HU193994B - Process for producing amfipathic copolimeres with self-dispergating activity in aquous media - Google Patents

Process for producing amfipathic copolimeres with self-dispergating activity in aquous media Download PDF

Info

Publication number
HU193994B
HU193994B HU852463A HU246385A HU193994B HU 193994 B HU193994 B HU 193994B HU 852463 A HU852463 A HU 852463A HU 246385 A HU246385 A HU 246385A HU 193994 B HU193994 B HU 193994B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
copolymer
water
poly
self
integer
Prior art date
Application number
HU852463A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT38261A (en
Inventor
Jeffrey R Churchill
Francis G Hutchinson
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of HUT38261A publication Critical patent/HUT38261A/hu
Publication of HU193994B publication Critical patent/HU193994B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
    • C08G63/08—Lactones or lactides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
    • C08G63/664—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from hydroxy carboxylic acids
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/734—Fullerenes, i.e. graphene-based structures, such as nanohorns, nanococoons, nanoscrolls or fullerene-like structures, e.g. WS2 or MoS2 chalcogenide nanotubes, planar C3N4, etc.
    • Y10S977/735—Carbon buckyball
    • Y10S977/737—Carbon buckyball having a modified surface
    • Y10S977/738—Modified with biological, organic, or hydrocarbon material
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
    • Y10S977/775—Nanosized powder or flake, e.g. nanosized catalyst
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/788—Of specified organic or carbon-based composition
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/788—Of specified organic or carbon-based composition
    • Y10S977/795—Composed of biological material
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/788—Of specified organic or carbon-based composition
    • Y10S977/797—Lipid particle
    • Y10S977/798—Lipid particle having internalized material
    • Y10S977/799—Containing biological material
    • Y10S977/801—Drug
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/84—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure
    • Y10S977/849—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure with scanning probe
    • Y10S977/86—Scanning probe structure
    • Y10S977/868—Scanning probe structure with optical means
    • Y10S977/869—Optical microscope
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/84—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure
    • Y10S977/895—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure having step or means utilizing chemical property
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/905—Specially adapted for travel through blood circulatory system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Biological Depolymerization Polymers (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Graft Or Block Polymers (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Polyamides (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás vizes közegben öndiszpergálódásra képes, és vízben stabilis diszperziót alkotó, biológiailag lebontható amfipatikus kopolimerek előállítására.
Az ilyen kopolimerek folyamatos hatóanyagleadást biztosító gyógyszerek készítésére alkalmazhatók. E polimerek különösen előnyösnek bizonyultak olyan gyógyászati készítmények előállításánál, amelyek hatóanyaga szerves oldószerek, semlegestől eltérő pH-érték vagy magasabb hőmérséklet hatására bekövetkező denaturálódással vagy lebomlással szemben érzékeny (pl. számos polipeptid készítmény). A találmányunk szerint előállított kopolimerek segítségével lehetőség nyílik a fenti értékes hatóanyagokból folyamatos hatóanyagleadást biztosító gyógyászati készítmények előállítására a semlegestől eltérő pH-értéket és magasabb hőmérsékletet, valamint a szerves oldószerekkel való érintkezést kiküszöbölő körülmények között; illetve az eljárás során a szerves oldószerekkel való érintkezést az oldószer-elegy szerves oldószer tartalmának erőteljes lecsökkentésével minimális értékre szorítjuk vissza.
A leírásban használt „öndiszpergálódó kifejezéssel olyan kopolimereket jelölünk, amelyek vízhez adva bármely felületaktív anyag vagy más adalék hozzátétele nélkül stabil diszperziót képeznek. Ebben az összefüggésben a „stabil kifejezés olyan diszperziókat jelöl, amelyek a kopolimernek folyamatos hatóanyagleadást biztosító gyógyászati készítménnyé történő formálásához szükséges idő (pl. 24 óra) alatt számottevő mértékben nem agglomerálódnak vagy nem válnak ki.
Boswell és Scribner (3 773 919 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és Yolles (3 887 699 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) biológiailag lebontható polimerek — különösen poliaktid és poli(laktid ko-glikolid) alkalmazását ismertették nyújtott hatóanyagleadású gyógyászati készítmények előállítására. Bár a szabadalmi leírásokban bizonyos polipeptid-tartalmú gyógyászati készítmények is megemlítenek, azt találtuk, hogy az idézett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban alkalmazott, legalább 130°C-os hőmérsékleten a legtöbb polipeptid-tartalmú készítmény csaknem teljesen lebomlik, és ezért az említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban közölt technológiák nem alkalmasak megfelelő folyamatos hatóanyagleadást biztosító gyógyászati készítmények előállítására.
Hutchinson szerint (58 481 sz. európai szabadalmi leírás) a Boswell és Scribner, illetve Yolles által leírt kopolimerek még akkor sem használhatók fel megfelelő folyamatos hatóanyagleadást biztosító gyógyászati készítmények előállítására, ha az idézett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban megadottaktól eltérő módon járt el a polipep2 tid-tartalmú gyógyászati készítmény bomlásának megakadályozása céljából. A hatóanyag-leadás ténylegesen kétfázisos és nem folya* matos, a hatóanyagleadás kezdeti szakaszában a polipeptid a felületről „kilugzódik”- és ezt hosszabb időn át tartó „holt fázis követi, melynek során hatóanyag nem vagy csak nagyon kismértékben szabadul fel. A polipeptid felszabadulásának fő fázisa csak ezután következik be, a kopolimer-mátrix vizet vesz fel, és a hatóanyag emiatt biológiailag lebomlik.
Hutchinson továbbá azt találta, hogy kielégítően folyamatos polipeptid-leadású gyógyászati készítmények állíthatók elő oly módon, hogy a Boswell és Scribner, illetve Yolles által leírtaknál általában kisebb molekulasúlyú polilaktidot vagy poli(laktid ko-glikolidot) alkalmaznak és alacsonyabb hőmérsékleten dolgoznak. Az eljárás során azonban továbbra is szükség van szerves oldószerek alkalmazására és ezekkel szemben nagyon sok polipeptid nem mutat megfelelő stabilitást.
Churchill és Hutchinson (92 918 sz. európai szabadalmi leírás) leírta a jelen találmány szerint felhasználtnak megfelelő általános típusú biológiailag lebontható amfipatikus kopolimerek felhasználását folyamatos hatóanyagleadású gyógyászati készítmények előállítására. Az idézett európai szabadalmi leírásban ismertetett kopolimerek azonban nem képeznek vízben történő öndiszpergálódás útján stabil diszperziókat, és ezért szerves oldószerek alkalmazására van szükség. A szerves oldószerek — mint már említettük — a folyamatos hatóanyagleadású gyógyászati készítmények előállítása során a polipeptidek denaturálódását idézheti elő.
A találmány szerint olyan biológiailag lebontható, vízben öndiszpergálódásra képes amfipatikus kopolimereket állítunk elő, amelyek segítségével a folyamatos hatóanyagleadású gyógyászati készítmények előállításakor kiküszöbölhetjük a magas hőmérséklet vagy a semlegestől eltérő pH-értékek alkalmazását, és vízben oldódó hatóanyagok (például polipeptidek) esetében nincs szükség szerves oldószerek felhasználására. A kopolimerek egy része a szintézis során kialakult formájában már öndiszpergálódó, más része az ismertetésre kerülő eljárás során válik öndiszpergálódóvá.
A találmány tárgya tehát eljárás öndiszpergálódásra képes, vízben stabil diszperziót képező, humán- vagy állatgyógyászati célokra alkalmas, legalább 1000 átlagos móltömegű amfipatikus, nemtérhálós, lineáris, elágazó vagy ojtott tömb-kopolimer előállítására, amely 1:9 és 9:1 közötti tömegarányban tartalmaz hidrofób és hidrofil komponenst, és hidrofób komponense normál fiziológiai körülmények között biológiailag lebontható vagy hidrolitikusan nem stabil poli(hidroxi-karbonsav), gyógyhatással nem rendelkező hidrofób polipeptid, (1) általános képletű poli-acetál — a képletben R szénhidrogéncsoportot
-2193994 és π egész számot jelent —, (II) általános képletű polikarbonát vagy poli(orto-észter) — a képletben R szénhidrogéncsoportot és n egész számot jelent —, a fenti acetál-, karbonát- vagy ortóészter-egységeket alkilén-diol egységekkel váltakozva tartalmazó alternáló kopolimer, (III) általános képletű kopolimer — a képletben R szénhidrogéncsoportot és n egész számot jelent —, vagy két vagy több, az előzőekben felsorolt polimereket alkotó monomer kopolimerizációjával kialakított kopolimer, hidrofil komponense pedig normál fiziológiai körülmények között adott esetben biológiailag lebontható vagy hidrolitikusan nem stabil poli(vinil-alkohol), poli (vinil-pirrol időn), poli (etilén-oxid), poli(etilén-glikol), poli(akril-amid), poli(metakril-amid), dextrán, alginsav, nátrium-alginát, zselatin, vagy két vagy több, az előzőekben felsorolt polimereket alkotó monomer kopolimerizációjával kialakított kopolimer. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a fenti kopolimer öndiszpergálódásra nem képes formájának fagyasztott vizes diszperzióját fagyasztva szárítjuk.
A leírásban használt „vizes diszperzió” kifejezés a csak vízzel, valamint a kis mennyiségű (például legföljebb 10%) vízzel elegyedő szerves oldószert tartalmazó vízzel képezett diszperziókat foglalja magában.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált fagyasztott stabil vizes diszperziót úgy állítjuk elő, hogy az előzőekben ismertetett tömb-kopolimert — öndiszpergálódásra nem képes, a szintézisnél nyert formájában — minimális mennyiségű vízzel elegyedő oldószerben oldjuk. Vízzel elegyedő oldószerként alacsony forráspontú (például 100°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten forró) oldószereket (így metanolt vagy etanolt) vagy fagyasztva szárítható oldószereket (így dioxánt vagy ecetsavat) alkalmazhatunk. A kapott oldatot erőteljesen keverjük, miközben lassú ütemben fölöslegben vett vizet adunk hozzá. A kapott rendkívül finom stabil vizes diszperziót fagyasztjuk. Oltalmi igényünk az ilyen fagyasztott stabil vizes diszperziók előállítására is kiterjed.
A találmány szerinti eljárásban felhasznált tömb-kopolimerek hidrofób komponenseként alkalmazható poli(hidroxi-karbonsav) például poli(D-, L- vagy DL-tejsav), poli(D-, L- vagy DL-laktid), poliglikolsav, poliglikolid, poli-epszilon-kaprolakton, vagy poli (3-hidroxí-vajsavi tehet. A gyógyászati hatással nem rendelkező hidrofób polipeptidek közül példaként a poli(benzil-glutamát)-ot említjük meg. Az (I) általános képletű poliacetálok és a (II) általános képletű polikarbonátok vagy poli(orto-észter)-ek például a 4 093 709 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek lehetnek. A (III) általános képletű kopolimereket úgy állíthatjuk elő, :hogy pentaeritritet keténnel reagáltatunk, majd a kapott 3,9-bisz(metilén)-2,4,8,10-tetraoxo-spiro[5,5] undekánt HO-R-OH általános képletű diótokkal kopolimerizáljuk (Journal of Polymer Science, Polymer Leiters, 619—624. oldal (1980)). HO-R-OH általános képletadiolként például’nagy molekulatömegű poli (etilén-glikol) -t vagy nagy és kis molekulatömegű poli(etilén-glikol)-ok keverékét használhatjuk.
Miként már közöltük, a találmány szerint előállítható, öndiszpergálódásra képes tömb-kopolimereket humán- vagy állatgyógyászati készítmények előállításához használhatjuk fel.
Ezekből a tömb-kopolimerekből és kis molekulatömegű, vízben kevéssé oldódó hatóanyagokból például késleltetett folyamatos hatóanyagleadásu injekciós készítményeket állíthatunk elő. Az injekciós készítményekben a találmány szerint előállított, öndiszpergálódásra képes tömb-kopolimerek rendkívül hatékony diszpergálószerként működnek, és jelenlétükben késleltetett folyamatos hatóanyag leadást biztosító kolloid szuszpenziók készíthetők lipofil hatóanyagokból.
A találmány szerint előállított, öndiszpergálódásra képes tömb-kopolimerek továbbá az emberi vagy állati test meghatározott szerveibe célzottan eljuttatandó gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatók. Ismeretes, hogy különböző nagyságú részecskék vagy mikrogömböcskék intravénás befecskendezés után a befecskendezett részecskék nagyságától függően a test különböző szerveiben halmozódnak fel [Tomlinson: „Microsphere Delivery Systems Fór Drug Targeting And Controlled Release”; Int. J. Pharm. Techn. and Prod. Mfr. 4 (3),49—57. (1983)]. így például az 50 nm-nél kisebb méretű részecskék a máj endothélium nyílásain áthatolhatnak, majd — adott esetben limfatikus szállítás útján — a lépben, csontvelőben és esetleg a tumorsejtekben lokalizálódnak. A mintegy 0,1-2,0 pm méretű részecskék intravénás, intraartériás vagy intraperitoneális beadagolás esetén a véráramból a retikuloendotheliás rendszer makrofágai által gyorsan kikerülnek, és adott esetben a máj Kupfer-sejtjei iioszómiában lokalizálódnak. Intravénás adagolás esetén a 7—12 pm-nél nagyobb részecskéket a tüdő mechanikusan kiszűri, míg a 2—12 pm méretű részecskéket egyrészt a tüdő, másrészt a máj és a lép kapilláris hálózata „fogja be. Intraartériális adagolás esetében a 12 pm-nél nagyobb részecskék az útjukba kerülő első kapillárist eltömhetik. A találmány szerint előállítható tömb-kopolimerek segítségével szabályozott részecskenagyságú diszperziókat készíthetünk, amelyeket a fent ismertetett módon célzottan a kívánt szervbe juttathatunk.
-3193994
A-monomer
1.folyamatábra
B-monomer
Kopolimer /öndiszpergálódásra nem képes/ Fagyasztvaszáríthato
Kopolimer oldat
Fölös mennyiségű, /
VÍZ
Kopolimer diszperzió ^Fagyasztvaszáritás , Γ
Kopolimer /öndiszpergálo'dásra képes/
Fölös mennyiségű víz-> Hatóanyag /vízoldhatatlan/
Szerves oldószer
Kopolimer diszperzió
Hatóanyag Hatóanyag /vizoldható/
Víz, amely esetben szerves oldószert tartalmazhat
Kopolimer/hatóanyag oldat
Fölös mennyiségű víz
Kopolimer/hatóanyag diszperzió Fagyasztvaszárí tás
Kopolimer/hatóanyag por /öndiszpergálódásra képes/
Ho/nyomás
Kikészített gyógyszerforma
-4193994
Az 1. folyamatábrán a kiindulási tömb-kopolimer előállítását, a találmány szerinti eljárás egyes műveleti lépéseit, és a találmány szerint előállított fagyasztott stabil kopolimer diszperzió és öndiszpergálódásra képes kopolimer felhasználásának és továbbfeldolgozásának műveleti lépéseit mutatjuk be.
Miként az 1. folyamatábrán bemutatottakból megállapítható, a találmány szerint előállított öndiszpergálódásra képes kopolimert vagy az öndiszpergálódásra még nem képes kopolimer diszperzióját a következőképpen használhatjuk fel kopolimer/hatóanyag kombinációk előállításához:
Szilárd poralakú kopolimer/hatóanyag kombinációk előállításakor úgy járunk el, hogy a kopolimer és a hatóanyag fagyasztott stabil vizes diszperzióját fagyasztva szárítjuk. Ez a diszperzió a szárazanyag 99 tömeg% áig terjedő mennyiségben tartalmazhat hatóanyagot és a 100 tömeg% eléréséhez szükséges mennyiségben tartalmazhat kopolimert.
Ha vízoldható hatóanyagokból (például polipeptidekbő!) indulunk ki, úgy járunk el, hogy a találmány szerint előállított, öndiszpergálódásra képes kopolimert vízben diszpergáljuk, a diszperziót fiziológiai vagy semleges pH-értékre pufferoljuk, a pufferolt diszperziót összekeverjük a vizoldható hatóanyag vizes oldatával, a kapott kopolimer/hatóanyag diszperziót fagyasztjuk, végül a fagyasztott diszperziót fagyasztva szárítjuk.
Vízoldható polipeptidként például oxitocint, vazopresszint, adrenokortikotrop hormont (ACTH), epidermisz növekedési faktort (EGF), transzformáló növekedési faktor antagonistákat, prolaktint, luliberint vagy luteinizáló hormonfelszabadító hormont (LH-RH) LH-RH agonistákat vagy antagonistákat, növekedési hormont, növekedési hormonfelszabadító faktort, inzulint, szomatosztatint, bombesin antagonistákat, glükagont, interferont, gasztrint, tetragasztrint, pentagasztrint, urogasztront, szekretint, kalcitonint, enkefalinokat, endorfinokat, angiotenzineket, renint, bradikinint, bacitracinokat, polimixineket, kolisztineket, tirocidint, gramicidineket és szintetikus analógjaikat és módosulataikat és gyógyászatilag aktív fragmenseiket, monokíónikus antitesteket és oldható vakcinákat alkalmazhatunk.
Vízoldhatatlan hatóanyagok esetében úgy járunk el, hogy a hatóanyagot és az öndiszpergálódó kopolimert minimális mennyiségű vízzel elegyedő szerves oldószerben (például dioxánban, ecetsavban, acetonitrilben, metanolban vagy etanolban) oldjuk, az oldathoz erős keverés közben, lassú ütemben fölöslegben vett vizet adunk, a képződött finom stabil diszperziót fagyasztjuk, végül a fagyasztott diszperziót fagyasztva szárítjuk.
Ebben a műveletben bármilyen kis vízoldhatóságú hatóanyagot felhasználhatunk.
Eljárhatunk úgy is, hogy a teljes műveletsorból elhagyjuk az egyik fagyasztva szárításos műveleti lépést. Ebben az esetben a ko8 polimer öndiszpergálódásra nem képes formáját vízzel elegyedő szerves oldószerben oldjuk, a kopolimert erős keverés közben fölöslegben és lassú ütemben adagolt vízzel finom diszperzió formájában kicsapjuk, a vízoldható hatóanyag vízzel képezett oldatát vagy a vízben oldhatatlan vízzel elegyedő, adott esetben vizet is tartalmazó szerves oldószerrel képezett oldatát a kopolimer diszperzióhoz adjuk, majd a kapott elegyet fagyasztjuk és fagyasztva szárítjuk.
Megjegyezzük, hogy a korábbiakban meghatározott humán- vagy állatgyógyászati szempontból alkalmazható, amfipatikus, nemtérhálós, lineáris, elágazó vagy ojtott tömb-kopolimerek egyes képviselői már a kopolimer szintézise során vízben öndiszpergálódó formában keletkeznek. Ezekben a kopolimerekben a hidrofil komponens a hidrofób komponenshez viszonyítva nagy (50%-osnál nagyobb) mennyiségben van jelen; ide tartoznak továbbá a kis molekulatömegű (például 5000nél kisebb átlagos molekulatömegű) hidrofób komponenst tartalmazó kopolimerek.
Ezen kívül a kopolimer szerkezete, a jelenlévő hidrofil és hidrofób polimerek jellege szabályozza a kapott kopolimer vízben való diszpergálódásának mértékét.
így például az 50 tömeg% vagy annál nagyobb mennyiségű pol i (vinil-pir rol időn)-t (a továbbiakban: PVP) tartalmazó polilaktid-ojtott PVP öndiszpergálódó tulajdonságokkal rendelkezik még akkor is, ha a polilaktid viszonylag nagy molekulatömegű, azaz átlagos molekulatömege 30 000-t meghaladó érték. A polilaktid/poli (etilén-glikol 1900) öndiszpergálódó (a komponensek azonos tömegarányban vannak jelen). A polilaktid/poli (etilén-glikol 5000) (tömegarány: 1:1) azonban már csak nehezen tehető öndiszpergálódóvá. A fenti molekulatömeg felett a kopolimerek vízben már nem mutatnak azonnali öndiszpergálódást, hanem kezdetben kis menynyiségű szerves oldószer hozzáadására van szükség, ami a későbbiekben elpárologtatással vagy fagyasztva szárítással eltávolítható.
A kopolimer/hatóanyag kombinációk folyamatos, nyújtott hatóanyagleadású gyógyászati készítmények előállítására használhatók fel. Miként már közöltük, ezek a kombinációk olyan körülmények között alakíthatók gyógyászati készítményekké, amelynek során a hatóanyagot nem tesszük ki magas hőmérséklet, semlegestől eltérő pH-érték, illetve nagy szerves oldószer-koncentráció hatásának, és nem kezeljük szerves oldószerrel magasabb hőmérsékleten. A kopolimer/hatóanyag kombinációkat a gyógyszeripar szokásos műveleteivel alakíthatjuk humán- vagy állatgyógyászati készítményekké. így például a kopolimer/hatóanyag kombinációt alacsony hőmérsékleten sajtoljuk (a kombinációk nagy része 60°C körüli hőmérsékleten kitünően préselhető, és a termikus bomlásra leginkább hajlamos hatóanyagok — a polipeptideket is
-5193994 beleértve — bomláspontja ennél a hőmérsékletnél magasabb). Ezzel a módszerrel például késleltetett folyamatos hatóanyagleadású implantációs készítményeket állíthatunk elő (lásd az 58 481 és 92 918 sz. európai szabadalmi leírást).
Vízoldhatatlan hatóanyagok esetében például úgy állíthatunk elő gyógyászati készítményeket, hogy a kopolimer/hatóanyag kombinációt steril vízben diszpergáljuk. így késleltetett folyamatos hatóanyagleadású injekciós készítményekhez jutunk, amelyek — megfelelően szabályozott részecskenagyság esetében — meghatározott szervekhez célzottan eljuttatható készítményként is felhasználhatók.
A vizes diszperzió részecskenagyságát a felhasznált polimer részecskenagyságának szabályozásával meglehetősen szűk határok között tarthatjuk. Ezt a kopolimer öndiszpergálódásra képes formájának előállítása során úgy valósítjuk meg, hogy a vizet megfelelő ütemben adagoljuk a kopolimer fagyasztva szárítható, vízzel elegyedő oldószerrel készített oldatához, és az eljárás alatt a keverés sebességét megfelelően szabályozzuk. A kapott diszperzió részecskenagyságát szokásos módon, például optikai mikroszkóp, Coulter-számláló vagy nanonizátor segítségével mérhetjük.
Ha a találmány szerint előállítható, öndiszpergálódásra képes tömb-kopolimerek felhasználásával késleltetett folyamatos hatóanyagleadású, hatóanyagként polipeptidet tartalmazó gyógyászati készítményeket kívánunk előállítani, ko-excipiensként előnyösen kis vagy nagy molekulatömegű, vízoldható, vízzel teljesen vagy részben kompatibilis polimereket (például zselatint, PVP-t, dextránt, poli/etilén-g1ikol/-okat, nátrium-alginátot) és vízoldható, szintetikus, gyógyhatással nem rendelkező polipeptideket alkalmazhatunk. Ezek a ko-excipiensek a polimer mátrixban további hidrofil területeket vagy pórusokat hoznak létre és a polipeptid tercier szerkezetét lánc-átalakítás útján is stabilizálják; ezt a polipeptiddei való teljes vagy részleges kompatibilitásuk alapján érik el.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül a következő példákban részletesebben ismertetjük. A teljesség érdekében a példákban a találmány szerint előállított öndiszpergálódó tömb-polimerek továbbfeldolgozását is leírjuk.
1. példa g AB-típusú, 25 tömeg%, 5900 molekula10 súlyú metoxi-poii(etilén-glikol)-t (A kompönnens) és 75 tömeg% poli(DL-laktid)-ot (B komponens) tartalmazó biológiailag lebontható kopolimert 2 ml jégecetben oldunk és az oldathoz erős keverés közben lassan 21 ml desztillált vizet adunk. Rendkívül finom diszperziót nyerünk. A kapott diszperziót fagyasztjuk és 13,3 Pa nyomáson fagyasztva szárítjuk. Szárított poralakú kopolimert kapunk.
A száraz port keverés közben vízhez adva ujradiszpergálódás közben nagyon finom diszperzió keletkezik.
2. példa
0,5 g, az 1. példa szerint előállított száraz poralakú kopolimert erős keverés közben 5 ml, 0,01% nátrium-azidot tartalmazó desztillált vízben diszpergálunk és a diszperziót 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal pH=8 értékre pufferoljuk. 0,125 g szarvasmarha szérum albu30 mint (a továbbiakban: BSA) 1,0 ml desztillált vízben oldunk és 14C-metilezett BSA-t (10 μΐ 5 pCi/ml értékű oldat 0,01 mólos nátrium-foszfát-pufferben) adunk hozzá. A BSA-oldatot a kopolimer diszperziójához adjuk, az elegyet előbb fagyasztjuk, majd 13,3 Pa nyomáson 24 órán át fagyasztva szárítjuk.
A fagyasztva szárított termékből 60— 70°C-on végzett öntéssel 1 cm2 alapterületű, 0,2 cm, 0,09 cm, illetve 0,04 cm vastagságú lemezeket készítünk. A különböző nagyságú lemezeket 37°C-on külön-külön 2 ml 0,02% nátrium-azidot tartalmazó, foszfáttal pufferolt (pH=7,4) nátrium-klorid-oldatba mártjuk. Bizonyos időközökben a közeget eltávolítjuk, friss pufferral helyettesítjük és az eltávolított közegbe kibocsájtott radioaktivitást meghatározzuk. A kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze.
I. táblázat
Idő Felszabadított kumulált BSA%
0,2 cm-es 0,09 cm-es 0,04 <
lemez lemez lemez
1 óra 10,8 23,8 46,6
4 óra 23,4 48,5 77,3
24 óra 64,4 86,5 86,7
3 nap 86,4 92,2 88,8
1 2 nap 90,1 92,3 90,9
-6193994
3. példa
2,5 g poli (DL-lakt id-kogl ikol id)-ojtott-(polivinil-pirrolidon )-kopolimert [ez 50 tömeg% poli(DL-laktid-koglikolidot) és 50 tömeg% PVP-t tartalmaz; az első komponensben a laktid és a glikolid ekvimoláris arányban van jelen] 5 ml jégecetben oldjuk és erős keverés közben lassan 20 ml desztillált vizet adunk hozzá. A kapott finom diszperziót fagyasztjuk és 13,3 Pa nyomáson 24 órán át fagyasztva szárítjuk. Száraz poralakú kopolimert kapunk.
Az ily módon előállított száraz poralakú kopolimer keverés közben vízhez adva csaknem azonnal ujradiszpergálódik és nagyon finom diszperziót képez.
4. példa
2,0 g ABA-típusú, biológiailag lebontható tömb-kopolimert [80 tömeg% poli(DL-laktid) ot (A-komponens) és 20 tömeg% poli(etilén-glikol)-t, molekulasúly 2000 (B-komponens) tartalmaz] 3 ml vízmentes etanolhoz adunk és erőteljes keverés közben lassan 1,5 ml vizet adunk hozzá. A képződő rendkívül finom diszperzióhoz erőteljes keverés közben további 15 ml vizet adunk, majd a kopolimer kapott híg diszperzióját 0,1 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával pH=8 értékre pufferoljuk. 0,5 g szarvasmarha szérum albumint (a továbbiakban: BSA) 5 ml vízben oldunk és l4C-metilezett BSA-t adunk hozza (70 μΐ 5 pCi/ml oldat 0,01 mólos nátrium-foszfát10 bán). A BSA-oldatot a kopolimer diszperzióval elegyítjük, fagyasztjuk és 13,3 Pa nyomáson 30 órán át fagyasztva szárítjuk.
A fagyasztva szárított porból 60°C-on ön15 téssel 1 cm2 alapterületű és 0,36 cm, 0,16 cm, illetve 0,06 cm vastagságú lapokat készítünk. A különböző méretű lapokat külön-külön 37°C on 2 ml, foszfáttal puíferolt (pH=7,4) nátrium-klorid-oldatba öntjük. A közeget bizonyos időközönként eltávolítjuk, friss pufferral helyettesítjük és az eltávolított pufferbe felszabadított radioaktivitást meghatározzuk.
A kapott eredményeket a II. táblázatban foglaljuk össze.
II. táblázat
Idő Felszabadított kumulált BSA%
0,36 cm-es lemez 0,16 cm-es lemez 0,06 cm-es lemez
1 óra 8,5 12,8 23,8
4 óra 17,0 28,0 58,4
24 óra 40,3 58,2 87,2
4 nap 65,8 82,0 96,0
11 nap 82,1 96,0 100
5. példa g tisztított metoxi-poli (etilén-glikol)-t (molekulasúly 1900) 160°C-on 13,3 Pa nyomáson 1 órán át erőteljesen szárítunk, majd keverés közben nitrogén-atmoszférában 160°C-on 10 g erősen szárított DL-laktidot és 50 μΐ szfanno-oktoátot [ón (II)-2-etil-hexanoát] adunk hozzá és az elegyet 3 órán át 160°C-on tartjuk. Hűtéskor megszilárduló szalmaszínű gyengén viszkózus folyadékot kapunk. A szilárd terméket (0,5 g) 5 ml desztillált vízhez adjuk és 37°C-on 18 órán át keverjük. Rendkívül finom diszperzió vagy kolloid szuszpenzió keletkezik, mely igen átlátszó és csupán a fény felé tartva mutat nagyon gyenge kékszínű homályosodást.
Ezzel szemben 0,25 g fenti metoxi(etilén-glikol) és 0,25 g poli(DL-tejsav) egyszerű keveréke 5 ml vízben, 37°C-on azonos ideig keverve egyáltalán nem diszpergálódik, hanem a poliészter félszilárd diszpergálatlan fázis formájában visszamarad.
6. példa
Poli (DL-laktid) és metoxi-poli (etilén-glikol) (50 tömeg% poliésztert és 50 tömeg% poliétert tartalmaz) AB tömb-kopolimerjét állítjuk elő oly módon, hogy DL-laktidot metoxi-poli (etilén-glikol) jelenlétében 16öcC-on szerves ón-vegyület katalizátor jelenlétében gyürünyító polimerizációnak vetünk alá. 100 mg tömb-kopolimert és 10 mg antiöszt55 rogént (ICI 189 150; vízben nagyon kismértékben oldódik) 0,4 ml jégecetben oldunk és erőteljes keverés közben lassan 2 ml vizet adunk hozzá. A hatóanyag-polimer keveréknek ecetsav-víz eleggyel képezett kolloid szuszpenziógQ Ját kapjuk, amelyet fagyasztunk és 13,3 Pa nyomáson 24 órán át fagyasztva szárítunk. Szilárd fagyasztva szárított terméket kapunk.
0,9%-os vizes nátrium-klorid-oldat hozzáadásakor a fagyasztva szárított termék újradiszpergálódik és injekciós célokra alkalmas b5 stabil vizes diszperziót ad.
-7193994
7. példa
A következő összetételű polimerek, illetve kopolimerek diszpergálódási jellemzőit vizsgáltuk:
I. polimer: körülbelül 20 000 átlagos móltömegű amfipatikus kopolimer, amely hidrofób komponensként poli (D,L-tejsav)-at és hidrofil komponensként terminális metoxicsoportokat hordozó, körülbelül 500-as molekulátömegü poli(etilén-glikol)-t tartalmaz 1,2:0,8 tömegarányban;
II. polimer: körülbelül 10 000 átlagos móltömegü hidrofób poli (D,L-tejsav);
III. polimer: 1,2 g hidrofób poli(D,L-tejsav) (átlagos móltömege körülbelül 10 000) és 0,8 g hidrofil, terminális metoxicsoportokat hordozó poli (etilén-glikol) (átlagos móltömege: 5000) fizikai keveréke.
Mindhárom polimer 2—2 g-os mintáját 10—10 ml jégecetben oldottuk, az oldatokat fagyasztottuk, majd 18 órán át 0,01 Hgmm nyomáson fagyasztva szárítottuk. Ezután a fagyasztva szárított anyagokhoz 25—25 ml desztillált vizet adtunk, az elegyeket szobahőmérsékleten tartottuk fél órán át, és közben időnként összeráztuk. Az I. polimerből stabil kolloid szuszpenzió képződött, míg a II. és III. polimer nem diszpergálódó masszaként a lombik alján maradt.
Ezután a lombikok tartalmát 3 percig erélyesen kevertük. Az I. polimer diszperziója lényegében változatlan maradt, és stabil kolloid szuszpenziót alkotott. A II. és III. polimer esetén a szilárd massza az erélyes keverés hatására kis mértékben szétesett, azonban a polimerekből nem képződtek diszpergálható apró részecskék. A lombikok falára tapadt polimer részecskék átmérője néhány mm volt, ami azt jelenti, hogy méretük lényegesen meghaladta a stabil kolloid szuszpenzió képzésére alkalmas mérethatárt.
Ezután a mintákat 50°C-ra melegítettük, 5 percig erélyesen ráztuk, majd lehűlni hagytuk. Az I. polimer változatlanul stabil kolloid szuszpenziót képezett, ami tökéletesen áthatolt egy 10 μ pórusméretü szűrőn. Ezzel szemben a II. és III. polimer tökéletesen kivált a vizes fázisból.

Claims (2)

1. Eljárás öndiszpergálódásra képes, vízben stabil diszperziót képező, humán- vagy állatgyógyászati célokra alkalmas, legalább 1000 átlagos móltömegü amfipatikus, nemtérhálós, lineáris, elágazó vagy ojtott tömb-kopolimer előállítására, amely 1:9 és 9:1 közötti tömegarányban tartalmaz hidrofób és hidrofil komponenst, és hidrofób komponense normál fiziológiai körülmények között biológiai8 lag lebontható vagy hidrolitikusan nem stabil poli(hidroxi-karbonsav), gyógyhatással nem rendelkező hidrofób polipeptid, (1) általános képletű poliacetál — a képletben R szénhidrogéncsoportot és n egész számot jelent —, (II) általános képletű polikarbonát vagy poli(orto-észter) — a képletben R szénhidrogéncsoportot és n egész számot jelent —, a fenti acetál-, karbonát- vagy ortoészter-egységeket alkilén-diol egységekkel váltakozva tartalmazó alternáló kopolimer, (III) általános képletű kopolimer — a képletben R szénhidrogéncsoportot és n egész számot jelent —, vagy két vagy több, az előzőekben felsorolt polimereket alkotó monomer kopolimerizációjával kialakított kopolimer, hidrofil komponense pedig normál fiziológiás körülmények között adott esetben biológiailag lebontható vagy hidrolitikusan nem stabil poli(vinil-alköhol), poli(vinil-pirrolidon), poli (etilén-oxid), polt (etilén-glikol), poli (akril-amid), poli (metakril-amid), dextrán, alginsav, nátrium-alginát, zselatin, vagy két vagy több, az előzőekben felsorolt polimereket alkotó monomer kopolimerizációjával kialakított kopolimer, azzal jellemezve, hogy a fenti kopolimer öndiszpergálódásra nem képes formájának fagyasztott vizes diszperzióját fagyasztva szárítjuk.
2. Eljárás humán- vagy állatgyógyászati célokra alkalmas, legalább 1000 átlagos móltömegű amfipatikus, nemtérhálós, lineáris, elágazó vagy ojtott tömb-kopolimer — amely 1:9 és 9:1 közötti tömegarányban tartalmaz hidrofób és hidrofil komponenst, és hidrofób komponense normál fiziológiai körülmények között biológiailag lebontható vagy hidrolitikusan nem stabil poli(hidroxi-karbonsav), gyógyhatással nem rendelkező hidrofób polipeptid, (I) általános képletű poliacetál — a képletben R szénhidrogéncsoportot és n egész számot jelent —, (II) általános képletű polikarbonát vagy poli (orto-észter) — a képletben R szénhidrogéncsoportot és n egész számot jelent —, a fenti acetál-, karbonát- vagy ortoészter-egységeket alkilén-diol egységekkel váltakozva tartalmazó alternáló kopolimer, (III) általános képletű kopolimer — a képletben R szénhidrogéncsoportot és n egész számot jelent — vagy két vagy több, az előzőekben felsorolt polimereket alkotó monomer kopolimertzációjával kialakított kopolimer, hidrofil komponense pedig normál fiziológiai körülmények között adott esetben biológiailag lebontható vagy hidrolitikusan nem stabil poli(viníí-alkohol), poli(vinil-pirrolidon), poli (etilén-oxid), poli (etilén-glikol), poli(akril-amid), poli(metakril-amid), dextrán, alginsav, nátrium-alginát, zselatin, vagy két vagy több, az előzőekben felsorolt polimereket alkotó monomer kopolimerizációjával kialakított kopolimer — fagyasztott vizes diszperziójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a fenti kopolimer öndiszpergálódásra nem képes formáját alacsony forráspontú vagy fagyaszt -8193994 va szárítható vízzel elegyedő oldószerben oldjuk, az oldathoz erős keverés közben fölös16 legben vett vizet adunk, és a ziót fagyasztjuk.
kapott diszper1 lap rajz képletekkel
HU852463A 1984-06-26 1985-06-24 Process for producing amfipathic copolimeres with self-dispergating activity in aquous media HU193994B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848416234A GB8416234D0 (en) 1984-06-26 1984-06-26 Biodegradable amphipathic copolymers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT38261A HUT38261A (en) 1986-05-28
HU193994B true HU193994B (en) 1987-12-28

Family

ID=10562991

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU852998A HU196301B (en) 1984-06-26 1985-06-24 Process for producing combinations comprising active ingredient and copolymer capable of self-dispersion
HU852463A HU193994B (en) 1984-06-26 1985-06-24 Process for producing amfipathic copolimeres with self-dispergating activity in aquous media

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU852998A HU196301B (en) 1984-06-26 1985-06-24 Process for producing combinations comprising active ingredient and copolymer capable of self-dispersion

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4745160A (hu)
EP (1) EP0166596B1 (hu)
JP (3) JPH0751517B2 (hu)
AT (1) ATE61613T1 (hu)
CA (1) CA1247271A (hu)
DE (1) DE3582088D1 (hu)
DK (1) DK174804B1 (hu)
ES (4) ES8609374A1 (hu)
FI (1) FI81591C (hu)
GB (1) GB8416234D0 (hu)
GR (1) GR851474B (hu)
HU (2) HU196301B (hu)
IE (1) IE58678B1 (hu)
IL (1) IL75407A (hu)
NO (1) NO167752C (hu)
NZ (1) NZ212538A (hu)
PT (1) PT80710B (hu)
YU (1) YU44510B (hu)
ZA (1) ZA854188B (hu)

Families Citing this family (172)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0725689B2 (ja) * 1986-10-07 1995-03-22 中外製薬株式会社 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤
GB2209937B (en) * 1987-09-21 1991-07-03 Depiopharm S A Water insoluble polypeptides
US5444113A (en) * 1988-08-08 1995-08-22 Ecopol, Llc End use applications of biodegradable polymers
US4938763B1 (en) * 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
US5702716A (en) * 1988-10-03 1997-12-30 Atrix Laboratories, Inc. Polymeric compositions useful as controlled release implants
US5122367A (en) * 1989-03-31 1992-06-16 Massachusetts Institute Of Technology Polyanhydride bioerodible controlled release implants for administration of stabilized growth hormone
CN1040445C (zh) * 1989-06-21 1998-10-28 郭勇 可生物降解高分子薄膜及其制造方法与用途
US5487897A (en) * 1989-07-24 1996-01-30 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable implant precursor
JPH0662839B2 (ja) * 1989-11-14 1994-08-17 工業技術院長 微生物分解性プラスチック成形物及びその製造方法
KR920002912B1 (ko) * 1990-03-27 1992-04-10 재단법인 한국화학연구소 생분해성 및 고흡수성 수지 조성물의 제조방법
USRE37950E1 (en) 1990-04-24 2002-12-31 Atrix Laboratories Biogradable in-situ forming implants and methods of producing the same
US5360892A (en) * 1990-06-26 1994-11-01 Arch Development Corporation Water and UV degradable lactic acid polymers
US5410016A (en) * 1990-10-15 1995-04-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers
US5626863A (en) * 1992-02-28 1997-05-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers
US5232984A (en) * 1990-10-15 1993-08-03 The Board Of The Regents The University Of Texas Biocompatible microcapsules
US5462990A (en) * 1990-10-15 1995-10-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Multifunctional organic polymers
US5403595A (en) * 1991-05-07 1995-04-04 Dynagen, Inc. Controlled, sustained release delivery system for smoking cessation
US5486362A (en) * 1991-05-07 1996-01-23 Dynagen, Inc. Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency
DE69217063T2 (de) * 1991-06-26 1997-05-15 Procter & Gamble Saugfähige einwegartikel mit biodegradierbare schutzfolien
WO1993000399A1 (en) * 1991-06-26 1993-01-07 The Procter & Gamble Company Biodegradable, liquid impervious films
FR2678168B1 (fr) 1991-06-28 1993-09-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Nanoparticules ayant un temps de capture par le dysteme reticulo endothelial allonge.
FR2678178A1 (fr) * 1991-06-28 1992-12-31 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de nanoparticules.
US5766635A (en) * 1991-06-28 1998-06-16 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Process for preparing nanoparticles
AU2605592A (en) * 1991-10-15 1993-04-22 Atrix Laboratories, Inc. Polymeric compositions useful as controlled release implants
US5346966A (en) * 1991-12-31 1994-09-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company L,d-polylactide copolymers with controlled morphology
US5270400A (en) * 1991-12-31 1993-12-14 Maria Spinu L-Dpolylactide copolymers with controlled morphology
US6643527B2 (en) 1992-02-27 2003-11-04 Fujitsu Limited Power switching unit of a portable telephone capable of monitoring and controlling a battery supply voltage thereof
EP0627911B1 (en) 1992-02-28 2000-10-25 Board Of Regents The University Of Texas System Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers
US5573934A (en) * 1992-04-20 1996-11-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Gels for encapsulation of biological materials
US5780051A (en) * 1992-04-02 1998-07-14 Dynagen, Inc. Methods and articles of manufacture for nicotine cessation and monitoring nicotine use
US5219980A (en) * 1992-04-16 1993-06-15 Sri International Polymers biodegradable or bioerodiable into amino acids
AU2234692A (en) * 1992-06-05 1994-01-04 Arch Development Corporation Water and uv degradable lactic acid polymers
US5939467A (en) * 1992-06-26 1999-08-17 The Procter & Gamble Company Biodegradable polymeric compositions and products thereof
ATE163883T1 (de) * 1992-06-26 1998-03-15 Procter & Gamble Biologisch abbaubare, flüssigkeitsundurchlässige mehrschichtfolienzusammensetzung
US5405919A (en) * 1992-08-24 1995-04-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions and methods of treating biological disorders
US5202413A (en) * 1993-02-16 1993-04-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Alternating (ABA)N polylactide block copolymers
US5522841A (en) * 1993-05-27 1996-06-04 United States Surgical Corporation Absorbable block copolymers and surgical articles fabricated therefrom
US5565215A (en) * 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
US5543158A (en) * 1993-07-23 1996-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable injectable nanoparticles
US5876438A (en) * 1993-08-02 1999-03-02 Houston Biotechnology Incorporated Polymeric device for the delivery of immunotoxins for the prevention of secondary cataract
US5563238A (en) * 1993-08-05 1996-10-08 Arch Development Corporation Water and UV degradable lactic acid polymers
US5593778A (en) * 1993-09-09 1997-01-14 Kanebo, Ltd. Biodegradable copolyester, molded article produced therefrom and process for producing the molded article
DE69433340T2 (de) * 1993-09-09 2004-08-12 Kanebo, Ltd. Biologisch abbaubarer copolyester, formteil hieraus hergestellt und verfahren zur herstellung des formteils
US5681873A (en) * 1993-10-14 1997-10-28 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymeric composition
KR0148704B1 (ko) * 1994-01-10 1998-08-17 김상응 생체분해성 약물전달용 고분자
WO1995027481A1 (en) * 1994-04-08 1995-10-19 Atrix Laboratories, Inc. Liquid delivery compositions
KR0141431B1 (ko) * 1994-05-17 1998-07-01 김상웅 생분해성 하이드로겔 고분자
JPH0827018A (ja) * 1994-07-22 1996-01-30 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 生理活性ペプチド又は蛋白質を含有する薬剤組成物
US6007845A (en) * 1994-07-22 1999-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers
US6911216B1 (en) 1994-10-12 2005-06-28 Genzyme Corporation Targeted delivery via biodegradable polymers
US6063116A (en) * 1994-10-26 2000-05-16 Medarex, Inc. Modulation of cell proliferation and wound healing
US5607686A (en) * 1994-11-22 1997-03-04 United States Surgical Corporation Polymeric composition
EP0717999A1 (en) * 1994-12-19 1996-06-26 The University Of Miami Drug delivery composition
JPH08268916A (ja) * 1995-03-28 1996-10-15 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 微粒子性運搬体−薬物コンプレックス
US5612052A (en) * 1995-04-13 1997-03-18 Poly-Med, Inc. Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof
US6413539B1 (en) 1996-10-31 2002-07-02 Poly-Med, Inc. Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof
US5641502A (en) * 1995-06-07 1997-06-24 United States Surgical Corporation Biodegradable moldable surgical material
KR0180334B1 (ko) * 1995-09-21 1999-03-20 김윤 블럭 공중합체 미셀을 이용한 약물전달체 및 이에 약물을 봉입하는 방법
US5665428A (en) * 1995-10-25 1997-09-09 Macromed, Inc. Preparation of peptide containing biodegradable microspheres by melt process
US5702717A (en) * 1995-10-25 1997-12-30 Macromed, Inc. Thermosensitive biodegradable polymers based on poly(ether-ester)block copolymers
US5847011A (en) * 1995-12-05 1998-12-08 Mitsui Chemicals, Inc. Degradable copolymer and preparation process thereof
US5611344A (en) * 1996-03-05 1997-03-18 Acusphere, Inc. Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents
NZ331460A (en) * 1996-03-05 1998-12-23 Acusphere Inc Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents
WO1997045105A1 (en) * 1996-05-24 1997-12-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing diseases of body passageways
US5874165A (en) * 1996-06-03 1999-02-23 Gore Enterprise Holdings, Inc. Materials and method for the immobilization of bioactive species onto polymeric subtrates
US5916585A (en) * 1996-06-03 1999-06-29 Gore Enterprise Holdings, Inc. Materials and method for the immobilization of bioactive species onto biodegradable polymers
US5914182A (en) * 1996-06-03 1999-06-22 Gore Hybrid Technologies, Inc. Materials and methods for the immobilization of bioactive species onto polymeric substrates
US5837221A (en) * 1996-07-29 1998-11-17 Acusphere, Inc. Polymer-lipid microencapsulated gases for use as imaging agents
ZA978537B (en) 1996-09-23 1998-05-12 Focal Inc Polymerizable biodegradable polymers including carbonate or dioxanone linkages.
US6191236B1 (en) 1996-10-11 2001-02-20 United States Surgical Corporation Bioabsorbable suture and method of its manufacture
CA2274676A1 (en) 1996-12-31 1998-07-09 James Hongxue Wang Water-responsive polymer compositions and method of making the same
CA2298770A1 (en) * 1997-07-31 1999-02-11 James H. Wang Modified polylactide compositions, water-responsive, biodegradable films and fibers comprising polylactide and poly(vinyl alcohol) and methods for making the same
US6552162B1 (en) 1997-07-31 2003-04-22 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Water-responsive, biodegradable compositions and films and articles comprising a blend of polylactide and polyvinyl alcohol and methods for making the same
US5945480A (en) * 1997-07-31 1999-08-31 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Water-responsive, biodegradable fibers comprising polylactide modified polylactide and polyvinyl alcohol, and method for making the fibers
US5952433A (en) * 1997-07-31 1999-09-14 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Modified polyactide compositions and a reactive-extrusion process to make the same
US6075118A (en) * 1997-07-31 2000-06-13 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Water-responsive, biodegradable film compositions comprising polylactide and polyvinyl alcohol, and a method for making the films
CA2299393A1 (en) * 1997-08-08 1999-02-18 Sung Wan Kim Injectable biodegradable block copolymer gels for use in drug delivery
US6117949A (en) * 1998-10-01 2000-09-12 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly (lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
US6004573A (en) * 1997-10-03 1999-12-21 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
US6201072B1 (en) 1997-10-03 2001-03-13 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co- glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
US6517869B1 (en) 1997-12-12 2003-02-11 Expression Genetics, Inc. Positively charged poly(alpha-(omega-aminoalkyl)lycolic acid) for the delivery of a bioactive agent via tissue and cellular uptake
US7128927B1 (en) 1998-04-14 2006-10-31 Qlt Usa, Inc. Emulsions for in-situ delivery systems
DE69911110T2 (de) * 1998-04-23 2004-04-08 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. In Wasser selbstdispergierbares Teilchen aus bioabbaubarem Polyester und Verfahren zu seiner Herstellung
US6350518B1 (en) 1998-06-01 2002-02-26 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Methods of making blend compositions of an unmodified poly vinyl alcohol and a thermoplastic elastomer
US5939453A (en) * 1998-06-04 1999-08-17 Advanced Polymer Systems, Inc. PEG-POE, PEG-POE-PEG, and POE-PEG-POE block copolymers
DE19851777A1 (de) * 1998-11-10 2000-05-11 Basf Ag Verwendung von Estern oder Amiden hydroxylierter Carbonsäuren als Solubilisatoren
US6217630B1 (en) 1999-05-03 2001-04-17 Cargill, Incorporated Conditioned fertilizer product, method for conditioning fertilizer, and method for using conditioned fertilizer product
US8226598B2 (en) * 1999-09-24 2012-07-24 Tolmar Therapeutics, Inc. Coupling syringe system and methods for obtaining a mixed composition
US7018645B1 (en) * 2000-04-27 2006-03-28 Macromed, Inc. Mixtures of various triblock polyester polyethylene glycol copolymers having improved gel properties
US20050042194A1 (en) * 2000-05-11 2005-02-24 A.P. Pharma, Inc. Semi-solid delivery vehicle and pharmaceutical compositions
US6669959B1 (en) * 2000-07-18 2003-12-30 Aeropharm Technology Incorporated Modulated release particles for lung delivery
US6503894B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
US20040002482A1 (en) * 2000-08-30 2004-01-01 Dudley Robert E. Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
US20040092494A9 (en) * 2000-08-30 2004-05-13 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
WO2002020663A2 (en) * 2000-09-06 2002-03-14 Ap Pharma, Inc. Degradable polyacetal polymers
KR100451910B1 (ko) * 2000-10-05 2004-10-08 주식회사 바이오폴리테크 수용성 생체분해성 고분자 겔 및 그의 제조방법
AU2002225878A1 (en) * 2000-11-02 2002-05-15 Smith Kline Beecham Corporation Receptor antagonist-lipid conjugates and delivery vehicles containing same
US20030157170A1 (en) * 2001-03-13 2003-08-21 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
CA2440935A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
EP1800670A1 (en) * 2001-04-20 2007-06-27 The University of British Columbia Micellar drug delivery systems for hydrophobic drugs
WO2002092661A1 (en) * 2001-05-11 2002-11-21 Ap Pharma, Inc. Peg-poe, peg-poe-peg, and poe-peg-poe block copolymers
US20030152630A1 (en) * 2001-05-11 2003-08-14 Ng Steven Y. PEG-POE, PEG-POE-PEG, and POE-PEG-POE block copolymers
US6590059B2 (en) * 2001-05-11 2003-07-08 Ap Pharma, Inc. Bioerodible polyorthoesters from dioxolane-based diketene acetals
US6939564B2 (en) * 2001-06-08 2005-09-06 Labopharm, Inc. Water-soluble stabilized self-assembled polyelectrolytes
EP1408876A4 (en) 2001-06-22 2004-09-22 Durect Corp ZERO ORDER COAXIAL IMPLANTS WITH EXTENDED RELEASE
US6592899B2 (en) * 2001-10-03 2003-07-15 Macromed Incorporated PLA/PLGA oligomers combined with block copolymers for enhancing solubility of a drug in water
US7309498B2 (en) * 2001-10-10 2007-12-18 Belenkaya Bronislava G Biodegradable absorbents and methods of preparation
US6524606B1 (en) * 2001-11-16 2003-02-25 Ap Pharma, Inc. Bioerodible polyorthoesters containing amine groups
KR100527408B1 (ko) * 2002-01-03 2005-11-09 한국과학기술원 카프로락톤과 락티드의 랜덤공중합체와 폴리에테르를이용한 생분해성 블록공중합체의 제조방법 및 이의 응용
US6780324B2 (en) * 2002-03-18 2004-08-24 Labopharm, Inc. Preparation of sterile stabilized nanodispersions
US20030228366A1 (en) * 2002-06-11 2003-12-11 Chung Shih Reconstitutable compositions of biodegradable block copolymers
US7649023B2 (en) * 2002-06-11 2010-01-19 Novartis Ag Biodegradable block copolymeric compositions for drug delivery
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
PT1534340E (pt) 2002-09-06 2012-03-13 Cerulean Pharma Inc Polímeros à base de ciclodextrina para a administração de medicamentos ligados por ligação covalente
AU2003282100A1 (en) * 2002-10-21 2004-05-04 L'oreal Process for dissolving lipophilic compounds, and cosmetic composition
WO2004044012A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-27 The Polymer Technology Group Incorporated Control of polymer surface molecular architecture via amphipathic endgroups
US7045589B2 (en) * 2002-11-15 2006-05-16 A.P. Pharma, Inc. Bioerodible poly(ortho esters) from dioxane-based di(ketene acetals), and block copolymers containing them
JP2007500229A (ja) * 2003-05-20 2007-01-11 ジョンズ・ホプキンズ・ユニバーシティ 腫瘍の治療のためのカテコールブタンの投与のための方法と組成物
US7728036B2 (en) 2003-05-20 2010-06-01 Erimos Pharmaceuticals, Llc Methods for delivery of catecholic butanes for treatment of tumors
US20060141029A1 (en) * 2003-05-20 2006-06-29 Erimos Pharmaceuticals Llc Methods and compositions for delivery of catecholic butanes for treatment of diseases
AU2004313245B2 (en) * 2003-12-30 2011-04-14 Durect Corporation Polymeric implants, preferably containing a mixture of PEG and PLG, for controlled release of active agents, preferably a GNRH
CN100534527C (zh) * 2003-12-30 2009-09-02 杜雷科特公司 用于控制释放优选为GnRH的活性剂的优选含有PEG和PLG的混合物的聚合植入物
US20070232695A1 (en) * 2004-01-28 2007-10-04 Collegium Pharmaceutical, Inc. Gelled Periodontal Anesthetic Preparation
US7151077B2 (en) * 2004-03-29 2006-12-19 Halliburton Energy Services, Inc. Polymersome compositions and associated methods of use
CN100440843C (zh) * 2004-05-12 2008-12-03 华为技术有限公司 一种环网及其业务实现方法
US8012457B2 (en) 2004-06-04 2011-09-06 Acusphere, Inc. Ultrasound contrast agent dosage formulation
US7297786B2 (en) 2004-07-09 2007-11-20 University Of Iowa Research Foundation RNA interference in respiratory epitheial cells
US8440648B2 (en) * 2004-07-20 2013-05-14 Erimos Pharmaceuticals Llc Methods and compositions for treatment of intraepithelial neoplasia
US20060034889A1 (en) * 2004-08-16 2006-02-16 Macromed, Inc. Biodegradable diblock copolymers having reverse thermal gelation properties and methods of use thereof
EP1835885A1 (en) * 2004-12-23 2007-09-26 Durect Corporation Polymeric implants, preferably containing a mixture of peg and plg, for controlled release of a gnrh
US8007775B2 (en) 2004-12-30 2011-08-30 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers containing poly(hydroxyalkanoates) and agents for use with medical articles and methods of fabricating the same
US20090022803A1 (en) * 2005-01-27 2009-01-22 Erimos Pharmaceuticals Llc Oral Formulations For Delivery of Catecholic Butanes Including Ndga Compounds
CN101495149A (zh) * 2005-03-31 2009-07-29 阿帕医药有限公司 Peg-聚缩醛二嵌段和三嵌段共聚物以及药物组合物
US20070088012A1 (en) * 2005-04-08 2007-04-19 Woun Seo Method of treating or preventing type-2 diabetes
US7662753B2 (en) * 2005-05-12 2010-02-16 Halliburton Energy Services, Inc. Degradable surfactants and methods for use
US7608567B2 (en) * 2005-05-12 2009-10-27 Halliburton Energy Services, Inc. Degradable surfactants and methods for use
US7677315B2 (en) 2005-05-12 2010-03-16 Halliburton Energy Services, Inc. Degradable surfactants and methods for use
TR201815853T4 (tr) 2005-10-12 2018-11-21 Besins Healthcare Sarl Hipogonadizmin tedavisinde kullanıma yönelik geliştirilmiş testosteron jeli.
US7942867B2 (en) * 2005-11-09 2011-05-17 The Invention Science Fund I, Llc Remotely controlled substance delivery device
CN103071209A (zh) 2005-11-17 2013-05-01 周吉尼克斯股份有限公司 用无针注射递送粘稠制剂
KR20090006062A (ko) * 2006-02-23 2009-01-14 에리모스 파마슈티컬스 엘엘씨 인플루엔자 바이러스 감염의 치료 방법
WO2007136134A1 (ja) * 2006-05-23 2007-11-29 Nanocarrier Co., Ltd. 疎水性薬物内包ポリマーミセルの製造方法
BRPI0716890A2 (pt) * 2006-09-22 2013-10-22 Labopharm Inc Composição, e, método de produção de uma composição, de administração de um agente farmaceuticamente ativo insolúvel em água a um mamífero, e de tratamento de câncer em um mamífero
EP2076252B1 (en) * 2006-10-02 2014-04-02 Erimos Pharmaceuticals LLC Tetra-substituted ndga derivatives via ether bonds and carbamate bonds and their synthesis and pharmaceutical use
US9067875B2 (en) 2006-10-02 2015-06-30 Erimos Pharmaceuticals Llc Tetra-substituted NDGA derivatives via ether bonds and carbamate bonds and their synthesis and pharmaceutical use
US20080138397A1 (en) * 2006-10-24 2008-06-12 Aradigm Corporation Processes for taste-masking of inhaled formulations
US20080114076A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Alcon Manufacturing Ltd. Punctal plug comprising a water-insoluble polymeric matrix
AR063621A1 (es) * 2006-11-09 2009-02-04 Alcon Res Ltd Matriz polimerica insoluble en agua para la administracion de farmacos
US20080152724A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Mark Hirsh Treatment of periodontitis with an injectable slow release iodine
JP2010516625A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 インサート セラピューティクス， インコーポレイテッド 制御された薬物送達のためのテザー基を有するポリマー−薬物コンジュゲート
EP2180880A2 (en) * 2007-07-09 2010-05-05 Glen S. Kwon Micelle encapsulation of therapeutic agents
CN102014625A (zh) 2008-04-28 2011-04-13 佐吉尼克斯股份有限公司 用于治疗偏头痛的新制剂
CN102292076A (zh) * 2008-12-11 2011-12-21 阿帕医药有限公司 增强聚原酸酯及其制剂的稳定性的方法
US9649331B2 (en) * 2009-08-27 2017-05-16 Ara Medical Llc Sprayable polymers as adhesion barriers
US8236329B2 (en) * 2009-09-25 2012-08-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Micelle encapsulation of therapeutic agents
US20110081293A1 (en) 2009-10-07 2011-04-07 Sanford-Burnham Medical Research Institute Methods and compositions related to clot-binding lipid compounds
US20140200511A1 (en) * 2009-10-30 2014-07-17 Searete Llc Systems, devices, and methods for making or administering frozen particles
JP6220126B2 (ja) * 2009-11-23 2017-10-25 セルリアン・ファーマ・インコーポレイテッド 治療的送達のためのシクロデキストリンに基づく重合体
WO2011119995A2 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc. Formulations and methods of use
CA2795289A1 (en) 2010-04-08 2011-10-13 Sanford-Burnham Medical Research Institute Methods and compositions for enhanced delivery of compounds
US8727425B1 (en) 2010-05-27 2014-05-20 Strehl, Llc Aerodynamic trucking systems
WO2012118778A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Sanford-Burnham Medical Research Institute Truncated car peptides and methods and compositions using truncated car peptides
US10179801B2 (en) 2011-08-26 2019-01-15 Sanford-Burnham Medical Research Institute Truncated LYP-1 peptides and methods and compositions using truncated LYP-1 peptides
JP6134788B2 (ja) * 2012-06-27 2017-05-24 メドインセルル 疎水性組成物のための生分解性薬物送達
WO2014055493A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Cerulean Pharma Inc. Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles
EP3313447A2 (en) 2015-06-25 2018-05-02 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Compositions for delivery to and treatment of atherosclerotic plaques
AU2016355236C1 (en) 2015-11-16 2022-09-22 Medincell A method for morselizing and/or targeting pharmaceutically active principles to synovial tissue
CN109562187B (zh) 2016-03-14 2022-05-17 威斯康星校友研究基金会 具有增强的抗癌功效的低聚乳酸缀合物和胶束
EP3628047A1 (en) 2017-05-02 2020-04-01 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Tumor associated monocyte/macrophage binding peptide and methods of use thereof
CA3095788A1 (en) 2018-04-02 2019-10-10 Wisconsin Alumni Research Foundation Stereocomplex of oligolactic acid conjugates in micelles for improved physical stability and enhanced antitumor efficacy
US20220119450A1 (en) 2019-02-04 2022-04-21 University Of Tartu Bi-specific extracellular matrix binding peptides and methods of use thereof
BR112022013784A2 (pt) 2020-01-13 2022-10-11 Durect Corp Sistemas de distribuição de fármacos de liberação prolongada com impurezas reduzidas e métodos relacionados

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3651008A (en) * 1967-12-22 1972-03-21 California Inst Of Techn Polymeric compositions and their method of manufacture
US3887699A (en) * 1969-03-24 1975-06-03 Seymour Yolles Biodegradable polymeric article for dispensing drugs
US3773919A (en) * 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
DE2460472A1 (de) * 1974-12-20 1976-07-01 Basf Ag Verfahren zur herstellung von polyesterimid-pulvern
JPS5726613A (en) * 1980-07-22 1982-02-12 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Preparation of crystalline freeze-dried pharmaceutical
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
ATE37983T1 (de) * 1982-04-22 1988-11-15 Ici Plc Mittel mit verzoegerter freigabe.
DE3218151A1 (de) * 1982-05-14 1983-11-17 Akzo Gmbh, 5600 Wuppertal Mikroporoese, pulverfoermige polylactide und verfahren zu deren herstellung
CA1196864A (en) * 1983-06-10 1985-11-19 Mattheus F.A. Goosen Controlled release of injectable and implantable insulin compositions

Also Published As

Publication number Publication date
IE851396L (en) 1985-12-26
GR851474B (hu) 1985-11-25
DE3582088D1 (de) 1991-04-18
ES8705221A1 (es) 1987-05-01
ES8609374A1 (es) 1986-09-01
ATE61613T1 (de) 1991-03-15
DK287885D0 (da) 1985-06-25
JPH07106988B2 (ja) 1995-11-15
EP0166596A3 (en) 1987-05-27
HUT38261A (en) 1986-05-28
ES544580A0 (es) 1986-09-01
IL75407A0 (en) 1985-10-31
US4745160A (en) 1988-05-17
ES551370A0 (es) 1987-04-16
US4877606A (en) 1989-10-31
HU196301B (en) 1988-11-28
PT80710A (en) 1985-07-01
AU587977B2 (en) 1989-09-07
GB8416234D0 (en) 1984-08-01
FI81591B (fi) 1990-07-31
DK287885A (da) 1985-12-27
AU4315085A (en) 1986-01-02
ZA854188B (en) 1986-02-26
CA1247271A (en) 1988-12-20
ES8704726A1 (es) 1987-04-16
IE58678B1 (en) 1993-11-03
JPH07106987B2 (ja) 1995-11-15
EP0166596B1 (en) 1991-03-13
NO167752B (no) 1991-08-26
EP0166596A2 (en) 1986-01-02
NZ212538A (en) 1988-02-12
DK174804B1 (da) 2003-11-24
FI852374L (fi) 1985-12-27
FI852374A0 (fi) 1985-06-14
ES551372A0 (es) 1987-05-01
NO852547L (no) 1985-12-27
IL75407A (en) 1988-11-30
NO167752C (no) 1991-12-04
JPH0751517B2 (ja) 1995-06-05
JPH0769929A (ja) 1995-03-14
FI81591C (fi) 1990-11-12
YU44510B (en) 1990-08-31
JPS6115846A (ja) 1986-01-23
ES8705222A1 (es) 1987-05-01
JPH0769930A (ja) 1995-03-14
YU106385A (en) 1988-10-31
PT80710B (pt) 1987-10-20
ES551371A0 (es) 1987-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU193994B (en) Process for producing amfipathic copolimeres with self-dispergating activity in aquous media
KR100422391B1 (ko) 용융공정에의해펩티드를포함하는생분해가능한미소구의제조
EP0752245B1 (en) Biocompatible and biodegradable nanoparticles designed for proteinaceous drugs absorption and delivery
EP0863745B1 (en) Thermosensitive biodegradable polymers based on poly(ether-ester) block copolymers
US6623729B2 (en) Process for preparing sustained release micelle employing conjugate of anticancer drug and biodegradable polymer
US6630156B1 (en) Process for preparing biodegradable microspheres containing physiologically active agents
EP0912166B1 (en) Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers using organic excipients
US10307373B2 (en) Drug delivery formulation for controlling of initial burst and manufacturing method thereof
AU9678098A (en) Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
JP2007513970A (ja) 薬剤用の可溶化剤としての生分解性トリブロックコポリマー類およびそれらの使用方法
CN1446833A (zh) 一种温敏性可降解微凝胶及其制备方法
JP2867404B2 (ja) ドラッグデリバリーのための多孔性ミクロスフェアおよびその製造法
HU193301B (en) Matrix granulate and process for production thereof
KR100261466B1 (ko) 생분해성나노파티클및이의제조방법
CA2235413C (en) Thermosensitive biodegradable polymers based on poly(ether-ester) block copolymers
NO175135B (no) Frossen, vandig dispersjon for farmasöytisk eller veterinærmedisinsk bruk som bærer
Unger Bulk-and Surface-Erodable Polymers: Effects of Polymer Structure on Physico-Chemical and Biological Properties

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628