JPH08253453A - フエニルシクロヘキシルカルボキシアミド類の利用 - Google Patents
フエニルシクロヘキシルカルボキシアミド類の利用Info
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- JPH08253453A JPH08253453A JP8033174A JP3317496A JPH08253453A JP H08253453 A JPH08253453 A JP H08253453A JP 8033174 A JP8033174 A JP 8033174A JP 3317496 A JP3317496 A JP 3317496A JP H08253453 A JPH08253453 A JP H08253453A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 再狭窄の処置に適した薬剤を提供する。
【解決手段】 再狭窄の処理のための薬剤を製造するに
あたり、一般式（Ｉ）のフェニルシクロヘキシルカルボ
キシアミド類及びそれらの塩を、活性化合物として使用
する。 ［式中、Ｄは−ＣＨ基又は窒素原子を示し、Ｒ1はフェ
ニル、炭素数が３〜６のシクロアルキル又は炭素数が最
高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ2は
炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカ
ルボニル、あるいは式−ＣＯ−ＮＨ2又は−ＣＨ2−ＯＨ
の基を示す］
あたり、一般式（Ｉ）のフェニルシクロヘキシルカルボ
キシアミド類及びそれらの塩を、活性化合物として使用
する。 ［式中、Ｄは−ＣＨ基又は窒素原子を示し、Ｒ1はフェ
ニル、炭素数が３〜６のシクロアルキル又は炭素数が最
高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ2は
炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカ
ルボニル、あるいは式−ＣＯ−ＮＨ2又は−ＣＨ2−ＯＨ
の基を示す］
Description
【０００１】本発明は、特に再狭窄（ｒｅｓｔｅｎｏｓ
ｉｓ）の処置のための薬剤としてのフェニルシクロヘキ
シルカルボキシアミド類の新規な利用、新規な物質及び
それらの製造法に関する。
ｉｓ）の処置のための薬剤としてのフェニルシクロヘキ
シルカルボキシアミド類の新規な利用、新規な物質及び
それらの製造法に関する。
【０００２】一般式（Ｉ）
【０００３】
【化４】
【０００４】［式中、Ｄは−ＣＨ基又は窒素原子を示
し、Ｒ1はフェニル、炭素数が３〜６のシクロアルキル
又は炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
を示し、Ｒ2は炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルコキシカルボニル、あるいは式−ＣＯ−ＮＨ2又
は−ＣＨ2−ＯＨの基を示す］のフェニルシクロヘキシ
ルカルボキシアミド類及びそれらの塩類が驚くべきこと
に平滑筋細胞の増殖を著しく阻害し、かくして再狭窄の
抑制における利用に適していることが見いだされた。
し、Ｒ1はフェニル、炭素数が３〜６のシクロアルキル
又は炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
を示し、Ｒ2は炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルコキシカルボニル、あるいは式−ＣＯ−ＮＨ2又
は−ＣＨ2−ＯＨの基を示す］のフェニルシクロヘキシ
ルカルボキシアミド類及びそれらの塩類が驚くべきこと
に平滑筋細胞の増殖を著しく阻害し、かくして再狭窄の
抑制における利用に適していることが見いだされた。
【０００５】フェニルシクロヘキシルカルボキシアミド
類は本発明に従い、それらの塩類の形態で存在すること
もできる。一般に有機又は無機塩基類又は酸類との塩類
をここで挙げることができる。
類は本発明に従い、それらの塩類の形態で存在すること
もできる。一般に有機又は無機塩基類又は酸類との塩類
をここで挙げることができる。
【０００６】本発明に関し、生理学的に許容し得る塩類
が好ましい。本発明の化合物の生理学的に許容し得る塩
類は、無機酸類、カルボン酸類又はスルホン酸類との本
発明の物質の塩類であることができる。特に好ましい塩
類は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、
プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マ
レイン酸又は安息香酸との塩類である。
が好ましい。本発明の化合物の生理学的に許容し得る塩
類は、無機酸類、カルボン酸類又はスルホン酸類との本
発明の物質の塩類であることができる。特に好ましい塩
類は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、
プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マ
レイン酸又は安息香酸との塩類である。
【０００７】生理学的に許容し得る塩類は、遊離のカル
ボキシル基を有する本発明の化合物の金属又はアンモニ
ウム塩類であることもできる。特に好ましい塩類は、例
えばナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウ
ム塩類、ならびに又、アンモニア又は有機アミン類、例
えばエチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ
−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシ
ン、エチレンジアミン又は２−フェニルエチルアミンか
ら誘導されるアンモニウム塩類である。
ボキシル基を有する本発明の化合物の金属又はアンモニ
ウム塩類であることもできる。特に好ましい塩類は、例
えばナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウ
ム塩類、ならびに又、アンモニア又は有機アミン類、例
えばエチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ
−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシ
ン、エチレンジアミン又は２−フェニルエチルアミンか
ら誘導されるアンモニウム塩類である。
【０００８】化合物は本発明に従い、像と鏡像として挙
動する（エナンチオマー類）あるいは像と鏡像として挙
動しない（ジアステレオマー類）立体異性体の形態で用
いることができる。本発明はエナンチオマー類又はジア
ステレオマー類、及びそれらのそれぞれの混合物の両方
に関する。ジアステレオマー類と同様に、ラセミ体は既
知の方法で立体異性体的に均一な成分に分離することが
できる。
動する（エナンチオマー類）あるいは像と鏡像として挙
動しない（ジアステレオマー類）立体異性体の形態で用
いることができる。本発明はエナンチオマー類又はジア
ステレオマー類、及びそれらのそれぞれの混合物の両方
に関する。ジアステレオマー類と同様に、ラセミ体は既
知の方法で立体異性体的に均一な成分に分離することが
できる。
【０００９】Ｄが−ＣＨ基又は窒素原子を示し、Ｒ1が
フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルを示し、Ｒ2が炭素数が最高４の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルコキシカルボニル、あるいは式−ＣＯ−Ｎ
Ｈ2又は−ＣＨ2−ＯＨの基を示す一般式（Ｉ）の化合物
及びそれらの塩類の再狭窄の抑制における利用が好まし
い。
フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルを示し、Ｒ2が炭素数が最高４の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルコキシカルボニル、あるいは式−ＣＯ−Ｎ
Ｈ2又は−ＣＨ2−ＯＨの基を示す一般式（Ｉ）の化合物
及びそれらの塩類の再狭窄の抑制における利用が好まし
い。
【００１０】Ｄが−ＣＨ基又は窒素原子を示し、Ｒ1が
フェニル、シクロプロピル、エチル又はイソ−プロピル
を示し、Ｒ2が炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルコキシカルボニル、あるいは式−ＣＯ−ＮＨ2又
は−ＣＨ2−ＯＨの基を示す一般式（Ｉ）の化合物及び
それらの塩類の再狭窄の抑制における利用が特に好まし
い。
フェニル、シクロプロピル、エチル又はイソ−プロピル
を示し、Ｒ2が炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルコキシカルボニル、あるいは式−ＣＯ−ＮＨ2又
は−ＣＨ2−ＯＨの基を示す一般式（Ｉ）の化合物及び
それらの塩類の再狭窄の抑制における利用が特に好まし
い。
【００１１】本発明はさらに下表に示す置換基の意味を
有する一般式（Ｉ）の新規な化合物に関する：
有する一般式（Ｉ）の新規な化合物に関する：
【００１２】
【化５】
【００１３】
【表２】
【００１４】一般式（Ｉ）の化合物は一般式（ＩＩ）
【００１５】
【化６】
【００１６】［式中、Ｒ1及びＤは示された意味を有
し、Ｒ3は直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ4−アルコキ
シを示す］の化合物を加水分解し、酸を適宜あらかじめ
活性化し、不活性溶媒中で、適宜塩基及び／又は脱水剤
の存在下に、一般式（ＩＩＩ）
し、Ｒ3は直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ4−アルコキ
シを示す］の化合物を加水分解し、酸を適宜あらかじめ
活性化し、不活性溶媒中で、適宜塩基及び／又は脱水剤
の存在下に、一般式（ＩＩＩ）
【００１７】
【化７】
【００１８】［式中、Ｒ2は示された意味を有する］の
フェニルグリシン誘導体と反応させ、Ｒ2／Ｒ2’＝−Ｃ
Ｏ−ＮＨ2の場合、適宜対応するエステル類から出発し
てアルコール類中におけるアンモニアとの反応を行うこ
とにより製造される。
フェニルグリシン誘導体と反応させ、Ｒ2／Ｒ2’＝−Ｃ
Ｏ−ＮＨ2の場合、適宜対応するエステル類から出発し
てアルコール類中におけるアンモニアとの反応を行うこ
とにより製造される。
【００１９】本発明の方法は、例えば以下の反応式によ
り示すことができる：
り示すことができる：
【００２０】
【化８】
【００２１】方法のための適した溶媒は、反応条件下で
変化しない通常の有機溶媒類である。これらには好まし
くはエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジグリコールジメチルエーテ
ル、あるいは炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は石油留分、あ
るいはハロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメタン、ト
リクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレ
ン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、あるいは
酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルス
ルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホス
ホルアミド、アセトニトリル、アセトン又はニトロメタ
ンが含まれる。上記の溶媒の混合物の使用も可能であ
る。ジクロロメタン及びテトラヒドロフランが好まし
い。
変化しない通常の有機溶媒類である。これらには好まし
くはエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジグリコールジメチルエーテ
ル、あるいは炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は石油留分、あ
るいはハロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメタン、ト
リクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレ
ン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、あるいは
酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルス
ルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホス
ホルアミド、アセトニトリル、アセトン又はニトロメタ
ンが含まれる。上記の溶媒の混合物の使用も可能であ
る。ジクロロメタン及びテトラヒドロフランが好まし
い。
【００２２】本発明の方法のために用いられる塩基類は
一般に無機又は有機塩基類であることができる。これら
には好ましくはアルカリ金属水酸化物類、例えば水酸化
ナトリウム又は水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸
化物類、例えば水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩
類、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシ
ウム、アルカリ土類金属炭酸塩類、例えば炭酸カルシウ
ム、あるいはアルカリ金属又はアルカリ土類金属アルコ
キシド類、例えばナトリウムもしくはカリウムメトキシ
ド、ナトリウムもしくはカリウムエトキシド又はカリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシド、あるいは有機アミン類（トリ
アルキル（Ｃ1−Ｃ6）アミン類）、例えばトリエチルア
ミン、あるいは複素環式化合物、例えば１，４−ジアザ
ビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，
８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン
（ＤＢＵ）、ピリジン、ジアミノピリジン、メチルピペ
リジン又はモルホリンが含まれる。ナトリウムなどのア
ルカリ金属類又は水素化ナトリウムなどのそれらの水素
化物類を塩基類として用いることもできる。好ましい塩
基類は水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルア
ミン、ピリジン及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであ
る。
一般に無機又は有機塩基類であることができる。これら
には好ましくはアルカリ金属水酸化物類、例えば水酸化
ナトリウム又は水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸
化物類、例えば水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩
類、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシ
ウム、アルカリ土類金属炭酸塩類、例えば炭酸カルシウ
ム、あるいはアルカリ金属又はアルカリ土類金属アルコ
キシド類、例えばナトリウムもしくはカリウムメトキシ
ド、ナトリウムもしくはカリウムエトキシド又はカリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシド、あるいは有機アミン類（トリ
アルキル（Ｃ1−Ｃ6）アミン類）、例えばトリエチルア
ミン、あるいは複素環式化合物、例えば１，４−ジアザ
ビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，
８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン
（ＤＢＵ）、ピリジン、ジアミノピリジン、メチルピペ
リジン又はモルホリンが含まれる。ナトリウムなどのア
ルカリ金属類又は水素化ナトリウムなどのそれらの水素
化物類を塩基類として用いることもできる。好ましい塩
基類は水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルア
ミン、ピリジン及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであ
る。
【００２３】一般に塩基類は式（ＩＩＩ）の化合物の１
モルに対して０．０５モル〜１０モル、好ましくは１モ
ル〜２モルの量で用いられる。
モルに対して０．０５モル〜１０モル、好ましくは１モ
ル〜２モルの量で用いられる。
【００２４】本発明の方法は一般に−５０℃〜＋１００
℃、好ましくは−３０℃〜＋６０℃の温度範囲で行われ
る。
℃、好ましくは−３０℃〜＋６０℃の温度範囲で行われ
る。
【００２５】本発明の方法は一般に常圧で行われる。し
かし高圧又は減圧において方法を行うこともできる（例
えば０．５〜５バールの範囲において）。
かし高圧又は減圧において方法を行うこともできる（例
えば０．５〜５バールの範囲において）。
【００２６】アミド化は場合により酸ハライド類又は混
合無水物類の活性化段階を介して行うことができ、それ
らは対応する酸類からチオニルクロリド、三塩化リン、
五塩化リン、三臭化リン又はオキザリルクロリド、ある
いはメタンスルホニルクロリドとの反応により製造する
ことができる。
合無水物類の活性化段階を介して行うことができ、それ
らは対応する酸類からチオニルクロリド、三塩化リン、
五塩化リン、三臭化リン又はオキザリルクロリド、ある
いはメタンスルホニルクロリドとの反応により製造する
ことができる。
【００２７】上記の塩基類に加えて、これに適した塩基
類は、好ましくはトリエチルアミン及び／又はジメチル
アミノピリジン、ＤＢＵ又はＤＡＢＣＯである。
類は、好ましくはトリエチルアミン及び／又はジメチル
アミノピリジン、ＤＢＵ又はＤＡＢＣＯである。
【００２８】塩基類は一般式（ＩＩＩ）の化合物の１モ
ルに対して０．５モル〜１０モル、好ましくは１モル〜
５モルの量で用いられる。
ルに対して０．５モル〜１０モル、好ましくは１モル〜
５モルの量で用いられる。
【００２９】アミド化のために用いられる酸−結合剤は
アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩類、例えば炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、アルカリ金属又はアルカ
リ土類金属水酸化物類、例えば水酸化ナトリウム又はカ
リウム、あるいは有機塩基類、例えばピリジン、トリエ
チルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、あるいは２環状ア
ミン類、例えば１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］
ノネ−５−エン（ＤＢＮ）又は１，５−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）であるこ
とができる。トリエチルアミンが好ましい。
アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩類、例えば炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、アルカリ金属又はアルカ
リ土類金属水酸化物類、例えば水酸化ナトリウム又はカ
リウム、あるいは有機塩基類、例えばピリジン、トリエ
チルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、あるいは２環状ア
ミン類、例えば１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］
ノネ−５−エン（ＤＢＮ）又は１，５−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）であるこ
とができる。トリエチルアミンが好ましい。
【００３０】適した脱水剤はカルボジイミド類、例えば
ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド又はＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−
Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、あるいは
カルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、
あるいは１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エ
チル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−３−ス
ルホネート、あるいはプロパンホスホン酸無水物又はイ
ソブチルクロロホルメート又はベンゾトリアゾリルオキ
シ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフ
ルオロホスフェート又はジフェニルホスホルアミデー
ト、あるいは適宜塩基類、例えばトリエチルアミン又は
Ｎ−エチルモルホリン又はＮ−メチルピペリジン又はジ
シクロヘキシルカルボジイミド及びＮ−ヒドロキシスク
シンイミドなどの存在下におけるメタンスルホニルクロ
リドである。
ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド又はＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−
Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、あるいは
カルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、
あるいは１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エ
チル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−３−ス
ルホネート、あるいはプロパンホスホン酸無水物又はイ
ソブチルクロロホルメート又はベンゾトリアゾリルオキ
シ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフ
ルオロホスフェート又はジフェニルホスホルアミデー
ト、あるいは適宜塩基類、例えばトリエチルアミン又は
Ｎ−エチルモルホリン又はＮ−メチルピペリジン又はジ
シクロヘキシルカルボジイミド及びＮ−ヒドロキシスク
シンイミドなどの存在下におけるメタンスルホニルクロ
リドである。
【００３１】酸−結合剤及び脱水剤は一般に対応するカ
ルボン酸類の１モルに対して０．５〜３モル、好ましく
は１〜１．５モルの量で用いられる。
ルボン酸類の１モルに対して０．５〜３モル、好ましく
は１〜１．５モルの量で用いられる。
【００３２】対応するフェニルグリシンアミドアミド類
（Ｒ2／Ｒ2’＝−ＣＯＮＨ2）への変換は、アルコール
性アンモニア、好ましくはアンモニア−飽和アルコール
類、例えばメタノール又はエタノール、好ましくはメタ
ノールを用い、室温で行われる。
（Ｒ2／Ｒ2’＝−ＣＯＮＨ2）への変換は、アルコール
性アンモニア、好ましくはアンモニア−飽和アルコール
類、例えばメタノール又はエタノール、好ましくはメタ
ノールを用い、室温で行われる。
【００３３】一般式（ＩＩＩ）の化合物は既知である
か、又は通常の方法により製造することができる。
か、又は通常の方法により製造することができる。
【００３４】一般式（ＩＩ）の化合物は新規であるか、
あるいは式（ＩＶ）
あるいは式（ＩＶ）
【００３５】
【化９】
【００３６】［式中、Ｌは典型的脱離基、例えば塩素、
臭素、ヨウ素、トシレート又はメシレート、好ましくは
臭素を示し、Ｒ3は上記の意味を有する］の化合物の、
一般式（Ｖ）
臭素、ヨウ素、トシレート又はメシレート、好ましくは
臭素を示し、Ｒ3は上記の意味を有する］の化合物の、
一般式（Ｖ）
【００３７】
【化１０】
【００３８】［式中、Ｒ1及びＤは示された意味を有す
る］の化合物との、上記の溶媒中における、適宜上記の
塩基類の存在下における反応により製造することができ
る。
る］の化合物との、上記の溶媒中における、適宜上記の
塩基類の存在下における反応により製造することができ
る。
【００３９】一般式（Ｉ）の化合物は驚くべきことに、
予期せぬ有用な薬理学的作用範囲を示す。
予期せぬ有用な薬理学的作用範囲を示す。
【００４０】それらは平滑筋細胞の増殖を阻害し、従っ
て再狭窄の処置のために用いることができる。
て再狭窄の処置のために用いることができる。
【００４１】新規な物質はさらに、動脈硬化症の処置に
用いることができる。
用いることができる。
【００４２】
【本発明の化合物による平滑筋細胞の増殖の阻害の研
究】化合物の抗増殖作用を決定するために、培地外植法
（ｍｅｄｉａ ｅｘｐｌａｎｔ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）
［Ｒ．Ｒｏｓｓ，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．５０，１７
２，１９７１］により、ブタの大動脈から得られる平滑
筋細胞を用いる。細胞を適した培養皿、一般に９６−孔
プレート中に接種し、５％ＣＯ2中で３７℃において、
７．５％ＦＣＳ及び７．５％ＮＣＳ、２ｍＭのＬ−グル
タミン及び１５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４を含む培
地１９９中で２〜３日間培養する。次いで細胞を血清抽
出（ｓｅｒｕｍ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）により２〜３
日間同期化し、次いで血清又は他の因子を用いて増殖に
刺激する。試験化合物を同時に加える。１６〜２０時間
後、3Ｈ−チミジンを加え、さらに４時間後、細胞のＴ
ＣＡ−沈澱性ＤＮＡ中へのこの物質の挿入を決定する。
ＩＣ50値の決定のために、活性化合物の連続希釈におい
て、１０％ＦＣＳにより与えられるチミジン挿入の半−
最大阻害を起こす活性化合物濃度を算出する。
究】化合物の抗増殖作用を決定するために、培地外植法
（ｍｅｄｉａ ｅｘｐｌａｎｔ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）
［Ｒ．Ｒｏｓｓ，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．５０，１７
２，１９７１］により、ブタの大動脈から得られる平滑
筋細胞を用いる。細胞を適した培養皿、一般に９６−孔
プレート中に接種し、５％ＣＯ2中で３７℃において、
７．５％ＦＣＳ及び７．５％ＮＣＳ、２ｍＭのＬ−グル
タミン及び１５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４を含む培
地１９９中で２〜３日間培養する。次いで細胞を血清抽
出（ｓｅｒｕｍ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）により２〜３
日間同期化し、次いで血清又は他の因子を用いて増殖に
刺激する。試験化合物を同時に加える。１６〜２０時間
後、3Ｈ−チミジンを加え、さらに４時間後、細胞のＴ
ＣＡ−沈澱性ＤＮＡ中へのこの物質の挿入を決定する。
ＩＣ50値の決定のために、活性化合物の連続希釈におい
て、１０％ＦＣＳにより与えられるチミジン挿入の半−
最大阻害を起こす活性化合物濃度を算出する。
【００４３】表Ａ 実施例番号 ＩＣ50(ｎＭ) １６ ０.２８ １９ ０.０１ ［本発明の化合物による平滑筋細胞のｃ−ｆｏｓ遺伝子
発現の阻害の研究］化合物の抗増殖作用を、平滑筋細胞
リポーター系（ｒｅｐｏｒｔｅｒ ｌｉｎｅｓ）におけ
る血清−及び成長因子−媒介シグナル形質導入、及びｃ
−ｆｏｓ遺伝子発現の誘導に関して研究した。これに関
連して用いられるリポーターはルシフェラーゼであり、
その発現をヒトｃ−ｆｏｓプロモーターを用いて制御す
る。ｃ−ｆｏｓプロモーター／ルシフェラーゼ構築物を
ラット平滑筋細胞系Ａ １０（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １４
７６）の染色体ＤＮＡ中に安定に組み込む。リポーター
細胞を９６−孔プレート中に接種し、５％ＣＯ2中で３
７℃において、血清−含有培地（１０％ＦＣＳ、２ｍＭ
のＬ−グルタミン及び１５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．
４を含むＤ−ＭＥＭ）中で１〜２日間培養する。ｃ−ｆ
ｏｓプロモーター活性を基底値に抑制するために、細胞
を血清回収により２４時間休止させる。次いで試験化合
物を加え、ＦＣＳ又は成長因子を用いて細胞を刺激し、
ルシフェラーゼ活性を誘導する。この処置期間（４時
間）の後、細胞を溶解し、それらの抽出物をルシフェラ
ーゼ測定に用いる。活性化合物の連続希釈において、特
定の刺激により与えられるルシフェラーゼ活性の半−最
大阻害を起こす活性化合物濃度からＩＣ50値を算出す
る。
発現の阻害の研究］化合物の抗増殖作用を、平滑筋細胞
リポーター系（ｒｅｐｏｒｔｅｒ ｌｉｎｅｓ）におけ
る血清−及び成長因子−媒介シグナル形質導入、及びｃ
−ｆｏｓ遺伝子発現の誘導に関して研究した。これに関
連して用いられるリポーターはルシフェラーゼであり、
その発現をヒトｃ−ｆｏｓプロモーターを用いて制御す
る。ｃ−ｆｏｓプロモーター／ルシフェラーゼ構築物を
ラット平滑筋細胞系Ａ １０（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １４
７６）の染色体ＤＮＡ中に安定に組み込む。リポーター
細胞を９６−孔プレート中に接種し、５％ＣＯ2中で３
７℃において、血清−含有培地（１０％ＦＣＳ、２ｍＭ
のＬ−グルタミン及び１５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．
４を含むＤ−ＭＥＭ）中で１〜２日間培養する。ｃ−ｆ
ｏｓプロモーター活性を基底値に抑制するために、細胞
を血清回収により２４時間休止させる。次いで試験化合
物を加え、ＦＣＳ又は成長因子を用いて細胞を刺激し、
ルシフェラーゼ活性を誘導する。この処置期間（４時
間）の後、細胞を溶解し、それらの抽出物をルシフェラ
ーゼ測定に用いる。活性化合物の連続希釈において、特
定の刺激により与えられるルシフェラーゼ活性の半−最
大阻害を起こす活性化合物濃度からＩＣ50値を算出す
る。
【００４４】［空気−潅流（ａｉｒ−ｐｅｒｆｕｓｅ
ｄ）ラット頸動脈モデルにおける血管平滑筋細胞増殖の
阻害の生体内研究］空気潅流ラット頸動脈モデルにおけ
る血管平滑筋細胞増殖の阻害の生体内研究を、少し修正
したＦｉｓｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｌａｂ．Ｉｎｖｅ
ｓｔ．３２，３３９−３５１，１９７５）の方法により
行った；動物への手術はＮｅｍｂｕｔａｌR麻酔下で行
った。右総頸動脈を露出し、２つの血管鉗子を用い、約
１．５ｃｍの尾方から頭方への距離においてはさむ。カ
ニュールをこの血管セグメント（ｓｅｇｍｅｎｔ）の頭
方末端において挿入し、針で刺すことにより尾方末端に
穴をあける。生理食塩水で濯いだ後、セグメントを通し
て空気流を潅流する（２５ｍｌ／分で４分間）。次いで
鉗子を除去し、少し圧して出血を止め、傷鉗子（ｗｏｕ
ｎｄ ｃｌａｍｐ）を用いて手術領域を閉じる。動物を
手術の８日後に犠牲にし、あらかじめ空気−潅流され
た、参照標準として対応する反対側の頸動脈セグメント
を取り出す。
ｄ）ラット頸動脈モデルにおける血管平滑筋細胞増殖の
阻害の生体内研究］空気潅流ラット頸動脈モデルにおけ
る血管平滑筋細胞増殖の阻害の生体内研究を、少し修正
したＦｉｓｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｌａｂ．Ｉｎｖｅ
ｓｔ．３２，３３９−３５１，１９７５）の方法により
行った；動物への手術はＮｅｍｂｕｔａｌR麻酔下で行
った。右総頸動脈を露出し、２つの血管鉗子を用い、約
１．５ｃｍの尾方から頭方への距離においてはさむ。カ
ニュールをこの血管セグメント（ｓｅｇｍｅｎｔ）の頭
方末端において挿入し、針で刺すことにより尾方末端に
穴をあける。生理食塩水で濯いだ後、セグメントを通し
て空気流を潅流する（２５ｍｌ／分で４分間）。次いで
鉗子を除去し、少し圧して出血を止め、傷鉗子（ｗｏｕ
ｎｄ ｃｌａｍｐ）を用いて手術領域を閉じる。動物を
手術の８日後に犠牲にし、あらかじめ空気−潅流され
た、参照標準として対応する反対側の頸動脈セグメント
を取り出す。
【００４５】試験化合物の投与（経口的、静脈内、腹腔
内、皮下）は手術の２日前に開始し、次いで全実験期間
をかけて処置を行った（合計の処置の持続期間：１０日
間）。
内、皮下）は手術の２日前に開始し、次いで全実験期間
をかけて処置を行った（合計の処置の持続期間：１０日
間）。
【００４６】空気−誘導平滑筋細胞増殖の測定を、Ｈｅ
ｌｍｓ ｅｔ ａｌ（ＤＮＡ ４３，３９−４９，１９
８５）に従い、頸動脈セグメントのＤＮＡ含有量を用い
て行った。これを行うために血管の片をプロテイナーゼ
Ｋを用いて酵素的に消化し、ＤＮＡを単離し、ビスベン
ズイミドを用いて蛍光測定により測定する（参照標準と
してニシン精子からのＤＮＡ）。最後に血管のＤＮＡ含
有量を頸動脈の１ｍｍ当たりのＤＮＡのμｇにおいて示
す。
ｌｍｓ ｅｔ ａｌ（ＤＮＡ ４３，３９−４９，１９
８５）に従い、頸動脈セグメントのＤＮＡ含有量を用い
て行った。これを行うために血管の片をプロテイナーゼ
Ｋを用いて酵素的に消化し、ＤＮＡを単離し、ビスベン
ズイミドを用いて蛍光測定により測定する（参照標準と
してニシン精子からのＤＮＡ）。最後に血管のＤＮＡ含
有量を頸動脈の１ｍｍ当たりのＤＮＡのμｇにおいて示
す。
【００４７】本発明の化合物の抗増殖作用の決定のため
に、ラットにおいて頸動脈中にバルーンカテーテルを挿
入してふくらませ、カテーテルを動かすことにより血管
の内部に損傷を与える［Ｃｌｏｗｅｓ Ａ．Ｗ．，ｅｔ
ａｌ．，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｖｏｌ．４９，Ｎ
ｏ．３，ｐ．３２７，１９８３］。この損傷は新内膜性
（ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌ）平滑筋増殖を引き起こし、そ
れは狭窄を与える。動物における血管収縮の程度を約２
週間後に、血管断面上の増殖組織の表面積の測定による
血管の組織学的追及により決定する。
に、ラットにおいて頸動脈中にバルーンカテーテルを挿
入してふくらませ、カテーテルを動かすことにより血管
の内部に損傷を与える［Ｃｌｏｗｅｓ Ａ．Ｗ．，ｅｔ
ａｌ．，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｖｏｌ．４９，Ｎ
ｏ．３，ｐ．３２７，１９８３］。この損傷は新内膜性
（ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌ）平滑筋増殖を引き起こし、そ
れは狭窄を与える。動物における血管収縮の程度を約２
週間後に、血管断面上の増殖組織の表面積の測定による
血管の組織学的追及により決定する。
【００４８】新規な活性化合物は既知の方法で不活性、
無毒性な製薬学的に適した賦形剤又は溶媒を用い、錠
剤、コーティング錠、丸薬、顆粒、エアゾール、シロッ
プ、乳液、懸濁液及び溶液などの通常の調剤に変換する
ことができる。これに関し、治療的活性化合物はそれぞ
れの場合に混合物全体の約０．５〜９０重量％の濃度
で、すなわち示される投薬量範囲を得るのに十分な量で
存在しなければならない。
無毒性な製薬学的に適した賦形剤又は溶媒を用い、錠
剤、コーティング錠、丸薬、顆粒、エアゾール、シロッ
プ、乳液、懸濁液及び溶液などの通常の調剤に変換する
ことができる。これに関し、治療的活性化合物はそれぞ
れの場合に混合物全体の約０．５〜９０重量％の濃度
で、すなわち示される投薬量範囲を得るのに十分な量で
存在しなければならない。
【００４９】調剤は例えば活性化合物を、適宜乳化剤及
び／又は分散剤を用いて溶媒及び／又は賦形剤で伸展す
ることにより製造され、場合により、例えば水が希釈剤
として用いられる場合、補助溶媒として有機溶媒を用い
ることができる。
び／又は分散剤を用いて溶媒及び／又は賦形剤で伸展す
ることにより製造され、場合により、例えば水が希釈剤
として用いられる場合、補助溶媒として有機溶媒を用い
ることができる。
【００５０】投与は通常の方法で、好ましくは経口的又
は非経口的に、特に経舌的又は静脈内に行われる。
は非経口的に、特に経舌的又は静脈内に行われる。
【００５１】非経口的投与の場合、適した液体賦形剤材
料を用いた活性化合物の溶液を用いることができる。
料を用いた活性化合物の溶液を用いることができる。
【００５２】一般に静脈内投与の場合、有効な結果を得
るために体重１ｋｇ当たり約０．００１〜２０ｍｇ／ｋ
ｇ、好ましくは約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇの量を投与す
るのが有利であることが証明され、経口的投与の場合、
投薬量は体重１ｋｇ当たり約０．０１〜５０ｍｇ、好ま
しくは１〜１０ｍｇである。
るために体重１ｋｇ当たり約０．００１〜２０ｍｇ／ｋ
ｇ、好ましくは約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇの量を投与す
るのが有利であることが証明され、経口的投与の場合、
投薬量は体重１ｋｇ当たり約０．０１〜５０ｍｇ、好ま
しくは１〜１０ｍｇである。
【００５３】これにもかかわらず、場合により、すなわ
ち体重及び投与経路の型、薬剤に対する患者の挙動、そ
の調製の方法及び投与が行われる時間又は間隔に依存し
て上記の量から逸脱するのが必要であり得る。かくして
いくつかの場合には上記の最少量より少ない量で処置す
るのが適しているが、他の場合には上記の上限が越えら
れねばならない。大量の投与の場合、これらを１日をか
けた数回の個別の投薬量に分けるのが良い。
ち体重及び投与経路の型、薬剤に対する患者の挙動、そ
の調製の方法及び投与が行われる時間又は間隔に依存し
て上記の量から逸脱するのが必要であり得る。かくして
いくつかの場合には上記の最少量より少ない量で処置す
るのが適しているが、他の場合には上記の上限が越えら
れねばならない。大量の投与の場合、これらを１日をか
けた数回の個別の投薬量に分けるのが良い。
【００５４】
【実施例】溶媒 Ａ＝ジクロロメタン：メタノール：酢酸 ９：１：０．１ Ｂ＝ジクロロメタン：メタノール：アンモニア ９：１：０．１ Ｃ＝ジクロロメタン：メタノール ９５：５出発化合物 実施例Ｉ ２−イソプロピル−ベンズイミダゾール
【００５５】
【化１１】
【００５６】６．５４ｇ（６０ミリモル）の２，３−ジ
アミノピリジン、５．６ｇ（６０ミリモル）のイソ酪酸
及び４５ｍｌのポリリン酸を合わせ、１３０℃において
６時間半加熱する。６．５時間後、混合物を０．４ｌの
氷水に加え、固体ＮａＯＨを用いてｐＨ７とし、気体の
発生が完了するまでＮａ2ＣＯ3を加え、混合物を酢酸エ
チルで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で
乾燥し、濃縮する。
アミノピリジン、５．６ｇ（６０ミリモル）のイソ酪酸
及び４５ｍｌのポリリン酸を合わせ、１３０℃において
６時間半加熱する。６．５時間後、混合物を０．４ｌの
氷水に加え、固体ＮａＯＨを用いてｐＨ７とし、気体の
発生が完了するまでＮａ2ＣＯ3を加え、混合物を酢酸エ
チルで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で
乾燥し、濃縮する。
【００５７】収量：８．４５ｇ（理論値の８７％） Ｒf＝０．３６（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９：１） 実施例ＩＩ トランス−２−［４−（２−イソプロピルベンズイミダ
ゾリル−１Ｈ−メチル）フェニル］−シクロヘキサン−
１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ゾリル−１Ｈ−メチル）フェニル］−シクロヘキサン−
１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【００５８】
【化１２】
【００５９】０．７５ｇのＮａＨ（２５ミリモル、８０
％濃度）を５０ｍｌのＤＭＦに懸濁させ、−１０℃に冷
却し、最高０℃において６０ｍｌのＤＭＦ中の４．０３
ｇ（２５ミリモル）の２−イソプロピルベンズイミダゾ
ールの溶液を滴下して処理する。１５分間撹拌した後、
１１０ｍｌのＤＭＦ中のトランス−２−（ｐ−ブロモメ
チルフェニル）−シクロヘキサン−１−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルの溶液を最高０℃において加える。室温で
２．５時間撹拌した後、混合物を２５ｍｌの１Ｎ ＨＯ
Ａｃで処理し、濃縮する。残留物をエーテル／水に分配
し、水相をさらに２回抽出し、合わせた有機相をＮａ2
ＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、生成物をシリカゲル６０上
で精製する（ＰＥ／ＥＡ＝３：７）。
％濃度）を５０ｍｌのＤＭＦに懸濁させ、−１０℃に冷
却し、最高０℃において６０ｍｌのＤＭＦ中の４．０３
ｇ（２５ミリモル）の２−イソプロピルベンズイミダゾ
ールの溶液を滴下して処理する。１５分間撹拌した後、
１１０ｍｌのＤＭＦ中のトランス−２−（ｐ−ブロモメ
チルフェニル）−シクロヘキサン−１−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルの溶液を最高０℃において加える。室温で
２．５時間撹拌した後、混合物を２５ｍｌの１Ｎ ＨＯ
Ａｃで処理し、濃縮する。残留物をエーテル／水に分配
し、水相をさらに２回抽出し、合わせた有機相をＮａ2
ＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、生成物をシリカゲル６０上
で精製する（ＰＥ／ＥＡ＝３：７）。
【００６０】収量：２．９１ｇ（理論値の２８％） Ｒf＝０．７３（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９：１）実施例ＩＩＩ トランス−２−［４−（２−イソプロピルベンズイミダ
ゾリル−１Ｈ−メチル）フェニル］−シクロヘキサン−
１−カルボン酸
ゾリル−１Ｈ−メチル）フェニル］−シクロヘキサン−
１−カルボン酸
【００６１】
【化１３】
【００６２】２．９１ｇ（６．７ミリモル）の実施例Ｉ
Ｉからの化合物を９ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の９ｍｌの三フ
ッ化酢酸と共に室温において２．５時間撹拌する。濃縮
の後、残留物をエーテルに２回取り上げ、溶液を再度濃
縮する。残留物をエーテル／Ｈ2Ｏ（ｐＨ１０）に分配
し、水相を酸性とし、さらに３回抽出し、合わせた有機
相をＨ2Ｏ／ＮＨ4Ｃｌと共に２回、Ｈ2Ｏと共に２回、
Ｈ2Ｏ／ＮａＨＣＯ3と共に１回、及びＨ2Ｏ／ＮＨ4Ｃｌ
と共に１回振り、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。
Ｉからの化合物を９ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の９ｍｌの三フ
ッ化酢酸と共に室温において２．５時間撹拌する。濃縮
の後、残留物をエーテルに２回取り上げ、溶液を再度濃
縮する。残留物をエーテル／Ｈ2Ｏ（ｐＨ１０）に分配
し、水相を酸性とし、さらに３回抽出し、合わせた有機
相をＨ2Ｏ／ＮＨ4Ｃｌと共に２回、Ｈ2Ｏと共に２回、
Ｈ2Ｏ／ＮａＨＣＯ3と共に１回、及びＨ2Ｏ／ＮＨ4Ｃｌ
と共に１回振り、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。
【００６３】収率：２．２ｇ（理論値の８６％） Ｒf＝０．４５（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９：１）製造実施例 実施例１及び実施例２ トランス−２−｛４−［（２−シクロプロピル−ベンズ
スミダゾ−１Ｈ−リル−メチル］フェニル｝−シクロヘ
キサン−１−カルボン酸Ｎ−［（Ｓ）−フェニルグリシ
ノール］アミド
スミダゾ−１Ｈ−リル−メチル］フェニル｝−シクロヘ
キサン−１−カルボン酸Ｎ−［（Ｓ）−フェニルグリシ
ノール］アミド
【００６４】
【化１４】
【００６５】０．３９ｇ（１ミリモル）のトランス−２
−｛４−［（２−シクロプロピル−ベンズスミダゾ−１
Ｈ−リル−メチル］フェニル｝−シクロヘキサン−１−
カルボン酸を１０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の０．１４ｇ（１
ミリモル）のＬ−フェニルグリシノールの溶液に加え、
混合物を−１０℃に冷却し、０．２３ｇ（１．２ミリモ
ル）のＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エ
チルカルボジイミドヒドロクロリド及び０．３ｍｌのト
リエチルアミンで処理し、室温で終夜撹拌する。仕上げ
のために、それをＣＨ2Ｃｌ2で処理し、ＮＨ4Ｃｌ、Ｎ
ａＨＣＯ3及び（Ｈ2Ｏと共にさらに振った後）ＮａＣｌ
の飽和水溶液でそれぞれ１回振る。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥
した後、混合物を濃縮し、生成物をクロマトグラフィー
にかける（シリカゲル６０、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝２
０：１）。
−｛４−［（２−シクロプロピル−ベンズスミダゾ−１
Ｈ−リル−メチル］フェニル｝−シクロヘキサン−１−
カルボン酸を１０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の０．１４ｇ（１
ミリモル）のＬ−フェニルグリシノールの溶液に加え、
混合物を−１０℃に冷却し、０．２３ｇ（１．２ミリモ
ル）のＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エ
チルカルボジイミドヒドロクロリド及び０．３ｍｌのト
リエチルアミンで処理し、室温で終夜撹拌する。仕上げ
のために、それをＣＨ2Ｃｌ2で処理し、ＮＨ4Ｃｌ、Ｎ
ａＨＣＯ3及び（Ｈ2Ｏと共にさらに振った後）ＮａＣｌ
の飽和水溶液でそれぞれ１回振る。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥
した後、混合物を濃縮し、生成物をクロマトグラフィー
にかける（シリカゲル６０、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝２
０：１）。
【００６６】収量：０．１６ｇ（０．３２ミリモル／Ｒ
f＝０．６０（Ｂ）ジアステレオマーＡ（実施例１） ０．１８ｇ（０．３６ミリモル／Ｒf＝０．５０（Ｂ）
ジアステレオマーＢ（実施例２） 表１に示す化合物を実施例１及び２の方法と同様にして
製造する：
f＝０．６０（Ｂ）ジアステレオマーＡ（実施例１） ０．１８ｇ（０．３６ミリモル／Ｒf＝０．５０（Ｂ）
ジアステレオマーＢ（実施例２） 表１に示す化合物を実施例１及び２の方法と同様にして
製造する：
【００６７】
【表３】
【００６８】実施例１３ トランス−２−［４−（２−イソプロピルベンズスミダ
ゾリル−１Ｈ−メチル）フェニル］−シクロヘキサン−
１−カルボニル（フェニルグリシンメチルエステル）ア
ミド
ゾリル−１Ｈ−メチル）フェニル］−シクロヘキサン−
１−カルボニル（フェニルグリシンメチルエステル）ア
ミド
【００６９】
【化１５】
【００７０】０．５５ｇ（１．４６ミリモル）の実施例
ＩＩＩからの化合物を−３０℃においてアルゴン下で溶
解し、１２ｍｌのＤＭＦ中の０．８１ｍｌ（５．８２ミ
リモル）のトリエチルアミン及び０．１２ｍｌ（１．６
ミリモル）のメシルクロリドで処理し、１時間撹拌す
る。次いで１０ｍｌのＤＭＦに溶解された０．３５ｇ
（１．７ミリモル）のフェニルグリシンメチルエステ
ル、０．１８ｇ（１．４６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジン及び０．２４ｍｌ（１．７２ミリモ
ル）のトリエチルアミンの溶液を滴下し、混合物を終夜
撹拌しながら室温とする。次いでそれをＨ2Ｏで処理
し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ
2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、生成物をシリカゲル６０上
のクロマトグラフィーにかける（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ
＝２０：１）。
ＩＩＩからの化合物を−３０℃においてアルゴン下で溶
解し、１２ｍｌのＤＭＦ中の０．８１ｍｌ（５．８２ミ
リモル）のトリエチルアミン及び０．１２ｍｌ（１．６
ミリモル）のメシルクロリドで処理し、１時間撹拌す
る。次いで１０ｍｌのＤＭＦに溶解された０．３５ｇ
（１．７ミリモル）のフェニルグリシンメチルエステ
ル、０．１８ｇ（１．４６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジン及び０．２４ｍｌ（１．７２ミリモ
ル）のトリエチルアミンの溶液を滴下し、混合物を終夜
撹拌しながら室温とする。次いでそれをＨ2Ｏで処理
し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ
2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、生成物をシリカゲル６０上
のクロマトグラフィーにかける（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ
＝２０：１）。
【００７１】収量：０．３７ｇ（理論値の４８％） Ｒf＝０．５１（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９５：５）実施例１４及び実施例１５ トランス−２−［４−（２−イソプロピルベンズイミダ
ゾリル−１Ｈ−メチル）フェニル］シクロヘキサン−１
−カルボニル（フェニルグリシンアミド）アミド
ゾリル−１Ｈ−メチル）フェニル］シクロヘキサン−１
−カルボニル（フェニルグリシンアミド）アミド
【００７２】
【化１６】
【００７３】０．３３ｇ（０．６４ミリモル）の実施例
１３からの化合物を１ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、４ｍｌ
のＮＨ3−飽和ＭｅＯＨと共に室温で５日間撹拌する。
次いで沈澱を分離し、溶液を濃縮する。残留物をシリカ
ゲル６０上で精製する（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ3
＝１００：５：０．３）。
１３からの化合物を１ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、４ｍｌ
のＮＨ3−飽和ＭｅＯＨと共に室温で５日間撹拌する。
次いで沈澱を分離し、溶液を濃縮する。残留物をシリカ
ゲル６０上で精製する（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ3
＝１００：５：０．３）。
【００７４】収量：６１ｍｇ（理論値の１９％）のジア
ステレオマーＡ Ｒf＝０.３６（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ
＝９：１）実施例１４ ３５ｍｇ（理論値の１１％）のジアステレオマーＢ Ｒ
f＝０.３２（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９：１）実施例１
５ 表２に示す化合物を実施例１４及び１５の方法と同様に
して製造する：
ステレオマーＡ Ｒf＝０.３６（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ
＝９：１）実施例１４ ３５ｍｇ（理論値の１１％）のジアステレオマーＢ Ｒ
f＝０.３２（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９：１）実施例１
５ 表２に示す化合物を実施例１４及び１５の方法と同様に
して製造する：
【００７５】
【表４】
【００７６】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。
である。
【００７７】１．一般式（Ｉ）
【００７８】
【化１７】
【００７９】［式中、Ｄは−ＣＨ基又は窒素原子を示
し、Ｒ1はフェニル、炭素数が３〜６のシクロアルキル
又は炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
を示し、Ｒ2は炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルコキシカルボニル、あるいは式−ＣＯ−ＮＨ2又
は−ＣＨ2−ＯＨの基を示す］のフェニルシクロヘキシ
ルカルボキシアミド類及びそれらの塩類の再狭窄の処置
のための薬剤の製造への利用。
し、Ｒ1はフェニル、炭素数が３〜６のシクロアルキル
又は炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
を示し、Ｒ2は炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルコキシカルボニル、あるいは式−ＣＯ−ＮＨ2又
は−ＣＨ2−ＯＨの基を示す］のフェニルシクロヘキシ
ルカルボキシアミド類及びそれらの塩類の再狭窄の処置
のための薬剤の製造への利用。
【００８０】２．Ｄが−ＣＨ基又は窒素原子を示し、Ｒ
1がフェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキルを示し、Ｒ2が炭素数が最高４の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルコキシカルボニル、あるいは式−ＣＯ
−ＮＨ2又は−ＣＨ2−ＯＨの基を示す上記１項に記載の
式（Ｉ）のフェニルシクロヘキシルカルボキシアミド類
及びそれらの塩類の再狭窄の処置のための薬剤の製造へ
の利用。
1がフェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキルを示し、Ｒ2が炭素数が最高４の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルコキシカルボニル、あるいは式−ＣＯ
−ＮＨ2又は−ＣＨ2−ＯＨの基を示す上記１項に記載の
式（Ｉ）のフェニルシクロヘキシルカルボキシアミド類
及びそれらの塩類の再狭窄の処置のための薬剤の製造へ
の利用。
【００８１】３．Ｄが−ＣＨ基又は窒素原子を示し、Ｒ
1がフェニル、シクロプロピル、エチル又はイソ−プロ
ピルを示し、Ｒ2が炭素数が最高４の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルコキシカルボニル、あるいは式−ＣＯ−ＮＨ
2又は−ＣＨ2−ＯＨの基を示す上記１項に記載の式
（Ｉ）のフェニルシクロヘキシルカルボキシアミド類及
びそれらの塩類の再狭窄の処置のための薬剤の製造への
利用。
1がフェニル、シクロプロピル、エチル又はイソ−プロ
ピルを示し、Ｒ2が炭素数が最高４の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルコキシカルボニル、あるいは式−ＣＯ−ＮＨ
2又は−ＣＨ2−ＯＨの基を示す上記１項に記載の式
（Ｉ）のフェニルシクロヘキシルカルボキシアミド類及
びそれらの塩類の再狭窄の処置のための薬剤の製造への
利用。
【００８２】４．置換基Ｒ1、Ｒ2及びＤが以下に示す意
味を有する：
味を有する：
【００８３】
【表５】
【００８４】上記１項に記載の式（Ｉ）のフェニルシク
ロヘキシルカルボキシアミド類及びそれらの塩類。
ロヘキシルカルボキシアミド類及びそれらの塩類。
【００８５】５．一般式（ＩＩ）
【００８６】
【化１８】
【００８７】［式中、Ｒ1及びＤは示された意味を有
し、Ｒ3は直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ4−アルコキ
シを示す］の化合物を加水分解し、酸を適宜あらかじめ
活性化し、不活性溶媒中で、適宜塩基及び／又は脱水剤
の存在下に、一般式（ＩＩＩ）
し、Ｒ3は直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ4−アルコキ
シを示す］の化合物を加水分解し、酸を適宜あらかじめ
活性化し、不活性溶媒中で、適宜塩基及び／又は脱水剤
の存在下に、一般式（ＩＩＩ）
【００８８】
【化１９】
【００８９】［式中、Ｒ2は示された意味を有する］の
フェニルグリシン誘導体と反応させ、Ｒ2／Ｒ2’＝−Ｃ
Ｏ−ＮＨ2の場合、適宜対応するエステル類から出発し
てアンモニア性アルコール類との反応を行うことを特徴
とする上記４項に記載のフェニルシクロヘキシルカルボ
キシアミド類の製造法。
フェニルグリシン誘導体と反応させ、Ｒ2／Ｒ2’＝−Ｃ
Ｏ−ＮＨ2の場合、適宜対応するエステル類から出発し
てアンモニア性アルコール類との反応を行うことを特徴
とする上記４項に記載のフェニルシクロヘキシルカルボ
キシアミド類の製造法。
【００９０】６．上記４項に記載のフェニルシクロヘキ
シルカルボキシアミド類を含む薬剤。
シルカルボキシアミド類を含む薬剤。
【００９１】７．再狭窄の処置のための上記６項に記載
の薬剤。
の薬剤。
【００９２】８．フェニルシクロヘキシルカルボキシア
ミド類を適宜、通常の助剤及び賦形剤を用いて適した投
与形態に変換することを特徴とする上記６又は７項に記
載の薬剤の製造法。
ミド類を適宜、通常の助剤及び賦形剤を用いて適した投
与形態に変換することを特徴とする上記６又は７項に記
載の薬剤の製造法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｍ 9:00 (72)発明者 マルテイン・ボイク アメリカ合衆国コネチカツト州06460ミル フオード・アコンレイン511 (72)発明者 ジークフリート・ツアイス ドイツ42113ブツペルタール・フアルンベ ーク３ (72)発明者 クリストフ・ゲルデス ドイツ51373レーフエルクーゼン・クリス テイアン−ヘス−シユトラーセ81 (72)発明者 アンケ・ドムダイ−ベツテ ドイツ42499ヒユツケスバゲン・バルカー ベーク13 (72)発明者 ルデイ・グリユツツマン ドイツ42657ゾーリンゲン・ヘルシンキシ ユトラーセ20 (72)発明者 シユテフアン・ローマー イタリア・アイ−20133ミラノ・ビアレア ルゴネ26 (72)発明者 シユテフアン・ボールフアイル ドイツ40724ヒルデン・トウヒヤーベーク 25 (72)発明者 エツカン・ヤルキノグル ドイツ42115ブツペルタール・クラウデイ ウスベーク５ (72)発明者 ジエイムス・エルテイング アメリカ合衆国コネチカツト州06443マデ イソン・ヘザーウツドドライブ５ (72)発明者 デイルク・デンツアー ドイツ42115ブツペルタール・クラウデイ ウスベーク７
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｄは−ＣＨ基又は窒素原子を示し、Ｒ1はフェ
ニル、炭素数が３〜６のシクロアルキル又は炭素数が最
高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ2は
炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカ
ルボニル、あるいは式−ＣＯ−ＮＨ2又は−ＣＨ2−ＯＨ
の基を示す］のフェニルシクロヘキシルカルボキシアミ
ド類及びそれらの塩類の再狭窄の処置のための薬剤の製
造への利用。 - 【請求項２】 置換基Ｒ1、Ｒ2及びＤが以下に示す意味
を有する 【表１】 請求項１に記載の式（Ｉ）のフェニルシクロヘキシルカ
ルボキシアミド類及びそれらの塩類。 - 【請求項３】 一般式（ＩＩ） 【化２】 ［式中、Ｒ1及びＤは示された意味を有し、Ｒ3は直鎖状
もしくは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ4−アルコキシを示す］の化合
物を加水分解し、酸を適宜あらかじめ活性化し、不活性
溶媒中で、適宜塩基及び／又は脱水剤の存在下に、一般
式（ＩＩＩ） 【化３】 ［式中、Ｒ2は示された意味を有する］のフェニルグリ
シン誘導体と反応させ、Ｒ2／Ｒ2’＝−ＣＯ−ＮＨ2の
場合、適宜対応するエステル類から出発してアンモニア
性アルコール類との反応を行うことを特徴とする請求項
２に記載のフェニルシクロヘキシルカルボキシアミド類
の製造法。 - 【請求項４】 請求項２に記載のフェニルシクロヘキシ
ルカルボキシアミド類を含む薬剤。
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|---|---|---|---|
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