ES2215626T3 - N-cianomethil amidas como inhibidores de proteasas. - Google Patents

N-cianomethil amidas como inhibidores de proteasas.

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ES2215626T3
ES2215626T3 ES00916343T ES00916343T ES2215626T3 ES 2215626 T3 ES2215626 T3 ES 2215626T3 ES 00916343 T ES00916343 T ES 00916343T ES 00916343 T ES00916343 T ES 00916343T ES 2215626 T3 ES2215626 T3 ES 2215626T3
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Clifford M. Bryant
Barry A. Bunin
Erica A. Kraynack
John W. Patterson
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Axys Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): en el cual R1 es un grupo de fórmula (a): en el cual: X1 es ¿C(O)-; R5 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; R9 es (i) alquil(C1-6) opcionalmente sustituido con ¿OR14 o ¿SR14, en el que R14 es cicloalquil(C3- 6)alquil(C0-6), fenilalquil(C0-6), bifenililalquil(C0- 6), o heteroaril(C5-10)alquil(C0-6), o (ii) un grupo seleccionado de cicloalquil(C3-10)alquil(C0-6), heterocicloalquil(C3-10)alquil(C0-6), aril(C6- 10)alquil(C0-6), heteroaril(C5-10)alquil(C0-6), policicloaril(C9-10)alquil(C0-6) o heteropolicicloaril(C8-10)alquil(C0-6); en el que en R9 cualquier sistema anillo alicíclico o aromático presente se puede sustituir adicionalmente por de 1 a 5 radicales independientemente seleccionados de alquil(C1-6), alquilideno(C1-6), ciano, halo, alquil(C1-4) halo-sustituido, nitro, -X3NR12R12, - X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, - X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, - X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, - X3OP(O)(OR3)OR12, -X3OC(O)R13, -X3OC(O)R13, - X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 y - X3C(O)R13, en el que X3 es un enlace o alquileno(C1-6), R12 en cada aparición es independientemente hidrógeno, alquil(C1-3) o alquil(C1-3) halosustituido y R13 es alquilo(C1-3) o (C13)alquil halo sustituido; y R11 es ¿X4X5R18, en el que X4 es ¿C(O)-, X5 es un enlace y R18 es (i) cicloalquil(C3-12)alquil(C0-6), heterocicloalquil(C3-12)alquil(C0-6), aril(C6- 12)alquil(C1-6) o heteroaril(C5-12)alquil (C1-6) o (ii) fenil(C0-6)alquil o heteroaril(C5-6)alquil(C0-6), en el que dicho fenil o heteroaril está sustituido por ¿X9OR24, -X9C(O)R24, -X9C(O)OR24, -X9C(O)NR24R25, - X9NR24R25, -X9NR25C(O)R24, -X9NR25C(O)OR24, - X9NR25C(O)NR24R25 o -X9NR25C(NR25)NR24R25, en los que X9 es un enlace o alquileno(C1-6), R24 fenil(C0- 6)alquil es heteroaril(C5-6)alquil(C0-6) y R25 es hidrógeno o alquil(C1-6), en el que dentro de R11 cualquier sistema anillo aromático presente puede estar sustituido adicionalmente por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo(C1-6), halo, alquil(C1-4) halo- sustituido, -OR12, -X3SR12, -C(O)OR12 y ¿X3NR12C(O)OR12 en el que X3 es un enlace o alquileno(C1-6), y R12 es hidrógeno o alquilo(C1-6); y R2 es hidrógeno; y R3 y R4 son ambos hidrógeno; y los derivados N-óxido, derivados profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

N-cianometil amidas como inhibidores de proteasas.
Esta solicitud se refiere a compuestos y composiciones para tratar enfermedades asociadas con actividad cisteína proteasa, particularmente enfermedades asociadas con la actividad de catepsinas B, K, L o S.
Las cisteína proteasas representan una clase de peptidasas caracterizadas por la presencia de un residuo cisteína en el sitio catalítico de la enzima. Las cisteína proteasas se asociaron con la degradación normal y procesamiento de proteínas. La actividad aberrante de cisteína proteasas, por ejemplo, como resultado de incrementar la expresión o mejorar la activación, sin embargo, puede tener consecuencias patológicas. A este respecto, ciertas cisteína protesasas se asocian con un número de estados patológicos, incluyendo artritis, distrofia muscular, inflamación, invasión tumoral, glomerulonefritis, malaria, enfermedad periodontal, leucodistrofia metacromática y otros. Por ejemplo, los niveles incrementados de catepsina B y la redistribución de la enzima se encuentra en tumores; sugiriendo así un papel para la enzima en la invasión tumoral y metástasis. Además, la actividad aberrante de catepsina B está implicada en tales estados patológicos como artritis reumatoides, osteoartritis, neumonía por infección con pneumocistis carinii, pancreatitis aguda, enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias y trastornos del hueso y las articulaciones.
La expresión prominente de catepsina K en osteoclastos y células multinucleadas relacionadas con osteoclastos y su alta actividad colagenolítica sugiere que la enzima está implicada en la resorción ósea mediada por osteoclastos, y, por lo tanto, en anormalidades óseas tales como las que se dan en osteoporosis. Además, la expresión de catepsina K en el pulmón y su actividad elastinolítica sugiere que la enzima juega un papel en trastornos pulmonares igualmente.
La catepsina L está implicada en proteolisis lisosomal normal igual que en varios estados patológicos, incluyendo, pero no limitados a, diabetes de aparición juvenil, esclerosis múltiple, pénfigo vulgar, enfermedad de Grave, miastenia gravis, lupus eritrematoso sistémico, artritis reumatoide y tiroiditis de Hashimoto; trastornos alérgicos; incluyendo, pero no limitados a, asma, y respuestas inmunes alogénicas, incluyendo, pero no limitadas a, rechazo de transplantes orgánicos o a injertos de tejidos.
En vista del número de enfermedades en las que se reconoce que un incremento en la actividad de la cisteína proteasa contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad, moléculas que muestran inhibir la actividad de esta clase de enzimas, en particular moléculas que son inhibidores de las catepsinas B, K, L y/o S, serán útiles como agentes terapéuticos.
Sumario de la invención
En una realización particular, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I):
1
en los cuales:
R^{1} es un grupo de fórmula (a):
2
en el que:
X^{1} es -C(O)-;
R^{5} es hidrógeno;
R^{7} es hidrógeno;
R^{9} es (i) alquil(C_{1-6}) opcionalmente sustituido con -OR^{14} o -SR^{14}, en el que R^{14} es cicloalquil(C_{3-6})alquil(C_{0-6}), fenilalquil(C_{0-6}), bifenililalquil(C_{0-6}), o heteroaril(C_{5-10})alquil(C_{0-6}); en el que en R^{9} cualquier sistema anillo alicíclico o aromático presente se puede sustituir adicionalmente por de 1 a 5 radicales independientemente seleccionados de alquil(C_{1-6}), alquilideno(C_{1-6}), ciano, halo, alquil(C_{1-4}) halo-sustituido, nitro, -X^{3}NR^{12}R^{12}, -X^{3}NR^{12}C(O)OR^{12}, -X^{3}NR^{12}C(O)NR^{12}R^{12}, -X^{3}NR^{12}C(NR^{12})NR^{12}R^{12}, -X^{3}OR^{12}, -X^{3}SR^{12}, -X^{3}C(O)OR^{12}, -X^{3}C(O)NR^{12}R^{12}, -X^{3}S(O)_{2}NR^{12}R^{12}, -X^{3}P(O)(OR^{3})OR^{12}, -X^{3}OP(O)(OR^{3})OR^{12}, -X^{3}OC(O)R^{13}, -X^{3}OC(O)R^{13}, -X^{3}NR^{12}C(O)R^{13}, -X^{3}S(O)R^{13}, -X^{3}S(O)_{2}R^{13} y
-X^{3}C(O)R^{13}, en el que X^{3} es un enlace o alquileno(C_{1-6}), R^{12} en cada aparición es independientemente hidrógeno, alquil(C_{1-3}) o alquil(C_{1-3}) halosustituido y R^{13} es alquilo(C_{1-3}) o (C_{13})alquil halo sustituido; y
R^{11} es -X^{4}X^{5}R^{18}, en el que X^{4} es -C(O)-, X^{5} es un enlace y R^{18} es (i) cicloalquil(C_{3-12})alquil(C_{0-6}), heterocicloalquil(C_{3-12})alquil(C_{0-6}), aril(C_{6-12})alquil(C_{1-6}) o heteroaril(C_{5-12})alquil (C_{1-6}) o (ii) fenil(C_{0-6})alquil o heteroaril(C_{5-6})alquil(C_{0-6}), en el que dicho fenil o heteroaril está sustituido por -X^{9}OR^{24}, -X^{9}C(O)R^{24}, -X^{9}C(O)OR^{24}, -X^{9}C(O)NR^{24}R^{25}, -X^{9}NR^{24}R^{25}, -X^{9}NR^{25}C(O)R^{24}, -X^{9}NR^{25}C(O)OR^{24}, -X^{9}NR^{25}C(O)NR^{24}R^{25} o -X^{9}NR^{25}C(NR^{25})NR^{24}R^{25}, en los que X^{9} es un enlace o alquileno(C_{1-6}), R^{24} es heteroaril(C_{5-6})alquil(C_{0-6}) y R^{25} es hidrógeno o alquil(C_{1-6}), en el que dentro de R^{11} cualquier sistema anillo aromático presente puede estar sustituido adicionalmente por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo(C_{1-6}), halo, alquil(C_{1-4}) halo-sustituido, -OR^{12}, -X^{3}SR^{12}, -C(O)OR^{12} y -X^{3}NR^{12}C(O)OR^{12} en el que X^{3} es un enlace o alquileno(C_{1-6}), y R^{12} es hidrógeno o alquilo(C_{1-6}); y
R^{2} es hidrógeno; y
R^{3} y R^{4} son ambos hidrógeno; y los derivados N-óxido, derivados profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Preferiblemente, en el compuesto citado anteriormente en este documento R^{9} es ciclohexilmetil, en el que dicho ciclohexil puede sustituirse por de 1 a 5 radicales seleccionados independientemente de alquil(C_{1-4}), alquilideno(C_{1-6}), o -X^{3}OC(O)R^{13}, o fenilmetilsulfanilmetil o fenilsulfaniletil, en el que dicho fenil puede sustituirse por de 1 a 5 radicales seleccionados independientemente de alquil(C_{1-4}), ciano, halo, alquil(C_{1-4}) halo sustituido, nitro, -OR^{12}, -SR^{12} y -C(O)OR^{12}, en el que R^{12} es hidrógeno, alquil(C_{1-3}) o alquil(C_{1-3}) halosustituido, y R^{13} es alquil(C_{1-3}) o alquil(C_{1-3}) halosustituido; y R^{11} es benzoil, furilcarbonil, feniloxibenzoil, piridiltienilcarbonil, benzoilbenzoil, tienilcarbonil, morfolinilcarbonil, fenilureidobenzoil, ciclohexenilcarbonil o piperazinilcarbonil, en el que en R^{11} cualquier sistema anillo aromático presente puede sustituirse adicionalmente por de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquil(C_{1-6}), terc-butoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilaminometil, bromo, cloro, etoxi, fluoro, hidroxi, metoxi y metilsulfanil; y los derivados N-óxido, derivados profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Es preferible adicionalmente que, en la fórmula (a), R^{9} sea un grupo que tenga la siguiente fórmula:
3
en el cual q es de 0 a 5 y R^{26} en cada aparición se selecciona independientemente de alquil(C_{1-4}), nitro, -OR^{12}, -SR^{12} y -C(O)CR^{12}, en el que R^{12} es hidrógeno, alquil(C_{1-3}) o alquil(C_{1-3}) halosustituido y R^{13} es alquil(C_{1-3}) o alquil(C_{1-3}) halosustituido; y los derivados N-óxido, derivados profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Es aún preferible adicionalmente que, en la fórmula (a), R^{9} sea bencilsulfanilmetil, 2-bromobencilsulfanilmetil, 2-clorobencilsulfanil, 2-(2-clorofenilsulfanil)etil, ciclohexil, 4-etilidenciclohexil, 2-yodobencilsulfanilmetil, 2-metilbencuilsulfanilmetil, 3-metil-3-trifluorocarboniloxiciclohexilmetil, 4-metilenciclohexilmetil o 2-nitrobencilsulfanilmetil y R^{11} es 4-terc-butoxicarbonilaminobenzoil, 3-terc-butoxicarbonilaminometilbenzoil, 2-(3,5-dimetoxifenil)tiazol-4-ilcarbonil, fur-3-ilcarbonil, 4-metoxibenzoil, 3-metilbenzoil, 3-fenoxi-benzoil, 5-pirid-2-iltien-2-ilcarbonil, 3-benzoilbenzoil, 4-metilbenzoil, tien-2-ilcarbonil, morfolin-4-ilcarbonil, 5-bromotien-2-ilcarbonil, 5-clorotien-2-ilcarbonil, 5-metiltien-2-ilcarbonil, 2-(2-cloro-6-metilfenil)ureidobenzoil, ciclohex-1-en-1-ilcarbonil, 3-etoxibenzoil, 3-fluorobenzoil, 4-fluorobenzoil o piperidin-1-ilcarbonil; y los derivados N-óxidos, derivados profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómero; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra realización particular, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula I o un derivado N-óxido, derivado profármaco, isómero individual o mezcla de isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en mezcla con uno o más excipientes adecuados.
En otra realización particular, la presente invención se refiere a un procedimiento para tratar una enfermedad en un animal en el cual la inhibición de una cisteína proteasa puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de la enfermedad, procedimiento el cual comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto de fórmula I o un derivado N-óxido, derivado profármaco, isómero individual o mezcla de isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización particular, la presente invención se refiere a procedimientos para preparar compuestos de fórmula I y los derivados N-óxido, derivados profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómero; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como se expone en "descripción detallada de la invención".
Descripción detallada de la invención Definiciones
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos usados en la solicitud y reivindicaciones se definen para los propósitos de esta solicitud y tienen los significados dados en esta sección:
"Alicíclico" significa un residuo caracterizado por disposición de los átomos de carbono en estructuras de anillo cerradas no aromáticas que tienen propiedades que se parecen a aquellas de los alifáticos y puede estar saturado o parcialmente insaturado con dos o más enlaces dobles o triples.
"Alifático" significa un residuo caracterizado por una estructura de cadena lineal o ramificada de los átomos de carbono constituyentes y puede estar saturada o parcialmente insaturada con dos o más dobles o triples enlaces.
"Alquil" consignado solo significa un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado que tiene el número de átomos de carbono indicados (por ejemplo, alquil(C_{1-6}) incluye metil, etil, propil, isopropil, butil, sec-butil, isobutil, terc-butil, vinil, alil, 1-propenil, isopropenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-metilalil, etinil, 1-propinil, 2-propinil, y similares). Alquil indicado como parte de un radical mayor (por ejemplo, como arilalquil) significa un radical alifático divalente lineal o ramificado, saturado o insaturado, que tiene el número de átomos indicado o cuando se indican 0 átomos significa un enlace (por ejemplo, alquil(C_{0-3}) de cicloalquil(C_{3-12})alquil(C_{0-3}) significa un enlace, metileno, etileno, trimetileno, 1-metiletileno, o similares).
"Alquileno", a no ser que se indique lo contrario, significa un radical alifático divalente lineal o ramificado, saturado o insaturado, que tiene el número de átomos indicado (por ejemplo, alquileno(C_{1-6}) incluye metileno (-CH_{2}-),
etileno (-CH_{2}CH_{2}-), trimetileno (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-), 2-metiltrimetileno (-CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-), tetrametileno (-CH_{2}CH_{2}
CH_{2}CH_{2}-), 2-butenileno (-CH_{2}CH=CHCH_{2}-), 2-metiltetrametileno (-CH_{2}CH(CH_{3})CHCH_{2}-), pentametileno (-CH_{2}
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-) y similares). Por ejemplo, el caso en el que R^{5} es hidrógeno y R^{9} tomado conjuntamente con R^{7} forma opcionalmente un trimetileno sustituido ilustrado por lo siguiente:
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en el cual R es un grupo hidroxi u oxo opcional y X^{1} y R^{11} son como se definen en el sumario de la invención.
"Alquilideno" significa un radical alifático divalente lineal o ramificado, saturado o insaturado, que tiene el número de átomos indicado (por ejemplo, alquilideno(C_{1-6}) incluye metileno (CH_{2}), etilideno (CHCH_{3}), isopropilideno (C(CH_{3})_{2}), propilideno (CHCH_{2}CH_{3}), allilideno (CHCHCH_{2}), y similares).
"Amino" significa el radical -NH_{2}. A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invención contienen residuos amino que incluyen derivados protegidos de los mismos. Grupos protectores adecuados para residuos amino incluyen acetil, terc-butoxicarbonil, benciloxicarbonil, y similares.
"Animal" incluye seres humanos, mamíferos no humanos (por ejemplo, perros, gatos, conejos, ganado, caballos, ovejas, cabras, cerdos, gamos, etc.) y no mamíferos (por ejemplo, pájaros, etc.).
"Aril" significa un ensamblaje en anillo monocíclico o bicíclico (fusionado o ligado por un enlace simple) que contiene el número total de átomos de carbono en anillo indicado, en el que cada anillo consta de 6 átomos de carbono y es aromático o cuando se fusiona con un segundo anillo forma un ensamblaje aromático de anillo. Por ejemplo, aril(C_{6-12}) incluye fenil, naftil y bifenil.
"Aromático" significa un residuo en el que los átomos constituyentes completan un sistema anillo insaturado, todos los átomos en el sistema anillo están hibridados en sp2 y el número total de electrones pi es igual a 4n + 2.
"Carbamoil" significa el radical -C(O)NH_{2}. A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invención que contienen residuos carbamoilo incluyen derivados protegidos de los mismos. Los grupos protectores adecuados para los residuos carbamoilo incluyen acetil, terc-butoxicarbonil, benciloxicarbonil, y similares y tanto los derivados desprotegidos como los protegidos caen dentro de la panorámica de esta invención.
"Carboxi" significa el radical -C(O)OH. A menos que se indique otra cosa, los compuestos de la invención que contienen residuos carboxi incluyen derivados protegidos de los mismos. Los grupos protectores adecuados para los residuos carboxi, incluyen bencil, terc-butil, y similares.
"Cicloalquilo" significa un anillo monocíclico, ensamblaje de anillos bicíclico (directamente ligados por un enlace simple o fusionados), o ensamblaje policíclico de anillos unidos por puentes, saturado o parcialmente insaturado, que contiene el número de átomo de carbono anulares indicados, y cualquier cetona carbocíclica, tiocetona o iminocetona derivada de los mismos (por ejemplo, cicloalquilo (C_{3-12}) incluye ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, ciclohexenil, 2,5-ciclohexadienil, biciclohexilil, ciclopentilciclohexil, biciclo[2,2,2]octil, adamantan-1-il, decahidronaftalenil, oxociclohexil, tiociclohexil, 2-oxobiciclo[2,2,1]hept-1-il, etc.).
"Cicloalquileno" significa un anillo monocíclico o un ensamblaje policíclico de anillos unidos por puentes saturado o parcialmente insaturado que contiene el número de átomos de carbono anulares indicados, y cualquier cetona carbocíclica, tiocetona o iminocetona derivada de los mismos. Por ejemplo, el caso en el que R^{9} y R^{5} conjuntamente con el átomo de carbono al cual tanto R^{9} como R^{5} están unidos, forman cicloalquilideno(C_{3-8}), que incluye, pero no está limitado a, lo siguiente:
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en los cuales X^{1} y R^{7} son como se definen en el sumario de la invención.
"Enfermedad" incluye específicamente cualquier afección insana de un animal o parte del mismo e incluye una afección insana la cual puede estar causada por, o incidida por, terapia médica o veterinaria aplicada a ese animal, es decir, los "efectos laterales" de dicha terapia.
"Guanidino" significa el radical -NHC(NH)NH_{2}. A menos que se indique otra cosa, los compuestos de la invención que contienen residuos guanidino incluyen derivados protegidos de los mismos. Los grupos protectores adecuados para residuos guanidino incluyen acetilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, y similares.
"Halo" significa fluoro, cloro, bromo o yodo.
"Alquil halo sustituido", como un grupo o parte de un grupo, significa "alquil" sustituido por uno o más átomos "halo", de la forma en que tales términos se definen es esta solicitud. Los alquilos halosustituidos incluyen haloalquilo, diahaloalquilo, trilhaloalquilo, perhaloalquilo y similares (por ejemplo, alquil(C_{1-3}) halo-sustituido incluye clorometil, diclorometil, difluorometil, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, perfluoroetil, 2,2,2-trifluoro-1,1-dicloroetil, y similares).
"Heteroaril" significa aril, como se define en esta aplicación, proporcionando que uno o más de los átomos de carbono miembros indicados, se reemplaza por un resto heteroátomo seleccionado de -N, -NR-,-O- o -S-, en el que R es hidrógeno, alquil(C_{1-6}) o un grupo protector, y cada anillo contenido en esto consta de 5 a 6 átomos miembros. Por ejemplo, heteroarilo(C_{5-12}) como se usa en esta aplicación incluye benzofuril, benzooxazolil, benzotiazolil, [2,4']bipiridinil, carbazolil, carbolinil, cromenil, cinnolinil, furazanil, furil, imidazolil, indazolil, indolil, indolizinil, isobenzofuril, isocromenil, isooxazolil, isoquinolil, isotiazolil, naftiridinil, oxazolil, perimidinil, 2-fenilpiridil, ftalazinil, pteridinil, purinil, pirazinil, piradazinil, pirazolil, piridil, pirimidinil, pirrozilinil, pirrolidinil, pirrolil, piranil, quinazolinil, quinolizinil, quinolil, quinoxalinil, tetrazolil, tiazolil, 4-tiazol,-4-ilfenil, tienil, xantenil, y similares. Los grupos protectores adecuados incluyen terc-butoxicarbonil, benciloxicarbonil, bencil, 4-metoxibencil, 2-nitrobencil, y similares.
"Heterocicloalquil" significa cicloalquil, como se define en el presente documento, proporcionó que uno o más de los átomos de carbono indicados miembros del anillo se reemplazan por un residuo heteroátomo seleccionado de -N, -NR-, -O-, -S- o -S(O)_{2}, en el que R es hidrógeno, alquil(C_{1-6}) o un grupo protector, y cualquier cetona carbocíclica, tiocetona o iminocetona derivada de los mismos (por ejemplo, el término heterocicloalquilo(C_{5-12}) incluye [1,4']bipiperidinilil, dihidroxazolil, morfolinil, 1-morfolin-4-ilpiperidinil, piperazinil, piperidil, pirazolidinil, pirazolinil, pirrolinil, pirrolidinil, quinuclidinil, y similares). Grupos protectores adecuados incluyen terc-butoxicarbonil, benciloxicarbonil, bencil, 4-metoxibencil, 2-nitrobencil, y similares. Por ejemplo, un compuesto de fórmula 1 en el que R^{1} es piperidin-4-ilcarbonil puede existir bien como el derivado desprotegido o bien como un derivado protegido, por ejemplo, en el que R^{1} es 1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil, y tanto los derivados desprotegidos como los protegidos caen dentro de la panorámica de esta invención.
"Heterocicloalquileno" significa cicloalquileno, como se define en esta solicitud, a condición de que uno o más de los átomos de carbono miembros de anillo indicados, se reemplazó mediante un residuo heteroátomo seleccionado de -N, -NR-, -O-, -S- o -S(O)_{2}, en el que R es hidrógeno o alquil(C_{1-6}). Por ejemplo, el caso en el que R^{3} y R^{4} conjuntamente con el átomo de carbono al cual se unen tanto R^{3} como R^{4} forman heterocicloalquileno(C_{3-8}), que incluye, pero no se limita a, lo siguiente:
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en los cuales R es hidrógeno, alquil(C_{1-6}) o un grupo protector y R^{2} es como se define en el sumario de la invención.
"Heteropolicicloaril" significa policicloaril, como se define en esta solicitud, excepto en que uno o más de los átomos de carbono del anillo indicados se reemplazan por un residuo heteroátomo seleccionado de -N, -NR, -O-, -S- o -S(O)_{2}-, en los que R es hidrógeno, alquil(C_{1-6}) o un grupo protector, y cualquier cetona carbocíclica, tiocetona o iminocetona de los mismos (por ejemplo, heteropoliciloaril(C_{8-12}) incluye 3,4-dihidro-2H-quinolinil, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinil, 3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridinil, morfolinilpiridil, piperidinilfenil, 1,2,3,4,5,6-hexahidro-[2,2']bipiridinilil, 2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-quinazolinil, 3-oxo-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxaazinil, etc.).
"Residuo heteroátomo" incluye, -N, -NR, -O-, -S- o -S(O)_{2}-, en los que R es hidrógeno, alquil(C_{1-6}) o un grupo protector.
"Hidroxi" significa el radical -OH. A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invención que contienen radicales hidroxi incluyen derivados protegidos de los mismos. Los grupos protectores adecuados para los residuos hidroxi incluyen bencil y similares. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I en el que el R^{9} contiene un residuo hidroxi existe bien como un derivado desprotegido o bien como un derivado protegido, por ejemplo, en el que R^{9} es benciloxibencil, y tanto los derivados desprotegidos como los protegidos caen dentro de la panorámica de la invención.
"Derivado iminocetona" significa un derivado que contiene el residuo -C(NR)-, en el que R es hidrógeno o alquil(C_{1-6}).
"Isómeros" significan compuestos de fórmula I que tienen idéntica fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares el uno del otro se denominan "diestereoisómeros" y los estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles se denominan "enantiómeros" o algunas veces "isómeros ópticos". Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina un "centro quiral". Un compuesto con un centro quiral que tiene dos formas enantioméricas de quiralidad opuesta se denomina una "mezcla racémica". Un compuesto que tiene más de dos centros quirales tiene 2^{n-1} pares enantioméricos, donde n es el número de centros quirales. Compuestos con más de un centro quiral pueden existir como éter un diestereoisómero individual o como una mezcla de diestereoisómeros, llamada una "mezcla diestereoisomérica", Cuando un centro quiral está presente, un estereoisómero se puede caracterizar por la configuración absoluta de ese centro quiral. La configuración absoluta se refiere a la disposición en el espacio de los sustituyentes anclados al centro quiral. Los enantiómeros se caracterizan por la configuración absoluta de su centro quiral. Los enantiómeros se caracterizan por la configuración absoluta de sus centros quirales y se describen por las reglas de secuenciación R- y S- de Cahn, Ingold y Prelog. Las convenciones para la nomenclatura estereoquímica, los procedimientos para la determinación de estereoquímica y la separación de los estereoisómeros se conocen bien en la técnica (véase, por ejemplo, "Advanced Organic Chemistry", 3ª edición, March, Jerry, John Wiley & Sons, Nueva York, 1985). Se entiende que los nombres e ilustración usados en esta solicitud para describir compuestos de fórmula I se supone que comprenden todos los estereoisómeros posibles. Así, por ejemplo, el nombre 1-(1-ciano-1-metiletilcarbamoil)-3.metilbutilcarbamato se supone que incluye 1S-(1-ciano-1-metiletilcarbamoil)-3-metilbutilcarbamato y 1R-(1-ciano-1-metiletilcarbamoil)-3-metilbutilcarbamato y cualquier mezcla, racémica o no racémica, de los mismos.
"Derivado cetona" significa un derivado que contiene el motivo -C(O)-.
"Metileno" significa que el radical divalente -CH_{2}- o CH_{2}, en el que sus valencias libres se pueden anclar a diferentes átomos o al mismo átomo. Por ejemplo, el caso en el que R^{9} conjuntamente con R^{7} forma metileno sustituido trimetileno incluyendo lo siguiente:
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en el cual X^{1} y R^{11} son como se definen en el resumen de la invención, y pueden mencionarse como 2,2-metileno y 1,2-.metileno, respectivamente.
"Nitro" significa el radical -NO_{2}.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia subsiguientemente descrito puede ocurrir o puede no ocurrir, y que la descripción incluye casos donde el evento o circunstancia ocurre y casos en los cuales no. Por ejemplo, la frase "1 a 3 átomos anulares cualquiera de cualquier anillo aromático con valencias disponibles que comprenden R^{6} se sustituyen independientemente opcionalmente" significa que el anillo aromático referido puede estar o no estar sustituido con respecto a caer dentro de la panorámica de esta invención.
"Derivados N-óxido" significan derivados de compuesto de fórmula I en los cuales los nitrógenos están en un estado oxidado (es decir, O-N) y los cuales poseen la actividad farmacológica deseada.
"Oxo" significa el radical O.
"Patología" de una enfermedad significa su naturaleza esencial, causas y desarrollo de la enfermedad del mismo modo que cambios estructurales y funcionales que resultan de los procesos morbosos.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que algo es útil en preparar una composición farmacéutica que es generalmente seguro, no tóxico y no indeseable biológicamente ni de ninguna otra manera e incluye que algo es aceptable para uso veterinario igual que para uso farmacéutico.
"Sales farmacéuticamente aceptables" significa sales de compuestos de fórmula I las cuales son farmacéuticamente aceptables, como se definió anteriormente en este documento, y las cuales poseen la deseada actividad farmacológica. Tales sales incluyen sales de adición ácida formadas por ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido o-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinnámico, ácido madélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido camforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2,2,2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metitlenbis(3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen también sales de adición básica las cuales se forman cuando protones ácidos presentes son capaces de reaccionar con bases inorgánicas u orgánicas. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, hidróxido de aluminio e hidróxido de calcio. Las bases orgánicas aceptables incluyen etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares.
"Fenileno-1,2-dimetileno" significa el radical divalente -CH_{2}C_{6}H_{4}CH_{2}-, en el que los residuos metileno se anclan en las posiciones 1- y 2- del residuo fenileno. Por ejemplo, un grupo de fórmula (a), en el que R^{9} conjuntamente con R^{7} forma fenileno-1,2-dimetileno opcionalmente sustituido, se ilustra por la siguiente fórmula:
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en la cual R es un hidroxi opcional o un grupo alquil(C_{1-4}) y X^{1} y R^{11} son como se definen en el sumario de la invención.
"Policicloaril" significa un anillo bicíclico ensamblado (ligado directamente por un enlace simple o fusionado) que contiene el número indicado de átomos de carbono miembros del anillo, en el que al menos uno, pero no todos, de los anillos fusionados que comprenden el radical son aromáticos, y cualquier derivado cetona carbocíclico, tiocetona o iminocetona del mismo (por ejemplo, policicloaril(C_{9-12}) incluye indanil, indenil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenil, 1,2-dihidronaftalenil, ciclohexilfenil, fenilciclohexil, 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalenil, y similares).
"Profármaco" significa un compuesto el cual es convertible in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, mediante hidrólisis) a un compuesto de fórmula (I). Por ejemplo un éster de un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi puede ser convertible mediante hidrólisis in vivo a la molécula padre. Alternativamente un éster de un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo carboxi puede ser convertible por hidrólisis in vivo a la molécula padre. Los ésteres adecuados de los compuestos de fórmula (I) que contienen un grupo hidroxi, son por ejemplo acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metilen-bis-b-hidroxinaftoatos, gentisatos, isotionatos, di-p-toluoiltartratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluensulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos. Los ésteres adecuados de compuestos de fórmula (I) que contienen un grupo carboxi, son por ejemplo aquellos descritos por F.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, página 379. Una clase de ésteres especialmente útil de compuestos de fórmula (I) que contienen un grupo hidroxi, se puede formar a partir de residuos ácidos seleccionados de aquellos descritos por Bundgaard y col., J Med.Chem., 1989, 32, página 2503-2507, e incluyen (aminometil)-benzoatos sustituidos, mediante un átomo de oxígeno o mediante un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, por ejemplo un átomo de nitrógeno alquilado, más especialmente (morfolino-metil)benzoatos, por ejemplo, 3- o 4-(morfolinometil)-benzoatos, y (4-alquilpiperazin-1-il)benzoatos, por ejemplo 3- o 4-(4-alquilpiperazin-1-il)benzoatos.
"Derivados protegidos" significa derivados de compuestos de fórmula I en los cuales un sitio o sitios reactivos se bloquean con grupos protectores. Los derivados protegidos de compuestos de fórmula I son útiles en la preparación de compuestos de fórmula I o pueden ser por sí mismos inhibidores activos de cisteína proteasa. Una lista exhaustiva de grupos protectores adecuados se puede encontrar en T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" significa que esa cantidad, cuando se administra a un animal para tratar una enfermedad, es suficiente para llevar a cabo tal tratamiento de la enfermedad.
"Derivado tiocetona" significa un derivado que contiene el residuo -C(S)-.
"Tratamiento" o "tratar" significa cualquier administración de un compuesto de la presente invención e incluye:
(1) prevenir la enfermedad desde que ocurre en un animal el cual puede estar predispuesto a la enfermedad pero no experimentar o manifestar aún la patología o sintomatología de la enfermedad,
(2) inhibir la enfermedad en un animal que está experimentando o manifestando la patología o sintomatología de la enfermedad (es decir, obstaculizar el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología), o
(3) aliviar la enfermedad en un animal que está experimentando o manifestando la patología o sintomatología de la enfermedad (es decir, revertir la patología y/o sintomatología).
"Ureido" significa el radical -NHC(O)NH_{2}. A menos que se indique otra cosa, los compuestos de la invención que contienen residuos ureido incluyen derivados protegidos del mismo. Grupos protectores adecuados de residuos ureido incluyen acetil, terc-butoxicarbonil, benciloxicarbonil, y similares. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I en el que el R^{9} contiene un residuo ureido puede existir bien como el derivado desprotegido o bien como un derivado protegido y similar, y tanto el derivado protegido como el desprotegido caen dentro del alcance de la invención.
Realizaciones preferidas actualmente
Mientras la definición más amplia de la invención se exponen en el sumario de la invención, se prefieren ciertos aspectos de la invención. Se prefieren compuestos de fórmula I en los cuales:
R^{1} represente un grupo de fórmula (a) en el cual dentro de la fórmula (a):
X^{1} es -C(O)-;
R^{5} representa hidrógeno o alquil(C_{1-6}), preferiblemente hidrógeno,
R^{7} representa hidrógeno o metil, preferiblemente hidrógeno;
R^{9} representa (i) alquil(C_{1-6}) opcionalmente sustituido con -OR^{14}, -SR^{14}, -S(O)R^{14}, -S(O)_{2}R^{14}, -C(O)R^{14}, -OC(O)R^{14}, -NR^{14}R^{15}, -NR^{15}C(O)R^{14}, -NR^{15}C(O)OR^{14}, -C(O)R^{14}R^{15}, -S(O)_{2}R^{14}R^{15}, -NR^{15}C(O)NR^{14}R^{15} o -NR^{15}C(NR^{15})NR^{14}R^{15},en el que R^{14} es cicloalquil(C_{3-10})alquil(C_{0-6}), heterocicloalquil(C_{3-10})alquil(C_{0-6}), aril(C_{6-10})alquil(C_{0-6}), heteroaril(C_{5-10})alquil(C_{0-6}), policicloaril(C_{9-10})alquil(C_{0-6}) o heteropolicicloaril(C_{8-10})alquil(C_{0-6}), y R^{15} es hidrógeno o alquil(C_{0-6}), y en el que dentro de R^{14} dicho anillo cicloalquil, hetrocicloalquil, aril, heteroaril, policicloaril o heteropolicicloaril se sustituye opcionalmente por un grupo seleccionado de -R^{16}, -X^{3}OR^{16}, -X^{3}SR^{16}, -X^{3}S(O)R^{16}, -X^{3}S(O)_{2}R^{16}, -X^{3}C(O)R^{16}, -X^{3}OC(O)R^{16}, -X^{3}NR^{16}R^{17}, -X^{3}NR^{17}C(O)R^{16}, -X^{3}NR^{17}C(O)OR^{16}, -X^{3}C(O)NR^{16}R^{17}, -X^{3}S(O)_{2}NR^{16}R^{17}, -X^{3}NR^{17}C(O)NR^{16}R^{17} o X^{3}NR^{17}C(NR^{17})NR^{16}R^{17}, en los que X^{3} es un enlace o un alquileno(C_{1-6}), R^{16} es hidrógeno o alquil(C_{1-6}) y R^{17} es cicloalquil(C_{3-10})alquil(C_{0-6}), heterocicloalquil(C_{3-10})alquil(C_{0-6}), aril(C_{6-10})alquil(C_{0-6}), heteroaril(C_{5-10})alquil(C_{0-6}), policicloaril(C_{9-10})alquil(C_{0-6}) o heteropolicicloaril(C_{8-10})alquil(C_{0-6}), o (ii) un grupo seleccionado de cicloalquil(C_{3-10})alquil(C_{0-6}), heterocicloalquil(C_{3-10})alquil(C_{0-6}), aril(C_{6-10})alquil(C_{0-6}), heteroaril(C_{5-10})alquil(C_{0-6}), policicloaril(C_{9-10})alquil(C_{0-6}) o heteropolicicloaril(C_{8-10})alquil(C_{0-6}), en el que dicho anillo cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, policicloalquil o heteropolicicloalquil opcionalmente se sustituye con un grupo seleccionado de -R^{16}, -X^{3}OR^{16}, -X^{3}SR^{16}, -X^{3}S(O)R^{16}, -X^{3}S(O)_{2}R^{16}, -X^{3}C(O)R^{16}, -X^{3}OC(O)R^{16}, -X^{3}NR^{16}R^{17}, -X^{3}NR^{17}C(O)R^{16}, -X^{3}NR^{17}C(O)OR^{16}, -X^{3}C(O)NR^{16}R^{17}, -X^{3}S(O)_{2}NR^{16}R^{17}, -X^{3}NR^{17}C(O)NR^{16}R^{17} o X^{3}NR^{17}C(NR^{17})NR^{16}R^{17}, en los que X^{3}, R^{16} y R^{17} son como se definen anteriormente en este documento; en los que en R^{9} cualquier sistema anillo alicíclico o aromático presente puede estar adicionalmente sustituido por de 1 a 5 radicales seleccionados independientemente de alquil(C_{1-6}), alquilideno(C_{1-6}), ciano, halo, alquil(C_{1-4}) halo-sustituido, nitro, -X^{3}NR^{12}R^{12}, -X^{3}NR^{12}C(O)OR^{12}, -X^{3}NR^{12}C(O)NR^{12}R^{12}, -X^{3}NR^{12}C(NR^{12})NR^{12}R^{12}, -X^{3}OR^{12}, -X^{3}SR^{12}, -X^{3}C(O)OR^{12}, -X^{3}C(O)NR^{12}R^{12}, -X^{3}S(O)_{2}NR^{12}R^{12}, -X^{3}P(O)(OR^{3})OR^{12}, -X^{3}OP(O)(OR^{3})OR^{12}, -X^{3}OC(O)R^{13}, -X^{3}OC(O)R^{13}, -X^{3}NR^{12}C(O)R^{13}, -X^{3}S(O)R^{13}, -X^{3}S(O)_{2}R^{13} y -X^{3}C(O)R^{13}, en el que X^{3} es como se define anteriormente en este documento, R^{12} en cada aparición es independientemente hidrógeno, alquil(C_{1-3}) o alquil(C_{1-3}) halosustituido y R^{13} es alquilo(C_{1-3}) o (C_{13})alquil halo sustituido; y R^{11} representa -X^{4}X^{5}R^{18}, en el que X^{4} es -C(O)- o -S(O)_{2}-, X^{5} es un enlace, -O- o -NR^{19}-, en el que R^{19} es hidrógeno o alquil(C_{1-6}), y R^{18} es (i) alquil(C_{1-10}) o (ii) cicloalquil(C_{3-12})alquil(C_{0-6}), heterocicloalquil(C_{3-12})alquil(C_{0-6}), aril(C_{6-12})alquil(C_{1-6}) o heteroaril(C_{5-12})alquil (C_{1-6}) o (iii) cicloalquil(C_{3-6})alquil(C_{0-6}), heterocicloalquil(C_{3-6})alquil(C_{0-6}), fenil(C_{0-6})alquil o heteroaril(C_{5-6})alquil(C_{0-6}), en los que dicho cicloalquil, heterocicloalquil, fenil o heteroaril están sustituidos por -X^{9}OR^{24}, -X^{9}C(O)R^{24}, -X^{9}C(O)OR^{24}, -X^{9}C(O)NR^{24}R^{25}, -X^{9}NR^{24}R^{25}, -X^{9}NR^{25}C(O)R^{24}, -X^{9}NR^{25}C(O)OR^{24}, -X^{9}NR^{25}C(O)NR^{24}R^{25} o -X^{9}NR^{25}C(NR^{25})NR^{24}R^{25}, en los que X^{9} es un enlace o alquileno(C_{1-6}), R^{24} es cicloalquil(C_{3-6})alquil(C_{0-6}), heterocicloalquil(C_{3-6})alquil(C_{0-6}), fenil(C_{0-6})alquil o heteroaril(C_{5-6})alquil(C_{0-6}) y R^{25} es hidrógeno o alquil(C_{1-6}), en el que en R^{11} cualquier sistema anillo alicíclico o aromático presente puede estar adicionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo(C_{1-6}), halo, alquil(C_{1-4}) halo-sustituido, -OR^{12}, -X^{3}SR^{12}, -C(O)OR^{12} y -X^{3}NR^{12}C(O)OR^{12} en el que X^{3} es un enlace o alquileno(C_{1-6}), y R^{12} es hidrógeno o alquilo(C_{1-6}).
Dentro de la fórmula (a), R^{11} representa particularmente -X^{4}X^{5}R^{18}, en el que X^{4} es -C(O)-, X^{5} es un enlace y R^{18} es (i) cicloalquil(C_{3-12})alquil(C_{0-6}), heterocicloalquil(C_{3-12})alquil(C_{0-6}), aril(C_{6-12})alquil(C_{1-6}) o heteroaril(C_{5-12})alquil (C_{1-6}) o (ii) fenil(C_{0-6})alquil o heteroaril(C_{5-6})alquil(C_{0-6}), en el que dicho fenil o heteroaril está sustituido por -X^{9}OR^{24}, -X^{9}C(O)R^{24}, -X^{9}C(O)OR^{24}, -X^{9}C(O)NR^{24}R^{25}, -X^{9}NR^{24}R^{25}, -X^{9}NR^{25}C(O)R^{24}, -X^{9}NR^{25}C(O)OR^{24}, -X^{9}NR^{25}C(O)NR^{24}R^{25} o -X^{9}NR^{25}C(NR^{25})NR^{24}R^{25}, en los que X^{9} es un enlace o alquileno(C_{1-6}), R^{24} es fenil(C_{0-6})alquil o heteroaril(C_{5-6})alquil(C_{0-6}) y R^{25} es hidrógeno o alquil(C_{1-6}), en el que en R^{11} cualquier sistema anillo aromático presente puede estar sustituido adicionalmente por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo(C_{1-6}), halo, alquil(C_{1-4}) halo-sustituido, -OR^{12}, -X^{3}SR^{12}, -C(O)OR^{12} y -X^{3}NR^{12}C(O)OR^{12} en el que X^{3} es un enlace o alquileno(C_{1-6}), y R^{12} es hidrógeno o alquilo(C_{1-6}).
En la fórmula (a), R^{11} particularmente representa benzoil, furilcarbonil, feniloxibenzoil, piridiltienilcarbonil, benzoilbenzoil, tienilcarbonil, morfolinilcarbonil, feniludiedobencil, ciclohexenilcarbonil o piperazinilcarbonil, en los que en R^{11} cualquier sistema anillo aromático presente puede estar sustituido adicionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquil(C_{0-6}), terc-butoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilaminometil, bromo, cloro, etoxi, fluoro, hidroxi, metoxi y metilsulfanil.
En la fórmula (a), R^{9} representa particularmente (i) alquil opcionalmente sustituido con -OR^{14} o -SR^{14}, en el que R^{14} es cicloalquil(C_{3-6})alquil(C_{0-6}), fenil(C_{0-6})alquil, bifenil(C_{0-6})alquil o hetero(C_{1-5})aril(C_{0-6}); en los que en R^{9} cualquier sistema anillo alicíclico o aromático presente puede estar adicionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo(C_{1-6}), alquilideno(C_{1-6}), ciano, halo, alquil(C_{1-4}) halo-sustituido, nitro, -X^{3}NR^{12}R^{12}, -X^{3}NR^{12}C(O)OR^{12}, -X^{3}NR^{12}C(O)NR^{12}R^{12}, -X^{3}NR^{12}C(NR^{12})NR^{12}R^{12}, -X^{3}OR^{12}, -X^{3}SR^{12}, -X^{3}C(O)OR^{12}, -X^{3}C(O)NR^{12}R^{12}, -X^{3}S(O)_{2}NR^{12}R^{12}, -X^{3}P(O)(OR^{3})OR^{12}, -X^{3}OP(O)(OR^{3})OR^{12}, -X^{3}OC(O)R^{13}, -X^{3}OC(O)R^{13}, -X^{3}NR^{12}C(O)R^{13}, -X^{3}S(O)R^{13}, -X^{3}S(O)_{2}R^{13} y -X^{3}C(O)R^{13}, en el que X^{3} es un enlace o alquileno(C_{1-6}), R^{12} en cada aparición es independientemente hidrógeno, alquil(C_{1-3}) o alquil(C_{1-3}) halosustituido y R^{13} es alquilo(C_{1-3}) o (C_{13})alquil halo sustituido.
En la fórmula (a), R^{9} representa más particularmente ciclohexilmetil, en el que dicho ciclohexil puede estar sustituido por de 1 a 5 radicales seleccionados independientemente a partir de alquilo(C_{1-4}), alquilideno(C_{1-6}) o X^{3}OC(O)R^{13}, o fenilmetilsulfanilmetil o fenilsulfaniletil, en el que dicho fenil puede sustituirse por de 1 a 5 radicales seleccionados independientemente a partir de alquilo(C_{1-4}), ciano, halo, alquil(C_{1-4}) halo-sustituido, nitro, -OR^{12}, -SR^{12} y -C(O)O R^{12}, en el que R^{12} es hidrógeno, alquil(C_{1-3}) o alquil(C_{1-3}) halo-sustituido y R^{13} es alquil(C_{1-6}) o alquil(C_{1-3}) halo-sustituido.
En la fórmula (a), R^{9} presenta más particularmente un grupo que tiene la siguiente fórmula:
9
en la cual q es de 0 a 5 y R^{26} en cada aparición se selecciona independientemente de alquilo(C_{1-4}), ciano, halo, alquil(C_{1-4}) halo-sustituido, nitro, -OR^{12}, -SR^{12} y-C(O)O R^{12}, en el que R^{12} es hidrógeno, alquil(C_{1-3}) o alquil(C_{1-3}) halo-sustituido y R^{13} es alquil(C_{1-6}) o alquil(C_{1-3}) halo-sustituido.
En la fórmula (a), R^{9} representa preferiblemente bencilsulfanilmetil, 2-bromobencilsulfanilmetil, 2-clorobencilsulfanil, 2-(2-clorofenilsulfanil)etil, ciclohexil, 4-etilidenciclohexil, 2-yodobencilsulfanilmetil, 2-metilbencilsulfanilmetil, 3-metil-3-trifluorocarboniloxiciclohexilmetil, 4-metilenciclohexilmetil o 2-nitrobencilsulfanilmetil.
R^{2} preferiblemente representa hidrógeno;
R^{3} preferiblemente es hidrógeno o alquil(C_{1-4}), típicamente hidrógeno, o se toma con R^{4} conjuntamente con el átomo de carbono al cual tanto R^{3} como R^{4} están unidos, formando cicloalquileno(C_{3-8}) (por ejemplo, ciclopropileno o ciclohexileno).
R^{4} es preferiblemente hidrógeno o se toma con R^{3} conjuntamente con el átomo de carbono al cual tanto R^{3} como R^{4} están unidos, formando cicloalquileno(C_{3-8}) (por ejemplo, ciclopropileno o ciclohexileno).
Los compuestos de fórmula II incluyen específicamente aquellos en los que R^{9} representa aril(C_{6-12})alquil(C_{0-6}), heteroaril(C_{5-12})alquil(C_{0-6}), -X^{4}OR^{14}, -X^{4}SR^{14}, -X^{4}S(O)R^{14}, -X^{4}NR^{14}R^{15}, en el que X^{4} es un enlace o alquileno(C_{1-6}), R^{14} es aril(C_{6-12})alquil(C_{0-6}) o heteroaril(C_{5-12})alquil(C_{0-6}) y R^{15} es hidrógeno o alquil(C_{1-6}), y en los que en R^{9} dicho anillo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por de 1 a 5 radicales seleccionados independientemente de alquil(C_{1-6}), ciano, halo, alquil(C_{1-4}) halo sustituido, nitro, -X^{4}NR^{12}R^{12}, -X^{4}OR^{12}, -X^{4}C(O)R^{12}, -X^{4}SR^{12}, en el que X^{4} es un enlace o alquileno(C_{1-6}), R^{12} en cada aparición es independientemente hidrógeno, alquil(C_{1-6}) o alquil(C_{1-3}) halo-sustituido, y R^{13} es alquil(C_{1-6}) o alquil(C_{1-3}) halo-sustituido.
Los compuestos de fórmula II incluyen más particularmente aquellos en los cuales R^{9} representa 4-aminobencil, bencil, benciloximetil, 2-bencilsulfaniletil, bencilsulfanilmetil, 2-bromobencilsulfanilmetil, 4-terc-butilbencilsulfanilmetil, 2-clorobencil, 4-clorobencil, 2-clorobencilsulfanilmetil, 4-clorobencilsulfanilmetil, 2-(2-clorofenilsulfanil)etil, 4-cianobencil, 3,4-diclorobencilsulfanilmetil, 1,6-diclorobencil, 3,5-.dimetilbencilsulfanilmetil, 2-fluorobencil, 2-fluorobencilsulfanilmetil, 1-formilindol-3-ilmetil, indol-3-ilmetil, 2-yodobencilsulfanilmetil, 2-metilbencilsulfanilmetil, 3-metilbencilsulfanilmetil, 3-metilbencilsulfanilmetil, 4-metilbencilsulfanilmetil, 2-(2-metilfenilsulfanil)etil, 4-metoxibencil, 4-metoxibencilsulfanilmetil, 4-metoxibencilsulfinilmetil, naft-2-ilmetil, naft-2-ilmetilmetilsulfanilmetil, 3-nitrobencil, 1-nitrobencilsulfanilmetil, 2-nitrobencilsulfanilmetil, 3-nitrobencilsulfanilmetil, 4-nitrobencilsulfanilmetil, 4-nitrobencil, pentafluorobencilsulfanilmetil, fenilamino, fenetil, fenetiloxi, 2-fenoxietil, 2-fenoxietil 2-fenilsulfaniletil, pirid-4-ilmetil, pirid-2-ilmetilsulfanilmetil, pirid-3-ilmetilsulfanilmetil, pirid-4-ilmetilsulfanilmetil, 2-pirid-2-ilsulfaniletil, 2-pirid-4-ilsulfaniletil, tiazol-5-il, tien-2-ilmetil, 4-trifluorobencilsulfanilmetil, 3-trifluorometilbencilsulfanilmetil, 3-trifluorometoxibencilsulfanilmetil, 4-trifluorometoxibencilsulfanilmetil o 4-trifluorosulfanilbencilsulfanilmetil.
La referencia a los grupos preferidos explicada anteriormente en este documento significa incluir todas las combinaciones de los grupos particulares y preferidos.
Adicionalmente preferidos son compuestos de fórmula I seleccionados de un grupo que consta de:
N-(2-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoetil)-4-hidroxibenzamida;
N-[2-(2-bromobencilsulfanil)-1R-cianometilcarbamoetil)]-benzamida;
N-[1R-cianometilcarbamoetil)-2-(2-yodobencilsulfanil)etil]-benzamida;
N-[1R-cianometilcarbamoetil)-2-(2-yodobencilsulfanil)etil]-morfolina-4-carboxamida;
N-[3-(2-clorofenilsulfanil)-1R-cianometilcarbamoilpropil]-benzamida;
N-[1R-cianometilcarbamoetil)-2-(2-nitrobencilsulfanil)etil]-morfolina-4-carboxamida;
N-[1R-cianometilcarbamoetil)-2-(2-metilbencilsulfanil)etil]-morfolina-4-carboxamida; y
N-[1R-cianometilcarbamoetil)-2-(2-metilbencilsulfanil)etil]-benzamida.
Farmacología y utilidad
Los compuestos de la invención son inhibidores de cisteína proteasa, en particular los compuestos de la invención inhiben la actividad de las catepsinas B, L, K y/o S y, como tales, son útiles parar tratar enfermedades en las cuales catepsina B, L, K, y/o actividad S contribuyen a la patología, y/o sintomatología de la enfermedad. Por ejemplo, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de la invasión y metástasis de tumores, en particular como agentes antiangiogénicos, artritis reumatoide, osteoartritis, neumonía por infección con pneumocistis carinii, pancreatitis aguda, enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias y trastornos del hueso y las articulaciones. Además, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades de resorción ósea, tales como osteoporosis. Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, incluyendo, pero no limitándose a, diabetes de aparición juvenil, esclerosis múltiple, pénfigo vulgar, enfermedad de Grave, miastenia gravis, lupus eritrematoso sistémico, artritis reumatoide y tiroiditis de Hashimoto; trastornos alérgicos; incluyendo, pero no limitados a, asma, y respuestas inmunes alogénicas, incluyendo, pero no limitadas a, rechazo de transplantes orgánicos o a injertos de tejidos.
Las actividades inhibidoras de la cisteína proteasa de los compuestos de la invención pueden determinarse mediante procedimientos conocidos por aquellos de habilidad normal en la técnica. Se conocen ensayos adecuados in vitro para medir la actividad proteasa y la inhibición de la misma por compuestos prueba. Típicamente, las medidas de ensayo de protesasas inducen la hidrólisis de un sustrato basado en péptido. Los detalles de los ensayos para medir la actividad inhibitoria de la proteasa se explican en los ejemplos 10, 11, 12 y 13, infra.
Nomenclatura
Los compuestos de fórmula I y los materiales intermedios y de partida usados en su preparación se llaman en concordancia con las reglas de nomenclatura de la IUPAC en las cuales los grupos característicos tienen prioridad decreciente para citación como el grupo principal como sigue: ácidos, ésteres, amidas y amidinas. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I en el cual R^{1} es un grupo de fórmula (a) en el que X^{1} es carbonilo, R^{5} y R^{7} son cada uno hidrógenos, R^{9} es bencilo y R^{11} es terc-butoxicarbonil y R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno hidrógeno, esto es, un compuesto que tiene la siguiente estructura:
10
se denomina terc-butil 1S-cianometilcarbamoil-2-feniletilcarbamato y un compuesto de fórmula I en el cual R^{1} es un grupo de fórmula (a), en el que X^{1} es carbonilo, R^{5} y R^{7} son cada uno hidrógenos, R^{9} es ciclohexilmetil y R^{11} es morfolin-4-ilcarbonil y R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno hidrógeno, esto es, un compuesto que tiene la siguiente estructura:
11
se denomina N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)morfolina-4-carboxamida.
Administración y composiciones farmacéuticas
En general, los compuestos de fórmula I se administrarán en cantidades terapéuticamente efectivas por medio de cualquiera de los modos usuales y aceptables conocidos en la técnica, bien de forma aislada o en combinación con otro agente terapéutico. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente dependiendo de la severidad de la enfermedad, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado y otros factores. Por ejemplo, las cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto de fórmula I puede variar desde 0,1 microgramos por kilogramo de peso corporal (\mug/kg) por día hasta 10 microgramos por kilogramo de peso corporal (\mug/kg) por día, típicamente de 1 \mug/kg/día a 1 mg/ kg/día. Por lo tanto, una cantidad terapéuticamente efectiva para un humano de 80 kg puede variar de 10 \mug/día a 100 mg/día, típicamente de 0,1 mg/día a 10 mg/día. En general, alguien de habilidad normal en la técnica, actuando dependiendo de su conocimiento personales y la descripción de esta solicitud, será capaz de determinar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I para tratar una enfermedad dada.
Los compuestos de fórmula I se pueden administrar como composiciones farmacéuticas por una de las siguientes rutas: oral, sistémica (por ejemplo, transdermal, intranasal o por supositorio) o parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutánea). Las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, disoluciones, suspensiones, elixires, aerosoles, u otra composición apropiada y están constituidas de, en general, un compuesto de fórmula I en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables son no tóxicos, ayudan a la administración, y no afectan adversamente el beneficio terapéutico del ingrediente activo. Tal excipiente puede ser cualquier sólido, líquido, semisólido o, en el caso de una composición de aerosol, el excipiente gaseoso que está generalmente disponible para un experto en la técnica.
Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche descremada seca (en polvo) y similares. Los excipientes líquidos y semisólidos se pueden seleccionar de agua, etanol, glicerol, propilenglicol, y varios aceites, incluyendo aquellos de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético (por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, etc.). Los líquidos vehículo preferidos, particularmente para disoluciones inyectables, incluyen agua, medio salino, dextrosa acuosa y glicoles.
La cantidad de un compuesto de fórmula I en la composición puede variar ampliamente dependiendo del tipo de formulación, tamaño de una unidad de dosificación, tipo de excipientes y otros factores conocidos para aquellos expertos en la técnica de las ciencias farmacéuticas. En general, una composición de un compuesto de fórmula I para tratar una enfermedad dada comprenderá de un 0,1% en peso a un 10% en peso, preferiblemente de un 0,3% a un 1% en peso de ingrediente activo con el resto que es el excipiente o excipientes. Preferiblemente, la composición farmacéutica se administra en una única unidad de forma de dosificación para el tratamiento continuo o en una única unidad de forma de dosificación a voluntad cundo se requiere especialmente el alivio de los síntomas. Las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de fórmula I se describen en el ejemplo 15.
Química Procesos para hacer compuestos de fórmula I
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar procediendo como en el siguiente esquema 1:
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Esquema I
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12
en el cual Y es hidrógeno o un grupo de activación (por ejemplo, 2,5-dioxopirrolidin-1-il (NBS), y similares) y cada R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es como se define en el sumario de la invención.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 2, o un derivado protector del mismo, y después desproteger opcionalmente. La reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador de acilación adecuado (por ejemplo, trietilamina) y un disolvente adecuado (por ejemplo acetonitrilo, N,N-dimetilformamida (DMF), cloruro de metileno, o una combinación adecuada de los mismos) a 10º o 30º, preferiblemente a aproximadamente 25ºC, y requiere de 24 a 30 horas para completarse. Cuando Y es hidrógeno la reacción puede efectuarse en presencia de un agente acoplante (por ejemplo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinofosfonio (PyBOP®), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (abreviadamente en inglés EDC), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (abreviadamente en inglés HBTU), 1,3-diciclohexilcarbodidimida (abreviadamente DCC), o similares) y base (por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, o similares) y requiere de 2 a 15 horas para completarse. Alternativamente, cuando Y es hidrógeno la reacción se puede llevar a cabo tratando el compuesto de fórmula R^{1}OH con N-metilmorfolina e isobutilcloroformato en un disolvente adecuado (por ejemplo, THF o similares) a entre 0 y 5ºC durante de 30 minutos a una hora, y después introduciendo el compuesto de fórmula 2 a la mezcla de reacción y permitiendo proceder a la reacción durante de 12 a 15
horas.
La desprotección puede efectuarse por cualesquiera medios los cuales eliminan el grupo protector y proporcionan el producto deseado en un rendimiento razonable. Una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su eliminación puede encontrarse en T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981. Una descripción detallada de la preparación de un compuesto de fórmula I de acuerdo con el esquema 1 se explica en los ejemplos 4, 5, 6 y 8, infra.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 2 con un compuesto de fórmula R^{1}-SS, donde SS es un soporte sólido adecuado (por ejemplo, resina tiofenol, o similar). La reacción se puede llevar a cabo en presencia de un adecuado catalizador de acilación (por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina, o similares) y en un disolvente adecuado (por ejemplo, pirimidina seca) y requiere de 60 a 70 horas para completarse.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar desarrollándose como en el siguiente esquema de reacción 2.
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Esquema 2
13
en el cual R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es como se define en el resumen de la invención.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse tratando un compuesto de fórmula 3, o un derivado protegido del mismo, con amoniaco para proporcionar una amida correspondiente, haciendo reaccionar después la amida con un agente deshidratante adecuado (por ejemplo, anhídrido trifluoroacético, cloruro cianúrico, cloruro de tionilo, cloruro de fosfonilo, y similares) y opcionalmente desprotegiendo. La reacción con el amoniaco se lleva a cabo en un disolvente adecuado (por ejemplo, metanol) a entre 0 y 50ºC y requiere de 6 a 10 días para completarse. La reacción con el agente deshidratante se lleva a cabo en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina) y en un disolvente adecuado (por ejemplo tetrahidrofurano (abreviadamente THF), y similares) a entre 0 y 50ºC y requiere de 1 a 2 horas para completarse. Una descripción detallada de la preparación de un compuesto de fórmula I de acuerdo con el esquema 2 se explica en los ejemplos 7 y 8, infra.
Procesos adicionales para preparar compuestos de fórmula I
Un compuesto de fórmula I puede prepararse como una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable haciendo reaccionar la forma base libre del compuesto con un ácido orgánico o inorgánico. Alternativamente se puede preparar una sal de adición básica farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I haciendo reaccionar la forma ácido libre del compuesto con una base orgánica o inorgánica. Los ácidos y bases orgánicos e inorgánicos adecuados para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I se explican en el sector de las definiciones de esta solicitud. Alternativamente, las formas sales de los compuestos de fórmula I se pueden preparar usando sales de los materiales de partida o intermediarios.
Las formas ácido libre y base libre de los compuestos de fórmula I se pueden preparar a partir de la correspondiente forma de sal de adición básica o sal de adición ácida. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I en una forma de sal de adición ácida puede convertirse a la correspondiente base libre tratando con una base adecuada (por ejemplo, disolución de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio, etc.). Un compuesto de fórmula I en una forma de sal de adición básica se puede convertir al correspondiente ácido libre tratando con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc.).
Los N-óxidos de los compuestos de fórmula I pueden prepararse por procedimientos conocidos por aquellos de habilidad normal en la técnica. Por ejemplo, los N-óxidos se pueden preparar tratando una forma no oxidada de los compuestos de fórmula I con un agente oxidante (por ejemplo, ácido trifluoroperacético, ácido permaleico, ácido perbenzoico, ácido peracético, ácido meta-cloroperoxibenzoico, etc.) en un disolvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno) a aproximadamente 0ºC. Alternativamente, los N-óxidos de los compuestos de fórmula I se pueden preparar del N-óxido de un material de partida apropiado.
Los compuestos de fórmula I en una forma no oxidada se pueden preparar a partir de los N-óxidos de los compuestos de fórmula I tratando con un agente reductor (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenilfosdfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro, etc.) en un disolvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, etc.) de 0 a 80ºC.
Los derivados profármaco de los compuestos de fórmula I se pueden preparar por procedimientos conocidos por aquellos de habilidad ordinaria en la técnica (por ejemplo, para detalles adicionales véase Saulnier y col. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 4: 1985). Por ejemplo, los profármacos adecuados se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto no derivado de fórmula I con una agente de carbaminación adecuado (por ejemplo, 1,1-aciloxialquilcarbonoclorhidrato, carbonato de para-nitrofenilo, etc.).
Los derivados protegidos de los compuestos de fórmula I se pueden preparar por medios conocidos por aquellos de habilidad ordinaria en el arte. Una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su eliminación puede encontrarse en T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar como sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diestereosiómeros, separando los esteroisómeros y recuperando el enantiómero ópticamente puro. Mientras que la resolución de los enantiómeros se puede llevar a cabo usando derivados de compuestos de fórmula I covalentes diestereosiómeros, se prefieren losa complejos disociables (por ejemplo, sales cristalinas diestereosiómeras). Los diestereoisómeros tienen distintas propiedades físicas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y pueden ser separados fácilmente tomando ventaja de esas disimilitudes. Los diestereoisómeros pueden separarse por cromatografía o, preferiblemente, por técnicas de separación/resolución basadas en diferencias en solubilidad. El enantiómero ópticamente puro se recuperó después, juntamente con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no resultaría en racemización. Una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de los estereoisómeros de compuestos de su mezcla racémica puede encontrarse en Jewan Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and resolutions, Honh Wiley & Sons, Inc. (1981).
En resumen, un aspecto de la invención es un proceso para preparar un compuesto de fórmula I, proceso el cual comprende:
(A)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2:
14
o un derivado protegido del mismo con un compuesto de la fórmula R^{1}OY o un derivado protegido del mismo; en el cual Y es hidrógeno o un grupo activador y cada R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es como se define en el resumen de la invención; o
(B)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula 3:
15
con amoniaco para proporcionar una amida correspondiente y entonces hacer reaccionar la amida con anhídrido tricloroacético, en el cual cada R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es como se define en el resumen de la invención;
(C)
desproteger opcionalmente un derivado protegido de un compuesto de fórmula I para proporcionar un derivado desprotegido correspondiente;
(D)
convertir opcionalmente un compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable;
(E)
convertir opcionalmente una forma sal en un compuesto de fórmula I que no está en forma de sal;
(F)
convertir opcionalmente una forma no oxidada de un compuesto de fórmula I en un N-óxido farmacéuticamente aceptable;
(G)
convertir opcionalmente una forma N-óxido de un compuesto de fórmula I en su forma no oxidada;
(H)
convertir opcionalmente un compuesto no derivado de fórmula I en un derivado profármaco farmacéutico, e
(I)
convertir opcionalmente un derivado profármaco de un compuesto de fórmula I a su fórmula no derivada.
Procesos para preparar intermediarios
Compuestos de fórmula 2 se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 4:
16
en la cual R^{19} es un grupo amino protector y cada R^{2}, R^{3} y R^{4} es como se define en el resumen de la invención, con cloruro de tienilo y después desprotegido. La reacción con el cloruro de tienilo se lleva a cabo en presencia de una base adecuada (por ejemplo trietilamina) y en un disolvente adecuado (por ejemplo, DMF) a entre 0 y 5ºC y requiere de 30 minutos a una hora para completarse. Alternativamente, los compuestos de fórmula 2 se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 4 con anhídrido trifluoroacético. La desprotección se puede efectuar por cualesquiera medios los cuales eliminan el grupo protector y dan el producto deseado en un rendimiento razonable. Una descripción detallada de la preparación de un compuesto de fórmula 2 de acuerdo con el procedimiento descrito se explica en el ejemplo 1, infra.
Los compuestos de fórmula 4 se pueden preparar tratando un haluro de alcanoílo correspondiente con amoniaco. El tratamiento se lleva cabo en un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano, 5% de carbonato sódico acuoso, y similares, o cualquier combinación adecuada de los mismos) a desde 10 hasta 30ºC y requiere de 30 minutos a 1 hora para completarse. Los intermedios del haluro de alcanoílo se pueden preparar a partir del correspondiente ácido alcanoico tratando con cloruro de tionilo en un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano) bajo nitrógeno durante de 30 minutos a 1 hora. Una descripción detallada de la preparación de un compuesto de fórmula 2 de acuerdo a los procedimientos descritos anteriormente en este documento se explica en el ejemplo 1, infra.
Compuestos de la fórmula R^{1}-SS se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 5(a) o 5(b):
17
en el cual R^{19} es un grupo amino protector (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo, fluoren-9-ilmetoxicarbonilo, o similares) y cada X^{1}, X^{2}, X^{3}, R^{5} y R^{7} como se define por la fórmula I en el resumen de la invención, con una resina sólida de soporte adecuada (por ejemplo, resina Wang (4-benciloxibencil alcohol), resina tiofenol, o similares), desprotegido para proporcionar, respectivamente, un compuesto de fórmula 6(a) o 6(b):
18
en la cual SS es un soporte sólido y después reacciona el compuesto de fórmula 6(a) o 6(b) con un compuesto de la fórmula R^{6}OH (por ejemplo, ácido benzoico, ácido indol-5-carboxílico, ácido metanosulfónico, o similares).
La reacción entre el compuesto de fórmula 5(a) o 5(b) y la resina se lleva a cabo en presencia de un agente adecuado de acoplamiento (por ejemplo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinofosfonio (por ejemplo, diisopropilcarbodiimida (abreviadamente DIC), PyBOP®, EDC, HBTU, DCC, o similares) y catalizador de acilación (por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, o similares) en un disolvente adecuado (por ejemplo, cloruro de metileno, DMF, o similares) y requiere aproximadamente de 3 a 20 horas para completarse. La desprotección se puede efectuar por cualquier medio el cual elimine el grupo protector y proporcione el producto deseado en un rendimiento razonable. Una descripción detallada de la preparación de un compuesto de la fórmula R^{1}-SS de acuerdo a los procedimientos descritos anteriormente en este documento se explica en los ejemplos 2(A-C) y 4(A-C), infra.
Los compuestos de fórmula R^{1}OH se pueden preparar tratando un compuesto de fórmula R^{1}-SS con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido trifluoroacético, o similar) en un disolvente adecuado (por ejemplo, cloruro de metileno, o similares). Alternativamente, compuestos de fórmula R^{1}OH en los cuales X^{1} es -C(O)- y X^{2} es -CHR^{9}- puede prepararse alquilando un compuesto organometálico de fórmula 7(a) o 7(b):
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19
con un compuesto de la fórmula R^{9}L, en el cual L es un grupo saliente y cada X^{3}, X^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{9} son como se definen por la fórmula I en el resumen de la invención, y después convierten el etiléster resultante en el ácido correspondiente. La alquilación se lleva a cabo en un disolvente adecuado (por ejemplo, THF) a de -78ºC a 0ºC y requiere de 1 a 2 horas para completarse. La conversión del ácido se suele llevar a cabo tratando el éster con hidróxido de litio durante aproximadamente 15 horas. El compuesto organometálico se genera tratando un compuesto órgano correspondiente con una base apropiada (por ejemplo, N,N-didisopropiletilamina, trietilamina, y similares) y n-butilitio o terc-butilitio a entre -80ºC y -70ºC, preferiblemente a aproximadamente -78ºC, durante aproximadamente de 30 minutos a 1 hora. Una descripción detallada de la preparación de un compuesto de la fórmula R^{1}OH de acuerdo con os procedimientos descritos anteriormente en este documento se expone en el ejemplo 3,
infra.
Ejemplos
Referencia 1
2S-amino-3-ciclohexilpropionato de litio
Una disolución de metil hidrocloruro de 2S-amino-3-ciclohexilpropionato (8,03 mmol, 1 eq) en diclorometano (80 ml) y disolución saturada de NaHCO_{3} (80 ml) se enfrió a 0ºC y entonces la capa orgánicas se trató con una disolución de 1,93 M de fosgeno en tolueno (8,3 ml, 2 eq). La mezcla se agitó durante 10 minutos y entonces la fase acuosa se separó o extrajo con diclorometano (3 x 27 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Una parte del residuo (767 \muM, 1,0 eq) se agitó bajo nitrógeno conjuntamente con morfolina (767 \muM, 1,0 eq) en THF seco (1 ml) durante 12 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (1 ml). La disolución se lavó con agua (3 x 1 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se disolvió en metanol (2 ml) y agua (37 ml) y la disolución se trató con hidróxido de litio monohidrato (19 mg, 1,05 eq) y después se agitó durante 12 horas. La disolución se ajustó a pH 11 con hidróxido de litio monohidrato adicional, se calentó a 60ºC durante 4 horas y entonces se concentró al vacío para proporcionar 2S-morfolin-4-ilcarbonilamino-3-ciclohexilpropionato de litio.
Desarrollar el proceso como en la referencia 1 proporcionó los siguientes compuestos:
2S-piperidin-1-ilcarbonilamino-3-ciclohexilpropionato de litio;
2S-(4-terc-butoxicarbonilpiperazil-1-ilcarbonilamino)-3-ciclohexilpropionato;
2S-(4-benzopiperazin-1-ilcarbonilamino)-3-ciclohexilpropionato de litio;
2S-(4-etoxicarbonilpiperazin-1-ilcarbonilamino)-3-ciclohexilpropionato de litio;
2S-(4-fur-2-ilcarbonilpiperazin-1-ilcarbonilamino)-3-ciclohexilpropionato de litio;
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Referencia 2
Ácido 3-ciclohexil-2S-(3-metoxibenciloxicarbonilamino)propiónico
Una mezcla de 2S-amino-3-ciclohexilpropiónico (2,95 mmol, 1,0 eq) e hidróxido de sodio (5,9 mmol, 2 eq) en una mezcla 1:1 de THF/agua (14 ml) se trató con cloruro de 3-metoxibenciloxiformilo (2,95 mmol, 1,0 eq), agitado durante 3 horas y tratado después con N,N-dietiletilendiamina (2,95 mmol, 1,0 eq). La mezcla se agitó durante aproximadamente 12 horas, se ajustó a pH 2 con una disolución de ácido clorhídrico 1 M (13 ml) y se extrajo entonces con acetato de etilo (2 x 9 ml). El extracto se lavó con una disolución de ácido clorhídrico 1 M (6 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar ácido 3-ciclohexil-2S-(3-metilbenciloxicarbonilamino)propiónico como un aceite amarillo.
Ejemplo 1 1S-cianometilcarbamoil-2-feniletilcarbamato de terc-butilo
(Compuesto 1)
20
Una mezcla que comprende ácido 2S-terc-butoxicarbonilamino-3-fenilpropiónico (28,9 g, 0,109 mol), hidrocloruro de aminoacetonitrilo (10,1 g, 0,109 mol), trietilamina (61 ml, 0,436 mol), DMF (40 ml) y acetonitrilo (360 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 27 horas. La mezcla se filtró, se concentró a un volumen de 100 ml y se vertió en agua helada (1000 ml). La mezcla se agitó hasta que se formó un precipitado. El precipitado se recogió, se lavó con agua y se secó. El producto seco se recristalizó a partir de etanol/agua al 55% (80 ml). Los cristales se recogieron y recristalizaron a partir de 65% de etanol/agua (70 ml). Los cristales se recogieron y secaron para proporcionar 1S-cianometilcarbamoil-2-feniletilcarbamato de terc-butilo (20,3 g, 0,067 mol) en forma de agujas blancas; ^{1}H-RMN: \delta 1,39 (s, 9H), \delta 3,06 (d, 2H, J = 7 Hz), \delta 4,08 (m, 2H), \delta 4,34 (dd, 1H, J = 13,7 Hz), \delta 4,97 (d, 1H, J = 8 Hz), \delta 6,59 (m, 1H), \delta 7,23 (m, 5H); ES-MS m/z 304 (MH+).
Desarrollar el ejemplo 1 proporciona los siguientes compuestos de fórmula I:
5S-terc-butoxicarbonilamino-5-cianometilcarbamoilpentilcarbamato (compuesto 2); ^{1}H-RMN: \delta 1,37 (m, 15 H), \delta 1,63 (m, 1H), \delta 1,78 (m, 1H), \delta 3,14 (dd, 2H, J = 13,6 Hz), \delta 4,07 (m, 2H), \delta 5,06 (s, 2H), \delta 5,42 (s a, 1H), \delta 7,32 (m, 5H), \delta 7,48 (s a, 1H); ES-MS m/z 419 (MH+);
3S-terc-butoxicarbonilamino-N-cianometlsuccinamato de ciclohexilo (compuesto 3); ^{1}H-RMN: \delta 1,35 (m, 17 H), \delta 1,72 (m, 1H), \delta 1,83 (m, 1H), \delta 2,66 (dd, 1H, J = 18,7 Hz), \delta 2,96 (dd, 1H, J = 18,5 Hz), \delta 4,15 (dd, 2H, J = 6,2 Hz), \delta 4,50 (m, 1H), \delta 4,77 (m, 1H), \delta 5,64 (s a, 1H), \delta 7,11 (s a, 1H); ES-MS m/z 354 (MH+);
1S-cianometilcarbamoil-2-(1-formil-1H-indol-3-il)etilcarbamato de terc-butilo (compuesto 4); ^{1}H-RMN: \delta 1,44 (s, 9H), \delta 3,23 (m, 2H), \delta 4,08 (m, 2H), \delta 4,46 (m, 1H), \delta 4,95 (s a, 1H), \delta 7,38 (m, 4H), \delta 7,62 (s a, 1H); ES-MS m/z 371 (MH+);
2-(3-benciloximetil-3H-imidazol-4-il)-1S-cianometilcarbamoiletilcarbamato de terc-butilo (compuesto 5); ^{1}H-RMN: \delta 1,39 (s, 9H), \delta 3,09 (d, 2H, J = 7 Hz), \delta 4,00 (d, 2H, J = 6 Hz), \delta 4,42 (m, 1H), \delta 4,45 (s, 2H), \delta 5,29 (m, 2H), \delta 5,58 (d a, 1H, J = 8 Hz), \delta 6,79 (s, 1H), \delta 7,29 (m, 1H), \delta 7,49 (s, 1H), \delta 7,93 (s a); ES-MS m/z 414 (MH+);
2-(4-benciloxifenil)-1S-cianometilcrbamoiletilcarbamato de terc-butilo (compuesto 6); ^{1}H-RMN: \delta 1,40 (s, 9H), \delta 3,01 (t, 2H, J =6 Hz), \delta 4,07 (t, 2H, J = 6 Hz); \delta 4,29 (m, 1H), \delta 4,90 (s a, 1H), \delta5,02 (s, 2H), \delta 6,40 (s a, 1H); \delta 6,92 (d, 2H, J = 8 Hz), \delta 7,09 (d, 2H, J = 8 Hz), \delta 7,37 (m, 5H); ES-MS m/z 410 (MH+); y
1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletilcarbamato de terc-butilo (compuesto 7); ^{1}H-RMN: \delta 0,94 (m, 2H), \delta 1,20 (m, 3H), \delta 1,44 (m, 11H), \delta 1,71 (m, 6H), \delta 4,15 (m, 2H), \delta 4,30 (m, 1H), \delta 4,87 (s a, 1H), \delta 7,04 (s a); ES-MS m/z 210 (M-BuCO_{2}).
Ejemplo 2 N-(2-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoiletil)benzamida
(Compuesto 8)
21
Una mezcla que comprende ácido 2R-benzoilamino-3-bencilsulfanilpropiónico (0,508 g, 1,61 mmol), hidrocloruro de aminoacetonitrilo (0,149 g, 1,61 mmol), PyBOP® (0,838 g, 1,61 mmol), N,N-didisopropiletilamina (0,84 ml, 4,83 mmol) y DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla se concentró y el residuo se recogió en diclorometano. La mezcla en diclorometano se lavó con ácido clorhídrico 1N, agua y bicarbonato de sodio acuoso, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El producto se purificó del residuo mediante cromatografía en gel de sílice usando metanol al 5% en diclorometano para proporcionar N-(2-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoiletil)benzamida (541 mg, 1,53 mmol) como un aceite. MS: m/e 353,8 (teoría 353,1); espectro protón RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,85 (t, 1H), \delta 8,75 (d, 1H), \delta 7,99 (d, 2H), \delta 7,5 (m, 3H), \delta 7,3 (m, 5H), \delta 4,7 (m, 1H), \delta 4,15 (d, 2H), \delta 3,75 (s, 2H), \delta 2,8 (m, 2H) ppm.
Desarrollar el ejemplo 2 proporciona los siguientes compuestos de fórmula I:
N-[1R-cianometilcarbamoil-2-(4-metilbenciltioetil)benzamida (compuesto 9); MS: m/e 367,9 (en teoría debería ser 367,1); espectro de RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,82 (t, 1H), \delta 8,69 (d, 1H), \delta 7,88 (d, 2H), \delta 7,5 (m, 3H), 7,16 (d, 2H), \delta 7,08 (d, 2H), \delta 4,7 (m, 1H), \delta 4,2 (d, 2H), \delta 3,7 (s, 2H), \delta 2,75 (m, 2H), \delta 2,1 (s, 3H) ppm;
N-[1R-cianometilcarbamoil-2-(4-metoxibenciltioetil)benzamida (compuesto 10); MS: m/e 383,9 (en teoría 383,1); espectro de RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,8 (t, 1H), \delta 8,65 (d, 1H), \delta 7,9 (d, 2H), \delta 7,5 (m, 3H), \delta 7,25 (d, 2H), \delta 6,8 (d, 2H), \delta 4,7 (m, 1H), \delta 4,2 (d, 2H), \delta 3,7 (s, 3H), \delta 3,3 (s, 2H), \delta 2,8 (m, 2H) ppm;
N-[2-benciloxi-1S-cianometilcarbamoiletil]benzamida (compuesto 11); MS: m/e 337,8 (en teoría 337,1); espectro de RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,82 (t, 1H), \delta 8,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), \delta 7,91 (d, J = 7 Hz, 2H), \delta 7,5 (m, 3H), \delta 7,3 (m, 5H), \delta 4,8 (m, 1H), \delta 4,54 (s, 2H), \delta 4,17 (d, 2H), \delta 3,7 (m, 2H) ppm;
1-cianometilcarbamoil-3-metiltiopropilcarbamato de bencilo (compuesto 12): MS: m/e 321,8 (en teoría 321,1); espectro de RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,7 (t, 1H), \delta 7,6 (d, 1H), \delta 7,3 (m, 5H), \delta 5,0 (q, 2H), \delta 4,1 (m, 3H), \delta 3,3 (d, 2H), \delta 2,4 (m, 2H), \delta 1,9 (s, 3H) ppm;
N-[1S-cianometilcabamoil-3-metiltiopropil]benzamida (compuesto 13): MS: m/e 291,7 (en teoría 291,1); espectro de RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,7 (t, J = 5,6 Hz, 1H), \delta 8,6 (t, J = 7,7 Hz, 1H), \delta 7,9 (m, 2H), \delta 7,5 (m, 3H), \delta 4,5 (m, 1H), \delta 4,11 (d, J = 5,6 Hz, 2H), \delta 2,5 (m, 2H), \delta 2,03 (s, 3H), \delta 2,0 (m, 2H) ppm;
2-benciltio-1R-cianometilcarbamoiletilcarbamato de bencilo (compuesto 14); MS: m/e 383,8 (en teoría 383,1); espectro de RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,8 (t, 1H), \delta 7,8 (d, 1H), \delta 7,4 (m, 10H), \delta 5,1 (q, 2H), \delta 4,1 (m, 1H), \delta 4,2 (s, 2H), \delta 3,8 (s, 2H), \delta 2,8 (m, 1H), \delta 2,6 (m, 1H) ppm;
4-benciloxicarboniamino-4S-cianometilcarbamoilbutirato de metilo (compuesto 15); MS: m/e 333,6 (en teoría 333,1); espectro de RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,7 (t, 1H), \delta 7,7 (d, 1H), \delta 7,4 (m, 5H), \delta 5,0 (q, 2H), \delta 4,0 (m, 1H), \delta 3,55 (s, 3H), \delta 3,3 (d, 2H), \delta 2,3 (t, 2H), \delta 1,8 (m, 2H) ppm;
2-benciloxi-1S-cianometilcarbamoiletilcarbamato de terc-butilo (compuesto 16); MS: m/e + Na 355,7 (en teoría 355,1); espectro de RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,7 (t, 1H), \delta 7,0 (d, 1H), \delta 7,3 (m, 5H), \delta 4,45 (s, 2H), \delta 4,2 (m, 1H), \delta 4,1 (d, 2H), \delta 3,55 (m, 2H), \delta 1,4 (s, 9H) ppm;
2-benciloxi-1S-cianometilcarbamoiletilcarbamato de bencilo (compuesto 17); espectro de RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,8 (t, 1H), \delta 7,7 (d, 1H), \delta 7,4 (m, 10H), \delta 5,0 (q, 2H), \delta 4,5 (s, 2H), \delta 4,3 (m, 1H), \delta 4,1 (s, 2H), \delta 3,6 (m, 2H) ppm;
N-(1-cianometilcarbamoilpent-3-inil) benzamida (compuesto 18); MS: m/e 269,7 (en teoría 269,1); espectro de RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,8 (t, 1H), \delta 8,65 (d, 1H), \delta 7,9 (d, 2H), \delta 7,5 (m, 3H), \delta 4,5 (m, 1H), \delta 4,1 (d, 2H), \delta 2,5 (m, 2H), \delta 1,7 (s, 3H) ppm;
N-(1-cianometilcarbamoil-2-naftalen-1-iletil)benzamida (compuesto 19); ^{1}H-RMN: \delta 3,35 (dd, 1H, J = 14,9 Hz), \delta 3,73 (dd, 1H, J = 17,6 Hz), \delta 3,90 (dd, 1H, J = 19,6 Hz), \delta 4,04 (dd, 1H, J = 14,6 Hz), \delta 4,98 (m, 1H), \delta 6,67 (m,1H), \delta 6,93 (m, 1H), \delta 7,46 (m, 9H), \delta 7,74 (m, 2H), \delta 8,23 (d, 1H, J = 8 Hz); ES-MS m/z 358 (MH+);
N-(2-(4-clorofenil)-1S-cianometilcarbamoiletil]benzamida (compuesto 20); ^{1}H-RMN: \delta 3,19 (m, 2H), \delta 3,96 (dd, 1H, J =19,4), \delta 4,10 (dd, 1H, J = 20,6 Hz), \delta 4,98 (m, 1H), \delta 6,79 (d, 1H, J J = 7 Hz), \delta 7,07 (m, 2H), \delta 7,22 (m, 2H), \delta 7,43 (m, 4H), \delta 7,69 (m, 1H), \delta 8,08 (d, 1H, J = 8 Hz); ES-MS m/z 342 (MH+);
N-(1S-cianometilcarbamoil)-2-naftalen-2-iletilbenzamida (compuesto 21): ^{1}H-RMN: \delta 3,29 (d, 2H, J = 7 Hz), \delta 3,81 (dd, 2H, J = 18,6 Hz), \delta 3,98 (dd, 1H, J = 18,6), \delta 5,09 (dd, 1H, J = 15,7 Hz), \delta 6,74 (d a, 1H, J = 7 Hz), \delta 7,43 (m,, 4H), 7,69 (m, 1H), \delta 8,08 (d, 1H, J = 8 Hz); ES-MS m/z 342 (MH+);
N-[1-cianometilcarbamoil-2-(4-cianofenil)etil]benzamida (compuesto 22); ^{1}H-RMN: \delta 3,18 (dd, 1H, J = 14,7 Hz), \delta 3,30 (dd, 1H, J = 15,7 Hz), \delta 4,03 (dd, 1H, J = 17,6 Hz), \delta 4,15 (ddm, 1H, J = 19,6 Hz), \delta 4,93 (dd, 1H, J = 15,8 Hz), \delta 6,81 (d, 1H J = 10 Hz), \delta 7,30 (m, 2H), \delta 7,43 (m, 3H), \delta 7,55 (m, 2H), \delta 7,67 (d, 2H, J = 8 Hz); ES-MS m/z 333 (MH+);
N-{1S-cianometilcarbamoil)-2-[4-(2,6-diclorobenciloxi)fiel]etil}benzamida (compuesto 23): ^{1}H-RMN: \delta 3,15 (m, 2H), \delta 4,08 (t, 2H, J = 6 Hz), \delta 4,84 (dd, 1H, J = 16,7 Hz), \delta 5,24 (m, 3H), \delta 6,87 (d, 1H, J = 8 Hz), \delta 6,98 (m, 4H), \delta 7,18 (d, 2H, J = 9 Hz), \delta 7,32 (m, 4 H), \delta 7,78 (d, 2H, J = 8 Hz); ES-MS m/z 482 (MH+);
4-benzoilamino-4S-cianometilcarbamoilbutirato de ciclohexilo (compuesto 24); ^{1}H-RMN: \delta 1,37 (m, 5H), \delta 1,53 (m, 2H), \delta 1,68 (m, 2H), \delta 1,83 (m, 1H), \delta 2,17 (m, 2H), \delta 2,42 (m, 1H), \delta 2,66 (m, 1H), \delta 4,15 (m, 2H), \delta 4,68 (m, 2H), \delta 7,47 (m, 3H), 7,79 (m, 2H); ES-MS m/z 372 (MH+);
N-[2-(4-benzoilfenil)-1S-cianometilcarbamoetil]benzamida (compuesto 25); ^{1}H-RMN: \delta 3,27 (m, 2H), \delta 4,00 (dd, 1H, J = 15,6 Hz), \delta 4,13 (m, 1H, J =17,6 Hz), \delta 4,23 (d, 1H, J = 6 Hz), \delta 4,97 (dd, 1H, J = 15,8 Hz), \delta 6,96 (d, 1H, J = 9 Hz), \delta 7,46 (m, 9H), \delta 7,71 (m, 5H); ES-MS m/z 412 (MH+);
N-[1S-cianometilcarbamoetil-2-feniletil)benzamida (compuesto 26); ^{1}H-RMN: \delta 3,15 (dd, 1H, J = 12,6 Hz), \delta 3,25 (dd, 1 H, J = 15,6 Hz), \delta 4,08 (t, 2H, J = 6 Hz), \delta 4,84 (dd, 1H, J = 15,6 Hz), \delta 6,68 (s a, 1H), \delta 6,77 (s a, 1H), \delta 7,29 (m, 5H), \delta 7,41 (m, 2H), \delta 7,53 (m, 1H), \delta 7,67 (d, 2H, J = 9 Hz); ES-MS m/z 308 (MH+);
N-[1S-cianometilcarbamoetil-2-(1H-indol-3-il)etil]benzamida (compuesto 27); ^{1}H-RMN: \delta 3,25 (dd, 1 H, J = 16,8 Hz), \delta 3,52 (dd., 1H, J = 16,6 Hz), \delta 3,95 (dd, 1H, J = 18,4 Hz), \delta 4,07 (dd, 1H, J = 18,6 Hz), \delta 4,93 (m, 1H), \delta 6,44 (s a, 1H), \delta 6,85 (d, 1H, J = 5 Hz), \delta 7,22 (m, 3H), \delta 7,38 (m, 3 H), \delta 7,50 (m, 1H), \delta 7,67 (m, 2H, J = 8 Hz), \delta 7,74 (d, 1H, J = 8 Hz), \delta 8,18 (s a, 1H); ES-MS m/z 326 (MH+);
N-[1S-cianometilcarbamoil-2-(4-fluorofeniletil)]benzamida (compuesto 28); ^{1}H-RMN: \delta 3,15 (m, 2H), \delta 3,97 (dd., 1H, J = 18,6 Hz), \delta 4,11 (dd, 1H, J = 18,6 Hz), \delta 4,90 (dd, 1H, J = 15,8 Hz), \delta 6,95 (m, 3H), \delta 7,20 (m, 2H), \delta 7,46 (m, 3H), \delta7,68 (d, 1H, J = 8 Hz); ES-MS m/z 326 (MH+);
N-[2-(2-clorofenil)-1S-cianometilcarbamoiletil]benzamida (compuesto 29); ^{1}H-RMN: \delta 3,34 (m, 2H), \delta 4,04 (dd., 1H, J = 16,6 Hz), \delta 4,17 (dd., 1H, J = 16,6 Hz), \delta 4,93 (dd, 1H, J = 16,6 Hz), \delta 6,85 (m, 1H), \delta 7,24 (m, 4H), \delta 7,44 (m, 3H), \delta7,72 (m, 2H); ES-MS m/z 342 (MH+);
N-[1S-cianometilcarbamoil-2-(4-metoxifeniletil)]benzamida (compuesto 30); ^{1}H-RMN: \delta 3,13 (m, 2H), \delta 3,76 (m, 4H), \delta 4,06 (d, 1H, J = 11,6 Hz), \delta 4,80 (m, 1H), \delta 6,83 (m, 4H), \delta 7,16 (d, 1H, J = 9 Hz), \delta 7,46 (m, 2H), \delta 7.66 (m, 3H); ES-MS m/z 338 (MH+);
N-[2-(4-benzoilfenil)-1-cianometilcarbamoiletil)]benzamida (compuesto 31); ^{1}H-RMN: \delta 3,07 (m, 2H), \delta 3,90 (m, 1H), \delta 4,02 (m, 1H), \delta 4,94 (s, 2H), \delta 4,95 (m, 1H), \delta 6,70 (m, 1H), \delta 6,85 (m, 2H), \delta 7,09 (m, 2H), \delta 7,38 (m, 7H), \delta 7,72 (m, 3H); ES-MS m/z 414 (MH+);
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)isiftamalkato de bencilo (compuesto 32); ^{1}H-RMN: \delta 0,86 (m, 2H), \delta 1,09 (m, 2H), \delta 1,39 (m, 5H), \delta 1,67 (m, 4H), \delta 3,04 (m, 1H), \delta 3,63 (m, 1H), \delta 4,11 (m, 1H), \delta 4,60 (m, 1H), \delta 4,77 (m, 1H), \delta 5,33 (s, 2H), \delta 7,38 (m, 5H), \delta 8,01 (d, 1H, J = 9 Hz), \delta 8,14 (m, 2H), \delta 8,45 (d, 1H, J = 12 Hz); ES-MS m/z 448 (MH+);
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)tereftamalato de bencilo (compuesto 33); ^{1}H-RMN: \delta 0,89 (m, 2H), \delta 1,13 (m, 3H), \delta 1,38 (m, 4H), \delta 1,66 (m, 4H), \delta 3,10 (m, 1H), \delta 3,64 (m, 1H), \delta 4,10 (m, 1H), \delta 4,80 (dd, 1H, J = 15,8 Hz), \delta 5,34 (d, 2H, J = 2 Hz), \delta 7,37 (m, 5H), \delta 7,84 (d, 2H, J =7 Hz), \delta 8,03 (m, 2H); ES-MS m/z 448 (MH+);
N-[1S-cianometilcarbamoil-2-(2-fluorofenil)etil]benzamida (compuesto 34); ^{1}H-RMN: \delta 3,23 (m, 2H), \delta 4,06 (dd, 1H, J = 18,6 Hz), \delta 4,15 (dd, 1H, J = 18,6 Hz), \delta 4,91 (dd, 1H, J = 15,8 Hz), \delta 7,01 (m, 2H), \delta 7,23 (m, 1H), \delta 7,41 (m, 2H), \delta 7,52 (m, 2H), \delta 7,68 (d, 2H, J = 8 Hz); ES-MS m/z 326 (MH+);
N-(2-benciltio-1R-cianometilcarbamoiletil)-2-(3,5-dimetoxifenil)tiazol-4-carboxamida (compuesto 35); MS: calculado 496; encontrado M + 1 = 497;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil-2-(3,5-dimetoxifenil)tiazol-4-carboxamida (compuesto 36); MS: calc. 456; encontrado M + 1 = 457;
N-(1S-cianometilcarbamoilpent-3-enil)benzamida (compuesto 37); MS: m/e 271,8 (en teoría 271,1); espectro de RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,7 (t, 1H), \delta 8,657 (d, 1H), \delta 7,9 (d, 2H), \delta 5,4 (m, 2H), \delta 4,5 (m, 1H), \delta 4,1 (d, 2H), \delta 2,5 (m, 2H), \delta 2,6 (d, 3H) ppm;
4-terc-butil-N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)benzamida (compuesto 38); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,02 (s a, 1H), \delta 7,73 (d, 2H, J = 8,7 Hz), \delta 7,43 (d, 2H, J = 8,5 Hz), \delta 7,05 (d a, 1H, J = 8,5 Hz), \delta 4,79 (dd, 1H, J = 15,1, 8,7 Hz), \delta 4,10 (dd, 2H, J = 19,9 Hz, 5,6 Hz), \delta 1,51-1,82 (m, 5H), \delta 1,30 (s, 9H), \delta 0,83-1,72 (m, 8H); EI MS (M^{+} = 369,9);
N-[1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil]pirimidina-5-carboxamida (compuesto 39); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,33 (s, 1H), \delta 8,77 (s, 1H), \delta 8,56 (s, 1H), \delta 8,14 (d a, 1H, J = 8,7 Hz), \delta 7,30 (s a, 1H), \delta 4,69 (dd, 1H, J = 14,9, 9,2 Hz), \delta 4,15 (t, 2H, J = 3,9 Hz), \delta 0,76-2,30 (m, 13 H); EI MS (M^{+} = 315,9);
N-(1-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)naftaleno-1-carboxamida (compuesto 40); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,19(d a, 1H, J = 10, Hz), \delta 7,81-7,96 (m, 3H), \delta 7,47-7,62 (m, 3H), \delta 7,35-7,44 (m, 1H), \delta 6,69 (d, 1H, J = 8,7 Hz), \delta 4,90 (dd, 1H, J = 15,4, 9,0), \delta 4,03 (d, 2H, J = 4,9 Hz), \delta 0,79-1,89 (m, 13H); EI MS (M+ = 364,0);
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-4-fluorobenzamida (compuesto 41); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,70-7,83 (m, 2H), \delta 7,43 (s a, 1H), \delta 7,11 (t, 2H, J = 8,7 Hz), \delta 6,66 (d a, 1H, J = 8,5 Hz), \delta 4,69 (dd, 1H, J = 15,5, 9,4 Hz), \delta 4,14 (dd, 2H, J = 19,6, 8,4 Hz), \delta 0,67-1,88 (m, 13H); EI MS (M^{+} = 331,6);
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-4-hidroxibenzamida (compuesto 42); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,64 (d, 2H, J = 9,0 Hz), \delta 7,39 (d a, 1 H), \delta 6,83 (d, 2H, J = 9,5 Hz), \delta 6,43 (d a, 1H, J = 11,2 Hz), \delta 4,64 (dd, 1H, J = 16,8, 5,6 Hz), \delta 4,14-4,09 (m, 2H), \delta 0,81-1,89 (m, 13 H); EI MS (M+ = 329,8);
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)naftaleno-2-carboxamida (compuesto 43); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,29 (s, 1 H), \delta 7,76-7,94 (m, 5H), \delta 7,51-7,61 (m, 2H), \delta 6,57 (d a, 1H, J = 19,6 Hz), \delta 4,73 (dd, 1H, J = 19,6, 11,2 Hz), \delta 4,17 (dd, 2H, J = 13,3, 8,4 Hz), \delta 0,80-2,03 (m, 13 H); EI MS (M+ = 363,9);
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-4-trifluorometilbenzamida (compuesto 44); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,86-7,91 (m, 2H), \delta 7,70-7,75 (m, 2H), \delta 6,85 (s a, 1H), \delta 6,48 (d a, 1H, J = 8,4 Hz), \delta 4,65 (dd, 1H, J = 19,6, 11,2 Hz), \delta 4,09-4,20 (m, 2H), \delta 0,86-1,74 (m, 13 H); EI MS (M+ = 381,9);
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-4-metoxibenzamida (compuesto 45); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,70-7,73 (m, 3H), \delta 6,94 (d, 2H, J = 8,5 Hz), \delta 6,29 (s a, 1 H), \delta 4,57-4,69 (m, 1H), \delta 4,08-4,17 (m, 2H), \delta 3,85 (s, 3H), \delta 0,78-1,73 (m, 13H); EI MS (M+ = 343,9);
N-cianometil-3-ciclohexil-2S-metilsulfonilaminopropionamida (compuesto 46); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,05 (s a, 1H), \delta 5,29 (d a, 1H, J = 8,7 Hz), \delta 4,12-4,20 (m, 1H), \delta 3,44 (d, 2H, J = 9,7 Hz), \delta 3,01 (s, 3H), \delta 0,81-1,92 (m, 13H);
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)acetamida (compuesto 47); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,51 (s a, 1H), \delta 6,15 (d a, 1H, J = 8,0 Hz), \delta 4,49 (dd, 1H, J = 17,8, 11m4 Hz), \delta 4,11 (t, 2H, J = 18,6 Hz), \delta 2,02 (s, 3H), \delta 0,72-1,80 (m, 13H); EI MS (M+ = 251,6);
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-3-fluorobenzamida (compuesto 48); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,19-7,55 (m, 5H), \delta 6,72 (s a, 1H, J = 8,7 Hz), \delta 4,69 (dd, 1H, J = 10,8, 3,8 Hz), \delta 4,14 (dd, 2H, J = 2,8, 15,7 Hz), \delta 0,86-1,86 (m, 13 H); EI MS (M+ = 331,9);
4-cloro-N-(1-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)benzamida (compuesto 49); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,78 (s a, 1H), \delta 8,58 (d a, 1H, J = 8,0 Hz), \delta 7,85 (d, 2H, J = 9,0 Hz), \delta 7,48 (d, 2H, J = 9,2 Hz), \delta 4,64 (dd, 1H, J = 7,4, 14,1 Hz), \delta 4,16 (dd, 2H, J = 3,1, 6,1 Hz), \delta 0,87-1,85 (m, 13H); EI MS (M+ = 347,9);
N-(1-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-2-trifluorometilbenzamida (compuesto 50); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,42-7,78 (m, 5 H), \delta 6,56 (d a, 1H, J = 9,0 Hz), \delta 4,81 (dd, I H, J = 15,4, 9,2 Hz), \delta 4,10 (t, 2H, J = 5,7 Hz), \delta 0,80-1,79 (m, 13H); EI MS (M+ = 382,0);
N-(1-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-2-fluorobenzamida (compuesto 51); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,00 (t, 1H, J = 8,4 Hz), \delta 7,64 (s a, 1H), \delta 7,50 (dd, 1H, J = 8,1, 2,5 Hz), \delta 7,24-7,30 (m, 1H), \delta 7,07-7,18 (m, 2H), \delta 4,76 (dd, 1H, J = 17,2, 8,2 Hz), \delta 4,16 (dd, 2H, J = 18, 6,2 Hz), \delta 0,81-1,89 (m, 13 H); EI MS (M+ = 331,9);
N-(1-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-4-trifluorometilbenzamida (compuesto 52); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,01-8,02 (m, 6H), \delta 4,75 (d a, 1H, J = 14,6 Hz), \delta 4,14 (dd, 2H, J = 6,0, 18,2 Hz), \delta 0,78-1,90 (m, 13 H); EI MS (M+ = 398,0);
N-(1-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-2,6-difluorobenzamida (compuesto 53); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,66 (s a, 1H), \delta 7,39 (t, 1H, J = 8,7 Hz), \delta 6,95 (t, 2H, J = 8,7 Hz), \delta 6,74 (d a, 1H, J = 8,5 Hz), \delta 4,85 (dd, 1H, J = 14,9, 9,2 Hz), \delta 0,86-1,87 (m, 13 H); EI MS (M+ = 349,9);
N-(1-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-2,3-difluorobenzamida (compuesto 54); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,04 (dd, 1H, J = 15,3, 8,7 Hz), \delta 7.55 (s a, 1H), 6,84-7,07 (m, 3H), \delta 4,74 (dd, 1H, J = 16,6, 7,9 Hz), \delta 4,16 (dd, 2H, J = 18,0, 5,9 Hz), \delta 0,82-189 (m, 13H); EI MS (M+ = 349,9);
N-(1-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-2,5-difluorobenzamida (compuesto 55); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,69 (m, 1H), \delta 7,37 (s a, 1H), \delta 7,08-7,27 (m, 3H), \delta 4,71 (dd, 1H, J = 15,1, 6,1 Hz), \delta 4,16 (dd, 2H, j = 18,0, 6,2 Hz), \delta 0,84-1,90 (m, 13 H); EI MS (M+ = 350,1);
N-(1-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-2,4-difluorobenzamida (compuesto 56); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,80 (s a, 1H), \delta 7,65 (t, 1H), \delta 7,14-7,36 (m, 3H), \delta 4,79 (dd, 1H, J = 14,9, 7,2 Hz), \delta 4,15 (dd, 2H, J = 18,2, 5,9 Hz), \delta 0,80-1,81 (m, 13 H); EI MS (M+ = 349,9);
N-(1-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-3,4-dimetoxibenzamida (compuesto 57); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,66 (s a, 1H), \delta 7,28-7,41 (m, 2H), \delta 6,86 (d, 1H, J = 8,4 Hz), \delta 6,73 (d a, 1H, J = 7,9 Hz), \delta 4,71 (dd, 1H, J = 14,1, 8,4 Hz), 4,14 (dd, 2H, J = 17,3, 5,9 Hz), \delta 3,91 (s, 6H), \delta 0,81-1,88 (m, 13 H); EI MS (M+ = 374);
N-(1-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-3,4-dimetoxibenzamida (compuesto 58); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,41 (s a, 1H), \delta 6,88 (d, 2H, J = 2,4 Hz), \delta 6,59 (t, 2H, J = 2,2 Hz), \delta 4,67 (dd, 1H, J = 16,8, 3,0 Hz), \delta 4,12 (dd, 2H, J = 17,3, 5,7 Hz), \delta 3,81 (s, 6H), \delta 0,82-1,88 (m, 13 H); EI MS (M+ = 374);
N-(1-cianometilcarbamoil-2-tiazol-5-iletil)benzamida (compuesto 59); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,30 (d, 2H, J = 8,7 Hz), \delta 7,72 (s a, 1H), \delta 7,38-7,67 (m, 4H), \delta 7,13 (t, 2H, J = 8,0 Hz), \delta 4,96 (dd, 1H, J = 12,3, 5,9 Hz), \delta 4,02 (t, 2H, J = 10,5 Hz), \delta 3,48 (dd, 2H, J = 15,7, 5,4 Hz);
N-(1-cianometilcarbamoil-2-tien-2-iletil)benzamida (compuesto 60); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,71 (d, 2H, J = 8,5 Hz), \delta 7,39-7,55 (m, 4H), \delta 7,14 (d, 1H, J = 11,2 Hz), \delta 6,85-6,96 (m, 3H), 4,94 (dd, 1H, J = 14,6, 6,9 Hz), \delta 4,09 (m, 2H), \delta 3,41 (t, 2H, J = 6,2 Hz); EI MS (M+ = 313,8);
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)benzamida (compuesto 61); protón RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,79 (d, J = 7 Hz, 2H), \delta 7,67 (bt, 1H), \delta 7,44 (m, 3H), \delta 6,75 (bd, 1H), \delta 4,74 (m, 1H), \delta 4,10 (m, 2H), \delta 1,50-1,88 (m, 8H), \delta 0,83-1,44 (m, 5H). MS (electrospray): mH^{+} 313,9 (100%); y
N-cianometil-3-ciclohexil-2S-trifluorometilsulfonilaminopropionamida (compuesto 62).
Ejemplo 3 5-amino-1S-cianometilcarbamoilpentilcarbamato de terc-butilo
(Compuesto 63)
22
Una disolución comprendida de bencil 5S-terc-butoxicarbonilamino-5-cianometilcarbamoilpentilcarbamato (77 mg, 184 mmol), preparado como en el ejemplo 1, en etanol (2 ml) se trató con formato de amonio (116 mg, 1,84 mmol) y un 10% en peso de paladio sobre carbón (77 mg). La mezcla se agitó durante 15 horas y entonces se filtró a través de celite. La torta del filtro se lavó con etanol y los filtrados combinados se concentraron en un evaporador rotatorio para proporcionar 5-amino-1S-cianometilcarbamoilpentilcarbamato de terc-butilo (61 mg, 184 mmol) como un sólido blanco. RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,42 (m, 17H), \delta 2,63 (m, 2H), \delta 3,09 (m, 2H); ES-MS m/z 323 (MK+).
Ejemplo 4 Ácido N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexietil)isoftálmico
(Compuesto 64)
23
Una disolución que comprende N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexietil)isoftálmato de bencilo (82,4 mg, 184 \mumol, 1,0 eq), preparado como en el ejemplo 2, en etanol (2 ml) se trató con formato de amonio (116 mg, 1m84 mmol, 10,0 eq) y un 10% en peso de paladio sobre carbono (82,4 mg). La mezcla se agitó durante 15 horas y entonces se filtró a través de celite. La torta del filtro se lavó con etanol y los filtrados combinados se concentraron en un evaporador rotatorio para proporcionar ácido N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)tereftalámico (61 mg, 170,7 \mumol) como un sólido blanco.^{1}H-RMN (MeOH-d_{4}): \delta 0,96 (m, 2H), \delta 1,26 (m, 2H), \delta 1,38 (m, 4H), \delta 1,76 (m, 5H), \delta 3,23 (d, 1H, J = 8 Hz), \delta 3,72 (t, 1H, J = 7 Hz), \delta 4,50 (m, 1H), \delta 7,50 (m, 1H), \delta 7,97 (m, 1H), \delta 8,13 (m, 1H), \delta 8,46 (m, 1H); ES-MS m/z 359 (MD+).
Desarrollándose como en el ejemplo 4 proporcionó los siguientes compuestos de fórmula I:
Ácido N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexietil)tereftalámico (compuesto 65); ^{1}H-RMN (MeOH-d_{4}): \delta 0,96 (m, 2H), \delta 1,32 (m, 5H), \delta 1,81 (m, 6H), \delta 3,12 (m, 2H), \delta 4,92 (m, 1H), \delta 7,87 (m, 2H), \delta 8,02 (m, 2H); ES-MS m/z 359 (MD+);
N-[1-cianometilcarbamoil-2-(2,6-diclorofenil)etil]benzamida (compuesto 66); ^{1}H-RMN: \delta 3,45 (m, 1H), \delta 3,56 (m, 1H), \delta 4,13 (m, 2H), \delta 5,03 (m, 1H), \delta 7,30 (m, 5H), \delta 7,63 (m, 3H); ES-MS m/z 376 (MH+); y
Ácido N-(1-cianometilcarbamoil-2-ciclohexietil)ftalámico (compuesto 67); ^{1}H-RMN (MeOH-d_{4}): \delta 0,94 (d, 2H, J = 7 Hz), \delta 0,97 (d, 2H, J = 7 Hz), \delta 1,28 (d, 2H, J = 7 Hz), \delta 1,47 (m, 1 H), \delta 1,73 (m, 6H), \delta 3,09 (t, 1H; J = 6 Hz), \delta 3,29 (m, 1H), \delta 4,45 (dd, 1H, J = 11,5 Hz), \delta 7,36 (m, 1H), \delta 7,58 (m, 2H), \delta 7,72 (m, 1H); ES-MS m/z 359 (MD+).
Ejemplo 5 N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexietil)morfolina-4-carboxamida
(Compuesto 68)
24
Una mezcla de litio 2S-amino-3-ciclohexilpropionato (260 \mumol, 1,0 eq), proporcionó como en la referencia 1, EDC (286 \mumol, 1,1 eq), HOBt (312 \mumol, 1,2 eq) y trietilamina (911 \mumol,, 3,5 eq) en diclorometano seco (1 ml) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 minutos y después se trató con hidroclorurode aminoacetonitrilo (520 \mumol, 2,0 eq). La mezcla se agitó 15 horas y después se diluyó con acetato de etilo (1 ml). La dilución se lavó con 1 M de ácido clorhídrico (2 x 1 ml), NaHCO_{3} saturado (1 ml) y NaCl (1 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtro y se concentró en un evaporador rotatorio para proporcionar N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-morfolina-4-caboxamida. ^{1}H-RMN(CDCl_{3}) 0,95 (m, 2H); 1,23 (m, 4H); 1,62 (m, 7H); 3,35 (m, 4H); 3,68 (m, 4H); 4,05 (dd, 2H, J = 16,6 Hz); 4,17 (dd, 2H, J = 18, 6 Hz); 4,27 (m, 1H); 5,01 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,93 (t, 1H, J = 6 Hz); ES-MS m/z 323 (MH+).
Desarrollándose como en el ejemplo 5 proporcionó los siguientes compuestos de fórmula I:
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)piperidina-1-carboxamida (compuesto 69): 1H RMN 0,95 (CDCl_{3}) (m, 2H); 1,24 (m, 6H); 1,60 (m, 11H); 3,54 (m, 4H); 4,11 (m, 2H); 4,33 (m, 1H); 4,75 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,88 (t, 1H, J = 6 Hz); ES-MS m/z 321 (MH+);
4-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletilcarbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (compuesto 70); 1H RMN (CDCl_{3}) 0,89 (m, 2H); 1,23 (m, 4H); 1,44 (s, 9H); 1,66 (s, 7H); 3,36 (s, 4H); 3,40 (s, 4H); 4,03(dd, 1H, J = 18,5 Hz); 4,14 (dd, 1H, J = 18,6 Hz); 4,38 (dd, 1H, J = 15,8 Hz); 5,32 (d, 1H, J = 8 Hz); 8,21 (t, 1H, J = 6 Hz); ES-MS m/z 422 (MH+);
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-4-bencilpiperacina-1-carboxamida (compuesto 71); 1H RMN (CDCl_{3}) 0,96 (m, 2H), 1,24 (m, 4H); 1,70 (m, 7H); 2,44 (t, 4H, J = 5 Hz); 3,37 (t, 4H, J = 5 Hz); 3,52 (s, 2H); 4,06 (dd, 1H, J = 18,6 Hz); 4,15 (dd, 1H, J = 18,6 Hz); 4,32 (m, 1H); 7,30 (m, 5H); 7,72 (t, 1H, J = 6 Hz); ES-MS m/z 412 (MH+);
3-metoxibencil 1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletilcarbámico (compuesto 72); 1H RMN 0,96 (CDCl_{3}) (m, 2H); 1,24 (m, 4H); 1,70 (m, 7H); 3,78 (s, 3H); 4,12 (m, 2H); 4,21 (m, 1H); 5,11 (m, 2H); 6,89 (m, 3H), 7,32 (m, 1H); ES-MS m/z 374 (MH+);
4-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletilcarbamoil)piperazina-1-carboxilato de etilo (compuesto 73); y N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-4-fur-2-ilcarbonilpiperazina-1-carboxamida (compuesto 74).
Ejemplo 6 N-cianometil-3-ciclohexil-2S-(3-fenetilureido)propionamida
(Compuesto 75)
25
Una disolución de 1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletilcarbamato de terc-butilo (103 mmol, 1eq) proporcionado como en el ejemplo 1, en dietiléter (323 ml) se trató con ácido toluensulfónico monohidrato (206 mmol, 2,0 eq, mezclado azeotrópicamente en un evaporador rotatorio con 2.propanol 3 veces, hasta que se hubo formado un sólido blanco). El sobrenadante se decantó y el sólido se lavó extensivamente con dietiléter hasta que se hubo formado un polvo. Una parte de la sal del ácido resultante (789 \mumol, 1 eq) se resuspendió en acetonitrilo puro (1 ml), y se trató después con fenetilisocianato (789 \mumol, 1,0 eq) y 4-metilmorfolina (789 \mumol, 1,0 eq) durante 12 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en cloruro de metileno. La disolución se agitó con 100 mg de resina Argonaut PS-trisamina (345 \mumol, 0,4 eq) durante 2 horas. La mezcla se filtró, se diluyó con acetato de etilo (1 ml), se lavó con 1 M ácido clorhídrico (1 ml), bicarbonato de sodio saturado y disolución de NaCl saturada, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada para proporcionar N-cianometil-3-ciclohexil-2S-(3-fenetilureido)propionamida.
Desarrollándose como en el ejemplo 6 proporcionó N-cianometil-3-ciclohexil-2S-(3-isopropilureido)propionamida (compuesto 76).
Desarrollar de una manera análoga a los procedimientos ejemplificados anteriormente en este documento proporcionó los siguientes compuestos de fórmula I:
N-[1S-cianometilcarbamoil-3-fenilpropil]benzamida (compuesto 77);
N-[1S-cianometilcarbamoil-2-(4-hidroxifeniletil)]benzamida (compuesto 78);
N-(1-cianometilcabamoil-2-ciclohexilltil)-3-hidroxibenzamida (compuesto 79); RMN 300mHz (DMSO-d_{6}), 8,39 (d, J=8,5H_{3}, 1H), 7,26 (m, 3H), 6,96 (m, 1H), 4,64 (m,1H), 4,14 (dd, J= 4,2 and 17,3H_{3}, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,71 (m, 7H), 1,68-0,80 (m,6H); MS=329,85 M+=329,40;
1-bencil-5-benciloxi-N-(1-cianometilcarbamoil-2-feniletil)-2-metil-1H-indol-3-carboxamida (compuesto 80); MS: (m/z [mH^{+}]) 557,0;
N-(1-cianometilcarbamoil-2-feniletil)-1-furan-2-ilmetil-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-carboxamida (compuesto 81); MS: (m/z [mH^{+}]) 470,6;
N-(1-cianometilcarbamoil-2-metilpropil)-5-etoxi-1-furan-2-ilmetil-2-metil-1H-indol-3-carboxamida (compuesto 82); MS: (m/z [mH^{+}]) 436,9;
1-benzo[1,3]dioxol-4-ilmetil-N-(2-bencilsulfanil-1-cianometilcarbamoiletil)-5-metoxi-2-metil]-1H-indol-3-carboxamida (compuesto 83); MS: (m/z [mH^{+}]) 570,8;
5-(1-benzo[1,3]dioxol-4-ilmetil-5-benciloxi-2-metil-1H-indol-3-ilcarbonilamino)-5-cianometilcarbamoilpentilcarbamato de bencilo (compuesto 84; MS: (m/z [mH^{+}]) 716,0;
5-(1-bencil-5-benxiloxi-2-metil-1H-indol-3-ilcarbonilamino)-5-cianometilcarbamoilpentilcarbamato de bencilo (compuesto 85); MS: (m/z [mH^{+}]) 672,4;
5-cianometilcarbamoil-5-(1-furan-2-ilmetil-5-metoxi-2-metil-2-1H-indol-3-ilcarbonilamino)pentilcarbamato de bencilo (compuesto 86); MS (m/z [mH^{+}]) 586,8;
N-(1-cianometilcarbamoilpent-3-enil)benzamida (compuesto 87), RMN 300 mHz (DMSO-d_{6}), 8,67 (t, J=6H_{3}, 1H), 8,53 (d, J=8,5H_{3}, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 5,3-5,7 (m,2H), 4,40 (m, 1H), 4,12 (d, J=6H_{3}, 2H), 2,3-2,6 (m, 2H), 1,57 (d, J=6,9H_{3}, 3H); MS=271,8 M+=271,32;
N-(1-cianometilcarbamoilpent-4-enil)benzamida (compuesto 88); RMN 300 mHz (DMSO-d_{6}), 8,66 (m, 1H),8,57 (d, J=8,2H_{3}, 1H), 7,89 (m2h), 7,47 (m, 3H), 5,80 (m, 1H), 4,9-5,5 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 4,11 (d, J=2,5H_{3}, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,83 (m, 2H); MS=271,8 M+=271,32;
N-(1-cianometilcarbamoilbutil)benzamida (compuesto 89); RMN 300 mHz (DMSO-d_{6}), 8,66 (t, J=5,8H_{3}, 1h), 8,53 (d, J=8,8H3, 1H), 7,9 (m,2H), 7,46 (m, 3H), 4,41 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 0,87 (t, J=8H3, 3H); MS=259,8 M+=259,31;
N-(1-cianometilcarbamoilpent-4-inil)benzamida (compuesto 90); RMN 300mHz (DMSO-d6), 8,67 (t, 1H), 8,61 (d, J=8,5H_{3}, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 4,5 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 2,83 (t, J=2,5H3, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,97 (m, 2H); MS=269,8 M+=269,30;
2-cloro-N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)benzamida (compuesto 91);
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-2-iodobenzamida (compuesto 92); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,68 (t, J=6hz, 1H), 7,34 (m, 4H), 6,41 (d, J=8Hz, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,13 (d, J=12Hz, 2H), 2,0-0,8 (m, 13H); MS m/e 439,9;
2-bromo-N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)benzamida (compuesto 93); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,68 (t, J=5,7Hz, 1H), 7,58 (dd, J=3,12 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=2,1, 12Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,57 (d, J=8Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,13 (d, J=5,7Hz, 2H), 2,0-0,8 (m, 13H); MS m/e 393,7;
N-(1-cianometilcarbamoilhexil)benzamida (compuesto 94); ^{1}H RMN (DMSO): 8,65 (t, J=3Hz, 1H), 8,54 (d, J= 8Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7Hz, 2H), 7,5 (m, 3H), 4,4 (m, 1H), 4,13 (d, J = 5Hz, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,3 (m, 6H), 0,85 (t, J = 7Hz, 3H); MS: m/e = 287,8;
N-(1-S-cianometilcarbamoil-4-fenilbutil)benzamida (compuesto 95), ^{1}H RMN (DMSO): 8.67 (t, J=7Hz, 1H), 8,56 (d, J= 9Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9Hz, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,2 (m, 5H), 4,45 (m, 1H), 4,11 (d, J = 5Hz, 2H), 2,58 (t, J = 8Hz, 2H), 1,7 (m, 4H); MS: m/e = 335,9;
N-(1-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)2-metoxibenzamida (compuesto 96);
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-3,4,5-trimetoxibenzamida (compuesto 97);
1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletilcarbamato de bencilo (compuesto 98);
1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletilcarbamato de isobutilo (compuesto 99);
Ciclohexilmetil 1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletilcarbámico (compuesto 100);
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexilpropil)benzamida (compuesto 101); ^{1}H RMN(DMSO): 8,66 (m 1H), 8,52 (d, J= 8Hz,1H), 7,88 (d, J= 8Hz,2H), 7,45 (m, 3H), 4,37 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 1,9-0,08 (m, 15H); MS: m/e = 328,3;
N-(1-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-2-trifluorometoxibenzamida (compuesto 102); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,90 (dd, J=3, 10Hz, 1H), 7,535 (m, 1H), 7,395 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,92 (d, J=8Hz, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,2 (dd, J=6,17Hz, 1H), 4,1 (dd, J=6,17Hz, 1H), 0,8-1,8 (m, 13H); MS: m/e =397,9;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-3-trifluorometoxibenzamida (compuesto 103); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,68 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,03 (t, J=6,6Hz,1 H), 4,73 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 0,8-1,8 (m, 11H); MS: m/e = 397,9;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-3-iodobenzamida (compuesto 104); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,1 (t, J=2,8Hz, 1H), 7,87 (d, J=6,9Hz, 1H), 7,70 (d, J=7,7Hz, 1H), 7,19 (t, J=17,5Hz, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,44 (d, J=12Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,21 (dd, J=9,6, 6,6Hz, 1H), 4,1 (dd, J=9,6, 6,6Hz, 1H), 0,8-2,0 (m, 13H); MS:m/e=440,0;
3-cloro-N-1(1S-cianometilcarbamoil-2-cilohexiletil)benzamida (compuesto 105); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,5 (t, J= 5,2Hz, 1H), 7,65 (d, J07,63Hz, 1H), 7,51 (d, J=6Hz, 1H), 7,39 (t, J=8,8Hz, 1H); 6,59 (d, J= 9,9Hz, 1H), 2,0-0,8 (m, 13H); MS: m/e=348,0;
1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletilcarbamato de 2-metoxietilo (compuesto 106);
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)ciclohexanocarboxamida (compuesto 107);
N-cianometil-3-ciclohexil-2S-[2-(4-metoxifenil)acetilamino]propionamida (compuesto 108); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,83 (t, J=6Hz, 1h), 7,13 (d, J=9Hz, 2H), 6,86 (d, J=12Hz, 2H), 6,22 (d, J=8Hz, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,78 (s, J=0Hz, 3H); 0,8-1,8 (m, 13H); MS:m/e=358,0;
N-(1R-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-2-metilsulfanilbenzamida (compuesto 109); ^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 8,11 (t, J= 5,5Hz, 1H), 7,50 (d, J= 7,5Hz, 1H), 7,40 (t, J=7,5Hz, 1H), 7,30 (d, J=1Hz, J=7,9Hz, 1H), 7,17 (t, J= 7,7Hz, 1H), 6,94 (d, J= 8,4Hz, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,16 (dd, J= 5,7Hz, J=17,3Hz, 1H), 4,08 (dd, J=5,7Hz, J= 17,3Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,85-0,8 (m, 13H); MS: (M^{+}+1) 360;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-3,4-difluoro-benzamida (compuesto 110); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,5 (t, J=5,1Hz, 1H), 5,88 (d, J=7,7Hz, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,18 (d, J = 6Hz, 1H), 4,11 (d, J=6Hz, 1H), 2,12-0,8 (m, 24H); MS:m/e=320,0;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-3-metoxibenzamida (compuesto 111); ^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 7,63 (m, 1H), 7,37-7,28 (m, 3H), 7,06 (m, 1H), 6,76 (d, J=7,7Hz, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,20 (dd, J=5,9Hz, J= 17,3Hz, 1H), 4,07 (dd, J=5,7Hz, J=17,3Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,85.0,82 (m, 13H); MS: (M+1) 344;
4-bromo-N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)benzamida (compuesto 112); ^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 7,65-7,57 (m,4H), 7,10 (m, 1H), 6,48 (d, J=7,7 Hz, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,21 (dd, J=5,9Hz, J= 17,3 Hz, 1H), 4,12 (dd, J= 5,7Hz, J= 17,3Hz, 1H), 1,85-0,82 (m, 13H),; MS: (M^{+}+1)392/394;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)piperazine-1-carboxamida (compuesto 113);
4-(2-bencilamino-2S-cianometilcarbamoiletil)piperidina-1-carboxilato de bencilo (compuesto 114);
3-bromo-N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)benzamida (compuesto 115); ^{1}H RMN: (CD_{3}OD) 8,05 (s, 1H), 7,83 (d, J=7,7Hz, 1H), 7,71 (d, J= 7,5Hz, 1H); 7,40 (t, J=7,9Hz, 1H); 4,67 (dd, J= 6,9Hz, J=8,7Hz, 1H), 4,19 (d, J=17,5Hz, 1H), 4,11 (d, J=17,3Hz, 1H), 1,85-0,82 (m, 13H); MS: (M^{+}+1) 392/394;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-3-metilbenzamida (compuesto 116); ^{1}H RMN (DMSO): 7,64 (t, 1H), 7,25 (m, 4H), 6,43 (d, J=12Hz, 1H), 4,67 (m, 1H); 4,13 (m, 2H), 2,0-0,7 (m, 13H); MS m/e 327,8;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)pentamida (compuesto 117); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,11 (t, 1H), 6,53 (d, J=8Hz, 1H), 4,59 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 2,21 (t, J=4,5Hz, 2H), 1,8-0,8 (m, 20H); MS m/e 293,8;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-2-metilbenzamida (compuesto 118); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,91 (d, J=5,7Hz, 1H), 7,23 (m, 4H), 6,50 (t, J=3Hz, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,05 (s, J=18Hz, 1H), 2,38 (d, 3H), 2,0-0,8 (m, 13H); MS m/e 328;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)tiofeno-3-carboxamida (compuesto 119); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,1 (m, 2H), 7,32 (m, t, 2H), 7,08 (d, J=7,9Hz, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,05 (dd, J=6,17Hz, 2H), 2,08-0,8 (m, 13H), MS m/e 319,80;
2S-[2-(4-benciloxifenil)acetilamino]-N-cianometil-3-ciclohexilpropionamida (compuesto 120); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,8 (t, 1H), 7,5-6,9 (m, 9H), 6,10 (d, J=8Hz, 1H), 5,0 (s, 2H), 4,5 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 1,9-1,0 (m, 13H9, ms M/E 434,97;
N-cianometil-3-ciclohexil-2S-[2-(2-metoxifenil)acetilamino]rpopionamida (compuesto 121); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,58 (t, J=7,8Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 6,21 (d, J=7,2Hz, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,94 (d, J=5,7Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,60 (d, J=8Hz, 1H), 3,49 (d, J=8Hz, 1H), 1,8-0,5 (m, 13H); MS m/e 357,89;
N-cianometil-3-ciclohexil-2-[2-(fenoxifenil)acetilamino]propionamida (compuesto 122); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): t, J=3Hz, 1H), 7,4-6,9 (m, 9H), 6,04 (d, J=8,8Hz, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,02 (d, J=6Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,0-0,6 (m, 13H); MS m/e 419,94;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)isonicotinamida (compuesto 123); ^{1}H RMN (DMSO): 8,68 (d, J=4,5Hz, 2H), 8,2 (t, J=6,3Hz, 1H), 7,85 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,66 (d, J=4,7Hz, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,12 (d, J=6Hz, 2H), 2,0-0,7 (m, 13H); MS m/e 314,8;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)tiofene-2-carboxamida (compuesto 124); ^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 8,55 (t, J=5,5Hz, 1H), 7,75 (d, J=7,7Hz, 1H), 7,64 (dd, J=1Hz, J=4Hz, 1H), 7,48 (dd, J=1Hz, J=5Hz, 1H), 7,04 (dd, J=5Hz, J=4Hz, 1H), 4,82 (q, J=7,5Hz, 1H), 4,13 (dd, J=5,95Hz, J=17Hz, 1H), 3,93 (dd, J=5,7Hz, J017Hz, 1H), 1,80-0,84 (m, 13H); MS: (M^{+}+1) 319,8;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-piperidin-4-iletil)benzamida (compuesto 125);
N-[1S-cianometilcarbamoil-2-(1-formil-1H-indol-3-il)etil]benzamida (compuesto 126);
N-[1S-cianometilcarbamoil-2-(1-formil-1H-indol-3-etil]4-fluorobenzamida (compuesto 127);
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)nicotinamida (compuesto 128); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 9,01 (d, J=4Hz, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,83 (t, J=3Hz, 1H), 7,39 (m, 2H), 4,77 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 2,0-0,6 (m, 13H); MS m/e 314,88;
Terc-butil 3-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletilcarbamoil)fenilcarbamato (compuesto 129);
N-[1S-cianometilcarbamoil-2-(1-formil-1H-indol-3-il)etil]-4-hidroxibenzamida (Compuesto 130);
N-1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-1H-indol-5-carboxamida (compuesto 131); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 11,32 (s, 1H), 8,64 (t, J=6Hz, 1H), 8,35 (d, J=9Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,68 (dd, J=3, 10Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,12 (d, J=5,7Hz, 2H), 2,0-0,7 (m, 13H); MS m/e 352,86;
N-(1R-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-4-metilsulfanilbenzamida (compuesto 132);
N-(2-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoiletil)-3-fluorobenzamida (compuesto 133); ^{1}H RMN (DCl_{3}): 7,18-7,79 (m, 1H), 4,70 (dd, J=13,3, 7,2Hz, 1H), 4,28 (d, J=7,7Hz, 1H), 4,22 (d, J=7,4Hz, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,03 (dd, J=14,1, 6,2Hz, 1H), 2,84 (J=14,1, 7,2Hz, 1H); MS: m/e = 371,88;
N-(2-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoiletil)-4-fluorobenzamida (compuesto 134); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,74 (m, 2H), 7,47 (t, J=5,9Hz, 1H), 7,29 (m, 4H), 7,09 (m, 4H), 4,72 (dd, J=13,6 6,9Hz, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,77 (s, 5H), 3,02 (dd, J=13,8, 6,2Hz, 1H), 2,83 (dd, J=13,8, 7,2Hz, 1H); MS: m/e=371,79;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-(4-metoxibencilsulfinil)etil]benzamida (Compuesto 135); ^{1}H RMN (DMSO): 8,94 (d, J=8Hz, 1H), 8,87 (d, J=6Hz, 1H), 7,87 (d, J=7Hz, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,24 (d, J=10Hz, 2H), 6,93 (d, J=10Hz, 2H), 4,80 (dd, J=4,12Hz, 1H), 4,14 (d, J=14Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,99 (d, J=14Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,16 (dd, J=12,14Hz, 1H), 3,07 (dd, J= 14,4Hz, 1H); MS: m/e = 400,00;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-4-metilbenzamida (compuesto 136); ^{1}H RMN (DMSO): 7,7 (t, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,2 (dd, 1H), 4,03 (dd, 1H), 2,4 (5, 3H), 2-0,8 (m, 13H); MS: m/e 328,8;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-3-fenoxibenzamida (compuesto 137); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,49 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 10, 8,5 Hz, 1H), 7,6-6,9 (m, 9H), 4,84 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 2,0-0,8 (m, 13H); MS: m/e = 405,93;
3-benzoil-N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)benzamida (compuesto 138); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,19 (t, J = 3 Hz, 1H), 8,0 (m, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,76-7,4 (m, 5H), 6,88 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,19 (dd, J = 6, 6,3 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 6, 6,3 Hz, 1H), 2,0-0,8 (m, 13H); MS: m/e = 417,95;
N-(2-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoiletil)tiofeno-3-carboxamida (compuesto 139);
3-acetil-N-(1R-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)benzamida (compuesto 140); ^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 8,33 (t, J = 1,5Hz, 1H), 8,08 (dt, J = 1,7 Hz, J = 7,7 Hz, 1H), 7.,99 (dt, J = 1,7 Hz, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,23-4,05 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,90-0,84 (m, 13H); MS: (M^{+}+1) 355,8;
N-(2-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoiletil)-4-metoxibenzamida (compuesto 141); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,81 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,70 (dt, J = 8,9, 2,2 Hz, 2H), 7,20-7,32 (m, J = 5H), 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,89 (dt, J = 8,9, 2,0 Hz, 2H), 4,82 (dd, J = 14,1, 6,7 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,74 (s, 2H9, 3,00 (dd, J = 13,9, 6,7 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 13,9, 6,7 Hz, 1H); MS: m/e = 383,80;
N-(2-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoiletil)furan-2-carboxamida (compuesto 142); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,49 (m, 1H), 7,24-7,39 (m, 5H), 7,14 (m, 1H), 7,04 (m, J = 2H), 6,53 (dd, J = 3,7, 1,7 Hz, 1H); 4,64 (m, 1H), 4,13 (dd, J = 5,9, 1,2 Hz, 2H), 3,79 (dd, J = 16,1, 13,6 Hz, 2H), 3,03 (dd, J = 14,1, 5,9 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 14,3, 6,9 Hz, 1H); MS: m/e = 343,84;
N-(2-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoiletil)furan-3-carboxamida (compuesto 143); ^{1}H RMN: 8,33 (t, J = 5,45 Hz, 1H), 7,16-7,28 (m, 5H), 5,41 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 3,7, 1,7 Hz, 1H)), 4,06 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,80 (m = 1H); MS (320,74);
N-(2-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoiletil)-2-metoxibenzamida (compuesto 144); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,75 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 2,0 7,9 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,20-7,35 (m, 6H), 7,12 (m, 1H), 4,78 (dd, J = 12,6, 6,2 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 12,6, 6,2 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 13,5, 5,4 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,80 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 3.08 (dd, J = 14,0, 3,7 Hz, 1H0, 2,86 (dd, J = 14,1, 6,7 Hz, 1H); MS: m/e = 383,93;
N-(2-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoiletil)-3-metoxibenzamida (compuesto 145); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,96 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,16-7,36 (m, 8H), 7,05 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,08 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 2,98 (dd, J = 13,9, 6,4 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 6,9, 3,9 Hz, 1H); MS: m/e = 383,77;
N-(2-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoiletil)morfolina-4-carboxamida (compuesto 146); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,45 (m, 1H), 7,23 (m, 5H), 5,28 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,16 (dd, J = 17,6, 5,9 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 11,1, 5,5 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,67 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,31 (m, 4H), 3,00 (dd, J = 14,1 6,4 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 13,8, 6,7 Hz, 1H); MS: (362,86);
6-amino-N-(2-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoiletil)nicotinamida (compuesto 147); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,7 2,5 Hz, 1H), 7,18-7,30 (m, 5H), 6,46 (dd, J = 9,4 0,7 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,80 (m, 2H); MS: m/e = 369,4474;
N-(2-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoiletil)-3-pirid-3-ilacrilamida (compuesto 148); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,72 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,54 (J = 4,7 1,5 Hz, 1H), 7,82 (dt, J = 7,9, 2,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,18-7,38 (m, 6H), 6,48 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,61 (m, H), 4,10 (s. 2H), 3,73 (s, 3H), 2,80 (m, 2h); MS: m/e = 380,4706;
N-(2-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoiletil)-naftaleno-2-carboxamida (compuesto 149); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,28 (m, 1H), 7,90 (m, 3H), 7,78 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,17-7,38 (m, 6H), 7,13 (J = 7,2 Hz, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,14 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,12 (dd, J = 14,1, 5,9 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H); MS (403,92);
N-(2-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoiletil)benzofuran-2-carboxamida (compuesto 150); ^{1}H RMN (DMSO): 7,66 (dt, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,16-7,54 (m, 9H), 4,74 (m, 1H), 4,15 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,80 (dd, J = 15,3, 13,6 Hz, 2H), 3,07 (dd, J = 14,1, 5,9 Hz, 1H), 2,87 (dd, J 14,1, 7,1 Hz, 1H); MS (393,83);
N-(2-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoiletil)bifenil-4-carboxamida (compuesto 151); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,81 (dt, J = 8,7, 1,5 Hz, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,26-7,49 (m, 7H), 7,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,14 (dd, J 5,9, 1,2 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,10 (dd, J = 14,0, 7,2 Hz, 1H9, 2,86 (dd, J = 14,0, 7,2 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 14,1, 7,2 Hz, 1H); MS (429,99);
N-(2-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoiletil)benzo[1,3]dioxol-5-carboxamida (compuesto 152); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,21-7,38 (m, 7H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (m, 1H), 4,67 (dd, J = 13,3, 6,9 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 5,7, 1,6 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,03 (dd, J = 14,1, 6,2 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 14,1, 6,9 Hz, 1H); M (397,82);
N-(2-terc-butilsulfanil-1R-cianometilcarbamoil)-benzamida (compuesto 153): ^{1}H RMN (DMSO): 8,77 (t, J = 6 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,5 (m, 3H), 4,58 (m, 1H), 4,13 (t, J = 3 Hz, 2H), 3,02 (dd, J = 6,14 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 10, 14 Hz, 1H), 1,27 (s, 9H); MS: m/e = 319,80;
N-(1R-cianometilcarbamoil-3-fenilsulfanilpropil)benzamida (compuesto 154); ^{1}H RMN (DMSO): 8,7 (m, 2H), 7,92 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,53 (m, 3H), 7,3 (m, 4H), 7,2 (m, 1H), 4,6 (q, J = 7 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,05 (m, 2H); MS: m/e = 353,83;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-3-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 155); ^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 7,75 (t, J = 6 Hz, 1Hz), 7,32 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,19 (dd, J = 5,7 Hz, J = 17,5 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 5,7, J = 17,3 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,85-0,85 (m, 13H); MS: (M^{+}+1) 333,9;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-5-metiltiofeno-2-carboxamida (compuesto 156); ^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 8,14 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 1 Hz, J = 3,7 Hz, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,17 (dd, J = 5,9 Hz, J = 17 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 5,5 Hz, J = 17,1 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,80-0,82 (m, 13H); MS: (M^{+}+1) 333,8;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-5-clorotiofeno-2-carboxamida (compuesto 157); ^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 7,52 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,68 M, 1H), 4,23 (dd, J = 5,9 Hz, J = 17,5 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 6 Hz, J = 17,3 Hz, 1H), 1,90-0,85 (m, 13H); MS: (M^{+}+1) 353,8;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-3-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto 158); ^{1}H RMN: (CDCl_{3}): 7,90-7,78 (m, 3H), 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,51-7,42 (m, 2H), 4,86 (q, J = 8 Hz, 1 H), 4,28 (dd, J = 5,9 Hz, J = 17,3 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 5,7 Hz, J = 17,3, 1H), 1,90-0,85 (m, 13H); MS: (M^{+}+1) 403,8;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-5-clorotiofeno-2-carboxamida (compuesto 159); ^{1}H RMN: (CDCl_{3}): 8,18 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,70 (c, J = 7,7 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 5,7 Hz, J = 17 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 6 Hz, J = 17 Hz, 1H), 1,80-0,84 (m, 13 H); MS: (M^{+}+1) 353,8;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-3-bromotiofeno-2-carboxamida (compuesto 160); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,55-7,39 (m, 3H), 7,07 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,25 (dt, 1H), 4,08 (dt, 1H), 2,0-0,8 (m, 13H); MS: m/e = 399,74;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-5-bromotiofeno-2-carboxamida (compuesto 161); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,18 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 7,2, 18,7 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 5,7, 17,8 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 17,8, 1H), 1,5-1,8 (m, 7H), 0,8-1,50 (m, 6H); MS: m/e (+1) 399,83;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (compuesto 162); ^{1}H RMN (Me-OH): 8,06 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 4,64 (dd, J = 6,7, 8,7 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 1,61-1,90 (m, 8H), 0,89-1,55 (m, 4H); MS: m/e = 369,78;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-3-etoxibenzamida (compuesto 163); ^{1}H RMN (MeOH): 8,50 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,3-7,43 (m, 3H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,64 (dd, J = 7,7, 19,2 Hz, 2H), 4,l5 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 4,09 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 1,35 (t, J = 7,0, 3H), 0,9-1,9 (m, 13H); MS: m/e (+1) 357,94;
3-(1S-cianometilcarbamoil-3-metilbutilcarbamoil)fenilcarbamato de terc-butilo (compuesto 164);
3-(2-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoil)fenilcarbamato de terc-butilo (compuesto 165);
N-(1-cianometilcarbamoil-3-fenoxipropil)benzamida (compuesto 166): ^{1}H RMN (DMSO): 8,71 (m = 2H), 7,90 (d, J = 14 Hz, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 6,9 (m, 3H), 4,65 (m, 1H), 4,14 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,04 (m, 2H), 2,25 (m, 2H); MS: m/e = 337,84;
1S-cianometilcarbamoil-2-(4-nitrofenil)etilcarbamato de terc-butilo (compuesto 167);
1S-cianometilcarbamoil-5-fluoropentil)benzamida (compuesto 168); ^{1}H RMN (DMSO): 8,69 (t, J = 6Hz, 1H), 8,57 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,5 (m, 3H), 4,42 (dt, J = 56,2 Hz, 2H), 4,43 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 1,83-1,3 (m, 6H); MS: m/e = 291,84;
3-(1S-cianometilcarbamoilpentilcarbamoil)fenilcarbamato de terc-butilo (compuesto 169);
3-cianometilcarbamoilpentilcarbamoil)fenilcarbamato de terc-butilo (compuesto 170);
N-(2-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoiletil)quinolina-3-carboxamida (compuesto 171); ^{1}H RMN (DMSO): 9,30 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,83 (td, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 7,63 (td, J = 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,17-7,42 (m, 5H), 4,77 (dd, J =11,8, 7,2 Hz, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,12 (dd, J = 13,9, 6,2 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 14,0, 7,4 Hz, 1H); MS (404,77);
3-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletilcarbamoilbencil)carbamato de terc-butilo (compuesto 172); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,15 (bt, J = 5,45 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,81 (dd, J = 8,4, 18,8 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,15 (dd, J = 5,9, 17,1 Hz, 1H), 3,98 dd, J = 5,9, 17,1 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 5,9, 171 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 0,8-1,9 (m, 13H); MS: m/e (+1) 357,94;
3-acetilamino-N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)benzamida (compuesto 173): ^{1}H RMN (CDCl_{3}); 8,43 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,94 (3, J = 7,92 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,83 (dd, J = 7,4, 15, 3 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 5,7, 17,3 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 5,7, 17,3 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H), 0,96-1,90 (m, 13H); MS: m/e = 370,85;
2S-[2-(4-butoxifenil)acetilamino]-N-cianometil-3-ciclohexilpropionamida (compuesto 174); RMN (MeOH): 7,19 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,38 (dd, J = 5,9, 9,4 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,60 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 1,40-1,78 (m, 4H), 1,05-1,3 (m, 3H), 0,95 (t, J = 7,4Hz, 3H); MS: m/e = 399,95;
N-[1S-cianometilcarbamoil-2-(4-nitrofenil)etil]morfolina-4-carboxamida (compuesto 175);
N-cianometil-3-ciclohexil-2S-(3-naft-2-ilureido)propionamida (compuesto 176);
N-cianometil-3-ciclohexil-2S-(3-hexilureido)propionamida (compuesto 177);
2S-(3-alilureido)-N-cianometil-3-ciclohexilpropionamida (compuesto 178);
N-cianometil-3-ciclohexil-2S-[3-(2,2,4-trimetilpentil)ureido]propionamida (compuesto 179);
N-(2-bencilsulfanil-1R-cianometiletilcarbamoiletil)quinolina-2-carboxamida (compuesto 180); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,22 (m, 3H), 7,89 (m, 1H), 7,81 (td, J = 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,66 (td, J = 6,9 Hz, 1,0 H), 7,37 (m, 2H), 7,14-7,7,32 (m, 3H), 4,77 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,11 (dd, J = 14,1, 6,2 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 14,1, 6,9 Hz, 1H); MS (404,8);
3-bencilsulfanil-N-cianometil-2R-(3,3-dimetilureido)propionamida (compuesto 181);
3-benzoil-N-(2-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoetil)benzamida (compuesto 182); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,19 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,23-7,37 (m, 5H), 6,99 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,64 (m, 1H), 4,13 (dd, J = 5,9, 1,0 HZ, 2H), 3,80 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,09 (dd, J = 14,1, 6,9 Hz, 2H), 2,81 (dd, J = 14,1, 7,7 Hz, 1H); MS (457,81);
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-5-pirid-2-iltiofeno-2-carboxamida (compuesto 183); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,55 (d, J = 4,95 Hz, 1H), 8,05 (5, J = 5,4 Hz, 1H), 7,67-7,73 (m, 2H), 7,62 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,77 (dd, J = 8,4, 14,3 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 5,7, 17,3 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 5,7, 17,3 Hz, 1H), 0,8-2,0 (m, 13H); MS: m/e = 396,8;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-4-metoxitiofeno-3-carboxamida (compuesto 184); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,04 (d, J=3,7 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,68 (dd, J = 8,4, 13,9 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 6,2, 17,3 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 6,2, 17,13 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 0,8-1,9 (m, 13H); MS: m/e = 349,78;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-3-(3-metilbenzoil)aminobenzamida (compuesto 185); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,47 (s, 1H), 8,30 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,2-7,48 (m, 4H), 4,84 (dd, J = 8,2, 14,6 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 6,2, 17,3 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 6,2m, 17,3 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 0,8-1,9 (m, 14H); MS: m/e = 446,90;
2S-(3-fenilsulfonilureido)-N-cianometil-3-ciclohexilpropionamida (compuesto 186);
4-benzoil-N-(2-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoetil)benzamida (compuesto 187); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,348 (1H), 8,11 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,14-7,54 (m, 7H), 4,73 (m, 1H), 4,16 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,08 (dd, J = 13,9, 7,3 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 13,9, 6,2 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H); MS (459,86);
N-[2-(4-aminofenil)-1S-cianometilcarbamoetil]morfolina-4-carboxamida (compuesto 188);
N-(2-(4-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoetil)nicotinamida (compuesto 189);
N-(2-(4-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoetil)isonicotinamida (compuesto 190);
2S-(3-terc-butilureido)-N-cianometil-3-ciclohexilpropionamida (compuesto 191);
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-4-metilpentanamida (compuesto 192); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,25 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 8,7, 14,6 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 5,7, 14,8 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 5,9, 14,8 Hz, 1H), 2,20 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 0,85 (d, J = 6,5, 6H), 1,1-1,8 (m, 16H); MS: m/e (+1) 307,97;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)ciclopent-1-enecarboxamida (compuesto 193); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,79 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,49 (m, 1H), 6,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,58 (dd, J = 8,4, 14,6 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 5,9, 17,3 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 5,9, 17,3 Hz, 1H), 2,52 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,68 (m, 8H), 0,8-1,4 (m, 5H); MS: m/e (+1) 303,82;
2-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoiletilcarbamato de terc-butilo (compuesto 194);
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-1H-imidazol-4-carboxamida (compuesto 195); ^{1}H RMN (DMSO): 8,10 (s, 1H), 7,60 (m, 4H), 4,62 (m, 1H), 4,10 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 0,8-1,90 (m, 13H); MS: m/e (+1) 303,79;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-ciclopentanocarboxamida (compuesto 196); ^{1}H RMN (DMSO): 7,88 (t, J = 5,45 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 8, 17 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 8,7, 14,6 Hz, 1H), 4,16 (dd = 5,7, 17,3 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 5,7, 17,3 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 5,7, 17,3 Hz, 1H), 2,65 (m, 1H), 0,8-1,95 (m, 21H); MS: m/e (+1) 305,91;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)ciclohex-1-enecarboxamida (compuesto 197); ^{1}H RMN (DMSO): 7,65 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 8,7, 14,1 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 5,9, 17,3 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 5,9, 17,3 Hz, 1H), 2,19 (m, 4H), 1,48-1,85 (m, 13H), 0,8-1,4 (m, 4H); MS: m/e (+1) 317,86;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-5-metilsulfaniltiofeno-2-carboxamida (compuesto 198); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,12 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,9 (d. J = 4,0 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 8,2, 14,6 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 8,2, 14,6 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,75 (m, 8H), 0,8-1,5 (m, 6H); MS: m/e (+1) 365,77;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)isobutirato (compuesto 199); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,88 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 8,7, 14,6 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 5,7, 15,6 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 5,7, 15,6 Hz, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,57-1,80 (m, 8H), 0,8-1,40 (m, 11H); MS: m/e (+1) 279,89;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)furan-2-carboxamida (compuesto 200); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,45 (m, 2H), 7,14 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,51 (m, 2H), 4,66 (dd, J = 8,9, 14,1 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 5,9, 17,6 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 5,9, 17,6, 1H), 1,5-1,9 (m, 7H), 0,8-1,40 (m, 6H); MS: m/e (+1) 303,83;
N-cianometil-3-ciclohexil-2S-(3-ciclohexilureido)propionamida (compuesto 201);
N-cianometil-3-ciclohexil-2S-(3-fenilureido)propionamida (compuesto 202);
3-acetilamino-N-(1S-cianometilcarbamoilpentil)benzamida (compuesto 203);
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)furan-3-carboxamida (compuesto 204); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,5 (t, J = 6Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,8 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,4 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,15 (dd, J = 6,6 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 6,6Hz, 1H), 2,0-0,8 (m, 13 H); MS: m/e = 303,70;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-6-hidroxinicotinamida (compuesto 205); ^{1}H RMN (DMSO): 12,1 (s, 1H), 8,8 (t, J = 5,7 Hz,1H), 8,1 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,9 (dd, J = 3,10, 1H), 6,43 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,5-4,2 (m, 1H), 4,18 (d, J = 6 Hz, 1H), 1,8-0,8 (m, 13H); MS: m/e = 330,82;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)benzofuran-2-carboxamida (compuesto 206); ^{1}H RMN (CDCl_{3}); 7,95 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,8-7,2 (m, 6H), 4,95 (m, 1H), 4,30 (dd, J = 6,6 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 6,6 Hz, 1H), 2,0-0,8 (m, 13H); MS:m/3 = 303,70;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)quinolina-3-carboxamida (compuesto 207); ^{1}H RMN (DMSO): 9,2 (s, 1H), 8,8 (t, 1H), 8,0 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,8 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,2 (m, 2H), 2,0-0,8 (m, 15); MS: m/e = 303,70;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-4-hidroxi-3-nitrobenzamida (compuesto 208); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 10,7 (s, 1H), 8,3 (s, 2H), 7,9 (d, J = 6Hz. 1H), 4,9 (m, 1H), 4,3 (m, 2H), 2,2-0,8 (m, 15H); MS: m/e = 374,83;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-3-nitrobenzamida (compuesto 209); ^{1}H RMN (DMSO): 8,8-8,2 (m, 4H), 8,1 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7.5 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,9 (m, 1H), 4,45 (dd, J = 6,6, 1H), 4,25 (dd, J= 6,6, 1H), 2,0-0,8(m, 13H); MS:m/e = 358,75;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-3-metibutiramida (compuesto 210); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,9 (t, J = 3, 6 Hz, 1H), 6,3 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 2,3-0,8 (m,22H); MS:m/e = 293,73;
N-(2-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoiletil)-1H-indol-5-carboxamida (compuesto 211); ^{1}H RMN (CD_{3}OD): 8,12 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,7 Hz, 1H),, 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (m, 6H), 7,22 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,52 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,75 (s, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,79 (m, 1H); MS (393,2);
N-(2-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoiletil)-1H-indol-5-carboxamida (compuesto 212); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,55 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,26 (m, 6H), 7,12 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 4,11 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 3,72 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 2,93 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,73 (m, 1H); MS (46,4);
3-(2-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoiletilcarbamoil)bencilcarbamato de terc-butilo (compuesto 213); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,69 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,48 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,8, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,12 (J = 7,2 Hz, 1H), 4,74 (dd, J = 13,5, 6,9 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,13 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,01 (dd, J = 14,4, 6,3 Hz, 1H), 2,85 (dd, J= 13,8, 7,2 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H); MS (483);
3-acetil-N-(2-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoiletilbenzamida (compuesto 214); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,348 (1H), 8,11 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,14-7,54 (m, 7H), 4,73 (m, 1H), 4,16 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,08 (dd, J = 13,9, 6,2 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H); MS (396,0);
3-(3-metilbenzoilamino-N-(2-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoiletil)benzamida (compuesto 215); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,12 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,20-7,47 (m, 8H), 7,12 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,16 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,01 (dd, J = 13,7, 5,9 Hz, 1H), 2,86 (dd, J =13,8, 6,8 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H); MS (487,4);
N-[(cianometilcarbamoil)(propoxi)metil]benzamida (compuesto 216); ^{1}H RMN (DMSO): 9,25 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,65 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,5 (m, 3H), 5,60 (d, 10 Hz, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 1,56 (h, J = 7 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 8 Hz, 3H);
N-(3-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoilpropil)benzamida (compuesto 217); ^{1}H RMN (DMSO): 8,69 (t, J = 6 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,2 (m, 5H), 4,54 (m, 1H), 4,13 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,02 (m, 2H); MS: m/e = 367,81;
N-[(cianometilcarbamoil)(ciclohexiloxi)metil]benzamida (compuesto 218); ^{1}H RMN (DMSO): 9,26 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,55 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,51(m, 3H), 5,72 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 1,95 (m, 3H), 1,75 (m, 3H), 1,3 (m, 6H); MS: m/e = 315,8;
Ácido N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil) succinámico (compuesto 219); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 4,38 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 2,45 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,58 (d, J = 6,3 HZ, 2H), 0,8-,19 (m, 15H); MS: m/e (+1) 309,72;
3-[3-(2-cloro-6-metilfenil)ureido]-N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)benzamida (compuesto 220);
4-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletilcarbamoil)fenilcarbamato (compuesto 221);
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-pirid-4-iletil)benzamida (compuesto 222); ^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 8,36 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,47-7,32 (m, 4H), 7,14 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,79 (m, 1H), 4,06 (d, J = 17 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 17 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 6,6 Hz, J = 13,6 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 7,5 Hz, J = 14 Hz, 1H); MS: (M^{+}+1) 309;
N-[1S-cianometilcarbamoil-2-(4-oxociclohexil)etil]benzamida (compuesto 223); ^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 7,93 (m, 1H), 7,81 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,59-7,44 (m, 3H), 7,13 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,23-4.08 (m, 2H), 2,38-1,25 (m, 1H); MS: (M^{+}+1) 328;
N-[1S-cianometilcarbamoil-2-(4,4-difluorociclohexil)etil]benzamina (compuesto 224): ^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 8,04 (m, 1H), 7,80 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,58-7,42 (m, 3H), 7,20 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,21-4,03 (m, 2H), 2,20-1,23 (m, 11H); MS: (M^{+}+1) 350;
N-[1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil]tiomorfolina-4-carboxamida (compuesto 225); ^{1}H RMN (DMSO): 7,75 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,7 (m, 4H), 2,61 (m, 4H), 2-0,8 (m, 13 H); MS: m/e 339,4;
Ácido 4-(1S-cianometilcarbamoil)-2-ciclohexiletilcarbamoil)butírico (compuesto 226);
N-[(cianometilcarbamoil)(fenetiloxi)metil]benzamida (compuesto 227); ^{1}H RMN (DMSO): 9,30 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,69 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8 Hz, 2H9, 7,51 (m, 3H), 7,2 (m, 5H), 5,66 (m, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 2,92 (m, 2H); MS: m/e = 337,94;
4-amino-N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)benzamida (compuesto 228);
4-(2-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoiletilcarbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (compuesto 229); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,46 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,31 (m, 5H), 5,27 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 173, 5,9 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 17,3, 9,9 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,42 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,31 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,97 (dd, J = 14,1, 6,7 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 13,9, 6,7 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H); MS (462,4);
N-(2-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoiletil)-4-fur-2-ilcarbonilpiperazina-1-carboxamida (compuesto 230); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,59 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 2,2, 1,0 Hz, 1H), 7,30 (m, 5H), 7,05 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 6,9, 7 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 13,3, 6,7 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 11,6, 5,9 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 16,2, 7,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 4H), 3,45 (m, 4H), 3,38 (m, 4H), 2,95 (dd, J = 13,9, 6,4 Hz, 1H), 2,78 (dd, J = 13,9, 6,7 Hz, 1H); MS (456,2);
4-(2-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoiletilcarbamoil)piperazina-1-carboxilato de etilo (compuesto 231); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,58 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,30 (m, 5H), 5,35 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 13,3, 6,7 Hz, 1H), 4,15 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,47 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,34 (t, J = 3,7 Hz, 4H), 2,93 (dd, J = 13,8, 6,4 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 13,8, 6,9 Hz, 1H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (434,4);
N-(2-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoiletil)-4-hidroxibenzamida (compuesto 232);
N-(2-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoiletil)-3-hidroxibenzamida (compuesto 233);
N-[2-(1-acetilpiperidin-4-il)-1S-cianometilcarbamoiletil]benzamida (compuesto 234); MS: (M^{+}+Na) 379;
N-[(cianometilcarbamoil)(fenialamino)metil]benzamida (compuesto 235): ^{1}H RMN (DMSO): 9,02 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,91 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,11 (t, J = 9Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,65 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,87 (m, 1H), 4,20 (t, J = 3 Hz, 2H); MS: m/e = 308,99;
N-[1S-cianometilcarbamoil-2-(4-metilenociclohexil)etil]benzamida (compuesto 236); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,81-7,75 (m, 3H), 7,58-7,43 (m, 3H), 6,88 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4,80 (m, 1H), 4,20 (dd, J = 6 Hz, J = 17 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 5,5 Hz, J = 17 Hz, 1H), 2,30-1,48 (m, 9H), 1,15-0,96 (m, 2H); MS: (M^{+}+Na) 348;
N-[1S-cianometilcarbamoil-2-(4-etilidenociclohexil)etil]benzamida (compuesto 237): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,87 (t, J = 6Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7Hz, 2H), 7,58-7.43 (m, 3H), 6,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,20 (dd, J = 6 Hz, J = 17 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 5,5 Hz, J = 17 Hz, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,17-1,50 (m, 8H), 1,53 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,10-0,91 (m, 2H); MS: (M^{+}+Na) 362;
N-[1S-cianometilcarbamoil-2-(4-propilidenociclohexil)etil]benzamida (compuesto 238):^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,15 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,56-7,41 (m, 3H), 7,22 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,84 (q, J = 7 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 6 Hz, J = 17 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 5,5 Hz, J = 17 Hz, 1H), 2,48 (m, 2H), 2,11-1,47 (m, 9H), 1,03-0,90 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,7 Hz, 3H); MS: (M^{+}+Na) 376;
N-[1S-cianometilcarbamoil-2-(1-etilpiperidin-4-il)etil]benzamida (compuesto 239); ^{1}H RMN (DMSO) 8,68 (t, J = 6 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7Hz, 2H), 7,54-7,42 (m, 3H), 4,50 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,24 (m,2H), 1,79-1,05 (m, 9H), 0,93 (t, J = 7 Hz, 3 H); MS: (M^{+}+1) 343;
Trifluoroacetato de 4-[2-benzoilamino-2S-cianometilcarbamoiletil]-1-metilciclohexilo (compuesto 240); ^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 8,25 (t, J = 5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,58-7,39 (m, 4H), 4,86 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 5,5 Hz, J = 17 Hz, 1H), 2,28 (m, 2H), 1,84-1,07 (m, 9H), 1,51 (s, 3H); MS: (M^{+}+1) 440;
N-(2-terc-butildisulfanil-1R-cianometilcarbamoiletil)benzamida (compuesto 241); ^{1}H RMN: (CDCl_{3}): 7,83 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 1,34 (s, 9H);
N-[1S-cianometilcarbamoil-2-(4-hidroxicicloetil)benzamida (compuesto 242); ^{1}H RMN (CDCl_{3}+10% CD_{3}OD) 7,75 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,54-7,35 (m, 3H), 4,60 (m, 1H), 4,14 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 3,44 (m, 1H), 1,91-1,60 (m, 6H), 1,28-0,90 (m, 5H); MS: (M^{+}+Na) 352;
Acetato de cis-4-(2-benzoilamino-2S-cianometilcarbamoetil)ciclohexil (compuesto 243); MS: (M^{+}+Na) 394, (M^{+}-CH_{3}COO) 312;
N-[(cianometilcarbamoil)(fenetilsulfanil)metil]benzamida (compuesto 244); ^{1}H RMN (DMSO): 9,14 (d, J = 10Hz, 1H), 9,01 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,2 (m, 5H), 5,88 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 2,90 (m, 4H); MS: m/e 354,01;
N-[1S-cianometilcarbamoil-2-(1-tiazol-2-ilpiperidin-4-il)etil]benzamida (compuesto 245): ^{1}H RMN (CDCl_{3} + 10% CD_{3}OD) 7,77 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,51-7,37 (m, 3H), 7,06 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 3,91-3,85 (m, 2H), 2,99-2,89 (m, 2H), 1,90-1,27 (m, 7H); MS: (M^{+}+Na) 420;
N-[(cianometilcarbamoil)ciclohexilsulfanilmetil]benzamida (compuesto 246): ^{1}H RMN (DMSO): 9,10 (d, J = 10Hz, 1H), 8,94 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,50 (m, 3H), 5,80 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 6 Hz, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,53 (m, 1H), 1,27 (m, 5H); MS: m/e = 331,98;
N-cianometil-3-ciclohexil-2R-(2-etoxiacetilamino)propionamida (compuesto 247);
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-3-metoxipropionamida (compuesto 248); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,68 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 9,4, 13,4 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 5,9, 17,6 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 5,9, 17,6 Hz, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,50 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 0,8-1,70 (m, 13H);
Cis-N-[1S-cianometilcarbamoil-2-(4-metoxiciclohexil)etil]benzamida (compuesto 249); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,01 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,55-7,42 (m, 3H), 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,26 (m, 1H), 4,59 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,29 (s,3H), 2,18-0,94 (m, 11H); MS: (M^{+}+Na) 366;
N-(2-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoil)-3-[3-(1-bencilpirrolidin-3R-il)-3-metilureido]benzamida (compuesto 250); ESI-MS m/z 585,3 (M+H^{+});
N-(2-bencilsulfanil-1R-cianomeyilcarbamoil)-3-[3-(1-bencilpirrolidin-3R-il)-3-metilureido]benzamida (compuesto 251); ESI-MS m/z 585,4 (M+H^{+});
N-(2-bencilsulfanil-1R-cianomeyilcarbamoil)-3-[3-(4-bencilpiperazin-1-ilcarbonil)amino]benzamida (compuesto 252); ESI-MS m/z 571,2 (M+H^{+});
N-(1R-cianometilcarbamoil-2-pentafluorobencilsulfaniletil)benzamida (compuesto 253);
N-(1R-cianometilcarbamoil-2-naft-2-ilmetilsulfaniletil)benzamida (compuesto 254); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,80 (m, 4H), 7,12-7,74 (m, 9H), 4,80 (m, 1H), 4,10 (m, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,2-2,6 (m);
N-(2-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoiletil)-3-(3-[1,3,4]tiadiazol-2-ilureido)benzamida (compuesto 255); ^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,78 (m, 1), 2,89 (m, 1), 3,79 (s, 2), 4,18 (d, 2), 4,71 (m, 1), 7,23-7,37 (m, 5), 7,45 (t, 1), 7,61 (d, 1), 7,71 (d, 1), 7,99 (s, 1), 8,75 (d, 1), 8,77 (t, 1), 9,08 (s, 1), 9,22 (s, 1); ESI-MS m(z 496,1 (M+H^{+});
N-[2-(4-clorobencilsulfanil)-1R-cianometilcarbamoiletil]benzamida (compuesto 256); ^{1}H RMN (DMSO) 8,85 (t, J = 5 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,60-7,47 (m, 3H), 7,40-7,33 (m, 4H), 4,69 (dd, J = 5,2 Hz, J = 9,4 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,90 (dd, J = 5,2 Hz, J = 13,6 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 9,6 Hz, J = 13,8 Hz, 1H); MS: (M^{+}+1) 388/390;
N-[1R-cianometilcarbamoil-2-(2-metilbencilsulfanil)etil]benzamida (compuesto 257); ^{1}H RMN (DMSO) 8,87 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,60-7,47 (m, 3H), 7,25-7,08 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 4,17 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,98 (dd, J = 5,2 Hz, J = 13,6 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 9,6 Hz, J = 13,8 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H); MS: (M^{+}+1) 368;
N-[1-R-cianometilcarbamoil-2-(3,5-dimetilbencilsulfanil)etil]benzamida (compuesto 258); ^{1}H RMN (DMSO) 8,86 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,60-7,46 (m, 3H), 6,91 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,17 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,92 (dd, J = 5,4 Hz, J = 13,6 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 9,6 Hz, J = 13,8 Hz, 1H), 2,22 (s, 6H); MS: (M^{+}+1) 382;
N-[1R-cianometilcarbamoil-2-(4-trifluorometilbencilsulfanil)etil]benzamida (compuesto 259); ^{1}H RMN (DMSO): 8,86 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,60-7,46 (m, 5H), 4,71 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 2,92 (dd, J = 5,4 Hz, J = 13,4 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 9,6 Hz, J = 13,8 Hz, 1H); MS: (M^{+}+1) 422;
N-[1R-cianometilcarbamoil-2-(4-trifluorometoxilbencilsulfanil)etil]benzamida (compuesto 260); ^{1}H RMN (DM
SO): 8,86 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,60-7,46 (m, 5H), 4,71 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 2,92 (dd, J = 5,4 Hz, J = 13,8 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 9,6 Hz, 13,8 Hz, 1H); MS: (M^{+}+1) 454;
N-[1R-cianometilcarbamoil-2-(4-trifluorometilsulfanilbencilsulfanil)etil]benzamida (compuesto 261); ^{1}H RMN (DMSO): 8,86 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,60-7,45 (m, 5H), 4,72 (m, 1H), 4,17 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 2,92 (dd, J = 5,4 Hz, J = 13,8 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 9,6 Hz, J =13,8 Hz, 1H); MS: (M^{+}+1) 454;
N-[1R-cianometilcarbamoil-2-(3-nitrobencilsulfanil)etil]benzamida (compuesto 262); ^{1}H RMN (DMSO): 8,83 (t, J = 5 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,79 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,63-7,45 (m, 4H), 4,66 (m, 1H), 4,14 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 2,90-2,49 (m, 2H); MS: (M^{+}+1) 399,2;
N-[1R-cianometilcarbamoil-2-(3-nitrobencilsulfanil)etil]benzamida (compuesto 263); ^{1}H RMN (DMSO): 8,79 (m, 1H), 8,48 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,75 (dt, J = 2,8 Hz, 1H), 7,52 (m, 5H), 7,26 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 2,89 (m, 2H); MS: m/e = 354,97;
N-[1R-cianometilcarbamoil-2-pirid-3-ilmetilsulfaniletil)benzamida (compuestos 264); ^{1}H RMN (DMSO): 8,86 (t, J = 6 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 9 Hz), 8,53 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 5, 2 Hz, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,34 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 2,84 (m, 2H); MS: m/e = 355,04;
N-[1R-cianometilcarbamoil-2-pirid-4-ilmetilsulfaniletil)benzamida (compuestos 265); ^{1}H RMN (DMSO): 8,85 (t, J = 6 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,5 (m, 2H), 7,93 (m, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,16 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,8 (s = 2H), 2,91 (dd, J = 6,15 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 10,15 Hz, 1H); MS: m/e = 355,02;
3-amino-N-(1S-cianometilcarbamoil)-2-ciclohexiletilbenzamida (compuesto 266);
3-amino-N-(2-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoiletil)benzamida (compuesto 267);
3-amino-N-(1S-cianometilcarbamoilpentil)benzamida (compuesto268);
2S-benzoilamino-3-ciclohexilpropionilaminocianoacetato (compuesto 269); MS: (M^{+} + Na) 394;
Ácido 2S-benzoilamino-3-ciclohexilpropionilaminocianoacético (compuesto 270); MS: (M^{+} + 1) 358;
N-[1R-cianometilcarbamoil-2-(3,4-diclorobencilsulfanil)etil]benzamida (compuesto 271); ^{1}H RMN (DMSO): 8,8 (d, t, 2H), 7,9 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,8 (m, 3H), 7,1 (m, 4H), 4,7 (m, 1H), 4,2 (S, 2H), 3,7 (, s,2H), 2,9 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,3 (s, 3H); MS: m/e = 368,0;
N-[1R-cianometilcarbamoil-2-(3-metilbencilsulfanil)etil]benzamida (compuesto 272);
N-[1R-cianometilcarbamoil-2-(4-nitrobencilsulfanil)etil]benzamida (compuesto 273); ^{1}H RMN (DMSO): 8,83 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,62-7,45 (m, 5H), 4,67 (m, 1H), 4,15 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 2,89 (dd, J = 5,4 Hz, J = 13,8 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 9,6 Hz, J = 13,8 Hz, 1H); MS: (M^{+} + 1) 399,2;
N-[1R-cianometilcarbamoil-2-(2-nitrobencilsulfanil)etil]benzamida (compuesto 274); ^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 8,81 (m, 1H), 8,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,42-7,65 (m, 6H), 4,63 (m, 1H), 4,05 (m, 4H), 3,80 (m, 2H); MS: m/e (+1) 399,2;
N-[1R-cianometilcarbamoil-2-(3-trifluorometilbencilsulfanil)etil]benzamida (compuesto 275); ^{1}H RMN (DMSO): 8,86 (m, 1H), 8,74 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,72 (m, 1H), 4,15 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,88 (s, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,22-2,74 (m, 7H); MS: m/e (+1) 422,2;
N-[1R-cianometilcarbamoil-2-(3-trifluorometilbencilsulfanil)etil]benzamida (compuesto 276); ^{1}H RMN (DMSO): 8,81 (m, 1H), 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,10-7,55 (m, 7H), 4,7 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,80 (m, 2H); MS: m/e (+1) 438,2;
N-[1R-cianometilcarbamoil-2-(2-metilbencilsulfanil)etil]morfolina-4-carboxamida (compuesto 277); ^{1}H RMN (DMSO): 8,7 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,2 (m, 4H), 6,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,2 (s, 2H), 3,7 (s, 2H), 3,5 (t, 4H), 3,3 (t, 4H), 2,7 (m, 2H), 2,3 (m, 3H); MS m/e 408,4;
N-[1R-cianometilcarbamoil-2-(2-nitrobencilsulfanil)etil]morfolina-4-carboxamida (compuesto 278); ^{1}H RMN (DMSO): 8,67 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,5 (m,4H), 4,28 (q, 1H), 4,1 (d, J = 4 Hz, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,5 (t, 4H), 3,2 (t, 4H), 2,6 (m, 2H); MS m/e 408,4;
N-[1R-cianometilcarbamoil-2-(3-nitrobencilsulfanil)etil]morfolina-4-carboxamida (compuesto 279); ^{1}H RMN (DMSO): 8,7 (t, J = 3 Hz, 1H), 8,2 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 6,77 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,85 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,4 (m, 8H), 2,6 (m, 2H); MS m/e 408;
N-(1S-cianometilcarbamoil-2-ciclohexiletil)-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolina-4-carboxamida (compuesto 280); ^{1}H RMN (DMSO): 8,5 (t, J = 3 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,11 (m, 3H), 3,8 (t, 4H), 3,1 (t, 4H), 1,8-0,8 (m, 13H); MS m/e 370,8;
N-(2-alilsulfanil-1S-cianometilcarbamoiletil)benzamida (compuesto 281); ^{1}H RMN (DMSO): 8,72 (t, 1H), 8,65 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,9 (d, 2h), 7,5 (m, 3H), 5,7 (m, 1H), 5,1 (m, 2H), 4,1 (d, J = 3 Hz, 2H), 2,8 (m, 2H); MS m/e 304,2;
N-[1R-cianometilcarbamoil-2-(2-fluorobencilsulfanil)etil]benzamida (compuesto 282); ^{1}H RMN (DMSO): 8,85 (m, 1H), 8,72 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,3, 2H), 7,10-7,63 (m, 7H), 4,62 (m, 1H), 4,08 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 2H), 2,88 (m, 2H); MS: m/e (+1) 369,8;
N-[2-(2-clorobencilsulfanil)-1R-cianometilcarbamoiletil]benzamida (compuesto 283); ^{1}H RMN (DMSO): 8,80 (m, 1H), 8,75 (d, J = 4,8, 1H), 7,95 (d, J = 8,2Hz, 2H), 7,12-7,58 (m, 7H), 4,75 (m, 1H), 4,18 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,89 (s, 2H), 2,8 (m, 2H); MS: m/e (+1) 388,2;
N-[2-(2-bromobencilsulfanil)-1R-cianometilcarbamoiletil]benzamida (compuesto 284); ^{1}H RMN (DMSO): 8,85 (m, 1H), 8,73 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,4-7,65 (m, 5H), 7,37 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,08 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 2H), 2,90 (m, 2H); MS: m/e (+1) 434,0;
N-[1R-cianometilcarbamoil-2-(2-yodobencilsulfanil)etil]benzamida (compuesto 285); ^{1}H RMN (DMSO): 8,86 (m, 1H), 8,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,9 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 5H), 7,40.7,60 (m, 4H), 7,33 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,16 (dJ = 5,5 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,88 (m, 2H); MS: m/e (+1) 480,0;
N-[2-(4-terc-butil-bencilsulfanil)-1R-cianometilcarbamoiletil]benzamida (compuesto 286): ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,16 (m, 1H), 7,79 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,51 (t, J = 7,3 HJz, 2H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19-7,29 (m, 4H), 4,98 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 2,94 (m, 2H);
N-3-(2-clorofenilsulfanil)-1R-cianometilcarbamoilpropil]benzamida (compuesto 287); ^{1}H RMN (DMSO): 8,73 (m, 2H), 7,92 (m, 2H), 7,38-7,56 (m, 5H), 7,32 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,14 (d, J = 5,8Hz, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,12 (m, 2H); MS: m/e (+1) = 385,9;
N-(1R-cianometilcarbamoil-3-o-tolilsulfanilpropil)benzamida (compuesto 288); ^{1}H RMN (DMSO): 8,70 (m, 2H), 7,92 (m, 2H), 7,458-7,60 (m, 3H), 7,30 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 7,05-7,21 (m, 3H), 4,61 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,10 (m, 2H); MS: m/e (+1) = 366,0;
N-(1R-cianometilcarbamoil-3-pirid-2-ilsulfanilpropil)benzamida (compuesto 289); ^{1}H RMN (DMSO): 8,70 (m, 1H), 8,39 (m, 1H), 7,95 (d, J = 13,5, 2H), 7,45-7,68 (m, 4H), 7,29 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,13 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), MS: m/e (+1) = 353,0;
4-(1-R-cianometilcarbamoil-2-pirid-2-ilmetilsulfaniletilcarbamoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (compuesto 290); ^{1}H RMN (DMSO): 8,72 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,14 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,93 (d, J =13,6 Hz, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,33 (s, 4H), 2,56-2,83 (m, 4H), 2,35 (m, 1H), 1,35 (s, 9H); MS: m/e (+1) = 461,4:
N-(1R-cianometilcarbamoil-3-pirid-4-ilsulfanilpropil)benzamida (compuesto 291); ^{1}H RMN (DMSO): 8,73 (m, 2H), 8,35 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,95 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,28 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,62 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,14 (m, 2H); MS: m/e (+1) = 355,0;
N-[1-(cianometil-carbamoil)-2-cicloheptil-etil]-benzamida (compuesto 292); y
2-bencilamino-N-cianometil-3-ciclohexil-propionamida (compuesto 293).
Ejemplo 11 Ensayo de catepsina B
Las disoluciones de compuestos prueba en concentraciones que varían se prepararon en 10 \mul de dimetilsulfóxido (DMSO) y después se diluyen dentro de tampón de ensayo (40 \mul, comprendiendo: ácido N,N-bis(2-hidroxietil)-2-aminoetanosulfónico (BES), 50 mM (pH 6); monolaurato de polioxietilensorbitan, 0,5%; y ditiotreitol (abreviadamente DTT), 2,5 mM). Se añadió a las disoluciones la catepsina B humana (0,025 pMoles en 25 \mul de tampón de ensayo) se añadió a las diluciones. Las diluciones de ensayo se mezclaron durante 5-10 segundos en una placa agitadora, se cubrieron e incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió Z-FR-AMC (20 nmoles en 25 \mul de un tampón de ensayo) a las disoluciones de ensayo y se siguió la hidrólisis espectrofotométricamente a (\lambda 460 nm) durante 5 minutos. Las constantes de inhibición (K_{i}) aparentes se calcularon a partir de las curvas de progreso de la enzima usando modelos matemáticos estándar.
Los compuestos de la invención se probaron mediante el ensayo descrito anteriormente en este documento y se observó que mostraban actividad inhibidora de catepsina B con una K_{i} menor o igual que 10 \muM.
Ejemplo 12 Ensayo de catepsina k
Las disoluciones de compuestos prueba en concentraciones que varían se prepararon en 10 \mul de dimetilsulfóxido (DMSO) y después se diluyen dentro de tampón de ensayo (40 \mul, comprendiendo: 50 Mm DE MES (pH 5,5); 2,5 mM de EDTA; y 2,5 mM de DTT). Se añadió a las disoluciones la catepsina K humana (0,0906 pMoles en 25 \mul de tampón de ensayo). Las diluciones de ensayo se mezclaron durante 5-10 segundos en una placa agitadora, se cubrieron e incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió Z-Phe-Arg-AMC (4 nMoles en 25 \mul de tampón de ensayo) a las disoluciones de ensayo y se siguió la hidrólisis espectrofotométricamente a (\lambda 460 nm) durante 5 minutos. Las constantes de inhibición (K_{i}) aparentes se calcularon a partir de las curvas de progreso de la enzima usando modelos matemáticos estándar.
Los compuestos de la invención se probaron mediante el ensayo descrito anteriormente en este documento y se observó que mostraban actividad inhibidora de catepsina K con una K_{i} menor o igual que 10 \muM.
Ejemplo 13 Ensayo de catepsina L
Las disoluciones de compuestos prueba en concentraciones que varían se prepararon en 10 \mul de dimetilsulfóxido (DMSO) y después se diluyen dentro de tampón de ensayo (40 \mul, comprendiendo: 50 Mm DE MES (pH 5,5); 2,5 mM de EDTA; y 2,5 mM de DTT). Se añadió a las disoluciones la catepsina L humana(0,05 pMoles en 25 \mul de tampón de ensayo). Las diluciones de ensayo se mezclaron durante 5-10 segundos en una placa agitadora, se cubrieron e incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió Z-Phe-Arg-AMC (1 nMol en 25 \mul de tampón de ensayo) a las disoluciones de ensayo y se siguió la hidrólisis espectrofotométricamente a (\lambda 460 nm) durante 5 minutos. Las constantes de inhibición (K_{i}) aparentes se calcularon a partir de las curvas de progreso de la enzima usando modelos matemáticos estándar.
Los compuestos de la invención se probaron mediante el ensayo descrito anteriormente en este documento y se observó que mostraban actividad inhibidora de catepsina L con una K_{i} menor o igual que 10 \muM.
Ejemplo 14 Ensayo de catepsina S
Las disoluciones de compuestos prueba en concentraciones que varían se prepararon en 10 \mul de dimetilsulfóxido (DMSO) y después se diluyen dentro de tampón de ensayo (40 \mul, comprendiendo: 50 Mm DE MES (pH 5,5); 2,5 mM de EDTA; y 100 mM de NaCl). Se añadió a las disoluciones la catepsina S humana(0,158 pMoles en 25 \mul de tampón de ensayo). Las diluciones de ensayo se mezclaron durante 5-10 segundos en una placa agitadora, se cubrieron e incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió Z-Phe-Arg-AMC (9 nMoles en 25 \mul de tampón de ensayo) a las disoluciones de ensayo y se siguió la hidrólisis espectrofotométricamente a (\lambda 460 nm) durante 5 minutos. Las constantes de inhibición (K_{i}) aparentes se calcularon a partir de las curvas de progreso de la enzima usando modelos matemáticos estándar.
Los compuestos de la invención se probaron mediante el ensayo descrito anteriormente en este documento y se observó que mostraban actividad inhibidora de catepsina S con una K_{i} menor o igual que 10 \muM.
Ejemplo 15 Ovoalbúmina de ratones sometidos a prueba
Se sensibilizaron con ovoalbúmina (10 \mug, idéntica en todos los casos) administrada conjuntamente con hidróxido de aluminio coadyuvante (20 mg, idéntico en todos los casos) ratones C57 (hembras) en los dís 0 y 12. Los ratones se sometieron a prueba bien el día 22, bien el 23 o bien el 24 por exposición durante 60 minutos a un aerosol de ovoalbúmina (10 g/l) dos veces, separadas por 4 horas. Los ratones recibieron dosis por vía oral bien con un portador 5 ml/kg (0,5% MC/0,2% de Tween 80 en H_{2}O) o con un compuesto prueba a las 0, 8, 23,5, 29, 33, 48 y 56 horas.
Se sometió a eutanasia a los ratones con pentobarbitona idéntica en todos los casos después de 86 horas (72 horas tras la primera prueba). Los pulmones se insuflaron para su examen histológico lo más pronto posible después de la eutanasia. Los pulmones se insuflaron con un 10% del tampón neutral formalina (abreviadamente en inglés NBF), a 30 cm de presión de agua. Los pulmones se retiraron y se situaron en tarros con NBF al 10%. Después de la fijación en NBF al 10% durante un mínimo de 24 horas los pulmones se procesaron a través de alcohole graduados a cera. Los pulmones se bloquearon longitudinalmente y se cortó una sección de 2 \mum por cada animal a nivel de los bronquios principales. Después, los cortes se tiñeron con hematoxilina y eosina. La valoración patológica de las secciones se lleva a cabo y se asigna una gradación.
La evaluación histopatológica del tejido pulmonar demostró un efecto antiinflamatorio dependiente de dosis en capas vasculares y mucosas después del tratamiento con compuestos de la invención entre 0,03 y 300 mg/kg.
Ejemplo 16 Fórmulas farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de fórmula I
Formulación oral
Compuesto de fórmula I 10-100 mg
Ácido cítrico monohidrato 105 mg
Hidróxido de sodio 18 mg
Agua condimentada Hasta 100 ml
Formulación intravenosa
Compuesto de fórmula I 0,1-10 mg
Monohidrato de dextrosa Hasta hacer isotónica
Ácido cítrico monohidrato 1,05 mg
Hidróxido de sodio 0,18 mg
Agua para inyección Hasta 1,0 ml
Formulación del comprimido
Compuesto de fórmula I 1%
Celulosa microcristalina 73%
Ácido esteárico 25%
Sílice coloidal 1%.

Claims (15)

1. Un compuesto de fórmula (I):
26
en el cual
R^{1} es un grupo de fórmula (a):
27
en el cual:
X^{1} es -C(O)-;
R^{5} es hidrógeno;
R^{7} es hidrógeno;
R^{9} es (i) alquil(C_{1-6}) opcionalmente sustituido con -OR^{14} o -SR^{14}, en el que R^{14} es cicloalquil(C_{3-6})alquil(C_{0-6}), fenilalquil(C_{0-6}), bifenililalquil(C_{0-6}), o heteroaril(C_{5-10})alquil(C_{0-6}), o (ii) un grupo seleccionado de cicloalquil(C_{3-10})alquil(C_{0-6}), heterocicloalquil(C_{3-10})alquil(C_{0-6}), aril(C_{6-10})alquil(C_{0-6}), heteroaril(C_{5-10})alquil(C_{0-6}), policicloaril(C_{9-10})alquil(C_{0-6}) o heteropolicicloaril(C_{8-10})alquil(C_{0-6}); en el que en R^{9} cualquier sistema anillo alicíclico o aromático presente se puede sustituir adicionalmente por de 1 a 5 radicales independientemente seleccionados de alquil(C_{1-6}), alquilideno(C_{1-6}), ciano, halo, alquil(C_{1-4}) halo-sustituido, nitro, -X^{3}NR^{12}R^{12}, -X^{3}NR^{12}C(O)OR^{12}, -X^{3}NR^{12}C(O)NR^{12}R^{12}, -X^{3}NR^{12}C(NR^{12})NR^{12}R^{12}, -X^{3}OR^{12}, -X^{3}SR^{12}, -X^{3}C(O)OR^{12},-X^{3}C(O)NR^{12}R^{12}, -X^{3}S(O)_{2}NR^{12}R^{12}, -X^{3}P(O)(OR^{3})OR^{12}, -X^{3}OP(O)(OR^{3})OR^{12}, -X^{3}OC(O)R^{13}, -X^{3}OC(O)R^{13}, -X^{3}NR^{12}C(O)R^{13}, -X^{3}S(O)R^{13}, -X^{3}S(O)_{2}R^{13} y
-X^{3}C(O)R^{13}, en el que X^{3} es un enlace o alquileno(C_{1-6}), R^{12} en cada aparición es independientemente hidrógeno, alquil(C_{1-3}) o alquil(C_{1-3}) halosustituido y R^{13} es alquilo(C_{1-3}) o (C_{13})alquil halo sustituido; y
R^{11} es -X^{4}X^{5}R^{18}, en el que X^{4} es -C(O)-, X^{5} es un enlace y R^{18} es (i) cicloalquil(C_{3-12})alquil(C_{0-6}), heterociclo-
alquil(C_{3-12})alquil(C_{0-6}), aril(C_{6-12})alquil(C_{1-6}) o heteroaril(C_{5-12})alquil (C_{1-6}) o (ii) fenil(C_{0-6})alquil o heteroaril(C_{5-6})alquil(C_{0-6}), en el que dicho fenil o heteroaril está sustituido por -X^{9}OR^{24}, -X^{9}C(O)R^{24}, -X^{9}C(O)OR^{24}, -X^{9}C(O)NR^{24}R^{25}, -X^{9}NR^{24}R^{25}, -X^{9}NR^{25}C(O)R^{24}, -X^{9}NR^{25}C(O)OR^{24}, -X^{9}NR^{25}C(O)NR^{24}R^{25} o -X^{9}NR^{25}C(NR^{25})NR^{24}R^{25}, en los que X^{9} es un enlace o alquileno(C_{1-6}), R^{24} fenil(C_{0-}6)alquil es heteroaril(C_{5-6})alquil(C_{0-6}) y R^{25} es hidrógeno o alquil(C_{1-6}), en el que dentro de R^{11} cualquier sistema anillo aromático presente puede estar sustituido adicionalmente por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo(C_{1-6}), halo, alquil(C_{1-4}) halo-sustituido, -OR^{12}, -X^{3}SR^{12}, -C(O)OR^{12} y -X^{3}NR^{12}C(O)OR^{12} en el que X^{3} es un enlace o alquileno(C_{1-6}), y R^{12} es hidrógeno o alquilo(C_{1-6}); y
R^{2} es hidrógeno; y
R^{3} y R^{4} son ambos hidrógeno; y los derivados N-óxido, derivados profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el cual dentro de la fórmula (a)nR^{9} es ciclohexilmetil, en el que dicho ciclohexil puede sustituirse por de 1 a 5 radicales seleccionados independientemente de alquil(C_{1-4}), alquilideno(C_{1-6}), o -X^{3}OC(O)R^{13}, o fenilmetilsulfanilmetil o fenilsulfaniletil, en el que dicho fenil puede sustituirse por de 1 a 5 radicales seleccionados independientemente de alquil(C_{1-4}), ciano, halo, alquil(C_{1-4}) halo sustituido, nitro, -OR^{12}, -SR^{12} y -C(O)OR^{12}, en el que R^{12} es hidrógeno, alquil(C_{1-3}) o alquil(C_{1-3}) halosustituido, y R^{13} es alquil(C_{1-3}) o alquil(C_{1-3}) halosustituido; y R^{11} es benzoil, furilcarbonil, feniloxibenzoil, piridiltienilcarbonil, benzoilbenzoil, tienilcarbonil, morfolinilcarbonil, fenilureidobenzoil, ciclohexenilcarbonil o piperazinilcarbonil, en el que en R^{11} cualquier sistema anillo aromático presente puede sustituirse adicionalmente por de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquil(C_{1-6}), terc-butoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilaminometil, bromo, cloro, etoxi, fluoro, hidroxi, metoxi y metilsulfanil; y los derivados N-óxido, derivados profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la cual dentro de la fórmula (a), R^{3} es un grupo que tiene la siguiente fórmula:
28
en el cual q es de 0 a 5 y R^{26} en cada aparición se selecciona independientemente de alquil(C_{1-4}), ciano, hialo, alquil(C_{1-4})halosustituido nitro, -OR^{12}, -SR^{12} y-C(O)CR^{12}, en el que R^{12} es hidrógeno, alquil(C_{1-3}) o alquil(C_{1-3}) halosustituido y R^{13} es alquil(C_{1-3}) o alquil(C_{1-3}) halosustituido; y los derivados N-óxido, derivados profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2, o 3, en el cual dentro de la fórmula (a), R^{9} es bencilsulfanilmetil, 2-bromobencilsulfanilmetil, 2-clorobencilsulfanil, 2-(2-clorofenilsulfanil)etil, ciclohexil, 4-etilidenciclohexil, 2-yodobrncilsulfanilmetil, 2-metilbencuilsulfanilmetil, 3-metil-3-trifluorocarboniloxiciclohexilmetil, 4-metilenciclohexilmetil o 2-nitrobencilsulfanilmetil y R^{11} es 4-terc-butoxicarbonilaminobenzoil, 3-terc-butoxicarbonilaminometilbenzoil, 2-(3,5-dimetoxifenil)tiazol-4-ilcarbonil, fur-3-ilcarbonil, 4-metoxibenzoil, 3-metilbenzoil, 3-fenoxi-benzoil, 5-pirid-2-iltien-2-ilcarbonil, 3-benzoilbenzoil, 4-metilbenzoil, tien-2-ilcarbonil, morfolin-4-ilcarbonil, 5-bromotien-2-ilcarbonil, 5-clorotien-2-ilcarbonil, 5-metiltien-2-ilcarbonil, 2-(2-cloro-6-metilfenil)ureidobenzoil, ciclohex-1-en-1-ilcarbonil, 3-etoxibenzoil, 3-fluorobenzoil, 4-fluorobenzoil o piperidin-1-ilcarbonil; y los derivados N-óxidos, derivados profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómero; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, seleccionado del grupo constituido por:
N-(2-bencilsulfanil-1R-cianometilcarbamoetil)-4-hidroxibenzamida;
N-[2-(2-bromobencilsulfanil)-1R-cianometilcarbamoetil)]-benzamida;
N-[1R-cianometilcarbamoetil)-2-(2-yodobencilsulfanil)etil]-benzamida;
N-[1R-cianometilcarbamoetil)-2-(2-cianobencilsulfanil)etil]-morfolina-4-carboxamida;
N-[3-(2-clorofenilsulfanil)-1R-cianometilcarbamoilpropil]-benzamida;
N-[1R-cianometilcarbamoetil)-2-(2-nitrobencilsulfanil)etil]-morfolina-4-carboxamida;
N-[1R-cianometilcarbamoetil)-2-(2-metilbencilsulfanil)etil]-morfolina-4-carboxamida; y
N-[1R-cianometilcarbamoetil)-2-(2-metilbencilsulfanil)etil]-benzamida;
y los derivados N-óxido, derivados profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes o un derivado N-óxido, derivado profármaco, isómero individual, mezcla de isómeros, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en mezcla con uno o más excipientes adecuados.
7. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, o de un derivado N-óxido, derivado profármaco, isómero individual o mezcla de isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar una enfermedad animal en la cual la patología y/o sintomatología de la misma está afectada por el nivel de actividad de la cisteína fosfatasa.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la cisteína proteasa es catepsina S.
9. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 7 u 8, en el que la enfermedad es un trastorno autoinmune, trastorno alérgico, respuesta inmume alogénica, un trastorno implicando elastólisis excesiva, desórdenes cardiovasculares o un desorden que implica la formación de fibrilla.
10. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 8, 9, o 10, en el que el trastorno se selecciona de diabetes de aparición juvenil, esclerosis múltiple, pénfigo vulgar, enfermedad de Grave, miastenia gravis, lupus eritrematoso sistémico, artritis reumatoide, tiroiditis de Hashimoto, asma, rechazo de transplantes de órganos o injertos de tejido, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquiolitis, excesiva elastolisis de las vías respiratorias en asma y bronquitis, neumonitis, ruptura de placa, ateroma y amiloidosis sistémica.
11. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para tratar una enfermedad en un animal en el cual la actividad catepsina S contribuye a la patología y sintomatología de la enfermedad, pero que excluye compuestos de la formula
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en la cual R^{3} y R^{4} son cada uno de ellos hidrógeno; R^{5} es hidrógeno; R^{9} es aril(C_{6-12})alquil(C_{1-6}), heteroaril(C_{5-12})alquil(C_{1-6}), alquil(C_{4-5}) o ciclohexilmetil; R^{11} es C(O)R^{13} en el que R^{18} es heterocicloalquil(C_{3-12}), aril(C_{6-12})alquil(C_{0-6}) o heteroaril(C_{5-12})alquil(C_{0-6}).
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
R^{9} representa bencil, benciloximetil, bencilsulfaniletil, bencilsulfinilmetil, indolilmetil, naftilmetil, fenetil, fenoxietil, fenilamino, piridilmetil, piridilsulfaniletil, fenilsulfaniletil, tiazolil o tienil, en el que dentro de R^{9} el anillo aromático puede sustituirse adicionalmente por de 1 a 5 radicales seleccionados independientemente de alquil(C_{1-6}), ciano, halo, alquil(C_{1-4}) halo sustituido, nitro, -X^{4}NR^{12}R^{12}, -X^{4}OR^{12}, -X^{4}C(O)R^{12}, -X^{4}C(O)OR^{12}, -X^{4}SR^{12}, en el que X^{4} es un enlace o alquileno(C_{1-6}), R^{12} en cada aparición es independientemente hidrógeno, alquil(C_{1-6}) o alquil(C_{1-3}) halo-sustituido; y
R^{11} es -X^{4}X^{5}R^{18}, en el que X^{4} es -C(O)-, X^{5} es un enlace y R^{18} es (i) cicloalquil(C_{3-12})alquil(C_{0-6}), heterociclo-
alquil(C_{3-12})alquil(C_{0-6}), aril(C_{6-12})alquil(C_{1-6}) o heteroaril(C_{5-12})alquil(C_{1-6}) o (ii) fenil(C_{0-6})alquil o heteroaril(C_{5-6})alquil(C_{0-6}), en el que dicho fenil o heteroaril está sustituido por -X^{9}OR^{24}, -X^{9}C(O)R^{24}, -X^{9}C(O)OR^{24}, -X^{9}C(O)NR^{24}R^{25}, -X^{9}NR^{24}R^{25}, -X^{9}NR^{25}C(O)R^{24}, -X^{9}NR^{25}C(O)OR^{24}, -X^{9}NR^{25}C(O)NR^{24}R^{25} o -X^{9}NR^{25}C(NR^{25})NR^{24}R^{25}, en los que X^{9} es un enlace o alquileno(C_{1-6}), R^{24} es fenil(C_{0-6})alquil o heteroaril(C_{5-6})alquil(C_{0-6}) y R^{25} es hidrógeno o alquil(C_{1-6}), en el que en R^{11} cualquier sistema anillo aromático presente puede estar sustituido adicionalmente por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo(C_{1-6}), halo, alquil(C_{1-4}) halo-sustituido, -OR^{12}, -X^{3}SR^{12}, -C(O)OR^{12} y -X^{3}NR^{12}C(O)OR^{12} en el que X^{3} es un enlace o alquileno(C_{1-6}), y R^{12} es hidrógeno o alquilo(C_{1-6}); y los derivados N-óxido, derivados profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 en el cual R^{9} es un grupo que tiene la fórmula siguiente:
30
en la cual q es 0 a 5 y R^{26} en cada aparición se selecciona independientemente de alquil(C_{1-4}), ciano, hialo, alquil(C_{1-4})halosustituido, nitro, -OR^{12}, -SR^{12} y -C(O)CR^{12}, en el que R^{12} es hidrógeno, alquil(C_{1-3}) o alquil(C_{1-3}) halosustituido; y los derivados N-óxido, derivados profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13, en el cual R^{9} es 4-aminobencil, bencil, benciloximetil, 2-bencilsulfaniletil, bencilsulfanilmetil, 2-bromobencilsulfanilmetil, 4-terc-butilbencilsulfanilmetil, 2-clorobencil, 4-clorobencil, 2-clorobencilsulfanilmetil, 4-clorobencilsulfanilmetil, 2-(2-clorofenilsulfanil)etil, 4-cianobencil, 3,4-diclorobencilsulfanilmetil, 1,6-diclorobencil, 3,5-.dimetilbencilsulfanilmetil, 2-fluorobencil, 4-fluorobencil; 2-fluorobencilsulfanilmetil, 1-formilindol-3-ilmetil, indol-3-ilmetil, 2-yodobencilsulfanilmetil, 2-metilbencilsulfanilmetil, 3-metilbencilsulfanilmetil, 3-metilbencilsulfanilmetil, 4-metilbencilsulfanilmetil, 2-(2-metilfenilsulfanil)etil, 4-metoxibencil, 4-metoxibencilsulfanilmetil, 4-metoxibencilsulfinilmetil, naft-2-ilmetil, naft-2-ilmetilmetilsulfanilmetil, 3-nitrobencil, 1-nitrobencilsulfanilmetil, 2-nitrobencilsulfanilmetil, 3-nitrobencilsulfanilmetil, 4-nitrobencilsulfanilmetil, 4-nitrobencil, pentafluorobencilsulfanilmetil, fenilamino, fenetil, fenetiloxi, 2-fenoxietil, 2-fenoxietil 2-fenilsulfaniletil, pirid-4-ilmetil, pirid-2-ilmetilsulfanilmetil, pirid-3-ilmetilsulfanilmetil, pirid-4-ilmetilsulfanilmetil, 2-pirid-2-ilsulfaniletil, 2-pirid-4-ilsulfaniletil, tiazol-5-il, tien-2-ilmetil, 4-trifluorobencilsulfanilmetil, 3-trifluorometilbencilsulfanilmetil, 3-trifluorometoxibencilsulfanilmetil, 4-trifluorometoxibencilsulfanilmetil o 4-trifluorosulfanilbencilsulfanilmetil; y los derivados N-óxido, derivados profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
15. Un procedimiento para preparar el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:
(A)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2:
31
o un derivado protegido de la misma, con un compuesto de la fórmula R^{1}OY, o un derivado protegido del mismo, en el cual Y es hidrógeno o 2,5-dioxopirrolidin-1-il y cada R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son como se definió anteriormente; o
(B)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula 3:
32
o un derivado protegido del mismo, con amoniaco para proporcionar una amida correspondiente y después hacer reaccionar la amida con anhídrido trifluoroacético, en el cual cada R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son como se definió anteriormente;
(C)
opcionalmente desproteger un derivado protegido de un compuesto de fórmula I para proporcionar un derivado desprotegido correspondiente;
(D)
convertir opcionalmente un compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable;
(E)
convertir opcionalmente una forma sal de un compuesto de fórmula I en una forma no salina;
(F)
convertir opcionalmente una forma no oxidada de un compuesto de fórmula I en un N-óxido farmacéuticamente aceptable;
(G)
convertir opcionalmente una forma N-óxido de un compuesto de fórmula I en su forma no oxidada;
(H)
convertir opcionalmente un compuesto no derivado de fórmula I en un derivado profármaco farmacéutico; o
(I)
convertir opcionalmente un derivado profármaco de un compuesto de fórmula I a su forma no derivada.
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YU (1) YU66101A (es)
ZA (2) ZA200107495B (es)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9723407D0 (en) 1997-11-05 1998-01-07 Ciba Geigy Ag Organic compounds
BR0009043A (pt) * 1999-03-15 2002-01-08 Axys Pharm Inc Composto, composição farmacêutica, e, método de tratar uma doença em um animal em que a atividade da cisteìna protease contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença
SK286463B6 (sk) * 1999-09-13 2008-10-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Spiroheterocyklické zlúčeniny, spôsob ich výroby,farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
WO2001019808A1 (en) * 1999-09-16 2001-03-22 Axys Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds and compositions and their use as cathepsin s inhibitors
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
MXPA02006163A (es) 1999-12-24 2002-12-05 Hoffmann La Roche Derivados de nitrilo como inhibidores de la catepsina k.
ATE387199T1 (de) * 2000-01-06 2008-03-15 Merck Frosst Canada Ltd Neue substanzen und verbindungen als protease- inhibitoren
GB0003111D0 (en) * 2000-02-10 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds
AU2001245764A1 (en) * 2000-03-15 2001-09-24 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as protease inhibitors
AU2001252222B2 (en) * 2000-03-27 2006-11-02 Merck Serono Sa Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives as bax inhibitors
MXPA02009382A (es) * 2000-03-27 2003-01-28 Applied Research Systems Derivados de pirrolidina farmaceuticamente activos.
EP1283825B1 (en) * 2000-05-15 2005-09-14 Novartis AG N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
DE60139639D1 (de) * 2000-12-08 2009-10-01 Takeda Pharmaceutical Substituierte thiazolderivate mit 3-pyridylgruppen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
JP2004523506A (ja) * 2000-12-22 2004-08-05 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド カテプシン阻害剤としての新規な化合物と組成物
US7030116B2 (en) * 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US7012075B2 (en) 2001-03-02 2006-03-14 Merck & Co., Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
NZ528944A (en) * 2001-06-01 2007-09-28 Axys Pharm Inc Chemical compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin S inhibitors
US20040147503A1 (en) * 2002-06-04 2004-07-29 Sheila Zipfeil Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
MXPA04002282A (es) * 2001-09-14 2005-03-07 Axis Pharmaceutical Inc Nuevos compuestos y preparaciones como inhibidores de la catepsina.
AU2002340031A1 (en) 2001-10-02 2003-04-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
WO2003037892A1 (en) 2001-10-29 2003-05-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
CA2465499A1 (en) * 2001-11-08 2003-05-15 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for treating osteoporosis
DE60225316T2 (de) * 2001-11-13 2009-02-26 AXYS Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco Cyanoalkylamino-derivate als protease-hemmer
KR20050044497A (ko) * 2001-11-14 2005-05-12 아벤티스 파마슈티칼스 인크. 올리고펩티드 및 카텝신 ｓ 억제제로서 이를 포함하는조성물
JP4771661B2 (ja) * 2001-11-26 2011-09-14 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ Ｐｏｓｔ−プロリン開裂酵素の擬ペプチド性阻害剤
WO2003070179A2 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Ilex Products, Inc. Phosphonate-phosphate and diphosphonate apolipoprotein e modulators
PT1482924E (pt) 2002-03-05 2008-08-27 Axys Pharm Inc Inibidores de proteases da cisteína catepsina
US7087604B2 (en) 2002-03-08 2006-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
SE0201976D0 (sv) * 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201980D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201977D0 (sv) * 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2495939A1 (en) 2002-09-04 2004-03-18 Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie Cathepsin cysteine protease inhibitors
CA2506114A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-24 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cyanomethyl derivatives as cysteine protease inhibitors
US7384970B2 (en) * 2003-03-24 2008-06-10 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
US7109243B2 (en) * 2003-03-24 2006-09-19 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
JP2006526657A (ja) * 2003-06-04 2006-11-24 アクシス ファーマシューティカルズ システインプロテアーゼ阻害剤としてのアミジノ化合物
US7173051B2 (en) * 2003-06-13 2007-02-06 Irm, Llc Inhibitors of cathepsin S
WO2005005456A2 (en) * 2003-07-08 2005-01-20 Glaxo Group Limited Peptide deformylase inhibitors
US7256207B2 (en) * 2003-08-20 2007-08-14 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
CN1839114A (zh) * 2003-08-21 2006-09-27 默克弗罗斯特加拿大有限公司 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂
CA2521811A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Axys Pharmaceuticals, Inc. Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
KR100793095B1 (ko) * 2003-10-01 2008-01-10 주식회사 프로메디텍 Ｂａｃｅ 저해효능을 가진 신규한 술폰 아미드 유도체
US7297714B2 (en) * 2003-10-21 2007-11-20 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
AU2004284089B2 (en) 2003-10-24 2009-11-26 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel keto-oxadiazole derivatives as cathepsin inhibitors
JP4851337B2 (ja) * 2003-11-10 2012-01-11 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション ヘテロアリールヒドラゾン化合物
WO2006042103A2 (en) * 2004-10-05 2006-04-20 Axys Pharmaceuticals, Inc. Reversible inhibitors of cathepsin b
JP5154944B2 (ja) * 2004-12-02 2013-02-27 ビロベイ，インコーポレイティド システインプロテアーゼインヒビターとしてのスルホンアミド含有化合物
KR20070085874A (ko) 2004-12-09 2007-08-27 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 에스트로겐 수용체 조절제
EA017874B1 (ru) 2005-03-21 2013-03-29 Вайробей, Инк. Производные альфа-кетоамидов в качестве ингибиторов цистеинпротеаз
MX2007011739A (es) 2005-03-22 2008-03-14 Celera Genomics Compuestos que contienen sulfonilo como inhibidores de cisteina proteasa.
AU2006239929B2 (en) * 2005-04-22 2011-11-03 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
EP1760076A1 (en) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
RS52464B (en) 2006-06-01 2013-02-28 Sanofi SPIRO-CYCLIC NITRILES AS PROTEASE INHIBITORS
JP5351030B2 (ja) 2006-10-04 2013-11-27 ビロベイ，インコーポレイティド システインプロテアーゼ阻害剤としてのジフルオロ含有化合物
US7893112B2 (en) 2006-10-04 2011-02-22 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
WO2008079371A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Modulators of c3a receptor and methods of use thereof
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
EP2134704B1 (en) * 2007-03-08 2010-09-22 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
BRPI0814294A2 (pt) 2007-07-19 2015-02-03 Metabolex Inc Agonistas de receptor heterocíclico ligado a n para o tratamento do diabetes e de desordens metabólicas.
WO2009087379A2 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Amura Therapeutics Limited Tetrahydrofuro (3, 2 -b) pyrrol- 3 -one derivatives as inhibitors of cysteine proteinases
US8338367B2 (en) 2008-10-15 2012-12-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Fused heteroaryl diamide compounds useful as MMP-13 inhibitors
EP2198879A1 (en) 2008-12-11 2010-06-23 Institut Curie CD74 modulator agent for regulating dendritic cell migration and device for studying the motility capacity of a cell
PL2421826T3 (pl) 2009-04-20 2014-03-31 Hoffmann La Roche Pochodne proliny jako inhibitory katepsyn
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
ES2497566T3 (es) 2009-10-01 2014-09-23 Cymabay Therapeutics, Inc. Sales de tetrazol-1-il-fenoximetil-tiazol-2-il-piperidinil-pirimidina sustituida
AR079022A1 (es) 2009-11-02 2011-12-21 Sanofi Aventis Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion
US10047398B2 (en) 2010-10-06 2018-08-14 Fundacio Institut De Recerca Biomedica (Irb Barcelona) Method for the diagnosis, prognosis and treatment of breast cancer metastasis
SG194842A1 (en) 2011-05-16 2013-12-30 Bayer Ip Gmbh Use of cathepsin k inhibition for the treatment and/or prophylaxis of pulmonary hypertension and/or heart failure
EP2650682A1 (en) 2012-04-09 2013-10-16 Fundació Privada Institut de Recerca Biomèdica Method for the prognosis and treatment of cancer metastasis
CA2875918A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Fundacio Institut De Recerca Biomedica (Irb Barcelona) Method for the diagnosis, prognosis and treatment of lung cancer metastasis
AR091857A1 (es) * 2012-07-25 2015-03-04 Sova Pharmaceuticals Inc INHIBIDORES DE CISTATIONIN-g-LIASA (CSE)
KR101872965B1 (ko) 2012-10-12 2018-06-29 인바이오모션 에스.엘. Ｃ―ｍａｆ를 이용하는 전립선암 전이의 진단, 예후 및 치료 방법
US10119171B2 (en) 2012-10-12 2018-11-06 Inbiomotion S.L. Method for the diagnosis, prognosis and treatment of prostate cancer metastasis
WO2014184679A2 (en) 2013-03-15 2014-11-20 Inbiomotion S.L. Method for the prognosis and treatment of renal cell carcinoma metastasis
JP6577873B2 (ja) 2013-03-15 2019-09-18 フンダシオ、インスティトゥト、デ、レセルカ、ビオメディカ（イエレベ、バルセロナ）Ｆｕｎｄａｃｉｏ Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｄｅ Ｒｅｃｅｒｃａ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ （Ｉｒｂ Ｂａｒｃｅｌｏｎａ） がんの転移の予後診断および処置のための方法
CN105980576B (zh) 2013-10-09 2021-07-16 生物医学研究机构基金会 用于源自乳腺癌的骨转移癌的预后和治疗的方法
US10035760B2 (en) * 2013-10-24 2018-07-31 Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
DE102014116405B4 (de) * 2014-11-10 2018-10-25 Khs Gmbh Druckvorrichtung sowie Verfahren zur Bedruckung von Behältern
CA2967224C (en) 2014-12-11 2023-08-22 Inbiomotion S.L. Binding members for human c-maf
PE20180160A1 (es) 2015-02-16 2018-01-18 Univ Queensland Sulfonilureas y compuestos relacionados y uso de estos
US10590084B2 (en) 2016-03-09 2020-03-17 Blade Therapeutics, Inc. Cyclic keto-amide compounds as calpain modulators and methods of production and use thereof
AU2017271385B2 (en) 2016-05-25 2023-10-05 Inbiomotion S.L. Therapeutic treatment of breast cancer based on c-MAF status
AU2017292646A1 (en) 2016-07-05 2019-02-07 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
JP2019527693A (ja) 2016-08-03 2019-10-03 サイマベイ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＣｙｍａＢａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 炎症性胃腸疾患または胃腸状態を治療するためのオキシメチレンアリール化合物
EP3523294A4 (en) 2016-09-28 2021-01-13 Blade Therapeutics, Inc. CALPAIN MODULATORS AND THEIR THERAPEUTIC USES
EP3649112A1 (en) 2017-07-07 2020-05-13 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
LT3661925T (lt) 2017-07-07 2022-03-10 Inflazome Limited Naujieji sulfonamido karboksamido junginiai
WO2019034690A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Inflazome Limited SULFONYLURATES AND SULFONYLTHIOURES AS INHIBITORS OF NLRP3
US20200361895A1 (en) * 2017-08-15 2020-11-19 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
TW201910317A (zh) 2017-08-15 2019-03-16 愛爾蘭商英弗雷佐姆有限公司 新穎化合物
US11926600B2 (en) 2017-08-15 2024-03-12 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
US11654153B2 (en) 2017-11-22 2023-05-23 Inbiomotion S.L. Therapeutic treatment of breast cancer based on c-MAF status
US11905252B2 (en) 2018-03-02 2024-02-20 Inflazome Limited Compounds
IL309732A (en) 2021-07-09 2024-02-01 Aligos Therapeutics Inc Antiviral compounds
CN117836272A (zh) * 2021-08-02 2024-04-05 北京华益健康药物研究中心 用于治疗或预防冠状病毒感染的3cl蛋白酶小分子抑制剂及其用途
CN113563293B (zh) * 2021-08-24 2022-12-30 苏州大学 基于n-氧化物的前药复合物及其制备方法和应用
CN115466225A (zh) * 2022-08-16 2022-12-13 中国科学院上海药物研究所 一种酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US119788A (en) * 1871-10-10 Improvement in wheels for vehicles
DE3606480A1 (de) * 1986-02-28 1987-09-03 Behringwerke Ag Oligopeptidylnitrilderivate, diese enthaltende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPS63301868A (ja) * 1987-06-01 1988-12-08 Nippon Kayaku Co Ltd Ｎ−（２−クロロイソニコチノイル）アミノ酸誘導体およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
DE3827415A1 (de) * 1988-08-12 1990-02-15 Behringwerke Ag Peptidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
WO1990012005A1 (en) 1989-04-13 1990-10-18 Japan Tobacco Inc. New amino acid derivatives having prolylendopeptidase inhibitor activity
GB8909836D0 (en) 1989-04-28 1989-06-14 Boots Co Plc Therapeutic agent
DK0536399T3 (da) 1990-06-07 1996-06-03 Zeria Pharm Co Ltd Hidtil ukendt arylalkanonylaminderivat og lægemiddel indeholdende samme
EP0739204A4 (en) * 1993-11-09 2000-03-15 Merck & Co Inc PIPERIDINE, PYRROLIDINE AND HEXAHYDRO-1H-AZEPINE SUPPORT THE RELEASE OF THE GROWTH HORMONE
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
JPH07228529A (ja) * 1994-02-17 1995-08-29 Zeria Pharmaceut Co Ltd コリンエステラーゼ賦活剤
PT749418E (pt) 1994-03-10 2001-01-31 Searle & Co Derivados de l-n6-(1-iminoetil)lisina uteis como inibidores de oxido nitrico sintetase
AU3359697A (en) * 1996-07-08 1998-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Bone resorption inhibitors
DE69735543T2 (de) 1996-08-28 2007-03-08 Shionogi & Co., Ltd. Neuartige peptidderivate mit thiazolyl-alanin-resten
GB9723407D0 (en) * 1997-11-05 1998-01-07 Ciba Geigy Ag Organic compounds
ID24931A (id) * 1997-11-05 2000-08-31 Novartis Ag Dipeptida nitril
US6456502B1 (en) 1998-09-21 2002-09-24 Compaq Computer Corporation Integrated circuit device/circuit board connection apparatus
GB9903861D0 (en) 1999-02-20 1999-04-14 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2002537293A (ja) 1999-02-20 2002-11-05 アストラゼネカ アクチボラグ カテプシンｌおよび／またはカテプシンｓの阻害剤としてのアセタミドアセトニトリル誘導体
JP2002537294A (ja) 1999-02-20 2002-11-05 アストラゼネカ アクチボラグ カテプシンｌ及びカテプシンｓの阻害剤としてのジ−及びトリペプチドニトリル誘導体
CA2360740A1 (en) * 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
US6506733B1 (en) * 1999-03-15 2003-01-14 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions as protease inhibitors
BR0009043A (pt) * 1999-03-15 2002-01-08 Axys Pharm Inc Composto, composição farmacêutica, e, método de tratar uma doença em um animal em que a atividade da cisteìna protease contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença
US6313117B1 (en) 1999-07-30 2001-11-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Succinate derivative compounds useful as cysteine protease inhibitors
SK286463B6 (sk) 1999-09-13 2008-10-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Spiroheterocyklické zlúčeniny, spôsob ich výroby,farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
WO2001019808A1 (en) * 1999-09-16 2001-03-22 Axys Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds and compositions and their use as cathepsin s inhibitors
GB9925264D0 (en) 1999-10-26 1999-12-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
HU227039B1 (en) 2000-01-25 2010-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan New process for the production of quetiapine and intermediates therefor
GB0003111D0 (en) 2000-02-10 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds

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Publication number Publication date
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