JP3254449B2 - 生体内分解型高分子重合物 - Google Patents
生体内分解型高分子重合物Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、製剤における基剤とし
て有用な生体内分解型高分子重合物、その製造法および
その用途に関する。
て有用な生体内分解型高分子重合物、その製造法および
その用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】生体内分解型高分子重合物は、たとえば
マイクロカプセル等の製剤の基剤として用いることがで
きる。このような生体内分解型高分子重合物としては、
たとえば、特開昭６１−２８５２１号公報には、乳酸お
よび／またはグリコール酸を触媒の存在下または不存在
下で重縮合させることにより、これらの重合体もしくは
共重合体が得られることが記載されている。特公平１−
５７０９８号公報には、このような生体内分解型高分子
重合物を用いた徐放型マイクロカプセルの製造法が開示
されている。また、特開昭６２−５４７６０号公報に
は、生体内分解型高分子重合物溶液を水洗して水易溶性
低分子化合物を除去する事によりマイクロカプセルから
の薬物の初期放出を改善出来ることが記載されている。
マイクロカプセル等の製剤の基剤として用いることがで
きる。このような生体内分解型高分子重合物としては、
たとえば、特開昭６１−２８５２１号公報には、乳酸お
よび／またはグリコール酸を触媒の存在下または不存在
下で重縮合させることにより、これらの重合体もしくは
共重合体が得られることが記載されている。特公平１−
５７０９８号公報には、このような生体内分解型高分子
重合物を用いた徐放型マイクロカプセルの製造法が開示
されている。また、特開昭６２−５４７６０号公報に
は、生体内分解型高分子重合物溶液を水洗して水易溶性
低分子化合物を除去する事によりマイクロカプセルから
の薬物の初期放出を改善出来ることが記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】薬物を生体内分解型高
分子重合物に分散させたタイプの徐放性製剤においては
薬物の放出速度を任意にコントロール出来ることが望ま
しい。一般に、徐放性製剤において薬物の放出期間はそ
の基剤である生体内分解型高分子重合物の分子量によっ
て調節されている。ところが薬物の初期放出はその種類
や量によって程度の差はあっても大き過ぎる場合が多
い。上記特開昭６２−５４７６０号公報に開示された方
法により水易溶性低分子化合物を除去する事により初期
放出は改善されるが、その程度は薬物の放出速度を全期
間にわたって一定値に近づけることは出来ても、初期の
放出を抑えて後期の放出速度を大きくする様なコントロ
ールは不可能である。
分子重合物に分散させたタイプの徐放性製剤においては
薬物の放出速度を任意にコントロール出来ることが望ま
しい。一般に、徐放性製剤において薬物の放出期間はそ
の基剤である生体内分解型高分子重合物の分子量によっ
て調節されている。ところが薬物の初期放出はその種類
や量によって程度の差はあっても大き過ぎる場合が多
い。上記特開昭６２−５４７６０号公報に開示された方
法により水易溶性低分子化合物を除去する事により初期
放出は改善されるが、その程度は薬物の放出速度を全期
間にわたって一定値に近づけることは出来ても、初期の
放出を抑えて後期の放出速度を大きくする様なコントロ
ールは不可能である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】上記した問題点を解決す
るため鋭意研究の結果、生体内分解型高分子重合物の比
較的低分子量の部分が初期の放出に深く関与しているこ
とを見いだした。
るため鋭意研究の結果、生体内分解型高分子重合物の比
較的低分子量の部分が初期の放出に深く関与しているこ
とを見いだした。
【０００５】すなわち、重合反応により製造した高分子
重合物（特開昭６１−２８５２１号および特開昭６２−
５４７６０号公報参照)には原料モノマーに加え分子量
１,０００以下のオリゴマーも多量含まれていることが
判明し、これら比較的低分子量の部分が高分子重合物を
壁物質とする製剤としたときに初期放出が過大となる原
因であることを明らかにした。
重合物（特開昭６１−２８５２１号および特開昭６２−
５４７６０号公報参照)には原料モノマーに加え分子量
１,０００以下のオリゴマーも多量含まれていることが
判明し、これら比較的低分子量の部分が高分子重合物を
壁物質とする製剤としたときに初期放出が過大となる原
因であることを明らかにした。
【０００６】上記比較的低分子量の部分は、高分子重合
物に洗浄など通常の精製方法を適用することによって除
くことが出来なかったが、本発明者らは鋭意研究を行い
これを可能とする方法を見い出し本発明を完成した。
物に洗浄など通常の精製方法を適用することによって除
くことが出来なかったが、本発明者らは鋭意研究を行い
これを可能とする方法を見い出し本発明を完成した。
【０００７】本発明は、低分子物質を含有する生体内分
解型脂肪族ポリエステルを水易溶性有機溶媒に溶解し、
これに水を加え高分子物質を析出させて、低分子物質を
除去することを特徴とする生体内分解型脂肪族ポリエス
テルの精製法、該方法で得られる分子量１,０００以下
の低分子物質の含有量が３.０(％)未満である生体内分
解型脂肪族ポリエステル、および該生体内分解型ポリエ
ステルを放出制御物質とする薬物含有製剤を提供するも
のである。
解型脂肪族ポリエステルを水易溶性有機溶媒に溶解し、
これに水を加え高分子物質を析出させて、低分子物質を
除去することを特徴とする生体内分解型脂肪族ポリエス
テルの精製法、該方法で得られる分子量１,０００以下
の低分子物質の含有量が３.０(％)未満である生体内分
解型脂肪族ポリエステル、および該生体内分解型ポリエ
ステルを放出制御物質とする薬物含有製剤を提供するも
のである。
【０００８】本明細書における分子量とは、ポリスチレ
ンを基準物質としてゲルパーミエーションクロマトグラ
フィー(ＧＰＣ)で測定したポリスチレン換算の分子量を
云う。
ンを基準物質としてゲルパーミエーションクロマトグラ
フィー(ＧＰＣ)で測定したポリスチレン換算の分子量を
云う。
【０００９】本発明方法の生体内分解型脂肪族ポリエス
テルとしては、生体適合性の優れた物が好ましく、たと
えばポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリヒドロキシ酪
酸、ポリヒドロキシピバリン酸、ポリリンゴ酸などの重
合物ポリエステル類、ポリグリコシッド、ポリラクチッ
ド、ポリ−βープロピオラクトン、ポリ−γ−ブチロラ
クトン、ポリ−ε−カプロラクトンなどの開環重合ポリ
エステル類などである。とりわけヒドロキシ脂肪族カル
ボン酸の重縮合ポリエステル類の精製に有利に適用でき
る。
テルとしては、生体適合性の優れた物が好ましく、たと
えばポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリヒドロキシ酪
酸、ポリヒドロキシピバリン酸、ポリリンゴ酸などの重
合物ポリエステル類、ポリグリコシッド、ポリラクチッ
ド、ポリ−βープロピオラクトン、ポリ−γ−ブチロラ
クトン、ポリ−ε−カプロラクトンなどの開環重合ポリ
エステル類などである。とりわけヒドロキシ脂肪族カル
ボン酸の重縮合ポリエステル類の精製に有利に適用でき
る。
【００１０】該ポリエステル類は、上記に例示したホモ
ポリマーに限定されるものではなく2種以上の成分から
なる共重合体も当然含まれる。共重合の形式は、ランダ
ム、ブロック、グラフトの何れでもよい。
ポリマーに限定されるものではなく2種以上の成分から
なる共重合体も当然含まれる。共重合の形式は、ランダ
ム、ブロック、グラフトの何れでもよい。
【００１１】これらの高分子重合体(ホリエステル類)に
おいては、生体内での分解が比較的速やかなものが好ま
しい。
おいては、生体内での分解が比較的速やかなものが好ま
しい。
【００１２】本発明の生体内分解型脂肪族ポリエステル
類の好ましい例としては、ポリ乳酸、乳酸とグリコール
酸との共重合体が挙げられる。乳酸とグリコール酸との
共重合物としては、その組成比が、乳酸１００〜５０モ
ル％、残りがグリコール酸であるものが挙げられる。
類の好ましい例としては、ポリ乳酸、乳酸とグリコール
酸との共重合体が挙げられる。乳酸とグリコール酸との
共重合物としては、その組成比が、乳酸１００〜５０モ
ル％、残りがグリコール酸であるものが挙げられる。
【００１３】さらに、乳酸とグリコール酸との共重合物
としてはＧＰＣによる分子量のピーク値が３,０００〜
５０,０００、とりわけ５,０００〜３０,０００である
ものが好ましい。
としてはＧＰＣによる分子量のピーク値が３,０００〜
５０,０００、とりわけ５,０００〜３０,０００である
ものが好ましい。
【００１４】本発明で用いられる水易溶性有機溶媒とし
ては、例えば、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホオキシド
などが挙げられ、とりわけアセトンが有利に用いられ
る。
ては、例えば、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホオキシド
などが挙げられ、とりわけアセトンが有利に用いられ
る。
【００１５】本発明で用いられる水の量と生体内分解型
高分子重合物溶液との量比は、特に制限はないが水の量
が多すぎると低分子重合物の除去が不十分になるし、少
なすぎると生体内分解型高分子重合物の回収率が悪くな
る。通常、水易溶性有機溶媒１００に対して水を５０〜
１５０(容量比)用いる生体内分解型高分子重合物溶液を
適当な方法で攪拌しながら水を徐々に加えると目的とす
る生体内分解型高分子重合物は、析出または、分離する
ので適当な方法で析出物または油層を分離し十分に水洗
してから乾燥する。
高分子重合物溶液との量比は、特に制限はないが水の量
が多すぎると低分子重合物の除去が不十分になるし、少
なすぎると生体内分解型高分子重合物の回収率が悪くな
る。通常、水易溶性有機溶媒１００に対して水を５０〜
１５０(容量比)用いる生体内分解型高分子重合物溶液を
適当な方法で攪拌しながら水を徐々に加えると目的とす
る生体内分解型高分子重合物は、析出または、分離する
ので適当な方法で析出物または油層を分離し十分に水洗
してから乾燥する。
【００１６】一回の溶解、析出工程で低分子重合物の除
去が不十分な場合には溶解、析出工程を複数回繰り返せ
ばよい。
去が不十分な場合には溶解、析出工程を複数回繰り返せ
ばよい。
【００１７】本発明方法で得られた生体内分解型高分子
重合物は、たとえば、マイクロカプセルの基剤として用
いることが出来る。たとえば、黄体形成ホルモン放出ホ
ルモン、そのアナログ、甲状腺ホルモン放出ホルモンそ
の塩、それらの誘導体等の水溶性ポリペプチドの水溶液
を内水層とし、必要により内水層にゼラチン、アルブミ
ン、ペクチン、寒天等の薬物保持物質を添加し、本発明
で得られた生体内分解型高分子重合物を含む溶液を油層
としてＷ／Ｏ型乳化物をつくり、該乳化物を水層に分散
させてＷ／Ｏ型乳化物をつくり水中乾燥を行なうことに
より、水溶性薬物の徐放性マイクロカプセルを製造する
ことが出来る。
重合物は、たとえば、マイクロカプセルの基剤として用
いることが出来る。たとえば、黄体形成ホルモン放出ホ
ルモン、そのアナログ、甲状腺ホルモン放出ホルモンそ
の塩、それらの誘導体等の水溶性ポリペプチドの水溶液
を内水層とし、必要により内水層にゼラチン、アルブミ
ン、ペクチン、寒天等の薬物保持物質を添加し、本発明
で得られた生体内分解型高分子重合物を含む溶液を油層
としてＷ／Ｏ型乳化物をつくり、該乳化物を水層に分散
させてＷ／Ｏ型乳化物をつくり水中乾燥を行なうことに
より、水溶性薬物の徐放性マイクロカプセルを製造する
ことが出来る。
【００１８】このようにして得られたマイクロカプセル
は、徐放性の注射剤として投与することができる。その
投与量は、主薬である水溶性薬物の種類と含量，剤形，
薬物放出の持続期間,投与対象動物(例、マウス,ラット,
ウマ,ウシ,人等の温血哺乳動物),投与目的により種々異
なるが、該主薬の有効量であればよい。たとえば、1回
あたりの投与量として、マイクロカプセルの重量が約
０.０２ないし２００mg／kg、好ましくは約０.２ないし
４０mg／kgの範囲から、適宜選択することができる。な
お、上記注射剤として投与する場合の懸濁溶液として用
いる場合の容量は、約０.１ないし５ml、好ましくは約
０.５ないし３mlの範囲から適宜選ぶことができる。
は、徐放性の注射剤として投与することができる。その
投与量は、主薬である水溶性薬物の種類と含量，剤形，
薬物放出の持続期間,投与対象動物(例、マウス,ラット,
ウマ,ウシ,人等の温血哺乳動物),投与目的により種々異
なるが、該主薬の有効量であればよい。たとえば、1回
あたりの投与量として、マイクロカプセルの重量が約
０.０２ないし２００mg／kg、好ましくは約０.２ないし
４０mg／kgの範囲から、適宜選択することができる。な
お、上記注射剤として投与する場合の懸濁溶液として用
いる場合の容量は、約０.１ないし５ml、好ましくは約
０.５ないし３mlの範囲から適宜選ぶことができる。
【００１９】マイクロカプセル以外にも適当な方法で薬
物を分散させた本発明の生体内分解型高分子重合物を溶
融し球状、棒状、針状等に賦形して徐放性製剤を製造す
ることも出来る。
物を分散させた本発明の生体内分解型高分子重合物を溶
融し球状、棒状、針状等に賦形して徐放性製剤を製造す
ることも出来る。
【００２０】
【作用および実施例】以下に比較例および実施例を挙げ
て、本発明をさらに具体的に説明する。比較例および実
施例中では、黄体形成ホルモン放出ホルモン誘導体とし
て酢酸リュープロレリン（ＴＡＰ−１４４）を使用し
た。 比較例１ 窒素導入管および冷却管を備えた１０００mlの４頚フラ
スコに９０％乳酸水溶液３７５.３ｇとグリコール酸９
５.１ｇを仕込み、窒素気流下９０℃、４００mmHgから
１５０℃、３０mmHgまで５時間かけて減圧加熱を行なっ
て留出水を除去した。さらに５〜７mmHg、１５０〜１７
５℃で２４時間減圧加熱を行なった後冷却し、琥珀色の
乳酸・グリコール酸共重合体を得た。得られた共重合体
を１０００mlのジクロルメタンに溶解し、６０℃の温水
中に攪拌下注入した。分離してくる餅状の高分子重合物
を集め、３０℃で真空乾燥した。得られた乳酸・グリコ
ール酸共重合体は、ＧＰＣによる分子量のピーク値１０
０００、分子量１０００以下の低分子重合物の含量は
６.８％であった。
て、本発明をさらに具体的に説明する。比較例および実
施例中では、黄体形成ホルモン放出ホルモン誘導体とし
て酢酸リュープロレリン（ＴＡＰ−１４４）を使用し
た。 比較例１ 窒素導入管および冷却管を備えた１０００mlの４頚フラ
スコに９０％乳酸水溶液３７５.３ｇとグリコール酸９
５.１ｇを仕込み、窒素気流下９０℃、４００mmHgから
１５０℃、３０mmHgまで５時間かけて減圧加熱を行なっ
て留出水を除去した。さらに５〜７mmHg、１５０〜１７
５℃で２４時間減圧加熱を行なった後冷却し、琥珀色の
乳酸・グリコール酸共重合体を得た。得られた共重合体
を１０００mlのジクロルメタンに溶解し、６０℃の温水
中に攪拌下注入した。分離してくる餅状の高分子重合物
を集め、３０℃で真空乾燥した。得られた乳酸・グリコ
ール酸共重合体は、ＧＰＣによる分子量のピーク値１０
０００、分子量１０００以下の低分子重合物の含量は
６.８％であった。
【００２１】比較例２ ＴＲＨ(甲状腺ホルモン放出ホルモン)３５０mgを蒸留水
０.６２５mlに溶解し、比較例１で得られた乳酸・グリ
コール酸共重合体(ＰＬＧＡ)５ｇをジクロロメタン６.
２５mlに溶解した液に加え、小型ホモジナイザーで６０
秒間混合し、Ｗ／Ｏ型エマルジョンを得た。このエマル
ジョンを１８℃に冷却した後、あらかじめ１８℃に調整
しておいた０.２５％ポリビニールアルコール(ＰＶＡ)
水溶液１２５０mlに注入しタービン型ホモミキサーを使
用してＷ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンとした。この後、Ｗ／
Ｏ／Ｗ型エマルジョンを室温で攪拌しつつジクロロメタ
ンを揮散させて内部のＷ／Ｏ型エマルジョンを固化させ
遠心分離機を用いて捕集した。これを再び蒸留水に分散
しさらに遠心分離を行なって遊離薬物等を洗浄した。捕
集されたマイクロカプセルは凍結乾燥によって粉末とし
て得られた。得られたマイクロカプセルの薬物トラップ
率および３７℃、pＨ７.０のリン酸緩衝液中で行なった
in vitro 溶出試験の結果を〔表１〕に示す。
０.６２５mlに溶解し、比較例１で得られた乳酸・グリ
コール酸共重合体(ＰＬＧＡ)５ｇをジクロロメタン６.
２５mlに溶解した液に加え、小型ホモジナイザーで６０
秒間混合し、Ｗ／Ｏ型エマルジョンを得た。このエマル
ジョンを１８℃に冷却した後、あらかじめ１８℃に調整
しておいた０.２５％ポリビニールアルコール(ＰＶＡ)
水溶液１２５０mlに注入しタービン型ホモミキサーを使
用してＷ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンとした。この後、Ｗ／
Ｏ／Ｗ型エマルジョンを室温で攪拌しつつジクロロメタ
ンを揮散させて内部のＷ／Ｏ型エマルジョンを固化させ
遠心分離機を用いて捕集した。これを再び蒸留水に分散
しさらに遠心分離を行なって遊離薬物等を洗浄した。捕
集されたマイクロカプセルは凍結乾燥によって粉末とし
て得られた。得られたマイクロカプセルの薬物トラップ
率および３７℃、pＨ７.０のリン酸緩衝液中で行なった
in vitro 溶出試験の結果を〔表１〕に示す。
【００２２】比較例３ 窒素導入管および冷却管を備えた１０００mlの４頚フラ
スコに９０％乳酸水溶液３７５.３ｇとグリコール酸９
５.１ｇを仕込み、窒素気流下９０℃、４００mmHgから
１５０℃、３０mmHgまで５時間かけて減圧加熱を行なっ
て留出水を除去した。さらに５〜７mmHg、１５０〜１７
５℃で３６時間減圧加熱を行なった後冷却し、琥珀色の
乳酸・グリコール酸共重合体を得た。得られた共重合体
を１０００mlのジクロルメタンに溶解し、６０℃の温水
中に攪拌下注入した。分離してくる餅状の高分子重合物
を集め、３０℃で真空乾燥した。得られた乳酸・グリコ
ール酸共重合体は、ＧＰＣによる分子量のピーク値１３
０００、分子量１０００以下の低分子重合体の含量は
５.５％であった。
スコに９０％乳酸水溶液３７５.３ｇとグリコール酸９
５.１ｇを仕込み、窒素気流下９０℃、４００mmHgから
１５０℃、３０mmHgまで５時間かけて減圧加熱を行なっ
て留出水を除去した。さらに５〜７mmHg、１５０〜１７
５℃で３６時間減圧加熱を行なった後冷却し、琥珀色の
乳酸・グリコール酸共重合体を得た。得られた共重合体
を１０００mlのジクロルメタンに溶解し、６０℃の温水
中に攪拌下注入した。分離してくる餅状の高分子重合物
を集め、３０℃で真空乾燥した。得られた乳酸・グリコ
ール酸共重合体は、ＧＰＣによる分子量のピーク値１３
０００、分子量１０００以下の低分子重合体の含量は
５.５％であった。
【００２３】比較例４ ＴＡＰ−１４４(４５０mg)とゼラチン４０mgを蒸留水
０.８mlに溶解し、比較例３で得られた乳酸・グリコー
ル酸共重合体(ＰＬＧＡ)３.５ｇをジクロロメタン５ml
に溶解した液に加え、小型ホモジナイザーで６０秒間混
合し、Ｗ／Ｏ型エマルジョンを得た。このエマルジョン
を１８℃に冷却した後、あらかじめ１８℃に調整してお
いた０.５％ポリビニールアルコール(ＰＶＡ)水溶液２
００mlに注入しタービン型ホモミキサーを使用してＷ／
Ｏ／Ｗ型エマルジョンとした。この後、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エ
マルジョンを室温で攪拌しつつジクロロメタンを揮散さ
せて内部のＷ／Ｏ型エマルジョンを固化させ遠心分離機
を用いて捕集した。これを再び蒸留水に分散しさらに遠
心分離を行なって遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマ
イクロカプセルは凍結乾燥によって粉末として得られ
た。得られたマイクロカプセルの薬物トラップ率および
３７℃、pＨ７.０のリン酸緩衝液中で行なった in vitr
o 溶出試験の結果を〔表２〕に示す。
０.８mlに溶解し、比較例３で得られた乳酸・グリコー
ル酸共重合体(ＰＬＧＡ)３.５ｇをジクロロメタン５ml
に溶解した液に加え、小型ホモジナイザーで６０秒間混
合し、Ｗ／Ｏ型エマルジョンを得た。このエマルジョン
を１８℃に冷却した後、あらかじめ１８℃に調整してお
いた０.５％ポリビニールアルコール(ＰＶＡ)水溶液２
００mlに注入しタービン型ホモミキサーを使用してＷ／
Ｏ／Ｗ型エマルジョンとした。この後、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エ
マルジョンを室温で攪拌しつつジクロロメタンを揮散さ
せて内部のＷ／Ｏ型エマルジョンを固化させ遠心分離機
を用いて捕集した。これを再び蒸留水に分散しさらに遠
心分離を行なって遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマ
イクロカプセルは凍結乾燥によって粉末として得られ
た。得られたマイクロカプセルの薬物トラップ率および
３７℃、pＨ７.０のリン酸緩衝液中で行なった in vitr
o 溶出試験の結果を〔表２〕に示す。
【００２４】比較例５ 窒素導入管および冷却管を備えた１０００mlの４頚フラ
スコにグリコール酸１９０.２ｇとＤ，Ｌ−２−ヒドロ
キシ酪酸２６０.２ｇを仕込み、窒素気流下９０℃、４
００mmHgから１５０℃、３０mmHgまで５時間かけて減圧
加熱を行って留出水を除去した。さらに５〜７mmHg、１
５０〜１８５℃で７２時間減圧加熱を行った後冷却し、
琥珀色のグリコール酸・２−ヒドロキシ酪酸共重合体を
得た。得られた共重合物を１０００mlのジクロルメタン
に溶解し、６０℃の温水中に攪拌下注入した。分離して
くる餅状の高分子重合物を集め、３０℃で真空乾燥し
た。得られたグリコール酸・２−ヒドロキシ酪酸共重合
体は、ＧＰＣによる分子量のピーク値１２０００、分子
量１０００以下の低分子重合体の含量は５.２％であっ
た。
スコにグリコール酸１９０.２ｇとＤ，Ｌ−２−ヒドロ
キシ酪酸２６０.２ｇを仕込み、窒素気流下９０℃、４
００mmHgから１５０℃、３０mmHgまで５時間かけて減圧
加熱を行って留出水を除去した。さらに５〜７mmHg、１
５０〜１８５℃で７２時間減圧加熱を行った後冷却し、
琥珀色のグリコール酸・２−ヒドロキシ酪酸共重合体を
得た。得られた共重合物を１０００mlのジクロルメタン
に溶解し、６０℃の温水中に攪拌下注入した。分離して
くる餅状の高分子重合物を集め、３０℃で真空乾燥し
た。得られたグリコール酸・２−ヒドロキシ酪酸共重合
体は、ＧＰＣによる分子量のピーク値１２０００、分子
量１０００以下の低分子重合体の含量は５.２％であっ
た。
【００２５】比較例６ ＴＲＨ(甲状腺ホルモン放出ホルモン)３５０mgを蒸留水
０.３mlに溶解し、比較例５で得られたグリコール酸・
２−ヒドロキシ酪酸共重合体４.６５ｇをジクロロメタ
ン５mlに溶解した液に加え、小型ホモジナイザーで６０
秒間混合し、Ｗ／Ｏ型エマルジョンを得た。このエマル
ジョンを１８℃に冷却した後、あらかじめ１８℃に調整
しておいた０.１％ポリビニールアルコール(ＰＶＡ)水
溶液１０００mlに注入しタービン型ホモミキサーを使用
してＷ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンとした。この後、Ｗ／Ｏ
／Ｗ型エマルジョンを室温で攪拌しつつジクロロメタン
を揮散させて内部のＷ／Ｏ型エマルジョンを固化させ遠
心分離機を用いて捕集した。これを再び蒸留水に分散し
さらに遠心分離をおこなって遊離薬物等を洗浄した。捕
集されたマイクロカプセルは凍結乾燥によって粉末とし
て得られた。得られたマイクロカプセルの薬物トラップ
率および３７℃、pＨ７.０のリン酸緩衝液中でおこなっ
た in vitro 溶出試験の結果を〔表３〕に示す。
０.３mlに溶解し、比較例５で得られたグリコール酸・
２−ヒドロキシ酪酸共重合体４.６５ｇをジクロロメタ
ン５mlに溶解した液に加え、小型ホモジナイザーで６０
秒間混合し、Ｗ／Ｏ型エマルジョンを得た。このエマル
ジョンを１８℃に冷却した後、あらかじめ１８℃に調整
しておいた０.１％ポリビニールアルコール(ＰＶＡ)水
溶液１０００mlに注入しタービン型ホモミキサーを使用
してＷ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンとした。この後、Ｗ／Ｏ
／Ｗ型エマルジョンを室温で攪拌しつつジクロロメタン
を揮散させて内部のＷ／Ｏ型エマルジョンを固化させ遠
心分離機を用いて捕集した。これを再び蒸留水に分散し
さらに遠心分離をおこなって遊離薬物等を洗浄した。捕
集されたマイクロカプセルは凍結乾燥によって粉末とし
て得られた。得られたマイクロカプセルの薬物トラップ
率および３７℃、pＨ７.０のリン酸緩衝液中でおこなっ
た in vitro 溶出試験の結果を〔表３〕に示す。
【００２６】比較例７ 窒素導入管および冷却管を備えた１０００mlの４頚フラ
スコにＤ，Ｌ−乳酸４５０ｇを仕込み、窒素気流下９０
℃、４００mmHgから１５０℃、３０mmHgまで５時間かけ
て減圧加熱を行って留出水を除去した。さらに５〜７mm
Hg、１５０〜１８５℃で２３時間減圧加熱を行った後冷
却し、微黄色のポリ乳酸を得た。得られたポリ乳酸を１
０００mlのジクロルメタンに溶解し、６０℃の温水中に
攪拌下注入した。分離してくる餅状の高分子重合物を集
め、３０℃で真空乾燥した。得られたポリ乳酸は、ＧＰ
Ｃによる分子量のピーク値８０００、分子量１０００以
下の低分子重合体の含量は５.６％であった。
スコにＤ，Ｌ−乳酸４５０ｇを仕込み、窒素気流下９０
℃、４００mmHgから１５０℃、３０mmHgまで５時間かけ
て減圧加熱を行って留出水を除去した。さらに５〜７mm
Hg、１５０〜１８５℃で２３時間減圧加熱を行った後冷
却し、微黄色のポリ乳酸を得た。得られたポリ乳酸を１
０００mlのジクロルメタンに溶解し、６０℃の温水中に
攪拌下注入した。分離してくる餅状の高分子重合物を集
め、３０℃で真空乾燥した。得られたポリ乳酸は、ＧＰ
Ｃによる分子量のピーク値８０００、分子量１０００以
下の低分子重合体の含量は５.６％であった。
【００２７】比較例８ ＴＡＰ−１４４（４００mg）を蒸留水０.４mlに溶解
し、比較例７で得られたポリ乳酸４.０ｇをジクロロメ
タン５mlに溶解した液に加え、小型ホモジナイザーで６
０秒間混合し、Ｗ／Ｏ型エマルジョンを得た。このエマ
ルジョンを１８℃に冷却した後、あらかじめ１８℃に調
整しておいた０.１％ポリビニールアルコール(ＰＶＡ)
水溶液１０００mlに注入しタービン型ホモミキサーを使
用してＷ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンとした。この後、Ｗ／
Ｏ／Ｗ型エマルジョンを室温で攪拌しつつジクロロメタ
ンを揮散させて内部のＷ／Ｏ型エマルジョンを固化させ
遠心分離機を用いて捕集した。これを再び蒸留水に分散
しさらに遠心分離をおこなって遊離薬物等を洗浄した。
捕集されたマイクロカプセルは凍結乾燥によって粉末と
して得られた。得られたマイクロカプセルの薬物トラッ
プ率および３７℃、pＨ７.０のリン酸緩衝液中でおこな
った in vitro 溶出試験の結果を〔表４〕に示す。
し、比較例７で得られたポリ乳酸４.０ｇをジクロロメ
タン５mlに溶解した液に加え、小型ホモジナイザーで６
０秒間混合し、Ｗ／Ｏ型エマルジョンを得た。このエマ
ルジョンを１８℃に冷却した後、あらかじめ１８℃に調
整しておいた０.１％ポリビニールアルコール(ＰＶＡ)
水溶液１０００mlに注入しタービン型ホモミキサーを使
用してＷ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンとした。この後、Ｗ／
Ｏ／Ｗ型エマルジョンを室温で攪拌しつつジクロロメタ
ンを揮散させて内部のＷ／Ｏ型エマルジョンを固化させ
遠心分離機を用いて捕集した。これを再び蒸留水に分散
しさらに遠心分離をおこなって遊離薬物等を洗浄した。
捕集されたマイクロカプセルは凍結乾燥によって粉末と
して得られた。得られたマイクロカプセルの薬物トラッ
プ率および３７℃、pＨ７.０のリン酸緩衝液中でおこな
った in vitro 溶出試験の結果を〔表４〕に示す。
【００２８】実施例１ 比較例１で得られた乳酸・グリコール酸共重合体２０ｇ
を１００mlのアセトンに溶解した。この溶液を攪拌しな
がら蒸留水６０mlを滴下した。分離してくる油層を集め
５００mlの蒸留水で２回洗浄すると油層は餅状になっ
た。これを３０℃で真空乾燥した。収率は１７.４ｇで
あった。得られた乳酸・グリコール酸共重合体のＧＰＣ
による分子量のピーク値１００００、分子量１０００以
下の低分子量重合体の含有率は２.０％であった。
を１００mlのアセトンに溶解した。この溶液を攪拌しな
がら蒸留水６０mlを滴下した。分離してくる油層を集め
５００mlの蒸留水で２回洗浄すると油層は餅状になっ
た。これを３０℃で真空乾燥した。収率は１７.４ｇで
あった。得られた乳酸・グリコール酸共重合体のＧＰＣ
による分子量のピーク値１００００、分子量１０００以
下の低分子量重合体の含有率は２.０％であった。
【００２９】実施例２ 実施例１で得られた乳酸・グリコール酸共重合体を用
い、比較例２と同様にしてマイクロカプセルを調整し
た。得られたマイクロカプセルの薬物トラップ率および
３７℃、pＨ７.０のリン酸緩衝液中で行なった in vitr
o 溶出試験の結果を〔表１〕に示す。
い、比較例２と同様にしてマイクロカプセルを調整し
た。得られたマイクロカプセルの薬物トラップ率および
３７℃、pＨ７.０のリン酸緩衝液中で行なった in vitr
o 溶出試験の結果を〔表１〕に示す。
【表１】 トラップ 放出率(％)b) 率(％)a) １日 １週間 ２週間 比較例２ 93.0 8.8 47.8 95.2 実施例２ 93.6 5.7 27.8 77.6 a) ＴＲＨの仕込量に対し実際に取り込まれた量 b) pＨ７.０，１／３０Ｍリン酸緩衝液，３７℃
【００３０】実施例３ 比較例３で得られた乳酸・グリコール酸共重合体２０ｇ
を１００mlのアセトンに溶解した。この溶液を攪拌しな
がら蒸留水６０mlを滴下した。分離してくる油層を集め
５００mlの蒸留水で２回洗浄すると油層は餅状になっ
た。これを３０℃で真空乾燥した。収率は１７.４ｇで
あった。得られた乳酸・グリコール酸共重合体のＧＰＣ
による分子量のピーク値１３０００、分子量１０００以
下の低分子量重合体の含有率は２.２％であった。
を１００mlのアセトンに溶解した。この溶液を攪拌しな
がら蒸留水６０mlを滴下した。分離してくる油層を集め
５００mlの蒸留水で２回洗浄すると油層は餅状になっ
た。これを３０℃で真空乾燥した。収率は１７.４ｇで
あった。得られた乳酸・グリコール酸共重合体のＧＰＣ
による分子量のピーク値１３０００、分子量１０００以
下の低分子量重合体の含有率は２.２％であった。
【００３１】実施例４ 実施例３で得られた乳酸・グリコール酸共重合体を用
い、比較例４と同様にしてマイクロカプセルを調製し
た。得られたマイクロカプセルの薬物トラップ率および
３７℃、pＨ７.０のリン酸緩衝液中で行なった in vitr
o 溶出試験の結果を〔表２〕に示す。
い、比較例４と同様にしてマイクロカプセルを調製し
た。得られたマイクロカプセルの薬物トラップ率および
３７℃、pＨ７.０のリン酸緩衝液中で行なった in vitr
o 溶出試験の結果を〔表２〕に示す。
【表２】 トラップ 放出率(％)b) 率(％)a) １日 １週 ２週 ３週 ４週 比較例４ 95.0 10.4 30.7 41.3 59.5 65.2 実施例４ 97.2 4.8 9.7 24.5 41.2 55.7 a) ＴＡＰ−１４４の仕込量に対し実際に取り込まれた量 b) pＨ７.０，１／３０Ｍリン酸緩衝液，３７℃
【００３２】実施例５ 比較例５で得られたグリコール酸・２−ヒドロキシ酪酸
共重合体２０ｇを１００mlのアセトンに溶解した。この
溶液を攪拌しながら蒸留水８０mlを滴下した。分離して
くる油層を集め５００mlの蒸留水で２回洗浄すると油層
は餅状となった。これを３０℃で真空乾燥した。収率は
１８.１ｇであった。得られたグリコール酸・２−ヒド
ロキシ酪酸共重合体のＧＰＣによる分子量のピーク値１
３０００、分子量１０００以下の低分子量重合体の含有
率は２.５％であった。
共重合体２０ｇを１００mlのアセトンに溶解した。この
溶液を攪拌しながら蒸留水８０mlを滴下した。分離して
くる油層を集め５００mlの蒸留水で２回洗浄すると油層
は餅状となった。これを３０℃で真空乾燥した。収率は
１８.１ｇであった。得られたグリコール酸・２−ヒド
ロキシ酪酸共重合体のＧＰＣによる分子量のピーク値１
３０００、分子量１０００以下の低分子量重合体の含有
率は２.５％であった。
【００３３】実施例６ 実施例５で得られたグリコール酸・２−ヒドロキシ酪酸
共重合体を用い、比較例６と同様にしてマイクロカプセ
ルを調整した。選られたマイクロカプセルの薬物トラッ
プ率および３７℃、pＨ７.０のリン酸緩衝液中で行った
in vitro 溶出試験の結果を〔表３〕に示す。
共重合体を用い、比較例６と同様にしてマイクロカプセ
ルを調整した。選られたマイクロカプセルの薬物トラッ
プ率および３７℃、pＨ７.０のリン酸緩衝液中で行った
in vitro 溶出試験の結果を〔表３〕に示す。
【表３】 トラップ 放出率(％)b) 率(％)a) １日 １週 ２週 ３週 比較例６ 85.6 17.3 50.1 89.7 99.8 実施例６ 95.6 9.0 40.5 85.1 99.9 a) ＴＲＨの仕込量に対し実際に取り込まれた量 b) pＨ７.０，１／３０Ｍリン酸緩衝液，３７℃
【００３４】実施例７ 比較例７で得られたポリ乳酸２０ｇを１００mlのアセト
ンに溶解した。この溶液を攪拌しながら蒸留水８０mlを
滴下した。分離してくる油層を集め５００mlの蒸留水で
２回洗浄すると油層は餅状となった。これを３０℃で真
空乾燥した。収率は１８.５ｇであった。得られたポリ
乳酸ＧＰＣによる分子量のピーク値８０００、分子量１
０００以下の低分子量重合体の含有率は２.３％であっ
た。
ンに溶解した。この溶液を攪拌しながら蒸留水８０mlを
滴下した。分離してくる油層を集め５００mlの蒸留水で
２回洗浄すると油層は餅状となった。これを３０℃で真
空乾燥した。収率は１８.５ｇであった。得られたポリ
乳酸ＧＰＣによる分子量のピーク値８０００、分子量１
０００以下の低分子量重合体の含有率は２.３％であっ
た。
【００３５】実施例８ 実施例７で得られたポリ乳酸を用い、比較例８と同様に
してマイクロカプセルを調整した。得られたマイクロカ
プセルの薬物トラップ率および３７℃、ｐＨ７.０のリ
ン酸緩衝液中で行った in vitro 溶出試験の結果を〔表
４〕に示す。
してマイクロカプセルを調整した。得られたマイクロカ
プセルの薬物トラップ率および３７℃、ｐＨ７.０のリ
ン酸緩衝液中で行った in vitro 溶出試験の結果を〔表
４〕に示す。
【表４】 トラップ 放出率(％)b) 率(％)a) １日 １週 ２週 ３週 比較例８ 92.5 22.4 36.8 44.1 56.8 実施例８ 98.6 8.4 18.2 28.5 48.2 a) ＴＡＰ−１４４の仕込量に対し実際に取り込まれた量 b) pＨ７.０，１／３０Ｍリン酸緩衝液，３７℃
【００３６】
【発明の効果】本発明の生体内分解型高分子重合物を用
いて製造された徐放性製剤は、薬剤の取り込み率が高
く、初期過剰放出が少なく、安定に薬剤を放出する。
いて製造された徐放性製剤は、薬剤の取り込み率が高
く、初期過剰放出が少なく、安定に薬剤を放出する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C08G 63/00 - 63/91
Claims (6)
- 【請求項１】分子量１，０００以下の低分子重合物の含
有量が３．０（％）未満である生体内分解型脂肪族ポリ
エステル。 - 【請求項２】分子量１，０００以下の低分子重合物を含
有する生体内分解性脂肪族ポリエステルを水易溶性有機
溶媒に溶解し、これに水を加え高分子物質を析出させ
て、分子量１，０００以下の低分子重合物を除去するこ
とにより得られる請求項１記載の生体内分解型脂肪族ポ
リエステル。 - 【請求項３】水易溶性有機溶媒１００に対して水を５０
〜１５０（容量比）加える請求項２記載の生体内分解型
脂肪族ポリエステル。 - 【請求項４】請求項１記載の生体内分解型ポリエステル
を放出制御物質とする薬物含有製剤。 - 【請求項５】薬物が黄体形成ホルモン放出ホルモン、甲
状腺ホルモン放出ホルモンもしくはその塩またはその誘
導体である請求項４記載の製剤。 - 【請求項６】薬物が酢酸リュープロレリンである請求項
４記載の製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000362683A JP3254449B2 (ja) | 1990-04-13 | 2000-11-24 | 生体内分解型高分子重合物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9851090 | 1990-04-13 | ||
| JP2-98510 | 1990-04-13 | ||
| JP2000362683A JP3254449B2 (ja) | 1990-04-13 | 2000-11-24 | 生体内分解型高分子重合物 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP07932891A Division JP3200706B2 (ja) | 1990-04-13 | 1991-04-11 | 生体内分解型高分子重合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001192439A JP2001192439A (ja) | 2001-07-17 |
| JP3254449B2 true JP3254449B2 (ja) | 2002-02-04 |
Family
ID=26439669
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000362683A Expired - Lifetime JP3254449B2 (ja) | 1990-04-13 | 2000-11-24 | 生体内分解型高分子重合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3254449B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7342048B2 (en) | 2005-04-28 | 2008-03-11 | Nipro Corporation | Bioabsorbable pharmaceutical formulation |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101281400B1 (ko) * | 2006-01-23 | 2013-07-02 | 데이진 가부시키가이샤 | 폴리락트산의 제조 장치 및 폴리락트산의 제조 방법 |
| CN101787119A (zh) * | 2010-03-25 | 2010-07-28 | 复旦大学 | 一种具有肿瘤组织pH响应性的聚合物及其胶束 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3708916A1 (de) * | 1987-03-19 | 1988-09-29 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur reinigung resorbierbarer polyester |
-
2000
- 2000-11-24 JP JP2000362683A patent/JP3254449B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7342048B2 (en) | 2005-04-28 | 2008-03-11 | Nipro Corporation | Bioabsorbable pharmaceutical formulation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2001192439A (ja) | 2001-07-17 |
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