MXPA02000253A - Compuestos heterociclicos y uso medico de los mismos. - Google Patents

Compuestos heterociclicos y uso medico de los mismos.

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Abstract

Los compuestos heterociclicos representados por la siguiente formula general los cuales tienen efectos inhibidores en la actividad AP-1, actividad NF-kappaB, produccion de citocina inflamatoria, produccion de metaloproteasa de matriz, expresion del factor inflamatorio de adhesion celular, etc y son utiles como farmacos: R1-C(=O)-R2)-A-X-B- N(R3)-Y-(CH2)n-R4 donde Rl representa cicloalquilo o cilcoalquileno; R2 y R3 representan cada uno hidrogeno o alquilo; R4 representa alquilo, un heterociclo, etc; n es un entero de 0 a 6; A representa un heterociclo; B representa un anillo aromatico o un heterociclo; y X e Y representan cada uno un enlace o un grupo de union.

Description

COMPUESTOS HETEROCICLICOS Y USO MEDICO DE LOS MISMOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un agente terapéutico para varios tipos de enfermedades inflamatorias. Se sabe que varias enfermedades inflamatorias, enfermedades reumatoides, enfermedades inmunoreactivas, metástasis de cáncer y enfermedades virales se ocasionan por la producción anormal de citocinas inflamatorias y metaloproteasa de matriz y también por el incremento en la expresión de moléculas inflamatorias de adhesión celular. Aunque varias medicinas para estas enfermedades se desarrollaron en la técnica precedente, se solicita el desarrollo adicional de una medicina que tenga una eficiencia más fuerte, mayor seguridad y efectos laterales más débiles. Los estados patofisiológicos de varias enfermedades inflamatorias crónicas se consideran ocasionados por la producción continua de mediadores de inflamación tales como citocinas [particularmente, citocinas inflamatorias incluyendo IL-1 , IL-2, IL-6, IL-8 y factor de necrosis tumoral (TNF)], moléculas de adhesión, enzimas destructoras de tejido (tales como metaloproteasa de matriz), etc. por la estimulación extracelular continua. Los mediadores inflamatorios se producen debido a que la expresión del gen se activa por la estimulación extracelular. Una substancia que tiene el papel más importante en este paso es un factor de transcripción conocido como AP-1 o NF-kappa B. Es decir, se espera que cuando la activación de AP-1/NF-kappa B pueda inhibirse, el desarrollo de la inflamación y el avance de la misma hacia una etapa crónica puede prevenirse y que dicho método será un tratamiento prometedor de enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide y varias enfermedades autoinmunes. La hormona glucocorticoide (GC) la cual inhibe fuertemente la activación de AP-1 y NF-kappa B intracelular se ha utilizado como un agente anti-inflamatorio e inmunosupresor poderoso. Sin embargo, el uso de GC como una medicina está limitado debido a que tiene varios efectos laterales debido a la acción hormonal de la misma y ésta ocasiona ef fenómeno de rebote.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente invención es proveer un compuesto novedoso efectivo para curar enfermedad inflamatoria crónica con alta actividad y menos efectos laterales. Otro objetivo de la presente invención es proveer una composición farmacéutica que comprende el compuesto novedoso correspondiente. Después de que se hicieran investigaciones intensivas con el propósito de encontrar compuestos que tuvieran una actividad más fuerte para inhibir la activación de AP-1 y NF-kappa B y fueran útiles como un remedio fuerte para enfermedades inflamatorias crónicas, los inventores han encontrado que los compuestos de fórmula general (I) los cuales se describirán a continuación tienen este efecto. La presente invención se ha completado con base en estos hallazgos. Es decir, la presente invención provee un compuesto heterocíclico representado por la siguiente fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
O) donde R1 es un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo que tiene un sustituyente(s), grupo cicloalquenilo o un grupo cicloalquenilo que tiene un sustituyente(s); cada R2 y R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R4 es un grupo alquilo, un grupo alquilo que tiene un sustituyente(s), un grupo alquenilo, un grupo alquenilo que tiene un sustituyente(s), un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo que tiene un sustituyente(s), un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquenilo que tiene un sustituyente(s), un grupo arilo, un grupo arilo que tiene un sustituyente(s), un grupo heterocíclico aromático que tiene al menos un heteroátomo en un anillo o un grupo heterocíclico aromático que tiene un sustituyente(s) y al menos un heteroátomo en un anillo; A es un anillo heterocíclico o un anillo heterocíclico que tiene un sustituyente(s); B es un anillo aromático, un anillo aromático que tiene un sustituyente(s), un anillo heterocíclico o un anillo heterocíclico que tiene un sustituyente(s); n es un entero seleccionado de 0 a 6; -Y- es un enlace interatómico, -CO-, -CO-O-, -CO-NR5, -CS-NR6-, -SO-, -SO2- en donde cada R5 y R6 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; y -X- es un enlace interatómico, -O-, -O-CHR7-, -CHR8-O-, -O-CO-, -CO-O-, O-CS-, -CS-O-, -S-, -SO-, -SOV, -S-CHR9-, -CHR10-S-, -S-CO-, -CO-S-, -S-CS-, -CS-S-, -SO2-NR11-, -NR12-SO2-, -NR13-, -NR14-CHR15-, -CHR16-NR17-, -CO-, -C(=NOR18)-, -C(=CHR19)-, -CO-CHR20-, -CHR21-CO-, -CO-NR22-, -NR23-CO-, -CR24R25-, -CHR26-CHR27-, -CR28=CR29-, -O-CHR30-CHR31- donde cada R7, R8, R9, R10, R15, R16, R20, R21, R24, R28, R29, R30 y R31 es ya sea un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; cada R1i, R12, R13, R 4, R17, R18, R19, R22 y R23 es ya sea un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo acilo; cada R26 y R27 es ya sea un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alquilo; y R25 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo, un grupo alquilo que tiene un sustituyente(s), un grupo mercapto, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo aciloxi, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo amino sustituido con un grupo protector amino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo aminocarbonilo, o un grupo ciano. Además, la presente invención provee un inhibidor de la activación de Ap-1 o NF-kappa B, un inhibidor de la producción de citocina inflamatoria, un inhibidor de la producción de metaloproteasa de matriz y un inhibidor de la expresión del factor inflamatorio de adhesión celular, cada uno de los cuales comprende, como un ingrediente activo, el compuesto heterocíclico anteriormente mencionado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y éstos pueden utilizarse como un agente antiinflamatorio, un agente anti-reumatismo, un agente inmunosupresor, un inhibidor de metástasis de cáncer, un agente antiviral o un agente curativo para esclerosis arterial. Debe evidenciarse que un compuesto heterocíclico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la presente invención, en donde R1 es un grupo cicloalquilo que tiene un sustituyente(s), puede ser más efectivo. Entre éstos, los compuestos en donde R1 es un grupo ciclopropilo que tiene un sustituyente(s), más específicamente ya sea un grupo 2,2-dimetilciclopropilo o un grupo 2,2-diclorociclopropilo son de alta actividad. Entre éstos, la alta actividad puede obtenerse por compuestos en donde R4 es un grupo 2,2-dimetilciclopropiio o un grupo 2,2-diclorociclopropilo, -Y- es -CO- y n = 0; o compuestos en donde R4 es un grupo arilo que tiene un sustituyente(s), -Y- es -CO- y n = 1 ; o compuestos en donde R4 es un grupo arilo, un grupo arilo que tiene un sustituyente(s), -Y- es un enlace interatómico y n es 1 ó 2.
MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA PRESENTE INVENCIÓN Los ejemplos del átomo de halógeno en la presente invención incluye un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo. El grupo alquilo quiere decir un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo tert-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo ¡sopentilo, un grupo tert-pentilo, un grupo neopentilo, un grupo 2-pentilo, un grupo 3-pentilo, un grupo n-hexilo y un grupo 2-hexilo, donde el grupo metilo y el grupo etilo son preferibles. El grupo alquenilo quiere decir un grupo alquenilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como un grupo 1-propenilo, un grupo alilo, un grupo isopropenilo, un grupo 1 -butenilo y un grupo 2-butenilo. El grupo cicloalquilo quiere decir un grupo de alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono tal como un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo y un grupo ciciohexilo, en donde el grupo ciclopropilo es un grupo cicloalquilo preferiblemente. El grupo cicloalquenilo quiere decir un grupo alquenilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono tal como un grupo ciclopropenilo, un grupo ciclobutenilo, un grupo ciclopentenilo y un grupo ciclohexenilo.
El heteroátomo quiere decir específicamente, por ejemplo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, en donde el átomo de nitrógeno es preferible. El grupo arilo quiere decir específicamente, un grupo fenilo, un grupo indenilo, un grupo naftilo y un grupo fluorenilo, en donde el grupo fenilo es preferible. El grupo heterocíclico aromático que tiene al menos un heteroátomo quiere decir específicamente, por ejemplo, un grupo piranilo, un grupo piridilo, un grupo piridazilo, un grupo pirimidilo, un grupo pirazilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo furazanilo, un grupo tiadiazolilo y un grupo indolilo, en donde el grupo piridilo, grupo pirimidilo, grupo imidazolilo y grupo triazolilo son preferibles, y entre ellos el grupo piridilo es más preferible. El grupo acilo quiere decir un grupo formilo, un grupo acilo que tiene un grupo alquilo de cadena recta, de cadena ramificada o cíclico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo acilo que tiene un grupo arilo sustituido o no sustituido, y específicamente, éste incluye, por ejemplo, un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butiloilo, un grupo isobutiloilo, un grupo valeloilo, un grupo isovaleloilo, un grupo pivaloilo, un grupo hexanoilo, un grupo acriloilo, un grupo metacriloilo, un grupo crotonoilo, un grupo isocrotonoilo, un grupo benzoilo y un grupo naftoilo.
El grupo aciloxi quiere decir un grupo formiloxi o un grupo aciloxi que tiene un grupo alquilo de cadena recta, de cadena ramificada o cíclico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo aciloxi que tiene un grupo arilo sustituido o no sustituido , y específicamente, éste incluye, por ejemplo, un grupo formiloxi, un grupo acetoxi, un grupo propioniloxi, un grupo butiloiloxi, un grupo ¡sobutiloiloxi, un grupo valeloiloxi, un grupo isovaleloiloxi, un grupo pivaloiloxi, un grupo hexanoiloxi, un grupo acriloiloxi, un grupo metacriloiloxi, un grupo crotonoiloxi, un grupo isocrotonoiloxi, un grupo benzoiloxi y un grupo naftoiloxi. El grupo alcoxi quiere decir un grupo alcoxi que tiene un grupo alquilo de cadena recta, de cadena ramificada o un anillo que tiene de 1. a 6 átomos de carbono tal como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo tert-butoxi, un grupo ciclopropiloxi, un grupo ciclobutoxi, un grupo ciclopentiloxi y un grupo ciciohexiloxi, donde el grupo metoxi y el grupo etoxi son preferibles. El grupo alquiltio quiere decir un grupo alquiltio que tiene un grupo alquilo de cadena recta, de cadena ramificada o un anillo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo n-propiltio, un grupo isopropiltio, un grupo n-butiltio, un grupo isobutiltio, un grupo sec-butiltio, un grupo tert-butiltio, un grupo ciclopropiltio, un grupo ciclobutiltio, un grupo ciclopentiltio y un grupo ciclobutiltio.
El grupo alquilamino quiere decir un grupo amino mono-sustituido o bisustituido con el grupo alquilo, el grupo alquilo incluyendo aquellos que han sido especificados en la descripción anteriormente mencionada del "grupo alquilo". Específicamente, el grupo alquilamino incluye, por ejemplo, un grupo amino, un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo propilamino, un grupo isopropilamino, un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo dipropilamino, un grupo düsopropilamino y un grupo metiletilamino. El grupo protector amino quiere decir un grupo protector normalmente utilizado, incluyendo sin limitación aquellas sustancias que pueden proteger el grupo amino contra varias reacciones. Específicamente, el grupo protector amino incluye un grupo acilo tal como un grupo formilo, un grupo acetilo y un grupo pivaloilo; y un grupo alcoxicarbonilo tal como un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo tert-butoxicarbonilo y un grupo (fluoren-9-il)metoxicarbonilo. El grupo alcoxicarbonilo incluye específicamente, por ejemplo, grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupo n-butoxicarbonilo, un grupo isobutoxicarbonilo, un grupo sec-butoxicarbonilo y un grupo tert-butoxicarbonilo. En la descripción de R1, el término "que tiene un sustituyente(s)" en la expresión "un grupo cicloalquilo que tiene un sustituyente(s)", "un grupo cicloalquenilo que tiene un sustituyente(s)" y "un grupo ciclopropilo que tiene un sustituyente(s)" quiere decir que está sustituido con al menos uno o más sustituyentes, en donde los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes y una posición del sustituyente(s) no está específicamente limitada pero puede estar arbitrariamente determinada. Específicamente, el término incluye, por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, un grupo carbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ciano, un grupo alquilamino, y un grupo amino sustituido con un grupo protector amino. En la descripción de R4, el término "que tiene un sustituyente(s)" en la expresión "un grupo alquilo que tiene un sustituyente(s) quiere decir que está sustituido con al menos uno o más sustituyentes, en donde los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes y una posición del sustituyente(s) no está específicamente limitada pero puede estar arbitrariamente determinada. Específicamente, el término incluye, por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo carbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ciano, un grupo alquilamino, y un grupo amino sustituido con un grupo protector amino. En la descripción de R4, el término "que tiene un sustituyente(s)" en la expresión "un grupo cicloalquilo que tiene un sustituyente(s) y "un grupo cicloalquenilo que tiene un sustituyente(s)" quiere decir que está sustituido con al menos uno o más sustituyentes, en donde los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes y una posición del sustituyente(s) no está específicamente limitada pero puede estar arbitrariamente determinada. Específicamente, el término incluye, por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo carbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ciano, un grupo alquilamino, y un grupo amino sustituido con un grupo protector amino. En la descripción de R4, el término "que tiene un sustituyente(s)" en la expresión "un grupo arilo que tiene un sustituyente(s) y "un grupo heterocíclico aromático que tiene uno o más heteroátomos que tiene un sustituyente(s)" quiere decir que tiene uno a tres sustituyentes en el anillo, en donde los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes y una posición del sustituyente(s) no está específicamente limitada pero puede estar arbitrariamente determinada. Específicamente, el término incluye, por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo carbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ciano, un grupo alquilamino, y un grupo amino sustituido con un grupo protector amino. El término "anillo heterocíclico" en la expresión "un anillo heterocíclico o un anillo heterocíclico que tiene un sustituyente(s)" en la descripción con referencia a A y en "un anillo heterocíclico o un anillo heterocíclico que tiene un sustituyente(s)" en la descripción con referencia a B se utiliza para referirse a un anillo heterocíclico que comprende un anillo sencillo o dos anillos con 5 a 7 miembros que consiste de carbono y nitrógeno, oxígeno, azufre y así, e incluye específicamente, por ejemplo, piridina, dihidropirano, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina, tetrazina, pirróla, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, pirazol, furazan, tiadiazol, pirrolidina, piperidina, piperazina, indol, benzopirazol, benzoxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzofurano, benzotiofeno, pirazolopiridina, quinolina, isoquinolina, naftilidina y benzodiazepina. Preferiblemente, el anillo heterocíclico debe ser el mostrado en el siguiente diagrama, y más preferiblemente piridina. Debe evidenciarse que para aquellos enlaces en ambos lados con respecto a A y B, es decir, los enlaces de NR2 y X con A y los enlaces X y NR3 con B, las posiciones del enlace de éstos no están limitados pero pueden estar arbitrariamente determinados.
En las fórmulas anteriores, las primeras dos fórmulas se prefieren. El término "anillo heterocíclico aromático" en la expresión "un anillo heterocíclico aromático o un anillo heterocíclico aromático que tiene un sustituyente(s)" en la descripción con referencia a A y "un anillo heterocíclico aromático o un anillo heterocíclico aromático que tiene un sustituyente(s)" en la descripción con referencia a B representa un anillo heterocíclico aromático insaturado que comprende un anillo sencillo o dos anillos con 5 a 7 miembros que consiste de carbono y nitrógeno, oxígeno, azufre y así, e incluye específicamente, por ejemplo, piridina, dihidropirano, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina, tetrazina, pirróla, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, pirazol, furazan, tiadiazol, indol, benzopirazol, benzoxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzofurano, benzotiofeno, pirazolopiridina, quinolina, isoquinolina, naftilidina y benzodiazepina. El término "un anillo aromático" en la expresión "un anillo aromático o un anillo aromático que tiene un sustituyente(s)" en la descripción con referencia a B representa un anillo aromático que comprende un anillo sencillo o dos anillos que consisten de átomos de carbono, e incluyen específicamente, por ejemplo, benceno, naftaleno, indeno y naftaleno, en donde benceno es preferible. Debe evidenciarse que las posiciones de los enlaces en ambos lados con respecto a B, es decir, los enlaces con X y NR3, no están específicamente limitados pero pueden estar arbitrariamente determinados. El término "que tiene un sustituyente(s)" en la expresión "un anillo heterocíclico que tiene un sustituyente(s)" en la descripción con referencia a A y "un anillo aromático que tiene un sustituyente(s)" en la descripción con referencia a B significa que tiene uno a tres sustituyentes en el anillo, en donde los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes y una posición del sustituyente(s) no está específicamente limitada pero puede estar arbitrariamente determinada. Específicamente, el término incluye, por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ciano, un grupo alquilamino, o un grupo amino sustituido con un grupo protector amino. Como los compuestos heterocíclicos representados por la fórmula general (I) en la reivindicación 1 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los preferidos son aquellos en donde B es un grupo fenileno; R1 es un grupo cicloalquilo que tiene un sustituyente(s) o un grupo cicloalquenilo que tiene un sustituyente(s); R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, R4 es un grupo alquilo el cual puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo el cual puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo el cual puede estar sustituido, un grupo arilo el cual puede estar sustituido o un grupo de anillo heterocíclico aromático el cual puede estar sustituido y también tiene uno o más heteroátomos; -X- es -O-, -O-CHR7-, -CHR8-O-, -O-CO-, -CO-O-, O-CS-, -CS-O-, -S-, -SO-, -SO2-, -S-CHR9-, -CHR10-S-, -S-CO-, -CO-S-, -S-CS-, -CS-S-, -S02-NR11-, -NR12-SO2- -NR 13 -CO- CHR ,2¿0?-, -CHR >21'-CO-, -CO-NR 522-, o CR28=CR29 - donde cada R7, R8, R9, R10, R20, R21, R24, R28 y R29 son ya sea un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R11, R12, R13, R14, R17, R18, R19, R22 y R23 son ya sea un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo acilo; R15 y R16 son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R26 y R27 son ya sea un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alquilo; R25 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo el cual puede estar sustituido, un grupo mercapto, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo aciloxi, un grupo amino el cual puede estar sustituido con un grupo alquilo o un grupo protector amino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo aminocarbonilo, o un grupo ciano); n es el entero seleccionado de 0 a 6; Y es -C(O)-; y A es un anillo heterocíclico aromático incluyendo al menos uno o más átomos de nitrógeno. Además, como los compuestos heterocíclicos representados por la fórmula general (I), establecida en la reivindicación 1 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los siguientes compuestos son preferibles. Preferiblemente, R1 debe ser un grupo cicloalquilo que tiene un sustituyente(s), más preferiblemente un grupo ciclopropilo que tiene un sustituyente(s),y más preferiblemente ya sea un grupo 2,2-dimetilciclopropilo, un grupo 2,2-diclorociclopropilo,un grupo 2,2-difluorociclopropilo o un grupo 2,2-dibromociclopropilo. Entre éstos, el grupo 2,2-dimetilciclopropilo y el grupo 2,2-diclorociclopropilo son especialmente preferidos. En el caso en que R1 es un grupo 2,2-dimetilciclopropilo que tiene un sustituyente(s), preferiblemente una configuración absoluta del átomo de carbono en el grupo ciclopropilo adyacente al grupo carbonilo debe ser S. Preferiblemente R2 debe ser un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y más preferiblemente un átomo de hidrógeno. Preferiblemente R3 debe ser un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y más preferiblemente un átomo de hidrógeno.
Preferiblemente R4 debe ser un grupo cicloalquilo que tiene un sustituyente(s) o un grupo arilo que tiene un sustítuyente(s), más preferiblemente un grupo ciclopropilo que tiene un sustituyente(s), y más preferiblemente ya sea un grupo 2,2-dimetilciclopropilo, un grupo 2,2-diclorociclopropilo, un grupo 2,2-difluorociclopropilo o un grupo 2,2-dibromociclopropilo. Además, entre éstos, el grupo 2,2-dimetilciclopropilo y el grupo 2,2-diclorociclopropilo son especialmente preferidos. En el caso en donde R4 es un grupo 2,2-dimetilciclopropilo que tiene un sustituyente(s), preferiblemente la configuración absoluta de los átomos de carbono en el grupo ciclopropilo de R1 adyacente al grupo carbonilo debe ser S para ambos. Además, en el caso en donde cada R1 y R4 es un grupo 2,2-dimetilciclopropilo que tiene un sustituyente(s), preferiblemente la configuración absoluta de los átomos de carbono en el grupo ciclopropilo de R1 adyacente al grupo carbonilo debe ser S para ambos. Preferiblemente, A debe ser ya sea un anillo heterocíclico aromático o un anillo heterocíclico aromático que tiene un sustituyente(s), y más preferiblemente ya sea una piridina, una piridazina, una pirimidina que tiene un sustituyente(s), una piridazina que tiene un sustituyente(s) o una pirimidina que tiene un sustituyente(s). Preferiblemente, B debe ser ya sea un anillo aromático o un anillo aromático que tiene un sustituyente(s), un anillo heterocíclico aromático o un anillo heterocíclico aromático que tiene un sustituyente(s), y más preferiblemente un anillo de benceno o un anillo de benceno que tiene un sustituyente(s). Preferiblemente, X debe ser un enlace interatómico, -O-, -O-CHR7-. -CHR8-O-, -S-, -NR13-, CR24R25- ó -O-CHR30-CHR31-, donde R7, R8, R24, R30 y R31 son ya sea un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R13 es ya sea un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo acilo y R25 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo el cual puede estar sustituido, un grupo mercapto, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo aciloxi, un grupo amino el cual puede estar sustituido con un grupo alquilo o un grupo protector amino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo aminocarbonilo, o un grupo ciano. Preferiblemente, Y debe ser un enlace interatómico, -CO-, -CONR5-, -CSNR6- o -SO2- donde R5 y R6 son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, y más preferiblemente Y debe ser -CO-. Además, en la presente invención, preferiblemente R1 y R4 pueden ser los mismos o diferentes entre sí, los cuales pueden ser ya sea un grupo 2,2-dimetilciclopropilo, un grupo 2,2-diclorociclopropilo, un grupo 2,2-difluorociclopropilo o un grupo 2,2-dibromociclopropilo, y preferiblemente -Y-debe ser -CO- y n = 0. Además en la presente invención, preferiblemente R1 debe ser ya sea un grupo 2,2-dimetilciclopropilo, un grupo 2,2-diclorociclopropilo, un grupo 2,2-difluorociclopropilo o un grupo 2,2-dibromociclopropilo; R4 debe ser un grupo arilo o un grupo arilo que tiene un sustituyente(s); -Y- debe ser el -CO-; y n debe ser un entero seleccionado de 1 a 3. Además en la presente invención, preferiblemente R1 debe ser ya sea un grupo 2,2-dimetilciclopropilo, un grupo 2,2-diclorociclopropilo, un grupo 2,2-difluorociclopropilo o un grupo 2,2-dibromociclopropilo; R4 debe ser un grupo arilo o un grupo arilo que tiene un sustituyente(s); -Y- debe ser un enlace interatómico, y n debe ser un entero seleccionado de 2 a 4. Además en la presente invención, un compuesto heterocíclico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo representado por cualesquiera de las siguientes fórmulas se prefiere.
La sal farmacéuticamente aceptable incluye, para un compuesto suficientemente ácido de conformidad con la presente invención, por ejemplo, una sal de amonio, una sal de metal alcalino (por ejemplo, una sal de sodio y una sal de potasio las cuales son preferibles) y una sal de metal alcalino terreo (por ejemplo, una sal de calcio y una sal de magnesio las cuales son preferibles) del compuesto, y para una sal de bases orgánicas, por ejemplo, una sal diciclohexilamina, una sal benzatina, una sal N-metil-D-glucano, una sal hidramina y una sal de aminoácido tal como arginina o lisina. Además, para un compuesto suficientemente básico de conformidad con la presente invención, la sal farmacéuticamente aceptable específicamente incluye un ácido añadido a la sal del compuesto, por ejemplo, una sal inorgánica acida tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, o una sal orgánica acida tal como ácido acético, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico y monometilsulfato. Además, dependiendo del caso, la sal puede incluir un hidrato de sal o un hidrato. Debe evidenciarse que la presente invención debe incluir todos los isómeros tales como un isómero óptico y un isómero geométrico, un hidrato, un solvato o una forma cristalina. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse por medio del siguiente método. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención definidos en (I) en donde X es un átomo de oxígeno, Y es un grupo carbonilo, n = 0, a es piridina, B es benceno y R1 y R4 son los mismos, pueden obtenerse al hacer reaccionar compuestos diamina correspondientes con haliduros ácidos correspondientes tales como un cloruro ácido por 2 o más equivalentes en la presencia de una base, o de otra manera pueden hacerse reaccionar con ácido carboxílico por 2 o más equivalentes en la presencia del agente de condensación, como se muestra a continuación, por lo tanto obteniendo el compuesto deseado. (1) (2) (3) donde R es un grupo cicloalquilo que tiene un sustituyente(s) o un grupo cicloalquenilo que tiene un sustituyente(s), y la Z es un átomo de halógeno. Además, al utilizar la reacción mostrada anteriormente con pequeñas modificaciones aplicadas a la misma, también será posible sintetizar un compuesto donde A es un anillo heterocíclico diferente a piridina, o un compuesto donde B es un anillo aromático o heterocíclico diferente al anillo de benceno. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención definidos en (I) donde X es un átomo de carbono, Y es un grupo carbonilo, n = 0, A es piridina, B es un benceno y R1 y R4 son los mismos, pueden obtenerse al hacer reaccionar compuestos diamina correspondientes con haliduros ácidos correspondientes tales como un cloruro ácido por 2 o más equivalentes en la presencia de una agente de condensación, conduciendo a un cuerpo cetona, el cual puede reducirse adicionalmente a un compuesto alcohol y el compuesto alcohol se reducirá adicionalmente para sintetizar un cuerpo metileno, como se muestra a continuación. (6) (7) (8) donde R es un grupo cicloalquilo que tiene un sust.tuyente(s) o un grupo cicloalquenilo que tiene un sustituyente(s), y Z es un átomo de halógeno. Además, en las reacciones anteriores, puede sintetizarse un compuesto que tiene sustituyentes diferentes a amida en los extremos opuestos al introducir secuencialmente los sustituyentes amida por medio de, por ejemplo, cambiar la secuencia de los procedimientos después de (XI) de manera que la hidrólisis pueda practicarse primero para generar un compuesto amina, el cual estará precedentemente acilado. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención definidos en (I) donde -X- es -OCH2-, Y es un grupo carbonilo, n = 0, A es piridina, B es benceno, y R1 y R4 son los mismos, pueden obtenerse al hacer reaccionar compuestos diamina correspondientes con haliduro ácido correspondiente tal como un cloruro ácido por 2 o más equivalentes en la presencia de base, o de otra manera pueden hacerse reaccionar con un ácido carboxílico por 2 o más equivalentes en la presencia de un agente de condensación, obteniendo así el compuesto objetivo, como se muestra a continuación. (13) (14) Reducción donde R es un grupo cicloalquilo que tiene un sustituyente(s) o un grupo cicloalquenilo que tiene un sustituyente(s), X es un grupo residual tal como un átomo de halógeno y Z es un átomo de halógeno. Además, al utilizar la reacción mostrada anteriormente con pequeñas modificaciones aplicadas a la misma, puede sintetizarse un compuesto donde X es -OCH2CH2CH2- o SCH2-.
Por ejemplo, los compuestos de la presente invención definidos en (I) donde -X- es -CH2-, Y es un grupo carbonilo, n = 0, A es tiazol, B es benceno, y R1 y R4 son los mismos, pueden obtenerse al hacer reaccionar compuestos diamina correspondientes con haliduro ácido correspondiente tal como un cloruro ácido por 2 o más equivalentes en la presencia de base, o de otra manera pueden hacerse reaccionar con un ácido carboxílico por 2 o más equivalentes en la presencia de un agente de condensación, obteniendo así el compuesto objetivo, como se muestra a continuación.
Reducción *• (21) (22) donde R es un grupo cicloalquilo que tiene un sustituyente(s) o un grupo cicloalquenilo que tiene un sustituyente(s), y Z es un átomo de halógeno. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención definidos en (I) donde -X- es -CH2-, Y es un grupo carbonilo, n = 0, A es piperidina, B es benceno, y R1 y R4 son los mismos, pueden obtenerse al hacer reaccionar compuestos diamina correspondientes con haliduro ácido correspondiente tal como un cloruro ácido por 2 o más equivalentes en la presencia de base, o de otra manera pueden hacerse reaccionar con un ácido carboxílico por 2 o más equivalentes en la presencia de un agente de condensación, obteniendo así el compuesto objetivo, como se muestra a continuación. (23) (24) (25) Reducción donde R es un grupo cicloalquilo que tiene un sustituyente(s) o un grupo cicloalquenilo que tiene un sustituyente(s), X es un grupo residual tal como un halógeno y Z es un átomo de halógeno. Además, al utilizar la reacción mostrada anteriormente con pequeñas modificaciones aplicadas a la misma, puede sintetizarse un compuesto donde X es -CH2CH2-. Por ejemplo, ios compuestos de la presente invención definidos en (I) donde -X- es un átomo de oxígeno, Y es un grupo carbonilo, n = 0, A es piridina, B es benceno, y R1 y R4 son diferentes entre sí, pueden obtenerse al hacer reaccionar compuestos diamina correspondientes con haliduro ácido correspondiente tal como un cloruro ácido por aproximadamente un equivalente en la presencia del agente de condensación, por lo tanto introduciendo un sustituyente(s) en un extremo del compuesto diamina, y similarmente el compuesto resultante puede hacerse reaccionar adicionalmente con el haliduro ácido o el ácido carboxílico que ha sido utilizado en la etapa precedente de manera que se obtiene el compuesto objetivo, como se muestra a continuación. (30) donde R1 es un grupo alquilo, un grupo alquilo que tiene un sustituyente(s), un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo que tiene un sustituyente(s), un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquenilo que tiene un sustituyente(s), un grupo arilo, un grupo arilo que tiene un sustituyente(s), un anillo heterocíclico que tiene uno o más heteroátomos o un anillo heterocíclico que tiene uno o más heteroátomos y un sustituyente(s); R2 es un grupo cicloalquilo que tiene un sustituyente(s) o un grupo cicloalquenilo que tiene un sustituyente(s), y Z es un átomo de halógeno. Además, puede sintetizarse un compuesto que tiene R1 diferente de R4 por, por ejemplo, introduciendo un grupo acilo en pasos increméntales de conformidad con un método alternativo como se muestra a continuación. (31) (32) (33) Reducción donde R1 es un grupo alquilo, un grupo alquilo que tiene un sustituyente(s), un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo que tiene un sustituyente(s), un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquenilo que tiene un sustituyente(s), un grupo arilo, un grupo arilo que tiene un sustituyente(s), un anillo heterocíclico que tiene uno o más heteroátomos o un anillo heterocíclico que tiene uno o más heteroátomos y un sustituyente(s); R2 es un grupo cicloalquilo que tiene un sustituyente(s) o un grupo cicloalquenilo que tiene un sustituyente(s), y Z es un átomo de halógeno. Además, puede sintetizarse un compuesto que tiene R1 diferente de R4 utilizando también dicho método en el que un sustituyente(s) para R1 puede introducirse en la etapa final al elaborar un protector amina como un intermediario, como se muestra a continuación. donde R1 es un grupo alquilo, un grupo alquilo que tiene un sustituyente(s), un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo que tiene un sustituyente(s), un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquenilo que tiene un sustituyente(s), un grupo arilo, un grupo arilo que tiene un sustituyente(s), un anillo heterocíclico que tiene uno o más heteroátomos o un anillo heterocíclico que tiene uno o más heteroátomos y un sust.tuyente(s); R2 es un grupo cicloalquilo que tiene un sustituyente(s) o un grupo cicloalquenilo que tiene un sustituyente(s); Z es un átomo de halógeno; y P es un grupo protector amino. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención definidos en (I) donde X es un átomo de oxígeno, Y es un grupo enlace interatómico, n = 2, A es piridina y B es un benceno, pueden obtenerse al hacer reaccionar compuestos monoamida correspondientes con un agente alquilante tal como haliduro de alquilo en fa presencia de una base, como se muestra a continuación, obteniendo así el compuesto objetivo. donde R1 es un grupo alquilo, un grupo alquilo que tiene un sust.tuyente(s), un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo que tiene un sustituyente(s), un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquenilo que tiene un sustituyente(s), un grupo arilo, un grupo arilo que tiene un sustituyente(s), un anillo heterocíclico que tiene uno o más heteroátomos o un anillo heterocíclico que tiene uno o más heteroátomos y un sustituyente(s); y R2 es un grupo cicloalquilo que tiene un sustituyente(s) o un grupo cicloaiquenilo que tiene un sustituyente(s). Para sintetizar, por ejemplo, los compuestos de la presente invención definidos en (I) donde X es un átomo de oxígeno, -Y- es -CONH-, -SO2- o -COO-, n = 0, A es una piridina y B es un benceno, por ejemplo, los compuestos monoamida pueden utilizarse como un material inicial, y luego éstos pueden hacerse reaccionar respectivamente con el isocianato , haliduro de sulfonilo, o éster de clorocarbonato correspondiente, como se muestra a continuación, obteniendo así el compuesto objetivo. donde R1 es un grupo alquilo, un grupo alquilo que tiene un sustituyente(s), un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo que tiene un sustituyente(s), un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquenilo que tiene un sustituyente(s), un grupo arilo, un grupo arilo que tiene un sustituyente(s), un anillo heterocíclico que tiene uno o más heteroátomos o un anillo heterocíclico que tiene uno o más heteroátomos y un sustituyente(s); y R2 es un grupo cicloalquilo que tiene un sustituyente(s) o un grupo cicloalquenilo que tiene un sustituyente(s). Además, al utilizar una reacción similar a la reacción anteriormente mencionada, puede sintetizarse un compuesto que tiene -Y- de -CSNH- ó -SO-. Debe apreciarse que aquellos compuestos de la presente invención que se obtienen mediante el método definido anteriormente pueden refinarse al utilizar las tecnologías conocidas, incluyendo la extracción, destilación, cristalización o cromatografía en columna, las cuales han sido normalmente utilizadas en la síntesis orgánica. Aquellos compuestos obtenidos de la presente invención, como se describirán posteriormente, tienen una actividad para inhibir la activación de AP-1 o NF-kappaB y por lo tanto son poderosos al proveer la cura contra las enfermedades inflamatorias las cuales pueden desarrollarse por aquellos factores de transcripción. Es decir, los compuestos de la presente invención son útiles como un agente inflamatorio, un agente anti-reumatismo, un agente inmunosupresor, un inhibidor de metástasis de cáncer, un agente antiviral o un agente curativo para esclerosis arterial, ventajosamente sin los efectos laterales tales como acción hormonal, la cual puede inhibir la transcripción de los genes de una variedad de citocinas inflamatorias, metaloproteasas de matriz, factores inflamatorios de adhesión celular, y otros. Si el compuesto de la presente invención se utiliza como un fármaco tal como el agente anti-inflamatorio, éste puede administrarse en las formas de una administración oral, una administración intravenosa, una administración percutánea y una administración mediante instilación en el ojo. Una dosis debe ser diferente dependiendo del síntoma, edad del paciente y el método de aplicación aplicado, típicamente 1-3000 mg/kg/día. El compuesto de la presente invención puede formularse mediante el método convencional. El método puede formularse como un producto fármaco en las formas de, por ejemplo, una inyección, una tableta, un granulo, un granulo fino, un polvo, una cápsula, una crema, un supositorio y similares, donde aquellos vehículos de formulación están disponibles para el producto fármaco, incluyendo, por ejemplo, lactosa, glucosa, D-manitol, almidón, celulosa cristalina, carbonato de calcio, caolina, amilo, gelatina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinil pirrolidona, etanol, carboximetilcelulosa, sal de calcio de carboximetilcelulosa, estearato de magnesio, talco, acetilcelulosa, sacarosa, óxido de titanio, ácido benzoico, éster p-oxibenzoato, dehidroacetato de sodio, goma arábica, tragacanto, metilcelulosa, yema de huevo, agente tensioactivo, sucrosa, jarabe simple, ácido cítrico, agua destilada, etanol, glicerina, propilenglicol, macrogol, monohidrogenfosfato de sodio, dihidrogenfosfato de sodio, fosfato de sodio, dextrosa, cloruro de sodio', fenol, trimerosal, éster p-oxibenzoico e hidrogensulfito de sodio, el cual se mezclará con el compuesto de la presente invención en uso dependiendo de la forma del producto fármaco. Además, un contenido de un constituyente activo incluido en el producto fármaco de la presente invención puede variar dependiendo de la forma del producto fármaco y no específicamente limitado pero típicamente en el intervalo de 0.01-100 por ciento en peso, preferiblemente en el intervalo de 1-100 por ciento en peso. La presente invención ahora se describirá en más detalle con referencia a los ejemplos, aunque la presente invención no se limita a éstos.
EJEMPLO 1 Procedimiento 1 : Síntesis de un compuesto diamina (4) Carbonato de potasio (55.2 g, 0.4 moles) se añadió dentro de una solución de dimetilformamida (300 ml) incluyendo 2-cloro-5-nitropiridina (1) (31.7 g, 0.2 mmoles) y 4-nitrofenol (2) (33.4 g, 0.2 moles), y se agitó por 18 horas. Después de que la reacción se había terminado, la solución se vertió dentro de agua (1.5 litros), y el sólido separado se filtró y secó, obteniendo así un compuesto dinitro (3) (48.2 g, 92%). El compuesto dinitro obtenido (3) (26.1 g, 0.1 moles) se disolvió dentro de metanol (1.75 litros), dentro del cual a su vez se añadió carbón paladio al 10% (contenido de agua 50%) (2.61 g), y además se sopló gas hidrógeno, reducido así bajo presión normal. Después de que la reacción se había terminado, se aplicó un filtro de celíte para remover el carbón paladio, y luego, después de que el solvente había sido evaporado, éste se purificó al utilizar cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano, metanol), obteniendo así un compuesto diamina (4) (15.8 g, 79%). 1 H-NMR (30MHz,CDCI3) d =6.67 (2H, d, J=8.7Hz), 6.68 (1H, d, J=8.7Hz), 6.89 (2H, d, J=8.7Hz), 7.04 (1 H, dd, J=8.7, 3.0Hz), 7.69 (1 H, d, J=3.0Hz). MS(ESI) m/z 202(M+H)+.
Procedimiento 2: Síntesis de un compuesto del eiemplo 1 (5:R=2,2.dimetilciclopropano) El compuesto diamina (4) (2.035 g, 10 mmoles) obtenido en el procedimiento 1 se disolvió en diclorometano (100 ml) y se añadió con trietilamina (4 ml, 29 mmoles) y cloruro de 2,2-dimetilciclopropancarbonilo (3.37 g, 25 mmoles), que a su vez se agitó a temperatura ambiente por 14 horas. Después de que la reacción se había terminado, el solvente se evaporó, y luego se extrajo con acetato de etilo seguido por lavado, secado y concentración de conformidad con la manera convencional aplicada al resultante, el cual además fue purificado mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice (acetato de etilo, hexano), obteniendo así un compuesto objetivo del ejemplo 1 (2.77 g, 70%). 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6), d =0.75-0.82 (2H, m), 0.96-1.01 (2H, m), 1.13-1.18 (12H, m), 1.61-1.68 (2H, m), 6.93 (1H, d, J=8.7Hz), 7.00 (2H, d, J=8.7), 7.60 (2H, d, J=8.7Hz), 8.05 (1 H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 8,31 (1 H, d, J=2.7Hz), 10.07 (1 H, s), 10.22 (1 H, s). MS(ESI) m/z 394(M+H)+.
EJEMPLO 2 De conformidad con el mismo método como en el ejemplo 1 , un compuesto del ejemplo 2 se sintetizó al utilizar 4-nitrobencenetiol y 2-cloro-5-nitropiridina como los materiales de inicio. 1 H-NMR (300NMz, CDCI), 6 =0.82-0.86 (2H, m), 1.17-1.26 (14H, m), 1.41-1.45 (2H, m), 6,87 (1 H, d, J=8.7Hz), 7.44 (2H, d, J=8.7Hz), 7.52-7.55 (2H, m), 7.78-7.81 (2H, m), 7.86-7.88 (1 H, m), 8.37 (1 H, d, J=2.4Hz). MS(ESI) m/z 410(M+H).
EJEMPLO 3 Trietilamina (35 ml) se añadió dentro de dimetilformamida (50 ml) incluyendo 2-cloro-5-nitropiridina (1) (9.5 g, 60 mmoles) e hidrocloruro de para-fenilendiamina (10.9 g, 60 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente por 14 horas. Después de que la reacción se había terminado, la solución se vertió dentro de agua, y el sólido resultante se filtró y entonces se obtuvo N-(5-nitropiridin-2-il) para-fenilendiamina como un sólido café. Este sólido se disolvió en etanol (800 ml) y se añadió con carbón paladio al 5% (2 g) de manera que ocasiona una sustitución de hidrógeno, y luego se redujo a 70°C bajo la presión normal por 6 horas. Después de que la reacción había sido terminada, se aplicó el filtro de celite para remover el carbón paladio, y luego este se lavó al utilizar un solvente mezclado de acetato de etilo y hexano, obteniendo así N-(5-amino-piridin-2-il) para-fenilendiamina (8.8 g, 75%). A continuación, de conformidad con el mismo método como el del procedimiento 2 en el ejemplo 1 , un compuesto dei ejemplo 3 se obtuvo al utilizar la diamina obtenida como el material inicial. 1 H-NHR (300MHz, DMSO-d6) d =0.70-0.80 (2H, m), 0.93-0.99 (2H, m), 1.15 (12H, s), 1.58-1.66 (2H, m), 6.74 (1 H, d, J=9.0Hz), 7.44 (2H, d, J=9.0Hz), 7.50 (2H, d, J=9.0Hz), 7.77 (1 H, dd, J=9.0, 2.7Hz), 8.28 (1 H, d, J=2.7Hz), 8.77 (1 H, s), 9.86 (1 H, s), 9.92 (1 H, s). MS(ESI) m/z 393(M+H)+.
EJEMPLO 4 Procedimiento 1 : Síntesis de 2-acetamida-5-trimetilestanilpirid¡na (6) Trietilamina (1 ml, 7.2 mmoles), anhídrido acético (0.6 ml, 6.35 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (1 mg) se añadió dentro de una solución de diclorometano (50 ml) de 2-amino-5-bromopiridina (1 g, 5.8 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. Después de que la reacción se había terminado, el solvente se evaporó, y la solución resultante se hizo acida mediante ácido clorhídrico, y luego el resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó, secó y concentró de conformidad con la manera convencional, obteniendo así 2-acetamida-5-bromopiridina (808 mg, 65%) como un cristal blanco. Una solución de tolueno (3 mi) de esta 2-acetamida-5-bromopiridina (30 mg, 0.14 mmoles), hexametilditina (110 mg, 0.336 mmoles) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (10 mg, 0.01 mmoles) se agitó a 100°C bajo argón por 18 horas. Después de que la reacción había sido terminada, la materia sólida se filtró, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo, y luego después de haber sido lavado, secado y concentrado de conformidad con la manera convencional, éste se purificó al utilizar la cromatografía en capa fina en gel de sílice (el acetato de etilo, hexano), obteniendo así 2-acetarnida-5-trimetilestanilpiridina (6) (10 mg, 23%). 1 H-NMR (30MHz, CDCI3) d =0.32 (9H, s), 2.20 (3H, s), 7.77 (1 H, dd, J=8.1 , 1.5Hz), 8.14 (1 H, d, J=8.1 Hz), 8.25 (1 H, d, J=1.5Hz). MS(ESI)m/z30l(M+H)+.
Procedimiento 2: Síntesis de un complejo de paladio (7) Una solución de benceno (50 ml) de cloruro de 4-nitrobenzoiIo (926 mg, 5 mmoles) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (2.89 g, 5 mmoles) se agitó a temperatura ambiente por 6 horas. Después del término de la reacción, el solvente se destiló, y la solución se lavó mediante el éter obteniendo así el complejo de paladio (7) en la forma de un cristal naranja claro (2.08 g). 1 H NMR (300MHz, CDCI3), d =7.21-7.39 (18H, m), 7.59-7.71 (14H, m), 7.80 (2H, d, J=9.0Hz).
Procedimiento 3: Síntesis del compuesto del eiemplo 4 (11 :R=2,3-dimetilciclopropano) Una solución de tolueno (20 ml) de la 2-acetamida-5-trimetilestanilpiridina (6) (100 mg, 0.336 mmoles) obtenida en el procedimiento 1 y el complejo de paladio (7) (390 mg, 0.48 mmoles) obtenido en el procedimiento 2 se agitó a 100°C bajo argón por 2 horas. Después de terminar la reacción, la solución se vertió dentro de ácido clorhídrico diluido, se extrajo con acetato de etilo, y después de haber sido lavado, secado y concentrado de conformidad con la manera convencional, obteniendo así 2-acetamida-5-(4-aminofenilcarbonil)piridina en la forma de una materia aceitosa amarilla (11 mg). La 2-acetamida-5-(4-aminofenilcarbonil)piridina obtenida (20 mg) se agitó a 70°C en ácido clorhídrico 4M (3 mi) por 2 horas. Después de que la reacción se terminó, el resultante se extrajo con acetato de etilo, y luego se lavó, secó y concentró de conformidad con la manera convencional, purificado mediante el uso de cromatografía en capa fina de gel de sílice (acetato de etilo), obteniendo así 2-amino-5-(4-am¡nofenilcarbonil)pirid¡na (9) (5 mg) en la forma de un cristal amarillo claro. 4-dimetilaminopiridina (0.5 mg) y cloruro de 2,2-dimetilciclopropan-carbonilo (28 mg, 0.2 mmoles) se añadieron a una solución de piridina (3 ml) de la 2-amino-5-(4-amino-fenilcarbonil)piridina (9) (5 mg, 0.022 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Después de terminar la reacción, la solución se extrajo con acetato de etilo, y luego se lavó, secó y concentró de conformidad con la manera convencional, obteniendo así un compuesto diamina (10:R=2,2-dimetilciclopropano) en la forma de una materia aceitosa amarilla (15 mg). Se añadió una solución de borohidruro de sodio (3 mg) a una solución de etanol (3 ml) del compuesto diamina obtenido (10:R=2,2-dimetilciclopropano) (14 mg) y se agitó a temperatura ambiente por 2 horas.
Después de terminar la reacción, el solvente se destiló, y luego se purificó al utilizar cromatografía en capa fina de gel de sílice (acetato de etilo, hexano), obteniendo así un compuesto alcohol (11 :R=2,2-dimetilciclopropano) (5 mg) del compuesto objetivo del ejemplo 4. 1 H-NMR (300MHz, CDCI3) d =0.80-0.92 (2H, m), 1. 15-1.24 (14H, m), 1.37-1.47 (2H, m), 5.80 (1 H, s), 7.28 (2H, d, J=8.7Hz), 7.35-7.43 (1 H, brs), 7.49 (2H, d, J=8.7Hz), 7.60-7.67 (1 H, m), 8.14 (1 H, d, J=8.7Hz), 8.19-8.23 (1 H, m), 8.30-8.40 (1H, brs). MS(ESI) m/z 408(M+H)+.
EJEMPLO 5 Hidróxido de paladio al 20% en carbón (1 mg) y ácido clorhídrico 4M (50 mg) se añadieron a una solución de etanol (2 ml) del compuesto alcohol obtenido en el ejemplo 4 (11 :R=2,2-dimetilciclopropano) (3 mg), y luego la solución se sometió a la sustitución de hidrógeno y se agitó a 50°C por 4 horas. Después de que la reacción se había terminado, la materia sólida se filtró, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo y se lavó, secó y concentró adicionalmente de conformidad con la manera convencional, seguido por la purificación con la cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo, hexano), obteniendo así un compuesto metileno del compuesto objetivo del ejemplo 5 (12:R=2,2-dimetilciclopropano) (1 mg). 1H-NMR (300MHz, CDCI3), d =0.80-0.90 (2H, m), 1.21-1.28 (14H, m), 1.34-1.42 (2H, m), 3.88 (2H, s), 7.06-7.13 (4H, m), 7.40-7.49 (4H, m), 8.06-8.12 (1H, m). MS(ESI) m/z 392(M+H)+. EJEMPLO 6 Procedimiento 1 : Síntesis de 5-acetamida-2-trimetilestanilpiridina Una solución de ácido acético (80 ml) de 2-bromo-5-nitropiridina (3 g, 14.8 mmoles) y hierro (25 g, 446 mmoles) se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. Después de que la reacción se terminó y de que el solvente se destiló, el resultante se extrajo al utilizar acetato de etilo, y se lavó, secó y concentró adicionalmente de conformidad con la manera convencional, obteniendo así 5-amino-2-bromopiridina (2.26 g, 89%) como un cristal blanco. A una solución de anhídrido acético (1.5 ml) de la 5-amino-2-bromopiridina obtenida (1.75 g, 10.2 mmoles), se añadió piridina (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente por 6 horas. Después de que la reacción había sido terminada, el solvente se destiló, el resultante se extrajo con acetato de etilo, y se lavó, secó y concentró de conformidad con la manera convencional, obteniendo así 5-acetamida-2-bromopiridina (2.135 g, 98%) en la forma de un cristal blanco. Una solución de tolueno (100 ml) de la 5-acetamida-2-bromopiridina obtenida (1.3 g, 6 mmoles), hexametilditina (5 g, 15.3 mmoles) y tetrakis (trifenilfosfína) paladio (1 g, 0.87 mmoles) se agitó a 100°C bajo atmósfera de argón por 6 horas. Después de que la reacción había sido terminada, la materia sólida se filtró, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo y se lavó, secó y concentró de conformidad con la manera convencional, seguido por la purificación utilizando cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo, hexano), obteniendo así 5-acetam¡da-2-trimet¡lestanilpiridina (1.45 g, 80%). 1 H-NMR (300MHz, CDCI3), d =0.33 (9H, s), 2.19 (3H, s), 7.68 (1 H, d, J=7.8Hz), 8.04 (1 H, dd, J=7.8, 2.4Hz), 8.66 (1 H, d, J=2.4Hz). MS(ESI) m/z 301(M+H)+. Entonces, de conformidad con el mismo método como el del procedimiento 3 del ejemplo 4, un compuesto del ejemplo 6 se sintetizó al utilizar la misma 5-acetamida-2-trimetilsatnilpir¡dina y el complejo de paladio obtenido en el procedimiento 2 compuesto del ejemplo 4 (7) como un material inicial. 1 H-NMR (300MHz, CDCI3), d =0.78-0.91 (2H, m), 1.16-1.26 (14H, m), 1.36-1.46 (2H, m), 5.68 (1 H, s), 7.03-7.10 (1 H, m), 7.22-7.31 (2H, m), 7.38-7.52 (2H, m), 7.94-8.02 (1 H, m), 8.51-8.57 (1 H, m). MS(ESI) m/z 408(M+H)+.
EJEMPLO 7 De conformidad con el mismo método como el del ejemplo 5, un compuesto del ejemplo 7 se sintetizó al utilizar el compuesto del ejemplo 6 como material inicial. 1 H-NMR (300MHz, CDCI3) d =0.78-0.92 (2H, m), 1.16-1.28 (14H, m), 1.35-1.46 (2H, m), 4.06 (2H, s), 7.05 (1 H, d, J=8.7Hz), 7.16 (2H, d, J=7.8Hz), 7.27-7.36 (1 H, m), 7.37-7.50 (3H, m), 8.02-8.09 (1 H, m), 8.44 (1 H, d, J=2.7Hz). MS(ESi m/z 392(M+H)+.
EJEMPLO 8 Procedimiento 1: Síntesis de 3-amino-6-(4-nitrofenoxi)piridazina 3-amino-6-cloropiridazina (520 mg, 4 mmoles) y 4-nitrofenol (1.39 g, 10 mmoles) se suspendieron en una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (10 ml) y se calentó en un tubo sellado a 160C por 18 horas. Después de que la reacción se terminó, se añadió diclorometano (30 ml) a la misma para extracción, y después de que la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (10 ml), el resultante se secó con sulfuro de sodio. Después de que el solvente se destiló, el resultante se purificó al utilizar una placa de TLC de gel de sílice (diclorometano, metanol), obteniendo así 3-amino-6-(4-nitro-fenoxi)piridazina (69 mg, 7%). 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d =6.42 (2H, s), 6.99 (1H, d, J=9.3Hz), 7.25 (1 H, d, J=9.6Hz), 7.27 (2H, d, J=9.3Hz), 8.26 (2H, d, J=9.0Hz).
MS(ESI) m/z 233(M+H).
Procedimiento Producción de 3-amino-6-(4-aminofenoxppiridazina FeSO4»7H2O (834 mg, 3 mmoles) se añadió dentro de un solvente mezclado de etanol (1 ml) y agua (5 ml) de la piridazina obtenida en el procedimiento 1 , y se agitó a 100°C por 20 minutos, y después de que la solución se había enfriado a la temperatura ambiente, se añadió agua amoniacal (0.25 ml) a la misma. La sustancia alquitranada negra resultante se sometió a decantación con acetato de etilo (5 veces, cada una por 5 ml), y después de que la solución de acetato de etilo había sido colectada, ésta se lavó con agua y se secó con sulfuro de sodio. Después de que el solvente había sido destilado, el resultante se purificó al utilizar una placa de TLC de gel de sílice (23 mg, 57%). 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d =4.92 (2H, s), 6.05 (2H, s), 6.55 (2H, d, J=8.7Hz), 6.75 (2H, d, J=8.7Hz), 6.87 (1H, d, J=9.3Hz), 6.96 (1H, d, J=9.3Hz). MS(ESI) m/z 203(M+H)+, 405(2M+H)+.
Procedimiento 3: Síntesis del compuesto del eiemplo 8 Una solución de acetonitrilo (2 ml) del compuesto de diamina (23 mg, 0.11 mmoles) obtenido en el procedimiento 2 se añadió con piridina (0.05 ml, 0.5 mmoles) bajo el enfriamiento con hielo - agua y después se añadió con cloruro de 2,2-dimetilciclopropancarbonilo (45 mg, 0.33 mmoles), y luego se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. Después de que el agua (0.03 ml) se había añadido a la misma, el solvente se destiló de la misma y se purificó al utilizar una placa de TLC de gel de sílice (diclorometano, metanol), obteniendo así el compuesto del ejemplo 8 (30 mg, 70%). 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d =0.79-0.89 (2H, m), 0.97-1.05 (2H, m), 1.17-1.21 (12H), 1.66 (2H, dd, J=8.1 , 5.1Hz), 1.91 (1 H, dd, J=7.8, 5.7Hz), 7.11 (2H, dd, J=6.9, 2.4Hz), 7.40 (1 H, d, J=9.6Hz), 7.64 (2H, d, J=9.0Hz), 8.35 (1H, d, J=9.6Hz), 10.12(1 H, s), 11.13 (1H, s). MS(ESI) m/z 395(M+H)+.
EJEMPLO 9 Procedimiento 1 : Una suspensión de dimetilformamida (25 ml) de 2-amino-5-nitropiridina (703 mg, 5 mmoles), cobre (34 mg, 0.5 mmoles) y carbonato de potasio (1.38 g, 10 mmoles) se agitó a 100°C por 13 horas. Después de que la reacción se había terminado, la extracción se aplicó a la solución al añadir diclorometano (200 ml) y agua (100 ml), y después de que la capa orgánica se había lavado con agua (100 ml) en tres ocasiones, ésta se secó con sulfato de magnesio y se concentró. El concentrado se disolvió dentro de tetrahidrofurano (50 ml) y se concentró, y luego se añadió con diclorometano (20 ml) y n-hexano (20 ml) para ser cristalizado, obteniendo así un compuesto dinitro (0.90 g, 69%). 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d =8.07 (2H, d, J=9.3Hz), 8.28 (2H, d, J=9.3Hz), 9.35 (2H, s), 11.41 (1 H, s).
Procedimiento 2: El compuesto dinitro obtenido en el procedimiento 1 , (506 mg, 2 mmoles) se disolvió dentro de acetonitrilo (50 ml) y tetrahidrofurano (25 ml), el cual a su vez se mezcló con carbón paladio al 10% (283 mg) para ocasionar la sustitución de hidrógeno, y reducir bajo presión normal. Después de que la reacción había sido terminada, el filtrado de sellarte se utilizó para remover el carbón paladio y el solvente se destiló, obteniendo así el compuesto diamina (0.38 g, 98%). 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d =4.56 (2H, brs), 4.57 (2H, brs), 6.47 (2H, d, J=8.4Hz), 7.26 (2H, d, J=8.7Hz), 7.86 (2H, s), 8.35 (1 H, s).
Procedimiento 3: Una solución de acetonitrilo (10 ml) del compuesto diamina (102 mg, 0.5 mmoles) se añadió con piridina (0.10 ml, 1 mmol) bajo el enfriamiento con hielo - agua y después se añadió con cloruro de 2,2-dimetilciclopropancarbonilo (143 mg, 1 mmol), y luego se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. Después de que el agua (1 mi) había sido añadida a la misma, el solvente se destiló de la misma y la placa de TLC de gel de sílice (diclorometano, metanol) se utilizó para purificación, y por lo tanto se obtuvo el compuesto del ejemplo 9 (150 mg, 75%). 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d =0.75 (1 H, dd, J=8.1 Hz, J=3.9Hz), 0.81 (1 H, dd, J=7.7Hz, J=3.8Hz), 0.93-1.01 (2H, m), 1.14-1.19 (12H, s), 1.63 (2H, dd, J=8.0Hz, J=5.3Hz), 7.74 (2H, d, J=9.0Hz), 7.60 (2H, d, J=9.0Hz), 8.61 (2H, s), 9.40 (1 H, s), 9.91 (1 H, s), 10.07 (1 H, s). MS(ESI) m/z 394(M+H)+.
EJEMPLO 10 Procedimiento 1 : Síntesis de 1-hidroxí-3-(4-nitrofenil)-2-propanona Acido 4-nitrofenilacético (1.00 g, 6 mmoles) se añadió dentro de una solución de diclorometano de cloruro de oxalilo (11 mmoles, 11 ml) y se agitó a temperatura en el intervalo de temperatura ambiente a 40°C por 4.5 horas. Un cristal de cloruro ácido, el cual había sido obtenido al destilar el solvente, se añadió con tris (trimetilsililoxi)etileno (4.6 ml, 14 mmoles) y se añadió luego con 6 gotas de SnCI4 bajo enfriamiento con agua, y luego se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. El resultante se añadió con 1 ,4-dioxano (10 ml) y ácido clorhídrico 1M (5 ml), y se agitó a la temperatura ambiente por 30 minutos y a 90°C por otros 30 minutos. Después del enfriamiento, se añadieron diclorometano (10 ml) y agua (10 ml) dentro de éste para lavar, y después la capa orgánica se lavó con un hidrogencarbonato de sodio saturado. También, cada una de las capas acuosas se re-extrajeron con diclorometano (20 ml) una vez para cada una para mezclarse con la capa orgánica. La capa orgánica recuperada se secó con sulfato de magnesio, y el solvente se destiló, obteniendo así 1-hidroxi-3-(4-nitrofenil)-2-propanona (579 mg, 54%). 1 H-NMR (300MHz, CDCI3) d=2.93 (1 H, t, J=3.9Hz), 3.86 (2H, s), 4.37 (2H, d, J=3.9Hz), 7.41 (2H, d, J=8.7Hz), 8.22 (2H, d, J=8.7Hz).
Procedimiento 2: Síntesis de 1-cloro-3-(4-nitrofenil)-2-propanona (19) Una solución de acetonitrilo (4 ml) del compuesto obtenido en el procedimiento 1 (120 mg, 0.6 mmoles) se añadió con piridina (0.055 ml, 0.7 mmoles), cloruro de tionilo (0.045 ml, 0.7 mmoles) y 1 gota de dimetilformaldehído bajo agua enfriada, y después de haber sido agitada a 40°C por 3 horas, ésta se añadió con piridina (0.025 ml, 0.3 mmoles) y cloruro de tionilo (0.020 ml, 0.3 mmoles) y se agitó. Después de que la reacción se terminó, el solvente se destiló, y el resultante se purificó con una placa de TLC de gei de sílice (n-hexano, acetato de etilo), obteniendo así 1 -cloro- 3- (4-nitrofenil)-2-propanona (19:115 mg, 88%). 1 H-NMR (300MHz, CDCI3) d =4.07 (2H, s), 4.15 (2H, s), 7.40 (2H, d, J=8.7Hz), 8.22 (2H, d, J=8.7Hz). MS(ESI) m/z 212(M-H)-.
Procedimiento 3: Síntesis de 2-amino-5-(4-nitrobencil)tiazol (20) Se añadió tiocarbamida (54 mg, 0.7 mmoles) a una suspensión de etanol (9 ml) del compuesto cloro (19) (54 mg, 0.7 mmoles) obtenido en el procedimiento 2 y agitado a 60°C por 7 horas. Después de que el solvente se había destilado, el cristal obtenido se lavó con acetonitrilo, obteniendo así 2-amino-5-(4-nitrofenilbencil) tiazol (20) (135 mg, 82%). 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d =4.04 (2H, s), 6.56 (1 H, s), 7.56 (2H, d, J=9.0Hz), 8.21 (2H, d, J=8.4Hz). MS(ESI) m/z 236(M+H)+.
Procedimiento 4: Síntesis de 2-amino-5-(4-aminobencil) tiazol Í21) El tiazol (20) (123 mg, 0.5 mmoles) obtenido en el procedimiento 3 se añadió a una suspensión de ácido acético (10 ml) de zinc (1.03 g, 16 mmoles), que había sido lavada y activada por ácido clorhídrico 1 M, y se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Después de que el zinc se filtró, el filtrado se vertió dentro de una solución acuosa de diclorometano (100 ml) y solución acuosa de hidróxido de sodio 2M (78 ml) bajo el enfriamiento con agua con hielo. Esta capa orgánica y otra capa orgánica, la cual se obtuvo al aplicar otra extracción con el diclorometano (totalmente 105 ml) a la capa acuosa, se mezclaron, y luego la mezcla se secó con sulfato de sodio, y el solvente se destiló, obteniendo así 2-amino-5-(4-aminobencil) tiazol (21) (89 mg, 83%). 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d =3.52 (2H, s), 4.82 (2H, s), 5.99 (1 H, s), 6.47 (2H, d, J=8.4Hz), 6.75 (2H, s), 6.86 (2H, d, J=8.1 Hz). MS(ESI)m/z 206 (M+H)+.
Procedimiento 5: Síntesis de un compuesto del eiemplo 10 Una suspensión de diclorometano (12 ml) del tiazol (21 ) (60 mg, 0.3 mmoles) obtenido en el procedimiento 4 se añadió con piridina (0.060 ml, 0.7 mmoles) bajo agua enfriada y posteriormente se añadió con cloruro de 2,2-dimetilciclopropancarbonilo (146 mg, 1.1 mmoles), y luego se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, se añadió agua (10 ml) dentro de la solución para lavar. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, y luego el aceite obtenido al destilar el solvente se purificó al utilizar una placa * de TLC de gel de sílice (n-hexano, acetato de etilo), obteniendo así el compuesto del ejemplo 10 (60 mg, 50%). 1 H-NMR (300MHz, CDCI3) d =0.74 (1 H, dd, J=7.8, 3.6Hz), 0.86 (1H, dd, J=7.8, 3.9Hz), 0.94 (1 H, dd, J=5.4, 3.6Hz), 0.99 (1 H, dd, J=5.1 , 3.6Hz), 1.09 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.61 (1 H, dd, J=7.8, 5.4Hz), 1. 74 (1 H, dd, J=7.8, 5.4Hz), 6.70 (1 H, s), 7.11 (2H, d, J=8.4Hz), 7.47 (2H, d, J=8.4Hz), 9.96 (1 H, s), 12.15 (1 H, s). MS(ESI) m/z 398 (M+H)+.
EJEMPLO 11 De conformidad con el mismo método como el que se utiliza en el procedimiento 2 del ejemplo 1 , un compuesto del ejemplo 11 se sintetizó al utilizar 5-amino-2-(4-aminofenil)piridina como material inicial. 1 H-NMR (30MHz, CDCI3) d =0.80-0.91 (2H, m), 1.16-1.30 (14H, m), 1.38-1.48 (2H, m), 7.30-7.72 (5H, m), 7.90 (2H, d, J=8.4Hz), 8.22-8.30 (1 H, m), 8.52-8.55 (1 H, m). MS(ESI) m/z 378 (M+H)+.
EJEMPLO 12 Una solución de dimetilformamida (10 ml) de 2-hidroxi-5-nitropiridina (13) (700 mg, 5 mmoles) se añadió con hidruro de sodio (240 mg, 12 mmoles) y luego se añadió con 4-nitrobenzilbromuro (14:X=Br) (1.08 g, 5 mmoles), y luego se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. Después de que la reacción había sido terminada, la solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó, secó y concentró de conformidad con la manera convencional, seguido por la purificación al utilizar cromatografía de gel de sílice (diclorometano, acetato de etilo), obteniendo así el compuesto dinitro (15). Este compuesto dinitro (15) se disolvió dentro de etanol (50 ml), el cual a su vez se añadió con carbón paladio al 5% (100 mg) para llevar a cabo la sustitución de hidrógeno y luego se redujo bajo presión normal. Después de que la reacción se había terminado, el carbón paladio se removió mediante el filtrado en celite, y después de que el solvente se destiló, el resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo), obteniendo así el compuesto diamina (16) (430 mg, 40%). Luego, de conformidad con el mismo método que el utilizado en el procedimiento 2 del ejemplo 1 , el compuesto del ejemplo 12 se sintetizó al utilizar el compuesto diamina (16) como material inicial. 1 H-NMR (30OMHz, DMSO-d6) d =0.73-.80 (2H, m), 0.90-1.00 (2H, m), 1.10-1.19 (12H, m), 1.50-1.58 (1 H, m), 1.60-1.68 (1 H, m), 4.97 (1 H, d, J=12.4Hz), 5.30 (1H, d, J-12.4Hz), 6.43 (1H, d, J=9.9Hz), 7.20 (2H, d, J=8.4Hz), 7.41 (1 H, dd, J=9.9, 3.0Hz), 7.54 (2H, d', J=8.4Hz), 8.12 (1 H, d, J=3.0Hz), 9.82 (1 H, brs), 10.08 (1 H, brs). MS(ESI) m/z 408 (M+H)+.
EJEMPLO 13 De conformidad con el mismo método como en el ejemplo 12, un compuesto del ejemplo 13 se sintetizó al utilizar 2-h.droxi-5-n¡tropirid¡na y bromuro de 2-(4-nitrofenil)etilo como material inicial. 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d =7.30-0.80 (2H, m), 0.90-0.99 (2H, m), 1.10-1.18(12H, m), 1.50-1.58 (1 H, m), 1.60-1.67 (1 H, m), 2.84 (2H, t, J=7.5Hz), 4.02 (2H, t, J=7.5Hz), 6.38 (1 H, d, J=9.6Hz), 7.11 (2H, d, J=8.7Hz), 7.37 (1H, dd, J=9.6, 3.0Hz), 7.50 (2H, d, J=8.7Hz), 8.01 (1 H, d, J=3.0Hz), 9.75 (1 H, s), 10.00 (1 H, S). MS(ESI) m/z 422 (M+H)+.
EJEMPLO 14 Procedimiento 1 : Una solución de dimetilformamida (20 ml) de 2-mercapto-5-nitro-piridina (1.56 g, 10 mmoles) se añadió con hidruro de sodio al 60% (466 mg, 11 mmoles) y se añadió adicionalmente con 1 -bromometil-4-nitrobenceno (2.14 g, 10 mmoles), y luego se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas. La mezcla reaccionada se añadió dentro de agua (100 ml) para precipitar la materia sólida y la materia sólida se filtró. La materia sólida se añadió con diclorometano (100 ml) para disolverse en éste, y se lavó con agua (60 ml). Esta capa orgánica y otra capa orgánica, la cual se obtuvo al aplicar 2 veces la extracción con el diclorometano (20 ml) a la capa acuosa, se mezclaron, y después de haberla secado con sulfato de magnesio, se destiló el solvente, obteniendo así un compuesto dinitro (2.51 g, 87%). 1 H-NMR (30OMHz, DMSO-d6) d =4.68 (2H, s), 7.62 (1 H, dd, J=8.9Hz, J=0.8Hz), 7.74 (2H, d, J-8.7Hz), 8.17 (2H, d, J=8.7Hz), 8.39 (1 H, dd, J=9.0Hz, J=2.7Hz), 9.25 (1H, dd, J=2.9Hz, J=0.8Hz).
Procedimiento 2: Una solución de tetrahidrofurano (1.5 ml) del compuesto dinitro (218 mg, 0.7 mmoles) se añadió se añadió a una suspensión de ácido acético (10 ml) de zinc (1.36 g, 21 mmoles), que había sido lavada y activada por ácido clorhídrico 1 M, y se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Después de que el zinc había sido filtrado, el filtrado se vertió dentro de una solución acuosa de acetato de etilo (100 ml) e hidróxido de sodio 2M (110 ml) bajo el enfriamiento con agua con hielo. La capa se lavó con agua (50 ml) y posteriormente se secó con sulfato de sodio para destilar el solvente. El concentrado se añadió con diclorometano (50 ml) para disolverlo en éste y luego se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (30 ml) y agua (30 ml), y luego la capa orgánica se secó con el sulfato de magnesio para destilar el solvente, el resultante se purificó al utilizar una placa de TLC de gel de sílice (hexano, acetato de etilo), obteniendo así una mezcla que incluye un compuesto diamina. Una solución de diclorometano (10 ml) de esta mezcla (66 mg) se añadió con trietilamina (0.085 ml, 0.6 mmoles) bajo el enfriamiento con agua con hielo y después se añadió con cloruro de 2,2-dimetilciclopropancarbonilo (85 mg, 0.6 mmoles), y luego se agitó a temperatura ambiente por 17 horas. Después de haber añadido agua (10 ml) dentro de la solución resultante, la capa orgánica se secó con el sulfato de magnesio para destilar el solvente, el resultante se purificó con una placa de TLC de gel de sílice (diclorometano, metanol), obteniendo así el compuesto del ejemplo 14 (18 mg) del blanco. 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d =0.73-0.84 (2H, m), 0.93-1.02 (2H, m), 1.12-1.18 (12H, s), 1.59-1.68 (2H, m), 4.3 (2H, s), 7.23 (1 H, d, J=8.7Hz), 7.27 (2H, d, J=9.0Hz), 7.49 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.89 (1 H, dd, J=8.7Hz, J=2.7Hz), 8.66 (1 H, d, J=2.7Hz), 10.03 (1 H, s), 10.23 (1 H, s). MS(ESI) m/z 424 (M+H)+.
EJEMPLO 15 Procedimiento 1: 4-amino-1-bencilpiperidina (100 mg, 0.526 mmoles) se disolvió en diclorometano (10 ml) y luego se añadió con trietilamina (150 mg, 1.5 mmoles) y cloruro de 2,2-dimetilciclopropancarboniio (159 mg, 1.2 mmoles), que adicionalmente se agitó a temperatura ambiente por 14 horas. Después de que la reacción se había terminado, el resultante se extrajo con acetato de etilo y luego se lavó, secó y concentró de conformidad con la manera convencional y se purificó al utilizar cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo, hexano), obteniendo así un cristal blanco de 4-(2,2-dimetilciclopropancarbonilamino)-1-bencilpiridina. El cristal blanco se disolvió en un solvente mezcla do de etanol (10 ml)-acetato de etilo (1 ml), donde se disolvieron carbón paladio al 5% (150 mg) y ácido fórmico (160 mg) dentro del etanol (10 ml) y se aplicaron al mismo con goteo, el cual se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de que el paladio se filtró, el solvente se destiló y la solución acuosa de hidróxido de sodio 2M se añadió a la misma para hacer pH>13, la solución se extrajo con diclorometano y después se lavó con una solución salina saturada, se secó y concentró al vacío, obteniendo así 4-(2,2-dimetilciclopropancarbonilaminoa)piridina (23:R 2,2-dimetilciclopropano) (11.2 mg, 11%). 1 H-NMR (300MHz, CDCI3) d =0.68-0.72 (1 H, m), 1.06-1.09 (1 H, m), 1.13-1.38 (7H, m), 1.78 (2H, s), 1.88-1.97 (2H, m), 2.69 (2H, t, J=12.6Hz), 3.06 (2H, td, J=3.3, 12.6Hz), 3.88-3.95 (1 H, m), 5.49 (1 H, s). MS(ESI) m/z 197(M+H)+.
Procedimiento 2: Bromuro de 4-nitrobencilo (24:X=Br) (110 mg, 0.5 mmoles), carbonato de potasio (352 mg, 2.55 mmoles) e yoduro de sodio (76.5 mg, 0.5 mmoles) se añadieron a una solución de dimetilformamida (5 ml) de la piperidina obtenida en el procedimiento 1 , y luego se agitaron bajo la atmósfera de argón a la temperatura ambiente por 2 horas. Esta se agitó adicionalmente a 70°C por 1 hora y se extrajo con solvente mezclado de hexano-acetato de etilo (3:1) , y luego se lavó con agua y solución salina saturada, se secó y se concentró al vacío, obteniendo así un compuesto 4-nitrobencilpiperadina (25:R=2,2-dimetilciclopropano) en la forma de un cristal amarillo (95 mg, 57%). 1 H-NMR (300MHz, CDCI3) d =0.69-0.73 (1 H, m), 1.07 (1 H, t, J=4.8Hz), 1.13 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.19-1.24 (1 H, m), 1.41-1.49 (1 H, m), 1.93 (2H, brs), 2.12-2.21 (2H, m), 2.78 (2H, d, J=11.7Hz), 3.58 (2H, s), 3.75-3.88 (1 H, m), 5.42-5.46 (2H, m), 7.50 (2H, d, J=8.4Hz), 8.17 (2H, d, J=8.4Hz). MS(ESI) m/z 332 (M+H)+.
Procedimiento 3: Una solución de ácido acético (3 ml) del compuesto 4-nitrobencilpiperidina (25) (65.8 mg, 0.2 mmoles) obtenido en el procedimiento 2 se añadió con zinc (300 mg) poco a poco a 0°C. Después de haber sido agitada a temperatura ambiente por 2 horas, ésta se filtró para tomarla, se destiló el solvente y neutralizó con hidróxido de sodio acuoso 2M, y luego se extrajo con acetato de etilo. El resultante se lavó con agua y la solución salina saturada, se secó y luego se concentró al vacío, obteniendo así un compuesto 4-aminobencilpiridina (26:R=2,2-dimetilciclopropano) en la forma de una materia aceitosa amarilla (50 mg, 85%). 1 H-NMR (300MHz, CDCI3) d =0.67-0.73 (1 H, m), 1.07-1.25 (8H, m), 1.44-1.55 (2H, m), 1.89 (2H, brs), 2.05-2.15 (2H, m), 2.82-2.86 (2H, m), 3.44 (2H, s), 3.70 (1 H, brs), 4.48 (1 H, s), 6.64 (2H, d, J=8.4Hz), 7.08 (2H, d, J=8.4Hz). MS(ESI) m/z 302 (M+H)+.
Procedimiento 4: El compuesto 4-aminobencilpiperidina (26) (50 mg, 0.17 mmoles) obtenido en el procedimiento 3 se utilizó para ocasionar la misma reacción como en el procedimiento 2 del ejemplol , obteniendo así el compuesto del ejemplo 15 (27:R=2,2-dimetilciclopropano) en la forma de un cristal amarillo-blanco (14.9 mg, 22%). 1 H-NMR (300MHz, CDCI3) d =0.68-0.72 (1 H, m), 0.81-0.85 (1 H, m), 1.04-1.09 (1H, m), 1.09-1.23 (14H, m), 1.40-1.45 (1 H, m), 1.49-1.58 (1 H, m), 1.87-1.92 (2H, m), 2.10-2.19 (2H, m), 2.84 (2H, m), 3.51 (2H, s), 3.74-3.85 (1H, m), 5.50 (2H, d, J=8.4Hz), 7.26 (2H, d, J=8.4Hz), 7.48 (2H, d, J=8.4Hz), 7.55 (1 H, s). MS(ESI) m/z 398 (M+H)+.
EJEMPLO 16 Procedimiento 1 : Una solución de acetonitrilo (5 ml) del compuesto de piperidina (23:R=2,2-dimetilciclopropano) (50 mg, 0.25 mmoles) obtenido en el procedimiento 1 del ejemplo 15 se añadió con paratoluensulfonato de 2-(4-t-butoxicarbonilaminofenil)etanol (57 mg, 0.31 mmoles), carbonato de sodio (32 mg, 0.31 mmoles) e yoduro de sodio (2 mg), la cual a su vez se calentó y se sometió a reflujo a 100°C por 2 horas. El resultante se extrajo con acetato de etilo, y se lavó adicionalmente con agua y con solución salina saturada, se secó y concentró al vacío, y luego se purificó separadamente con una placa de TLC de gel de sílice (cloroformo, metanol), obteniendo así un compuesto fenetilpiperidina (31 mg, 29%). 1 H-NMR (300MHz, CDCI3) d =0.69-0.74 (1 H, m), 1.08 (1 H, t, J=4.8Hz), 1.13 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.20-1.26 (2H, m), 1.50-1.64 (2H, m), 1.51 (9H, s), 1.95 (2H, brs), 2.17-2.20 (2H, m), 2.57-2.62 (2H, m), 2.74-2.79 (2H, m), 2.94-2.99 (2H, m), 3.77-3.88 (1 H, m), 5.45-5.48 (1 H, m), 6.45 (1H, s), 7.10 (2H, d, J=8.4Hz), 7.23-7.28 (2H, m).
Procedimiento 2: Una solución de ácido clorhídrico 4M-dioxano se añadió gota a gota por 1 ml dentro de una solución de diclorometano (3 ml) de la fenetilpiperidina (30.9 mg, 0.074 mmoles) obtenida en el procedimiento 1 , la cual a su vez se agitó a la temperatura ambiente por 3 horas. Además, se añadió la solución ácido clorhídrico 4M-dioxano por otro 1 ml a la solución, la cual entonces se agitó de nuevo a la temperatura ambiente por 1 hora. Después de que el solvente se destiló, el resultante se extrajo con acetato de etilo, y se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, agua y solución salina saturada, se secó y luego se concentró al vacío, obteniendo así un compuesto desprotegido en la forma de un cristal amarillo claro (9.7 mg, 41 %). 1 H-NMR (300MHz, CDCI3) d =0.69-0.74 (1 H, m), 1.08 (1 H, t, J=4.8Hz), 1.14 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.20-1.26 (2H, m), 1.50-1.64 (2H, m), 1.95 (2H, brs), 2.19-2.25 (2H, m), 2.57-2.62 (2H, m), 2.70-2.76 (2H, m), 2.98-3.02 (2H, m), 3.58 (2H, brs), 3.58-3.78 (1 H, m), 5.45-5.48 (1 H, m), 6.62 (2H, d, J=8.4Hz), 6.98 (2H, d, J=8.4Hz).
MS(ESI) m/z 316 (M+H)+ Procedimiento 3: El compuesto desprotegido obtenido en el procedimiento 2 se utilizó como un material inicial, el cual experimentó la misma reacción que el del procedimiento 2 del ejemplo 1 , y un compuesto del ejemplo 16 se obtuvo en la forma de un cristal amarillo-blanco (3.8 mg, 31%). 1H-NMR (300MHz, CDCI3) d =0.69-0.74 (1 H, m), 0.81-0.86 (1 H, m), 1.08 (1H, t, J=4.8Hz), 1.13-1.26 (14H, m), 1.37-1.41 (1 H, m), 1.54-1.64 (2H, m), 1.94-2.00 (2H, m), 2.20-2.29 (2H, m), 2.61-2.67 (2H, m), 2.78-2.84 (2H, m), 3.01-3.05 (2H, m), 3.81-3.88 (1H, m), 5.47 (1 H, d, J=8.7Hz), 7.13 (2H, d, J=8.4Hz), 7.14 (1 H, s), 7.43 (2H, d, J=8.4Hz). MS(ESI) m/z 412(M+H)+.
EJEMPLO 17 De conformidad con el mismo método como en el ejemplo 1 , un compuesto del ejemplo 17 se sintetizó al utilizar 3-nitrofenol y 2-cloro-5-nitropiridina como un material inicial. 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d =0.74-0.84 (2H, m), 0.94-1.02 (2H, m), 1.12 (3H, s), 1.15 (6H, s), 1.17 (3H, s), 1.60-1.67 (2H, m), 6.70-6.76 (1 H, m), 6.99 (1 H, d, J=8.7Hz), 7.24-7.44 (3H, m), 8.08 (1 H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 8.35 (1 H, d, J=2.7Hz),10.14 (1 H, brs),10.25 (1 H, brs).
MS (ESI) m/z 394 (M+H)+.
EJEMPLO 18 De conformidad con el mismo método como en el ejemplo 1 , un compuesto del ejemplo 18 se sintetizó al utilizar 2-nitrofenol y 2-cloro-5-nitropiridina como un material inicial. 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d =0.82-0.87 (2H, m), 0.98-1.03 (2H, m), 1.12-1.18 (14H, m), 1.64-1.70 (2H, m), 6.96-7.17 (3H, m), 7.43 (1 H, d, J=8.4Hz), 8.08 (1 H, dd, J=8.4, 3.0Hz), 8.27-8.31 (1 H, m), 8.59 (1 H, d, J=3.0Hz), 9.42 (1 H, s), 10.22 (1 H, s). MS (ESI) m/z 394 (M+H)+.
EJEMPLO 19 De conformidad con el mismo método como en el ejemplo 12, un compuesto del ejemplo 19 se sintetizó al utilizar 2-h¡droxi-5-nitrop¡ridina y bromuro de 3-nitrobencilo como un material inicial. 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d =0.74-0.80 (2H, m), 0.90-1.02 (2H, m), 1.10-1.28 (12H, s), 1.52-1.57 (1 H, m), 1.61-1.68 (1 H, m), 4.96-5.13 (2H, m), 6.46 (1 H, d, J=9.3Hz), 6.90 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.24 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.40 (1 H, s), 7.44 (1 H, dd, J=9.3, 3.0Hz), 7.60 (1 H, d, J=8.1 Hz), 8.13 (1H, d, J=3.0Hz), 9.83 (1 H, s), 10.08 (1 H, 5 s).
MS(ESI)m/z408(M+H)+.
EJEMPLO 20 De conformidad con el mismo método como en el ejemplo 12, un compuesto del ejemplo 20 se sintetizó al utilizar 2-h¡droxi-5-nitropiridina y bromuro de 2-nitrobencilo como un material inicial. 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d =0.76-0.85 (2H, m), 0.92-1.00 (2H, m), 1.10-1.20 (12H, s), 1.68-1.72 (2H, m), 5.02-5.20 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=9.6Hz), 7.08 (1H, d, J=7.5Hz), 7.22-7.32 (1H, m), 7.50 (1H, dd, J=9.6, 3.0Hz), 7.77-7.86 (1H, m), 8.08 (1H, d, J=7.5Hz), 8.29 (1H, d, J=3.0Hz), 10.02 (1H, s), 10.39 (1H,s). MS(ESI)m/z408(M+H)+.
EJEMPLO 21 De conformidad con el ejemplo 8, un compuesto del ejemplo 21 se sintetizó al utilizar 3-amino-6-cloropiridazina y 3-nitrofenol como un material inicial. 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d =0.78 (1H, dd, J-7.8Hz, 3.9Hz), 0.85 (1H, dd, J=7.5Hz, 3.9Hz), 0.96 (1H, dd, J=6.0Hz, 4.5Hz), 1.02 (1H, dd, J=5.4Hz, 4.2Hz), 1.11-1.20 (12H, s), 1.64 (1H, dd, J-7.8Hz, 5.4Hz), 1.92 (1H, dd, J=7.8Hz, 5.7Hz), 6.81 (1H, ddd, J=7.8Hz, 2.3Hz, 1.5Hz), 7.32 (1H, t, J=8.0Hz), 7.31 (1 H, m), 7.44 (1 H, d, J=9.6Hz), 7.51 (1 H, m), 8.37 (1 H, d, J=9.3Hz), 10.20 (1 H, s), 11.16 (1 H, s). MS (ESI) m/z 395 (M+H)+.
EJEMPLO 22 De conformidad con el mismo método como en el ejemplo 1 , un compuesto del ejemplo 22 se sintetizó al utilizar 2-cloro-5-nitropiridina y 3-metil-4-nitrofenol como un material inicial. 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d =0.75-0.81 (2H, m), 0.97 (2H, q, J=6.0, 10.2Hz), 1.16 (12H), 1.65 (1 H, t, J=8.1 Hz), 1.73 (1 H, t, J=8.1 Hz), 2.17 (3H, s), 6.85 (1 H, d, J=9.0Hz), 6.92-6.97 (2H), 7.30 (1 H, d, 8.4Hz), 8.06 (1 H, dd, J=2.7, 9.0Hz), 8.3 (1 H, d, J=2.7Hz), 9.41 (1 H, s), 10.2 (1 H, s). MS (ESI) m/z 408 (M+H)+, 406 (M-H)\ EJEMPLO 23 De conformidad con el mismo método como en el ejemplo 1 , un compuesto del ejemplo 23 se sintetizó al utilizar 2-cloro-4-metil-5-nitropiridina y 4-nitrofenol como un material inicial. 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d =0.75-0.81 (2H, m), 0.98-1.00 (2H, m), 1.14 (6H, s), 1.17 (6H, s), 1.59-1.73 (2H, m), 2.19 (3H, s), 6.85 (1 H, s), 7.01 (2H, d, J=9.0Hz), 7.60 (2H, d, J=9.0Hz), 7.96 (1 H, s).
MS (ESI) m/z 408 (M+H)+, 406(M-H)" EJEMPLO 24 De conformidad con el mismo método como en el ejemplo 1 , un compuesto del ejemplo 24 se sintetizó al utilizar 2-cloro-4-metil-5-nitropiridina y 3-metil-4-nitrofenol como un material inicial. 1 H-NMR (300MHz, CDCI3) d =0.82-0.90 (2H, m), 1.15-1.30 (14H), 1.42-1.56 (2H, m), 2.28 (6H, s), 6.73 (1 H, brs), 6.94 (2H, brs), 7.09 (2H, brs), 7.74 (1 H, brs), 8.19 (1 H, brs). MS (ESI) m/z 422 (M+H)+, 420(M-H)\ EJEMPLO 25 De conformidad con el mismo método como el utilizado en el procedimiento 2 del ejemplo 1 , un compuesto del ejemplo 25 se sintetizó al utilizar 6-(5-amino-2-piriditiol)-3-piridilam¡na como un material inicial. 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d =0.78-0.85 (2H, m), 0.97-1.05 (2H, m), 1.14 (6H, m), 1.16 (6H, s), 1.64-1.69 (2H, m), 7.2 (2H, d, J=8.7Hz), 8.00 (2H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 8.67 (2H, d, J=2.7Hz), 10.37 (2H, s). MS (ESI) m/z 411 (M+H)+.
EJEMPLO 26 De conformidad con el mismo método como el utilizado en el procedimiento 2 del ejemplo 1 , un compuesto del ejemplo 26 se sintetizó al utilizar cloruro de 2,2-diclorociclopropancarbonilo como un material inicial. 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d =2.02 (2H, d, J=9.0Hz), 2.50 (2H, s), 2.87 (2H, t, J=9.0Hz), 7.01 (1 H, d, J=8.7Hz), 7.09 (2H, d, J=8.7Hz), 7.62 (2H, d, J=8.7Hz), 8.09 (1 H, dd, J=3.0, 8.7Hz), 8.35 (1 H, d, J=3.0Hz), 10.6 (1 H, s), 10.8 (1 H, s). MS (ESI) m/z 476 (M+Hf.
EJEMPLO 27 De conformidad con el mismo método como el utilizado en el procedimiento 2 del ejemplo 1 , un compuesto del ejemplo 27 se sintetizó al utilizar cloruro de 2-metilciclopropancarbonilo como un material inicial. 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d =0.58-0.66 (2H, m), 0.76-1.00 (2H, m), 1.07 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.16-1.22 (2H, m), 1.45-1.49 (2H, m), 6.91 (1H, d, J=8.7Hz), 6.98 (2H, d, J=9.0Hz), 7.54 (2H, d, J=8.7Hz), 7.99 (1 H, dd, J=2.7, 9.0Hz), 8.26 (1H, d, J=2.7Hz), 8.26 (1 H, d, J=2.7Hz), 10.1 (1 H, s), 10.2 (1H, s). MS (ESI) m/z 366 (M+H)+, 364 (M-M)'.
EJEMPLO 28 De conformidad con el mismo método como el utilizado en el procedimiento 2 del ejemplo 1 , un compuesto del ejemplo 28 se sintetizó al utilizar ciclohexano-cloruro de carbonilo como un material inicial. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d =1.17-1.14 (10H, m), 1.66-1.82 (10H, m), 2.31 (2H, br), 6.93 (1 H, d, J=8.7Hz), 6.99 (2H, d, J=8.7Hz), 7.59 (2H, d, J=8.7Hz), 8.04 (1 H, dd, J=3.0, 8.7Hz), 8.30 (1 H, d, J=3.0Hz), 9.80 (1H, s), 9.93 (1H, s). MS (ESI) m/z 422 (M+Hf.
EJEMPLO 29 De conformidad con el mismo método como el utilizado en el procedimiento 2 del ejemplo 1 , un compuesto del ejemplo 29 se sintetizó al utilizar cloruro de 2-metilciclohexancarbonilo como un material inicial. 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d =0.82-0.90 (6H, M), 1.29-1.51 (12H, m), 1.64-1.69 (4H, m), 2.12 (2H, brs), 2.49-2.53 (2H, m), 6.93 (1H, d, J=8.7Hz), 6.99 (2H, d, J=8.7Hz), 7.59 (2H, d, J=8.7Hz), 8.04 (1 H, dd, J=3.0, 8.7Hz), 8.30 (1 H, d, J=3.0Hz), 9.74 (1 H, s), 9.86 (1 H, s). MS (ESI) m/z 450 (M+Hf.
EJEMPLO 30 ^r- De conformidad con el mismo método como el utilizado en el procedimiento 2 del ejemplo 1 , un compuesto del ejemplo 30 se sintetizó al utilizar cloruro de 3-ciclohexancarbonilo como un material inicial. 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d =1.55-1.62 (2H, m), 1.90 (2H, d, J=12Hz), 2.13 (8H, d, J=14Hz), 2.49-2.55 (4H, m), 6.95 (1 H, d, J=8.7Hz), 7.01 (2H, d, J=8.7Hz), 7.61 (2H, d, J=8.7Hz), 8.05 (1 H, dd, J=3.0, 8.7Hz), 8.33 (1 H, d, J=3.0Hz), 9.91 (1 H, s), 10.0 (1 H, s). MS (ESI) m/z 418 (M+Hf.
EJEMPLO 31 Procedimiento 1 : Hidróxido de sodio (10 g) se disolvió en una solución mezclada de agua (100 ml) y dioxano (100 ml), el cual se añadió con 4-hidroxianilina (10.9 g, 0.1 moles) bajo enfriamiento con agua con hielo y posteriormente se añadió lentamente con Boc2O (27.3 g, 0.125 mmoles), y luego se agitó a 0°C por 4 horas. Después de que la reacción se terminó, el solvente se evaporó, y el resultante se neutralizó con solución acuosa de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo, y después de haber sido lavado, secado y concentrado de conformidad con la manera convencional, entonces se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo, hexano), obteniendo así el objetivo 4-t-butoxicarbonilaminofenol (37) en la forma de un cristal blanco (12.3 g, 58%). 1 H-NMR (300MHz, CDCI3) d =1.53 (9H, s), 5.30 (1 H, brs), 6.35 (1 H, brs), 6.73 (2H, d, J=8.7Hz), 7.15 (2H, d, J=8.7Hz).
Procedimiento 2: El 4-butoxicarbonilaminofenol (37) (8.36 g, 40 mmoles) obtenido en el procedimiento 1 , la 2-cloro-5-nitropiridina (36) (6.24, 40 mmoles) y carbonato de potasio (11.4 g, 80 mmoles) se agitaron en la dimetilformamida (100 ml) a 80°C por 3 horas. Después de que la reacción había sido terminada, el solvente se evaporó y el resultante se extrajo con acetato de etilo, y después de haber sido lavado, secado y concentrado de conformidad con la manera convencional, entonces se cristalizó de nuevo con un solvente mezclado de etanol y acetato de etilo, obteniendo así un compuesto éter objetivo (38) en la forma de un cristal amarillo (11.88 mg, 90%). 1 H-NMR (300MHz, CDCI3) d =1.55 (9H, s), 6.54 (1 H, brs), 7.01 (1 H, d, J=8.5Hz), 7.10 (2H, d, J=8.7Hz), 7.45 (2H, d, J=8.7Hz), 8.47 (1 H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 9.04 (1 H, d, J=2.5Hz).
Procedimiento 3: Un solvente mezclado del compuesto éter (38) (2 g, 6.6 mmoles) obtenido en el procedimiento 2 mezclado con etanol (50 ml) y dioxano (20 ml) se añadió con carbón paladio al 10% (1 g) y se redujo bajo la presión de hidrógeno de 5 atmósferas a la temperatura ambiente por 15 horas. Después de que la reacción había sido terminada, la materia sólida se filtró, y el filtrado se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo, hexano), obteniendo así un compuesto objetivo en la forma reducida (39) (1.90 g, 93%). 1 H-NMR (300MHz, CDCI3) d =1.55 (9H, brs), 6.44 (1 H, brs), 6.74 (1H, d, J=8.5Hz), 7.01 (2H, d, J=8.7Hz), 7.06 (1 H, dd, J=8.5, 3.0Hz), 7.34 (2H, d, J=8.7Hz), 7.70 (1 H, d, J=3.0Hz).
Procedimiento 4: Una solución de diclorometano (100 ml) de la forma reducida (39) (1.6 g, 5.3 mmoles) obtenido en el procedimiento 3 y trietilamina (2 g, 20 mmoles) se añadió con solución de diclorometano (10 ml) de cloruro de 2,2-dimetilciclopropancarbonilo (1.05 mg, 8 mmoles), la cual a su vez se agitó a la temperatura ambiente por 4 horas. Después de que la reacción había sido terminada, el solvente se destiló bajo condición de presión reducida y el resultante se extrajo con acetato de etilo, y después de haber sido lavado, secado y concentrado de conformidad con la manera convencional, entonces el resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo, hexano), obteniendo así un compuesto amida objetivo (40:R2=2,2-dimetilciclopropano) en la forma de un cristal blanco (1.95 g, 67%). 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d =0.76-0.83 (1 H, m), 0.95-1.02 (1 H, m), 1.17 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.55 (9H, brs), 1.60-1.66 (1 H, m), 6.92 (1 H, d, J=9.1 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.7Hz), 7.44 (2H, d, J=8.7Hz), 8.03 (1H, dd, J=9.1 , 3.8Hz), 8.30 (1 H, d, J=3.8Hz), 9.33 (1 H, s), 10.20 (1 H, s).
Procedimiento 5: Una solución de etanol (50 ml) del compuesto amida (40:R2=2,2-dimetilciclopropano) (8 g, 20 mmoles) obtenido en el procedimiento 4 se añadió con solución de ácido clorhídrico 4M-dioxano (20 ml) y se agitó a la temperatura ambiente por 20 horas. Después de que la reacción había sido terminada, el solvente se destiló bajo condición de presión reducida, y luego se añadió dimetil éter (50 ml) dentro del resultante a ser cristalizado, obteniendo así un hidrocloruro objetivo del cuerpo amina (41 :R2=2,2-dimetilciclopropano) en la forma de un cristal café (7.24 g, rendimiento de 98% como 2-hidrocloruro). 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d =0.78 (1 H, dd, J=7.8, 3.9Hz), 0.94-0.98 (1 H, m), 1.12 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.66 (1 H, dd, J=7.8, 5.1Hz), 7.03 (1H, d, J=9.0Hz), 7.18 (2H, d, J=8.7Hz), 7.40 (2H, d, J=8.7Hz), 8.09 (1 H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 8.34 (1 H, d, J=2.7Hz), 10.00-10.06 (2H, br), 10.36 (1 H, s).
Procedimiento 6: Una solución de cloruro de metileno (10 ml) del hidrocloruro (111 mg, 0.33 mmoles) del compuesto amina (41 :R2=2,2-dimetilciclopropano) obtenido en el procedimiento 5 se añadió con trietilamina (202 mg, 2.0 mmoles) y se enfrió en un baño con hielo, dentro de la cual la solución de cloruro de metileno (5 ml) de cloruro de benzoilo (72 mg, 0.51 mmoles) se goteó. Después de que la reacción se terminó, el resultante se concentró, extrajo con cloruro de metileno, y después de haber sido lavado, secado y concentrado de conformidad con la manera convencional, entonces se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno, metanol), obteniendo así un compuesto del ejemplo 31 (117 mg). 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d =0.79-0.83 (1H, m), 0.99 (1 H, t, J=4.5Hz), 1.16 (6H, d, J=6.5Hz), 1.66 (1 H, t, 6.5Hz), 6.97 (1 H, d, J=9.2Hz), 7.08 (2H, dd, J=2.1 , 6.5Hz), 7.51-7.60 (3H, m), 7.77 (2H, dd, J-2.1 , 6.5Hz), 8.07 (1 H, dd, J=2.7, 9.2Hz), 8.32 (1 H, d, J=2.7Hz), 10.2 (1 H, s), 10.4 (1 H, s). MS (ESI) m/z 402 (M+Hf.
EJEMPLO 32 De conformidad con el mismo método como el utilizado en el procedimiento 6 del ejemplo 31 , un compuesto del ejemplo 32 se sintetizó al utilizar fenilo-cloruro de acetilo y el hidrocloruro del compuesto amina (41) obtenido en el procedimiento 5 del ejemplo 31 como un material inicial. 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d =0.79-0.83 (1 H, m), 0.99 (1 H, t, J=4.5Hz), 1.16 (6H, d, J=6.5Hz), 1.66 (1 H, t, J=6.5Hz), 3.62 (1 H, s), 6.91 (1 H, d, J=9.2Hz), 7.02 (2H, d, J=6.5Hz), 7.21-7.37 (5H, m), 7.59 (2H, d, 6.5Hz), 8.04 (1 H, dd, J=2.7, 9.2Hz), 8.30 (1H, d, J=2.7Hz), 10.2 (2H, d, 6.0Hz). MS (ESI) m/z 416 (M+Hf.
EJEMPLO 33 De conformidad con el mismo método como el utilizado en el procedimiento 6 del ejemplo 31 , un compuesto del ejemplo 33 se sintetizó al utilizar cloruro de 4-clorurofenilacetilo y el hidrocloruro del cuerpo amina (41 ) obtenido en el procedimiento 5 del ejemplo 31 como un material inicial. 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d =0.76-0.83 (1 H, m), 0.95-1.02 (1 H, m), 1.17 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.60-1.66 (1 H, m), 3.65 (2H, s), 6.94 (1 H, d, J=9.1 Hz), 7.03 (2H, d, J=8.7Hz), 7.34-7.42 (4H, m), 7.59 (2H, d, J=8.7Hz), 8.05 (1 H, dd, J=9.1 , 3.8Hz), 8.30 (1 H, d, J=3.8Hz), 10.20 (1 H, s). MS^ESI) m/z 450 (M+Hf.
EJEMPLO 34 De conformidad con el mismo método como el utilizado en el procedimiento 6 del ejemplo 31 , un compuesto del ejemplo 34 se sintetizó al utilizar cloruro de 4-metoxifenilacetilo y el hidrocloruro (41 ) obtenido en el procedimiento 5 del ejemplo 31 como un material inicial. 1 H-NMR (300MHz, CDCI3) d =0.72-0.76 (1 H, m), 1.17-1.22 (7H, m), 1.38-1.49 (1 H, m), 3.69 (2H, s), 3.81 (3H, s), 6.79-6.90 (4H, m), 6.99 (2H, d, J=8.7Hz), 7.26-7.33 (2H, m), 7.40 (2H, d, J=8.7Hz), 7.64 (1 H, s), 8.06 (1 H, s). MS (ESI) m/z 446 (M+Hf.
EJEMPLO 35 De conformidad con el mismo método como el utilizado en el procedimiento 6 del ejemplo 31 , un compuesto del ejemplo 35 se sintetizó al utilizar cloruro de 3,4-dimetoxifenilacetilo y el hidrocloruro (41) obtenido en el procedimiento 5 del ejemplo 31 como un material inicial. 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d =0.79-0.83 (1 H, m), 0.989 (1 H, t, J=4.5Hz), 1.16 (6H, d, J=6.5Hz), 1.66 (1 H, t, 6.5Hz), 3.55 (2H, s), 3.62 (3H, s), 3.77 (6H, s), 6.65 (2H, s), 6.93 (1 H, d, J=9.2Hz), 7.02 (2H, dd, J=2.1 , 6.5Hz), 7.60 (2H, d, J=6.5Hz), 8.04 (1 H, dd, J=2.7, 9.2Hz), 8.30 (1 H, d, J=2.7Hz), 10.2 (1 H, s), 10.4 (1 H, s). MS (ESI) m/z 506 (M+Hf.
EJEMPLO 36 De conformidad con el mismo método como el utilizado en el procedimiento 6 del ejemplo 31 , un compuesto del ejemplo 36 se sintetizó al utilizar cloruro de 3,4,5-trimetoxifenilacetilo y el hidrocloruro (41 ) obtenido en el procedimiento 5 del ejemplo 31 como un material inicial. 1 H-NMR (300NMZ, DMSO-d6) d =0.79-0.83 (1 H, m), 0.989 (1 H, t, J=4.5Hz), 1.16 (6H, d, J=6.5Hz), 1.66 (1 H, t, 6.5Hz), 3.55 (2H, s), 3.71 (6H, d, J=6.0Hz), 6.83-6.95 (5H, m), 7.02 (2H, d, J=9.2Hz), 7.59 (2H, d, J=9.2Hz), 8.04 (1 H, dd, J=2.7, 9.0Hz), 8.30 (1 H, d, J=2.7Hz), 10.1 (1 H, s), 10.2 (1 H, s).
MS (ESI) m/z 476 (M+Hf.
EJEMPLO 37 Una solución de cloruro de metileno (10 ml) del hidrocloruro (254 mg, 0.76 mmoles) del compuesto amina (41 ) obtenido en el procedimiento 5 del ejemplo 31 se añadió con trietilamina por 0.15 ml y se enfrió en un baño con hielo, el cual a su vez se añadió adicionalmente con ácido 4-fenilbutírico (144 mg, 0.88 mmoles), WSC.HCL (173 mg, 0.90 mmoles) y se agitó durante toda la noche. Después de que la reacción había sido terminada, el resultante se purificó y se concentró separadamente mediante cromatografía en gel de sílice, obteniendo así un compuesto (277 mg) del ejemplo 37. 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d =0.79-0.83 (1 H, m), 0.989 (1 H, t, J=4.5Hz), 1.16 (6H, d, J=6.5Hz), 1.66 (1 H, t, J=6.5Hz), 1.86-1.95 (2H, m), 2.32 (2H, t, J=7.5Hz), 2.63 (2H, t, J=7.5Hz), 6.94 (1 H, d, J=9.0Hz), 7.01 (2H, dd, J=1.4Hz), 7.17-7.24 (5H, m), 8.05 (1 H, d, J=9.0Hz), 8.30 (1 H, s), 9.89 (1 H, s), 10.2 (114, s). MS (ESI) m/z 444 (M+Hf.
EJEMPLO 38 Una solución DMF (10 ml) del hidrocloruro (120 mg, 0.36 mmoles) del compuesto amina (41) obtenido en el procedimiento 5 del ejemplo 31 se añadió con trietilamina (50 µl, 0.36 mmoles), carbonato de potasio (105 mg, 0.76 mmoles), 2-bromoetil benceno (58 µl, 0.43 mmoles) e yoduro de sodio (89 mg, 0.59 mmoles) para ocasionar una reacción a 90°C. Después de que la reacción se terminó, el resultante se extrajo con cloruro de metileno, y luego se lavó con una solución salina saturada, se secó y concentró, y luego se purificó mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice. Una solución de HCl 4M-acetato de etilo se aplicó a este resultante en un solvente de éster, obteniendo así un compuesto (13 mg) del ejemplo 38 como sal de hidrocloruro. 1 H-NMR (300MHz, DMSO-D6) d =0.78-0.84 (1 H, m), 0.94-1.00 (1 H, m), 1.15 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.63-1.68 (1 H, m), 2.90-3.00 (4H, m), 7.02 (1 H, d, J=9.2Hz), 7.15 (2H, d, J=8.0Hz), 7.29-7.32 (7H, m), 8.09 (1 H, d, J=9.2Hz), 8.36 (1 H, d, J=2.8Hz), 10.7 (1 H, s). MS (ESI) m/z 402 (M+Hf, 400 (M-HV.
EJEMPLO 39 De conformidad con el mismo método como el del ejemplo 38, un compuesto del ejemplo 39 se sintetizó al utilizar bromuro de 3-fenilpropilo y el hidrocloruro del compuesto amina (41) obtenido en el procedimiento 5 del ejemplo 31 como un material inicial. 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d =0.78-0.84 (1 H, m), 0.94-1.00 (1 H, m), 1.14 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.63-1.68 (1 H, m), 1.92-2.00 (2H, m), 2.68-2.71 (2H, m), 3.21-3.28 (2H, m), 7.04 (1 H, d, J=8.7Hz), 7.13-7.23 (5H, m), 7.29 (2H, d, J=7.0Hz), 7.46 (2H, d, J=7.0Hz), 8.10 (1 H, d, J=2.8, 8.7Hz), 8.35 (1 H, d, J=2.8Hz), 10.3 (1 H, s). MS (ESI) m/z 416 (M+Hf, 414(M-Hf EJEMPLO 40 Una solución de diclorometano (5 ml) del hidrocloruro (111 mg, 0.3 mmoles) del compuesto amina (41) obtenido en el procedimiento 5 del ejemplo 31 se añadió con trietilamina (101 mg, 1 mmol) e isocianato de fenilo (60 mg, 0.5 mmoles) y se agitó a la temperatura ambiente por 20 horas. El precipitado generado se filtró para tomarlo, obteniendo así un compuesto del ejemplo 40 (23 mg, 18%) de un compuesto urea. 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d =0.76-0.82 (1 H, m), 0.97-1.00 (1 H, m), 1.14 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.62-1.66 (1 H, m), 6.92-7.05 (4H, m), 7.28 (2H, t, J=8.7Hz), 7.45 (4H, d, J=8.7Hz), 8.05 (1 H, dd, J=9.0, 2.7Hz), 8.30 (1 H, d, J=2.4Hz), 8.64 (1 H, s), 8.66 (1 H, s), 10.20 (1 H, s). MS (ESI) m/z 415 (M-H)".
EJEMPLO 41 Una solución de diclorometano (5 ml) del hidrocloruro (111 mg, 0.3 mmoles) del compuesto amina (41 ) obtenido en el procedimiento 5 del ejemplo 31 se añadió con trietilamina (101 mg, 1 mmol) e isocianato de fenilo (68 mg, 0.5 mmoles) y se agitó a la temperatura ambiente por 20 horas. Después de que la reacción se terminó, el resultante se concentró, extrajo con cloruro de metileno, y después de haber sido lavado, secado y concentrado de conformidad con la manera convencional, se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo, hexano), obteniendo así un compuesto (83 mg, 64%) del ejemplo 41. 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d =0.79-0.83 (1 H, m), 0.97-1.00 (1 H, m), 1.14 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.62-1.67 (1 H, m), 6.98 (1 H, d, J=8.7Hz), 7.05 (2H, d, J=8.7Hz), 7.13 (1 H, t, J=7.5Hz), 7.33 (2H, t, J=8.1 Hz), 7.45-7.51 (4H, m), 8.07 (1 H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 8.32 (1 H, d, J=2.7Hz), 9.76 (2H, amplio s), 10.22 (1 H, s). MS (ESI) m/z 431 (M-Hf EJEMPLO 42 Una solución de diclorometano (5 ml) del hidrocloruro (111 mg, 0.3 mmoles) del compuesto amina (41) obtenido en el procedimiento 5 del ejemplo 31 se añadió con trietilamina (202 mg, 2 mmoles) y cloruro de bencensulfonilo (88 mg, 0.5 mmoles) y se agitó a la temperatura ambiente por 20 horas. Después de que la reacción se había terminado, el resultante se concentró, extrajo con cloruro de metileno, y después de haber sido lavado, secado y concentrado de conformidad con la manera convencional, se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo, hexano), obteniendo así un compuesto (43 mg, 33%) del ejemplo 42. 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d =0.78-0.82 (1 H, m), 0.96-1.00 (1 H, m), 1.13 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.61-1.66 (1H, m), 6.90-6.97 (3H, m), 7.06 (2H, d, J=8.4Hz), 7.50-7.65 (3H, m), 7.75 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.04 (1 H, dd, J=9.0, 2.7Hz), 8.27 (1 H, d, J=2.4Hz), 10.20 (2H, s). MS (ESI) m/z 438 (M+Hf.
EJEMPLO 43 De conformidad con el mismo método como el del ejemplo 1 , y al utilizar cloruro de (S)-2,2-dimetiIciclopropancarbonilo en el procedimiento 2, se sintetizó un compuesto del ejemplo 43. 1 H-NMR (30OMHz, DMSO-d6) d =0.75-0.83 (2H, m), 0.96-1.01 (2H, m), 1.13-1.18 (12H, m), 1.60-1.68 (2H, m), 6.93 (1 H, d, J=8.7Hz), 7.00 (2H, d, J=8.7Hz), 7.60 (2H, d, J=8.7Hz), 8.05 (1 H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 8.31 (1 H, d, J=2.7Hz), 10.07 (1 H, s), 10.20 (1 H,s). [ ]D=+123.7° (c=0.3, MeOH).
EJEMPLO 44 De conformidad con el mismo método como el del ejemplo 31 , y al utilizar cloruro de (S)-2,2-dimetilciclopropancarbonilo en el procedimiento 4 y al utilizar adicionalmente cloruro de (R)-2,2-dimetilciclopropancarbonilo en el procedimiento 6, se sintetizó un compuesto del ejemplo 44. 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d =0.75-0.82 (2H, m), 0.96-1.01 (2H, m), 1.13-1.18 (12H, m), 1.61-1.68 (2H, m), 6.93 (1 H, d, J-8.7Hz), 7.00 (2H, d, J=8.7Hz), 7.60 (2H, d, J=8.7Hz), 8.05 (1 H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 8.31 (1 H, d, J=2.7Hz), 10.07 (1 H, s), 10.21 (1 H, s).
EJEMPLO 45 De conformidad con el mismo método como el del ejemplo 31 , y al utilizar cloruro de (R)-2,2-dimetilciclopropancarbonilo en el procedimiento 4 y al utilizar adicionalmente cloruro de (S)-2,2-dimetilciclopropancarbonilo en el procedimiento 6, se sintetizó un compuesto del ejemplo 45. 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d =0.75-0.82 (2H, m), 0.96-1.01 (2H, m), 1.13-1.18 (12H, m), 1.61-1.68 (2H, m), 6.93 (1 H, d, J-8.7Hz), 7.00 (2H, d, J=8.7Hz), 7.60 (2H, d, J=8.7Hz), 8.05 (1 H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 8.30 (1 H, d, J=2.7Hz), 10.07 (1 H, s), 10.20 (1 H, s).
EJEMPLO 46 De conformidad con el mismo método como el del ejemplo 1 , y al utilizar cloruro de (R)-2,2-dimetilciclopropancarbonilo en el procedimiento 2, se sintetizó un compuesto del ejemplo 46. 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d =0.75-0.82 (2H, m), 0.96-1.00 (2H, m), 1.13-1.18 (12H, m), 1.61-1.68 (2H, m), 6.92 (1 H, d, J=8.7Hz), 6.98 (2H, d, J=8.7Hz), 7.58 (2H, d, J=8.7Hz), 8.03 (1 H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 8.29 (1 H, d, J=2.7Hz), 10.06 (1 H, s), 10.19 (1H, s). [cc]D=-146.5° (c=0.17,MeOH). Aquellos compuestos sintetizados en los ejemplos 1 a 46 se muestran como sigue: Ejemplo No. Fórmula estructural 4 10 15 20 EJEMPLO 47 Evaluación de la inhibición NF-kappa B Las células utilizadas para las pruebas fueron aquellas preparadas al introducir establemente genes de ß-galactosidasa de E. coli (ß-gal) dirigidos por el promotor mínimo de SV-40 fusionado con 6 tándems del motivo de unión de NF-kappa B derivados a partir del promotor de la cadena ligera de inmunoglobulina kappa dentro de células endoteliales de vena de cordón umbilical de humano (HUVEC) inmortalizadas con el antígeno T mayor de SV 40. Las células se subcultivaron en medio RPMl que contenía FBS al 10%, y se sembraron en una caja de 96 pozos a una concentración de 1 x 104 /pozo un día antes del inicio de los experimentos. Un compuesto de la presente invención se disolvió en DMSO para obtener una solución de una concentración adecuada, la cual se añadió dentro de la caja de 96 pozos de manera que la concentración final de DMSO no sería mayor que 1 %. 30 minutos después de la adición del compuesto, con el objeto de inducir la actividad transcripcional de NF-kappa B, 1 ng/ml de IL-1 ß se añadió a cada pozo a manera de obtener la concentración final de 50 ng/ml. La actividad ß-gal se determinó 16 horas después con un substrato quimioluminiscente (Galacton-Light-Plus: Boehringer Mannheim) de conformidad con un protocolo anexo al reactivo. Un detector de luminiscencia (ATTO) se utilizó para la determinación. En este sistema de evaluación, la actividad ß-gal inducida por IL-1ß se inhibió substancialmente de manera completa por el glucocorticoide.
En la evaluación anterior, los compuestos de la presente invención exhiben los efectos inhibidores. La evaluación de los resultados para los compuestos de la presente invención se muestra en el cuadro 1.
CUADRO 1 EJEMPLO 48 Evaluación de la inhibición AP-1 : Las células utilizadas para las pruebas fueron aquellas preparadas al introducir establemente genes de ß-galactosidasa de E. coli (ß-gal) dirigidos por el promotor mínimo de SV-40 fusionado con 4 tándems del motivo de unión de AP-1 derivados a partir del promotor del gen MMP-1 de humano dentro de células endoteliales de vena de cordón umbilical de humano (HUVEC) inmortalizadas con el antígeno T mayor de SV 40. Las células se subcultivaron en medio RPMl que contenía FBS al 10%, y se sembraron en una caja de 96 pozos a una concentración de 1 x 104 /pozo un día antes del inicio de los experimentos. Un compuesto de la presente invención se disolvió en DMSO para obtener una solución de una concentración adecuada, la cual se añadió dentro de la caja de 96 pozos de manera que la concentración final de DMSO no sería mayor que 1 %. 30 minutos después de la adición del compuesto, se añadió forbol-12-miristato-13-acetato (PMA) a cada pozo a manera de obtener la concentración final de 50 ng/ml. La actividad ß-gal se determinó 16 horas después con un substrato quimioluminiscente (Galacton-Light-Plus: Boehringer Mannheim) de conformidad con un protocolo anexo al reactivo. Un detector de luminiscencia (ATTO) se utilizó para la determinación. En este sistema de evaluación, la actividad ß-gal inducida por PMA se inhibió substancialmente de manera completa por el glucocorticoide lo cual se conoce como inhibición AP-1.
Los compuestos de la presente invención exhiben el efecto de inhibición en estas pruebas.
EJEMPLO 49 Una prueba de inhibición del título de anticuerpo y una prueba de inhibición de la reacción de hiper-sensibilidad de tipo retrasado. Los monos Rhesus (hembras, con edad de cuatro a seis) que se sometieron a la prueba se sensibilizaron con 6Lf de TTx (toxoide tetánico) tanto en ia piel trasera y en el músculo del fémur bajo anestesia mediante una inyección intramuscular de cetamina. El fármaco sujeto a la dosis de 50 mg/kg se había administrado dos veces al día (7:00 am y 7:00 pm) por cuatro semanas iniciando en el día de la sensibilización a TTx. El fármaco se suspendió con una solución de Tween 80 al 0.5% y se administró oralmente utilizando un catéter gástrico. Los animales control se suministraron con el vehículo en la misma manera como aquellos para el artículo prueba. Un ml de sangre se obtuvo de la vena femoral de cada animal dos veces a la semana para obtener suero en el cual se evaluó el título de anticuefo mediante el método de ELISA. El título de anticuefo se determinó con DO de suero serialmente diluido a partir de 1 :100 por 2 veces y se definió como el grado de dilución que alcanza "una DO promedio del anticuefo antes de la inmunización +2xDS". Una hora después de la administración final en la mañana del día 28, TTx se probó una vez en la piel torácica (10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03 Lf/ml, 10 µl/sitio), y las reacciones en la piel en los sitios de la inyección se observaron 24 y 48 horas después de la prueba TTx. La reacción de hipersensibilidad de tipo retrasado se evaluó de conformidad con el criterio de ia prueba dermal de Draize. En la evaluación anterior, el compuesto del ejemplo 43 exhibió su efecto inhibidor tanto en el título de anticuerpos como en ia reacción de hipersensibilidad de tipo retrasado. Como es evidente a partir de los resultados descritos anteriormente, los compuestos de la presente invención tienen una actividad para la inhibición de AP-1 , activación de NF-kappaB, y por lo tanto son útiles para promover la cura contra las enfermedades inflamatorias que pueden estar implicadas en la activación de aquellos factores de transcripción. Es decir, los compuestos de la presente invención son útiles como un agente anti-inflamatorio, un agente anti-reumatismo, un agente inmunosupresor, un inhibidor de metástasis de cáncer, un agente anti-viral o un agente terapéutico para esclerosis arterial, el cual puede inhibir la expresión de varios genes, tales como citocinas inflamatorias, metaloproteasas de matriz, moléculas inflamatorias de adhesión celular. Además, los compuestos de la presente invención son ventajosamente útiles debido a que éstos carecen de efectos laterales derivados de acción hormonal la cual se ha observado en glucocorticoide.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto heterocíclico representado por la siguiente fórmula general (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
(I) donde R1 es un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo que tiene un sustituyente(s), grupo cicloalquenilo o un grupo cicloalquenilo que tiene un sustituyente(s); cada R2 y R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R4 es un grupo alquilo, un grupo alquilo que tiene un sustituyente(s), un grupo alquenilo, un grupo alquenilo que tiene un sustituyente(s), un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo que tiene un sustituyente(s), un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquenilo que tiene un sustituyente(s), un grupo arilo, un grupo arilo que tiene un sust.tuyente(s), un grupo heterocíclico aromático que tiene al menos un heteroátomo en un anillo o un grupo heterocíclico aromático que tiene un sustituyente(s) y al menos un heteroátomo en un anillo; A es un anillo heterocíclico o un anillo heterocíclico que tiene un sustituyente(s); B es un anillo aromático, un anillo aromático que tiene un sustituyente(s), un anillo heterocíclico o un anillo heterocíclico que tiene un sustituyente(s); n es un entero seleccionado de 0 a 6; -Y- es un enlace interatómico, -CO-, -CO-O-, -CO-NR5, -CS-NR6-, -SO-, -SO2- en donde cada R5 y R6 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; y -X- es un enlace ¡nteratómico, -O-, -O-CHR7-, -CHR8-O-, -O-CO-, -CO-O-, O-CS-, -CS-O-, -S-, -SO-, -SO2-, -S-CHR9-, -CHR10-S-, -S-CO-, -CO-S-, -S-CS-, -CS-S-, -SO2-NR11-, -NR12-SO2-, -NR13-, -NR14-CHR15-, -CHR16-NR17-, -CO-, -C(=NOR18)-, -C(=CHR19)-, -CO-CHR20-, -CHR21-CO-, -CO-NR22-, -NR23-CO-, -CR24R25-, -CHR26-CHR27-, -CR28=CR29-, -O-CHR30-CHR31- donde cada R7, R8, R9, R10, R15, R16, R20, R21, R24, R28, R29, R30 y R31 es ya sea un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; cada R11, R12, R 3, R14, R17, R18, R19, R22 y R23 es ya sea un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo acilo; cada R26 y R27 es ya sea un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alquilo; y R25 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo, un grupo alquilo que tiene un sustituyente(s), un grupo mercapto, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo aciloxi, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo amino sustituido con un grupo protector amino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo aminocarbonilo, o un grupo ciano. 2.- El compuesto heterocíclico y la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 en la fórmula general (I) es un grupo cicloalquilo que tiene un sustituyente(s).
3.- El compuesto heterocíclico y la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 en la fórmula general (I) es un grupo ciclopropilo que tiene un sustituyente(s).
4.- El compuesto heterocíclico y la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 en la fórmula general (I) es ya sea un grupo 2,2-dimetilciclopropilo, un grupo 2,2-didorociclopropilo, un grupo 2,2-difluorociclopropilo o un grupo 2,2-dibromociclopropilo.
5.- El compuesto heterocíclico y la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque en la fórmula general (I), A es ya sea un anillo heterocíclico aromático o un anillo heterocíclico aromático que tiene un sustituyente(s) y B es ya sea un anillo aromático, un anillo aromático que tiene un sustituyente(s), un anillo heterocíclico aromático o un anillo heterocíclico aromático que tiene un sustituyente(s).
6.- El compuesto heterocíclico y la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque -Y- de la fórmula general (I) es un enlace interatómico, -CO-, —CO-NR5, -CS-NR6- ó -SO2- en donde cada R5 y R6 respectivamente es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo.
7.- El compuesto heterocíclico y la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque en la fórmula general (I), -X- es un enlace interatómico, -O-, -O-CHR7-, -CHR8-O-, -S-, -NR13-, -CR24R25- ó O-CHR30-CHR31- donde cada R7, R8, R24, R30 y R31 respectivamente es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R13 es ya sea un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo acilo; y R25 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo, un grupo alquilo que tiene un sustituyente(s), un grupo mercapto, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo aciloxi, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo amino sustituido con un grupo protector amino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo aminocarbonilo, o un grupo ciano.
8.- El compuesto heterocíclico y la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque en la fórmula general (I), A es ya sea una piridina, una piridazina, una pirimidina, una piridina que tiene un sustituyente(s), una piridazina que tiene un sustituyente(s), una pirimidina que tiene un sustituyente(s);y B es una anillo de benceno o un anillo de benceno que tiene un sustituyente(s).
9.- El compuesto heterocíclico y la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R1 y R4 en la fórmula general (I) pueden ser los mismos o diferentes entre sí y cada uno puede ser ya sea un grupo 2,2-dimetilciclopropilo, un grupo 2,2-diclorociclopropilo, un grupo 2,2-difluorociclopropilo o un grupo 2,2-dibromociclopropilo; -Y- es -CO-; y n es 0.
10.- El compuesto heterocíclico y la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R1 de la fórmula general (I) es ya sea un grupo 2,2- dimetilciclopropilo, un grupo 2,2-diclorociclopropilo, un grupo 2,2-difluorociclopropilo o un grupo 2,2-dibromociclopropilo; R4 es un grupo arilo o un grupo arilo que tiene un sustituyente(s); -Y- es -CO-; y n es un entero seleccionado de 0 a 3.
11.- El compuesto heterocíclico y la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R1 de la fórmula general (I) es ya sea un grupo 2,2-dimetilciclopropilo, un grupo 2,2-diclorociclopropilo, un grupo 2,2-difluorociclopropilo o un grupo 2,2-dibromociclopropilo; R4 es un grupo arilo o un grupo arilo que tiene un sustituyente(s); -Y- es un enlace ¡nteratómico; y n es un entero seleccionado de 2 a 4.
12.- El compuesto heterocíclico y la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con una de las reivindicaciones 3 a 11 , caracterizado además porque donde R1 de la fórmula general (I) es un grupo ciclopropilo que tiene un sustituyente(s), una configuración absoluta del átomo de carbono en el grupo ciclopropilo adyacente al grupo carbonilo es S.
13.- El compuesto heterocíclico y la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con una de las reivindicaciones 3 a 11 , caracterizado además porque donde R1 de la fórmula general (I) es un grupo ciclopropilo que tiene un sustituyente(s), una configuración absoluta del átomo de carbono en el grupo ciclopropilo adyacente al grupo carbonilo es R.
14.- El compuesto heterocíclico y la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque donde cada R1 y R4 de la fórmula general (I) es un grupo ciclopropilo que tiene un sustituyente(s), una configuración absoluta del átomo de carbono en el grupo ciclopropilo adyacente al grupo carbonilo es S.
15.- El compuesto heterocíclico y la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque donde cada R1 y R4 de la fórmula general (I) es un grupo ciclopropilo que tiene un sust.tuyente(s), una configuración absoluta del átomo de carbono en el grupo ciclopropilo adyacente al grupo carbonilo es R.
16.- Un compuesto heterocíclico y la sal farmacéuticamente aceptable del mismo representados por las siguientes formulas: 20
17.- El compuesto heterocíclico y la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es un grupo fenileno; R1 es un grupo cicloalquilo que tiene un sustituyente(s) o un grupo cicloalquenilo que tiene un sustituyente(s); R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, R4 es un grupo alquilo el cual puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo el cual puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo el cual puede estar sustituido, un grupo arilo el cual puede estar sustituido o un grupo de anillo heterocíclico aromático el cual puede estar sustituido y también tiene uno o más heteroátomos; -X- es -O-, -O-CHR7-, -CHR8-O-, -O-CO-, -CO-O-, O-CS-, -CS- -, -S-, -SO-, -SO2-, -S-CHR9-, -CHR10-S-, -S-CO-, -CO-S-, -S-CS-, -CS-S-, -SO2-NR11-, -NR12-SO2-, -NR13-, -NR14-CHR15-, -CHR16-NR17-, -CO-, -C(=NOR18)-, -C(=CHR19)-, -CO-CHR20-, -CHR21-CO-, -CO-NR22-, -NR23-CO-, -CR24R25-, -CHR26-CHR27-, ó -CR28=CR29 - donde cada R7, R8, R9, R10, R20, R21, R24, R28 y R29 son ya sea un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R11, R12, R13, R14, R17, R18, R19, R22 y R23 son ya sea un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo acilo; R15 y R16 son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R26 y R27 son ya sea un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alquilo; y R25 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo el cual puede estar sustituido, un grupo mercapto, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo aciloxi, un grupo amino el cual puede estar sustituido con un grupo alquilo o un grupo protector amino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo aminocarbonilo, o un grupo ciano); n es el entero seleccionado de 0 a 6; Y es -C(O)-; y A es un anillo heterocíclico aromático incluyendo al menos uno o más átomos de nitrógeno.
18.- La composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto heterocíclico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 17.
19.- El inhibidor de activación AP-1 o el inhibidor de activación NF-kappaB que comprende como ingrediente activo un compuesto heterocíclico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 17.
20.- Un inhibidor de la producción de citocina inflamatoria, un inhibidor de la producción de metaloproteasa de matriz o un inhibidor de la expresión del factor inflamatorio de adhesión celular que comprende como un ingrediente activo un compuesto heterocíclico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 17.
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