CZ29196A3

CZ29196A3 - The use of phenylcyclohexylcarboxylic acid amides, novel phenylcyclohexylcarboxylic acid amides, process of their preparation, medicaments in which said compounds are comprised.

Info

Publication number: CZ29196A3
Application number: CZ96291A
Authority: CZ
Inventors: Matthias Dr Muller-Gliemann; Ulrich Dr Muller; Martin Dr Beuck; Siegfried Dr Zaiss; Christoph Dr Gerdes; Anke Dr Domdey-Bette; Rudi Dr Grutzmann; Stefan Dr Lohmer; Stefan Dr Wohlfeil; Ozkan Dr Yalkinoglu; James Dr Elting; Dirk Dr Denzer
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1995-02-01
Filing date: 1996-01-31
Publication date: 1996-08-14
Also published as: AU4224096A; US5935983A; EP0725064A1; CN1137380A; ZA96725B; NZ280905A; SK13796A3; BG63044B1; UA35623C2; RU2158261C2; NO309841B1; IL116931A0; EE9600023A; TNSN96016A1; AU710235B2; NO960414D0; JPH08253453A; HU9600227D0; IL116931A; RO117256B1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití amidů kyseliny fenylcyklohexylkarboxylové, nové amidy kyseliny fenylcyklohexylkarbo-..... xylové, způsoburjejich výroby a léčiv tyto látky obsahujících, obzvláště pro ošetření restenosy.

Podstata vynálezu

Bylo zjištěno, že amidy kyseliny fenylcyklohexylkarboxylové obecného vzorce I

(I) ve kterém

D značí -CH-skupinu nebo dusíkový atom, r!__značí—fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, •R^A- ---značí-- přímou- nebo- rozvětvenou-alkoxy kar-bonylovou— skupí- nu s až 5 uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce -CO-NH2' nebo -CHjOH a j e j ich soli ~ ' způsobují překvapivě silnou inhibici_í.proliferace buněk hladkého svalstva a tím jsou vhodné pro použití při ošetření restenosy.

Amidy fenylcyklohexylkarboxylových kyselin se mohou podle předloženého vynálezu také vyskytovat ve formě svých solí. Všeobecně je zde možno uvést soli s organickými nebo anorganickými basemi nebo kyselinami.

V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli mohou být soli sloučenin podle předloženého vynálezu s minerálními, karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhod né jsou soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová, nebo s organickými karboxy lovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová,- kyselina propionová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina benzoová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina fenylsulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalendisulfonová.

_ ______ Fyziologicky neškodné soli_mohou být také kovové nebo amoniové soli sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají volnou karboxylovou skupinu. Obzvláště výhodné jsou například soli sodné, draselné, horečnaté nebo vápenaté, jakož i soli amoniové, které jsou odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin, ethylendiamin nebo 2-feny lethy lamin.

Sloučeniny'se mohou podle předloženého vynálezu vyskytovat v různých stereoisomerních formách, které se chovají buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery),- nebo ne j ako^obr az “a-zrcadlový^obrazdiastereoraery) T~~-Vynález~se týká- jak anxipodů; xak^- 'Také^ruCcwických^íúrčírr.ét^diéisXcrco-ř.⁷' merních směsí. Racemickéformy se dají stejně jako diastereomery známým způsobem rozdělit na stereoisomerně jednotné, součásti.

Výhodné je použití sloučenin obecného vzorce I ve kterém' ------ * - ·-·— ·*’· —.....-...... .....' ' . ,

D značí -CH-skupinu nebo dusíkový atom, r! značí fenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R značí přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce -CO-NH₂ nebo -CH₂0H a jejich solí pro ošetření restenosy.

Obzvláště výhodné je použití sloučenin obecného vzorce I vě kterénf ⁷ “““ ’

D značí -CH-skupinu nebo dusíkový atom,

R¹ značí fenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu,

R² značí přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou sku- .. pinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce -CO-NH2 nebo -CH2OH a jejich solí pro ošetření restenosy.

Předmětem předloženého vynálezu j sou dále nové amidy kyseliny fenylcyklohexylkarboxylové obecného vzorce I

vekterém maji substituenty významy uvedené v následující tabulce

R¹	D	R²	Isomer
0-...........	CH	-ch₂-oh	dia A, S
t>—	CH	-ch₂-oh	dia B, S
-CH(CH,y,	N	-CH,-0H	dia A, S
-CH(CH,),	N	-CH,-0H	diaB, S
-CH(CH,),	CH ....	,CH,-OH~~—
-CH(CH,), .....	CH	,ru nu.	dia Β, S
-C-A ♦	N '	-CH,-OH	dia A, S
-C,H<	N	-CH,-OH	dia B, S
-C,H<	CH	-CH,-OH	dia A, S
-C,H< .	CH	-CH,-OH	dia B, S
-C«H,	CH	-CH,-OH	dia A, S i
-C*H_S .....	CH		. dia B, S .
-CH(CH,>,	CH	-CO,CH,	dia
-CH(CH,),	CH	-CO-NH,	dia A
-CH(CH,>,	CH	-CO-NH,	dxaB
>-	CH	‘-CO-NH,	dia
	CH	-co-nh₂	diaB
-CH(CH,),	N	-CO-NH,	dia A
-CH(CH,),	N	-CO-NH,	dia B
-C,H<	N	-CO-NH,	dia
-C,H<	CH	-CO-NH,	día A
-C,H,	CH	-CO-NH,	dia B
	CH	-CO-NH,	dia

-6-.

__________Dále je_předmětem předloženého vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II

ve kterém mají R¹ a D výše uvedený význam a značí přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, zmýdelní a kyselina se po případné předchozí aktivaci nechá v inertních rozpouštědlech a popřípadě za přítomnosti base a/nebo dehydratačních činidel, reagovat s deriváty fenylgly činu obecného vzorce III

O . (ΙΠ)

HjN^R² ve kterém má R výše uvedený význam a v případě, že___R²/R?_ = -OONHj ,^se. popři pádě při vycházení z odpovídajících esterů provede reakce s amoniakem v alkoholech.

Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma.

Jako rozpouštědla jsou pro způsob podle předloženého vynálezu vhodná obvyklá.inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran a glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen a dále ethylester kyseliny octové, acetonitril, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, nitromethan a aceton. Samozřejmě je také možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Obzvláště výhodný je dichlormethan a tetrahydrofuran.

Jako base přicházejí v úvahu pro způsob podle předloženého vynálezu všeobecně anorganické base nebo organické. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan česný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako -je .například jnexhanoláx sodnýraethanolát_draLselný-,____ exhanolát sodný, exhanolát draselný nebo xerc.-butyláx draselný, nebo organické aminy (xrialkyl(C-^-Cg) aminy) , jako je například xriexhylamin, nebo hexerocykly, jako je například 1,4-diazabicyklo[2.2.2]okXan (DABCO) , 1,8-diazabicyklo(5.4.0]undec-7-en (DBU) , pyridin, diaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Je Xaké možné použiX jako base alkalické kovy, jako je například sodík, nebo jejich hydridy, jako je například hydrid sodný. Obzvláště výhodnýje uhličitan draselný, hydrid sodný, xriexhylamin, trimethylamin, pyridin, xerc.-buxyláx draselný a hydrid sodný.

Při provádění způsobu podle předloženého vynálezu se všeobecně“ použ ívá~ base “v -množství-' Ο7Ο5- mol· až-10 -mol·,——výhodně^- 1 mol”az-.i~inol; 'vztazciiu/ná jcucn mol. sloučeniny obecného vzorce III

Způsob podle předloženého vynálezu se provádí všeobecně při xeploxě v rozmezí -50 °C až 100 °C , výhodně -30 °C až 60 °C .

Způsob podle předloženého vynálezu se všeobecně provádí za normálního Xlaku, je však ale Xaké možné pracovax za zvýšeného nebo sníženého xlaku, například za xlaku v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .

Amidace může popřípadě probíhax přes akxivovaný sxupeň halogenidů kyselin nebo směsných anhydridů, které se mohou vyrobix z odpovídajících kyselin reakcí s xhionylchloridem, chloridem fosforixým, chloridem fosforečným, bromidem fosforixým, oxalylchloridem nebo chloridem kyseliny methansulf onové.

Jako base jsou pro to vhodné vedle výše uvedených basí výhodně triethylamin a/nebo dimethylaroinopyridin, DBU nebo DABCO.

__________Base „se„používaji._Y.„nnožství ,...0,.5._mol,.až_ 10. mol.,— _____ výhodně 1 mol až 5 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce III .

L' * — · 'Jako činiďla^-vázajfcíkyse 1 iny “pro-ami'dac'i^— šemohou použit uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo organické base, jako je například pyridin, triethylamin, N-methylpiperidin nebo bicyklické amidiny, jako je například 1,5-diazabicyklo[4.3.0J-nonen-5 (DBN) nebo 1,5-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) . Výhodný je triethylamin,

Jako dehydratační reagencie jsou vhodné karbodiimidy, jako je například diisopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid nebo hydrochlorid N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimidu, karbonylové sloučeniny, jako je například karbonyldiimidazol, 1,2-oxazoliové sloučeniny, jako je například 2-ethyl-5-fenyl-l,2-oxazolium-3-sulfonát, anhydrid kyseliny propanfosforečné, isobutylchlorformát, benzotriazolyloxy-tris-(dimethylaraino)-fosfonium-hexyl-fluorfosfát, difenylesteramid kyseliny fosfonové nebo chlorid kyseliny methansulfonové, popřípadě za přítomnosti basí, jako je triethylamin, N-ethylmorfolin, N-methylpiperidin, dicyklohexylkarbodíimid nebo N-hydroxysukcinimid.

Činidla vázající kyseliny a dehydratační činidla sé používají všeobecně v množství 0,5 mol až 3 mol, výhodně 1 mol až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol odpovídající karboxylové kyseliny.

Převedení na odpovídající fenylglycinamidoamidy (R^/R² = CONH2) se provádí pomocí alkoholického amonaku, výhodně s alkoholy, nasycenými amoniakem, jako je například methy lálkohol nebo ethylalkohol'!' výhodně methylalkohol*, př i* teplotě místnosti.

Sloučeniny obecného vzorce III jsou známé nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit.

.... fT---i---· —. ..„Ι,αοτ,ΛΙ, ‘ O±ULK,&ll.Hljí UUVV11VH j κηυ nové·, nebo se mohou vyrobit tak, že se sloučeniny obecného vzorce IV

(IV) ve kterém

L značí typickou odštěpítelnou skupinu, jako je například atom chloru, bromu, jodu tosylát nebo mesylát, výhodně atom bromu a

R³ má výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninami obecného vzorce V

ve kterém má a D výše uvedený význam, ve výše uvedených rozpouštědlech, popřípadě” za přítomností.“ výše uvedených basí.

Sloučeniny obecného vzorce I se vyznačují nepředpokládatelným cenným spektrem farmakologického účinku.

Inhibují proliferaci buněk hladkého svalstva a mohou se proto použít pro ošetření restenosy.

Nové látky se mohou kromě toho použít pro ošetření ar.teriosklerosy.

Zkoušení inhibice propiferace buněk hladkého svalstva pomocí sloučenin podle předloženého vynálezu

Ke zjištění antiproliferačního účinku sloučenin se použijí buňky hladkého svalstva z prasečí aorty, získané dle techniky Media-Explantant (R. Ross, j. Cell. Biol. 50., 172, 1971). Buňky‘se vysejí do vhodných kultivačních misek, zpravidla na desky s 96. komůrkami a kultivují se po dobu 2 až 3 dnů v mediu s 7,5 96 FCS a 7,5 96 NCS2 Bfí L-glutaminu a 15 mM HEPES, pH 7,4 v 5% CO2 při teplotě 37 °C. Potom se buňky synchronisují odebráním séra po dobu 2 až 3 dnů, načež se povzbudí k růstu sérem nebo jiným faktorem.

Současně se přidají testované sloučeniny.„„Po... 16 až 20

....

hodinách se přidá ^JH-thymidin a po dalších 4 hodinách se zjišťuje inkorporace těchto sloučenin v TCA-precipitovatelné DNA buněk. Pro stanovení hodnot IC^q se počítá koncentrace účinné látky, která při sekvenčním ředění účinné látky způsobuje poloroaximálčni inhibici inkorporace thymidinu, vyvolanou 10% FCS .

Ta b u l'k a *A ~~ —— - -.....— — ..........Příklad IC_5Q (nM) · - · 0,28 “T9-----------<-_ο._;._θ1.

Zkouška inhibice c-fos genové exprese buněk hladkého svalstva pomocí sloučenin podle předloženého vynálezu

Antiproliferační působení sloučenin se zkouší se zřetelem na sérem’ ^_a růstovýmř.faktory-zprostředkovanou- signál- ní transdukci a indukci c-fos genové exprese v referenční linii buněk hladkého svalstva. Jako referent zde slouží luciferáza, jejíž exprese je řízena.lidským c-fos promotorem. Konstrukce c-fos promotor/luciferáza je stabilně integrována do chromosomální DNA buněčné linie A 10 krysího hladkého svalstva (ATCC CRL 1476) . Referenční buňky se vysejí na desku s 96 komůrkami a kultivují se po dobu 1 až 2 dnů v médiu, obsahujícím sérum (D-MEM s 10 % FCS, 2 mM L-glutaminu a 15 mM HEPES, pH 7,4) v 5% C0₂ při teplotě 37 °C . Pro potlačení c-fos promotorové aktivity na základní hodnotu se buňky blokují po dobu 24 hodin odebráním séra. Návazně. se_.přidáyaj í testované sloučeniny a buňky se stimulují pomocí FCS nebo růstových faktorů k indukci luciferázové aktivity. Po tomto intervalu zpracování (4 hodiny) se buňky lysují a jejich extrakty se použijí pro stanovení luciferázy. Hodnoty IC^q ...se spočítají_ z^ koncentrace ________ účinné látky, která při sekvenčním zředění účinné látky polomaximální inhibici luciferázové aktivity, vyvolané odpovídajícím stimulem.

Zkoušky in vivo inhibice proliferace cévních buněk hladkého svalstva na modelu vzduchem perfundované krysí carotis

Zkoušky in vivo inhibice proliferace vaskulárních buněk hladkého svalstva na modelu vzduchem perfundované krysí carotis se provádí mírně modifikovanou metodou podle

Fishmana a kol. (Lab. Invest. 32, 339-351, 1975), operace n zvířat následuje po anestesi Nembutalem . Pravá arterie carotis communis se obnaží a dvěma cévními svorkami od caudálního k craniálnímu konci ve vzdálennosti asi 1,5 cm. Na cardiálním konci tohoto úseku cévy se zavede kanyla a candální konec se perforuje vpichem jehly. Po výplachu fyziologickým roztokem chloridu sodného se tento úsek perfunduje proudem vzduchu (25 ml/min po dobu 4 min). Potom se svorky odstraní, krvácení se lehkým stlačením uklidní a operační pole se uzavře sponkami. Zvířata se za osm dní po operaci usmrtí a vyjmou se jim jak úseky carotis dříve perfundované vzduchem, tak také pro kontrolu úseky, protěj ší, korespondující carotis.

S aplikací testovaných látek (p.o., i.v., i.p., s.c.) se začne dva dny před operací, ošetření se provádí potom po celý čas pokusu (doba ošetření celkem 10 dnů) .

Vzduchem indikovaná proliferace buněk hladkého svalstva se zjišťuje pomocí stanovení obsahu DNA v úseku carotis podle Helmse a kol. (DNA 43, 39-49, 1985). K tomu se enzymaticky štěpí kousky cévy proteinázou K , DNA se isoluje a stanoví se fluorometricky pomocí bis-benzimidu (jako standard je DNA ze sperma sleďů). Obsah DNA v cévách se nakonec udává v pg DNA pro mm carotis.

Pro zjištění antiproliferačního účinku sloučenin podle předloženého vynálezu se krysám zavede do krční cévy balon-* kový katetr, tento se nafoukne a pohybem katetru se poškodí vnitřní stěna cévy (Cloves A. V. a kol., Lab. Invest. díl

49-,—č-.—3.-str .-327-,^1983-) . „Toto^poškožení^způsobí ^neoin-___ timální prol-iferaci, která způsobuje stenosu.., . Rozsah zúžení cévy u zvířat se zjišťuje po'asi dvou,týdnech pomocí histologického zpracování.cév tak, že na příčných řezech cév změří plochy proliferační tkáně. ‘ r rf

-t

Nové účinné látky se mohou pomocí známých způsobů převést na- obvyklé -přípravky, jako jsou .tablety.,...dražé, „pJ.lul.-~ ky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxických, farmaceuticky vhodných, nosičů nebo rozpouštědel. Při tom by měla být přítomná terapeuticky účinná sloučenina v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, to znamená v množství, které je dostatečné k tomu, aby.se dosáhlo udávaného účinku.

Přípravky se například vyrobí rozptýlením účinné látky v rozpouštědlech a/nebo nosných látkách, popřípadě za, použití emulgačních a/nebo díspergačních činidel, přičemž například v případě vody jako zřeďovacího činidla se popři16 pádě mohou použít jako pomocné rozpouštěcí prostředky organická rozpouštědla.

Aplikace se provádí obvyklými způsoby, výhodně orál'ně nebo parenterálně, obzvláště perlinguálně„nebo „intray e nosně.

Pro případ parenterálního použití se mohou roztoky —účinné—lá-t-ky—ap-l-i-k-ovat—za—použití—vhodných-kapaT-ných-nos----ných materiálů.

Všeobecně se ukázalo pro dosažení požadovaných výsledků jako výhodné podávat účinné látky obecného vzorce I při intravenosní aplikaci v celkovém množství asi 0,001 až asi 20 mg/kg , výhodně asi 0,01 mg/kg až 5 mg/kg tělesné hmotnosti a při orální aplikaci činí dávkování asi 0,01 až 50 mg/kg , výhodně 1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

Může být případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popřípadě na typu aplikace, na tíži onemocnění, ale také na individu- » ální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu # a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. Tak může být v některých případech dostatečné, vycházet z nižších než výše uvedených minimálních množství, zatímco v jiných případech se musí uvedená horní hranice překročit. V případě aplikace větších množství je možno doporučit rozdělení této dávky na několik jednotlivých dávek během dne. ,

Příklady provedení vynálezu

Rozpouštědla :

A = dichlormethan/methylalkohol/kyselina octová 9 : 1 : 0,1 * B = dichlormethan/methylalkohol/amoniak 9 : 1 : 0,1 C = Dichlormethan/methylalkohol 95 : 5 .

Výchozí látky

Příklad Ϊ

- i sopr-opy-l-benzimidazol -----—_

-6,54-g.....(60-mmol) -2., 3-diaminopyridinu, ,.5,6. .g „(60 ...

mmol) kyseliny ísomášelné a 45 ml kyseliny polyfosforečné se navzájem smísí a tato směs se zahřívá po dobu 6,5 hodin na teplotu 130 °C . Po této době se směs vlije do 0,4 1 ledové vody, zalkalisuje se pomocí pevného hydroxidu sodného na pH 7 , přidá se uhličitan sodný až do ukončení vývinu plynu a třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se /vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se.

Výtěžek : 8,45 g (87 % teorie)

R^ = 0,36 (dichlormethan/methylalkohol 9:1).

-----Pří,_k _l...a. d__. II

Terč.-butylester kyseliny trans-2-[4-(2-isopropylbenzimidazolyl-lH-methyl)fenyl]-cyklohexan-l-karboxylové

0,75 g (25 mmol, 80%) hydridu sodného se suspenduje v 50 ml dimethylformamidu, suspense se ochladí na teplotu -10 °C a při maximálně 0 °C se po kapkách smísí s roztokem 4,03 g (25 mmol) 2-isopropylbenzimidazolu v 60 ml dimethylf ormamidu. Po patnáctiminutovém míchání se při teplotě maximálně 0 °C přidá roztok terč.-butylesteru kyseliny trans-2-(p-broramethylfenyl)-cyklohexan-l-karboxylové ve 110 ml dimethylf ormamidu. Po míchání po dobu 2,5 hodin při teplotě místnosti se směs smísí s 25 ml 1 N HOAc a zahustí se. Získaný zbytek se vmíchá do směsi diethyletheru a vody, vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a produkt se čistí na silikagelu 60 (petrolether/ethylacetát 3 : 7) .

Výtěžek : 2,91 g (28 % teorie) = 0,73 (dichlorrnethan/methylalkohol 9 : 1) .

Př í k 1 a d „Hl__________________________________________ ________ _

Kyselina trans-2- [4- (2-isopropylbenzimidazolyl-lIj-methyl) fenyl]-cyklohexankarboxylová

2,91 g (6,7 -mmol) sloučeniny .z příkladu II se míchá v 9 ml dichlormethanu s 9 ml kyseliny trifluoroctové při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodiny. Po zahuštění reakční směsi se zbytek dvakrát vyjme do diethyletheru a znovu se zahustí. Získaný zbytek se dá do směsi diethyletheru a vody (pH 10) , vodná fáze se okyselí, ještě třikrát se extrahuje a spojené organické fáze se vytřepou dvakrát

H2O/NH4GI'·,.....dvakrát vodou a-jednou-.l^O/NaHCO^ a jednou

H2O/NH4CI , vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Výtěžek : 2,2 g (86 % teorie) = 0,45 (dichlormethan/methylalkohol 9:1).

Výrobní příklady <

Příklad la2

N-[ (S)-fenylglycinol]amid kyseliny trans-2-{4-[(2-cyklo20 _____pr opy 1-benzimidaz o-lH-yl) -methyl ] -fenyl}-cyklohexan-l-karboxylové

0,39 g (1 mmol) kyseliny trans-{4-((2-cyklopropyl-benzimidazo-lH-yl)-methyl]fenyl}-cyklohexan-l-karboxylové se přidá k roztoku 0,14 g (1 mmol) L-fenylglycinolu v 10 . ml dichlormethanu, ochladí se na teplotu -10 °C , Smísí se λ s 0,23 g (1,2 mmol) hydrochloridu N’- (3-dimethylaminopropyl)-N-ethylkarbodiimidu as 0,3 ml triethylaminu a re- v akční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pro zpracování se potom smísí s dichlormethanem, vytřepe se vždy jednou nasyceným roztokem chloridu amonného, hydrogenuhliči- < tanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, .·$. ,„· vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a získaný produkt se chromatografuje na silikagelu 60 (dichlormethan/methylalkohol 20 : 1) .

Výtěžek ; 0,16 g (0,32 mmol / = 0,60 (B) dia A (příklad

1) >

0,18 g. (0,36 mmol / Rf = 0,50 (B) dia B (příklad 2) .

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 a 2 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 1 .

—T-^a b_u 1 k a 1

Λ'.

1 ^př· I	R¹	Ď		~R_r( rozp..)_ ~
3	-CH(CH₃),	N	dia A	0,73 (B)
4	-CH(CH₃)₂	N	dia B	0,60 (B) *
5	-CH(CH₃)₂	CH	dia A	0,53 (B)
6	-CH(CH₃)₂	CH	dia B	0,41 (B)
7	-c₂h₅	~N~........ '	dia A	0,56(B).....
8	-c₂h₅	N	dia B	0,44 (B) . i
9	-C₂H5	CH	dia A	0,70 (B)
10	-c₂h₅	CH	dia B	0,60 (B)
11	-c₆h₅ '	CH	dia A	0,77 (C)
12	-c₆h₅	CH	dia B	0,40 (C)

P f ί k lad „..1.3.

Trans-2- [4- (2-isopropylbenziraidazolyl-lH-methyl) -fenyl]-cyklohexan-1-karbony1-(fenylglycin-methylester)amid

0,55 g (1,46 mmol) sloučeniny z příkladu III se pod argonovou atmosférou rozpustí při teplotě -30 °C ve 12 ml dimethylformamidu, smísí se s 0,81 ml (5,82 mmol) triethylaminu a 0,12 ml (1,6 mmol) mesylchloridu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Potom se přikape roztok 0,35 g (1,7 mmol) fenylglycinmethylesteru, 0,18 g (1,46 mmol) Ν,Ν-dimethylaminopyridínu a 0,24 ml (1,72 mmol) triethylaminu, rozpuštěných v 10 ml dimethylformamidu a reakční směs se za míchání nechá přes noc zahřát na teplotu místnosti. Potom se smísí s vodou a třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a produkt se chromatografuje na silikagelu 60 (dichlormethan/methylalkohol 20 : 1)

Výtěžek ; 0,37 g (48 % teorie) = 0,51 (dichlormethan/methylalkohol 95 : 5) .

P ř i k 1 ad 14 a 15

Trans-2- [4- (2-isopropylbenzimidazolyl-lH-methyl) -fenyl]-cyklohexan-l-karbonyl- (fenyl-glycínaraido)amid

. ΑΛ A — — λ .. — i*________ 1-1 _ j. , . -«

V , u-r Ulili V X ) - ůlUUCClliHy “·χ. pXXň.XCtULl · i j $C' rozpustí v 1 ml methylalkoholu a míchá se se 4 ml amoniakem nasyceného methylalkoholu po dobu 5 dnů při teplotě . místnosti. Potom se oddělí vyloučená sraženina a roztok se zahustí. Získaný zbytek se čistí na silikagelu 60 (dichlormethan/methylalkohol/NH-j 100 : 5 : 0,3).

Výtěžek ; 61 mg (19 % teorie) dia A

Rf = 0,-36-- (dichlormethan/methylalkohol'· 9 1) - přf'14

Výtěžek : 35 mg (11 % teorie) dia B

Rf = 0,32 (dichlormethan/methylalkohol 9 : 1) - př. 15 .

Analogicky jako je popsáno v příkladě 14 a 15 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 2 .

T a -b u—1 -k a 2------

Př.	R^l	D	Isomer	Rf (rozp.) \|
16	-<	CH	dia	0,50 (A) 1
17		CH	dia B	0,43 (B)
18	-CH(CH₃)₂	N	dia A	0,39 (B)
19	-CH(CH₃)₂	N	diaB	0,35 (B)
20	-c₂h₅	N	dia	0,51 (B)
21	-C₂H_s	CH	dia A	0,42 (B)
22	-c₂h₅	CH	diaB	0,38 (B)
23	-c₆h_s	CH	\| dia	0,85 (B)

T?

J0<

< U I— x i> o C/7 £ c z; ' Ti ?. 7 > r> ° 0

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použiti amidů kyseliny fenylcyklohexylkarboxylové obecného vzorce I ve kterém ~ .....- „i.

D značí -CH-skupinu nebo dusíkový atom,

Rl......značí^fenylovou skupinu, cykloalkýlovou skupinu ..se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy,

R značí přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce -C0-NH₂ nebo -CH₂OH a jejich solí pro výrobu léčiv pro ošetření restenosy.
2.

Použití amidů kyseliny fenylcyklohexylkarboxylové podle., nároku 1 obecného vzorce I , ________ ve kterém ' D žhačí' -CH-skupinu nebo dusíkový-atomv—-- - —----R¹ značí fenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cy klopeníylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, značí přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou sku pinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce -CO-NH2 nebo -CH2OH a jejich solí pro výrobu léčiv pro ošetření restenosy.
3. Použití amidů kyseliny fenylcyklohexylkarboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém

D značí -CH-skupinu nebo dusíkový atom, r! značí fenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu,

R² značí přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou sku pinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce -CO-NH₂ nebo -CH₂OH a jejich solí pro výrobu léčiv pro ošetření restenosy.

4. Amidy kyseliny fenylcyklohexylkarboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém mají substituenty R¹, R² a D významy uvedené v následující tabulce

Tabulka

R^l D R² Isomer C>-........... CH”...... -čh₂-óh dia A, S CH -CHj-OH dia B, S -CH(CH,), N -CH,-OH dia A, S -CH(CH,), N -ch,-oh dia B, S -CH(CHJ, CH -CH,-OH dia A, S -CH(CHJ, CH -CH,-OH diaB, S -ca N -CH,-OH dia A, Š -CA N -CH,-OH dia B, S -c,h₅ CH -CH,-OH dia A, S -ca CH -CH,-OH dia B, S -CA CH -CH,-OH dia A, S -CA CH -CH,-OH dia B, S -CH(CH_?), CH -CO,CH₇ dia -CH(CH^), CH -CO-NH, dia A -CH((A), CH -CO-NH, dia B Ο^- CH -co-nh₂ dia c>— CH -co-nh₂ dia B -CH(CH,), N -CO-NH, dia A -CHÍCHJ, N -CO-NH, dia B -ca N -CO-NH, dia -CA CH -CO-NH, dia A -CA CH -CO-NH, diaB -CA CH -CO-NH, dia

a jejich soli.

5. Způsob výroby amidů kyseliny fénylcyklohexylkarboxylové podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém mají R¹ a D výše uvedený význam a

R^ značí přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, zmýdelní á kyselina se po případné předchozí aktivaci nechá v inertních rozpouštědlech apopřípade za přítomnosti base a/nebo dehydratačních Činidel, reagovat s deriváty fenylglycinu obecného vzorce III