNKYYAESVKGRVTMTRDNSKNTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGYDVLTGY PDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNT KVDKKVEPK5CDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCV WDV5HEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYG5TYPWSVLTVLHQDWLN GKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCL VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGN VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

- 58 032830

118	НС-23	17С,	19С	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCAASGFTFSRFAMHWVRQAPGQGLEWMGVISY DGGNKYYAESVKGRVTMTRDNSKNTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGYDVLTGY PDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNT KVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCV WDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYG3TYRCVSVLTVLHQDWLN GKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVS LTCL VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGN VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
119	НС-24	2 0А,	21А	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRFAMHWVRQAPGKGLEWVAVISY DGGNKYYAE SVKGRFTISRDNSKNTLYLQMN SLRAEDTAVYYCARGYDVLT GY PDYWGQGTLVTV3SASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNT KVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMI5RTPEVTCWVDV SHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTWHQDWLNGKEY KCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSC SVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
120	НС-25	20В,	21В	EV2LLESGGGLVQPGG5LRL3CAASGFTFSRFAMHWVR2APGKGLEWVAVISY DGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYDVLTGY PDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNT KVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCV WDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRWSVLTVLHQDWLN GKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCL VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGN VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
121	НС-26	20С,	21С	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRFAMHWVRQAPGKGLEWVAVISY DGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYDVLTGY PDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNT KVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCV WDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLN GKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCL VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGN VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
122	НС-27	22А,	2 ЗА	QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRFAMHWVRQAPGKGLEWVAVISY DGGNKYYAE SVKGRFTISRDN SKNTLYLQMN S LRAEDTAVYYCARGYDVLT GY PDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNT KVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDV SHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTWHQDWLNGKEY KCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLY3KLTVDKSRWQQGNVFSC SVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

- 59 032830

123	НС-28	22В, 23В	QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRFAMHWVRQAPGKGLEWVAVISY DGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYDVLTGY PDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNT KVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCV WDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRWSVLTVLHQDWLN GKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCL VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGN VFSCSVHHEALHNHYTQKSLSLSPGK
124	НС-29	22С, 23С	QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRFAMHWVRQAPGKGLEWVAVISY DGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYDVLTGY PDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNT KVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCV WDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLN gkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltcl VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGN VFSCSVHHEALHNHYTQKSLSLSPGK
125	нс-зо	2 4А	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFSRFAMHWVRQAPGQGLEWMGVISY DGGNKYYAESVKGRVTMTRDTSTSTLYMELSSLRSEDTAVYYCARGYDVLTGY PDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNT KVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDV SHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTWHQDWLNGKEY KCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSC SVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
126	НС-31	24В	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFSRFAMHWVRQAPGQGLEWMGVISY DGGNKYYAESVKGRVTMTRDTSTSTLYMELSSLRSEDTAVYYCARGYDVLTGY PDYWGQGTLVTVSSA5TKGPSVFPLAP5SKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNT KVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCV WDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRWSVLTVLHQDWLN GKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCL VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGM VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
127	НС-32	24С	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFSRFAMHWVRQAPGQGLEWMGVISY DGGNKYYAESVKGRVTMTRDTSTSTLYMELSSLRSEDTAVYYCARGYDVLTGY PDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNT KVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCV WDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLN GKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCL VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGN VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

- 60 032830

128	НС-33	2 ЗА	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFSRFAMHWVRQAPGQGLEWMGVISY DGGNKYYAESVKGRVTMTRDTSKSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGYDVLTGY PDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNT KVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDV SHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFMSTFRWSVLTWHQDWLNGKEY KCKVSNKGLFAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YFSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSC SVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
129	НС-34	25В	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFSRFAMHWVRQAPGQGLEWMGVISY DGGNKYYAESVKGRVTMTRDTSKSTAYMELSSLR5EDTAVYYCARGYDVLTGY PDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNT KVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCV WDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRWSVLTVLHQDWLN GKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCL VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGN VF3CSVMHEALHNHYTQKSLSL5PGK
130	НС-35	25С	QVQLVQS GAEVKKPGAS VKVS CKAS GFT FS RFAMHWVRQAP GQGLEWMGVI SY DGGNKYYAESVKGRVTMTRDTSKSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGYDVLTGY PDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNT KVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCV WDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCV3VLTVLHQDWLN GKEYKCKVSNKALPAPIEKTI3KAKGQPREPQVYTLPP3REEMTKNQVSLTCL VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGN VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
131	НС-36	26А, 27А	QVQLVES GAE WKPGAS VKVS CKAS GFT FS RFAMHWVRQAP GQGLEWMGVI SY DGGNKYYAESVKGRVTMTRDTSTSTLYMELSSLRSEDTAVYYCARGYDVLTGY PDYWGQGTLVTVS3ASTKGPSVFPLAPCSRSTSE3TAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNT KVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMI SRTPEVTCVWDV SHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTWHQDWLNGKEY KCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSC SVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
132	НС-37	26В, 27В	QVQLVES GAE WKPGAS VKVS CKAS GFT FS RFAMH WVRQAP GQGLEWMGVI SY DGGNKYYAESVKGRVTMTRDTSTSTLYMELSSLRSEDTAVYYCARGYDVLTGY PDYWGQGTLVTVS5ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTV SWMSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL3SWTVP33SLGTQTYICNVNHKP3NT KVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCV WDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRWSVLTVLHQDWLN GKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCL VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGN VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

- 61 032830

133	НС-38	2ЪС,	27С	QVQLVESGAEWKPGASVKVSCKASGFTFSPFAMHWVPQAPGQGLEWMGVISY DGGNKYYAESVKGPVTMTPDTSTSTLYMELSSLPSEDTAVYYCARGYDVLTGY PDYWGQGTLVTV33A3TKGP3VFPLAP33K3T3GGTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFFAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNT KVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCV WDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLN GKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCL VKGFYPSDIAVEWE3NGQPENNYKTTPPVLD3DG3FFLY3KLTVDK5RWQQGN VFSC3VMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
134	НС-39	2 ЗА,	29А	2VQLVE3GGGWQPGR3LPL3CAA3GFTF3PYAMHWVRQA3GKGLEWVAVI SY DGSblKYYADSVKGRFTISRDNSKblTLYLLMSSLPAEDTAVFYCARGYDILTGY PDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLS3WTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNT KVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDV SHEDPEVOFNWYVDGVEVHNAKTKPREEOFNSTFRWSVLTWHQDWLNGKEY KCKV3NKGLFAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSC 3VMHEALHNHYTQK3L3L3PGK
135	НС-40	23В,	29В	QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSRYAMHWVRQASGKGLEWVAVISY DGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLLMSSLRAEDTAVFYCARGYDILTGY PDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNT KVDKKVEPKSCDKTHTCFFCPAFELLGGPSVFLFFPKFKDTLMISRTPEVTCV WDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYPVVSVLTVLHQDWLN GKEYKCKVSNKALPAPIEKTI3KAKGQPREP2VYTLPP3REEMTKNQV3LTCL VKGFYP3DIAVEWE3NGQPENNYKTTPPVLDSDG3FFLYSKLTVDK3RWQQGN VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
136	НС-41	23С,	29С	QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSRYAMHWVRQA3GKGLEWVAVI SY DGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLLMSSLRAEDTAVFYCARGYDILTGY PDYWGQGTLVTV33A3TKGP3VFPLAP33K3T3GGTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFFAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNT KVDKKVEPKSCDKTHTCFPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCV WDV3HEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYG3TYPCVSVLTVLHQDWLN GKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQV3LTCL VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGN VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
137	НС-42	ЗОА	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWINA YNGHTNYA2TFQGRVTMTTDT3T3TAYMELP3LP3DDTAVYYCARELELRSFY YFGMDVWGQGTTVPV33ASTKGF3VFPLAPC3R5T3ESTAALGCLVKDYFPEP VTVSWNSGALTSGVHTFFAVLQSSGLYSLSSWTVPSSNFGTQTYTCNVDHKP SNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCW VDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTWHQDWLNG KEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLV KGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNV FSC3VMHEALHNHYTQK3LSL3FGK

- 62 032830

138	НС-43	31А	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWINA YNGHTNYAQTFQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARELELRSFY YFGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPIAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEP VTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSNFGTQTYTCNVDHKP SNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCW VDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTWHQDWLNG KEYKCKVSMKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLV KGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNV FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
139	НС-44	32А	QVQLVQSGAEVKKSGASLKVSCKASGYIFTRYGVSWVRQAPGQGLEWMGWITT YNGNTNYAQKLQGRVTMTIDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARRVRYSGGY SFDNWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVT VSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSN TKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMI SRTPEVTCWVD VSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTWHQDWLNGKE YKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKG FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFS CSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
140	НС-45	ЗЗА	QVQLVQSGAEVKKSGA5LKVSCKA5GYIFTRYGVSWVRQAPGQGLEWMGWITT YNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARRVRYSGGY SFDNWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVT VSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSN TKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKP KDTLMI SRTPEVTCWVD VSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTWHQDWLNGKE YKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKG FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFS CSVMHEALHNHYTQK3LSLSPGK
141	НС-46	34А	QVQLVQSGAEVKKSGASLKVSCKASGYIFTRYGVSWVRQAPGQGLEWMGWITT YNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTNTAYMELRSLRSDDTAVYYCARRVRYSGGY SFDNWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVT VSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSN TKVDKTVERKC CVEC PPC PAP PVAG P S VFLFPPKP KDTLMI SRTPEVTCWVD VSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTWHQDWLNGKE YKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKG FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFS CSVMHEALHNHYTQK3LSLSPGK
142	НС-47	35А	QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPAGKGLEWIGRIYT S GSTNYN PS LKS RVTMSI GTS KNQFSLKL S S VTAADTAVY YCAI IAS RGWYFD LWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKV DKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSH EDPEVQFMWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTWHQDWLNGKEYKC KVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYP SDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSV MHEALHNHYTQKSLSLSPGK

- 63 032830

143	НС-48	ЗЪА, 40А	QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSGGYYWSWIRQHPGKGLEWIGYI YYSGNTYYN PS LKSRVTISGDTS KNQFSLKLRSVTAADTAVYYCARGGAARGM DVWGQGTTVTVSSA3TKGP3VFPLAPCSR3TSE3TAALGCLVKDYFPEPVTV3 WN3GALTSGVHTFPAVLQ3SGLYSL33WTVPS3NFGTQTYTCNVDHKP3NTK VDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVS HEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTWHQDWLNGKEYK CbCVSNKGLPAPIEKTISKTKGQFREFQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY P3DIAVEWE3NGQPENNYKTTPPMLD3DG3FFLY3KLTVDK3RWQQGNVF3CS VMHEALHNHYTQKSLSL3PGK
144	НС-49	37Д	QVQLQQ3GPGLVKP3QTL3LTCAISGDSV33NSAAWNWIRQ3PSRGLEWLGRT YYRSRWYNDYAVSVKSRITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVYYCARGVFYS KGAFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEP VTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKP SNTKVDKTVERKCCVECPFCPAFPVAGPSVFLFPFKPKDTLMISRTPEVTCW VDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTWHQDWLNG KEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLV KGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNV F3CSVMHEALHNHYTQK3L3L3PGK
145	НС-50	3 8А	QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISRGGYYWSWIRQHPGKGLEWIGYI YYSGNTYYNPSLKSRVIISGDTSKNQLSLKLRSVTAADTAVYYCARGGAARGM DVWGQGTTVTVSSASTKGFSVFFLAFCSRSTSESTAALGCLVKDYFFEPVTVS WNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTK VDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVS HEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTVVHQDWLNGKEYK CKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPP3REEMTKNQVSLTCLVKGFY P3DIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLD3DG3FFLY3KLTVDK3RWQQGNVF3CS VMHEALHNHYTQKSLSLSFGK
146	НС-51	3 9А	QVQLQESGPGLVKFSQTLSLTCTVSGGSISSGGYYWSWIRQHPGKGLEWIGYI YYSGNTYYNPSLKSRVTISGDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCTRGGAARGM DVWGQGTTVTV3SA3TKGP3VFPLAPCSR3TSE3TAALGCLVKDYFPEPVTV3 WNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLS3WTVPS3NFGTQTYTCNVDHKPSNTK VDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVS HEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTVVHQDWLNGKEYK CbCVSNKGLPAPIEKTISKTKGQFREFQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQFENNYKTTPFMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS VMHEALHNHYTQKSLSLSFGK
147	НС-52	39В	QVQLQESGPGLVKFSQTLSLTCTVSGGSISSGGYYWSWIRQHPGKGLEWIGYI YY3GNTYYNP3LK3RVTI3GDT3KNQFSLKLRSVTAADTAVYYCTRGGAARGM DVWGQGTTVTV3SA3TKGP3VFPLAP3SK3TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTV3 WNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLS3WTVPS3SLGTQTYICNVNHKPSNTK VDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCW VDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRWSVLTVLHQDWLNG KEYKCWSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLV KGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNV F3CSVMHEALHNHYTQK3L3L3PGK

148

HC-53

41A

QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSGGFYWSWIRQHPGKGLEWIGYI YYSGNTYYNP3LK3RVII3GDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGGAARGM DVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVS WN3GALTSGVHTFPAVLQ3SGLY3L33WTVP33NFGTQTYTCNVDHKP3NTK VDKTVERKC CVEC PPC PAP PVAG P S VFLFPPKP KDTLMISRTPEVTCVWDVS HEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTWHQDWLNGKEYK CKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLD3DGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS VMHEALHNHYTQK3LSLSPGK

- 64 032830

Вариабельные домены антител.

Также предлагаются антитела (и соответствующие нуклеотидные последовательности), которые содержат вариабельную область легкой цепи антитела или вариабельную область тяжелой цепи антитела, как показано ниже в табл. ЗА и ЗБ, а также иммунологически функциональные фрагменты, производные, мутеины и варианты этих вариабельных областей легкой цепи и тяжелой цепи.

Также включены нуклеотидные последовательности, кодирующие вариабельные области, приведенные в табл. ЗА и ЗБ. Так как эти последовательности содержатся в полноразмерных нуклеотидных последовательностях соответствующих антител, приведенных в табл. 1А и 1Б, их не отбирают в качестве отдельных последовательностей в таблицу или в перечень последовательностей, но они могут быть легко установлены специалистом в данной области техники на основании вариабельных областей, приведенных в табл. ЗА и ЗБ, наряду с полноразмерными последовательностями ДНК в табл. 1А и 1Б.

Антитела этого типа, как правило, можно обозначить формулой Vhx/VlY , где х соответствует количеству вариабельных областей тяжелой цепи, а у соответствует количеству вариабельных областей легкой цепи.

Таблица ЗА Типовые аминокислотные последовательности вариабельной области легкой цепи антитела к hPACl

SEQ ID NO:	Группа последов ательнос тей	Антитела г содержащие последоват ельиФсть	АК последовательность VL
149	LV-01	01А, 01В	DIQMTQ5PS5L3ASVGDRITITCRASQ5ISRYLNWYQQKPGKAPKLLIYAA5 SLQSGIP5RFSG5G5GTDFTLTIN5LQPEDFATYFCQQ5YSPPFTFGPGTKV DIKR
150	LV-02	02А, 02В, 02С	EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSIGSSLHWYQQKPDQSPKLLIKYAS QSLSGIPSRFSGSGSGTHFTLTINSLEAEDAATYYCHQSSRLPFTFGPGTKV DIKR
151	LV-03	ОЗА	DIQDTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQSIGRSLHWYQQKPGKAPKLLIKYAS QSLSGVPSRFSGSG5GTEFTLTISSLQPEDFATYYCHQSSRLPFTFGPGTKV DIKR
152	LV-04	04А, 04В, 04С, 07А, 07В, 07С, 08А, 08В, 08С, 12А, 12В, 12С	EIVLTQ5PDFQ3VTPKEKVTITCRA5Q5VGR5LHWYHQKPDQSPKLLIKYA5 QSLSGVPSRFSGSGBGTDFTLIINSLEAEDAATYYCHQSSRLPFTFGPGTKV DIKR
153	LV-05	05А, 05В, 05С, 13А, 13В, 13С, 16А, 16В, 16С, 17А, 17В, 17С, 21А, 21В, 21С, 22А, 22В, 22С, 24А, 24В, 24С, 25А, 2SB, 25С, 26А, 26В, 26С	DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQSIGRSLHWYQQKPGKAPKLLIKYAS QSLSGVPSRFSGSG5GTEFTLTISSLQPEDFATYYCHQSSRLPFTFGPGTKV DIKR
154	LV-06	06А, 06В, 06С	DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQ5IGR5LHWYHQKPGKAPKLLIKYA5 QSLSGVP5RFSG5GSGTEFTLIIS5LQPEDFATYYCHQS5RLPFTFGPGTKV DIKR
155	LV-07	09А, 09В, 09С, 10А, 10В, юс, 11А, 11В, 11С	EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSVGRSLHWYQQKPDQSPKLLIKYAS QSLSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAATYYCHQSSRLPFTFGPGTKV DIKR

- 65 032830

156	LV-08	14A, 14B, 14C, 23A, 23B, 23C, 27A, 27E, 27C	Е1УЬТОЗРАТЬ5ЪЗРЗЕРАТЬЗСЙАЗО5УСВ5ЬНИУСОКРеСА₽КЬЫКУА5 QSLSGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCHQSSRLPFTFGPGTKV DIKR
157	LV-09	15A, 15B, 15C, 18A, 18B, 18C, 19A, 19E, 19C, 20A, 20B, 20C	EIVLTQSPGTL3LSPGERATL3CRASQ3VGR3LHWYQQKPGQAPRLLIKYA3 QSLSGIPDRFSG3GSGTDFTLTI3RLEPEDFATYYCHQS3RLPFTFG£GTKV EIKR
158	LV-10	28A, 28B, 28C	EIVLTQSPDFQ3VTPKEKVTITCPASQ3IGRSLHWYQQKPDQSPKLLFKYA3 QSL3GVP3RF5G3G5GTDFTLTIN3LEAEDAATYYCHQ53RLPFTFGPGTKV DIKR
159	LV-11	29A, 29B, 29C	DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQSIGRSLHWYQQKPGKAPKLLFKYAS QSLSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCHQSSRLPFTFGPGTKV DIKR
160	LV-12	3CA, 31A	EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGA SSRATGIPDRFSNSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQRYGSSRTFGQGTKV EIKR
161	LV-13	32A	DIVMTQSPLSLPVTPGEPASI5CRSSQ3LLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLL LYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLQISRVEAEDVGVYYCMQTLQTPFTFG PGTKVDIKR
162	LV-14	33A, 34A	DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLL LYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQTLQTPFTFG PGTKVDIKR
163	LV-15	35A	EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQTVSRSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGA SSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVFYCQQFGSSPWTFGQGTK VEIKR
164	LV-16	36A	DIVMTQSPDSLAVSLGERATIHCKSSQNVLYSSNNKNFLTWYQQKPG^PPKL LIYRA3TRESGVPDRF3GSG3GTDFTLTISSLQAEDVAVYFCQQYYSAPFTF GPGTKVDIKR
165	LV-17	37A	DIVMTQSPDSLAVSLGERTTIKCKSSQSVLYRSNWNNFLAWYQQKPGQPPKL LIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYFCQQYYISPLTF GGGTKVEIKR
166	LV-18	38A	DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCK3SQ3VLY33NNKHYLAWYRQKPGQPPKL LIYRA5TRESGVPDRF3GSG3GTDFTLTISSLQPEDVAVYYCQQYYSSPFTF GPGTKVDIKR
167	LV-19	39A, 39B	DIVMTQSPDSLAVSLGERATIHCKSSQSVLYSSNNKMFLTWYQQKPGQPPKL LIYRASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYFCQQYYSAPFTF GPGTRVDIKR
168	LV-20	4CA	DIVMTQSPDSLAVSLGERATIHCKSSQSVLYSSNNRNFLSWYQQKPGQPPKL LIYRASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYFCQQYYSAPFTF GPGTTVDIKR
169	LV-21	41A	DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKMYLAWYRQKPGQPPKL LIYRASTRESGVPDRF3GSG3GTDFTLTISSLQAEDVAVYHCQQYYSSPFTF GPGTKVDIKR

- 66 032830

Таблица 3Б

Типовые аминокислотные последовательности вариабельной области тяжелой цепи антитела к hPAC1

SEQ ID NO:	Группа последоват ельностей	Антителаt с о держащие последоват ельиость	АК последовательность Vh
170	HV-01	01А, 01В	QVQLQQ5GPGLVKP5QTLSLTCAISGDSV5SNSATWNWIRQSPSRGLEWLG RTYYRSKWSNHYAVSVKSRITINPDTSKSQFSLQLNSVTPEDTAVYYCARG TWKQLWFLDHWGQGTLVTVSS
171	HV-02	02А, 02В, 02С, ОЗА	QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSYYAIHWVRQAPGKGLEWVAVI SYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYDL LTGYPDYWGQGTLVTVSS
172	HV-03	04А, 04В, 04С, 05А, 05В, 05С, ОбА, 06В, 06С, 11А, 11В, 11С	QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSRFAMHWVRRAPGKGLEWVAVI SYDGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLNLLMNSLRAEDTALFYCAPGYDV LTGYPDYWGQGTLVTVSS
173	HV-04	07А, 07В, 07С, 09А, 09В, 09С	QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSRFAMHWVRQAPGKGLEWVAVI SYDGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLNLLMNSLRAEDTALFYCARGYDV LTGYPDYWGQGTLVTVSS
174	HV-05	ОЗА, 08В, 08С, 10А, 10В, 10С, 13А, 13В, 13С, 14А, 14В, 14С, 15А, 15В, 15С	SYDGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTALFYCARGYDV LTGYPDYWGQGTLVTVSS
175	HV-06	12А, 12Б, 12С	QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSRFAMHWVRRAPGKGLEWVAVI SYDGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLNLLMDSLRAEDTALFYCARGYDV LTGYPDYWGQGTLVTVSS
176	HV-07	16А, 16В, 16С, 18А, 13В, 13С	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFSRFAMHWVRQAPGQGLEWMGVI SYDGGNKYYAESVKGRVTMTRDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGYDV LTGYPDYWGQGTLVTVSS
177	HV-08	17А, 17В, 17С, 19А, 19В, 19С	QVQLVQS GAEVKKPGAS VKVS CAAS GFT FS RFAMHWVRQAP GQGLEWMGVI SYDGGNKYYAESVKGRVTMTRDNSKNTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGYDV LTGYPDYWGQGTLVTVSS
170	HV-09	20А, 20В, 20С, 21А, 21Е, 21С	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRFAMHWVRQAPGKGLEWVAVI SYDGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYDV LTGYPDYWGQGTLVTVSS

- 67 032830

179	HV-10	22A, 22B, 22C, 23A, 23B, 23C	QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRFAMHWVRQAPGKGLEWVAVI SYDGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYDV LTGYPDYWGQGTLVTVSS
180	HV-11	24A, 24B, 24C	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSGKASGFTFSRFAMHWVRQAPGQGLEWMGVI 3YDGGNKYYAESVKGRVTMTRDT3TSTLYMEL3SLR3EDTAVYYCARGYDV LTGYPDYWGQGTLVTVSS
191	HV-12	25A, 25B, 250	QVQLVQSGAEVKKPGA5VKV3CKA3GFTFSRFAMHWVRQAPGQGLEWMGVI 3YDGGNKYYAESVKGRVTMTRDTSKSTAYMEL3SLR3EDTAVYYCARGYDV LTGYPDYWGQGTLVTVSS
182	HV-13	26A, 26B( 26C, 27A, 27B, 27C	QVQLVESGAEWKPGASVKVSCKASGFTFSRFAMHWVRQAPGQGLEWMGVI SYDGGNKYYAESVKGRVTMTRDTSTSTLYMELSSLRSEDTAVYYCARGYDV LTGYPDYWGQGTLVTVSS
183	HV-14	28A, 28B, 280, 29A, 29B, 29C	QVQLVESGGGWQPGRSLRL3CAA3GFTFSRYAMHWVRQASGKGLEWVAVI 3YDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLLM3SLRAEDTAVFYCARGYDI LTGYPDYWGQGTLVTVSS
184	HV-15	3 0A	QVQLVQSGAEVKKPGASVKV3CKA3GYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWI NAYNGHTNYAQTFQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARELEL RS FYY FGMDVWGQGTTVPVS S
185	HV-16	31A	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWI NAYNGHTNYAQTFQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARELEL RSFYYFGMDVWGQGTTVTVS3
186	HV-17	32A	QVQLVQSGAEVKKSGASLKV3CKA3GYIFTRYGVSWVRQAPGQGLEWMGWI TTYNGNTNYAQKLQGRVTMTIDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARRVRY SGGYSFDNWGQGTLVTVSS
187	HV-18	3 3A	QVQLVQSGAEVKKSGASLKVSCKASGYIFTRYGVSWVRQAPGQGLEWMGWI TTYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARRVRY SGGYSFDNWGQGTLVTVSS
183	HV-19	34A	QVQLVQSGAEVKKSGASLKVSCKASGYIFTRYGVSWVRQAPGQGLEWMGWI TTYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDT5TNTAYMELRSLR3DDTAVYYCARRVRY SGGYSFDNWGQGTLVTVSS
189	HV-20	3 5A	QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPAGKGLEWIGRI YTSGSTNYNPSLKSRVTMSIGTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAIIASRG WYFDLWGRGTLVTVSS
190	HV-21	3 6A, 40A	QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSGGYYWSWIRQHPGKGLEWIG YIYYSGNTYYNPSLKSRVTISGDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCARGGA ARGMDVWGQGTTVTV3S
191	HV-22	37 A	QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAI3GD3VSSN3AAWNWIRQSP5RGLEWLG RTYYRSRWYNDYAVSVKSRITINPDTSKNQFSLQLN3VTPEDTAVYYCARG VFYSKGAFDIWGQGTMVTVSS
192	HV-23	3 8A	QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTGTVSGGSISRGGYYWSWIRQHPGKGLEWIG YIYYSGNTYYNPSLKSRVIISGDTSKNQLSLKLRSVTAADTAVYYCARGGA ARGMDVW GQ GTTVTVS S
193	HV-24	3 9A	QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSGGYYWSWIRQHPGKGLEWIG YIYYSGNTYYNPSLKSRVTISGDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCTRGGA ARGMDVWGQGTTVTV3S

194	HV-2 5	39B	QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSGGYYWSWIRQHPGKGLEWIG YIYYSGNTYYNPSLKSRVTISGDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCTRGGA ARGMDVWGQGTTVTVSS
195	HV-2 6	41A	QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSGGFYWSWIRQHPGKGLEWIG YIYYSGNTYYNPSLKSRVIISGDTSKNQFSLKLS3VTAADTAVYYCARGGA ARGMDVWGQGTTVTVSS

Каждая из вариабельных областей тяжелой цепи, перечисленных в табл. 3Б, может быть объединена с любой из вариабельных областей легкой цепи, приведенных в табл. 3А, с образованием антитела.

- 68 032830

CDR.

Антитела, приведенные в данном документе, представляют собой полипептиды, в которых трансплантированы, вставлены и/или объединены одна или более CDR. Антитело может иметь 1, 2, 3, 4, 5 или б CDR. Таким образом, антитело может иметь, например, одну CDR1 тяжелой цепи (CDRH1) и/или одну CDR2 тяжелой цепи (CDRH2), и/или одну CDR3 тяжелой цепи (CDRH3), и/или одну CDR1 легкой цепи (CDRL1), и/или одну CDR2 легкой цепи (CDRL2), и/или одну CDR3 легкой цепи (CDRL3). Некоторые антитела содержат как CDRH3, так и CDRL3. Конкретные CDR тяжелой и легкой цепи определены в табл. 3А и 3Б соответственно.

Определяющие комплементарность области (CDR) и каркасные области (FR) данного антитела могут быть идентифицированы с применением системы, описанной Rabat с соавторами в публикации Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., US Dept. of Health and Human Services, PHS, NIH, NIH Publication no. 91-3242, 1991. Некоторые антитела, которые описаны в данном документе, содержат одну или более аминокислотных последовательностей, которые могут быть идентичными или обладают существенной идентичностью последовательности относительно аминокислотных последовательностей одной или более CDR, представленных в табл. 4 А (CDRL) и табл. 4Б (CDRH).

Таблица 4А

Типовые аминокислотные последовательности CDR легкой цепи антитела к hPAC1

SEQ ID NO i	Группа последовате льностей	Антитела, содержащие последовательность	Последовательность CDR
196	CDRLl-l	OSA, OSB, 05C, ObA, ОбВ, ОбС, 13A, 13B, 13C, 16A, 16B, 16C, 17A, 17B, 17C, 21A, 21В, 21C, 22A, 22B, 22C, 24A, 24В, 24C, 25A, 25Б, 25C, 26A, 26B, 26C, 20A, 28В, 28C, 29A, 29B, 29C	RASQSIGRSLH
197	CDRL1-2	04A, 04B, 04C, 07A, 07B, 07C, 08A, 08B, 08C, 09A, 09B, 09C, 10A, 10B, ЮС, НА, 11B, 11C, 12A, 12B, 12C, 14A, 14В, 14C, ISA, ISE, 15C, ISA, 18B, 18C, 19A, 19В, 19C, 20A, 20B, 20C, 23A, 23B, 23C, 27A, 27В, 27C	RASQSVGRSLH
198	CDRL1-3	01A, 01B	RA3Q3I3RYLN
199	CDRL1-4	30A, 31A	RASQSVSSSYLA
200	CDRL1-5	3 5A	RA3QTV3R3YLA
201	CDRL1-6	32A, 33A, 34A	RSSQ3LLH3NGYNYLD
202	CDRL1-7	36A	KSSQNVLYSSNNKNFLT
203	CDRL1-8	37A	KSSQSVLYRSNNNNFLA
204	CDRL1-9	3 8A	KSSQSVLYSSNNKHYLA
205	CDRLl-10	39A, 39B	KSSQSVLYSSNNKNFLT
206	CDRL1-11	41A	KSSQSVLYSSNNKNYLA
207	CDRL1-12	40A	KSSQ3VLY3SNNRNFLS
208	CDRL1-13	02A, 02B, 02C, 03A	RA5Q3IG33LH
209	CDRL2-1	02A, 02B, 02C, 03A, 04A, 04В, 04C, OSA, 05B, 05C, 06A, 06B, 06C, 07A, 07B, 07c, OSA, 08B, 08C, 09A, 09B, 09C, 10A, 10B, ЮС, 11A, 11B, 11C, 12A, 12B, 12C, 13A, 13E, 13C, 14A, 14B, 14C, ISA, 15B, ISC, 16A, 16B, 16C, 17A, 17B, 17C, ISA, 18B, ISC, 19A, 19В, 19C, 20A, 20E, 20C, 21A, 21B, 21C, 22A, 22В, 22C, 23A, 23B, 23C, 24A, 24B, 24C, 25A, 25B, 25C, 26A, 26B, 26C, 27A, 27B, 27C, 2SA, 2SB, 28C, 29A, 29B, 29C	YASQ3LS
210	CDRL2-2	01A, 01E	AASSLQS
211	CDRL2-3	30A, 31A, 35A	GASS RAT
212	CDRL2-4	32A, 33A, 3 4A	LGSNRAS
213	CDRL2-S	36A, 37A, 38A, 39A, 39В, 40A, 41A	RASTRES
214	CDRL2-6	37A	WASTRES

- 69 032830

215	CDRL3-1	02А,	02В,	02С,	ОЗА,	04А,	04В,	04С,	05А,	05В,	HQSSRLPFT
		05С,	06А,	06В,	06С,	07А,	07В,	07С,	08А,	08В,
		08С,	09А,	09В,	09С,	10А,	10В,	ЮС,	НА,	11В,
		lie,	12А,	12В,	12С,	13А,	13В,	13С,	14А,	14В,
		14С,	15А,	15В,	15С,	16А,	16В,	ЮС,	17А,	17В,
		17С,	18А,	18В,	13С,	19А,	19В,	19С,	20А,	20В,
		2СС,	21А,	21В,	21С,	22А,	22В,	22С,	2 ЗА,	23В,
		23С,	24А,	24В,	24С,	25А,	25В,	25С,	26А,	26В,
		26С,	27А,	27В,	27С,	28А,	28В,	28С,	29А,	29В,
		29С
216	CDRL3-2	01А,	01В								QQSYSPPFT
217	CDRL3-3	ЗОА,	31А								QRYGSSRT
218	CDRL3-4	35А	QQFGSSPWT
219	CDRL3-5	32А,	ЗЗА,	3 4А							MQTLQTPFT
220	CDRL3-6	ЗбА,	3 9А,	39В,	4 0Ά						QQYYSAPFT
221	CDRL3-7	37А	QQYYISPLT
222	CDRL3-8	38А,	41А								QQYY3SPFT

Таблица 4Б Типовые аминокислотные последовательности CDR тяжелой цепи антитела к hPAC1

SEQ ID N0:	Группа последоват ельностей	Антитела содержащие	последовательность	Поеледовательность CDR
223	CDRH1-1	04А, 04В, 04С, 05А, 05В	05С, 06А, 06Б, 06С,	RFAMH
		07А, 07В, 07С, 08А, 08В	08С, 09А, 09В, ОЭС,
		10А, 10В, 10С, 11А, 11В	11С, 12А, 12В, 12С,
		13А, 13В, 13С, 14А, 14В	14С, 15А, 15В, 15С,
		16А, 16В, ЮС, 17А, 17В	17С, 18А, 18В, 18С,
		19А, 19В, 19С, 20А, 20В	20С, 21А, 21В, 21С,
		22А, 22В, 22С, 23А, 23В	23С, 24А, 24В, 24С,
		25А, 25Б, 25С, 26А, 26В	26С, 27А, 27В, 27С
224	CDRH1-2	3 8А	RGGYYWS
225	CDRH1-3	28А, 28В, 28С, 29А, 29В	29С	RYA14H
226	CDRH1-4	32А, ЗЗА, 34А	RYGVS
227	CDRH1-5	41А	5GGFYWS
228	CDRH1-6	36А, 39А, 39В, 40А	SGGYYWS
229	CDRH1-7	3 7А	SNSAAWN
230	CDRH1-8	01А, 01В	SNSATWN
231	CDRH1-9	ЗОА, 31А	SYGIS
232	CDRH1-10	35А	SYYWS
233	CDRH1-11	02А, 02В, 02С, ОЗА	YYAIH
234	CDRH2-1	3 5А	RIYTSGSTNYNBSLKS
235	CDRH2-2	01А, 01В	RTYYRSKWSNHYAVSVKS
236	CDRH2-3	3 7А	RTYYR3RWYNDYAVSVKS

- 70 032830

237	CDRH2-4	04А,	04В,	04С,	05А,	05В,	05С,	06А,	06В,	06С,	VISYDGGNKYYAESVKG
		07А,	07В,	07С,	08А,	08В,	ОЭС,	09А,	09В,	09С,
		ЮА,	10В,	ЮС,	НА,	11В,	11С,	12А,	12В,	12С,
		13А,	13В,	13С,	14А,	14В,	14С,	15А,	15В,	15С,
		16А,	16В,	16С,	17А,	17В,	17С,	ISA,	18В,	18С,
		19А,	19В,	19С,	20А,	20В,	20С,	21А,	21В,	21С,
		22А,	22В,	22С,	23А,	23В,	23С,	24А,	24В,	24С,
		25А,	25В,	25С,	26А,	26В,	26С,	27А,	27В,	27С
238	CDRH2-5	02А,	02В,	02С,	ОЗА,	28А,	28В,	28С,	29А,	29В,	VISYDGSNKYYADSVKG
		29С
239	CDRH2-6	ЗОА,	31А								WINAYNGHTNYAQTFQG
240	CDRH2-7	32А,	ЗЗА,	34А							WITTYNGNTNYAQKLQG
241	CDRH2-8	36А,	38А,	39А,	39В,	4 0А,	41А				YIYYSGNTYYNPSLKS
242	CDRH3-1	ЗОА,	31А								ELELRSFYYFGMDV
243	CDRH3-2	36А,	38А,	39А,	39В,	4 0А,	41А				GGAARGMDV
244	CDRH3-3	01А,	01В								GTWKQLWFLDH
245	CDRH3-4	37А	GVFYSKGAFDI
246	CDRH3-5	28А,	28В,	28С,	2 9А,	29В,	29С				GYDILTGYPDY
247	CDRH3-6	04А,	04В,	04С,	05А,	05В,	05С,	ОбА,	06В,	ОбС,	GYDVLTGYPDY
		07А,	07В,	07С,	08А,	08В,	ОЭС,	09А,	09В,	09С,
		ЮА,	10В,	ЮС,	11А,	11В,	11С,	12А,	12В,	12С,
		13А,	13В,	13С,	14А,	14В,	14С,	ISA,	15В,	15С,
		16А,	16В,	16С,	17А,	17В,	17С,	ISA,	18В,	18С,
		19А,	19В,	19С,	20А,	ЗОВ,	20С,	21А,	21В,	21С,
		22А,	22В,	22С,	23А,	23В,	23С,	24А,	24В,	24С,
		25А,	25В,	25С,	26А,	26В,	26С,	27А,	27В,	27С
248	CDRH3-7	35А	IASRGWYFDL
249	CDRH3-8	32А,	ЗЗА,	34А							RVRYSGGYSFDN
250	CDRH3-9	02А,	02В,	02С,	ОЗА						GYDLLTGYPDY

Таблица 5А

Типовая организация последовательностей LC антитела к hPAC1

ID антитела	ID LC	SEQ ID WO:	ID VL	SEQ ID WO:	CDR1 LC	SEQ ID WO:	CDR2 LC	SEQ ID WO:	CDR3 LC	SEQ ID NO:
01А	LC-01	75	LV-01	149	CDRL1-3	198	CDRL2-	210	CDRL3- 2	216
01В	LC—01	75	LV-01	149	CDRL1-3	198	CDRL2-	210	CDRL3- 2	216
02А	LG-02	76	LV-02	150	CDRL1- 13	208	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
02 В	LC-02	76	LV-02	150	CDRL1- 13	208	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
02 С	LC-02	76	LV-02	150	CDRL1- 13	208	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215

- 71 032830

ОЗА	LC-03	77	LV-Q3	131	CDRL1- 13	208	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
04Ά	LC-04	78	LV-04	152	CDRL1-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
04В	LC-04	78	LV-04	152	CDRL1-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
04.С	LC-04	78	LV-04	152	CDRL1-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
05Ά	LC-05	79	LV-05	153	CDRL1-1	196	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
05в	LC-05	79	LV-0 5	153	CDRL1-1	196	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
05С	LC-05	79	LV-0 5	153	CDRL1-1	196	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
ОбА	LC-06	80	LV-06	154	CDRL1-1	196	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
ОбВ	LC-06	80	LV-06	154	CDRL1-1	196	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
06С	LC-06	80	LV-06	154	CDRL1-1	196	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
07А	LC-04	78	LV-04	152	CDRL1-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
07В	LC-04	78	LV-04	152	CDRL1-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
07С	LC-04	78	LV-04	152	CDRL1-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
08Ά	LC-04	78	LV-04	152	CDRL1-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
08В	LC-04	78	LV-04	152	CDRL1-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
ОЭС	LC-04	78	LV-04	152	CDRL1-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
0 9А	LC-07	81	LV-07	155	CDRL1-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
09В	LC-07	81	LV-07	155	CDRL1-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
ОЭС	LC-07	81	LV-07	155	CDRL1-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
10А	LC-07	81	LV-07	155	CDRL1-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
10В	LC-07	81	LV-07	155	CDRL1-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
ЮС	LC-07	81	LV-07	155	CDRL1-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
НА	LC-07	81	LV-07	155	CDRL1-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215

- 72 032830

11В	LC-07	81	LV-07	155	CDRLl-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
нс	LC-07	81	LV-07	155	CDRLl-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
12A	LC-04	78	LV-04	152	CDRLl-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
12B	LC-04	78	LV-04	152	CDRLl-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
12C	LC-04	78	LV-04	152	CDRLl-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
13A	LC-05	79	LV-05	153	CDRLl-l	196	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
13B	LC-05	79	LV-05	153	CDRLl-l	196	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
13C	LC-05	79	LV-05	153	CDRLl-l	196	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
14A	LC-08	82	LV-08	156	CDRLl-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
14B	LC-08	82	LV-08	156	CDRLl-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
14C	LC-08	82	LV-08	156	CDRLl-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
15A	LC-09	S3	LV-09	157	CDRLl-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
15B	LC-09	83	LV-09	157	CDRLl-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
15C	LC-09	83	LV-09	157	CDRLl-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
16A	LC-05	7Э	LV-05	153	CDRLl-l	196	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
16B	LC-05	79	LV-05	153	CDRLl-l	196	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
16C	LC-05	79	LV-05	153	CDRLl-l	196	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
17A	LC-05	79	LV-05	153	CDRLl-l	196	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
17B	LC-05	79	LV-05	153	CDRLl-l	196	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
17C	LC-05	79	LV-05	153	CDRLl-l	196	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
ISA	LC-09	S3	LV-09	157	CDRLl-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
18B	LC-09	83	LV-09	157	CDRLl-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
18C	LC-09	83	LV-09	157	CDRLl-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215

- 73 032830

19А	LC-09	83	LV-0 9	157	CDRL1-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
19В	LC-09	83	LV-0 9	157	CDRL1-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
19С	LC-09	83	LV-09	157	CDRL1-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
20А	LC-09	83	LV-09	157	CDRL1-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
20В	LC-09	83	LV-09	157	CDRL1-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
20С	LC-09	83	LV-0 9	157	CDRL1-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
21А	LC-05	79	LV-0 5	153	CDRL1-1	196	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
21В	LC-05	79	LV-05	153	CDRL1-1	196	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
21С	LC-05	79	LV-05	153	CDRL1-1	196	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
22А	LC-05	79	LV-0 5	153	CDRL1-1	196	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
22В	LC-05	79	LV-0 5	153	CDRL1-1	196	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
22С	LC-05	79	LV-05	153	CDRL1-1	196	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
2 ЗА	LC-08	82	LV-08	156	CDRL1-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
23В	LC-09	82	LV-0 8	156	CDRL1-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
23С	LC-08	82	LV-0 8	156	CDRL1-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
24А	LC-05	79	LV-05	153	CDRL1-1	196	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
24В	LC-05	79	LV-05	153	CDRL1-1	196	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
24С	LC-05	79	LV-05	153	CDRL1-1	196	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
25А	LC-05	79	LV-0 5	153	CDRL1-1	196	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
25В	LC-05	79	LV-05	153	CDRL1-1	196	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
25С	LC-05	79	LV-05	153	CDRL1-1	196	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
26А	LC-05	79	LV-0 5	153	CDRL1-1	196	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
26В	LC-05	79	LV-05	153	CDRL1-1	196	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215

- 74 032830

26С	LC-05	79	LV-05	153	CDRL1-1	196	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
27А	LC-O8	82	LV-08	156	CDRL1-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
27В	LC-O8	82	LV-08	156	CDRL1-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
27С	LC-OS	82	LV-0 8	156	CDRL1-2	197	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
2 8А	LC-1O	84	LV-10	158	CDRL1-1	196	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
28В	LC-1O	84	LV-10	158	CDRL1-1	196	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
23С	LC-1O	34	LV-10	158	CDRL1-1	196	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
2 9А	LC-11	S3	LV-11	159	CDRL1-1	196	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
29В	LC-11	85	LV-11	159	CDRL1-1	196	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
29С	LC-11	85	LV-11	159	CDRL1-1	196	CDRL2- 1	209	CDRL3- 1	215
ЗОА	LC-12	36	LV-12	160	CDRL1-4	199	CDRL2- 3	211	CDRL3- 3	217
31А	LC-12	86	LV-12	160	CDRL1-4	199	CDRL2- 3	211	CDRL3- 3	217
32А	LC-13	87	LV-13	161	CDRL1-6	201	CDRL2- 4	212	CDRL3- 5	219
ЗЗА	LC-14	88	LV-14	162	CDRL1-6	201	CDRL2- 4	212	CDRL3- 5	219
34 А	LC-14	33	LV-14	162	CDRL1-6	201	CDRL2- 4	212	CDRL3- 5	219
3 5А	LC-15	89	LV-15	163	CDRL1-5	200	CDRL2- 3	211	CDRL3- 4	218
36А	LC-16	90	LV-16	164	CDRL1-7	2 02	CDRL2- 5	213	CDRL3- 6	220
37А	LC-17	91	LV-17	165	CDRL1-8	203	CDRL2- 6	214	CDRL3- 7	221
3 8А	LC-18	92	LV-18	166	CDRL1-9	204	CDRL2- 5	213	CDRL3- 8	222
3 9А	LC-19	93	LV-19	167	CDRL1- 10	205	CDRL2- 5	213	CDRL3- 6	220
39В	LC-19	93	LV-19	167	CDRL1- 10	205	CDRL2- 5	213	CDRL3- 6	220
40А	LC-20	94	LV-20	168	CDRL1- 12	207	CDRL2- 5	213	CDRL3- 6	220
41А	LC-21	95	LV-21	169	CDRL1- 11	206	CDRL2- 5	213	CDRL3- 8	222

- 75 032830

Таблица 5Б

Типовая организация последовательностей НС антитела к hPAC1

ID антитела	ID НС	SEQ ID N0:	ID VH	SEQ ID NO:	CDR1 HC	SEQ ID NO:	CDR2 HC	SEQ ID NO:	CDR3 HC	SEQ ID NO:
01А	НС-01	96	HV-01	170	CDRH1-8	230	CDRH2- T i.	235	CDRH3- 3	244
01В	НС-02	97	HV-01	170	CDRH1-8	230	CDRH2- i.	235	CDRH3- 3	244
02А	НС-03	98	HV-02	171	CDRH1- 11	233	CDRH2- 5	238	CDRH3- 9	250
02В	НС-04	99	HV-02	171	CDRH1- 11	233	CDRH2- 5	238	CDRH3- 9	250
02С	НС-05	100	HV-02	171	CDRH1- 11	233	CDRH2- 5	238	CDRH3- 9	250
ОЗА	НС-03	98	HV-02	171	CDRH1- 11	233	CDRH2- 5	238	CDRH3- 9	250
04А	НС-06	101	HV-0 3	172	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
04В	НС-07	102	HV-03	172	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
04С	НС-08	103	HV-03	172	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
ОЗА	НС-06	101	HV-0 3	172	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
05В	НС-07	102	HV-0 3	172	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
05С	НС-08	103	HV-03	172	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
06А	НС-06	101	HV-03	172	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
06В	НС-07	102	HV-0 3	172	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
06С	НС-08	103	HV-0 3	172	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
07А	НС-09	104	HV-04	173	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
07В	НС-10	105	HV-04	173	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
070	НС-11	106	HV-04	173	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
08А	НС-12	107	HV-0 5	174	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247

- 76 032830

08В	НС-13	108	HV-05	174	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
08С	НС-14	109	HV-05	174	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
09А	НС-09	104	HV-04	173	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
09В	НС-10	105	HV-04	173	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
09С	НС-11	106	HV-04	173	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
10А	НС-12	107	HV-05	174	CDRH11	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
10В	НС-13	108	HV-05	174	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
ЮС	НС-14	109	HV-0 5	174	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
НА	НС-06	101	HV-03	172	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
11В	НС-07	102	HV-03	172	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
11С	НС-08	103	HV-03	172	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
12А	НС-15	110	HV-06	175	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
12В	НС-16	111	HV-06	175	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
12С	НС-17	112	HV-06	175	CDRH11	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
13А	НС-12	107	HV-05	174	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
13В	НС-13	108	HV-05	174	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
13С	НС-14	109	HV-0 5	174	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
14А	НС-12	107	HV-05	174	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
14В	НС-13	108	HV-05	174	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
14С	НС-14	109	HV-0 5	174	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
15А	НС-12	107	HV-0 5	174	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
15В	НС-13	10S	HV-05	174	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
15С	НС-14	109	HV-05	174	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247

- 77 032830

16А	НС-18	113	HV-07	176	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
16В	НС-19	114	HV-07	176	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
16С	НС-20	115	HV-07	176	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
17А	НС-21	116	HV-08	177	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
17В	НС-22	117	HV-08	177	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
17С	НС-23	118	HV-08	177	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
18А	НС-18	113	HV-07	176	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
18В	НС-19	114	HV-07	176	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
18С	НС-20	115	HV-07	176	CDRH11	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
19А	НС-21	116	HV-08	177	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
19В	НС-22	117	HV-08	177	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
19С	НС-23	118	HV-08	177	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
20А	НС-24	119	HV-09	178	CDRH11	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
20В	НС-25	120	HV-09	178	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
20С	НС-26	121	HV-09	170	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
21А	НС-24	119	HV-09	178	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
21В	НС-25	120	HV-09	178	CDRH11	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
21С	НС-26	121	HV-09	178	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
22А	НС-27	122	HV-10	179	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
22В	НС-28	123	HV-10	179	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
22С	НС-29	124	HV-10	179	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
2 ЗА	НС-27	122	HV-10	179	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
23В	НС-28	123	HV-10	179	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247

- 78 032830

23С	НС-2 9	124	HV-10	179	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
24А	НС-30	125	HV-11	180	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
24В	НС-31	126	HV-11	180	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
24С	НС-32	127	HV-11	180	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
25А	НС-33	123	HV-12	181	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
25В	НС-34	129	HV-12	181	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- б	247
25С	НС-35	130	HV-12	181	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
2 6А	НС-36	131	HV-13	182	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
26В	НС-37	132	HV-13	182	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- б	247
26С	НС-33	133	HV-13	182	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
27А	НС-36	131	HV-13	182	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
27В	НС-37	132	HV-13	182	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- 6	247
27С	НС-38	133	HV-13	182	CDRH1-1	223	CDRH2- 4	237	CDRH3- б	247
28А	НС-39	134	HV-14	183	CDRH1-3	225	CDRH2- 5	238	CDRH3- 5	246
28В	НС-40	135	HV-14	183	CDRH1-3	225	CDRH2- 5	238	CDRH3- 5	246
28С	НС-41	136	HV-14	183	CDRH1-3	225	CDRH2- 5	238	CDRH3- 5	246
29А	НС-39	134	HV-14	183	CDPH1-3	225	CDRH2- 5	238	CDRH3- 5	246
29В	НС-40	135	HV-14	183	CDRH1-3	225	CDRH2- 5	238	CDRH3- 5	246
29С	НС-41	136	HV-14	183	CDRH1-3	225	CDRH2- 5	238	CDRH3- 5	246
ЗОА	НС-42	137	HV-15	184	CDPH1-9	231	CDRH2- 6	239	CDRH3- 1	242
31А	НС-43	138	HV-16	185	CDRH1-9	231	CDRH2- 6	239	CDRH3- 1	242
32А	НС-44	139	HV-17	186	CDRH1-4	226	CDRH2- 7	240	CDRH3- 8	249
ЗЗА	НС-45	140	HV-18	187	CDRH1-4	226	CDRH2- 7	240	CDRH3- 8	249

- 79 032830

34А	НС-46	141	HV-19	188	CDRH1-4	226	CDRH2- 7	240	CDRH3- 8	249
35А	НС-47	142	HV-20	189	CDRH1- 10	2 32	CDRH2- 1	234	CDRH3- 7	248
36А	НС-48	143	HV-21	190	CDRH1-6	228	CDRH2- 8	241	CDRH3- 2	243
37А	НС-49	144	HV-22	191	CDRH1-7	229	CDRH2- 3	236	CDRH3- 4	245
38А	НС-50	145	HV-23	192	CDRH1-2	224	CDRH2- 8	241	CDRH3-	243
3 9А	НС-51	146	HV-24	193	CDRH1-6	228	CDRH2- 8	241	CDRH3-	243
39В	НС-52	147	HV-25	194	CDRH1-6	228	CDRH2- 8	241	CDRH3- 2	243
40А	НС-48	143	HV-21	190	CDRH1-6	228	CDRH2- 8	241	CDRH3- 2	243
41А	НС-53	148	HV-26	195	CDRH1-5	227	CDRH2- 8	241	CDRH3-	243

Структура и свойства CDR в антителе природного происхождения были описаны выше. Вкратце, в традиционном антителе, CDR введены в каркасы в вариабельной области тяжелой и легкой цепи, при этом они представляют собой участки, ответственные за связывание и распознавание антигена. Вариабельная область содержит по меньшей мере три CDR тяжелой или легкой цепи, см. выше (Rabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Public Health Service N.I.H., Bethesda, MD; см. также Chothia and Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196:901-917; Chothia et al., 1989, Nature 342: 877-883), в каркасной области (обозначенные каркасные области 1-4, FR1, FR2, FR3 и FR4, по Rabat et al., 1991, выше; см. также Chothia и Lesk, 1987, выше). Тем не менее, предложенные в данном документе CDR не могут использоваться только для определения антигенсвязывающего домена структуры традиционного антитела, но могут быть введены в ряд других полипептидных структур, описанных в данном документе.

Некоторые из описанных в данном документе антител делят определенные области или последовательности с другими антителами, описанными в данном документе. Эти взаимосвязи представлены в табл. выше.

В одном аспекте выделенные антитела, приведенные в данном документе, могут представлять собой моноклональное антитело, поликлональное антитело, рекомбинантное антитело, человеческое антитело, гуманизированное антитело, химерное антитело, мультиспецифическое антитело или их антигенсвязывающий фрагмент.

В другом варианте реализации изобретения фрагмент антитела из выделенных антител, приведенных в данном документе, может представлять собой фрагмент Fab, фрагмент Fab', фрагмент F(ab')2, фрагмент Fv, диатело или молекулу одноцепочечного антитела.

В дополнительном варианте реализации изобретения выделенное антитело, приведенное в данном документе, представляет собой человеческое антитело, и может быть антителом IgG1-, IgG2-, IgG3- или IgG4-типа. В дополнительном варианте реализации изобретения выделенное антитело представляет собой антитело IgG1- или IgG2-типа. В дополнительном варианте реализации изобретения выделенное антитело представляет собой антитело IgG2-типа. В дополнительном варианте реализации изобретения выделенное антитело представляет собой антитело IgG1-типа. В дополнительном варианте реализации изобретения антитело IgG1-типа представляет собой агликозилированное антитело IgG1. В дополнительном варианте реализации изобретения агликозилированное антитело IgG1 имеет мутацию N297G.

В другом варианте реализации изобретения антитело состоит только из полипептида легкой или полипептида тяжелой цепи, как указано в табл. 2А-2Б. В некоторых вариантах реализации изобретения антитело состоит только из вариабельного домена легкой цепи или вариабельного домена тяжелой цепи, таких как приведенные в табл. 3А и 3Б. Такие антитела могут быть пегилированы одной или более молекулами ПЭГ.

В еще одном аспекте выделенное антитело, приведенное в данном документе, может быть соединено с группой мечения и может конкурировать за связывание с внеклеточным участком РАС1 человека с антителом одного из выделенных антител, приведенных в данном документе. В одном варианте реализации изобретения выделенное антитело, приведенное в данном документе, может уменьшать хемотаксис моноцитов, ингибировать миграцию моноцитов в опухоль или ингибировать накопление и функцию опухоль-ассоциированного макрофага в опухоли при введении пациенту.

Как будет понятно специалистам в данной области техники, для любого антитела с более чем одной CDR из представленных последовательностей используют любую комбинацию CDR, независимо вы- 80 032830 бранную из представленных последовательностей. Таким образом, могут быть получены антитела с одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью независимо выбранными CDR. Тем не менее, как будет понятно специалистам в данной области техники, конкретные варианты реализации изобретения, как правило, используют комбинации CDR, которые не являются повторяющимися, например, антитела, как правило, не создают из двух областей CDRH2 и т.д.

Моноклональные антитела.

Предлагаемые антитела включают моноклональные антитела, которые связываются с РАС1. Моноклональные антитела могут быть получены с помощью любого метода, известного в данной области техники, например, посредством иммортализации клеток селезенки, собранных из трансгенного животного после завершения схемы иммунизации. Клетки селезенки могут быть подвергнуты иммортализации с помощью любого метода, известного в данной области, например, посредством слияния их с клетками миеломы с получением гибридом. Клетки миеломы, применяемые в гибридома-продуцирующих процедурах слияния, предпочтительно не являются антитело-продуцирующими, обладают высокой эффективностью слияния, а также недостаточностью фермента, который делает их неспособными к росту в определенных селективных средах, которые поддерживают рост только желаемых слитых клеток (гибридом). Примеры подходящих клеточных линий, применяемых в мышиных слияниях, включают Sp-20, P3X63/Ag8, P3-X63-Ag8.653, NS1/1.Ag41, Sp210-Ag14, FO, NSO/U, MPC-11, MPC11-X45-GTG 1.7 и S194/5XXO Bul; примеры клеточных линий, применяемых в крысиных слияниях, включают R210.RCY3, Y3-Ag 1.2.3, IR983F и 4В210. Другими клеточными линиями, применяемыми для клеточных слияний, являются U-266, GM1500-GRG2, LICR-LON-HMy2 и UC729-6.

В некоторых случаях гибридомную клеточную линию получают посредством иммунизации животного (например, трансгенного животного, обладающего последовательностями иммуноглобулина человека) иммуногеном РАС1; сбора клеток селезенки из иммунизированного животного; слияния собранных клеток селезенки с клеточной линией миеломы, тем самым образуя гибридомные клетки; установление гибридомных клеточных линий из гибридомных клеток и идентифицирование гибридомной клеточной линии, которая продуцирует антитело, которое связывает РАС1 (например, описанное ниже в примерах 1-3). Такие гибридомные клеточные линии и продуцируемые ими моноклональные антитела к РАС1 являются аспектами настоящей заявки.

Моноклональные антитела, секретируемые гибридомными клеточными линиями, могут быть очищены с помощью любого метода, известного в данной области техники.

Химерные и гуманизированные антитела.

Также предлагаются химерные и гуманизированные антитела, основу которых составляют указанные выше последовательности. Перед применением моноклональные антитела, применяемые в качестве терапевтических средств, могут быть модифицированы разными способами. Одним из примеров является химерное антитело, которое представляет собой антитело, состоящее из белковых сегментов из разных антител, которые соединены ковалентной связью с получением функциональных легких или тяжелых цепей иммуноглобулина или их иммунологически функциональных участков. Как правило, участок тяжелой цепи и/или легкой цепи является идентичным или гомологичным относительно соответствующей последовательности в антителах, полученных из определенного вида или принадлежащих определенному классу или подклассу антител, в то время как остальная часть цепи (цепей) является идентичной или гомологичной относительно соответствующей последовательности в антителах, полученных из другого вида или принадлежащих другому классу или подклассу антител. Относительно способов, относящихся к химерным антителам, см., например, патент США № 4816567; и публикацию Morrison et al., 1985, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-6855, которые включены в данный документ посредством ссылки. Трансплантация CDR описана, например, в патентах США № 6180370, 5693762, 5693761, 5585089 и 5530101.

Как правило, целью получения химерного антитела является создание химерной конструкции, в которой количество аминокислот из видов предполагаемых пациентов является максимальным. Одним из примеров является CDR-трансплантированное антитело, в котором антитело содержит одну или более определяющих комплементарность областей (CDR) из определенного вида или принадлежащих определенному классу или подклассу антител, в то время как остальная часть цепи (цепей) антитела является идентичной или гомологичной относительно соответствующей последовательности в антителах, полученных из другого вида или принадлежащих другому классу или подклассу антител. Для применения у людей вариабельную область или отобранные CDR из антитела грызунов зачастую трансплантируют в антитело человека, заменяя вариабельные области природного происхождения или CDR антитела человека.

Одним из применяемых типов химерного антитела является гуманизированное антитело. Как правило, гуманизированное антитело получают из моноклонального антитела, первоначально происходящего из животного, не являющегося человеком. Некоторые аминокислотные остатки в этом моноклональном антителе, как правило, из участков антитела, которые не распознают антиген, модифицированы таким образом, чтобы быть гомологичными относительно соответствующих остатков в антителе человека соответствующего изотипа. Гуманизация может быть выполнена, например, с помощью разных спо

- 81 032830 собов посредством замены, по меньшей мере, участка вариабельной области антитела грызунов на соответствующие области человеческого антитела (см., например, патенты США № 5585089 и 5693762; публикации Jones et al., 1986, Nature 321:522-525; Riechmann et al., 1988, Nature 332:323-27; Verhoeyen et al., 1988, Science 239:1534-1536).

В одном аспекте CDR вариабельных областей легкой и тяжелой цепи антител, приведенных в данном документе, трансплантируют в каркасные области (FR) из антител одного или разных филогенетических видов. Например, CDR вариабельных областей тяжелой и легкой цепи, описанных в данном документе, могут быть трансплантированы в консенсусные FR человека. Для создания консенсусных FR человека, FR из нескольких аминокислотных последовательностей тяжелой цепи или легкой цепи человека могут быть выровнены для идентификации консенсусной аминокислотной последовательности. В других вариантах реализации изобретения FR тяжелой цепи или легкой цепи, приведенные в данном документе, заменяют на FR из другой тяжелой цепи или легкой цепи. В одном аспекте редкие аминокислоты в FR тяжелых и легких цепей антитела к РАС1 не заменяют, в то время как остальные аминокислоты FR заменяют. Редкая аминокислота представляет собой специфическую аминокислоту, которая находится в положении, в котором эта определенная аминокислота обычно в FR не встречается. В альтернативном варианте трансплантированные вариабельные области из одной тяжелой или легкой цепи могут использоваться с константной областью, которая отличается от константной области определенной тяжелой или легкой цепи, описанной в данном документе. В других вариантах реализации изобретения трансплантированные вариабельные области являются частью одноцепочечного Fv антитела.

В некоторых вариантах реализации изобретения константные области из отличного от человека вида могут использоваться наряду с вариабельной областью (областями) человека с получением гибридных антител.

Полностью человеческие антитела.

Также предлагаются полностью человеческие антитела. Существуют способы получения полностью человеческих антител, специфичных к заданному антигену, при которых людей не подвергают воздействию антигена (полностью человеческие антитела). Одним из конкретных способов выполнения получения полностью человеческих антител является гуманизация гуморальной иммунной системы мыши. Введение локусов иммуноглобулина (Ig) человека мышам, у которых были инактивированы эндогенные гены Ig, является одним из способов получения полностью человеческих моноклональных антител (mAb) у мыши, животного, которое может быть иммунизировано любым желаемым антигеном. Использование полностью человеческих антител может минимизировать иммуногенные и аллергические ответы, которые иногда могут быть вызваны введением людям мышиных mAb или производных мышиных mAb в качестве терапевтических средств.

Полностью человеческие антитела могут быть получены посредством иммунизации трансгенных животных (обычно мышей), которые способны продуцировать репертуар человеческих антител при отсутствии продукции эндогенного иммуноглобулина. Используемые для этой цели антигены, как правило, содержат шесть или более смежных аминокислот и необязательно конъюгированы с носителем, таким как гаптен. См., например, публикации Jakobovits et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:2551-2555; Jakobovits et al., 1993, Nature 362:255-258; и Bruggermann et al., 1993, Year in Immunol. 7:33. В одном из примеров такого способа трансгенных животных получают посредством нейтрализации у них локусов эндогенных иммуноглобулинов мыши, кодирующих тяжелую и легкую цепи иммуноглобулинов мыши, и введения в геном мыши больших фрагментов ДНК генома человека, содержащих локусы, которые кодируют тяжелую и легкую цепь белков человека. Затем частично модифицированных животных, которые имеют неполный набор локусов иммуноглобулинов человека, подвергают кроссбридингу с целью получения животного, обладающего всеми желаемыми модификациями иммунной системы. После введения иммуногена эти трансгенные животные продуцируют антитела, которые являются иммуноспецифичными к данному иммуногену, но имеют скорее человеческие, а не мышиные аминокислотные последовательности, в том числе вариабельные области. Для дополнительной информации по таким способам см., например, WO 96/33735 и WO 94/02602. Дополнительные способы, касающиеся использования трансгенных мышей для получения антител человека, описаны в патентах США № 5545807; 6713610; 6673986; 6162963; 5545807; 6300129; 6255458; 5877397; 5874299 и 5545806; в публикациях согласно РСТ WO 91/10741, WO 90/04036, а также в ЕР 546073В1 и ЕР 546073А1.

Описанные выше трансгенные мыши, обозначенные в данном документе как мыши HuMab, содержат минилокус гена иммуноглобулина человека, который кодирует нереаранжированные последовательности тяжелых ([мю] и [гамма]) и легкой [каппа] цепей иммуноглобулина человека наряду с направленными мутациями, которые инактивируют эндогенные локусы [мю] и [каппа] цепей (публикация Lonberg et al., 1994, Nature 368:856-859). Соответственно, эти мыши проявляют сниженную экспрессию мышиных IgM или [каппа], и в ответ на иммунизацию введенные трансгены тяжелой и легкой цепи человека претерпевают переключение класса и соматическую мутацию с образованием высокоаффинных моноклональных антител IgG [каппа] человека (публикации Lonberg et al., см. выше; Lonberg and Huszar, 1995, Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93; Harding and Lonberg, 1995, Алл. N.Y Acad. Sci. 764:536-546). Получение мышей HuMab подробно описано в публикациях Taylor et al., 1992, Nucleic Acids Research 20: 6287-6295;

- 82 032830

Chen et al., 1993, International Immunology 5: 647-656; Tuaillon et al., 1994, J. Immunol. 152:2912-2920; Lonberg et al., 1994, Nature 368:856-859; Lonberg, 1994, Handbook of Exp. Pharmacology 113:49-101; Taylor et al., 1994, International Immunology 6:579-591; Lonberg and Huszar, 1995, Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93; Harding and Lonberg, 1995, Алл. N.Y Acad. Sci. 764:536-546; Fishwild et al., 1996, Nature Biotechnology 14: 845-851; указанные выше ссылки включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме для всех цепей. Смотри дополнительно патент США № 5545806; № 5569825; № 5625126; № 5633425; № 5789650; № 5877397; № 5661016; № 5814318; № 5874299; и № 5770429; а также патент США № 5545807; международные публикации №№ WO 93/1227; WO 92/22646; и WO 92/03918, описания всех из которых включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме для всех целей. Технологии, применяемые для получения человеческих антител в этих трансгенных мышах, описаны также в WO 98/24893 и в публикации Mendez et al., 1997, Nature Genetics 15:146-156, которые включены в данный документ посредством ссылки.

Например, для создания антител к РАС1 могут быть использованы штаммы трансгенных мышей НСо7 и НСо12. Ниже в примерах приведена дополнительная информация, касающаяся производства человеческих антител с применением трансгенных мышей.

Используя гибридомную технологию, из трансгенных мышей, таких как описанные выше мыши, можно получить и отобрать антигенспецифические mAb человека с желаемой специфичностью. Такие антитела можно клонировать и экспрессировать с применением подходящего вектора и клетки-хозяина, или эти антитела можно собрать из культивируемых гибридомных клеток.

Полностью человеческие антитела также могут быть получены из библиотек фагового дисплея (которые описаны в публикациях Hoogenboom et al., 1991, J. Mol. Biol. 227:381; и Marks et al., 1991, J. Mol. Biol. 222:581). Методы фагового дисплея имитируют иммунную селекцию посредством отображения репертуаров антител на поверхности нитевидного бактериофага и последующей селекции фага посредством их связывания с выбранным антигеном. Один из таких методов описан в публикации согласно РСТ № WO 99/10494 (включенной в данный документ посредством ссылки), в которой описано выделение высокоаффинных и функциональных агонистических антител для рецепторов MPL и msk с использованием такого подхода.

Биспецифические или бифункциональные антитела.

Также предлагаемые антитела включают биспецифические и бифункциональные антитела, которые содержат одну или более CDR или одну или более вариабельных областей, описанных выше. Биспецифическое или бифункциональное антитело в некоторых случаях представляет собой искусственное гибридное антитело, обладающее двумя разными парами тяжелых/легких цепей и двумя разными участками связывания. Биспецифические антитела могут быть получены с помощью ряда способов, в том числе, без ограничения ими, слиянием гибридом или связыванием фрагментов Fab'. См., например, публикации Songsivilai и Lachmann, 1990, Clin. Exp. Immunol. 7.9:315-321; Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148:15471553.

Различные другие формы.

Некоторые из предлагаемых антител представляют собой вариантные формы приведенных выше антител. Например, некоторые из этих антител имеют одну или более консервативных аминокислотных замен в одной или более из тяжелых или легких цепей, вариабельных областей или CDR, перечисленных выше.

Аминокислоты природного происхождения можно подразделить на классы на основании общих свойств боковой цепи:

1) гидрофобные: норлейцин, Met, Ala, Val, Leu, Ile;

2) нейтральные гидрофильные: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;

3) кислотные: Asp, Glu;

4) основные: His, Lys, Arg;

5) остатки, которые влияют на ориентацию цепи: Gly, Pro; и

6) ароматические: Trp, Tyr, Phe.

Консервативные аминокислотные замены могут включать замену представителя одного из этих классов другим представителем того же класса. Консервативные аминокислотные замены могут охватывать аминокислотные остатки неприродного происхождения, которые, как правило, вводят посредством химического пептидного синтеза, а не посредством синтеза в биологических системах. Сюда же включены пептидомиметики и другие обращенные или инвертированные формы аминокислотных фрагментов.

Неконсервативные замены могут включать замену представителя одного из указанных выше классов представителем из другого класса. Такие замещенные остатки могут быть введены в области антитела, которые гомологичны человеческим антителам, или в негомологичные области молекулы.

При осуществлении таких изменений, в соответствии с некоторыми вариантами реализации изобретения, можно учитывать индекс гидрофобности аминокислот. Профиль гидрофобности белка рассчитывают посредством присвоения каждой аминокислоте числового значения (индекса гидрофобности) и затем проведения повторного усреднения этих значений по всей пептидной цепи. Каждой аминокислоте присвоен индекс гидрофобности на основании характеристик ее гидрофобности и заряда. Они составля

- 83 032830 ют: изолейцин (+4,5); валин (+4,2); лейцин (+3,8); фенилаланин (+2,8); цистеин/цистин (+2,5); метионин (+1,9); аланин (+1,8); глицин (-0,4); треонин (-0,7); серии (-0,8); триптофан (-0,9); тирозин (-1,3); пролин (-1,6); гистидин (-3,2); глутамат (-3,5); глутамин (-3,5); аспартат (-3,5); аспарагин (-3,5); лизин (-3,9); и аргинин (-4,5).

Важность профиля гидрофобности в придании белку согласованной биологической функции в данной области является очевидной (см., например, публикацию Kyte et al., 1982, J. Mol. Biol. 157:105-131). Известно, что некоторые аминокислоты могут быть заменены на другие аминокислоты, обладающие аналогичным индексом или показателем гидрофобности с сохранением аналогичной биологической активности. При внесении изменений, основанных на индексе гидрофобности, в некоторых вариантах реализации изобретения, включена замена аминокислот, индексы гидрофобности которых находятся в пределах ±2. В некоторых аспектах включены аминокислоты с индексом гидрофобности в пределах ±1, а в других аспектах включены аминокислоты с индексом гидрофобности в пределах ±0,5.

Также в данной области техники известно, что замена подобных аминокислот может быть эффективно осуществлена на основании гидрофильности, в частности, если биологически функциональный белок или пептид, созданный таким образом, предполагается использовать в иммунологических вариантах реализации, как в данном случае. В некоторых вариантах реализации изобретения самая высокая локальная средняя гидрофильность белка, которая обусловлена гидрофильностью смежных с ним аминокислот, коррелирует с его иммуногенностью и антигенсвязывающими свойствами или иммуногенностью, т.е. с биологическим свойством данного белка.

Данным аминокислотным остаткам присвоены следующие значения гидрофильности: аргинин (+3,0); лизин (+3,0); аспартат (+3,0±1); глутамат (+3,0±1); серии (+0,3); аспарагин (+0,2); глутамин (+0,2); глицин (0); треонин (-0,4); пролин (-0,5±1); аланин (-0,5); гистидин (-0,5); цистеин (-1,0); метионин (-1,3); валин (-1,5); лейцин (-1,8); изолейцин (-1,8); тирозин (-2,3); фенилаланин (-2,5) и триптофан (-3,4). При внесении изменений, основанных на подобных значениях гидрофильности, в некоторых вариантах реализации изобретения, включена замена аминокислот, значения гидрофильности которых находятся в пределах ±2, в других вариантах реализации изобретения, включены аминокислоты с гидрофильностью в пределах ±1, и в других вариантах реализации изобретения, включены аминокислоты с гидрофильностью в пределах ±0,5. В некоторых случаях на основании гидрофильности также можно идентифицировать эпитопы из первичных аминокислотных последовательностей. Эти области также называют коровыми областями эпитопов.

Типовые консервативные аминокислотные замены приведены в табл. 6.

Таблица 6

Консервативные аминокислотные замены

Исходный остаток	Типовые замены
Ala	Ser
Arg	Lys
Asn	Gln, His
Asp	Glu
Cys	Ser
Gln	Asn
Glu	Asp
Gly	Pro
His	Asn, Gln
lie	Leu, Vai
Leu	lie, Vai
Lys	Arg, Gln, Glu
Met	Leu, lie
Phe	Met, Leu, Tyr
Ser	Thr
Thr	Ser

Trp	Tyr
Tyr	Trp, Phe
Vai	lie, Leu

- 84 032830

С применением хорошо известных методов специалист в данной области техники сможет определить подходящие варианты полипептидов, которые приведены в данном документе. Специалист в данной области техники может идентифицировать подходящие области молекулы, которые могут быть изменены без разрушения активности посредством направленного воздействия на области, которые не считаются важными для активности. Специалист в данной области техники также сможет идентифицировать остатки и участки молекул, которые считаются консервативными среди подобных полипептидов. В дополнительных вариантах реализации изобретения консервативным аминокислотным заменам без разрушения биологической активности или без неблагоприятного воздействия на структуру полипептида могут быть подвергнуты даже области, которые могут быть важны для биологической активности или для структуры.

Кроме того, специалист в данной области техники может сделать обзор по исследованиям структурно-функциональных свойств, позволяющим идентифицировать остатки в подобных полипептидах, которые являются важными для активности или структуры. С учетом такого сравнения можно предсказать важность аминокислотных остатков в белке, которые соответствуют аминокислотным остаткам, важным для активности или структуры в подобных белках. Специалист в данной области техники может сделать выбор химически подобных аминокислотных замен для таких предсказанных важных аминокислотных остатков.

Специалист в данной области техники также может выполнить анализ 3-мерной структуры и аминокислотной последовательности по отношению к этой структуре в подобных полипептидах. С учетом такой информации специалист в данной области техники может предсказать выравнивание аминокислотных остатков антитела, принимая во внимание его трехмерную структуру. Специалист в данной области техники может принять решение не вносить радикальные изменения в аминокислотные остатки, которые предположительно находятся на поверхности белка, так как такие остатки могут участвовать в важных взаимосвязях с другими молекулами. Кроме того, специалист в данной области техники может создавать исследуемые варианты, содержащие одну аминокислотную замену в каждом желаемом аминокислотном остатке. Затем можно выполнить скрининг этих вариантов с помощью анализов РАС1нейтрализующей активности (см. примеры ниже), и таким образом получить информацию относительно того, какие аминокислоты могут быть изменены, а какие не должны быть изменены. Другими словами, на основе информации, собранной из таких стандартных экспериментов, специалист в данной области техники может легко определить положения аминокислот, в которых следует избегать дополнительных замен, либо только их одних, либо в комбинации с другими мутациями.

Предсказанию вторичной структуры посвящен ряд научных публикаций. Смотри публикации Moult, 1996, Curr. Op. in Biotech. 7:422-427; Chou et al., 1974, Biochem. 13:222-245; Chou et al., 1974, Biochemistry 113:211-222; Chou et al., 1978, Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol. 47:45-148; Chou et al., 1979, Алл. Rev. Biochem. 47:251-276; и Chou et al., 1979, Biophys. J. 26:367-384. Кроме того, в настоящее время доступны компьютерные программы, помогающие предсказывать вторичную структуру. Один из способов предсказания вторичной структуры основан на гомологичном моделировании. Например, два полипептида или белка, которые обладают идентичностью последовательности, составляющей более 30%, или сходством, составляющим более 40%, могут иметь подобные структурные топологии. Недавний рост базы данных белковых структур (PDB) предоставил расширенные возможности для предсказания вторичной структуры, в том числе предсказания возможного числа вариантов укладки в структуре полипептида или белка. Смотри публикацию Holm et al., 1999, Nucl. Acid. Res. 27: 244-247. Предполагают (Brenner et al., 1997, Curr. Op. Struct. Biol. 7:369-376), что существует ограниченное число вариантов укладки в заданном полипептиде или белке, и что как только критическое число структур будет установлено, структурные предсказания станут значительно более точными.

Дополнительные способы предсказания вторичной структуры включают протягивание (публикации Jones, 1997, Curr. Opin. Struct. Biol. 1:377-387; Sippl et al., 1996, Structure 4: 15-19), анализ профиля (публикации Bowie et al., 1991, Science 253:164-170; Gribskov et al., 1990, Meth. Enzym. 183:146-159; Gribskov et al., 1987, Proc. Nat. Acad. Sci. 84:4355-4358) и эволюционное сцепление (см. Holm, 1999, выше; и Brenner, 1997, выше).

В некоторых вариантах реализации изобретения сделаны аминокислотные замены, которые: (1) снижают чувствительность к протеолизу, (2) снижают чувствительность к окислению, (3) изменяют аффинность связывания в отношении образования белковых комплексов, (4) изменяют аффинности связывания с лигандами или антигенами и/или (4) придают другие физико-химические или функциональные свойства таким полипептидам или модифицируют их. Например, в последовательности природного происхождения может быть сделана одна или несколько аминокислотных замен (в некоторых вариантах реализации изобретения, консервативные аминокислотные замены). Замены могут быть сделаны в том участке антитела, который лежит за пределами домена (доменов), образующего межмолекулярные контакты. В таких вариантах реализации изобретения могут быть использованы консервативные аминокислотные замены, которые, по сути, не изменяют структурные характеристики исходной последовательности (например, одна или более замен аминокислот, которые не нарушают вторичную структуру, характерную для исходного или нативного антитела). Примеры принятых в данной области техники вторичных и

- 85 032830 третичных структур полипептидов описаны в публикациях Proteins, Structures and Molecular Principles (Creighton, Ed.), 1984, W. H. New York: Freeman and Company; Introduction to Protein Structure (Branden and Tooze, eds.), 1991, New York: Garland Publishing; и Thornton et al., 1991, Nature 354:105, которые включены в данный документ посредством ссылки.

Дополнительные предпочтительные варианты антител включают цистеиновые варианты, при этом один или более остатков цистеина в исходной или нативной аминокислотной последовательности удалены или заменены другой аминокислотой (например, серином). Цистеиновые варианты используют, в частности, если антитела должны быть подвергнуты рефолдингу в биологически активную конформацию. Цистеиновые варианты могут содержать меньше остатков цистеина, чем нативное антитело, и, как правило, содержат четное количество для сведения к минимуму взаимосвязей, обусловленных неспаренными цистеинами.

Описываемые тяжелые и легкие цепи, домены вариабельных областей и CDR могут быть использованы для получения полипептидов, которые содержат антигенсвязывающую область, которая может специфически связываться с РАС1. Например, одна или более CDR, приведенных в табл. 4А и 4Б, могут быть встроены в молекулу (например, полипептид) ковалентно или нековалентно с получением иммуноадгезина. Иммуноадгезин может содержать одну или более CDR в виде части более длинной полипептидной цепи, может связывать ковалентной связью CDR с другой полипептидной цепью или может соединять CDR нековалентно. CDR позволяет иммуноадгезину специфически связываться с определенным представляющим интерес антигеном (например, РАС1 или его эпитопом).

Также предлагаются миметики (например, пептидные миметики или пептидомиметики) на основе доменов вариабельной области и CDR, которые описаны в данном документе. Эти аналоги могут представлять собой пептиды, непептиды или комбинации пептидных и непептидных областей. Fauchere, 1986, Adv. Drug Res. 15:29; Veber and Freidinger, 1985, TINS p. 392; и Evans et al., 1987, J. Med. Chem. 30:1229, которые включены в данный документ посредством ссылки для какой бы то ни было цели. Пептидные миметики, которые по структуре похожи на терапевтически полезные пептиды, могут быть использованы для получения подобного терапевтического или профилактического эффекта. Такие соединения зачастую разрабатывают с помощью компьютеризированного молекулярного моделирования. Как правило, пептидомиметики представляют собой белки, которые по структуре похожи на антитело, проявляющее желаемую биологическую активность, такую как упомянутая в данном документе способность специфически связывать РАС1, но у которых одна или более пептидных связей необязательно заменены связью, выбранной из: -CH2NH-, -CH2S-, -СН2-СН2-, -СН-СН-(цис и транс), -СОСН2-, СН(ОН)СН2- и -CH2SO-, с применением способов, хорошо известных в данной области техники. Систематичная замена одной или более аминокислот консенсусной последовательности D-аминокислотой того же типа (например, D-лизином вместо L-лизина) может быть использована в некоторых вариантах реализации изобретения для создания более стабильных белков. Кроме того, пептиды с ограниченной конформационной свободой, содержащие консенсусную последовательность или, по сути, идентичный вариант консенсусной последовательности, могут быть получены способами, известными в данной области техники (публикация Rizo and Gierasch, 1992, Алл. Rev. Biochem. 61:387, включенная в данный документ посредством ссылки), например, посредством добавления внутренних цистеиновых остатков, способных образовывать внутримолекулярные дисульфидные мостики, что приводит к циклизации пептида.

Также предлагаются производные антител, которые описаны в данном документе. Производные антител могут содержать любую молекулу или вещество, которые придают желаемое свойство антителу или фрагменту, такое как увеличенный период полужизни в условиях определенного применения. Производное антитела может содержать, например, детектируемый (или метящий) фрагмент (например, радиоактивную, колориметрическую, антигенную или ферментную молекулу, детектируемую гранулу (такую как магнитная или электроплотная (например, золото) гранула) или молекулу, которая связывается с другой молекулой (например, биотин или стрептавидин)), терапевтический или диагностический фрагмент (например, радиоактивный, цитотоксический или фармацевтически активный фрагмент), или молекулу, которая улучшает пригодность данного антитела для определенного применения (например, введение субъекту, такому как человек, или для других применений in vivo или in vitro). Примеры молекул, которые могут быть использованы для получения производных антитела, включают альбумин (например, сывороточный альбумин человека) и полиэтиленгликоль (ПЭГ). Альбумин-связанные и ПЕГилированные производные антител могут быть получены с помощью методов, хорошо известных в данной области техники. Некоторые антитела включают пегилированный одноцепочечный полипептид, описанный в данном документе. В одном варианте реализации изобретения антитело конъюгировано или иным образом связано с транстиретином (TTR) или вариантом TTR. TTR или вариант TTR может быть химически модифицирован, например, химическим веществом, выбранным из группы, состоящей из декстрана, поли(н-винилпирролидона), полиэтиленгликолей, гомополимеров пропиленгликоля, сополимеров полипропиленоксида/этиленоксида, полиоксиэтилированных полиолов и поливиниловых спиртов.

Другие производные включают ковалентные или агрегированные конъюгаты связывающих РАС1 белков с другими белками или полипептидами, например, полученные в результате экспрессии рекомбинантных слитых белков, содержащих гетерологичные полипептиды, слитые с N-концом или С-концом

- 86 032830 связывающего РАС1 белка. Например, конъюгированный пептид может представлять собой гетерологичный сигнальный (или лидерный) полипептид, например, лидерный пептид альфа-фактора дрожжей, или такой пептид, как эпитопная метка. Слитые белки, содержащие антитело РАС1, могут содержать пептиды, добавленные для облегчения очистки или идентификации связывающего РАС1 белка (например, поли-His). Связывающий РАС1 белок также может быть соединен с пептидом FLAG, описанным в публикации Норр et al., 1988, Bio/Technology 6:1204; и патенте США № 5011912. Пептид FLAG обладает высокой антигенностью и обеспечивает обратимое связывание эпитопа специфическим моноклональным антителом (mAb), обеспечивая быстрое проведение анализа и облегчая очистку экспрессируемого рекомбинантного белка. Реагенты, используемые для получения слитых белков, в которых пептид FLAG слит с заданным полипептидом, являются коммерчески доступными (Sigma, Сент-Луис, штат Миссури).

Олигомеры, которые содержат один или более связывающих РАС1 белков, могут быть использованы в качестве антагонистов РАС1. Олигомеры могут быть в виде соединенных ковалентной связью или соединенных нековалентной связью димеров, тримеров или высших олигомеров. Предполагается использовать олигомеры, содержащие два или более связывающих РАС1 белка, причем одним из примеров является гомодимер. Другие олигомеры включают гетеродимеры, гомотримеры, гетеротримеры, гомотетрамеры, гетеротетрамеры и т.д.

Один вариант реализации изобретения относится к олигомерам, содержащим несколько PAC1связывающих полипептидов, соединенных посредством ковалентных или нековалентных взаимосвязей между пептидными фрагментами, слитыми со связывающими РАС1 белками. Такие пептиды могут представлять собой пептидные линкеры (спейсеры) или пептиды, которые обладают свойством стимуляции олигомеризации. Среди пептидов, которые могут стимулировать олигомеризацию связывающих РАС1 белков, присоединенных к ним, находятся лейциновые застежки и некоторые полипептиды, полученные из антител, что более подробно описано ниже.

В конкретных вариантах реализации изобретения олигомеры содержат от двух до четырех связывающих РАС1 белков. Фрагменты связывающих РАС1 белков такого олигомера могут быть в любой из форм, описанных выше, например, в виде вариантов или фрагментов. Предпочтительно, олигомеры содержат связывающие РАС1 белки, обладающие PAd-связывающей активностью.

В одном варианте реализации изобретения олигомер получают с помощью полипептидов, полученных из иммуноглобулинов. Получение слитых белков, содержащих некоторые гетерологичные полипептиды, слитые с разными участками полученных из антител полипептидов (в том числе Fc-домен), описано, например, в публикациях Ashkenazi et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:10535; Byrn et al., 1990, Nature 344:677; и Hollenbaugh et al., 1992 Construction of Immunoglobulin Fusion Proteins, in Current Protocols in Immunology, Suppl. 4, pages 10.19.1-10.19.11.

Один из вариантов реализации изобретения относится к димеру, содержащему два слитых белка, полученных посредством слияния связывающего РАС1 белка с Fc-областью антитела. Этот димер может быть получен, например, посредством вставки слитого гена, кодирующего слитый белок, в соответствующий экспрессионный вектор, экспрессии этого слитого гена в клетках-хозяевах, трансформированных рекомбинантным экспрессионным вектором, и обеспечения экспрессированному слитому белку возможности осуществлять сборку подобно молекулам антител, вследствие чего образуются межцепочечные дисульфидные связи между Fc-фрагментами с получением димера.

Термин полипептид Fc, при использовании по тексту данного документа, включает нативные и мутеиновые формы полипептидов, полученных из Fc-области антитела. Также включены укороченные формы таких полипептидов, содержащих шарнирную область, которая стимулирует димеризацию. Слитые белки, содержащие Fc-фрагменты (и олигомеры, образованные из них), обеспечивают преимущество, заключающееся в облегчении очистки посредством аффинной хроматографии на колонках с Белком А или Белком G.

Один из подходящих полипептидов Fc, описанный в заявке РСТ WO 93/10151 и патенте США № 5426048 и № 5262522, представляет собой одноцепочечный полипептид, простирающийся от N-концевой шарнирной области до нативного С-конца Fc-области антитела IgG1 человека. Другой используемый полипептид Fc представляет собой мутеин Fc, описанный в патенте США № 5457035 и в публикации Baum et al., 1994, EMBO J. 13: 3992-4001. Аминокислотная последовательность этого мутеина идентична аминокислотной последовательности нативной последовательности Fc, приведенной в WO 93/10151, за исключением того, что аминокислота 19 заменена с Leu на Ala, аминокислота 20 заменена с Leu на Glu, a аминокислота 22 заменена с Gly на Ala. Такой мутеин демонстрирует сниженную аффинность в отношении рецепторов Fc.

В других вариантах реализации изобретения вариабельный участок тяжелых и/или легких цепей связывающего РАС1 белка, такого как описан в данном документе, может быть заменен на вариабельный участок тяжелой и/или легкой цепи антитела.

В альтернативном варианте олигомер представляет собой слитый белок, содержащий несколько связывающих РАС1 белков вместе с пептидными линкерами (спейсерными пептидами) или без них. Среди подходящих пептидных линкеров есть линкеры, описанные в патентах США № 4751180 и 4935233.

- 87 032830

Другой способ получения олигомерных производных связывающего РАС1 белка включает применение лейциновой застежки. Домены с лейциновыми застежками представляют собой пептиды, которые стимулируют олигомеризацию белков, в которых они обнаружены. Впервые лейциновые застежки были идентифицированы в нескольких ДНК-связывающих белках (Landschulz et al., 1988, Science 240:1759), и после этого были обнаружены в ряде других белков. Среди известных лейциновых застежек существуют пептиды природного происхождения и их производные, которые осуществляют димеризацию или тримеризацию. Примеры доменов с лейциновыми застежками, подходящих для получения растворимых олигомерных белков, описаны в заявке РСТ WO 94/10308, а лейциновая застежка, полученная из поверхностно-активного белка D легких (SPD), описана в публикации Норре et al., 1994, FEBS Letters 344:191, включенной в данный документ посредством ссылки. Применение модифицированной лейциновой застежки, которая обеспечивает возможность стабильной тримеризации гетерологичного белка, слитого с ней, описано в публикации Fanslow et al., 1994, Semin. Immunol. 6:267-278. В одном из подходов рекомбинантные слитые белки, содержащие фрагмент или производное связывающего РАС1 белка, слитые с пептидом с лейциновыми застежками, экспрессируются в подходящих клетках-хозяевах, и из супернатанта культуры извлекают образующиеся растворимые олигомерные фрагменты или производные связывающего РАС1 белка.

В некоторых вариантах реализации изобретения антитело имеет KD (равновесную константу связывания (аффинности)), составляющую менее 1, 10, 100 пМ, 1 нМ, 2, 5, 10, 25 или 50 нМ.

Другой аспект относится к антителу, обладающему периодом полужизни, составляющим по меньшей мере один день in vitro или in vivo (например, при введении человеческому субъекту). В одном варианте реализации изобретения антитело обладает периодом полужизни, составляющим по меньшей мере три дня. В другом варианте реализации изобретения антитело или его участок обладают периодом полужизни, составляющим четыре дня или дольше. В другом варианте реализации изобретения антитело или его участок обладают периодом полужизни, составляющим восемь дней или дольше. В другом варианте реализации изобретения антитело или его антигенсвязывающий участок дериватизированы или модифицированы таким образом, что они обладают более продолжительным периодом полужизни по сравнению с недериватизированным или немодифицированным антителом. В другом варианте реализации изобретения антитело содержит точковые мутации для увеличения периода полужизни в сыворотке крови, как описано в WO 00/09560, опубликованной 24 февраля 2000 г., включенной посредством ссылки.

Гликозилирование.

Антитело может иметь профиль гликозилирования, отличный или измененный по сравнению с тем, который обнаружен в нативных видах. Как известно в данной области техники, профиль гликозилирования может зависеть как от последовательности белка (например, наличия или отсутствия определенных аминокислотных остатков гликозилирования, описанных ниже), так и от клетки-хозяина или организма, в котором продуцируется данный белок. Конкретные системы экспрессии указаны ниже.

Гликозилирование полипептидов, как правило, происходит посредством образования N-связей или О-связей. N-гликозилирование относится к присоединению углеводного фрагмента к боковой цепи остатка аспарагина. Трипептидные последовательности аспарагин-Х-серин и аспарагин-Х-треонин, где X представляет собой любую аминокислоту за исключением пролина, представляют собой последовательности распознавания ферментативного присоединения углеводного фрагмента к боковой цепи аспарагина. Таким образом, наличие любой из этих трипептидных последовательностей в полипептиде создает участок возможного гликозилирования. О-гликозилирование относится к присоединению одного из Сахаров, N-ацетилгалактозамина, галактозы или ксилозы, к гидроксиаминокислоте, чаще всего к серину или треонину, хотя также может быть использован 5-гидроксипролин или 5-гидроксилизин.

Добавление участков гликозилирования в антитело удобно выполнять посредством изменения аминокислотной последовательности таким образом, чтобы она содержала одну или более из описанных выше трипептидных последовательностей (для участков N-гликозилирования). Изменение также может быть осуществлено посредством добавления одного или более остатков серина или треонина к исходной последовательности или посредством их замены в ней (для участков О-гликозилирования). Для удобства аминокислотная последовательность антитела может быть изменена посредством внесения изменений на уровне ДНК, в частности, посредством мутации ДНК, кодирующей полипептид-мишень, в предварительно выбранных основаниях, таким образом, чтобы образовывались кодоны, которые будут транслироваться в необходимые аминокислоты.

Другим способом увеличения количества углеводных фрагментов в антителе является химическое или ферментативное связывание гликозидов с белком. Эти методы являются преимущественными, так как они не требуют получения белка в клетке-хозяине, которая способна к N- и О-гликозилированию. В зависимости от используемого способа связывания сахар (сахара) может быть присоединен к (а) аргинину и гистидину, (б) свободным карбоксильным группам, (в) свободным сульфгидрильным группам, таким как группы цистеина, (г) свободным гидроксильным группам, таким как группы серина, треонина или гидроксипролина, (д) ароматическим остаткам, таким как остатки фенилаланина, тирозина или триптофана, или (е) амидной группе глутамина. Эти способы описаны в WO 87/05330, опубликованной 11 сентября 1987 года, и в публикации Aplin и Wriston, 1981, CRC Crit. Rev, Biochem., pp. 259-306.

- 88 032830

Удаление углеводных фрагментов, присутствующих в исходном антителе, может быть осуществлено химическим или ферментативным образом. Для химического дегликозилирования необходимо подвергать белок воздействию соединения, трифторметансульфоновой кислоты, или эквивалентного соединения. Эта обработка приводит к расщеплению большинства или всех Сахаров за исключением связывающего сахара (N-ацетилглюкозамина или N-ацетилгалактозамина), в то время как полипептид остается нетронутым. Химическое дегликозилирование описано в публикациях Hakimuddin et al., 1987, Arch. Biochem. Biophys. 259:52 и Edge et al., 1981, Anal. Biochem. 118:131. Ферментативное расщепление углеводных фрагментов в полипептидах может быть достигнуто посредством использования ряда эндо- и экзогликозидаз, описанных в публикации Thotakura et al., 1987, Meth. Enzymol. 138:350. Гликозилирование в участках возможного гликозилирования может быть предотвращено посредством использования соединения туникамицина, описанного в публикации Duskin et al., 1982, J. Biol. Chem. 257:3105. Туникамицин блокирует образование белок-Ы-гликозидных связей.

Следовательно, аспекты включают варианты гликозилирования антител, в которых количество и/или тип участка (участков) гликозилирования были изменены по сравнению с аминокислотными последовательностями исходного полипептида. В некоторых вариантах реализации изобретения варианты белков антител содержат большее или меньшее количество участков N-гликозилирования относительно нативного антитела. N-гликозилирование характеризуется последовательностью: Asn-X-Ser или Asn-XThr, в которой аминокислотный остаток, обозначенный как X, может представлять собой любой аминокислотный остаток, за исключением пролина. Замена аминокислотных остатков для создания этой последовательности предоставляет потенциальный новый участок для добавления N-связанной углеводной цепи. В альтернативном варианте замены, которые элиминируют или изменяют эту последовательность, будут препятствовать добавлению N-связанной углеводной цепи, присутствующей в нативном полипептиде. Например, гликозилирование может быть уменьшено посредством делеции Asn или посредством замены Asn другой аминокислотой. В других вариантах реализации изобретения создают один или более новых N-связанных участков. Антитела, как правило, имеют участок N-гликозилирования в Fc-области.

Известно, что IgG1 человека имеет участок гликозилирования в N297 (система нумерации EU), и гликозилирование способствует эффекторной функции антител IgG1. Группы содержат мутацию N297 с целью создания агликозилированных антител. Эти мутации сфокусированы на замещении N297 аминокислотами, которые схожи с аспарагином по физико-химической природе, такими как глутамин (N297Q) или аланин (N297A), который имитирует аспарагины без полярных групп.

При использовании по тексту данного документа, агликозилированное антитело или агликозилированный fc относится к состоянию гликозилирования остатка в положении 297 Fc. Антитело или другая молекула может содержать гликозилирование в одном или более других положениях, но все еще может считаться агликозилированным антителом или агликозилированным Fc-слитым белком.

В попытке сделать эффекторные молекулы Fc IgG1 нефункциональными было обнаружено, что мутация аминокислоты N297 IgG1 человека на глицин, т.е. N297G, обеспечивает превосходную эффективность очистки и биофизические свойства по сравнению с другими аминокислотными заменами в этом остатке. Кроме того, было обнаружено, что антитела к РАС1 в агликозилированном каркасе IgG1 предотвращали индуцированное Fc гамма-рецепторами истощение тромбоцитов, что оценивали с помощью анализа фагоцитоза (см. пример 5). Таким образом, в предпочтительных вариантах реализации изобретения, антитела к РАС1 включают антитела с индексом В или С, обозначающим агликозилированные варианты IgG1. В некоторых вариантах реализации изобретения антитело содержит Fc, имеющий замену N297G.

Fc, содержащий Fc IgG1 человека, имеющий мутацию N297G, может также содержать дополнительные инсерции, делеции и замены. В некоторых вариантах реализации изобретения Fc IgG1 человека содержит замену N297G и идентичен по меньшей мере на 90%, идентичен по меньшей мере на 91%, идентичен по меньшей мере на 92%, идентичен по меньшей мере на 93%, идентичен по меньшей мере на 94%, идентичен по меньшей мере на 95%, идентичен по меньшей мере на 96%, идентичен по меньшей мере на 97%, идентичен по меньшей мере на 98% или идентичен по меньшей мере на 99% одной или более аминокислотных последовательностей, приведенных в табл. 2Б (типовые аминокислотные последовательности тяжелой цепи Ab к hPAC1).

Гликозилированные Fc-содержащие молекулы IgG1 могут быть менее стабильными, чем гликозилированные Fc-содержащие молекулы IgG1. Таким образом, Fc-область может быть дополнительно сконструирована для повышения стабильности агликозилированной молекулы. В некоторых вариантах реализации изобретения одна или более аминокислот замещены цистеином с образованием дисульфидных связей в димерном состоянии. Таким образом, остатки, соответствующие V259, А287, R292, V302, V323, L306 или 1332 аминокислотной последовательности тяжелой цепи IgG1 могут быть замещены цистеином. В предпочтительных вариантах реализации изобретения определенные пары остатков являются замещающими, в результате чего они преимущественно образуют дисульфидную связь друг с другом, тем самым ограничивая или предотвращая запутывание дисульфидных связей. Предпочтительные пары включают, без ограничения ими, А287С и L306C, V259C и L306C, R292C и V302C, а также V323C и I332C.

- 89 032830

В частности, в качестве примера в данном документе приведены агликозилированные (N297G) Fcсодержащие тяжелые цепи IgG1, в которых один или оба остатка R292 и V302 замещены цистеином. Агликозилированные (N297G) антитела IgG1 с индексом С содержат замены как R292C, так и V302C в своих тяжелых цепях.

Метки и эффекторные группы.

В некоторых вариантах реализации изобретения антигенсвязывание содержит одну или более меток. Термин группа мечения или метка означает любую детектируемую метку. Примеры подходящих групп мечения включают, без ограничения ими, следующие группы: радиоизотопы или радионуклиды (например, ³Н, ¹⁴С, ¹⁵N, ³⁵S, ⁹⁰Y, ⁹⁹Тс, ¹¹¹In, ¹²⁵I, ¹³¹I), флуоресцентные группы (например, ФИТЦ, родамин, люминофоры на основе комплексов лантанидов), ферментные группы (например, пероксидазу хрена, βгалактозидазу, люциферазу, щелочную фосфатазу), хемилюминесцентные группы, биотинильные группы или заданные пептидные эпитопы, распознаваемые вторичным репортером (например, парные последовательности лейциновых застежек, участки связывания для вторичных антител, домены связывания металлов, эпитопные метки). В некоторых вариантах реализации изобретения группу мечения присоединяют к антителу с помощью спейсерных ножек различной длины для уменьшения возможного стерического несоответствия. В данной области техники известны и могут применяться, если будет сочтено целесообразным, разные способы мечения белков.

Термин эффекторная группа означает любую группу, соединенную с антителом, которая выступает в качестве цитотоксического агента. Примерами подходящих эффекторных групп являются радиоизотопы или радионуклиды (например, ³Н, ¹⁴С, ¹⁵N, ³⁵S, ⁹⁰Y, ⁹⁹Тс, ¹¹¹In, ¹²⁵I, ¹³¹I). Другие подходящие группы включают токсины, терапевтические группы или химиотерапевтические группы. Примеры подходящих групп включают калихеамицин, ауристатины, гелданамицин и мейтанзин. В некоторых вариантах реализации изобретения эффекторную группу присоединяют к антителу с помощью спейсерных ножек различной длины для уменьшения возможного стерического несоответствия.

Как правило, метки относят к разным классам в зависимости от анализа, в котором их детектируют: а) изотопные метки, которые могут представлять собой радиоактивные или тяжелые изотопы; б) магнитные метки (например, магнитные частицы); в) редокс-активные фрагменты; г) оптические красители; ферментные группы (например, пероксидаза хрена, β-галактозидаза, люцифераза, щелочная фосфатаза); д) биотинилированные группы; и е) заданные полипептидные эпитопы, распознаваемые вторичным репортером (например, парные последовательности лейциновых застежек, участки связывания для вторичных антител, домены связывания металлов, эпитопные метки и т.д.). В некоторых вариантах реализации изобретения группу мечения присоединяют к антителу с помощью спейсерных ножек различной длины для уменьшения возможного стерического несоответствия. В данной области техники известны разные способы мечения белков.

Специфические метки включают оптические красители, в том числе, без ограничения ими, хромофоры, люминофоры и флуорофоры, при этом последние являются специфическими во многих случаях. Флуорофорами могут быть либо низкомолекулярные флуоресцирующие агенты, либо белковые флуоресцирующие агенты.

Под флуоресцентной меткой понимают любую молекулу, которая может быть детектирована изза присущих ей флуоресцентных свойств. Подходящие флуоресцентные метки включают, без ограничения ими, флуоресцеин, родамин, тетраметилродамин, эозин, эритрозин, кумарин, метилкумарины, пирен, Malacite green, стильбен, Lucifer Yellow, Cascade BlueJ, Texas Red, IAEDANS, EDANS, BODIPY FL, LC Red 640, Cy 5, Cy 5,5, LC Red 705, Oregon green, красители Alexa-Fluor (Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 430, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 647, Alexa Fluor 660, Alexa Fluor 680), Cascade Blue, Cascade Yellow и R-фикоэритрин (РЕ) (Molecular Probes, Юджин, штат Орегон), ФИТЦ, родамин и Texas Red (Pierce, Рокфорд, штат Иллинойс), Су5, Су5,5, Су 7 (Amersham Life Science, Питтсбург, штат Пенсильвания). Подходящие оптические красители, в том числе флуорофоры, описаны в справочнике Molecular Probes Handbook под авторством Richard P. Haugland, специально включенном в данный документ посредством ссылки.

Подходящие белковые флуоресцентные метки также включают, без ограничения ими, зеленый флуоресцентный белок (GFP), в том числе GFP вида Renilla, Ptilosarcus или Aequorea (Chalfie et al., 1994, Science 263:802-805), EGFP (Clontech Labs., Inc., номер доступа в Genbank U55762), синий флуоресцентный белок (BFP, Quantum Biotechnologies, Inc., Квебек, Канада; Stauber, 1998, Biotechniques 24:462-471; Heim et al., 1996, Curr. Biol. 6:178-182), усиленный желтый флуоресцентный белок (EYFP, Clontech Labs., Inc.), люциферазу (Ichiki et al., 1993, J. Immunol. 150:5408-5417), β-галактозидазу (Nolan et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:2603-2607) и Renilla (WO 92/15673, WO 95/07463, WO 98/14605, WO 98/26277, WO 99/49019, патенты США № 5292658, 5418155, 5683888, 5741668, 5777079, 5804387, 5874304, 5876995, 5925558).

Нуклеиновые кислоты.

Один аспект дополнительно относится к нуклеиновым кислотам, которые гибридизуются с другими нуклеиновыми кислотами (например, нуклеиновыми кислотами, содержащими нуклеотидную последо

- 90 032830 вательность, приведенную в табл. 1А и 1Б) при определенных условиях гибридизации. Способы гибридизации нуклеиновых кислот хорошо известны в данной области техники. См.,. например, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6. Как определено в данном документе, в умеренно жестких условиях гибридизации используют раствор для предварительной промывки, содержащий 5-кратный раствор хлорида натрия/цитрата натрия (SSC), 0,5% SDS, 1,0 мМ ЭДТК (рН 8,0), буфер для гибридизации из около 50% формамида, 6-кратный SSC, и температуру гибридизации, составляющую 55°С (или другие подобные растворы для гибридизации, такие как содержащие около 50% формамида, при температуре гибридизации, составляющей 42°С), и условия промывки при температуре, составляющей 60°С, в 0,5-кратном SSC, 0,1% SDS. В жестких условиях гибридизации гибридизацию проводят в 6-кратном SSC при температуре, составляющей 45°С, с последующей одной или более промывками в 0,1-кратном SSC, 0,2% SDS при 68°С. Кроме того, специалист в данной области техники может управлять условиями гибридизации и/или промывки с целью повышения или снижения жесткости гибридизации таким образом, чтобы нуклеиновые кислоты, содержащие нуклеотидные последовательности, которые по меньшей мере на 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 98 или 99% идентичны друг другу, как правило, гибридизовались друг с другом.

Основные параметры, влияющие на выбор условий гибридизации, и руководство для разработки подходящих условий приведены, например, в публикации Sambrook, Fritsch, and Maniatis (2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., см. выше; и Current Protocols in Molecular Biology, 1995, Ausubel et al., eds., John Wiley & Sons, Inc., разделы 2.10 и 6.3-6.4), и могут быть легко определены специалистами обычной квалификации в данной области техники, исходя, например, из длины и/или нуклеотидного состава нуклеиновой кислоты.

Посредством мутаций в нуклеиновую кислоту могут быть внесены изменения, тем самым приводя к изменениям в аминокислотной последовательности полипептида (например, антитела или производного антитела), которую она кодирует. Мутации могут быть внесены с помощью любого метода, известного в данной области техники. В одном варианте реализации изобретения один или более определенных аминокислотных остатков изменены с помощью, например, протокола сайт-специфического мутагенеза. В другом варианте реализации изобретения один или более случайно выбранных остатков изменены с помощью, например, протокола случайного мутагенеза. Независимо от способа выполнения мутантный полипептид может быть экспрессирован и отобран в результате скрининга по желаемому свойству.

Мутации могут быть введены в нуклеиновую кислоту без существенного изменения биологической активности полипептида, который она кодирует. Например, можно выполнить нуклеотидные замены, приводящие к аминокислотным заменам по несущественным аминокислотным остаткам. В альтернативном варианте одна или более мутаций могут быть введены в нуклеиновую кислоту, что селективно изменяет биологическую активность полипептида, который она кодирует. Например, мутация может количественно или качественно изменять биологическую активность. Примеры количественных изменений включают повышение, снижение или исчезновение активности. Примеры качественных изменений включают изменение антигенной специфичности антитела. В одном варианте реализации изобретения нуклеиновая кислота, кодирующая любое описанное в данном документе антитело, может быть подвергнута мутации с целью изменения аминокислотной последовательности с помощью методов молекулярной биологии, общепризнанных в данной области техники.

Другой аспект относится к молекулам нуклеиновой кислоты, которые подходят для применения в качестве праймеров или гибридизационных зондов для детектирования нуклеотидных последовательностей. Молекула нуклеиновой кислоты может содержать только участок нуклеотидной последовательности, кодирующей полноразмерный полипептид, например, фрагмент, который может быть использован в качестве зонда или праймера, или фрагмент, кодирующий активный участок (например, связывающий РАС1 участок) полипептида.

Зонды, основанные на последовательности нуклеиновой кислоты, могут быть использованы для детектирования нуклеиновой кислоты или подобных нуклеиновых кислот, например, транскриптов, кодирующих полипептид. Зонд может содержать группу мечения, например, радиоизотоп, флуоресцентное соединение, фермент или кофактор фермента. Такие зонды могут быть использованы для идентификации клетки, которая экспрессирует данный полипептид.

Другой аспект относится к векторам, содержащим нуклеиновую кислоту, кодирующую полипептид или его участок (например, фрагмент, содержащий одну или более CDR, или один или более доменов вариабельной области). Примеры векторов включают, без ограничения ими, плазмиды, вирусные векторы, неэписомные векторы млекопитающих и экспрессионные векторы, например, рекомбинантные экспрессионные векторы. Рекомбинантные экспрессионные векторы могут содержать нуклеиновую кислоту в форме, подходящей для экспрессии нуклеиновой кислоты в клетке-хозяине. Рекомбинантные экспрессионные векторы включают одну или более регуляторных последовательностей, выбранных на основе клеток-хозяев, которые будут использоваться для экспрессии, которая функционально связана с нуклеотидной последовательностью, подлежащей экспрессии. Регуляторные последовательности включают последовательности, которые управляют конститутивной экспрессией нуклеотидной последовательности

- 91 032830 в клетках-хозяевах многих типов (например, энхансер ранних генов SV40, промотор вируса саркомы Рауса и промотор цитомегаловируса), последовательности, которые управляют экспрессией нуклеотидной последовательности только в некоторых клетках-хозяевах (например, тканеспецифические регуляторные последовательности, см. публикацию Voss et al., 1986, Trends Biochem. Sci. 11:287, Maniatis et al., 1987, Science 236:1237, включенную в данный документ посредством ссылки в полном объеме), а также последовательности, которые управляют индуцибельной экспрессией нуклеотидной последовательности в ответ на определенную обработку или условие (например, металлотиониновый промотор в клетках млекопитающих и tet-чувствительный (к тетрациклину) и/или чувствительный к стрептомицину промотор как в прокариотических, так и в эукариотических системах (см. там же)). Специалистам в данной области техники следует принимать во внимание, что конструирование экспрессионного вектора может зависеть от таких факторов, как выбор клетки-хозяина, подлежащей трансформации, уровень экспрессии желаемого белка и т. д. Экспрессионные векторы могут быть введены в клетки-хозяева, чтобы тем самым продуцировать белки или пептиды, в том числе слитые белки или пептиды, кодируемые нуклеиновыми кислотами, которые описаны в данном документе.

Другой аспект относится к клеткам-хозяевам, в которые введен рекомбинантный экспрессионный вектор. Клеткой-хозяином может быть любая прокариотическая клетка (например, E.coli) или эукариотическая клетка (например, клетки дрожжей, насекомых или млекопитающих (например, клетки СНО)). Векторная ДНК может быть введена в прокариотические или эукариотические клетки с помощью традиционных методов трансформации или трансфекции. Известно, что для осуществления стабильной трансфекции клеток млекопитающих, в зависимости от используемых экспрессионного вектора и метода трансфекции, только небольшая часть клеток может интегрировать чужеродную ДНК в свой геном. Для идентификации и отбора этих интегрантов, ген, который кодирует селектируемый маркер (например, устойчивости к антибиотикам), как правило, вводят в клетки-хозяева вместе с представляющим интерес геном. Предпочтительные селектируемые маркеры включают маркеры, придающие устойчивость к лекарственным средствам, таким как G418, гигромицин и метотрексат. Клетки, стабильно трансфицированные введенной нуклеиновой кислотой, наряду с другими способами могут быть идентифицированы посредством отбора по чувствительности к лекарственному препарату (например, клетки, в которые введен селектируемый маркерный ген, выживут, в то время как другие клетки погибнут).

Получение антител.

Предлагаемые антитела нечеловеческого происхождения могут быть получены, например, из любого продуцирующего антитела животного, такого как мышь, крыса, кролик, коза, осел или нечеловекообразный примат, (такой как обезьяна (например, яванский макак или макак-резус) или человекообразная обезьяна (например, шимпанзе)). Антитела нечеловеческого происхождения могут быть использованы, например, в клеточной культуре in vitro и для применений, основанных на культивировании клеток, или для любого другого применения, в котором иммунный ответ на антитело отсутствует или является незначительным, может быть предупрежден, не имеет особого значения или желателен. В некоторых вариантах реализации изобретения антитела могут быть получены посредством иммунизации животных с помощью способов, известных в данной области техники, описанных выше. Антитела могут быть поликлональными, моноклональными или могут быть синтезированы в клетках-хозяевах посредством экспрессии рекомбинантной ДНК. Полностью человеческие антитела могут быть получены, как описано выше, посредством иммунизации трансгенных животных, содержащих локусы иммуноглобулинов человека, или посредством селекции библиотеки фагового дисплея, которая экспрессирует репертуар человеческих антител.

Моноклональные антитела (mAb) могут быть получены с помощью ряда методов, в том числе традиционной методологии получения моноклональных антител, например, стандартного метода гибридизации соматических клеток по Kohler и Milstein, 1975, Nature 256:495. В альтернативном варианте могут быть использованы другие методы получения моноклональных антител, например, вирусная или онкогенная трансформация В-лимфоцитов. Одной из подходящих для получения гибридом системой с использованием животных является мышиная система, которая представляет собой очень известную методику. Протоколы иммунизации и методы выделения иммунизированных спленоцитов для слияния известны в данной области техники, а иллюстративные подходы описаны в примерах ниже. Для осуществления таких методик, как правило, выполняют слияние В-клеток от иммунизированных мышей с подходящим иммортализованным партнером слияния, таким как мышиная линия миеломных клеток. При желании вместо мышей можно иммунизировать крыс или других млекопитающих, и можно выполнять слияние В-клеток от таких животных с мышиной линией миеломных клеток с образованием гибридом. В альтернативном варианте можно использовать линию миеломных клеток из другого источника, отличного от мыши. Методики слияния для получения гибридом также хорошо известны.

Предлагаемые одноцепочечные антитела могут образовываться посредством соединения фрагментов вариабельного домена тяжелой и легкой цепи (области Fv) с помощью аминокислотного мостика (короткого пептидного линкера), приводящего к получению одной полипептидной цепи. Такие одноцепочечные Fv (scFv) могут быть получены посредством слияния ДНК, кодирующей пептидный линкер, между молекулами ДНК, кодирующими оба полипептида вариабельных доменов (VL и VH). Полученные

- 92 032830 в результате полипептиды могут сворачиваться вокруг себя с образованием антигенсвязывающих мономеров или могут образовывать мультимеры (например, димеры, тримеры или тетрамеры) в зависимости от длины гибкого линкера между двумя вариабельными доменами (Kortt et al., 1997, Prot. Eng. 10:423; Kortt et al., 2001, Biomol. Eng. 18:95-108). Посредством комбинирования разных V_L и VH-содержащих полипептидов можно создавать мультимерные scFv, которые связываются с разными эпитопами (Kriangkum et al., 2001, Biomol. Eng. 18:31-40). Методы, разработанные для получения одноцепочечных антител, включают методы, описанные в патенте США № 4946778; публикациях Bird, 1988, Science 242:423; Huston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879; Ward et al., 1989, Nature 334:544, de Graaf et al., 2002, Methods Mol Biol. 178:379-387. Одноцепочечные антитела, полученные из предлагаемых в данном документе антител, включают, без ограничения ими, scFv, содержащие комбинации вариабельных доменов вариабельных областей тяжелой и легкой цепей, приведенных в табл. 3А и 3Б, или комбинации вариабельных доменов легкой и тяжелой цепи, которые содержат CDR, приведенные в табл. 4А и 4Б.

Предлагаемые в данном документе антитела, которые являются антителами одного подкласса, могут быть заменены антителами другого подкласса с помощью методов переключения подкласса. Таким образом, антитела IgG могут быть получены, например, из антитела IgM и наоборот. Такие методы обеспечивают возможность получения новых антител, обладающих антигенсвязывающими свойствами заданного антитела (исходного антитела), а также демонстрирующих биологические свойства, ассоциированные с изотипом или подклассом антитела, отличающимся от изотипа или подкласса исходного антитела. Могут быть использованы методы рекомбинантной ДНК. В таких методах может быть использована клонированная ДНК, кодирующая определенные полипептиды антитела, например, ДНК, кодирующая константный домен антитела желаемого изотипа. См., например, Lantto et al., 2002, Methods Mol. Biol. 178:303-316.

Соответственно, предлагаемые антитела включают антитела, которые содержат, например, комбинации вариабельных доменов, описанные выше, обладающие желаемым изотипом (например, IgA, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgE и IgD), а также их фрагменты Fab или F(ab')₂. Более того, если желаемым является IgG4, также может быть желательным введение точковой мутации (CPSCP->CPPCP) в шарнирную область (как описано в публикации Bloom et al., 1997, Protein Science 6:407, включенной в данный документ посредством ссылки) для облегчения тенденции к образованию дисульфидных связей внутри цепи Н, которые могут приводить к неоднородности антител IgG4.

Кроме того, также известны методы получения антител, имеющих разные свойства (т. е. разные аффинности в отношении антигена, с которым они связаны). Один из таких методов, называемый перестановкой цепей, включает проявление репертуаров генов вариабельных доменов иммуноглобулина на поверхности нитевидного бактериофага, зачастую называемого фаговым дисплеем. Перестановка цепей использована для получения антител высокоаффинных к гаптен 2-фенилоксазол-5-ону, как описано в публикации Marks et al., 1992, BioTechnology 10:779.

Для получения связывающего РАС1 белка, обладающего определенными желаемыми функциональными и биохимическими характеристиками, могут быть выполнены консервативные модификации в отношении вариабельных областей тяжелых и легких цепей, описанных в табл. 3А и 3Б, или CDR, описанных в табл. 4А и 4Б (и соответствующих модификаций в отношении кодирующих нуклеиновых кислот). Способы достижения таких модификаций описаны выше.

Антитела РАС1 могут быть дополнительно модифицированы разными способами. Например, если они предназначены для применения в терапевтических целях, то они могут быть конъюгированы с полиэтиленгликолем (пегилированы) для пролонгирования периода полужизни в сыворотке крови или для улучшения доставки белка. В альтернативном варианте область V антител, являющихся объектом данного изобретения, или их фрагментов может быть слита с Fc-областью молекулы другого антитела. Fcобласть, используемая для этой цели, может быть модифицирована таким образом, чтобы не происходило связывания ее с комплементом, и как следствие снижения вероятности индукции лизиса клеток у пациента при использовании слитого белка в качестве терапевтического средства. Кроме того, антитела, являющиеся объектом данного изобретения, или их функциональные фрагменты могут быть конъюгированы с сывороточным альбумином человека для повышения периода полужизни в сыворотке антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. Другим применяемым партнером слияния для антител или их фрагментов является транстиретин (TTR). TTR обладает способностью образовывать тетрамер, поэтому слитый белок антитело-TTR может образовывать поливалентное антитело, что может увеличивать его авидность связывания.

В альтернативном варианте существенные модификации в функциональных и/или биохимических характеристиках антител, описанных в данном документе, могут быть достигнуты в результате создания замен в аминокислотной последовательности тяжелых и легких цепей, которые значительно отличаются по своему эффекту в отношении сохранения (а) структуры молекулярного остова в области такой замены, например, складчатой или спиральной конформации, (б) заряда или гидрофобности молекулы в участке-мишени или (в) объемистости боковой цепи. Консервативная аминокислотная замена может включать замену нативного аминокислотного остатка на ненативный остаток, который оказывает незначительный эффект или не оказывает никакого эффекта на полярность или заряд аминокислотного остат

- 93 032830 ка в этом положении. Смотри табл. 6 выше. Кроме того, любой нативный остаток в полипептиде также может быть замещен аланином, как было ранее описано для сканирующего аланином мутагенеза.

Аминокислотные замены (независимо от того, являются ли они консервативными или неконсервативными) антител, являющихся объектом изобретения, могут быть выполнены специалистами в данной области техники с помощью традиционных методов. Аминокислотные замены могут быть использованы для идентификации важных остатков антител, приведенных в данном документе, или для увеличения либо уменьшения аффинности этих антител к РАС1 человека, или для модификации аффинности связывания других антител, описанных в данном документе.

Способы экспрессии антител.

Также в данном документе предлагаются экспрессионные системы и конструкции в виде плазмид, экспрессионных векторов, кассет транскрипции или экспрессии, которые содержат по меньшей мере один полинуклеотид, описанный выше, а также клетки-хозяева, содержащие такие экспрессионные системы и конструкции.

Антитела, предложенные в данном документе, могут быть получены любым из множества традиционных методов. Например, антитела РАС1 могут быть получены с помощью рекомбинантных систем экспрессии с применением любого метода, известного в данной области техники. См., например, публикации Monoclonal Antibodies, Hybridomas: A New Dimension in Biological Analyses, Kennet et al. (eds.) Plenum Press, New York (1980); и Antibodies: A Laboratory Manual, Harlow и Lane (eds.), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1988).

Антитела могут экспрессироваться в гибридомных клеточных линиях (например, определенные антитела могут экспрессироваться в гибридомах) или в клеточных линиях, отличных от гибридом. Экспрессионные конструкции, кодирующие эти антитела, могут быть использованы для трансформации клетки-хозяина млекопитающего, насекомого или микробов. Трансформация может быть выполнена с помощью любого известного способа введения полинуклеотидов в клетку-хозяина, в том числе, например, упаковки полинуклеотида в вирус или бактериофаг и трансдукции клетки-хозяина с помощью данной конструкции в соответствии методиками трансфекции, известными в данной области техники, примеры которых приведены в патентах США № 4399216; 4912040; 4740461; 4959455. Оптимальная используемая методика трансформации будет зависеть от того, какой тип клетки-хозяина подлежит трансформации. Способы введения гетерологичных полинуклеотидов в клетки млекопитающих хорошо известны в данной области техники и включают, без ограничения ими, декстран-опосредованную трансфекцию, осаждение фосфата кальция, полибрен-опосредованную трансфекцию, слияние протопластов, электропорацию, инкапсуляцию полинуклеотида (полинуклеотидов) в липосомы, смешивание нуклеиновой кислоты с положительно заряженными липидами, а также непосредственное микроинъецирование ДНК в ядра.

Рекомбинантные экспрессионные конструкции, как правило, содержат молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую полипептид, содержащий одно или более из следующего: одну или более CDR, приведенных в данном документе; константную область легкой цепи; вариабельную область легкой цепи; константную область тяжелой цепи (например, С_Н1, СН2 и/или С_Н3); и/или другой каркасный участок антитела РАС1. Эти нуклеотидные последовательности встраивают в соответствующий экспрессионный вектор с помощью стандартных способов лигирования. В одном варианте реализации изобретения константную область тяжелой или легкой цепи добавляют к С-концу анти-РАС1-специфической вариабельной области тяжелой или легкой цепи и лигируют в экспрессионный вектор. Вектор, как правило, выбирают таким образом, чтобы он был функциональным в определенной используемой клетке-хозяине (т. е. вектор совместим с аппаратом клетки-хозяина, что дает возможность осуществления амплификации и/или экспрессии гена). В некоторых вариантах реализации изобретения применяют векторы, которые задействованы в структурном анализе комплементации фрагментов белка с применением белковых репортеров, таких как дигидрофолатредуктаза (см., например, патент США № 6270964, который включен в данный документ посредством ссылки). Подходящие экспрессионные векторы могут быть приобретены, например, у Invitrogen Life Technologies или BD Biosciences (ранее Clontech). Другие подходящие векторы для клонирования и экспрессии антител и фрагментов включают векторы, которые описаны в публикации Bianchi and McGrew, 2003, Biotech. Biotechnol. Bioeng. 84:439-44, которая включена в данный документ посредством ссылки. Дополнительные подходящие экспрессионные векторы обсуждаются, например, в публикации Methods Enzymol., vol. 185 (D. V. Goeddel, ed.), 1990, New York: Academic Press.

Как правило, экспрессионные векторы, используемые в любой из клеток-хозяев, содержат последовательности для поддержания плазмид, а также для клонирования и экспрессии экзогенных нуклеотидных последовательностей. Такие последовательности, в совокупности называемые фланкирующими последовательностями, как правило, включают одну или более из следующих нуклеотидных последовательностей: промотор, одну или более энхансерных последовательностей, точку начала репликации, последовательность терминации транскрипции, полную интронную последовательность, содержащую донорный и акцепторный участок сплайсинга, последовательность, кодирующую лидерную последовательность для секреции полипептида, участок связывания рибосомы, последовательность полиаденилирования, полилинкерную область для встраивания нуклеиновой кислоты, кодирующей полипептид, под

- 94 032830 лежащий экспрессии, а также селектируемый маркерный элемент. Каждая из этих последовательностей обсуждается ниже.

Необязательно, вектор может содержать последовательность, кодирующую метку, т.е. молекулу олигонуклеотида, расположенную на 5'- или 3'-конце кодирующей последовательности связывающего РАС1 белка; олигонуклеотидную последовательность, кодирующую поли-His (например, гекса-His) или другую метку, такую как FLAG®, НА (гемаглютинин вируса гриппа) или myc, для которых существуют коммерчески доступные антитела. Эту метку, как правило, сливают с полипептидом при экспрессии полипептида, и она может служить в качестве средства для аффинной очистки или детектирования связывающего РАС1 белка из клетки-хозяина. Аффинная очистка может быть выполнена, например, посредством колоночной хроматографии с применением антител к данной метке в качестве аффинной матрицы. Необязательно, впоследствии метка может быть удалена из очищенного связывающего РАС1 белка разными способами, такими как применение определенных пептидаз для расщепления.

Фланкирующие последовательности могут быть гомологичными (т.е. из того же вида и/или штамма, что и клетка-хозяин), гетерологичными (т.е. из вида, отличного от вида и/или штамма клеткихозяина), гибридными (т. е. комбинация фланкирующих последовательностей более чем из одного источника), синтетическими или нативными. В связи с этим, источником фланкирующей последовательности может быть любой прокариотический или эукариотический организм, любой организм позвоночных или беспозвоночных, или любое растение, при условии, что эта фланкирующая последовательность является функциональной в аппарате клетки-хозяина и может активироваться им.

Фланкирующие последовательности, применяемые в векторах, могут быть получены любым из нескольких способов, хорошо известных в данной области техники. Как правило, фланкирующие последовательности, применяемые в данном изобретении, будут предварительно идентифицированы посредством картирования и/или посредством расщепления рестрикционной эндонуклеазой, и таким образом могут быть выделены из соответствующего тканевого источника с применением подходящих рестрикционных эндонуклеаз. В некоторых случаях может быть известна полная нуклеотидная последовательность фланкирующей последовательности. В данном случае фланкирующая последовательность может быть синтезирована с помощью приведенных в данном документе методов синтеза нуклеиновых кислот или клонирования.

Если известна вся или только часть фланкирующей последовательности, то ее можно получить с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) и/или посредством скрининга геномной библиотеки с подходящим зондом, таким как олигонуклеотид и/или фрагмент фланкирующей последовательности из того же или другого вида. Если фланкирующая последовательность не известна, фрагмент ДНК, содержащий фланкирующую последовательность, может быть выделен из более длинной части ДНК, которая может содержать, например, кодирующую последовательность или даже другой ген или гены. Выделение может быть выполнено посредством расщепления рестрикционной эндонуклеазой с получением надлежащего фрагмента ДНК с последующим выделением с применением очистки на агарозном геле, хроматографии на колонке Qiagen® (Чатсворт, штат Калифорния) или других способов, известных специалисту в данной области техники. Выбор подходящих ферментов для выполнения этой задачи будет совершенно очевидным специалистам в данной области техники.

Как правило, точка начала репликации представляет собой часть этих прокариотических векторов экспрессии, приобретенных на коммерческой основе, и такая точка начала способствует амплификации вектора в клетке-хозяине. Если выбранный вектор не содержит точку начала репликации, его можно синтезировать химически на основании известной последовательности и лигировать в вектор. Например, точка начала репликации из плазмиды pBR322 (New England Biolabs, Беверли, штат Массачусетс) подходит для большинства грамотрицательных бактерий, а для клонирующих векторов в клетках млекопитающих используют разные вирусные точки начала (например, SV40, полному, аденовирус, вирус везикулярного стоматита (VSV) или папилломавирусы, такие как HPV или BPV). Как правило, компонент точки начала репликации не является необходимым для экспрессионных векторов млекопитающих (например, зачастую точку начала SV40 используют только потому, что она содержит ранний промотор вируса).

Как правило, последовательность терминации транскрипции расположена в 3'-положении по отношению к концу кодирующей полипептид области и служит для терминации транскрипции. Как правило, последовательность терминации транскрипции в прокариотических клетках представляет собой богатый G-C фрагмент, за которым следует поли-Т-последовательность. Хотя данную последовательность легко клонировать из библиотеки или даже приобрести в коммерческих источниках в качестве части вектора, ее также можно легко синтезировать с помощью способов синтеза нуклеиновых кислот, приведенных в данном документе.

Селектируемый маркерный ген кодирует белок, необходимый для выживаемости и роста клеткихозяина, растущей в селективной среде для культивирования. Типовые селектируемые маркерные гены кодируют белки, которые (а) придают устойчивость к антибиотикам или другим токсинам, например, ампициллину, тетрациклину или канамицину у прокариотических клеток-хозяев; (б) дополняют ауксо

- 95 032830 трофные дефициты клетки; или (в) снабжают необходимыми питательными веществами, недоступными в сложных средах или средах определенного состава. Конкретными селектируемыми маркерами являются ген устойчивости к канамицину, ген устойчивости к ампициллину и ген устойчивости к тетрациклину. Предпочтительно, ген устойчивости к неомицину также может быть использован для селекции как в прокариотических, так и в эукариотических клетках-хозяевах.

Для амплификации гена, который будет экспрессирован, могут быть использованы другие селектируемые гены. Амплификация представляет собой процесс, в котором гены, необходимые для продуцирования белка, крайне важного для роста или выживаемости клеток, повторяются вместе с хромосомами последующих поколений рекомбинантных клеток. Примеры подходящих селективных маркеров для клеток млекопитающих включают дигидрофолатредуктазу (DHFR) и беспромоторные гены тимидинкиназы. Трансформанты клеток млекопитающих помещают при селекционном давлении, при этом только трансформанты исключительно адаптированы к тому, чтобы выжить в связи с наличием селектируемого гена в векторе. Селекционное давление устанавливают посредством культивирования трансформированных клеток в условиях, при которых концентрация селектируемого агента в среде постепенно увеличивается, тем самым обеспечивая амплификацию как селектируемого гена, так и ДНК, которая кодирует другой ген, такой как антитело, которое связывается с РАС1. В результате из амплифицированной ДНК синтезируется повышенное количество полипептида, такого как антитело.

Как правило, участок связывания рибосомы необходим для инициации трансляции мРНК и характеризуется последовательностью Шайна-Дальгарно (прокариоты) или последовательностью Козак (эукариоты). Как правило, этот элемент расположен в 3'-положении по отношению к промотору и 5'положении по отношению к кодирующей последовательности полипептида, подлежащего экспрессии.

В некоторых случаях, таких, в которых гликозилирование является желательным в системе экспрессии эукариотической клетки-хозяина, для улучшения гликозилирования или выхода могут быть использованы разные предпоследовательности или пропоследовательности. Например, может быть изменен сайт расщепления пептидазы определенного сигнального пептида или добавлены пропоследовательности, которые также могут оказывать воздействие на гликозилирование. Конечный белковый продукт может иметь, в положении -1 (по отношению к первой аминокислоте зрелого белка), одну или более дополнительных аминокислот, характерных для экспрессии, которые не могут быть полностью удалены. Например, конечный белковый продукт может иметь в сайте расщепления пептидазы один или два аминокислотных остатка, присоединенных к аминоконцу. В альтернативном варианте применение некоторых сайтов ферментативного расщепления может приводить к получению слегка укороченной формы желаемого полипептида, если в этой области внутри зрелого полипептида происходит ферментативное укорачивание.

Как правило, экспрессия и клонирование содержат промотор, который распознается организмомхозяином и функционально связан с молекулой, кодирующей связывающий РАС1 белок. Промоторы представляют собой нетранскрибируемые последовательности, расположенные против хода транскрипции (т.е. в 5'-положении) относительно стартового кодона структурного гена (как правило, в пределах от около 100 до 1000 п.н.о. (пар нуклеотидных оснований)), который регулирует транскрипцию структурного гена. Как правило, промоторы группируют в один из двух классов: индуцируемые промоторы и конститутивные промоторы. Индуцируемые промоторы под своим контролем инициируют повышенные уровни транскрипции из ДНК в ответ на некоторое изменение в условиях культивирования, такое как наличие или отсутствие питательного вещества или изменение температуры. С другой стороны, конститутивные промоторы равномерно транскрибируют ген, с которым они функционально связаны, т.е. происходит незначительный контроль экспрессии гена или его нет совсем. Хорошо известно большое количество промоторов, распознаваемых разными потенциальными клетками-хозяевами. Подходящий промотор функционально связан с ДНК, кодирующей тяжелую цепь или легкую цепь, содержащую связывающий РАС1 белок, в результате удаления промотора из исходной ДНК посредством расщепления рестрикционным ферментом и вставки желаемой последовательности промотора в вектор.

Подходящие промоторы для применения с дрожжевыми клетками-хозяевами также хорошо известны в данной области техники. Дрожжевые энхансеры предпочтительно используют с дрожжевыми промоторами. Подходящие промоторы для применения с клетками-хозяевами млекопитающих хорошо известны и включают, без ограничения ими, промоторы, полученные из геномов вирусов, таких как вирус полиомы, вирус оспы кур, аденовирус (такой как аденовирус 2), вирус папилломы крупного рогатого скота, вирус саркомы птиц, цитомегаловирус, ретровирусы, вирус гепатита В и вирус обезьян 40 (SV40). Другие подходящие промоторы млекопитающих включают гетерологичные промоторы млекопитающих, например, промоторы теплового шока и актиновый промотор.

Дополнительные промоторы, которые могут представлять интерес, включают, без ограничения ими: ранний промотор SV40 (Benoist and Chambon, 1981, Nature 290:304-310); промотор CMV (Thornsen et al., 1984, Proc. Natl. Acad. USA 81:659-663); промотор, содержащийся в 3'-положении длинного терминального повтора вируса саркомы Рауса (Yamamoto et al., 1980, Cell 22:787-797); промотор тимидинкиназы герпеса (Wagner et al., 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78: 1444-1445); промоторные и регуляторные последовательности из гена металлотионина (Prinster et al., 1982, Nature 296:39-42); и прокариотические

- 96 032830 промоторы, такие как промотор бета-лактамазы (Villa-Kamaroff et al., 1978, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 75: 3727-3731); или tac-промотор (DeBoer et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:21-25). Также интерес представляют следующие области транскрипционного контроля у животных, которые проявляют тканевую специфичность и были использованы у трансгенных животных: контрольный участок гена эластазы I, который активен в ацинарных клетках поджелудочной железы (Swift et al., 1984, Cell 38:639-646; Ornitz et al., 1986, Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 50:399-409; MacDonald, 1987, Hepatology 7:425-515); контрольный участок инсулинового гена, который активен в бета-клетках поджелудочной железы (Hanahan, 1985, Nature 315:115-122); контрольный участок гена иммуноглобулина, который активен в лимфоидных клетках (Grosschedl et al., 1984, Cell 38:647-658; Adames et al., 1985, Nature 318:533-538; Alexander et al., 1987, Mol. Cell. Biol. 7:1436-1444); контрольный участок вируса опухоли молочной железы мышей, который активен в клетках семенников, молочной железы, лимфоидных и тучных клетках (Leder et al.,

1986, Cell 45:485-495); контрольный участок гена альбумина, который активен в печени (Pinkert et al.,

1987, Genes and Devel. 1:268-276); контрольный участок гена альфа-фетопротеина, который активен в печени (Krumlauf et al., 1985, Mol. Cell. Biol. 5:1639-1648; Hammer et al., 1987, Science 253:53-58); контрольный участок гена альфа 1-антитрипсина, который активен в печени (Kelsey et al., 1987, Genes and Devel. 1:161-171); контрольный участок гена бета-глобина, который активен в миелоидных клетках (Mogram et al., 1985, Nature 315:338-340; Kollias et al., 1986, Cell 46:89-94); контрольный участок гена основного белка миелина, который активен в олигодендроцитных клетках головного мозга (Readhead et al., 1987, Cell 48:703-712); контрольный участок гена легкой цепи-2 миозина, который активен в скелетных мышцах (Sani, 1985, Nature 314:283-286); и контрольный участок гена гонадотропин-высвобождающего гормона, который активен в гипоталамусе (Mason et al., 1986, Science 234:1372-1378).

Энхансерная последовательность может быть вставлена в вектор для увеличения транскрипции ДНК, кодирующей легкую цепь или тяжелую цепь, содержащую связывающий РАС1 белок человека высшими эукариотами. Энхансеры представляют собой цис-действующие элементы ДНК, как правило, длиной около 10-300 п.н.о., которые оказывают воздействие на промотор для увеличения транскрипции. Энхансеры являются относительно независимыми от ориентации и положения, будучи расположенными в положениях 5' и 3' по отношению к единице транскрипции. Известно несколько энхансерных последовательностей, доступных из генов млекопитающих (например, глобин, эластаза, альбумин, альфафетопротеин и инсулин). Тем не менее, как правило, используют энхансер из вируса. Известные в данной области техники энхансер SV40, энхансер раннего промотора цитомегаловируса, энхансер полиомы и энхансеры аденовирусов представляют собой типовые элементы, усиливающие активацию эукариотических промоторов. Хотя энхансер может быть расположен в векторе либо в 5'-положении, либо в 3'положении по отношению к кодирующей последовательности, как правило, он расположен в сайте 5' от промотора. Последовательность, кодирующая соответствующую нативную или гетерологичную сигнальную последовательность (лидерную последовательность или сигнальный пептид), может быть включена в экспрессионный вектор для стимуляции внеклеточной секреции антитела. Выбор сигнального пептида или лидерной последовательности зависит от типа клеток-хозяев, в которых продуцируется антитело, а гетерологичная сигнальная последовательность может заменить нативную сигнальную последовательность. Примеры сигнальных пептидов, которые являются функциональными в клеткаххозяевах млекопитающих, включают следующее: сигнальную последовательность интерлейкина-7 (IL-7), описанного в патенте США № 4965195; сигнальную последовательность рецептора интерлейкина-2, описанную в публикации Cosman et al., 1984, Nature 312:768; сигнальный пептид рецептора интерлейкина-4, описанный в Европейском патенте ЕР № 0367566; сигнальный пептид рецептора интерлейкина-1 типа I, описанный в патенте США № 4968607; сигнальный пептид рецептора интерлейкина-1 типа II, описанный в Европейском патенте № 0460846.

Предлагаемые экспрессионные векторы могут быть сконструированы из исходного вектора, такого как коммерчески доступный вектор. Такие векторы могут содержать или могут не содержать все желаемые фланкирующие последовательности. Если вектор уже не содержит одну или более фланкирующих последовательностей, описанных в данном документе, их можно отдельно получить и лигировать в вектор. Способы, применяемые для получения каждой из фланкирующих последовательностей, хорошо известны специалистам в данной области техники.

После того, как вектор был сконструирован, а в подходящий участок вектора была вставлена молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая легкую цепь, тяжелую цепь или легкую цепь и тяжелую цепь, содержащую последовательность связывающего РАС1 антигена, готовый вектор может быть вставлен в подходящую клетку-хозяина для амплификации и/или экспрессии полипептида. Трансформация экспрессионного вектора для антитела в выбранную клетку-хозяина может быть выполнена с помощью хорошо известных способов, в том числе трансфекции, инфекции, совместного осаждения фосфата кальция, электропорации, микроинъецирования, липофекции, ДЭАЭ-декстран опосредованной трансфекции или других известных методов. Выбранный способ будет частично зависеть от типа используемой клетки-хозяина. Эти способы и другие подходящие способы хорошо известны специалистам в данной области техники и приведены, например, в публикации Sambrook et al., 2001, см. выше.

При культивировании в подходящих условиях клетка-хозяин синтезирует антитело, которое впо

- 97 032830 следствии может быть собрано из культуральной среды (если клетка-хозяин секретирует его в среду) или непосредственно из клетки-хозяина, продуцирующей его (если оно не секретируется). Селекция подходящей клетки-хозяина будет зависеть от разных факторов, таких как желаемые уровни экспрессии, модификации полипептида, которые желательны или необходимы для активности (такой как гликозилирование или фосфорилирование), а также легкости фолдинга в биологически активную молекулу.

Клеточные линии млекопитающих, подходящие для экспрессии в качестве хозяев, хорошо известны в данной области техники и включают, без ограничения ими, иммортализованные клеточные линии из Американской коллекции типовых культур (АТСС), в том числе, без ограничения ими, овариальные клетки китайского хомячка (СНО), клетки HeLa, клетки почки новорожденного хомяка (BHK), клетки почки обезьян (COS), клетки гепатоцеллюлярной карциномы человека (например, Hep G2) и ряд других клеточных линий. В некоторых вариантах реализации изобретения клеточные линии могут быть отобраны посредством определения того, какие клеточные линии обладают высокими уровнями экспрессии и конститутивно продуцируют антитела с РАС1 связывающими свойствами. В другом варианте реализации изобретения может быть отобрана клеточная линия из В-клеточной линии дифференцировки, которая не продуцирует свое собственное антитело, но обладает способностью продуцировать и секретировать гетерологичное антитело.

Применение антител РАС1 человека в диагностических и терапевтических целях.

Антитела могут применяться для детектирования РАС1 в биологических образцах и идентификации клеток или тканей, которые продуцируют РАС1. Например, антитела РАС1 могут применяться в диагностических анализах, например, анализах связывания для детектирования и/или количественного анализа РАС1, экспрессируемого в ткани или клетке. Антитела, которые специфически связываются с РАС1, также могут применяться при лечении заболеваний, связанных с РАС1 у пациента, нуждающегося в этом. Кроме того, антитела РАС1 могут применяться для ингибирования РАС1 от образования комплекса со своим лигандом РАСАР (например, РАСАР-38), тем самым модулируя биологическую активность РАС1 в клетке или ткани. Примеры активностей, которые могут быть модулированы, включают, без ограничения ими, ингибирование расширения кровеносных сосудов и/или уменьшение нейрогенного воспаления. Таким образом, антитела, которые связываются с РАС1, могут модулировать и/или блокировать взаимосвязь с другими связывающими соединениями и в связи с этим могут иметь терапевтическое применение в уменьшении интенсивности заболеваний, связанных с РАС1.

Показания.

Заболевание или состояние, связанное с РАС1 человека, включает любое заболевание или состояние, начало которого у пациента вызвано, по меньшей мере частично, взаимосвязью РАС1 со своим лигандом, РАСАР (например, РАСАР-38). Выраженность заболевания или состояния может также быть увеличена или уменьшена посредством взаимосвязи РАС1 с РАСАР (например, РАСАР-38). Примеры заболеваний и состояний, которые можно лечить с помощью антител, описанных в данном документе, включают головные боли, такие как кластерные головные боли, мигрени, в том числе мигренозные головные боли, хроническую боль, сахарный диабет II типа, воспаление, например, нейрогенное воспаление, сердечно-сосудистые нарушения, а также гемодинамическое нарушение, связанное с эндотоксикозом и сепсисом.

В частности, антитела, описанные в данном документе, могут применяться для лечения мигрени, либо в виде острого лечения, начинающегося после начала приступа мигрени, и/либо в виде профилактического лечения (например, введения ежедневно, еженедельно, раз в две недели, ежемесячно, раз в два месяца, два раза в год и т.д.) для профилактики или снижения частоты и/или выраженности симптомов, например, болевых симптомов, связанных с приступами мигрени.

Инфузия агониста РАС1 рецепторов РАСАР вызывает мигренеподобную головную боль у пациентов с мигренью, давая основание предположить, что блокирование РАС1 может быть полезным для лечения мигрени. Иммуногистохимические исследования у яванских макаков, выполненные в подтверждение настоящего изобретения, картировали локализацию РАСАР и РАС1 относительно парасимпатического пути через крылонебный ганглий (SPG; также известный как основно-небный ганглий), который также иннервирует сосуды твердой мозговой оболочки. Парасимпатический путь является независимым и параллельно сенсорному пути, который также управляет тонусом сосудов твердой мозговой оболочки, стало быть, скорее всего, играет некоторую роль в патофизиологии мигрени. Дополнительные эксперименты, выполненные в подтверждение настоящего изобретения, показали, что селективное антитело РАС1 блокировало электрически стимулированную активацию тригемино-цервикального комплекса (ТСС), электрофизиологическую модель, которая, как сообщается, коррелируют с клинической эффективностью при мигрени. Взятые вместе, эти данные подтверждают направленное воздействие РАС1 за счет селективного антагониста, такого как антитело к РАС1, описанное в данном документе, для лечения мигрени. Ожидаемая эффективность анти-РАС1 терапевтического средства для лечения мигрени у пациентов-людей дополнительно подкреплена публикациями, в том числе, например, Schytz, H.W., et al., The PACAP receptor: a novel target for migraine treatment, Neurotherapeutics. 2010 Apr;7(2):191-6; Olesen J., et al., Emerging migraine treatments and drug targets, Trends Pharmacol Sci. 2011 Jun;32(6):352-9; и Schytz, H.W., et al., PACAP38 induces migraine-like attacks in patients with migraine without aura, Brain (2009) 132

- 98 032830 (1): 16-25.

Кластерная головная боль представляет собой состояние, которое подразумевает, в качестве наиболее выраженного признака, одностороннюю, огромную степень боли. Некоторые врачи и ученые описали боль, возникающую вследствие головных болей, как наиболее сильную боль, которую только может выдержать человек - хуже, чем боли при родах, ожогах или переломах костей. Кластерные головные боли зачастую возникают периодически: спонтанные ремиссии прерывают активные периоды боли. Средний возраст появления кластерной головной боли составляет ~30-50 лет. Она более распространена у мужчин при соотношении мужчин к женщинам, находящемся в диапазоне 2,5:1 или 3,5:1. Для лечения кластерной головной боли использовали стимуляцию SPG. Совсем недавно компания Autonomic Technologies разработала систему нейростимуляции ATI™ для доставки низкоуровневой (но высокочастотной, физиологически-блокирующей) электростимуляции для обеспечения острой стимулирующей терапии SPG с целью облегчения острой изнурительной боли при кластерной головной боли. Надежная эффективность была продемонстрирована в недавнем клиническом испытании этой системы (NCT01616511; Schoenen J, et al., Stimulation of the sphenopalatine ganglion (SPG) for cluster headache treatment. Pathway CH-1: A randomized, sham-controlled study, Cephalalgia, 2013; 33 (10): 816-30). В свете изложенного выше и в связи с тем, что РАСАР является одним из основных нейромедиаторов в SPG, ожидается, что антагонист рецептора РАС1, такой как антитело к РАС1, описанное в данном документе, будет обладать эффективностью в лечении кластерных головных болей у людей.

Способы диагностики.

Антитела, описанные в данном документе, могут применяться в диагностических целях для детектирования, диагностики или мониторинга заболеваний и/или состояний, ассоциированных с РАС1. Также предлагаются способы детектирования присутствия РАС1 в образце с помощью классических иммуногистологических способов, известных специалистам в данной области техники (например, Tijssen, 1993, Practice and Theory of Enzyme Immunoassays, Vol. 15 (Eds R.H. Burdon and P.H. van Knippenberg, Elsevier, Amsterdam); Zola, 1987, Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques, pp. 147-158 (CRC Press, Inc.); Jalkanen et al., 1985, J. Cell. Biol. 101:976-985; Jalkanen et al., 1987, J. Cell Biol. 105:3087-3096). Детектирование РАС1 может быть выполнено in vivo или in vitro.

Диагностические применения, предлагаемые в данном документе, включают применение антител для детектирования экспрессии РАС1 и связывания лигандов с РАС1. Примеры способов, применяемых в детектировании присутствия РАС1, включают иммунологический анализ, такой как твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA) и радиоиммунологический анализ (RIA).

Для диагностических применений антитело, как правило, будет помечено с помощью детектируемой группы мечения. Подходящие группы мечения включают, без ограничения ими, следующие группы: радиоизотопы или радионуклиды (например, ³Н, ¹⁴С, ¹⁵N, ³⁵S, ⁹⁰Y, ⁹⁹Тс, ¹¹¹In, ¹²⁵I, ¹³¹I), флуоресцентные группы (например, ФИТЦ, родамин, люминофоры на основе комплексов лантанидов), ферментные группы (например, пероксидазу хрена, β-галактозидазу, люциферазу, щелочную фосфатазу), хемилюминесцентные группы, биотинильные группы или заданные пептидные эпитопы, распознаваемые вторичным репортером (например, парные последовательности лейциновых застежек, участки связывания для вторичных антител, домены связывания металлов, эпитопные метки). В некоторых вариантах реализации изобретения группу мечения присоединяют к антителу с помощью спейсерных ножек различной длины для уменьшения возможного стерического несоответствия. В данной области техники известны и могут применяться разные способы мечения белков.

В другом аспекте антитело может применяться для идентификации клетки или клеток, которые экспрессируют РАС1. В конкретном варианте реализации изобретения антитело метят с помощью группы мечения и детектируют связывание меченого антитела с РАС1. В еще одном конкретном варианте реализации изобретения связывание антитела с РАС1 детектируют in vivo. В еще одном конкретном варианте реализации изобретения антитело РАС1 выделяют и измеряют с помощью методов, известных в данной области техники. См., например, публикации Harlow and Lane, 1988, Antibodies: A Laboratory Manual, New York: Cold Spring Harbor (ed. 1991 and periodic supplements); John E. Coligan, ed., 1993, Current Protocols Ln Lmmunology New York: John Wiley & Sons.

Другой аспект предусматривает детектирование присутствия исследуемой молекулы, которая конкурирует за связывание с РАС1 с предлагаемыми антителами. Пример одного из таких анализов предполагает детектирование количества свободного антитела в растворе, содержащем некоторое количество РАС1 в присутствии или в отсутствие исследуемой молекулы. Увеличение количества свободного антитела (т.е. антитела, которое не связано с РАС1) будет означать, что исследуемая молекула способна конкурировать за связывание с РАС1 с антителом. В одном варианте реализации изобретения антитело метят с помощью группы мечения. В альтернативном варианте исследуемую молекулу метят, а количество свободной исследуемой молекулы контролируют в присутствии и в отсутствие антитела.

- 99 032830

Способы лечения: фармацевтические композиции, способы введения.

Также предлагаются способы применения антител. В некоторых способах пациенту предлагается антитело. Антитело ингибирует связывание РАСАР с РАС1 человека.

Также предлагаются фармацевтические композиции, которые содержат терапевтически эффективное количество одного или ряда антител, а также фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель, солюбилизатор, эмульгатор, консервант и/или адъювант. Кроме того, включены способы лечения пациента, например, от мигрени, посредством введения такой фармацевтической композиции. Термин пациент включает пациентов-людей.

Приемлемые материалы композиции являются нетоксичными для реципиентов при применяемых дозах и концентрациях. В конкретных вариантах реализации изобретения предлагаются фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество антител РАС1 человека.

В некоторых вариантах реализации изобретения приемлемые материалы композиции предпочтительно являются нетоксичными для реципиентов при применяемых дозах и концентрациях. В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция может содержать материалы композиции для изменения, поддержания или сохранения, например, рН, осмолярности, вязкости, прозрачности, цвета, изотоничности, запаха, стерильности, стабильности, скорости растворения или высвобождения, адсорбции или проникающей способности композиции. В таких вариантах реализации изобретения подходящие материалы композиции включают, без ограничения ими, аминокислоты (такие как глицин, глутамин, аспарагин, аргинин или лизин); противомикробные препараты; антиоксиданты (такие как аскорбиновая кислота, сульфит натрия или гидрогенсульфит натрия); буферные растворы (такие как борат, бикарбонат, Трис-HCl, цитраты, фосфаты или другие органические кислоты); объемообразующие препараты (такие как маннитол или глицин); хелатирующие агенты (такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК)); комплексообразующие вещества (такие как кофеин, поливинилпирролидон, бетациклодекстрин или гидроксипропил-бета-циклодекстрин); наполнители; моносахариды; дисахариды и другие углеводы (такие как глюкоза, манноза или декстрины); белки (такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины); красители, ароматизаторы и разбавители; эмульгирующие вещества, гидрофильные полимеры (такие как поливинилпирролидон); низкомолекулярные полипептиды; солеобразующие противоионы (такие как натрий); консерванты (такие как бензалкония хлорид, бензойная кислота, салициловая кислота, тимеросал, фенетиловый спирт, метилпарабен, пропилпарабен, хлоргексидин, сорбиновая кислота или перекись водорода); растворители (такие как глицерин, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль); сахарные спирты (такие как маннитол или сорбитол); суспендирующие вещества; поверхностно-активные вещества или увлажняющие вещества (такие как плюроники, ПЭГ, сложные эфиры сорбитана, полисорбаты, такие как полисорбат 20, полисорбат, тритон, трометамин, лецитин, холестерин, тилоксапал); вещества, увеличивающие стабильность (такие как сахароза или сорбитол); вещества, увеличивающие тоничность (такие как галогениды щелочных металлов, предпочтительно натрий или хлорид калия, маннитол, сорбитол); средства доставки; разбавители; наполнители и/или фармацевтические адъюванты. См. REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18 Edition, (A.R. Genrmo, ed.), 1990, Mack Publishing Company.

В некоторых вариантах реализации изобретения оптимальная фармацевтическая композиция будет определена специалистом в данной области техники в зависимости, например, от способа введения, формата доставки и желаемой дозы. См., например, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, выше. В некоторых вариантах реализации изобретения такие композиции могут влиять на физическое состояние, стабильность, скорость высвобождения in vivo и скорость клиренса приведенных антител in vivo. В некоторых вариантах реализации изобретения первичный наполнитель или носитель в фармацевтической композиции может быть либо водным, либо неводным по своей природе. Например, подходящий наполнитель или носитель может представлять собой воду для инъекций, физиологический солевой раствор или искусственную спинномозговую жидкость, возможно с добавлением других материалов, типичных для композиций для парентерального введения. Дополнительными примерами носителей являются нейтральный забуференный раствор или солевой раствор, смешанный с сывороточным альбумином. В конкретных вариантах реализации изобретения фармацевтические композиции содержат Трисбуфер с величиной рН около 7,0-8,5 или ацетатный буфер с величиной рН около 4,0-5,5, и могут дополнительно включать сорбитол или подходящую замену. В некоторых вариантах реализации изобретения композиции антител РАС1 человека могут быть приготовлены для хранения посредством смешивания выбранной композиции, обладающей желаемой степенью чистоты, с необязательными веществами композиции (REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, см. выше) в виде лиофилизированной таблетки или водного раствора. Кроме того, в некоторых вариантах реализации изобретения, антитело РАС1 человека может быть приготовлено в виде лиофилизата с применением соответствующих вспомогательных веществ, таких как сахароза.

Фармацевтические композиции могут быть выбраны для парентеральной доставки. В альтернативном варианте композиции могут быть выбраны для ингаляции или для доставки через пищеварительный тракт, например, перорально. Приготовление таких фармацевтически приемлемых композиций находится в пределах компетентности в данной области техники.

- 100 032830

Компоненты композиции присутствуют предпочтительно в концентрациях, которые приемлемы для места введения. В некоторых вариантах реализации изобретения буферные растворы применяют для поддержания композиции при физиологическом рН или при слегка более низком значении рН, как правило, рН в диапазоне от около 5 до около 8.

Если предполагается парентеральное введение, терапевтические композиции могут быть предложены в виде апирогенного, приемлемого для парентерального введения водного раствора, содержащего желаемый связывающий РАС1 белок человека в фармацевтически приемлемом носителе. Особенно подходящим носителем для парентеральной инъекции является стерильная дистиллированная вода, в которой антитело РАС1 человека приготовлено в виде стерильного, изотонического раствора, сохраненного надлежащим образом. В некоторых вариантах реализации изобретения препарат может включать приготовление желаемой молекулы с веществом, таким как инъецируемые микросферы, биоразлагаемые частицы, полимерные соединения (такие как полимолочная кислота или полигликолевая кислота), гранулы или липосомы, которые могут обеспечивать контролируемое или замедленное высвобождение продукта, который может быть доставлен через инъекцию вещества замедленного всасывания. В некоторых вариантах реализации изобретения также может быть использована гиалуроновая кислота, обладающая эффектом промотирования пролонгированного пребывания в кровотоке. В некоторых вариантах реализации изобретения для введения желаемого антитела могут применяться имплантируемые устройства для доставки лекарственных средств.

Некоторые фармацевтические композиции составляют для ингаляции. В некоторых вариантах реализации изобретения антитела РАС1 человека приготовлены в виде сухого, вдыхаемого порошка. В конкретных вариантах реализации изобретения растворы антитела РАС1 человека для ингаляции также могут быть приготовлены с пропеллентом для аэрозольной доставки. В некоторых вариантах реализации изобретения растворы могут быть распылены. Поэтому ингаляционное введение и способы приготовления дополнительно описаны в международной патентной заявке № PCT/US94/001875, которая включена посредством ссылки и описывает ингаляционную доставку химически модифицированных белков. Некоторые композиции могут быть введены перорально. Антитела РАС1 человека, которые вводят таким образом, могут быть приготовлены с носителями, обычно применяемыми в компаундировании твердых лекарственных форм, таких как таблетки и капсулы, или без таковых носителей. В некоторых вариантах реализации изобретения капсула может быть разработана для высвобождения активной части композиции в точке желудочно-кишечного тракта, в которой биологическая доступность максимальна, а пресистемное разрушение минимально. Для облегчения всасывания антитела РАС1 человека могут применяться дополнительные вещества. Также могут применяться разбавители, ароматизаторы, легкоплавкие воски, растительные масла, скользящие вещества, суспендирующие вещества, вещества для улучшения распадаемости таблеток и связывающие вещества.

Некоторые фармацевтическое композиции содержат эффективное количество одного или ряда антител РАС1 человека в смеси с нетоксичными вспомогательными веществами, которые пригодны для изготовления таблеток. Растворы могут быть приготовлены в виде разовой дозы посредством растворения таблеток в стерильной воде или другом подходящем носителе. Подходящие вспомогательные вещества включают, без ограничения ими, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат или бикарбонат натрия, лактоза или фосфат кальция; или связывающие агенты, такие как крахмал, желатин или гуммиарабик; или смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк.

Специалистам в данной области техники будут очевидны дополнительные фармацевтические композиции, в том числе составы с применением антител РАС1 человека с замедленной или контролируемой доставкой композиций. Также специалистам в данной области техники известны методы приготовления ряда других средств с замедленной или контролируемой доставкой, таких как липосомные носители, биоразлагаемые микрочастицы или пористые гранулы и инъекции вещества замедленного всасывания. См., например, международную патентную заявку № PCT/US93/00829, которая включена посредством ссылки и описывает контролируемое высвобождение пористых полимерных микрочастиц для доставки фармацевтических композиций. Препараты с замедленным высвобождением могут включать полупроницаемые полимерные матрицы в виде формованных изделий, например, пленок или микрокапсул. Матрицы с замедленным высвобождением могут включать сложные полиэфиры, гидрогели, полилактиды (как описано в патенте США № 3773919 и публикации заявки на европейский патент ЕР № 058481, каждый из которых включен посредством ссылки), сополимеры L-глутаминовой кислоты и гамма этил-Lглутамата (Sidman et al., 1983, Biopolymers 2:547-556), поли (2-гидроксиэтил-метакрилат) (Langer et al., 1981, J. Biomed. Mater. Res. 15:167-277 и Langer, 1982, Chem. Tech. 12:98-105), этиленвинилацетат (Langer et al., 1981, см. выше) или полиЮ(-)-3-гидроксимасляную кислоту (публикация заявки на европейский патент ЕР № 133988). Композиции с замедленным высвобождением могут также включать липосомы, которые могут быть получены любым из нескольких способов, известных в данной области техники. См., например, Eppstein et al., 1985, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:3688-3692; публикации заявок на европейский патент №№ ЕР 036676; ЕР 088046 и ЕР 143949, включенные посредством ссылки.

Фармацевтические композиции, используемые для введения in vivo, как правило, предлагаются в виде стерильных препаратов. Стерилизация может быть достигнута посредством фильтрации с помощью

- 101 032830 стерильных фильтрационных мембран. Если композиция лиофилизирована, стерилизация с помощью этого способа может быть выполнена либо до лиофилизации и восстановления, либо после них. Композиции для парентерального введения могут храниться в лиофилизированной форме или в растворе. Как правило, парентеральные композиции помещают в контейнер, имеющий стерильное входное отверстие, например, пакет для внутривенного раствора или флакон, с пробкой, прокалываемой иглой для подкожных инъекций.

В некоторых вариантах реализации изобретения клетки, экспрессирующие рекомбинантное антитело, описанное в данном документе, инкапсулируют для доставки (см. Invest. Ophthalmol Vis Sci 43:32923298, 2002, и Proc. Natl. Acad. Sciences 103:3896-3901, 2006).

В некоторых композициях антитело имеет концентрацию, составляющую по меньшей мере 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 или 150 мг/мл. Некоторые композиции содержат буферный раствор, сахарозу и полисорбат. Примером композиции является композиция, содержащая 50-100 мг/мл антитела, 5-20 мМ ацетата натрия, 5-10% мас./об. сахарозы и 0,002-0,008% мас./об. полисорбата. Некоторые композиции, например, содержат 65-75 мг/мл антитела в 9-11 мМ натрий-ацетатного буфера, 8-10% мас./об. сахарозы и 0,005-0,006% мас./об. полисорбата. В некоторых таких композициях рН находится в диапазоне 4,5-6. Другие композиции имеют рН, составляющий 5,0-5,5 (например, рН, составляющий 5,0, 5,2 или 5,4).

После того, как фармацевтическая композиция была приготовлена, ее можно хранить в стерильных флаконах в виде раствора, суспензии, геля, эмульсии, твердого вещества, кристалла либо в виде обезвоженного или лиофилизированного порошка. Такие композиции можно хранить либо в готовой к применению форме, либо в форме (например, лиофилизированные), которую восстанавливают перед введением. Также предлагаются наборы для производства формы для однократного введения дозы. Некоторые наборы содержат первый контейнер, содержащий сухой белок, и второй контейнер, содержащий водную композицию. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагаются наборы, содержащие одно- и многокамерные предварительно заполненные шприцы (например, шприцы с жидким или лиофилизированным содержимым). Терапевтически эффективное количество подлежащей применению фармацевтической композиции, содержащей антитела РАС1 человека, будет зависеть, например, от терапевтического контекста и целей. Специалистам в данной области техники будет понятно, что подходящие уровни доз для лечения будут варьироваться в зависимости, отчасти, от доставленной молекулы, показания, для которого применяют антитело РАС1 человека, способа введения, а также размера (масса тела, поверхность тела или размер органа) и/или состояния (возраст и общее состояние здоровья) пациента. В некоторых вариантах реализации изобретения практикующий врач может титровать дозу и изменять способ введения для получения оптимального терапевтического эффекта.

Обычная доза может находиться в диапазоне от около 1 мкг/кг до около до 30 мг/кг или более, в зависимости от указанных выше факторов. В конкретных вариантах реализации изобретения доза может находиться в диапазоне от 10 мкг/кг до около 30 мг/кг, необязательно от 0,1 до около 30 мг/кг, в альтернативном варианте от 0,3 до около 20 мг/кг. В некоторых применениях доза составляет от 0,5 до 20 мг/кг. В некоторых случаях доза антитела составляет 0,3, 0,5, 1, 3, 10 или 20 мг/кг. Схема применения при некоторых курсах лечения дозируется в количестве 0,3, 0,5, 1, 3, 10 или 20 мг/кг раз в неделю.

Частота приема лекарственного средства будет зависеть от фармакокинетических параметров конкретного антитела РАС1 человека в применяемой композиции. Как правило, практикующий врач вводит композицию до тех пор, пока не будет достигнута доза, которая приводит к достижению желаемого эффекта. Поэтому композиция может быть введена в виде однократной дозы или в виде двух или более доз (которые могут содержать такое же количество нужной молекулы или не содержать его) через какое-то время или в виде непрерывной инфузии через имплантацию устройства или катетера. Соответствующие дозы могут быть определены посредством применения соответствующих данных о зависимости между дозой и эффектом лекарственного вещества. В некоторых вариантах реализации изобретения антитела могут вводиться пациентам в течение длительного периода времени. Длительное применение антитела минимизирует негативную иммунную или аллергическую реакцию, обычно связанную с антителами, которые являются не полностью человеческими, например, антитело, выработанное к человеческому антигену в не относящемся к человеку животном, например, не полностью человеческое антитело или нечеловеческое антитело, продуцируемое в не относящихся к человеку видах.

Способ введения фармацевтической композиции находится в соответствии с известными способами, например, пероральным, через инъекции внутривенным, внутрибрюшинным, внутрицеребральным (интрапаренхиматозным), интрацеребровентрикулярным, внутримышечным, внутриглазным, внутриартериальным, интрапортальным или внутриочаговым способом; с помощью систем с замедленным высвобождением или посредством имплантации устройств. В некоторых вариантах реализации изобретения композиции могут быть введены посредством болюсной инъекции или в течение длительного времени посредством инфузии, или посредством имплантации устройства.

Композиция также может быть введена локально посредством имплантации мембраны, губки или другого подходящего материала, в который была впитана или инкапсулирована желаемая молекула. В некоторых вариантах реализации изобретения, в которых применяют имплантацию устройства, устрой

- 102 032830 ство может быть имплантировано в любую подходящую ткань или орган, а доставка желаемой молекулы может быть выполнена посредством диффузии, болюса с контролируемым по времени высвобождением или непрерывного введения.

Также желательным может быть применение фармацевтических композиций антитела РАС1 человека ex vivo. В таких случаях клетки, ткани или органы, которые были удалены из пациента, подвергаются воздействию фармацевтических композиций антител РАС1 человека, после чего клетки, ткани и/или органы впоследствии имплантируют обратно в организм пациента.

В частности, антитела РАС1 человека могут быть доставлены посредством имплантации определенных клеток, которые были генетически сконструированы, с помощью способов, описанных в данном документе, для экспрессии и секреции полипептида. В некоторых вариантах реализации изобретения такие клетки могут представлять собой клетки животного или человека, и могут быть аутологичными, гетерологичными или ксеногенными. В некоторых вариантах реализации изобретения клетки могут быть иммортализованы. В других вариантах реализации изобретения для того чтобы уменьшить вероятность иммунного ответа, клетки могут быть инкапсулированы во избежание инфильтрации окружающих тканей. В дополнительных вариантах реализации изобретения материалы для инкапсулирования, как правило, представляют собой биосовместимые, полупроницаемые полимерные корпуса или мембраны, которые обеспечивают возможность высвобождения белкового продукта (продуктов), но препятствуют разрушению клеток иммунной системой пациента или другими вредными факторами из окружающих тканей.

Следующие примеры, в том числе проведенные эксперименты и полученные результаты, приведены только в иллюстративных целях и не должны быть истолкованы как ограничивающие объем прилагаемой формулы изобретения.

Пример 1. Антитела РАС1.

Получение антител к РАС1.

Полностью человеческие антитела получали посредством иммунизации животных XENOMOUSE внеклеточным доменным белком РАС1, ДНК, меченной Т-клеточной эпитопной меткой, клетками L1.2, экспрессирующими полноразмерные РАС1 человека, и другими антигенами hPAC1 с помощью стандартных способов, например, по сути, подробно описанных в публикации патента США 2010-0172895 А1.

Скрининг антител к РАС1.

Супернатанты гибридомы подвергали скринингу на связывание с РАС1, а также на функциональную антагонистическую активность при анализе, определяющем их способность блокировать создание цАМФ посредством активации РАС1 либо с РАСАР (например, РАСАР-27 или РАСАР-38), либо с селективным экзогенным пептидным лигандом (Максадилан), а затем подвергали контр-скринингу в отношении родственных рецепторов VPAC1 и VPAC2. Эти супернатанты с желаемым функционированием и селективностью секвенировали и клонировали, рекомбинантно экспрессировали, очищали и снова исследовали на функционирование и селективность с применением стандартных методов, например, по сути, подробно описанных в публикации патента США 2010-0172895 А1, включенной в данный документ посредством ссылки.

Селективность агонистов РАС1.

Эксперименты выполняли для оценки активности и селективности трех агонистов РАС1 (РАСАР, ВИП и Максадилана) к родственным рецепторам РАС1, VPAC1 и VPAC2. Данные этих экспериментов представлены ниже в табл. 7 и демонстрируют, что РАСАР обладает аналогичной агонистической активностью в отношении всех трех рецепторов, ВИП обладает некоторой активностью в отношении РАС1, но (~10-100х) обладает более высокой активностью в отношении VPAC1 и VPAC2, а Максадилан является высокоселективным в отношении РАС1 по сравнению с VPAC1 и VPAC2.

Таблица 7

Рецепторы и агонисты РАСАР

Агонист	ЕС50 PACI	ЕС50 VPAC1	ЕС50 VPAC2
рецепторов	(нМ)	(нМ)	(нМ)
РАСАР	0, 03	0, 03	0, 06
ВИП	2, 3	0, 02	0, 08
Максадилан	0, Об	>1000	>1000

Пример 2. Активность специфических блокирующих моноклональных антител РАС1 при функциональном анализе цАМФ.

Активность антител к РАС1.

Выбранные антитела hPAC1, описанные в данном документе, подвергали скринингу при РАС1 опосредованном анализе цАМФ in vitro для определения присущей активности. При анализе применяли SHSY-5Y, клеточную линию нейробластомы человека, эндогенно экспрессирующую hPACl (Biedler, J.L., et al., 1978, Multiple neurotransmitter synthesis by human neuroblastoma cell lines and clones. Cancer Res. 38 (11 Pt 1): 3751-7; Lutz, E.M., et al., Characterization of novel splice variants of the PAC1 receptor in human

- 103 032830 neuroblastoma cells: consequences for signaling by VIP and PACAP. Mol Cell Neurosci 2006; 31:193-209), и несколько клеточных линий, экспрессирующих рекомбинантные конструкции РАС1, VPAC1 и VPAC2, имеющие следующие номера доступа: РАС1 (hPAC1) человека: NM_001118.4; короткое hPAC1 (hPAC1 с удаленными аминокислотными остатками 89-109 (применяемый диапазон: 1-88, 110-468)):

NM_001199637.1; РАС1: ХМ_005549858.1 яванского макака; РАС1: NM_133511.2 крысы; РАС1: NM_001025372.2 мыши; VPAC1 (hVPAC1): NM_004624.3 человека; VPAC2 (hVPAC2): NM_003382.4 человека; VPAC2: NM_017238.1 крысы; VPAC2: NM_009511.2 мыши.

Клетки SHSY-5Y выращивали в 1:1 смеси минимальной поддерживающей среды (MEM) (Invitrogen 11095-072) и питательной смеси Хэма F12 (Invitrogen 11765-047), 10% фетальной бычьей сыворотки (Invitrogen 10099-141), 1-кратного раствора пенициллина-стрептомицина-глутамина (Invitrogen 10378016) и 1-кратного раствора заменимой аминокислоты MEM (Invitrogen 11140-050). Клетки РАС1-СНО, РАС1 крысы и РАС1 яванского макака выращивали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM) (Gibco, каталожный № 11965), 10% диализированной FBS (Invitrogen 26400044), 1% заменимых аминокислот MEM (Invitrogen 11140-050), 1% пирувата натрия (Invitrogen 11360070), 1% глутамина/стрептомицина/пенициллина (Invitrogen 10378016).

Устойчивые к VPAC2R клеточные линии СНО-Trex крысы и мыши выращивали в основной питательной среде: F12 (Invitrogen 11765-047), P/S/G: 1X (Invitrogen 10378016), термоинактивированная FBS: 10% (Invitrogen 10100147), бластицидин: 5 мкг/мл (Invitrogen R21001) и гигромицин: 400 мкг/мл (Invitrogen 10687010). Клетки индуцировали тетрациклином (Sigma 87128): 3,5 мкг/мл, добавляли за 24 ч до анализа. Клетки hPAC1-CHO-K1 (Perkin Elmer; ES-272-A) выращивали в питательной смеси Хэма F12 (Invitrogen 11765-047), 10% FBS (Invitrogen 10099-141), пенициллина-стрептомицина: 1X (Invitrogen 15140122), 400 мкг/мл G418 (исходный раствор: 50мг/мл=>8 мл/л среды) (Invitrogen 10131027), 250 мкг/мл зеоцина (исходный раствор: 100 мг/мл=>2,5 мл/л среды) (Invitrogen R25005). Клетки VPAC1/CHO-CRE-BLA (Invitrogen; агонист: ВИП) выращивали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM) (Gibco, каталожный № 11965), диализированной FBS: 10% (Invitrogen 26400044), NEAA: 1X (Invitrogen 11140-050), пенициллин/стрептомицин: 1X (Invitrogen 15140122), ГЭПЭС (рН 7,3): 25 мм (Invitrogen 15630130). Клетки VPAC2/CHO-CRE-BLA (Invitrogen; агонист: ВИП) выращивали, как описано выше для клеток VPAC1, с добавлением бластицидина: 5 мкг/мл (Invitrogen R21001) и генетицина: 500 мкг/мл (G418) (Invitrogen 10131027). Клетки SK-N-MC выращивали в MEM (Invitrogen 11095-072), 10% FBS (Invitrogen 10099-141), 1X NEAA (Invitrogen 11140-050), 1-кратном растворе пирувата натрия (Invitrogen 11360070), 1-кратном растворе глутамина-пенициллина-стрептомицина (Invitrogen 10378016). Клетки L6 выращивали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM) (Gibco, каталожный № 11965), 10% фетальной бычьей сыворотки (Gibco, каталожный № 10099141), 1-кратном растворе глутамина-пенициллина-стрептомицина (Gibco, каталожный № 10378-016).

Клетки выращивали в условиях, описанных выше, и собирали при 80-90% конфлюэнтности. Клетки диссоциировали версеном (1:5000, Invitrogen, 15040-060) для клеток SHSY5Y; 0,05% трипсином-ЭДТК (1X), феноловым красным (Invitrogen, 25300054), а затем центрифугировали в блоке Beckman GS-6R при 1000 оборотов в течение 5 мин при температуре, составляющей 4°С. Осадки ресуспендировали средой для заморозки клеток (Invitrogen, 12648010). Затем клетки подсчитывали с применением счетчика частиц Коултера Z1 и доводили до нужной концентрации (5Е6/мл или 2Е6/мл), и до применения хранили аликвоты при температуре, составляющей -80°С, или в жидком азоте. Концентрации для клеток РАС1, hVPAC1/2 СНО составляли 4K/10 мкл; для других 2K/10 мкл; для клеток SKNMC и L6 концентрация составляла 1K/10 мкл.

При скрининге применяли набор реактивов LANCE Ultra cAMP (PerkinElmer, Бостон, штат Массачусетс). Анализы выполняли в трех повторностях в белом 9б-луночном микропланшете Optiplates с половинным объемом лунок (Costar 3642) в общем объеме, составляющем 40 мкл. Вкратце, виалы замороженных клеток оттаивали посредством инкубации при температуре, составляющей 37°С, на водяной бане. Оттаявшие клетки промывали один раз буферным раствором для анализа (F12, 0,1% БСА, 1 мМ IBMX) и концентрацию клеток доводили до 2К/10 мкл. Взвесь отмытых клеток распределяли в 10 мкл аликвоты в белых 96-луночных микропланшетах с половинным объемом лунок. Затем добавляли 5 мкл антагониста (например, антитела к РАС1, описанного в данном документе), и образцы инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре при легком встряхивании. Затем добавляли 5 мкл агониста (например, РАСАР38), и образцы инкубировали в течение еще 15 мин, снова при комнатной температуре, при легком встряхивании. Затем добавляли 10 мкл 4-кратного рабочего раствора цАМФ, меченного хелатом европия, и 10 мкл 4-кратного рабочего раствора ULight-анти-цАМФ, и образцы инкубировали еще 45 мин при комнатной температуре.

Образцы анализировали на приборе Envision при Em665/615 нМ. Данные обрабатывали с помощью программного обеспечения GraphPad Prism, версии 5/6 (GraphPad Inc., Ла-Холья, штат Калифорния), чтобы показать РОС (процент контроля) в качестве функции концентрации исследуемого антагониста антитела к РАС1, и приводили в соответствие с кривыми стандартной нелинейной регрессии с получением значений IC50. РОС рассчитывали следующим образом:

- 104 032830

Ответ агониста с антагонистом - клеточный ответ без агониста и антагониста РОС = 100 х Ет665----------------------------------------т-------------------Ответ агониста без антагониста - клеточный ответ без агониста и антагониста

Все антитела, описанные в данном документе и исследуемые при анализе, обладали активностью IC50 , составляющей от около 0,1 до около 200 нМ; большинство обладало активностью, составляющей от 0,1 до 100 нМ. Подобные эксперименты выполняли с применением рекомбинантных клеток, экспрессирующих РАС1 яванского макака, и клеток крысы, экспрессирующих РАС1 крысы, как описано выше. IC50 , полученная с применением РАС1 человека и яванского макака, была аналогичной, тогда как исследуемые антитела не проявили хорошей равномерной перекрестной реакции с РАС1 крысы. Кроме того, клетки, экспрессирующие родственные рецепторы hVPAC1 (CRE-Bla-CHO-K1/Invitrogen) и hVPAC2 (-Bla-CHO-K1/Invitrogen), использовали для дополнительной оценки селективности исследуемых антител. Ни одно из исследуемых антител не обладало значительной ингибирующей активностью в отношении hVPACl или hVPAC2 в исследуемом диапазоне (IC₅₀ составляла >10000 нМ во всех случаях). Типовые данные приведены ниже в табл. 8.

Таблица 8

Активность IC50 типовых антител к РАС1 в клетках, экспрессирующих рецепторы РАС1, VPAC1 или VPAC2

ID	Актив	IC50	IC50	IC50 РАС1	IC50 РАС1	IC50	IC50
анти	ность	hPACl	коротких	яванского	крысы	hVPACl	11VPAC2
тела	агони	(нВ)	hPACl (нМ)	макака	(нВ)
	ста			(нМ)
01В	>10	0,4±0,2	4,6±5,0	0,4±0, 1	21,6±8,3	>10	>10 мкм
	мкм					МКМ
14В	>10	1,ι±ο,з	4, 1±2,4	0,6±0,2	16, 9±10,3	>10	>10 мкм
	мкм					мкм
26В	>10	2,7±1,8	8, 8±7,7	1,3±0,3	>1000	>10	>10 мкм
	мкм					мкм
29В	>10	0, 9±0,2	4,7±2, 4	0,5+0,0	50,7+2,8	>10	>10 мкм
	мкм					мкм
39В	>10	4,6±2,8	16, 7±11, 5	3,9+1,9	22,5+9,0	>10	>10 мкм
	мкм					мкм

Разница в IC50 между рецепторами РАС1 человека и VPAC1 и VPAC2 человека иллюстрирует высокую селективность этих антител для РАС1 в отношении родственных рецепторов.

Пример 3. Анализ связывания радиолиганда для определения Ki антител, блокирующих рецепторы.

В экспериментах связывания радиолиганда в присутствии различных концентраций исследуемых антител для определения соответствующих значений Ki применяли ^-меченые антитела РАС-1 (для анализа связывания РАС1) или ^-меченый ПЭГ-РАСАР38 (для анализа связывания РАСАР38), оба приобретенные у Perkin Elmer (Биллерика, штат Массачусетс), а также клеточные мембраны, полученные из hPAC-1 AequoScreen CHO (PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Бостон, штат Массачусетс).

Получение клеточных мембран.

Клетки выращивали до достижения конфлюэнтности в 40хТ225 колбах в питательной смеси Хэма F12, 10% FBS, 100 мкг/мл стрептомицина, 400 мкг/мл G418 (рецепторная селекция экспрессии) и зеоцина (эквориновая селекция экспрессии). Колбы однократно промывали PBS (фосфатно-солевым буферным раствором), не содержащим Ca/Mg. PBS полностью удаляли. В каждую колбу добавляли 5мл версена и ждали около 5 мин. По стенке колбы постукивали и все клетки смешивались. Суспензию версен/клетки из всех колб переносили в 50 мл конические пробирки и помещали на лед. Для сбора всех оставшихся клеток колбы полоскали охлажденным на льду PBS, без Ca/Mg, с ингибиторами протеазы, и раствор добавляли к клеткам в пробирках. Пробирки центрифугировали при 1000 об/мин в течение 10 мин. Осадки хранили при температуре, составляющей -80°С.

В день получения мембраны клеточные осадки взвешивали и растворяли на льду. Осадки ресуспендировали в (10 мл/г осадка) 10 мМ Трис-HCl, рН 7,4, 1 мМ ЭДТК, ингибиторов протеазы Roche (1 таблетка/50 мл) и гомогенизировали с помощью 30 ходов гомогенизатора Даунса с приводом. Клеточные гомогенаты центрифугировали при 2500 об/мин (~1000 г) в течение 10 мин при температуре, составляющей 4°С. Супернатанты переносили в пробирку для центрифуги Beckman и держали на льду. Осадки повторно гомогенизировали с применением 15 мл буферного раствора и повторяли этап центрифугирования. Оба супернатанта объединяли и центрифугировали при 48400 г в течение 30 мин. Осадки ресуспендировали в 15 мл буферного раствора и пропускали через шприц 18G, чтобы диспергировать осадок. Осадки гомогенизировали посредством 20 ходов и центрифугировали 48400 г в течение 30 мин. Осадки ресуспендировали в ~6 мл буферного раствора для связывания РАСАР без БСА (20 мМ Трис-HCl, 5 мМ

- 105 032830

MgSO4 + ингибиторы протеазы). Осадки ресуспендировали с помощью шприца 18G, гомогенизировали в гомогенизаторе Даунса, делили на аликвоты и хранили при температуре, составляющей -70°С. Общую концентрацию мембранного белка определяли с помощью белкового анализа Microplate BCA (Pierce).

Анализ связывания.

Анализ связывания РАС1 организовывали при комнатной температуре в 96-луночных планшетах, содержащих: 120 мкл буферного раствора (20 мМ Трис-HCl, рН 7,5, 5,0 мМ MgSO₄, 150 мМ NaCl, 0,1% БСА (Sigma), 1 таблетку CompleteTM/50 мл буферного раствора (ингибитор протеазы)); 10 мкл исследуемого соединения (20х); 50 мкл взвеси мембран РАС1 СНО человека (0,2 мкг на лунку); и 20 мкл либо антитела ¹²⁵I-PAC-1 (10X, для анализа связывания РАС1), либо ¹²⁵Т-ПЭГ-РАСАР 38 (10Х; для анализа связывания РАСАР38).

Неспецифическое связывание определяли добавлением 10 мкл (20Х) 20 мкМ РАСАР 6-38 в указанные планшеты. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 2 ч при встряхивании при 60 об/мин, а затем содержимое каждой лунки фильтровали через обработанные (по меньшей мере в течение 2 ч) 0,5% полиэтиленимином (ПЭИ) 96-луночные фильтровальные планшеты GF/C. Фильтровальные планшеты GF/C промывали пять раз 50 мМ охлажденного на льду Трис, рН 7,5 и сушили в печи при температуре, составляющей 55°С, в течение 1 ч. Затем планшеты GF/C плотно закрывали. Добавляли 40 мкл Microscint™ 20 в каждую лунку, крышки планшетов GF/C плотно закрывали с помощью TopSeal™-A (накладной клейкой герметизирующей пленки), и планшеты GF/C подсчитывали с помощью счетчика TopCount NXT (Packard). Данные анализировали с применением Prizm (GraphPad Software Inc.).

Типовые данные, показывающие значения Ki, полученные, как описано выше, показаны ниже в табл. 9. Данные анализа связывания РАС1 приведены с указанными '^-мечеными антителами РАС-1 в разных столбцах, а показанные исследуемые антитела приведены в разных строках. Образцы из разных партий содержали вместе с некоторыми из показанных исследуемых антител (01 А, 26 А, 39 А). Результаты показывают, что исследуемые антитела к РАС1, которые обладают биологической активностью в анализе цАМФ, описанном в примере 2, конкурируют со связыванием агониста РАС1 ('Э-меченный ПЭГ-РАСАР38), а также перекрестно конкурируют друг с другом за один и тот же или подобный эпитоп на hPAC1.

Таблица 9

	Ki [нМ]
РАСАР 38			0,51		0,25		0,46
РАСАР 6-38	4,98	4,08	7,74	2,51	6,26	2,06	4,05	2,39	2,78	4,91
	1251 антитело
ID антитела	01B	14A	14B	2 6A	26B	2 8A	2 9A	29B	39A	39B
01В	0, 08		0,04		0, 06			0, 07		0, 05
14А	0, 16	0, 05	0, 12	0, 05	0, 11			0, 07	0,04	0, 08
14В	0, 18		0,08		0, 05			0, 10		0, 06
2 6А		0, 08		0, 06					0, 07
26В	0,22		0,21		0,10			0, 06		0, 09
2 8А						<0, 01	0, 04
2 9А	0, 13	0, 07	0,10	0, 03	0, 11		0,04	0, 09	0,06	0, 08
29В	0, 14		0,08		0, 07			0, 08		0, 05
39А		0,20		0, 13					0, 16
39В	0, 18		0,17		0,25			0, 11		0, 16
01А loti		0, 03		0, 02					0,03
01А lot2	0, 13		0,11		0, 07			0, 09		0, 07
ОЗА						0, 01	0,14
05А						0,02	0,03
13А		0, 07		0, 05		0, 02	0, 04		0, 07
26А loti	0, 13		0,07		0, 05			0, 08		0, 05
26А lot2	0, 09		0,09		0, 09			0, 06		0, 06
38А		0, 07		0, 07					0, 11
39А loti	0, 30		0,24		0,17			0, 08		0,20
39A lc=t2	0, 15		0,43		0,14			0, 14		0, 18

Пример 4. KD связывания, измеренная с помощью KinExA.

А. Эксперименты с применением целых клеток, экспрессирующих hPAC1.

Связывание антитела к РАС1 с клетками CHOK1/huPac1 испытывали при KinExA (анализ кинетического исключения). Вкратце, UltraLink Biosupport (Pierce, каталожный № 53110) предварительно покрывали козьими антителами к huFc (Jackson Immuno Research, каталожный № 109-005-098) и блокировали с помощью БСА. 10, 30, 100, 300 пМ антитела к РАС1 инкубировали с клетками CHOK1 с разной

- 106 032830 плотностью (1,7х10¹⁹х10⁶ клеток/мл), экспрессирующими huPac1, в среде F12, содержащей 1% FBS и 0,05% азида натрия. Образцы, содержащие антитела к РАС1 и целые клетки, инкубировали при вращении при комнатной температуре в течение 4 ч перед 5-минутным 220-г центрифугированием при температуре, составляющей 4°С, для отделения целых клеток и клеточных комплексов антител к РАС1 от несвязанного антитела к РАС1. Супернатанты, содержащие свободное антитело к РАС1, фильтровали через 0,22 мкм фильтр перед загрузкой к гранулам, покрытым козьими антителами к huFc, при KinExA. Количественную оценку связанного с гранулами антитела к РАС1 выполняли с помощью флуоресцентно (Alexa Fluor 647) меченого антитела к hulgG (H+L) (Jackson Immuno Research, каталожный № 109-605-088). Сигнал связывания пропорционален концентрации свободного антитела к РАС1 в растворе при каждой плотности клеток. Равновесную константу диссоциации (KD) оценивали с помощью анализа n-кривых в программном обеспечении KinExATM Pro (Sapidyne Instruments, Inc., Бойсе, штат Айдахо).

Б. Эксперименты с применением внеклеточного домена hPACI (ECD; hPAC11-135).

Связывание антител к РАС1 с huPacl(1-135)::6xHis испытывали с помощью KinExA. Вкратце, UltraLink Biosupport (Thermo Fisher Scientific, каталожный № 53110) предварительно покрывали huPacl (1135)::6xHis и блокировали с помощью БСА, как описано выше. 30, 100 и 300 пМ антител инкубировали с разными концентрациями huPacl (1-135)::6xHis при комнатной температуре в течение по меньшей мере 8 ч перед тем, как пропустить через гранулы, покрытые huPacl (1-135)::6xHis. Количественную оценку связанного с гранулами антитела выполняли с помощью флуоресцентно (DyLight 649) меченого козьего антитела к huIgG (H+L) (Jackson Immuno Research, каталожный № 109-495-088). Сигнал связывания пропорционален концентрации свободного антитела при равновесии связывания. Равновесную константу диссоциации (KD) получали из нелинейной регрессии кривых успешности конкурирования особи с применением односайтной гомогенной модели связывания (программное обеспечение KinExATM Pro).

Сводные данные равновесных констант диссоциации для связывания испытанных образцов с клетками CHOK1/huPac1 и huPacl (1-135)::6xHis приведены ниже в табл. 10 (среднее значение с последующим (диапазоном)).

Таблица 10

ID антитела	KD (95§ CI) для целой клетки huPACl (пМ)	KD (95S CI) для ECD huPACl (пМ)
01В	12 (7-21)
ОЗА	126 (84-206)	21 (16-28)
13А	12 (7-20)	26 (23-28)
14А	17 (7-43)	16 (7-30)
14В	17 (7-40)
26А	21 (12-37)	83 (62-109)
26В	41 (25-72)
29А	13 (7-28)	28 (25-32)
29В	15 (8-30)
38А	16 (9-29)	17 (14-21)
39А	36 (19-77)	39 (33-46)
39В	75 (42-147)

CI - доверительный интервал.

Пример 5.

Анализ фагоцитоза тромбоцитов.

Субпопуляцию антител, описанных в данном документе, испытывали при анализе фагоцитоза для решения вопроса, связанного с любым потенциальным истощением тромбоцитов, индуцированным Fc гамма-рецепторами.

А. Получение лейкоцитов периферической крови (PBL) и тромбоцитов.

Тромбоциты как человека, так и яванского макака получали, как описано ранее (Semple, J.W., et al., Blood (2007) 109: 4803-4805). Вкратце, образцы цельной крови здоровых доноров яванских макаков центрифугировали при 170xg в течение 15 мин без остановки. Тромбоцитарно-обогащенную плазму (PRP) собирали из верхнего слоя. Нижние слои образца центрифугировали при 2000xg в течение 10 мин с получением слоя обедненной тромбоцитами плазмы (РРР) и светлого слоя кровяного сгустка. Тромбоциты во фракции PRP метили 20 мкМ клеточным трекером Green CMFDA в течение 30 мин при комнатной температуре. Меченые тромбоциты промывали PBS, ресуспендированным в среде RPMI-1640 с добавлением 10% FBS, и доводили до концентрации 1х10⁸ клеток/мл. PBL получали из светлого слоя кровяного сгустка, полученного от того же донора. Эритроциты лизировали с применением BD Pharm-lyse в соответствии с инструкцией, предоставляемой продавцом. После лизиса PBL дважды промывали средой RPMI-1640 с добавлением 10% FBS и конечную концентрацию доводили до 5х10⁶ клеток/мл.

Б. Анализ фагоцитоза.

Фагоцитарную реакцию инициировали посредством инкубации 100 мкл каждого их CMFDAмеченых тромбоцитов и РВМС с исследуемыми изделиями в темноте. После 6 ч инкубации реакцию

- 107 032830 прекращали посредством помещения планшетов на лед. Внеклеточную флуоресценцию гасили посредством инкубации в течение 2 мин с добавлением 0,1% трипанового синего. После двукратной промывки охлажденным на льду PBS клетки инкубировали с добавлением пропидийиодида и анти-CD14 в течение 30 мин при температуре, составляющей 4^ОС. После промывки клетки анализировали с помощью проточного цитометра BD LSRII (фиг. 2). Исходя из предшествующего опыта, моноциты, фагоцитирующие тромбоциты, имеют средние значения интенсивности флуоресценции CMFDA, которые по меньшей мере в 2 раза или более превышают отрицательный контроль (либо a-SA, либо a-DNP) (2).

Типовые данные приведены ниже в табл. 11. Результаты показывают, что ни один из анализируемых агликозилированных вариантов IgG1 (антитела, заканчивающиеся В или С, хотя в данном исследовании испытывали только В) не активировал тромбоциты в цельной крови человека или яванского макака при испытании в концентрациях антител, составляющих до 14 мг/мл. Аналогичным образом эффект не наблюдался при фагоцитозе тромбоцитов in vitro вплоть до и включая самые высокие испытуемые концентрации (3 мг/мл). При любой испытуемой концентрации не было отмечено никакой активации нейтрофилов in vitro.

Таблица 11

ID антитела	тромбоцит яванского макака	тромбоцит человека
01А	Положительный при 3 мг/мл	Положительный при 0,3 мг/мл
01В	Отрицательный	Отрицательный
13А	Положительный при 0,1 мг/мл	Положительный при 0,3 мг/мл
14А	Положительный при 0,3 мг/мл	Положительный при 0,3 мг/мл
14В	Отрицательный	Отрицательный
2 6А	Положительный при 0,3 мг/мл	Положительный при 1 мг/мл
26В	Отрицательный	Отрицательный
29В	Отрицательный	Отрицательный
39А	Положительный при 0,1 мг/мл	Положительный при 1 мг/мл
39В	Отрицательный	Отрицательный

Все указанные патенты и другие публикации специально включены в данный документ посредством ссылки с целью описания и раскрытия, например, методик, описанных в таких публикациях, которые могут применяться по отношению к объекту изобретения, описанному в данном документе. Эти публикации предоставляются исключительно для их раскрытия до даты подачи заявки на настоящий патент. Ничто в этой связи не должно быть истолковано как признание, что изобретатели не имеют права датировать задним числом такое раскрытие на основании предшествующего изобретения или по любой другой причине. Все заявления относительно даты или представление относительно содержания этих документов основаны на информации, доступной для заявителей, и не предполагают какого-либо признания относительно правильности дат или содержания этих документов.

- 108 032830

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ <110> AMGEN INC.

<120> АНТИТЕЛА PAC1 ЧЕЛОВЕКА <130> A-1804-PCT <140>

<141>

<150> 61/792678 <151> 2013-03-15 <160> 262 <170> PatentIn версия 3.5 <210> 1 <211> 642 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид LC-01 <400> 1

gacatccaga	tgacccagtc	tccatcctcc	ctgtctgcat	ctgtaggaga	cagaatcacc	60
atcacttgcc	gggcaagtca	gagcattagc	aggtatttaa	attggtatca	acagaaacca	120
gggaaagccc	ctaaactcct	gatctatgct	gcatccagtt	tgcaaagtgg	gatcccatca	180
aggttcagcg	gcagtggatc	tgggacagat	ttcactctca	ccatcaacag	tctgcaacct	240
gaagattttg	caacttactt	ctgtcaacag	agttacagtc	ccccattcac	tttcggccct	300
gggaccaaag	tggatatcaa	acgtacggtg	gctgcaccat	ctgtcttcat	cttcccgcca	360
tctgatgagc	agttgaaatc	tggaactgcc	tctgttgtgt	gcctgctgaa	taacttctat	420
cccagagagg	ccaaagtaca	gtggaaggtg	gataacgccc	tccaatcggg	taactcccag	480
gagagtgtca	cagagcagga	cagcaaggac	agcacctaca	gcctcagcag	caccctgacg	540
ctgagcaaag	cagactacga	gaaacacaaa	gtctacgcct	gcgaagtcac	ccatcagggc	600
ctgagctcgc	ccgtcacaaa	gagcttcaac	aggggagagt	gt		642

<210> 2 <211> 642 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид LC-02 <400> 2

- 109 032830

gaaattgtgc	tgactcagtc	tccagacttt	cagtctgtga	ctccaaagga	gaaagtcacc	60
atcacctgcc	gggccagtca	gagcattggt	agtagcttac	actggtacca	gcagaaacca	120
gatcagtctc	caaagctcct	catcaagtat	gcttcccagt	ccttgtcagg	gatcccctcg	180
aggtttagtg	gcagtggatc	tgggacacat	ttcaccctca	ccatcaatag	cctggaagct	240
gaagatgctg	caacgtatta	ctgtcatcag	agtagtcgtt	taccattcac	tttcggccct	300
gggaccaaag	tggatatcaa	acgaacggtg	gctgcaccat	ctgtcttcat	cttcccgcca	360
tctgatgagc	agttgaaatc	tggaactgct	agcgttgtgt	gcctgctgaa	taacttctat	420
cccagagagg	ccaaagtaca	gtggaaggtg	gataacgccc	tccaatcggg	taactcccag	480
gagagtgtca	cagagcagga	cagcaaggac	agcacctaca	gcctcagcag	caccctgacg	540
ctgagcaaag	cagactacga	gaaacacaaa	gtctacgcct	gcgaagtcac	ccatcagggc	600
ctgagctcgc	ccgtcacaaa	gagcttcaac	aggggagagt	gt		642

<210> 3 <211> 642 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /побе=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид LC-03 <400> 3

gatatccagc	tcactcaatc	gccatcattt	ctctccgctt	cggtaggcga	ccgggtcacg	60
atcacatgca	gggcgtcgca	aagcattggg	aggtcgttgc	attggtatca	gcagaaaccc	120
ggaaaggccc	cgaaacttct	gatcaaatac	gcatcacaaa	gcttgagcgg	tgtgccgtcg	180
cgcttctccg	gttccggaag	cggaacggaa	ttcacgctta	caatctcctc	actgcagccc	240
gaggatttcg	cgacctatta	ctgtcaccag	tcatccagac	tcccgtttac	ttttggccct	300
gggaccaagg	tggacattaa	gcgtacggtg	gctgcaccat	ctgtcttcat	cttcccgcca	360
tctgatgagc	agttgaaatc	tggaactgcc	tctgttgtgt	gcctgctgaa	taacttctat	420
cccagagagg	ccaaagtaca	gtggaaggtg	gataacgccc	tccaatcggg	taactcccag	480
gagagtgtca	cagagcagga	cagcaaggac	agcacctaca	gcctcagcag	caccctgacg	540
ctgagcaaag	cagactacga	gaaacacaaa	gtctacgcct	gcgaagtcac	ccatcagggc	600
ctgagctcgc	ccgtcacaaa	gagcttcaac	aggggagagt	gt		642

<210> 4 <211> 642 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

- 110 032830 <221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид LC-04 <400> 4

gaaattgtgc	tgactcagtc	tccagacttt	cagtctgtga	ctccaaagga	gaaagtcacc	60
atcacctgcc	gggccagtca	gagcgttggt	cgtagtttac	actggtacca	tcagaaacca	120
gatcagtctc	caaagctcct	catcaagtat	gcttcccagt	ccttatcagg	ggtcccctcg	180
aggttcagtg	gcagtggatc	tgggacagat	ttcaccctca	ttatcaatag	cctggaagct	240
gaagatgctg	caacgtatta	ctgtcatcag	agtagtcgtt	taccattcac	tttcggccct	300
gggaccaaag	tggatatcaa	acgaacggtg	gctgcaccat	ctgtcttcat	cttcccgcca	360
tctgatgagc	agttgaaatc	tggaactgct	agcgttgtgt	gcctgctgaa	taacttctat	420
cccagagagg	ccaaagtaca	gtggaaggtg	gataacgccc	tccaatcggg	taactcccag	480
gagagtgtca	cagagcagga	cagcaaggac	agcacctaca	gcctcagcag	caccctgacg	540
ctgagcaaag	cagactacga	gaaacacaaa	gtctacgcct	gcgaagtcac	ccatcagggc	600
ctgagctcgc	ccgtcacaaa	gagcttcaac	aggggagagt	gt		642

<210> 5 <211> 642 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид LC-05 <400> 5

gatatccagc	tcactcaatc	gccatcattt	ctctccgctt	cggtaggcga	ccgggtcacg	60
atcacatgca	gggcgtcgca	aagcattggg	aggtcgttgc	attggtatca	gcagaaaccc	120
ggaaaggccc	cgaaacttct	gatcaaatac	gcatcacaaa	gcttgagcgg	tgtgccgtcg	180
cgcttctccg	gttccggaag	cggaacggaa	ttcacgctta	caatctcctc	actgcagccc	240
gaggatttcg	cgacctatta	ctgtcaccag	tcatccagac	tcccgtttac	ttttggccct	300
gggaccaagg	tggacattaa	gcgtacggtg	gctgcaccat	ctgtcttcat	cttcccgcca	360
tctgatgagc	agttgaaatc	tggaactgcc	tctgttgtgt	gcctgctgaa	taacttctat	420
cccagagagg	ccaaagtaca	gtggaaggtg	gataacgccc	tccaatcggg	taactcccag	480
gagagtgtca	cagagcagga	cagcaaggac	agcacctaca	gcctcagcag	caccctgacg	540
ctgagcaaag	cagactacga	gaaacacaaa	gtctacgcct	gcgaagtcac	ccatcagggc	600
ctgagctcgc	ccgtcacaaa	gagcttcaac	aggggagagt	gt		642

<210> 6

- 111 032830 <211> 642 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /побе=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид LC-06 <400> 6

gatatccagc	tcactcaatc	gccatcattt	ctctccgctt	cggtaggcga	ccgggtcacg	60
atcacatgca	gggcgtcgca	aagcattggg	aggtcgttgc	attggtatca	ccagaaaccc	120
ggaaaggccc	cgaaacttct	gatcaaatac	gcatcacaaa	gcttgagcgg	tgtgccgtcg	180
cgcttctccg	gttccggaag	cggaacggaa	ttcacgctta	tcatctcctc	actgcagccc	240
gaggatttcg	cgacctatta	ctgtcaccag	tcatccagac	tcccgtttac	ttttggccct	300
gggaccaagg	tggacattaa	gcgtacggtg	gctgcaccat	ctgtcttcat	cttcccgcca	360
tctgatgagc	agttgaaatc	tggaactgcc	tctgttgtgt	gcctgctgaa	taacttctat	420
cccagagagg	ccaaagtaca	gtggaaggtg	gataacgccc	tccaatcggg	taactcccag	480
gagagtgtca	cagagcagga	cagcaaggac	agcacctaca	gcctcagcag	caccctgacg	540
ctgagcaaag	cagactacga	gaaacacaaa	gtctacgcct	gcgaagtcac	ccatcagggc	600
ctgagctcgc	ccgtcacaaa	gagcttcaac	aggggagagt	gt		642

<210> 7 <211> 642 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид LC-07 <400> 7

gaaattgtgc	tgactcagtc	tccagacttt	cagtctgtga	ctccaaagga	gaaagtcacc	60
atcacctgcc	gggccagtca	gagcgttggt	cgtagtttac	actggtacca	gcagaaacca	120
gatcagtctc	caaagctcct	catcaagtat	gcttcccagt	ccttatcagg	ggtcccctcg	180
aggttcagtg	gcagtggatc	tgggacagat	ttcaccctca	ctatcaatag	cctggaagct	240
gaagatgctg	caacgtatta	ctgtcatcag	agtagtcgtt	taccattcac	tttcggccct	300
gggaccaaag	tggatatcaa	acgaacggtg	gctgcaccat	ctgtcttcat	cttcccgcca	360
tctgatgagc	agttgaaatc	tggaactgct	agcgttgtgt	gcctgctgaa	taacttctat	420
cccagagagg	ccaaagtaca	gtggaaggtg	gataacgccc	tccaatcggg	taactcccag	480
gagagtgtca	cagagcagga	cagcaaggac	agcacctaca	gcctcagcag	caccctgacg	540
ctgagcaaag	cagactacga	gaaacacaaa	gtctacgcct	gcgaagtcac	ccatcagggc	600

- 112 032830 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt

642 <210> 8 <211> 642 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /поЬе=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид LC-08 <400> 8

gagatcgtac	ttactcagtc	acccgccaca	ttgtccctga	gcccgggtga	acgggcgacc	60
ctcagctgcc	gagcatccca	gtccgtcgga	cgatcattgc	actggtacca	acaaaaaccg	120
ggccaggccc	ccagacttct	gatcaagtat	gcgtcacaga	gcttgtcggg	tattcccgct	180
cgcttttcgg	ggtcgggatc	cgggacagat	ttcacgctca	caatctcctc	gctggaaccc	240
gaggacttcg	cggtctacta	ttgtcatcag	tcatcgaggt	tgcctttcac	gtttggacca	300
gggaccaagg	tggacattaa	gcgtacggtg	gctgcaccat	ctgtcttcat	cttcccgcca	360
tctgatgagc	agttgaaatc	tggaactgcc	tctgttgtgt	gcctgctgaa	taacttctat	420
cccagagagg	ccaaagtaca	gtggaaggtg	gataacgccc	tccaatcggg	taactcccag	480
gagagtgtca	cagagcagga	cagcaaggac	agcacctaca	gcctcagcag	caccctgacg	540
ctgagcaaag	cagactacga	gaaacacaaa	gtctacgcct	gcgaagtcac	ccatcagggc	600
ctgagctcgc	ccgtcacaaa	gagcttcaac	aggggagagt	gt		642

<210> 9 <211> 642 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид LC-09 <400> 9

gagatcgtac	ttactcagtc	acccggcaca	ttgtccctga	gcccgggtga	acgggcgacc	60
ctcagctgcc	gagcatccca	gtccgtcgga	cgatcattgc	actggtacca	acaaaaaccg	120
ggccaggccc	ccagacttct	gatcaagtat	gcgtcacaga	gcttgtcggg	tattcccgat	180
cgcttttcgg	ggtcgggatc	cgggacagat	ttcacgctca	caatctcccg	actggaaccc	240
gaggacttcg	cgacctacta	ttgtcatcag	tcatcgaggt	tgcctttcac	gtttggacag	300
gggaccaagg	tggagattaa	gcgtacggtg	gctgcaccat	ctgtcttcat	cttcccgcca	360
tctgatgagc	agttgaaatc	tggaactgcc	tctgttgtgt	gcctgctgaa	taacttctat	420

- 113 032830

cccagagagg	ccaaagtaca	gtggaaggtg	gataacgccc	tccaatcggg	taactcccag	480
gagagtgtca	cagagcagga	cagcaaggac	agcacctaca	gcctcagcag	caccctgacg	540
ctgagcaaag	cagactacga	gaaacacaaa	gtctacgcct	gcgaagtcac	ccatcagggc	600
ctgagctcgc	ccgtcacaaa	gagcttcaac	aggggagagt	gt		642

<210> 10 <211> 642 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /поЁе=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид LC-10 <400> 10

gaaattgtgc	tgactcagtc	tccagacttt	cagtctgtga	ctccaaagga	gaaagtcacc	60
atcacctgcc	gggccagtca	gagcattggt	cgtagtttac	actggtacca	gcagaaacca	120
gatcagtctc	caaagctcct	cttcaagtat	gcttcccagt	ccttatcagg	ggtcccctcg	180
aggttcagtg	gcagtggatc	tgggacagat	ttcaccctca	caatcaatag	cctggaagct	240
gaagatgctg	caacgtatta	ctgtcatcag	agtagtcgtt	taccattcac	tttcggccct	300
gggaccaaag	tggatatcaa	acgaacggtg	gctgcaccat	ctgtcttcat	cttcccgcca	360
tctgatgagc	agttgaaatc	tggaactgct	agcgttgtgt	gcctgctgaa	taacttctat	420
cccagagagg	ccaaagtaca	gtggaaggtg	gataacgccc	tccaatcggg	taactcccag	480
gagagtgtca	cagagcagga	cagcaaggac	agcacctaca	gcctcagcag	caccctgacg	540
ctgagcaaag	cagactacga	gaaacacaaa	gtctacgcct	gcgaagtcac	ccatcagggc	600
ctgagctcgc	ccgtcacaaa	gagcttcaac	aggggagagt	gt		642

<210> 11 <211> 642 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид LC-11 <400> 11

gatatccagc	tcactcaatc	gccatcattt	ctctccgctt	cggtaggcga	ccgggtcacg	60
atcacatgca	gggcgtcgca	aagcattggg	aggtcgttgc	attggtatca	gcagaaaccc	120
ggaaaggccc	cgaaacttct	gttcaaatac	gcatcacaaa	gcttgagcgg	tgtgccgtcg	180
cgcttctccg	gttccggaag	cggaacggaa	ttcacgctta	caatctcctc	actgcagccc	240
gaggatttcg	cgacctatta	ctgtcaccag	tcatccagac	tcccgtttac	ttttggccct	300

- 114 032830

gggaccaagg	tggacattaa	gcgtacggtg	gctgcaccat	ctgtcttcat	cttcccgcca	360
tctgatgagc	agttgaaatc	tggaactgcc	tctgttgtgt	gcctgctgaa	taacttctat	420
cccagagagg	ccaaagtaca	gtggaaggtg	gataacgccc	tccaatcggg	taactcccag	480
gagagtgtca	cagagcagga	cagcaaggac	agcacctaca	gcctcagcag	caccctgacg	540
ctgagcaaag	cagactacga	gaaacacaaa	gtctacgcct	gcgaagtcac	ccatcagggc	600
ctgagctcgc	ccgtcacaaa	gagcttcaac	aggggagagt	gt		642

<210> 12 <211> 642 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /поЁе=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид LC-12 <400> 12

gaaattgtgt	tgacgcagtc	gccaggcacc	ctgtctttgt	ctccagggga	aagagccacc	60
ctctcctgca	gggccagtca	gagtgttagc	agcagctact	tagcctggta	ccagcagaaa	120
cctggccagg	ctcccaggct	cctcatctat	ggtgcatcca	gcagggccac	tggcatccca	180
gacaggttca	gtaacagtgg	gtctgggaca	gacttcactc	tcaccatcag	cagactggag	240
cctgaagatt	ttgcagtgta	ttactgtcag	aggtatggta	gctcacggac	gttcggccaa	300
gggaccaagg	tggaaatcaa	acgaactgtg	gctgcaccat	ctgtcttcat	cttcccgcca	360
tctgatgagc	agttgaaatc	tggtaccgcc	tctgttgtgt	gcctgctgaa	taacttctat	420
cccagagagg	ccaaagtaca	gtggaaggtg	gataacgccc	tccaatcggg	taactcccag	480
gagagtgtca	cagagcagga	cagcaaggac	agcacctaca	gcctcagcag	caccctgacg	540
ctgagcaaag	cagactacga	gaaacacaaa	gtctacgcct	gcgaagtcac	ccatcagggc	600
ctgagctcgc	ccgtcacaaa	gagcttcaac	aggggagagt	gt		642

<210> 13 <211> 657 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид LC-13 <400> 13 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg 120

- 115 032830

tacctgcaga	agccagggca	gtctccacag	ctcctgctct	atttgggttc	taatcgggcc	180
tccggggtcc	ctgacaggtt	cagtggcagt	ggatcaggca	cagattttac	actgcaaatc	240
agcagagtgg	aggctgagga	tgttggggtt	tattactgca	tgcaaactct	acaaactcca	300
ttcactttcg	gccctgggac	caaagtggat	atcaaacgta	cggtggctgc	accatctgtc	360
ttcatcttcc	cgccatctga	tgagcagttg	aaatctggaa	ctgcctctgt	tgtgtgcctg	420
ctgaataact	tctatcccag	agaggccaaa	gtacagtgga	aggtggataa	cgccctccaa	480
tcgggtaact	cccaggagag	tgtcacagag	caggacagca	aggacagcac	ctacagcctc	540
agcagcaccc	tgacgctgag	caaagcagac	tacgagaaac	acaaagtcta	cgcctgcgaa	600
gtcacccatc	agggcctgag	ctcgcccgtc	acaaagagct	tcaacagggg	agagtgt	657

<210> 14 <211> 657 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /поЁе=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид LC-14 <400> 14

gatattgtga	tgactcagtc	tccactctcc	ctgcccgtca	cccctggaga	gccggcctcc	60
atctcctgca	ggtctagtca	gagcctcctg	catagtaatg	gatacaacta	tttggattgg	120
tacctgcaga	agccagggca	gtctccacag	ctcctgctct	atttgggttc	taatcgggcc	180
tccggggtcc	ctgacaggtt	cagtggcagt	ggatcaggca	cagattttac	actgaaaatc	240
agcagagtgg	aggctgagga	tgttggggtt	tattactgca	tgcaaactct	acaaactcca	300
ttcactttcg	gccctgggac	caaagtggat	atcaaacgta	cggtggctgc	accatctgtc	360
ttcatcttcc	cgccatctga	tgagcagttg	aaatctggaa	ctgcctctgt	tgtgtgcctg	420
ctgaataact	tctatcccag	agaggccaaa	gtacagtgga	aggtggataa	cgccctccaa	480
tcgggtaact	cccaggagag	tgtcacagag	caggacagca	aggacagcac	ctacagcctc	540
agcagcaccc	tgacgctgag	caaagcagac	tacgagaaac	acaaagtcta	cgcctgcgaa	600
gtcacccatc	agggcctgag	ctcgcccgtc	acaaagagct	tcaacagggg	agagtgt	657

<210> 15 <211> 645 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид LC-15

- 116 032830

<400> 15
gaaattgtgt	tgacgcagtc	tccaggcacc	ctgtctttgt	ctccagggga	aagagccacc	60
ctctcctgca	gggccagtca	gactgttagc	aggagctact	tagcctggta	ccagcagaaa	120
cctggccagg	ctcccaggct	cctcatctat	ggtgcatcca	gcagggccac	tggcatccca	180
gacaggttca	gtggcagtgg	gtctgggaca	gacttcactc	tcaccatcag	cagactggag	240
cctgaagatt	ttgccgtgtt	ttactgtcag	cagtttggta	gctcaccgtg	gacgttcggc	300
caagggacca	aggtggaaat	caaacgtacg	gtggctgcac	catctgtctt	catcttcccg	360
ccatctgatg	agcagttgaa	atctggaact	gcctctgttg	tgtgcctgct	gaataacttc	420
tatcccagag	aggccaaagt	acagtggaag	gtggataacg	ccctccaatc	gggtaactcc	480
caggagagtg	tcacagagca	ggacagcaag	gacagcacct	acagcctcag	cagcaccctg	540
acgctgagca	aagcagacta	cgagaaacac	aaagtctacg	cctgcgaagt	cacccatcag	600
ggcctgagct	cgcccgtcac	aaagagcttc	aacaggggag	agtgt		645

<210> 16 <211> 660 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /поЁе=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид LC-16 <400> 16

gacatcgtga	tgacccagtc	tccagactcc	ctggctgtgt	ctctgggcga	gagggccacc	60
atccattgca	agtccagcca	gaatgtttta	tacagctcca	acaataagaa	cttcttaact	120
tggtaccagc	agaaaccagg	acagccccct	aaactgctca	tttaccgggc	atctacccgg	180
gaatccgggg	tccctgaccg	attcagtggc	agcgggtctg	ggacggattt	cactctcact	240
atcagcagtc	tgcaggctga	agatgtggca	gtttatttct	gtcagcaata	ttatagtgct	300
ccattcactt	tcggccctgg	gaccaaagtg	gatatcaaac	gtacggtggc	tgcaccatct	360
gtcttcatct	tcccgccatc	tgatgagcag	ttgaaatctg	gaactgcctc	tgttgtgtgc	420
ctgctgaata	acttctatcc	cagagaggcc	aaagtacagt	ggaaggtgga	taacgccctc	480
caatcgggta	actcccagga	gagtgtcaca	gagcaggaca	gcaaggacag	cacctacagc	540
ctcagcagca	ccctgacgct	gagcaaagca	gactacgaga	aacacaaagt	ctacgcctgc	600
gaagtcaccc	atcagggcct	gagctcgccc	gtcacaaaga	gcttcaacag	gggagagtgt	660

<210> 17 <211> 660 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность

- 117 032830 <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид LC-17 <400> 17

gacatcgtga	tgacccagtc	tccagactcc	ctggctgtgt	ctctgggcga	gaggaccacc	60
atcaagtgca	agtccagcca	gagtgtttta	tacagatcca	acaataacaa	cttcttagct	120
tggtaccagc	agaaaccagg	acagcctcct	aagctgctca	tttattgggc	atctacccgg	180
gaatccgggg	tccctgaccg	attcagtggc	agcgggtctg	ggacagattt	cactctcacc	240
atcagcagcc	tgcaggctga	agatgtggct	gtttatttct	gtcagcaata	ttatatttct	300
ccgctcactt	tcggcggagg	gaccaaggtg	gagatcaaac	gtacggtggc	tgcaccatct	360
gtcttcatct	tcccgccatc	tgatgagcag	ttgaaatctg	gaactgcctc	tgttgtgtgc	420
ctgctgaata	acttctatcc	cagagaggcc	aaagtacagt	ggaaggtgga	taacgccctc	480
caatcgggta	actcccagga	gagtgtcaca	gagcaggaca	gcaaggacag	cacctacagc	540
ctcagcagca	ccctgacgct	gagcaaagca	gactacgaga	aacacaaagt	ctacgcctgc	600
gaagtcaccc	atcagggcct	gagctcgccc	gtcacaaaga	gcttcaacag	gggagagtgt	660

<210> 18 <211> 660 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид LC-18 <400> 18

gacatcgtga	tgacccagtc	tccagactcc	ctggctgtgt	ctctgggcga	gagggccacc	60
atcaactgca	agtccagcca	gagtgtttta	tacagttcca	acaataagca	ctacttagct	120
tggtaccggc	agaaaccagg	acagcctcct	aaactgctca	tttacagggc	atctacccgg	180
gaatccgggg	tccctgaccg	attcagtggc	agcgggtctg	ggacagattt	cactctcacc	240
atcagcagcc	tgcagcctga	agatgtggca	gtgtattact	gtcagcaata	ttatagttct	300
ccattcactt	tcggccctgg	gaccaaagtg	gatatcaaac	gtacggtggc	tgcaccatct	360
gtcttcatct	tcccgccatc	tgatgagcag	ttgaaatctg	gaactgcctc	tgttgtgtgc	420
ctgctgaata	acttctatcc	cagagaggcc	aaagtacagt	ggaaggtgga	taacgccctc	480
caatcgggta	actcccagga	gagtgtcaca	gagcaggaca	gcaaggacag	cacctacagc	540
ctcagcagca	ccctgacgct	gagcaaagca	gactacgaga	aacacaaagt	ctacgcctgc	600
gaagtcaccc	atcagggcct	gagctcgccc	gtcacaaaga	gcttcaacag	gggagagtgt	660

- 118 032830 <210> 19 <211> 660 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид LC-19 <400> 19

gacatcgtga	tgacccagtc	tccagactcc	ctggctgtgt	ctctgggcga	gagggccacc	60
atccactgca	agtccagcca	gagtgtttta	tacagctcca	acaataagaa	cttcttaact	120
tggtaccagc	agaaaccagg	acagcctcct	aaacttctca	tttaccgggc	atctacccgg	180
gaatccgggg	ttcctgaccg	attcagtggc	agcgggtctg	ggacagattt	cactctcacc	240
atcagcagcc	tgcaggctga	agatgtggca	gtttatttct	gtcagcaata	ttatagtgct	300
ccattcactt	tcggccctgg	gaccagagtg	gatatcaaac	gtacggtggc	tgcaccatct	360
gtcttcatct	tcccgccatc	tgatgagcag	ttgaaatctg	gaactgcctc	tgttgtgtgc	420
ctgctgaata	acttctatcc	cagagaggcc	aaagtacagt	ggaaggtgga	taacgccctc	480
caatcgggta	actcccagga	gagtgtcaca	gagcaggaca	gcaaggacag	cacctacagc	540
ctcagcagca	ccctgacgct	gagcaaagca	gactacgaga	aacacaaagt	ctacgcctgc	600
gaagtcaccc	atcagggcct	gagctcgccc	gtcacaaaga	gcttcaacag	gggagagtgt	660

<210> 20 <211> 660 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид LC-20 <400> 20

gacatcgtga	tgactcagtc	tccagactcc	ctggctgtgt	ctctgggcga	gagggccacc	60
atccactgca	agtccagcca	gagtgtttta	tacagctcca	acaataggaa	cttcttaagt	120
tggtaccagc	agaaaccagg	acagcctcct	aaactgctca	tttaccgggc	atctacccgg	180
gaatccgggg	tccctgaccg	attcagtggc	agcgggtctg	ggacagattt	cactctcacc	240
atcagcagcc	tgcaggctga	agatgtggca	gtttatttct	gtcagcaata	ttatagtgct	300
ccattcactt	tcggccctgg	gaccacagtg	gatatcaaac	gtacggtggc	tgcaccatct	360
gtcttcatct	tcccgccatc	tgatgagcag	ttgaaatctg	gaactgcctc	tgttgtgtgc	420
ctgctgaata	acttctatcc	cagagaggcc	aaagtacagt	ggaaggtgga	taacgccctc	480
caatcgggta	actcccagga	gagtgtcaca	gagcaggaca	gcaaggacag	cacctacagc	540

- 119 032830 ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600 gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660 <210> 21 <211> 660 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /поЬе=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид LC-21 <400> 21

gacatcgtga	tgacccagtc	tccagactcc	ctggctgtgt	ctctgggcga	gagggccacc	60
atcaactgca	agtccagcca	gagtgtttta	tacagttcca	acaataagaa	ctacttagct	120
tggtaccggc	agaaaccagg	acagcctcct	aagctgctca	tttacagggc	atctacccgg	180
gaatccgggg	tccctgaccg	attcagtggc	agcgggtctg	ggacagattt	cactctcacc	240
atcagcagcc	tgcaggctga	agatgtggca	gtgtatcact	gtcagcaata	ttatagttct	300
ccattcactt	tcggccctgg	gaccaaagtg	gatatcaaac	gtacggtggc	tgcaccatct	360
gtcttcatct	tcccgccatc	tgatgagcag	ttgaaatctg	gaactgcctc	tgttgtgtgc	420
ctgctgaata	acttctatcc	cagagaggcc	aaagtacagt	ggaaggtgga	taacgccctc	480
caatcgggta	actcccagga	gagtgtcaca	gagcaggaca	gcaaggacag	cacctacagc	540
ctcagcagca	ccctgacgct	gagcaaagca	gactacgaga	aacacaaagt	ctacgcctgc	600
gaagtcaccc	atcagggcct	gagctcgccc	gtcacaaaga	gcttcaacag	gggagagtgt	660

<210> 22 <211> 1347 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-01 <400> 22

caggtacagc	tgcagcagtc	aggtccagga	ctggtgaagc	cctcgcagac	cctctcactc	60
acctgtgcca	tctccgggga	cagtgtctct	agcaacagtg	ctacttggaa	ctggatcagg	120
cagtccccat	cgagaggcct	tgagtggctg	ggaaggacat	attacaggtc	caagtggtct	180
aatcattatg	cagtatctgt	gaaaagtcga	ataaccatca	accccgacac	gtccaagagc	240
cagttctccc	tgcagctgaa	ctctgtgact	cccgaggaca	cggctgtgta	ttactgtgca	300
agaggaacgt	ggaaacagct	atggttcctt	gaccactggg	gccagggaac	cctggtcacc	360
gtctctagtg	cctccaccaa	gggcccatcg	gtcttccccc	tggcgccctg	ctccaggagc	420

- 120 032830

acctccgaga	gcacagcggc	cctgggctgc	ctggtcaagg	actacttccc	cgaaccggtg	480
acggtgtcgt	ggaactcagg	cgctctgacc	agcggcgtgc	acaccttccc	agctgtccta	540
cagtcctcag	gactctactc	cctcagcagc	gtggtgaccg	tgccctccag	caacttcggc	600
acccagacct	acacctgcaa	cgtagatcac	aagcccagca	acaccaaggt	ggacaagaca	660
gttgagcgca	aatgttgtgt	cgagtgccca	ccgtgcccag	caccacctgt	ggcaggaccg	720
tcagtcttcc	tcttcccccc	aaaacccaag	gacaccctca	tgatctcccg	gacccctgag	780
gtcacgtgcg	tggtggtgga	cgtgagccac	gaagaccccg	aggtccagtt	caactggtac	840
gtggacggcg	tggaggtgca	taatgccaag	acaaagccac	gggaggagca	gttcaacagc	900
acgttccgtg	tggtcagcgt	cctcaccgtt	gtgcaccagg	actggctgaa	cggcaaggag	960
tacaagtgca	aggtctccaa	caaaggcctc	ccagccccca	tcgagaaaac	catctccaaa	1020
accaaagggc	agccccgaga	accacaggtg	tacaccctgc	ccccatcccg	ggaggagatg	1080
accaagaacc	aggtcagcct	gacctgcctg	gtcaaaggct	tctaccccag	cgacatcgcc	1140
gtggagtggg	agagcaatgg	gcagccggag	aacaactaca	agaccacacc	tcccatgctg	1200
gactccgacg	gctccttctt	cctctacagc	aagctcaccg	tggacaagag	caggtggcag	1260
caggggaacg	tcttctcatg	ctccgtgatg	catgaggctc	tgcacaacca	ctacacgcag	1320
aagagcctct	ccctgtctcc	gggtaaa				1347

<210> 23 <211> 1359 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-02 <400> 23

caggtacagc	tgcagcagtc	aggtccagga	ctggtgaagc	cctcgcagac	cctctcactc	60
acctgtgcca	tctccgggga	cagtgtctct	agcaacagtg	ctacttggaa	ctggatcagg	120
cagtccccat	cgagaggcct	tgagtggctg	ggaaggacat	attacaggtc	caagtggtct	180
aatcattatg	cagtatctgt	gaaaagtcga	ataaccatca	accccgacac	gtccaagagc	240
cagttctccc	tgcagctgaa	ctctgtgact	cccgaggaca	cggctgtgta	ttactgtgca	300
agaggaacgt	ggaaacagct	atggttcctt	gaccactggg	gccagggaac	cctggtcacc	360
gtctctagtg	cctccaccaa	gggcccatcg	gtcttccccc	tggcaccctc	ctccaagagc	420
acctctgggg	gcacagcggc	cctgggctgc	ctggtcaagg	actacttccc	cgaaccggtg	480
acggtgtcgt	ggaactcagg	cgccctgacc	agcggcgtgc	acaccttccc	ggctgtccta	540

- 121 032830

cagtcctcag	gactctactc	cctcagcagc	gtggtgaccg	tgccctccag	cagcttgggc	600
acccagacct	acatctgcaa	cgtgaatcac	aagcccagca	acaccaaggt	ggacaagaaa	660
gttgagccca	aatcttgtga	caaaactcac	acatgcccac	cgtgcccagc	acctgaactc	720
ctggggggac	cgtcagtctt	cctcttcccc	ccaaaaccca	aggacaccct	catgatctcc	780
cggacccctg	aggtcacatg	cgtggtggtg	gacgtgagcc	acgaagaccc	tgaggtcaag	840
ttcaactggt	acgtggacgg	cgtggaggtg	cataatgcca	agacaaagcc	gcgggaggag	900
cagtacggca	gcacgtaccg	tgtggtcagc	gtcctcaccg	tcctgcacca	ggactggctg	960
aatggcaagg	agtacaagtg	caaggtctcc	aacaaagccc	tcccagcccc	catcgagaaa	1020
accatctcca	aagccaaagg	gcagccccga	gaaccacagg	tgtacaccct	gcccccatcc	1080
cgggaggaga	tgaccaagaa	ccaggtcagc	ctgacctgcc	tggtcaaagg	cttctatccc	1140
agcgacatcg	ccgtggagtg	ggagagcaat	gggcagccgg	agaacaacta	caagaccacg	1200
cctcccgtgc	tggactccga	cggctccttc	ttcctctata	gcaagctcac	cgtggacaag	1260
agcaggtggc	agcaggggaa	cgtcttctca	tgctccgtga	tgcatgaggc	tctgcacaac	1320
cactacacgc	agaagagcct	ctccctgtct	ccgggtaaa			1359

<210> 24 <211> 1338 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-03 <400> 24

caggtgcagt	tggtggagtc	tgggggaggc	gtggtccagc	ctgggaggtc	cctgagactc	60
tcctgtgcag	cctctggatt	caccttcagt	tactatgcca	tacactgggt	ccgccaggct	120
ccaggcaagg	ggctagagtg	ggtggcagtt	atctcatatg	atggaagtaa	taaatactat	180
gcagactccg	tgaagggccg	attcaccatc	tccagagaca	attccaagaa	cacgctgtat	240
ctgcaaatga	acagcctgag	agctgaggac	acggctgtgt	attactgtgc	gagaggatac	300
gatcttttga	ctggttaccc	cgactactgg	ggccagggaa	ccctggtcac	cgtctcctca	360
gctagcacca	agggcccatc	ggtcttcccc	ctggcgccct	gctccaggag	cacctccgag	420
agcacagcgg	ccctgggctg	cctggtcaag	gactacttcc	ccgaaccggt	gacggtgtcg	480
tggaactcag	gcgctctgac	cagcggcgtg	cacaccttcc	cagctgtcct	acagtcctca	540
ggactctact	ccctcagcag	cgtggtgacc	gtgccctcca	gcaacttcgg	cacccagacc	600
tacacctgca	acgtagatca	caagcccagc	aacaccaagg	tggacaagac	agttgagcgc	660
aaatgttgtg	tcgagtgccc	accgtgccca	gcaccacctg	tggcaggacc	gtcagtcttc	720

- 122 032830

ctcttccccc	caaaacccaa	ggacaccctc	atgatctccc	ggacccctga	ggtcacgtgc	780
gtggtggtgg	acgtgagcca	cgaagacccc	gaggtccagt	tcaactggta	cgtggacggc	840
gtggaggtgc	ataatgccaa	gacaaagcca	cgggaggagc	agttcaacag	cacgttccgt	900
gtggtcagcg	tcctcaccgt	tgtgcaccag	gactggctga	acggcaagga	gtacaagtgc	960
aaggtctcca	acaaaggcct	cccagccccc	atcgagaaaa	ccatctccaa	aaccaaaggg	1020
cagccccgag	aaccacaggt	gtacaccctg	cccccatccc	gggaggagat	gaccaagaac	1080
caggtcagcc	tgacctgcct	ggtcaaaggc	ttctacccca	gcgacatcgc	cgtggagtgg	1140
gagagcaatg	ggcagccgga	gaacaactac	aagaccacac	ctcccatgct	ggactccgac	1200
ggctccttct	tcctctacag	caagctcacc	gtggacaaga	gcaggtggca	gcaggggaac	1260
gtcttctcat	gctccgtgat	gcatgaggct	ctgcacaacc	actacacgca	gaagagcctc	1320
tccctgtctc	cgggtaaa					1338

<210> 25 <211> 1350 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-04 <400> 25

caggtgcagt	tggtggagtc	tgggggaggc	gtggtccagc	ctgggaggtc	cctgagactc	60
tcctgtgcag	cctctggatt	caccttcagt	tactatgcca	tacactgggt	ccgccaggct	120
ccaggcaagg	ggctagagtg	ggtggcagtt	atctcatatg	atggaagtaa	taaatactat	180
gcagactccg	tgaagggccg	attcaccatc	tccagagaca	attccaagaa	cacgctgtat	240
ctgcaaatga	acagcctgag	agctgaggac	acggctgtgt	attactgtgc	gagaggatac	300
gatcttttga	ctggttaccc	cgactactgg	ggccagggaa	ccctggtcac	cgtctcctca	360
gcctccacca	agggcccatc	ggtcttcccc	ctggcaccct	cctccaagag	cacctctggg	420
ggcacagcgg	ccctgggctg	cctggtcaag	gactacttcc	ccgaaccggt	gacggtgtcg	480
tggaactcag	gcgccctgac	cagcggcgtg	cacaccttcc	cggctgtcct	acagtcctca	540
ggactctact	ccctcagcag	cgtggtgacc	gtgccctcca	gcagcttggg	cacccagacc	600
tacatctgca	acgtgaatca	caagcccagc	aacaccaagg	tggacaagaa	agttgagccc	660
aaatcttgtg	acaaaactca	cacatgccca	ccgtgcccag	cacctgaact	cctgggggga	720
ccgtcagtct	tcctcttccc	cccaaaaccc	aaggacaccc	tcatgatctc	ccggacccct	780
gaggtcacat	gcgtggtggt	ggacgtgagc	cacgaagacc	ctgaggtcaa	gttcaactgg	840

- 12З 032830

tacgtggacg	gcgtggaggt	gcataatgcc	aagacaaagc	cgcgggagga	gcagtacggc	900
agcacgtacc	gtgtggtcag	cgtcctcacc	gtcctgcacc	aggactggct	gaatggcaag	960
gagtacaagt	gcaaggtctc	caacaaagcc	ctcccagccc	ccatcgagaa	aaccatctcc	1020
aaagccaaag	ggcagccccg	agaaccacag	gtgtacaccc	tgcccccatc	ccgggaggag	1080
atgaccaaga	accaggtcag	cctgacctgc	ctggtcaaag	gcttctatcc	cagcgacatc	1140
gccgtggagt	gggagagcaa	tgggcagccg	gagaacaact	acaagaccac	gcctcccgtg	1200
ctggactccg	acggctcctt	cttcctctat	agcaagctca	ccgtggacaa	gagcaggtgg	1260
cagcagggga	acgtcttctc	atgctccgtg	atgcatgagg	ctctgcacaa	ccactacacg	1320
cagaagagcc	tctccctgtc	tccgggtaaa				1350

<210> 26 <211> 1350 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /побе=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-05 <400> 26

caggtgcagt	tggtggagtc	tgggggaggc	gtggtccagc	ctgggaggtc	cctgagactc	60
tcctgtgcag	cctctggatt	caccttcagt	tactatgcca	tacactgggt	ccgccaggct	120
ccaggcaagg	ggctagagtg	ggtggcagtt	atctcatatg	atggaagtaa	taaatactat	180
gcagactccg	tgaagggccg	attcaccatc	tccagagaca	attccaagaa	cacgctgtat	240
ctgcaaatga	acagcctgag	agctgaggac	acggctgtgt	attactgtgc	gagaggatac	300
gatcttttga	ctggttaccc	cgactactgg	ggccagggaa	ccctggtcac	cgtctcctca	360
gcctcgacga	aggggccgtc	cgtatttccg	cttgcgccct	cgtcgaagtc	aacttcggga	420
gggaccgcgg	cacttggctg	tcttgtcaaa	gattacttcc	ctgagccagt	gacagtcagc	480
tggaattccg	gtgccctcac	gtcaggagta	catacattcc	ctgcggtatt	gcagtcctcc	540
ggactctact	ccctgtcgtc	ggtggtaacg	gtgcccagct	ccagcttggg	gacccagacg	600
tacatttgta	acgtgaatca	caaaccaagc	aatactaagg	tagataagaa	agtagaaccg	660
aagagctgcg	acaagaccca	cacatgtcct	ccgtgccccg	cacccgagct	gttgggagga	720
ccctcggtgt	ttttgtttcc	tcccaagcca	aaggacacgt	tgatgatttc	gcgcactcca	780
gaggtcacgt	gtgtagtcgt	ggacgtgtca	catgaggacc	ccgaggtaaa	gttcaattgg	840
tatgtggacg	gagtcgaggt	ccataacgcc	aaaacaaagc	cgtgcgaaga	acagtacggg	900
tcaacgtata	ggtgcgtcag	cgtcctcact	gtgctgcacc	aagactggct	caatggtaaa	960
gaatacaagt	gcaaggtgtc	gaacaaggcc	ctccctgccc	ctatcgagaa	aaccatctcc	1020

- 124 032830

aaagcgaagg	ggcagccgcg	agaaccccaa	gtctacacgc	tgccgccctc	gcgggaggaa	1080
atgaccaaaa	accaggtgtc	gcttacgtgt	cttgtgaaag	ggttctatcc	atcagatatc	1140
gcggtcgagt	gggagtcgaa	cggccagccc	gaaaacaatt	acaaaacaac	acctccggtc	1200
ctcgattcag	atggaagctt	cttcttgtat	tcgaagctga	ccgtcgataa	gtcaaggtgg	1260
caacagggaa	atgtgttctc	gtgctcagtg	atgcacgagg	ctctgcataa	ccactatacg	1320
cagaaatcat	tgtcgctcag	ccccggtaaa				1350

<210> 27 <211> 1338 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-06 <400> 27

caggtgcagc	tggtggagtc	tgggggaggc	gtggtccagc	ctgggaggtc	cctgcgactc	60
tcctgtgcag	cctctggatt	caccttcagt	agatttgcca	tgcactgggt	ccgccgggct	120
ccaggcaagg	ggctggagtg	ggtggcagtt	atatcatatg	atggaggaaa	taaatactat	180
gcagagtccg	tgaagggccg	gttcaccatc	tccagagaca	attccaagaa	caccctgaat	240
ctgctaatga	acagcctgag	agctgaggac	acggctctgt	tttactgtgc	gagaggatac	300
gatgttttga	ctggttaccc	cgactactgg	ggccagggaa	ccctggtcac	cgtctcctca	360
gcttccacca	agggcccatc	cgtcttcccc	ctggcgccct	gctccaggag	cacctccgag	420
agcacagccg	ccctgggctg	cctggtcaag	gactacttcc	ccgaaccggt	gacggtgtcg	480
tggaactcag	gcgctctgac	cagcggcgtg	cacaccttcc	cagctgtcct	acagtcctca	540
ggactctact	ccctcagcag	cgtggtgacc	gtgccctcca	gcaacttcgg	cacccagacc	600
tacacctgca	acgtagatca	caagcccagc	aacaccaagg	tggacaagac	agttgagcgc	660
aaatgttgtg	tcgagtgccc	accgtgccca	gcaccacctg	tggcaggacc	gtcagtcttc	720
ctcttccccc	caaaacccaa	ggacaccctc	atgatctccc	ggacccctga	ggtcacgtgc	780
gtggtggtgg	acgtgagcca	cgaagacccc	gaggtccagt	tcaactggta	cgtggacggc	840
gtggaggtgc	ataatgccaa	gacaaagcca	cgggaggagc	agttcaacag	cacgttccgt	900
gtggtcagcg	tcctcaccgt	tgtgcaccag	gactggctga	acggcaagga	gtacaagtgc	960
aaggtctcca	acaaaggcct	cccagccccc	atcgagaaaa	ccatctccaa	aaccaaaggg	1020
cagccccgag	aaccacaggt	gtacaccctg	cccccatccc	gggaggagat	gaccaagaac	1080
caggtcagcc	tgacctgcct	ggtcaaaggc	ttctacccca	gcgacatcgc	cgtggagtgg	1140

- 125 032830

gagagcaatg	ggcagccgga	gaacaactac	aagaccacac	ctcccatgct	ggactccgac	1200
ggctccttct	tcctctacag	caagctcacc	gtggacaaga	gcaggtggca	gcaggggaac	1260
gtcttctcat	gctccgtgat	gcatgaggct	ctgcacaacc	actacacgca	gaagagcctc	1320
tccctgtctc	cgggtaaa					1338

<210> 28 <211> 1350 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /поЁе=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-07 <400> 28

caggtgcagc	tggtggagtc	tgggggaggc	gtggtccagc	ctgggaggtc	cctgcgactc	60
tcctgtgcag	cctctggatt	caccttcagt	agatttgcca	tgcactgggt	ccgccgggct	120
ccaggcaagg	ggctggagtg	ggtggcagtt	atatcatatg	atggaggaaa	taaatactat	180
gcagagtccg	tgaagggccg	gttcaccatc	tccagagaca	attccaagaa	caccctgaat	240
ctgctaatga	acagcctgag	agctgaggac	acggctctgt	tttactgtgc	gagaggatac	300
gatgttttga	ctggttaccc	cgactactgg	ggccagggaa	ccctggtcac	cgtctcctca	360
gcctccacca	agggcccatc	ggtcttcccc	ctggcaccct	cctccaagag	cacctctggg	420
ggcacagcgg	ccctgggctg	cctggtcaag	gactacttcc	ccgaaccggt	gacggtgtcg	480
tggaactcag	gcgccctgac	cagcggcgtg	cacaccttcc	cggctgtcct	acagtcctca	540
ggactctact	ccctcagcag	cgtggtgacc	gtgccctcca	gcagcttggg	cacccagacc	600
tacatctgca	acgtgaatca	caagcccagc	aacaccaagg	tggacaagaa	agttgagccc	660
aaatcttgtg	acaaaactca	cacatgccca	ccgtgcccag	cacctgaact	cctgggggga	720
ccgtcagtct	tcctcttccc	cccaaaaccc	aaggacaccc	tcatgatctc	ccggacccct	780
gaggtcacat	gcgtggtggt	ggacgtgagc	cacgaagacc	ctgaggtcaa	gttcaactgg	840
tacgtggacg	gcgtggaggt	gcataatgcc	aagacaaagc	cgcgggagga	gcagtacggc	900
agcacgtacc	gtgtggtcag	cgtcctcacc	gtcctgcacc	aggactggct	gaatggcaag	960
gagtacaagt	gcaaggtctc	caacaaagcc	ctcccagccc	ccatcgagaa	aaccatctcc	1020
aaagccaaag	ggcagccccg	agaaccacag	gtgtacaccc	tgcccccatc	ccgggaggag	1080
atgaccaaga	accaggtcag	cctgacctgc	ctggtcaaag	gcttctatcc	cagcgacatc	1140
gccgtggagt	gggagagcaa	tgggcagccg	gagaacaact	acaagaccac	gcctcccgtg	1200
ctggactccg	acggctcctt	cttcctctat	agcaagctca	ccgtggacaa	gagcaggtgg	1260
cagcagggga	acgtcttctc	atgctccgtg	atgcatgagg	ctctgcacaa	ccactacacg	1320

- 126 032830 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa

1350 <210> 29 <211> 1350 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-08 <400> 29

caggtgcagc	tggtggagtc	tgggggaggc	gtggtccagc	ctgggaggtc	cctgcgactc	60
tcctgtgcag	cctctggatt	caccttcagt	agatttgcca	tgcactgggt	ccgccgggct	120
ccaggcaagg	ggctggagtg	ggtggcagtt	atatcatatg	atggaggaaa	taaatactat	180
gcagagtccg	tgaagggccg	gttcaccatc	tccagagaca	attccaagaa	caccctgaat	240
ctgctaatga	acagcctgag	agctgaggac	acggctctgt	tttactgtgc	gagaggatac	300
gatgttttga	ctggttaccc	cgactactgg	ggccagggaa	ccctggtcac	cgtctcctca	360
gcctcgacga	aggggccgtc	cgtatttccg	cttgcgccct	cgtcgaagtc	aacttcggga	420
gggaccgcgg	cacttggctg	tcttgtcaaa	gattacttcc	ctgagccagt	gacagtcagc	480
tggaattccg	gtgccctcac	gtcaggagta	catacattcc	ctgcggtatt	gcagtcctcc	540
ggactctact	ccctgtcgtc	ggtggtaacg	gtgcccagct	ccagcttggg	gacccagacg	600
tacatttgta	acgtgaatca	caaaccaagc	aatactaagg	tagataagaa	agtagaaccg	660
aagagctgcg	acaagaccca	cacatgtcct	ccgtgccccg	cacccgagct	gttgggagga	720
ccctcggtgt	ttttgtttcc	tcccaagcca	aaggacacgt	tgatgatttc	gcgcactcca	780
gaggtcacgt	gtgtagtcgt	ggacgtgtca	catgaggacc	ccgaggtaaa	gttcaattgg	840
tatgtggacg	gagtcgaggt	ccataacgcc	aaaacaaagc	cgtgcgaaga	acagtacggg	900
tcaacgtata	ggtgcgtcag	cgtcctcact	gtgctgcacc	aagactggct	caatggtaaa	960
gaatacaagt	gcaaggtgtc	gaacaaggcc	ctccctgccc	ctatcgagaa	aaccatctcc	1020
aaagcgaagg	ggcagccgcg	agaaccccaa	gtctacacgc	tgccgccctc	gcgggaggaa	1080
atgaccaaaa	accaggtgtc	gcttacgtgt	cttgtgaaag	ggttctatcc	atcagatatc	1140
gcggtcgagt	gggagtcgaa	cggccagccc	gaaaacaatt	acaaaacaac	acctccggtc	1200
ctcgattcag	atggaagctt	cttcttgtat	tcgaagctga	ccgtcgataa	gtcaaggtgg	1260
caacagggaa	atgtgttctc	gtgctcagtg	atgcacgagg	ctctgcataa	ccactatacg	1320
cagaaatcat	tgtcgctcag	ccccggtaaa				1350

<210> 30

- 127 032830 <211> 1338 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-09 <400> 30

caggtgcagc	tggtggagtc	tgggggaggc	gtggtccagc	ctgggaggtc	cctgcgactc	60
tcctgtgcag	cctctggatt	caccttcagt	agatttgcca	tgcactgggt	ccgccaggct	120
ccaggcaagg	ggctggagtg	ggtggcagtt	atatcatatg	atggaggaaa	taaatactat	180
gcagagtccg	tgaagggccg	gttcaccatc	tccagagaca	attccaagaa	caccctgaat	240
ctgctaatga	acagcctgag	agctgaggac	acggctctgt	tttactgtgc	gagaggatac	300
gatgttttga	ctggttaccc	cgactactgg	ggccagggaa	ccctggtcac	cgtctcctca	360
gcttccacca	agggcccatc	cgtcttcccc	ctggcgccct	gctccaggag	cacctccgag	420
agcacagccg	ccctgggctg	cctggtcaag	gactacttcc	ccgaaccggt	gacggtgtcg	480
tggaactcag	gcgctctgac	cagcggcgtg	cacaccttcc	cagctgtcct	acagtcctca	540
ggactctact	ccctcagcag	cgtggtgacc	gtgccctcca	gcaacttcgg	cacccagacc	600
tacacctgca	acgtagatca	caagcccagc	aacaccaagg	tggacaagac	agttgagcgc	660
aaatgttgtg	tcgagtgccc	accgtgccca	gcaccacctg	tggcaggacc	gtcagtcttc	720
ctcttccccc	caaaacccaa	ggacaccctc	atgatctccc	ggacccctga	ggtcacgtgc	780
gtggtggtgg	acgtgagcca	cgaagacccc	gaggtccagt	tcaactggta	cgtggacggc	840
gtggaggtgc	ataatgccaa	gacaaagcca	cgggaggagc	agttcaacag	cacgttccgt	900
gtggtcagcg	tcctcaccgt	tgtgcaccag	gactggctga	acggcaagga	gtacaagtgc	960
aaggtctcca	acaaaggcct	cccagccccc	atcgagaaaa	ccatctccaa	aaccaaaggg	1020
cagccccgag	aaccacaggt	gtacaccctg	cccccatccc	gggaggagat	gaccaagaac	1080
caggtcagcc	tgacctgcct	ggtcaaaggc	ttctacccca	gcgacatcgc	cgtggagtgg	1140
gagagcaatg	ggcagccgga	gaacaactac	aagaccacac	ctcccatgct	ggactccgac	1200
ggctccttct	tcctctacag	caagctcacc	gtggacaaga	gcaggtggca	gcaggggaac	1260
gtcttctcat	gctccgtgat	gcatgaggct	ctgcacaacc	actacacgca	gaagagcctc	1320
tccctgtctc	cgggtaaa					1338

<210> 31 <211> 1350 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

- 128 032830 <221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-10 <400> 31

caggtgcagc	tggtggagtc	tgggggaggc	gtggtccagc	ctgggaggtc	cctgcgactc	60
tcctgtgcag	cctctggatt	caccttcagt	agatttgcca	tgcactgggt	ccgccaggct	120
ccaggcaagg	ggctggagtg	ggtggcagtt	atatcatatg	atggaggaaa	taaatactat	180
gcagagtccg	tgaagggccg	gttcaccatc	tccagagaca	attccaagaa	caccctgaat	240
ctgctaatga	acagcctgag	agctgaggac	acggctctgt	tttactgtgc	gagaggatac	300
gatgttttga	ctggttaccc	cgactactgg	ggccagggaa	ccctggtcac	cgtctcctca	360
gcctccacca	agggcccatc	ggtcttcccc	ctggcaccct	cctccaagag	cacctctggg	420
ggcacagcgg	ccctgggctg	cctggtcaag	gactacttcc	ccgaaccggt	gacggtgtcg	480
tggaactcag	gcgccctgac	cagcggcgtg	cacaccttcc	cggctgtcct	acagtcctca	540
ggactctact	ccctcagcag	cgtggtgacc	gtgccctcca	gcagcttggg	cacccagacc	600
tacatctgca	acgtgaatca	caagcccagc	aacaccaagg	tggacaagaa	agttgagccc	660
aaatcttgtg	acaaaactca	cacatgccca	ccgtgcccag	cacctgaact	cctgggggga	720
ccgtcagtct	tcctcttccc	cccaaaaccc	aaggacaccc	tcatgatctc	ccggacccct	780
gaggtcacat	gcgtggtggt	ggacgtgagc	cacgaagacc	ctgaggtcaa	gttcaactgg	840
tacgtggacg	gcgtggaggt	gcataatgcc	aagacaaagc	cgcgggagga	gcagtacggc	900
agcacgtacc	gtgtggtcag	cgtcctcacc	gtcctgcacc	aggactggct	gaatggcaag	960
gagtacaagt	gcaaggtctc	caacaaagcc	ctcccagccc	ccatcgagaa	aaccatctcc	1020
aaagccaaag	ggcagccccg	agaaccacag	gtgtacaccc	tgcccccatc	ccgggaggag	1080
atgaccaaga	accaggtcag	cctgacctgc	ctggtcaaag	gcttctatcc	cagcgacatc	1140
gccgtggagt	gggagagcaa	tgggcagccg	gagaacaact	acaagaccac	gcctcccgtg	1200
ctggactccg	acggctcctt	cttcctctat	agcaagctca	ccgtggacaa	gagcaggtgg	1260
cagcagggga	acgtcttctc	atgctccgtg	atgcatgagg	ctctgcacaa	ccactacacg	1320
cagaagagcc	tctccctgtc	tccgggtaaa				1350

<210> 32 <211> 1350 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-11 <400> 32

- 129 032830

caggtgcagc	tggtggagtc	tgggggaggc	gtggtccagc	ctgggaggtc	cctgcgactc	60
tcctgtgcag	cctctggatt	caccttcagt	agatttgcca	tgcactgggt	ccgccaggct	120
ccaggcaagg	ggctggagtg	ggtggcagtt	atatcatatg	atggaggaaa	taaatactat	180
gcagagtccg	tgaagggccg	gttcaccatc	tccagagaca	attccaagaa	caccctgaat	240
ctgctaatga	acagcctgag	agctgaggac	acggctctgt	tttactgtgc	gagaggatac	300
gatgttttga	ctggttaccc	cgactactgg	ggccagggaa	ccctggtcac	cgtctcctca	360
gcctcgacga	aggggccgtc	cgtatttccg	cttgcgccct	cgtcgaagtc	aacttcggga	420
gggaccgcgg	cacttggctg	tcttgtcaaa	gattacttcc	ctgagccagt	gacagtcagc	480
tggaattccg	gtgccctcac	gtcaggagta	catacattcc	ctgcggtatt	gcagtcctcc	540
ggactctact	ccctgtcgtc	ggtggtaacg	gtgcccagct	ccagcttggg	gacccagacg	600
tacatttgta	acgtgaatca	caaaccaagc	aatactaagg	tagataagaa	agtagaaccg	660
aagagctgcg	acaagaccca	cacatgtcct	ccgtgccccg	cacccgagct	gttgggagga	720
ccctcggtgt	ttttgtttcc	tcccaagcca	aaggacacgt	tgatgatttc	gcgcactcca	780
gaggtcacgt	gtgtagtcgt	ggacgtgtca	catgaggacc	ccgaggtaaa	gttcaattgg	840
tatgtggacg	gagtcgaggt	ccataacgcc	aaaacaaagc	cgtgcgaaga	acagtacggg	900
tcaacgtata	ggtgcgtcag	cgtcctcact	gtgctgcacc	aagactggct	caatggtaaa	960
gaatacaagt	gcaaggtgtc	gaacaaggcc	ctccctgccc	ctatcgagaa	aaccatctcc	1020
aaagcgaagg	ggcagccgcg	agaaccccaa	gtctacacgc	tgccgccctc	gcgggaggaa	1080
atgaccaaaa	accaggtgtc	gcttacgtgt	cttgtgaaag	ggttctatcc	atcagatatc	1140
gcggtcgagt	gggagtcgaa	cggccagccc	gaaaacaatt	acaaaacaac	acctccggtc	1200
ctcgattcag	atggaagctt	cttcttgtat	tcgaagctga	ccgtcgataa	gtcaaggtgg	1260
caacagggaa	atgtgttctc	gtgctcagtg	atgcacgagg	ctctgcataa	ccactatacg	1320
cagaaatcat	tgtcgctcag	ccccggtaaa				1350

<210> 33 <211> 1338 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /побе=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-12 <400> 33

caggtgcagc	tggtggagtc	tgggggaggc	gtggtccagc	ctgggaggtc	cctgcgactc	60
tcctgtgcag	cctctggatt	caccttcagt	agatttgcca	tgcactgggt	ccgccaggct	120
ccaggcaagg	ggctggagtg	ggtggcagtt	atatcatatg	atggaggaaa	taaatactat	180

- 130 032830

gcagagtccg	tgaagggccg	gttcaccatc	tccagagaca	attccaagaa	caccctgtat	240
ctgcaaatga	acagcctgag	agctgaggac	acggctctgt	tttactgtgc	gagaggatac	300
gatgttttga	ctggttaccc	cgactactgg	ggccagggaa	ccctggtcac	cgtctcctca	360
gcttccacca	agggcccatc	cgtcttcccc	ctggcgccct	gctccaggag	cacctccgag	420
agcacagccg	ccctgggctg	cctggtcaag	gactacttcc	ccgaaccggt	gacggtgtcg	480
tggaactcag	gcgctctgac	cagcggcgtg	cacaccttcc	cagctgtcct	acagtcctca	540
ggactctact	ccctcagcag	cgtggtgacc	gtgccctcca	gcaacttcgg	cacccagacc	600
tacacctgca	acgtagatca	caagcccagc	aacaccaagg	tggacaagac	agttgagcgc	660
aaatgttgtg	tcgagtgccc	accgtgccca	gcaccacctg	tggcaggacc	gtcagtcttc	720
ctcttccccc	caaaacccaa	ggacaccctc	atgatctccc	ggacccctga	ggtcacgtgc	780
gtggtggtgg	acgtgagcca	cgaagacccc	gaggtccagt	tcaactggta	cgtggacggc	840
gtggaggtgc	ataatgccaa	gacaaagcca	cgggaggagc	agttcaacag	cacgttccgt	900
gtggtcagcg	tcctcaccgt	tgtgcaccag	gactggctga	acggcaagga	gtacaagtgc	960
aaggtctcca	acaaaggcct	cccagccccc	atcgagaaaa	ccatctccaa	aaccaaaggg	1020
cagccccgag	aaccacaggt	gtacaccctg	cccccatccc	gggaggagat	gaccaagaac	1080
caggtcagcc	tgacctgcct	ggtcaaaggc	ttctacccca	gcgacatcgc	cgtggagtgg	1140
gagagcaatg	ggcagccgga	gaacaactac	aagaccacac	ctcccatgct	ggactccgac	1200
ggctccttct	tcctctacag	caagctcacc	gtggacaaga	gcaggtggca	gcaggggaac	1260
gtcttctcat	gctccgtgat	gcatgaggct	ctgcacaacc	actacacgca	gaagagcctc	1320
tccctgtctc	cgggtaaa					1338

<210> 34 <211> 1350 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-13 <400> 34

caggtgcagc	tggtggagtc	tgggggaggc	gtggtccagc	ctgggaggtc	cctgcgactc	60
tcctgtgcag	cctctggatt	caccttcagt	agatttgcca	tgcactgggt	ccgccaggct	120
ccaggcaagg	ggctggagtg	ggtggcagtt	atatcatatg	atggaggaaa	taaatactat	180
gcagagtccg	tgaagggccg	gttcaccatc	tccagagaca	attccaagaa	caccctgtat	240
ctgcaaatga	acagcctgag	agctgaggac	acggctctgt	tttactgtgc	gagaggatac	300

- 131 032830

gatgttttga	ctggttaccc	cgactactgg	ggccagggaa	ccctggtcac	cgtctcctca	360
gcctccacca	agggcccatc	ggtcttcccc	ctggcaccct	cctccaagag	cacctctggg	420
ggcacagcgg	ccctgggctg	cctggtcaag	gactacttcc	ccgaaccggt	gacggtgtcg	480
tggaactcag	gcgccctgac	cagcggcgtg	cacaccttcc	cggctgtcct	acagtcctca	540
ggactctact	ccctcagcag	cgtggtgacc	gtgccctcca	gcagcttggg	cacccagacc	600
tacatctgca	acgtgaatca	caagcccagc	aacaccaagg	tggacaagaa	agttgagccc	660
aaatcttgtg	acaaaactca	cacatgccca	ccgtgcccag	cacctgaact	cctgggggga	720
ccgtcagtct	tcctcttccc	cccaaaaccc	aaggacaccc	tcatgatctc	ccggacccct	780
gaggtcacat	gcgtggtggt	ggacgtgagc	cacgaagacc	ctgaggtcaa	gttcaactgg	840
tacgtggacg	gcgtggaggt	gcataatgcc	aagacaaagc	cgcgggagga	gcagtacggc	900
agcacgtacc	gtgtggtcag	cgtcctcacc	gtcctgcacc	aggactggct	gaatggcaag	960
gagtacaagt	gcaaggtctc	caacaaagcc	ctcccagccc	ccatcgagaa	aaccatctcc	1020
aaagccaaag	ggcagccccg	agaaccacag	gtgtacaccc	tgcccccatc	ccgggaggag	1080
atgaccaaga	accaggtcag	cctgacctgc	ctggtcaaag	gcttctatcc	cagcgacatc	1140
gccgtggagt	gggagagcaa	tgggcagccg	gagaacaact	acaagaccac	gcctcccgtg	1200
ctggactccg	acggctcctt	cttcctctat	agcaagctca	ccgtggacaa	gagcaggtgg	1260
cagcagggga	acgtcttctc	atgctccgtg	atgcatgagg	ctctgcacaa	ccactacacg	1320
cagaagagcc	tctccctgtc	tccgggtaaa				1350

<210> 35 <211> 1350 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-14 <400> 35

caggtgcagc	tggtggagtc	tgggggaggc	gtggtccagc	ctgggaggtc	cctgcgactc	60
tcctgtgcag	cctctggatt	caccttcagt	agatttgcca	tgcactgggt	ccgccaggct	120
ccaggcaagg	ggctggagtg	ggtggcagtt	atatcatatg	atggaggaaa	taaatactat	180
gcagagtccg	tgaagggccg	gttcaccatc	tccagagaca	attccaagaa	caccctgtat	240
ctgcaaatga	acagcctgag	agctgaggac	acggctctgt	tttactgtgc	gagaggatac	300
gatgttttga	ctggttaccc	cgactactgg	ggccagggaa	ccctggtcac	cgtctcctca	360
gcctcgacga	aggggccgtc	cgtatttccg	cttgcgccct	cgtcgaagtc	aacttcggga	420
gggaccgcgg	cacttggctg	tcttgtcaaa	gattacttcc	ctgagccagt	gacagtcagc	480

- 132 032830

tggaattccg	gtgccctcac	gtcaggagta	catacattcc	ctgcggtatt	gcagtcctcc	540
ggactctact	ccctgtcgtc	ggtggtaacg	gtgcccagct	ccagcttggg	gacccagacg	600
tacatttgta	acgtgaatca	caaaccaagc	aatactaagg	tagataagaa	agtagaaccg	660
aagagctgcg	acaagaccca	cacatgtcct	ccgtgccccg	cacccgagct	gttgggagga	720
ccctcggtgt	ttttgtttcc	tcccaagcca	aaggacacgt	tgatgatttc	gcgcactcca	780
gaggtcacgt	gtgtagtcgt	ggacgtgtca	catgaggacc	ccgaggtaaa	gttcaattgg	840
tatgtggacg	gagtcgaggt	ccataacgcc	aaaacaaagc	cgtgcgaaga	acagtacggg	900
tcaacgtata	ggtgcgtcag	cgtcctcact	gtgctgcacc	aagactggct	caatggtaaa	960
gaatacaagt	gcaaggtgtc	gaacaaggcc	ctccctgccc	ctatcgagaa	aaccatctcc	1020
aaagcgaagg	ggcagccgcg	agaaccccaa	gtctacacgc	tgccgccctc	gcgggaggaa	1080
atgaccaaaa	accaggtgtc	gcttacgtgt	cttgtgaaag	ggttctatcc	atcagatatc	1140
gcggtcgagt	gggagtcgaa	cggccagccc	gaaaacaatt	acaaaacaac	acctccggtc	1200
ctcgattcag	atggaagctt	cttcttgtat	tcgaagctga	ccgtcgataa	gtcaaggtgg	1260
caacagggaa	atgtgttctc	gtgctcagtg	atgcacgagg	ctctgcataa	ccactatacg	1320
cagaaatcat	tgtcgctcag	ccccggtaaa				1350

<210> 36 <211> 1338 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /поЁе=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-15 <400> 36

caggtgcagc	tggtggagtc	tgggggaggc	gtggtccagc	ctgggaggtc	cctgcgactc	60
tcctgtgcag	cctctggatt	caccttcagt	agatttgcca	tgcactgggt	ccgccgggct	120
ccaggcaagg	ggctggagtg	ggtggcagtt	atatcatatg	atggaggaaa	taaatactat	180
gcagagtccg	tgaagggccg	gttcaccatc	tccagagaca	attccaagaa	caccctgaat	240
ctgctaatgg	acagcctgag	agctgaggac	acggctctgt	tttactgtgc	gagaggatac	300
gatgttttga	ctggttaccc	cgactactgg	ggccagggaa	ccctggtcac	cgtctcctca	360
gcttccacca	agggcccatc	cgtcttcccc	ctggcgccct	gctccaggag	cacctccgag	420
agcacagccg	ccctgggctg	cctggtcaag	gactacttcc	ccgaaccggt	gacggtgtcg	480
tggaactcag	gcgctctgac	cagcggcgtg	cacaccttcc	cagctgtcct	acagtcctca	540
ggactctact	ccctcagcag	cgtggtgacc	gtgccctcca	gcaacttcgg	cacccagacc	600

- 133 032830

tacacctgca	acgtagatca	caagcccagc	aacaccaagg	tggacaagac	agttgagcgc	660
aaatgttgtg	tcgagtgccc	accgtgccca	gcaccacctg	tggcaggacc	gtcagtcttc	720
ctcttccccc	caaaacccaa	ggacaccctc	atgatctccc	ggacccctga	ggtcacgtgc	780
gtggtggtgg	acgtgagcca	cgaagacccc	gaggtccagt	tcaactggta	cgtggacggc	840
gtggaggtgc	ataatgccaa	gacaaagcca	cgggaggagc	agttcaacag	cacgttccgt	900
gtggtcagcg	tcctcaccgt	tgtgcaccag	gactggctga	acggcaagga	gtacaagtgc	960
aaggtctcca	acaaaggcct	cccagccccc	atcgagaaaa	ccatctccaa	aaccaaaggg	1020
cagccccgag	aaccacaggt	gtacaccctg	cccccatccc	gggaggagat	gaccaagaac	1080
caggtcagcc	tgacctgcct	ggtcaaaggc	ttctacccca	gcgacatcgc	cgtggagtgg	1140
gagagcaatg	ggcagccgga	gaacaactac	aagaccacac	ctcccatgct	ggactccgac	1200
ggctccttct	tcctctacag	caagctcacc	gtggacaaga	gcaggtggca	gcaggggaac	1260
gtcttctcat	gctccgtgat	gcatgaggct	ctgcacaacc	actacacgca	gaagagcctc	1320
tccctgtctc	cgggtaaa					1338

<210> 37 <211> 1350 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-16 <400> 37

caggtgcagc	tggtggagtc	tgggggaggc	gtggtccagc	ctgggaggtc	cctgcgactc	60
tcctgtgcag	cctctggatt	caccttcagt	agatttgcca	tgcactgggt	ccgccgggct	120
ccaggcaagg	ggctggagtg	ggtggcagtt	atatcatatg	atggaggaaa	taaatactat	180
gcagagtccg	tgaagggccg	gttcaccatc	tccagagaca	attccaagaa	caccctgaat	240
ctgctaatgg	acagcctgag	agctgaggac	acggctctgt	tttactgtgc	gagaggatac	300
gatgttttga	ctggttaccc	cgactactgg	ggccagggaa	ccctggtcac	cgtctcctca	360
gcctccacca	agggcccatc	ggtcttcccc	ctggcaccct	cctccaagag	cacctctggg	420
ggcacagcgg	ccctgggctg	cctggtcaag	gactacttcc	ccgaaccggt	gacggtgtcg	480
tggaactcag	gcgccctgac	cagcggcgtg	cacaccttcc	cggctgtcct	acagtcctca	540
ggactctact	ccctcagcag	cgtggtgacc	gtgccctcca	gcagcttggg	cacccagacc	600
tacatctgca	acgtgaatca	caagcccagc	aacaccaagg	tggacaagaa	agttgagccc	660
aaatcttgtg	acaaaactca	cacatgccca	ccgtgcccag	cacctgaact	cctgggggga	720
ccgtcagtct	tcctcttccc	cccaaaaccc	aaggacaccc	tcatgatctc	ccggacccct	780

- 134 032830

gaggtcacat	gcgtggtggt	ggacgtgagc	cacgaagacc	ctgaggtcaa	gttcaactgg	840
tacgtggacg	gcgtggaggt	gcataatgcc	aagacaaagc	cgcgggagga	gcagtacggc	900
agcacgtacc	gtgtggtcag	cgtcctcacc	gtcctgcacc	aggactggct	gaatggcaag	960
gagtacaagt	gcaaggtctc	caacaaagcc	ctcccagccc	ccatcgagaa	aaccatctcc	1020
aaagccaaag	ggcagccccg	agaaccacag	gtgtacaccc	tgcccccatc	ccgggaggag	1080
atgaccaaga	accaggtcag	cctgacctgc	ctggtcaaag	gcttctatcc	cagcgacatc	1140
gccgtggagt	gggagagcaa	tgggcagccg	gagaacaact	acaagaccac	gcctcccgtg	1200
ctggactccg	acggctcctt	cttcctctat	agcaagctca	ccgtggacaa	gagcaggtgg	1260
cagcagggga	acgtcttctc	atgctccgtg	atgcatgagg	ctctgcacaa	ccactacacg	1320
cagaagagcc	tctccctgtc	tccgggtaaa				1350

<210> 38 <211> 1350 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /побе=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-17 <400> 38

caggtgcagc	tggtggagtc	tgggggaggc	gtggtccagc	ctgggaggtc	cctgcgactc	60
tcctgtgcag	cctctggatt	caccttcagt	agatttgcca	tgcactgggt	ccgccgggct	120
ccaggcaagg	ggctggagtg	ggtggcagtt	atatcatatg	atggaggaaa	taaatactat	180
gcagagtccg	tgaagggccg	gttcaccatc	tccagagaca	attccaagaa	caccctgaat	240
ctgctaatgg	acagcctgag	agctgaggac	acggctctgt	tttactgtgc	gagaggatac	300
gatgttttga	ctggttaccc	cgactactgg	ggccagggaa	ccctggtcac	cgtctcctca	360
gcctcgacga	aggggccgtc	cgtatttccg	cttgcgccct	cgtcgaagtc	aacttcggga	420
gggaccgcgg	cacttggctg	tcttgtcaaa	gattacttcc	ctgagccagt	gacagtcagc	480
tggaattccg	gtgccctcac	gtcaggagta	catacattcc	ctgcggtatt	gcagtcctcc	540
ggactctact	ccctgtcgtc	ggtggtaacg	gtgcccagct	ccagcttggg	gacccagacg	600
tacatttgta	acgtgaatca	caaaccaagc	aatactaagg	tagataagaa	agtagaaccg	660
aagagctgcg	acaagaccca	cacatgtcct	ccgtgccccg	cacccgagct	gttgggagga	720
ccctcggtgt	ttttgtttcc	tcccaagcca	aaggacacgt	tgatgatttc	gcgcactcca	780
gaggtcacgt	gtgtagtcgt	ggacgtgtca	catgaggacc	ccgaggtaaa	gttcaattgg	840
tatgtggacg	gagtcgaggt	ccataacgcc	aaaacaaagc	cgtgcgaaga	acagtacggg	900

- 135 032830

tcaacgtata	ggtgcgtcag	cgtcctcact	gtgctgcacc	aagactggct	caatggtaaa	960
gaatacaagt	gcaaggtgtc	gaacaaggcc	ctccctgccc	ctatcgagaa	aaccatctcc	1020
aaagcgaagg	ggcagccgcg	agaaccccaa	gtctacacgc	tgccgccctc	gcgggaggaa	1080
atgaccaaaa	accaggtgtc	gcttacgtgt	cttgtgaaag	ggttctatcc	atcagatatc	1140
gcggtcgagt	gggagtcgaa	cggccagccc	gaaaacaatt	acaaaacaac	acctccggtc	1200
ctcgattcag	atggaagctt	cttcttgtat	tcgaagctga	ccgtcgataa	gtcaaggtgg	1260
caacagggaa	atgtgttctc	gtgctcagtg	atgcacgagg	ctctgcataa	ccactatacg	1320
cagaaatcat	tgtcgctcag	ccccggtaaa				1350

<210> 39 <211> 1338 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-18 <400> 39

caagttcagt	tggtgcaatc	tggagccgaa	gtaaagaagc	caggagcttc	agtgaaagtc	60
tcttgtaaag	caagtggatt	cacgtttagc	cgctttgcca	tgcattgggt	gcggcaagct	120
cccggtcagg	ggttggagtg	gatgggagtt	attagctatg	acgggggcaa	taagtactac	180
gccgagtctg	ttaagggtcg	ggtcacaatg	acacgggaca	cctcaaccag	tacagcctat	240
atggaactgt	ctagcctgag	atccgaggac	accgctgtgt	attattgcgc	tagggggtac	300
gatgtattga	cgggttatcc	tgattactgg	gggcagggga	cactcgtaac	cgtctctagt	360
gcctccacca	agggcccatc	ggtcttcccc	ctggcgccct	gctccaggag	cacctccgag	420
agcacagcgg	ccctgggctg	cctggtcaag	gactacttcc	ccgaaccggt	gacggtgtcg	480
tggaactcag	gcgctctgac	cagcggcgtg	cacaccttcc	cagctgtcct	acagtcctca	540
ggactctact	ccctcagcag	cgtggtgacc	gtgccctcca	gcaacttcgg	cacccagacc	600
tacacctgca	acgtagatca	caagcccagc	aacaccaagg	tggacaagac	agttgagcgc	660
aaatgttgtg	tcgagtgccc	accgtgccca	gcaccacctg	tggcaggacc	gtcagtcttc	720
ctcttccccc	caaaacccaa	ggacaccctc	atgatctccc	ggacccctga	ggtcacgtgc	780
gtggtggtgg	acgtgagcca	cgaagacccc	gaggtccagt	tcaactggta	cgtggacggc	840
gtggaggtgc	ataatgccaa	gacaaagcca	cgggaggagc	agttcaacag	cacgttccgt	900
gtggtcagcg	tcctcaccgt	tgtgcaccag	gactggctga	acggcaagga	gtacaagtgc	960
aaggtctcca	acaaaggcct	cccagccccc	atcgagaaaa	ccatctccaa	aaccaaaggg	1020
cagccccgag	aaccacaggt	gtacaccctg	cccccatccc	gggaggagat	gaccaagaac	1080

- 136 032830

caggtcagcc	tgacctgcct	ggtcaaaggc	ttctacccca	gcgacatcgc	cgtggagtgg	1140
gagagcaatg	ggcagccgga	gaacaactac	aagaccacac	ctcccatgct	ggactccgac	1200
ggctccttct	tcctctacag	caagctcacc	gtggacaaga	gcaggtggca	gcaggggaac	1260
gtcttctcat	gctccgtgat	gcatgaggct	ctgcacaacc	actacacgca	gaagagcctc	1320
tccctgtctc	cgggtaaa					1338

<210> 40 <211> 1350 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-19 <400> 40

caagttcagt	tggtgcaatc	tggagccgaa	gtaaagaagc	caggagcttc	agtgaaagtc	60
tcttgtaaag	caagtggatt	cacgtttagc	cgctttgcca	tgcattgggt	gcggcaagct	120
cccggtcagg	ggttggagtg	gatgggagtt	attagctatg	acgggggcaa	taagtactac	180
gccgagtctg	ttaagggtcg	ggtcacaatg	acacgggaca	cctcaaccag	tacagcctat	240
atggaactgt	ctagcctgag	atccgaggac	accgctgtgt	attattgcgc	tagggggtac	300
gatgtattga	cgggttatcc	tgattactgg	gggcagggga	cactcgtaac	cgtctctagt	360
gcctccacca	agggcccatc	ggtcttcccc	ctggcaccct	cctccaagag	cacctctggg	420
ggcacagcgg	ccctgggctg	cctggtcaag	gactacttcc	ccgaaccggt	gacggtgtcg	480
tggaactcag	gcgccctgac	cagcggcgtg	cacaccttcc	cggctgtcct	acagtcctca	540
ggactctact	ccctcagcag	cgtggtgacc	gtgccctcca	gcagcttggg	cacccagacc	600
tacatctgca	acgtgaatca	caagcccagc	aacaccaagg	tggacaagaa	agttgagccc	660
aaatcttgtg	acaaaactca	cacatgccca	ccgtgcccag	cacctgaact	cctgggggga	720
ccgtcagtct	tcctcttccc	cccaaaaccc	aaggacaccc	tcatgatctc	ccggacccct	780
gaggtcacat	gcgtggtggt	ggacgtgagc	cacgaagacc	ctgaggtcaa	gttcaactgg	840
tacgtggacg	gcgtggaggt	gcataatgcc	aagacaaagc	cgcgggagga	gcagtacggc	900
agcacgtacc	gtgtggtcag	cgtcctcacc	gtcctgcacc	aggactggct	gaatggcaag	960
gagtacaagt	gcaaggtctc	caacaaagcc	ctcccagccc	ccatcgagaa	aaccatctcc	1020
aaagccaaag	ggcagccccg	agaaccacag	gtgtacaccc	tgcccccatc	ccgggaggag	1080
atgaccaaga	accaggtcag	cctgacctgc	ctggtcaaag	gcttctatcc	cagcgacatc	1140
gccgtggagt	gggagagcaa	tgggcagccg	gagaacaact	acaagaccac	gcctcccgtg	1200

- 137 032830 ctggactccg acggctcctt cttcctctat agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa

1260

1320

1350 <210> 41 <211> 1350 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-20 <400> 41

caagttcagt	tggtgcaatc	tggagccgaa	gtaaagaagc	caggagcttc	agtgaaagtc	60
tcttgtaaag	caagtggatt	cacgtttagc	cgctttgcca	tgcattgggt	gcggcaagct	120
cccggtcagg	ggttggagtg	gatgggagtt	attagctatg	acgggggcaa	taagtactac	180
gccgagtctg	ttaagggtcg	ggtcacaatg	acacgggaca	cctcaaccag	tacagcctat	240
atggaactgt	ctagcctgag	atccgaggac	accgctgtgt	attattgcgc	tagggggtac	300
gatgtattga	cgggttatcc	tgattactgg	gggcagggga	cactcgtaac	cgtctctagt	360
gcctcgacga	aggggccgtc	cgtatttccg	cttgcgccct	cgtcgaagtc	aacttcggga	420
gggaccgcgg	cacttggctg	tcttgtcaaa	gattacttcc	ctgagccagt	gacagtcagc	480
tggaattccg	gtgccctcac	gtcaggagta	catacattcc	ctgcggtatt	gcagtcctcc	540
ggactctact	ccctgtcgtc	ggtggtaacg	gtgcccagct	ccagcttggg	gacccagacg	600
tacatttgta	acgtgaatca	caaaccaagc	aatactaagg	tagataagaa	agtagaaccg	660
aagagctgcg	acaagaccca	cacatgtcct	ccgtgccccg	cacccgagct	gttgggagga	720
ccctcggtgt	ttttgtttcc	tcccaagcca	aaggacacgt	tgatgatttc	gcgcactcca	780
gaggtcacgt	gtgtagtcgt	ggacgtgtca	catgaggacc	ccgaggtaaa	gttcaattgg	840
tatgtggacg	gagtcgaggt	ccataacgcc	aaaacaaagc	cgtgcgaaga	acagtacggg	900
tcaacgtata	ggtgcgtcag	cgtcctcact	gtgctgcacc	aagactggct	caatggtaaa	960
gaatacaagt	gcaaggtgtc	gaacaaggcc	ctccctgccc	ctatcgagaa	aaccatctcc	1020
aaagcgaagg	ggcagccgcg	agaaccccaa	gtctacacgc	tgccgccctc	gcgggaggaa	1080
atgaccaaaa	accaggtgtc	gcttacgtgt	cttgtgaaag	ggttctatcc	atcagatatc	1140
gcggtcgagt	gggagtcgaa	cggccagccc	gaaaacaatt	acaaaacaac	acctccggtc	1200
ctcgattcag	atggaagctt	cttcttgtat	tcgaagctga	ccgtcgataa	gtcaaggtgg	1260
caacagggaa	atgtgttctc	gtgctcagtg	atgcacgagg	ctctgcataa	ccactatacg	1320
cagaaatcat	tgtcgctcag	ccccggtaaa				1350

- 138 032830 <210> 42 <211> 1338 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-21 <400> 42

caagttcagt	tggtgcaatc	tggagccgaa	gtaaagaagc	caggagcttc	agtgaaagtc	60
tcttgtgccg	caagtggatt	cacgtttagc	cgctttgcca	tgcattgggt	gcggcaagct	120
cccggtcagg	ggttggagtg	gatgggagtt	attagctatg	acgggggcaa	taagtactac	180
gccgagtctg	ttaagggtcg	ggtcacaatg	acacgggaca	actcaaaaaa	tacagcctat	240
atggaactgt	ctagcctgag	atccgaggac	accgctgtgt	attattgcgc	tagggggtac	300
gatgtattga	cgggttatcc	tgattactgg	gggcagggga	cactcgtaac	cgtctctagt	360
gcctccacca	agggcccatc	ggtcttcccc	ctggcgccct	gctccaggag	cacctccgag	420
agcacagcgg	ccctgggctg	cctggtcaag	gactacttcc	ccgaaccggt	gacggtgtcg	480
tggaactcag	gcgctctgac	cagcggcgtg	cacaccttcc	cagctgtcct	acagtcctca	540
ggactctact	ccctcagcag	cgtggtgacc	gtgccctcca	gcaacttcgg	cacccagacc	600
tacacctgca	acgtagatca	caagcccagc	aacaccaagg	tggacaagac	agttgagcgc	660
aaatgttgtg	tcgagtgccc	accgtgccca	gcaccacctg	tggcaggacc	gtcagtcttc	720
ctcttccccc	caaaacccaa	ggacaccctc	atgatctccc	ggacccctga	ggtcacgtgc	780
gtggtggtgg	acgtgagcca	cgaagacccc	gaggtccagt	tcaactggta	cgtggacggc	840
gtggaggtgc	ataatgccaa	gacaaagcca	cgggaggagc	agttcaacag	cacgttccgt	900
gtggtcagcg	tcctcaccgt	tgtgcaccag	gactggctga	acggcaagga	gtacaagtgc	960
aaggtctcca	acaaaggcct	cccagccccc	atcgagaaaa	ccatctccaa	aaccaaaggg	1020
cagccccgag	aaccacaggt	gtacaccctg	cccccatccc	gggaggagat	gaccaagaac	1080
caggtcagcc	tgacctgcct	ggtcaaaggc	ttctacccca	gcgacatcgc	cgtggagtgg	1140
gagagcaatg	ggcagccgga	gaacaactac	aagaccacac	ctcccatgct	ggactccgac	1200
ggctccttct	tcctctacag	caagctcacc	gtggacaaga	gcaggtggca	gcaggggaac	1260
gtcttctcat	gctccgtgat	gcatgaggct	ctgcacaacc	actacacgca	gaagagcctc	1320
tccctgtctc	cgggtaaa					1338

<210> 43 <211> 1350 <212> ДНК

- 139 032830 <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-22 <400> 43

caagttcagt	tggtgcaatc	tggagccgaa	gtaaagaagc	caggagcttc	agtgaaagtc	60
tcttgtgccg	caagtggatt	cacgtttagc	cgctttgcca	tgcattgggt	gcggcaagct	120
cccggtcagg	ggttggagtg	gatgggagtt	attagctatg	acgggggcaa	taagtactac	180
gccgagtctg	ttaagggtcg	ggtcacaatg	acacgggaca	actcaaaaaa	tacagcctat	240
atggaactgt	ctagcctgag	atccgaggac	accgctgtgt	attattgcgc	tagggggtac	300
gatgtattga	cgggttatcc	tgattactgg	gggcagggga	cactcgtaac	cgtctctagt	360
gcctccacca	agggcccatc	ggtcttcccc	ctggcaccct	cctccaagag	cacctctggg	420
ggcacagcgg	ccctgggctg	cctggtcaag	gactacttcc	ccgaaccggt	gacggtgtcg	480
tggaactcag	gcgccctgac	cagcggcgtg	cacaccttcc	cggctgtcct	acagtcctca	540
ggactctact	ccctcagcag	cgtggtgacc	gtgccctcca	gcagcttggg	cacccagacc	600
tacatctgca	acgtgaatca	caagcccagc	aacaccaagg	tggacaagaa	agttgagccc	660
aaatcttgtg	acaaaactca	cacatgccca	ccgtgcccag	cacctgaact	cctgggggga	720
ccgtcagtct	tcctcttccc	cccaaaaccc	aaggacaccc	tcatgatctc	ccggacccct	780
gaggtcacat	gcgtggtggt	ggacgtgagc	cacgaagacc	ctgaggtcaa	gttcaactgg	840
tacgtggacg	gcgtggaggt	gcataatgcc	aagacaaagc	cgcgggagga	gcagtacggc	900
agcacgtacc	gtgtggtcag	cgtcctcacc	gtcctgcacc	aggactggct	gaatggcaag	960
gagtacaagt	gcaaggtctc	caacaaagcc	ctcccagccc	ccatcgagaa	aaccatctcc	1020
aaagccaaag	ggcagccccg	agaaccacag	gtgtacaccc	tgcccccatc	ccgggaggag	1080
atgaccaaga	accaggtcag	cctgacctgc	ctggtcaaag	gcttctatcc	cagcgacatc	1140
gccgtggagt	gggagagcaa	tgggcagccg	gagaacaact	acaagaccac	gcctcccgtg	1200
ctggactccg	acggctcctt	cttcctctat	agcaagctca	ccgtggacaa	gagcaggtgg	1260
cagcagggga	acgtcttctc	atgctccgtg	atgcatgagg	ctctgcacaa	ccactacacg	1320
cagaagagcc	tctccctgtc	tccgggtaaa				1350

<210> 44 <211> 1350 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source

- 140 032830 <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-23 <400> 44

caagttcagt	tggtgcaatc	tggagccgaa	gtaaagaagc	caggagcttc	agtgaaagtc	60
tcttgtgccg	caagtggatt	cacgtttagc	cgctttgcca	tgcattgggt	gcggcaagct	120
cccggtcagg	ggttggagtg	gatgggagtt	attagctatg	acgggggcaa	taagtactac	180
gccgagtctg	ttaagggtcg	ggtcacaatg	acacgggaca	actcaaaaaa	tacagcctat	240
atggaactgt	ctagcctgag	atccgaggac	accgctgtgt	attattgcgc	tagggggtac	300
gatgtattga	cgggttatcc	tgattactgg	gggcagggga	cactcgtaac	cgtctctagt	360
gcctcgacga	aggggccgtc	cgtatttccg	cttgcgccct	cgtcgaagtc	aacttcggga	420
gggaccgcgg	cacttggctg	tcttgtcaaa	gattacttcc	ctgagccagt	gacagtcagc	480
tggaattccg	gtgccctcac	gtcaggagta	catacattcc	ctgcggtatt	gcagtcctcc	540
ggactctact	ccctgtcgtc	ggtggtaacg	gtgcccagct	ccagcttggg	gacccagacg	600
tacatttgta	acgtgaatca	caaaccaagc	aatactaagg	tagataagaa	agtagaaccg	660
aagagctgcg	acaagaccca	cacatgtcct	ccgtgccccg	cacccgagct	gttgggagga	720
ccctcggtgt	ttttgtttcc	tcccaagcca	aaggacacgt	tgatgatttc	gcgcactcca	780
gaggtcacgt	gtgtagtcgt	ggacgtgtca	catgaggacc	ccgaggtaaa	gttcaattgg	840
tatgtggacg	gagtcgaggt	ccataacgcc	aaaacaaagc	cgtgcgaaga	acagtacggg	900
tcaacgtata	ggtgcgtcag	cgtcctcact	gtgctgcacc	aagactggct	caatggtaaa	960
gaatacaagt	gcaaggtgtc	gaacaaggcc	ctccctgccc	ctatcgagaa	aaccatctcc	1020
aaagcgaagg	ggcagccgcg	agaaccccaa	gtctacacgc	tgccgccctc	gcgggaggaa	1080
atgaccaaaa	accaggtgtc	gcttacgtgt	cttgtgaaag	ggttctatcc	atcagatatc	1140
gcggtcgagt	gggagtcgaa	cggccagccc	gaaaacaatt	acaaaacaac	acctccggtc	1200
ctcgattcag	atggaagctt	cttcttgtat	tcgaagctga	ccgtcgataa	gtcaaggtgg	1260
caacagggaa	atgtgttctc	gtgctcagtg	atgcacgagg	ctctgcataa	ccactatacg	1320
cagaaatcat	tgtcgctcag	ccccggtaaa				1350

<210> 45 <211> 1338 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-24 <400> 45 gaggtgcagc tgctggagtc tgggggaggc ctggtccagc ctggggggtc cctgcgactc 60

- 141 032830

tcctgtgcag	cctctggatt	caccttcagt	agatttgcca	tgcactgggt	ccgccaggct	120
ccaggcaagg	ggctggagtg	ggtggcagtt	atatcatatg	atggaggaaa	taaatactat	180
gcagagtccg	tgaagggccg	gttcaccatc	tccagagaca	attccaagaa	caccctgtat	240
ctgcaaatga	acagcctgag	agctgaggac	acggctgtgt	attactgtgc	gagaggatac	300
gatgttttga	ctggttaccc	cgactactgg	ggccagggaa	ccctggtcac	cgtctcctca	360
gcttccacca	agggcccatc	cgtcttcccc	ctggcgccct	gctccaggag	cacctccgag	420
agcacagccg	ccctgggctg	cctggtcaag	gactacttcc	ccgaaccggt	gacggtgtcg	480
tggaactcag	gcgctctgac	cagcggcgtg	cacaccttcc	cagctgtcct	acagtcctca	540
ggactctact	ccctcagcag	cgtggtgacc	gtgccctcca	gcaacttcgg	cacccagacc	600
tacacctgca	acgtagatca	caagcccagc	aacaccaagg	tggacaagac	agttgagcgc	660
aaatgttgtg	tcgagtgccc	accgtgccca	gcaccacctg	tggcaggacc	gtcagtcttc	720
ctcttccccc	caaaacccaa	ggacaccctc	atgatctccc	ggacccctga	ggtcacgtgc	780
gtggtggtgg	acgtgagcca	cgaagacccc	gaggtccagt	tcaactggta	cgtggacggc	840
gtggaggtgc	ataatgccaa	gacaaagcca	cgggaggagc	agttcaacag	cacgttccgt	900
gtggtcagcg	tcctcaccgt	tgtgcaccag	gactggctga	acggcaagga	gtacaagtgc	960
aaggtctcca	acaaaggcct	cccagccccc	atcgagaaaa	ccatctccaa	aaccaaaggg	1020
cagccccgag	aaccacaggt	gtacaccctg	cccccatccc	gggaggagat	gaccaagaac	1080
caggtcagcc	tgacctgcct	ggtcaaaggc	ttctacccca	gcgacatcgc	cgtggagtgg	1140
gagagcaatg	ggcagccgga	gaacaactac	aagaccacac	ctcccatgct	ggactccgac	1200
ggctccttct	tcctctacag	caagctcacc	gtggacaaga	gcaggtggca	gcaggggaac	1260
gtcttctcat	gctccgtgat	gcatgaggct	ctgcacaacc	actacacgca	gaagagcctc	1320
tccctgtctc	cgggtaaa					1338

<210> 46 <211> 1350 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-25 <400> 46

gaggtgcagc	tgctggagtc	tgggggaggc	ctggtccagc	ctggggggtc	cctgcgactc	60
tcctgtgcag	cctctggatt	caccttcagt	agatttgcca	tgcactgggt	ccgccaggct	120
ccaggcaagg	ggctggagtg	ggtggcagtt	atatcatatg	atggaggaaa	taaatactat	180

- 142 032830

gcagagtccg	tgaagggccg	gttcaccatc	tccagagaca	attccaagaa	caccctgtat	240
ctgcaaatga	acagcctgag	agctgaggac	acggctgtgt	attactgtgc	gagaggatac	300
gatgttttga	ctggttaccc	cgactactgg	ggccagggaa	ccctggtcac	cgtctcctca	360
gcctccacca	agggcccatc	ggtcttcccc	ctggcaccct	cctccaagag	cacctctggg	420
ggcacagcgg	ccctgggctg	cctggtcaag	gactacttcc	ccgaaccggt	gacggtgtcg	480
tggaactcag	gcgccctgac	cagcggcgtg	cacaccttcc	cggctgtcct	acagtcctca	540
ggactctact	ccctcagcag	cgtggtgacc	gtgccctcca	gcagcttggg	cacccagacc	600
tacatctgca	acgtgaatca	caagcccagc	aacaccaagg	tggacaagaa	agttgagccc	660
aaatcttgtg	acaaaactca	cacatgccca	ccgtgcccag	cacctgaact	cctgggggga	720
ccgtcagtct	tcctcttccc	cccaaaaccc	aaggacaccc	tcatgatctc	ccggacccct	780
gaggtcacat	gcgtggtggt	ggacgtgagc	cacgaagacc	ctgaggtcaa	gttcaactgg	840
tacgtggacg	gcgtggaggt	gcataatgcc	aagacaaagc	cgcgggagga	gcagtacggc	900
agcacgtacc	gtgtggtcag	cgtcctcacc	gtcctgcacc	aggactggct	gaatggcaag	960
gagtacaagt	gcaaggtctc	caacaaagcc	ctcccagccc	ccatcgagaa	aaccatctcc	1020
aaagccaaag	ggcagccccg	agaaccacag	gtgtacaccc	tgcccccatc	ccgggaggag	1080
atgaccaaga	accaggtcag	cctgacctgc	ctggtcaaag	gcttctatcc	cagcgacatc	1140
gccgtggagt	gggagagcaa	tgggcagccg	gagaacaact	acaagaccac	gcctcccgtg	1200
ctggactccg	acggctcctt	cttcctctat	agcaagctca	ccgtggacaa	gagcaggtgg	1260
cagcagggga	acgtcttctc	atgctccgtg	atgcatgagg	ctctgcacaa	ccactacacg	1320
cagaagagcc	tctccctgtc	tccgggtaaa				1350

<210> 47 <211> 1350 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-26 <400> 47

gaggtgcagc	tgctggagtc	tgggggaggc	ctggtccagc	ctggggggtc	cctgcgactc	60
tcctgtgcag	cctctggatt	caccttcagt	agatttgcca	tgcactgggt	ccgccaggct	120
ccaggcaagg	ggctggagtg	ggtggcagtt	atatcatatg	atggaggaaa	taaatactat	180
gcagagtccg	tgaagggccg	gttcaccatc	tccagagaca	attccaagaa	caccctgtat	240
ctgcaaatga	acagcctgag	agctgaggac	acggctgtgt	attactgtgc	gagaggatac	300
gatgttttga	ctggttaccc	cgactactgg	ggccagggaa	ccctggtcac	cgtctcctca	360

- 14З 032830

gcctcgacga	aggggccgtc	cgtatttccg	cttgcgccct	cgtcgaagtc	aacttcggga	420
gggaccgcgg	cacttggctg	tcttgtcaaa	gattacttcc	ctgagccagt	gacagtcagc	480
tggaattccg	gtgccctcac	gtcaggagta	catacattcc	ctgcggtatt	gcagtcctcc	540
ggactctact	ccctgtcgtc	ggtggtaacg	gtgcccagct	ccagcttggg	gacccagacg	600
tacatttgta	acgtgaatca	caaaccaagc	aatactaagg	tagataagaa	agtagaaccg	660
aagagctgcg	acaagaccca	cacatgtcct	ccgtgccccg	cacccgagct	gttgggagga	720
ccctcggtgt	ttttgtttcc	tcccaagcca	aaggacacgt	tgatgatttc	gcgcactcca	780
gaggtcacgt	gtgtagtcgt	ggacgtgtca	catgaggacc	ccgaggtaaa	gttcaattgg	840
tatgtggacg	gagtcgaggt	ccataacgcc	aaaacaaagc	cgtgcgaaga	acagtacggg	900
tcaacgtata	ggtgcgtcag	cgtcctcact	gtgctgcacc	aagactggct	caatggtaaa	960
gaatacaagt	gcaaggtgtc	gaacaaggcc	ctccctgccc	ctatcgagaa	aaccatctcc	1020
aaagcgaagg	ggcagccgcg	agaaccccaa	gtctacacgc	tgccgccctc	gcgggaggaa	1080
atgaccaaaa	accaggtgtc	gcttacgtgt	cttgtgaaag	ggttctatcc	atcagatatc	1140
gcggtcgagt	gggagtcgaa	cggccagccc	gaaaacaatt	acaaaacaac	acctccggtc	1200
ctcgattcag	atggaagctt	cttcttgtat	tcgaagctga	ccgtcgataa	gtcaaggtgg	1260
caacagggaa	atgtgttctc	gtgctcagtg	atgcacgagg	ctctgcataa	ccactatacg	1320
cagaaatcat	tgtcgctcag	ccccggtaaa				1350

<210> 48 <211> 1338 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /побе=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-27 <400> 48

caggtgcagc	tgctggagtc	tgggggaggc	ctggtccagc	ctggggggtc	cctgcgactc	60
tcctgtgcag	cctctggatt	caccttcagt	agatttgcca	tgcactgggt	ccgccaggct	120
ccaggcaagg	ggctggagtg	ggtggcagtt	atatcatatg	atggaggaaa	taaatactat	180
gcagagtccg	tgaagggccg	gttcaccatc	tccagagaca	attccaagaa	caccctgtat	240
ctgcaaatga	acagcctgag	agctgaggac	acggctgtgt	attactgtgc	gagaggatac	300
gatgttttga	ctggttaccc	cgactactgg	ggccagggaa	ccctggtcac	cgtctcctca	360
gcttccacca	agggcccatc	cgtcttcccc	ctggcgccct	gctccaggag	cacctccgag	420
agcacagccg	ccctgggctg	cctggtcaag	gactacttcc	ccgaaccggt	gacggtgtcg	480

- 144 032830

tggaactcag	gcgctctgac	cagcggcgtg	cacaccttcc	cagctgtcct	acagtcctca	540
ggactctact	ccctcagcag	cgtggtgacc	gtgccctcca	gcaacttcgg	cacccagacc	600
tacacctgca	acgtagatca	caagcccagc	aacaccaagg	tggacaagac	agttgagcgc	660
aaatgttgtg	tcgagtgccc	accgtgccca	gcaccacctg	tggcaggacc	gtcagtcttc	720
ctcttccccc	caaaacccaa	ggacaccctc	atgatctccc	ggacccctga	ggtcacgtgc	780
gtggtggtgg	acgtgagcca	cgaagacccc	gaggtccagt	tcaactggta	cgtggacggc	840
gtggaggtgc	ataatgccaa	gacaaagcca	cgggaggagc	agttcaacag	cacgttccgt	900
gtggtcagcg	tcctcaccgt	tgtgcaccag	gactggctga	acggcaagga	gtacaagtgc	960
aaggtctcca	acaaaggcct	cccagccccc	atcgagaaaa	ccatctccaa	aaccaaaggg	1020
cagccccgag	aaccacaggt	gtacaccctg	cccccatccc	gggaggagat	gaccaagaac	1080
caggtcagcc	tgacctgcct	ggtcaaaggc	ttctacccca	gcgacatcgc	cgtggagtgg	1140
gagagcaatg	ggcagccgga	gaacaactac	aagaccacac	ctcccatgct	ggactccgac	1200
ggctccttct	tcctctacag	caagctcacc	gtggacaaga	gcaggtggca	gcaggggaac	1260
gtcttctcat	gctccgtgat	gcatgaggct	ctgcacaacc	actacacgca	gaagagcctc	1320
tccctgtctc	cgggtaaa					1338

<210> 49 <211> 1350 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /побе=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-28 <400> 49

caggtgcagc	tgctggagtc	tgggggaggc	ctggtccagc	ctggggggtc	cctgcgactc	60
tcctgtgcag	cctctggatt	caccttcagt	agatttgcca	tgcactgggt	ccgccaggct	120
ccaggcaagg	ggctggagtg	ggtggcagtt	atatcatatg	atggaggaaa	taaatactat	180
gcagagtccg	tgaagggccg	gttcaccatc	tccagagaca	attccaagaa	caccctgtat	240
ctgcaaatga	acagcctgag	agctgaggac	acggctgtgt	attactgtgc	gagaggatac	300
gatgttttga	ctggttaccc	cgactactgg	ggccagggaa	ccctggtcac	cgtctcctca	360
gcctccacca	agggcccatc	ggtcttcccc	ctggcaccct	cctccaagag	cacctctggg	420
ggcacagcgg	ccctgggctg	cctggtcaag	gactacttcc	ccgaaccggt	gacggtgtcg	480
tggaactcag	gcgccctgac	cagcggcgtg	cacaccttcc	cggctgtcct	acagtcctca	540
ggactctact	ccctcagcag	cgtggtgacc	gtgccctcca	gcagcttggg	cacccagacc	600
tacatctgca	acgtgaatca	caagcccagc	aacaccaagg	tggacaagaa	agttgagccc	660

- 145 032830

aaatcttgtg	acaaaactca	cacatgccca	ccgtgcccag	cacctgaact	cctgggggga	720
ccgtcagtct	tcctcttccc	cccaaaaccc	aaggacaccc	tcatgatctc	ccggacccct	780
gaggtcacat	gcgtggtggt	ggacgtgagc	cacgaagacc	ctgaggtcaa	gttcaactgg	840
tacgtggacg	gcgtggaggt	gcataatgcc	aagacaaagc	cgcgggagga	gcagtacggc	900
agcacgtacc	gtgtggtcag	cgtcctcacc	gtcctgcacc	aggactggct	gaatggcaag	960
gagtacaagt	gcaaggtctc	caacaaagcc	ctcccagccc	ccatcgagaa	aaccatctcc	1020
aaagccaaag	ggcagccccg	agaaccacag	gtgtacaccc	tgcccccatc	ccgggaggag	1080
atgaccaaga	accaggtcag	cctgacctgc	ctggtcaaag	gcttctatcc	cagcgacatc	1140
gccgtggagt	gggagagcaa	tgggcagccg	gagaacaact	acaagaccac	gcctcccgtg	1200
ctggactccg	acggctcctt	cttcctctat	agcaagctca	ccgtggacaa	gagcaggtgg	1260
cagcagggga	acgtcttctc	atgctccgtg	atgcatgagg	ctctgcacaa	ccactacacg	1320
cagaagagcc	tctccctgtc	tccgggtaaa				1350

<210> 50 <211> 1350 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-29 <400> 50

caggtgcagc	tgctggagtc	tgggggaggc	ctggtccagc	ctggggggtc	cctgcgactc	60
tcctgtgcag	cctctggatt	caccttcagt	agatttgcca	tgcactgggt	ccgccaggct	120
ccaggcaagg	ggctggagtg	ggtggcagtt	atatcatatg	atggaggaaa	taaatactat	180
gcagagtccg	tgaagggccg	gttcaccatc	tccagagaca	attccaagaa	caccctgtat	240
ctgcaaatga	acagcctgag	agctgaggac	acggctgtgt	attactgtgc	gagaggatac	300
gatgttttga	ctggttaccc	cgactactgg	ggccagggaa	ccctggtcac	cgtctcctca	360
gcctcgacga	aggggccgtc	cgtatttccg	cttgcgccct	cgtcgaagtc	aacttcggga	420
gggaccgcgg	cacttggctg	tcttgtcaaa	gattacttcc	ctgagccagt	gacagtcagc	480
tggaattccg	gtgccctcac	gtcaggagta	catacattcc	ctgcggtatt	gcagtcctcc	540
ggactctact	ccctgtcgtc	ggtggtaacg	gtgcccagct	ccagcttggg	gacccagacg	600
tacatttgta	acgtgaatca	caaaccaagc	aatactaagg	tagataagaa	agtagaaccg	660
aagagctgcg	acaagaccca	cacatgtcct	ccgtgccccg	cacccgagct	gttgggagga	720
ccctcggtgt	ttttgtttcc	tcccaagcca	aaggacacgt	tgatgatttc	gcgcactcca	780

- 146 032830

gaggtcacgt	gtgtagtcgt	ggacgtgtca	catgaggacc	ccgaggtaaa	gttcaattgg	840
tatgtggacg	gagtcgaggt	ccataacgcc	aaaacaaagc	cgtgcgaaga	acagtacggg	900
tcaacgtata	ggtgcgtcag	cgtcctcact	gtgctgcacc	aagactggct	caatggtaaa	960
gaatacaagt	gcaaggtgtc	gaacaaggcc	ctccctgccc	ctatcgagaa	aaccatctcc	1020
aaagcgaagg	ggcagccgcg	agaaccccaa	gtctacacgc	tgccgccctc	gcgggaggaa	1080
atgaccaaaa	accaggtgtc	gcttacgtgt	cttgtgaaag	ggttctatcc	atcagatatc	1140
gcggtcgagt	gggagtcgaa	cggccagccc	gaaaacaatt	acaaaacaac	acctccggtc	1200
ctcgattcag	atggaagctt	cttcttgtat	tcgaagctga	ccgtcgataa	gtcaaggtgg	1260
caacagggaa	atgtgttctc	gtgctcagtg	atgcacgagg	ctctgcataa	ccactatacg	1320
cagaaatcat	tgtcgctcag	ccccggtaaa				1350

<210> 51 <211> 1338 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-30 <400> 51

caagttcagt	tggtgcaatc	tggagccgaa	gtaaagaagc	caggagcttc	agtgaaagtc	60
tcttgtaaag	caagtggatt	cacgtttagc	cgctttgcca	tgcattgggt	gcggcaagct	120
cccggtcagg	ggttggagtg	gatgggagtt	attagctatg	acgggggcaa	taagtactac	180
gccgagtctg	ttaagggtcg	ggtcacaatg	acacgggaca	cctcaaccag	tacactctat	240
atggaactgt	ctagcctgag	atccgaggac	accgctgtgt	attattgcgc	tagggggtac	300
gatgtattga	cgggttatcc	tgattactgg	gggcagggga	cactcgtaac	cgtctctagt	360
gcctccacca	agggcccatc	ggtcttcccc	ctggcgccct	gctccaggag	cacctccgag	420
agcacagcgg	ccctgggctg	cctggtcaag	gactacttcc	ccgaaccggt	gacggtgtcg	480
tggaactcag	gcgctctgac	cagcggcgtg	cacaccttcc	cagctgtcct	acagtcctca	540
ggactctact	ccctcagcag	cgtggtgacc	gtgccctcca	gcaacttcgg	cacccagacc	600
tacacctgca	acgtagatca	caagcccagc	aacaccaagg	tggacaagac	agttgagcgc	660
aaatgttgtg	tcgagtgccc	accgtgccca	gcaccacctg	tggcaggacc	gtcagtcttc	720
ctcttccccc	caaaacccaa	ggacaccctc	atgatctccc	ggacccctga	ggtcacgtgc	780
gtggtggtgg	acgtgagcca	cgaagacccc	gaggtccagt	tcaactggta	cgtggacggc	840
gtggaggtgc	ataatgccaa	gacaaagcca	cgggaggagc	agttcaacag	cacgttccgt	900
gtggtcagcg	tcctcaccgt	tgtgcaccag	gactggctga	acggcaagga	gtacaagtgc	960

- 147 032830

aaggtctcca	acaaaggcct	cccagccccc	atcgagaaaa	ccatctccaa	aaccaaaggg	1020
cagccccgag	aaccacaggt	gtacaccctg	cccccatccc	gggaggagat	gaccaagaac	1080
caggtcagcc	tgacctgcct	ggtcaaaggc	ttctacccca	gcgacatcgc	cgtggagtgg	1140
gagagcaatg	ggcagccgga	gaacaactac	aagaccacac	ctcccatgct	ggactccgac	1200
ggctccttct	tcctctacag	caagctcacc	gtggacaaga	gcaggtggca	gcaggggaac	1260
gtcttctcat	gctccgtgat	gcatgaggct	ctgcacaacc	actacacgca	gaagagcctc	1320
tccctgtctc	cgggtaaa					1338

<210> 52 <211> 1350 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-31 <400> 52

caagttcagt	tggtgcaatc	tggagccgaa	gtaaagaagc	caggagcttc	agtgaaagtc	60
tcttgtaaag	caagtggatt	cacgtttagc	cgctttgcca	tgcattgggt	gcggcaagct	120
cccggtcagg	ggttggagtg	gatgggagtt	attagctatg	acgggggcaa	taagtactac	180
gccgagtctg	ttaagggtcg	ggtcacaatg	acacgggaca	cctcaaccag	tacactctat	240
atggaactgt	ctagcctgag	atccgaggac	accgctgtgt	attattgcgc	tagggggtac	300
gatgtattga	cgggttatcc	tgattactgg	gggcagggga	cactcgtaac	cgtctctagt	360
gcctccacca	agggcccatc	ggtcttcccc	ctggcaccct	cctccaagag	cacctctggg	420
ggcacagcgg	ccctgggctg	cctggtcaag	gactacttcc	ccgaaccggt	gacggtgtcg	480
tggaactcag	gcgccctgac	cagcggcgtg	cacaccttcc	cggctgtcct	acagtcctca	540
ggactctact	ccctcagcag	cgtggtgacc	gtgccctcca	gcagcttggg	cacccagacc	600
tacatctgca	acgtgaatca	caagcccagc	aacaccaagg	tggacaagaa	agttgagccc	660
aaatcttgtg	acaaaactca	cacatgccca	ccgtgcccag	cacctgaact	cctgggggga	720
ccgtcagtct	tcctcttccc	cccaaaaccc	aaggacaccc	tcatgatctc	ccggacccct	780
gaggtcacat	gcgtggtggt	ggacgtgagc	cacgaagacc	ctgaggtcaa	gttcaactgg	840
tacgtggacg	gcgtggaggt	gcataatgcc	aagacaaagc	cgcgggagga	gcagtacggc	900
agcacgtacc	gtgtggtcag	cgtcctcacc	gtcctgcacc	aggactggct	gaatggcaag	960
gagtacaagt	gcaaggtctc	caacaaagcc	ctcccagccc	ccatcgagaa	aaccatctcc	1020
aaagccaaag	ggcagccccg	agaaccacag	gtgtacaccc	tgcccccatc	ccgggaggag	1080

- 148 032830

atgaccaaga	accaggtcag	cctgacctgc	ctggtcaaag	gcttctatcc	cagcgacatc	1140
gccgtggagt	gggagagcaa	tgggcagccg	gagaacaact	acaagaccac	gcctcccgtg	1200
ctggactccg	acggctcctt	cttcctctat	agcaagctca	ccgtggacaa	gagcaggtgg	1260
cagcagggga	acgtcttctc	atgctccgtg	atgcatgagg	ctctgcacaa	ccactacacg	1320
cagaagagcc	tctccctgtc	tccgggtaaa				1350

<210> 53 <211> 1350 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-32 <400> 53

caagttcagt	tggtgcaatc	tggagccgaa	gtaaagaagc	caggagcttc	agtgaaagtc	60
tcttgtaaag	caagtggatt	cacgtttagc	cgctttgcca	tgcattgggt	gcggcaagct	120
cccggtcagg	ggttggagtg	gatgggagtt	attagctatg	acgggggcaa	taagtactac	180
gccgagtctg	ttaagggtcg	ggtcacaatg	acacgggaca	cctcaaccag	tacactctat	240
atggaactgt	ctagcctgag	atccgaggac	accgctgtgt	attattgcgc	tagggggtac	300
gatgtattga	cgggttatcc	tgattactgg	gggcagggga	cactcgtaac	cgtctctagt	360
gcctcgacga	aggggccgtc	cgtatttccg	cttgcgccct	cgtcgaagtc	aacttcggga	420
gggaccgcgg	cacttggctg	tcttgtcaaa	gattacttcc	ctgagccagt	gacagtcagc	480
tggaattccg	gtgccctcac	gtcaggagta	catacattcc	ctgcggtatt	gcagtcctcc	540
ggactctact	ccctgtcgtc	ggtggtaacg	gtgcccagct	ccagcttggg	gacccagacg	600
tacatttgta	acgtgaatca	caaaccaagc	aatactaagg	tagataagaa	agtagaaccg	660
aagagctgcg	acaagaccca	cacatgtcct	ccgtgccccg	cacccgagct	gttgggagga	720
ccctcggtgt	ttttgtttcc	tcccaagcca	aaggacacgt	tgatgatttc	gcgcactcca	780
gaggtcacgt	gtgtagtcgt	ggacgtgtca	catgaggacc	ccgaggtaaa	gttcaattgg	840
tatgtggacg	gagtcgaggt	ccataacgcc	aaaacaaagc	cgtgcgaaga	acagtacggg	900
tcaacgtata	ggtgcgtcag	cgtcctcact	gtgctgcacc	aagactggct	caatggtaaa	960
gaatacaagt	gcaaggtgtc	gaacaaggcc	ctccctgccc	ctatcgagaa	aaccatctcc	1020
aaagcgaagg	ggcagccgcg	agaaccccaa	gtctacacgc	tgccgccctc	gcgggaggaa	1080
atgaccaaaa	accaggtgtc	gcttacgtgt	cttgtgaaag	ggttctatcc	atcagatatc	1140
gcggtcgagt	gggagtcgaa	cggccagccc	gaaaacaatt	acaaaacaac	acctccggtc	1200
ctcgattcag	atggaagctt	cttcttgtat	tcgaagctga	ccgtcgataa	gtcaaggtgg	1260

- 149 032830 caacagggaa atgtgttctc gtgctcagtg atgcacgagg ctctgcataa ccactatacg 1320 cagaaatcat tgtcgctcag ccccggtaaa

1350 <210> 54 <211> 1338 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-33 <400> 54

caagttcagt	tggtgcaatc	tggagccgaa	gtaaagaagc	caggagcttc	agtgaaagtc	60
tcttgtaaag	caagtggatt	cacgtttagc	cgctttgcca	tgcattgggt	gcggcaagct	120
cccggtcagg	ggttggagtg	gatgggagtt	attagctatg	acgggggcaa	taagtactac	180
gccgagtctg	ttaagggtcg	ggtcacaatg	acacgggaca	cctcaaagag	tacagcctat	240
atggaactgt	ctagcctgag	atccgaggac	accgctgtgt	attattgcgc	tagggggtac	300
gatgtattga	cgggttatcc	tgattactgg	gggcagggga	cactcgtaac	cgtctctagt	360
gcctccacca	agggcccatc	ggtcttcccc	ctggcgccct	gctccaggag	cacctccgag	420
agcacagcgg	ccctgggctg	cctggtcaag	gactacttcc	ccgaaccggt	gacggtgtcg	480
tggaactcag	gcgctctgac	cagcggcgtg	cacaccttcc	cagctgtcct	acagtcctca	540
ggactctact	ccctcagcag	cgtggtgacc	gtgccctcca	gcaacttcgg	cacccagacc	600
tacacctgca	acgtagatca	caagcccagc	aacaccaagg	tggacaagac	agttgagcgc	660
aaatgttgtg	tcgagtgccc	accgtgccca	gcaccacctg	tggcaggacc	gtcagtcttc	720
ctcttccccc	caaaacccaa	ggacaccctc	atgatctccc	ggacccctga	ggtcacgtgc	780
gtggtggtgg	acgtgagcca	cgaagacccc	gaggtccagt	tcaactggta	cgtggacggc	840
gtggaggtgc	ataatgccaa	gacaaagcca	cgggaggagc	agttcaacag	cacgttccgt	900
gtggtcagcg	tcctcaccgt	tgtgcaccag	gactggctga	acggcaagga	gtacaagtgc	960
aaggtctcca	acaaaggcct	cccagccccc	atcgagaaaa	ccatctccaa	aaccaaaggg	1020
cagccccgag	aaccacaggt	gtacaccctg	cccccatccc	gggaggagat	gaccaagaac	1080
caggtcagcc	tgacctgcct	ggtcaaaggc	ttctacccca	gcgacatcgc	cgtggagtgg	1140
gagagcaatg	ggcagccgga	gaacaactac	aagaccacac	ctcccatgct	ggactccgac	1200
ggctccttct	tcctctacag	caagctcacc	gtggacaaga	gcaggtggca	gcaggggaac	1260
gtcttctcat	gctccgtgat	gcatgaggct	ctgcacaacc	actacacgca	gaagagcctc	1320
tccctgtctc	cgggtaaa					1338

- 150 032830 <210> 55 <211> 1350 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-34 <400> 55

caagttcagt	tggtgcaatc	tggagccgaa	gtaaagaagc	caggagcttc	agtgaaagtc	60
tcttgtaaag	caagtggatt	cacgtttagc	cgctttgcca	tgcattgggt	gcggcaagct	120
cccggtcagg	ggttggagtg	gatgggagtt	attagctatg	acgggggcaa	taagtactac	180
gccgagtctg	ttaagggtcg	ggtcacaatg	acacgggaca	cctcaaagag	tacagcctat	240
atggaactgt	ctagcctgag	atccgaggac	accgctgtgt	attattgcgc	tagggggtac	300
gatgtattga	cgggttatcc	tgattactgg	gggcagggga	cactcgtaac	cgtctctagt	360
gcctccacca	agggcccatc	ggtcttcccc	ctggcaccct	cctccaagag	cacctctggg	420
ggcacagcgg	ccctgggctg	cctggtcaag	gactacttcc	ccgaaccggt	gacggtgtcg	480
tggaactcag	gcgccctgac	cagcggcgtg	cacaccttcc	cggctgtcct	acagtcctca	540
ggactctact	ccctcagcag	cgtggtgacc	gtgccctcca	gcagcttggg	cacccagacc	600
tacatctgca	acgtgaatca	caagcccagc	aacaccaagg	tggacaagaa	agttgagccc	660
aaatcttgtg	acaaaactca	cacatgccca	ccgtgcccag	cacctgaact	cctgggggga	720
ccgtcagtct	tcctcttccc	cccaaaaccc	aaggacaccc	tcatgatctc	ccggacccct	780
gaggtcacat	gcgtggtggt	ggacgtgagc	cacgaagacc	ctgaggtcaa	gttcaactgg	840
tacgtggacg	gcgtggaggt	gcataatgcc	aagacaaagc	cgcgggagga	gcagtacggc	900
agcacgtacc	gtgtggtcag	cgtcctcacc	gtcctgcacc	aggactggct	gaatggcaag	960
gagtacaagt	gcaaggtctc	caacaaagcc	ctcccagccc	ccatcgagaa	aaccatctcc	1020
aaagccaaag	ggcagccccg	agaaccacag	gtgtacaccc	tgcccccatc	ccgggaggag	1080
atgaccaaga	accaggtcag	cctgacctgc	ctggtcaaag	gcttctatcc	cagcgacatc	1140
gccgtggagt	gggagagcaa	tgggcagccg	gagaacaact	acaagaccac	gcctcccgtg	1200
ctggactccg	acggctcctt	cttcctctat	agcaagctca	ccgtggacaa	gagcaggtgg	1260
cagcagggga	acgtcttctc	atgctccgtg	atgcatgagg	ctctgcacaa	ccactacacg	1320
cagaagagcc	tctccctgtc	tccgggtaaa				1350

<210> 56 <211> 1350 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность

- 151 032830 <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-35 <400> 56

caagttcagt	tggtgcaatc	tggagccgaa	gtaaagaagc	caggagcttc	agtgaaagtc	60
tcttgtaaag	caagtggatt	cacgtttagc	cgctttgcca	tgcattgggt	gcggcaagct	120
cccggtcagg	ggttggagtg	gatgggagtt	attagctatg	acgggggcaa	taagtactac	180
gccgagtctg	ttaagggtcg	ggtcacaatg	acacgggaca	cctcaaagag	tacagcctat	240
atggaactgt	ctagcctgag	atccgaggac	accgctgtgt	attattgcgc	tagggggtac	300
gatgtattga	cgggttatcc	tgattactgg	gggcagggga	cactcgtaac	cgtctctagt	360
gcctcgacga	aggggccgtc	cgtatttccg	cttgcgccct	cgtcgaagtc	aacttcggga	420
gggaccgcgg	cacttggctg	tcttgtcaaa	gattacttcc	ctgagccagt	gacagtcagc	480
tggaattccg	gtgccctcac	gtcaggagta	catacattcc	ctgcggtatt	gcagtcctcc	540
ggactctact	ccctgtcgtc	ggtggtaacg	gtgcccagct	ccagcttggg	gacccagacg	600
tacatttgta	acgtgaatca	caaaccaagc	aatactaagg	tagataagaa	agtagaaccg	660
aagagctgcg	acaagaccca	cacatgtcct	ccgtgccccg	cacccgagct	gttgggagga	720
ccctcggtgt	ttttgtttcc	tcccaagcca	aaggacacgt	tgatgatttc	gcgcactcca	780
gaggtcacgt	gtgtagtcgt	ggacgtgtca	catgaggacc	ccgaggtaaa	gttcaattgg	840
tatgtggacg	gagtcgaggt	ccataacgcc	aaaacaaagc	cgtgcgaaga	acagtacggg	900
tcaacgtata	ggtgcgtcag	cgtcctcact	gtgctgcacc	aagactggct	caatggtaaa	960
gaatacaagt	gcaaggtgtc	gaacaaggcc	ctccctgccc	ctatcgagaa	aaccatctcc	1020
aaagcgaagg	ggcagccgcg	agaaccccaa	gtctacacgc	tgccgccctc	gcgggaggaa	1080
atgaccaaaa	accaggtgtc	gcttacgtgt	cttgtgaaag	ggttctatcc	atcagatatc	1140
gcggtcgagt	gggagtcgaa	cggccagccc	gaaaacaatt	acaaaacaac	acctccggtc	1200
ctcgattcag	atggaagctt	cttcttgtat	tcgaagctga	ccgtcgataa	gtcaaggtgg	1260
caacagggaa	atgtgttctc	gtgctcagtg	atgcacgagg	ctctgcataa	ccactatacg	1320
cagaaatcat	tgtcgctcag	ccccggtaaa				1350

<210> 57 <211> 1338 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-36

- 152 032830 <400> 57 caagttcagt tcttgtaaag cccggtcagg gccgagtctg atggaactgt gatgtattga gcctccacca agcacagcgg tggaactcag ggactctact tacacctgca aaatgttgtg ctcttccccc gtggtggtgg gtggaggtgc gtggtcagcg aaggtctcca cagccccgag caggtcagcc gagagcaatg ggctccttct gtcttctcat tccctgtctc tggtggagtc caagtggatt ggttggagtg ttaagggtcg ctagcctgag cgggttatcc agggcccatc ccctgggctg gcgctctgac ccctcagcag acgtagatca tcgagtgccc caaaacccaa acgtgagcca ataatgccaa tcctcaccgt acaaaggcct aaccacaggt tgacctgcct ggcagccgga tcctctacag gctccgtgat cgggtaaa tggagccgaa cacgtttagc gatgggagtt ggtcacaatg atccgaggac tgattactgg ggtcttcccc cctggtcaag cagcggcgtg cgtggtgacc caagcccagc accgtgccca ggacaccctc cgaagacccc gacaaagcca tgtgcaccag cccagccccc gtacaccctg ggtcaaaggc gaacaactac caagctcacc gcatgaggct gtagtaaagc cgctttgcca attagctatg acacgggaca accgctgtgt gggcagggga ctggcgccct gactacttcc cacaccttcc gtgccctcca aacaccaagg gcaccacctg atgatctccc gaggtccagt cgggaggagc gactggctga atcgagaaaa cccccatccc ttctacccca aagaccacac gtggacaaga ctgcacaacc caggagcttc tgcattgggt acgggggcaa cctcaaccag attattgcgc cactcgtaac gctccaggag ccgaaccggt cagctgtcct gcaacttcgg tggacaagac tggcaggacc ggacccctga tcaactggta agttcaacag acggcaagga ccatctccaa gggaggagat gcgacatcgc ctcccatgct gcaggtggca actacacgca agtgaaagtc gcggcaagct taagtactac tacactctat tagggggtac cgtctctagt cacctccgag gacggtgtcg acagtcctca cacccagacc agttgagcgc gtcagtcttc ggtcacgtgc cgtggacggc cacgttccgt gtacaagtgc aaccaaaggg gaccaagaac cgtggagtgg ggactccgac gcaggggaac gaagagcctc

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960

1020

1080

1140

1200

1260

1320

1338 <210> 58 <211> 1350 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический нуклеотид HC-37 <400> 58 caagttcagt tggtggagtc tggagccgaa gtagtaaagc caggagcttc agtgaaagtc tcttgtaaag caagtggatt cacgtttagc cgctttgcca tgcattgggt gcggcaagct поли60

120

- 153 032830

cccggtcagg	ggttggagtg	gatgggagtt	attagctatg	acgggggcaa	taagtactac	180
gccgagtctg	ttaagggtcg	ggtcacaatg	acacgggaca	cctcaaccag	tacactctat	240
atggaactgt	ctagcctgag	atccgaggac	accgctgtgt	attattgcgc	tagggggtac	300
gatgtattga	cgggttatcc	tgattactgg	gggcagggga	cactcgtaac	cgtctctagt	360
gcctccacca	agggcccatc	ggtcttcccc	ctggcaccct	cctccaagag	cacctctggg	420
ggcacagcgg	ccctgggctg	cctggtcaag	gactacttcc	ccgaaccggt	gacggtgtcg	480
tggaactcag	gcgccctgac	cagcggcgtg	cacaccttcc	cggctgtcct	acagtcctca	540
ggactctact	ccctcagcag	cgtggtgacc	gtgccctcca	gcagcttggg	cacccagacc	600
tacatctgca	acgtgaatca	caagcccagc	aacaccaagg	tggacaagaa	agttgagccc	660
aaatcttgtg	acaaaactca	cacatgccca	ccgtgcccag	cacctgaact	cctgggggga	720
ccgtcagtct	tcctcttccc	cccaaaaccc	aaggacaccc	tcatgatctc	ccggacccct	780
gaggtcacat	gcgtggtggt	ggacgtgagc	cacgaagacc	ctgaggtcaa	gttcaactgg	840
tacgtggacg	gcgtggaggt	gcataatgcc	aagacaaagc	cgcgggagga	gcagtacggc	900
agcacgtacc	gtgtggtcag	cgtcctcacc	gtcctgcacc	aggactggct	gaatggcaag	960
gagtacaagt	gcaaggtctc	caacaaagcc	ctcccagccc	ccatcgagaa	aaccatctcc	1020
aaagccaaag	ggcagccccg	agaaccacag	gtgtacaccc	tgcccccatc	ccgggaggag	1080
atgaccaaga	accaggtcag	cctgacctgc	ctggtcaaag	gcttctatcc	cagcgacatc	1140
gccgtggagt	gggagagcaa	tgggcagccg	gagaacaact	acaagaccac	gcctcccgtg	1200
ctggactccg	acggctcctt	cttcctctat	agcaagctca	ccgtggacaa	gagcaggtgg	1260
cagcagggga	acgtcttctc	atgctccgtg	atgcatgagg	ctctgcacaa	ccactacacg	1320
cagaagagcc	tctccctgtc	tccgggtaaa				1350

<210> 59 <211> 1350 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-38 <400> 59

caagttcagt	tggtggagtc	tggagccgaa	gtagtaaagc	caggagcttc	agtgaaagtc	60
tcttgtaaag	caagtggatt	cacgtttagc	cgctttgcca	tgcattgggt	gcggcaagct	120
cccggtcagg	ggttggagtg	gatgggagtt	attagctatg	acgggggcaa	taagtactac	180
gccgagtctg	ttaagggtcg	ggtcacaatg	acacgggaca	cctcaaccag	tacactctat	240

- 154 032830

atggaactgt	ctagcctgag	atccgaggac	accgctgtgt	attattgcgc	tagggggtac	300
gatgtattga	cgggttatcc	tgattactgg	gggcagggga	cactcgtaac	cgtctctagt	360
gcctcgacga	aggggccgtc	cgtatttccg	cttgcgccct	cgtcgaagtc	aacttcggga	420
gggaccgcgg	cacttggctg	tcttgtcaaa	gattacttcc	ctgagccagt	gacagtcagc	480
tggaattccg	gtgccctcac	gtcaggagta	catacattcc	ctgcggtatt	gcagtcctcc	540
ggactctact	ccctgtcgtc	ggtggtaacg	gtgcccagct	ccagcttggg	gacccagacg	600
tacatttgta	acgtgaatca	caaaccaagc	aatactaagg	tagataagaa	agtagaaccg	660
aagagctgcg	acaagaccca	cacatgtcct	ccgtgccccg	cacccgagct	gttgggagga	720
ccctcggtgt	ttttgtttcc	tcccaagcca	aaggacacgt	tgatgatttc	gcgcactcca	780
gaggtcacgt	gtgtagtcgt	ggacgtgtca	catgaggacc	ccgaggtaaa	gttcaattgg	840
tatgtggacg	gagtcgaggt	ccataacgcc	aaaacaaagc	cgtgcgaaga	acagtacggg	900
tcaacgtata	ggtgcgtcag	cgtcctcact	gtgctgcacc	aagactggct	caatggtaaa	960
gaatacaagt	gcaaggtgtc	gaacaaggcc	ctccctgccc	ctatcgagaa	aaccatctcc	1020
aaagcgaagg	ggcagccgcg	agaaccccaa	gtctacacgc	tgccgccctc	gcgggaggaa	1080
atgaccaaaa	accaggtgtc	gcttacgtgt	cttgtgaaag	ggttctatcc	atcagatatc	1140
gcggtcgagt	gggagtcgaa	cggccagccc	gaaaacaatt	acaaaacaac	acctccggtc	1200
ctcgattcag	atggaagctt	cttcttgtat	tcgaagctga	ccgtcgataa	gtcaaggtgg	1260
caacagggaa	atgtgttctc	gtgctcagtg	atgcacgagg	ctctgcataa	ccactatacg	1320
cagaaatcat	tgtcgctcag	ccccggtaaa				1350

<210> 60 <211> 1338 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-39 <400> 60

caggtgcagc	tggtggagtc	tgggggaggc	gtggtccagc	ctgggaggtc	cctgcgactc	60
tcctgtgcag	cctctggatt	caccttcagt	cgctatgcca	tgcactgggt	ccgccaggct	120
tcaggcaagg	ggctggagtg	ggtggcagtt	atatcatatg	atggaagtaa	taaatactat	180
gcagactccg	tgaagggccg	attcaccatc	tccagagaca	attccaagaa	caccctgtat	240
ctgctaatga	gcagcctgag	agctgaggac	acggctgtgt	tttactgtgc	gagaggatac	300
gatattttga	ctggttaccc	cgactactgg	ggccagggaa	ccctggtcac	cgtctcctca	360
gctagcacca	agggcccatc	ggtcttcccc	ctggcgccct	gctccaggag	cacctccgag	420

- 155 032830

agcacagcgg	ccctgggctg	cctggtcaag	gactacttcc	ccgaaccggt	gacggtgtcg	480
tggaactcag	gcgctctgac	cagcggcgtg	cacaccttcc	cagctgtcct	acagtcctca	540
ggactctact	ccctcagcag	cgtggtgacc	gtgccctcca	gcaacttcgg	cacccagacc	600
tacacctgca	acgtagatca	caagcccagc	aacaccaagg	tggacaagac	agttgagcgc	660
aaatgttgtg	tcgagtgccc	accgtgccca	gcaccacctg	tggcaggacc	gtcagtcttc	720
ctcttccccc	caaaacccaa	ggacaccctc	atgatctccc	ggacccctga	ggtcacgtgc	780
gtggtggtgg	acgtgagcca	cgaagacccc	gaggtccagt	tcaactggta	cgtggacggc	840
gtggaggtgc	ataatgccaa	gacaaagcca	cgggaggagc	agttcaacag	cacgttccgt	900
gtggtcagcg	tcctcaccgt	tgtgcaccag	gactggctga	acggcaagga	gtacaagtgc	960
aaggtctcca	acaaaggcct	cccagccccc	atcgagaaaa	ccatctccaa	aaccaaaggg	1020
cagccccgag	aaccacaggt	gtacaccctg	cccccatccc	gggaggagat	gaccaagaac	1080
caggtcagcc	tgacctgcct	ggtcaaaggc	ttctacccca	gcgacatcgc	cgtggagtgg	1140
gagagcaatg	ggcagccgga	gaacaactac	aagaccacac	ctcccatgct	ggactccgac	1200
ggctccttct	tcctctacag	caagctcacc	gtggacaaga	gcaggtggca	gcaggggaac	1260
gtcttctcat	gctccgtgat	gcatgaggct	ctgcacaacc	actacacgca	gaagagcctc	1320
tccctgtctc	cgggtaaa					1338

<210> 61 <211> 1350 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-40 <400> 61

caggtgcagc	tggtggagtc	tgggggaggc	gtggtccagc	ctgggaggtc	cctgcgactc	60
tcctgtgcag	cctctggatt	caccttcagt	cgctatgcca	tgcactgggt	ccgccaggct	120
tcaggcaagg	ggctggagtg	ggtggcagtt	atatcatatg	atggaagtaa	taaatactat	180
gcagactccg	tgaagggccg	attcaccatc	tccagagaca	attccaagaa	caccctgtat	240
ctgctaatga	gcagcctgag	agctgaggac	acggctgtgt	tttactgtgc	gagaggatac	300
gatattttga	ctggttaccc	cgactactgg	ggccagggaa	ccctggtcac	cgtctcctca	360
gcctccacca	agggcccatc	ggtcttcccc	ctggcaccct	cctccaagag	cacctctggg	420
ggcacagcgg	ccctgggctg	cctggtcaag	gactacttcc	ccgaaccggt	gacggtgtcg	480
tggaactcag	gcgccctgac	cagcggcgtg	cacaccttcc	cggctgtcct	acagtcctca	540

- 156 032830

ggactctact	ccctcagcag	cgtggtgacc	gtgccctcca	gcagcttggg	cacccagacc	600
tacatctgca	acgtgaatca	caagcccagc	aacaccaagg	tggacaagaa	agttgagccc	660
aaatcttgtg	acaaaactca	cacatgccca	ccgtgcccag	cacctgaact	cctgggggga	720
ccgtcagtct	tcctcttccc	cccaaaaccc	aaggacaccc	tcatgatctc	ccggacccct	780
gaggtcacat	gcgtggtggt	ggacgtgagc	cacgaagacc	ctgaggtcaa	gttcaactgg	840
tacgtggacg	gcgtggaggt	gcataatgcc	aagacaaagc	cgcgggagga	gcagtacggc	900
agcacgtacc	gtgtggtcag	cgtcctcacc	gtcctgcacc	aggactggct	gaatggcaag	960
gagtacaagt	gcaaggtctc	caacaaagcc	ctcccagccc	ccatcgagaa	aaccatctcc	1020
aaagccaaag	ggcagccccg	agaaccacag	gtgtacaccc	tgcccccatc	ccgggaggag	1080
atgaccaaga	accaggtcag	cctgacctgc	ctggtcaaag	gcttctatcc	cagcgacatc	1140
gccgtggagt	gggagagcaa	tgggcagccg	gagaacaact	acaagaccac	gcctcccgtg	1200
ctggactccg	acggctcctt	cttcctctat	agcaagctca	ccgtggacaa	gagcaggtgg	1260
cagcagggga	acgtcttctc	atgctccgtg	atgcatgagg	ctctgcacaa	ccactacacg	1320
cagaagagcc	tctccctgtc	tccgggtaaa				1350

<210> 62 <211> 1350 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-41 <400> 62

caggtgcagc	tggtggagtc	tgggggaggc	gtggtccagc	ctgggaggtc	cctgcgactc	60
tcctgtgcag	cctctggatt	caccttcagt	cgctatgcca	tgcactgggt	ccgccaggct	120
tcaggcaagg	ggctggagtg	ggtggcagtt	atatcatatg	atggaagtaa	taaatactat	180
gcagactccg	tgaagggccg	attcaccatc	tccagagaca	attccaagaa	caccctgtat	240
ctgctaatga	gcagcctgag	agctgaggac	acggctgtgt	tttactgtgc	gagaggatac	300
gatattttga	ctggttaccc	cgactactgg	ggccagggaa	ccctggtcac	cgtctcctca	360
gcctcgacga	aggggccgtc	cgtatttccg	cttgcgccct	cgtcgaagtc	aacttcggga	420
gggaccgcgg	cacttggctg	tcttgtcaaa	gattacttcc	ctgagccagt	gacagtcagc	480
tggaattccg	gtgccctcac	gtcaggagta	catacattcc	ctgcggtatt	gcagtcctcc	540
ggactctact	ccctgtcgtc	ggtggtaacg	gtgcccagct	ccagcttggg	gacccagacg	600
tacatttgta	acgtgaatca	caaaccaagc	aatactaagg	tagataagaa	agtagaaccg	660
aagagctgcg	acaagaccca	cacatgtcct	ccgtgccccg	cacccgagct	gttgggagga	720

- 157 032830

ccctcggtgt	ttttgtttcc	tcccaagcca	aaggacacgt	tgatgatttc	gcgcactcca	780
gaggtcacgt	gtgtagtcgt	ggacgtgtca	catgaggacc	ccgaggtaaa	gttcaattgg	840
tatgtggacg	gagtcgaggt	ccataacgcc	aaaacaaagc	cgtgcgaaga	acagtacggg	900
tcaacgtata	ggtgcgtcag	cgtcctcact	gtgctgcacc	aagactggct	caatggtaaa	960
gaatacaagt	gcaaggtgtc	gaacaaggcc	ctccctgccc	ctatcgagaa	aaccatctcc	1020
aaagcgaagg	ggcagccgcg	agaaccccaa	gtctacacgc	tgccgccctc	gcgggaggaa	1080
atgaccaaaa	accaggtgtc	gcttacgtgt	cttgtgaaag	ggttctatcc	atcagatatc	1140
gcggtcgagt	gggagtcgaa	cggccagccc	gaaaacaatt	acaaaacaac	acctccggtc	1200
ctcgattcag	atggaagctt	cttcttgtat	tcgaagctga	ccgtcgataa	gtcaaggtgg	1260
caacagggaa	atgtgttctc	gtgctcagtg	atgcacgagg	ctctgcataa	ccactatacg	1320
cagaaatcat	tgtcgctcag	ccccggtaaa				1350

<210> 63 <211> 1347 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-42 <400> 63

caggttcagc	tggtgcagtc	tggagctgag	gtgaagaagc	ctggggcctc	agtgaaggtc	60
tcctgcaagg	cttctggtta	cacctttacc	agctatggta	tcagctgggt	gcgacaggcc	120
cctggacaag	ggcttgagtg	gatgggatgg	atcaacgctt	acaatggtca	cacaaactat	180
gcacagacgt	tccagggcag	agtcaccatg	accacagaca	catccacgag	cacagcctac	240
atggagctga	ggagcctgag	atctgacgac	acggccgtgt	attactgtgc	gagggaactg	300
gaactacgct	ccttctatta	cttcggtatg	gacgtctggg	gccaagggac	cacggtcccc	360
gtctctagtg	cctccaccaa	gggcccatcg	gtcttccccc	tggcgccctg	ctccaggagc	420
acctccgaga	gcacagcggc	cctgggctgc	ctggtcaagg	actacttccc	cgaaccggtg	480
acggtgtcgt	ggaactcagg	cgctctgacc	agcggcgtgc	acaccttccc	agctgtccta	540
cagtcctcag	gactctactc	cctcagcagc	gtggtgaccg	tgccctccag	caacttcggc	600
acccagacct	acacctgcaa	cgtagatcac	aagcccagca	acaccaaggt	ggacaagaca	660
gttgagcgca	aatgttgtgt	cgagtgccca	ccgtgcccag	caccacctgt	ggcaggaccg	720
tcagtcttcc	tcttcccccc	aaaacccaag	gacaccctca	tgatctcccg	gacccctgag	780
gtcacgtgcg	tggtggtgga	cgtgagccac	gaagaccccg	aggtccagtt	caactggtac	840

- 158 032830

gtggacggcg	tggaggtgca	taatgccaag	acaaagccac	gggaggagca	gttcaacagc	900
acgttccgtg	tggtcagcgt	cctcaccgtt	gtgcaccagg	actggctgaa	cggcaaggag	960
tacaagtgca	aggtctccaa	caaaggcctc	ccagccccca	tcgagaaaac	catctccaaa	1020
accaaagggc	agccccgaga	accacaggtg	tacaccctgc	ccccatcccg	ggaggagatg	1080
accaagaacc	aggtcagcct	gacctgcctg	gtcaaaggct	tctaccccag	cgacatcgcc	1140
gtggagtggg	agagcaatgg	gcagccggag	aacaactaca	agaccacacc	tcccatgctg	1200
gactccgacg	gctccttctt	cctctacagc	aagctcaccg	tggacaagag	caggtggcag	1260
caggggaacg	tcttctcatg	ctccgtgatg	catgaggctc	tgcacaacca	ctacacgcag	1320
aagagcctct	ccctgtctcc	gggtaaa				1347

<210> 64 <211> 1347 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-43 <400> 64

caggttcagc	tggtgcagtc	tggagctgaa	gtgaagaagc	ctggggcctc	agtgaaggtc	60
tcctgcaagg	cttctggtta	cacctttacc	agctatggta	tcagctgggt	gcgacaggcc	120
cctggacaag	ggcttgagtg	gatgggatgg	atcaacgctt	acaatggtca	cacaaactat	180
gcacagacgt	tccagggcag	agtcaccatg	accacagaca	catccacgag	cacagcctac	240
atggaactga	ggagcctgag	atctgacgac	acggccgtgt	attactgtgc	gagggaactg	300
gaactacgct	ccttctatta	cttcggtatg	gacgtctggg	gccaagggac	cacggtcacc	360
gtctctagtg	cctccaccaa	gggcccatcg	gtcttccccc	tggcgccctg	ctccaggagc	420
acctccgaga	gcacagcggc	cctgggctgc	ctggtcaagg	actacttccc	cgaaccggtg	480
acggtgtcgt	ggaactcagg	cgctctgacc	agcggcgtgc	acaccttccc	agctgtccta	540
cagtcctcag	gactctactc	cctcagcagc	gtggtgaccg	tgccctccag	caacttcggc	600
acccagacct	acacctgcaa	cgtagatcac	aagcccagca	acaccaaggt	ggacaagaca	660
gttgagcgca	aatgttgtgt	cgagtgccca	ccgtgcccag	caccacctgt	ggcaggaccg	720
tcagtcttcc	tcttcccccc	aaaacccaag	gacaccctca	tgatctcccg	gacccctgag	780
gtcacgtgcg	tggtggtgga	cgtgagccac	gaagaccccg	aggtccagtt	caactggtac	840
gtggacggcg	tggaggtgca	taatgccaag	acaaagccac	gggaggagca	gttcaacagc	900
acgttccgtg	tggtcagcgt	cctcaccgtt	gtgcaccagg	actggctgaa	cggcaaggag	960
tacaagtgca	aggtctccaa	caaaggcctc	ccagccccca	tcgagaaaac	catctccaaa	1020

- 159 032830

accaaagggc	agccccgaga	accacaggtg	tacaccctgc	ccccatcccg	ggaggagatg	1080
accaagaacc	aggtcagcct	gacctgcctg	gtcaaaggct	tctaccccag	cgacatcgcc	1140
gtggagtggg	agagcaatgg	gcagccggag	aacaactaca	agaccacacc	tcccatgctg	1200
gactccgacg	gctccttctt	cctctacagc	aagctcaccg	tggacaagag	caggtggcag	1260
caggggaacg	tcttctcatg	ctccgtgatg	catgaggctc	tgcacaacca	ctacacgcag	1320
aagagcctct	ccctgtctcc	gggtaaa				1347

<210> 65 <211> 1341 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-44 <400> 65

caggttcagc	tggtgcagtc	tggagctgag	gtgaagaagt	ctggggcctc	tttgaaggtc	60
tcctgcaagg	cttctggtta	catttttacc	cgctatggtg	tcagctgggt	gcgacaggcc	120
cctggacaag	ggcttgagtg	gatgggatgg	atcaccactt	acaatggtaa	cacaaactat	180
gcacagaagc	tccagggcag	agtcaccatg	accatagaca	catccacgag	cacagcctac	240
atggaactga	gaagcctcag	atctgacgac	acggccgtgt	attactgtgc	gagaagagtg	300
cggtatagtg	ggggctactc	gtttgacaac	tggggccagg	gaaccctggt	caccgtctct	360
agtgcctcca	ccaagggccc	atcggtcttc	cccctggcgc	cctgctccag	gagcacctcc	420
gagagcacag	cggccctggg	ctgcctggtc	aaggactact	tccccgaacc	ggtgacggtg	480
tcgtggaact	caggcgctct	gaccagcggc	gtgcacacct	tcccagctgt	cctacagtcc	540
tcaggactct	actccctcag	cagcgtggtg	accgtgccct	ccagcaactt	cggcacccag	600
acctacacct	gcaacgtaga	tcacaagccc	agcaacacca	aggtggacaa	gacagttgag	660
cgcaaatgtt	gtgtcgagtg	cccaccgtgc	ccagcaccac	ctgtggcagg	accgtcagtc	720
ttcctcttcc	ccccaaaacc	caaggacacc	ctcatgatct	cccggacccc	tgaggtcacg	780
tgcgtggtgg	tggacgtgag	ccacgaagac	cccgaggtcc	agttcaactg	gtacgtggac	840
ggcgtggagg	tgcataatgc	caagacaaag	ccacgggagg	agcagttcaa	cagcacgttc	900
cgtgtggtca	gcgtcctcac	cgttgtgcac	caggactggc	tgaacggcaa	ggagtacaag	960
tgcaaggtct	ccaacaaagg	cctcccagcc	cccatcgaga	aaaccatctc	caaaaccaaa	1020
gggcagcccc	gagaaccaca	ggtgtacacc	ctgcccccat	cccgggagga	gatgaccaag	1080
aaccaggtca	gcctgacctg	cctggtcaaa	ggcttctacc	ccagcgacat	cgccgtggag	1140

- 160 032830

tgggagagca	atgggcagcc	ggagaacaac	tacaagacca	cacctcccat	gctggactcc	1200
gacggctcct	tcttcctcta	cagcaagctc	accgtggaca	agagcaggtg	gcagcagggg	1260
aacgtcttct	catgctccgt	gatgcatgag	gctctgcaca	accactacac	gcagaagagc	1320
ctctccctgt	ctccgggtaa	a				1341

<210> 66 <211> 1341 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-45 <400> 66

caggttcagc	tggtgcagtc	tggagctgag	gtgaagaagt	ctggggcctc	tttgaaggtc	60
tcctgcaagg	cttctggtta	catttttacc	cgctatggtg	tcagctgggt	gcgacaggcc	120
cctggacaag	ggcttgagtg	gatgggatgg	atcaccactt	acaatggtaa	tacaaactat	180
gcacagaagc	tccagggcag	agtcaccatg	accacagaca	catccacgag	cacagcctac	240
atggaactga	ggagcctcag	atctgacgac	acggccgtgt	attactgtgc	gagaagagtg	300
cggtacagtg	ggggctactc	gtttgacaac	tggggccagg	gaaccctggt	caccgtctct	360
agtgcctcca	ccaagggccc	atcggtcttc	cccctggcgc	cctgctccag	gagcacctcc	420
gagagcacag	cggccctggg	ctgcctggtc	aaggactact	tccccgaacc	ggtgacggtg	480
tcgtggaact	caggcgctct	gaccagcggc	gtgcacacct	tcccagctgt	cctacagtcc	540
tcaggactct	actccctcag	cagcgtggtg	accgtgccct	ccagcaactt	cggcacccag	600
acctacacct	gcaacgtaga	tcacaagccc	agcaacacca	aggtggacaa	gacagttgag	660
cgcaaatgtt	gtgtcgagtg	cccaccgtgc	ccagcaccac	ctgtggcagg	accgtcagtc	720
ttcctcttcc	ccccaaaacc	caaggacacc	ctcatgatct	cccggacccc	tgaggtcacg	780
tgcgtggtgg	tggacgtgag	ccacgaagac	cccgaggtcc	agttcaactg	gtacgtggac	840
ggcgtggagg	tgcataatgc	caagacaaag	ccacgggagg	agcagttcaa	cagcacgttc	900
cgtgtggtca	gcgtcctcac	cgttgtgcac	caggactggc	tgaacggcaa	ggagtacaag	960
tgcaaggtct	ccaacaaagg	cctcccagcc	cccatcgaga	aaaccatctc	caaaaccaaa	1020
gggcagcccc	gagaaccaca	ggtgtacacc	ctgcccccat	cccgggagga	gatgaccaag	1080
aaccaggtca	gcctgacctg	cctggtcaaa	ggcttctacc	ccagcgacat	cgccgtggag	1140
tgggagagca	atgggcagcc	ggagaacaac	tacaagacca	cacctcccat	gctggactcc	1200
gacggctcct	tcttcctcta	cagcaagctc	accgtggaca	agagcaggtg	gcagcagggg	1260
aacgtcttct	catgctccgt	gatgcatgag	gctctgcaca	accactacac	gcagaagagc	1320

- 161 032830 ctctccctgt ctccgggtaa a

1341 <210> 67 <211> 1341 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-46 <400> 67

caggttcagc	tggtgcagtc	tggagctgag	gtgaagaagt	ctggggcctc	tttgaaggtc	60
tcctgcaagg	cttctggtta	catttttacc	cgctatggtg	tcagctgggt	gcgacaggcc	120
cctggacaag	ggcttgagtg	gatgggatgg	atcaccactt	acaatggtaa	tacaaactat	180
gcacagaaac	tccagggcag	agtcaccatg	accacagaca	catccacgaa	cacagcctac	240
atggaactga	ggagcctcag	atctgacgac	acggccgtgt	attactgtgc	gagaagagtg	300
cggtatagtg	ggggctactc	gtttgacaac	tggggccagg	gaaccctggt	caccgtctct	360
agtgcctcca	ccaagggccc	atcggtcttc	cccctggcgc	cctgctccag	gagcacctcc	420
gagagcacag	cggccctggg	ctgcctggtc	aaggactact	tccccgaacc	ggtgacggtg	480
tcgtggaact	caggcgctct	gaccagcggc	gtgcacacct	tcccagctgt	cctacagtcc	540
tcaggactct	actccctcag	cagcgtggtg	accgtgccct	ccagcaactt	cggcacccag	600
acctacacct	gcaacgtaga	tcacaagccc	agcaacacca	aggtggacaa	gacagttgag	660
cgcaaatgtt	gtgtcgagtg	cccaccgtgc	ccagcaccac	ctgtggcagg	accgtcagtc	720
ttcctcttcc	ccccaaaacc	caaggacacc	ctcatgatct	cccggacccc	tgaggtcacg	780
tgcgtggtgg	tggacgtgag	ccacgaagac	cccgaggtcc	agttcaactg	gtacgtggac	840
ggcgtggagg	tgcataatgc	caagacaaag	ccacgggagg	agcagttcaa	cagcacgttc	900
cgtgtggtca	gcgtcctcac	cgttgtgcac	caggactggc	tgaacggcaa	ggagtacaag	960
tgcaaggtct	ccaacaaagg	cctcccagcc	cccatcgaga	aaaccatctc	caaaaccaaa	1020
gggcagcccc	gagaaccaca	ggtgtacacc	ctgcccccat	cccgggagga	gatgaccaag	1080
aaccaggtca	gcctgacctg	cctggtcaaa	ggcttctacc	ccagcgacat	cgccgtggag	1140
tgggagagca	atgggcagcc	ggagaacaac	tacaagacca	cacctcccat	gctggactcc	1200
gacggctcct	tcttcctcta	cagcaagctc	accgtggaca	agagcaggtg	gcagcagggg	1260
aacgtcttct	catgctccgt	gatgcatgag	gctctgcaca	accactacac	gcagaagagc	1320
ctctccctgt	ctccgggtaa	a				1341

<210> 68

- 162 032830 <211> 1332 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-47 <400> 68

caggtgcagc	tgcaggagtc	gggcccagga	ctggtgaagc	cttcggagac	cctgtccctc	60
acctgcactg	tctctggtgg	ctccatcagt	agttactact	ggagctggat	ccggcagccc	120
gccgggaagg	gactggaatg	gattgggcgt	atctatacca	gtgggagcac	caactacaac	180
ccctccctca	agagtcgagt	caccatgtca	ataggcacgt	ccaagaacca	gttctccctg	240
aagctgagct	ctgtgaccgc	cgcggacacg	gccgtgtatt	actgtgcgat	tattgcatct	300
cgtggctggt	acttcgatct	ctggggccgt	ggcaccctgg	tcaccgtctc	tagtgcctcc	360
accaagggcc	catcggtctt	ccccctggcg	ccctgctcca	ggagcacctc	cgagagcaca	420
gcggccctgg	gctgcctggt	caaggactac	ttccccgaac	cggtgacggt	gtcgtggaac	480
tcaggcgctc	tgaccagcgg	cgtgcacacc	ttcccagctg	tcctacagtc	ctcaggactc	540
tactccctca	gcagcgtggt	gaccgtgccc	tccagcaact	tcggcaccca	gacctacacc	600
tgcaacgtag	atcacaagcc	cagcaacacc	aaggtggaca	agacagttga	gcgcaaatgt	660
tgtgtcgagt	gcccaccgtg	cccagcacca	cctgtggcag	gaccgtcagt	cttcctcttc	720
cccccaaaac	ccaaggacac	cctcatgatc	tcccggaccc	ctgaggtcac	gtgcgtggtg	780
gtggacgtga	gccacgaaga	ccccgaggtc	cagttcaact	ggtacgtgga	cggcgtggag	840
gtgcataatg	ccaagacaaa	gccacgggag	gagcagttca	acagcacgtt	ccgtgtggtc	900
agcgtcctca	ccgttgtgca	ccaggactgg	ctgaacggca	aggagtacaa	gtgcaaggtc	960
tccaacaaag	gcctcccagc	ccccatcgag	aaaaccatct	ccaaaaccaa	agggcagccc	1020
cgagaaccac	aggtgtacac	cctgccccca	tcccgggagg	agatgaccaa	gaaccaggtc	1080
agcctgacct	gcctggtcaa	aggcttctac	cccagcgaca	tcgccgtgga	gtgggagagc	1140
aatgggcagc	cggagaacaa	ctacaagacc	acacctccca	tgctggactc	cgacggctcc	1200
ttcttcctct	acagcaagct	caccgtggac	aagagcaggt	ggcagcaggg	gaacgtcttc	1260
tcatgctccg	tgatgcatga	ggctctgcac	aaccactaca	cgcagaagag	cctctccctg	1320
tctccgggta	aa					1332

<210> 69 <211> 1335 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

- 163 032830 <221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-48 <400> 69

caggtgcagc	tgcaggagtc	gggcccagga	ctggtgaagc	cttcacagac	cctgtccctc	60
acctgcactg	tctctggtgg	ctccatcagc	agtggtggtt	actactggag	ctggatccgc	120
cagcacccag	ggaagggcct	ggagtggatt	gggtacatct	attacagtgg	gaacacctac	180
tacaacccgt	ccctcaagag	tcgagttacc	atatcaggag	acacgtctaa	gaaccagttc	240
tccctgaagc	tgaggtctgt	gactgccgcg	gacacggccg	tgtattactg	tgcgagagga	300
ggagcagctc	gcggtatgga	cgtctggggc	caagggacca	cggtcaccgt	ctctagtgcc	360
tccaccaagg	gcccatcggt	cttccccctg	gcgccctgct	ccaggagcac	ctccgagagc	420
acagcggccc	tgggctgcct	ggtcaaggac	tacttccccg	aaccggtgac	ggtgtcgtgg	480
aactcaggcg	ctctgaccag	cggcgtgcac	accttcccag	ctgtcctaca	gtcctcagga	540
ctctactccc	tcagcagcgt	ggtgaccgtg	ccctccagca	acttcggcac	ccagacctac	600
acctgcaacg	tagatcacaa	gcccagcaac	accaaggtgg	acaagacagt	tgagcgcaaa	660
tgttgtgtcg	agtgcccacc	gtgcccagca	ccacctgtgg	caggaccgtc	agtcttcctc	720
ttccccccaa	aacccaagga	caccctcatg	atctcccgga	cccctgaggt	cacgtgcgtg	780
gtggtggacg	tgagccacga	agaccccgag	gtccagttca	actggtacgt	ggacggcgtg	840
gaggtgcata	atgccaagac	aaagccacgg	gaggagcagt	tcaacagcac	gttccgtgtg	900
gtcagcgtcc	tcaccgttgt	gcaccaggac	tggctgaacg	gcaaggagta	caagtgcaag	960
gtctccaaca	aaggcctccc	agcccccatc	gagaaaacca	tctccaaaac	caaagggcag	1020
ccccgagaac	cacaggtgta	caccctgccc	ccatcccggg	aggagatgac	caagaaccag	1080
gtcagcctga	cctgcctggt	caaaggcttc	taccccagcg	acatcgccgt	ggagtgggag	1140
agcaatgggc	agccggagaa	caactacaag	accacacctc	ccatgctgga	ctccgacggc	1200
tccttcttcc	tctacagcaa	gctcaccgtg	gacaagagca	ggtggcagca	ggggaacgtc	1260
ttctcatgct	ccgtgatgca	tgaggctctg	cacaaccact	acacgcagaa	gagcctctcc	1320
ctgtctccgg	gtaaa					1335

<210> 70 <211> 1347 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-49 <400> 70

- 164 032830

caggtacagc	tgcagcagtc	aggtccagga	ctggtgaagc	cctcgcagac	cctctcactc	60
acctgtgcca	tctccgggga	cagtgtctct	agcaacagtg	ctgcttggaa	ctggatcagg	120
cagtccccat	cgagaggcct	tgagtggctg	ggaaggacat	actacaggtc	caggtggtat	180
aatgattatg	cagtatctgt	gaaaagtcga	ataaccatca	acccagacac	atccaagaac	240
cagttctccc	tgcagctgaa	ctctgtgact	cccgaggaca	cggctgtgta	ttactgtgca	300
agaggggtct	tttatagcaa	aggtgctttt	gatatctggg	gccaagggac	aatggtcacc	360
gtctctagtg	cctccaccaa	gggcccatcg	gtcttccccc	tggcgccctg	ctccaggagc	420
acctccgaga	gcacagcggc	cctgggctgc	ctggtcaagg	actacttccc	cgaaccggtg	480
acggtgtcgt	ggaactcagg	cgctctgacc	agcggcgtgc	acaccttccc	agctgtccta	540
cagtcctcag	gactctactc	cctcagcagc	gtggtgaccg	tgccctccag	caacttcggc	600
acccagacct	acacctgcaa	cgtagatcac	aagcccagca	acaccaaggt	ggacaagaca	660
gttgagcgca	aatgttgtgt	cgagtgccca	ccgtgcccag	caccacctgt	ggcaggaccg	720
tcagtcttcc	tcttcccccc	aaaacccaag	gacaccctca	tgatctcccg	gacccctgag	780
gtcacgtgcg	tggtggtgga	cgtgagccac	gaagaccccg	aggtccagtt	caactggtac	840
gtggacggcg	tggaggtgca	taatgccaag	acaaagccac	gggaggagca	gttcaacagc	900
acgttccgtg	tggtcagcgt	cctcaccgtt	gtgcaccagg	actggctgaa	cggcaaggag	960
tacaagtgca	aggtctccaa	caaaggcctc	ccagccccca	tcgagaaaac	catctccaaa	1020
accaaagggc	agccccgaga	accacaggtg	tacaccctgc	ccccatcccg	ggaggagatg	1080
accaagaacc	aggtcagcct	gacctgcctg	gtcaaaggct	tctaccccag	cgacatcgcc	1140
gtggagtggg	agagcaatgg	gcagccggag	aacaactaca	agaccacacc	tcccatgctg	1200
gactccgacg	gctccttctt	cctctacagc	aagctcaccg	tggacaagag	caggtggcag	1260
caggggaacg	tcttctcatg	ctccgtgatg	catgaggctc	tgcacaacca	ctacacgcag	1320
aagagcctct	ccctgtctcc	gggtaaa				1347

<210> 71 <211> 1335 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-50 <400> 71

caggtgcagc	tgcaggagtc	gggcccagga	ctggtgaagc	cttcacagac	cctgtccctc	60
acctgcactg	tctctggtgg	ctccatcagc	cgtggtggtt	actactggag	ctggatccgc	120
cagcacccag	ggaagggcct	ggagtggatt	gggtacatat	attacagtgg	gaatacctac	180

- 165 032830

tacaacccgt	ccctcaagag	tcgagttatc	atatcaggag	acacgtctaa	gaaccagctc	240
tccctgaagc	tgaggtctgt	gactgccgcg	gacacggccg	tgtattattg	tgcgagagga	300
ggagcagctc	gcggtatgga	cgtctggggc	caagggacca	cggtcaccgt	ctctagtgcc	360
tccaccaagg	gcccatcggt	cttccccctg	gcgccctgct	ccaggagcac	ctccgagagc	420
acagcggccc	tgggctgcct	ggtcaaggac	tacttccccg	aaccggtgac	ggtgtcgtgg	480
aactcaggcg	ctctgaccag	cggcgtgcac	accttcccag	ctgtcctaca	gtcctcagga	540
ctctactccc	tcagcagcgt	ggtgaccgtg	ccctccagca	acttcggcac	ccagacctac	600
acctgcaacg	tagatcacaa	gcccagcaac	accaaggtgg	acaagacagt	tgagcgcaaa	660
tgttgtgtcg	agtgcccacc	gtgcccagca	ccacctgtgg	caggaccgtc	agtcttcctc	720
ttccccccaa	aacccaagga	caccctcatg	atctcccgga	cccctgaggt	cacgtgcgtg	780
gtggtggacg	tgagccacga	agaccccgag	gtccagttca	actggtacgt	ggacggcgtg	840
gaggtgcata	atgccaagac	aaagccacgg	gaggagcagt	tcaacagcac	gttccgtgtg	900
gtcagcgtcc	tcaccgttgt	gcaccaggac	tggctgaacg	gcaaggagta	caagtgcaag	960
gtctccaaca	aaggcctccc	agcccccatc	gagaaaacca	tctccaaaac	caaagggcag	1020
ccccgagaac	cacaggtgta	caccctgccc	ccatcccggg	aggagatgac	caagaaccag	1080
gtcagcctga	cctgcctggt	caaaggcttc	taccccagcg	acatcgccgt	ggagtgggag	1140
agcaatgggc	agccggagaa	caactacaag	accacacctc	ccatgctgga	ctccgacggc	1200
tccttcttcc	tctacagcaa	gctcaccgtg	gacaagagca	ggtggcagca	ggggaacgtc	1260
ttctcatgct	ccgtgatgca	tgaggctctg	cacaaccact	acacgcagaa	gagcctctcc	1320
ctgtctccgg	gtaaa					1335

<210> 72 <211> 1335 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-51 <400> 72

caggtgcagc	tgcaggagtc	gggcccagga	ctggtgaagc	cttcacagac	cctgtccctc	60
acctgcactg	tctctggtgg	ctccatcagc	agtggtggtt	actactggag	ctggatccgc	120
cagcacccag	ggaagggcct	ggagtggatt	gggtacatct	attacagtgg	gaacacctac	180
tacaacccgt	ccctcaagag	tcgagttacc	atatcaggag	acacgtctaa	gaaccagttc	240
tccctgaagc	tgaggtctgt	gactgccgcg	gacacggccg	tgtattactg	tacgagagga	300

- 166 032830

ggagcagctc	gcggtatgga	cgtctggggc	caagggacca	cggtcaccgt	ctctagtgcc	360
tccaccaagg	gcccatcggt	cttccccctg	gcgccctgct	ccaggagcac	ctccgagagc	420
acagcggccc	tgggctgcct	ggtcaaggac	tacttccccg	aaccggtgac	ggtgtcgtgg	480
aactcaggcg	ctctgaccag	cggcgtgcac	accttcccag	ctgtcctaca	gtcctcagga	540
ctctactccc	tcagcagcgt	ggtgaccgtg	ccctccagca	acttcggcac	ccagacctac	600
acctgcaacg	tagatcacaa	gcccagcaac	accaaggtgg	acaagacagt	tgagcgcaaa	660
tgttgtgtcg	agtgcccacc	gtgcccagca	ccacctgtgg	caggaccgtc	agtcttcctc	720
ttccccccaa	aacccaagga	caccctcatg	atctcccgga	cccctgaggt	cacgtgcgtg	780
gtggtggacg	tgagccacga	agaccccgag	gtccagttca	actggtacgt	ggacggcgtg	840
gaggtgcata	atgccaagac	aaagccacgg	gaggagcagt	tcaacagcac	gttccgtgtg	900
gtcagcgtcc	tcaccgttgt	gcaccaggac	tggctgaacg	gcaaggagta	caagtgcaag	960
gtctccaaca	aaggcctccc	agcccccatc	gagaaaacca	tctccaaaac	caaagggcag	1020
ccccgagaac	cacaggtgta	caccctgccc	ccatcccggg	aggagatgac	caagaaccag	1080
gtcagcctga	cctgcctggt	caaaggcttc	taccccagcg	acatcgccgt	ggagtgggag	1140
agcaatgggc	agccggagaa	caactacaag	accacacctc	ccatgctgga	ctccgacggc	1200
tccttcttcc	tctacagcaa	gctcaccgtg	gacaagagca	ggtggcagca	ggggaacgtc	1260
ttctcatgct	ccgtgatgca	tgaggctctg	cacaaccact	acacgcagaa	gagcctctcc	1320
ctgtctccgg	gtaaa					1335

<210> 73 <211> 1347 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-52 <400> 73

caggtgcagc	tgcaggagtc	gggcccagga	ctggtgaagc	cttcacagac	cctgtccctc	60
acctgcactg	tctctggtgg	ctccatcagc	agtggtggtt	actactggag	ctggatccgc	120
cagcacccag	ggaagggcct	ggagtggatt	gggtacatct	attacagtgg	gaacacctac	180
tacaacccgt	ccctcaagag	tcgagttacc	atatcaggag	acacgtctaa	gaaccagttc	240
tccctgaagc	tgaggtctgt	gactgccgcg	gacacggccg	tgtattactg	tacgagagga	300
ggagcagctc	gcggtatgga	cgtctggggc	caagggacca	cggtcaccgt	ctctagtgcc	360
tccaccaagg	gcccatcggt	cttccccctg	gcaccctcct	ccaagagcac	ctctgggggc	420
acagcggccc	tgggctgcct	ggtcaaggac	tacttccccg	aaccggtgac	ggtgtcgtgg	480

- 167 032830

aactcaggcg	ccctgaccag	cggcgtgcac	accttcccgg	ctgtcctaca	gtcctcagga	540
ctctactccc	tcagcagcgt	ggtgaccgtg	ccctccagca	gcttgggcac	ccagacctac	600
atctgcaacg	tgaatcacaa	gcccagcaac	accaaggtgg	acaagaaagt	tgagcccaaa	660
tcttgtgaca	aaactcacac	atgcccaccg	tgcccagcac	ctgaactcct	ggggggaccg	720
tcagtcttcc	tcttcccccc	aaaacccaag	gacaccctca	tgatctcccg	gacccctgag	780
gtcacatgcg	tggtggtgga	cgtgagccac	gaagaccctg	aggtcaagtt	caactggtac	840
gtggacggcg	tggaggtgca	taatgccaag	acaaagccgc	gggaggagca	gtacggcagc	900
acgtaccgtg	tggtcagcgt	cctcaccgtc	ctgcaccagg	actggctgaa	tggcaaggag	960
tacaagtgca	aggtctccaa	caaagccctc	ccagccccca	tcgagaaaac	catctccaaa	1020
gccaaagggc	agccccgaga	accacaggtg	tacaccctgc	ccccatcccg	ggaggagatg	1080
accaagaacc	aggtcagcct	gacctgcctg	gtcaaaggct	tctatcccag	cgacatcgcc	1140
gtggagtggg	agagcaatgg	gcagccggag	aacaactaca	agaccacgcc	tcccgtgctg	1200
gactccgacg	gctccttctt	cctctatagc	aagctcaccg	tggacaagag	caggtggcag	1260
caggggaacg	tcttctcatg	ctccgtgatg	catgaggctc	tgcacaacca	ctacacgcag	1320
aagagcctct	ccctgtctcc	gggtaaa				1347

<210> 74 <211> 1335 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид HC-53 <400> 74

caggtgcagc	tgcaggagtc	gggcccagga	ctggtgaagc	cttcacagac	cctgtccctc	60
acctgcactg	tctctggtgg	ctccatcagc	agtggtggtt	tctactggag	ctggatccgc	120
cagcacccag	ggaagggcct	ggagtggatt	gggtacatct	attacagtgg	gaatacctac	180
tacaacccgt	ccctcaagag	tcgagttatc	atatcaggag	acacgtctaa	gaaccagttc	240
tccctgaagc	tgagctctgt	gacggccgcg	gacacggccg	tgtattactg	tgcgagagga	300
ggagcagctc	gcggtatgga	cgtctggggc	caagggacca	cggtcaccgt	ctctagtgcc	360
tccaccaagg	gcccatcggt	cttccccctg	gcgccctgct	ccaggagcac	ctccgagagc	420
acagcggccc	tgggctgcct	ggtcaaggac	tacttccccg	aaccggtgac	ggtgtcgtgg	480
aactcaggcg	ctctgaccag	cggcgtgcac	accttcccag	ctgtcctaca	gtcctcagga	540
ctctactccc	tcagcagcgt	ggtgaccgtg	ccctccagca	acttcggcac	ccagacctac	600

- 168 032830

acctgcaacg	tagatcacaa	gcccagcaac	accaaggtgg	acaagacagt	tgagcgcaaa	660
tgttgtgtcg	agtgcccacc	gtgcccagca	ccacctgtgg	caggaccgtc	agtcttcctc	720
ttccccccaa	aacccaagga	caccctcatg	atctcccgga	cccctgaggt	cacgtgcgtg	780
gtggtggacg	tgagccacga	agaccccgag	gtccagttca	actggtacgt	ggacggcgtg	840
gaggtgcata	atgccaagac	aaagccacgg	gaggagcagt	tcaacagcac	gttccgtgtg	900
gtcagcgtcc	tcaccgttgt	gcaccaggac	tggctgaacg	gcaaggagta	caagtgcaag	960
gtctccaaca	aaggcctccc	agcccccatc	gagaaaacca	tctccaaaac	caaagggcag	1020
ccccgagaac	cacaggtgta	caccctgccc	ccatcccggg	aggagatgac	caagaaccag	1080
gtcagcctga	cctgcctggt	caaaggcttc	taccccagcg	acatcgccgt	ggagtgggag	1140
agcaatgggc	agccggagaa	caactacaag	accacacctc	ccatgctgga	ctccgacggc	1200
tccttcttcc	tctacagcaa	gctcaccgtg	gacaagagca	ggtggcagca	ggggaacgtc	1260
ttctcatgct	ccgtgatgca	tgaggctctg	cacaaccact	acacgcagaa	gagcctctcc	1320
ctgtctccgg	gtaaa					1335

<210> 75 <211> 214 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид LC-01

<400> 75

Thr 5

Gln

Ser

Pro

Ser

Ser 10

Leu

Ser

Ala

Ser

Val 15

Gly

Asp 1

Ile

Gln

Met

Asp

Arg

Ile

Thr

Ile

Thr

Cys

Arg

Ala

Ser

Gln

Ser

Ile

Ser

Arg

Tyr

20

25

30

Leu

Asn

Trp

Tyr

Gln

Gln

Lys

Pro

Gly

Lys

Ala

Pro

Lys

Leu

Leu

Ile

35

40

45

Tyr

Ala

Ala

Ser

Ser

Leu

Gln

Ser

Gly

Ile

Pro

Ser

Arg

Phe

Ser

Gly

50

55

60

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

Asp

Phe

Thr

Leu

Thr

Ile

Asn

Ser

Leu

Gln

Pro

65

70

75

80

Glu

Asp

Phe

Ala

Thr

Tyr

Phe

Cys

Gln

Gln

Ser

Tyr

Ser

Pro

Pro

Phe

85

90

95

Thr

Phe

Gly

Pro

Gly

Thr

Lys

Val

Asp

Ile

Lys

Arg

Thr

Val

Ala

Ala

- 169 032830

100

105

110

Pro

Ser

Val

Phe

Ile

Phe

Pro

Pro

Ser

Asp

Glu

Gln

Leu

Lys

Ser

Gly

115

120

125

Thr

Ala

Ser

Val

Val

Cys

Leu

Leu

Asn

Asn

Phe

Tyr

Pro

Arg

Glu

Ala

130

135

140

Lys

Val

Gln

Trp

Lys

Val

Asp

Asn

Ala

Leu

Gln

Ser

Gly

Asn

Ser

Gln

145

150

155

160

Glu

Ser

Val

Thr

Glu

Gln

Asp

Ser

Lys

Asp

Ser

Thr

Tyr

Ser

Leu

Ser

165

170

175

Ser

Thr

Leu

Thr

Leu

Ser

Lys

Ala

Asp

Tyr

Glu

Lys

His

Lys

Val

Tyr

180

185

190

Ala

Cys

Glu

Val

Thr

His

Gln

Gly

Leu

Ser

Ser

Pro

Val

Thr

Lys

Ser

195

200

205

Phe

Asn

Arg

Gly

Glu

Cys

210 <210> 76 <211> 214 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LC-02 поли-

<400> 76

Ser

Pro

Asp

Phe 10

Gln

Ser

Val

Thr

Pro 15

Lys

Glu 1

Ile

Val

Leu

Thr 5

Gln

Glu

Lys

Val

Thr

Ile

Thr

Cys

Arg

Ala

Ser

Gln

Ser

Ile

Gly

Ser

Ser

20

25

30

Leu

His

Trp

Tyr

Gln

Gln

Lys

Pro

Asp

Gln

Ser

Pro

Lys

Leu

Leu

Ile

35

40

45

Lys

Tyr

Ala

Ser

Gln

Ser

Leu

Ser

Gly

Ile

Pro

Ser

Arg

Phe

Ser

Gly

50

55

60

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

His

Phe

Thr

Leu

Thr

Ile

Asn

Ser

Leu

Glu

Ala

65

70

75

80

Glu

Asp

Ala

Ala

Thr

Tyr

Tyr

Cys

His

Gln

Ser

Ser

Arg

Leu

Pro

Phe

- 170 032830

Thr

Phe

Gly

Pro 100

Gly

Thr

Lys

Val

Asp 105

Ile

Lys

Arg

Thr

Val 110

Ala

Ala

Pro

Ser

Val

Phe

Ile

Phe

Pro

Pro

Ser

Asp

Glu

Gln

Leu

Lys

Ser

Gly

115

120

125

Thr

Ala

Ser

Val

Val

Cys

Leu

Leu

Asn

Asn

Phe

Tyr

Pro

Arg

Glu

Ala

130

135

140

Lys

Val

Gln

Trp

Lys

Val

Asp

Asn

Ala

Leu

Gln

Ser

Gly

Asn

Ser

Gln

145

150

155

160

Glu

Ser

Val

Thr

Glu

Gln

Asp

Ser

Lys

Asp

Ser

Thr

Tyr

Ser

Leu

Ser

165

170

175

Ser

Thr

Leu

Thr

Leu

Ser

Lys

Ala

Asp

Tyr

Glu

Lys

His

Lys

Val

Tyr

180

185

190

Ala

Cys

Glu

Val

Thr

His

Gln

Gly

Leu

Ser

Ser

Pro

Val

Thr

Lys

Ser

195

200

205

Phe Asn Arg

210

Gly Glu

Cys <210> 77 <211> 214 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LC-03 поли-

<400> 77

Gln

Ser

Pro

Ser

Phe 10

Leu

Ser

Ala

Ser

Val 15

Gly

Asp 1

Ile

Gln

Leu

Thr 5

Asp

Arg

Val

Thr

Ile

Thr

Cys

Arg

Ala

Ser

Gln

Ser

Ile

Gly

Arg

Ser

20

25

30

Leu

His

Trp

Tyr

Gln

Gln

Lys

Pro

Gly

Lys

Ala

Pro

Lys

Leu

Leu

Ile

35

40

45

Lys

Tyr

Ala

Ser

Gln

Ser

Leu

Ser

Gly

Val

Pro

Ser

Arg

Phe

Ser

Gly

50

55

60

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

Glu

Phe

Thr

Leu

Thr

Ile

Ser

Ser

Leu

Gln

Pro

- 171 032830

70 75 80

Glu

Asp

Phe

Ala

Thr 85

Tyr

Tyr

Cys

His

Gln 90

Ser

Ser

Arg

Leu

Pro 95

Phe

Thr

Phe

Gly

Pro

Gly

Thr

Lys

Val

Asp

Ile

Lys

Arg

Thr

Val

Ala

Ala

100

105

110

Pro

Ser

Val

Phe

Ile

Phe

Pro

Pro

Ser

Asp

Glu

Gln

Leu

Lys

Ser

Gly

115

120

125

Thr

Ala

Ser

Val

Val

Cys

Leu

Leu

Asn

Asn

Phe

Tyr

Pro

Arg

Glu

Ala

130

135

140

Lys

Val

Gln

Trp

Lys

Val

Asp

Asn

Ala

Leu

Gln

Ser

Gly

Asn

Ser

Gln

145

150

155

160

Glu

Ser

Val

Thr

Glu

Gln

Asp

Ser

Lys

Asp

Ser

Thr

Tyr

Ser

Leu

Ser

165

170

175

Ser

Thr

Leu

Thr

Leu

Ser

Lys

Ala

Asp

Tyr

Glu

Lys

His

Lys

Val

Tyr

180

185

190

Ala

Cys

Glu

Val

Thr

His

Gln

Gly

Leu

Ser

Ser

Pro

Val

Thr

Lys

Ser

195

200

205

Phe

Asn

Arg

Gly

Glu

Cys

210 <210> 78 <211> 214 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LC-04 поли-

<400> 78

Gln

Ser

Pro

Asp

Phe 10

Gln

Ser

Val

Thr

Pro 15

Lys

Glu 1

Ile Val

Leu

Thr 5

Glu

Lys

Val

Thr

Ile

Thr

Cys

Arg

Ala

Ser

Gln

Ser

Val

Gly

Arg

Ser

20

25

30

Leu

His

Trp

Tyr

His

Gln

Lys

Pro

Asp

Gln

Ser

Pro

Lys

Leu

Leu

Ile

35

40

45

Lys

Tyr

Ala

Ser

Gln

Ser

Leu

Ser

Gly

Val

Pro

Ser

Arg

Phe

Ser

Gly

- 172 032830

Ser 65

Gly

Ser

Gly Thr

Asp 70

Phe

Thr

Leu

Ile

Ile 75

Asn

Ser

Leu

Glu

Ala 80

Glu

Asp

Ala

Ala

Thr

Tyr

Tyr

Cys

His

Gln

Ser

Ser

Arg

Leu

Pro

Phe

85

90

95

Thr

Phe

Gly

Pro

Gly

Thr

Lys

Val

Asp

Ile

Lys

Arg

Thr

Val

Ala

Ala

100

105

110

Pro

Ser

Val

Phe

Ile

Phe

Pro

Pro

Ser

Asp

Glu

Gln

Leu

Lys

Ser

Gly

115

120

125

Thr

Ala

Ser

Val

Val

Cys

Leu

Leu

Asn

Asn

Phe

Tyr

Pro

Arg

Glu

Ala

130

135

140

Lys

Val

Gln

Trp

Lys

Val

Asp

Asn

Ala

Leu

Gln

Ser

Gly

Asn

Ser

Gln

145

150

155

160

Glu

Ser

Val

Thr

Glu

Gln

Asp

Ser

Lys

Asp

Ser

Thr

Tyr

Ser

Leu

Ser

165

170

175

Ser

Thr

Leu

Thr

Leu

Ser

Lys

Ala

Asp

Tyr

Glu

Lys

His

Lys

Val

Tyr

180

185

190

Ala

Cys

Glu

Val

Thr

His

Gln

Gly

Leu

Ser

Ser

Pro

Val

Thr

Lys

Ser

195

200

205

Phe Asn Arg

210

Gly Glu

Cys <210> 79 <211> 214 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LC-05 поли<400> 79

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly

5 10 15

Asp Arg Val

Thr 20

Ile

Thr

Cys

Arg

Ala 25

Ser Gln

Ser

Ile

Gly 30

Arg

Ser

Leu

His

Trp

Tyr

Gln

Gln

Lys

Pro

Gly

Lys

Ala

Pro

Lys

Leu

Leu

Ile

- 173 032830

Lys

Tyr 50

Ala

Ser

Gln

Ser

Leu 55

Ser Gly

Val

Pro

Ser 60

Arg

Phe

Ser

Gly

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

Glu

Phe

Thr

Leu

Thr

Ile

Ser

Ser

Leu

Gln

Pro

65

70

75

80

Glu

Asp

Phe

Ala

Thr

Tyr

Tyr

Cys

His

Gln

Ser

Ser

Arg

Leu

Pro

Phe

85

90

95

Thr

Phe

Gly

Pro

Gly

Thr

Lys

Val

Asp

Ile

Lys

Arg

Thr

Val

Ala

Ala

100

105

110

Pro

Ser

Val

Phe

Ile

Phe

Pro

Pro

Ser

Asp

Glu

Gln

Leu

Lys

Ser

Gly

115

120

125

Thr

Ala

Ser

Val

Val

Cys

Leu

Leu

Asn

Asn

Phe

Tyr

Pro

Arg

Glu

Ala

130

135

140

Lys

Val

Gln

Trp

Lys

Val

Asp

Asn

Ala

Leu

Gln

Ser

Gly

Asn

Ser

Gln

145

150

155

160

Glu

Ser

Val

Thr

Glu

Gln

Asp

Ser

Lys

Asp

Ser

Thr

Tyr

Ser

Leu

Ser

165

170

175

Ser

Thr

Leu

Thr

Leu

Ser

Lys

Ala

Asp

Tyr

Glu

Lys

His

Lys

Val

Tyr

180

185

190

Ala

Cys

Glu

Val

Thr

His

Gln

Gly

Leu

Ser

Ser

Pro

Val

Thr

Lys

Ser

195

200

205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 <210> 80 <211> 214 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LC-06 <400> 80

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly

5 10 15 полиAsp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala

Ser Gln Ser Ile Gly Arg Ser

- 174 032830

Leu

His

Trp 35

Tyr

His

Gln

Lys

Pro 40

Gly

Lys

Ala

Pro

Lys 45

Leu

Leu

Ile

Lys

Tyr

Ala

Ser

Gln

Ser

Leu

Ser

Gly

Val

Pro

Ser

Arg

Phe

Ser

Gly

50

55

60

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

Glu

Phe

Thr

Leu

Ile

Ile

Ser

Ser

Leu

Gln

Pro

65

70

75

80

Glu

Asp

Phe

Ala

Thr

Tyr

Tyr

Cys

His

Gln

Ser

Ser

Arg

Leu

Pro

Phe

85

90

95

Thr

Phe

Gly

Pro

Gly

Thr

Lys

Val

Asp

Ile

Lys

Arg

Thr

Val

Ala

Ala

100

105

110

Pro

Ser

Val

Phe

Ile

Phe

Pro

Pro

Ser

Asp

Glu

Gln

Leu

Lys

Ser

Gly

115

120

125

Thr

Ala

Ser

Val

Val

Cys

Leu

Leu

Asn

Asn

Phe

Tyr

Pro

Arg

Glu

Ala

130

135

140

Lys

Val

Gln

Trp

Lys

Val

Asp

Asn

Ala

Leu

Gln

Ser

Gly

Asn

Ser

Gln

145

150

155

160

Glu

Ser

Val

Thr

Glu

Gln

Asp

Ser

Lys

Asp

Ser

Thr

Tyr

Ser

Leu

Ser

165

170

175

Ser

Thr

Leu

Thr

Leu

Ser

Lys

Ala

Asp

Tyr

Glu

Lys

His

Lys

Val

Tyr

180

185

190

Ala

Cys

Glu

Val

Thr

His

Gln

Gly

Leu

Ser

Ser

Pro

Val

Thr

Lys

Ser

195

200

205

Phe Asn Arg

210

Gly Glu

Cys <210> 81 <211> 214 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LC-07 <400> 81

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys поли- 175 032830

1

5

10

15

Glu

Lys

Val

Thr

Ile

Thr

Cys

Arg

Ala

Ser

Gln

Ser

Val

Gly

Arg

Ser

20

25

30

Leu

His

Trp

Tyr

Gln

Gln

Lys

Pro

Asp

Gln

Ser

Pro

Lys

Leu

Leu

Ile

35

40

45

Lys

Tyr

Ala

Ser

Gln

Ser

Leu

Ser

Gly

Val

Pro

Ser

Arg

Phe

Ser

Gly

50

55

60

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

Asp

Phe

Thr

Leu

Thr

Ile

Asn

Ser

Leu

Glu

Ala

65

70

75

80

Glu

Asp

Ala

Ala

Thr

Tyr

Tyr

Cys

His

Gln

Ser

Ser

Arg

Leu

Pro

Phe

85

90

95

Thr

Phe

Gly

Pro

Gly

Thr

Lys

Val

Asp

Ile

Lys

Arg

Thr

Val

Ala

Ala

100

105

110

Pro

Ser

Val

Phe

Ile

Phe

Pro

Pro

Ser

Asp

Glu

Gln

Leu

Lys

Ser

Gly

115

120

125

Thr

Ala

Ser

Val

Val

Cys

Leu

Leu

Asn

Asn

Phe

Tyr

Pro

Arg

Glu

Ala

130

135

140

Lys

Val

Gln

Trp

Lys

Val

Asp

Asn

Ala

Leu

Gln

Ser

Gly

Asn

Ser

Gln

145

150

155

160

Glu

Ser

Val

Thr

Glu

Gln

Asp

Ser

Lys

Asp

Ser

Thr

Tyr

Ser

Leu

Ser

165

170

175

Ser

Thr

Leu

Thr

Leu

Ser

Lys

Ala

Asp

Tyr

Glu

Lys

His

Lys

Val

Tyr

180

185

190

Ala

Cys

Glu

Val

Thr

His

Gln

Gly

Leu

Ser

Ser

Pro

Val

Thr

Lys

Ser

195

200

205

Phe

Asn

Arg

Gly

Glu

Cys

210 <210> 82 <211> 214 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source

- 176 032830 <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LC-08 поли<400> 82

Glu 1

Ile

Val

Leu

Thr 5

Gln

Ser

Pro

Ala

Thr 10

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro 15

Gly

Glu

Arg

Ala

Thr

Leu

Ser

Cys

Arg

Ala

Ser

Gln

Ser

Val

Gly

Arg

Ser

20

25

30

Leu

His

Trp

Tyr

Gln

Gln

Lys

Pro

Gly

Gln

Ala

Pro

Arg

Leu

Leu

Ile

35

40

45

Lys

Tyr

Ala

Ser

Gln

Ser

Leu

Ser

Gly

Ile

Pro

Ala

Arg

Phe

Ser

Gly

50

55

60

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

Asp

Phe

Thr

Leu

Thr

Ile

Ser

Ser

Leu

Glu

Pro

65

70

75

80

Glu

Asp

Phe

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

His

Gln

Ser

Ser

Arg

Leu

Pro

Phe

85

90

95

Thr

Phe

Gly

Pro

Gly

Thr

Lys

Val

Asp

Ile

Lys

Arg

Thr

Val

Ala

Ala

100

105

110

Pro

Ser

Val

Phe

Ile

Phe

Pro

Pro

Ser

Asp

Glu

Gln

Leu

Lys

Ser

Gly

115

120

125

Thr

Ala

Ser

Val

Val

Cys

Leu

Leu

Asn

Asn

Phe

Tyr

Pro

Arg

Glu

Ala

130

135

140

Lys

Val

Gln

Trp

Lys

Val

Asp

Asn

Ala

Leu

Gln

Ser

Gly

Asn

Ser

Gln

145

150

155

160

Glu

Ser

Val

Thr

Glu

Gln

Asp

Ser

Lys

Asp

Ser

Thr

Tyr

Ser

Leu

Ser

165

170

175

Ser

Thr

Leu

Thr

Leu

Ser

Lys

Ala

Asp

Tyr

Glu

Lys

His

Lys

Val

Tyr

180

185

190

Ala

Cys

Glu

Val

Thr

His

Gln

Gly

Leu

Ser

Ser

Pro

Val

Thr

Lys

Ser

195

200

205

Phe

Asn

Arg

Gly

Glu

Cys

<210> 83 <211> 214 <212> Белок

210

- 177 032830 <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LC-09 поли-

<400> 83

Gln

Ser

Pro

Gly

Thr 10

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro 15

Gly

Glu 1

Ile

Val

Leu

Thr 5

Glu

Arg

Ala

Thr

Leu

Ser

Cys

Arg

Ala

Ser

Gln

Ser

Val

Gly

Arg

Ser

20

25

30

Leu

His

Trp

Tyr

Gln

Gln

Lys

Pro

Gly

Gln

Ala

Pro

Arg

Leu

Leu

Ile

35

40

45

Lys

Tyr

Ala

Ser

Gln

Ser

Leu

Ser

Gly

Ile

Pro

Asp

Arg

Phe

Ser

Gly

50

55

60

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

Asp

Phe

Thr

Leu

Thr

Ile

Ser

Arg

Leu

Glu

Pro

65

70

75

80

Glu

Asp

Phe

Ala

Thr

Tyr

Tyr

Cys

His

Gln

Ser

Ser

Arg

Leu

Pro

Phe

85

90

95

Thr

Phe

Gly

Gln

Gly

Thr

Lys

Val

Glu

Ile

Lys

Arg

Thr

Val

Ala

Ala

100

105

110

Pro

Ser

Val

Phe

Ile

Phe

Pro

Pro

Ser

Asp

Glu

Gln

Leu

Lys

Ser

Gly

115

120

125

Thr

Ala

Ser

Val

Val

Cys

Leu

Leu

Asn

Asn

Phe

Tyr

Pro

Arg

Glu

Ala

130

135

140

Lys

Val

Gln

Trp

Lys

Val

Asp

Asn

Ala

Leu

Gln

Ser

Gly

Asn

Ser

Gln

145

150

155

160

Glu

Ser

Val

Thr

Glu

Gln

Asp

Ser

Lys

Asp

Ser

Thr

Tyr

Ser

Leu

Ser

165

170

175

Ser

Thr

Leu

Thr

Leu

Ser

Lys

Ala

Asp

Tyr

Glu

Lys

His

Lys

Val

Tyr

180

185

190

Ala

Cys

Glu

Val

Thr

His

Gln

Gly

Leu

Ser

Ser

Pro

Val

Thr

Lys

Ser

195

200

205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

- 178 032830 <210> 84 <211> 214 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LC-10 <400> 84 поли-

Glu 1

Ile

Val

Leu

Thr 5

Gln

Ser

Pro

Asp

Phe 10

Gln

Ser

Val

Thr

Pro 15

Lys

Glu

Lys

Val

Thr

Ile

Thr

Cys

Arg

Ala

Ser

Gln

Ser

Ile

Gly

Arg

Ser

20

25

30

Leu

His

Trp

Tyr

Gln

Gln

Lys

Pro

Asp

Gln

Ser

Pro

Lys

Leu

Leu

Phe

35

40

45

Lys

Tyr

Ala

Ser

Gln

Ser

Leu

Ser

Gly

Val

Pro

Ser

Arg

Phe

Ser

Gly

50

55

60

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

Asp

Phe

Thr

Leu

Thr

Ile

Asn

Ser

Leu

Glu

Ala

65

70

75

80

Glu

Asp

Ala

Ala

Thr

Tyr

Tyr

Cys

His

Gln

Ser

Ser

Arg

Leu

Pro

Phe

85

90

95

Thr

Phe

Gly

Pro

Gly

Thr

Lys

Val

Asp

Ile

Lys

Arg

Thr

Val

Ala

Ala

100

105

110

Pro

Ser

Val

Phe

Ile

Phe

Pro

Pro

Ser

Asp

Glu

Gln

Leu

Lys

Ser

Gly

115

120

125

Thr

Ala

Ser

Val

Val

Cys

Leu

Leu

Asn

Asn

Phe

Tyr

Pro

Arg

Glu

Ala

130

135

140

Lys

Val

Gln

Trp

Lys

Val

Asp

Asn

Ala

Leu

Gln

Ser

Gly

Asn

Ser

Gln

145

150

155

160

Glu

Ser

Val

Thr

Glu

Gln

Asp

Ser

Lys

Asp

Ser

Thr

Tyr

Ser

Leu

Ser

165

170

175

Ser

Thr

Leu

Thr

Leu

Ser

Lys

Ala

Asp

Tyr

Glu

Lys

His

Lys

Val

Tyr

180

185

190

Ala

Cys

Glu

Val

Thr

His

Gln

Gly

Leu

Ser

Ser

Pro

Val

Thr

Lys

Ser

195

200

205

- 179 032830

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 <210> 85 <211> 214 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LC-11 <400> 85 поли-

Asp 1

Ile

Gln

Leu

Thr 5

Gln

Ser

Pro

Ser

Phe 10

Leu

Ser

Ala

Ser

Val 15

Gly

Asp

Arg

Val

Thr

Ile

Thr

Cys

Arg

Ala

Ser

Gln

Ser

Ile

Gly

Arg

Ser

20

25

30

Leu

His

Trp

Tyr

Gln

Gln

Lys

Pro

Gly

Lys

Ala

Pro

Lys

Leu

Leu

Phe

35

40

45

Lys

Tyr

Ala

Ser

Gln

Ser

Leu

Ser

Gly

Val

Pro

Ser

Arg

Phe

Ser

Gly

50

55

60

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

Glu

Phe

Thr

Leu

Thr

Ile

Ser

Ser

Leu

Gln

Pro

65

70

75

80

Glu

Asp

Phe

Ala

Thr

Tyr

Tyr

Cys

His

Gln

Ser

Ser

Arg

Leu

Pro

Phe

85

90

95

Thr

Phe

Gly

Pro

Gly

Thr

Lys

Val

Asp

Ile

Lys

Arg

Thr

Val

Ala

Ala

100

105

110

Pro

Ser

Val

Phe

Ile

Phe

Pro

Pro

Ser

Asp

Glu

Gln

Leu

Lys

Ser

Gly

115

120

125

Thr

Ala

Ser

Val

Val

Cys

Leu

Leu

Asn

Asn

Phe

Tyr

Pro

Arg

Glu

Ala

130

135

140

Lys

Val

Gln

Trp

Lys

Val

Asp

Asn

Ala

Leu

Gln

Ser

Gly

Asn

Ser

Gln

145

150

155

160

Glu

Ser

Val

Thr

Glu

Gln

Asp

Ser

Lys

Asp

Ser

Thr

Tyr

Ser

Leu

Ser

165

170

175

Ser

Thr

Leu

Thr

Leu

Ser

Lys

Ala

Asp

Tyr

Glu

Lys

His

Lys

Val

Tyr

180

185

190

- 180 032830

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205

Ser

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 <210> 86 <211> 214 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LC-12 <400> 86 поли-

Glu 1

Ile

Val

Leu

Thr 5

Gln

Ser

Pro

Gly

Thr 10

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro 15

Gly

Glu

Arg

Ala

Thr

Leu

Ser

Cys

Arg

Ala

Ser

Gln

Ser

Val

Ser

Ser

Ser

20

25

30

Tyr

Leu

Ala

Trp

Tyr

Gln

Gln

Lys

Pro

Gly

Gln

Ala

Pro

Arg

Leu

Leu

35

40

45

Ile

Tyr

Gly

Ala

Ser

Ser

Arg

Ala

Thr

Gly

Ile

Pro

Asp

Arg

Phe

Ser

50

55

60

Asn

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

Asp

Phe

Thr

Leu

Thr

Ile

Ser

Arg

Leu

Glu

65

70

75

80

Pro

Glu

Asp

Phe

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

Gln

Arg

Tyr

Gly

Ser

Ser

Arg

85

90

95

Thr

Phe

Gly

Gln

Gly

Thr

Lys

Val

Glu

Ile

Lys

Arg

Thr

Val

Ala

Ala

100

105

110

Pro

Ser

Val

Phe

Ile

Phe

Pro

Pro

Ser

Asp

Glu

Gln

Leu

Lys

Ser

Gly

115

120

125

Thr

Ala

Ser

Val

Val

Cys

Leu

Leu

Asn

Asn

Phe

Tyr

Pro

Arg

Glu

Ala

130

135

140

Lys

Val

Gln

Trp

Lys

Val

Asp

Asn

Ala

Leu

Gln

Ser

Gly

Asn

Ser

Gln

145

150

155

160

Glu

Ser

Val

Thr

Glu

Gln

Asp

Ser

Lys

Asp

Ser

Thr

Tyr

Ser

Leu

Ser

165

170

175

- 181 032830

Ser

Thr

Leu

Thr 180

Leu

Ser

Lys

Ala

Asp 185

Tyr

Glu

Lys

His

Lys 190

Val

Tyr

Ala

Cys

Glu

Val

Thr

His

Gln

Gly

Leu

Ser

Ser

Pro

Val

Thr

Lys

Ser

195

200

205

Phe

Asn

Arg

Gly

Glu

Cys

210 <210> 87 <211> 219 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LC-13 <400> 87 поли-

Asp 1

Ile

Val

Met

Thr 5

Gln

Ser

Pro

Leu

Ser 10

Leu

Pro

Val

Thr

Pro 15

Gly

Glu

Pro

Ala

Ser

Ile

Ser

Cys

Arg

Ser

Ser

Gln

Ser

Leu

Leu

His

Ser

20

25

30

Asn

Gly

Tyr

Asn

Tyr

Leu

Asp

Trp

Tyr

Leu

Gln

Lys

Pro

Gly

Gln

Ser

35

40

45

Pro

Gln

Leu

Leu

Leu

Tyr

Leu

Gly

Ser

Asn

Arg

Ala

Ser

Gly

Val

Pro

50

55

60

Asp

Arg

Phe

Ser

Gly

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

Asp

Phe

Thr

Leu

Gln

Ile

65

70

75

80

Ser

Arg

Val

Glu

Ala

Glu

Asp

Val

Gly

Val

Tyr

Tyr

Cys

Met

Gln

Thr

85

90

95

Leu

Gln

Thr

Pro

Phe

Thr

Phe

Gly

Pro

Gly

Thr

Lys

Val

Asp

Ile

Lys

100

105

110

Arg

Thr

Val

Ala

Ala

Pro

Ser

Val

Phe

Ile

Phe

Pro

Pro

Ser

Asp

Glu

115

120

125

Gln

Leu

Lys

Ser

Gly

Thr

Ala

Ser

Val

Val

Cys

Leu

Leu

Asn

Asn

Phe

130

135

140

Tyr

Pro

Arg

Glu

Ala

Lys

Val

Gln

Trp

Lys

Val

Asp

Asn

Ala

Leu

Gln

145

150

155

160

- 182 032830

Ser

Gly Asn

Ser Gln 165

Glu

Ser

Val

Thr

Glu 170

Gln

Asp

Ser

Lys

Asp 175

Ser

Thr

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Thr

Leu

Thr

Leu

Ser

Lys

Ala

Asp

Tyr

Glu

180

185

190

Lys

His

Lys

Val

Tyr

Ala

Cys

Glu

Val

Thr

His

Gln

Gly

Leu

Ser

Ser

195

200

205

Pro

Val

Thr

Lys

Ser

Phe

Asn

Arg

Gly

Glu

Cys

210 215 <210> 88 <211> 219 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LC-14 <400> 88 поли-

Asp 1

Ile

Val

Met

Thr 5

Gln

Ser

Pro

Leu

Ser 10

Leu

Pro

Val

Thr

Pro 15

Gly

Glu

Pro

Ala

Ser

Ile

Ser

Cys

Arg

Ser

Ser

Gln

Ser

Leu

Leu

His

Ser

20

25

30

Asn

Gly

Tyr

Asn

Tyr

Leu

Asp

Trp

Tyr

Leu

Gln

Lys

Pro

Gly

Gln

Ser

35

40

45

Pro

Gln

Leu

Leu

Leu

Tyr

Leu

Gly

Ser

Asn

Arg

Ala

Ser

Gly

Val

Pro

50

55

60

Asp

Arg

Phe

Ser

Gly

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

Asp

Phe

Thr

Leu

Lys

Ile

65

70

75

80

Ser

Arg

Val

Glu

Ala

Glu

Asp

Val

Gly

Val

Tyr

Tyr

Cys

Met

Gln

Thr

85

90

95

Leu

Gln

Thr

Pro

Phe

Thr

Phe

Gly

Pro

Gly

Thr

Lys

Val

Asp

Ile

Lys

100

105

110

Arg

Thr

Val

Ala

Ala

Pro

Ser

Val

Phe

Ile

Phe

Pro

Pro

Ser

Asp

Glu

115

120

125

Gln

Leu

Lys

Ser

Gly

Thr

Ala

Ser

Val

Val

Cys

Leu

Leu

Asn

Asn

Phe

130

135

140

- 183 032830

Tyr 145

Pro

Arg

Glu Ala

Lys 150

Val

Gln

Trp

Lys

Val 155

Asp

Asn

Ala

Leu

Gln 160

Ser

Gly

Asn

Ser

Gln

Glu

Ser

Val

Thr

Glu

Gln

Asp

Ser

Lys

Asp

Ser

165

170

175

Thr

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Thr

Leu

Thr

Leu

Ser

Lys

Ala

Asp

Tyr

Glu

180

185

190

Lys

His

Lys

Val

Tyr

Ala

Cys

Glu

Val

Thr

His

Gln

Gly

Leu

Ser

Ser

195

200

205

Pro

Val

Thr

Lys

Ser

Phe

Asn

Arg

Gly

Glu

Cys

210 215 <210> 89 <211> 215 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LC-15 <400> 89 поли-

Glu 1

Ile

Val

Leu

Thr 5

Gln

Ser

Pro

Gly

Thr 10

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro 15

Gly

Glu

Arg

Ala

Thr

Leu

Ser

Cys

Arg

Ala

Ser

Gln

Thr

Val

Ser

Arg

Ser

20

25

30

Tyr

Leu

Ala

Trp

Tyr

Gln

Gln

Lys

Pro

Gly

Gln

Ala

Pro

Arg

Leu

Leu

35

40

45

Ile

Tyr

Gly

Ala

Ser

Ser

Arg

Ala

Thr

Gly

Ile

Pro

Asp

Arg

Phe

Ser

50

55

60

Gly

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

Asp

Phe

Thr

Leu

Thr

Ile

Ser

Arg

Leu

Glu

65

70

75

80

Pro

Glu

Asp

Phe

Ala

Val

Phe

Tyr

Cys

Gln

Gln

Phe

Gly

Ser

Ser

Pro

85

90

95

Trp

Thr

Phe

Gly

Gln

Gly

Thr

Lys

Val

Glu

Ile

Lys

Arg

Thr

Val

Ala

100

105

110

Ala

Pro

Ser

Val

Phe

Ile

Phe

Pro

Pro

Ser

Asp

Glu

Gln

Leu

Lys

Ser

115

120

125

- 184 032830

Gly

Thr 130

Ala

Ser Val

Val

Cys 135

Leu

Leu

Asn

Asn

Phe 140

Tyr

Pro

Arg

Glu

Ala

Lys

Val

Gln

Trp

Lys

Val

Asp

Asn

Ala

Leu

Gln

Ser

Gly

Asn

Ser

145

150

155

160

Gln

Glu

Ser

Val

Thr

Glu

Gln

Asp

Ser

Lys

Asp

Ser

Thr

Tyr

Ser

Leu

165

170

175

Ser

Ser

Thr

Leu

Thr

Leu

Ser

Lys

Ala

Asp

Tyr

Glu

Lys

His

Lys

Val

180

185

190

Tyr

Ala

Cys

Glu

Val

Thr

His

Gln

Gly

Leu

Ser

Ser

Pro

Val

Thr

Lys

195

200

205

Ser

Phe

Asn

Arg

Gly

Glu

Cys

210 215 <210> 90 <211> 220 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LC-16 <400> 90 поли-

Asp 1

Ile Val

Met

Thr 5

Gln

Ser

Pro

Asp

Ser 10

Leu Ala

Val

Ser

Leu 15

Gly

Glu

Arg

Ala

Thr

Ile

His

Cys

Lys

Ser

Ser

Gln

Asn

Val

Leu

Tyr

Ser

20

25

30

Ser

Asn

Asn

Lys

Asn

Phe

Leu

Thr

Trp

Tyr

Gln

Gln

Lys

Pro

Gly

Gln

35

40

45

Pro

Pro

Lys

Leu

Leu

Ile

Tyr

Arg

Ala

Ser

Thr

Arg

Glu

Ser

Gly

Val

50

55

60

Pro

Asp

Arg

Phe

Ser

Gly

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

Asp

Phe

Thr

Leu

Thr

65

70

75

80

Ile

Ser

Ser

Leu

Gln

Ala

Glu

Asp

Val

Ala

Val

Tyr

Phe

Cys

Gln

Gln

85

90

95

Tyr

Tyr

Ser

Ala

Pro

Phe

Thr

Phe

Gly

Pro

Gly

Thr

Lys

Val

Asp

Ile

100

105

110

- 185 032830

Lys

Arg

Thr 115

Val

Ala

Ala

Pro

Ser 120

Val

Phe

Ile

Phe

Pro 125

Pro

Ser

Asp

Glu

Gln

Leu

Lys

Ser

Gly

Thr

Ala

Ser

Val

Val

Cys

Leu

Leu

Asn

Asn

130

135

140

Phe

Tyr

Pro

Arg

Glu

Ala

Lys

Val

Gln

Trp

Lys

Val

Asp

Asn

Ala

Leu

145

150

155

160

Gln

Ser

Gly

Asn

Ser

Gln

Glu

Ser

Val

Thr

Glu

Gln

Asp

Ser

Lys

Asp

165

170

175

Ser

Thr

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Thr

Leu

Thr

Leu

Ser

Lys

Ala

Asp

Tyr

180

185

190

Glu

Lys

His

Lys

Val

Tyr

Ala

Cys

Glu

Val

Thr

His

Gln

Gly

Leu

Ser

195

200

205

Ser

Pro

Val

Thr

Lys

Ser

Phe

Asn

Arg

Gly

Glu

Cys

210

215

220

<210> 91 <211> 220 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LC-17 <400> 91 поли-

Asp 1

Ile

Val

Met

Thr 5

Gln

Ser

Pro Asp

Ser 10

Leu Ala

Val

Ser

Leu 15

Gly

Glu

Arg

Thr

Thr

Ile

Lys

Cys

Lys

Ser

Ser

Gln

Ser

Val

Leu

Tyr

Arg

20

25

30

Ser

Asn

Asn

Asn

Asn

Phe

Leu

Ala

Trp

Tyr

Gln

Gln

Lys

Pro

Gly

Gln

35

40

45

Pro

Pro

Lys

Leu

Leu

Ile

Tyr

Trp

Ala

Ser

Thr

Arg

Glu

Ser

Gly

Val

50

55

60

Pro

Asp

Arg

Phe

Ser

Gly

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

Asp

Phe

Thr

Leu

Thr

65

70

75

80

Ile

Ser

Ser

Leu

Gln

Ala

Glu

Asp

Val

Ala

Val

Tyr

Phe

Cys

Gln

Gln

85

90

95

- 186 032830

Tyr

Tyr

Ile

Ser 100

Pro

Leu

Thr

Phe

Gly 105

Gly

Gly

Thr

Lys

Val 110

Glu

Ile

Lys

Arg

Thr

Val

Ala

Ala

Pro

Ser

Val

Phe

Ile

Phe

Pro

Pro

Ser

Asp

115

120

125

Glu

Gln

Leu

Lys

Ser

Gly

Thr

Ala

Ser

Val

Val

Cys

Leu

Leu

Asn

Asn

130

135

140

Phe

Tyr

Pro

Arg

Glu

Ala

Lys

Val

Gln

Trp

Lys

Val

Asp

Asn

Ala

Leu

145

150

155

160

Gln

Ser

Gly

Asn

Ser

Gln

Glu

Ser

Val

Thr

Glu

Gln

Asp

Ser

Lys

Asp

165

170

175

Ser

Thr

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Thr

Leu

Thr

Leu

Ser

Lys

Ala

Asp

Tyr

180

185

190

Glu

Lys

His

Lys

Val

Tyr

Ala

Cys

Glu

Val

Thr

His

Gln

Gly

Leu

Ser

195

200

205

Ser

Pro

Val

Thr

Lys

Ser

Phe

Asn

Arg

Gly

Glu

Cys

210

215

220

<210> 92 <211> 220 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LC-18 <400> 92 поли-

Asp 1

Ile

Val

Met

Thr Gln 5

Ser

Pro

Asp

Ser 10

Leu

Ala

Val

Ser

Leu 15

Gly

Glu

Arg

Ala

Thr

Ile

Asn

Cys

Lys

Ser

Ser

Gln

Ser

Val

Leu

Tyr

Ser

20

25

30

Ser

Asn

Asn

Lys

His

Tyr

Leu

Ala

Trp

Tyr

Arg

Gln

Lys

Pro

Gly

Gln

35

40

45

Pro

Pro

Lys

Leu

Leu

Ile

Tyr

Arg

Ala

Ser

Thr

Arg

Glu

Ser

Gly

Val

50

55

60

Pro

Asp

Arg

Phe

Ser

Gly

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

Asp

Phe

Thr

Leu

Thr

65

70

75

80

- 187 032830

Ile

Ser

Ser

Leu

Gln 85

Pro

Glu

Asp Val

Ala 90

Val

Tyr

Tyr

Cys

Gln 95

Gln

Tyr

Tyr

Ser

Ser

Pro

Phe

Thr

Phe

Gly

Pro

Gly

Thr

Lys

Val

Asp

Ile

100

105

110

Lys

Arg

Thr

Val

Ala

Ala

Pro

Ser

Val

Phe

Ile

Phe

Pro

Pro

Ser

Asp

115

120

125

Glu

Gln

Leu

Lys

Ser

Gly

Thr

Ala

Ser

Val

Val

Cys

Leu

Leu

Asn

Asn

130

135

140

Phe

Tyr

Pro

Arg

Glu

Ala

Lys

Val

Gln

Trp

Lys

Val

Asp

Asn

Ala

Leu

145

150

155

160

Gln

Ser

Gly

Asn

Ser

Gln

Glu

Ser

Val

Thr

Glu

Gln

Asp

Ser

Lys

Asp

165

170

175

Ser

Thr

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Thr

Leu

Thr

Leu

Ser

Lys

Ala

Asp

Tyr

180

185

190

Glu

Lys

His

Lys

Val

Tyr

Ala

Cys

Glu

Val

Thr

His

Gln

Gly

Leu

Ser

195

200

205

Ser

Pro

Val

Thr

Lys

Ser

Phe

Asn

Arg

Gly

Glu

Cys

210

215

220

<210> 93 <211> 220 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LC-19 <400> 93 поли-

Asp 1

Ile

Val

Met

Thr 5

Gln

Ser

Pro

Asp

Ser 10

Leu

Ala

Val

Ser

Leu Gly 15

Glu

Arg

Ala

Thr

Ile

His

Cys

Lys

Ser

Ser

Gln

Ser

Val

Leu

Tyr

Ser

20

25

30

Ser

Asn

Asn

Lys

Asn

Phe

Leu

Thr

Trp

Tyr

Gln

Gln

Lys

Pro

Gly

Gln

35

40

45

Pro

Pro

Lys

Leu

Leu

Ile

Tyr

Arg

Ala

Ser

Thr

Arg

Glu

Ser

Gly

Val

50

55

60

- 188 032830

Pro 65

Asp Arg

Phe

Ser

Gly 70

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr 75

Asp

Phe

Thr

Leu

Thr 80

Ile

Ser

Ser

Leu

Gln

Ala

Glu

Asp

Val

Ala

Val

Tyr

Phe

Cys

Gln

Gln

85

90

95

Tyr

Tyr

Ser

Ala

Pro

Phe

Thr

Phe

Gly

Pro

Gly

Thr

Arg

Val

Asp

Ile

100

105

110

Lys

Arg

Thr

Val

Ala

Ala

Pro

Ser

Val

Phe

Ile

Phe

Pro

Pro

Ser

Asp

115

120

125

Glu

Gln

Leu

Lys

Ser

Gly

Thr

Ala

Ser

Val

Val

Cys

Leu

Leu

Asn

Asn

130

135

140

Phe

Tyr

Pro

Arg

Glu

Ala

Lys

Val

Gln

Trp

Lys

Val

Asp

Asn

Ala

Leu

145

150

155

160

Gln

Ser

Gly

Asn

Ser

Gln

Glu

Ser

Val

Thr

Glu

Gln

Asp

Ser

Lys

Asp

165

170

175

Ser

Thr

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Thr

Leu

Thr

Leu

Ser

Lys

Ala

Asp

Tyr

180

185

190

Glu

Lys

His

Lys

Val

Tyr

Ala

Cys

Glu

Val

Thr

His

Gln

Gly

Leu

Ser

195

200

205

Ser

Pro

Val

Thr

Lys

Ser

Phe

Asn

Arg

Gly

Glu

Cys

210

215

220

<210> 94 <211> 220 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LC-20 <400> 94 поли-

Asp 1

Ile

Val

Met

Thr 5

Gln

Ser

Pro

Asp

Ser 10

Leu

Ala

Val

Ser

Leu Gly 15

Glu

Arg

Ala

Thr

Ile

His

Cys

Lys

Ser

Ser

Gln

Ser

Val

Leu

Tyr

Ser

20

25

30

Ser

Asn

Asn

Arg

Asn

Phe

Leu

Ser

Trp

Tyr

Gln

Gln

Lys

Pro

Gly

Gln

35

40

45

- 189 032830

Pro

Pro 50

Lys

Leu

Leu

Ile

Tyr Arg Ala 55

Ser

Thr

Arg 60

Glu

Ser

Gly

Val

Pro

Asp

Arg

Phe

Ser

Gly

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

Asp

Phe

Thr

Leu

Thr

65

70

75

80

Ile

Ser

Ser

Leu

Gln

Ala

Glu

Asp

Val

Ala

Val

Tyr

Phe

Cys

Gln

Gln

85

90

95

Tyr

Tyr

Ser

Ala

Pro

Phe

Thr

Phe

Gly

Pro

Gly

Thr

Thr

Val

Asp

Ile

100

105

110

Lys

Arg

Thr

Val

Ala

Ala

Pro

Ser

Val

Phe

Ile

Phe

Pro

Pro

Ser

Asp

115

120

125

Glu

Gln

Leu

Lys

Ser

Gly

Thr

Ala

Ser

Val

Val

Cys

Leu

Leu

Asn

Asn

130

135

140

Phe

Tyr

Pro

Arg

Glu

Ala

Lys

Val

Gln

Trp

Lys

Val

Asp

Asn

Ala

Leu

145

150

155

160

Gln

Ser

Gly

Asn

Ser

Gln

Glu

Ser

Val

Thr

Glu

Gln

Asp

Ser

Lys

Asp

165

170

175

Ser

Thr

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Thr

Leu

Thr

Leu

Ser

Lys

Ala

Asp

Tyr

180

185

190

Glu

Lys

His

Lys

Val

Tyr

Ala

Cys

Glu

Val

Thr

His

Gln

Gly

Leu

Ser

195

200

205

Ser

Pro

Val

Thr

Lys

Ser

Phe

Asn

Arg

Gly

Glu

Cys

210

215

220

<210> 95 <211> 220 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LC-21 <400> 95

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

5 10 15 полиGlu Arg Ala Thr

Ile Asn Cys Lys Ser

Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser

- 190 032830

Ser Asn

Asn 35

Lys

Asn Tyr

Leu

Ala 40

Trp

Tyr Arg

Gln

Lys 45

Pro

Gly

Gln

Pro

Pro

Lys

Leu

Leu

Ile

Tyr

Arg

Ala

Ser

Thr

Arg

Glu

Ser

Gly

Val

50

55

60

Pro

Asp

Arg

Phe

Ser

Gly

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

Asp

Phe

Thr

Leu

Thr

65

70

75

80

Ile

Ser

Ser

Leu

Gln

Ala

Glu

Asp

Val

Ala

Val

Tyr

His

Cys

Gln

Gln

85

90

95

Tyr

Tyr

Ser

Ser

Pro

Phe

Thr

Phe

Gly

Pro

Gly

Thr

Lys

Val

Asp

Ile

100

105

110

Lys

Arg

Thr

Val

Ala

Ala

Pro

Ser

Val

Phe

Ile

Phe

Pro

Pro

Ser

Asp

115

120

125

Glu

Gln

Leu

Lys

Ser

Gly

Thr

Ala

Ser

Val

Val

Cys

Leu

Leu

Asn

Asn

130

135

140

Phe

Tyr

Pro

Arg

Glu

Ala

Lys

Val

Gln

Trp

Lys

Val

Asp

Asn

Ala

Leu

145

150

155

160

Gln

Ser

Gly

Asn

Ser

Gln

Glu

Ser

Val

Thr

Glu

Gln

Asp

Ser

Lys

Asp

165

170

175

Ser

Thr

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Thr

Leu

Thr

Leu

Ser

Lys

Ala

Asp

Tyr

180

185

190

Glu

Lys

His

Lys

Val

Tyr

Ala

Cys

Glu

Val

Thr

His

Gln

Gly

Leu

Ser

195

200

205

Ser

Pro

Val

Thr

Lys

Ser

Phe

Asn

Arg

Gly

Glu

Cys

210

215

220

<210> 96 <211> 449 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-01 поли<400> 96

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

5 10 15

- 191 032830

Thr

Leu

Ser

Leu 20

Thr

Cys

Ala

Ile

Ser 25

Gly

Asp

Ser

Val

Ser 30

Ser

Asn

Ser

Ala

Thr

Trp

Asn

Trp

Ile

Arg

Gln

Ser

Pro

Ser

Arg

Gly

Leu

Glu

35

40

45

Trp

Leu

Gly

Arg

Thr

Tyr

Tyr

Arg

Ser

Lys

Trp

Ser

Asn

His

Tyr

Ala

50

55

60

Val

Ser

Val

Lys

Ser

Arg

Ile

Thr

Ile

Asn

Pro

Asp

Thr

Ser

Lys

Ser

65

70

75

80

Gln

Phe

Ser

Leu

Gln

Leu

Asn

Ser

Val

Thr

Pro

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

85

90

95

Tyr

Tyr

Cys

Ala

Arg

Gly

Thr

Trp

Lys

Gln

Leu

Trp

Phe

Leu

Asp

His

100

105

110

Trp

Gly

Gln

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

115

120

125

Pro

Ser

Val

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Cys

Ser

Arg

Ser

Thr

Ser

Glu

Ser

130

135

140

Thr

Ala

Ala

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

145

150

155

160

Thr

Val

Ser

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

165

170

175

Pro

Ala

Val

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

180

185

190

Thr

Val

Pro

Ser

Ser

Asn

Phe

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Thr

Cys

Asn

Val

195

200

205

Asp

His

Lys

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Thr

Val

Glu

Arg

Lys

210

215

220

Cys

Cys

Val

Glu

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Pro

Val

Ala

Gly

Pro

225

230

235

240

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

Ser

245

250

255

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

Asp

260

265

270

- 192 032830

Pro

Glu

Val 275

Gln

Phe

Asn Trp

Tyr 280

Val

Asp

Gly

Val

Glu 285

Val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Arg

Glu

Glu

Gln

Phe

Asn

Ser

Thr

Phe

Arg

Val

290

295

300

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Val

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

Glu

305

310

315

320

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Gly

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

Lys

325

330

335

Thr

Ile

Ser

Lys

Thr

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

Thr

340

345

350

Leu

Pro

Pro

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

Thr

355

360

365

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

Glu

370

375

380

Ser

Asn

Gly

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Met

Leu

385

390

395

400

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

Lys

405

410

415

Ser

Arg

Trp

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

420

425

430

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly

435

440

445

Lys <210> 97 <211> 453 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-02 <400> 97

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

5 10 15 поли- 193 032830

Thr

Leu

Ser

Leu 20

Thr

Cys

Ala

Ile

Ser 25

Gly

Asp

Ser

Val

Ser 30

Ser

Asn

Ser

Ala

Thr

Trp

Asn

Trp

Ile

Arg

Gln

Ser

Pro

Ser

Arg

Gly

Leu

Glu

35

40

45

Trp

Leu

Gly

Arg

Thr

Tyr

Tyr

Arg

Ser

Lys

Trp

Ser

Asn

His

Tyr

Ala

50

55

60

Val

Ser

Val

Lys

Ser

Arg

Ile

Thr

Ile

Asn

Pro

Asp

Thr

Ser

Lys

Ser

65

70

75

80

Gln

Phe

Ser

Leu

Gln

Leu

Asn

Ser

Val

Thr

Pro

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

85

90

95

Tyr

Tyr

Cys

Ala

Arg

Gly

Thr

Trp

Lys

Gln

Leu

Trp

Phe

Leu

Asp

His

100

105

110

Trp

Gly

Gln

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

115

120

125

Pro

Ser

Val

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Ser

Ser

Lys

Ser

Thr

Ser

Gly

Gly

130

135

140

Thr

Ala

Ala

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

145

150

155

160

Thr

Val

Ser

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

165

170

175

Pro

Ala

Val

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

180

185

190

Thr

Val

Pro

Ser

Ser

Ser

Leu

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Ile

Cys

Asn

Val

195

200

205

Asn

His

Lys

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Lys

Val

Glu

Pro

Lys

210

215

220

Ser

Cys

Asp

Lys

Thr

His

Thr

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Glu

Leu

225

230

235

240

Leu

Gly

Gly

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

245

250

255

Leu

Met

Ile

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

- 194 032830

260

265

270

Ser

His

Glu

Asp

Pro

Glu

Val

Lys

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

275

280

285

Glu

Val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Arg

Glu

Glu

Gln

Tyr

Gly

Ser

290

295

300

Thr

Tyr

Arg

Val

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Leu

His

Gln

Asp

Trp

Leu

305

310

315

320

Asn

Gly

Lys

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

325

330

335

Pro

Ile

Glu

Lys

Thr

Ile

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

340

345

350

Gln

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

Pro

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

355

360

365

Val

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

370

375

380

Val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

385

390

395

400

Pro

Pro

Val

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

405

410

415

Thr

Val

Asp

Lys

Ser

Arg

Trp

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

420

425

430

Val

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

435

440

445

Leu Ser Pro Gly Lys

450 <210> 98 <211> 446 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-03 <400> 98

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg поли- 195 032830

Ser

Leu

Arg

Leu 20

Ser

Cys

Ala

Ala

Ser 25

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser 30

Tyr

Tyr

Ala

Ile

His

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Lys

Gly

Leu

Glu

Trp

Val

35

40

45

Ala

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Ser

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Asp

Ser

Val

50

55

60

Lys

Gly

Arg

Phe

Thr

Ile

Ser

Arg

Asp

Asn

Ser

Lys

Asn

Thr

Leu

Tyr

65

70

75

80

Leu

Gln

Met

Asn

Ser

Leu

Arg

Ala

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Leu

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Cys

Ser

Arg

Ser

Thr

Ser

Glu

Ser

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Asn

Phe

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Thr

Cys

Asn

Val

Asp

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Thr

Val

Glu

Arg

Lys

Cys

Cys

Val

210

215

220

Glu

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Pro

Val

Ala

Gly

Pro

Ser

Val

Phe

225

230

235

240

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

Ser

Arg

Thr

Pro

245

250

255

- 196 032830

Glu

Val

Thr

Cys 260

Val

Val

Val

Asp

Val 265

Ser

His

Glu

Asp

Pro 270

Glu

Val

Gln

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

275

280

285

Lys

Pro

Arg

Glu

Glu

Gln

Phe

Asn

Ser

Thr

Phe

Arg

Val

Val

Ser

Val

290

295

300

Leu

Thr

Val

Val

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

Glu

Tyr

Lys

Cys

305

310

315

320

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Gly

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

Lys

Thr

Ile

Ser

325

330

335

Lys

Thr

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

Pro

340

345

350

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

Val

355

360

365

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

370

375

380

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Met

Leu

Asp

Ser

Asp

385

390

395

400

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

Lys

Ser

Arg

Trp

405

410

415

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

420

425

430

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly

Lys

435

440

445

<210> 99 <211> 450 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-04 поли<400> 99

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

5 10 15

- 197 032830

Ser

Leu

Arg

Leu 20

Ser

Cys

Ala

Ala

Ser 25

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser 30

Tyr

Tyr

Ala

Ile

His

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Lys

Gly

Leu

Glu

Trp

Val

35

40

45

Ala

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Ser

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Asp

Ser

Val

50

55

60

Lys

Gly

Arg

Phe

Thr

Ile

Ser

Arg

Asp

Asn

Ser

Lys

Asn

Thr

Leu

Tyr

65

70

75

80

Leu

Gln

Met

Asn

Ser

Leu

Arg

Ala

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Leu

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Ser

Ser

Lys

Ser

Thr

Ser

Gly

Gly

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Ser

Leu

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Ile

Cys

Asn

Val

Asn

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Lys

Val

Glu

Pro

Lys

Ser

Cys

Asp

210

215

220

Lys

Thr

His

Thr

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Glu

Leu

Leu

Gly

Gly

225

230

235

240

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

245

250

255

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

260

265

270

- 198 032830

Asp

Pro

Glu Val 275

Lys

Phe

Asn

Trp 280

Tyr

Val

Asp

Gly

Val 285

Glu

Val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Arg

Glu

Glu

Gln

Tyr

Gly

Ser

Thr

Tyr

Arg

290

295

300

Val

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Leu

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

305

310

315

320

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

325

330

335

Lys

Thr

Ile

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

340

345

350

Thr

Leu

Pro

Pro

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

355

360

365

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

370

375

380

Glu

Ser

Asn

Gly

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Val

385

390

395

400

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

405

410

415

Lys

Ser

Arg

Trp

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

420

425

430

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

435

440

445

Gly Lys

450 <210> 100 <211> 450 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-05 <400> 100

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

5 10 15 поли- 199 032830

Ser

Leu

Arg

Leu 20

Ser

Cys

Ala

Ala

Ser 25

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser 30

Tyr

Tyr

Ala

Ile

His

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Lys

Gly

Leu

Glu

Trp

Val

35

40

45

Ala

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Ser

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Asp

Ser

Val

50

55

60

Lys

Gly

Arg

Phe

Thr

Ile

Ser

Arg

Asp

Asn

Ser

Lys

Asn

Thr

Leu

Tyr

65

70

75

80

Leu

Gln

Met

Asn

Ser

Leu

Arg

Ala

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Leu

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Ser

Ser

Lys

Ser

Thr

Ser

Gly

Gly

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Ser

Leu

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Ile

Cys

Asn

Val

Asn

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Lys

Val

Glu

Pro

Lys

Ser

Cys

Asp

210

215

220

Lys

Thr

His

Thr

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Glu

Leu

Leu

Gly

Gly

225

230

235

240

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

245

250

255

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

260

265

270

- 200 032830

Asp

Pro

Glu Val 275

Lys

Phe

Asn

Trp 280

Tyr

Val

Asp

Gly

Val 285

Glu

Val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Cys

Glu

Glu

Gln

Tyr

Gly

Ser

Thr

Tyr

Arg

290

295

300

Cys

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Leu

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

305

310

315

320

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

325

330

335

Lys

Thr

Ile

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

340

345

350

Thr

Leu

Pro

Pro

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

355

360

365

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

370

375

380

Glu

Ser

Asn

Gly

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Val

385

390

395

400

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

405

410

415

Lys

Ser

Arg

Trp

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

420

425

430

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

435

440

445

Gly Lys

450 <210> 101 <211> 446 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-06 <400> 101

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

5 10 15 поли- 201 032830

Ser

Leu

Arg

Leu 20

Ser

Cys

Ala

Ala

Ser 25

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser 30

Arg

Phe

Ala

Met

His

Trp

Val

Arg

Arg

Ala

Pro

Gly

Lys

Gly

Leu

Glu

Trp

Val

35

40

45

Ala

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Gly

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Glu

Ser

Val

50

55

60

Lys

Gly

Arg

Phe

Thr

Ile

Ser

Arg

Asp

Asn

Ser

Lys

Asn

Thr

Leu

Asn

65

70

75

80

Leu

Leu

Met

Asn

Ser

Leu

Arg

Ala

Glu

Asp

Thr

Ala

Leu

Phe

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Cys

Ser

Arg

Ser

Thr

Ser

Glu

Ser

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Asn

Phe

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Thr

Cys

Asn

Val

Asp

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Thr

Val

Glu

Arg

Lys

Cys

Cys

Val

210

215

220

Glu

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Pro

Val

Ala

Gly

Pro

Ser

Val

Phe

225

230

235

240

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

Ser

Arg

Thr

Pro

245

250

255

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

Asp

Pro

Glu

Val

- 202 032830

260

265

270

Gln

Phe

Asn 275

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly Val 280

Glu

Val

His

Asn 285

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Arg

Glu

Glu

Gln

Phe

Asn

Ser

Thr

Phe

Arg

Val

Val

Ser

Val

290

295

300

Leu

Thr

Val

Val

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

Glu

Tyr

Lys

Cys

305

310

315

320

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Gly

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

Lys

Thr

Ile

Ser

325

330

335

Lys

Thr

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

Pro

340

345

350

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

Val

355

360

365

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

370

375

380

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Met

Leu

Asp

Ser

Asp

385

390

395

400

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

Lys

Ser

Arg

Trp

405

410

415

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

420

425

430

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly

Lys

435

440

445

<210> 102 <211> 450 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-07

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser

Gly Phe Thr Phe Ser Arg Phe поли<400> 102

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

5 10 15

- 203 032830

Ala

Met

His 35

Trp

Val

Arg

Arg Ala 40

Pro

Gly Lys

Gly

Leu 45

Glu

Trp

Val

Ala

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Gly

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Glu

Ser

Val

50

55

60

Lys

Gly

Arg

Phe

Thr

Ile

Ser

Arg

Asp

Asn

Ser

Lys

Asn

Thr

Leu

Asn

65

70

75

80

Leu

Leu

Met

Asn

Ser

Leu

Arg

Ala

Glu

Asp

Thr

Ala

Leu

Phe

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Ser

Ser

Lys

Ser

Thr

Ser

Gly

Gly

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Ser

Leu

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Ile

Cys

Asn

Val

Asn

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Lys

Val

Glu

Pro

Lys

Ser

Cys

Asp

210

215

220

Lys

Thr

His

Thr

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Glu

Leu

Leu

Gly

Gly

225

230

235

240

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

245

250

255

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

260

265

270

- 204 032830

Asp

Pro

Glu Val 275

Lys

Phe

Asn

Trp 280

Tyr

Val

Asp

Gly

Val 285

Glu

Val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Arg

Glu

Glu

Gln

Tyr

Gly

Ser

Thr

Tyr

Arg

290

295

300

Val

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Leu

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

305

310

315

320

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

325

330

335

Lys

Thr

Ile

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

340

345

350

Thr

Leu

Pro

Pro

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

355

360

365

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

370

375

380

Glu

Ser

Asn

Gly

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Val

385

390

395

400

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

405

410

415

Lys

Ser

Arg

Trp

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

420

425

430

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

435

440

445

Gly Lys

450 <210> 103 <211> 450 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-08 <400> 103

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

5 10 15 поли- 205 032830

Ser

Leu

Arg

Leu 20

Ser

Cys

Ala

Ala

Ser 25

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser 30

Arg

Phe

Ala

Met

His

Trp

Val

Arg

Arg

Ala

Pro

Gly

Lys

Gly

Leu

Glu

Trp

Val

35

40

45

Ala

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Gly

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Glu

Ser

Val

50

55

60

Lys

Gly

Arg

Phe

Thr

Ile

Ser

Arg

Asp

Asn

Ser

Lys

Asn

Thr

Leu

Asn

65

70

75

80

Leu

Leu

Met

Asn

Ser

Leu

Arg

Ala

Glu

Asp

Thr

Ala

Leu

Phe

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Ser

Ser

Lys

Ser

Thr

Ser

Gly

Gly

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Ser

Leu

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Ile

Cys

Asn

Val

Asn

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Lys

Val

Glu

Pro

Lys

Ser

Cys

Asp

210

215

220

Lys

Thr

His

Thr

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Glu

Leu

Leu

Gly

Gly

225

230

235

240

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

245

250

255

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

260

265

270

- 206 032830

Asp

Pro

Glu Val 275

Lys

Phe

Asn

Trp 280

Tyr

Val

Asp

Gly

Val 285

Glu

Val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Cys

Glu

Glu

Gln

Tyr

Gly

Ser

Thr

Tyr

Arg

290

295

300

Cys

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Leu

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

305

310

315

320

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

325

330

335

Lys

Thr

Ile

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

340

345

350

Thr

Leu

Pro

Pro

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

355

360

365

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

370

375

380

Glu

Ser

Asn

Gly

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Val

385

390

395

400

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

405

410

415

Lys

Ser

Arg

Trp

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

420

425

430

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

435

440

445

Gly Lys

450 <210> 104 <211> 446 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-09 <400> 104

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

5 10 15 поли- 207 032830

Ser

Leu

Arg

Leu 20

Ser

Cys

Ala

Ala

Ser 25

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser 30

Arg

Phe

Ala

Met

His

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Lys

Gly

Leu

Glu

Trp

Val

35

40

45

Ala

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Gly

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Glu

Ser

Val

50

55

60

Lys

Gly

Arg

Phe

Thr

Ile

Ser

Arg

Asp

Asn

Ser

Lys

Asn

Thr

Leu

Asn

65

70

75

80

Leu

Leu

Met

Asn

Ser

Leu

Arg

Ala

Glu

Asp

Thr

Ala

Leu

Phe

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Cys

Ser

Arg

Ser

Thr

Ser

Glu

Ser

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Asn

Phe

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Thr

Cys

Asn

Val

Asp

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Thr

Val

Glu

Arg

Lys

Cys

Cys

Val

210

215

220

Glu

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Pro

Val

Ala

Gly

Pro

Ser

Val

Phe

225

230

235

240

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

Ser

Arg

Thr

Pro

245

250

255

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

Asp

Pro

Glu

Val

260

265

270

- 208 032830

Gln

Phe

Asn 275

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly Val 280

Glu

Val

His

Asn 285

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Arg

Glu

Glu

Gln

Phe

Asn

Ser

Thr

Phe

Arg

Val

Val

Ser

Val

290

295

300

Leu

Thr

Val

Val

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

Glu

Tyr

Lys

Cys

305

310

315

320

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Gly

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

Lys

Thr

Ile

Ser

325

330

335

Lys

Thr

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

Pro

340

345

350

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

Val

355

360

365

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

370

375

380

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Met

Leu

Asp

Ser

Asp

385

390

395

400

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

Lys

Ser

Arg

Trp

405

410

415

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

420

425

430

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly

Lys

435

440

445

<210> 105 <211> 450 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-10 поли<400> 105

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

5 10 15

Ser Cys Ala Ala Ser

Gly Phe Thr Phe Ser Arg Phe

Ser Leu Arg Leu

- 209 032830

Ala

Met

His 35

Trp

Val

Arg

Gln Ala 40

Pro

Gly

Lys

Gly

Leu 45

Glu

Trp

Val

Ala

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Gly

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Glu

Ser

Val

50

55

60

Lys

Gly

Arg

Phe

Thr

Ile

Ser

Arg

Asp

Asn

Ser

Lys

Asn

Thr

Leu

Asn

65

70

75

80

Leu

Leu

Met

Asn

Ser

Leu

Arg

Ala

Glu

Asp

Thr

Ala

Leu

Phe

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Ser

Ser

Lys

Ser

Thr

Ser

Gly

Gly

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Ser

Leu

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Ile

Cys

Asn

Val

Asn

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Lys

Val

Glu

Pro

Lys

Ser

Cys

Asp

210

215

220

Lys

Thr

His

Thr

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Glu

Leu

Leu

Gly

Gly

225

230

235

240

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

245

250

255

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

260

265

270

Asp

Pro

Glu

Val

Lys

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

- 210 032830

275

280

285

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Arg

Glu

Glu

Gln

Tyr

Gly

Ser

Thr

Tyr

Arg

290

295

300

Val

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Leu

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

305

310

315

320

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

325

330

335

Lys

Thr

Ile

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

340

345

350

Thr

Leu

Pro

Pro

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

355

360

365

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

370

375

380

Glu

Ser

Asn

Gly

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Val

385

390

395

400

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

405

410

415

Lys

Ser

Arg

Trp

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

420

425

430

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

435

440

445

Gly Lys

450 <210> 106 <211> 450 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-11

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser

Gly Phe Thr Phe Ser Arg Phe поли<400> 106

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

5 10 15

- 211 032830

Ala

Met

His 35

Trp

Val

Arg

Gln Ala 40

Pro

Gly Lys

Gly

Leu 45

Glu

Trp

Val

Ala

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Gly

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Glu

Ser

Val

50

55

60

Lys

Gly

Arg

Phe

Thr

Ile

Ser

Arg

Asp

Asn

Ser

Lys

Asn

Thr

Leu

Asn

65

70

75

80

Leu

Leu

Met

Asn

Ser

Leu

Arg

Ala

Glu

Asp

Thr

Ala

Leu

Phe

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Ser

Ser

Lys

Ser

Thr

Ser

Gly

Gly

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Ser

Leu

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Ile

Cys

Asn

Val

Asn

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Lys

Val

Glu

Pro

Lys

Ser

Cys

Asp

210

215

220

Lys

Thr

His

Thr

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Glu

Leu

Leu

Gly

Gly

225

230

235

240

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

245

250

255

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

260

265

270

- 212 032830

Asp

Pro

Glu Val 275

Lys

Phe

Asn

Trp 280

Tyr

Val

Asp

Gly

Val 285

Glu

Val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Cys

Glu

Glu

Gln

Tyr

Gly

Ser

Thr

Tyr

Arg

290

295

300

Cys

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Leu

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

305

310

315

320

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

325

330

335

Lys

Thr

Ile

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

340

345

350

Thr

Leu

Pro

Pro

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

355

360

365

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

370

375

380

Glu

Ser

Asn

Gly

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Val

385

390

395

400

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

405

410

415

Lys

Ser

Arg

Trp

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

420

425

430

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

435

440

445

Gly Lys

450 <210> 107 <211> 446 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-12 <400> 107

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

5 10 15 поли- 213 032830

Ser

Leu

Arg

Leu 20

Ser

Cys

Ala

Ala

Ser 25

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser 30

Arg

Phe

Ala

Met

His

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Lys

Gly

Leu

Glu

Trp

Val

35

40

45

Ala

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Gly

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Glu

Ser

Val

50

55

60

Lys

Gly

Arg

Phe

Thr

Ile

Ser

Arg

Asp

Asn

Ser

Lys

Asn

Thr

Leu

Tyr

65

70

75

80

Leu

Gln

Met

Asn

Ser

Leu

Arg

Ala

Glu

Asp

Thr

Ala

Leu

Phe

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Cys

Ser

Arg

Ser

Thr

Ser

Glu

Ser

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Asn

Phe

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Thr

Cys

Asn

Val

Asp

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Thr

Val

Glu

Arg

Lys

Cys

Cys

Val

210

215

220

Glu

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Pro

Val

Ala

Gly

Pro

Ser

Val

Phe

225

230

235

240

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

Ser

Arg

Thr

Pro

245

250

255

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

Asp

Pro

Glu

Val

260

265

270

- 214 032830

Gln

Phe

Asn 275

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly Val 280

Glu

Val

His

Asn 285

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Arg

Glu

Glu

Gln

Phe

Asn

Ser

Thr

Phe

Arg

Val

Val

Ser

Val

290

295

300

Leu

Thr

Val

Val

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

Glu

Tyr

Lys

Cys

305

310

315

320

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Gly

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

Lys

Thr

Ile

Ser

325

330

335

Lys

Thr

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

Pro

340

345

350

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

Val

355

360

365

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

370

375

380

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Met

Leu

Asp

Ser

Asp

385

390

395

400

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

Lys

Ser

Arg

Trp

405

410

415

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

420

425

430

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly

Lys

435

440

445

<210> 108 <211> 450 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-13 поли<400> 108

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

5 10 15

Ser Cys Ala Ala Ser

Gly Phe Thr Phe Ser Arg Phe

Ser Leu Arg Leu

- 215 032830

Ala Met

His 35

Trp Val

Arg

Gln

Ala 40

Pro

Gly

Lys

Gly

Leu 45

Glu

Trp

Val

Ala

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Gly

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Glu

Ser

Val

50

55

60

Lys

Gly

Arg

Phe

Thr

Ile

Ser

Arg

Asp

Asn

Ser

Lys

Asn

Thr

Leu

Tyr

65

70

75

80

Leu

Gln

Met

Asn

Ser

Leu

Arg

Ala

Glu

Asp

Thr

Ala

Leu

Phe

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Ser

Ser

Lys

Ser

Thr

Ser

Gly

Gly

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Ser

Leu

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Ile

Cys

Asn

Val

Asn

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Lys

Val

Glu

Pro

Lys

Ser

Cys

Asp

210

215

220

Lys

Thr

His

Thr

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Glu

Leu

Leu

Gly

Gly

225

230

235

240

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

245

250

255

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

260

265

270

Asp

Pro

Glu

Val

Lys

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

275

280

285

- 216 032830

Asn

Ala 290

Lys

Thr

Lys

Pro Arg 295

Glu Glu Gln

Tyr

Gly 300

Ser

Thr

Tyr

Arg

Val

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Leu

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

305

310

315

320

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

325

330

335

Lys

Thr

Ile

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

340

345

350

Thr

Leu

Pro

Pro

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

355

360

365

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

370

375

380

Glu

Ser

Asn

Gly

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Val

385

390

395

400

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

405

410

415

Lys

Ser

Arg

Trp

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

420

425

430

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

435

440

445

Gly Lys

450 <210> 109 <211> 450 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-14 поли<400> 109

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

5 10 15

Ser Cys Ala Ala Ser

Gly Phe Thr Phe Ser Arg Phe

Ser Leu Arg Leu

- 217 032830

Ala

Met

His 35

Trp

Val

Arg

Gln Ala 40

Pro

Gly

Lys

Gly

Leu 45

Glu

Trp

Val

Ala

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Gly

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Glu

Ser

Val

50

55

60

Lys

Gly

Arg

Phe

Thr

Ile

Ser

Arg

Asp

Asn

Ser

Lys

Asn

Thr

Leu

Tyr

65

70

75

80

Leu

Gln

Met

Asn

Ser

Leu

Arg

Ala

Glu

Asp

Thr

Ala

Leu

Phe

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Ser

Ser

Lys

Ser

Thr

Ser

Gly

Gly

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Ser

Leu

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Ile

Cys

Asn

Val

Asn

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Lys

Val

Glu

Pro

Lys

Ser

Cys

Asp

210

215

220

Lys

Thr

His

Thr

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Glu

Leu

Leu

Gly

Gly

225

230

235

240

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

245

250

255

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

260

265

270

Asp

Pro

Glu

Val

Lys

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

- 218 032830

275

280

285

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Cys

Glu

Glu

Gln

Tyr

Gly

Ser

Thr

Tyr

Arg

290

295

300

Cys

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Leu

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

305

310

315

320

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

325

330

335

Lys

Thr

Ile

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

340

345

350

Thr

Leu

Pro

Pro

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

355

360

365

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

370

375

380

Glu

Ser

Asn

Gly

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Val

385

390

395

400

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

405

410

415

Lys

Ser

Arg

Trp

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

420

425

430

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

435

440

445

Gly Lys

450 <210> 110 <211> 446 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser

Gly Phe Thr Phe Ser Arg Phe поли<400> 110

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

5 10 15

- 219 032830

Ala

Met

His 35

Trp

Val

Arg

Arg Ala 40

Pro

Gly Lys

Gly

Leu 45

Glu

Trp

Val

Ala

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Gly

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Glu

Ser

Val

50

55

60

Lys

Gly

Arg

Phe

Thr

Ile

Ser

Arg

Asp

Asn

Ser

Lys

Asn

Thr

Leu

Asn

65

70

75

80

Leu

Leu

Met

Asp

Ser

Leu

Arg

Ala

Glu

Asp

Thr

Ala

Leu

Phe

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Cys

Ser

Arg

Ser

Thr

Ser

Glu

Ser

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Asn

Phe

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Thr

Cys

Asn

Val

Asp

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Thr

Val

Glu

Arg

Lys

Cys

Cys

Val

210

215

220

Glu

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Pro

Val

Ala

Gly

Pro

Ser

Val

Phe

225

230

235

240

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

Ser

Arg

Thr

Pro

245

250

255

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

Asp

Pro

Glu

Val

260

265

270

- 220 032830

Gln

Phe

Asn 275

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly Val 280

Glu

Val

His

Asn 285

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Arg

Glu

Glu

Gln

Phe

Asn

Ser

Thr

Phe

Arg

Val

Val

Ser

Val

290

295

300

Leu

Thr

Val

Val

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

Glu

Tyr

Lys

Cys

305

310

315

320

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Gly

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

Lys

Thr

Ile

Ser

325

330

335

Lys

Thr

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

Pro

340

345

350

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

Val

355

360

365

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

370

375

380

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Met

Leu

Asp

Ser

Asp

385

390

395

400

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

Lys

Ser

Arg

Trp

405

410

415

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

420

425

430

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly

Lys

435

440

445

<210> 111 <211> 450 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-16 поли<400> 111

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

5 10 15

Ser Cys Ala Ala Ser

Gly Phe Thr Phe Ser Arg Phe

Ser Leu Arg Leu

- 221 032830

Ala

Met

His 35

Trp

Val

Arg Arg

Ala 40

Pro

Gly

Lys

Gly

Leu Glu 45

Trp

Val

Ala

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Gly

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Glu

Ser

Val

50

55

60

Lys

Gly

Arg

Phe

Thr

Ile

Ser

Arg

Asp

Asn

Ser

Lys

Asn

Thr

Leu

Asn

65

70

75

80

Leu

Leu

Met

Asp

Ser

Leu

Arg

Ala

Glu

Asp

Thr

Ala

Leu

Phe

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Ser

Ser

Lys

Ser

Thr

Ser

Gly

Gly

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Ser

Leu

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Ile

Cys

Asn

Val

Asn

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Lys

Val

Glu

Pro

Lys

Ser

Cys

Asp

210

215

220

Lys

Thr

His

Thr

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Glu

Leu

Leu

Gly

Gly

225

230

235

240

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

245

250

255

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

260

265

270

Asp

Pro

Glu

Val

Lys

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

275

280

285

- 222 032830

Asn

Ala 290

Lys

Thr

Lys

Pro Arg 295

Glu Glu Gln

Tyr

Gly 300

Ser

Thr

Tyr

Arg

Val

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Leu

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

305

310

315

320

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

325

330

335

Lys

Thr

Ile

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

340

345

350

Thr

Leu

Pro

Pro

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

355

360

365

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

370

375

380

Glu

Ser

Asn

Gly

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Val

385

390

395

400

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

405

410

415

Lys

Ser

Arg

Trp

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

420

425

430

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

435

440

445

Gly Lys

450 <210> 112 <211> 450 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-17 поли<400> 112

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

5 10 15

Ser Cys Ala Ala Ser

Gly Phe Thr Phe Ser Arg Phe

Ser Leu Arg Leu

- 223 032830

Ala

Met

His 35

Trp

Val

Arg Arg

Ala 40

Pro

Gly

Lys

Gly

Leu Glu 45

Trp

Val

Ala

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Gly

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Glu

Ser

Val

50

55

60

Lys

Gly

Arg

Phe

Thr

Ile

Ser

Arg

Asp

Asn

Ser

Lys

Asn

Thr

Leu

Asn

65

70

75

80

Leu

Leu

Met

Asp

Ser

Leu

Arg

Ala

Glu

Asp

Thr

Ala

Leu

Phe

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Ser

Ser

Lys

Ser

Thr

Ser

Gly

Gly

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Ser

Leu

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Ile

Cys

Asn

Val

Asn

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Lys

Val

Glu

Pro

Lys

Ser

Cys

Asp

210

215

220

Lys

Thr

His

Thr

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Glu

Leu

Leu

Gly

Gly

225

230

235

240

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

245

250

255

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

260

265

270

Asp

Pro

Glu

Val

Lys

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

275

280

285

- 224 032830

Asn

Ala 290

Lys

Thr

Lys

Pro

Cys 295

Glu

Glu

Gln Tyr

Gly 300

Ser

Thr

Tyr

Arg

Cys

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Leu

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

305

310

315

320

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

325

330

335

Lys

Thr

Ile

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

340

345

350

Thr

Leu

Pro

Pro

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

355

360

365

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

370

375

380

Glu

Ser

Asn

Gly

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Val

385

390

395

400

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

405

410

415

Lys

Ser

Arg

Trp

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

420

425

430

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

435

440

445

Gly Lys

450 <210> 113 <211> 446 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-18 <400> 113

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

5 10 15 полиSer Val Lys Val

Ser Cys Lys Ala Ser

Gly Phe Thr Phe Ser Arg Phe

- 225 032830

Ala Met

His 35

Trp

Val

Arg Gln Ala 40

Pro

Gly

Gln

Gly Leu 45

Glu

Trp

Met

Gly

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Gly

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Glu

Ser

Val

50

55

60

Lys

Gly

Arg

Val

Thr

Met

Thr

Arg

Asp

Thr

Ser

Thr

Ser

Thr

Ala

Tyr

65

70

75

80

Met

Glu

Leu

Ser

Ser

Leu

Arg

Ser

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Cys

Ser

Arg

Ser

Thr

Ser

Glu

Ser

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Asn

Phe

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Thr

Cys

Asn

Val

Asp

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Thr

Val

Glu

Arg

Lys

Cys

Cys

Val

210

215

220

Glu

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Pro

Val

Ala

Gly

Pro

Ser

Val

Phe

225

230

235

240

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

Ser

Arg

Thr

Pro

245

250

255

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

Asp

Pro

Glu

Val

260

265

270

Gln

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

- 226 032830

275

280

285

Lys

Pro 290

Arg

Glu

Glu

Gln

Phe Asn 295

Ser

Thr

Phe

Arg 300

Val

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Val

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

Glu

Tyr

Lys

Cys

305

310

315

320

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Gly

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

Lys

Thr

Ile

Ser

325

330

335

Lys

Thr

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

Pro

340

345

350

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

Val

355

360

365

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

370

375

380

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Met

Leu

Asp

Ser

Asp

385

390

395

400

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

Lys

Ser

Arg

Trp

405

410

415

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

420

425

430

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly

Lys

435

440

445

<210> 114 <211> 450 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-19 поли-

<400> 114

Ser

Gly

Ala

Glu Val 10

Lys

Lys

Pro

Gly 15

Ala

Gln 1

Val

Gln Leu Val 5

Gln

Ser

Val

Lys

Val

Ser

Cys

Lys

Ala

Ser

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser

Arg

Phe

20

25

30

Ala

Met

His

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Gln

Gly

Leu

Glu

Trp

Met

- 227 032830

Gly Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly 55

Gly

Asn Lys

Tyr

Tyr 60

Ala

Glu

Ser

Val

50

Lys

Gly

Arg

Val

Thr

Met

Thr

Arg

Asp

Thr

Ser

Thr

Ser

Thr

Ala

Tyr

65

70

75

80

Met

Glu

Leu

Ser

Ser

Leu

Arg

Ser

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Ser

Ser

Lys

Ser

Thr

Ser

Gly

Gly

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Ser

Leu

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Ile

Cys

Asn

Val

Asn

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Lys

Val

Glu

Pro

Lys

Ser

Cys

Asp

210

215

220

Lys

Thr

His

Thr

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Glu

Leu

Leu

Gly

Gly

225

230

235

240

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

245

250

255

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

260

265

270

Asp

Pro

Glu

Val

Lys

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

275

280

285

- 228 032830

Asn

Ala 290

Lys

Thr

Lys

Pro Arg 295

Glu Glu Gln

Tyr

Gly 300

Ser

Thr

Tyr

Arg

Val

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Leu

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

305

310

315

320

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

325

330

335

Lys

Thr

Ile

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

340

345

350

Thr

Leu

Pro

Pro

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

355

360

365

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

370

375

380

Glu

Ser

Asn

Gly

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Val

385

390

395

400

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

405

410

415

Lys

Ser

Arg

Trp

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

420

425

430

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

435

440

445

Gly Lys

450 <210> 115 <211> 450 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-20 <400> 115

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

5 10 15 полиSer Val Lys Val

Ser Cys Lys Ala Ser

Gly Phe Thr Phe Ser Arg Phe

- 229 032830

Ala

Met

His 35

Trp

Val

Arg Gln

Ala 40

Pro

Gly

Gln

Gly Leu 45

Glu

Trp

Met

Gly

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Gly

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Glu

Ser

Val

50

55

60

Lys

Gly

Arg

Val

Thr

Met

Thr

Arg

Asp

Thr

Ser

Thr

Ser

Thr

Ala

Tyr

65

70

75

80

Met

Glu

Leu

Ser

Ser

Leu

Arg

Ser

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Ser

Ser

Lys

Ser

Thr

Ser

Gly

Gly

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Ser

Leu

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Ile

Cys

Asn

Val

Asn

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Lys

Val

Glu

Pro

Lys

Ser

Cys

Asp

210

215

220

Lys

Thr

His

Thr

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Glu

Leu

Leu

Gly

Gly

225

230

235

240

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

245

250

255

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

260

265

270

Asp

Pro

Glu

Val

Lys

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

275

280

285

- 230 032830

Asn

Ala 290

Lys

Thr

Lys

Pro

Cys 295

Glu

Glu

Gln Tyr

Gly 300

Ser

Thr

Tyr

Arg

Cys

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Leu

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

305

310

315

320

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

325

330

335

Lys

Thr

Ile

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

340

345

350

Thr

Leu

Pro

Pro

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

355

360

365

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

370

375

380

Glu

Ser

Asn

Gly

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Val

385

390

395

400

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

405

410

415

Lys

Ser

Arg

Trp

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

420

425

430

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

435

440

445

Gly Lys

450 <210> 116 <211> 446 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-21 <400> 116

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

5 10 15 полиSer Val Lys Val

Gly Phe Thr Phe Ser Arg Phe

Ser Cys Ala Ala Ser

- 231 032830

Ala

Met

His 35

Trp

Val

Arg Gln

Ala 40

Pro

Gly

Gln

Gly Leu 45

Glu

Trp

Met

Gly

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Gly

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Glu

Ser

Val

50

55

60

Lys

Gly

Arg

Val

Thr

Met

Thr

Arg

Asp

Asn

Ser

Lys

Asn

Thr

Ala

Tyr

65

70

75

80

Met

Glu

Leu

Ser

Ser

Leu

Arg

Ser

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Cys

Ser

Arg

Ser

Thr

Ser

Glu

Ser

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Asn

Phe

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Thr

Cys

Asn

Val

Asp

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Thr

Val

Glu

Arg

Lys

Cys

Cys

Val

210

215

220

Glu

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Pro

Val

Ala

Gly

Pro

Ser

Val

Phe

225

230

235

240

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

Ser

Arg

Thr

Pro

245

250

255

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

Asp

Pro

Glu

Val

260

265

270

Gln

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

275

280

285

- 232 032830

Lys

Pro 290

Arg

Glu

Glu

Gln

Phe Asn 295

Ser

Thr

Phe

Arg 300

Val

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Val

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

Glu

Tyr

Lys

Cys

305

310

315

320

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Gly

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

Lys

Thr

Ile

Ser

325

330

335

Lys

Thr

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

Pro

340

345

350

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

Val

355

360

365

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

370

375

380

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Met

Leu

Asp

Ser

Asp

385

390

395

400

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

Lys

Ser

Arg

Trp

405

410

415

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

420

425

430

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly

Lys

435

440

445

<210> 117 <211> 450 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-22 <400> 117 поли-

Gln 1

Val

Gln Leu

Val 5

Gln

Ser Gly

Ala

Glu 10

Val

Lys

Lys

Pro

Gly 15

Ala

Ser

Val

Lys

Val

Ser

Cys

Ala

Ala

Ser

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser

Arg

Phe

20

25

30

Ala

Met

His

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Gln

Gly

Leu

Glu

Trp

Met

40 45

- 233 032830

Gly

Val 50

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly 55

Gly Asn

Lys

Tyr

Tyr Ala 60

Glu

Ser

Val

Lys

Gly

Arg

Val

Thr

Met

Thr

Arg

Asp

Asn

Ser

Lys

Asn

Thr

Ala

Tyr

65

70

75

80

Met

Glu

Leu

Ser

Ser

Leu

Arg

Ser

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Ser

Ser

Lys

Ser

Thr

Ser

Gly

Gly

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Ser

Leu

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Ile

Cys

Asn

Val

Asn

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Lys

Val

Glu

Pro

Lys

Ser

Cys

Asp

210

215

220

Lys

Thr

His

Thr

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Glu

Leu

Leu

Gly

Gly

225

230

235

240

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

245

250

255

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

260

265

270

Asp

Pro

Glu

Val

Lys

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

275

280

285

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Arg

Glu

Glu

Gln

Tyr

Gly

Ser

Thr

Tyr

Arg

- 234 032830

290

295

300

Val

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Leu

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

305

310

315

320

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

325

330

335

Lys

Thr

Ile

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

340

345

350

Thr

Leu

Pro

Pro

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

355

360

365

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

370

375

380

Glu

Ser

Asn

Gly

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Val

385

390

395

400

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

405

410

415

Lys

Ser

Arg

Trp

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

420

425

430

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

435

440

445

Gly Lys

450 <210> 118 <211> 450 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-23 поли-

<400> 118

Ser

Gly

Ala

Glu Val 10

Lys

Lys

Pro

Gly 15

Ala

Gln 1

Val

Gln Leu Val 5

Gln

Ser

Val

Lys

Val

Ser

Cys

Ala

Ala

Ser

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser

Arg

Phe

20

25

30

Ala

Met

His

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Gln

Gly

Leu

Glu

Trp

Met

- 235 032830

Gly Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly 55

Gly

Asn Lys

Tyr

Tyr 60

Ala

Glu

Ser

Val

50

Lys

Gly

Arg

Val

Thr

Met

Thr

Arg

Asp

Asn

Ser

Lys

Asn

Thr

Ala

Tyr

65

70

75

80

Met

Glu

Leu

Ser

Ser

Leu

Arg

Ser

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Ser

Ser

Lys

Ser

Thr

Ser

Gly

Gly

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Ser

Leu

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Ile

Cys

Asn

Val

Asn

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Lys

Val

Glu

Pro

Lys

Ser

Cys

Asp

210

215

220

Lys

Thr

His

Thr

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Glu

Leu

Leu

Gly

Gly

225

230

235

240

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

245

250

255

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

260

265

270

Asp

Pro

Glu

Val

Lys

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

275

280

285

- 236 032830

Asn

Ala 290

Lys

Thr

Lys

Pro

Cys 295

Glu

Glu

Gln Tyr

Gly 300

Ser

Thr

Tyr

Arg

Cys

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Leu

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

305

310

315

320

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

325

330

335

Lys

Thr

Ile

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

340

345

350

Thr

Leu

Pro

Pro

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

355

360

365

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

370

375

380

Glu

Ser

Asn

Gly

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Val

385

390

395

400

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

405

410

415

Lys

Ser

Arg

Trp

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

420

425

430

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

435

440

445

Gly Lys

450 <210> 119 <211> 446 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-24 <400> 119

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

5 10 15 полиSer Leu Arg Leu

Ser Cys Ala Ala Ser

Gly Phe Thr Phe Ser Arg Phe

- 237 032830

Ala Met

His 35

Trp Val

Arg

Gln

Ala 40

Pro

Gly

Lys

Gly

Leu 45

Glu

Trp

Val

Ala

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Gly

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Glu

Ser

Val

50

55

60

Lys

Gly

Arg

Phe

Thr

Ile

Ser

Arg

Asp

Asn

Ser

Lys

Asn

Thr

Leu

Tyr

65

70

75

80

Leu

Gln

Met

Asn

Ser

Leu

Arg

Ala

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Cys

Ser

Arg

Ser

Thr

Ser

Glu

Ser

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Asn

Phe

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Thr

Cys

Asn

Val

Asp

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Thr

Val

Glu

Arg

Lys

Cys

Cys

Val

210

215

220

Glu

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Pro

Val

Ala

Gly

Pro

Ser

Val

Phe

225

230

235

240

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

Ser

Arg

Thr

Pro

245

250

255

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

Asp

Pro

Glu

Val

260

265

270

Gln

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

275

280

285

- 238 032830

Lys

Pro 290

Arg

Glu

Glu

Gln

Phe Asn 295

Ser

Thr

Phe

Arg 300

Val

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Val

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

Glu

Tyr

Lys

Cys

305

310

315

320

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Gly

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

Lys

Thr

Ile

Ser

325

330

335

Lys

Thr

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

Pro

340

345

350

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

Val

355

360

365

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

370

375

380

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Met

Leu

Asp

Ser

Asp

385

390

395

400

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

Lys

Ser

Arg

Trp

405

410

415

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

420

425

430

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly

Lys

435

440

445

<210> 120 <211> 450 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-25 <400> 120 поли-

Glu 1

Val

Gln Leu

Leu 5

Glu

Ser

Gly Gly Gly Leu 10

Val

Gln

Pro

Gly 15

Gly

Ser

Leu

Arg

Leu

Ser

Cys

Ala

Ala

Ser

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser

Arg

Phe

20

25

30

Ala

Met

His

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Lys

Gly

Leu

Glu

Trp

Val

35

40

45

- 239 032830

Ala

Val 50

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly Gly 55

Asn Lys

Tyr

Tyr 60

Ala

Glu

Ser

Val

Lys

Gly

Arg

Phe

Thr

Ile

Ser

Arg

Asp

Asn

Ser

Lys

Asn

Thr

Leu

Tyr

65

70

75

80

Leu

Gln

Met

Asn

Ser

Leu

Arg

Ala

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Ser

Ser

Lys

Ser

Thr

Ser

Gly

Gly

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Ser

Leu

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Ile

Cys

Asn

Val

Asn

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Lys

Val

Glu

Pro

Lys

Ser

Cys

Asp

210

215

220

Lys

Thr

His

Thr

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Glu

Leu

Leu

Gly

Gly

225

230

235

240

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

245

250

255

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

260

265

270

Asp

Pro

Glu

Val

Lys

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

275

280

285

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Arg

Glu

Glu

Gln

Tyr

Gly

Ser

Thr

Tyr

Arg

290

295

300

- 240 032830

Val 305

Val

Ser

Val

Leu

Thr 310

Val

Leu

His

Gln

Asp 315

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys 320

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

325

330

335

Lys

Thr

Ile

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

340

345

350

Thr

Leu

Pro

Pro

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

355

360

365

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

370

375

380

Glu

Ser

Asn

Gly

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Val

385

390

395

400

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

405

410

415

Lys

Ser

Arg

Trp

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

420

425

430

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

435

440

445

Gly Lys

450 <210> 121 <211> 450 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-26 <400> 121 поли-

Glu 1

Val

Gln

Leu Leu 5

Glu

Ser Gly

Gly

Gly 10

Leu

Val

Gln

Pro

Gly 15

Gly

Ser

Leu

Arg

Leu

Ser

Cys

Ala

Ala

Ser

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser

Arg

Phe

20

25

30

Ala

Met

His

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Lys

Gly

Leu

Glu

Trp

Val

40 45

- 241 032830

Ala

Val 50

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly 55

Gly Asn

Lys

Tyr

Tyr Ala 60

Glu

Ser

Val

Lys

Gly

Arg

Phe

Thr

Ile

Ser

Arg

Asp

Asn

Ser

Lys

Asn

Thr

Leu

Tyr

65

70

75

80

Leu

Gln

Met

Asn

Ser

Leu

Arg

Ala

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Ser

Ser

Lys

Ser

Thr

Ser

Gly

Gly

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Ser

Leu

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Ile

Cys

Asn

Val

Asn

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Lys

Val

Glu

Pro

Lys

Ser

Cys

Asp

210

215

220

Lys

Thr

His

Thr

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Glu

Leu

Leu

Gly

Gly

225

230

235

240

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

245

250

255

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

260

265

270

Asp

Pro

Glu

Val

Lys

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

275

280

285

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Cys

Glu

Glu

Gln

Tyr

Gly

Ser

Thr

Tyr

Arg

- 242 032830

290

295

300

Cys

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Leu

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

305

310

315

320

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

325

330

335

Lys

Thr

Ile

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

340

345

350

Thr

Leu

Pro

Pro

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

355

360

365

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

370

375

380

Glu

Ser

Asn

Gly

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Val

385

390

395

400

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

405

410

415

Lys

Ser

Arg

Trp

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

420

425

430

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

435

440

445

Gly Lys

450 <210> 122 <211> 446 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-27 поли-

<400> 122

Gln 1

Val

Gln

Leu

Leu Glu 5

Ser

Gly

Gly

Gly Leu 10

Val

Gln

Pro

Gly 15

Gly

Ser

Leu

Arg

Leu

Ser

Cys

Ala

Ala

Ser

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser

Arg

Phe

20

25

30

Ala

Met

His

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Lys

Gly

Leu

Glu

Trp

Val

- 243 032830

Ala Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly 55

Gly

Asn Lys

Tyr

Tyr 60

Ala

Glu

Ser

Val

50

Lys

Gly

Arg

Phe

Thr

Ile

Ser

Arg

Asp

Asn

Ser

Lys

Asn

Thr

Leu

Tyr

65

70

75

80

Leu

Gln

Met

Asn

Ser

Leu

Arg

Ala

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Cys

Ser

Arg

Ser

Thr

Ser

Glu

Ser

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Asn

Phe

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Thr

Cys

Asn

Val

Asp

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Thr

Val

Glu

Arg

Lys

Cys

Cys

Val

210

215

220

Glu

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Pro

Val

Ala

Gly

Pro

Ser

Val

Phe

225

230

235

240

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

Ser

Arg

Thr

Pro

245

250

255

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

Asp

Pro

Glu

Val

260

265

270

Gln

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

275

280

285

- 244 032830

Lys

Pro 290

Arg

Glu

Glu

Gln

Phe Asn 295

Ser

Thr

Phe

Arg 300

Val

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Val

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

Glu

Tyr

Lys

Cys

305

310

315

320

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Gly

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

Lys

Thr

Ile

Ser

325

330

335

Lys

Thr

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

Pro

340

345

350

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

Val

355

360

365

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

370

375

380

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Met

Leu

Asp

Ser

Asp

385

390

395

400

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

Lys

Ser

Arg

Trp

405

410

415

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

420

425

430

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly

Lys

435

440

445

<210> 123 <211> 450 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-28 <400> 123 поли-

Gln 1

Val

Gln Leu

Leu 5

Glu

Ser

Gly Gly Gly Leu 10

Val

Gln

Pro

Gly 15

Gly

Ser

Leu

Arg

Leu

Ser

Cys

Ala

Ala

Ser

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser

Arg

Phe

20

25

30

Ala

Met

His

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Lys

Gly

Leu

Glu

Trp

Val

35

40

45

- 245 032830

Ala

Val 50

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly Gly 55

Asn Lys

Tyr

Tyr 60

Ala

Glu

Ser

Val

Lys

Gly

Arg

Phe

Thr

Ile

Ser

Arg

Asp

Asn

Ser

Lys

Asn

Thr

Leu

Tyr

65

70

75

80

Leu

Gln

Met

Asn

Ser

Leu

Arg

Ala

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Ser

Ser

Lys

Ser

Thr

Ser

Gly

Gly

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Ser

Leu

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Ile

Cys

Asn

Val

Asn

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Lys

Val

Glu

Pro

Lys

Ser

Cys

Asp

210

215

220

Lys

Thr

His

Thr

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Glu

Leu

Leu

Gly

Gly

225

230

235

240

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

245

250

255

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

260

265

270

Asp

Pro

Glu

Val

Lys

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

275

280

285

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Arg

Glu

Glu

Gln

Tyr

Gly

Ser

Thr

Tyr

Arg

290

295

300

- 246 032830

Val 305

Val

Ser

Val

Leu

Thr 310

Val

Leu

His

Gln

Asp 315

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys 320

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

325

330

335

Lys

Thr

Ile

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

340

345

350

Thr

Leu

Pro

Pro

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

355

360

365

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

370

375

380

Glu

Ser

Asn

Gly

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Val

385

390

395

400

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

405

410

415

Lys

Ser

Arg

Trp

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

420

425

430

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

435

440

445

Gly Lys

450 <210> 124 <211> 450 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-29 <400> 124 поли-

Gln 1

Val

Gln Leu

Leu 5

Glu

Ser

Gly Gly Gly Leu 10

Val

Gln

Pro

Gly 15

Gly

Ser

Leu

Arg

Leu

Ser

Cys

Ala

Ala

Ser

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser

Arg

Phe

20

25

30

Ala

Met

His

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Lys

Gly

Leu

Glu

Trp

Val

35

40

45

- 247 032830

Ala

Val 50

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly Gly 55

Asn Lys

Tyr

Tyr 60

Ala

Glu

Ser

Val

Lys

Gly

Arg

Phe

Thr

Ile

Ser

Arg

Asp

Asn

Ser

Lys

Asn

Thr

Leu

Tyr

65

70

75

80

Leu

Gln

Met

Asn

Ser

Leu

Arg

Ala

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Ser

Ser

Lys

Ser

Thr

Ser

Gly

Gly

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Ser

Leu

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Ile

Cys

Asn

Val

Asn

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Lys

Val

Glu

Pro

Lys

Ser

Cys

Asp

210

215

220

Lys

Thr

His

Thr

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Glu

Leu

Leu

Gly

Gly

225

230

235

240

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

245

250

255

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

260

265

270

Asp

Pro

Glu

Val

Lys

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

275

280

285

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Cys

Glu

Glu

Gln

Tyr

Gly

Ser

Thr

Tyr

Arg

290

295

300

- 248 032830

Cys 305

Val

Ser

Val

Leu

Thr 310

Val

Leu

His

Gln

Asp 315

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys 320

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

325

330

335

Lys

Thr

Ile

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

340

345

350

Thr

Leu

Pro

Pro

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

355

360

365

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

370

375

380

Glu

Ser

Asn

Gly

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Val

385

390

395

400

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

405

410

415

Lys

Ser

Arg

Trp

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

420

425

430

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

435

440

445

Gly Lys

450 <210> 125 <211> 446 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-30 <400> 125 поли-

Gln 1

Val

Gln Leu

Val 5

Gln

Ser Gly

Ala

Glu 10

Val

Lys

Lys

Pro

Gly 15

Ala

Ser

Val

Lys

Val

Ser

Cys

Lys

Ala

Ser

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser

Arg

Phe

20

25

30

Ala

Met

His

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Gln

Gly

Leu

Glu

Trp

Met

40 45

- 249 032830

Gly

Val 50

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly 55

Gly Asn

Lys

Tyr

Tyr Ala 60

Glu

Ser

Val

Lys

Gly

Arg

Val

Thr

Met

Thr

Arg

Asp

Thr

Ser

Thr

Ser

Thr

Leu

Tyr

65

70

75

80

Met

Glu

Leu

Ser

Ser

Leu

Arg

Ser

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Cys

Ser

Arg

Ser

Thr

Ser

Glu

Ser

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Asn

Phe

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Thr

Cys

Asn

Val

Asp

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Thr

Val

Glu

Arg

Lys

Cys

Cys

Val

210

215

220

Glu

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Pro

Val

Ala

Gly

Pro

Ser

Val

Phe

225

230

235

240

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

Ser

Arg

Thr

Pro

245

250

255

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

Asp

Pro

Glu

Val

260

265

270

Gln

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

275

280

285

Lys

Pro

Arg

Glu

Glu

Gln

Phe

Asn

Ser

Thr

Phe

Arg

Val

Val

Ser

Val

- 250 032830

290

295

300

Leu 305

Thr

Val

Val

His

Gln Asp 310

Trp

Leu

Asn

Gly 315

Lys

Glu

Tyr

Lys

Cys 320

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Gly

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

Lys

Thr

Ile

Ser

325

330

335

Lys

Thr

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

Pro

340

345

350

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

Val

355

360

365

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

370

375

380

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Met

Leu

Asp

Ser

Asp

385

390

395

400

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

Lys

Ser

Arg

Trp

405

410

415

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

420

425

430

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly

Lys

435

440

445

<210> 126 <211> 450 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-31 поли-

<400> 126

Gly 15

Ala

Gln 1

Val

Gln

Leu Val 5

Gln Ser Gly Ala

Glu Val 10

Lys

Lys

Pro

Ser

Val

Lys

Val

Ser

Cys

Lys

Ala

Ser

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser

Arg

Phe

20

25

30

Ala

Met

His

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Gln

Gly

Leu

Glu

Trp

Met

35

40

45

Gly

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Gly

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Glu

Ser

Val

- 251 032830

Lys 65

Gly

Arg

Val

Thr

Met 70

Thr

Arg

Asp

Thr

Ser 75

Thr

Ser

Thr

Leu

Tyr 80

Met

Glu

Leu

Ser

Ser

Leu

Arg

Ser

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Ser

Ser

Lys

Ser

Thr

Ser

Gly

Gly

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Ser

Leu

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Ile

Cys

Asn

Val

Asn

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Lys

Val

Glu

Pro

Lys

Ser

Cys

Asp

210

215

220

Lys

Thr

His

Thr

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Glu

Leu

Leu

Gly

Gly

225

230

235

240

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

245

250

255

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

260

265

270

Asp

Pro

Glu

Val

Lys

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

275

280

285

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Arg

Glu

Glu

Gln

Tyr

Gly

Ser

Thr

Tyr

Arg

290

295

300

- 252 032830

Val 305

Val

Ser

Val

Leu

Thr 310

Val

Leu

His

Gln

Asp 315

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys 320

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

325

330

335

Lys

Thr

Ile

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

340

345

350

Thr

Leu

Pro

Pro

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

355

360

365

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

370

375

380

Glu

Ser

Asn

Gly

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Val

385

390

395

400

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

405

410

415

Lys

Ser

Arg

Trp

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

420

425

430

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

435

440

445

Gly Lys

450 <210> 127 <211> 450 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-32 <400> 127 поли-

Gln 1

Val

Gln Leu

Val 5

Gln

Ser

Gly

Ala Glu 10

Val

Lys

Lys

Pro

Gly 15

Ala

Ser

Val

Lys

Val

Ser

Cys

Lys

Ala

Ser

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser

Arg

Phe

20

25

30

Ala

Met

His

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Gln

Gly

Leu

Glu

Trp

Met

35

40

45

- 253 032830

Gly

Val 50

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly Gly 55

Asn Lys

Tyr

Tyr 60

Ala

Glu

Ser

Val

Lys

Gly

Arg

Val

Thr

Met

Thr

Arg

Asp

Thr

Ser

Thr

Ser

Thr

Leu

Tyr

65

70

75

80

Met

Glu

Leu

Ser

Ser

Leu

Arg

Ser

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Ser

Ser

Lys

Ser

Thr

Ser

Gly

Gly

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Ser

Leu

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Ile

Cys

Asn

Val

Asn

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Lys

Val

Glu

Pro

Lys

Ser

Cys

Asp

210

215

220

Lys

Thr

His

Thr

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Glu

Leu

Leu

Gly

Gly

225

230

235

240

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

245

250

255

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

260

265

270

Asp

Pro

Glu

Val

Lys

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

275

280

285

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Cys

Glu

Glu

Gln

Tyr

Gly

Ser

Thr

Tyr

Arg

290

295

300

- 254 032830

Cys 305

Val

Ser

Val

Leu

Thr 310

Val

Leu

His

Gln

Asp 315

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys 320

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

325

330

335

Lys

Thr

Ile

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

340

345

350

Thr

Leu

Pro

Pro

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

355

360

365

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

370

375

380

Glu

Ser

Asn

Gly

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Val

385

390

395

400

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

405

410

415

Lys

Ser

Arg

Trp

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

420

425

430

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

435

440

445

Gly Lys

450 <210> 128 <211> 446 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-33 <400> 128 поли-

Gln 1

Val

Gln Leu

Val 5

Gln

Ser

Gly

Ala Glu 10

Val

Lys

Lys

Pro

Gly 15

Ala

Ser

Val

Lys

Val

Ser

Cys

Lys

Ala

Ser

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser

Arg

Phe

20

25

30

Ala

Met

His

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Gln

Gly

Leu

Glu

Trp

Met

35

40

45

- 255 032830

Gly

Val 50

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly Gly 55

Asn Lys

Tyr

Tyr 60

Ala

Glu

Ser

Val

Lys

Gly

Arg

Val

Thr

Met

Thr

Arg

Asp

Thr

Ser

Lys

Ser

Thr

Ala

Tyr

65

70

75

80

Met

Glu

Leu

Ser

Ser

Leu

Arg

Ser

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Cys

Ser

Arg

Ser

Thr

Ser

Glu

Ser

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Asn

Phe

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Thr

Cys

Asn

Val

Asp

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Thr

Val

Glu

Arg

Lys

Cys

Cys

Val

210

215

220

Glu

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Pro

Val

Ala

Gly

Pro

Ser

Val

Phe

225

230

235

240

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

Ser

Arg

Thr

Pro

245

250

255

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

Asp

Pro

Glu

Val

260

265

270

Gln

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

275

280

285

Lys

Pro

Arg

Glu

Glu

Gln

Phe

Asn

Ser

Thr

Phe

Arg

Val

Val

Ser

Val

290

295

300

- 256 032830

Leu 305

Thr

Val

Val

His

Gln Asp 310

Trp

Leu

Asn

Gly 315

Lys

Glu

Tyr

Lys

Cys 320

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Gly

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

Lys

Thr

Ile

Ser

325

330

335

Lys

Thr

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

Pro

340

345

350

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

Val

355

360

365

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

370

375

380

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Met

Leu

Asp

Ser

Asp

385

390

395

400

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

Lys

Ser

Arg

Trp

405

410

415

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

420

425

430

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly

Lys

435

440

445

<210> 129 <211> 450 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-34 <400> 129 поли-

Gln 1

Val

Gln Leu

Val 5

Gln

Ser Gly Ala

Glu 10

Val

Lys

Lys

Pro

Gly Ala 15

Ser

Val

Lys

Val

Ser

Cys

Lys

Ala

Ser

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser

Arg

Phe

20

25

30

Ala

Met

His

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Gln

Gly

Leu

Glu

Trp

Met

35

40

45

Gly

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Gly

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Glu

Ser

Val

50

55

60

- 257 032830

Lys 65

Gly

Arg Val

Thr

Met 70

Thr

Arg

Asp

Thr

Ser 75

Lys

Ser

Thr

Ala

Tyr 80

Met

Glu

Leu

Ser

Ser

Leu

Arg

Ser

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Ser

Ser

Lys

Ser

Thr

Ser

Gly

Gly

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Ser

Leu

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Ile

Cys

Asn

Val

Asn

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Lys

Val

Glu

Pro

Lys

Ser

Cys

Asp

210

215

220

Lys

Thr

His

Thr

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Glu

Leu

Leu

Gly

Gly

225

230

235

240

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

245

250

255

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

260

265

270

Asp

Pro

Glu

Val

Lys

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

275

280

285

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Arg

Glu

Glu

Gln

Tyr

Gly

Ser

Thr

Tyr

Arg

290

295

300

Val

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Leu

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

- 258 032830

305

310

315

320

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

325

330

335

Lys

Thr

Ile

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

340

345

350

Thr

Leu

Pro

Pro

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

355

360

365

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

370

375

380

Glu

Ser

Asn

Gly

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Val

385

390

395

400

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

405

410

415

Lys

Ser

Arg

Trp

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

420

425

430

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

435

440

445

Gly Lys

450 <210> 130 <211> 450 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-35 поли-

<400> 130

Gly 15

Ala

Gln 1

Val

Gln

Leu Val 5

Gln Ser Gly Ala

Glu Val 10

Lys

Lys

Pro

Ser

Val

Lys

Val

Ser

Cys

Lys

Ala

Ser

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser

Arg

Phe

20

25

30

Ala

Met

His

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Gln

Gly

Leu

Glu

Trp

Met

35

40

45

Gly

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Gly

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Glu

Ser

Val

- 259 032830

Lys 65

Gly Arg Val

Thr

Met 70

Thr

Arg

Asp

Thr

Ser 75

Lys

Ser

Thr

Ala

Tyr 80

Met

Glu

Leu

Ser

Ser

Leu

Arg

Ser

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Ser

Ser

Lys

Ser

Thr

Ser

Gly

Gly

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Ser

Leu

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Ile

Cys

Asn

Val

Asn

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Lys

Val

Glu

Pro

Lys

Ser

Cys

Asp

210

215

220

Lys

Thr

His

Thr

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Glu

Leu

Leu

Gly

Gly

225

230

235

240

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

245

250

255

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

260

265

270

Asp

Pro

Glu

Val

Lys

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

275

280

285

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Cys

Glu

Glu

Gln

Tyr

Gly

Ser

Thr

Tyr

Arg

290

295

300

- 260 032830

Cys 305

Val

Ser

Val

Leu

Thr 310

Val

Leu

His

Gln

Asp 315

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys 320

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

325

330

335

Lys

Thr

Ile

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

340

345

350

Thr

Leu

Pro

Pro

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

355

360

365

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

370

375

380

Glu

Ser

Asn

Gly

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Val

385

390

395

400

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

405

410

415

Lys

Ser

Arg

Trp

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

420

425

430

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

435

440

445

Gly Lys

450 <210> 131 <211> 446 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-36 <400> 131 поли-

Gln Val 1

Gln

Leu

Val 5

Glu

Ser

Gly Ala

Glu Val 10

Val

Lys

Pro

Gly 15

Ala

Ser

Val

Lys

Val

Ser

Cys

Lys

Ala

Ser

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser

Arg

Phe

20

25

30

Ala

Met

His

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Gln

Gly

Leu

Glu

Trp

Met

35

40

45

- 261 032830

Gly

Val 50

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly Gly 55

Asn Lys

Tyr

Tyr 60

Ala

Glu

Ser

Val

Lys

Gly

Arg

Val

Thr

Met

Thr

Arg

Asp

Thr

Ser

Thr

Ser

Thr

Leu

Tyr

65

70

75

80

Met

Glu

Leu

Ser

Ser

Leu

Arg

Ser

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Cys

Ser

Arg

Ser

Thr

Ser

Glu

Ser

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Asn

Phe

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Thr

Cys

Asn

Val

Asp

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Thr

Val

Glu

Arg

Lys

Cys

Cys

Val

210

215

220

Glu

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Pro

Val

Ala

Gly

Pro

Ser

Val

Phe

225

230

235

240

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

Ser

Arg

Thr

Pro

245

250

255

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

Asp

Pro

Glu

Val

260

265

270

Gln

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

275

280

285

Lys

Pro

Arg

Glu

Glu

Gln

Phe

Asn

Ser

Thr

Phe

Arg

Val

Val

Ser

Val

290

295

300

- 262 032830

Leu 305

Thr

Val

Val

His

Gln Asp 310

Trp

Leu

Asn

Gly 315

Lys

Glu

Tyr

Lys

Cys 320

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Gly

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

Lys

Thr

Ile

Ser

325

330

335

Lys

Thr

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

Pro

340

345

350

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

Val

355

360

365

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

370

375

380

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Met

Leu

Asp

Ser

Asp

385

390

395

400

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

Lys

Ser

Arg

Trp

405

410

415

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

420

425

430

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly

Lys

435

440

445

<210> 132 <211> 450 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-37 <400> 132 поли-

Gln 1

Val

Gln Leu

Val 5

Glu

Ser Gly

Ala Glu Val 10

Val

Lys

Pro

Gly 15

Ala

Ser

Val

Lys

Val

Ser

Cys

Lys

Ala

Ser

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser

Arg

Phe

20

25

30

Ala

Met

His

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Gln

Gly

Leu

Glu

Trp

Met

35

40

45

Gly

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Gly

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Glu

Ser

Val

50

55

60

- 263 032830

Lys 65

Gly

Arg Val

Thr

Met 70

Thr

Arg

Asp

Thr

Ser 75

Thr

Ser

Thr

Leu

Tyr 80

Met

Glu

Leu

Ser

Ser

Leu

Arg

Ser

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Ser

Ser

Lys

Ser

Thr

Ser

Gly

Gly

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Ser

Leu

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Ile

Cys

Asn

Val

Asn

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Lys

Val

Glu

Pro

Lys

Ser

Cys

Asp

210

215

220

Lys

Thr

His

Thr

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Glu

Leu

Leu

Gly

Gly

225

230

235

240

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

245

250

255

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

260

265

270

Asp

Pro

Glu

Val

Lys

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

275

280

285

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Arg

Glu

Glu

Gln

Tyr

Gly

Ser

Thr

Tyr

Arg

290

295

300

Val

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Leu

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

305

310

315

320

- 264 032830

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys 325

Val

Ser

Asn

Lys

Ala 330

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile 335

Glu

Lys

Thr

Ile

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

340

345

350

Thr

Leu

Pro

Pro

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

355

360

365

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

370

375

380

Glu

Ser

Asn

Gly

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Val

385

390

395

400

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

405

410

415

Lys

Ser

Arg

Trp

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

420

425

430

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

435

440

445

Gly Lys

450 <210> 133 <211> 450 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-38 <400> 133 поли-

Gln 1

Val

Gln Leu

Val 5

Glu

Ser Gly

Ala Glu Val 10

Val

Lys

Pro

Gly 15

Ala

Ser

Val

Lys

Val

Ser

Cys

Lys

Ala

Ser

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser

Arg

Phe

20

25

30

Ala

Met

His

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Gln

Gly

Leu

Glu

Trp

Met

35

40

45

Gly

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Gly

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Glu

Ser

Val

50

55

60

- 265 032830

Lys 65

Gly

Arg

Val

Thr

Met 70

Thr

Arg

Asp

Thr

Ser 75

Thr

Ser

Thr

Leu

Tyr 80

Met

Glu

Leu

Ser

Ser

Leu

Arg

Ser

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Ser

Ser

Lys

Ser

Thr

Ser

Gly

Gly

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Ser

Leu

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Ile

Cys

Asn

Val

Asn

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Lys

Val

Glu

Pro

Lys

Ser

Cys

Asp

210

215

220

Lys

Thr

His

Thr

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Glu

Leu

Leu

Gly

Gly

225

230

235

240

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

245

250

255

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

260

265

270

Asp

Pro

Glu

Val

Lys

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

275

280

285

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Cys

Glu

Glu

Gln

Tyr

Gly

Ser

Thr

Tyr

Arg

290

295

300

Cys

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Leu

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

- 266 032830

305

310

315

320

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

325

330

335

Lys

Thr

Ile

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

340

345

350

Thr

Leu

Pro

Pro

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

355

360

365

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

370

375

380

Glu

Ser

Asn

Gly

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Val

385

390

395

400

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

405

410

415

Lys

Ser

Arg

Trp

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

420

425

430

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

435

440

445

Gly Lys

450 <210> 134 <211> 446 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-39 поли-

<400> 134

Ser

Gly

Gly Gly Val 10

Val

Gln

Pro

Gly 15

Arg

Gln 1

Val

Gln Leu

Val 5

Glu

Ser

Leu

Arg

Leu

Ser

Cys

Ala

Ala

Ser

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser

Arg

Tyr

20

25

30

Ala

Met

His

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Ser

Gly

Lys

Gly

Leu

Glu

Trp

Val

35

40

45

Ala

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Ser

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Asp

Ser

Val

- 267 032830

Lys 65

Gly

Arg

Phe

Thr

Ile 70

Ser

Arg

Asp

Asn

Ser 75

Lys

Asn

Thr

Leu

Tyr 80

Leu

Leu

Met

Ser

Ser

Leu

Arg

Ala

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

Phe

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Ile

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Cys

Ser

Arg

Ser

Thr

Ser

Glu

Ser

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Asn

Phe

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Thr

Cys

Asn

Val

Asp

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Thr

Val

Glu

Arg

Lys

Cys

Cys

Val

210

215

220

Glu

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Pro

Val

Ala

Gly

Pro

Ser

Val

Phe

225

230

235

240

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

Ser

Arg

Thr

Pro

245

250

255

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

Asp

Pro

Glu

Val

260

265

270

Gln

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

275

280

285

Lys

Pro

Arg

Glu

Glu

Gln

Phe

Asn

Ser

Thr

Phe

Arg

Val

Val

Ser

Val

290

295

300

- 268 032830

Leu 305

Thr

Val

Val

His

Gln Asp 310

Trp

Leu

Asn

Gly 315

Lys

Glu

Tyr

Lys

Cys 320

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Gly

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

Lys

Thr

Ile

Ser

325

330

335

Lys

Thr

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

Pro

340

345

350

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

Val

355

360

365

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

370

375

380

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Met

Leu

Asp

Ser

Asp

385

390

395

400

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

Lys

Ser

Arg

Trp

405

410

415

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

420

425

430

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly

Lys

435

440

445

<210> 135 <211> 450 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-40 <400> 135 поли-

Gln 1

Val

Gln Leu

Val 5

Glu

Ser Gly

Gly Gly Val 10

Val

Gln

Pro

Gly 15

Arg

Ser

Leu

Arg

Leu

Ser

Cys

Ala

Ala

Ser

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser

Arg

Tyr

20

25

30

Ala

Met

His

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Ser

Gly

Lys

Gly

Leu

Glu

Trp

Val

35

40

45

Ala

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Ser

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Asp

Ser

Val

50

55

60

- 269 032830

Lys 65

Gly Arg

Phe

Thr

Ile 70

Ser

Arg

Asp

Asn

Ser 75

Lys

Asn

Thr

Leu

Tyr 80

Leu

Leu

Met

Ser

Ser

Leu

Arg

Ala

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

Phe

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Ile

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Ser

Ser

Lys

Ser

Thr

Ser

Gly

Gly

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Ser

Leu

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Ile

Cys

Asn

Val

Asn

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Lys

Val

Glu

Pro

Lys

Ser

Cys

Asp

210

215

220

Lys

Thr

His

Thr

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Glu

Leu

Leu

Gly

Gly

225

230

235

240

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

245

250

255

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

260

265

270

Asp

Pro

Glu

Val

Lys

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

275

280

285

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Arg

Glu

Glu

Gln

Tyr

Gly

Ser

Thr

Tyr

Arg

290

295

300

Val

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Leu

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

305

310

315

320

- 270 032830

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys 325

Val

Ser

Asn

Lys

Ala 330

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile 335

Glu

Lys

Thr

Ile

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

340

345

350

Thr

Leu

Pro

Pro

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

355

360

365

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

370

375

380

Glu

Ser

Asn

Gly

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Val

385

390

395

400

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

405

410

415

Lys

Ser

Arg

Trp

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

420

425

430

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

435

440

445

Gly Lys

450 <210> 136 <211> 450 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-41 <400> 136 поли-

Gln 1

Val

Gln Leu

Val 5

Glu

Ser Gly

Gly Gly Val 10

Val

Gln

Pro

Gly 15

Arg

Ser

Leu

Arg

Leu

Ser

Cys

Ala

Ala

Ser

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser

Arg

Tyr

20

25

30

Ala

Met

His

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Ser

Gly

Lys

Gly

Leu

Glu

Trp

Val

35

40

45

Ala

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Ser

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Asp

Ser

Val

50

55

60

- 271 032830

Lys 65

Gly Arg

Phe

Thr

Ile 70

Ser

Arg

Asp

Asn

Ser 75

Lys

Asn

Thr

Leu

Tyr 80

Leu

Leu

Met

Ser

Ser

Leu

Arg

Ala

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

Phe

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Ile

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

115

120

125

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Ser

Ser

Lys

Ser

Thr

Ser

Gly

Gly

Thr

Ala

Ala

130

135

140

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

145

150

155

160

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

165

170

175

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

180

185

190

Ser

Ser

Ser

Leu

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Ile

Cys

Asn

Val

Asn

His

Lys

195

200

205

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Lys

Val

Glu

Pro

Lys

Ser

Cys

Asp

210

215

220

Lys

Thr

His

Thr

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Glu

Leu

Leu

Gly

Gly

225

230

235

240

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

245

250

255

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

260

265

270

Asp

Pro

Glu

Val

Lys

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

275

280

285

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Cys

Glu

Glu

Gln

Tyr

Gly

Ser

Thr

Tyr

Arg

290

295

300

Cys

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Leu

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

305

310

315

320

- 272 032830

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys 325

Val

Ser

Asn

Lys

Ala 330

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile 335

Glu

Lys

Thr

Ile

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

340

345

350

Thr

Leu

Pro

Pro

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

355

360

365

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

370

375

380

Glu

Ser

Asn

Gly

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Val

385

390

395

400

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

405

410

415

Lys

Ser

Arg

Trp

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

420

425

430

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

435

440

445

Gly Lys

450 <210> 137 <211> 449 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-42 <400> 137 поли-

Gln 1

Val

Gln Leu

Val 5

Gln

Ser Gly Ala

Glu 10

Val

Lys

Lys

Pro

Gly Ala 15

Ser

Val

Lys

Val

Ser

Cys

Lys

Ala

Ser

Gly

Tyr

Thr

Phe

Thr

Ser

Tyr

20

25

30

Gly

Ile

Ser

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Gln

Gly

Leu

Glu

Trp

Met

35

40

45

Gly

Trp

Ile

Asn

Ala

Tyr

Asn

Gly

His

Thr

Asn

Tyr

Ala

Gln

Thr

Phe

50

55

60

- 273 032830

Gln 65

Gly

Arg

Val

Thr

Met 70

Thr

Thr

Asp

Thr

Ser 75

Thr

Ser

Thr

Ala

Tyr 80

Met

Glu

Leu

Arg

Ser

Leu

Arg

Ser

Asp

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Glu

Leu

Glu

Leu

Arg

Ser

Phe

Tyr

Tyr

Phe

Gly

Met

Asp

Val

100

105

110

Trp

Gly

Gln

Gly

Thr

Thr

Val

Pro

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

115

120

125

Pro

Ser

Val

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Cys

Ser

Arg

Ser

Thr

Ser

Glu

Ser

130

135

140

Thr

Ala

Ala

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

145

150

155

160

Thr

Val

Ser

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

165

170

175

Pro

Ala

Val

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

180

185

190

Thr

Val

Pro

Ser

Ser

Asn

Phe

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Thr

Cys

Asn

Val

195

200

205

Asp

His

Lys

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Thr

Val

Glu

Arg

Lys

210

215

220

Cys

Cys

Val

Glu

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Pro

Val

Ala

Gly

Pro

225

230

235

240

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

Ser

245

250

255

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

Asp

260

265

270

Pro

Glu

Val

Gln

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

Asn

275

280

285

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Arg

Glu

Glu

Gln

Phe

Asn

Ser

Thr

Phe

Arg

Val

290

295

300

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Val

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

Glu

- 274 032830

305

310

315

320

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val 325

Ser

Asn

Lys

Gly

Leu 330

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu 335

Lys

Thr

Ile

Ser

Lys

Thr

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

Thr

340

345

350

Leu

Pro

Pro

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

Thr

355

360

365

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

Glu

370

375

380

Ser

Asn

Gly

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Met

Leu

385

390

395

400

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

Lys

405

410

415

Ser

Arg

Trp

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

420

425

430

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly

435

440

445

Lys <210> 138 <211> 449 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-43 поли-

<400> 138

Gly 15

Ala

Gln 1

Val

Gln

Leu Val 5

Gln Ser Gly Ala

Glu Val 10

Lys

Lys

Pro

Ser

Val

Lys

Val

Ser

Cys

Lys

Ala

Ser

Gly

Tyr

Thr

Phe

Thr

Ser

Tyr

20

25

30

Gly

Ile

Ser

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Gln

Gly

Leu

Glu

Trp

Met

35

40

45

Gly

Trp

Ile

Asn

Ala

Tyr

Asn

Gly

His

Thr

Asn

Tyr

Ala

Gln

Thr

Phe

- 275 032830

Gln 65

Gly

Arg

Val

Thr

Met 70

Thr

Thr

Asp

Thr

Ser 75

Thr

Ser

Thr

Ala

Tyr 80

Met

Glu

Leu

Arg

Ser

Leu

Arg

Ser

Asp

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Glu

Leu

Glu

Leu

Arg

Ser

Phe

Tyr

Tyr

Phe

Gly

Met

Asp

Val

100

105

110

Trp

Gly

Gln

Gly

Thr

Thr

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

115

120

125

Pro

Ser

Val

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Cys

Ser

Arg

Ser

Thr

Ser

Glu

Ser

130

135

140

Thr

Ala

Ala

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

145

150

155

160

Thr

Val

Ser

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

165

170

175

Pro

Ala

Val

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

180

185

190

Thr

Val

Pro

Ser

Ser

Asn

Phe

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Thr

Cys

Asn

Val

195

200

205

Asp

His

Lys

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Thr

Val

Glu

Arg

Lys

210

215

220

Cys

Cys

Val

Glu

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Pro

Val

Ala

Gly

Pro

225

230

235

240

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

Ser

245

250

255

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

Asp

260

265

270

Pro

Glu

Val

Gln

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

Asn

275

280

285

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Arg

Glu

Glu

Gln

Phe

Asn

Ser

Thr

Phe

Arg

Val

290

295

300

- 276 032830

Val 305

Ser

Val

Leu

Thr

Val 310

Val

His

Gln Asp

Trp 315

Leu Asn

Gly

Lys

Glu 320

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Gly

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

Lys

325

330

335

Thr

Ile

Ser

Lys

Thr

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

Thr

340

345

350

Leu

Pro

Pro

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

Thr

355

360

365

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

Glu

370

375

380

Ser

Asn

Gly

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Met

Leu

385

390

395

400

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

Lys

405

410

415

Ser

Arg

Trp

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

420

425

430

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly

435

440

445

Lys <210> 139 <211> 447 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-44 <400> 139 поли-

Gln 1

Val

Gln Leu

Val 5

Gln

Ser

Gly

Ala Glu 10

Val

Lys

Lys

Ser

Gly 15

Ala

Ser

Leu

Lys

Val

Ser

Cys

Lys

Ala

Ser

Gly

Tyr

Ile

Phe

Thr

Arg

Tyr

20

25

30

Gly

Val

Ser

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Gln

Gly

Leu

Glu

Trp

Met

35

40

45

- 277 032830

Gly

Trp 50

Ile

Thr

Thr

Tyr Asn 55

Gly Asn Thr

Asn

Tyr Ala 60

Gln

Lys

Leu

Gln

Gly

Arg

Val

Thr

Met

Thr

Ile

Asp

Thr

Ser

Thr

Ser

Thr

Ala

Tyr

65

70

75

80

Met

Glu

Leu

Arg

Ser

Leu

Arg

Ser

Asp

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Arg

Val

Arg

Tyr

Ser

Gly

Gly

Tyr

Ser

Phe

Asp

Asn

Trp

Gly

100

105

110

Gln

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

115

120

125

Val

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Cys

Ser

Arg

Ser

Thr

Ser

Glu

Ser

Thr

Ala

130

135

140

Ala

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

145

150

155

160

Ser

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

165

170

175

Val

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

180

185

190

Pro

Ser

Ser

Asn

Phe

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Thr

Cys

Asn

Val

Asp

His

195

200

205

Lys

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Thr

Val

Glu

Arg

Lys

Cys

Cys

210

215

220

Val

Glu

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Pro

Val

Ala

Gly

Pro

Ser

Val

225

230

235

240

Phe

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

Ser

Arg

Thr

245

250

255

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

Asp

Pro

Glu

260

265

270

Val

Gln

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

Asn

Ala

Lys

275

280

285

Thr

Lys

Pro

Arg

Glu

Glu

Gln

Phe

Asn

Ser

Thr

Phe

Arg

Val

Val

Ser

290

295

300

- 278 032830

Val 305

Leu

Thr

Val

Val

His 310

Gln Asp

Trp

Leu

Asn 315

Gly

Lys

Glu

Tyr

Lys 320

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Gly

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

Lys

Thr

Ile

325

330

335

Ser

Lys

Thr

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

340

345

350

Pro

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

355

360

365

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

370

375

380

Gly

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Met

Leu

Asp

Ser

385

390

395

400

Asp

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

Lys

Ser

Arg

405

410

415

Trp

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

Ala

Leu

420

425

430

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly

Lys

435

440

445

<210> 140 <211> 447 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-45 <400> 140 поли-

Gln 1

Val

Gln Leu

Val 5

Gln

Ser Gly Ala

Glu 10

Val

Lys

Lys

Ser Gly 15

Ala

Ser

Leu

Lys

Val

Ser

Cys

Lys

Ala

Ser

Gly

Tyr

Ile

Phe

Thr

Arg

Tyr

20

25

30

Gly

Val

Ser

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Gln

Gly

Leu

Glu

Trp

Met

35

40

45

Gly

Trp

Ile

Thr

Thr

Tyr

Asn

Gly

Asn

Thr

Asn

Tyr

Ala

Gln

Lys

Leu

50

55

60

- 279 032830

Gln Gly 65

Arg

Val

Thr

Met 70

Thr

Thr

Asp

Thr

Ser 75

Thr

Ser

Thr

Ala

Tyr 80

Met

Glu

Leu

Arg

Ser

Leu

Arg

Ser

Asp

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Arg

Val

Arg

Tyr

Ser

Gly

Gly

Tyr

Ser

Phe

Asp

Asn

Trp

Gly

100

105

110

Gln

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

115

120

125

Val

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Cys

Ser

Arg

Ser

Thr

Ser

Glu

Ser

Thr

Ala

130

135

140

Ala

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

145

150

155

160

Ser

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

165

170

175

Val

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

180

185

190

Pro

Ser

Ser

Asn

Phe

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Thr

Cys

Asn

Val

Asp

His

195

200

205

Lys

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Thr

Val

Glu

Arg

Lys

Cys

Cys

210

215

220

Val

Glu

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Pro

Val

Ala

Gly

Pro

Ser

Val

225

230

235

240

Phe

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

Ser

Arg

Thr

245

250

255

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

Asp

Pro

Glu

260

265

270

Val

Gln

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

Asn

Ala

Lys

275

280

285

Thr

Lys

Pro

Arg

Glu

Glu

Gln

Phe

Asn

Ser

Thr

Phe

Arg

Val

Val

Ser

290

295

300

Val

Leu

Thr

Val

Val

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

Glu

Tyr

Lys

305

310

315

320

- 280 032830

Cys

Lys

Val

Ser

Asn 325

Lys

Gly

Leu

Pro

Ala 330

Pro

Ile

Glu

Lys

Thr 335

Ile

Ser

Lys

Thr

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

340

345

350

Pro

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

355

360

365

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

370

375

380

Gly

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Met

Leu

Asp

Ser

385

390

395

400

Asp

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

Lys

Ser

Arg

405

410

415

Trp

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

Ala

Leu

420

425

430

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly

Lys

435

440

445

<210> 141 <211> 447 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-46 <400> 141 поли-

Gln Val 1

Gln Leu

Val 5

Gln

Ser Gly

Ala

Glu 10

Val

Lys

Lys

Ser

Gly 15

Ala

Ser

Leu

Lys

Val

Ser

Cys

Lys

Ala

Ser

Gly

Tyr

Ile

Phe

Thr

Arg

Tyr

20

25

30

Gly

Val

Ser

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Gln

Gly

Leu

Glu

Trp

Met

35

40

45

Gly

Trp

Ile

Thr

Thr

Tyr

Asn

Gly

Asn

Thr

Asn

Tyr

Ala

Gln

Lys

Leu

50

55

60

Gln

Gly

Arg

Val

Thr

Met

Thr

Thr

Asp

Thr

Ser

Thr

Asn

Thr

Ala

Tyr

65

70

75

80

- 281 032830

Met

Glu

Leu Arg

Ser 85

Leu

Arg

Ser Asp

Asp 90

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr 95

Cys

Ala

Arg

Arg

Val

Arg

Tyr

Ser

Gly

Gly

Tyr

Ser

Phe

Asp

Asn

Trp

Gly

100

105

110

Gln

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

115

120

125

Val

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Cys

Ser

Arg

Ser

Thr

Ser

Glu

Ser

Thr

Ala

130

135

140

Ala

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

145

150

155

160

Ser

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

165

170

175

Val

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

180

185

190

Pro

Ser

Ser

Asn

Phe

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Thr

Cys

Asn

Val

Asp

His

195

200

205

Lys

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Thr

Val

Glu

Arg

Lys

Cys

Cys

210

215

220

Val

Glu

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Pro

Val

Ala

Gly

Pro

Ser

Val

225

230

235

240

Phe

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

Ser

Arg

Thr

245

250

255

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

Asp

Pro

Glu

260

265

270

Val

Gln

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

Asn

Ala

Lys

275

280

285

Thr

Lys

Pro

Arg

Glu

Glu

Gln

Phe

Asn

Ser

Thr

Phe

Arg

Val

Val

Ser

290

295

300

Val

Leu

Thr

Val

Val

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

Glu

Tyr

Lys

305

310

315

320

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Gly

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

Lys

Thr

Ile

- 282 032830

325

330

335

Ser

Lys

Thr

Lys 340

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu 345

Pro

Gln

Val

Tyr

Thr 350

Leu

Pro

Pro

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

355

360

365

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

370

375

380

Gly

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Met

Leu

Asp

Ser

385

390

395

400

Asp

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

Lys

Ser

Arg

405

410

415

Trp

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

Ala

Leu

420

425

430

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly

Lys

435

440

445

<210> 142 <211> 444 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-47 поли-

<400> 142

Gln 1

Val

Gln

Leu Gln Glu 5

Ser

Gly

Pro

Gly 10

Leu

Val

Lys

Pro

Ser 15

Glu

Thr

Leu

Ser

Leu

Thr

Cys

Thr

Val

Ser

Gly

Gly

Ser

Ile

Ser

Ser

Tyr

20

25

30

Tyr

Trp

Ser

Trp

Ile

Arg

Gln

Pro

Ala

Gly

Lys

Gly

Leu

Glu

Trp

Ile

35

40

45

Gly

Arg

Ile

Tyr

Thr

Ser

Gly

Ser

Thr

Asn

Tyr

Asn

Pro

Ser

Leu

Lys

50

55

60

Ser

Arg

Val

Thr

Met

Ser

Ile

Gly

Thr

Ser

Lys

Asn

Gln

Phe

Ser

Leu

65

70

75

80

Lys

Leu

Ser

Ser

Val

Thr

Ala

Ala

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

Ala

- 283 032830

Ile

Ile

Ala

Ser Arg 100

Gly

Trp

Tyr

Phe 105

Asp

Leu

Trp

Gly

Arg 110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

Phe

Pro

115

120

125

Leu

Ala

Pro

Cys

Ser

Arg

Ser

Thr

Ser

Glu

Ser

Thr

Ala

Ala

Leu

Gly

130

135

140

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

Trp

Asn

145

150

155

160

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

Leu

Gln

165

170

175

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

Ser

Ser

180

185

190

Asn

Phe

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Thr

Cys

Asn

Val

Asp

His

Lys

Pro

Ser

195

200

205

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Thr

Val

Glu

Arg

Lys

Cys

Cys

Val

Glu

Cys

210

215

220

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Pro

Val

Ala

Gly

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

225

230

235

240

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

245

250

255

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

Asp

Pro

Glu

Val

Gln

Phe

260

265

270

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

275

280

285

Arg

Glu

Glu

Gln

Phe

Asn

Ser

Thr

Phe

Arg

Val

Val

Ser

Val

Leu

Thr

290

295

300

Val

Val

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

305

310

315

320

Ser

Asn

Lys

Gly

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

Lys

Thr

Ile

Ser

Lys

Thr

325

330

335

- 284 032830

Lys

Gly

Gln

Pro 340

Arg

Glu

Pro

Gln Val 345

Tyr

Thr

Leu

Pro

Pro 350

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

355

360

365

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

Gln

Pro

370

375

380

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Met

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

385

390

395

400

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

Lys

Ser

Arg

Trp

Gln

Gln

405

410

415

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

Asn

His

420

425

430

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly

Lys

435 440 <210> 143 <211> 445 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-48 <400> 143 поли-

Gln 1

Val

Gln

Leu

Gln 5

Glu

Ser Gly Pro

Gly Leu 10

Val

Lys

Pro

Ser 15

Gln

Thr

Leu

Ser

Leu

Thr

Cys

Thr

Val

Ser

Gly

Gly

Ser

Ile

Ser

Ser

Gly

20

25

30

Gly

Tyr

Tyr

Trp

Ser

Trp

Ile

Arg

Gln

His

Pro

Gly

Lys

Gly

Leu

Glu

35

40

45

Trp

Ile

Gly

Tyr

Ile

Tyr

Tyr

Ser

Gly

Asn

Thr

Tyr

Tyr

Asn

Pro

Ser

50

55

60

Leu

Lys

Ser

Arg

Val

Thr

Ile

Ser

Gly

Asp

Thr

Ser

Lys

Asn

Gln

Phe

65

70

75

80

Ser

Leu

Lys

Leu

Arg

Ser

Val

Thr

Ala

Ala

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

85

90

95

- 285 032830

Cys

Ala Arg

Gly Gly 100

Ala

Ala Arg

Gly Met 105

Asp

Val

Trp

Gly 110

Gln

Gly

Thr

Thr

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

Phe

115

120

125

Pro

Leu

Ala

Pro

Cys

Ser

Arg

Ser

Thr

Ser

Glu

Ser

Thr

Ala

Ala

Leu

130

135

140

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

Trp

145

150

155

160

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

Leu

165

170

175

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

Ser

180

185

190

Ser

Asn

Phe

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Thr

Cys

Asn

Val

Asp

His

Lys

Pro

195

200

205

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Thr

Val

Glu

Arg

Lys

Cys

Cys

Val

Glu

210

215

220

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Pro

Val

Ala

Gly

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

225

230

235

240

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

245

250

255

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

Asp

Pro

Glu

Val

Gln

260

265

270

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

275

280

285

Pro

Arg

Glu

Glu

Gln

Phe

Asn

Ser

Thr

Phe

Arg

Val

Val

Ser

Val

Leu

290

295

300

Thr

Val

Val

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

305

310

315

320

Val

Ser

Asn

Lys

Gly

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

Lys

Thr

Ile

Ser

Lys

325

330

335

Thr

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

Pro

Ser

340

345

350

- 286 032830

Arg

Glu

Glu Met 355

Thr

Lys

Asn

Gln Val 360

Ser

Leu

Thr

Cys 365

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

Gln

370

375

380

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Met

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

385

390

395

400

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

Lys

Ser

Arg

Trp

Gln

405

410

415

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

Asn

420

425

430

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly

Lys

435

440

445

<210> 144 <211> 449 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-49 <400> 144 поли-

Gln 1

Val

Gln

Leu Gln 5

Gln

Ser

Gly

Pro

Gly Leu 10

Val

Lys

Pro

Ser 15

Gln

Thr

Leu

Ser

Leu

Thr

Cys

Ala

Ile

Ser

Gly

Asp

Ser

Val

Ser

Ser

Asn

20

25

30

Ser

Ala

Ala

Trp

Asn

Trp

Ile

Arg

Gln

Ser

Pro

Ser

Arg

Gly

Leu

Glu

35

40

45

Trp

Leu

Gly

Arg

Thr

Tyr

Tyr

Arg

Ser

Arg

Trp

Tyr

Asn

Asp

Tyr

Ala

50

55

60

Val

Ser

Val

Lys

Ser

Arg

Ile

Thr

Ile

Asn

Pro

Asp

Thr

Ser

Lys

Asn

65

70

75

80

Gln

Phe

Ser

Leu

Gln

Leu

Asn

Ser

Val

Thr

Pro

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

85

90

95

Tyr

Tyr

Cys

Ala

Arg

Gly

Val

Phe

Tyr

Ser

Lys

Gly

Ala

Phe

Asp

Ile

100

105

110

- 287 032830

Trp

Gly

Gln 115

Gly

Thr Met

Val

Thr 120

Val

Ser

Ser

Ala

Ser 125

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Cys

Ser

Arg

Ser

Thr

Ser

Glu

Ser

130

135

140

Thr

Ala

Ala

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

145

150

155

160

Thr

Val

Ser

Trp

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

165

170

175

Pro

Ala

Val

Leu

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

180

185

190

Thr

Val

Pro

Ser

Ser

Asn

Phe

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Thr

Cys

Asn

Val

195

200

205

Asp

His

Lys

Pro

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Thr

Val

Glu

Arg

Lys

210

215

220

Cys

Cys

Val

Glu

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Pro

Val

Ala

Gly

Pro

225

230

235

240

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

Ser

245

250

255

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

Asp

260

265

270

Pro

Glu

Val

Gln

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

Asn

275

280

285

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Arg

Glu

Glu

Gln

Phe

Asn

Ser

Thr

Phe

Arg

Val

290

295

300

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Val

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

Glu

305

310

315

320

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Gly

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

Lys

325

330

335

Thr

Ile

Ser

Lys

Thr

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

Thr

340

345

350

Leu

Pro

Pro

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

Thr

355

360

365

- 288 032830

Cys

Leu 370

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr 375

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala 380

Val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Met

Leu

385

390

395

400

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

Lys

405

410

415

Ser

Arg

Trp

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

420

425

430

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly

435

440

445

Lys <210> 145 <211> 445 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-50 поли-

<400> 145

Leu

Gln 5

Glu

Ser

Gly Pro Gly 10

Leu

Val

Lys

Pro

Ser 15

Gln

Gln Val 1

Gln

Thr

Leu

Ser

Leu

Thr

Cys

Thr

Val

Ser

Gly

Gly

Ser

Ile

Ser

Arg

Gly

20

25

30

Gly

Tyr

Tyr

Trp

Ser

Trp

Ile

Arg

Gln

His

Pro

Gly

Lys

Gly

Leu

Glu

35

40

45

Trp

Ile

Gly

Tyr

Ile

Tyr

Tyr

Ser

Gly

Asn

Thr

Tyr

Tyr

Asn

Pro

Ser

50

55

60

Leu

Lys

Ser

Arg

Val

Ile

Ile

Ser

Gly

Asp

Thr

Ser

Lys

Asn

Gln

Leu

65

70

75

80

Ser

Leu

Lys

Leu

Arg

Ser

Val

Thr

Ala

Ala

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

85

90

95

Cys

Ala

Arg

Gly

Gly

Ala

Ala

Arg

Gly

Met

Asp

Val

Trp

Gly

Gln

Gly

100

105

110

- 289 032830

Thr

Thr

Val 115

Thr

Val

Ser

Ser

Ala 120

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro 125

Ser

Val

Phe

Pro

Leu

Ala

Pro

Cys

Ser

Arg

Ser

Thr

Ser

Glu

Ser

Thr

Ala

Ala

Leu

130

135

140

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

Trp

145

150

155

160

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

Leu

165

170

175

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

Ser

180

185

190

Ser

Asn

Phe

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Thr

Cys

Asn

Val

Asp

His

Lys

Pro

195

200

205

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Thr

Val

Glu

Arg

Lys

Cys

Cys

Val

Glu

210

215

220

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Pro

Val

Ala

Gly

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

225

230

235

240

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

245

250

255

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

Asp

Pro

Glu

Val

Gln

260

265

270

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

275

280

285

Pro

Arg

Glu

Glu

Gln

Phe

Asn

Ser

Thr

Phe

Arg

Val

Val

Ser

Val

Leu

290

295

300

Thr

Val

Val

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

305

310

315

320

Val

Ser

Asn

Lys

Gly

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

Lys

Thr

Ile

Ser

Lys

325

330

335

Thr

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

Pro

Ser

340

345

350

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

- 290 032830

355

360

365

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

Gln

370

375

380

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Met

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

385

390

395

400

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

Lys

Ser

Arg

Trp

Gln

405

410

415

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

Asn

420

425

430

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly

Lys

435

440

445

<210> 146 <211> 445 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-51 поли-

<400> 146

Gln 1

Val

Gln Leu

Gln Glu 5

Ser Gly

Pro

Gly 10

Leu

Val

Lys

Pro

Ser 15

Gln

Thr

Leu

Ser

Leu

Thr

Cys

Thr

Val

Ser

Gly

Gly

Ser

Ile

Ser

Ser

Gly

20

25

30

Gly

Tyr

Tyr

Trp

Ser

Trp

Ile

Arg

Gln

His

Pro

Gly

Lys

Gly

Leu

Glu

35

40

45

Trp

Ile

Gly

Tyr

Ile

Tyr

Tyr

Ser

Gly

Asn

Thr

Tyr

Tyr

Asn

Pro

Ser

50

55

60

Leu

Lys

Ser

Arg

Val

Thr

Ile

Ser

Gly

Asp

Thr

Ser

Lys

Asn

Gln

Phe

65

70

75

80

Ser

Leu

Lys

Leu

Arg

Ser

Val

Thr

Ala

Ala

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

85

90

95

Cys

Thr

Arg

Gly

Gly

Ala

Ala

Arg

Gly

Met

Asp

Val

Trp

Gly

Gln

Gly

100

105

110

Thr

Thr

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

Phe

- 291 032830

115

120

125

Pro

Leu 130

Ala

Pro

Cys

Ser Arg 135

Ser

Thr

Ser

Glu

Ser 140

Thr

Ala

Ala

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

Trp

145

150

155

160

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

Leu

165

170

175

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

Ser

180

185

190

Ser

Asn

Phe

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Thr

Cys

Asn

Val

Asp

His

Lys

Pro

195

200

205

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Thr

Val

Glu

Arg

Lys

Cys

Cys

Val

Glu

210

215

220

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Pro

Val

Ala

Gly

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

225

230

235

240

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

245

250

255

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

Asp

Pro

Glu

Val

Gln

260

265

270

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

275

280

285

Pro

Arg

Glu

Glu

Gln

Phe

Asn

Ser

Thr

Phe

Arg

Val

Val

Ser

Val

Leu

290

295

300

Thr

Val

Val

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

305

310

315

320

Val

Ser

Asn

Lys

Gly

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

Lys

Thr

Ile

Ser

Lys

325

330

335

Thr

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

Pro

Ser

340

345

350

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

355

360

365

- 292 032830

Gly

Phe 370

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile 375

Ala

Val

Glu

Trp

Glu 380

Ser

Asn

Gly

Gln

Pro

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys

Thr

Thr

Pro

Pro

Met

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly

385

390

395

400

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

Lys

Ser

Arg

Trp

Gln

405

410

415

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

Asn

420

425

430

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly

Lys

435

440

445

<210> 147 <211> 449 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-52 <400> 147 поли-

Gln Val 1

Gln

Leu

Gln 5

Glu

Ser

Gly Pro

Gly Leu 10

Val

Lys

Pro

Ser 15

Gln

Thr

Leu

Ser

Leu

Thr

Cys

Thr

Val

Ser

Gly

Gly

Ser

Ile

Ser

Ser

Gly

20

25

30

Gly

Tyr

Tyr

Trp

Ser

Trp

Ile

Arg

Gln

His

Pro

Gly

Lys

Gly

Leu

Glu

35

40

45

Trp

Ile

Gly

Tyr

Ile

Tyr

Tyr

Ser

Gly

Asn

Thr

Tyr

Tyr

Asn

Pro

Ser

50

55

60

Leu

Lys

Ser

Arg

Val

Thr

Ile

Ser

Gly

Asp

Thr

Ser

Lys

Asn

Gln

Phe

65

70

75

80

Ser

Leu

Lys

Leu

Arg

Ser

Val

Thr

Ala

Ala

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

85

90

95

Cys

Thr

Arg

Gly

Gly

Ala

Ala

Arg

Gly

Met

Asp

Val

Trp

Gly

Gln

Gly

100

105

110

Thr

Thr

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

Phe

115

120

125

- 293 032830

Pro

Leu 130

Ala

Pro

Ser

Ser

Lys 135

Ser

Thr

Ser Gly

Gly 140

Thr

Ala

Ala

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

Trp

145

150

155

160

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

Leu

165

170

175

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

Ser

180

185

190

Ser

Ser

Leu

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Ile

Cys

Asn

Val

Asn

His

Lys

Pro

195

200

205

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Lys

Val

Glu

Pro

Lys

Ser

Cys

Asp

Lys

210

215

220

Thr

His

Thr

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Glu

Leu

Leu

Gly

Gly

Pro

225

230

235

240

Ser

Val

Phe

Leu

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

Ser

245

250

255

Arg

Thr

Pro

Glu

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

Asp

260

265

270

Pro

Glu

Val

Lys

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

Asn

275

280

285

Ala

Lys

Thr

Lys

Pro

Arg

Glu

Glu

Gln

Tyr

Gly

Ser

Thr

Tyr

Arg

Val

290

295

300

Val

Ser

Val

Leu

Thr

Val

Leu

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

Glu

305

310

315

320

Tyr

Lys

Cys

Lys

Val

Ser

Asn

Lys

Ala

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

Lys

325

330

335

Thr

Ile

Ser

Lys

Ala

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

Thr

340

345

350

Leu

Pro

Pro

Ser

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

Thr

355

360

365

Cys

Leu

Val

Lys

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

Glu

370

375

380

- 294 032830

Ser Asn 385

Gly

Gln

Pro

Glu 390

Asn Asn

Tyr

Lys

Thr 395

Thr

Pro

Pro

Val

Leu 400

Asp

Ser

Asp

Gly

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

Lys

405

410

415

Ser

Arg

Trp

Gln

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

420

425

430

Ala

Leu

His

Asn

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly

435

440

445

Lys <210> 148 <211> 445 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HC-53 <400> 148 поли-

Gln Val 1

Gln

Leu

Gln 5

Glu

Ser

Gly Pro

Gly Leu 10

Val

Lys

Pro

Ser 15

Gln

Thr

Leu

Ser

Leu

Thr

Cys

Thr

Val

Ser

Gly

Gly

Ser

Ile

Ser

Ser

Gly

20

25

30

Gly

Phe

Tyr

Trp

Ser

Trp

Ile

Arg

Gln

His

Pro

Gly

Lys

Gly

Leu

Glu

35

40

45

Trp

Ile

Gly

Tyr

Ile

Tyr

Tyr

Ser

Gly

Asn

Thr

Tyr

Tyr

Asn

Pro

Ser

50

55

60

Leu

Lys

Ser

Arg

Val

Ile

Ile

Ser

Gly

Asp

Thr

Ser

Lys

Asn

Gln

Phe

65

70

75

80

Ser

Leu

Lys

Leu

Ser

Ser

Val

Thr

Ala

Ala

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

85

90

95

Cys

Ala

Arg

Gly

Gly

Ala

Ala

Arg

Gly

Met

Asp

Val

Trp

Gly

Gln

Gly

100

105

110

Thr

Thr

Val

Thr

Val

Ser

Ser

Ala

Ser

Thr

Lys

Gly

Pro

Ser

Val

Phe

115

120

125

- 295 032830

Pro

Leu 130

Ala

Pro

Cys

Ser

Arg 135

Ser

Thr

Ser

Glu

Ser 140

Thr

Ala

Ala

Leu

Gly

Cys

Leu

Val

Lys

Asp

Tyr

Phe

Pro

Glu

Pro

Val

Thr

Val

Ser

Trp

145

150

155

160

Asn

Ser

Gly

Ala

Leu

Thr

Ser

Gly

Val

His

Thr

Phe

Pro

Ala

Val

Leu

165

170

175

Gln

Ser

Ser

Gly

Leu

Tyr

Ser

Leu

Ser

Ser

Val

Val

Thr

Val

Pro

Ser

180

185

190

Ser

Asn

Phe

Gly

Thr

Gln

Thr

Tyr

Thr

Cys

Asn

Val

Asp

His

Lys

Pro

195

200

205

Ser

Asn

Thr

Lys

Val

Asp

Lys

Thr

Val

Glu

Arg

Lys

Cys

Cys

Val

Glu

210

215

220

Cys

Pro

Pro

Cys

Pro

Ala

Pro

Pro

Val

Ala

Gly

Pro

Ser

Val

Phe

Leu

225

230

235

240

Phe

Pro

Pro

Lys

Pro

Lys

Asp

Thr

Leu

Met

Ile

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

245

250

255

Val

Thr

Cys

Val

Val

Val

Asp

Val

Ser

His

Glu

Asp

Pro

Glu

Val

Gln

260

265

270

Phe

Asn

Trp

Tyr

Val

Asp

Gly

Val

Glu

Val

His

Asn

Ala

Lys

Thr

Lys

275

280

285

Pro

Arg

Glu

Glu

Gln

Phe

Asn

Ser

Thr

Phe

Arg

Val

Val

Ser

Val

Leu

290

295

300

Thr

Val

Val

His

Gln

Asp

Trp

Leu

Asn

Gly

Lys

Glu

Tyr

Lys

Cys

Lys

305

310

315

320

Val

Ser

Asn

Lys

Gly

Leu

Pro

Ala

Pro

Ile

Glu

Lys

Thr

Ile

Ser

Lys

325

330

335

Thr

Lys

Gly

Gln

Pro

Arg

Glu

Pro

Gln

Val

Tyr

Thr

Leu

Pro

Pro

Ser

340

345

350

Arg

Glu

Glu

Met

Thr

Lys

Asn

Gln

Val

Ser

Leu

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

355

360

365

Gly

Phe

Tyr

Pro

Ser

Asp

Ile

Ala

Val

Glu

Trp

Glu

Ser

Asn

Gly

Gln

370

375

380

- 296 032830

Pro 385

Glu

Asn

Asn

Tyr

Lys 390

Thr

Thr

Pro

Pro

Met 395

Leu

Asp

Ser

Asp

Gly 400

Ser

Phe

Phe

Leu

Tyr

Ser

Lys

Leu

Thr

Val

Asp

Lys

Ser

Arg

Trp

Gln

405

410

415

Gln

Gly

Asn

Val

Phe

Ser

Cys

Ser

Val

Met

His

Glu

Ala

Leu

His

Asn

420

425

430

His

Tyr

Thr

Gln

Lys

Ser

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro

Gly

Lys

435

440

445

<210> 149 <211> 108 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LV-01 поли-

<400> 149

Thr 5

Gln

Ser

Pro

Ser

Ser 10

Leu

Ser

Ala

Ser

Val 15

Gly

Asp 1

Ile

Gln Met

Asp

Arg

Ile

Thr

Ile

Thr

Cys

Arg

Ala

Ser

Gln

Ser

Ile

Ser

Arg

Tyr

20

25

30

Leu

Asn

Trp

Tyr

Gln

Gln

Lys

Pro

Gly

Lys

Ala

Pro

Lys

Leu

Leu

Ile

35

40

45

Tyr

Ala

Ala

Ser

Ser

Leu

Gln

Ser

Gly

Ile

Pro

Ser

Arg

Phe

Ser

Gly

50

55

60

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

Asp

Phe

Thr

Leu

Thr

Ile

Asn

Ser

Leu

Gln

Pro

65

70

75

80

Glu

Asp

Phe

Ala

Thr

Tyr

Phe

Cys

Gln

Gln

Ser

Tyr

Ser

Pro

Pro

Phe

85

90

95

Thr

Phe

Gly

Pro

Gly

Thr

Lys

Val

Asp

Ile

Lys

Arg

100

105

<210> 150 <211> 108 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

- 297 032830 <221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LV-02 поли-

<400> 150

Ser

Pro

Asp

Phe 10

Gln

Ser

Val

Thr

Pro 15

Lys

Glu 1

Ile Val

Leu

Thr 5

Gln

Glu

Lys

Val

Thr

Ile

Thr

Cys

Arg

Ala

Ser

Gln

Ser

Ile

Gly

Ser

Ser

20

25

30

Leu

His

Trp

Tyr

Gln

Gln

Lys

Pro

Asp

Gln

Ser

Pro

Lys

Leu

Leu

Ile

35

40

45

Lys

Tyr

Ala

Ser

Gln

Ser

Leu

Ser

Gly

Ile

Pro

Ser

Arg

Phe

Ser

Gly

50

55

60

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

His

Phe

Thr

Leu

Thr

Ile

Asn

Ser

Leu

Glu

Ala

65

70

75

80

Glu

Asp

Ala

Ala

Thr

Tyr

Tyr

Cys

His

Gln

Ser

Ser

Arg

Leu

Pro

Phe

85

90

95

Thr

Phe

Gly

Pro

Gly

Thr

Lys

Val

Asp

Ile

Lys

Arg

100

105

<210> 151 <211> 108 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LV-03 <400> 151 поли-

Asp 1

Ile

Gln

Leu

Thr 5

Gln

Ser

Pro

Ser

Phe 10

Leu

Ser

Ala

Ser

Val 15

Gly

Asp

Arg

Val

Thr

Ile

Thr

Cys

Arg

Ala

Ser

Gln

Ser

Ile

Gly

Arg

Ser

20

25

30

Leu

His

Trp

Tyr

Gln

Gln

Lys

Pro

Gly

Lys

Ala

Pro

Lys

Leu

Leu

Ile

35

40

45

Lys

Tyr

Ala

Ser

Gln

Ser

Leu

Ser

Gly

Val

Pro

Ser

Arg

Phe

Ser

Gly

50

55

60

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

Glu

Phe

Thr

Leu

Thr

Ile

Ser

Ser

Leu

Gln

Pro

65

70

75

80

- 298 032830

Glu Asp Phe Ala Thr

Tyr Tyr Cys His Gln Ser Ser Arg Leu 90

Pro

Phe

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg

100 105 <210> 152 <211> 108 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LV-04 поли-

<400> 152

Ser

Pro

Asp

Phe 10

Gln

Ser

Val

Thr

Pro 15

Lys

Glu 1

Ile Val

Leu

Thr 5

Gln

Glu

Lys

Val

Thr

Ile

Thr

Cys

Arg

Ala

Ser

Gln

Ser

Val

Gly

Arg

Ser

20

25

30

Leu

His

Trp

Tyr

His

Gln

Lys

Pro

Asp

Gln

Ser

Pro

Lys

Leu

Leu

Ile

35

40

45

Lys

Tyr

Ala

Ser

Gln

Ser

Leu

Ser

Gly

Val

Pro

Ser

Arg

Phe

Ser

Gly

50

55

60

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

Asp

Phe

Thr

Leu

Ile

Ile

Asn

Ser

Leu

Glu

Ala

65

70

75

80

Glu

Asp

Ala

Ala

Thr

Tyr

Tyr

Cys

His

Gln

Ser

Ser

Arg

Leu

Pro

Phe

85

90

95

Thr

Phe

Gly

Pro

Gly

Thr

Lys

Val

Asp

Ile

Lys

Arg

100

105

<210> 153 <211> 108 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LV-05 <400> 153

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly

5 10 15 поли- 299 032830

Asp Arg

Val

Thr 20

Ile

Thr Cys

Arg Ala 25

Ser

Gln

Ser

Ile

Gly 30

Arg

Ser

Leu

His

Trp

Tyr

Gln

Gln

Lys

Pro

Gly

Lys

Ala

Pro

Lys

Leu

Leu

Ile

35

40

45

Lys

Tyr

Ala

Ser

Gln

Ser

Leu

Ser

Gly

Val

Pro

Ser

Arg

Phe

Ser

Gly

50

55

60

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

Glu

Phe

Thr

Leu

Thr

Ile

Ser

Ser

Leu

Gln

Pro

65

70

75

80

Glu

Asp

Phe

Ala

Thr

Tyr

Tyr

Cys

His

Gln

Ser

Ser

Arg

Leu

Pro

Phe

85

90

95

Thr

Phe

Gly

Pro

Gly

Thr

Lys

Val

Asp

Ile

Lys

Arg

100

105

<210> 154 <211> 108 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LV-06 поли-

<400> 154

Ala

Ser

Val 15

Gly

Asp 1

Ile

Gln

Leu

Thr 5

Gln

Ser

Pro

Ser

Phe 10

Leu

Ser

Asp

Arg

Val

Thr

Ile

Thr

Cys

Arg

Ala

Ser

Gln

Ser

Ile

Gly

Arg

Ser

20

25

30

Leu

His

Trp

Tyr

His

Gln

Lys

Pro

Gly

Lys

Ala

Pro

Lys

Leu

Leu

Ile

35

40

45

Lys

Tyr

Ala

Ser

Gln

Ser

Leu

Ser

Gly

Val

Pro

Ser

Arg

Phe

Ser

Gly

50

55

60

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

Glu

Phe

Thr

Leu

Ile

Ile

Ser

Ser

Leu

Gln

Pro

65

70

75

80

Glu

Asp

Phe

Ala

Thr

Tyr

Tyr

Cys

His

Gln

Ser

Ser

Arg

Leu

Pro

Phe

85

90

95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg

100 105

- 300 032830 <210> 155 <211> 108 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LV-07 поли-

<400> 155

Ser

Pro

Asp

Phe 10

Gln

Ser

Val

Thr

Pro 15

Lys

Glu 1

Ile Val

Leu

Thr 5

Gln

Glu

Lys

Val

Thr

Ile

Thr

Cys

Arg

Ala

Ser

Gln

Ser

Val

Gly

Arg

Ser

20

25

30

Leu

His

Trp

Tyr

Gln

Gln

Lys

Pro

Asp

Gln

Ser

Pro

Lys

Leu

Leu

Ile

35

40

45

Lys

Tyr

Ala

Ser

Gln

Ser

Leu

Ser

Gly

Val

Pro

Ser

Arg

Phe

Ser

Gly

50

55

60

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

Asp

Phe

Thr

Leu

Thr

Ile

Asn

Ser

Leu

Glu

Ala

65

70

75

80

Glu

Asp

Ala

Ala

Thr

Tyr

Tyr

Cys

His

Gln

Ser

Ser

Arg

Leu

Pro

Phe

85

90

95

Thr

Phe

Gly

Pro

Gly

Thr

Lys

Val

Asp

Ile

Lys

Arg

100

105

<210> 156 <211> 108 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LV-08 поли-

<400> 156

Ser

Pro

Ala

Thr 10

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro 15

Gly

Glu 1

Ile

Val

Leu

Thr 5

Gln

Glu

Arg

Ala

Thr

Leu

Ser

Cys

Arg

Ala

Ser

Gln

Ser

Val

Gly

Arg

Ser

20

25

30

Leu

His

Trp

Tyr

Gln

Gln

Lys

Pro

Gly

Gln

Ala

Pro

Arg

Leu

Leu

Ile

35

40

45

Lys

Tyr

Ala

Ser

Gln

Ser

Leu

Ser

Gly

Ile

Pro

Ala

Arg

Phe

Ser

Gly

- 301 032830

55 60

Ser 65

Gly

Ser

Gly

Thr Asp 70

Phe

Thr

Leu

Thr

Ile 75

Ser

Ser Leu

Glu

Pro 80

Glu

Asp

Phe

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

His

Gln

Ser

Ser

Arg

Leu

Pro

Phe

85

90

95

Thr

Phe

Gly

Pro

Gly

Thr

Lys

Val

Asp

Ile

Lys

Arg

100

105

<210> 157 <211> 108 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LV-09 поли-

<400> 157

Gly

Thr 10

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro 15

Gly

Glu 1

Ile Val

Leu

Thr 5

Gln

Ser

Pro

Glu

Arg

Ala

Thr

Leu

Ser

Cys

Arg

Ala

Ser

Gln

Ser

Val

Gly

Arg

Ser

20

25

30

Leu

His

Trp

Tyr

Gln

Gln

Lys

Pro

Gly

Gln

Ala

Pro

Arg

Leu

Leu

Ile

35

40

45

Lys

Tyr

Ala

Ser

Gln

Ser

Leu

Ser

Gly

Ile

Pro

Asp

Arg

Phe

Ser

Gly

50

55

60

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

Asp

Phe

Thr

Leu

Thr

Ile

Ser

Arg

Leu

Glu

Pro

65

70

75

80

Glu

Asp

Phe

Ala

Thr

Tyr

Tyr

Cys

His

Gln

Ser

Ser

Arg

Leu

Pro

Phe

85

90

95

Thr

Phe

Gly

Gln

Gly

Thr

Lys

Val

Glu

Ile

Lys

Arg

100

105

<210> 158 <211> 108 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LV-10 поли- 302 032830

<400> 158

Ser

Pro

Asp

Phe 10

Gln

Ser

Val

Thr

Pro 15

Lys

Glu 1

Ile Val

Leu

Thr 5

Gln

Glu

Lys

Val

Thr

Ile

Thr

Cys

Arg

Ala

Ser

Gln

Ser

Ile

Gly

Arg

Ser

20

25

30

Leu

His

Trp

Tyr

Gln

Gln

Lys

Pro

Asp

Gln

Ser

Pro

Lys

Leu

Leu

Phe

35

40

45

Lys

Tyr

Ala

Ser

Gln

Ser

Leu

Ser

Gly

Val

Pro

Ser

Arg

Phe

Ser

Gly

50

55

60

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

Asp

Phe

Thr

Leu

Thr

Ile

Asn

Ser

Leu

Glu

Ala

65

70

75

80

Glu

Asp

Ala

Ala

Thr

Tyr

Tyr

Cys

His

Gln

Ser

Ser

Arg

Leu

Pro

Phe

85

90

95

Thr

Phe

Gly

Pro

Gly

Thr

Lys

Val

Asp

Ile

Lys

Arg

100

105

<210> 159 <211> 108 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LV-11 <400> 159 поли-

Asp 1

Ile

Gln

Leu

Thr 5

Gln

Ser

Pro

Ser

Phe 10

Leu

Ser

Ala

Ser

Val 15

Gly

Asp

Arg

Val

Thr

Ile

Thr

Cys

Arg

Ala

Ser

Gln

Ser

Ile

Gly

Arg

Ser

20

25

30

Leu

His

Trp

Tyr

Gln

Gln

Lys

Pro

Gly

Lys

Ala

Pro

Lys

Leu

Leu

Phe

35

40

45

Lys

Tyr

Ala

Ser

Gln

Ser

Leu

Ser

Gly

Val

Pro

Ser

Arg

Phe

Ser

Gly

50

55

60

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

Glu

Phe

Thr

Leu

Thr

Ile

Ser

Ser

Leu

Gln

Pro

65

70

75

80

Glu

Asp

Phe

Ala

Thr

Tyr

Tyr

Cys

His

Gln

Ser

Ser

Arg

Leu

Pro

Phe

90 95

- 303 032830

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg

100 105 <210> 160 <211> 108 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LV-12 поли-

<400> 160

Gly

Thr 10

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro 15

Gly

Glu 1

Ile Val

Leu

Thr 5

Gln

Ser

Pro

Glu

Arg

Ala

Thr

Leu

Ser

Cys

Arg

Ala

Ser

Gln

Ser

Val

Ser

Ser

Ser

20

25

30

Tyr

Leu

Ala

Trp

Tyr

Gln

Gln

Lys

Pro

Gly

Gln

Ala

Pro

Arg

Leu

Leu

35

40

45

Ile

Tyr

Gly

Ala

Ser

Ser

Arg

Ala

Thr

Gly

Ile

Pro

Asp

Arg

Phe

Ser

50

55

60

Asn

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

Asp

Phe

Thr

Leu

Thr

Ile

Ser

Arg

Leu

Glu

65

70

75

80

Pro

Glu

Asp

Phe

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

Gln

Arg

Tyr

Gly

Ser

Ser

Arg

85

90

95

Thr

Phe

Gly

Gln

Gly

Thr

Lys

Val

Glu

Ile

Lys

Arg

100

105

<210> 161 <211> 113 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LV-13 <400> 161

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

5 10 15 полиGlu Pro Ala Ser

Ile Ser Cys Arg Ser

Ser Gln Ser Leu Leu His Ser

- 304 032830

Asn Gly

Tyr 35

Asn

Tyr

Leu

Asp

Trp 40

Tyr

Leu Gln

Lys

Pro 45

Gly

Gln

Ser

Pro

Gln

Leu

Leu

Leu

Tyr

Leu

Gly

Ser

Asn

Arg

Ala

Ser

Gly

Val

Pro

50

55

60

Asp

Arg

Phe

Ser

Gly

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

Asp

Phe

Thr

Leu

Gln

Ile

65

70

75

80

Ser

Arg

Val

Glu

Ala

Glu

Asp

Val

Gly

Val

Tyr

Tyr

Cys

Met

Gln

Thr

85

90

95

Leu

Gln

Thr

Pro

Phe

Thr

Phe

Gly

Pro

Gly

Thr

Lys

Val

Asp

Ile

Lys

100

105

110

Arg <210> 162 <211> 113 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LV-14 <400> 162 поли-

Asp 1

Ile

Val

Met

Thr 5

Gln

Ser

Pro

Leu

Ser 10

Leu

Pro

Val

Thr

Pro 15

Gly

Glu

Pro

Ala

Ser

Ile

Ser

Cys

Arg

Ser

Ser

Gln

Ser

Leu

Leu

His

Ser

20

25

30

Asn

Gly

Tyr

Asn

Tyr

Leu

Asp

Trp

Tyr

Leu

Gln

Lys

Pro

Gly

Gln

Ser

35

40

45

Pro

Gln

Leu

Leu

Leu

Tyr

Leu

Gly

Ser

Asn

Arg

Ala

Ser

Gly

Val

Pro

50

55

60

Asp

Arg

Phe

Ser

Gly

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

Asp

Phe

Thr

Leu

Lys

Ile

65

70

75

80

Ser

Arg

Val

Glu

Ala

Glu

Asp

Val

Gly

Val

Tyr

Tyr

Cys

Met

Gln

Thr

85

90

95

Leu

Gln

Thr

Pro

Phe

Thr

Phe

Gly

Pro

Gly

Thr

Lys

Val

Asp

Ile

Lys

100

105

110

- 305 032830

Arg <210> 163 <211> 109 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LV-15 поли-

<400> 163

Gly

Thr 10

Leu

Ser

Leu

Ser

Pro 15

Gly

Glu 1

Ile Val

Leu

Thr 5

Gln

Ser

Pro

Glu

Arg

Ala

Thr

Leu

Ser

Cys

Arg

Ala

Ser

Gln

Thr

Val

Ser

Arg

Ser

20

25

30

Tyr

Leu

Ala

Trp

Tyr

Gln

Gln

Lys

Pro

Gly

Gln

Ala

Pro

Arg

Leu

Leu

35

40

45

Ile

Tyr

Gly

Ala

Ser

Ser

Arg

Ala

Thr

Gly

Ile

Pro

Asp

Arg

Phe

Ser

50

55

60

Gly

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

Asp

Phe

Thr

Leu

Thr

Ile

Ser

Arg

Leu

Glu

65

70

75

80

Pro

Glu

Asp

Phe

Ala

Val

Phe

Tyr

Cys

Gln

Gln

Phe

Gly

Ser

Ser

Pro

85

90

95

Trp

Thr

Phe

Gly

Gln

Gly

Thr

Lys

Val

Glu

Ile

Lys

Arg

100

105

<210> 164 <211> 114 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LV-16 <400> 164

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

5 10 15 полиGlu Arg Ala Thr

Ile His Cys Lys Ser

Ser Gln Asn Val Leu Tyr Ser

- 306 032830

Ser Asn Asn 35

Lys

Asn

Phe

Leu

Thr 40

Trp

Tyr

Gln

Gln

Lys 45

Pro

Gly

Gln

Pro

Pro

Lys

Leu

Leu

Ile

Tyr

Arg

Ala

Ser

Thr

Arg

Glu

Ser

Gly

Val

50

55

60

Pro

Asp

Arg

Phe

Ser

Gly

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

Asp

Phe

Thr

Leu

Thr

65

70

75

80

Ile

Ser

Ser

Leu

Gln

Ala

Glu

Asp

Val

Ala

Val

Tyr

Phe

Cys

Gln

Gln

85

90

95

Tyr

Tyr

Ser

Ala

Pro

Phe

Thr

Phe

Gly

Pro

Gly

Thr

Lys

Val

Asp

Ile

100

105

110

Lys Arg <210> 165 <211> 114 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LV-17 <400> 165 поли-

Asp 1

Ile Val

Met

Thr 5

Gln

Ser

Pro

Asp

Ser 10

Leu Ala

Val

Ser

Leu 15

Gly

Glu

Arg

Thr

Thr

Ile

Lys

Cys

Lys

Ser

Ser

Gln

Ser

Val

Leu

Tyr

Arg

20

25

30

Ser

Asn

Asn

Asn

Asn

Phe

Leu

Ala

Trp

Tyr

Gln

Gln

Lys

Pro

Gly

Gln

35

40

45

Pro

Pro

Lys

Leu

Leu

Ile

Tyr

Trp

Ala

Ser

Thr

Arg

Glu

Ser

Gly

Val

50

55

60

Pro

Asp

Arg

Phe

Ser

Gly

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

Asp

Phe

Thr

Leu

Thr

65

70

75

80

Ile

Ser

Ser

Leu

Gln

Ala

Glu

Asp

Val

Ala

Val

Tyr

Phe

Cys

Gln

Gln

85

90

95

Tyr

Tyr

Ile

Ser

Pro

Leu

Thr

Phe

Gly

Gly

Gly

Thr

Lys

Val

Glu

Ile

100

105

110

- 307 032830

Lys Arg <210> 166 <211> 114 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LV-18 поли-

<400> 166

Ser

Pro

Asp

Ser 10

Leu Ala

Val

Ser

Leu 15

Gly

Asp 1

Ile Val

Met

Thr 5

Gln

Glu

Arg

Ala

Thr

Ile

Asn

Cys

Lys

Ser

Ser

Gln

Ser

Val

Leu

Tyr

Ser

20

25

30

Ser

Asn

Asn

Lys

His

Tyr

Leu

Ala

Trp

Tyr

Arg

Gln

Lys

Pro

Gly

Gln

35

40

45

Pro

Pro

Lys

Leu

Leu

Ile

Tyr

Arg

Ala

Ser

Thr

Arg

Glu

Ser

Gly

Val

50

55

60

Pro

Asp

Arg

Phe

Ser

Gly

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

Asp

Phe

Thr

Leu

Thr

65

70

75

80

Ile

Ser

Ser

Leu

Gln

Pro

Glu

Asp

Val

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

Gln

Gln

85

90

95

Tyr

Tyr

Ser

Ser

Pro

Phe

Thr

Phe

Gly

Pro

Gly

Thr

Lys

Val

Asp

Ile

100

105

110

Lys Arg <210> 167 <211> 114 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LV-19 <400> 167

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

5 10 15 полиGlu Arg Ala Thr Ile His Cys Lys Ser

Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser

- 308 032830

Ser Asn Asn 35

Lys

Asn

Phe

Leu

Thr 40

Trp

Tyr

Gln

Gln

Lys 45

Pro

Gly

Gln

Pro

Pro

Lys

Leu

Leu

Ile

Tyr

Arg

Ala

Ser

Thr

Arg

Glu

Ser

Gly

Val

50

55

60

Pro

Asp

Arg

Phe

Ser

Gly

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

Asp

Phe

Thr

Leu

Thr

65

70

75

80

Ile

Ser

Ser

Leu

Gln

Ala

Glu

Asp

Val

Ala

Val

Tyr

Phe

Cys

Gln

Gln

85

90

95

Tyr

Tyr

Ser

Ala

Pro

Phe

Thr

Phe

Gly

Pro

Gly

Thr

Arg

Val

Asp

Ile

100

105

110

Lys Arg <210> 168 <211> 114 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LV-20 поли-

<400> 168

Gln

Ser

Pro

Asp

Ser 10

Leu

Ala

Val

Ser

Leu 15

Gly

Asp 1

Ile

Val

Met

Thr 5

Glu

Arg

Ala

Thr

Ile

His

Cys

Lys

Ser

Ser

Gln

Ser

Val

Leu

Tyr

Ser

20

25

30

Ser

Asn

Asn

Arg

Asn

Phe

Leu

Ser

Trp

Tyr

Gln

Gln

Lys

Pro

Gly

Gln

35

40

45

Pro

Pro

Lys

Leu

Leu

Ile

Tyr

Arg

Ala

Ser

Thr

Arg

Glu

Ser

Gly

Val

50

55

60

Pro

Asp

Arg

Phe

Ser

Gly

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

Asp

Phe

Thr

Leu

Thr

65

70

75

80

Ile

Ser

Ser

Leu

Gln

Ala

Glu

Asp

Val

Ala

Val

Tyr

Phe

Cys

Gln

Gln

85

90

95

Tyr

Tyr

Ser

Ala

Pro

Phe

Thr

Phe

Gly

Pro

Gly

Thr

Thr

Val

Asp

Ile

- 309 032830

100

Lys Arg

105

110 <210> 169 <211> 114 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид LV-21 поли-

<400> 169

Ser

Pro

Asp

Ser 10

Leu Ala

Val

Ser

Leu 15

Gly

Asp 1

Ile Val

Met

Thr 5

Gln

Glu

Arg

Ala

Thr

Ile

Asn

Cys

Lys

Ser

Ser

Gln

Ser

Val

Leu

Tyr

Ser

20

25

30

Ser

Asn

Asn

Lys

Asn

Tyr

Leu

Ala

Trp

Tyr

Arg

Gln

Lys

Pro

Gly

Gln

35

40

45

Pro

Pro

Lys

Leu

Leu

Ile

Tyr

Arg

Ala

Ser

Thr

Arg

Glu

Ser

Gly

Val

50

55

60

Pro

Asp

Arg

Phe

Ser

Gly

Ser

Gly

Ser

Gly

Thr

Asp

Phe

Thr

Leu

Thr

65

70

75

80

Ile

Ser

Ser

Leu

Gln

Ala

Glu

Asp

Val

Ala

Val

Tyr

His

Cys

Gln

Gln

85

90

95

Tyr

Tyr

Ser

Ser

Pro

Phe

Thr

Phe

Gly

Pro

Gly

Thr

Lys

Val

Asp

Ile

100

105

110

Lys Arg <210> 170 <211> 123 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HV-01 поли<400> 170

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

5 10 15

- 310 032830

Thr

Leu

Ser

Leu 20

Thr

Cys

Ala

Ile

Ser 25

Gly

Asp

Ser

Val

Ser 30

Ser

Asn

Ser

Ala

Thr

Trp

Asn

Trp

Ile

Arg

Gln

Ser

Pro

Ser

Arg

Gly

Leu

Glu

35

40

45

Trp

Leu

Gly

Arg

Thr

Tyr

Tyr

Arg

Ser

Lys

Trp

Ser

Asn

His

Tyr

Ala

50

55

60

Val

Ser

Val

Lys

Ser

Arg

Ile

Thr

Ile

Asn

Pro

Asp

Thr

Ser

Lys

Ser

65

70

75

80

Gln

Phe

Ser

Leu

Gln

Leu

Asn

Ser

Val

Thr

Pro

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

85

90

95

Tyr

Tyr

Cys

Ala

Arg

Gly

Thr

Trp

Lys

Gln

Leu

Trp

Phe

Leu

Asp

His

100

105

110

Trp

Gly

Gln

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

115

120

<210> 171 <211> 120 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HV-02 <400> 171 поли-

Gln Val 1

Gln

Leu

Val 5

Glu

Ser Gly

Gly Gly 10

Val

Val

Gln

Pro

Gly 15

Arg

Ser

Leu

Arg

Leu

Ser

Cys

Ala

Ala

Ser

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser

Tyr

Tyr

20

25

30

Ala

Ile

His

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Lys

Gly

Leu

Glu

Trp

Val

35

40

45

Ala

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Ser

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Asp

Ser

Val

50

55

60

Lys

Gly

Arg

Phe

Thr

Ile

Ser

Arg

Asp

Asn

Ser

Lys

Asn

Thr

Leu

Tyr

65

70

75

80

Leu

Gln

Met

Asn

Ser

Leu

Arg

Ala

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

90 95

- 311 032830

Ala Arg Gly Tyr Asp

100

Leu Leu Thr Gly Tyr Pro Asp Tyr Trp Gly Gln

105 110

Gly Thr Leu Val Thr	Val Ser Ser 120
	115
<210>	172
<211>	120
<212>	Белок
<213>	Искусственная	последовательность

<220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HV-03 поли-

<400> 172

Val

Val

Gln

Pro

Gly 15

Arg

Gln Val 1

Gln Leu Val 5

Glu

Ser Gly

Gly

Gly 10

Ser

Leu

Arg

Leu

Ser

Cys

Ala

Ala

Ser

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser

Arg

Phe

20

25

30

Ala

Met

His

Trp

Val

Arg

Arg

Ala

Pro

Gly

Lys

Gly

Leu

Glu

Trp

Val

35

40

45

Ala

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Gly

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Glu

Ser

Val

50

55

60

Lys

Gly

Arg

Phe

Thr

Ile

Ser

Arg

Asp

Asn

Ser

Lys

Asn

Thr

Leu

Asn

65

70

75

80

Leu

Leu

Met

Asn

Ser

Leu

Arg

Ala

Glu

Asp

Thr

Ala

Leu

Phe

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly Thr Leu Val Thr Val

115

Ser Ser

120 <210> 173 <211> 120 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HV-04 поли- 312 032830

<400> 173

Val

Val

Gln

Pro

Gly 15

Arg

Gln Val 1

Gln Leu Val 5

Glu

Ser Gly

Gly

Gly 10

Ser

Leu

Arg

Leu

Ser

Cys

Ala

Ala

Ser

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser

Arg

Phe

20

25

30

Ala

Met

His

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Lys

Gly

Leu

Glu

Trp

Val

35

40

45

Ala

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Gly

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Glu

Ser

Val

50

55

60

Lys

Gly

Arg

Phe

Thr

Ile

Ser

Arg

Asp

Asn

Ser

Lys

Asn

Thr

Leu

Asn

65

70

75

80

Leu

Leu

Met

Asn

Ser

Leu

Arg

Ala

Glu

Asp

Thr

Ala

Leu

Phe

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly Thr Leu Val Thr Val

115

Ser Ser

120 <210> 174 <211> 120 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HV-05 <400> 174 поли-

Gln Val 1

Gln Leu

Val 5

Glu

Ser Gly

Gly Gly Val 10

Val

Gln

Pro

Gly 15

Arg

Ser

Leu

Arg

Leu

Ser

Cys

Ala

Ala

Ser

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser

Arg

Phe

20

25

30

Ala

Met

His

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Lys

Gly

Leu

Glu

Trp

Val

35

40

45

Ala

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Gly

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Glu

Ser

Val

50

55

60

Lys

Gly

Arg

Phe

Thr

Ile

Ser

Arg

Asp

Asn

Ser

Lys

Asn

Thr

Leu

Tyr

65

70

75

80

- 313 032830

Leu Gln Met Asn Ser

Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Phe

Tyr Cys

Ala Arg Gly

Tyr Asp

100

Val

Leu Thr Gly Tyr Pro Asp Tyr Trp Gly Gln

105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val

115

Ser Ser

120 <210> 175 <211> 120 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HV-06 поли-

<400> 175

Val

Val

Gln

Pro

Gly 15

Arg

Gln Val 1

Gln Leu Val 5

Glu

Ser Gly

Gly

Gly 10

Ser

Leu

Arg

Leu

Ser

Cys

Ala

Ala

Ser

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser

Arg

Phe

20

25

30

Ala

Met

His

Trp

Val

Arg

Arg

Ala

Pro

Gly

Lys

Gly

Leu

Glu

Trp

Val

35

40

45

Ala

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Gly

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Glu

Ser

Val

50

55

60

Lys

Gly

Arg

Phe

Thr

Ile

Ser

Arg

Asp

Asn

Ser

Lys

Asn

Thr

Leu

Asn

65

70

75

80

Leu

Leu

Met

Asp

Ser

Leu

Arg

Ala

Glu

Asp

Thr

Ala

Leu

Phe

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly Thr Leu Val Thr Val

115

Ser Ser

120 <210> 176 <211> 120 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source

- 314 032830 <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HV-07 поли-

<400> 176

Gln

Ser Gly

Ala

Glu 10

Val

Lys

Lys

Pro

Gly 15

Ala

Gln Val 1

Gln Leu

Val 5

Ser

Val

Lys

Val

Ser

Cys

Lys

Ala

Ser

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser

Arg

Phe

20

25

30

Ala

Met

His

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Gln

Gly

Leu

Glu

Trp

Met

35

40

45

Gly

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Gly

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Glu

Ser

Val

50

55

60

Lys

Gly

Arg

Val

Thr

Met

Thr

Arg

Asp

Thr

Ser

Thr

Ser

Thr

Ala

Tyr

65

70

75

80

Met

Glu

Leu

Ser

Ser

Leu

Arg

Ser

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly Thr Leu Val Thr	Val Ser Ser 120
	115
<210>	177
<211>	120
<212>	Белок
<213>	Искусственная	последовательность

<220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HV-08 <400> 177 поли-

Gln 1

Val

Gln Leu

Val 5

Gln

Ser Gly Ala

Glu 10

Val

Lys

Lys

Pro

Gly Ala 15

Ser

Val

Lys

Val

Ser

Cys

Ala

Ala

Ser

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser

Arg

Phe

20

25

30

Ala

Met

His

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Gln

Gly

Leu

Glu

Trp

Met

35

40

45

Gly

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Gly

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Glu

Ser

Val

50

55

60

- 315 032830

Lys 65

Gly

Arg Val

Thr Met 70

Thr Arg

Asp Asn Ser 75

Lys

Asn

Thr

Ala

Tyr 80

Met

Glu

Leu

Ser

Ser

Leu

Arg

Ser

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

115

120

<210> 178 <211> 120 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HV-09 поли-

<400> 178

Ser Gly Gly

Gly 10

Leu Val

Gln

Pro

Gly 15

Gly

Glu Val 1

Gln

Leu

Leu Glu 5

Ser

Leu

Arg

Leu

Ser

Cys

Ala

Ala

Ser

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser

Arg

Phe

20

25

30

Ala

Met

His

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Lys

Gly

Leu

Glu

Trp

Val

35

40

45

Ala

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Gly

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Glu

Ser

Val

50

55

60

Lys

Gly

Arg

Phe

Thr

Ile

Ser

Arg

Asp

Asn

Ser

Lys

Asn

Thr

Leu

Tyr

65

70

75

80

Leu

Gln

Met

Asn

Ser

Leu

Arg

Ala

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly Thr Leu Val Thr Val

115

Ser Ser

120 <210> 179 <211> 120 <212> Белок <213> Искусственная последовательность

- 316 032830 <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HV-10 поли-

<400> 179

Ser Gly Gly

Gly 10

Leu Val

Gln

Pro

Gly 15

Gly

Gln Val 1

Gln

Leu

Leu Glu 5

Ser

Leu

Arg

Leu

Ser

Cys

Ala

Ala

Ser

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser

Arg

Phe

20

25

30

Ala

Met

His

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Lys

Gly

Leu

Glu

Trp

Val

35

40

45

Ala

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Gly

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Glu

Ser

Val

50

55

60

Lys

Gly

Arg

Phe

Thr

Ile

Ser

Arg

Asp

Asn

Ser

Lys

Asn

Thr

Leu

Tyr

65

70

75

80

Leu

Gln

Met

Asn

Ser

Leu

Arg

Ala

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly Thr Leu Val Thr	Val Ser Ser 120
	115
<210>	180
<211>	120
<212>	Белок
<213>	Искусственная	последовательность

<220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HV-11 поли-

<400> 180

Gly 15

Ala

Gln 1

Val

Gln

Leu Val 5

Gln Ser Gly Ala

Glu Val 10

Lys

Lys

Pro

Ser

Val

Lys

Val

Ser

Cys

Lys

Ala

Ser

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser

Arg

Phe

20

25

30

Ala

Met

His

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Gln

Gly

Leu

Glu

Trp

Met

35

40

45

Gly

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Gly

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Glu

Ser

Val

- 317 032830

55 60

Lys 65

Gly

Arg

Val

Thr Met 70

Thr

Arg

Asp

Thr

Ser 75

Thr

Ser

Thr

Leu

Tyr 80

Met

Glu

Leu

Ser

Ser

Leu

Arg

Ser

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly Thr Leu Val Thr	Val Ser Ser 120
	115
<210>	181
<211>	120
<212>	Белок
<213>	Искусственная	последовательность

<220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HV-12 поли-

<400> 181

Gln

Ser Gly

Ala

Glu 10

Val

Lys

Lys

Pro

Gly 15

Ala

Gln Val 1

Gln Leu

Val 5

Ser

Val

Lys

Val

Ser

Cys

Lys

Ala

Ser

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser

Arg

Phe

20

25

30

Ala

Met

His

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Gln

Gly

Leu

Glu

Trp

Met

35

40

45

Gly

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Gly

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Glu

Ser

Val

50

55

60

Lys

Gly

Arg

Val

Thr

Met

Thr

Arg

Asp

Thr

Ser

Lys

Ser

Thr

Ala

Tyr

65

70

75

80

Met

Glu

Leu

Ser

Ser

Leu

Arg

Ser

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly Thr Leu Val Thr Val

115

Ser Ser

120 <210> 182

- 318 032830 <211> 120 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HV-13 поли-

<400> 182

Ser

Gly Ala Glu 10

Val

Val

Lys

Pro Gly 15

Ala

Gln Val 1

Gln Leu

Val 5

Glu

Ser

Val

Lys

Val

Ser

Cys

Lys

Ala

Ser

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser

Arg

Phe

20

25

30

Ala

Met

His

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Gln

Gly

Leu

Glu

Trp

Met

35

40

45

Gly

Val

Ile

Ser

Tyr

Asp

Gly

Gly

Asn

Lys

Tyr

Tyr

Ala

Glu

Ser

Val

50

55

60

Lys

Gly

Arg

Val

Thr

Met

Thr

Arg

Asp

Thr

Ser

Thr

Ser

Thr

Leu

Tyr

65

70

75

80

Met

Glu

Leu

Ser

Ser

Leu

Arg

Ser

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Val

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly Thr Leu Val Thr Val

115

Ser Ser

120 <210> 183 <211> 120 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HV-14 <400> 183 поли-

Gln Val 1

Gln

Leu Val 5

Glu

Ser

Gly

Gly Gly Val 10

Val

Gln

Pro

Gly 15

Arg

Ser

Leu

Arg

Leu

Ser

Cys

Ala

Ala

Ser

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser

Arg

Tyr

20

25

30

Ala

Met

His

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Ser

Gly

Lys

Gly

Leu

Glu

Trp

Val

40 45

- 319 032830

Ala Val 50

Ile

Ser

Tyr Asp

Gly Ser 55

Asn

Lys

Tyr

Tyr 60

Ala

Asp

Ser

Val

Lys

Gly

Arg

Phe

Thr

Ile

Ser

Arg

Asp

Asn

Ser

Lys

Asn

Thr

Leu

Tyr

65

70

75

80

Leu

Leu

Met

Ser

Ser

Leu

Arg

Ala

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

Phe

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Gly

Tyr

Asp

Ile

Leu

Thr

Gly

Tyr

Pro

Asp

Tyr

Trp

Gly

Gln

100

105

110

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

115

120

<210> 184 <211> 123 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HV-15 <400> 184 поли-

Gln 1

Val

Gln

Leu

Val 5

Gln Ser

Gly Ala

Glu 10

Val

Lys

Lys

Pro

Gly 15

Ala

Ser

Val

Lys

Val

Ser

Cys

Lys

Ala

Ser

Gly

Tyr

Thr

Phe

Thr

Ser

Tyr

20

25

30

Gly

Ile

Ser

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Gln

Gly

Leu

Glu

Trp

Met

35

40

45

Gly

Trp

Ile

Asn

Ala

Tyr

Asn

Gly

His

Thr

Asn

Tyr

Ala

Gln

Thr

Phe

50

55

60

Gln

Gly

Arg

Val

Thr

Met

Thr

Thr

Asp

Thr

Ser

Thr

Ser

Thr

Ala

Tyr

65

70

75

80

Met

Glu

Leu

Arg

Ser

Leu

Arg

Ser

Asp

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Glu

Leu

Glu

Leu

Arg

Ser

Phe

Tyr

Tyr

Phe

Gly

Met

Asp

Val

100

105

110

Trp

Gly

Gln

Gly

Thr

Thr

Val

Pro

Val

Ser

Ser

115 120

- 320 032830 <210> 185 <211> 123 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HV-16 <400> 185 поли-

Gln 1

Val

Gln Leu

Val 5

Gln

Ser Gly Ala Glu 10

Val

Lys

Lys

Pro

Gly 15

Ala

Ser

Val

Lys

Val

Ser

Cys

Lys

Ala

Ser

Gly

Tyr

Thr

Phe

Thr

Ser

Tyr

20

25

30

Gly

Ile

Ser

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Gln

Gly

Leu

Glu

Trp

Met

35

40

45

Gly

Trp

Ile

Asn

Ala

Tyr

Asn

Gly

His

Thr

Asn

Tyr

Ala

Gln

Thr

Phe

50

55

60

Gln

Gly

Arg

Val

Thr

Met

Thr

Thr

Asp

Thr

Ser

Thr

Ser

Thr

Ala

Tyr

65

70

75

80

Met

Glu

Leu

Arg

Ser

Leu

Arg

Ser

Asp

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Glu

Leu

Glu

Leu

Arg

Ser

Phe

Tyr

Tyr

Phe

Gly

Met

Asp

Val

100

105

110

Trp

Gly

Gln

Gly

Thr

Thr

Val

Thr

Val

Ser

Ser

115

120

<210> 186 <211> 121 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HV-17 <400> 186

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Ser Gly Ala

5 10 15 полиSer Leu Lys Val

Ser Cys Lys Ala Ser

Gly Tyr Ile Phe Thr Arg Tyr

- 321 032830

Gly Val

Ser 35

Trp

Val

Arg Gln Ala 40

Pro Gly Gln Gly

Leu Glu 45

Trp

Met

Gly

Trp

Ile

Thr

Thr

Tyr

Asn

Gly

Asn

Thr

Asn

Tyr

Ala

Gln

Lys

Leu

50

55

60

Gln

Gly

Arg

Val

Thr

Met

Thr

Ile

Asp

Thr

Ser

Thr

Ser

Thr

Ala

Tyr

65

70

75

80

Met

Glu

Leu

Arg

Ser

Leu

Arg

Ser

Asp

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Arg

Val

Arg

Tyr

Ser

Gly

Gly

Tyr

Ser

Phe

Asp

Asn

Trp

Gly

100

105

110

Gln

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

115

120

<210> 187 <211> 121 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HV-18 <400> 187 поли-

Gln Val 1

Gln Leu Val 5

Gln Ser

Gly Ala

Glu Val 10

Lys

Lys

Ser

Gly 15

Ala

Ser

Leu

Lys

Val

Ser

Cys

Lys

Ala

Ser

Gly

Tyr

Ile

Phe

Thr

Arg

Tyr

20

25

30

Gly

Val

Ser

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Gln

Gly

Leu

Glu

Trp

Met

35

40

45

Gly

Trp

Ile

Thr

Thr

Tyr

Asn

Gly

Asn

Thr

Asn

Tyr

Ala

Gln

Lys

Leu

50

55

60

Gln

Gly

Arg

Val

Thr

Met

Thr

Thr

Asp

Thr

Ser

Thr

Ser

Thr

Ala

Tyr

65

70

75

80

Met

Glu

Leu

Arg

Ser

Leu

Arg

Ser

Asp

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Arg

Val

Arg

Tyr

Ser

Gly

Gly

Tyr

Ser

Phe

Asp

Asn

Trp

Gly

100

105

110

- 322 032830

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120 <210> 188 <211> 121 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид HV-19

<400> 188

Ser

Gly Ala

Glu 10

Val

Lys

Lys

Ser

Gly 15

Ala

Gln Val 1

Gln

Leu Val 5

Gln

Ser

Leu

Lys

Val

Ser

Cys

Lys

Ala

Ser

Gly

Tyr

Ile

Phe

Thr

Arg

Tyr

20

25

30

Gly

Val

Ser

Trp

Val

Arg

Gln

Ala

Pro

Gly

Gln

Gly

Leu

Glu

Trp

Met

35

40

45

Gly

Trp

Ile

Thr

Thr

Tyr

Asn

Gly

Asn

Thr

Asn

Tyr

Ala

Gln

Lys

Leu

50

55

60

Gln

Gly

Arg

Val

Thr

Met

Thr

Thr

Asp

Thr

Ser

Thr

Asn

Thr

Ala

Tyr

65

70

75

80

Met

Glu

Leu

Arg

Ser

Leu

Arg

Ser

Asp

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

85

90

95

Ala

Arg

Arg

Val

Arg

Tyr

Ser

Gly

Gly

Tyr

Ser

Phe

Asp

Asn

Trp

Gly

100

105

110

Gln

Gly

Thr

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

115

120

<210> 189 <211> 118 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид HV-20 <400> 189

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

5 10 15

- 323 032830

Thr

Leu

Ser Leu Thr 20

Cys

Thr Val

Ser 25

Gly Gly

Ser

Ile

Ser 30

Ser

Tyr

Tyr

Trp

Ser

Trp

Ile

Arg

Gln

Pro

Ala

Gly

Lys

Gly

Leu

Glu

Trp

Ile

35

40

45

Gly

Arg

Ile

Tyr

Thr

Ser

Gly

Ser

Thr

Asn

Tyr

Asn

Pro

Ser

Leu

Lys

50

55

60

Ser

Arg

Val

Thr

Met

Ser

Ile

Gly

Thr

Ser

Lys

Asn

Gln

Phe

Ser

Leu

65

70

75

80

Lys

Leu

Ser

Ser

Val

Thr

Ala

Ala

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

Cys

Ala

85

90

95

Ile

Ile

Ala

Ser

Arg

Gly

Trp

Tyr

Phe

Asp

Leu

Trp

Gly

Arg

Gly

Thr

100

105

110

Leu

Val

Thr

Val

Ser

Ser

115 <210> 190 <211> 119 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HV-21 <400> 190 поли-

Gln 1

Val

Gln

Leu

Gln 5

Glu

Ser Gly Pro

Gly Leu 10

Val

Lys

Pro

Ser 15

Gln

Thr

Leu

Ser

Leu

Thr

Cys

Thr

Val

Ser

Gly

Gly

Ser

Ile

Ser

Ser

Gly

20

25

30

Gly

Tyr

Tyr

Trp

Ser

Trp

Ile

Arg

Gln

His

Pro

Gly

Lys

Gly

Leu

Glu

35

40

45

Trp

Ile

Gly

Tyr

Ile

Tyr

Tyr

Ser

Gly

Asn

Thr

Tyr

Tyr

Asn

Pro

Ser

50

55

60

Leu

Lys

Ser

Arg

Val

Thr

Ile

Ser

Gly

Asp

Thr

Ser

Lys

Asn

Gln

Phe

65

70

75

80

Ser

Leu

Lys

Leu

Arg

Ser

Val

Thr

Ala

Ala

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

85

90

95

- 324 032830

Cys Ala Arg

Gly Gly Ala Ala Arg Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 <210> 191 <211> 123 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид HV-22

<400> 191

Gln

Ser

Gly

Pro

Gly Leu 10

Val

Lys

Pro

Ser 15

Gln

Gln Val 1

Gln

Leu

Gln 5

Thr

Leu

Ser

Leu

Thr

Cys

Ala

Ile

Ser

Gly

Asp

Ser

Val

Ser

Ser

Asn

20

25

30

Ser

Ala

Ala

Trp

Asn

Trp

Ile

Arg

Gln

Ser

Pro

Ser

Arg

Gly

Leu

Glu

35

40

45

Trp

Leu

Gly

Arg

Thr

Tyr

Tyr

Arg

Ser

Arg

Trp

Tyr

Asn

Asp

Tyr

Ala

50

55

60

Val

Ser

Val

Lys

Ser

Arg

Ile

Thr

Ile

Asn

Pro

Asp

Thr

Ser

Lys

Asn

65

70

75

80

Gln

Phe

Ser

Leu

Gln

Leu

Asn

Ser

Val

Thr

Pro

Glu

Asp

Thr

Ala

Val

85

90

95

Tyr

Tyr

Cys

Ala

Arg

Gly

Val

Phe

Tyr

Ser

Lys

Gly

Ala

Phe

Asp

Ile

100

105

110

Trp

Gly

Gln

Gly

Thr

Met

Val

Thr

Val

Ser

Ser

115

120

<210> 192 <211> 119 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HV-23 поли<400> 192

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

- 325 032830

1

5

10

15

Thr

Leu

Ser

Leu

Thr

Cys

Thr

Val

Ser

Gly

Gly

Ser

Ile

Ser

Arg

Gly

20

25

30

Gly

Tyr

Tyr

Trp

Ser

Trp

Ile

Arg

Gln

His

Pro

Gly

Lys

Gly

Leu

Glu

35

40

45

Trp

Ile

Gly

Tyr

Ile

Tyr

Tyr

Ser

Gly

Asn

Thr

Tyr

Tyr

Asn

Pro

Ser

50

55

60

Leu

Lys

Ser

Arg

Val

Ile

Ile

Ser

Gly

Asp

Thr

Ser

Lys

Asn

Gln

Leu

65

70

75

80

Ser

Leu

Lys

Leu

Arg

Ser

Val

Thr

Ala

Ala

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

85

90

95

Cys

Ala

Arg

Gly

Gly

Ala

Ala

Arg

Gly

Met

Asp

Val

Trp

Gly

Gln

Gly

100

105

110

Thr

Thr

Val

Thr

Val

Ser

Ser

115 <210> 193 <211> 119 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HV-24 поли-

<400> 193

Gln Val 1

Gln Leu

Gln Glu 5

Ser

Gly

Pro

Gly 10

Leu

Val

Lys

Pro

Ser 15

Gln

Thr

Leu

Ser

Leu

Thr

Cys

Thr

Val

Ser

Gly

Gly

Ser

Ile

Ser

Ser

Gly

20

25

30

Gly

Tyr

Tyr

Trp

Ser

Trp

Ile

Arg

Gln

His

Pro

Gly

Lys

Gly

Leu

Glu

35

40

45

Trp

Ile

Gly

Tyr

Ile

Tyr

Tyr

Ser

Gly

Asn

Thr

Tyr

Tyr

Asn

Pro

Ser

50

55

60

Leu

Lys

Ser

Arg

Val

Thr

Ile

Ser

Gly

Asp

Thr

Ser

Lys

Asn

Gln

Phe

65

70

75

80

Ser

Leu

Lys

Leu

Arg

Ser

Val

Thr

Ala

Ala

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

- 326 032830

Cys

Thr Arg Gly Gly Ala Ala Arg Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 <210> 194 <211> 119 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HV-25 поли-

<400> 194

Leu

Gln 5

Glu

Ser

Gly Pro Gly 10

Leu

Val

Lys

Pro

Ser 15

Gln

Gln Val 1

Gln

Thr

Leu

Ser

Leu

Thr

Cys

Thr

Val

Ser

Gly

Gly

Ser

Ile

Ser

Ser

Gly

20

25

30

Gly

Tyr

Tyr

Trp

Ser

Trp

Ile

Arg

Gln

His

Pro

Gly

Lys

Gly

Leu

Glu

35

40

45

Trp

Ile

Gly

Tyr

Ile

Tyr

Tyr

Ser

Gly

Asn

Thr

Tyr

Tyr

Asn

Pro

Ser

50

55

60

Leu

Lys

Ser

Arg

Val

Thr

Ile

Ser

Gly

Asp

Thr

Ser

Lys

Asn

Gln

Phe

65

70

75

80

Ser

Leu

Lys

Leu

Arg

Ser

Val

Thr

Ala

Ala

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

85

90

95

Cys

Thr

Arg

Gly

Gly

Ala

Ala

Arg

Gly

Met

Asp

Val

Trp

Gly

Gln

Gly

100

105

110

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 <210> 195 <211> 119 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид HV-26 поли- 327 032830

<400> 195

Leu

Gln 5

Glu

Ser

Gly Pro Gly 10

Leu

Val

Lys

Pro

Ser 15

Gln

Gln Val 1

Gln

Thr

Leu

Ser

Leu

Thr

Cys

Thr

Val

Ser

Gly

Gly

Ser

Ile

Ser

Ser

Gly

20

25

30

Gly

Phe

Tyr

Trp

Ser

Trp

Ile

Arg

Gln

His

Pro

Gly

Lys

Gly

Leu

Glu

35

40

45

Trp

Ile

Gly

Tyr

Ile

Tyr

Tyr

Ser

Gly

Asn

Thr

Tyr

Tyr

Asn

Pro

Ser

50

55

60

Leu

Lys

Ser

Arg

Val

Ile

Ile

Ser

Gly

Asp

Thr

Ser

Lys

Asn

Gln

Phe

65

70

75

80

Ser

Leu

Lys

Leu

Ser

Ser

Val

Thr

Ala

Ala

Asp

Thr

Ala

Val

Tyr

Tyr

85

90

95

Cys

Ala

Arg

Gly

Gly

Ala

Ala

Arg

Gly

Met

Asp

Val

Trp

Gly

Gln

Gly

100

105

110

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 <210> 196 <211> 11 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический тид CDRL1-1 <400> 196

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Arg Ser Leu His

5 10 <210> 197 <211> 11 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический тид CDRL1-2 <400> 197

Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Arg Ser Leu His

5 10 пеппеп- 328 032830 <210> 198 <211> 11 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический тид CDRL1-3 <400> 198

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Tyr Leu Asn

5 10 пеп<210> 199 <211> 12 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический тид CDRL1-4 пеп<400> 199

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala

5 10 <210> 200 <211> 12 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический тид CDRL1-5 пеп<400> 200

Arg Ala Ser Gln Thr Val Ser Arg Ser Tyr Leu Ala

5 10 <210> 201 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический тид CDRL1-6 пеп<400> 201

Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp

5 10 15 <210> 202 <211> 17

- 329 032830 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический тид CDRL1-7 <400> 202

Lys Ser Ser Gln Asn Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Phe Leu

5 10 15 пепThr <210> 203 <211> 17 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: тид CDRL1-8

Синтетический пеп<400> 203

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Arg Ser Asn Asn Asn Asn Phe Leu

5 10 15

Ala <210> 204 <211> 17 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический тид CDRL1-9 пеп<400> 204

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser

5

Ser Asn Asn Lys His

Tyr Leu

Ala <210> 205 <211> 17 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source

- 330 032830 <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический тид CDRL1-10 <400> 205

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Phe Leu

5 10 15 пепThr <210> 206 <211> 17 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический тид CDRL1-11 пеп<400> 206

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu

5 10 15

Ala <210> 207 <211> 17 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический тид CDRL1-12 пеп<400> 207

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Arg Asn Phe Leu

5 10 15

Ser <210> 208 <211> 11 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический тид CDRL1-13 <400> 208

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Ser Leu His

5 10 пеп- 331 032830 <210> 209 <211> 7 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический тид CDRL2-1 <400> 209

Tyr Ala Ser Gln Ser Leu Ser

5 пеп<210> 210 <211> 7 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: тид CDRL2-2

Синтетический пеп<400> 210

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser

5 <210> 211 <211> 7 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: тид CDRL2-3

Синтетический пеп<400> 211

Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr

5 <210> 212 <211> 7 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический тид CDRL2-4 пеп<400> 212

Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser

5 <210> 213

- 332 032830 <211> 7 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический тид CDRL2-5 <400> 213

Arg Ala Ser Thr Arg Glu Ser

5 пеп<210> 214 <211> 7 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: тид CDRL2-6

Синтетический пеп<400> 214

Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser

5 <210> 215 <211> 9 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: тид CDRL3-1

Синтетический пеп<400> 215

His Gln Ser Ser Arg Leu Pro Phe Thr

5 <210> 216 <211> 9 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический тид CDRL3-2 <400> 216

Gln Gln Ser Tyr Ser Pro Pro Phe Thr

5 пеп<210> 217 <211> 8 <212> Белок <213> Искусственная последовательность

- 333 032830 <220>

<221> source

<223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид CDRL3-3
<400> 217
Gln Arg Tyr	Gly Ser Ser Arg Thr
1	5

<210>	218
<211>	9
<212>	Белок
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<221>	source
<223>	/note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пеп-

тид CDRL3-4 <400> 218

Gln Gln Phe Gly Ser Ser Pro Trp Thr

5 <210> 219 <211> 9 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: тид CDRL3-5

Синтетический пеп<400> 219

Met Gln Thr Leu Gln Thr Pro Phe Thr 1 5 <210> 220 <211> 9 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид CDRL3-6 <400> 220

Gln Gln Tyr Tyr Ser Ala Pro Phe Thr

5 <210> 221 <211> 9 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source

- 334 032830 <223> /note=Описание искусственной последовательности: тид CDRL3-7

Синтетический пеп<400> 221

Gln Gln Tyr Tyr Ile Ser Pro Leu Thr

5 <210> 222 <211> 9 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: тид CDRL3-8

Синтетический пеп<400> 222

Gln Gln Tyr Tyr Ser Ser Pro Phe Thr

5 <210> 223 <211> 5 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: тид CDRH1-1

Синтетический пеп<400> 223

Arg Phe Ala Met His

5 <210> 224 <211> 7 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: тид CDRH1-2

Синтетический пеп<400> 224

Arg Gly Gly Tyr Tyr Trp Ser

5 <210> 225 <211> 5 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический тид CDRH1-3 пеп- 335 032830 <400> 225

Arg Tyr Ala Met His

5 <210> 226 <211> 5 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический тид CDRH1-4 <400> 226

Arg Tyr Gly Val Ser

5 пеп<210> 227 <211> 7 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: тид CDRH1-5

Синтетический пеп<400> 227

Ser Gly Gly Phe Tyr Trp Ser

5 <210> 228 <211> 7 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: тид CDRH1-6

Синтетический пеп<400> 228

Ser Gly Gly Tyr Tyr Trp Ser

5 <210> 229 <211> 7 <212> Белок <213> Искусственная последовательность пеп<400> 229

Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn

5 <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический тид CDRH1-7

- 336 032830 <210> 230 <211> 7 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический тид CDRH1-8 пеп<400> 230

Ser Asn Ser Ala Thr Trp Asn

5 <210> 231 <211> 5 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: тид CDRH1-9

Синтетический пеп<400> 231

Ser Tyr Gly Ile Ser

5 <210> 232 <211> 5 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: тид CDRH1-10

Синтетический пеп<400> 232

Ser Tyr Tyr Trp Ser

5 пеп<400> 233

Tyr Tyr Ala Ile His

5 <210> 233 <211> 5 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический тид CDRH1-11 <210> 234

- 337 032830 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический тид CDRH2-1 <400> 234

Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

5 10 15 пеп<210> 235 <211> 18 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: тид CDRH2-2

Синтетический пеп<400> 235

Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Ser Asn His Tyr Ala Val

5 10

Ser Val

Lys Ser <210> 236 <211> 18 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: тид CDRH2-3

Синтетический пеп<400> 236

Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Arg Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala Val

5 10

Ser Val

Lys Ser <210> 237 <211> 17 <212> Белок <213> Искусственная последовательность пеп<220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический тид CDRH2-4 <400> 237

- 338 032830

Val Ile Ser Tyr Asp Gly Gly Asn Lys Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys

5 10 15

Gly <210> 238 <211> 17 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический тид CDRH2-5 пеп<400> 238

Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

5 10 15

Gly <210> 239 <211> 17 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический тид CDRH2-6 пеп<400> 239

Trp Ile Asn Ala Tyr Asn Gly His Thr Asn Tyr Ala Gln Thr Phe Gln

5 10 15

Gly <210> 240 <211> 17 <212> Белок <213> Искусственная последовательность пеп<400> 240

Trp Ile Thr Thr Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu Gln

5 10 15

Gly <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический тид CDRH2-7

- 339 032830 <210> 241 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source

<223> /note= тид CDRH2-8	-Описание искусственной	последовательности:	Синтетический пеп-
<400> 241
Tyr Ile Tyr	Tyr Ser Gly Asn Thr Tyr	Tyr Asn Pro Ser Leu	Lys Ser
1	5	10	15

<210> 242 <211> 14 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: тид CDRH3-1 <400> 242

Glu Leu Glu Leu Arg Ser Phe Tyr Tyr Phe Gly Met Asp Val

5 10

<210>	243
<211>	9
<212>	Белок
<213>	Искусственная последовательность

<220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: тид CDRH3-2

Синтетический пепСинтетический пеп-

<400> 243
Gly Gly Ala	Ala Arg Gly Met Asp Val
1	5

<210> 244 <211> 11 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <400> 244

Gly Thr Trp Lys Gln Leu Trp Phe Leu Asp His

5 10 <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид CDRH3-3 <210> 245

- 340 032830 <211> 11 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический тид CDRH3-4 <400> 245

Gly Val Phe Tyr Ser Lys Gly Ala Phe Asp Ile

5 10 пеп<210> 246 <211> 11 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: тид CDRH3-5

Синтетический пеп<400> 246

Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Pro Asp Tyr

5 10 <210> 247 <211> 11 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: тид CDRH3-6

Синтетический пеп<400> 247

Gly Tyr Asp Val Leu Thr Gly Tyr Pro Asp Tyr

5 10 <210> 248 <211> 10 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический тид CDRH3-7 пеп<400> 248

Ile Ala Ser Arg Gly Trp Tyr Phe Asp Leu

5 10 <210> 249 <211> 12 <212> Белок <213> Искусственная последовательность

- 341 032830 <220>

<221> source

<223> /note=	Описание искусственной	последовательности: Синтетический пеп-
тид CDRH3-8
<400> 249
Arg Val Arg	Tyr Ser Gly Gly Tyr Ser	Phe Asp Asn
1	5	10

<210> 250 <211> 11 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

CDRH3-9 <400> 250

Gly Tyr Asp Leu Leu Thr Gly Tyr Pro Asp Tyr

5 10 <210> 251 <211> 12 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид CDRL1-C1 <220>

<221> <222> <223>	ВАРИАНТ (5)..(5) /replace=	Thr
<220>
<221>	ВАРИАНТ
<222>	(6)..(6)
<223>	/replace=	Ile
<220>
<221>	ВАРИАНТ
<222>	(7)..(7)
<223>	/replace=	Gly
<220>
<221>	ВАРИАНТ
<222>	(8)..(8)
<223>	/replace=	Ser
<220>
<221>	ВАРИАНТ
<222>	(9)..(9)
<223>	/replace=

<220>

<221> ВАРИАНТ

- 342 032830 <222> (10)..(10) <223> /replace=Ser <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (12)..(12) <223> /replace=His или Asn <220>

<221> misc_feature <222> (1)..(12) <223> /note=Вариантные остатки, приведенные в последовательности, не имеют преимуществ относительно тех, которые приведены в аннотациях к вариантным положениям <400> 251

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Ser Tyr Leu Ala

5 10 <210> 252 <211> 17 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид CDRL1-C2 <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (5)..(5) <223> /replace=Asn <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (9)..(9) <223> /replace=Arg <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (13)..(13) <223> /replace=Asn или Arg <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (14)..(14) <223> /replace=His <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (15)..(15) <223> /replace=Tyr <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (17)..(17) <223> /replace=Ala или Ser <220>

<221> misc_feature

- 343 032830 <222> (1)..(17) <223> /note=Вариантные остатки, приведенные в последовательности, не имеют преимуществ относительно тех, которые приведены в аннотациях к вариантным положениям <400> 252

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Phe Leu

5 10 15

Thr <210> 253 <211> 7 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид CDRL2-C1 <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (1)..(1) <223> /replace=Ala <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (4)..(4) <223> /replace=Ser <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (5)..(5) <223> /replace=Leu <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (6)..(6) <223> /replace=Gln <220>

<221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> /note=Вариантные остатки, приведенные в последовательности, не имеют преимуществ относительно тех, которые приведены в аннотациях к вариантным положениям <400> 253

Tyr Ala Ser Gln Ser Leu Ser

5 <210> 254 <211> 7 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

- 344 032830 <221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид CDRL2-C2

<220>
<221>	ВАРИАНТ
<222>	(1)..(1)
<223>	/replace=	Leu
<220>
<221>	ВАРИАНТ
<222>	(2)..(2)
<223>	/replace=	Gly
<220>
<221>	ВАРИАНТ
<222>	(4)..(4)
<223>	/replace=	Asn
<220>
<221>	ВАРИАНТ
<222>	(7)..(7)
<223>	/replace=	Ser

<220>

<221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> /note=Вариантные остатки, приведенные в последовательности, не имеют преимуществ относительно тех, которые приведены в аннотациях к вариантным положениям <400> 254

Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr

5 <210> 255 <211> 7 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид CDRL2-C3 <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (1)..(1) <223> /replace=Trp <220>

<221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> /note=Вариантные остатки, приведенные в последовательности, не имеют преимуществ относительно тех, которые приведены в аннотациях к вариантным положениям <400> 255

Arg Ala Ser Thr Arg Glu Ser

5

- 345 032830 <210> 256 <211> 9 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид CDRL3-C1 <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (1)..(1) <223> /replace=His <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (3)..(3) <223> /replace=Tyr или Phe <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (4)..(4) <223> /replace=Ser или Gly <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (5)..(5) <223> /replace=Arg или Ile <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (6)..(6) <223> /replace=Ser или Ala или

Leu <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (8)..(8) <223> /replace=Leu или Trp <220>

<221> misc_feature <222> (1)..(9) <223> /note=Вариантные остатки, приведенные в последовательности, не имеют преимуществ относительно тех, которые приведены в аннотациях к вариантным положениям <400> 256

Gln Gln Ser Tyr Ser Pro Pro Phe Thr

5 <210> 257 <211> 5 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source

- 346 032830 <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид CDRH1-C1 <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (1)..(1) <223> /replace=Ser или Tyr <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (2)..(2) <223> /replace=Phe <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (3)..(3) <223> /replace=Gly или Tyr <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (4)..(4) <223> /replace=Val или Ile или Trp <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (5)..(5) <223> /replace=Ser <220>

<221> misc_feature <222> (1)..(5) <223> /note=Вариантные остатки, приведенные в последовательности, не имеют преимуществ относительно тех, которые приведены в аннотациях к вариантным положениям <400> 257

Arg Tyr Ala Met His

5 <210> 258 <211> 7 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид CDRH1-C2

<220>
<221>	ВАРИАНТ
<222>	(1)..(1)
<223>	/replace=	Ser
<220>
<221>	ВАРИАНТ
<222>	(2)..(2)
<223>	/replace=	Asn
<220>

- 347 032830 <221> ВАРИАНТ <222> (3)..(3) <223> /replace=Ser <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (4)..(4) <223> /replace=Phe или Ala <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (5)..(5) <223> /replace=Ala или Thr <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (7)..(7) <223> /replace=Asn <220>

<221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> /note=Вариантные остатки, приведенные в последовательности, не имеют преимуществ относительно тех, которые приведены в аннотациях к вариантным положениям <400> 258

Arg Gly Gly Tyr Tyr Trp Ser

5 <210> 259 <211> 18 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид CDRH2-C1 <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (1)..(1) <223> /replace=Tyr <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (2)..(2) <223> /replace=Ile <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (4)..(4) <223> /replace=Thr <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (7)..(7) <223> /replace=Arg <220>

- 348 032830 <221> ВАРИАНТ <222> (8)..(8) <223> /replace=Gly <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (9)..(9) <223> /replace=Asn или Tyr <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (10)..(10) <223> /replace=Thr <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (11)..(11) <223> /replace=Asn или Tyr или Asp <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (13)..(13) <223> /replace=Asn <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (14)..(14) <223> /replace=Pro <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (16)..(16) <223> /replace=Leu <220>

<221> misc_feature <222> (1)..(18) <223> /note=Вариантные остатки, приведенные в последовательности, не имеют преимуществ относительно тех, которые приведены в аннотациях к вариантным положениям <400> 259

Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Ser Asn His Tyr Ala Val Ser Val

5 10 15

Lys Ser <210> 260 <211> 17 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид CDRH2-C2 <220>

<221> ВАРИАНТ

- 349 032830 <222> (7)..(7) <223> /replace=Ser <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (13)..(13) <223> /replace=Asp <220>

<221> misc_feature <222> (1)..(17) <223> /note=Вариантные остатки, приведенные в последовательности, не имеют преимуществ относительно тех, которые приведены в аннотациях к вариантным положениям <400> 260

Val Ile Ser Tyr Asp Gly Gly Asn Lys Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys

5 10 15

Gly <210> 261 <211> 17 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид CDRH2-C3 <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (3)..(4) <223> /replace=Thr <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (8)..(8) <223> /replace=Asn <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (14)..(14) <223> /replace=Lys <220>

<221> ВАРИАНТ <222> (15)..(15) <223> /replace=Leu <220>

<221> misc_feature <222> (1)..(17) <223> /note=Вариантные остатки, приведенные в последовательности, не имеют преимуществ относительно тех, которые приведены в аннотациях к вариантным положениям <400> 261

- 350 032830

Trp Ile Asn Ala Tyr Asn Gly His Thr Asn Tyr Ala Gln Thr Phe Gln

5 10 15

Gly <210> 262 <211> 11 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>

<221> source <223> /note=Описание искусственной последовательности: Синтетический тид CDRH3-C1 пеп<220>

<221> ВАРИАНТ <222> (2)..(2)

<223>	/replace=Thr	или	Val
<220>
<221>	ВАРИАНТ
<222>	(3)..(3)
<223>	/replace=Trp	или	Phe
<220>
<221>	ВАРИАНТ
<222>	(4)..(4)
<223>	/replace=Lys	или	Tyr или Leu
<220>
<221>	ВАРИАНТ
<222>	(5)..(5)
<223>	/replace=Gln	или	Ser
<220>
<221>	ВАРИАНТ
<222>	(6)..(6)
<223>	/replace=Leu	или	Lys
<220>
<221>	ВАРИАНТ
<222>	(7)..(7)
<223>	/replace=Trp
<220>
<221>	ВАРИАНТ
<222>	(8)..(8)
<223>	/replace=Phe	или	Ala
<220>
<221>	ВАРИАНТ
<222>	(9)..(9)
<223>	/replace=Leu	или	Phe
<220>
<221>	ВАРИАНТ
<222>	(11)..(11)
<223>	/replace=His	или	Ile

- 351 032830 <220>

<221> misc_feature <222> (1)..(11) <223> /note=Вариантные остатки, приведенные в последовательности, не имеют преимуществ относительно тех, которые приведены в аннотациях к вариантным положениям <400> 262

Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Pro Asp Tyr

Claims (25)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связывают рецептор гипофизарного активирующего аденилатциклазу полипептида типа I (PAC1) человека, содержащие:

   (A) CDR1 легкой цепи (CDRL1), содержащую последовательность SEQ ID NO: 196 или SEQ ID NO: 197;

   (Б) CDR2 легкой цепи (CDRL2), содержащую последовательность SEQ ID NO: 209;

   (B) CDR3 легкой цепи (CDRL3), содержащую последовательность SEQ ID NO: 215;

   (Г) CDR1 тяжелой цепи (CDRH1), содержащую последовательность SEQ ID NO: 223;

   (Д) CDR2 тяжелой цепи (CDRH2), содержащую последовательность SEQ ID NO: 237; и (Е) CDR3 тяжелой цепи (CDRH3), содержащую последовательность SEQ ID NO: 247.
2. 2. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где CDRL1, CDRL2 и CDRL3 имеют последовательность SEQ ID NO: 223, SEQ ID NO: 237 и SEQ ID NO: 247 соответственно, и CDRH1, CDRH2 и CDRH3 имеют последовательность SEQ ID NO: 197, SEQ ID NO: 209 и SEQ ID NO: 215 соответственно.
3. 3. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где CDRL1, CDRL2 и CDRL3 имеют последовательность SEQ ID NO: 223, SEQ ID NO: 237 и SEQ ID NO: 247 соответственно, и CDRH1, CDRH2 и CDRH3 имеют последовательность SEQ ID NO: 196, SEQ ID NO: 209 и SEQ ID NO: 215 соответственно.
4. 4. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, включающие вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи, где вариабельная область легкой цепи содержит последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 152-159, а вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 172-182.
5. 5. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, включающие вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи, где:

   (a) вариабельная область легкой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 152 и вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 172;

   (b) вариабельная область легкой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 153 и вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 172;

   (c) вариабельная область легкой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 154 и вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 172;

   (d) вариабельная область легкой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 152 и вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 173;

   (e) вариабельная область легкой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 152 и вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 174;

   (f) вариабельная область легкой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 155 и вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 173;

   (g) вариабельная область легкой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 155 и вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 174;

   (h) вариабельная область легкой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 155 и вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 172;

   (i) вариабельная область легкой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 152 и вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 175;

   (j) вариабельная область легкой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 153 и вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 174;

   (k) вариабельная область легкой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 156 и вариабель

   - 352 032830 ная область тяжелой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 174;

   (l) вариабельная область легкой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 157 и вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 174;

   (m) вариабельная область легкой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 153 и вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 176;

   (n) вариабельная область легкой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 153 и вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 177;

   (o) вариабельная область легкой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 157 и вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 176;

   (p) вариабельная область легкой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 157 и вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 177;

   (q) вариабельная область легкой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 157 и вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 178;

   (r) вариабельная область легкой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 153 и вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 178;

   (s) вариабельная область легкой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 153 и вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 179;

   (t) вариабельная область легкой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 156 и вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 179;

   (u) вариабельная область легкой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 153 и вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 180;

   (v) вариабельная область легкой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 153 и вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 181;

   (w) вариабельная область легкой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 153 и вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 182 или (x) вариабельная область легкой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 156 и вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 182.
6. 6. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.5, где вариабельная область легкой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 153 и вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 182.
7. 7. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где указанное антитело содержит:

   (a) легкую цепь, содержащую последовательность SEQ ID NO: 78, и тяжелую цепь, содержащую последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 101-112;

   (b) легкую цепь, содержащую последовательность SEQ ID NO: 79, и тяжелую цепь, содержащую последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 101-103, 107-109 и 113-133;

   (c) легкую цепь, содержащую последовательность SEQ ID NO: 80, и тяжелую цепь, содержащую последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 101-103;

   (d) легкую цепь, содержащую последовательность SEQ ID NO: 81, и тяжелую цепь, содержащую последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 101-109;

   (e) легкую цепь, содержащую последовательность SEQ ID NO: 82, и тяжелую цепь, содержащую последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 107-109, 122-124 и 131-133; или (f) легкую цепь, содержащую последовательность SEQ ID NO: 83, и тяжелую цепь, содержащую последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 107-109 и 113-121.
8. 8. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.7, где указанное антитело содержит легкую цепь, содержащую последовательность SEQ ID NO: 79, и тяжелую цепь, содержащую последовательность SEQ ID NO: 131.
9. 9. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.7, где указанное антитело содержит легкую цепь, содержащую последовательность SEQ ID NO: 79, и тяжелую цепь, содержащую последовательность SEQ ID NO: 132.
10. 10. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.7, где указанное антитело содержит легкую цепь, содержащую последовательность SEQ ID NO: 79, и тяжелую цепь, содержащую последовательность SEQ ID NO: 133.
11. 11. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-10, выбранные из моноклонального антитела, фрагмента Fab, фрагмента Fab', фрагмента F(ab')2, фрагмента Fv, диатела и одноцепочечного антитела.
12. 12. Выделенное антитело по п.11, где моноклональное антитело выбрано из полностью человеческого антитела, гуманизированного антитела и химерного антитела.
13. 13. Выделенное антитело по п.12, где выделенное антитело представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело.
14. 14. Выделенное антитело по п.11, где антитело представляет собой антитело IgG1-, IgG2-, IgG3- или IgG4-типа.

    - 353 032830
15. 15. Выделенное антитело по п.14, где антитело представляет собой агликозилированное антитело IgG1.
16. 16. Выделенное антитело по п.15, где антитело содержит мутацию в положении N297 в своей тяжелой цепи.
17. 17. Выделенное антитело по п.16, где антитело содержит мутацию N297G в своей тяжелой цепи.
18. 18. Выделенное антитело по п.16 или 17, где антитело дополнительно содержит мутации R292C и V302C в своей тяжелой цепи.
19. 19. Выделенный полинуклеотид, кодирующий антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-18.
20. 20. Экспрессионный вектор, содержащий полинуклеотид по п.19.
21. 21. Клеточная линия, трансформированная экспрессионным вектором по п.20.
22. 22. Фармацевтическая композиция для лечения состояния, ассоциированного с РАС1, содержащая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-18 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
23. 23. Способ лечения или профилактики головной боли у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-18.
24. 24. Способ по п.23, где головная боль представляет собой мигрень.
25. 25. Способ по п.24, где мигрень представляет собой эпизодическую мигрень или хроническую мигрень.

    Гр послед Последовательность SEQfD NO: CDRL1-1 R A S Q S IGR-5LH 196 CDRL1-2 RASQSVGR- S L Н 197 CDRL1-3 R A S Q S I SR-YLN 19В CDR 1-4 RASOSVSSSVI А 199 CDRL1-5 RASQTVSRSYLA 200 CDRL1 13 R А 5 Q S IGS--SLH 208 coRii-α RASQSVSRSYLA Т 1 G S - S Н N 251 Гр послед Последовательность S EQ ID NO CDRL1-7 KSBQNVI. YSSNNKNF 1. Т 202 CDRLV3 KSSQSVLYRSNNNNF L А 203 CDRL1 9 KSSQSVLYSSNNKHYLA 204 CDRL1-1O KSSQSVLYSSNNKNF LT 205 CDRL1-11 KSSQSVLYSSNNKNYLA 206 CDR1-1? KSSQSVE YSSNNRNF 1 S 207 CORL1-C2 KS5QSVLYSSNNKNFLT N R N Η Y А R S 252

    Гр послед Последовательность SEQ ID NO: CDRL2-1 Y A S Q S L S 209 CDR12-2 A A S S L О S 210 CDRL2-C1 Y A S Q S L S А 5 L Q 253 Гр послед Последовательность SEQ ID NO: CDRI.2-3 О A S S R А Т 211 CDRL24 L <= S N R A S 212 CDRL2-C2 G A S S R А Т L G N S 254 Гр послед Последовательность SEQ ID NO: CDRL2-5 R A S Т R Е S 213 GDRL2 § W A S Т R Е S 214 CORL2-C3 R A S Т R Е S W 255

    Гр послед Последовательность SEQ ID MO: CDRL3-1 HQSSRLPFT 215 GDRL3-2 QGSYSPPFr 216 CDRL34 QQTGSSPWT 216 GDRL3 e QQYYSAPFF 22C QQYY I $ P L T 221 CDRL3S GlQYYSSPFY 222 CDRL3-C1 QQSYSPPFT Η Y S R 8 L F G 1 A W L 256