JP2004269356A - 創傷部癒着防止剤 - Google Patents

Abstract

【課題】創傷部の治癒に伴う癒着防止に有効な薬剤の提供。
【解決手段】下記一般式（Ｉ）で示されるシクロプロパンカルボン酸アミド化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする創傷部癒着防止剤。

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２はそれぞれ同じでも異なってもよく、アルキル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ^３は水素原子またはアルキル基を示し、Ａは置換基を有してもよい芳香環または置換基を有してもよい芳香族複素環を示す。〕
【選択図】なし

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は外科手術後などの創傷部治癒に伴う腸管や臓器などの癒着を防止するのに有効な創傷部癒着防止剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
外科手術後の創傷部治癒に伴う腸管や臓器の癒着は、癒着性イレウスとなり再手術が必要になったり、また術後患者の予後を悪化させる可能性があることから、外科医を悩ませる大きな問題となっている（馬越正通ら、外科治療， ６８， １００５（１９９３））。手術手技及び機器の向上に伴い、癒着による問題は減る傾向にあるものの、完全に防止できないのが現状である。このような癒着を防止するような薬剤があれば、外科手術などによる創傷部の治癒に伴う癒着防止に対する有効な治療薬となり、患者の予後の改善に寄与することが予想されるが、今までに有効な薬剤は見出されていない。
なお本発明で用いるシクロプロパンカルボン酸アミド化合物は、公開特許（ＷＯ００／１５６０３）および出願特許（特願平１１−１８７９５９，特願平１１−２４７４８３，特願２０００−３３４２７１）に記載されているが、本発明で対象とする創傷部癒着防止効果については開示されていない。
なお、本発明と類似の骨格を有するシクロプロパンカルボン酸アミド化合物としては、たとえば公開特許（ＷＯ９９／６１０１３）に下記化合物の記載があるが、本発明で対象とする創傷部癒着防止効果については開示されていない。
【０００３】
【化５】

【０００４】
また、例えば論文（ジャーナル・オブ・アグリカルチュラル・アンド・フード・ケミストリ、１５巻、５０１頁、１９６７年）に除草活性を有する化合物が記載されているが、本発明で対象とする創傷部癒着防止効果については開示されていない。
また、例えば公開特許（ＵＳ５６２２９８９）に、下記化合物が抗炎症作用を有することが記載されているが、本発明で対象とする創傷部癒着防止効果については開示されていない。
【０００５】
【化６】

【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、薬効が高く、副作用の少ない創傷部癒着防止剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
発明者らは、手術後の組織修復の過程に於いて、手術損傷を引き金とした炎症性反応により組織が異常修復され、その結果として癒着が生じると仮定した。さらに、これらの炎症性反応には、ＡＰ−１またはＮＦ−ｋａｐｐａＢとして知られる転写因子が関与していることが知られていることから、すなわち、ＡＰ−１またはＮＦ−ｋａｐｐａＢの活性化を阻害する化合物は、外科手術などによる創傷部の治癒に伴う癒着防止に対する有効な治療薬となると考えた。
そこで本発明者らは強力なＮＦ−ｋａｐｐａＢ活性化阻害活性を持つ化合物を鋭意検討した結果、一般式（Ｉ）で示されるシクロプロパンカルボン酸アミド化合物が創傷部癒着防止に有効であることを見いだし、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）または下記一般式（ＩＩ）で示されるシクロプロパンカルボン酸アミド化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする創傷部癒着防止剤を提供する。
【化７】

〔式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ同じでも異なってもよく、アルキル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ３は水素原子またはアルキル基を示し、Ａは置換基を有してもよい芳香環または置換基を有してもよい芳香族複素環を示す。〕
【化８】

〔式中、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ同じでも異なってもよく、アルキル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子またはアルキル基を示し、Ｒ８は置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基を示し、Ｂ１，Ｂ２はそれぞれ同じでも異なってもよく置換基を有してもよい芳香環または置換基を有してもよい芳香族複素環を示し、−Ｘ−は原子間結合、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ９−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ１０−、−ＮＲ１１−ＣＯ−、−ＣＲ１２Ｒ１３−、−Ｏ−ＣＨＲ１４−、−ＣＨＲ１５−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨＲ１６−、−ＣＨＲ１７−Ｓ−（ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は水素原子、アルキル基、またはアシル基のいずれかを示し、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有してもよいアルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノ保護基で置換されたアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、またはシアノ基を示す）を示し、−Ｙ−は−ＣＯ−または−ＣＨ２−を示し、ｎは０〜６から選ばれる整数を示す。〕
【０００７】
【発明の実施の形態】
一般式（Ｉ）または（ＩＩ）中、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子があげられる。
アルキル基とは、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を示し、具体的には例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基などがあげられ、好ましくはメチル基、エチル基などがあげられる。
【０００８】
シクロアルキル基とは、炭素数３〜６の環状のアルキル基を示し、具体的には例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などがあげられ、より好ましくはシクロプロピル基があげられる。
アリール基とは、炭素原子で構成される単環または２環の芳香環からなる置換基を示し、具体的には、例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル基などがあげられ、好ましくはフェニル基があげられる。
アラルキル基とは、アリール基で置換されたアルキル基を示し、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられ、そのアリール基上には置換基を有していてもよい。具体的にはベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基などがあげられ、好ましくはベンジル基があげられる。
【０００９】
ヘテロアリール基とは、炭素、窒素、酸素、およびイオウなどで構成される５〜７員の１〜３環の芳香族複素環からなる置換基をあらわし、具体的には、例えば、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、インドリル基などがあげられ、好ましくはピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基であり、より好ましくはピリジル基である。
芳香環とは、炭素原子で構成される単環または２つの環からなる芳香環をあらわし、具体的には、例えばベンゼン環、ナフタレン環、インデン環などがあげられ、好ましくはベンゼン環があげられる。
芳香族複素環とは、炭素および窒素、酸素、イオウなどで構成される５〜７員の１〜３つの環からなる芳香族複素環をあらわし、具体的には、例えば、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、ピラゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、チアジアゾール環、フラザン環、インドール環、イソインドール環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾピラゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、プリン環、ピラゾロピリジン環、キノリン環、イソキノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、ベンゾジアゼピン環、カルバゾール環、ジベンゾフラン環などがあげられる。
【００１０】
アシル基とは、ホルミル基、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を有するアシル基、または置換基を有してもよいアリール基を有するアシル基であり、具体的には例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基などがあげられる。
アルコキシ基とは、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルコキシ基を示し、具体的には例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、トリフルオロメトキシ基などがあげられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基などがあげられる。
【００１１】
アリールオキシ基とは、酸素原子上に置換基を有してもよいアリール基が置換したアリールオキシ基を示し、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的には例えばフェノキシ基、インデニルオキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基などがあげられ、好ましくはフェノキシ基があげられる。
アルキルチオ基とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状または環状のアルキル基を有するアルキルチオ基を示し、具体的には例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロブチルチオ基などがあげられる。
【００１２】
アリールチオ基とは、硫黄原子上に置換基を有してもよいアリール基が置換したアリールチオ基を示し、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的には例えばフェニルチオ基、インデニルチオ基、１−ナフチルチオ基、２−ナフチルチオ基などがあげられ、好ましくはフェニルチオ基があげられる。
アシルオキシ基とは、ホルミルオキシ基、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を有するアシルオキシ基、または置換されていてもよいアリール基を有するアシルオキシ基を示し、具体的には例えばホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、アクリロイルオキシ基、メタクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基、イソクロトノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基などがあげられる。
【００１３】
アルキルアミノ基とは、アルキル基で一置換もしくは二置換されたアミノ基であり、そのアルキル基の例は前記「アルキル基」で示したものがあげられる。具体的には例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチルエチルアミノ基などがあげられる。「アミノ保護基で置換されたアミノ基」におけるアミノ保護基とは、通常用いられる保護基であり、アミノ基を諸反応から保護するものであれば特に限定されない。具体的には、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基などのアシル基、またはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、（フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基などがあげられる。
アルコキシカルボニル基とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルコキシカルボニル基を示し、具体的には例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などがあげられる。
【００１４】
置換基を有してもよいとは、置換基を有しない場合、および置換基を有する場合には少なくとも１個以上の置換基により置換されていることを示し、該置換基は同一または異なっていてもよく、また置換基の位置は任意であって、特に限定されるものではない。置換基として具体的には、例えば、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アリール基、アラルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノ保護基で置換されたアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、またはシアノ基などがあげられる。
本発明では、一般式（Ｉ）で表されるシクロプロパンカルボン酸アミド化合物またはその製薬学的に許容される塩としては、式中、次のものが好ましい。
Ｒ^１、Ｒ^２してはメチル基、塩素原子、臭素原子が好ましく、メチル基、塩素原子がより好ましく、メチル基がさらに好ましい。
Ｒ^３としては水素原子またはメチル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
Ａとしては置換基を有する芳香環または置換基を有する複素環が好ましく、置換基を有するベンゼン環または置換基を有するピリジン環がより好ましく、置換基を有するベンゼン環がさらに好ましく、４−ベンジルベンゼン環または４−（クロロフェニルオキシ）ベンゼン環が特に好ましい。
【００１５】
また本発明では、一般式（ＩＩ）で表されるシクロプロパンカルボン酸アミド化合物またはその製薬学的に許容される塩としては、式中、次のものが好ましい。
Ｒ^４、Ｒ^５してはメチル基、塩素原子、臭素原子が好ましく、メチル基、塩素原子がより好ましく、メチル基がさらに好ましい。
Ｒ^６、Ｒ^７としては水素原子またはメチル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
Ｒ^８としては２，２−ジメチルシクロプロピル基、２，２−ジクロロシクロプロピル基、置換基を有してもよいアリール基または置換基を有してもよいヘテロアリール基が好ましく、２，２−ジメチルシクロプロピル基及び２，２−ジクロロシクロプロピル基がより好ましい。
Ｂ^１、Ｂ^２としては置換基を有してもよい芳香環または置換基を有してもよい芳香族複素環が好ましく、置換基を有してもよいベンゼン環、置換基を有してもよいピリジン環、置換基を有してもよいピリミジン環がより好ましく、置換基を有してもよいベンゼン環、置換基を有してもよいピリジン環がさらに好ましい。特に、Ｂ^１およびＢ^２が、共にベンゼン環であるのが好ましく、又は、Ｂ^１またはＢ^２の少なくとも一方が、置換基を有してもよいベンゼン環ではないのが好ましく、又は、Ｂ^１またはＢ^２の少なくとも一方が、置換基を有してもよい芳香族複素環であるのが好ましく、又、Ｂ^１が、置換基を有してもよいピジリン、置換基を有してもよいピリミジンのいずれかを示し、Ｂ^２が、置換基を有してもよいベンゼン環であるのが好ましい。
−Ｘ−としては−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−ＣＨ_２−が好ましい。
−Ｙ−としては−ＣＯ−、−ＣＨ_２−が好ましく、−ＣＯ−がより好ましい。
ｎとしては０〜６から選ばれる整数であるのが好ましく、０〜３から選ばれる整数であるのがより好ましい。
【００１６】
製薬学的に許容される塩とは、具体的には、例えば十分に酸性である本発明化合物についてはそのアンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩などが例示され、これらが好ましい）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩などが例示され、これらが好ましい）、有機塩基の塩としてはたとえばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカン塩、ヒドラバミン塩、アルギニンまたはリジンのようなアミノ酸の塩などが挙げられる。さらに十分に塩基性である本発明化合物ついてはその酸付加塩、例えば塩酸、硫酸、硝酸、りん酸などの無機酸塩、または酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、モノメチル硫酸等の有機酸塩などが挙げられる。また、場合によっては含水物あるいは水和物であってもよい。
また本発明は、全ての光学異性体及び幾何異性体などの異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶形を包含するものである。
【００１７】
本発明の化合物は以下の方法により合成することができる。
例えば本発明の化合物（Ｉ）において、Ａが置換基を有するベンゼン環であるものは、下記に示すように対応するアニリン類と、対応する酸クロライド等の酸ハライドを塩基存在下反応させるか、またはカルボン酸を縮合剤存在下反応させることにより目的とする化合物を得ることができる。
【００１８】
【化９】

【００１９】
（Ｒはベンゼン環上の置換基を示し、Ｘは水酸基またはハロゲン原子を示す。）
例えば本発明の化合物（ＩＩ）において、Ｘが酸素原子で、Ｙがカルボニル基で、ｎ＝０で、Ｂ^１がピリジンで、Ｂ^２がベンゼンで、Ｒ^４、Ｒ^５がメチル基で、Ｒ^８が２，２−ジメチルシクロプロピル基のものは、下記に示すように対応するジアミン化合物を先に合成し、これを原料としてそれぞれ対応する２当量以上の２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸クロライド等の酸ハライドを塩基存在下反応させるか、または２当量以上の２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸を縮合剤存在下反応させることにより目的とする化合物を得ることができる。
【００２０】
【化１０】

【００２１】
（Ｒは２，２−ジメチルシクロプロピル基を、Ｚはハロゲン原子を示す。）
また、上記の反応を応用することにより、本発明の実施例化合物を合成することができる。
一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は後述するように、ＮＦ−ｋａｐｐａＢ活性化阻害活性を有し、創傷部治癒に伴う癒着防止に有用である。すなわち、外科手術後の創傷部治癒に伴う腹膜および臓器の癒着防止剤、またはケロイドなどの創傷部治癒に伴う皮膚の癒着防止剤として有用である。また、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は創傷部治療剤としても有効である。また、実施例に示すように、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物はＮＦ−ｋａｐｐａＢ活性化阻害活性にもとづく移植拒絶抑制作用を有し、臓器移植などの移植拒絶抑制剤としても有用である。
【００２２】
一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物を創傷部癒着防止剤として使用する場合、経口投与、静脈内投与、経皮投与、点眼投与することができる。投与量は投与する患者の症状、年齢、投与方法によって異なるが、通常１〜３０００ｍｇ／ｋｇ／日である。
一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は常法により製剤化することができる。製剤の形としては注射剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、クリーム剤、座薬などが挙げられる。製剤用担体としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、澱粉、結晶セルロース、炭酸カルシウム、カオリン、デンプン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、エタノール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム塩、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アセチルセルロース、白糖、酸化チタン、安息香酸、パラオキシ安息香酸エステル、デヒドロ酢酸ナトリウム、アラビアゴム、トラガント、メチルセルロース、卵黄、界面活性剤、白糖、単シロップ、クエン酸、蒸留水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、ブドウ糖、塩化ナトリウム、フェノール、チメロサール、パラオキシ安息香酸エステル、亜硫酸水素ナトリウム等があり、製剤の形に応じて、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物と混合して使用される。
さらに、本発明の製剤中における一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の含有量は、製剤の形によって大きく変動し、特に限定されるものではないが、通常は、組成物全量に対して０．０１〜１００重量％、好ましくは１〜１００重量％である。
【００２３】
【実施例】
次に、実施例により本発明をさらに詳細に述べる。なお、以下の実施例は、本発明を説明するためのものであって、本発明をこれに限定するものではない。
なお、シクロプロパンカルボン酸アミド化合物の合成方法、ならびにＮＦ−ｋａｐｐａＢ阻害活性は、公開特許（ＷＯ００／１５６０３）および出願特許（特願平１１−１８７９５９，特願平１１−２４７４８３，特願２０００−３３４２７１）に記載されており、本発明ではその中より代表的な化合物の合成方法およびＮＦ−ｋａｐｐａＢ阻害活性を記載する。
【００２４】
（実施例１）
２−クロロ−５−ニトロピリジン（３１．７ｇ， ０．２ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェノール（３３．４ｇ， ０．２ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（５５．２ｇ， ０．４ｍｏｌ）を加え室温で１８時間攪拌した。反応終了後、反応液を１．５リットルの水に注ぎ、析出した固体をろ過、乾燥し２−（４−ニトロフェニルオキシ）−５−ニトロピリジン（４８．２ｇ， ９２％）を得た。
得られた２−（４−ニトロフェニルオキシ）−５−ニトロピリジン（２６．１ｇ， ０．１ｍｏｌ）をメタノール（１．７５リットル）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５０％含水）（２．６１ｇ）を加え水素ガスを吹き込み、常圧にて還元を行った。反応終了後、セライト濾過によりパラジウム炭素を除去し、溶媒留去後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン、メタノール）で精製し２−（４−アミノフェニルオキシ）−５−アミノピリジン（１５．８ｇ、７９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝６．６７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ６．６８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ６．８９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．０４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．７， ３．０Ｈｚ）， ７．６９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．０Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２０２（Ｍ＋Ｈ）^＋．
【００２５】
得られた２−（４−アミノフェニルオキシ）−５−アミノピリジン（２．０３５ｇ， １０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（４ｍｌ， ２９ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸から常法に従い合成した２，２−ジメチルシクロプロパンカルボニルクロライド（３．３７ｇ， ２５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１４時間攪拌した。反応終了後溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、ヘキサン）で精製し目的とする実施例１化合物（２．７７ｇ、７０％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝０．７５−０．８２（２Ｈ，ｍ）， ０．９６−１．０１（２Ｈ， ｍ）， １．１３−１．１８（１２Ｈ， ｍ）， １．６１−１．６８（２Ｈ， ｍ）， ６．９３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．００（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．６０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ８．０５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．７， ２．７Ｈｚ）， ８．３１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．７Ｈｚ）， １０．０７（１Ｈ， ｓ）， １０．２２（１Ｈ， ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９４（Ｍ＋Ｈ）^＋．
【００２６】
上記と同様の方法を用いて、実施例２から実施例２０化合物を合成した。
（実施例２）
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝０．８２−０．８６（２Ｈ， ｍ）， １．１７−１．２６（１４Ｈ， ｍ）， １．４１−１．４５（２Ｈ， ｍ）， ６．８７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．４４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．５２−７．５５（２Ｈ， ｍ）， ７．７８−７．８１（２Ｈ， ｍ）， ７．８６−７．８８（１Ｈ， ｍ）， ８．３７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ） ． ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例３）
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝０．７０−０．８０（２Ｈ，ｍ）， ０．９３−０．９９（２Ｈ， ｍ）， １．１５（１２Ｈ， ｓ）， １．５８−１．６６（２Ｈ， ｍ）， ６．７４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ）， ７．４４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ）， ７．５０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ）， ７．７７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．０， ２．７Ｈｚ）， ８．２８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．７Ｈｚ）， ８．７７（１Ｈ， ｓ）， ９．８６（１Ｈ， ｓ）， ９．９２（１Ｈ， ｓ） ． ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋Ｈ）^＋．
【００２７】
（実施例４）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ＝０．７８−０．９２（２Ｈ，ｍ）， １．１６−１．２８（１４Ｈ， ｍ）， １．３５−１．４６（２Ｈ， ｍ）， ４．０６（２Ｈ， ｓ）， ７．０５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．１６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．２７−７．３６（１Ｈ， ｍ）， ７．３７−７．５０（３Ｈ， ｍ）， ８．０２−８．０９（１Ｈ， ｍ）， ８．４４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．７Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９２（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例５）
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝０．７５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， Ｊ＝３．９Ｈｚ）， ０．８１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， Ｊ＝３．８Ｈｚ）， ０．９３−１．０１（２Ｈ， ｍ）， １．１４−１．１９（１２Ｈ， ｓ）， １．６３（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， Ｊ＝５．３Ｈｚ）， ７．４７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ）， ７．６０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ）， ８．６１（２Ｈ， ｓ）， ９．４０（１Ｈ， ｓ） ， ９．９１（１Ｈ， ｓ） ， １０．０７（１Ｈ， ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９４（Ｍ＋Ｈ）^＋．
【００２８】
（実施例６）
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝０．７３−０．８４（２Ｈ， ｍ）， ０．９３−１．０２（２Ｈ， ｍ）， １．１２−１．１８（１２Ｈ， ｓ）， １．５９−１．６８（２Ｈ， ｍ）， ４．３０（２Ｈ， ｓ）， ７．２３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．２７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ）， ７．４９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ７．８９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， Ｊ＝２．７Ｈｚ）， ８．６６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．７Ｈｚ）， １０．０３（１Ｈ， ｓ）， １０．２３（１Ｈ， ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例７）
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝２．０２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ）， ２．５０（２Ｈ， ｓ）， ２．８７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝９．０Ｈｚ）， ７．０１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．０９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．６２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ８．０９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．０， ８．７Ｈｚ）， ８．３５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．０Ｈｚ）， １０．６（１Ｈ， ｓ）， １０．８（１Ｈ， ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７６（Ｍ＋Ｈ）^＋．
【００２９】
（実施例８）
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝０．７９−０．８３（１Ｈ， ｍ）， ０．９９（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．５Ｈｚ）， １．１６（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， １．６６（１Ｈ， ｔ， ６．５Ｈｚ）， ６．９７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ）， ７．０８（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．１， ６．５Ｈｚ）， ７．５１−７．６０（３Ｈ， ｍ）， ７．７７（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．１， ６．５Ｈｚ）， ８．０７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．７， ９．２Ｈｚ）， ８．３２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ）， １０．２（１Ｈ， ｓ）， １０．４（１Ｈ， ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０２（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例９）
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝ ０．７９−０．８３（１Ｈ， ｍ）， ０．９９（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．５Ｈｚ）， １．１６（６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝６．５Ｈｚ）， １．６６（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ３．６２（１Ｈ， ｓ）， ６．９１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ７．０２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ７．２１−７．３７（５Ｈ， ｍ）， ７．５９（２Ｈ， ｄ， ６．５Ｈｚ）， ８．０４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝２．７， ９．２Ｈｚ）， ８．３０（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝２．７Ｈｚ）， １０．２（２Ｈ， ｄ， ６．０Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋Ｈ）^＋
【００３０】
（実施例１０）
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝ ０．７９−０．８３（１Ｈ， ｍ）， ０．９８９（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．５Ｈｚ）， １．１６（６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝６．５Ｈｚ）， １．６６（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， １．８６−１．９５（２Ｈ， ｍ）， ２．３２（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ２．６３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ６．９４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ）， ７．０１（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ７．１７−７．２４（５Ｈ， ｍ）， ８．０５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ）， ８．３０（１Ｈ， ｓ）， ９．８９（１Ｈ， ｓ）， １０．２（１Ｈ， ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４４（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例１１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝０．７８−０．８４（１Ｈ， ｍ）， ０．９４−１．００（１Ｈ， ｍ）， １．１５（３Ｈ， ｓ）， １．１８（３Ｈ， ｓ）， １．６３−１．６８（１Ｈ， ｍ）， ２．９０−３．００（４Ｈ， ｍ）， ７．０２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ７．１５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．２９−７．３２（７Ｈ， ｍ）， ８．０９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ８．３６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， １０．７（１Ｈ， ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０２（Ｍ＋Ｈ）^＋， ４００（Ｍ−Ｈ）⁻．
【００３１】
（実施例１２）
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝０．７８−０．８４（１Ｈ， ｍ）， ０．９４−１．００（１Ｈ， ｍ）， １．１４（３Ｈ， ｓ）， １．１６（３Ｈ， ｓ）， １．６３−１．６８（１Ｈ， ｍ）， １．９２−２．００（２Ｈ， ｍ）， ２．６８−２．７１（２Ｈ， ｍ）， ３．２１−３．２８（２Ｈ， ｍ）， ７．０４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．１３−７．２３（５Ｈ， ｍ）， ７．２９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ７．４６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ８．１０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．８， ８．７Ｈｚ）， ８．３５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， １０．３（１Ｈ， ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋Ｈ）^＋， ４１４（Ｍ−Ｈ）⁻．
（実施例１３）
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝０．７５−０．８３（２Ｈ，ｍ）， ０．９６−１．０１（２Ｈ， ｍ）， １．１３−１．１８（１２Ｈ， ｍ）， １．６０−１．６８（２Ｈ， ｍ）， ６．９３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．００（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．６０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ８．０５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．７， ２．７Ｈｚ）， ８．３１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．７Ｈｚ）， １０．０７（１Ｈ， ｓ）， １０．２０（１Ｈ， ｓ）． ［α］Ｄ ＝ ＋１２３．７°（ｃ＝０．３， ＭｅＯＨ）．
【００３２】
（実施例１４）
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝０．７９（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８， ３．９Ｈｚ）， ０．９７（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．１， ３．９Ｈｚ）， １．１３（６Ｈ， ｓ）， １．１７（６Ｈ， ｓ）， １．６５（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８， ５．１Ｈｚ）， ７．２２（４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．５９（４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０９ （Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例１５）
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝０．７８（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８， ３．９Ｈｚ）， ０．９６（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．７， ３．９Ｈｚ）， １．１５（６Ｈ， ｓ）， １．１７（６Ｈ， ｓ）， １．６２（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８， ５．７Ｈｚ）， ６．９０（４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．５７（４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， １０．０４（２Ｈ， ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９３ （Ｍ＋Ｈ）^＋．
【００３３】
（実施例１６）
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝０．７７−０．８４（２Ｈ， ｍ）， １．１３−１．２３（１４Ｈ， ｍ）， １．４０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８， ５．４Ｈｚ）， ５．７１（１Ｈ， ｓ）， ７．１７−７．２７（４Ｈ， ｍ）， ７．３６−７．４６（４Ｈ， ｍ）， ７．４６−７．６０（２Ｈ， ｂｒｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０７ （Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例１７）
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ＝０．７４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．５， ３．９Ｈｚ）， ０．９４（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．１， ３．９Ｈｚ）， １．１１（３Ｈ， ｓ）， １．１３（３Ｈ， ｓ）， １．６１（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．５， ５．１Ｈｚ）， ２．８３（６Ｈ， ｓ）， ３．４３（２Ｈ， ｓ）， ３．８０（２Ｈ， ｓ）， ６．６６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．０５−７．１６（６Ｈ， ｍ）， ７．４７（４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ９．９５（１Ｈ， ｓ）， ９．９７（１Ｈ， ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４３ （Ｍ＋Ｈ）^＋．
【００３４】
（実施例１８）
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝ ０．７９−０．８２（１Ｈ， ｍ）， １．１８−１．２２（７Ｈ， ｍ）， １．３８−１．４２（１Ｈ， ｍ）， ４．７６（２Ｈ， ｓ）， ７．１０−７．２０（４Ｈ， ｍ）， ７．２３−７．２５（２Ｈ， ｍ）， ７．４２−７．４４（３Ｈ， ｍ）． ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８０ （Ｍ＋Ｈ）^＋
（実施例１９）
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ＝ ０．７５−０．８４（１Ｈ， ｍ）， １．１４−１．２１（７Ｈ， ｍ）， １．３９−１．４１（１Ｈ， ｍ）， ７．０７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．３７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２０４ （Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例２０）
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ０．８５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．７Ｈｚ， ７．５Ｈｚ）， １．２０−１．２５（７Ｈ， ｍ）， １．３９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ８．１Ｈｚ）， ６．９０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ）， ６．９６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ）， ７．２３−７．２８（２Ｈ， ｍ）， ７．４８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１６ （Ｍ＋Ｈ）^＋．
以下に実施例１から実施例２０で合成した化合物の構造を示す。
【００３５】
【化１１】

【００３６】
【化１２】

【００３７】
（実施例２１）
ＮＦ−ｋａｐｐａＢ阻害評価
ＳＶ４０大型Ｔ抗原にて不死化させたヒト正常さい帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）に、免疫グロブリンカッパ軽鎖エンハンサー由来のＮＦ−ｋａｐｐａＢ結合配列を６回タンデムに並べたものを融合したＳＶ４０最小プロモーターによりドライブされる大腸菌β−ｇａｌａｃｔｏｓｉｄａｓｅ（β−ｇａｌ）遺伝子を安定的に導入した細胞を用いた。細胞は１０％ＦＢＳを添加したＲＰＭＩ培地にて継代培養し、実験開始日の前日に、１ｘ１０^４／ｗｅｌｌの濃度で９６ｗｅｌｌプレートにまいた。本発明で用いる化合物はＤＭＳＯに適当な濃度で溶解し、９６ｗｅｌｌプレートに、ＤＭＳＯの最終濃度が１％以下となるように添加した。化合物添加後の３０分に最終濃度５０ｎｇ／ｍｌとなるようにそれぞれのｗｅｌｌに１ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１βでＮＦ−ｋａｐｐａＢ活性を誘導し、１６時間後にβ−ｇａｌ活性を測定した。β−ｇａｌの測定は化学発光基質（Ｇａｌａｃｔｏｎ−Ｌｉｇｈｔ−Ｐｌｕｓ：ベーリンガーマンハイム社）を用い、本試薬に付属のプロトコールに従って行い、測定はルミネッセンサー（アトー社）を用いた。本評価系においては、既存のＮＦ−ｋａｐｐａＢ阻害剤であるグルココルチコイドにより、ＩＬ−１βにより誘導されるβ−ｇａｌ活性はほぼ完全に抑制された。
上記評価にて本発明の化合物は抑制効果を示した。
表１に本発明化合物の評価結果を示す。
【００３８】
【表１】

【００３９】
（実施例２２）
移植腎癒着防止試験および移植腎生着延長試験
アカゲザル（雌、４歳から６歳）に対して吸入麻酔下開腹手術を行い、左腎を摘出し、右腎の尿管を結紮した。別のアカゲザルより摘出した左腎を腹部大動脈、大静脈、尿管と吻合し、二層縫合によって閉腹した。薬物は懸濁状態のものを腎移植手術前日から手術後３０日目まで１日２回経口投与し、それ以後休薬して手術後６０日目まで観察をおこなった。腎移植手術後６日目に再度開腹し、移植腎と消化管の癒着状態を肉眼下で確認し、スコア化を行った後、右腎を摘出し閉腹した。その結果を表２に示した．移植腎の生着日数は、動物の生存期間または瀕死状態に至るまでの日数をもって評価とした。その結果を表３に示した。
表２より、実施例１３の化合物投与は、優れた移植腎癒着防止効果を示した。
表３より、実施例１３の化合物投与は、優れた移植腎生着延長効果を示した。なお、アカゲザル腎移植試験において、薬物投与を行わない場合に１４日以上の生着延長がみられないことは、公知である。
【００４０】
【表２】

【００４１】
【表３】

【００４２】
【発明の効果】
上記の結果からも明らかなように、本発明の化合物は、創傷部癒着防止または臓器移植後拒絶反応の抑制に用いるのに有用である。

Claims (12)

1. 下記一般式（Ｉ）で示されるシクロプロパンカルボン酸アミド化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする創傷部癒着防止剤。
   

   

   〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２はそれぞれ同じでも異なってもよく、アルキル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ^３は水素原子またはアルキル基を示し、Ａは置換基を有してもよい芳香環または置換基を有してもよい芳香族複素環を示す。〕
2. 下記一般式（ＩＩ）で示されるシクロプロパンカルボン酸アミド化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする創傷部癒着防止剤。
   

   

   〔式中、Ｒ^４、Ｒ^５はそれぞれ同じでも異なってもよく、アルキル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ^６、Ｒ^７はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子またはアルキル基を示し、Ｒ^８は置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基を示し、Ｂ^１、Ｂ^２は、それぞれ同じでも異なってもよく、置換基を有してもよい芳香環または置換基を有してもよい芳香族複素環を示し、−Ｘ−は、原子間結合、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^９−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１１−ＣＯ−、−ＣＲ^１２Ｒ^１３−、−Ｏ−ＣＨＲ^１４−、−ＣＨＲ^１５−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨＲ^１６−、−ＣＨＲ^１７−Ｓ−（ここで、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１は水素原子、アルキル基、またはアシル基のいずれかを示し、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有してもよいアルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノ保護基で置換されたアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、またはシアノ基を示す）を示し、−Ｙ−は−ＣＯ−または−ＣＨ_２−を示し、ｎは０〜６から選ばれる整数を示す。〕
3. 一般式（ＩＩ）の−Ｘ−が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、または−Ｓ−ＣＨ_２−のいずれかである請求項２記載の創傷部癒着防止剤。
4. 一般式（ＩＩ）のＢ^１およびＢ^２が、共にベンゼン環である請求項３記載の創傷部癒着防止剤。
5. 一般式（ＩＩ）のＢ^１またはＢ^２の少なくとも一方が、置換基を有してもよいベンゼン環ではない請求項３記載の創傷部癒着防止剤。
6. 一般式（ＩＩ）のＢ^１またはＢ^２の少なくとも一方が、置換基を有してもよい芳香族複素環である請求項５記載の創傷部癒着防止剤。
7. 一般式（ＩＩ）のＢ^１が、置換基を有してもよいピジリン、置換基を有してもよいピリミジンのいずれかを示し、Ｂ^２が、置換基を有してもよいベンゼン環である請求項６記載の創傷部癒着防止剤。
8. 一般式（ＩＩ）のＲ ^４ 、Ｒ ^５ がそれぞれ同じでも異なってもよく、メチル基または塩素原子であり、Ｒ^８が２，２−ジメチルシクロプロピル基または２，２−ジクロロシクロプロピル基のいずれかであり、−Ｙ−が−ＣＯ−であり、ｎ＝０である請求項７記載の創傷部癒着防止剤。
9. 一般式（ＩＩ）のＲ^４、Ｒ^５がそれぞれ同じでも異なってもよく、メチル基または塩素原子であり、Ｒ^８が置換基を有してもよいアリール基または置換基を有してもよいヘテロアリール基であり、−Ｙ−が−ＣＯ−であり、ｎが０〜３から選ばれる整数である請求項７記載の創傷部癒着防止剤。
10. 一般式（ＩＩ）のＲ^４、Ｒ^５がそれぞれ同じでも異なってもよく、メチル基または塩素原子であり、Ｒ^８が置換基を有してもよいアリール基または置換基を有してもよいヘテロアリール基であり、−Ｙ−が−ＣＨ_２−であり、ｎが０〜３から選ばれる整数である請求項７記載の創傷部癒着防止剤。
11. 一般式（ＩＩ）のＲ^６、Ｒ^７のいずれもが水素原子である請求項２〜１０のいずれか１項記載の創傷部癒着防止剤。
12. 下記（ＩＩＩ）
    

    

    

    で示されるシクロプロパンカルボン酸アミド化合物及びその製薬学的に許容される塩の少なくとも１種を有効成分とする創傷部癒着防止剤。