JPS63118326A - アルキレンオキサイドのブロツクを含むポリエステル及び薬剤供給系としてのその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ジブロック及びトリブロック共重合体に関す
る。このジブロック共重合体又はＡＢブロック重合体は
ポリアルキレンオキサイドを含んでなる第１のブロック
及びグリコール酸エステルとトリメチレンカーボネート
の結合から本質的になる第２のブロックを有する。

またトリブロック共重合体又はＡＢＡブロック共重合体
は、エチレンオキサイドの単独重合体或いはエチレンオ
キサイドと環状エーテルの共重合体のいずれかから両末
端ヒドロキシル水素を除くことによって得られる中央の
ブロックを有する。

他に、トリブロック共重合体は ［式中、には２〜約９である］ からなる群から選択される第１の環状エーテル及び ［式中、ｙは１〜約９であり、そしてＲはＣ３〜Ｃ，ア
ルキル基である］ からなる群から選択される第２の環状エーテルの共重合
体から両末端ヒドロキシル水素を除去することによって
得られる中央のブロックを有する。

更に本発明は、薬剤好ましくは牛のツマ））ロピン（ｂ
ＳＴ）及びＡＢＡ又はＡＢブロック共重合体を含んでな
る、但し（Ｂ）ブロックがポリ（アルキレンオキサイド
）でありそして（Ａ）ブロックが（１）α−ヒドロキシ
酸の環状エステル及び（２）第２の環状エステルの分解
しうるランダム共重合体を含んでなり、なお第２の環状
エステル単量体が第１の環状エステルと同一でない、徐
放性の薬剤供給系に関する。好適な重合体は、ブロック
重合体のａ−ヒドロキシ酸の第１の環状エステルがグリ
コリドであり、そして第２の環状エステル単量体がトリ
メチレンカーボネートであるものである。

ブロック重合体におけるポリ（アルキレンオキサイド）
の濃度は、ブロック共重合体の約４〜約５４重量％、好
ましくは約４〜約３０重量％の範囲内であり、そしてグ
リコリドとトリメチレンカーボネートの比はグリコリド
約４５重量％及びトリメチレンカーボネート約５５重量
％ないしグリコリド約６８重量％及びトリメチレンカー
ボネート約３２重量％の範囲内である。（Ｂ）成分のポ
リ（アルキレンオキシド）の平均分子量は約５０００〜
約２０，０００の範囲内である。

ＡＢブロック重合体は、ポリアルキレンオキサイドを含
んでなる＠ｉのブロック共重合体及びグリコール酸エス
テルとトリメチレンカーボネートの結合から本質的にな
る第２のブロックである。

１つの具体例において、ポリフルキレンオキサイドのブ
ロックが共重合体の５〜２５重量％である。

他の具体例において、ポリアルキレンオキサイドのブロ
ックの数平均分子量は約４０００〜３０゜０００である
。更に他の具体例において、ポリアルキレンオキサイド
のブロックは１端がＣ１〜Ｃ６フルキル基で、他端がヒ
ドロキシル基で終るポリアルキレンオキサイドに由来す
る。

上記具体例のいずれかの特別な例において、ポリアルキ
レンオキサイドのブロックはエチレンオキサイドの単独
重合体に由来する。他の特別な例１こおいて、ボリアフ
レキレンオキサイドのブロックはエチレンオキサイドと
環状エーテルのブロック又はランダム共重合体に由来す
る。更に特別な具体例において、環状エーテルは 又は １式中、×は２〜約９であり、ｙは１〜約９であり、そ
してＲはＣ１〜Ｃ，アルキル基である］からなる群から
選択される。

更に他の特別な例において、ポリアルキレンオキサイド
のブロックは、 １式中、Ｘは２〜約９である］ からなる群から選択される第１の環状エーテル及び １式中、ｙは１〜約９であり、モしてＲは０１〜Ｃ１ｌ
アルキル基である］ からなる群から選択されるｖＪ２の環状エーテルのブロ
ック或いはランダム共重合体に由来する。

更に特別な具体例（上述の特別な具体例に対しで）にお
いて、生物吸収性（ｂｉｏａｂｓｏｒｂａｂｌｅ）ジブ
ａｙり共重合体が発明された。この共重合体の固有粘度
は、クロロホルム又は塩化メチレン中０．５％（、／ｖ
）の溶液に対して３０　’Ｃで測定して０．２５〜約１
　、５０　ｄ１／ｇである。

トリブロック共重合体において、中央のブロックはエチ
レンオキサイドの単独重合体或いはエチレンオキサイド
と環状エーテルとのブロック又はランダム共重合体のい
ずれかから両末端ヒドロキシル水素を除くことによって
得られる。１つの具体例において、環状エーテルは、 又は ［式中、Ｘは２〜約９であり、ｙは１〜約９であり・、
そしてＲはＣ３〜Ｃ６アルキル基である］からなる群か
ら選択される。

更に交互トリブロック共重合体が発明された。

中央のブロックは、 ［式中、には２〜約９である］ からなる群から選択される第１の環状エーテル及び ［式中、ｙは１〜約９であり、セしてＲはＣ１〜Ｃ６ア
ルキル基である］ からなる群から選択される第２の環状エーテルのブロッ
ク或いはランダム共重−合体に由来する。

上述の具体例のいずれかの更なる具体例において、トリ
ブロック共重合体の各端のブロックは、グリコール酸エ
ステル及びトリエチレンカーボーネート結合から本質的
になる。特別な具体例において、中央のブロックは共重
合体の５〜２５ｍ景％である。更に特別な具体例におい
て、中央のブロックの数平均分子量は約４０００〜３０
，０００である。

最も特別な具体例（上述の特別な具体例に対して）にお
いて、生物吸収性トリブロック共重合体が発明された。

この共重合体の固有粘度は、クロロホルム又は塩化メチ
レン中０．５％（ｔｗ／Ｖ）の溶液に対して３０℃で測
定して０．２５〜約１．５０ｄＪ／ｇである。

水性環境において、ＡＢＡ又はＡＢブロック重合体から
なる熱可塑性ヒドロデルは、予しめ決められた平衡値ま
で膨潤し、そして多ｍ類の低分子量及び高分子量（＞１
００００）の生物学的活性物質を遊離しよう、更に、こ
の材料はある期間にわたって完全に号解し且つ身体から
排除することができる。これらの物質の特別な利点はそ
の熱可塑性にある。即ちそれらは通常の溶液又は熱的技
術によって加工することができる。

最近、ヒドロゲルを多種類の生化学的（獣医学的を含む
）用途例えばコンタクトレンズ、バーン・ドレッシング
（ｂｕｒｎ　　ｄｒｅｓｓｉｎｇ）、血液及び組織適合
性埋込物及び薬剤供給手段に用いることに興味がもたれ
てきた。調節された薬剤供給手段の場合、架橋したヒド
ロデル材料は多くの成功を収めている。しかしながら、
これらの材料は、架橋の性質の結果として加工性に欠け
るような欠点をもっている。

本発明者のこの問題に対する研究手法は、ＡＢＡ及びＡ
Ｂブロック共重合体の、熱可塑性の分解しうるヒドロデ
ルとしての使用法を検討することであった。これらのブ
ロック重合体において、（ｎ）ブロックはポリ（アルキ
レンオキサイド）のような水溶性重合体であり、そして
ブロック（Ａ）はグリコリド（Ｇｌｙ）及びトリエチレ
ンカーボネート（ＴＭＣ）の分解しうるランダム共重合
体からなる。

ブロック共重合体の中央の及び両端のブロックは化学的
に適合性がなく、結果として結晶性アルキレンオキサイ
ド領域が０１１７７ＭＣマトリックス中に分散している
相分離系が生成する。水性環境にさらした時、ブロック
共重合体セグメントは種々のブロック構造の組成及び分
子量の関数としての量の水を吸収する。更にランダム０
１１７７ＭＣブロックの低ガラス転移温度は、膨潤時に
マトリックスの容易な変形を起こさせる。これは膨潤過
程によってもたらせる寸法変形をＷ！４節するために必
要である。ポリ（アルキレンオキサイド）はポリ（Ｃ２
〜Ｃ４）オキサイドである。典型的には、（Ｂ）ブロッ
クとして用いられるポリアルキレンオキサイドは、ヒド
ロキシル末端のポリエチレンオキサイド、ヒドロキシル
末端のポリエチレンオキサイドーコープロピレンオキサ
ド、及びヒドロキシル末端のポリエチレンオキサイドの
モノメチルエーテルを含む。

本発明の徐放性の薬剤供給系は、製薬学的に及び生理学
的に許容しうる液体賦形剤から調節される埋込物又は非
経口懸濁液として使用しうる。

ＡＢＡ　）リブロック共重合体を含む上述のブロック共
重合体を製造するための選択法は、待に精製された市販
の２官能性ポリ（エチレングリコール）を開始剤として
用いるグリコリド及びトリメチレンカーボネートの溶融
開環共重合である。これらの重合は攪拌反応器中窒素下
において１６５°Ｃで行なわれる。最大の溶融粘度に達
した時、重合体を取出し、室温まで冷却する。重合体は
その塩化メチレン：Ｉｆ＃液をメタノール又はエタノー
ル中へ沈澱させることによって精製することができる。

ＴＬ水ｊ！η火尤− 上記重合体の試料は、押出し磯で６０〜１００℃下に押
出して、平均直径１　、５　Ｉｌｍの繊維を与える。次
いでこの繊維をｂｃさ１″に切断し、いくつかを室温下
に脱イオン水中に入れる。種々の時間間隔において、繊
維を取り出し、表面の液体を完全に拭きとり、吸水量を
重量で測定する。他に吸収量は、重合体を９０℃で圧縮
成形することにより、或いは重合体の薄いフィルムを溶
液からキャストすることにより製造される薄いフィルム
（０゜６１１ＩＩＩ＋）で測定することができる。

製造法 重合体の溶液（２０〜５０％ｗ　／　ｖ　）を、塩化メ
チレンのような適当な低沸点溶媒中で調製する。塩化メ
チレンに不溶な生物学的に活性な物質例えば牛のツマ）
）ロピン（ｂｓＴ）を迅速に攪拌しながら添加して粘稠
なスラリーを生成せしめる１割合は活性物質が最終の乾
燥材料の重量の１〜７５％である。次いでこのスラリー
を一７８℃まで予冷却した型に注入する。約１５分後に
、凍結した平板を冷凍機中に３〜４日間置き、溶媒の殆
んどを蒸発せしめる。溶液キャスト円板の最終乾燥は真
空下に室温で行なわれる。この円板は四角形に或いは好
適な方法の場合、凍結状態で２０メツシユのふるいを通
過するように粉砕しで注射又は埋込みうる粒子形にする
ことができる。

Ｂ、共１Ｊｕ□ 上記重合体と生物学的に活性な物質を、実験室での規模
の押出し磯により６０〜１１０℃で共押出しする。活性
物質の比は１〜５０％／ｗであるように選択されるが、
好ましくは２５〜ｂ／ｗである。直径１　、５　ｍｍの
繊維はある長さに切断することができ、或いは凍結状態
で２０メツシユのふるいを通過するように粉砕して注射
しろる粒子にすることができ、或いは繊維を直接埋込む
ことができる。

μｍ　　　での　１　′辷− 生物学的に活性な物質例えばｂＳＴを負荷した重合体の
試料（０，５〜２．５ｇ）をポリプロピレン製の溶解管
中に入れる。生理学的状態を模倣するために、ｐＨ＝７
．４の燐酸塩緩衝の食塩水３（Ｌａｊ！を添加し、管の
ふたをする６次いで溶解管を３７“Ｃの水浴中３〜？　
ｒｐｍで回転させる１周期的に溶液の一部を除去し、新
しい緩衝食塩水で置き換える。次いで採取した一部を、
ビューレフト分析によって全蛋白質含量に対し分析する
６蛋白質の銅錯体を分光学的に５４０ｎｍで測定し、既
知量の同一の蛋白質で作成した補正曲線と比較する。好
適な方法においては、全緩衝溶液を毎日溶解管から傾斜
し、新しい緩衝溶液３０ａａｌで置さがえる。次いで傾
斜した緩衝溶液を上述の如くビューレフト分析で分析す
る。

±胚ｌじトへ１聞ｆｆ１ｌｆＬ ｂＳＴを含有する重合体を２０メフシユのふるいを通過
するように粉砕し、ダイズ油に懸濁させる。６匹の脳下
垂体を切開した［ハイボックス（ｈｙｐＯｘ）］ラット
に、ｂｓＴを含有する重合体を注射する。注射の量を、
各動物がｂｓＴ８００μｇを受けるように調節する。更
に６匹のハイボックス・ラットの２つの対照群も使用す
る。この第１群（陽性の対照）はそれぞれ１０日間にわ
たり毎日緩衝液中ｂｓＴ８０μｇを受ける（全５１８０
０μｇ）。ｆｊＳ２の対照群（陰性の対照）は水性緩衝
液の注射を毎日受ける。次いで３つの群の平均の重量増
加を１０日問にわたって測定する。

上述の具体例は以下の実施例において更に完全に記述さ
れる。

ＤＬ−ラクチド：ＤＬ−ラクチドをブック（Ｐｕｒａｃ
）社から購入した。ＤＬ−ラクチドｌｋ、を、ペンゾフ
ェノンケチルからの蒸留により乾燥したトルエン（１５
００ｇ）と共に１％時開還流させた。残存水を、トルエ
ン／水共沸物の、ディーンースタークｈＩＩ集器中への
捕集によってＤＬ−ラクチドから除去した。乾燥ＤＬ−
ラクチド溶液を室温まで冷却し、冷蔵庫中に夜通し置い
た。次いで結晶化し？、：ＤＬ−ラクチドを迅速に濾過
し、真空炉中で夜通し乾燥した。再結晶の収率は８４％
であった。

ポリエチレングリコール−ａｏｏｏ：ポリエチレングリ
コール−８，０００（ＰＥＧ　　８，０００）（ＩＧｏ
ＦＫ）をメタノール（１６００ｒａｌ）に溶解した。次
いでＰＥＧ溶液から触媒の不純物を除去し、溶液を、メ
タノールで調整された混合床の７ニオン性及びカチオン
性イオン交換Ｏ（脂［アンバーライ）（ＡｍｂｅｒｉＬ
ｅ）Ｍ　Ｂ−３、ローム・アンド・バー入社（Ｒｏｂｍ
　　ａｎｄ　　Ｈａａｓ　　Ｃｏ、ｔ　ＰＡ、米国）］
中をゆっくり通過させることによって脱イオン化した。

カラムから流出させた後に溶液を夜通し冷凍機中に置く
ことによってＰＥＧを結晶化させた。次いで結晶ＰＥＧ
を濾過し、２時間空気乾燥した。更にＰＥＧをアセトン
（１６００ｍｊりからの再結晶により精製した。再結晶
したＰＥＧを濾過し、真空炉中で夜通し室温下で乾燥し
た。重合に先立って、精製したＰＥＧの所望の量を、Ｐ
、Ｏ９を乾燥剤として用いる真空炉中で７０℃に更に加
熱することによって精製した。ＰＥＧ−１４，０００及
びＰＥＧ−２０，０００も同一の方法で精製した。

プルロニック（Ｐ　ｒｕｒｏｎｉｃ）Ｆ　６８　：プル
ロニックＦ６８を、ＰＥＧ−に対して上述した如く、但
しアセトン再結晶の工程を行なわない以外同一の方法で
精製した。メタノールで再結晶したプルロニックＦ６８
を濾過し、真空炉中で室温下で乾燥した。

重合前にプルロニックＦ６Ｂを、Ｐ２Ｏ，を乾燥剤とし
て含む真空炉中で７０℃に加熱することによって更に乾
燥した。

ブルロニックｐｉｏｓ：プルロニツクＰ１０５をＰＥＧ
に対しで上述したものと同一の方法により精製した。重
合体を回転蒸発機によりメタノール溶液から回収した。

残存するメタノールを真空中での恒量になるまでの乾燥
により除去した。この物質を７七トンから再結晶しなか
った。重合前にプルロニックＰ１０５を、Ｐ　ｔ　Ｏｓ
を乾燥剤として含む真空炉中で５０℃に加熱することに
よって更に乾燥した。

ポリエチレングリコールメチルエーテル：公称の分子１
１５０００を有するポリエチレングリコールメチルエー
テルをＰＥＧに対して上述したものと同一の方法で精製
した。

２５０論２のフラスコにＰＥＧ−１４０００（５０ｇ、
０．００３６モル）を仕込んだ。このフラスコを真空炉
中に置き、ＰＥＧを、Ｐ２Ｏ，を乾燥剤とする真空下に
７０℃で夜通し乾燥した６次いでフラスコをＮ２下にグ
ローブ・バック中に入れた。

グリコリド（２ｓ、ｏ、、、０．２１モル）及びトリメ
チレンカーボネート（２５，ＯＦｌ、　０．２４モル）
をフラスコに仕込み、内容物を溶融し、Ｎ、下に混合し
た・次いでこの単量体温金物を、Ｎ２流下に１６５℃に
加熱しである攪拌反応器中に迅速に移した。オクタン酸
第１スズ（０，１６モル、４．９ｘｉｏ−’モル）を、
注射器により迅速に反応器に仕込んだ、この重合体溶融
物を１６５℃下に４０ｒｐｍで約３時間攪拌した。この
時間は溶融粘度における最大値に相当した。重合体を反
応器から取出し、室温まで冷却した。粗生成物（４２，
８ｇ）の一部分をＣＨ２Ｃ１２（２５０ｍｊ！＞中に溶
解し、迅速に攪拌しである無水エタノール（３０００ｍ
ｊり中に滴々に沈澱させた。濾過及び恒量までの乾燥後
、沈澱物の収率は９６％であると決定できた６重合体の
固有粘度（０，５％、ＣＨＣ／！３中、３０℃）は０　
、３８　ｄｌ／ｇであった。組成を’Ｈ−ＮＭＲにより
分析し、Ｇｌｙ／ＰＥＯ／ＴＭＣが重量％で３４／４１
／２５であることがわかった。重合体のＴｇは１１℃で
あり、融点（Ｔｍ）は５９℃であった。

及（涯１−七支 ＰＥＧ含量及びＰＥＧ分子量を変えることにより、実施
例２における如くいくつかの重合体を製造した（第１表
）。Ｇｌｙ／ＰＥＯ／ＴＭＣ）リブロック共重合体の多
くにおいて、Ｇｌｙ／ＴＭＣの仕込み比は６０／４０重
１％であった。これは依然通常の有機溶媒への溶解度を
保持しつつもゴム状の末端ブロックの最大Ｔｇ（９℃）
を与乏た。このゴム状末端ブロックのＴｇ（７〜１６℃
）はＧｌｙ／ＴＭＣの６０／４０のランダム共重合体の
Ｔｇに非常に近かった。更に結晶ＰＥＯセグメントのｒ
ｏｍは５〜１０℃低下したにすぎなかった。

グリコリド（１１７，Ｏｇ、　１．０１モル）、トリノ
チレンカーポネー）＜７１．０ｇ、０．７０モル）、Ｐ
ＥＧ−８０００（１２，０ｇ）及びオクタン酸第−スズ
（０，３３ｍｌ、１．ＯＸＩ　Ｏ弓モル）を実施例２に
おける如く攪拌反応器中で一緒にした。次いでこの反応
混合物を１６９℃及び３６〜４０ｒｐｍで１・５時間攪
拌した。この重合体の性質を第１表に要約する。

グリコリド（１１０，４ｇ、　０．９５モル）、トリメ
チレンカーボネート（７３，６ｇ、０．７２モル）、Ｐ
ＥＧ３０００（１ｆ３．０ｇ）及びオクタン酸第−スズ
（０，３２ｍＪ！、９，９６Ｘ１０−’モル）を−緒に
し、実施例１５における如く重合させた。この重合体の
性質をｔｔｔＪ１表に要約する。

グリコリド（１０ａ、ｏ、、、０．９３モル）、トリメ
チレンカーボネー）（７２，０ｇ、０，７１モル）、Ｐ
ＥＧ３０００（２０，０ｇ）及（／　オ９９　ンＲ１ｌ
’−−スズ（０，３２ｍｌ、　９，９０Ｘ　１０−’モ
ル）を−緒にし、実施例１５における如く重合させた。

この重合体の性質をｍ１表に要約する。

大１Ｕ生−」工し グリコリド（５４，Ｏｇ、０．４６モル）、ｄｔ−ラク
チド（ａ　１．Ｏｇ、０．５　ａモル）、ＰＥＧ−８０
００（１５，０ｇ）及びオクタン酸第−スズ（０，３２
ｍｊ！。

９．９（３Ｘ１０−″４モル）を−緒にし、実施例２に
記述したように重合させた。この重合体の性質を第■表
に要約する。

グリコリド（５３，２ｇ％０．４６モル）、ｌ−ラクチ
ド（１３ｏ、ａｇ、０．９モル）、ＰＥＧ−８０００（
１Ｇ、Ｏｇ）及びオクタンｌ！Ｉ！第一スズ（０，０５
ａ＋１゜１．５６Ｘ１０″″４モル）を−緒にし、実施
例２に記述した方法で重合させた。この重合体の性質を
第■表に要約する。

犬［ ！−ラクチド（８８，０ｇ、０．６１モル）、トリメチ
レンカーボネート（９６，０ｇ、０，９４モル）、ＰＥ
Ｇ−８０００（１６，０ｇ）及びオクタン酸第−スズ（
０，３１論１．９．７４　Ｘ　１０−’モル）を−緒に
し、実施例２に記述した方法で重合させた。この　・重
合体の性質を第■表に要約する。

グリコリド（２５，Ｏｇ、０．１７モル）、ｄｌ−ラク
チド（２５，０ｇ１０．２１モル）、ＰＥＧ−２０，０
００（５０，Ｏｇ＞及びオクタン！！！第一スズ（０，
１６ＩＩ１１．４，９４Ｘ１０″″４モル）を−緒にし
、実施例２に記述した方法で重合させた。この重合体の
性質を第■表に要約する。

ｆｆｉ虹 実施例３の重合体の、ＣＨ２Ｃｌ、中２０％ｗ／ｖ溶液
を溶液キャストすることによってフィルムを製造した。

溶媒を夜通し蒸発させた後、更にフィルムを真空下に室
温で夜通し乾燥した。実施例３．４及び２１の重合体か
ら作ったフィルムを攪拌しながら３７℃の水中に置いた
。２４時間後、実施例３及び実施例４からのフィルムは
乳化液を生成した。３日までに、実施例２１からのフィ
ルムも乳化液を生成した。

実施例７からの重合体試料（１，５ｇ）を押出し磯によ
り１０℃で押出して、直径１　、５　ＩＩｎの繊維を得
た。この繊維からそれぞれ長さ約１″の試料を切断した
。この試料を室温で脱イオン水中に入れた。周期的に試
料を取出し、拭いて乾かし、吸水量を重量で測定した。

この吸水量を第■表に示す。

１２８０分での値から、繊維に対する平衡の吸水量は２
３２±３％であると計算された。

実施例７の重合体のフィルム（１２Ｘ４Ｘ０．６−）の
４つの試料に対して同一種の吸水量分析を行なった。こ
の結果を第■衰に示す。フィルムの吸水量の平衡値に達
する時間が短かければ短いほど、フィルムの表面対容量
比の大きいことに対応する。

１８　　　８０．９　　　　　２２　　　２３８．７３
２　　　８９．３　　　　　３５　　　２７１．０４５
　　１０７．９　　　　　６３　　　２７９．５６５　
　１３３．６　　　　　８１　　　２Ｂ２，２９０　　
１５８．２　　　　　２１６　　　２７９，１１１８　
　１８３．７　　　　　３６３　　　２５３．５１４８
　　２０４．３　　　　１５６０　　　２６６．３１７
９　　２２３．３ １１５５　　２３７．６ いくつかのＧｌｙ／ＰＥＯ／ＴＭＣヒドロデルのａｌｌ
及ｔＦ　１　ツｆ）ＧＩｙ／ｄｉ−５９チ）’／　Ｐ　
ＥＯヒｌ’ロデルの繊維について吸水量の実験を行なっ
た（第■表）、測定は脱イオン水中室温で行なった。す
べての報告する平衡吸水量の値は４又は５つの試料の平
均である。

第■表のデータについて、いくつかの−膜化を行なうこ
とができる。水の吸収の平衡値に達する時間は試料の形
に依存する（実施例７の繊維対フィルム）、水の吸収の
平衡値に達する時間はＰＥＯ含量の増加につれて減少す
るようである。

データのバラツキ内において、平衡吸水量は５〜３０％
の範囲においてＰＥＯ含量と直線的に関係する。ＰＥＯ
ブロックのＭＷの、これらのトリブロック重合体の膨潤
に及ぼす影響は顕著ではない（ＰＥＯのＭＷ８０００〜
２０，０００の範囲内において）。

第■表に示される１つの重要な相違は、実施例１０（Ｇ
ｌｙ／ＰＥＯ／ＴＭＣ）の、実施例１８（Ｇｌｙ／ＰＥ
Ｏ／ｄｊ！−ラクチド）との対比である。両方は凡そ同
一のパーセントでＰＥ０８０００を有するが、実施例１
０の再沈させた試料は１２４％（Ｔｅ１１１日）の平衡
水含量を有し、一方実施例１８の再沈させた試料に対し
ては１３日で９．９％であった。この差は２つのマトリ
ックスの相違を見ることによって合理的に説明すること
ができる。実施例１０の試料の場合、ゴム状Ｇｌｙ／Ｔ
ＭＣマ）　＋７７クスは自由に変形して膨潤によって引
き起こされる寸法変化を調節する。しかし実施例１８に
おいてＧｌｙ／ｄｌ−ラクチドのマド１ノ？クスはガラ
ス状態である。これは、Ｇｌｙ／ｄｌ−ラクチドのマト
リックスが水で十分に可塑化されるまでゆっくりした水
の吸収曲線をもたらすはずである（１３日において平衡
が達成されなかったことを想起すべきである）。

プルロニックＦ　６８　（Ｂ　Ａ　Ｓ　Ｆ　　Ｗｙａｎ
ｄｏｔｔｅ米国）は、ポリ（エチレンオキサイド）（Ｐ
ＥＯ）（８０モル％）及びポリ（プロピレンオキサイド
）（ＰＰＯ）（２０モル％）の、ＰＰＯが中央のブロッ
クを形成し且つ全分子量が約８４００である、トリブロ
ック共重合体である。この共重合体はＰＥＯと同様に末
端がヒドロキシル基であり、これを環状エステルの開環
重合に対する開始剤として使用することができる。

グリコリド（８２，８ｇ）、）リメチレンカーボネ−）
（５５，２ｇ）、プルロニックＦ６８（１２，Ｏｇ）及
びオクタン酸第−スズ（０，２４２ｍｊｉ）を実施例２
における如く攪拌反応器中で一緒にした。次いでこの反
応混合物を１６５℃及び４０　ｒｐｍで１．５時間攪拌
した。重合体を実施例２における如く回収した。これは
次のように特徴づけられた：ηＩｎｈ（ＣＨＣ１３）：
０，４０；組成：５６／８／３　Ｇ（ＩＨ−ＮＭＲ）；
ＴＢ：１４℃；Ｔ論４２℃。

プルロニックＰ　１０５　（Ｂ　Ａ　Ｓ　Ｆ　　Ｗｙａ
ｎｄｏｔｔｅ。

米国）は、ポリ（エチレンオキサイド）（ＰＥＯ）（５
０モル％）及びポリ（プロピレンオキサイド）（ＰＰＯ
）（５０モル％）の、ＰＰＯが中央のブロックを形成し
且つ全分子量が約６５００である、トリブロック共重合
体である。この共重合体はＰＥＯと同様に末端がヒドロ
キシル基であり、これが環状エステルの開環重合に対す
る開始剤として使用することができる。

グリコリド（５４ｇ）、）リメチレンカーボネー）（３
６ｇ）、プルロニックＦ６８（ｉ　ｏ、ｏ、、）及びオ
クタン酸第−スズ（０，１９ｍｊりを実施例２における
如く攪拌反応器中で一緒にした。次いでこの反応混合物
を１６５℃及び４０　ｒｐｍで１．５時間攪拌した。重
合体を実施例２における如く回収した。

これは次のように特徴づけられた：ηｆｎｂ（ＣＩＩＣ
ｊｔ、）：０．３５：組成：５　Ｇ／９／３５（’Ｈ−
ＮＭＲ）。

ポリ（エチレングリコール）メチルエーテルＥＯ−５０
００）はアルドリッチ・ケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ　
　ＣＩ＋ｅｍｉｃａｌ　　Ｃｏ．）から購入した。分子
量は５０００であると報告されている。この重合体は末
端の１つがヒドロキシル基で、１つがメチルエーテル基
である。それ故に、この分子の１端だけが環状エステル
の開環重合を開始してＡＢジブロック共重合体を生成す
るために使用することができた。

グリコリド（８４，６ｇ）、トリメチレンカーボネート
（ｓ４．４ｇ）、ＰＥ０５０００（１０，Ｏｇ）及びオ
クタン酸第−スズ＜０．２４２ｍｊりを実施例２におけ
る如く攪拌反応器中で一緒にした。次いでこの反応混合
物を１６５℃及び４０ｒｐｍで１．５時間攪拌した。重
合体を実施例２における如く回収した。これは次のよう
に特徴づけられた：’７１ｎｂ（ＣＨＣ／！、ＧＯ，４
０；組成：５７　／　６　／　３７　（’Ｈ−Ｎ　ＭＲ
）；Ｔｇ：１２℃；Ｔｍ５９℃。

チオフィリン及びヒドロゲル実施例１０［ＧＩ。

／ＰＥ０−８０００／ＴＭＣ（５０／８／４２　）］を
混合し、実験室用押出しへにより８０℃で押出した。チ
オフィリンの添加量は３０％１１／ｗであった。

２０００輸ｌの２４／４０三角フラスコに、ヒドロゲル
組成物０．２９３９ｇ、燐酸塩緩衝液（ｐＨ６゜８９）
８８２ｍｊ！及び磁気攪拌子を入れた。このフラスコを
迅速に３９℃の水浴中に入れ、水中で駆動しうる攪拌プ
レートを用いて攪拌を始めた。ぜん動式ポンプを用いて
、通流型ＵＶセル中に緩衝溶液を循環し、チオフィリン
の放出を２８４〜２８７ｎ−の慨域での吸光度を追跡す
ることによって監視した。３０％負荷したヒドロゲル実
施例１０に対する分画放出を第Ｖ表に示す。放出曲線は
マリドックス型の用具からの放出の典型である。この種
の用具からの放出は放出速度にｔにの依存性（時間の平
方根に直線的）を示すことが予想されよう。

時間の平方根に対してプロットした時、放出は全分画放
出の８５〜９０％まで直線的であった。

第ｖ表 イリン放出 時１つ−雄五び（ ８９，３ １３１８，７ １８２４，０ ２３３０，７ ３０３６，０ ３６４０，０ ５１５２，０ ６６６１，３ ８１６８，０ ９８７３、３ １１１７７，３ １４１８４，０ １８６８９，３ ２４９９３，３ ４２９９７、３ ８１９９８，７ １１４９１００，０ 一施　　２９〜３１ 負荷量２０．１０及び５％ｗ／ｗの実施例１０のヒドロ
デルからのチオフィリンの放出は実施例２８と同一の方
法で行なった。この系に対して、放出速度は５〜２０％
の範囲の負荷量に対して非常に類似しており、チオフィ
リンの１００％放出は１３−１５ｒＫＩｆ間カカッタ。

実施例１４の５％負荷のヒドロデル（Ｇｌｙ／ＰＥ０８
，０００／ＴＭＣ５８１５／３７）からのチオフィリン
の放出は、実施例１０のヒドロデルと比較して非常に遅
い放出速度を示した。これは２つの重合体の膨潤挙動に
おける相違に帰せられる。

実施例１０のヒドロデルは（その高ＰＥＯ含量のために
）２４時間で１２４％の平衡含水量に達した。一方実施
例１４のヒドロデルは５％のＰＥＯしか有さず、１３日
間で約２８％の水を吸収した。

第　■　表 ０．５　　　　　　　２．０ １．１２　　　　　　２．３ ４．６５　　　　　　２．４ ７．６２．６ １０．６　　　　　　　３．４ ２５．１５　　　　　　６．７ ４６．１５　　　　　　７．３ ６３、１５　　　　　　７．９ ８２．１５　　　　　　８．２ 匿 多数のヒドロデルの組成物（第■表）及び製造法に対し
てｂＳＴの試験管内放出を測定した。結果は、一般にｂ
ＳＴ放出速度がヒドロデルのＰＥＯ含量の増加と共に増
大するということを示す６前述したように、高ＰＩＥＯ
含量は増大した平衡吸水量を誘導し、これが膨潤したゲ
ル中でのより迅速な拡散を可能にする。いくつかの他の
傾向は第■表の結果から明らかである。製造法はｂｓＴ
のヒドロデルからの放出速度に非常に影響する。一般に
押出された繊維は溶液キャストフィルムよりも遅い放出
速度を与えることが発見された。キャストフィルムは乾
燥工程により多数の空隙を含み、しばしば剥離した。こ
れは押出した繊維に比較して非常に高い表面／容積比を
有する組成物を与えた。この高表面／容積比は溶液キャ
ストフィルムに対する１日にすぎない高放出速度を説明
する。

ＰＥＯの分子量の関数としての放出速度における識別し
うる相違は検出できなかった。再び、これは検討した分
子量範囲においてＰＥＧの分子量がヒドロデルの膨潤挙
動に影響しないことが予じめ示されでいるから予想され
るものである。最後に、放出速度は種々の添加剤を組成
物中に混入することによって改変できることが示される
。Ｉ＋ＳＴ／ヒドロデル（実施例１０）及びＧｌｙ／Ｌ
−ラクチド（４０７６０）ｆｉ重合体η１ｎｂ＝　０　
、５０　）の混合物（２５／　５０　／　２５　）を押
出した。この混合物の測定された試験管内放出速度はヒ
ドロデルに対する放出速度の約％であった。非膨潤性の
Ｇｌｙ／Ｌ−ラクチド重合体の混合により、それは全体
のＰＥＯ含量を低下させ且つヒドロゲルの吸水量を減少
させるのに機能した６測定された放出速度は水溶性重合
体の混合によって増大させることもできた。

ソルビトールを前述した混合物に添加した時、測定され
た放出速度は元のヒドロゲルの放出速度より大きかった
。水溶性の充填剤は可溶化媒体中に浸出し、より多孔性
のマトリックスを残こし、これが活性物質の放出を容易
にする。

来１１１−」−乳 肚 ｂｓＴの促進された試験管内放出を、実施例２６の重合
体の繊維で測定した。重合体及びｂｓＴ（４０％負荷）
を実施例３３における如く押出した。

この組Ｊ＆物はｐＨ９，４及び３７℃において少くとも
２２時間にわたりｂＳＴを連続的に放出した。

匿 ｂＳＴの促進された試験管内放出を、実施例２６の重合
体の繊維で測定した。重合体及びｂＳＴ（４０％負荷）
を実施例２７における如く押出した。

この組成物はｐＨ９，４及び３７°Ｃにおいて少くとも
２２時間にわたりｂＳＴを連続的に放出した。

雌 試験管内放出曲線に基づいて、２つの組成物を、ハイボ
ックス・ラットにおけるｂＳＴの生体内試験に関して試
験した。生体内測定の実験的詳細は前述した通りである
。結果を第１表に示す。両岨威物は１０日の試験剤Ｄ１
１を通してハイボックス・ラットにおける成長を示した
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ポリアルキレンオキサイドを含んでなる第１ブロッ
   ク及びグリコール酸エステルとトリメチレンカーボネー
   トの結合から本質的になる第２ブロックを有するジブロ
   ック共重合体。 ２、ポリアルキレンオキサイドのブロックが共重合体の
   ５〜２５重量％である特許請求の範囲第１項記載のジブ
   ロック共重合体。 ３、ポリアルキレンオキサイドのブロックの数平均分子
   量が約４，０００〜３０，０００である特許請求の範囲
   第１又は２項記載のジブロック共重合体。 ４、ポリアルキレンオキサイドのブロックが▲数式、化
   学式、表等があります▼ ［式中、ｘは２〜約９である］ からなる群から選択される第１の環状エーテル及び ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｙは１〜約９であり、そしてＲはＣ＿１〜Ｃ＿
   ６アルキル基である］ からなる群から選択される第２の環状エーテルのブロッ
   ク或いはランダム共重合体に由来する特許請求の範囲第
   １〜３項のいずれかに記載のジブロック共重合体。 ５、エチレンオキサイドの単独重合体或いはエチレンオ
   キサイド及び環状エーテルのブロック又はランダム共重
   合体のいずれかから両末端ヒドロキシル水素を除去する
   ことによって得られる中央のブロックを有する非繊維形
   に有用なトリブロック共重合体。 ６、薬剤及び ＡＢＡ又はＡＢブロック共重合体 を含んでなる、但し（Ｂ）ブロックがポリ（アルキレン
   オキサイド）でありそして（Ａ）ブロックが（１）α−
   ヒドロキシ酸の環状エステル及び（２）第２の環状エス
   テルの分解しうるランダム共重合体を含んでなり、なお
   第２の環状エステル単量体が第１の環状エステルと同一
   でない、徐放性の薬剤供給系。 ７、重合体がＡＢＡブロック共重合体でありそして第１
   の環状エステルがグリコリドで、第２の環状エステル単
   量体がトリメチレンカーボネートである特許請求の範囲
   第６項記載の薬剤供給系。 ８、（Ｂ）ブロックがポレエチレンオキサイド或いはポ
   リエチレンオキサイド−コープロピレンオキサイドであ
   る特許請求の範囲第７項記載の薬剤供給系。 ９、薬剤が牛のソマトトロピン又はチオフィリンであり
   、そしてポリ（エチレンオキサイド）がＡＢＡ重合体の
   約４〜約５４重量％であり且つポリ（エチレンオキサイ
   ド）の平均分子量が６，０００〜２５，０００の範囲内
   である特許請求の範囲第７項記載の薬剤供給系。 １０、重合体がＡＢブロック重合体であり、そして第１
   の環状エステルがグリコリドであり且つ第２の環状エス
   テル単量体がトリメチレンカーボネートである特許請求
   の範囲第６項記載の薬剤供給系。