JPWO2012086569A1 - 医療用生分解性粒子及び血管塞栓材料 - Google Patents

Abstract

本発明は、柔軟性不足が改善され、粒子同士の凝集が起こりにくく、かつ、カテーテル等を通過した後における粒子形状の復元力が向上した医療用生分解性粒子及び血管塞栓材料を提供することを目的としている。本発明は、Ａ１−Ｂ−Ａ２型のトリブロックコポリマーからなり、上記Ａ１及び上記Ａ２は、グリコール酸、乳酸及び６−ヒドロキシカプロン酸を含むモノマーから構成される生分解性コポリマーのブロックであり、上記Ｂは、水溶性ポリマーのブロックである、医療用生分解性粒子を提供する。

Description

本発明は、医療用生分解性粒子及び血管塞栓材料に関する。

患部の切開における止血、腫瘍への栄養供給の遮断、腫瘍内での抗癌剤濃度の維持等を目的として血管等を塞栓する材料として、架橋アクリル粒子、分解性デンプン粒子、ポリ（乳酸／グリコール酸）共重合体（特許文献１）又はポリエチレングリコールとポリ乳酸とのブロックコポリマー（特許文献２〜５）といったポリマー粒子が広く用いられている。

上記のポリマー粒子は、マイクロカテーテル等を通過して血管塞栓の標的部位まで到達させられるが、ポリマー粒子の柔軟性の不足や凝集によってカテーテル内で詰まりが起こったり、標的部位に到達するまでにポリマー粒子自身が変形し形状が元に戻らなくなったりする問題を抱えるものであった。

これら問題を解決すべく、複数種類のポリマーをブレンドすることによってポリマー粒子の弾性を制御したり（特許文献６）、ポリマー粒子表面をポリエチレングリコールで被覆してカテーテル通過性を向上させたり（特許文献７）、化学架橋されたポリマー粒子を使用すること（特許文献８）等が報告され、改良技術の開発がなされている。

特開平５−９６９号公報 特公平５−１７２４５号公報 特開２００４−１６７２２９号公報 特開２００５−３１２６２３号公報 特開２００７−２９１３２３号公報 特開２００７−１４５８２６号公報 特開２００７−１４６１４６号公報 特開２００５−３１４５３５号公報

しかしながら、複数種ポリマーのブレンド（特許文献６）、ポリマー粒子表面の被覆（特許文献７）又は化学架橋されたポリマー粒子の使用（特許文献８）といった改良技術では、ポリマー粒子の弾性の制御やカテーテル通過性の問題についての改善は認められるものの、ポリマー粒子自身が変形し形状が元に戻らない問題に対しては十分な改善がなされておらず、好適な血管等の塞栓作用を得るにはさらなる改良が必要であった。すなわち、ポリマー粒子がカテーテルを通過した後に元の粒子の形状に戻ろうとする能力（以下、「粒子形状の復元力」）を高めた血管等の塞栓材料の開発が求められていた。

そこで本発明は、柔軟性不足が改善され、粒子同士の凝集が起こりにくく、かつ、カテーテル等を通過した後における粒子形状の復元力が向上した医療用生分解性粒子及び血管塞栓材料を提供することを目的とする。

すなわち、本発明は、以下の（１）〜（１１）に記載した医療用生分解性粒子及び血管塞栓材料を提供する。
（１） Ａ１−Ｂ−Ａ２型のトリブロックコポリマーからなり、上記Ａ１及び上記Ａ２は、グリコール酸、乳酸及び６−ヒドロキシカプロン酸を含むモノマーから構成される生分解性コポリマーのブロックであり、上記Ｂは、水溶性ポリマーのブロックである、医療用生分解性粒子。
（２） 飽和含水状態での圧縮荷重が０．１Ｎ以下であり、圧縮復元率が８０％以上である、上記（１）に記載の医療用生分解性粒子。
（３） 上記生分解性コポリマーのブロックは、グリコール酸由来の構造の比率が１０〜３０％である、上記（１）又は（２）に記載の医療用生分解性粒子。
（４） 上記生分解性コポリマーのブロックは、グリコール酸由来の構造に対する乳酸由来の構造の比率が５０％以上である、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の医療用生分解性粒子。
（５） 上記生分解性コポリマーのブロックは、乳酸由来の構造の比率が６５％以下である、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の医療用生分解性粒子。
（６） 上記生分解性コポリマーのブロックは、６−ヒドロキシカプロン酸由来の構造の比率が２５〜８５％である、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の医療用生分解性粒子。
（７） 上記トリブロックコポリマーの重量平均分子量は、３０００〜１０００００である、上記（１）〜（６）のいずれかに記載の医療用生分解性粒子。
（８） 上記水溶性ポリマーのブロックの重量平均分子量は、２００〜５００００である、上記（１）〜（７）のいずれかに記載の医療用生分解性粒子。
（９） 上記水溶性ポリマーは、ポリエチレングリコールである、上記（１）〜（８）のいずれかに記載の医療用生分解性粒子。
（１０） 平均粒子径が２０〜２０００μｍである、上記（１）〜（９）のいずれかに記載の医療用生分解性粒子。
（１１） 粒子径分布が平均粒子径±１００μｍである、上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の医療用生分解性粒子。
（１２） 上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の医療用生分解性粒子からなる、血管塞栓材料。

本発明の医療用生分解性粒子は、柔軟性不足が改善され、粒子同士の凝集が起こりにくく、カテーテル内で詰まることなく血管等における標的部位まで容易に運ぶことができるため、血管等の塞栓材料として使用できる。また本発明の医療用生分解性粒子は、カテーテル等を通過した後における粒子形状の復元力が向上しているため、標的部位を効果的に塞栓することができるとともに、使用する医療用生分解性粒子の量に見合った塞栓効果を期待できる。

本明細書で使用する用語は、特に断りがない限り、下記の定義のとおりである。

本発明の医療用生分解性粒子は、Ａ１−Ｂ−Ａ２型のトリブロックコポリマーからなり、上記Ａ１及び上記Ａ２は、グリコール酸、乳酸及び６−ヒドロキシカプロン酸を含むモノマーから構成される生分解性コポリマーのブロックであり、上記Ｂは、水溶性ポリマーのブロックであることを特徴とする。

「コポリマー」とは、２種類以上のモノマーから構成される共重合体すなわちコポリマーをいう。また「ブロックコポリマー」とは、性質の異なる２種類以上のポリマーが共有結合でつながり、長い連鎖になったような分子構造のコポリマーをいい、「ブロック」とはブロックコポリマーを構成する「性質の異なる２種類以上のポリマー」のそれぞれをいう。さらに、「トリブロックコポリマー」とは、性質の異なる３種類のポリマーであるＡ１、Ａ２及びＢのブロックから構成されるブロックコポリマーをいうが、Ａ１とＡ２とは必ずしも異種である必要はなく、同一のポリマーであっても構わない。

「Ａ１−Ｂ−Ａ２型のトリブロックコポリマー」とは、Ｂのブロックのそれぞれの末端にＡ１のブロック及びＡ２のブロックが共有結合したタイプのブロックコポリマーをいう。

「グリコール酸、乳酸及び６−ヒドロキシカプロン酸を含むモノマーから構成される生分解性コポリマー」とは、グリコール酸、乳酸及び６−ヒドロキシカプロン酸の３種類のモノマーを共重合して得られるコポリマー及びこれら３種のモノマーと共にその他の成分を共重合して得られるコポリマーのうち、生分解性のものをいう。ここで「生分解性」とは、コポリマーが生体内で分解若しくは溶解、吸収、代謝される性質、又は、生体内から生体外へ排出される性質をいう。

上記のグリコール酸、乳酸及び６−ヒドロキシカプロン酸の３種類のモノマーには、これらモノマーを用いた場合と同等のコポリマーが得られることとなる化合物が包含される。このような化合物としては、例えば、グリコール酸の環状二量体であるグリコリド、乳酸の環状二量体であるラクチド、６−ヒドロキシカプロン酸に対応する環状化合物であるε−カプロラクタムが挙げられる。すなわち、例えば、「グリコール酸、乳酸及び６−ヒドロキシカプロン酸の３種類のモノマー」のうち、グリコール酸のみがグリコリドに置き換えられてもよいし、あるいは３種類のモノマーすべてがそれぞれグリコリド、ラクチド及びε−カプロラクタムに置き換えられていても構わない。

上記のその他の成分としては、例えば、ヒドロキシカルボン酸若しくはこれらの誘導体又はジオールとジカルボン酸との共重合体が挙げられる。ここで「ヒドロキシカルボン酸」としては、例えば、グリセリン酸、ヒドロキシ酪酸、リンゴ酸、酒石酸、ヒドロキシ吉草酸又は３−ヒドロキシヘキサン酸が挙げられ、ジオールとしては、例えば、エチレングリコール又はプロピレングリコール等のアルキレングリコールが挙げられ、ジカルボン酸としては、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸又はフタル酸が挙げられる。なお、これらのうち、リンゴ酸のように分子内に光学活性を有するものについては、Ｄ−体、Ｌ−体又はそれらの混合物のいずれを用いても構わない。

Ａ１−Ｂ−Ａ２型のトリブロックコポリマーの生分解性コポリマーのブロックにおける「グリコール酸由来の構造の比率」、「乳酸由来の構造の比率」及び「６−ヒドロキシカプロン酸由来の構造の比率」とは、生分解性コポリマーのブロックを構成する全てのモノマーに占めるグリコール酸、乳酸及び６−ヒドロキシカプロン酸のそれぞれの割合をいう。

上記の生分解性コポリマーのブロックにおけるグリコール酸由来の構造の比率が低すぎると、生分解性が向上しない。その一方で、当該比率が高すぎると、有機溶媒への溶解性が低下して、得られたトリブロックコポリマーの成型が困難になってしまう。このため、上記の生分解性コポリマーのブロックにおけるグリコール酸由来の構造の比率は、１０〜３０％であることが好ましく、１２〜２８％であることがより好ましい。

「生分解性コポリマーのブロック」における、グリコール酸由来の構造に対する乳酸由来の構造の比率が低すぎると、有機溶媒への溶解性が低下して、得られたトリブロックコポリマーの成型が困難になってしまう。このため、「生分解性コポリマーのブロック」における、グリコール酸由来の構造に対する乳酸由来の構造の比率は、５０％以上であることが好ましい。その一方で、「生分解性コポリマーのブロック」における、乳酸由来の構造の比率が高すぎると、乳酸由来の構造に起因する結晶性の向上に伴い、生分解性が低下してしまう。このため、「生分解性コポリマーのブロック」における、乳酸由来の構造の比率は、６５％以下であることが好ましく、６３％以下であることがより好ましく、６０％以下であることがさらに好ましい。

また、上記の生分解性コポリマーのブロックにおける６−ヒドロキシカプロン酸由来の構造の比率が低すぎると、得られた医療用生分解性粒子に好適な粒子形状の復元力を付与できない。その一方で、ガラス転移点が約―６１℃と低い６−ヒドロキシカプロン酸由来の構造の比率が高すぎると、得られた医療用生分解性粒子のガラス転移点が低下し、特に１０〜４０℃の範囲で粒子同士の凝集が発生してしまう。このため、上記の生分解性コポリマーのブロックにおける６−ヒドロキシカプロン酸由来の構造の比率は、２５〜８５％であることが好ましく、２７〜８０％であることがより好ましい。

生分解性コポリマーのブロックにおける、「グリコール酸由来の構造の比率」、「グリコール酸由来の構造に対する乳酸由来の構造の比率」、「乳酸由来の構造の比率」及び「６−ヒドロキシカプロン酸由来の構造の比率」は、プロトン核磁気共鳴分光法（以下、「^１Ｈ−ＮＭＲ」）の測定結果から容易に算出することができる。例えば、生分解性コポリマーのブロックがグリコール酸、乳酸及び６−ヒドロキシカプロン酸の３種のモノマーから構成される場合であれば、^１Ｈ−ＮＭＲの測定結果から把握される、グリコール酸由来の構造のメチレン基数（化学シフト値：約４．８ｐｐｍ）、乳酸由来の構造のα位のメチレン基数（化学シフト値：約５．２ｐｐｍ）及び６−ヒドロキシカプロン酸のα位由来のメチレン基数（化学シフト値：約２．３ｐｐｍ）に基づき、それぞれの比率を算出することができる。
［測定条件］
装置 ：ＪＮＭ−ＥＸ２７０（ＪＥＯＬ社製、２７０ＭＨｚ）
溶媒 ：重クロロホルム（内部標準ＴＭＳ０．０５体積％含有）
測定温度 ：２０℃

「水溶性ポリマー」としては、例えば、ポリエチレングリコール（以下、「ＰＥＧ」）、ＰＥＧ誘導体、ＰＥＧのブロックを含むブロックコポリマー又はその他の水溶性のポリマーが挙げられるが、生体適合性が高いことから、ＰＥＧ、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレート又はポリビニルピロリドンが好ましく、ＰＥＧがより好ましい。

上記の生分解性コポリマーの重量平均分子量が小さすぎると、得られた生分解性粒子がゲル化してカテーテルの内部等に粘着してしまう。その一方で、当該重量平均分子量が大きすぎると、得られた生分解性粒子の生分解性が低下する。このため、上記の生分解性コポリマーの重量平均分子量は、２００〜１０００００が好ましく、１０００〜８００００がより好ましい。上記の生分解性コポリマー及び上記の水溶性ポリマーの重量平均分子量は、以下の測定条件によりゲル・パーミエーション・クロマトグラフィー法（以下、「ＧＰＣ法」）で測定される。
［測定条件］
カラム ： ＴＳＫｇｅｌ ＧＭＨ_ＨＲ−Ｍ
（内径７．８ｍｍ×長さ３０ｃｍを２本直列；東ソー株式会社）
溶離液 ： クロロホルム
カラム温度 ： ３５℃
流速 ： １．０ｍＬ／分
検出方法 ： 屈折率
検量線 ： ポリスチレン標準サンプルを使用して作成

また、トリブロックコポリマー自体の重量平均分子量は、トリブロックコポリマーがゲル化して粘着性が増すことを避け、かつ医療用生分解性粒子に適度な分解性を付与するために、３０００〜１０００００であることが好ましい。なお、これらの重量平均分子量は、上記の水溶性ポリマーの重量平均分子量と同様に、ＧＰＣ法により測定される。

上記のトリブロックコポリマーの製造方法としては、例えば、溶融重合法又は開環重合法が挙げられる。また、これら重合に使用する触媒としては、例えば、塩化スズ等のハロゲン化スズ、２−エチルヘキサン酸スズ等の有機酸スズ、ジエチル亜鉛、乳酸亜鉛、乳酸鉄、ジメチルアルミニウム、カルシウムハイドライド、ブチルリチウム若しくはｔ−ブトキシカリウム等の有機アルカリ金属化合物、金属ポルフィリン錯体又はジエチルアルミニウムメトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。

得られたトリブロックコポリマーは、これを精製しないまま造粒工程に供することもできるが、未反応物、溶媒及び触媒を除去するための精製をしても構わない。そのような精製の方法としては、例えば、分別沈殿法による精製が可能である。具体的には、得られたトリブロックコポリマーを、そのトリブロックコポリマーに対する良溶媒に溶解し、その溶液を撹拌状態にある貧溶媒に滴下することで、精製トリブロックコポリマーを沈殿物として得ることができる。さらには、貧溶媒を加熱して沈殿物を一旦溶解させた後にゆっくりと冷却し、再び沈殿物を生成させることで、トリブロックコポリマーの純度を向上させることもできる。ここで、「良溶媒」とは、ブロックＡ１及びＡ２を構成する生分解性ポリマー及びブロックＢを構成する水溶性ポリマーのいずれもが溶解する有機溶媒をいい、「貧溶媒」とは、ブロックＡ１及びＡ２を構成する生分解性ポリマー及びブロックＢを構成する水溶性ポリマーのいずれか一方が溶解しない有機溶媒をいう。

分別沈殿法で使用する良溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム又はこれらの混合溶媒が挙げられる。良溶媒の使用量は、原料の仕込み量やトリブロックコポリマーの組成により異なるが、溶解したトリブロックコポリマーの濃度が１〜５０重量％になる量が好ましく、１〜２５重量％になる量がより好ましい。また、貧溶媒としては、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系有機溶媒、ジメチルエーテル、エチルメチルエーテル若しくはジエチルエーテル等のエーテル系有機溶媒、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン若しくはオクタン等の炭化水素系有機溶媒又はこれらの混合溶媒が挙げられる。

本発明の医療用生分解性粒子の飽和含水状態での圧縮荷重は、適度な柔軟性による良好なカテーテル通過性が得られることから、０．１Ｎ以下であることが好ましい。また、本発明の医療用生分解性粒子の飽和含水状態での圧縮復元率は、医療用生分解性粒子が塞栓すべき血管の標的部位よりもさらに下流へと流れてしまうおそれが低減されることから、８０％以上であることが好ましく、８５％以上であることがより好ましく、９０％以上であることがさらに好ましい。

本発明の医療用生分解性粒子の「圧縮荷重」とは、医療用生分解性粒子の柔軟性を示す指標であって、１つの医療用生分解性粒子を元の粒子径の半分（５０％）の粒子径まで圧縮するために必要な荷重をいう。圧縮荷重が大きければ、医療用生分解性粒子がカテーテルを通過する際の抵抗が増大してしまうが、例えば、既存の血管塞栓粒子であるＥｍｂｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標；Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）の圧縮荷重は、０．１Ｎである。

本発明の医療用生分解性粒子の「圧縮荷重」は、シングルコラム試験システム（３３４３型；Ｉｎｓｔｒｏｎ社）を用いて、圧子径φ３ｍｍ、ロードセル１０Ｎ、の条件により測定することができる。

本発明の医療用生分解性粒子の「圧縮復元率」とは、カテーテルを通過した後等、圧縮から開放された医療用生分解性粒子が、圧縮前の元の粒子形状に戻ろうとする能力を示す指標であって、医療用生分解性粒子を元の粒子径の半分（５０％）の粒子径まで圧縮した後に開放した場合における、圧縮前の粒子径に対する、圧縮から開放した後の粒子径の割合をいう。

本発明の医療用生分解性粒子の「圧縮復元率」は、上記の圧縮荷重の測定において、医療用生分解性粒子を圧縮方向に対して水平方向からマイクロスコープで撮影して、圧縮前後の粒子径を測定すれば算出することができる。

「飽和含水状態」とは、約２０ｍｇの医療用生分解性粒子を１０ｍＬの３７℃のリン酸緩衝生理食塩水に浸漬（容器である試験管はローテーターで０．５回／秒の速さで回転させ、内容物を振とう）した場合において、医療用生分解性粒子の含水率が一定となった状態をいう。ここで「含水率が一定」とは、３７℃のリン酸緩衝生理食塩水に浸漬した医療用生分解性粒子の重量を１分おきに測定し、その経時変化の割合が１０％以内となった状態をいう。「医療用生分解性粒子の重量の経時変化の割合」は、以下の式１により算出される値である。
医療用生分解性粒子の重量の経時変化の割合（％）
＝ ｛Ｗ（ｔ）−Ｗ（ｔ−１）｝／Ｗ（ｔ）×１００ ・・・・・・式１
Ｗ（ｔ） ： 水に浸漬した医療用生分解性粒子のｔ分後の重量
Ｗ（ｔ−１） ： 水に浸漬した医療用生分解性粒子の（ｔ−１）分後の重量

本発明の医療用生分解性粒子の平均粒子径は、塞栓の標的部位である血管の径を考慮すると、２０〜２０００μｍが好ましく、５０〜１５００μｍがさらに好ましい。また、粒子径の分布幅は小さい方が好ましく、平均粒子径±１００μｍの範囲がより好ましく、平均粒子径±５０μｍの範囲がさらに好ましい。ここで、「粒子径の分布幅」とは、粒子全体の９９％以上が含まれることとなる粒子径の範囲をいう。なお、本発明の医療用生分解性粒子の粒子径は、光散乱法により測定することができる。

本発明の医療用生分解性粒子の形状は、医療用生分解性粒子の向きによる塞栓の具合に影響が生じにくいことから、３７℃において球状であることが好ましい。

本発明の医療用生分解性粒子は、血管を塞栓するために用いることができる。この場合、医療用生分解性粒子をそのまま用いてもよいが、医療用生分解性粒子を適当な分散媒や造影剤に分散させたものを用いても構わない。

上記の分散媒としては、例えば、ゴマ油若しくはコーン油等の植物油又は注射用蒸留水が挙げられるが、注射用蒸留水にポリオキシソルビタン脂肪酸エステル若しくはカルボキシメチルセルロース等の分散剤、メチルパラベン若しくはプロピルパラベン等の保存剤、塩化ナトリウム、マンニトール若しくはブドウ糖等の等張化剤又は注射剤に用いられる防腐剤、安定化剤、可溶化剤若しくは賦形剤等が添加されていて構わない。

上記の造影剤はイオン性又は非イオン性のいずれでも構わないが、例えば、イオパミロン（ＩＯＰＡＭＩＲＯＮ（登録商標）；シェーリング）、ヘキサブリックス（ＨＥＸＡＢＲＩＸ（登録商標）；栄研化学）、オムニパーク（登録商標；第一三共ヘルスケア株式会社）、ウログラフィン（Ｕｒｏｇｒａｆｉｎ（登録商標）；シェーリング）又はイオメロン（ＩＯＭＥＲＯＮ（登録商標）；エーザイ株式会社）が挙げられる。

以下、実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

＜実施例１＞
フラスコに６ｇのＰＥＧ（ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標）；平均分子量２００００；日油株式会社）、３．６ｇのグリコリド（以下、「ＧＡ」）、７．２ｇのＬ−ラクチド（ピュラック；以下、「ＬＡ」）及び３．６ｍＬのε−カプロラクトン（以下、「ＣＬ」）を採り、１２０℃で溶融混合してから、１２．０×１０^−５ｍｏｌのジオクタン酸スズ（和光純薬株式会社）を添加し、４時間重合反応させて粗トリブロックコポリマーを得た。得られた粗トリブロックコポリマーはジクロロメタンに溶解してから大過剰のジエチルエーテル中へ滴下して、得られた白色沈殿物をメタノールで洗浄した後に減圧乾燥することで、精製トリブロックコポリマーを得た。

＜実施例２＞
ＬＡの量を３．６ｇに、ＣＬの量を１０．１ｍＬにそれぞれ変更した以外は、実施例１と同様の方法でトリブロックコポリマーを得た。

＜実施例３＞
ＬＡの量を１．０ｇに、ＣＬの量を７．４ｍＬに、ＧＡの量を１．０ｇにそれぞれ変更した以外は、実施例１と同様の方法でトリブロックコポリマーを得た。

＜実施例４＞
ＬＡの量を１．０ｇに、ＣＬの量を６．５ｍＬに、ＧＡの量を２．０ｇにそれぞれ変更した以外は、実施例１と同様の方法でトリブロックコポリマーを得た。

＜実施例５＞
ＬＡの量を６．０ｇに、ＣＬの量を６．０ｍＬに、ＧＡの量を１．０ｇにそれぞれ変更した以外は、実施例１と同様の方法でトリブロックコポリマーを得た。

＜実施例６＞
ＬＡの量を１．０ｇに、ＣＬの量を１９．０ｍＬに、ＧＡの量を０．８ｇにそれぞれ変更した以外は、実施例１と同様の方法でトリブロックコポリマーを得た。

＜比較例１＞
ＬＡ及びＧＡを一切採取せず、ＣＬの量を１６．７ｍＬに変更した以外は、実施例１と同様の方法でトリブロックコポリマーを得た。

＜比較例２＞
ＣＬ及びＧＡを一切採取せず、ＬＡの量を１８．０ｇに変更した以外は、実施例１と同様の方法でトリブロックコポリマーを得た。

＜比較例３＞
ＬＡの量を６．０ｇに、ＣＬの量を１１．１ｍＬにそれぞれ変更した以外は、実施例１と同様の方法でトリブロックコポリマーを得た。

＜比較例４＞
ＣＬを一切採取せず、ＬＡの量を１４．４ｇに変更した以外は、実施例１と同様の方法でトリブロックコポリマーを得た。

＜比較例５＞
ＬＡを一切採取せず、ＣＬの量を２０．９ｍＬに、ＧＡの量を７．５ｇにそれぞれ変更した以外は、実施例１と同様の方法でトリブロックコポリマーを得た。

＜比較例６＞
ＬＡを一切採取せず、ＣＬの量を２２．２ｍＬに、ＧＡの量を６．０ｇにそれぞれ変更した以外は、実施例１と同様の方法でトリブロックコポリマーを得た。

＜比較例７＞
ＬＡの量を７．０ｇに、ＣＬの量を４．０ｍＬに、ＧＡの量を２．０ｇにそれぞれ変更した以外は、実施例１と同様の方法でトリブロックコポリマーを得た。

＜比較例８＞
ＬＡの量を３．０ｇに、ＣＬの量を８．０ｍＬに、ＧＡの量を６．０ｇにそれぞれ変更した以外は、実施例１と同様の方法でトリブロックコポリマーを得た。

（有機溶媒への溶解性の評価）
実施例１〜６及び比較例１〜６で得られたそれぞれのトリブロックコポリマー３０ｍｇを、１ｍＬのトルエン、ヘキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン及びアセトンにそれぞれ加えて撹拌した後に、目視にて不溶成分の残存又は溶液の濁りを確認した。上記の溶媒群のうち、一つでも不溶成分の残存又は濁りがないものがあれば、そのトリブロックコポリマーは有機溶媒に可溶であると判断した。有機溶媒への溶解性の有無についての結果を表１にまとめる。また、それぞれのトリブロックコポリマーの重量平均分子量（表中では「平均分子量」と略）、それぞれのトリブロックコポリマーにおけるＧＡ由来の構造の比率（表中では「ＧＡ比率」と略）、ＬＡ由来の構造の比率（表中では「ＬＡ比率」と略）及びＣＬ由来の構造の比率（表中では「ＣＬ比率」と略）についても、併せて表１にまとめる。なお、比較例５及び６で得られたトリブロックコポリマーについては、有機溶媒に不溶であり、ＧＰＣ法及び^１Ｈ−ＮＭＲの測定ができなかったことから、表１における重量平均分子量は記載せず、ＧＡ由来の構造の比率等については、重合仕込み比を記載してある。

（生分解性の評価）
実施例１〜６及び比較例１〜４で得られたそれぞれのトリブロックコポリマーを、濃度が６重量％となるようにジクロロメタンに溶解し、それぞれの溶液を縦幅２ｃｍ、横幅２ｃｍ、深さ５ｍｍのガラス製の型に流し込んでから、４５℃のホットプレート上で溶媒を蒸発させ、トリブロックコポリマーのフィルムを得た。得られたそれぞれのトリブロックコポリマーのフィルムを、それぞれ１０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水に浸漬し、３７℃の恒温槽中で旋回撹拌した。旋回撹拌開始から７日間経過した時点で、フィルムの形状を保持していないものがあれば、そのトリブロックコポリマーは生分解性であると判断した。生分解性の有無についての結果を表１にまとめる。

（医療用生分解性粒子の作製）
実施例１で得られたトリブロックコポリマーを、濃度が７重量％となるようにジクロロメタンに溶解した。１重量％のポリビニルアルコール及び４０重量％のメタノールを混合した水溶液４００ｍＬを５℃に冷却しながら９０ｒｐｍで撹拌し、そこへ上記のトリブロックコポリマー／ジクロロメタン溶液を、２１Ｇの注射針付きシリンジを用いて流速１．０ｍＬ／分で１５ｍＬ滴下した。その後、５℃、１００ｒｐｍで３時間撹拌し、さらに室温、２５０ｒｐｍで２１時間撹拌してから、Ｏ／Ｗ液中乾燥法により球状粒子を得た。得られた球状粒子のうち、目開き６００μｍのふるいを通過し、目開き５００μｍのふるいを通過できない球状粒子のみを回収し、平均粒子径が５５０μｍの球状粒子を得た。

実施例２〜６及び比較例１〜４で得られたそれぞれのトリブロックコポリマーについても、同様の方法で医療用生分解性粒子を作製した。ただし、トリブロックコポリマー／ジクロロメタン溶液の濃度（表中では「ポリマー濃度」と略）並びにこれを滴下する水溶液中のメタノールの濃度については、球状以外の粒子が得られる割合を抑制する等の観点から、最適条件を模索し、選択するようにした。選択したそれぞれの最適条件を、表２にまとめる。

（圧縮荷重及び圧縮復元率の評価）
実施例１〜６及び比較例１〜４で得られたそれぞれのトリブロックコポリマーから作製した医療用生分解性粒子の、飽和含水状態での圧縮荷重及び圧縮復元率をそれぞれ算出した。結果を表３にまとめる。

（医療用生分解性粒子のカテーテル通過性の評価）
実施例１で得られた医療用生分解性粒子を、２００ｍｇずつ、２ｍＬの注射用蒸留水にそれぞれ分散させた。これらの分散液をシリンジから、全長約１５００ｍｍ、先端部内径５３０μｍのマイクロカテーテル（ＲＥＮＥＧＡＤＥ；ボストンサイエンティフィック）にそれぞれ注入した。その結果、医療用生分解性粒子がシリンジ壁への付着することはなく、マイクロカテーテル内へ抵抗なく注入できることが確認できた。また、分散液の注入後にマイクロカテーテルを長手方向に切開して内面を目視観察したが、球状の医療用生分解性粒子は全く残存していなかった。カテーテル通過前後の医療用生分解性粒子を目視観察して比較した結果、変形や崩壊は認められなかった。

本発明の医療用生分解性粒子は、医療分野において、血管を塞栓するために用いることができる。

Claims (12)

1. Ａ１−Ｂ−Ａ２型のトリブロックコポリマーからなり、
   前記Ａ１及び前記Ａ２は、グリコール酸、乳酸及び６−ヒドロキシカプロン酸を含むモノマーから構成される生分解性コポリマーのブロックであり、
   前記Ｂは、水溶性ポリマーのブロックである、医療用生分解性粒子。
2. 飽和含水状態での圧縮荷重が０．１Ｎ以下であり、圧縮復元率が８０％以上である、請求項１記載の医療用生分解性粒子。
3. 前記生分解性コポリマーのブロックは、グリコール酸由来の構造の比率が１０〜３０％である、請求項１又は２記載の医療用生分解性粒子。
4. 前記生分解性コポリマーのブロックは、グリコール酸由来の構造に対する乳酸由来の構造の比率が５０％以上である、請求項１〜３のいずれか一項記載の医療用生分解性粒子。
5. 前記生分解性コポリマーのブロックは、乳酸由来の構造の比率が６５％以下である、請求項１〜４のいずれか一項記載の医療用生分解性粒子。
6. 前記生分解性コポリマーのブロックは、６−ヒドロキシカプロン酸由来の構造の比率が２５〜８５％である、請求項１〜５のいずれか一項記載の医療用生分解性粒子。
7. 前記トリブロックコポリマーの重量平均分子量は、３０００〜１０００００である、請求項１〜６のいずれか一項記載の医療用生分解性粒子。
8. 前記水溶性ポリマーのブロックの重量平均分子量は、２００〜５００００である、請求項１〜７のいずれか一項記載の医療用生分解性粒子。
9. 前記水溶性ポリマーは、ポリエチレングリコールである、請求項１〜８のいずれか一項記載の医療用生分解性粒子。
10. 平均粒子径が２０〜２０００μｍである、請求項１〜９のいずれか一項記載の医療用生分解性粒子。
11. 粒子径分布が平均粒子径±１００μｍである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の医療用生分解性粒子。
12. 請求項１〜１１のいずれか一項記載の医療用生分解性粒子からなる、血管塞栓材料。