FI81591B - Biosoenderfallande amfipatiska kopolymerer, foerfarande foer framstaellning av dessa och foerfarande foer framstaellning av laekemedel innehaollande dessa. - Google Patents
Biosoenderfallande amfipatiska kopolymerer, foerfarande foer framstaellning av dessa och foerfarande foer framstaellning av laekemedel innehaollande dessa. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81591B FI81591B FI852374A FI852374A FI81591B FI 81591 B FI81591 B FI 81591B FI 852374 A FI852374 A FI 852374A FI 852374 A FI852374 A FI 852374A FI 81591 B FI81591 B FI 81591B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- water
- copolymer
- drug
- dispersion
- frozen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
- A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
- C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
- C08G63/08—Lactones or lactides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
- C08G63/664—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from hydroxy carboxylic acids
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/70—Nanostructure
- Y10S977/734—Fullerenes, i.e. graphene-based structures, such as nanohorns, nanococoons, nanoscrolls or fullerene-like structures, e.g. WS2 or MoS2 chalcogenide nanotubes, planar C3N4, etc.
- Y10S977/735—Carbon buckyball
- Y10S977/737—Carbon buckyball having a modified surface
- Y10S977/738—Modified with biological, organic, or hydrocarbon material
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/70—Nanostructure
- Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
- Y10S977/775—Nanosized powder or flake, e.g. nanosized catalyst
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/70—Nanostructure
- Y10S977/788—Of specified organic or carbon-based composition
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/70—Nanostructure
- Y10S977/788—Of specified organic or carbon-based composition
- Y10S977/795—Composed of biological material
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/70—Nanostructure
- Y10S977/788—Of specified organic or carbon-based composition
- Y10S977/797—Lipid particle
- Y10S977/798—Lipid particle having internalized material
- Y10S977/799—Containing biological material
- Y10S977/801—Drug
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/84—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure
- Y10S977/849—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure with scanning probe
- Y10S977/86—Scanning probe structure
- Y10S977/868—Scanning probe structure with optical means
- Y10S977/869—Optical microscope
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/84—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure
- Y10S977/895—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure having step or means utilizing chemical property
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/905—Specially adapted for travel through blood circulatory system
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Biological Depolymerization Polymers (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Graft Or Block Polymers (AREA)
- Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Polyamides (AREA)
Description
1 81591
Biohajoavia amflpaattisia kopolymeereja, menetelmä niiden valmistamiseksi ja menetelmä niitä sisältävien lääkeaine-materiaalien valmistamiseksi 5 Tämä keksintö kohdistuu biohajoaviin amfipaattisiin kopolymeereihin, ja erityisesti se kohdistuu sellaisiin kopolymeereihin, jotka helposti dispergoituvat itsestään vedessä stabiileja dispersioita muodostaen. Keksintö kohdistuu myös menetelmään tällaisten kopolymeerien valmis-10 tamiseksi sekä menetelmään tällaisia kopolymeeriä sisältävien lääkealnematerlaallen valmistamiseksi.
Tällaiset kopolymeerit ovat hyödyllisiä valmistettaessa lääkeaineista jatkuvasti vapautuvia valmistemuotoja, ja erityisen hyödyllisiä valmistettaessa sellaisia 15 valmisteita, joissa lääkeaine on herkkä denaturoitumaan tai hajoamaan orgaanisten liuottimien, neutraalista poikkeavan pH:n tai kohonneen lämpötilan vaikutuksesta, esimerkiksi kuten monet polypeptidilääkkeet. Esillä olevan keksinnön mukaisten kopolymeerien avulla voidaan valmistaa 20 lääkeaineista jatkuvasti vapautuvia valmistemuotoja olo suhteissa, joissa vältetään neutraalista poikkeava pH ja kohonnut lämpötila, ja olosuhteissa, joissa vältetään kosketus orgaanisiin liuottimiin, tai pienennetään se minimitasolle liuotinseoksilla, jotka sisältävät vain pienen 25 määrän orgaanista liuotinta.
On ymmärrettävä, että tässä hakemuksessa termillä "itsedispergoituva" käytettynä kopolymeeristä tarkoitetaan kopolymeeriä, joka veteen lisättäessä dispergoituu muodostaen stabiilin dispersion ilman, että lisätään mitään pin-30 ta-aktiivista ainetta tai muuta lisäainetta. Tässä yhteydessä "stabiili" dispersio on sellainen, joka ei merkittävästi kasaannu tai saostu ajassa, joka tavallisesti tarvitaan saattamaan kopolymeeri jatkuvasti vapautuvan lääkevalmisteen muotoon, sanokaamme 24 puntia.
35 Boswell ja Scribner, US-patentissa nro 3 773 919, « 2 81 591 ja Yolles, US-patentissa nro 3 887 699, ovat kuvanneet biohajoavien polymeerien käyttöä, erityisesti polylaktidin ja poly(laktidi-ko-glykolidin), valmistettaessa farmaseuttisista valmisteista hidastemuotoja, ja vaikka niissä ku-5 vatsankin joitakin polypeptidilääkkeitä, on havaittu, että valmistusolosuhteet, käsittäen vähintään 130°C:een lämpötilan, ovat riittävät melkein täydellisesti hajottamaan monet polypeptidilääkkeet, joten tyydyttäviä jatkuvasti vapautuvia valmistemuotoja ei saada käyttämällä näissä US-10 patenteissa esitettyä tekniikkaa.
Edelleen Hutchinson EP-patentissa nro 58 481 esittää, että vaikka valmistettaisiin erilailla, eli välttäen polypeptidilääkeaineen hajoaminen, Boswellin ja Schribne-rin, ja Yollesin kuvaamia kopolymeerejä ei voida käyttää 15 valmistettaessa polypeptideistä jatkuvasti vapautuvia val mistemuotoja. Päinvastoin vapautumisprofiili oli kaksivaiheinen ja epäjatkuva, ensimmäisessä vaiheessa polypeptidin liuetessa pinnalta, jota seurasi pitkäaikainen "kuollut vaihe", jonka aikana ei vapautunut yhtään, tai vain hyvin 20 vähän, jonka jälkeen vuorostaan vapautui pääosa polypep-tidistä kopolymeerimatriisin veteen absorboitumisen ja biologisen hajoamisen seurauksena.
Hutchinson kuitenkin esitti, että tyydyttäviä jatkuvasti vapautuvia valmistemuotoja voidaan joistakin poly-25 peptideistä valmistaa käyttäen polylaktidia tai poly(lak-tidi-ko-glykolidia), Joilla yleensä on alhaisempi molekyy-lipaino kuin Boswellin ja Scribnerin, ja Yollesin esittämillä, ja alhaisemmassa lämpötilassa, mutta prosessi vaatii vielä orgaanisten liuottimien käyttöä, joissa monet 30 polypeptidit ovat pysymättömiä.
Churchill ja Hutchinson ovat EP nro 92 918 esittäneet biohajoavien amfipaattisten kopolymeerien, jotka ovat esillä olevassa keksinnössä käytettyjen kanssa samaa yleistä tyyppiä, käyttöä valmistettaessa jatkuvasti vapau-35 tuvia valmistemuotoja. Kuitenkaan tässä kuvatut kopolymee-
II
3 81591 rit eivät dispergoidu itsestään veteen stabiileja dispersioita muodostaen, vaan vaativat orgaanisten liuottimien käyttöä, joka kuten edellä esitettiin, voi denaturoida polypeptidit, valmistettaessa jatkuvasti vapautuvia val-5 mi stemuotoj a.
Esillä olevan keksinnön tavoitteena on saada aikaan biohajoavaa amfipaattista kopolymeeriä, joka on itsestään dispergoituva veteen, ja jota voidaan tämän takia käyttää valmistettaessa lääkeaineista jatkuvasti vapautuvia valio mistemuotoja ilman että joudutaan turvautumaan korkeisiin lämpötiloihin tai normaalista poikkeavaan pH:hon, ja veteen liukenevien lääkeaineiden, kuten polypeptidien ollessa kyseessä, ilman että lääkeaine joutuu alttiiksi orgaanisille liuottimille valmistuksen kuluessa. Tällaiset ko-15 polymeerit voivat olla itsestään veteen dispergoituvia heti syntetisoituna, tai kopolymeerit, jotka eivät ole alkujaan itsestään dispergoituvia, voidaan muuttaa tällaisiksi tässä kuvatuilla menetelmillä.
Keksintö koskee farmaseuttisesti tai eläinlääketie-20 teessä hyväksyttävää amfipaattista, silloittumatonta lineaarista, haarautunutta tai oksassegmenttikopolymeeriä, jonka painokeskimääräinen molekyylipaino on vähintään 1 000, ja jossa hydrofobinen komponentti on biohajoava tai hydrolyyttisesti epästabiili normaaleissa fysiologisissa 25 olosuhteissa, jolloin hydrofobinen komponentti on poly- (D,L-laktidi) tai poly(D,L-laktidi-ko-glykolidi), joka sisältää enintään 50 mooli-% glykolidia, ja hydrofiilinen komponentti voi olla tai ei ole biohajoava tai hydrolyyttisesti epästabiili tällaisissa olosuhteissa, jolloin hyd-30 rofiilinen komponentti on (alempi alkoksi)polyetyleenigly-koli, polyetyleeniglykoli tai polyvinyylipyrrolidoni. Keksinnölle on tunnusomaista, ettää kopolymeeri on veteen itsedispergoituva muodostaen stabiilin dispersion.
Keksintö koskee myös menetelmää edellä kuvatun ko-35 polymeerin valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, 4 81 591 että jäädytetty, stabiili, vesipitoinen dispersio, joka sisältää farmaseuttisesti tai eläinlääketieteessä hyväksyttävää amfipaattista, silloittumatonta lineraarista, haarautunutta tai oksassegmenttikopolymeeriä, joka on it-5 sedispergoitumaton veteen ja jonka painokeskimääräinen molekyylipaino on vähintään 1 000 ja jossa hydrofobinen komponentti on biohajoava tai hydrolyyttisesti epästabiili sellaisissa olosuhteissa, jolloin hydrofobinen komponentti on poly(D,L-laktidi) tai poly(D,L-laktidi-ko-glykolidi), 10 joka sisältää enintään 50 mooli-% glykolidia, ja hydrofii-linen komponentti voi olla tai ei ole biohajoava tai hydrolyyttisesti epästabiili sellaisissa olosuhteissa, jolloin hydrofiilinen komponentti on (alempialkoksi)polyety-leeniglykoli, polyetyleeniglykoli tai polyvinyylipyrroli-15 doni, kylmäkuivataan.
Lisäksi keksintö koskee menetelmää kiinteän, jauhemaisen kopolymeeri/lääkeainemateriaalin valmistamiseksi, joka materiaali sisältää enintään 99 paino-% lääkeainetta loppuosan ollessa edellä kuvattua farmaseuttisesti tai 20 eläinlääketieteessä hyväksyttävää amfipaattista, silloit tumatonta lineaarista, haarautunutta tai oksassegmenttikopolymeeriä, jolloin materiaali on veteen itsedispergoitu-vaa muodostaen stabiilin dispersion. Menetelmälle on tunnusomaista, että kopolymeerin ja lääkeaineen jäädytetty, 25 stabiili vesipitoinen dispersio kylmäkuivataan.
Tämän keksinnön mukaiset biohajoavat amfipaattiset kopolymeerit ovat myös käyttökelpoisia valmistettaessa injektoitavia hitaasti vapautuvia valmistemuotoja lääkeaineista, joilla, päinvastoin kuin polypeptideillä, on 30 alhainen molekyylipaino ja alhainen liukoisuus veteen.
Tällaisissa lääkeaineissa tämän keksinnön mukaiset kopolymeerit toimivat erittäin tehokkaina dispergoivina aineina, ja näin voidaan saada kolloidisia suspensioita, joita voidaan antaa injektoimalla, jolloin saadaan hidastettu, jat-35 kuva vapautuminen lipofiilisistä lääkeaineista.
Il 5 81591
Lisäksi tämän keksinnön mukaisia biohajoavia amfi-paattisia kopolymeerejä voidaan käyttää valmistettaessa lääkevalmisteita, jotka on tarkoitettu tiettyyn elimeen ihmisen tai eläimen ruumiissa. On tunnettua, että eriko-5 koiset partikkelit tai mikropallot kerääntyvät ruumiin eri elimiin suonensisäisen injektion jälkeen, riippuen injektoitujen partikkeleiden koosta. (Katso katsausta Tomlinson, "Microsphere Delivery Systems For Drug Targeting And Controlled Release", Int. J. Pharm. Tech, and Prod. Mfr., 10 4, (3), s. 49 - 57, 1983). Esimerkiksi partikkelit, joiden koko on alle 50 nm, voivat kulkea maksan endoteelin aukkojen läpi ja sijoittua, ehkä lymfaattisen kuljetuksen seurauksena, pernaan, luuytimeen ja mahdollisesti kasvain-kudokseen. Kun partikkeleita, joiden koko on noin 0,1 -15 2,0 pm, injektoidaan laskimon-, valtimon- tai vatsakalvon- sisäisesti, retikuloendoteelisen systeemin makrofagit puhdistavat nopeasti partikkelit verivirrasta, ja mahdollisesti sijoittavat nämä maksan Kuppferin solujen lyosomei-hin. Partikkeleiden, joiden koko on on 7 - 12 pm, antami-20 nen laskimoon johtaa mekaaniseen suodattamiseen keuhkoissa, kun taas partikkelit, joiden koko on välillä 2-12 pm, kiinnittyvät ei ainoastaan keuhkojen vaan myös maksan ja pernan kapillaariverkostoon. Partikkeleiden, joiden koko on yli 12 pm, antaminen valtimoon johtaa niiden si-25 toutumiseen ensimmäiseen kohtaamaansa kapillaarikerrok-seen. Tämän keksinnön mukaisia kopolymeerejä voidaan käyttää valmistettaessa dispersioita, joilla on tietty partikkelikoko, joka voi olla tiettyyn elimeen suunnattu, kuten edellä on esitetty.
30 Kaaviossa 1 havainnollistetaan tämän keksinnön mu kaisia menetelmiä.
6 81591
Kaavio 1
Monomeeri A Monomeeri B
Kopolymeeri^*^ dispergoituva) 5
Kylmäkuivatta-vissa oleva orgaaninen liu-^
. . NT
otin 10 Koplymeeri liuos
Ylimäärä vettä V
Kopolymeeridispersio ^ ^ ^^^^^vlmäki^^ ---
Kopolymeeri (itsestään dispergoituva) Lääkeaine
Ylimäärä vettä ( Veteen liukematon) 20 xj ^ - T, . , Orgaaninen liuotin .... Kopolymeeridispersio l<r Lääkeaine Lääkeaine (Vesiliukoinen) >r 25 ^x^ Kopolymeeri/lääkeaine liuos
Vesi ^ ^x^ Ylimäärä vettä
Vesi x. | I
mahdollisesti ^x^ / 30 orgaanisen liuot» / timen kanssa X f
Kopolymeeri/lääkeainedispersio
Kylmäkuivaus
KopolymeeriAääkeaine-jauhe (itsestään dispergoituva) Lämpö/paine
T
Annosmuoto li 35 7 81591 Tässä "vesipitoisella dispersiolla" tarkoitetaan dispersiota, joka on pelkästään vedessä, tai vedessä, joka sisältää pienen määrän, esimerkiksi enintään 10 % veteen liukenevaa orgaanista liuotinta.
5 Kopolymeerit, joita voidaan käyttää lähtöaineina yllä kuvatussa menetelmässä, ovat samoja kuin mitä on kuvattu EP-patentissa nro 92 918, johon on yllä viitattu.
Jäätynyttä, stabiilia vesipitoista dispersiota, jota käytetään lähtöaineena yllä kuvatussa menetelmässä, 10 voidaan valmistaa liuottamalla juuri yllä kuvattu kopoly-meeri ei-itsestään dispergoituvassa muodossa, jossa se alunpitäen on syntetisoitu, minimimäärään veteen liukenevaa liuotinta, jolla on joko alhainen kiehumispiste, esim. alle 100°C, kuten metanolilla tai etanolilla, tai joka on 15 kylmäkuivattavissa, kuten esimerkiksi dioksaani tai etik-kahappo, sekoittamalla voimakkaasti liuosta, kun samalla lisätään hitaasti ylimäärin vettä erittäin hienon, stabiilin vesipitoisen dispersion muodostamiseksi, jonka jälkeen saatu dispersio kulmäkuivataan.
20 Yllä esitetyssä menetelmässä lähtöaineena käytettä vää jäähdytettyä stabiilia dispersiota voidaan valmistaa, kun lääkeaine on veteen liukeneva, kuten esimerkiksi poly-peptidl, dispergolmalla yllä määriteltyä Itsestään dispergoi tuvaa kopolymeeriä veteen, puskuroimalla dispersion pH 25 fysiologiseksi tai neutraaliksi, sekoittamalla puskuroitu dispersio vesiliukoisen lääkeaineen vesiliuoksen kanssa, ja kylmäkuivaarnalla saatu kopolymeeri/lääkeaine-dispersio.
Erityisiä vesiliukoisia polypeptidejä, joita voidaan käyttää tässä keksinnössä, ovat esimerkiksi oksito-30 siini, vasopressiini, adrenokortikotrooppinen hormooni (ACTH), epidermaalinen kasvutekijä (EGF), transformoivan kasvutekijän antagonistit, prolaktiini, luliberiini tai lutenisoivaa hormonia vapauttava hormoni (LH-RH), LH-RH-agonistit tai -antagonistit, kasvuhormoni, kasvuhormonia 35 vapauttava tekijä, insuliini, somatostatiini, bombesiinin 8 81 591 antagonistit, glukagoni, interferoni, gastriini, tetra-gastriini, pentagastriini, urogastroni, sekretiini, kalsi-toniini, enkefaliinit, endorfiinit, angiotensiinit, renii-ni, bradykiniini, basitrasiinit, polymysiinit, kolis-5 tiinit, tyrosidiini, gramisidiinit ja näiden synteettiset analogit ja modifikaatiot ja farmaseuttisesti aktiiviset fragmentit, monoklonaaliset antibodit ja liukoiset rokotteet.
Kun lääkeaine on veteen liukenematonta, yllä kuva-10 tussa menetelmässä käytettävä jäädytetty, stabiili dispersio voidaan valmistaa liuottamalla lääkeaine ja itsestään dispergoituva kopolymeeri mahdollisimman pieneen määrään veteen sekoittuvaa orgaanista liuotinta, esimerkiksi diok-saaniin, etikkahappoon, asetonitriiliin, metanoliin tai 15 etanoliin, lisäämällä hitaasti ylimäärä vettä voimakkaasti sekoitettavaan liuokseen, jolloin saadaan hieno, stabiili dispersio, ja jäädyttämällä dispersio.
Mikä tahansa lääkeaine, jolla on alhainen veteen liukoisuus, sopii käytettäväksi tällä tavalla keksinnön 20 mukaisesti.
Vaihtoehtoisesti voidaan yksi kylmäkuivausproses-seista välttää, kun kopolymeeri käytetään ei-itsestään dispergoituvassa muodossa, liuotetaan se veteen liukenevaan orgaaniseen liuottimeen, seostetaan se hienona dis-25 persiona lisäämällä hitaasti ylimäärin vettä samalla sekoittaen voimakkaasti, lisätään lääkeaineen liuos, joko vedessä, kun lääkeaine on vesiliukoinen, tai veteen liukenevassa orgaanisessa liuottimessa tai sen ja veden seoksessa, kun lääkeaine on veteen liukenematon, kopolymeeri-30 dispersioon, ja sitten jäädytetään ja kylmäkuivataan koko seos.
Tietyt farmaseuttisesti tai eläinlääketieteellises-ti hyväksyttävät amfipaattiset, ei-ristisilloittuneet lineaariset, haarautuneet tai oksaskopolymeerit, joiden mi-35 nimipaino, keskimääräinen molekyylipaino on vähintään I! 9 81591 1 000, Joilla hydrofobinen komponentti on biohajoava tai hydrolyyttisesti pysymätön tavallisissa fysiologisissa olosuhteissa, ja joilla hydrofiilinen komponentti mahdollisesti on biohajoava tai hydrolyyttisesti pysymätön täl-5 laisissa olosuhteissa, ovat veteen itsestään dispergoitu-via syntetisoituina. Nämä ovat kopolymeerejä, jotka sisältävät suuren osan, eli yli 50 %, hydrofiilia suhteessa hydrofobiin, tai kopolymeerejä, joissa hydrofobilla on alhainen molekyylipaino, esimerkiksi alle 5 000.
10 Lisäksi kopolymeerin rakenne ja siinä olevat yksit täiset hydrofUliset ja hydrofobiset polymeerit säätelevät saadun kopolymeerin itsestään dispergoitavuutta veteen. Niinpä esimerkiksi polylaktidi-oksas-polyvinyylipyrrolido-ni (PVP) on itsestään dispergoituva, jos se sisältää PVP:a 15 50 % tai enemmän, vaikka polylaktidin molekyylipaino olisi suhteellisen korkea, esimerkiksi M„ on suurempi kuin 30 000; Ja polylaktidi/polyetyleeniglykoli 1 900 (yhtä suuret painomäärät) on itsestään dispergoituva. Kuitenkin polylaktidi/polyetyleeniglykoli 5 000 (yhtä suuret paino-20 määrät) dispergoituu itsestään vain vaikeasti, ja kopoly-meerit, joiden molekyylipaino on tätä korkeampi, eivät välittömästi dispergoidu itsestään veteen, vaan vaativat, että aluksi lisätään pieni määrä orgaanista liuotinta, joka voidaan sitten poistaa haihduttamalla tai kulmäkui-25 vaarnalla.
Kuten yllä esitettiin, tämän keksinnön mukaiset materiaalit ovat käyttökelpoisia valmistettaessa lääkeaineista hitaasti vapautuvia valmistemuotoja. Kuten yllä on kuvattu, keksinnön mukaisen kopolymeerin ja lääkeaineen 30 seos voidaan valmistaa sellaisissa olosuhteissa, ettei lääkeaine joudu alttiiksi korkealle lämpötilalle, neutraalista poikkeavalle pH:lie, suurille konsentraatioille orgaanista liuotinta tai orgaaniselle liuottimelle kohotetussa lämpötilassa, ja tällaisista kopolymeeri-lääkeaine-35 seoksista voidaan valmistaa sopivia farmaseuttisia tai 10 81 591 eläinlääketieteessä käytettäviä valmisteita tavanomaisilla tavoilla, esimerkiksi puristusmuovauksella alhaisissa lämpötiloissa (monia voidaan kätevästi puristusmuovata noin 60°C:ssa, joka on paljon alle useimpien lääkeaineiden ha-5 joamislämpötilan sisältäen polypeptidilääkeaineet, jotka kuuluvat kaikkein herkimmin hajoaviin kohotetuissa lämpötiloissa) implantoitavien depot-valmisteiden valmistamiseksi, kuten esimerkiksi Hutchinson on kuvannut EP-patentissä nro 58 481 ja Churchill ja Hutchinson ovat kuvanneet 10 EP-patentissa nro 92 918, jolloin saadaan lääkeaine vapautumaan jatkuvasti ja hidastetusti. Vaihtoehtoisesti, kun kyseessä ovat veteen liukenemattomat lääkeaineet, kopoly-meeri-lääkeaineseos voidaan yksinkertaisesti dispergoida steriiliin veteen, jolloin saadaan hieno vesipitoinen dis-15 persio, jota voidaan käyttää injektoitavana hitaasti vapautuvana valmisteena, tai jos partikkelikoko on sopivasti säädelty, valmisteena, joka on kohdistettu tiettyyn elimeen, kuten aiemmin esitettiin.
Tällaisen vesipitoisen dispersion partikkelikokoa 20 voidaan säädellä melko kapeissa rajoissa säätelemällä käytettävän kopolymeerin partikkelikokoa. Tämä voidaan saavuttaa siinä vaiheessa, kun käytettävästä kopolymeeristä valmistetaan itsestään dispergoituva muoto, ja se saavutetaan säätämällä sopivasti nopeutta, jolla vettä lisätään 25 kopolymeeriliuokseen kylmäkuivattavassa, veteen liukene vassa liuottimessa, ja säätelemällä sekoitusnopeutta prosessin aikana. Näin saadun dispersion partikkelikoko voidaan mitata tavanomaisella tavalla, esimerkiksi optisella mikroskoopilla, Coulter-laskijalla tai nanosizerilla.
30 Käyttökelpoisia täyteaineita valmistettaessa jat kuvasti vapautuvia hidastevalmisteita polypeptideistä käyttäen yllä kuvattuja kopolymeeri/lääkeaineseoksia, ovat polymeerit, joilla on alhainen tai suuri molekyylipaino ja jotka ovat veteen liukenevia ja näihin kokonaan tai osit-35 tain sekoittuvia, kuten gelatiini, polyvinyylipyrrolidoni,
II
11 81591 dekstraani, polyetyleeniglykolit, natriumalginaatti ja veteen liukenevat, synteettiset, ei-terapeuttiset polypep-tidit. Tällaiset lisätäyteaineet tuovat lisää hydrofiili-sia alueita, tai huokosia, polymeerimatriisiin, ja myös 5 stabiloivat polypeptidin tertiääristä rakennetta ketjun kietoutumisella, joka saavutetaan niiden kyvyllä kokonaan tai osittain sekoittua polypeptidin kanssa.
Esimerkki 1
Kaksi grammaa AB-tyyppistä biohajoavaa kopolymee-10 riä, joka sisälsi 25 paino-% metoksipolyetyleeniglykolia, jonka molekyylipaino oli 5 900 (komponentti A) ja 75 paino-% poly(D,L-laktidia) (komponentti B), liuotettiin jää-etikkahappoon (2 ml), ja seosta sekoitettiin voimakkaasti samalla kun lisättiin hitaasti tislattua vettä (21 ml), 15 jolloin saatiin erittäin hieno dispersio. Dispersio jäädytettiin ja kylmäkuivattiin 0,01 mm:ssä elohopeaa (13,3 Pa) 24 tunnissa, jolloin saatiin kuiva jauhemainen kopolymee-ri.
Lisättäessä kuiva jauhe veteen sekoittaen, se dis-20 pergoitui uudelleen muodostaen hyvin hienon dispersion.
Esimerkki 2
Esimerkin 1 kuiva jauhemainen kopolymeeri (0,5 g) dispergoitiin voimakkaasti sekoittaen tislattuun veteen (5 ml), joka sisälsi natriumatsidia (0,01 %), ja dispersio 25 puskuroitiin pH:hon 8 0,1 N natriumhydroksidilla. Härän seerumin albumiinia (BSA) (0,125 g) liuotettiin tislattuun veteen (1,0 ml) ja 14C-metyloitua BSA:a (10 μΐ liuosta, jossa 5 pCi/ml, 0,01 M natriumfosfaattipuskurissa) lisättiin, ja BSA-liuos lisättiin kopolymeeridispersioon, ja 30 seos jäädytettiin, sitten kylmäkuivattiin 0,01 mm:ssa elohopeaa (13,3 Pa) 24 tunnissa.
Kylmäkuivattu tuote valetttiin 60 - 70°C:ssa, jolloin saatiin 1 neliösenttimetrin levyjä, joiden paksuus oli 0,2 cm, 0,09 cm ja 0,04 cm. Erilaiset levyt kukin 35 erikseen upotettiin 2 ml:aan fosfaatilla puskuroitua suo- i2 81 591 laliuosta (pH 7,4), joka sisälsi 0,02 % natriumatsidia, 37*C:ssa. Tietyn väliajoin väliaine poistettiin ja korvattiin tuoreella puskurilla, ja poistettuun väliaineeseen vapautunut radioaktiivisuus analysoitiin.
5 Aika Vapautunut BSA, kumulatiivinen % 0,2 cm levy 0,09 cm levy 0,04 cm levy 1 tunti 10,8 23,8 46,6 4 tuntia 23,4 48,5 77,3 24 tuntia 64,4 86,5 86,7 10 3 päivää 86,4 92,2 88,8 12 päivää 90,1 92,3 90,9
Esimerkki 3 2,5 grammaa poly(D,L-ladtidi-co-glykolidi)oksas(po-lyvinyylipyrrolidoni)-kopolymeeriä, joka sisälsi 50 paino-15 % poly(D,L-laktidi-ko-glykolidia), sisältäen yhtä suuret määrät laktidia ja glykolidia, ja 50 paino-% polyvinyyli-pyrrolidonia, liuotettiin jääetikkahappoon (5 ml) ja sekoitettiin voimakkaasti samalla lisäten tislattua vettä (20 ml) hitaasti, jolloin saatiin erittäin hieno disper-20 sio, joka jäädytettiin ja kuivattiin 0,1 mmrssä elohopeaa (13,3 Pa) 24 tunnissa, jolloin saatiin kuivaa jauhemaista kopolymeeriä.
Lisättäessä kuiva jauhemainen kopolymeeri veteen, samalla sekoittaen, se dispergoitui uudelleen melkein vä-25 littömästi, jolloin muodostui erittäin hieno dispersio.
Esimerkki 4 2,0 grammaa ABA-tyyppistä biohajoavaa oksaskopoly-meeriä, joka sisälsi 80 paino-% poly(D,L-laktidia) (komponentti A) ja 20 paino-% polyetyleeniglykolia, jonka mole-30 kyylipaino oli 2 000 (komponentti B), lisättiin absoluuttiseen etanoliin (3 ml) ja saatua seosta sekoitettiin voimakkaasti samalla lisäten vettä (1,5 ml) hitaasti, jolloin saatiin erittäin hieno dispersio. Vielä 15 ml vettä lisättiin, voimakkaasti sekoittaen, jolloin saatiin kopolymee-35 rin laimea dispersio, joka sitten puskuroitiin pH:hon 8
II
13 81 591 lisäämällä 0,1 N natriumhydroksidia.
Härän seerumin albumiinia (BSA) (0,5 g) liuotettiin veteen (5 ml) ja 14C-metyloitua BSA:a (70 μΐ liuosta, jossa oli 5 pCi/ml 0,01 M natriumfosfaatissa) lisättiin.
5 BSA-liuos sekoitettiin sitten kopolymeeridispersioon, jäädytettiin ja kylmäkuivattiin 0,01 mm:ssa elohopeaa (13,3 Pa) 30 tunnissa.
Kylmäkuivattu jauhe valettiin 60°C:ssa, jolloin saatiin 1 neliösenttimetrin levyjä, joiden paksuus oli 10 0,36 cm, 0,16 cm ja 0,06 cm. Erilaiset levyt kukin erik seen upotettiin 2 ml:aan fosfaatilla puskuroitua suolaliuosta - pH 7,4, 37eC:ssa. Tietyin väliajoin väliaine poistettiin ja korvattiin tuoreella puskurilla, ja poistettuun väliaineeseen vapautunut radioaktiivisuus analy-15 soitiin.
Aika Vapautunut BSA, kumulatiivinen % 0,36 cm levy 0,16 cm levy 0,06 cm levy 1 tunti 8,5 12,8 23,8 4 tuntia 17,0 28,0 58,4 20 24 tuntia 40,3 58,2 87,2 4 päivää 65,8 82,0 96,0 11 päivää 82,1 96,0 100
Esimerkki 5
Puhdistettua metoksipolyetyleeniglykolia, jonka mo-25 lekyyllpaino oli 1 900 ja joka oli huolellisesti kuivattu 160eC:ssa 1 tunnin ajan 0,1 mm:ssa elohopeaa (13,3 Pa) (10 g), ja juuri valmistettua, huolellisesti kuivattua D, L-laktidia (10 g) sekoitettiin typpi-ilmakehässä 160eC:ssa, stanno-oktoaattia (stanno-2-etyyliheksanoaattia) (50 μΐ) 30 lisättiin, ja seosta pidettiin 160°C:ssa 3 tuntia, jolloin saatiin oljenkeltaista, lievästi viskoosia nestettä, joka kiinteytyi jäähdytettäessä. Kiinteä tuote (0,5 g) lisättiin tislattuun veteen (5 ml) ja saatua seosta sekoitettiin 37°C:ssa 18 tuntia, jonka ajan jälkeen oli muodos-35 tunut erittäin hieno dispersio tai kolloidaalinen suspen- 14 81 591 sio, joka näytti kokonaan kirkkaalta, lukuunottamatta erittäin heikkoa sinistä utua pidettäessä valoa vasten.
Vastaavasti samojen metoksipolyetyleeniglykolin (0,25 g) ja poly(D,L-maitohapon) (0,25 g) yksinkertaisella 5 seoksella tislatussa vedessä (5 ml) ei saatu dispersiota, kun seosta oli sekoitettu 37°C:ssa sama aika vaan polyesteri säilyi puolikiinteänä, ei-dispergoituneena faasina.
Esimerkki 6 AB-oksaskopolymeeri poly(d,1-laktidista) ja metok-10 sipolyetyleenlglykolista, joka sisälsi 50 paino-% polyesteriä ja 50 paino-% polyeetteriä, valmistettiin polymeroi-malla d,l-laktidi aukaisemalla rengas metoksipolyetylee-niglykoli 5 000:n läsnäollessa 160°C:ssa käyttäen organo-tinaa katalyyttinä.
15 100 mg oksaskopolymeeriä ja 10 mg antioestrogeenia, ICI 189 150, jolla on erittäin alhainen liukoisuus veteen, liuotettiin 0,4 ml:aan jääetikkahappoa, ja 2 ml vettä lisättiin hitaasti samalla voimakkaasti sekoittaen, jolloin saatiin kolloidaalinen suspensio lääkeaine/polymeeristä 20 etikkahappo/vesi-seoksessa. Seos jäädytettiin ja kylmäkuivatuin 0,01 mm Hg:ssä (13,3 Pa) 24 tunnissa, jolloin saatiin kiinteä kulmäkuivattu tuote.
Lisättäessä 0,9 % natriumkloridin vesiliuosta kylmäkuivattu tuote dispergoitui uudelleen, jolloin saatiin 25 stabiili dispersio, joka on sopiva injektioihin.
Il
Claims (8)
1. Farmaseuttisesti tai eläinlääketieteessä hyväksyttävä amfipaattinen, silloittumaton lineaarinen, haarau- 5 tunut tai oksassegmenttikopolymeeri, jonka painokeskimää-räinen molekyylipaino on vähintään 1 000, ja jossa hydrofobinen komponentti on biohajoava tai hydrolyyttisesti epästabiili normaaleissa fysiologisissa olosuhteissa, jolloin hydrofobinen komponentti on poly(D,L-laktidi) tai 10 poly(D,L-laktidi-ko-glykolidi), joka sisältää enintään 50 mooli-% glykolidia, ja hydrofiilinen komponentti voi olla tai ei ole biohajoava tai hydrolyyttisesti epästabiili tällaisissa olosuhteissa, jolloin hydrofiilinen komponentti on (alempi alkoksi)polyetyleeniglykoli, polyetyleeni-15 glykoli tai polyvinyylipyrrolidoni, tunnettu siitä, että kopolymeeri on veteen itsedispergoituva muodostaen stabiilin dispersion.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kopolymeeri, tunnettu siitä, että hydrofiilisen komponentin 20 osuus on suuri verrattuna hydrofobisen komponentin osuuteen tai hydrofobisen komponentin painokeskimääräinen molekyylipaino on alle 5 000.
3. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen kopo-lymeerin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että jää- 25 dytetty, stabiili, vesipitoinen dispersio, joka sisältää farmaseuttisesti tai eläinlääketieteessä hyväksyttävää amfipaattista, silloittumatonta lineraarista, haarautunutta tai oksassegmenttikopolymeeriä, joka on itsedispergoi-tumaton veteen ja jonka painokeskimääräinen molekyylipaino 30 on vähintään 1 000 ja jossa hydrofobinen komponentti on biohajoava tai hydrolyyttisesti epästabiili sellaisissa olosuhteissa, jolloin hydrofobinen komponentti on poly-(D,L-laktidi) tai poly(D,L-laktidi-ko-glykolidi), joka sisältää enintään 50 mooli-% glykolidia, ja hydrofiilinen 35 komponentti voi olla tai ei ole biohajoava tai hydrolyyt- 16 81 591 tisesti epästabiili sellaisissa olosuhteissa, jolloin hyd-rofiilinen komponentti on (alempialkoksi)polyetyleenigly-koli, polyetyleeniglykoli tai polyvinyylipyrrolidoni, kyl-mäkuivataan.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että jäädytetty, vesipitoinen dispersio valmistetaan liuottamalla kopolymeeri, jossa hydrofobinen komponentti on poly(D,L-laktidi) tai poly(D,L-lak-tidi-ko-glykolidi), ja jossa hydrofiilinen komponentti on 10 (alempi alkoksi)polyetyleeniglykoli, polyetyleeniglykoli tai polyvinyylipyrrolidoni, itsedispergoitumattomassa muodossa veteen sekoittuvaan liuottimeen, jolla on joko alhainen kiehumispiste tai joka on kylmäkuivattavissa, liuosta sekoitetaan voimakkaasti lisäten samalla ylimäärin 15 vettä, ja saatu dispersio jäädytetään.
5. Menetelmä kiinteän, jauhemaisen kopolymeeri/lää-keainemateriaalin valmistamiseksi, joka materiaali sisältää enintään 99 paino-% lääkeainetta loppuosan ollessa patenttivaatimuksen 1 mukaista farmaseuttisesti tai eläin- 20 lääketieteessä hyväksyttävää amfipaattista, silloittuma- tonta lineaarista, haarautunutta tai oksassegmenttikopo-lymeeriä, jolloin materiaali on veteen itsedispergoituvaa muodostaen stabiilin dispersion, tunnettu siitä, että kopolymeerin ja lääkeaineen jäädytetty, stabiili ve-25 sipitoinen dispersio kylmäkuivataan.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kopolymeerin ja vesiliukoisen lääkeaineen jäädytetty, stabiili vesipitoinen dispersio valmistetaan dispergoimalla patenttivaatimuksen 1 mukaista 30 itsedispergoituvaa kopolymeeriä veteen, dispersion pH pus kuroidaan fysiologiseksi tai neutraaliksi, puskuroitu dispersio sekoitetaan vesiliukoisen lääkeaineen vesiliuokseen ja saatu kopolymeeri/lääkeainedispersio jäädytetään.
7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että kopolymeerin ja veteen liuke- II 17 81 591 nemattoman lääkeaineen jäädytetty, stabiili vesipitoinen dispersio valmistetaan liuottamalla lääkeaine ja itsedis-pergoituva kopolymeeri mahdollisimman pieneen määrään veteen sekoittuvaa orgaanista liuotinta, voimakkaasti se-5 koitettuun liuokseen lisätään hitaasti vettä ylimäärin, jolloin saadaan hieno, stabiili dispersio, joka sitten j äädytetään.
8. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kopolymeerin ja lääkeaineen 10 jäädytetty, stabiili vesipitoinen dispersio valmistetaan liuottamalla kopolymeeri, jossa hydrofobinen komponentti on poly(D,L-laktidi) tai poly(D,L-laktidi-ko-glykolidi) ja hydrofiilinen komponentti on (alempi alkoksi)polyetyleeni-glykoli, polyetyleeniglykoli tai polyvinyylipyrrolidoni, 15 itsedispergoitumattomassa muodossa veteen sekoittuvaan orgaaniseen liuottimeen, voimakkaasti sekoitettuun liuokseen lisätään hitaasti vettä ylimäärin, lääkeaineen liuos, joko vedessä, jos lääkeaine on vesiliukoinen, tai veteen sekoittuvassa liuottimessa tai sen ja veden seoksessa, jos 20 lääkeaine on veteen liukenematon, lisätään kopolymeeridis-persioon, minkä jälkeen saatu kopolymeeri/lääkeainedisper-sio jäädytetään. 18 81 591
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8416234 | 1984-06-26 | ||
| GB848416234A GB8416234D0 (en) | 1984-06-26 | 1984-06-26 | Biodegradable amphipathic copolymers |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI852374A0 FI852374A0 (fi) | 1985-06-14 |
| FI852374L FI852374L (fi) | 1985-12-27 |
| FI81591B true FI81591B (fi) | 1990-07-31 |
| FI81591C FI81591C (fi) | 1990-11-12 |
Family
ID=10562991
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI852374A FI81591C (fi) | 1984-06-26 | 1985-06-14 | Biosoenderfallande amfipatiska kopolymerer, foerfarande foer framstaellning av dessa och foerfarande foer framstaellning av laekemedel innehaollande dessa. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4745160A (fi) |
| EP (1) | EP0166596B1 (fi) |
| JP (3) | JPH0751517B2 (fi) |
| AT (1) | ATE61613T1 (fi) |
| CA (1) | CA1247271A (fi) |
| DE (1) | DE3582088D1 (fi) |
| DK (1) | DK174804B1 (fi) |
| ES (4) | ES8609374A1 (fi) |
| FI (1) | FI81591C (fi) |
| GB (1) | GB8416234D0 (fi) |
| GR (1) | GR851474B (fi) |
| HU (2) | HU196301B (fi) |
| IE (1) | IE58678B1 (fi) |
| IL (1) | IL75407A (fi) |
| NO (1) | NO167752C (fi) |
| NZ (1) | NZ212538A (fi) |
| PT (1) | PT80710B (fi) |
| YU (1) | YU44510B (fi) |
| ZA (1) | ZA854188B (fi) |
Families Citing this family (172)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0725689B2 (ja) * | 1986-10-07 | 1995-03-22 | 中外製薬株式会社 | 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤 |
| GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
| US5444113A (en) * | 1988-08-08 | 1995-08-22 | Ecopol, Llc | End use applications of biodegradable polymers |
| US4938763B1 (en) * | 1988-10-03 | 1995-07-04 | Atrix Lab Inc | Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same |
| US5702716A (en) * | 1988-10-03 | 1997-12-30 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
| US5122367A (en) * | 1989-03-31 | 1992-06-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Polyanhydride bioerodible controlled release implants for administration of stabilized growth hormone |
| CN1040445C (zh) * | 1989-06-21 | 1998-10-28 | 郭勇 | 可生物降解高分子薄膜及其制造方法与用途 |
| US5487897A (en) * | 1989-07-24 | 1996-01-30 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable implant precursor |
| JPH0662839B2 (ja) * | 1989-11-14 | 1994-08-17 | 工業技術院長 | 微生物分解性プラスチック成形物及びその製造方法 |
| KR920002912B1 (ko) * | 1990-03-27 | 1992-04-10 | 재단법인 한국화학연구소 | 생분해성 및 고흡수성 수지 조성물의 제조방법 |
| USRE37950E1 (en) | 1990-04-24 | 2002-12-31 | Atrix Laboratories | Biogradable in-situ forming implants and methods of producing the same |
| US5360892A (en) * | 1990-06-26 | 1994-11-01 | Arch Development Corporation | Water and UV degradable lactic acid polymers |
| US5410016A (en) * | 1990-10-15 | 1995-04-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers |
| US5626863A (en) * | 1992-02-28 | 1997-05-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers |
| US5232984A (en) * | 1990-10-15 | 1993-08-03 | The Board Of The Regents The University Of Texas | Biocompatible microcapsules |
| US5462990A (en) * | 1990-10-15 | 1995-10-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Multifunctional organic polymers |
| US5403595A (en) * | 1991-05-07 | 1995-04-04 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for smoking cessation |
| US5486362A (en) * | 1991-05-07 | 1996-01-23 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency |
| DE69217063T2 (de) * | 1991-06-26 | 1997-05-15 | Procter & Gamble | Saugfähige einwegartikel mit biodegradierbare schutzfolien |
| WO1993000399A1 (en) * | 1991-06-26 | 1993-01-07 | The Procter & Gamble Company | Biodegradable, liquid impervious films |
| FR2678168B1 (fr) | 1991-06-28 | 1993-09-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nanoparticules ayant un temps de capture par le dysteme reticulo endothelial allonge. |
| FR2678178A1 (fr) * | 1991-06-28 | 1992-12-31 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de nanoparticules. |
| US5766635A (en) * | 1991-06-28 | 1998-06-16 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Process for preparing nanoparticles |
| AU2605592A (en) * | 1991-10-15 | 1993-04-22 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
| US5346966A (en) * | 1991-12-31 | 1994-09-13 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | L,d-polylactide copolymers with controlled morphology |
| US5270400A (en) * | 1991-12-31 | 1993-12-14 | Maria Spinu | L-Dpolylactide copolymers with controlled morphology |
| US6643527B2 (en) | 1992-02-27 | 2003-11-04 | Fujitsu Limited | Power switching unit of a portable telephone capable of monitoring and controlling a battery supply voltage thereof |
| EP0627911B1 (en) | 1992-02-28 | 2000-10-25 | Board Of Regents The University Of Texas System | Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers |
| US5573934A (en) * | 1992-04-20 | 1996-11-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Gels for encapsulation of biological materials |
| US5780051A (en) * | 1992-04-02 | 1998-07-14 | Dynagen, Inc. | Methods and articles of manufacture for nicotine cessation and monitoring nicotine use |
| US5219980A (en) * | 1992-04-16 | 1993-06-15 | Sri International | Polymers biodegradable or bioerodiable into amino acids |
| AU2234692A (en) * | 1992-06-05 | 1994-01-04 | Arch Development Corporation | Water and uv degradable lactic acid polymers |
| US5939467A (en) * | 1992-06-26 | 1999-08-17 | The Procter & Gamble Company | Biodegradable polymeric compositions and products thereof |
| ATE163883T1 (de) * | 1992-06-26 | 1998-03-15 | Procter & Gamble | Biologisch abbaubare, flüssigkeitsundurchlässige mehrschichtfolienzusammensetzung |
| US5405919A (en) * | 1992-08-24 | 1995-04-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services | Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions and methods of treating biological disorders |
| US5202413A (en) * | 1993-02-16 | 1993-04-13 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Alternating (ABA)N polylactide block copolymers |
| US5522841A (en) * | 1993-05-27 | 1996-06-04 | United States Surgical Corporation | Absorbable block copolymers and surgical articles fabricated therefrom |
| US5565215A (en) * | 1993-07-23 | 1996-10-15 | Massachusettes Institute Of Technology | Biodegradable injectable particles for imaging |
| US5543158A (en) * | 1993-07-23 | 1996-08-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable injectable nanoparticles |
| US5876438A (en) * | 1993-08-02 | 1999-03-02 | Houston Biotechnology Incorporated | Polymeric device for the delivery of immunotoxins for the prevention of secondary cataract |
| US5563238A (en) * | 1993-08-05 | 1996-10-08 | Arch Development Corporation | Water and UV degradable lactic acid polymers |
| US5593778A (en) * | 1993-09-09 | 1997-01-14 | Kanebo, Ltd. | Biodegradable copolyester, molded article produced therefrom and process for producing the molded article |
| DE69433340T2 (de) * | 1993-09-09 | 2004-08-12 | Kanebo, Ltd. | Biologisch abbaubarer copolyester, formteil hieraus hergestellt und verfahren zur herstellung des formteils |
| US5681873A (en) * | 1993-10-14 | 1997-10-28 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymeric composition |
| KR0148704B1 (ko) * | 1994-01-10 | 1998-08-17 | 김상응 | 생체분해성 약물전달용 고분자 |
| WO1995027481A1 (en) * | 1994-04-08 | 1995-10-19 | Atrix Laboratories, Inc. | Liquid delivery compositions |
| KR0141431B1 (ko) * | 1994-05-17 | 1998-07-01 | 김상웅 | 생분해성 하이드로겔 고분자 |
| JPH0827018A (ja) * | 1994-07-22 | 1996-01-30 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 生理活性ペプチド又は蛋白質を含有する薬剤組成物 |
| US6007845A (en) * | 1994-07-22 | 1999-12-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers |
| US6911216B1 (en) | 1994-10-12 | 2005-06-28 | Genzyme Corporation | Targeted delivery via biodegradable polymers |
| US6063116A (en) * | 1994-10-26 | 2000-05-16 | Medarex, Inc. | Modulation of cell proliferation and wound healing |
| US5607686A (en) * | 1994-11-22 | 1997-03-04 | United States Surgical Corporation | Polymeric composition |
| EP0717999A1 (en) * | 1994-12-19 | 1996-06-26 | The University Of Miami | Drug delivery composition |
| JPH08268916A (ja) * | 1995-03-28 | 1996-10-15 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 微粒子性運搬体−薬物コンプレックス |
| US5612052A (en) * | 1995-04-13 | 1997-03-18 | Poly-Med, Inc. | Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof |
| US6413539B1 (en) | 1996-10-31 | 2002-07-02 | Poly-Med, Inc. | Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof |
| US5641502A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-24 | United States Surgical Corporation | Biodegradable moldable surgical material |
| KR0180334B1 (ko) * | 1995-09-21 | 1999-03-20 | 김윤 | 블럭 공중합체 미셀을 이용한 약물전달체 및 이에 약물을 봉입하는 방법 |
| US5665428A (en) * | 1995-10-25 | 1997-09-09 | Macromed, Inc. | Preparation of peptide containing biodegradable microspheres by melt process |
| US5702717A (en) * | 1995-10-25 | 1997-12-30 | Macromed, Inc. | Thermosensitive biodegradable polymers based on poly(ether-ester)block copolymers |
| US5847011A (en) * | 1995-12-05 | 1998-12-08 | Mitsui Chemicals, Inc. | Degradable copolymer and preparation process thereof |
| US5611344A (en) * | 1996-03-05 | 1997-03-18 | Acusphere, Inc. | Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents |
| NZ331460A (en) * | 1996-03-05 | 1998-12-23 | Acusphere Inc | Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents |
| WO1997045105A1 (en) * | 1996-05-24 | 1997-12-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing diseases of body passageways |
| US5874165A (en) * | 1996-06-03 | 1999-02-23 | Gore Enterprise Holdings, Inc. | Materials and method for the immobilization of bioactive species onto polymeric subtrates |
| US5916585A (en) * | 1996-06-03 | 1999-06-29 | Gore Enterprise Holdings, Inc. | Materials and method for the immobilization of bioactive species onto biodegradable polymers |
| US5914182A (en) * | 1996-06-03 | 1999-06-22 | Gore Hybrid Technologies, Inc. | Materials and methods for the immobilization of bioactive species onto polymeric substrates |
| US5837221A (en) * | 1996-07-29 | 1998-11-17 | Acusphere, Inc. | Polymer-lipid microencapsulated gases for use as imaging agents |
| ZA978537B (en) | 1996-09-23 | 1998-05-12 | Focal Inc | Polymerizable biodegradable polymers including carbonate or dioxanone linkages. |
| US6191236B1 (en) | 1996-10-11 | 2001-02-20 | United States Surgical Corporation | Bioabsorbable suture and method of its manufacture |
| CA2274676A1 (en) | 1996-12-31 | 1998-07-09 | James Hongxue Wang | Water-responsive polymer compositions and method of making the same |
| CA2298770A1 (en) * | 1997-07-31 | 1999-02-11 | James H. Wang | Modified polylactide compositions, water-responsive, biodegradable films and fibers comprising polylactide and poly(vinyl alcohol) and methods for making the same |
| US6552162B1 (en) | 1997-07-31 | 2003-04-22 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Water-responsive, biodegradable compositions and films and articles comprising a blend of polylactide and polyvinyl alcohol and methods for making the same |
| US5945480A (en) * | 1997-07-31 | 1999-08-31 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Water-responsive, biodegradable fibers comprising polylactide modified polylactide and polyvinyl alcohol, and method for making the fibers |
| US5952433A (en) * | 1997-07-31 | 1999-09-14 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Modified polyactide compositions and a reactive-extrusion process to make the same |
| US6075118A (en) * | 1997-07-31 | 2000-06-13 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Water-responsive, biodegradable film compositions comprising polylactide and polyvinyl alcohol, and a method for making the films |
| CA2299393A1 (en) * | 1997-08-08 | 1999-02-18 | Sung Wan Kim | Injectable biodegradable block copolymer gels for use in drug delivery |
| US6117949A (en) * | 1998-10-01 | 2000-09-12 | Macromed, Inc. | Biodegradable low molecular weight triblock poly (lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties |
| US6004573A (en) * | 1997-10-03 | 1999-12-21 | Macromed, Inc. | Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties |
| US6201072B1 (en) | 1997-10-03 | 2001-03-13 | Macromed, Inc. | Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co- glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties |
| US6517869B1 (en) | 1997-12-12 | 2003-02-11 | Expression Genetics, Inc. | Positively charged poly(alpha-(omega-aminoalkyl)lycolic acid) for the delivery of a bioactive agent via tissue and cellular uptake |
| US7128927B1 (en) | 1998-04-14 | 2006-10-31 | Qlt Usa, Inc. | Emulsions for in-situ delivery systems |
| DE69911110T2 (de) * | 1998-04-23 | 2004-04-08 | Dainippon Ink And Chemicals, Inc. | In Wasser selbstdispergierbares Teilchen aus bioabbaubarem Polyester und Verfahren zu seiner Herstellung |
| US6350518B1 (en) | 1998-06-01 | 2002-02-26 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Methods of making blend compositions of an unmodified poly vinyl alcohol and a thermoplastic elastomer |
| US5939453A (en) * | 1998-06-04 | 1999-08-17 | Advanced Polymer Systems, Inc. | PEG-POE, PEG-POE-PEG, and POE-PEG-POE block copolymers |
| DE19851777A1 (de) * | 1998-11-10 | 2000-05-11 | Basf Ag | Verwendung von Estern oder Amiden hydroxylierter Carbonsäuren als Solubilisatoren |
| US6217630B1 (en) | 1999-05-03 | 2001-04-17 | Cargill, Incorporated | Conditioned fertilizer product, method for conditioning fertilizer, and method for using conditioned fertilizer product |
| US8226598B2 (en) * | 1999-09-24 | 2012-07-24 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Coupling syringe system and methods for obtaining a mixed composition |
| US7018645B1 (en) * | 2000-04-27 | 2006-03-28 | Macromed, Inc. | Mixtures of various triblock polyester polyethylene glycol copolymers having improved gel properties |
| US20050042194A1 (en) * | 2000-05-11 | 2005-02-24 | A.P. Pharma, Inc. | Semi-solid delivery vehicle and pharmaceutical compositions |
| US6669959B1 (en) * | 2000-07-18 | 2003-12-30 | Aeropharm Technology Incorporated | Modulated release particles for lung delivery |
| US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| US20040002482A1 (en) * | 2000-08-30 | 2004-01-01 | Dudley Robert E. | Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression |
| US20040092494A9 (en) * | 2000-08-30 | 2004-05-13 | Dudley Robert E. | Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women |
| WO2002020663A2 (en) * | 2000-09-06 | 2002-03-14 | Ap Pharma, Inc. | Degradable polyacetal polymers |
| KR100451910B1 (ko) * | 2000-10-05 | 2004-10-08 | 주식회사 바이오폴리테크 | 수용성 생체분해성 고분자 겔 및 그의 제조방법 |
| AU2002225878A1 (en) * | 2000-11-02 | 2002-05-15 | Smith Kline Beecham Corporation | Receptor antagonist-lipid conjugates and delivery vehicles containing same |
| US20030157170A1 (en) * | 2001-03-13 | 2003-08-21 | Richard Liggins | Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof |
| CA2440935A1 (en) * | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Richard Liggins | Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof |
| EP1800670A1 (en) * | 2001-04-20 | 2007-06-27 | The University of British Columbia | Micellar drug delivery systems for hydrophobic drugs |
| WO2002092661A1 (en) * | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Ap Pharma, Inc. | Peg-poe, peg-poe-peg, and poe-peg-poe block copolymers |
| US20030152630A1 (en) * | 2001-05-11 | 2003-08-14 | Ng Steven Y. | PEG-POE, PEG-POE-PEG, and POE-PEG-POE block copolymers |
| US6590059B2 (en) * | 2001-05-11 | 2003-07-08 | Ap Pharma, Inc. | Bioerodible polyorthoesters from dioxolane-based diketene acetals |
| US6939564B2 (en) * | 2001-06-08 | 2005-09-06 | Labopharm, Inc. | Water-soluble stabilized self-assembled polyelectrolytes |
| EP1408876A4 (en) | 2001-06-22 | 2004-09-22 | Durect Corp | ZERO ORDER COAXIAL IMPLANTS WITH EXTENDED RELEASE |
| US6592899B2 (en) * | 2001-10-03 | 2003-07-15 | Macromed Incorporated | PLA/PLGA oligomers combined with block copolymers for enhancing solubility of a drug in water |
| US7309498B2 (en) * | 2001-10-10 | 2007-12-18 | Belenkaya Bronislava G | Biodegradable absorbents and methods of preparation |
| US6524606B1 (en) * | 2001-11-16 | 2003-02-25 | Ap Pharma, Inc. | Bioerodible polyorthoesters containing amine groups |
| KR100527408B1 (ko) * | 2002-01-03 | 2005-11-09 | 한국과학기술원 | 카프로락톤과 락티드의 랜덤공중합체와 폴리에테르를이용한 생분해성 블록공중합체의 제조방법 및 이의 응용 |
| US6780324B2 (en) * | 2002-03-18 | 2004-08-24 | Labopharm, Inc. | Preparation of sterile stabilized nanodispersions |
| US20030228366A1 (en) * | 2002-06-11 | 2003-12-11 | Chung Shih | Reconstitutable compositions of biodegradable block copolymers |
| US7649023B2 (en) * | 2002-06-11 | 2010-01-19 | Novartis Ag | Biodegradable block copolymeric compositions for drug delivery |
| US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
| PT1534340E (pt) | 2002-09-06 | 2012-03-13 | Cerulean Pharma Inc | Polímeros à base de ciclodextrina para a administração de medicamentos ligados por ligação covalente |
| AU2003282100A1 (en) * | 2002-10-21 | 2004-05-04 | L'oreal | Process for dissolving lipophilic compounds, and cosmetic composition |
| WO2004044012A1 (en) * | 2002-11-12 | 2004-05-27 | The Polymer Technology Group Incorporated | Control of polymer surface molecular architecture via amphipathic endgroups |
| US7045589B2 (en) * | 2002-11-15 | 2006-05-16 | A.P. Pharma, Inc. | Bioerodible poly(ortho esters) from dioxane-based di(ketene acetals), and block copolymers containing them |
| JP2007500229A (ja) * | 2003-05-20 | 2007-01-11 | ジョンズ・ホプキンズ・ユニバーシティ | 腫瘍の治療のためのカテコールブタンの投与のための方法と組成物 |
| US7728036B2 (en) | 2003-05-20 | 2010-06-01 | Erimos Pharmaceuticals, Llc | Methods for delivery of catecholic butanes for treatment of tumors |
| US20060141029A1 (en) * | 2003-05-20 | 2006-06-29 | Erimos Pharmaceuticals Llc | Methods and compositions for delivery of catecholic butanes for treatment of diseases |
| AU2004313245B2 (en) * | 2003-12-30 | 2011-04-14 | Durect Corporation | Polymeric implants, preferably containing a mixture of PEG and PLG, for controlled release of active agents, preferably a GNRH |
| CN100534527C (zh) * | 2003-12-30 | 2009-09-02 | 杜雷科特公司 | 用于控制释放优选为GnRH的活性剂的优选含有PEG和PLG的混合物的聚合植入物 |
| US20070232695A1 (en) * | 2004-01-28 | 2007-10-04 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Gelled Periodontal Anesthetic Preparation |
| US7151077B2 (en) * | 2004-03-29 | 2006-12-19 | Halliburton Energy Services, Inc. | Polymersome compositions and associated methods of use |
| CN100440843C (zh) * | 2004-05-12 | 2008-12-03 | 华为技术有限公司 | 一种环网及其业务实现方法 |
| US8012457B2 (en) | 2004-06-04 | 2011-09-06 | Acusphere, Inc. | Ultrasound contrast agent dosage formulation |
| US7297786B2 (en) | 2004-07-09 | 2007-11-20 | University Of Iowa Research Foundation | RNA interference in respiratory epitheial cells |
| US8440648B2 (en) * | 2004-07-20 | 2013-05-14 | Erimos Pharmaceuticals Llc | Methods and compositions for treatment of intraepithelial neoplasia |
| US20060034889A1 (en) * | 2004-08-16 | 2006-02-16 | Macromed, Inc. | Biodegradable diblock copolymers having reverse thermal gelation properties and methods of use thereof |
| EP1835885A1 (en) * | 2004-12-23 | 2007-09-26 | Durect Corporation | Polymeric implants, preferably containing a mixture of peg and plg, for controlled release of a gnrh |
| US8007775B2 (en) | 2004-12-30 | 2011-08-30 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polymers containing poly(hydroxyalkanoates) and agents for use with medical articles and methods of fabricating the same |
| US20090022803A1 (en) * | 2005-01-27 | 2009-01-22 | Erimos Pharmaceuticals Llc | Oral Formulations For Delivery of Catecholic Butanes Including Ndga Compounds |
| CN101495149A (zh) * | 2005-03-31 | 2009-07-29 | 阿帕医药有限公司 | Peg-聚缩醛二嵌段和三嵌段共聚物以及药物组合物 |
| US20070088012A1 (en) * | 2005-04-08 | 2007-04-19 | Woun Seo | Method of treating or preventing type-2 diabetes |
| US7662753B2 (en) * | 2005-05-12 | 2010-02-16 | Halliburton Energy Services, Inc. | Degradable surfactants and methods for use |
| US7608567B2 (en) * | 2005-05-12 | 2009-10-27 | Halliburton Energy Services, Inc. | Degradable surfactants and methods for use |
| US7677315B2 (en) | 2005-05-12 | 2010-03-16 | Halliburton Energy Services, Inc. | Degradable surfactants and methods for use |
| TR201815853T4 (tr) | 2005-10-12 | 2018-11-21 | Besins Healthcare Sarl | Hipogonadizmin tedavisinde kullanıma yönelik geliştirilmiş testosteron jeli. |
| US7942867B2 (en) * | 2005-11-09 | 2011-05-17 | The Invention Science Fund I, Llc | Remotely controlled substance delivery device |
| CN103071209A (zh) | 2005-11-17 | 2013-05-01 | 周吉尼克斯股份有限公司 | 用无针注射递送粘稠制剂 |
| KR20090006062A (ko) * | 2006-02-23 | 2009-01-14 | 에리모스 파마슈티컬스 엘엘씨 | 인플루엔자 바이러스 감염의 치료 방법 |
| WO2007136134A1 (ja) * | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Nanocarrier Co., Ltd. | 疎水性薬物内包ポリマーミセルの製造方法 |
| BRPI0716890A2 (pt) * | 2006-09-22 | 2013-10-22 | Labopharm Inc | Composição, e, método de produção de uma composição, de administração de um agente farmaceuticamente ativo insolúvel em água a um mamífero, e de tratamento de câncer em um mamífero |
| EP2076252B1 (en) * | 2006-10-02 | 2014-04-02 | Erimos Pharmaceuticals LLC | Tetra-substituted ndga derivatives via ether bonds and carbamate bonds and their synthesis and pharmaceutical use |
| US9067875B2 (en) | 2006-10-02 | 2015-06-30 | Erimos Pharmaceuticals Llc | Tetra-substituted NDGA derivatives via ether bonds and carbamate bonds and their synthesis and pharmaceutical use |
| US20080138397A1 (en) * | 2006-10-24 | 2008-06-12 | Aradigm Corporation | Processes for taste-masking of inhaled formulations |
| US20080114076A1 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Alcon Manufacturing Ltd. | Punctal plug comprising a water-insoluble polymeric matrix |
| AR063621A1 (es) * | 2006-11-09 | 2009-02-04 | Alcon Res Ltd | Matriz polimerica insoluble en agua para la administracion de farmacos |
| US20080152724A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Mark Hirsh | Treatment of periodontitis with an injectable slow release iodine |
| JP2010516625A (ja) | 2007-01-24 | 2010-05-20 | インサート セラピューティクス， インコーポレイテッド | 制御された薬物送達のためのテザー基を有するポリマー−薬物コンジュゲート |
| EP2180880A2 (en) * | 2007-07-09 | 2010-05-05 | Glen S. Kwon | Micelle encapsulation of therapeutic agents |
| CN102014625A (zh) | 2008-04-28 | 2011-04-13 | 佐吉尼克斯股份有限公司 | 用于治疗偏头痛的新制剂 |
| CN102292076A (zh) * | 2008-12-11 | 2011-12-21 | 阿帕医药有限公司 | 增强聚原酸酯及其制剂的稳定性的方法 |
| US9649331B2 (en) * | 2009-08-27 | 2017-05-16 | Ara Medical Llc | Sprayable polymers as adhesion barriers |
| US8236329B2 (en) * | 2009-09-25 | 2012-08-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Micelle encapsulation of therapeutic agents |
| US20110081293A1 (en) | 2009-10-07 | 2011-04-07 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Methods and compositions related to clot-binding lipid compounds |
| US20140200511A1 (en) * | 2009-10-30 | 2014-07-17 | Searete Llc | Systems, devices, and methods for making or administering frozen particles |
| JP6220126B2 (ja) * | 2009-11-23 | 2017-10-25 | セルリアン・ファーマ・インコーポレイテッド | 治療的送達のためのシクロデキストリンに基づく重合体 |
| WO2011119995A2 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Cerulean Pharma Inc. | Formulations and methods of use |
| CA2795289A1 (en) | 2010-04-08 | 2011-10-13 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Methods and compositions for enhanced delivery of compounds |
| US8727425B1 (en) | 2010-05-27 | 2014-05-20 | Strehl, Llc | Aerodynamic trucking systems |
| WO2012118778A1 (en) | 2011-02-28 | 2012-09-07 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Truncated car peptides and methods and compositions using truncated car peptides |
| US10179801B2 (en) | 2011-08-26 | 2019-01-15 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Truncated LYP-1 peptides and methods and compositions using truncated LYP-1 peptides |
| JP6134788B2 (ja) * | 2012-06-27 | 2017-05-24 | メドインセルル | 疎水性組成物のための生分解性薬物送達 |
| WO2014055493A1 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-10 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles |
| EP3313447A2 (en) | 2015-06-25 | 2018-05-02 | Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute | Compositions for delivery to and treatment of atherosclerotic plaques |
| AU2016355236C1 (en) | 2015-11-16 | 2022-09-22 | Medincell | A method for morselizing and/or targeting pharmaceutically active principles to synovial tissue |
| CN109562187B (zh) | 2016-03-14 | 2022-05-17 | 威斯康星校友研究基金会 | 具有增强的抗癌功效的低聚乳酸缀合物和胶束 |
| EP3628047A1 (en) | 2017-05-02 | 2020-04-01 | Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute | Tumor associated monocyte/macrophage binding peptide and methods of use thereof |
| CA3095788A1 (en) | 2018-04-02 | 2019-10-10 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Stereocomplex of oligolactic acid conjugates in micelles for improved physical stability and enhanced antitumor efficacy |
| US20220119450A1 (en) | 2019-02-04 | 2022-04-21 | University Of Tartu | Bi-specific extracellular matrix binding peptides and methods of use thereof |
| BR112022013784A2 (pt) | 2020-01-13 | 2022-10-11 | Durect Corp | Sistemas de distribuição de fármacos de liberação prolongada com impurezas reduzidas e métodos relacionados |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3651008A (en) * | 1967-12-22 | 1972-03-21 | California Inst Of Techn | Polymeric compositions and their method of manufacture |
| US3887699A (en) * | 1969-03-24 | 1975-06-03 | Seymour Yolles | Biodegradable polymeric article for dispensing drugs |
| US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| DE2460472A1 (de) * | 1974-12-20 | 1976-07-01 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von polyesterimid-pulvern |
| JPS5726613A (en) * | 1980-07-22 | 1982-02-12 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Preparation of crystalline freeze-dried pharmaceutical |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| ATE37983T1 (de) * | 1982-04-22 | 1988-11-15 | Ici Plc | Mittel mit verzoegerter freigabe. |
| DE3218151A1 (de) * | 1982-05-14 | 1983-11-17 | Akzo Gmbh, 5600 Wuppertal | Mikroporoese, pulverfoermige polylactide und verfahren zu deren herstellung |
| CA1196864A (en) * | 1983-06-10 | 1985-11-19 | Mattheus F.A. Goosen | Controlled release of injectable and implantable insulin compositions |
-
1984
- 1984-06-26 GB GB848416234A patent/GB8416234D0/en active Pending
-
1985
- 1985-06-03 ZA ZA854188A patent/ZA854188B/xx unknown
- 1985-06-04 IL IL75407A patent/IL75407A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-06-04 IE IE139685A patent/IE58678B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-14 FI FI852374A patent/FI81591C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-06-18 GR GR851474A patent/GR851474B/el unknown
- 1985-06-21 US US06/747,173 patent/US4745160A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-24 HU HU852998A patent/HU196301B/hu unknown
- 1985-06-24 AT AT85304489T patent/ATE61613T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-24 DE DE8585304489T patent/DE3582088D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-24 HU HU852463A patent/HU193994B/hu unknown
- 1985-06-24 EP EP85304489A patent/EP0166596B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-25 NO NO852547A patent/NO167752C/no unknown
- 1985-06-25 DK DK198502878A patent/DK174804B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-06-25 CA CA000485079A patent/CA1247271A/en not_active Expired
- 1985-06-25 JP JP60137120A patent/JPH0751517B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-25 YU YU1063/85A patent/YU44510B/xx unknown
- 1985-06-25 NZ NZ212538A patent/NZ212538A/en unknown
- 1985-06-26 PT PT80710A patent/PT80710B/pt unknown
- 1985-06-26 ES ES544580A patent/ES8609374A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-01-29 ES ES551371A patent/ES8705221A1/es not_active Expired
- 1986-01-29 ES ES551372A patent/ES8705222A1/es not_active Expired
- 1986-01-29 ES ES551370A patent/ES8704726A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-01-19 US US07/145,116 patent/US4877606A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-06-14 JP JP6132220A patent/JPH07106987B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-14 JP JP6132221A patent/JPH07106988B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI81591B (fi) | Biosoenderfallande amfipatiska kopolymerer, foerfarande foer framstaellning av dessa och foerfarande foer framstaellning av laekemedel innehaollande dessa. | |
| EP0863745B1 (en) | Thermosensitive biodegradable polymers based on poly(ether-ester) block copolymers | |
| US6004573A (en) | Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties | |
| EP0752245B1 (en) | Biocompatible and biodegradable nanoparticles designed for proteinaceous drugs absorption and delivery | |
| KR100933580B1 (ko) | 약물 전달을 위한 생분해가능 블록 공중합성 조성물 | |
| AU736812B2 (en) | Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties | |
| KR20060120217A (ko) | 약물 가용화제로서 생물분해성 삼중블록 공중합체 및 이의용도 | |
| US7033608B1 (en) | “Burst-free” sustained release poly-(lactide/glycolide) microspheres | |
| CA2235413C (en) | Thermosensitive biodegradable polymers based on poly(ether-ester) block copolymers | |
| NO175135B (no) | Frossen, vandig dispersjon for farmasöytisk eller veterinærmedisinsk bruk som bærer | |
| HU193301B (en) | Matrix granulate and process for production thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC |
|
| MA | Patent expired |