HU196301B - Process for producing combinations comprising active ingredient and copolymer capable of self-dispersion - Google Patents

Process for producing combinations comprising active ingredient and copolymer capable of self-dispersion Download PDF

Info

Publication number
HU196301B
HU196301B HU852998A HU299887A HU196301B HU 196301 B HU196301 B HU 196301B HU 852998 A HU852998 A HU 852998A HU 299887 A HU299887 A HU 299887A HU 196301 B HU196301 B HU 196301B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
copolymer
water
dispersion
active ingredient
self
Prior art date
Application number
HU852998A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey R Churchill
Francis G Hutchinson
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of HU196301B publication Critical patent/HU196301B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
    • C08G63/08—Lactones or lactides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
    • C08G63/664—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from hydroxy carboxylic acids
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/734—Fullerenes, i.e. graphene-based structures, such as nanohorns, nanococoons, nanoscrolls or fullerene-like structures, e.g. WS2 or MoS2 chalcogenide nanotubes, planar C3N4, etc.
    • Y10S977/735—Carbon buckyball
    • Y10S977/737—Carbon buckyball having a modified surface
    • Y10S977/738—Modified with biological, organic, or hydrocarbon material
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
    • Y10S977/775—Nanosized powder or flake, e.g. nanosized catalyst
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/788—Of specified organic or carbon-based composition
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/788—Of specified organic or carbon-based composition
    • Y10S977/795—Composed of biological material
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/788—Of specified organic or carbon-based composition
    • Y10S977/797—Lipid particle
    • Y10S977/798—Lipid particle having internalized material
    • Y10S977/799—Containing biological material
    • Y10S977/801—Drug
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/84—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure
    • Y10S977/849—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure with scanning probe
    • Y10S977/86—Scanning probe structure
    • Y10S977/868—Scanning probe structure with optical means
    • Y10S977/869—Optical microscope
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/84—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure
    • Y10S977/895—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure having step or means utilizing chemical property
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/905—Specially adapted for travel through blood circulatory system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Biological Depolymerization Polymers (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Graft Or Block Polymers (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás hatóanyagot és vizes közegben öndiszpergálódásra képes, vízben stabilis diszperziót alkotó, biológiailag lebontható, humánés állatgyógyászati célokra alkalmas amfipatikus kopolimert tartalmazó kombinációk előállítására. A találmány szerint előállított kombinációk késleltetett, folyamatos hatóanyagleadást biztosító gyógyszerek készítésére használhatók fel.
A leírásban az „öndiszpcrgálódó” megjelölésen olyan kopolimereket értünk, amelyek vízhez adva bármely felületaktív anyag vagy más adalék hozzákeverése nélkül stabil diszperziót képeznek. Ebben az összefüggésben a „stabil” kifejezés olyan diszperziókat jelöl, amelyek a kombinációnak folyamatos hatóanyagleadást biztosító gyógyászati készítménnyé történő formálásához szükséges idő (például 24 óra) alatt számottevő mértékben nem agglomcrálódnak vagy nem válnak ki.
A 3 773 919 és 3 887 699 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás biológiailag lebontható polimerek - különösen polilaktid és poli(laktid koglikolid) alkalmazását ismerteti nyújtott hatóanyagleadású gyógyászati készítmények előállítására. Bár a szabadalmi leírásokban bizonyos polipeptid-tartalmú gyógyászati készítményeket is megemlítenek, tapasztalataink szerint az idézett közleményekben megadott, legalább 130 ‘C-os hőmérsékleten a legtöbb polipeptid-tartalmú készítmény csaknem teljesen lebomlik, ezért az idézett szabadalmi leírásokban közölt technológiák nem alkalmasak megfelelő folyamatos hatóanyaglcadást biztosító gyógyászati készítmények előállítására.
Az 58 481 sz. európai szabadalmi leírásban közöltek szerint a fenti amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett kopolimerek még akkor sem használhatók fel megfelelő folyamatos hatóanyagleadást biztosító gyógyászati készítmények előállítására, ha a polipeptid-tartalmú gyógyászati készítmény bomlásának megakadályozása céljából módosítják a gyógyszerkészilés technológiáját. A hatóanyagleadás ugyanis ténylegesen kétfázisos és nem folyamatos; a hatóanyagleadás kezdeti szakaszában a polipeptid a felületről „kilúgozódik”, amit hosszabb időn át tartó „holt fázis” követ, amelynek során hatóanyag egyáltalán nem vagy csak nagyon kis mértékben szabadul fel. A polipeptid felszabadulásának fő fázisa csak ezután következik be: a kopolimer mátrix vizet vesz fel, és ennek következtében biológiailag lebomlik.
Az 58 481 sz. európai szabadalmi leírásban közöltek szerint kielégítően folyamatos polipeptid-leadású gyógyászati készítmények állíthatók elő oly módon, hogy a 3 773 919 és 3 887 699. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban közélteknél általában kisebb molekulatömegű polilaktidot vagy poli(laktid ko-glikolidot) alkalmaznak, és alacsonyabb hőmérsékleten dolgoznak. Az eljárás során azonban továbbra is szükség van szerves oldószerek alkalma^ zására, és ezekkel szemben nagyon sok polipeptid nem mutat megfelelő stabilitást.
A 92 918 sz. európai szabadalmi leírásban ismertetésre kerültek a jelen találmány szerint felhasználtunk megfelelő általános típusú biológiai lebontható amlipatikus kopolimerek folyamatos hatóanyagleadású gyógyászati készítmények komponenseiként. Az idé2 zett európai szabadalmi leírásban ismertetett kopolimerek azonban nem képeznek vízben történő öndiszpergálódás útján stabil diszperziókat, és ezért szerves oldószerek alkalmazására van szükség. A szerves oldószerek - mint már említettük - a folyamatos hatóanyagleadású gyógyászati készítmények előállítása során a polipeptidek denaturálódását idézhetik elő.
A találmány szerint a folyamatos hatóanyaglcadású hatón nya g/polimcr kombinációk előállításában a í magas hőmérséklet, a semlegestől eltérő pH-érték, valamint - vízben oldódó hatóanyagok (például polipeptidck) esetén - a szerves oldószerekkel való érintkezés következtében beálló károsodásokat kívánjuk kiküszöbölni. [
Azt tapasztaltuk, hogy ha a hatóanyag/kopolimer ί kombinációk előállításához meghatározott, öndiszpergálódásra képes kopolimereket használunk fel, vagy a hatóanyag/kopolimer keveréket öndiszpergálódásra képes állapotra hozzuk, a fenti károsító ténye- ii zők teljes egészükben kiküszöbölhetők. j
A találmány szerinti eljárásban felhasználható ko- ' polimerek egy része a szintézis során kialakult formájában mar önpergálödó, más rcsze inherens módon j még nem öndiszpcrgálódó, hanem öndiszpergálódó képességét a kombináció előállítása során éri el.
Az öndiszpergálódó - vagy a kombináció előállítása során öndiszpergálódóva tett — kopolimert és kis molekulatömegű, vízben kevéssé oldódó hatóanyagot tartalmazó kombinációkból például késlclte- I telt folyamatos hatóanyagleadású injekciós készítményeket állíthatunk elő. Ezekben a készítményekben az öndiszpergálódásra képes kopolimerek rendkívül hatékony diszpergálószerekként működnek, és jelenlé- ! tűkben késleltetett folyamatos hatóanyagleadást biz- , tosíló kolloid szuszpenziók készíthetők lipoíil ható- j anyagokból. , !
Az öndiszpergálódásra képes kopolimert és hatóanyagot tartalmazó kombinációk, továbbá az emberi vagy állati test meghatározott szerveibe célzottan eljuttatandó gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatók. Ismeretes, hogy különböző nagyságú I részecskék vagy mikrogömböcskék intravénás befecskendezése után a befecskendezett részecskék nagyságától függően a test különböző szerveiben halmozódnak fel [Tomlinson: „Microsphere Delivery Systems · fór Drog Targeting and Controlled Release”; J. Int.
Pharm. Techn. and Prod. Mfr. 4 (3). 49 — 57. (1983)]. így például az 50 nm-ncl kisebb méretű részecskék a máj endothélium nyílásain áthatolhatnak, majd adott esetben iimfatikus szállítás útján - a lépben, csontvelőben, és esetleg a tumorsejtekben lokalizálódnak. A mintegy 0,1 - 2,0 μιη méretű részecskék intravénás, intraartériás vagy intraperitoneális beadagolás esetén a véráramból a retikuloendotheliás rendszer makrofágjai által gyorsan kikerülnek, és adott eset- 1 ben a máj Kupfcr-scjtjei lioszómáiban lokalizálód- * nak. Intravénás adagolás esetében a 7-12 pm-ncl nagyobb részecskéket a tüdő mechanikusan kiszűri, míg a 2 -12 pm méretű részecskéket egyrészt a tüdő, másrészt a máj és a lép kapilláris hálózata „fogja be”. Intraartériás adagolás esetében a 12 pm-ncl nagyobb részecskék az útjukba kerülő első kapillárist eltömhc- . tik. A találmány szerint előállítható hatóanyag/kopolimer kombinációk felhasználásával szabályozott ré-2196 301 szecskenagyságú diszperziókat készíthetünk, amelyeket a fent ismertetett módon célzottan a kivánt szervbe juttathatunk.
A hatóanyag/kopolimer kombinációk előállításának egyes módszereit és műveleti lépéseit összefoglalóan az I. folyamatábrán szemléltetjük. A teljesség érdekében az 1. folyamatábrán a kopolimer, az öndiszpergálódó kopolimer és a kész gyógyszerkészítmények előállításának műveleti lépéseit is feltüntetjük. ,
A találmány tárgya tehát eljárás legföljebb 99 tömeg % hatóanyagot tartalmazó szilárd, por alakú hatóanyag/kopolimcr kombináció előállítására, amely kopolimerként vízben stabil diszperzió képzése közben öndiszpergálódásra képes, humán- vagy állatgyógyászati célokra alkalmas, legalább 1000 átlagos móltömegű amfipatikus, nemtérhálós, lineáris, elágazó vagy ojlott lömb-kopolimcrt tartalmaz - ahol a tömb-kopolimer 1 :9 és 9 : I közötti tömegarányban tartalmaz hidrofób és hidrofil komponenst, és hidrofób komponense normál fiziológiai körülmények között biológiailag lebontható vagy hidrolitikusan nemstabil poli(hidroxi-karbonsav), gyógyhatással nem rendelkező hidrofób polipeptid, (I) általános képletű poliacetál — a képletben R szénhidrogéncsoportol cs n egcsz számot jelent -, (II) állalános képletű polikarbonát vagy poli(orto-észter) - a képletben R szénhidrogéncsoportot és n egész számot jelent -, a fenti acetál-, karbonát- vagy ortoészter-egységeket alkilén-diol egységekkel váltakozva tartalmazó alternáló kopolimer, (III) általános képletű kopolimer a képletben R szcnhidrogcncsoportot és n egész számot jelent -, vagy két vagy több, az előzőekben felsorolt polimereket alkotó monomer kopolimerizációjával kialakított kopolimer, hidrofil komponense pedig normál fiziológiai körülmények között adott esetben biológiailag lebontható vagy hidrolitikusan nemstabil poli(vinil-alkohol), poli(vinil-pirrolidon), poli(etilén-oxid), poli(etilén-glikol), poli(akril-amid), poli(metakril-amid), dextrán, alginsav, nátrium-alginát, zselatin, vagy két vagy több, az előzőekben felsorolt polimereket alkotó monomer kopolimerizációjával kialakított kopolimer —, oly módon, hogy a kopolimer és a hatóanyag fagyasztott stabil vizes diszperzióját fagyasztva szárítjuk.
A leírásban használt „vizes diszperzió” kifejezés a csak vízzel, valamint a kis mennyiségű (például legföljebb 10 %) vízzel elegyedő szerves oldószert tartalma-; zó vízzel képezett diszperziókat foglalja magában.
A találmány szerinti eljárásban felhasznált tömbkopolimerek hidrofób komponenseként alkalmazható poli(hidroxi-karbonsav) például poli(D-, L- vagy DL-lcjsav), poli(D-, L- vagy DL-laktid), poliglikolsav, poliglikolid, poli-epszilon-kaprolakton vagy poli(3-hidroxi-vajsav) lehet. A gyógyászati hatással nem rendelkező hidrofób polipeptidek közül példaként apoli(benzil-glutamát)-ot említjük meg. Az(I) állalános kcpletű poliacclálok és a (II) állalános képletű polikarbonátok vagy poli(orto-észter)-ck például a 4 093 709 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek lehetnek. A (III) általános képletű kopolimereket úgy állithatjuk elő, hogy pentaeritritet keténnel reagáltatunk, majd a kapott 3,9 - bisz(metilén) - 2,4,8,10 - tetraoxa - spiro[5,5]undckánt HO-R-OH általános képletű diótokkal kopolimerizáljuk [Journal of Polymer Science, Polymer Letters, 619 - 624. oldal (1980)]. HO-R-OH általános képletű dióiként például nagy molekulatömegű poli(etilén-glikol)-t vagy nagy és kis molekulatömegű poli(ctilcn-glikol)-ok keverékét használhatjuk.
Ha vizoldható hatóanyagokból (például polipcptidekből) indulunk ki, úgy járunk el, hogy a fentiekben meghatározott, öndiszpergálódásra képes kopolimert vizben díszpergáljuk, a diszperziót fiziológiai vagy semleges pH-értékre pufferoljuk, a puflerolt diszperziót összekeverjük a vízoldható hatóanyag vizes oldatával. a kapott kopolimer/hatóanyag diszperziót fagyasztjuk, végül a fagyasztott diszperziót fagyasztva szárítjuk.
Vízoldható polipeptidként például oxitocint, vazopresszint, adrenokortikotrop hormont (ACTH), epidermisz növekedési faktort (EGF), transzformáló növekedési faktor antagonistákat, prolaktinl, lulibcrint vagy luteinizáló horiuonfelszabaditó hormont (LH-RH), LH-RH agonistákat vagy antagonistákat, növekedési hormont, növekedési hormonfelszabadító faktort, inzulint, szomatosztatint, bombesin antagonistákat, glükagont, interferont, gasztrint, tetragasztrint, pentagasztrint, urogasztront, szekretint, kalcitonint, enkefalinokat, endorfinokat, angiotenzineket, rcnint, bradikinint, bacilracinokat, polimixinekel. kolisztinckct, tirocidinl, .gramicidinekct cs szintetikus analógjaikat és módosulataikat és gyógyászatilag aktív fragmenseiket, monoklónikus antitesteket és oltható vakcinákat alkalmazhatunk.
Vízoldhatatlan hatóanyagok esetében úgy járunk cl. hogy a hatóanyagot és az öndiszpergálódó kopolimert minimális mennyiségű vízzel elegyedő szerves oldószerben (például dioxánban, ecetsavban, acetonitrilben, metanolban vagy etanolban) oldjuk, az oldathoz erős keverés közben, lassú ütemben fölöslegben vett vizet adunk, a képződött finom stabil diszperziót fagyasztjuk, végül a fagyasztott diszperziót fagyasztva szárítjuk.
Ebben a műveletben bármilyen kis vízoldhatóságü hatóanyagot felhasználhatunk.
A fentiekben olyan eljárásmódokat ismertettünk, amelyek során a tömb-kopolimert öndiszpergálódó formában használtuk fel. A fentiekben meghatározott. humán- vagy állatgyógyászati célokra alkalmas, amfipatikus, nemtérhálós, lineáris, elágazó vagy ojtott tömb-kopolimerek egyes képviselői már a kopolimer szintézise során vízben öndiszpergálódó formában keletkeznek. Ezekben a kopolimerekben a hidrofil komponens a hidrofób komponenshez viszonyítva nagy (50 %-osnáI nagyobb) mennyiségben van jelen; ide tartoznak továbbá a kis molekulatömegű (például 5000-nel kisebb átlagos molekulatömegű) hidrofób komponenst tartalmazó kopolimerek.
Ezen kívül a kopolimer szerkezete, a jelenlévő hidrofil és hidrofób polimerek jellege szabályozza a kapott kopolimer vízben való diszpergálódásának mértékét.
így például az 50 tömeg % vagy annál nagyobb mennyiségű poli(vinil-pirrolidon)-t (a továbbiakban: PVP) tartalmazó polilaktid-ojtott PVP öndiszpergálódó tulajdonságokkal rendelkezik még akkor is, ha a polilaktid viszonylag nagy molekula tömegű, azaz átlagos molekulatömege 30 000-t meghaladó érték. A polilaktid/poli(etilén-glikol 1900) öndiszpergálódó i
196 301 (a komponensek azonos tömegarányban vannak jelén). A polilaktid/poli(etilén-glikol 5000) (tömegarány: 1:1) azonban már csak nehezen tehető öndiszpergálódóvá. A fenti molekulatömeg felett a kopolimerek vízben már nem mutatnak azonnali öndiszpergálódást, hanem kezdetben kis mennyiségű szerves oldószer hozzáadására van szükség, ami a későbbiekben elpárologtatóssal vagy fagyasztva szárítással eltávolítható.
Amennyiben a tömb-kopolimer a szintézis során öndiszpergálódásra nem képes formában képződik, azt úgy tesszük öndiszpergálódóvá, hogy a kopolimer öndiszpergálódásra nem képes formájának fagyasztott vizes diszperzióját fagyasztva szárítjuk.
Ezt a fagyasztott stabil vizes diszperziót úgy állítjuk elő, hogy az előzőekben ismertetett tömb-kopolimert - öndiszpergálódásra nem képes, a szintézisnél nyert formájában — minimális mennyiségű vízzel elegyedő oldószerben oldjuk. Vízzel elegyedő oldószerként alacsony forráspontú (például 100 °C-náI alacsonyabb hőmérsékleten forró) oldószereket (így metanolt vagy etanolt) vagy fagyasztva szárítható oldószereket (így dioxánt vagy ecetsavat) alkalmazhatunk. A kapott oldatot erőteljesen keverjük, miközben lassú ütemben fölöslegben vett vizet adunk hozzá. A képződött rendkívül finom stabil vizes diszperziót fagyasztjuk.
A találmány szerinti eljárásban azonban a kopolimer öndiszpergálódásra nem képes formájából is kiindulhatunk. Ez az. 1. folyamatábrán feltüntetett azon műveletsornak- felel meg, amikor a műveletsor csak egy fagyasztva szárításos műveleti lépést tartalmaz. Ebben az esetben a kopolimer öndiszpergálódásra nem képes formáját vízzel elegyedő szerves oldószerben oldjuk, a kopolimert erős keverés közben fölöslegben és lassú ütemben adagolt vízzel finom diszperzió formájában kicsapjuk, a vízoldható hatóanyag vízzel képezett oldatát vagy a vízben oldhatatlan hatóanyag vízzel elegyedő, adott esetben vizet is tartalmazó szerves oldószerrel képezett oldatát a kopolimer diszperzióhoz adjuk, majd a kapott elegyet fagyasztjuk és fagyasztva szárítjuk. Ebben a műveletben a kiindulási állapotában öndiszpergálódásra nem képes kopolimer a fagyasztva szárítás során válik öndiszpergálódóvá.
Oltalmi igényünk az öndiszpergálédó hatóanyag/ kopolimer kombinációk közvetlen prekurzorainak azaz a kopolimert és hatóanyagot tartalmazó fagyasztott vizes diszperzióknak - az előállítására is kiterjed.
A találmány szerint előállított kopolimer/hatóanyag kombinációk folyamatos, nyújtott hatóanyaglcadású gyógyászati készítmények előállítására használhatók fel. Miként már közöltük, ezek a kombinációk olyan körülmények között-alakíthatók át gyógyászati készítményekké, amelynek során a hatóanyagot nem tesszük ki magas hőmérséklet, semlegestől eltérő pH-érték, illetve nagy szerves oldószer-koncentráció hatásának, és nem kezeljük szerves oldószerrel magasabb hőmérsékleten. A kopolimer/hatóanyag kombinációkat a gyógyszeripar szokásos műveleteivel alakíthatjuk humán- vagy állatgyógyászati készítményekké. fgy például a kopolimer/hatóanyag kombinációt alacsony hőmérsékleten sajtoljuk (a kombinációk nagy része 60 *C körüli hőmérsékleten kitűnően préselhető, és a termikus bomlásra leginkább hajlamos hatóanyagok - a polipcptidekct is beleértve - bomláspontja ennél a hőmérsékletnél magasabb). Ezzel a módszerrel például késleltetett folyamatos hatóanyagleadású implantációs készítményeket állíthatunk elő (lásd az 58 481 és 92 918 sz. európai szabadalmi leírást). t
Vízoldhatatlan hatóanyagok esetében például úgy l állíthatunk elő gyógyászati készítményeket, hogy a kopolimer/hatóanyag kombinációt steril vízben diszpergáljuk. fgy késleltetett folyamatos hatóanyagleadású injekciós készítményekhez jutunk, amelyek megfelelően szabályozott részecskenagyság esetén - 1 meghatározott szervekhez célzottan eljuttatható ke- i szítménykent is felhasználhatók. !
A vizes diszperzió részecskenagyságát a felhasznált J polimer részecskenagyságának szabályozásával meg- j lehetősen szűk határok között tarthatjuk. Ezt a kopolimer öndiszpergálódásra képes formájának előállí- ΐ tása során úgy valósítjuk meg, hogy a vizet megfelelő ;
ütemben adagoljuk a kopolimer fagyasztva szárítható, vízzel elegyedő oldószerrel készített oldatához, és t ‘, az eljárás alatt a keverés sebességét megfelelően sza- I bályozzuk. A kapott diszperziós részecskenagyságát !
szokásos módon, például optikai mikroszkóp, Coul- i ter-számláló vagy nanonizátor segítségével mérhet- !
jük. , j
Ha hatóanyagként polipeptidet használunk fel, a gyógyászati készítmények előállításához ko-exeipiensként előnyösen kis vagy nagy molekulátömegű, vizoldható, vízzel teljesen vagy részben kompatibilis polimereket (például zselatint, PVP-t, dextránt, poli- !
(etiién-glikol)-okat, nátrium-alginátot) és vizoldható, I szintetikus, gyógyhatással nem rendelkező polipeptideket alkalmazhatunk. Ezek a ko-exeipiensek a polimer mátrixban további hidrofil területeket vagy pórusokat hoznak létre és a polipeptid tercier szerkezetét láncátalakitás útján is stabilizálják; ezt a polipeptiddel való teljes vagy részleges kompatibilitásuk alapján érik el.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül a következő példákban részletesebben ismertetjük. A teljesség érdekében a példákban az öndiszpergálódó tömb-polimerek előállítását és a hatóanyag/kopolimer kombinációk gyógyászati készítménnyé alakítását is leírjuk.
1. példa i
g AB-típusú, 25 tömeg %, 5900 molekulátömegű !
metoxi-poli(etilén-glikol)-t (A komponens) és 75 tö- !
meg % poli(DL-laktid)-ot (B komponens) tartalmazó ' biológiailag lebontható kopolimert 2 ml jégecetben oldunk, és az oldathoz erős keverés közben lassan 21 ml desztillált vizet adunk. Rendkívül finom diszperziót kapunk. A kapott diszperziót fagyasztjuk és 13,3 !
Pa nyomáson fagyasztva szárítjuk. Szárított, por alakú kopolimert kapunk. A száraz port keverés közben vízhez adva újradiszpergálódás közben nagyon finom ' diszperzió keletkezik. j ' - J •2. példa
0,5 g, az 1. példa szerint előállított száraz, por alakú kopolimert erős keverés közben 5 ml, 0,01 % nátriumi
196 301
I
I ι
ί ΐ
L azidot tartalmazó desztillált vizben diszpcrgálunk, cs a diszperziót 0,1 N nátrium-hidroxid oldattal pH = 8 értékre pufferoljuk. 0,125 g szarvasmarha szérum albumint (a továbbiakban: BSA) 1,0 ml desztillált vízben oldunk, és ’*C-metilezett BSA-t (10 μΐ 5 pCi/ml értékű oldat 0,01 mólos nátrium-foszfát pufferben) adunk hozzá. A BSA-oldatot a kopolimer diszperziójához adjuk, az elegyet előbb fagyasztjuk, majd 13,3 Pa nyomáson 24 órán át fagyasztva szárítjuk.
A fagyasztva szárított termékből 60 - 70 ’C-on végzett öntéssel 1 cm2 alapterületű, 0,2 cm, 0,09 cm, illetve 0,04 cm vastagságú lemezeket készítünk. A különböző nagyságú lemezeket 37 ’C-on külön-külön 2 ml 0,02 % nátrium-azidot tartalmazó, foszfáttal pufferolt (pH = 7,4) nátrium-klorid oldatba mártjuk. Időről időre a közeget eltávolítjuk, friss pufferoldattal helyettesítjük, és az eltávolított közegbe kibocsátott radioaktivitást mérjük. A kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze.
pcrziójál.0,1 N nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával pH = 8 értékre pufferoljuk.
0,5 g szarvasmarha szérum albumint (a továbbiakban : BSA) 5 ml vízben oldunk, és 14C-metilezett BS At adunk hozzá (70 μΐ 5 pCi/ml aktivitású oldat 0,01 mólos nátrium-foszfát oldatban). A BSA oldatot a kopolimer diszperzióval elegyítjük, fagyasztjuk, és. 13,3 Pa nyomáson 30 órán át fagyasztva szárítjuk.
A fagyasztva szárított porból 60 ’C-on öntéssel I cm2 alapterületű és 0,36 cm, 0,16 cm, illetve 0,06 cm vastagságú lapokat készítünk. A különböző méretű lapokat külön-külön 37 ’C-on 2 ml, foszfáttal pufferoll (pH = 7,4) nátrium-klorid oldatba merítjük. A közeget meghatározott időközönként cltávolitjuk, friss púderral helyettesítjük, és az eltávolított puffer radioaktivitását mérjük.
A kapott eredményeket a 11. táblázatban közöljük.
/. táblázat
Idő Felszabadított kumulált BSA % 25
0,2 cm-es lemez . 0,09 ‘ cm-es lemez 0,04 cm-es lemez
1 óra 10,8 23,8 46,6 30
4 óra 23,4 48,5 77,3
24 óra 64,4 86,5 86,7
3 nap 86,4 92,2 88,8
12 nap 90,1 92,3 90,9 35
II. táblázat
Felszabadított kumulált BSA %
Idő 0,36 cm-es lemez 0,16 cm-es lemez 0,06 cm-es ’ lemez
1 óra 8,5 12,8 23,8
4 óra 17,0 28,0 58,4
24 óra 40,3 58,2 87,2
4 nap 65,8 82,0 96,0
11 nap 82,1 96,0 100
3. példa 40
2,5 g poli(OL-laktid-koglikolid) - ojtott PVP kopolimert (ez 50 tömeg % poli(Dl-laktid-koglikolid)-ot _ és 50 tömeg % PVP-t tartalmaz; az első komponensben a laktid és a glikolid ekvimoláris arányban van jelen) 5 ml jégecetben oldunk, és erős keverés közben 45 lassan 20 ml desztillált vizet adunk hozzá. A kapott finom diszperziót fagyasztjuk és 13,3 Pa nyomáson 24 órán át fagyasztva szárítjuk. Száraz, por alakú kopolimert kapunk.
Áz ily módon előállított száraz, por alakú kopoli- 50 mer keverés közben vízhez adva csaknem azonnal újradiszpergálódik, és nagyon finom diszperziót képez.
5. példa g tisztított metoxi-poli(etilén-glikol)-t (molekulatömeg: T900) 160 ’C-on 13,3 Pa nyomáson 1 órán át szárítunk, majd keverés közben nitrogén atmoszférában 160 ’C-on 10 g erősen szárított DL-laktidot és 50 μΐ sztanno-okloátot (ón(íl)-2-etil-hexanoát) adunk hozzá, és az elegyet 3 órán át 160 'C-on tartjuk. Hűtéskor megszilárduló, szalmaszínű, gyengén viszkózus folyadékot kapunk. A szilárd terméket (0,5 g) 5 ml desztillált vízhez adjuk, és 18 órán át 37 ’C-on keverjük. Rendkívül finom diszperzió vagy kolloid szuszpenzió keletkezik, amely igen átlátszó és csupán a fény felé tartva mutat nagyon gyenge kékszínű homályosodást.
Ezzel szemben 0,25 g fenti metoxi-poli(etilénglikol) és 0,25 g poli(DL-tejsav) egyszerű keveréke 5 ml vízben, 37 ’C-on azonos ideig keverve egyáltalán nem diszpergálódik, hanem a poliészter félszilárd diszpcrgálatlan fázis formájában visszamarad.
4. példa
2,0 g ABA-típusú, biológiailag lebontható tömbkopolimert (80 tömeg % poli/DL-Jaktid)-ot (A komponens) és 20 tömeg~9( poli(etilén-glikol)-t, molekulatömege 2000 (B komponens) tartalmaz) 3 ml vízmentes etanolhoz adunk, és erőteljes keverés közben lassan 1,5 ml vizet adunk hozzá. A képződött rendkívül finom diszperzióhoz erőteljes keverés közben további 15 ml vizet adunk, majd a kopolimer kapott híg disz6. példa
Poli(DL-laktid) és metoxi-poli(etilén-glikol) (50 tömeg % poliésztert és 50 tömeg % polictcrt tartalmaz) AB tömb-kopolimerjét állítjuk- elő oly módon, hogy DL-laktidot metoxi-poli(etilén-glikol) jelenlétében 160 ’C-os szerves ónvegyület katalizátor jelenlétében gyűrűnyitó polimerizációnak vetünk alá. 100 mg
196 301 tömb-kopolimert és 10 mg antiösztrogént (ICI 189 150; vízben nagyon kis mértékben oldódik) 0,4 ml jégecetben oldunk, és erőteljes keverés közben lassan 2 ml vizet adunk hozzá. A hatóanyag-polimer keveréknek ecetsav-viz eleggyel képezett kolloid szuszpenzióját kapjuk, amelyet fagyasztunk és 13,3 Pa nyomáson 24 órán át fagyasztva szárítunk. Szilárd fagyasztva szárított terméket kapunk.
0,9 %-os vizes nátrium-klorid oldat hozzáadásakor a fagyasztva szárított termék újradiszpergálódik, és injekciós célokra alkalmas stabil vizes diszperziót ad.

Claims (4)

  1. I. Eljárás legföljebb 99 tömeg % hatóanyagot lartalmazó szilárd, por alakú hatóanyag/kopoliiner kombináció előállítására, amely kopolimcrként vízben stabil diszperzió képzése közben öndiszpergálódásra képes, humán- vagy állatgyógyászati célokra alkalmas/ legalább 1000 átlagos móitömegű amfipalikus, nemtérhálós, lineáris, elágazó vagy ojtott tömbkopolimert tartalmaz - ahol a tömb-kopolimer 1 :9 és 9 ; 1 közötti tömegarányban tartalmaz hidrofób és hidrofil komponenst, és hidrofób komponense normál fiziológiai körülmények között biológiailag lebontható vagy hidrolitikusan nemstabil poli(hidroxikarbonsav). gyógyhatással nem rendelkező hidrofób polipeptid, (I) általános képletű poliacetál - a képletben R szénhidrogéncsoportot és n egész számot jelent -, (II) általános képletű polikarbonát vagy poli(ortoészter) - a képletben R szénhidrogéncsoportot és n egész számot jelent a fenti acetál-, karbonát- vagy ortoészter-egységeket alkilén-diol egységekkel váltakozva tartalmazó alternáló kopolimer, (Ili) általános kcpletű kopolimer - a képletben R szénhidrogcncsoportot és n egész számot jelent -, vagy két vagy több, az előzőekben felsorolt polimereket alkotó monomer kopolimerizációjával kialakított kopolimer, hidrofil komponense pedig normál fiziológiai körülmények között, adott esetben biológiailag lebontható vagy hidrolitikusan nemstabil poli(vinil-alkohol), poli(vinil-pirrolidon), poli(etilén-oxid), poli(etilén-glikol), poli(akríl-amid), poli(metakril-amid), dextrán, alginsav, nátríum-alginát, zselatin, vagy két vagy több, az 5 előzőekben felsorolt polimereket alkotó monomer kopolimerizációjával kialakított kopolimer -, azzal jellemezve, hogy a kopolimer és a hatóanyag fagyasztott stabil vizes diszperzióját fagyasztva szárítjuk.
  2. 2. Eljárás kopolimert és vizben oldható hatóanyagot tartalmazó, fagyasztott stabil vizes diszperzió előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypontban meghatározott öndiszpergálódó kopolimert vízben diszpergálunk, a diszperziót fiziológiai
    15 vagy semleges pH-értékre pufferoljuk, a pufferolt diszperziót a vizoldható hatóanyag vizes oldatával elegyítjük, és a kapott kopolimer/hatóanyag diszperziót fagyasztjuk.
  3. 3. Eljárás kopolimert és vízben oldhatatlan ható2θ anyagot tartalmazó, fagyasztott stabil vizes diszperzió előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypontban meghatározón öndiszpergálódó kopolimert cs a hatóanyagot minimális mennyiségű szerves oldószerben oldjuk, az oldathoz erőteljes keverés közben, lassú ütemben fölös mennyiségű vizet adunk, és a képződő finom, stabil diszperziót fagyasztjuk.
  4. 4. Eljárás kopolimert és hatóayagot tartalmazó fagyasztott stabil vizes diszperzió előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypontban megha3Q tározóit kopolimer öndiszpcrgálódásra nem képes formáját vizzel elegyedő szerves oldószerben oldjuk, az oldathoz erős keverés közben, lassú ütemben fölös mennyiségű vizet adunk, a kopolimer diszperzióhoz - vizoldható hatóanyag esetében - a hatóanyag vízzel képezett oldatát, vagy - viz.oldhatatlan hatóanyag cselében - a hatóanyag vízzel elegyedő, adott esetben vizet is tartalmazó oldószerrel készített oldatát adjuk, majd a kapott kopolimer-hatóanyag diszperziót fagyasztjuk.
HU852998A 1984-06-26 1985-06-24 Process for producing combinations comprising active ingredient and copolymer capable of self-dispersion HU196301B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848416234A GB8416234D0 (en) 1984-06-26 1984-06-26 Biodegradable amphipathic copolymers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU196301B true HU196301B (en) 1988-11-28

Family

ID=10562991

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU852998A HU196301B (en) 1984-06-26 1985-06-24 Process for producing combinations comprising active ingredient and copolymer capable of self-dispersion
HU852463A HU193994B (en) 1984-06-26 1985-06-24 Process for producing amfipathic copolimeres with self-dispergating activity in aquous media

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU852463A HU193994B (en) 1984-06-26 1985-06-24 Process for producing amfipathic copolimeres with self-dispergating activity in aquous media

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4745160A (hu)
EP (1) EP0166596B1 (hu)
JP (3) JPH0751517B2 (hu)
AT (1) ATE61613T1 (hu)
CA (1) CA1247271A (hu)
DE (1) DE3582088D1 (hu)
DK (1) DK174804B1 (hu)
ES (4) ES8609374A1 (hu)
FI (1) FI81591C (hu)
GB (1) GB8416234D0 (hu)
GR (1) GR851474B (hu)
HU (2) HU196301B (hu)
IE (1) IE58678B1 (hu)
IL (1) IL75407A (hu)
NO (1) NO167752C (hu)
NZ (1) NZ212538A (hu)
PT (1) PT80710B (hu)
YU (1) YU44510B (hu)
ZA (1) ZA854188B (hu)

Families Citing this family (172)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0725689B2 (ja) * 1986-10-07 1995-03-22 中外製薬株式会社 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤
GB2209937B (en) * 1987-09-21 1991-07-03 Depiopharm S A Water insoluble polypeptides
US5444113A (en) * 1988-08-08 1995-08-22 Ecopol, Llc End use applications of biodegradable polymers
US4938763B1 (en) * 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
US5702716A (en) * 1988-10-03 1997-12-30 Atrix Laboratories, Inc. Polymeric compositions useful as controlled release implants
US5122367A (en) * 1989-03-31 1992-06-16 Massachusetts Institute Of Technology Polyanhydride bioerodible controlled release implants for administration of stabilized growth hormone
CN1040445C (zh) * 1989-06-21 1998-10-28 郭勇 可生物降解高分子薄膜及其制造方法与用途
US5487897A (en) * 1989-07-24 1996-01-30 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable implant precursor
JPH0662839B2 (ja) * 1989-11-14 1994-08-17 工業技術院長 微生物分解性プラスチック成形物及びその製造方法
KR920002912B1 (ko) * 1990-03-27 1992-04-10 재단법인 한국화학연구소 생분해성 및 고흡수성 수지 조성물의 제조방법
USRE37950E1 (en) 1990-04-24 2002-12-31 Atrix Laboratories Biogradable in-situ forming implants and methods of producing the same
US5360892A (en) * 1990-06-26 1994-11-01 Arch Development Corporation Water and UV degradable lactic acid polymers
US5410016A (en) * 1990-10-15 1995-04-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers
US5232984A (en) * 1990-10-15 1993-08-03 The Board Of The Regents The University Of Texas Biocompatible microcapsules
US5462990A (en) * 1990-10-15 1995-10-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Multifunctional organic polymers
US5626863A (en) * 1992-02-28 1997-05-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers
US5486362A (en) * 1991-05-07 1996-01-23 Dynagen, Inc. Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency
US5403595A (en) * 1991-05-07 1995-04-04 Dynagen, Inc. Controlled, sustained release delivery system for smoking cessation
PL173320B1 (pl) * 1991-06-26 1998-02-27 Procter & Gamble Folia ulegajaca rozkładowi biologicznemu i nieprzenikalna dla płynów
ATE147995T1 (de) * 1991-06-26 1997-02-15 Procter & Gamble Saugfähige einwegartikel mit biodegradierbare schutzfolien
FR2678168B1 (fr) 1991-06-28 1993-09-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Nanoparticules ayant un temps de capture par le dysteme reticulo endothelial allonge.
FR2678178A1 (fr) * 1991-06-28 1992-12-31 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de nanoparticules.
US5766635A (en) * 1991-06-28 1998-06-16 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Process for preparing nanoparticles
AU2605592A (en) * 1991-10-15 1993-04-22 Atrix Laboratories, Inc. Polymeric compositions useful as controlled release implants
US5270400A (en) * 1991-12-31 1993-12-14 Maria Spinu L-Dpolylactide copolymers with controlled morphology
US5346966A (en) * 1991-12-31 1994-09-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company L,d-polylactide copolymers with controlled morphology
US6643527B2 (en) 1992-02-27 2003-11-04 Fujitsu Limited Power switching unit of a portable telephone capable of monitoring and controlling a battery supply voltage thereof
US5573934A (en) * 1992-04-20 1996-11-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Gels for encapsulation of biological materials
PT627911E (pt) 1992-02-28 2001-04-30 Univ Texas Hidrogeis biodegradaveis fotopolimerizaveis como materiais de contacto de tecidos e veiculos de libertacao controlada
US5780051A (en) * 1992-04-02 1998-07-14 Dynagen, Inc. Methods and articles of manufacture for nicotine cessation and monitoring nicotine use
US5219980A (en) * 1992-04-16 1993-06-15 Sri International Polymers biodegradable or bioerodiable into amino acids
AU2234692A (en) * 1992-06-05 1994-01-04 Arch Development Corporation Water and uv degradable lactic acid polymers
US5939467A (en) * 1992-06-26 1999-08-17 The Procter & Gamble Company Biodegradable polymeric compositions and products thereof
ATE163883T1 (de) * 1992-06-26 1998-03-15 Procter & Gamble Biologisch abbaubare, flüssigkeitsundurchlässige mehrschichtfolienzusammensetzung
US5405919A (en) * 1992-08-24 1995-04-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions and methods of treating biological disorders
US5202413A (en) * 1993-02-16 1993-04-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Alternating (ABA)N polylactide block copolymers
US5522841A (en) * 1993-05-27 1996-06-04 United States Surgical Corporation Absorbable block copolymers and surgical articles fabricated therefrom
US5565215A (en) * 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
US5543158A (en) * 1993-07-23 1996-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable injectable nanoparticles
US5876438A (en) * 1993-08-02 1999-03-02 Houston Biotechnology Incorporated Polymeric device for the delivery of immunotoxins for the prevention of secondary cataract
US5563238A (en) * 1993-08-05 1996-10-08 Arch Development Corporation Water and UV degradable lactic acid polymers
EP0669358B1 (en) * 1993-09-09 2003-11-19 Kanebo Ltd. Biodegradable copolyester, molding produced therefrom, and process for producing the molding
US5593778A (en) * 1993-09-09 1997-01-14 Kanebo, Ltd. Biodegradable copolyester, molded article produced therefrom and process for producing the molded article
US5681873A (en) * 1993-10-14 1997-10-28 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymeric composition
KR0148704B1 (ko) * 1994-01-10 1998-08-17 김상응 생체분해성 약물전달용 고분자
PT754032E (pt) * 1994-04-08 2002-05-31 Atrix Lab Inc Composicoes liquidas para difusao
KR0141431B1 (ko) * 1994-05-17 1998-07-01 김상웅 생분해성 하이드로겔 고분자
JPH0827018A (ja) * 1994-07-22 1996-01-30 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 生理活性ペプチド又は蛋白質を含有する薬剤組成物
US6007845A (en) * 1994-07-22 1999-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers
US6911216B1 (en) 1994-10-12 2005-06-28 Genzyme Corporation Targeted delivery via biodegradable polymers
US6063116A (en) * 1994-10-26 2000-05-16 Medarex, Inc. Modulation of cell proliferation and wound healing
US5607686A (en) * 1994-11-22 1997-03-04 United States Surgical Corporation Polymeric composition
EP0717999A1 (en) * 1994-12-19 1996-06-26 The University Of Miami Drug delivery composition
JPH08268916A (ja) * 1995-03-28 1996-10-15 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 微粒子性運搬体−薬物コンプレックス
US5612052A (en) * 1995-04-13 1997-03-18 Poly-Med, Inc. Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof
US6413539B1 (en) 1996-10-31 2002-07-02 Poly-Med, Inc. Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof
US5641502A (en) * 1995-06-07 1997-06-24 United States Surgical Corporation Biodegradable moldable surgical material
KR0180334B1 (ko) * 1995-09-21 1999-03-20 김윤 블럭 공중합체 미셀을 이용한 약물전달체 및 이에 약물을 봉입하는 방법
US5702717A (en) * 1995-10-25 1997-12-30 Macromed, Inc. Thermosensitive biodegradable polymers based on poly(ether-ester)block copolymers
US5665428A (en) * 1995-10-25 1997-09-09 Macromed, Inc. Preparation of peptide containing biodegradable microspheres by melt process
US5847011A (en) * 1995-12-05 1998-12-08 Mitsui Chemicals, Inc. Degradable copolymer and preparation process thereof
US5611344A (en) * 1996-03-05 1997-03-18 Acusphere, Inc. Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents
CZ281298A3 (cs) * 1996-03-05 1999-01-13 Acusphere, Inc. Fluorované plyny v mikrokapslích jako zobrazující činidla pro ultrazvukové vyšetření
DK0914102T3 (da) 1996-05-24 2006-01-09 Angiotech Pharm Inc Præparater og fremgangsmåder til behandling eller forebyggelse af syddomme i legemskanaler
US5916585A (en) * 1996-06-03 1999-06-29 Gore Enterprise Holdings, Inc. Materials and method for the immobilization of bioactive species onto biodegradable polymers
US5874165A (en) * 1996-06-03 1999-02-23 Gore Enterprise Holdings, Inc. Materials and method for the immobilization of bioactive species onto polymeric subtrates
US5914182A (en) * 1996-06-03 1999-06-22 Gore Hybrid Technologies, Inc. Materials and methods for the immobilization of bioactive species onto polymeric substrates
US5837221A (en) * 1996-07-29 1998-11-17 Acusphere, Inc. Polymer-lipid microencapsulated gases for use as imaging agents
ZA978537B (en) 1996-09-23 1998-05-12 Focal Inc Polymerizable biodegradable polymers including carbonate or dioxanone linkages.
US6191236B1 (en) 1996-10-11 2001-02-20 United States Surgical Corporation Bioabsorbable suture and method of its manufacture
WO1998029506A1 (en) 1996-12-31 1998-07-09 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Water-responsive polymer compositions and method of making the same
US6075118A (en) * 1997-07-31 2000-06-13 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Water-responsive, biodegradable film compositions comprising polylactide and polyvinyl alcohol, and a method for making the films
US5945480A (en) * 1997-07-31 1999-08-31 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Water-responsive, biodegradable fibers comprising polylactide modified polylactide and polyvinyl alcohol, and method for making the fibers
US6552162B1 (en) 1997-07-31 2003-04-22 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Water-responsive, biodegradable compositions and films and articles comprising a blend of polylactide and polyvinyl alcohol and methods for making the same
US5952433A (en) * 1997-07-31 1999-09-14 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Modified polyactide compositions and a reactive-extrusion process to make the same
EP1000102B1 (en) * 1997-07-31 2005-11-30 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Modified polylactide compositions, water-responsive, biodegradable films and fibers comprising polylactide and poly(vinyl alcohol) and methods for making the same
JP2001517603A (ja) * 1997-08-08 2001-10-09 ユニバーシティ オブ ユタ リサーチ ファウンデイション 薬物送達における使用のための注射可能な生分解性ブロックコポリマーゲル
US6004573A (en) * 1997-10-03 1999-12-21 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
US6117949A (en) * 1998-10-01 2000-09-12 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly (lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
US6201072B1 (en) 1997-10-03 2001-03-13 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co- glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
US6517869B1 (en) 1997-12-12 2003-02-11 Expression Genetics, Inc. Positively charged poly(alpha-(omega-aminoalkyl)lycolic acid) for the delivery of a bioactive agent via tissue and cellular uptake
US7128927B1 (en) 1998-04-14 2006-10-31 Qlt Usa, Inc. Emulsions for in-situ delivery systems
EP0955331B1 (en) * 1998-04-23 2003-09-10 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Self-water dispersible particle made of biodegradable polyester and process for the preparation thereof
US6350518B1 (en) 1998-06-01 2002-02-26 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Methods of making blend compositions of an unmodified poly vinyl alcohol and a thermoplastic elastomer
US5939453A (en) * 1998-06-04 1999-08-17 Advanced Polymer Systems, Inc. PEG-POE, PEG-POE-PEG, and POE-PEG-POE block copolymers
DE19851777A1 (de) * 1998-11-10 2000-05-11 Basf Ag Verwendung von Estern oder Amiden hydroxylierter Carbonsäuren als Solubilisatoren
WO2002085337A1 (en) * 2001-04-20 2002-10-31 The University Of British Columbia Micellar drug delivery systems for hydrophobic drugs
US6217630B1 (en) 1999-05-03 2001-04-17 Cargill, Incorporated Conditioned fertilizer product, method for conditioning fertilizer, and method for using conditioned fertilizer product
US8226598B2 (en) * 1999-09-24 2012-07-24 Tolmar Therapeutics, Inc. Coupling syringe system and methods for obtaining a mixed composition
US7018645B1 (en) * 2000-04-27 2006-03-28 Macromed, Inc. Mixtures of various triblock polyester polyethylene glycol copolymers having improved gel properties
US20050042194A1 (en) 2000-05-11 2005-02-24 A.P. Pharma, Inc. Semi-solid delivery vehicle and pharmaceutical compositions
US6669959B1 (en) * 2000-07-18 2003-12-30 Aeropharm Technology Incorporated Modulated release particles for lung delivery
US20040092494A9 (en) * 2000-08-30 2004-05-13 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
US20040002482A1 (en) * 2000-08-30 2004-01-01 Dudley Robert E. Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
US6503894B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
DE60131177T2 (de) * 2000-09-06 2008-08-07 AP Pharma, Inc., Redwood Abbaubare polyacetal-polymere
KR100451910B1 (ko) * 2000-10-05 2004-10-08 주식회사 바이오폴리테크 수용성 생체분해성 고분자 겔 및 그의 제조방법
WO2002036073A2 (en) * 2000-11-02 2002-05-10 Smithkline Beecham Corporation Receptor antagonist-lipid conjugates and delivery vehicles containing same
CA2440935A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
US20030157170A1 (en) * 2001-03-13 2003-08-21 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
WO2002092661A1 (en) * 2001-05-11 2002-11-21 Ap Pharma, Inc. Peg-poe, peg-poe-peg, and poe-peg-poe block copolymers
US6590059B2 (en) * 2001-05-11 2003-07-08 Ap Pharma, Inc. Bioerodible polyorthoesters from dioxolane-based diketene acetals
US20030152630A1 (en) * 2001-05-11 2003-08-14 Ng Steven Y. PEG-POE, PEG-POE-PEG, and POE-PEG-POE block copolymers
US6939564B2 (en) * 2001-06-08 2005-09-06 Labopharm, Inc. Water-soluble stabilized self-assembled polyelectrolytes
CA2451187C (en) * 2001-06-22 2012-08-14 Southern Biosystems, Inc. Zero-order prolonged release coaxial implants
US6592899B2 (en) * 2001-10-03 2003-07-15 Macromed Incorporated PLA/PLGA oligomers combined with block copolymers for enhancing solubility of a drug in water
US7309498B2 (en) * 2001-10-10 2007-12-18 Belenkaya Bronislava G Biodegradable absorbents and methods of preparation
US6524606B1 (en) * 2001-11-16 2003-02-25 Ap Pharma, Inc. Bioerodible polyorthoesters containing amine groups
KR100527408B1 (ko) * 2002-01-03 2005-11-09 한국과학기술원 카프로락톤과 락티드의 랜덤공중합체와 폴리에테르를이용한 생분해성 블록공중합체의 제조방법 및 이의 응용
US6780324B2 (en) * 2002-03-18 2004-08-24 Labopharm, Inc. Preparation of sterile stabilized nanodispersions
US7649023B2 (en) * 2002-06-11 2010-01-19 Novartis Ag Biodegradable block copolymeric compositions for drug delivery
US20030228366A1 (en) * 2002-06-11 2003-12-11 Chung Shih Reconstitutable compositions of biodegradable block copolymers
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
CN102516417B (zh) 2002-09-06 2014-12-10 天蓝制药公司 用于传递治疗剂的以环糊精为基础的聚合物
WO2004035013A2 (en) * 2002-10-21 2004-04-29 L'oreal Process for dissolving lipophilic compounds, and cosmetic composition
WO2004044012A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-27 The Polymer Technology Group Incorporated Control of polymer surface molecular architecture via amphipathic endgroups
US7045589B2 (en) * 2002-11-15 2006-05-16 A.P. Pharma, Inc. Bioerodible poly(ortho esters) from dioxane-based di(ketene acetals), and block copolymers containing them
US20060141029A1 (en) * 2003-05-20 2006-06-29 Erimos Pharmaceuticals Llc Methods and compositions for delivery of catecholic butanes for treatment of diseases
US7728036B2 (en) 2003-05-20 2010-06-01 Erimos Pharmaceuticals, Llc Methods for delivery of catecholic butanes for treatment of tumors
EP1631270A4 (en) * 2003-05-20 2007-11-14 Erimos Pharmaceutical Llp METHOD AND COMPOSITIONS FOR DISTRIBUTING CATECHOLIC BUTANES FOR THE TREATMENT OF DISEASES
CN100534527C (zh) * 2003-12-30 2009-09-02 杜雷科特公司 用于控制释放优选为GnRH的活性剂的优选含有PEG和PLG的混合物的聚合植入物
CA2552241C (en) * 2003-12-30 2013-10-01 Durect Corporation Co-polymeric devices for controlled release of active agents
US20070232695A1 (en) * 2004-01-28 2007-10-04 Collegium Pharmaceutical, Inc. Gelled Periodontal Anesthetic Preparation
US7151077B2 (en) * 2004-03-29 2006-12-19 Halliburton Energy Services, Inc. Polymersome compositions and associated methods of use
CN100440843C (zh) * 2004-05-12 2008-12-03 华为技术有限公司 一种环网及其业务实现方法
US8012457B2 (en) 2004-06-04 2011-09-06 Acusphere, Inc. Ultrasound contrast agent dosage formulation
US7297786B2 (en) 2004-07-09 2007-11-20 University Of Iowa Research Foundation RNA interference in respiratory epitheial cells
US8440648B2 (en) * 2004-07-20 2013-05-14 Erimos Pharmaceuticals Llc Methods and compositions for treatment of intraepithelial neoplasia
US20060034889A1 (en) 2004-08-16 2006-02-16 Macromed, Inc. Biodegradable diblock copolymers having reverse thermal gelation properties and methods of use thereof
WO2006071208A1 (en) * 2004-12-23 2006-07-06 Durect Corporation Polymeric implants, preferably containing a mixture of peg and plg, for controlled release of a gnrh
US8007775B2 (en) 2004-12-30 2011-08-30 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers containing poly(hydroxyalkanoates) and agents for use with medical articles and methods of fabricating the same
US20090022803A1 (en) * 2005-01-27 2009-01-22 Erimos Pharmaceuticals Llc Oral Formulations For Delivery of Catecholic Butanes Including Ndga Compounds
EP1865988A2 (en) * 2005-03-31 2007-12-19 AP Pharma, Inc. Peg-polyacetal diblock and triblock copolymers and pharmaceutical compositions
US20070088012A1 (en) * 2005-04-08 2007-04-19 Woun Seo Method of treating or preventing type-2 diabetes
US7608567B2 (en) * 2005-05-12 2009-10-27 Halliburton Energy Services, Inc. Degradable surfactants and methods for use
US7677315B2 (en) 2005-05-12 2010-03-16 Halliburton Energy Services, Inc. Degradable surfactants and methods for use
US7662753B2 (en) * 2005-05-12 2010-02-16 Halliburton Energy Services, Inc. Degradable surfactants and methods for use
PL2450041T3 (pl) 2005-10-12 2019-02-28 Unimed Pharmaceuticals, Llc Ulepszony żel zawierający testosteron do zastosowania do leczenia hipogonadyzmu
US7942867B2 (en) * 2005-11-09 2011-05-17 The Invention Science Fund I, Llc Remotely controlled substance delivery device
CN103071209A (zh) 2005-11-17 2013-05-01 周吉尼克斯股份有限公司 用无针注射递送粘稠制剂
US20090155349A1 (en) * 2006-02-23 2009-06-18 Jonathan Daniel Heller Methods of treating influenza viral infections
JPWO2007136134A1 (ja) * 2006-05-23 2009-10-01 ナノキャリア株式会社 疎水性薬物内包ポリマーミセルの製造方法
BRPI0716890A2 (pt) * 2006-09-22 2013-10-22 Labopharm Inc Composição, e, método de produção de uma composição, de administração de um agente farmaceuticamente ativo insolúvel em água a um mamífero, e de tratamento de câncer em um mamífero
CN101547689B (zh) * 2006-10-02 2014-02-26 埃里莫斯医药品有限公司 通过醚键和氨基甲酸酯键四取代的ndga衍生物、它们的合成方法和药学用途
US9067875B2 (en) 2006-10-02 2015-06-30 Erimos Pharmaceuticals Llc Tetra-substituted NDGA derivatives via ether bonds and carbamate bonds and their synthesis and pharmaceutical use
US20080138397A1 (en) * 2006-10-24 2008-06-12 Aradigm Corporation Processes for taste-masking of inhaled formulations
PL2091514T3 (pl) * 2006-11-09 2014-03-31 Alcon Res Ltd Nierozpuszczalna w wodzie matryca polimerowa do dostarczania leku
US20080114076A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Alcon Manufacturing Ltd. Punctal plug comprising a water-insoluble polymeric matrix
US20080152724A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Mark Hirsh Treatment of periodontitis with an injectable slow release iodine
US20080176958A1 (en) 2007-01-24 2008-07-24 Insert Therapeutics, Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
WO2009009067A2 (en) * 2007-07-09 2009-01-15 Kwon Glen S Micelle encapsulation of theropeutic agents
EP2273880B1 (en) * 2008-04-28 2014-12-31 Zogenix, Inc. Novel formulations for treatment of migraine
AU2009324545A1 (en) * 2008-12-11 2011-06-30 A.P. Pharma, Inc. Methods for enhancing stability of polyorthoesters and their formulations
US9649331B2 (en) * 2009-08-27 2017-05-16 Ara Medical Llc Sprayable polymers as adhesion barriers
EP2480207B1 (en) 2009-09-25 2016-11-09 Wisconsin Alumni Research Foundation Micelle encapsulation of therapeutic agents
EP2485768A1 (en) 2009-10-07 2012-08-15 Sanford-Burnham Medical Research Institute Methods and compositions related to clot-binding lipid compounds
US20140200511A1 (en) * 2009-10-30 2014-07-17 Searete Llc Systems, devices, and methods for making or administering frozen particles
EA201200617A1 (ru) * 2009-11-23 2012-11-30 Серулин Фарма Инк. Полимеры на основе циклодекстрина для доставки лекарственных средств
US20110237686A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc Formulations and methods of use
JP2013525285A (ja) 2010-04-08 2013-06-20 サンフォード−バーナム メディカル リサーチ インスティテュート 化合物の送達を増強するための方法および組成物
US8727425B1 (en) 2010-05-27 2014-05-20 Strehl, Llc Aerodynamic trucking systems
WO2012118778A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Sanford-Burnham Medical Research Institute Truncated car peptides and methods and compositions using truncated car peptides
US10179801B2 (en) 2011-08-26 2019-01-15 Sanford-Burnham Medical Research Institute Truncated LYP-1 peptides and methods and compositions using truncated LYP-1 peptides
MX353280B (es) * 2012-06-27 2018-01-05 Medincell Suministro de farmaco biodegradable para las composiciones hidrofobicas.
WO2014055493A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Cerulean Pharma Inc. Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles
WO2016210423A2 (en) 2015-06-25 2016-12-29 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Compositions for delivery to and treatment of atherosclerotic plaques
CA3004849C (en) 2015-11-16 2024-06-11 Georges Gaudriault A method for morselizing and/or targeting pharmaceutically active principles to synovial tissue
US10456477B2 (en) 2016-03-14 2019-10-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Oligolactic acid conjugates and micelles with enhanced anticancer efficacy
WO2018204392A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Stanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Tumor associated monocyte/macrophage binding peptide and methods of use thereof
US20210128736A1 (en) 2018-04-02 2021-05-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Stereocomplex of oligolactic acid conjugates in micelles for improved physical stability and enhanced antitumor efficacy
US20220119450A1 (en) 2019-02-04 2022-04-21 University Of Tartu Bi-specific extracellular matrix binding peptides and methods of use thereof
KR20220140711A (ko) 2020-01-13 2022-10-18 듀렉트 코퍼레이션 불순물이 감소된 지속 방출 약물 전달 시스템 및 관련 방법

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3651008A (en) * 1967-12-22 1972-03-21 California Inst Of Techn Polymeric compositions and their method of manufacture
US3887699A (en) * 1969-03-24 1975-06-03 Seymour Yolles Biodegradable polymeric article for dispensing drugs
US3773919A (en) * 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
DE2460472A1 (de) * 1974-12-20 1976-07-01 Basf Ag Verfahren zur herstellung von polyesterimid-pulvern
JPS5726613A (en) * 1980-07-22 1982-02-12 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Preparation of crystalline freeze-dried pharmaceutical
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
ATE37983T1 (de) * 1982-04-22 1988-11-15 Ici Plc Mittel mit verzoegerter freigabe.
DE3218151A1 (de) * 1982-05-14 1983-11-17 Akzo Gmbh, 5600 Wuppertal Mikroporoese, pulverfoermige polylactide und verfahren zu deren herstellung
CA1196864A (en) * 1983-06-10 1985-11-19 Mattheus F.A. Goosen Controlled release of injectable and implantable insulin compositions

Also Published As

Publication number Publication date
YU106385A (en) 1988-10-31
PT80710A (en) 1985-07-01
DK174804B1 (da) 2003-11-24
EP0166596A2 (en) 1986-01-02
AU587977B2 (en) 1989-09-07
JPH07106988B2 (ja) 1995-11-15
NO167752C (no) 1991-12-04
IE851396L (en) 1985-12-26
EP0166596B1 (en) 1991-03-13
PT80710B (pt) 1987-10-20
ES8704726A1 (es) 1987-04-16
US4745160A (en) 1988-05-17
IL75407A0 (en) 1985-10-31
JPH0751517B2 (ja) 1995-06-05
FI81591B (fi) 1990-07-31
ES8705221A1 (es) 1987-05-01
FI852374A0 (fi) 1985-06-14
ATE61613T1 (de) 1991-03-15
IE58678B1 (en) 1993-11-03
HU193994B (en) 1987-12-28
JPH07106987B2 (ja) 1995-11-15
CA1247271A (en) 1988-12-20
ES551370A0 (es) 1987-04-16
DK287885A (da) 1985-12-27
ZA854188B (en) 1986-02-26
YU44510B (en) 1990-08-31
HUT38261A (en) 1986-05-28
AU4315085A (en) 1986-01-02
NZ212538A (en) 1988-02-12
GR851474B (hu) 1985-11-25
FI81591C (fi) 1990-11-12
ES551372A0 (es) 1987-05-01
JPS6115846A (ja) 1986-01-23
ES544580A0 (es) 1986-09-01
ES8705222A1 (es) 1987-05-01
FI852374L (fi) 1985-12-27
DK287885D0 (da) 1985-06-25
EP0166596A3 (en) 1987-05-27
GB8416234D0 (en) 1984-08-01
IL75407A (en) 1988-11-30
US4877606A (en) 1989-10-31
ES8609374A1 (es) 1986-09-01
JPH0769930A (ja) 1995-03-14
ES551371A0 (es) 1987-05-01
NO167752B (no) 1991-08-26
JPH0769929A (ja) 1995-03-14
DE3582088D1 (de) 1991-04-18
NO852547L (no) 1985-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU196301B (en) Process for producing combinations comprising active ingredient and copolymer capable of self-dispersion
KR100422391B1 (ko) 용융공정에의해펩티드를포함하는생분해가능한미소구의제조
EP0863745B1 (en) Thermosensitive biodegradable polymers based on poly(ether-ester) block copolymers
AU2011200966B2 (en) Pharmaceutical composition comprising octreotide microparticles
EP0752245B1 (en) Biocompatible and biodegradable nanoparticles designed for proteinaceous drugs absorption and delivery
ES2433010T3 (es) Composición líquida de colorímetro de bloque biodegradable para sistema de administración fármaco y proceso para la preparación de la misma
KR100431491B1 (ko) 유기용매에 용해가능한 폴리(알킬렌 옥사이드)-폴리(파라-디옥산온)의 생분해성 블록공중합체, 및 이를 포함하는 약물 전달체 조성물
US10307373B2 (en) Drug delivery formulation for controlling of initial burst and manufacturing method thereof
JP5414023B2 (ja) 薬物送達デバイス
JP2002531217A (ja) 生体適合性架橋ポリマー
HU193301B (en) Matrix granulate and process for production thereof
CA2235413C (en) Thermosensitive biodegradable polymers based on poly(ether-ester) block copolymers
AU2013204972B2 (en) Pharmaceutical composition comprising octreotide microparticles
NO175135B (no) Frossen, vandig dispersjon for farmasöytisk eller veterinærmedisinsk bruk som bærer

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628