KR20120117585A - 다공성 중공형 미립구 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (a) 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해시켜 혼합 용액을 제조하는 단계; 및 (b) 상기 혼합 용액을 불용성 용매에 분산시켜 다공성 중공형 미립구를 생성하는 단계;를 포함하는 다공성 중공형 미립구 제조 방법 및 이에 의해 제조된 다공성 중공형 미립구를 제공하는 것이다.

Description

다공성 중공형 미립구 제조 방법 및 이에 의해 제조된 다공성 중공형 미립구{Manufacturing method for porous hollow microsphere and porous hollow microsphere prepared by the same}
본 발명은 다공성 중공형 미립구 제조 방법 및 이에 의해 제조된 다공성 중공형 미립구에 관한 것으로서, 구체적으로 (a) 생분해성 고분자(biodegradable polymer)를 유기 용매에 용해시켜 혼합 용액을 제조하는 단계 및 (b) 상기 혼합 용액을 불용성 용매에 분산시켜 다공성 중공형 미립구를 생성하는 단계를 포함하는 다공성 중공형 미립구 제조 방법 및 이에 의해 제조된 다공성 중공형 미립구에 관한 것이다.
수액제, 현탁제 및 유제와 같은 종래 주사제형들은 근육이나 피하 투여 후 재빨리 체내에서 제거되기 때문에 만성질환 치료시에는 빈번한 주사투여가 필수적이었다. 이러한 문제점을 해결하고자 고안된 마이크로캅셀화(microencapsulation)는 고분자 화합물로 구성된 미립구(microsphere, 이하의 서술에서 미립구는 초미립구(nanosphere)를 포함함) 제형에 약물을 봉입시키는 제조 공정을 지칭하는데, 미립구는 보통 ㎛ 단위의 크기를 지니므로 인체나 동물에 근육 또는 피하주사로 투여 가능하며, 다양한 약물 방출 속도를 지니도록 제조할 수 있어 약물 전달 기간을 보다 효과적으로 제어할 수 있다. 그러므로, 단 한 번의 투여만으로도 장시간 동안 유효한 치료 약물 농도를 유지할 수 있어 치료에 필요한 약물 총 투여량을 극소화시킬 수 있으며, 환자의 약물 치료 순응도를 향상시킬 수 있어, 현재 유수한 전 세계 제약 회사에서 약물 함유 고분자 미립구 제조에 지대한 관심을 보이고 있는 실정이다.
한편, 약물 함유 또는 약물 전달용 미립구는 치료를 요구하는 부위에 요구되는 약물을 효과적으로 전달하고 그로 인해 약물의 부작용을 감소시키고 약물에 대한 환자의 순응도를 향상시키며 약물의 효능 및 그 효과를 극대화할 수 있도록 제형을 설계하는 것이 매우 중요하다. 최근에는 내부의 넓은 공간을 가지는 중공형 미립구를 이용하여 다량의 약물이나 생체활성인자를 투여 또는 전달하려는 연구가 많이 진행되어 왔다. 특히 생분해성 고분자를 이용한 약물 전달용 중공형 미립구는 인체 내에서 약물을 담지하고 일정 기간 유지할 수 있는 물성 및 인체에 무해한 물질로 분해되는 안정성을 가지고 있다는 장점을 가지고 있다.
이에, 상기와 같은 생분해성 고분자를 이용한 약물 전달용 중공형 미립구를 제조하는 방법으로서, 에멀젼화중합(emulsion polymerization, 혹은 유화중합 : 주로 물을 매체로 하여 난용성 또는 불용성의 단위체를 분산 에멀젼화시키고, 수용성 개시제를 첨가하여 행하는 중합방법), Sacrificial Core법(주로 구형 고분자를 핵으로 선택하고 다양한 코팅 기술을 이용하여 원하는 무기물로 둘러싼 후 핵을 용매에 녹이거나 열분해시켜서 중공구를 제조하는 방법), 고분자미셀(polymeric micelle), 자기조립 적층(self-assembly layer-by-layer) 방법 등이 공지되어 있다. 그러나 상술된 방법으로 제조되는 약물 전달용 중공형 미립구는 다양한 공정 과정이 필요하며 다양한 종류의 화학 물질을 요구되며, 그로 인해 제조를 위해 많은 시간 및 비용이 소요된다는 문제점을 가진다.
따라서 본 발명자들은 이러한 문제점을 해결하기 위해, 종래의 공정과 비교했을 때 보다 짧은 시간 내에 보다 용이하게 약물 전달용 중공형 미립구를 제조할 수 있는 방법 및 이에 의해 제조된 미립구를 발명하기에 이르렀다.
본 발명은 상술된 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 본 발명의 목적은 생분해성 고분자를 가지고 용매/비용매 에멀젼 방법을 이용하여 기존의 다공성 미립구 제조 방법과 비교했을 때, 보다 단시간 내에 용이하게 생분해 가능하며, 다공성 중공형 고분자 미립구를 제조하는 것이다.
구체적으로 본 발명의 목적은, (a) 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해시켜 혼합 용액을 제조하는 단계; 및 (b) 상기 혼합 용액을 불용성 용매에 분산시켜 다공성 중공형 미립구를 생성하는 단계;를 포함하는 다공성 중공형 미립구 제조 방법 및 이에 의해 제조된 다공성 중공형 미립구를 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 다공성 중공형 미립구 제조 방법은, (a) 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해시켜 혼합 용액을 제조하는 단계; 및 (b) 상기 혼합 용액을 불용성 용매에 분산시켜 다공성 중공형 미립구를 생성하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, (c) 상기 (b) 단계에서 생성된 다공성 중공형 미립구를 필터링을 통하여 수득하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기 유기 용매는 오쏘크실렌(o-xylene), 메타크실렌(m-xylene), 파라크실렌(p-xylene) 및 이들의 혼합물 중 어느 하나인 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기 생분해성 고분자는 폴리에스테르계인 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기 생분해성 고분자는 폴리글리콜산(PGA : polyglycolic acid), 폴리락트산(PLA : polylactic acid), 폴리락트산-폴리글리콜산 공중합체(PLGA), 폴리-ε-카프로락톤(PCL), 락트산-ε-카프로락톤 공중합체(PLCL), 폴리다이옥산온(PDO), 폴리트라이메틸렌카보네이트(PTMC), 폴리아미노산(poly(amino acid)), 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오르쏘에스테르(polyorthoester), 폴리포스파진(polyphosphazene), 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리하이드록시발레이트, 이들의 공중합체 및 이들의 혼합물 중 어느 하나인 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기 생분해성 고분자는 중량평균분자량이 5,000 내지 15,000g/mol 범위 내인 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기 생분해성 고분자는 상기 유기 용매에 대하여 12 내지 20 중량%로 첨가되는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기 불용성 용매는 에탄올인 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기 혼합 용액은 상기 불용성 용매에 대하여 0.0001 내지 0.1 부피%로 첨가되어 분산되는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기 (b) 단계는, (b1) 상기 혼합 용액을 일정한 속도로 상기 불용성 용매에 주입하는 단계; 및 (b2) 상기 혼합 용액이 주입된 불용성 용매를 일정한 속도로 교반시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명에 따른 다공성 중공형 미립구은 상술된 제조 방ㅂ업에 의해 제조되는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기 다공성 중공형 미립구의 평균 입경은 100 내지 200 ㎛인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따르면, 생체에서 분해 가능하며 그 내부에 넓은 표면적과 높은 다공도의 기공 구조를 갖는 다공성 중공형 미립구를 보다 단시간 내에 용이하게 제조할 수 있게 된다.
또한 본 발명에 따르면, 사용되는 생분해성 고분자의 농도를 조절함에 따라 다공성 중공형 미립구의 다공도 및 기공 구조 등을 보다 효과적으로 제어할 수 있다는 효과가 발생하게 된다.
즉 본 발명에 따르면, 생분해성 고분자 및 용해/비용해 물질로 오쏘크실렌(o-xylene)/에탄올을 사용함으로써, 기존의 다공성 중공형 미립구 제조 방법과 비교했을 때, 단순한 공정 과정으로 다공성 생분해성 고분자 미립구를 제조할 수 있고 그로 인해 약물 전달용 미립구를 제조하는데 있어서 생산성 및 효율성을 향상시킬 수 있게 된다.
도 1은 본 발명에 따른 다공성 중공형 미립구 제조 방법의 개략도이며,
도 2는 생분해성 고분자의 농도에 따른 다공성 중공형 미립구의 표면 및 형상을 나타내는 주사 전자 현미경 사진이며,
도 3은 생분해성 고분자의 농도에 따른 다공성 중공형 미립구의 평균 입경을 나타내는 그래프이며,
도 4는 생분해성 고분자의 농도에 따른 다공성 중공형 미립구의 절단면을 나타내는 주사 전자 현미경 사진이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
<실시예>
도 1은 본 발명에 따른 다공성 중공형 미립구 제조 방법의 개략도이다.
도 1을 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 중공형 미립구 제조 방법은 (a) 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해시켜 혼합 용액을 제조하는 단계; 및 (b) 상기 혼합 용액을 불용성 용매에 분산시켜 다공성 중공형 미립구를 생성하는 단계;를 포함한다.
또한 추가적으로, (c) 상기 (b) 단계에서 생성된 다공성 중공형 미립구를 필터링을 통하여 수득하는 단계를 더 포함할 수 있다.
이하, 상기 단계들을 구체적으로 설명하기로 한다.
(a) 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해시켜 혼합 용액을 제조하는 단계
상기 단계는 생분해성 고분자(즉, 적어도 분해의 한 과정에서 생물의 대사가 관여하여 저분자량 화합물로 변하는 고분자 물질)를 용해시킬 수 있는 유기 용매에 생분해성 고분자를 용해시켜 혼합 용액(또는 고분자 용액)을 제조하는 단계이다.
생분해성 고분자를 용해시킬 수 있는 유기 용매의 종류는 오쏘크실렌(o-xylene), 메타크실렌(m-xylene), 파라크실렌(p-xylene) 및 이들의 혼합물 중 어느 하나인 것이 바람직하다. 특히, 오쏘크실렌를 사용하는 것이 가장 바람직하다.
생분해성 고분자의 종류는 생체 내에서 분해될 수 있는 무독성 고분자 중에서 상술된 유기 용매에 용해될 수 있는 한 특별히 제한되지 않는다. 다만, 생분해성 고분자는 폴리에스테르계인 것이 바람직하며, 생분해성 고분자는 폴리글리콜산(PGA : polyglycolic acid), 폴리락트산(PLA : polylactic acid), 폴리락트산-폴리글리콜산 공중합체(PLGA), 폴리-ε-카프로락톤(PCL), 락트산-ε-카프로락톤 공중합체(PLCL), 폴리다이옥산온(PDO), 폴리트라이메틸렌카보네이트(PTMC), 폴리아미노산(poly(amino acid)), 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오르쏘에스테르(polyorthoester), 폴리포스파진(polyphosphazene), 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리하이드록시발레이트, 이들의 공중합체 및 이들의 혼합물 중 어느 하나인 것이 보다 바람직하다. 특히, 미국식품의약청(FDA)으로부터 인체에 사용 가능한 생분해성 고분자로 승인된 폴리글리콜산(PGA), 폴리락트산(PLA), 락트산-글리콜산 공중합체(PLGA), 폴리-ε-카프로락톤(PCL), 이들의 공중합체 및 이들의 혼합물 중 어느 하나를 사용하는 것이 가장 바람직하다.
이때, 생분해성 고분자는 중량평균분자량이 5,000 내지 15,000g/mol 범위 내인 것을 사용할 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아님을 유의한다.
상기 단계에서, 생분해성 고분자는 유기 용매에 대하여 12 내지 20 중량%로 첨가되는 것이 바람직하다. 이러한 이유는 생분해성 고분자의 농도가 상술된 범위 내에 존재하는 경우에, 후술되는 바와 같이 미립구의 표면에 작은 기공들이 존재하는 다공성 중공형 미립구가 보다 효과적으로 형성될 수 있으며, 반면에 생분해성 고분자의 농도가 상술된 범위를 벗어나게 된다면 미립구의 형상이 아닌 불규칙적인 형상을 가지는 입자들이 형성되기 때문이다.
또한, 혼합되는 생분해성 고분자의 농도를 조절하여 생성되는 다공성 중공형 미립구의 다공도 및 기공 구조를 조절할 수 있음을 유의한다.
(b) 혼합 용액을 불용성 용매에 분산시켜 다공성 중공형 미립구를 생성하는 단계
상기 단계는 상기 (a) 단계에서 제조된 혼합 용액을 비용해성 용매에 분산시켜 다공성 중공형 미립구를 포함하는 에멀젼 형태의 고분자 용액을 제조하는 단계이다. 여기서, "분산시킨다"는 의미는 혼합 용액을 비용해성 용매에 주입하고 교반한다는 의미로 사용됨을 유의한다.
구체적으로 살펴보면, 상기 단계는 (b1) 혼합 용액을 일정한 속도로 불용성 용매에 주입하는 단계 및 (b2) 혼합 용액이 주입된 불용성 용매를 일정한 속도로 교반시키는 단계로 구성될 수 있다.
예를 들어, (b1) 단계에 있어서, 혼합 용액의 주입 방식은 공지된 피펫을 이용하여 혼합 용액을 불용성 용매에 점적하여도 되며, 혹은 혼합 용액을 유리 주사기에 넣고 초정밀유체이송펌프 및 스테인레스 스틸 노즐을 이용하여 일정한 속도로 주입시킬 수도 있다. 다만, 일정한 속도로 주입을 위하여 초정밀유체이송펌프 및 스테인레스 스틸 노즐을 이용하는 것이 보다 바람직하다.
또한 (b2) 단계에 있어서, 혼합 용액은 연속상(continuous phase)인 구조를 갖는 불용성 용매 상에 불연속상(discontinuous phase)으로 퍼져서 에멀젼 상태로 얻어지게 되는데, 이를 수행하는 방법이 특별히 한정되지는 않으며, 혼합 용액을 일정한 속도로 일정 시간 교반하는 방법을 사용할 수 있다.
이때, 상기 단계에서 사용되는 불용성 용매는 특별히 제한되지 않지만 에탄올을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 혼합 용액은 불용성 용매에 대하여 0.0001 내지 0.1 부피%로 첨가되어 분산되는 것이 바람직하며, 0.002부피% 내지 0.0007 부피%로 첨가하는 것이 가장 바람직하다.
이러한 이유는 혼합 용액의 부피가 상술된 범위 내에 존재하는 경우에, 후술되는 바와 같이 미립구의 표면에 작은 기공들이 존재하는 다공성 중공형 미립구가 보다 효과적으로 형성될 수 있으며, 반면에 혼합 용액의 부피가 상술된 범위를 벗어나게 된다면 미립구의 형상이 아닌 불규칙적인 형상을 가지는 입자들이 형성되기 때문이다.
(c) 상기 (b) 단계에서 생성된 다공성 중공형 미립구를 필터링을 통하여 수득하는 단계
상기 단계는 상기 (b) 단계에서 제조된 다공성 중공형 미립구를 포함하는 에멀젼 형태의 고분자 용액 내에서 다공성 중공형 미립구를 필터링을 통하여 수득 또는 회수하는 단계이다. 이러한 필터링 단계는 공지된 기술을 사용하는 단계이므로 이에 대한 구체적인 설명은 생략하기로 한다.
또한 추가적으로, 다공성 중공형 미립구의 필터링 후 불순물을 감소시키기 위해 세척 단계를 더 포함할 수 있으며, 에멀젼 형태의 고분자 용액을 제거하기 위해 진공 건조 단계를 더 포함할 수 있음을 유의한다.
이때 수득되는 다공성 중공형 미립구의 평균 입경은 100 내지 200 ㎛인 것을 특징으로 한다.
이하, 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 중공형 미립구 제조 방법에 따른 실제적인 제조예 및 실험예를 설명하고 이에 대한 구체적인 검토를 하기로 한다.
<제조예 1>
생분해성 고분자로 폴리-ε-카프로락톤(PCL)을 준비하였다. 또한 유기 용매로서 오쏘크실렌을 준비하였다. 또한 불용성 용매로서 에탄올을 준비하였다.
우선, 폴리-ε-카프로락톤을 오쏘크실렌에 20중량%로 첨가하여 용해시키고 혼합 용액을 제조하였다. 그리고 나서, 공지된 초정밀유체이송펌프 및 스테인레스 스틸 노즐을 이용하여 혼합 용액을 에탄올 용액에 0.0007부피%로 주입하였다. 그리고, 혼합 용액이 주입된 에탄올 용액을 약 200rpm으로 5분간 교반을 수행하여 다공성 중공형 미립구를 포함하는 에멀젼 형태의 고분자 용액을 제조하였다. 그 후에, 필터링을 통하여 다공성 중공형 미립구(샘플 1)를 수득하였다.
<제조예 2>
본 제조예 2에서는 폴리-ε-카프로락톤 16중량%을 첨가한 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 공정을 수행하여 본 발명에 따른 다공성 중공형 미립구(샘플 2)를 수득하였다. 따라서 이에 대한 구체적인 설명은 생략하기로 한다.
<제조예 3>
본 제조예 2에서는 폴리-ε-카프로락톤 12중량%을 첨가한 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 공정을 수행하여 본 발명에 따른 다공성 중공형 미립구(샘플 3)를 수득하였다. 따라서 이에 대한 구체적인 설명은 생략하기로 한다.
<제조예 4>
본 제조예 2에서는 폴리-ε-카프로락톤 24중량%을 첨가한 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 공정을 수행하여 미립구(샘플 4)를 수득하였다. 따라서 이에 대한 구체적인 설명은 생략하기로 한다.
<제조예 5>
본 제조예 2에서는 폴리-ε-카프로락톤 8중량%을 첨가한 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 공정을 수행하여 미립구(샘플 5)를 수득하였다. 따라서 이에 대한 구체적인 설명은 생략하기로 한다.
<실험예 1>
본 발명에 따른 제조 방법에 의하여 다공성 중공형 미립구가 성공적으로 형성되었는지를 확인하기 위해 샘플 1 내지 5에 대하여 주사 전자 현미경(SEM, scanning electron microscope)을 이용하여 사진을 찍어 샘플 1 내지 5의 표면 및 그 형상을 관찰하였다. 이를 도 2에 도시하였다.
<실험예 2>
제조예 1 내지 제조예 3에서 각각 제조된 샘플 1 내지 3을 가지고 다공성 중공형 미립구의 평균 입경을 측정하였다. 각 샘플마다 30개 표본을 추출하여 입경을 측정하였고 평균으로 나타내었다. 이러한 생분해성 고분자의 농도에 따른 다공성 중공형 미립구의 평균 입경을 도 3에 도시하였다.
<실험예 3>
제조예 1 내지 제조예 3에서 각각 제조된 샘플 1 내지 3에 대하여, 다공성 중공형 미립구를 절단하고 주사 전자 현미경을 이용하여 사진을 찍어 샘플 1 내지 3의 절단면의 형태를 관찰하였다. 이를 도 4에 도시하였다.
<구체적인 검토>
도 2는 생분해성 고분자의 농도에 따른 다공성 중공형 미립구의 표면 및 형상을 나타내는 주사 전자 현미경 사진이다. 구체적으로, 도 2의 (a)는 제조예 4에서 제조된 샘플 4(PCL 용액의 농도 : 24 중량%), 도 2의 (b)는 제조예 1에서 제조된 샘플 1(PCL 용액의 농도 : 20 중량%), 도 2의 (c)는 제조예 2에서 제조된 샘플 2(PCL 용액의 농도 : 16 중량%), 도 2의 (d)는 제조예 3에서 제조된 샘플 3(PCL 용액의 농도 : 12 중량%), 도 2의 (e)는 제조예 5에서 제조된 샘플 5(PCL 용액의 농도 : 8 중량%)에 대한 사진이다.
도 2를 참조하면, 생분해성 고분자인 PCL의 농도가 24 중량%인 경우에는 구형인 아닌 불규칙적인 형상의 미세입자가 형성됨을 알 수 있었고, 생분해성 고분자인 PCL의 농도가 8 중량%인 경우에는 구형이 아닌 찌그러지거나 깨진 불규칙적인 형상의 미세입자가 형성됨을 알 수 있었다.
반면에, PCL의 농도가 20 중량%, 16 중량%, 12 중량%인 경우에는 미립구의 표면에 작은 기공들이 존재하는 다공성 중공형 미립구가 보다 효과적으로 형성됨을 알 수 있었다. 또한 PCL의 농도에 따라 다소 상이한 다공도를 가지는 다공성 중공형 미립구가 형성됨을 알 수 있었다.
즉 이를 토대로 판단하면, 본 발명에 따른 제조 방법에서는 생분해성 고분자의 농도가 일정한 범위(즉, 12 내지 20 중량%)에 존재하는 경우에, 다공성 중공형 미립구가 보다 단시간 내에 보다 용이하게 제조될 수 있으며, 생분해성 고분자의 농도를 조절함에 따라 미립구의 다공도를 조절할 수 있게 된다고 판단된다.
도 3은 생분해성 고분자의 농도에 따른 다공성 중공형 미립구의 평균 입경을 나타내는 그래프이다. 구체적으로, PCL의 농도가 20 중량%, 16 중량%, 12 중량%인 경우에 대하여 평균 입경을 측정하였다.
도 3을 참조하면, PCL의 농도가 20 중량%인 경우에는 평균 입경이 약 120㎛이며, PCL의 농도가 16 중량%인 경우에는 평균 입경이 약 124㎛이며, PCL의 농도가 12 중량%인 경우에는 평균 입경이 약 133㎛임을 알 수 있었다.
이를 토대로 판단하면, 본 발명에 따른 제조 방법에 의하면, 약 100 내지 200㎛의 평균 입경을 가지는 다공성 중공형 미립구를 보다 효과적으로 제조할 수 있으며, 이러한 평균 입경은 생분해성 고분자의 농도가 증가함에 따라 일정하지는 않지만 감소됨을 알 수 있다.
도 4는 생분해성 고분자의 농도에 따른 다공성 중공형 미립구의 절단면을 나타내는 주사 전자 현미경 사진이다. 구체적으로, 도 4의 (a)는 제조예 1에서 제조된 샘플 1(PCL 용액의 농도 : 20 중량%), 도 4의 (b)는 제조예 2에서 제조된 샘플 2(PCL 용액의 농도 : 16 중량%), 도 4의 (c)는 제조예 3에서 제조된 샘플 3(PCL 용액의 농도 : 12 중량%)에 대한 사진이다.
도 4를 참조하면, 20 중량%의 PCL 농도로부터 제조되는 다공성 중공형 미립구는 그 내부에 수많은 미세 기공들이 서로 연결되지 않고 전체적으로 분산되어 존재하고 있음을 알 수 있었다(도 4의 (a)). 한편, PCL의 농도가 낮아지게 됨에 따라 내부에 형성되는 기공의 크기가 점차 커지게 되며, PCL의 농도가 12 중량%까지 낮아지면 그 내부에 기공들이 연결되어 하나의 중공을 형성하게 됨을 알 수 있었다. 또한 다공성 중공형 미립구의 외벽은 다수의 기공들이 서로 연결되어 있는 열린 기공 구조를 가지고 있음을 알 수 있었다(도 4의 (b), (c)).
이를 토대로 판단하면, 본 발명에 따른 제조 방법에 의하면, 생분해성 고분자의 농도가 20 중량%인 경우에는 그 내부에 미세 기공들이 서로 연결되어 있지 않고 분산되어 존재하지만, 생분해성 고분자의 농도가 일정한 수준까지 점점 낮아지게 되는 경우에는 미세 기공들이 서로 연결되어 하나의 중공으로 이어지게 되어 그 내부에 중공을 가지는 다공성 중공형 미립구가 보다 효과적으로 형성됨을 알 수 있다. 또한 생분해성 고분자의 농도를 조절함에 따라서 다공성 중공형 미립구의 다공도 및 기공 구조를 보다 용이하게 제어할 수 있으며, 종래의 방법과 비교했을 때 보다 용이하게 또한 보다 단시간 내에 생분해성 고분자 다공성 중공형 미립구를 제조할 수 있음을 알 수 있다.
이상, 여기에서는 본 발명을 특정 실시예에 관련하여 도시하고 설명하였지만, 본 발명이 그에 한정되는 것은 아니며, 이하의 특허청구의 범위는 본 발명의 정신과 분야를 이탈하지 않는 한도 내에서 본 발명이 다양하게 개조 및 변형될 수 있다는 것을 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 알 수 있다.

Claims (12)

  1. (a) 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해시켜 혼합 용액을 제조하는 단계; 및 (b) 상기 혼합 용액을 불용성 용매에 분산시켜 다공성 중공형 미립구를 생성하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는,
    다공성 중공형 미립구 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    (c) 상기 (b) 단계에서 생성된 다공성 중공형 미립구를 필터링을 통하여 수득하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는,
    다공성 중공형 미립구 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 유기 용매는 오쏘크실렌(o-xylene), 메타크실렌(m-xylene), 파라크실렌(p-xylene) 및 이들의 혼합물 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는,
    다공성 중공형 미립구 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 폴리에스테르계인 것을 특징으로 하는,
    다공성 중공형 미립구 제조 방법.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 폴리글리콜산(PGA : polyglycolic acid), 폴리락트산(PLA : polylactic acid), 폴리락트산-폴리글리콜산 공중합체(PLGA), 폴리-ε-카프로락톤(PCL), 락트산-ε-카프로락톤 공중합체(PLCL), 폴리다이옥산온(PDO), 폴리트라이메틸렌카보네이트(PTMC), 폴리아미노산(poly(amino acid)), 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오르쏘에스테르(polyorthoester), 폴리포스파진(polyphosphazene), 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리하이드록시발레이트, 이들의 공중합체 및 이들의 혼합물 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는,
    다공성 중공형 미립구 제조 방법.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 중량평균분자량이 5,000 내지 15,000g/mol 범위 내인 것을 특징으로 하는,
    다공성 중공형 미립구 제조 방법.
  7. 제3항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 상기 유기 용매에 대하여 12 내지 20 중량%로 첨가되는 것을 특징으로 하는,
    다공성 중공형 미립구 제조 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 불용성 용매는 에탄올인 것을 특징으로 하는,
    다공성 중공형 미립구 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 혼합 용액은 상기 불용성 용매에 대하여 0.0001 내지 0.1 부피%로 첨가되어 분산되는 것을 특징으로 하는,
    다공성 중공형 미립구 제조 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 (b) 단계는,
    (b1) 상기 혼합 용액을 일정한 속도로 상기 불용성 용매에 주입하는 단계; 및
    (b2) 상기 혼합 용액이 주입된 불용성 용매를 일정한 속도로 교반시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는,
    다공성 중공형 미립구 제조 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 제조되는 것을 특징으로 하는 다공성 중공형 미립구.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 다공성 중공형 미립구의 평균 입경은 100 내지 200 ㎛인 것을 특징으로 하는 다공성 중공형 미립구.
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