TWI290132B - Novel compounds and compositions as protease inhibitors - Google Patents

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TWI290132B
TWI290132B TW089104606A TW89104606A TWI290132B TW I290132 B TWI290132 B TW I290132B TW 089104606 A TW089104606 A TW 089104606A TW 89104606 A TW89104606 A TW 89104606A TW I290132 B TWI290132 B TW I290132B
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alkyl
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compound
substituted
hydrogen
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TW089104606A
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Clifford M Bryant
Barry A Bunin
Erica A Kraynack
John W Patterson
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Axys Pharm Inc
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Description

1290132
五、發明說明（1 ) 本申請案係關於用以治療與半胱胺酸蛋白酶活性有關聯 疾病，特別是與組織蛋白酶B、K、L或S之活性有關聯疾 病之化合物與組合物。 甚範園！説明 半胱胺酸蛋白酶係代表一組肽酶種類，其特徵爲有一個 半胱胺酸殘基存在於該酶之催化部位上。半胱胺酸蛋白酶 係與蛋白質之正常降解及處理有關聯。但是，半胱胺酸蛋 白酶之迷行活性，例如由於增加表現或加強活化作用之結 果所造成者，可能具有病理學結果。關於此點，某些半胱 胺酸蛋白酶係與多種疾病狀態有關聯，包括關節炎、肌肉 營養不良、發炎、腫瘤侵入、絲球體性腎炎、瘧疾、齒周 膜疾病、變色腦白質病變等。例如，增加之組織蛋白酶Β 含量及此酶之再分佈，係發現於腫瘤中；因此，指出此酶 在腫瘤侵入與轉移中之角色。此外，迷行之組織蛋白酶β 活性係與疾病狀態有關聯，譬如風濕性關節炎、骨關節炎 、肺囊炎、急性胰腺炎、炎性氣道疾病及骨頭與關節病症。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 組織蛋白酶Κ在破骨細胞及與破骨細胞有關聯之多核細 胞中 < 突出表現，以及其高溶解成膠原之活性，指出此酶 係涉及破骨細胞所媒介之骨質耗損，且因此涉及骨質異常 ’譬如發生於骨質疏鬆症中。此外，組織蛋白酶κ在肺臟 中之表現，及其彈性質溶解活性，指出此酶亦在 演一項角色。 組織蛋白酶L係與正常溶酶體蛋白水解以及數種疾病 悲有關聯，該疾病狀態包括但不Ρ艮於黑色素瘤之轉移 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱)" 1290132 A7
五、發明說明（2 ) 織蛋白酶S係牽涉阿耳滋海默氏疾病及某些自身免疫病症 ’包括但不限於幼年開始型糖尿病、多發性硬化、尋常天 痕瘡、格雷武司氏病、重症肌無力、系統紅斑性狼瘡、風 屬性關節炎及橋本氏病；過敏性病症，包括但不限於氣喘 ，·及同種異基因免疫回應，包括但不限於器官移植物或組 織移植物之排斥。 雲於其中已明瞭增加半脱胺酸蛋白酶活性會助長疾病之 病理學及/或徵候學之疾病數目，故經証實會抑制此酶種 類活性之分子，特別是組織蛋白酶B、K、L及/或S抑制 劑之分子，將可作爲治療劑使用。 發明摘述 本申請案係關於式I化合物：
1 其中： R1爲式（a)或（b)基團： 請 先 閱 讀， 背 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中 其 JS5SC 5RV7 ⑷
R
JSSSC 9rxx 5 R NIR Μ, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 之- 注 意 事 項
1290132 A7
五、發明說明（3 ) X1 與 X2 係獨立爲-C(O)-或-CH2 s(0)2 -; R5與R6爲氫或（q-6)烷基，或如下文定義； R7與R8爲氫或（(^-6)燒基； R9與R1 G係獨立爲（i) (q · 6)燒基，視情況被氰基、鹵基 、硝基、-NR12R12、-NE^CXCOORU、、 -NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12 > -C(0)0R12 ^ -C(O)-NR12R12 > -S(0)2NR12R12 > -P(〇X〇R12)〇r12 . .〇?(〇)(〇^2). OR12、-NR12C(0)R13、-S(0)R13、-S(0)2Ri3、_c(0)R13、_OR14 、-SR14、-8(0)1114、-S(0)2 R14、-C(0)Ri 4、_c(〇)〇Ri 4、_〇c(0)Ri 4 、-NR14 R15、-NR15 (:(0)1114、-NR15 CXOpR14、-CCC^NR14 R15、 -s(o)2nr14r15、-NR15C(0)NR14R15 或-NR15C(NR15)NR14R15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取代，其中R12在每一存在處係獨立爲氫、（Cii)烷基或 鹵基取代之(c^ - 3)燒基’ R13爲卣基、（c: _ 6)嫁基或_基取 代之（Cu)燒基’ R14爲（C3-12)環燒基（C0-6)燒基、雜（C3_ 12)環烷基（C0_6)烷基、（C6_12)芳基（c0-6)烷基、雜（c5_12) 芳基（C0-6)烷基、（c9-12)多環芳基（c0_6)烷基或雜（C8-12) 多環芳基(C〇-6)烷基，及R15爲氫或（(^_6)烷基，及其中在 Ri4内’該壤虎基、雜壤抗基、芳基、雜芳基、多環芳 基或雜多環芳基環，係視情況被選自-R16、-X3〇Rl6、 -X3 SR16 > -X3 S^R16 > -X3 SCO^R16 > -x3 C^R16 ^ -X3 C^OR16 、-X3 OC^R16、-X3 NR16 R17、-X3 NR17 CXCOR16、_X3 NR17 C⑼· OR16、-X3C(0)NR16R17、-X3S(0)2NR16R17、-X3NR17C(0)_ NR16R17或-X3NR17C(NR17)NR16R17之基團取代，其中 χ3 爲一個鍵結或（q_6)次烷基，R16爲氫或（Ci-6)烷基，及 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290132
五、發明說明（4 )
Rl7爲（c3-12)環烷基（C0-6)烷基、雜（c3_12)環烷基（c〇 6)烷 基、（C6-12)芳基（C〇_6)燒基、雜（C5_12)芳基（C〇_6)燒基、 (C9-12)多環芳基（〇V6)烷基或雜（C8-12)多環芳基（C〇 6)烷 基，或（ii)選自（c3_12)環烷基（C0-6)烷基、雜（c3-12)環烷基 (C〇_6)虎基、（C6_12)芳基（C〇_6)烷基、雜（C5_12)芳基（c〇_6) 燒基、（c9_12)多環芳基（(^_6)烷基及雜（C8i2)多環芳基 (co_6)烷基之基團，其中該環烷基、雜環烷基、芳基、 雜芳基、多環芳基或雜多環芳基環，係视情況被選自 R16、-X3〇R16、-X3SR16、-X3S(〇)R16、_x3s(〇)2Rl6、-X3C(〇)_ R16 > -X3C(0)0R16 > -X30C(0)R16 > -x3nr16r17 > -x3nr17-C(〇)R16 > -X3NR17C(0)0R16 > -X3C(0)NR16r!7 > _x3 s(o)2 NR16R17、，X3NR17C(0)NR16R17或-X3NR”C(NR17)NR16R17 之基團取代，其中X3、R16及R1 7均如上文定義；其中在 R9及/或R10内，任何存在之脂環族或芳族環系統均可 進一步被1至5個基團取代，此等基團係獨立選自（(^_6) 知基、（C^ 6 )亞奴基、來基、函基、自基取代之（C! _ 4 )燒 基、硝基、-乂3见1121112、-乂31^12(：(：0)01112、〇^1<[1112(：(：0)-NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、_Χ3〇Ε；2、-X3SR12、 -X3C(0)0R12 > -X3C(0)NR12R12 > -X3S(0)2NR12R12 > -X3P(0> (OR3)OR12 > -X30P(0)(0R3)0R12 > -X30C(0)R13 > -x3nr12- c(o)r13、-x3s(o)r13、-x3s(o)2r13及-x3c(o)r13，其中 X3 、R12及R13均如上文定義；或 R9與R7—起及/或R10與R8—起形成三亞甲基、四亞 甲基或次苯基·1，2-二亞甲基，視情況被經基、酮基或亞 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290132 A7 B7 五、發明說明（5 ) 甲基取代；及 1111爲〇^4乂5尺18，其中:^4爲-〇:(〇)-、-(：(〇)<:(〇)-或-8(〇)2-，X5爲一個鍵結、〇或-NR19·，其中R19爲氫或（Cu)烷 基，及R18爲（i) ((^_6)燒基，視情況被氰基、自基、硝基 、-NR12R12、_祕2C(0)0R12、-NR12C(0)m12R12、_NR12C- (NRl 2 )视1 2 R1 2、_〇Rl 2、_SR1 2、_c(〇)〇Rl 2、-。(〇)祕 2 R1 2、 -S(0)2 NR12 R12 > -P^COR12 )0Rl 2 > -0Ρ(0)(0Κ!2 )〇Ri 2 . 2 c. (0)R13 > -S(0)R13 > -S(0)2R13 ^ -C(0)R13 > -OR20 > -SR20 ^ -S(0)R20、-S(0)2R20、-C(0)R20、-C(0)OR20、_C(O)NR20R21、 NR2 0 R21、 -NR21 C(0)R2 0、 -NR21 C(0)0R2 0、挪 l ⑽麵 NR2〇R21 或-NR21C(NR21)NR20R21 取代，其中Ri2 與 r13 均如 上文定義，R2G爲（C3_12)環烷基（C〇_6)烷基、雜（C>12)環 烷基（C〇_6)烷基、（C6_12)芳基（C〇_6)烷基、雜（C5_12)芳基 (C0-6)烷基、（c9-12)雙環芳基（C0-6)烷基或雜（C8_12)雙環 芳基（Cq-6)烷基，及R21在每一存在處係獨立爲氫或（CP6) 烷基，或（ii)(C3_12)環烷基（C0_6)烷基、雜（C3-12)環烷基 (C〇-6)$无基、（〇6-12)芳基（C〇_ 6)坑基、雜（C5-12)芳基（C〇-6) 燒基、（〇9-12)雙球芳基（C〇_6)坑基或雜（C8_12)雙環芳基 (c0_6)烷基，或（iii)(C3_6)環烷基（C〇-6)烷基、雜（c3_6)環烷 基（C〇-6)燒基、苯基（C0-6)燒基或雜（C5_6)芳基（C0_6)燒基 ，其中該環烷基、雜環烷基、苯基或雜芳基，係被 X3OR22、_X3SR22、-x3s(o)r22、-x3s(o)2R22、-X3c(0)R22、 -X3C(0)0R22 > -X3C(0)NR22R23 > -x3nr22r23 > -X3NR23C(0> R22、-X3NR23C(0)0R22、0^1^23(^(0)^225^23 或·χ3ΝΚ23_ -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --- (請先閱讀背面之注咅？事項寫本頁) 訂： Ϊ線- 1290132 A7
五、發明說明（6 ) C(NR23)NR22R23取代，其中χ3係如上文定義，R22爲（c3 6) 環烷基（cv6)烷基、雜（c3_6)環烷基（cG_6)烷基、苯基（c〇 6) 燒基或雜（C5 - 6 )芳基（C0 _ 6 )燒基，及R2 3在每一存在處係獨 立爲氫或（C〗·6)烷基；其中在R11内，任何存在之脂環族 或芳族環系統，均可進一步被1至5個基團取代，此等 基團係獨立選自（Cu)燒基、（c1-6)亞燒基、氰基、鹵基 、鹵基取代之（(^_4)燒基、— C(0)0R12 -X3NR12C(0)NR12Ri2 > -X3]^i2C(NRi2)NRi2Ri2 . -X3 OR12 > -X3 SR12 > -X3 C(0)0Ri 2 , .X3 c^NR12Ri ^ . .χ3 s(〇)2. NR12R12 ^ -X3P(0)(0R3)0Ri2 . -X3〇p(〇)(〇R3)〇Rl2 , .X3〇c(〇> R13、-X3NR12C(0)R13、-X3S(0)Ri3、_X3S(0)2R13 及-X3c(〇)Ri3 ，其中X3、R12及R13均如上文定義； R2爲氫或（q _ 6)跪基或如下文定義； R3爲氫、（Cho)烷基或如下文定義；及 R4爲（i)氫或（(^_6)烷基，其中該烷基係視情況被氰基、 鹵基、硝基、-NR12R12、-nr12c(o)or12、-nr12c(c〇nr12ii12、 -NR12 CONR12 )NR!2 R12 > -OR12 > -SR12 > -C^OR12 > -C^NR12 R12 > -S(0)2NR12R12 > -P(0)(0R12)0Ri2 . -〇P(〇)(〇Ri2)〇Ri2 , .NR12. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C(0)R13 > -S(0)R13 > -S(0)2R13 > -C(0)R13 > -OR14 > -SR14 > -S(0)R14 、-S(0)2R14、_C(0)R14、_C(0)0R14、-0C(0)R14、_nr14r15、 -NR15C(0)R14 >-NR15C(0)0R14 >-C(0)NR14R15 > -S(〇)2NR14R15 NR15C(0)NR14Rl5 或取代，其中r12、r13 、R14及R15均如上文定義，或⑻選自（C3-12)環烷基（c〇6)烷 基、雜（C3-12)環烷基（C0-6)烷基、（c6_12)芳基（c0_6)烷基、雜 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290132 A7 _B7_ 五、發明說明（7 ) (c5-12)芳基（c0-6)烷基、（c9-12)多環芳基（c〇_6)烷基及雜（c8_ 12)多環芳基（C〇-6)烷基之基團，其中該環烷基、雜環烷基 、芳基、雜芳基、多環芳基或雜多環芳基環，係視情況被 選自-R16、-x3or16、-x3sr16、-x3s(o)r16、-x3s(o)2r16、 x3c(o)r16、-x3c(o)or16、-x3oc(o)r16、-x3nr16r17、_x3nr17- C(0)R16 > -X3 NR17 C^OR16 > -X3 C^NR16 R17 > -X3 S(0)2 NR16 R17 、-X3NR17C(0)NR16R17 或-X3NR17C(NR17)NR16R17 之基團取代， 其中X3、R16及R17均如上文定義；其中在R9及/或R10内， 任何存在之脂環族或芳族環系統可進一步被1至5個基團取 代，此等基團係獨立選自（<：卜6)烷基、（(^_6)亞烷基、氰基 、鹵基、卣基取代之（(^·4)烷基、硝基、-X3NR12R12、 -X3NR12C(0)0R12、 _X3NR12C(0)NR12R12、 -X3NR12C(NR12> nr12r12、_x3or12、-x3sr12、-x3c(o)or12、-x3c(o)nr12r12、 -X3S(0)2NR12R12 > -X3P(0)(0R3)0R12 > -X30P(0)(0R3)0R12、_ X30C(0)R13、-X3NR12C(0)R13、-X3S(0)R13、-x3s(o)2r13 及 -X3C(0)R13，其中X3、R12及R13均如上文定義，或 R4與R2—起採用而形成三亞甲基、四亞甲基或次苯基· 1，2-二亞甲基，視情況被羥基、酮基或亞甲基取代，或 R4與R5和R4與R5兩者所連接之碳原子，一起形成（c3_8) 次環烷基或（C3_8)雜次環烷基；及其N-氧化衍生物、前體 藥物衍生物、經保護之衍生物、個別異構物及異構物混合 物；以及其藥學上可接受之鹽。 本發明之第二方面爲醫藥組合物，其含有式I化合物或其 N-氧化衍生物、前體藥物衍生物、個別異構物或異構物混 _ -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂！ -I線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290132
5物，或其藥學上可接受之輯 合。 要又（皇與一或多種適當賦形劑渴 本發明之第三方而& _括、A & A ^ 馬種》口療動物疾病之方法，其中羊 胱胺酸蛋白酶之抑制作用， …、 、 了防止、抑制或改善該疾病之 =學及/或徵候學，此方法包括對該動物投予治療上有 里之式I化口物，或其队氧化衍生物、前體藥物衍生物 個別異構物或異構物混合物，或其藥學上可接受之鹽。 本發明之第四方面爲製備式I化合物及其N-氧化衍生物 則體藥物衍生物、經保護之衍生物、個別異構物及異梢 物混合物’以及其藥學上可接受鹽之方法，如在”發明詳 述”中所敘述者。 本發明之第五方面爲式Π化合物： (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 訂·-
R R2 1/丄
C多 R4
N Π --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中：R1爲式（a)或⑼基團 RS 乂 R5 ⑻ R6 (b) -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 129〇132 A7
五、發明說明（9 ) 其中： X1與X3係獨立爲-c(o)或-s(o)2 -; X2爲-CR8R9、-CH2CR8R9-或 _CR8R9CH2-，及X4爲-CHR10-、-CH2CHR10-或-CHR1()CH2-，其中： R8爲氫或(Α_6)烷基， R9爲（1)((^_6)烷基或鹵基取代之（Cu)烷基，視情況 被-OR11、-SR"、-S(0)Rn、-S(0)2Rn、-(:(0)1111 '-CCCOOR11 、-NR11R12、-NR12 CCOPR11、-C(0)NRuR12、-S(0)2-NRUR12、-NR12C(0)NRnR12或-NE^CXNR12)!^11!^2取 代，其中R11爲氫、（Cu)烷基、（C3_i2)環烷基（CV3)烷 基、雜（C3-12)環烷基（C〇-3)烷基、（C6_12)芳基（(^_3)烷 基或雜（C5 · 1 2 )芳基（C〇 - 3 )紀基’及R1 2爲氫或（Ci _ 6 )燒基 ，或⑻（c3_12)環烷基（c0_3)烷基、雜（c3-12)環烷基（c〇_ 3)燒基、（。6-12)芳基（。〇-3)燒基、雜（。5-12)芳基（。〇-3) 燒基、（C9-12)多$衣芳基（C〇- 3 )坑基或雜（Cg _丨2)多環芳 基（co-3)燒基，視情況被-R13、-x5〇r13、-X5SR13、 -S(0)R13、-S(0)2R13、-C(0)R13、-QP)0R13、-X5NR13R14、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _X5NR14C(0)0R13、-C(0)NR13R14、_S(0)2NR13R14、视14-C(0)NR13R14 或-NR14C(NR14)NR13R14 取代，其中X5 爲一 個鍵結或亞甲基’ Rl 3爲（C3 _ i 2 )¾•燒基（C〇 _ 3 )燒基、雜 (C3-12)環燒基（C〇-3)坑基、（C6-12)芳基（C〇_3)院基、雜 (C5-12)芳基（C0_3)烷基、（c9_12)多環芳基（c〇 3)烷基或 雜（Cs-u)多環芳基（C〇_3)烷基，及R14爲氫或（Ci-6)烷基 ，或（iii)當X2爲-CHR9 時，與R5—起形成三亞甲基、 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) '" -- A7 1290132 _______Β7____ 五、發明說明（10 ) 四亞甲基或次苯基-1，2-二亞甲基，視情況被1至2個羥 基、酮基、（Cpd烷基或亞甲基取代，·其中組成R9之 任何具有可採用價鍵之芳族環之任何1至3個環原子 ，係視情況獨立被自基、硝基、氰基、烷基、 鹵基取代之（Cu)烷基、-OR15、-C(0)R15、-C(0)0R15、 -C(0)NR15R15 >-S(0)2NR15R15 >-x5nr15r15 >-X5NR15C(0)- or15、-x5nr15c(o)nr15r15或-X5NR15C(NR15)NR15R15取 代，其中X5係如上文定義，且各Rl5係獨立爲氫或 (Cu)烷基；及 R1G爲氫或（Ci-4)烷基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R5與R7係獨立爲氫、（C〗· 6 )燒基或如上文定義；及 R6爲 _X6X7R16，其中 X6爲-C(o)-或-s(0)2-，χ7爲一個 键結、-0或-NR17-;其中R17爲氫或（(^_6)烷基，及R16 爲（ί)(&-6)烷基或卣基取代之（(^_6)烷基，視情況被-0Rll > -SR11 ^ -S^R11 > -S(0)2R11 N -C^R11 > -C^OR11 > -NR11R12 、-NR12 CXCOOR11、-。(。輝11R12、-NR12 (：(0_ 1R12 或 -NE^CCNR12)]^11!^2取代，其中R11與Ri2均如上文定義 ，或⑻（C3-6)環燒基（C0_3)燒基、雜（C3_6)環燒基（(^_3)烷 基、（C6_12)芳基（C0-3)燒基、雜（C5-12)芳基（C〇-3)燒基、 (C9-12)多環芳基（C〇-3)烷基或雜（c8_12)多環芳基（c〇_3)烷 基，視情況被 1 至 2個-R13、-X5OR13、-X5SR13、-S(0)R13 >-S(0)2R13 > -C(0)0R13 > -X5NR13R14 > -X5NR14C(0)0R13 > -C(0)NR13R14、NRHcCCONRnRMS-NRHc^H^iSRH 取代，其中X5、R13及R14均如上文定義；其中組成Rl6 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ' 1290132 A7 B7 五、發明說明（11 ) 之任何具有可採用價鍵之芳族環之任何i至3個環原子 ，係視情況獨立被自基、硝基、氰基、（c1-6)嫁基、鹵 基取代之（Cm) 祕 5R15、_S(〇)，15R15、_x5nr15r15、_x5NR15c(〇)〇Rl5、 -X5NR15C(0)NR15R15 或-X5NR15C(NR15)NR15R15 取代，其中 X5與R15均如上文定義； R2爲氫或（C1-6)烷基或如下文定義； R3爲氫、（Ci_ i〇)烷基或如下文定義；及 R4爲①氫，（iiKCbd烷基或鹵基取代之（Cpd烷基，視情 況被·。!^1、^!^11、#。)!^11、々。；^!^"、·^。)!^11、·^^)。!^11、-NR11R12 > -NR12 C(0)0R11 > -C^NR11R12 > -NR12 C(0)NR11R12 或_NR12C(NR12)NRnR12取代，其中R11與Ri2均如上文定義 ，或⑼（C3-12)環烷基（C〇-3)烷基、雜（C3_12)環烷基（C〇-3)烷基 、（C6-12)芳基（C〇_3)烷基、雜（C5_12)芳基（C〇_3)烷基、（C9-12) 多環芳基(C〇- 3 )燒基或雜(C8- i 2)多環芳基(C〇- 3 )嫁基，視情況 被-R13、-X5OR13、-X5SR13、-S(0)R13、-S(0)2R13、_C(0)0R13 、_X5NR13R14、-X5NR14C(0)0R13、-C(0)NR13R14、-NRHqp)· NR13R14 或-NR14C(NR14)NR13R14取代，其中X5、R13 及 R14均 如上文定義，或（iv)與R2—起形成三亞甲基、四亞甲基或次 苯基-1,2-二亞甲基，視情況被羥基、酮基、（(^_4)烷基或亞 甲基取代，或（v)與R3 —起形成次乙基、三亞甲基或四亞甲 基；其中組成R4之任何具有可採用價鍵之芳族環之任何1 至3個環原子，係視情況獨立被卣基、硝基、氰基、（(^_6) 烷基、卣基取代之（q_6)烷基、_OR15、-C(0)R15、-C(0)0R15 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再^寫本頁) · ;線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290132 A7 B7 五、發明說明（12 4(0)^5^5 4(0)2^115 45^15 5^15 45^15(^0)(^15 、-乂5服15(：(0雕151115或〇^服15(：：卿15)欺151115取代，其中 X5與R15均如上文定義；及其N_氧化衍生物、前體藥物衍 生物、經保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物；以 及其藥學上可接受之鹽。 發明詳述 定義： 除非另有述及’否則下述使用於本專利説明書與申請專 利範園中之術語，係針對本申請案之目的作定義，並具有 此段落中所予之意義·· "脂環族”係意謂特徵爲碳原子在閉合非芳族環結構中之 排列’具有類似脂肪族化合物性質之部份，並可爲飽和， 或具有兩個或多個雙或參鍵之部份不飽和。 月ΕΪ族係意謂特徵爲組成碳原子之直鏈或分枝鏈排列之 印伤，並可爲飽和，或具有兩個或多個雙或參键之部份不 飽和。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 單獨表示之”烷基”係意謂直鏈或分枝狀、飽和或不飽和 脂族基團，具有所指示之碳原子數（例如（C卜6)烷基，係包 括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二-丁基、里丁 基、第三-丁基、乙烯基、烯丙基、I丙烯基、異丙烯基 、1_ 丁烯基、2- 丁烯基、3- 丁烯基、2-甲基烯丙基、乙炔 基、丙炔基、2·丙炔基等）。以較大基團之一部份表示之 嫁基（例如，當在芳烷基中時）係意謂直鏈或分枝狀、飽和 或不飽和脂族二價基團，具有所指示之原子數，或當指示 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1290132 A7 B7 五、發明說明（13 ) 〇個原子時，係意謂一個键結（例如（C3_ i 2)環烷基（c〇-3)烷基 中之（C〇-3)烷基，係意謂一個鍵結、亞甲基、次乙基、三亞 甲基、1-甲基次乙基或其類似基團）。 "次烷基"，除非另有指明，否則係意謂直鏈或分枝狀、 飽和或不飽和脂族二價基團，具有所指示之碳原子數（例 如（ci-6)次烷基，係包括亞甲基（-CH2-)、次乙基（-CH2CH2-)、 三亞甲基(-CH2CH2 CH2_)、2_ 甲基三亞甲基（-CH2CH(CH3)CH2-) 、四亞甲基（-ch2ch2ch2ch2-)、2_ 次 丁烯基（·αι2(：Η=αί<3Η2-) 、2-甲基四亞甲基（_CH2CH(CH3)CH2CH2-)、五亞甲基卜 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -)等）。例如，其中 R5 爲氫，且 與 r7 一 起採用而形成視情況經取代之三亞甲基，係圖解如下：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R爲選用之羥基或酮基，且X1與R11係如發明摘述中之 定義。 π亞燒基”係意謂直鏈或分枝狀、飽和或不飽和脂族二價 基團，具有所指示之碳原子數（例如（C卜6)亞烷基，係包括 亞甲基（=ch2)、亞乙基（=chch3)、亞異丙基（=C(CH3)2)、亞 丙基（=CHCH2CH3)、亞晞丙基(=CHCH=CH2)等）。 "胺基”係意謂-NH2基團。除非另有指明，否則含有胺A 部份之本發明化合物，係包括其經保護之衍生物。關於胺 基部份之適當保護基，係包括乙醯基、第三-丁氧幾基、 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290132 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（14 ) ;氧羰基等。 動物”包括人類、非人類哺乳動物（例如狗、貓、兔子 、牛、馬、綿羊、山羊、豬、鹿等）及非哺乳動物（例如鳥 等）。 芳基”係意謂單環狀或雙環狀環組合（經稠合或藉單鍵 連接），含有所指示之環碳原子總數，其中各環包含6個環 =原子，且爲芳族，或當與第二個環稠合時，係形成芳族 環組合。例如，（c6-12)芳基，係包括苯基、葚基及聯苯基。 •’芳族”係意謂其中成份原子係構成不飽和環系統之部份 ，在此環系統中之所有原子係爲sp2i昆合，且尤電子之總數 係等於4n + 2。 "胺甲醯基"係意謂_C(〇)NH2基團。除非另有指明，否則 含有胺甲醯基部份之本發明化合物，係包括其經保護之街 生物。胺甲酸基部份之適當保護基，包括乙驢基、第三_ 丁氧羰基、ΐ氧羰基等，且未經保護與經保護之衍生物兩 者均落在本發明之範園内。 "羧基"係意謂-C(0)0H基團。除非另有指8月，否則本 基部份之本發明化合物，係包括其經保護之衍生物:叛基 郅份之適當保護基，包括苄基、第三_丁基等。 "環燒基，•係意謂飽和或部份残和，單環狀環，雙環狀 環組合（藉單鍵直接連接或經稠合），或經橋接之多環 组合，含有所指示之環碳原子數，及 嗣或亞胺㈣衍生物（例如，〜12)環燒基。3=基硫 環丁基、環戊基、環己基、環P嫌I 衣己烯基、2,5_環己二烯基、 __________-17- 表紙張尺度適用帽國家標準（CNSM4規格⑵〇 χ 297公f C請先閱讀背面之注音？事項再增寫本頁} |:裝 本 · 線· 1290132 A7 B7 五、發明說明（15 ) 雙環己基、環戊基環己基、雙環并[2.2.2]辛基、金鋼烷-1-基 、十氫莕基、酮基環己基、二酮基環己基、硫基環己基、 2-酮基雙環幷[2.2.1]庚-1-基等）。 π次環虎基”係意謂飽和或部份不飽和、單環狀環或橋接 之多環狀環組裝，含有所指示之環碳原子數，及其任何碳 環族酮、硫酮或亞胺基酮衍生物。例如，其中R9與R5和妒 與R5所連接之碳原子一起形成（C3_8)次環烷基之情況，係包 括但不限於下列： (請先閱讀背面之注意事項再_寫本頁)
訂 其中X1與R7均如發明摘述中之定義。 •f疾病”係特別包括動物或其部份器官之任何不健康狀態 ，及包括可能因對於該動物所施用之醫學或獸醫療法所造 成或附帶發生之不健康狀態，意即此種療法之，，副作用·，。 ’’胍基”係意謂-NHC_NH2基團。除非另有指明，否則含 有胍基部份之本發明化合物，係包括其經保護之衍生物。 胺基邵份I適當保護基，包括乙醯基、第三·丁氧羰基、 爷氧談基等。 n i基π係意謂氟基、氣基、溴基或碘基。 ”卣基取代之烷基”，作爲_個基團或一個基團之一部份 ，係意謂被一或多個”南基"原子取代之"烷基”，此術語本 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290132 A7 B7 五、發明說明（16 ) 身係定義於本申請案中。卣基取代之烷基，包括齒烷基、 一卣燒基、三南烷基、全齒烷基等（例如，自基取代之（q _ 3)燒基，包括氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、 2,2,2_三氟乙基、全氟乙基、2,2,2_三氟-1，1-二氯乙基等）。 ”雜芳基”係意謂如本文定義之芳基，其條件是所指示之 %成員碳原子中之一或多個，係被選自_N-、-NR•、-〇_或 各之雜原子部份所置換，其中R爲氫、（(^·6)規基或保護基 ’且包含於其中之每一個環係由5至6個環成員原子所組成 。例如，於本申請案中使用之雜（c5-i2)芳基，係包括苯幷 吱喃基、苯并嘮唑基、苯幷嘍唑基、[2,4，]聯吡啶基、咔唑 基、咔啉基、色原烯基、唓啉基、呋咕基、呋喃基、咪唑 基、巧峻基、丨哚基、吲畊基、異苯并呋喃基、異色原烯 基、異噚唑基、異喹啉基、異嘍唑基、峥啶基、嘮唑基、 啦呢基、2-苯基吡啶基、呔畊基、喋啶基、嘌呤基、吡_ 基、嗒畊基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啼基、四氫 吡咯基、吡咯基、旅喃基、喹唑琳基、峻畊基、喹啉基、 喹喏啉基、四唑基、嚓唑基、4-嘧唑_4_基苯基、噻吩基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 口山基等。適當保護基包括第三·丁氧羰基、苄氧羰基、爷 基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基等。 雜環虎基π係意謂如本文定義之環燒基，其條件是所指 示之環成員碳原子中之一或多個被選自抓、-1、_〇_、 -s-或-s(o)2·之雜原子部份所置換，其中r爲氳、（c卜6)燒基 或保護基，及其任何碳環族酮、硫酮或亞胺基酮衍生物（ 例如，雜環基（C^u)烷基一詞，係包括ο，#]雙六氫吡啶基 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 2^7公釐/ 1290132 A7 B7 五、發明說明（17) 、二氫噚唑基、嗎福啉基、1_嗎福啉斗基六氫吡啶基、六 氫吡畊基、六氫吡啶基、四氫吡咯唑基、二氫吡咯唑基、 二氫吡咯基、四氫吡咯基、嗝啶基等）。適當保護基包括 第三-丁氧羰基、；氧羰基、爷基、4_甲氧基芊基、L硝基 爷基等。例如，式ί化合物，其中Rl爲六氫吡啶斗基羰基 ，可以未經保護或經保護之衍生物存在，例如，其中“爲 1-第二-丁氧羰基六氫吡啶斗基羰基，且未經保護與經保護 之衍生物兩者均落在本發明之範圍内。 'f雜次環烷基，，係意謂如本申請案中定義之次環烷基，其 條件是所指示之環成員碳原子中之一或多個，係被選自-N_ 、-NR-、-〇-、各或-S(0)厂之雜原子部份置換，其中及爲氫 或扣卜6)烷基。例如，其中”與以和”與^所連接之碳原子 起形成4 (C：3 _8)次環燒基之情況，係包括但不限於下列：
R2 I /Ν' >2
^CN
^CN 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基，且R2係如發明摘述中之 其中R爲氫、（Cb6)烷基或保護 定義。 "雜多環芳基，，係意謂如本文中定義之多環芳基，惟所指 示環碳原子中之一或多個，係被選自·N_、 或-s(〇)2 -之雜原子部份所置換，其中R爲氫、（Ci · 6)燒基·或 保護基，及其任何碳環族酮、硫酮或亞胺基酮衍生物（例 -20- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 1290132
五、發明說明（18 ) 如’雜（Cs· 多環芳基係包括3,4-二氫-2H·喹啉基、5,6,7,8-四 氫4 Ρ林基、3,4-二氫-2Η-[1，8]嗓淀基、嗎福淋基峨淀基、六氫 吨淀基苯基、1，2,3,4,5,6-六氫-[2,2，]聯吡啶基、2,4-二酮基-3,4_二 氲奎峻〃林基、3-酮基-2,3-二氫苯弁[ι，4]吟畊基等）。 ”雜原子部份”包括-Ν-、_NR_、_〇·、_s_或_s(〇)2 ，其中R 爲氳、（Ci-6)烷基或保護基。 π羥基"係意謂-OH基團。除非另有指明，否則含有羥基 之本發明化合物係包括其經保護之衍生物。羥基部份之適 當保護基包括芊基及其類似物。例如，其中R9含有藉基部 份之式I化合物，係以未經保護或經保護之衍生物存在， 例如其中R9爲苄氧基苄基，且未經保護與經保護之衍生物 兩者均落在本發明之範園内。 ••亞胺基酮衍生物”係意謂含有_C__部份之衍生物，其 中R爲氫或（Ci.6)烷基。 八 異構物”係意渭具有相同分子式之式I化合物，但在其 性質或其原子之鍵結順序上，或在其原子於空間中之排列 上不同。其原子在空間中之排列上不同之異構物，係稱爲 "立體異構物"。不爲彼此鏡像之立體異構物，係稱爲，，非 對映異構物”，而不可重疊鏡像之立體異構物，係稱爲"對 掌異構物”，或有時稱爲"光學異構物”。結合至四個不相 同取代基之碳原子，係稱爲”對掌中心”。具有一個對掌中 心之化合物，具有兩種相反對掌性之對掌異構物形式，其 係稱爲π消旋混合物”。具有超過一個對掌中心之化合物，、 具有2n_i個對掌異構物對，其中η爲對掌中心之數目I具有 1290132 A7 B7 五、發明說明（19 超過一個對掌中心之化人物， 對映異構物之混人物存;二以個別非對映異構物或非 物^ ❹稱爲”料映異構物遇合 '、、田 旱中心存在時，立體異構物可以該對掌中 心之絕對組態表示其特徵m態係指連接至對掌中心 (取代^在空間中之排列。對掌異構物係以其對掌中心之 絕對組態表示其特徵，且係藉由C執㈣及㈣之心與 S-排序規則加以描述。關於立體化學命名法之慣例，測定 月ΐ化予及刀離乂體異構物之方法，係爲此項技藝中所習 知（例如，參閲，，高等有機化學"，第3版，March，JeiTy，
John Wiley & Sons，New York，1985)。應明瞭的是，於本申請案中 訂 線 用以説明式I化合物之名稱與圖解，係意欲涵蓋所有可能 之亙體異構物。因此，例如，名稱胺基甲酸1(1氰基+甲 基乙基胺甲醯基）-1-3-甲基丁酯，係意謂包括胺基甲酸 氰基-1-甲基乙基胺甲醯基>3_甲基丁酯，與胺基甲酸瓜^•氰 基1甲基乙基胺甲酿基）_3_甲基丁醋’及其任何混合物、消 旋物或其他。 ”酮衍生物”係意謂含有-C(0)-部份之衍生物。 ”亞甲基”係意謂二價基團-CH2-或CH2=，其中其自由價 鍵可連接至不同原子或相同原子。例如，其中R9與R7 —起 形成三亞甲基取代之亞甲基之情況，係包括下列： 消
N I R 11 SX:
R 11 -22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1290132 五、發明說明（2〇 ) 其中X1與R11均如發明摘述φ >令Μ 同k〒心疋義，並可被個別稱爲2,2_ 亞甲基與1，2-亞甲基。 π硝基”係意謂以02基團。 "選用"或"視情況"係意謂隨後所㈣之事件或情況可以 或可以不發生，且該描述文係包括其中該事件或情況會發 生之狀況’及其中不發生之狀況。例如，"組成r6之任何 具有可採用價鍵之芳族環之任何山個環原子，視情況獨 立被取代"，係意謂所指稱之芳族環可以或可以不被取代 ，以落在本發明之範園内。 N-氧化衍生物係意謂式j化合物之衍生物，其中氮係 呈氧化狀態（意即，0—N)，且其具有所要之藥理學活性。 ”酮基”係意謂=0基團。 疾病之"病理學"係意謂疾病之基本性質、原因及發展， 以及由於疾病過程所造成之結構與功能性改變。 藥學上可接受’’係意謂其可用於製備一般而言爲安全、 典母且既無生物上亦無其他方面不想要性質之醫藥組合物 ，及包括獸醫用途以及人類醫藥用途可接受者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ••藥學上可接受之鹽”係意謂式I化合物之鹽，其係爲如 上文足義之藥學上可接受者，且其具有所要之藥理學活性 。此種鹽包括以無機酸，譬如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸 、轉酸等；或以有機酸，譬如醋酸、丙酸、己酸、庚酸、 環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、 蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯 甲酸、鄰-(4-羥基苯甲醯基）苯甲酸、桂皮酸、苯乙醇酸、 -23 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵G X 297公釐1 " -- 1290132 A7 B7 五、發明說明（21 ) 甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2_乙烷二磺酸、2_羥基乙烷磺酸 、苯磺酸、對-氯苯續酸、2-萘續酸、對-甲苯續酸、樟腦 磺酸、4-甲基雙環并[2.2.2]辛-2-烯小羧酸、葡庚糖酸、七养亞 甲基雙（3-¾基-2-烯-1-瘦版）、3-苯基丙酸、三甲基醋酸、第 二丁基醋酸、月桂基硯酸、葡萄糖酸、麩胺酸、莕酚.甲酸 、柳酸、硬脂酸、黏康酸等，所形成之酸加成鹽。 藥學上可接受之鹽亦包括鹼加成鹽，其可於所存在之酸 性質子能夠與無機或有機鹼反應時形成。可接受之無機鹼 包括氫氧化鈉、碳酸納、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鋁 及氫氧化鈣。可接受之有機鹼包括乙醇胺、二乙醇胺、三 乙醇胺、丁三醇胺、N-甲基葡萄糖胺等。 π次苯基-1，2-二亞甲基"係意謂二價基團，其 中亞甲基部份係連接在次苯基部份之1-與2-位置處。例如 ’式（a)基團，其中R9與R7 —起形成視情況經取代之次苯基-1，2-二亞甲基，係以下式説明之： 請 先 閱 讀- 背 面 之-注 意 事 項I 再赢I 靈•裝 本 頁 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11
I
R 其中R爲選用之羥基或（Ci_4)烷基，且X1與R11均如發明摘 述中之定義。· ”多環芳基"係意謂雙環狀環組合（藉單鍵直接連接或經 稠合），含有所指示之環成員碳原子數’其中組成此基團 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）
1290132 五、發明說明（22 ) 之稠合環中至少一個但並非全部，係爲芳族，及其任何破 環族酮、硫酮或亞胺基酮衍生物（例如，（C9 _ i2)多環芳基係 包括氫茚基、茚基、1，2,3,4·四氫莕基、1,2-二氫萘基、環己 基苯基、苯基環己基、2,4-二酮基-1，2,3,4-四氫莕基等）。 "前體藥物衍生物"係意謂式I化合物之衍生物，其係於 活體内轉化成式I化合物之相應未經衍化形式。 *·經保護之衍生物”係意謂式I化合物之衍生物，其中一 或多個反應性位置係以保護基阻斷。式I化合物之經保護 衍生物，可用於製備式I化合物，或其本身可爲活性半胱 胺酸蛋白酶抑制劑。適當保護基之概括清單，可參閱 T· W· Greene，有機合成上之保護基，John Wiley & Sons公司，1981 〇 ••治療上有效量”係意謂在將其投予動物以治療疾病時， 足以達成對該疾病之此種治療之量。 H硫酮衍生物π係意謂含有-C(S)-部份之衍生物。 •I治療"係意謂本發明化合物之任何投藥，且包括： (1) 防止疾病發生於可能易罹患此疾病，但尚未經歷或顯 示該疾病之病理學或徵候學之動物中， (2) 於正經歷或顯示該疾病之病理學或徵候學之動物中， 抑制該疾病（意即，遏制其病理學及/或徵候學之進一步 發展），或 (3) 於正經歷或顯示該疾病之病理學或徵候學之動物中， 改善該疾病（意即，使其病理學及/或徵候學逆轉）。 脲基M係意謂-NHC(0)NH2基團。除非另有指明，否則含 --- --25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公餐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290132
發明說明（23 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 有脲基邠伤之本發明化合物，係包括其經保護之衍生物。 脲基部份之適當保護基包括乙醯基、第三-丁氧羰基、芊 氧羰基等。例如，其中R9含有脲基部份之式I化合物可以 未經保護或經保護之衍生物等存在，且未經保護與經保護 之衍生物兩者，均落在本發明之範園内。 目前較佳之具體實施例： 雖然本發明之最寬廣定義係敘述於發明摘述中，但本發 明之某些方面係爲較佳的。較佳式1化合物係爲其中： R1特別表示式⑻基團，其中在式⑻内： X1 爲 _C(0)_ ; R5特別表示氫或（(^_6)烷基，較佳爲氫； R7特別表示氫或甲基，較佳爲氫； R9 爲（iMCu)烷基，視情況被-〇R14、-SR14、名(〇)Rl4、 -S(0)2R14 > -C(0)R14 ^ -0(0)0^4 . -0C(0)R14 > -NR14R15 > -NR15 C^R14 > -NR15 C^OR14 > -C^NR14 R15 > -S(0)2 NR14 R15 、-NR15 C^CONR14R15 或-NRl 5 5 )服14R15 取代，其中R1 4 爲 (C3_1())環烷基（CG_6)烷基、雜（c3_1G)環烷基烷基、 (c6_10)芳基（c0_6)烷基、雜（c5_10)芳基（c〇-6)烷基、（C9-i〇) 多環芳基（C0_6)烷基或雜（C8_1〇)多環芳基（c〇 6)烷基，及 R15爲氫或（<^_6)烷基，且其中在Ri4内，該環烷基、雜 環烷基、芳基、雜芳基、多環芳基或雜多環芳基環，係 視情況被選自 _R16、_X3OR16、-X3gRi6、_x3s(〇)r16、 X3 S(0)2 R16、_X3 CXCOR16、_X3 C(0)0R16、-X3〇C(〇)R16 > -X3NR16R17 > -X3NR17C(0)R16 ^ -X3NR17C(0)0R16 > -X3C(0> 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 本 頁 訂 線 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290132 A7 B7____ 五、發明說明（24 ) NR16 R17 ^ -X3 S(0)2 NR16 R17 > -X3 7 〇(〇)ΝΚ2 6 R17 Μ,-Χ3 NR17 - (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) c(nr17)nr16r"之基團取代，其中χ3爲一個鍵結或（Ci 6) 次燒基’ R16爲氫或（Cu)烷基，及RI7爲（c3 i〇)環烷基 (c0_6)燒基、雜（c3_10)環烷基（c〇-6)院基、（C6-i〇)芳基（c〇_ 6)烷基、雜（<：5_1〇)芳基（C〇-6)烷基、（c9-10)多環芳基（c0_6) 虎基或雜（CV1())多環芳基（c〇-6)烷基，或⑻選自（C3-i〇)環 烷基（C0-6)烷基、雜（c3_1())環烷基（c〇-6)烷基、（〇6_1〇)芳 基（C〇_6)烷基、雜（C5_10)芳基（C〇_6)烷基、（C9_1〇)多環芳 基（C〇 -6 基及雜（c8 · i 0)多環芳基（c0 _ 6)燒基之基團，其 中該環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、多環芳基或雜 多環芳基環，係視情況被選自-Ri6、_x3 OR16、_X3 SRi6 > -X3S(0)R16 > -X3S(0)2R16 > -X3C(0)R16 > -X3C(0)0R16 x _X30C(0)R16、_X3NR16R17、-X3NR17C(0)R16 > -x3nr17_ C(0)0R16 > -X3C(0)NR16R17 > -X3S(0)2NR16R17 > -x3nr17- C(0)NR16R17 或 之基團取代，其中 --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X3、R16及R17均如上文定義；其中在R9内，任何存在之 脂環族或芳族環系統可進一步被1至5個基團取代，此 等基團係獨立選自（Cii)烷基、（<^_6)亞烷基、氰基、鹵 基、卣基取代之（C卜4)烷基、硝基、〇(；31^121112、-又31^112-C(0)0R12 >-X3NR12C(0)NR12R12 > -X3NR12C(NR12)NR12R12 > _X30R12、_X3sr12、_x3c(0)0R12、-X3C(0)NR12R12、_X3S(0)2_ NR12R12、_x3P(p)(〇R3)〇R12、-X3〇p(〇)(〇R3)〇R12、·χ3〇(：(〇)· R13、_X3 NR12 ¢:(0)1113、-X3 8(0)1113、_X3 S(0)2 R13 及 _x3 qCOR13 ，其中X3係如上文定義，Rl2在每一存在處係獨立爲氫 27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290132 A7 B7 五、發明說明（25 ) 、（&-6)烷基或卣基取代之（c卜3)烷基，及R13爲鹵基、 (Cl-6)燒基或卣基取代之（Cu)燒基；及 R11較佳係表示 _X4X5R18，其中 X4爲 _Q；〇)·或-S(0)2-， X5爲一個鍵結、-〇-或-NR19-，其中R19爲氫或（Cn)烷基 ，及 R18 爲（i)(q_1(>)烷基，或（ii)(C3_12)環烷基（C〇_6)烷基 、雜（c3_12)環烷基（cv6)烷基、（c6-12)芳基（cv6)烷基或 雜（c5-12)芳基（c〇_6)烷基，或（iii)(c3_6)環烷基（cv6)烷基、 雜（C3_6)環烷基（c0_6)烷基、苯基（C〇_6)烷基或雜（€：5_6)芳 基（C〇_6)烷基，其中該環烷基、雜環烷基、苯基或雜芳 基，係被-X9OR24、_X9C(0)R24、_x9c(o)or24、_x9c(o)· nr24r25、-x9nr24r25、-x9nr25c(o)r24、-x9nr25c(o)or24 、-x9nr25c(o)nr24r25或-X9NR25C(NR25)NR24R25取代，其 中X9爲一個鍵結或（Cpd次烷基，R24爲（C3-6)環烷基（(V 6)烷基、雜（c3_6)環烷基（c〇_6)烷基、苯基（c〇-6)烷基或雜 (c5_6)芳基（C〇-6)烷基，及R25爲氫或（Cu)烷基，其中在 R11内，任何存在之脂環族或芳族環系統均可進一步被1 至5個取代基取代，此等取代基係獨立選自（Cn)烷基、 鹵基、鹵基取代之（CV4)烷基、_〇R12、_X3SR12、_C(0)-0R12及·Χ3ΝΙ112<：(0)0Ι112，其中 χ3爲一個鍵結或（(^_6)次 烷基，及R14爲氫或（Cpd烷基； 在式⑻中，R9更特別表示烷基，視情況被-OR14 或-SR14取代，其中R14爲（c3_6)環烷基（CV6)烷基、苯基（CV6) 烷基、聯苯基（C〇_6)烷基或雜（C5-6)芳基（C0-6)烷基，或（ii)選 自（C3-6)環烷基(C〇-6)烷基、苯基（C〇-6)烷基、聯苯基（C0_6)烷 -28 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ---------^-------- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) . -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290132 A7 ___B7___ 五、發明說明（26 ) 基或雜（C5_10)芳基（C〇_6)烷基之基團；其中在R9内，任何存 在之脂環族或芳族環系統均可進一步被1至5個基團取代， 此等基團係獨立選自（(^_6)烷基、（<^_6)亞烷基、氰基、鹵 基、齒基取代之烷基、硝基、_乂31^1121112、-乂31^12-C(0)0R12、-X3NR12C(0)NR12R12、_X3NR12C(NR12)NR12R12、- x3or12、-x3sr12、-x3c(o)or12、_x3c(o)nr12r12、-x3s(o)2· NRl 2 R1 2、_X3 p(〇)(〇R3 )〇Rl 2、_X3 0P(0)(0R3 )〇Rl 2、-X3 〇c(〇)Rl 3 、-X3NR12C(0)R13、-X3S(0)R13、-X3S(0)2R13 及-X3C(0)R13，其 中X3爲一個键結或（Cpd次烷基，R12在每一存在處係獨立 爲氫、（Cn)烷基或鹵基取代之（Ci-3)烷基，及R13爲卣基、 (Ci-3)烷基或自基取代之（Cu)烷基；及 R11更佳係表示-X4X5R18，其中R4爲-c(0)-，X5爲一個鍵 結，及R18爲（i)(C3-12)環烷基（Co-6)烷基、雜（C3-12)環烷基 (c0-6)烷基、（c6_12)芳基（c〇_6)烷基或雜（c5_12)芳基（〇0_6)烷 基，或（ii)苯基（CQ_6)烷基或雜（C5_6)芳基（C0_6)烷基，其中該 苯基或雜芳基係被-X9OR24、-x9c(o)r24、-x9c(o)or24、 -X9C(0)NR24R25 >-x9nr24r25 > -X9NR25C(0)R24 > -X9NR25C(0). or24、-x9nr25c(o)nr24r25 或-X9NR25C(NR25)NR24R25取代， 其中X9爲一個鍵結或（Ci-6)次烷基，R24爲苯基（C〇_6)烷基或 雜（C5-6)芳基（Co-6)烷基，及R25爲氫或（Ci-6)烷基，其中在 R11内，任何存在之芳族環系統均可進一步被1至5個取代 基取代，取代基係獨立選自（Ci _6)烷基、卣基、自基取代之 (C1_4)1*、_〇r12、_x3sr12、-C(0)OR12&_X3NR12C(0)OR12 ，其中X3爲一個鍵結或（Ci-6)次烷基，及R12爲氬或（(^_6)烷 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290132
五、發明說明（27 ) 基。 在式（a)中’ R9更特別表示環己基甲基，其中該環己基可 被1至5個基團取代，此等基團係獨立選自（Ci 4)烷基、（Ci_ 6 )亞燒基或-X3 OQp)!^1 3 ’或苯基甲硫基甲基或苯基硫基乙 基，其中該苯基可被1至5個基團取代，此等基團係獨立選 自（c^4)烷基、氰基、卣基、_基取代之（Ci 4)烷基、硝基 、-OR12、_SR12 及-(：(0)0Β；2，其中ri2爲氫、（Ci-3)烷基或鹵 基取代之（U貌基’及1^13爲_基、（Ci 6)燒基或卣基取代 之（(:卜3)燒基’及R11更特別表示苯甲醯基、呋喃基羰基、 苯氧基苯甲醯基、吡啶基嘧吩基羰基、苯甲醯基苯甲醯基 、嘧吩基羰基、嗎福啉基羰基、苯基脲基苯甲醯基、環己 烯基羰基或六氫吡畊基羰基，其中在r1 1内，任何存在之 芳族環系統均可進一步被1至2個取代基取代，取代基係獨 立選自（Ci-6)烷基、第三-丁氧羰基胺基、第三·丁氧羰基胺 基甲基、溴基、氣基、乙氧基、氟基、羥基、甲氧基及甲 基硫基。 在式⑻中，R9更特別表示苄基硫基甲基、2·溴基苄基硫 基甲基、2-氯基苄基硫基、2-(2-氯苯基硫基）乙基、環己基 、4-亞乙基環己基、2-碘基苄基硫基甲基、2-甲芊基硫基 甲基、3-甲基_3-三氟羰基氧基環己基甲基、4-亞甲基環己 基甲基或2-硝基爷基硫基甲基，及R11更特別表示4-第三-丁 氧羰基胺基苯甲醯基、3-第三-丁氧羰基胺基甲基苯甲醯基 、2-(3,5-二甲氧基苯基）_p塞峻-4·基觀基、咬喃·3-基幾基、4-甲氧苯甲醯基、3-甲基苯甲醯基、3-苯氧基苯甲醯基、5- -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) · -丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290132 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（28 ) 外匕淀-2-基p塞吩-2-基談基、3-苯甲酿基豕甲酿基、4-甲基苯 甲醯基、喳吩-2-基羰基、嗎福啉冬基羰基、5-溴基喳吩 基羰基、5_氯基嘧吩-2-基羰基、5-甲基嘍吩-2-基羰基、2<2-氯基-6-甲基苯基)脲基苯甲醯基、環己基小晞·1_基羰基、3_ 乙氧基苯甲醯基、3-氟苯甲醯基、4-氟苯甲醯基及六氫吡 淀-1-基談基。 R2較佳係表示氫； R3較佳爲氫或甲基，典型上爲氫，或與R4及和R3與R4所 連接之碳原子一起採用，而形成（C3-8)次環烷基（例如，次 環丙基或次環己基）。 R4較佳爲氫或甲基，典型上爲氳，或與R3及和R3與R4所 連接之碳原子一起採用，而形成（C3-8)次環烷基（例如，次 環丙基或次環己基）。 上文所提出被指稱爲較佳具體實施例者，係意謂包括所 有特定與較佳基團之組合。 更佳者爲選自包括以下族群之式I化合物： N-(1S-氰基甲基胺甲醯基_2·環己基乙基）-4·羥基苯甲醯胺； N-(1S-氰基甲基胺甲醯基-2-環己基乙基）-3-(3-甲基苯甲醯基） 胺基苯甲醯胺； N-氰基甲基-3-環己基-2S-[2_(2-甲氧苯基）乙醯胺基]丙醯胺； N-(1S-氰基甲基胺甲醯基-2·環己基乙基）呋喃-3-羧醯胺； N_(2-苄基硫基-1R-氰基甲基胺甲醯基乙基)-4-痤基笨甲醯胺； N-(1S_氰基甲基胺甲醯基-2·環己基乙基-2-(3,5·二甲氧基苯 基）喧也-4-瘦醯胺； -31 - 泰紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 © 之 注 意 事 項
訂 線 1290132 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _______B7___ 五、發明說明（29 ) N-[2-(2-溴基苄基硫基)-lR-氰基甲基胺甲醯基]苯甲醯胺； N-(1S-氰基甲基胺甲醯基-2-環己基乙基）-3-苯氧基苯甲醯胺； N-[1R-氰基甲基胺甲醯基-2_(2-碘基芊基硫基）乙基]苯甲醯 胺； N-(1S·氰基甲基胺甲醯基-2-環己基乙基）-5-吡啶-2-基嘧吩·2-幾醯胺； 3-苯甲醯基-N-(1S-氰基甲基胺甲醯基·2-環己基乙基）·苯甲 醯胺； N-(1S-氰基甲基胺甲醯基-2-環己基乙基)-4-甲基苯甲醯胺； 三氟醋酸4·[2·苯甲醯胺基-2S·氰基甲基胺甲醯基乙基]-1-甲 基環己醋； N-(1S-氰基甲基胺甲醯基_2_環己基乙基）17塞吩-2-痠醯胺； N-(1S-氰基甲基胺甲醯基-2-環己基乙基）苯甲醯胺； N-〇(2-氯苄基硫基）-lR-氰基甲基胺甲酸基乙基]苯甲醯胺 ;及 N-(1S·氰基甲基胺甲酸基-2-環己基乙基）_嗎福琳_4_幾醯胺。 藥理學與利用性： 本發明化合物爲半胱胺酸蛋白酶抑制劑，特定言之，本 發明化合物會抑制組織蛋白酶B、L、K及/或S之活性， 且因此可用於治療疾病，其中組織蛋白酶B、l、K及/或 S活性會助長該疾病之病理學及/或徵候學。例如，本發 明化合物可用於治療腫瘤侵入與轉移，特別是作爲抗血管 生成劑，風濕性關節炎、骨關節炎、肺囊炎、急性胰腺炎 、炎性氣道疾病及骨頭與關節病症。再者，本發明化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.:裝 II宜 . •線· -32- 1290132 A7 B7 五、發明說明（30 I用於治療骨質耗損病症，例如骨 糖尿病、多發沾、彳 包括但不限於幼年開始型 :尿：二發性硬化 '尋常天癌瘡、_司氏病、重症 敏：疒、’、統紅斑性狼瘡、風濕性關節炎及橋本氏病，過 =病症，包純不限域f種異基 包括但不限於器官移植物或組織移植物。 原
本發明化合物之半胱胺酸蛋白酶抑制活性，
熟請此藝者所已知之方法敎。用以度量蛋白酶活性及Ϊ 被待測化合物抑制之適當活體外檢測，係爲已知。血刑i ，此檢測係度量肽系受質之蛋白酶所引致之水解作用:用 以度量蛋白酶抑制活性之檢測，其細節係敘 10、11、12 及 13 中 0 M J 命名法： 及脒類等 X1爲羰基 基，且R2 線 式工化合物及用於其製備之中間物與起始物質，係根據 IUPAC命名法規則進行命名，其中特徵基團關於幻用作爲 主要基團，具有漸降之優先性如下：酸類、醋類、酿胺類 ，例如，式I化合物，其中Rl爲式⑷基團，其中 R5與R7各爲氫，r9爲苄基及Rll爲第三·丁氧羰 R3及R4各爲氫；意即，具有下列結構之化合物， 〇 Ν -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290132 A7 B7 五、發明說明（31 ) 係被命名爲1S-氰基甲基胺甲醯基-2-苯基乙基胺基甲酸第三 -丁酯，而式I化合物，其中爲式⑷基團，其中χΐ爲羰基 ’ R5與R7各爲氫’ R9爲環己基甲基，及1爲嗎福淋冰基羰 基，且R2、R3及R4各爲氫；意即，具有下列結構之化合物：
N
N 請 先 閱 讀- 背 之 意 Η 頁· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 係被命名爲N-(1S-氰基甲基胺甲醯基_2_環己基乙基）嗎福琳-4- 羧酿胺。 投藥及醫藥組合物： 一般而言，式I化合物係以治療上有效量，經由此項技藝 中已知之任何常用且可接受之模式投藥，無論是單獨或併 用另一種治療劑。治療上有效量可廣泛地改變，依疾病之 嚴重性，病患之年齡與相對健康情況，所使用化合物之藥 效及其他因素而定。例如，式j化合物之治療上有效量， 可涵蓋之範圍從每天每千克體重αι微克（微克/公斤）至每 天每千克體重10毫克（毫克/公斤），典型上爲1微克/公 斤/天至1毫克/公斤/天。因此，對於80公斤人類病患 之治療上有效量，可涵蓋之範圍從1〇微克/天至10〇毫克 /天’典型上爲0.1毫克/天至10毫克/天。一般而言，一 般熟諳此藝者，在依據個人知識與本申請案之揭示内容下 ’將能夠確定式I化合物之治療上有效量，以治療特定疾 34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） 訂 線 1290132 A7 B7 五、發明說明（32 ) 病0 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 式I化合物可以醫藥組合物，藉由下列途徑之一進行投藥 :口腔、系統（例如，經皮、鼻内或藉由栓劑）或非經腸（ 例如，肌内、靜脈内或皮下）。此等組合物可採取之形式 爲片劑、丸劑、膠囊、半固體、粉末、延緩釋出配方、溶 液、懸浮液、酏劑、氣溶膠或任何其他適當組合物，及一 般而言，係包含式I化合物，且併用至少一種藥學上可接 受之賦形劑。可接受之賦形劑係爲無毒性、輔助投藥，且 不會不利地影嚮活性成份之治療利益。此種賦形劑可爲任 何固體、液體、半固體，或在氣溶膠組合物之情況中，爲 通常可被熟諳此藝者取得之氣態賦形劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 固體醫藥賦形劑包括澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳 糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白要、碎膠、硬脂 酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、乾燥脱脂牛 乳等。液體與半固體賦形劑可選自水、乙醇、甘油、丙二 醇，及各種油類，包括石油、動物、植物或合成來源者（ 例如花生油、大豆油、礦油、芝麻油等）。較佳液體载劑 ，特別是供可注射溶液用者，包括水、鹽水、葡萄糖水溶 液及二醇類。 式I化合物在組合物中之量可廣泛地改變，依配方類型、 單位劑量大小、賦形劑種類及熟諳醫藥科學技藝者所已知 之其他因素而定。一般而言，用以治療特定疾病之式I化 合物組合物，係包含0.01重量％至10重量。/。，較佳爲0 3重 量％至1重量。/。活性成份，而其餘部份爲一或多種賦形劑 -35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290132
五、發明說明（33 ) 。此醫藥組合物較佳係以單一單位劑量形式投藥，供連續 治療，或當特別需要減輕病徵時，以單一單位劑量形式無 限制地投藥。含有式I化合物之代表性醫藥配方，係描述 於實例9中。 化學： 方法： 式I化合物可按 下列圖式1進行製備： 圖式1 請 先 閱 讀· 背 面 之. 注 意 事 項
頁 訂
2 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 合 作 社 印 製 八中Y爲氣或活化基團（例如2,5-二嗣基四氣p比洛基⑺bs) 及其類似物），且各R1、R1 2、R3及R4均如發明摘述中之定 義。 式Ϊ化合物可經由使式2化合物或其經保護之衍生物，與 式WOY化合物或其經保護之衍生物反應，然後視情況去除 保護而製成。此反應係於適當醯化觸媒（例如三乙胺）存在 下’及在適當溶劑（例如乙腈、N，N-二甲基甲醯胺（DMF)、 一氯甲烷或任何其適當組合）中，在1〇至3yC下，較佳係在 Η Rl〆
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1
^OY 2 視情況去除保護 1290132 A7
五、發明說明（34 ) 約25X：下進行，且需要24至30小時，才得以完成。當γ爲 氫時，此反應可於適當偶合劑（例如六氟磷酸苯幷三唑小 基氧基參四氫吡咯基燐（PyBOP®)、1-(3·二甲胺基丙基乙 基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDC)、六氟鱗酸鄰·苯幷三唑小基_ N，N，NV^-四甲基錁（HBTU)、1，3-二環己基碳化二亞胺（DCC)或 其類似物）及鹼（例如Ν，Ν·二異丙基乙胺、三乙胺或其類似 物）存在下達成，且需要2至15小時，才得以完成。或者， 當Υ爲氫時，此反應可經由以Ν·甲基嗎福啉與氯甲酸異丁 酯’處理式R1 ΟΗ化合物，在適當溶劑（例如THF或其類似 物）中，於0與5°C之間進行30分鐘至一小時，然後引進式2 化合物至反應混合物中，並允許反應進行12至15小時。 去保護作用可藉由會移除保護基並以合理產率獲得所要 產物之任何方式達成。可應用於產生保護基及其移除之技 術，其詳細説明可參閱T· w· Greene，有機合成上之保護基 ，John Wiley & Sons公司，1981。根據圖式1製備式I化合物之詳 細説明，係在下文實例4、5、6及8中提出。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或者’式I化合物可經由將式2化合物與式Ri _ss化合物反 應而製成，其中SS爲適當固態載體（例如硫酚樹脂或其類 似物）。此反應可於適當醯化觸媒（例如屯二甲胺基吡啶或 其類似物）存在下，及在適當溶劑（例如無水嘧啶或其類似 物）中進行，且需要60至70小時，才得以完成。 式I化合物可按下列反應圖式2進行製備： — _ -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290132 A7 B7 五、發明說明（35 ) 圖式2
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中各R1、R2、R3及R4均如發明摘述中之定義。 式I化合物可經由以氨處理式3化合物或其經保護之街生 物，以提供相應醯胺，然後使此醯胺與適當脱水劑（例如 三氟醋酸酐、三聚氯化氰、二氣化亞硫醯、氯化膦酿及其 類似物）反應，及視情況去除保護而製成。與氨之反應係 在適當溶劑（例如甲醇）中，於〇與5。(：之間進行，且需要6 至1〇天，才得以完成。與脱水劑之反應係於適當鹼^例如 三乙胺）存在下，及在適當溶劑（例如四氫呋喃（THF)及其類 似物）中，於0與5(TC之間進行，且需要1至2小時，才得^ 完成。 其他製備式I化合物之 可將式I化合物製成藥學上可接受之酸加成鹽，其方式是 將此化合物之自由態驗形式與藥學上可接受之無機或有機 酸反應。或者，可製備式！化合物之藥學上可接受之驗加 成鹽’其万式是將此化合物之自由態酸形式與藥學上可接 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4 ^^Γ(21〇 χ 297公釐） 1290132 A7 B7 、發明說明（36 ) 受之無機或有機鹼反應。適用於製備式I化合物之藥學上 可接受鹽之無機與有機酸與鹼，係敘述於本申請案之定義 段落中。或者，式I化合物之鹽形式，可使用起始物質或 中間物之鹽製成。 式I化合物之自由態酸或自由態鹼形式，可製自其相應之 驗加成鹽或酸加成鹽形式。例如，呈酸加成鹽形式之式工 化合物，可經由以適當鹼（例如，氫氧化銨溶液、氫氧化 鋼等）處理，而轉化成其相應之自由態鹼。呈鹼加成鹽形 式之式I化合物，可經由以適當酸（例如鹽酸等）處理，而 轉化成其相應之自由態酸。 式I化合物之N-氧化物，可藉一般熟諳此項技藝者已知 <万法製成。例如，N-氧化物可在適當惰性有機溶劑（例 如卣化烴，譬如二氣甲烷）中，於大約〇°c下，以氧化劑（ 例如三氟過醋酸、過順丁烯二酸、過苯甲酸、過醋酸、間 -氣過氧苯甲酸等），處理式I化合物之未氧化形式而製成 。或者，式I化合物之队氧化物可製自適當起始物質之队 氧化物。 主未氧化形式之式1化合物，可製自式I化合物之N·氧化 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 物，其方式是以還原劑（例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼 風化鐘、棚氯化納、三氯化磷、三溴化磷等）處理，在適 當惰性有機溶劑（例如乙腈、乙醇、二氧陸圜水溶液等）中 ，於0至80°C下進行。 式I化口物之則體藥物衍生物，可藉一般熟諳此項技藝者 已知之方法製成（例如，關於進-步細節，可參閲Saw ^紙張尺度適用中國國家標準（CN^^^1〇 χ撕々愛）------- 1290132 A7 _B7_ 五、發明說明（37 ) 人（1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，4 : 1985)。例如 ，適當前體藥物可經由將未經衍化之式I化合物與適當胺 甲醯基化劑（例如1，1-醯氧基烷基碳氯酸酯，碳酸對-硝基 苯酯等）反應而製成。 式I化合物之經保護衍生物，可藉一般熟諳此藝者所已知 之方式製成。可應用於產生保護基及其移除之技術，其詳 細説明可參閲T. W. Greene，有機合成上之保護基，John Wiley & Sons 公司，1981。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可將式I化合物製成其個別立體異構物，其方式是使此化 合物之消旋混合物與光學活性解析劑反應，以形成一對非 對映異構化合物，分離此非對映異構物及回收光學純對掌 異構物。雖然對掌異構物之解析可使用式I化合物之共價 非對映異構衍生物進行，但可解離之錯合物係爲較佳的（ 例如，結晶性非對映異構物鹽）。非對映異構物具有不同 物理性質（例如，熔點、沸點、溶解度、反應性等），故可 容易地利用此等相異性進行分離。此等非對映異構物可藉 層析，或較佳係藉由以溶解度上之差異爲基礎之分離/解 析技術進行分離。然後，伴隨著解析劑，藉任何不會造成 消旋作用之實用方式，回收光學純對掌異構物。可應用於 化合物之立體異構物自其消旋混合物解析之技術，其更詳 細説明可參閱 Jean Jacques Andre Collet，Samuel H. Wilen，對掌異構 物，消旋物及解析，John Wiley & Sons公司（1981)。 概略言之，本發明之一方面係爲一種製備式I化合物之方 法，此方法包括： -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1290132 —__________Β7 五、發明說明（38 ) (Α) 使式2化合物：
2 或其經保護之衍生物，與式R1 ΟΥ化合物或其經保護之衍生 物反應，其中Υ爲氫或活化基團，且各、R2、R3及R4均 如發明摘述中之定義；或 (B) 使式3化合物：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 與氨反應，以提供相應醯胺，然後使此醯胺與三氟醋酸奸 反應，其中各R1、R2、R3及R4均如發明摘述中之定義； (C) 視情況使式I化合物之經保護衍生物去除保護，以 提供相應未經保護之衍生物； (D) 視情況使式I化合物轉化成藥學上可接受之鹽； 择）視情況使式I化合物之鹽形式轉化成非鹽形式； (F) 視情況使式I化合物之未經氧化形式轉化成藥學上 可接受之N-氧化物； (G) 視情況使式I化合物之N-氧化物形式，轉化成其未 經氧化形式； (H) 視情況使未經衍化之式I化合物，轉化成藥學上前 -41 - 1290132 A7 B7 五、發明說明（39) 體藥物衍生物；及 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 (I) 視情況使式I化合物之前體藥物衍生物，轉化成其 未經衍化形式。 製備中間物之方法： 式2化合物可經由使式4化合物：
R 19〆
iNH2 其中R1 9爲胺基保護基，且各R2、R3及R4均如發明摘述中 之定義，與二氣化亞硫醯反應，然後去除保護而製成。與 二氯化亞硫醯之反應，係於適當鹼（例如三乙胺）存在下， 及在適當溶劑（例如DMF)中，於〇與5°C之間進行，且需要 30分鐘至一小時，才得以完成。或者，式2化合物可經由 式4化合物與三氟醋酸酐反應而製成。去保護作用可藉由 會移除保護基並以合理產率獲得所要產物之任何方式達成 。根據上述程序製備式2化合物之詳細説明，係在下文實 例1中提出。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 式4化合物可經由以氨處理相應卣化烷醯而製成。此處 理係在適當溶劑（例如二氯甲烷、5%碳酸鈉水溶液及其類 似物’或任何其適當組合）中，於10至30°C之間進行，且需 要30分鐘至一小時，才得以完成。此鹵化烷醯中間物可製 自其相應之淀酸，其方式是以二氯化亞硫醯，在適當溶劑 (例如二氣甲烷）中，於氮氣下處理30分鐘至一小時。根據
-42- 297公釐) Ϊ290132 A7 B7 η i、發明說明（40 ) 上述程序製備式2化合物之詳細説明，係在下文實例1中提 出。 式R1 -SS化合物可以下述方式製成，使式5(a)或5(b)化合物：
R 19 N 'X1 R5 5(a) R19 I 3 5(b)
-xVOH
N XJ 6⑻ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R19爲胺基保護基（例如第三-丁氧羰基、莱-9-基甲氧羰 基或其類似物），且各X1、X2、X3、R5及R7均如發明摘述 中關於式I之定義，與適當固態載體樹脂（例如Wang (4-芊氧 基芊醇）樹脂、硫酚樹脂或其類似物）反應，去除保護，以 個別提供式6(a)或6(b)化合物··
HN〆 X2、X kSS 艮 χ4“Χ3、、kSS R5 ^ 6(b) 其中SS爲固態載體，然後使式6(a)或6(b)化合物與式R6〇h 化合物（例如苯甲酸、吲哚-5-羧酸、甲烷磺酸或其類似物） 反應。 於式5(a)或5(b)化合物與樹脂間之反應，係在適當偶合劑 (例如六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參四氫吡咯基燐、二異 丙基碳化二亞胺（DIC)、PyBOP®、EDC、HBTU、DCC或其類 似物）及醯化.觸媒（例如N，N_二異丙基乙胺、三乙胺、4-二 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公爱 1290132 A7 B7 五、發明說明（41) 甲胺基峨咬^备基苯幷三0^水合物或其類似物）存在下 ，在通當溶劑（例如二氣甲烷、DMF或其類似物）中進行， 且需要大約3至20小時，才得以完成。去保護作用可藉由 會移除保護基並以合理產率獲得所要產物之任何方式達成 。.在此式6(a)或6(b)化合物間之反應，係使用適當偶合劑及 醯化觸媒進行。根據上述程序製備式Rl_ss化合物之詳細説 明，係在下文實例2(A-C)與4(A-C)中提出。 式Rl〇H化合物可經由以適當酸（例如三氟醋酸或其類似 物）處理式RlSS化合物，在適當溶劑（例如二氯甲烷或其類 似物）中製成。或者，式Ri〇H化合物，其中义爲_c(〇)-，且 X3爲-CHR9-，可經由以式R9L化合物，使式或了⑼有機 金屬化合物燒基化：
R6 〇Et r7/N、x^x3、n 7(a)
Li
OEt 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7(b) 其中L爲脱離基’且各χ3、χ4、R5、R6、R7及R9均如發明 摘述中關於式I之定義，然後使所形成之乙酯轉化成相應 酸而製成。此烷基化作用係在適當溶劑（例如ΤΗρ)中，於_ 78°C至〇°C下進行，且需要丨至2小時，才得以完成。轉化 成該酸，可經由以氫氧化鋰處理該酯約15小時而達成。有 機金屬化合物係經由以適當鹼（例如N，N_二異丙基乙胺、三 乙胺及其類似物）及正-丁基鋰或第三·丁基鋰，處理相應 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1290132 A7 五、發明說明（42 ) 有機化合物而產生，於-80至·7(Τ(：下，較佳係在約·78。〇下 ，進行大約30分鐘至一小時。根據上述程序製備式Rl 〇Η化 合物，係在下文實例3中提出。 實例： 參考例1 2S-胺基-3-環己基丙醴鋰 使2S·胺基-3·環己基丙酸甲酯鹽酸鹽（8 03毫莫耳，i當量） 在二氣甲烷（80亳升）及飽和NaHC03溶液（80亳升）中之溶液 ，冷卻至0°C，然後將有機層以ι·93 Μ光氣在甲苯（8.3毫升 ，2當量）中之溶液處理。將混合物攪拌1〇分鐘，然後分離 水落液’並以二氯甲烷萃取（3 χ 27毫升）。使合併之有機層 以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。將一部份殘留物（767 ， 1·〇當量），於氮氣下，與嗎福啉（767 "Μ，1.0當量）一起在 無水THF (1毫升）中攪拌12小時。使混合物在眞空中濃縮， 並使殘留物溶於醋酸乙g旨（1毫升）中。將此溶液以水洗滌 (3 χ 1亳升），以硫酸鈉乾燥及濃縮。使殘留物溶於甲醇（2 毫升）與水（37微升）中，並將此溶液以氫氧化鋰單水合物 (19毫克，1.05當量）處理，然後攪拌12小時。以另外之氫 氧化鋰單水合物，將此溶液調整至pH η，於6〇°C下加熱4 小時，然後在眞空中濃縮，提供2S·嗎福啉_4_基羰基胺基_3_ 餐己基丙酸麵〇 按參考例1進行，提供下列化合物： 2S-7T氫峨淀-1-基談基胺基-3-環己基丙酸鐘； 2S-(4_弟二-丁乳談基鼠p比呼_1_基談基胺基）_3_環己基丙酸 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290132 A7 B7 五、發明說明（43 ) 2S-(4斗基六氫？比^井-1-基談基胺基）-3-環己基丙酸链； 2S-(4-乙氧羰基六氫吡畊-μ基羰基胺基）-3-環己基丙酸鋰； 2S-(4-呋喃-2-基羰基六氫吡畊-μ基羰基胺基）-3-環己基丙酸 鋰 參考例2 3-環己基-2S-(3-甲氧基芊氧羰基胺基）丙酸 將2S-胺基-3-環己基丙酸（2.95毫莫耳，1.0當量）與氫氧化 鈉（5.9毫莫耳，2當量）在THF /水之1 : 1混合物（14毫升）中 之混合物，以氯化3-甲氧基苄氧基甲醯（2.95毫莫耳，1.0當 量）處理，攪拌3小時，然後以N，N-二乙基乙二胺（2.95毫莫 耳，1.0當量）處理。將混合物攪摔大约12小時，以1M鹽酸 溶液（13毫升）調整至pH 2，然後以醋酸乙酯萃取（2 X 9毫升） 。將萃液以1M鹽酸溶液（6毫升）洗滌，以硫酸鈉乾燥及濃 縮，提供3-環己基-2S-(3-甲氧基芊氧羰基胺基）丙酸，爲黃色 油0 實例1 1S-氰基甲基胺甲酿基-2-苯基乙基胺基甲酸第三-丁酉旨 (化合物1) 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 寫 本 頁 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
N -46- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290132 A7
五、發明說明（44 ) 將包含2S_第三·丁氧羰基胺基斗苯基丙酸（28·9克，〇 1〇9莫 耳）、胺基乙腈鹽酸鹽（1〇·1克，0.109莫耳）、三乙胺（61毫升 ，0.436莫耳）、DMF (40亳升）及乙腈（360毫升）之混合物，於 室溫下授拌27小時。將混合物過濾，濃縮至1〇〇毫升體積 ，並倒入冰水（1000毫升）中。將混合物攪拌，直到已形成 沉澱物爲止。收集沉澱物，以水洗滌並乾燥。使無水產物 自55%乙醇/水（80毫升）再結晶。收集晶體，並自65〇/〇乙醇 /水（70毫升）再結晶。收集晶體並乾燥，提供1S-氰基甲某 胺甲醯基-2_苯基乙基胺基甲酸第三-丁酯（20.3克，0.067莫耳） ，爲白色針狀物；1HNMR: d 1.39 (s，9H)，β 3.06 (d，2H，J=7Hz)， β 4.08 (m，2H)，d 4·34 (dd，1H，J=13, 7 Hz)，d 4·97 (d，1H，J=8 Hz)，d 6·59 (m，1H)，d 7.23 (m，5H) ; ES-MS m/z 304 (MH+)。 按實例1進行，提供下列式I化合物： 5S-第三-丁氧羰基胺基-5·氰基甲基胺甲醯基戊基胺基甲酸 苄酯（化合物 2) ; iHNMR : d 1.37(m，15H)，d 1.63 (m，1H)，d 1.78 (m, 1H)，β 3.14 (dd，2H，J=13, 6 Hz)，β 4.07 (m，2H)，ci 5.06 (s，2H)， β 5.42 (br s5 1H)，β 7.32 (m，5H)，β 7.48 (br s，1H) ; ES-MS m/z 419 (MH+); 3S-第三-丁氧羰基胺基-N_氰基甲基醯胺丁酸環己酯（化合 物 3) ; ^NMR ： d 1.35 (m，17H)，d 1·72 (m，1H)，d 1·83 (m，1H)，d 2.66 (dd，1H，J=18, 7 Hz)，d 2.96 (dd，1H，J=18, 5 Hz)，d 4.15 (dd，2H，J=6, 2 Hz), δ 4.50 (m? 1H)? δ 4.77 (m? 1H)? δ 5.64 (br s? 1H)? ά 7.11 (br s? 1H) ；ES-MS m/z 354 (MH+)； IS-氰基甲基胺甲醯基-2-(1-甲醯基-1H-啕哚_3-基）乙基胺基 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290132 A7 _____B7_ 五、發明說明（45 ) f 酸第三-丁酯（化合物 4) ; iHNMR : c? 1.44(s，9H)，c? 3.23 (m, 2Η)? δ 4.08 (m, 2Η), ά 4.46 (m, 1Η), δ 4.95 (br s, 1H), ά 7.38 (m, 4H)? ^ 7.62 (br s? 1H) ； ES-MS m/z 371 (MH+)； 2_(4-芊氧基苯基）-lS-氰基甲基胺甲醯基乙基胺基甲酸第三-—丁酯（化合物 6) ; 1H NMR : d 1.40 (s，9H)，Θ 3.01 (t，2H，J=6 Ηζ)，β 4.07 (t? 2H? J=6 Hz), δ 4.29 (m, 1H)? δ 4.90 (br s, 1H)? ά 5.02 (s, 2H), d 6·40 (br s，1H)，β 6.92 (d，2H，J=8 Hz)，d 7.09 (d，2H，J=8 Hz)，d 7.37 (m, 5H) ; ES-MS m/z 410 (MH+);及 IS-氰基甲基胺甲醯基-2-環己基乙基胺基甲酸第三-丁酯（ 化合物 7) ; iHNMR : β 0.94 (m, 2H)，β 1.20 (m，3H)，d 1.44 (m，11H)， d 1.71 (m, 6H)，Θ 4.15 (m，2Ιί)，β 4.30 (m，1H)，β 4.87 (br s，1H)，Θ 7.04 (brs)； ES-MS m/z 210 (M-BuC02) 0 實例2 N-(2-芊基硫基-1R-氰基甲基胺甲醯基乙基V笨曱醯胺 (化合物8) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
0^ 將包含2R-苯甲醯胺基-3-芊基硫基丙酸（0.508克，1.61毫莫 耳）、胺基乙腈鹽酸鹽（0.149克，1.61毫莫耳）、PyBOP®(0.838 -48- ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公髮^ " 1290132 A7
五、發明說明（46 ) 克’ 1.61毫莫耳）、N，N-二異丙基乙胺（〇·84毫升，4.83毫莫 耳）及DMF (10亳升）之混合物，於室溫下擾掉2 5小時。使 /昆合物濃縮，並使殘留物溶於二氣甲燒中。將此二氯甲坑 混合物以1N鹽酸、水及碳酸氫鈉水溶液洗滌，乾燥（MgS〇4) ’過滤及濃縮。使產物藉梦膠層析，使用5%甲醇在二氯 甲燒中，自殘留物純化，以提供N-(2_苄基硫基_1R_氰基甲基 座碁）乙基）苯甲醯胺（541毫克，1.53毫莫耳），爲油狀物 。MS : m/e 353.8 (理論値 353.1);質子 NMR 光譜（DMSO-d6) ·· d 8.85 (t，1H)，β 8.75 (d，1H)，d 7.99 (d，2H)，d 7.5 (m，3H)，d 7·3 (m，5H)， “·7 (m，1H)，“.15 (d，2H)，d 3.75 (s，2H)，d 2.8 (m，2H) ppm。 按實例2進行，提供下列式I化合物： 氰基甲基胺甲醯基-2-(4·甲节基硫基乙基）苯甲醯胺（ 化合物 9) ; MS : m/e 367.9 (理論値 367.1) ; NMR 光譜（DMSO_d6) ·· J 8.82 (t，lH)，d 8.69(d，lH)，β 7.88 (d，2H)，β 7.5 (m，3H)，d 7.16 (d，2H)，d 7.08(d，2H)，d 4.7(m，lH)，d 4.2(d，2H)，β 3.7 (s，2H)，d 2.75 (m，2H)，β 2.1 (s，3H) ppm ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取 N-flR-氰基甲基胺甲醯基）-2-(4-甲氧基芊硫基乙基）1笨甲醯 座_(化合物 10) ; MS : m/e 兇9·9 (理論値 383·1) ; NMR 光譜（DMSO-d6) : β 8.8 (t，1Η)，Θ 8.65 (d，1H)，d 7.9 (d，2H)，d 7.5 (m，3H)，d 7·25 (d，2H)，d 6.8(d，2H)，d 4.7(m，lH)，4.2(d，2H)，d 3.7(s，3H)，d 3.3 (s，2H)，d 2.8 (m，2H) ppm ; N-『2-苄氧基-IS-氰基甲基胺甲醯基乙基1苯甲醯胺（化合物 11) ’· MS : m/e 337.8 (理論値 337.1) ; NMR 光譜（DMSO-d6): 8.82 (t，1H)，d 8.67 (d, J=7.8 Hz，1H)，d 7.91 (d，J=7 Hz，2H)，β 7.5 (m，3H)， -49 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1290132 A7 - _B7___ 五、發明說明（47 ) 7.3 (m? 5Η)? ά 4.8 (m, 1H)? ό 4.54 (s? 2H), ά 4.17 (d, 2H)? S 3.7 (m9 2H) ppm ; 1- 氰基甲基胺甲醯基-3_甲硫基丙基胺基甲酸芊酯（化合物 12) ; MS : m/e 321.8(理論値 321.1) ; NMR 光譜（DMSO-d6) : ά 8.7 (t，1Η)，d 7.6 (d，1Η)，d 7.3 (m，5Η)，d 5·0 (q，2Η)，d 4.1 (m，3Η)，d 3.3 (d，2H)，d 2.4 (m，2ΪΪ)，d 1.9 (s，3H) ppm ; N-『1S-氰基甲基胺甲醯基-3-甲硫基丙基1苯甲醯胺（化合物 13) ; MS : m/e 291.7 (理論値 291.1) ; NMR 光譜（DMSO-d6) : β 8.7 (t，J=5.6 Ηζ，1Η)，d 8·6 (d，J=7.7 Ηζ，1Η)，d 7.9 (m，2Η)，d 7.5 (m，3Η)，β 4.5 (m，1H)，d 4.11 (d，J=5.6 Hz，2H)，d 2.5 (m，2H)，d 2.03 (s，3H)，d 2.0 (m? 2H) ppm ； 2- 苄硫基-1R-氰基甲基胺甲醯基乙基胺基甲酸芊酯（化合 物 14) ; MS : m/e 383.8 (理論値 383.1) ; NMR 光譜（DMSO-d6) : ^ 8.8 (t，1H)，d 7.8 (d，1H)，β 7.4 (m，10H)，β 5.1 (q，2H)，d 4.1 (m，1H)，β 4.2 (s，2H)，d 3.8 (s，2H)，d 2.8 (m，1H)，d 2.6 (m，1H) ppm ; 4-芊氧羰基胺基-4S-氰基甲基胺甲醯基丁酸甲酯（化合物15) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ;MS ·· m/e 333.6 (理論値 333.1) ; NMR 光譜（DMSO-d6) ·· ά 8.7 (t，1Η)，d 7.7 (d，1Η)，d 7.4 (m5 5Η)，d 5.0 (q，2Η)，d 4.0 (m，1Η)，d 3·55 (s，3H)，β 3.3 (d，2H)，d 2.3 (t，2H)，β 1·8 (m，2H) ppm ; 2-苄氧基-IS-氰基甲基胺甲醯基乙基胺基甲酸第三·丁酯（ 化合物 16) ; MS : m/e + Na355.7(理論値 355.1) ; NMR光譜 (DMSO-d6) ·· ά 8.7 (t? 1Η)? ά 7.0 (d, 1H)? ά 7.3 (m? 5H)? ά 4.45 (s? 2H)? d 4.2 (m，1H)，d 4.1 (d，2H)，d 3.55 (m，2H)，d 1.4 (s，9H) ppm ; 2-爷氧基-IS-氰基甲基胺甲醯基乙基胺基甲酸芊酯（化合物 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " 1290132 A7 B7 五、發明說明（48 ) 17) ; NMR 光譜（DMSO-d6) : ά 8.8 (t, 1H), δ 7.7 (d9 1Η), ά 7.4 (m9 10H)，β 5.0 (q，2H)，β 4.5 (s，2H)，d 4.3 (m，1H)，β 4·1 (s，2H)，d 3·6 (m， 2H) ppm ; N_(l-氰基甲基胺甲醯基戊-3-炔基）苯甲醯胺（化合物18); MS ·· m/e 269.7 (理論値 269.1) ; NMR 光譜(DMSO-d6) : β 8.8 (t，1H)， β 8.65 (d，1H)，d 7.9 (d，2H)，d 7.5 (m，3H)，β 4·5 (m，1H)，d 4.1 (d，2H)， ά 2.5 (m? 2H)? ά 1.7 (s? 3H) ppm ； 4-苯甲醯胺基-4S-氰基甲基胺甲醯基丁酸環己酯（化合物24) ;iHNMR : d 3.15 (dd，1H，J=12, 6 Hz)，d 3.25 (dd，1H，J=15, 6 Hz)，d 4.08 (t，2H，J=6 Hz)，d 4.84 (dd，1H，J=15,6 Hz)，d 6.68 (br s，1H)，d 6.77 (br s，1H)，d 7.29 (m，5H)，d 7.41 (m，2H)，d 7.53 (m，1H)，7·67 (d，2H， J=9 Hz) ; EZ-MS m/z 308 (MH+)； N-(1S_氰基甲基胺甲醯基-2-苯基乙基）苯甲醯胺（化合物26) ;1H NMR : d 3.15 (dd，1H，J=12, 6 Ηζ)，Θ 3.25 (dd，1H，J=15, 6 Hz)〆 4.08 (t，2H，J=6 Hz)，d 4.84 (dd，1H，J=15, 6 Hz)，6.68 (br s，1H)，d 6.77 (br s，1H)，d 7.29 (m，5H)，d 7.41 (m，2H)，β 7.53 (m，1H)，d 7.67 (d，2H， J=9 Hz) ; ES-MS m/z 308 (MH+) 〇 N-(2-爷硫基-1R-氰基甲基胺甲酿基乙基）-2·(3,5-二甲氧基苯 基）嘧唑_4·羧醯胺（化合物35) ; MS :計算値496 ;實測値 Μ + 1 = 497 ; N-(l-氰基甲基胺甲醯基戊-3-烯基）苯甲醯胺（化合物37); MS : m/e 271.8 (理論値 271.1) ; NMR 光譜（DMSO_d6) : d 8·7 (t，1Η)， d 8.657 (d，1H)，d 7.9 (d，2H)，d 7.5 (m，3H)，d 5·4 (m，2H)，d 4.5 (m，1H)， d 4.1 (d，2H)，d 2.5 (m，2H)，d 2.6 (d，3H) ppm ; -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1290132 __B7_ 五、發明說明（49 ) N-氰基甲基-3-環己基-2S-甲基磺醯基胺基丙醯胺（化合物46) ;iHNMRCCDCiy: d 7.05 (brs，lH)，β 5.29 (brcMH，J=8.7 Ηζ)，π 4,12-4.20 (m，1Η)，θ 3.44 (d，2H，J=9.7 Hz)，d 3.01 (s，3H)，Θ 0.81-1.92 (m，13H); N-(1S-氰基甲基胺甲醯基-2-環己基乙基）乙醯胺（化合物47) ;iHNMRCCDCb) : δ 7.51 (br s? 1H), δ 6.15 (br d, 1H, J=8.0 Hz), d 4.49 (dd, 1H, J=17.8, 11.4 Hz), δ 4.11 (t, 2H? >18.6 Hz), 2.02 (s, 3H), ά 0.72-1.80 (m, 13H) ; El MS (M+ = 251.6);及 N-氰基甲基-3-環己基-2S-三氟甲基磺醯基胺基丙醯胺（化 合物62)。 實例3 5-胺基-1S-氰基甲基胺甲醯基戊基胺基甲酸第三-丁酯 (化合物63)
N 將包含實例1中製成之5S-第三-丁氧羰基胺基-5-氰基甲基 胺甲酿基戊基胺基甲酸字醋（77毫克’ 184毫莫耳）在乙醇（2 毫升）中之溶液，以甲酸銨（116毫克，1.84毫莫耳）及10重量 。/^把/碳（77毫克）處理。將混合物攪:拌15小時，然後經過 52 ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 本 頁 I I 訂 線 « 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1290132 _______B7_ ___ 五、發明說明（50) 矽藻土過濾。濾餅以乙醇洗滌，並使合併之濾液於迴轉式 蒸發器上濃縮，提供5-胺基-1S-I基甲基胺甲醯基戊基胺基 甲酸第三-丁酯（61毫克，184毫莫耳），爲白色固體。 iHNMRpMSOO : Θ 1.42 (m，17H)，（i 2.63 (m，2H)，β 3.09 (m，2H) ；ES-MS m/z 323 (MK+) 〇 實例4 N_氧基甲基-3-緣己基_2S-(3-苯乙基膽基）丙酿胺 (化合物75) 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 頁
Ν 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將按實例1提供之1S-氰基甲基胺甲醯基-2-環己基乙基胺 基甲酸第三-丁酯（103毫莫耳，1當量）在乙醚（323毫升）中之 溶液，以甲苯續酸單水合物（206毫莫耳，2.0當量，於迴轉 式蒸發器上，以2-丙醇共沸3次，直到已形成白色固體爲 止）處理12小時。傾析上層清液，並將固體充分地以乙醚 洗滌，直到已形成粉末爲止。使一部份所形成之酸性鹽 (789微莫耳，1當量）懸浮於無水乙腈〇亳升）中，然後以異 氰酸苯乙酯（789微莫耳，1.0當量）及4-甲基嗎福淋（789微莫 耳’ 1當量）處理12小時。使混合物在眞空中濃縮，並使殘 留物溶於二氣甲烷中。將此溶液與1〇〇毫克~〇11邮ps•緩血 -53 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290132 A7 ----B7___ 五、發明說明（51 ) 酸胺樹脂（345微莫耳，0.4當量）一起攪拌2小時。將混合物 過濾，以醋酸乙酯稀釋（1毫升），以1M鹽酸（1毫升）、飽和 碳酸氫鈉溶液及飽和NaCl溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾 及濃縮，提供N-氰基甲基-3-環己基-2S-(3-苯乙基脲基）丙醯胺 〇 按實例4進行，提供N-氰基甲基-3-環己基-2S-(3-異丙基脲 基）丙醯胺（化合物76) 〇 以類似上文所舉例程序之方式進行，提供下列式I化合物： Ν-(1·氰基甲基胺甲醯基-2-環己基乙基）對苯二甲胺酸（化合 物 65) ; iHNMR^MeOH-c^) : β 0.96(m，2H)，d 1.32(m，5H)，d 1·81 (m56H)，cy 3.12(m，2H)，d 4.92(m，lH)，i 7.87(m，2H)，（i 8.02(m，2H) ;ES_MS m/z 359 (MD+);及 N-(l-氰基甲基胺甲醯基·2·環己基乙基）酞胺酸(化合物67); 1H NMR (MeOH-d4 ) : ά 0.94 (d? 2H? J=7 Hz)? ά 0.97 (d? 2H? J=7 Hz), ά 1.28 (d，2H，J=7 Hz)，β 1·47 (m，1H)，d 1.73 (m? 6H)? ά 3.09 (t，1H， J=6 Hz)，d 3·29 (m，1H)，A 4.45 (dd，1H，J=ll，5 Hz)，d 7.36 (m，1H)，d 7.58 (m，2H)，d 7.72 (m，1H) ; ES-MS m/z 359 (MD+)。 IS-氰基甲基胺甲醯基-2-環己基乙基胺甲基酸3·甲氧苄酯（ 化合物 72) ; 1H NMR 0.96 (m，2H) ; 1.24 (m，4H) ; 1.70 (m，7H) ; 3.78 (s，3H) ; 4· 12 (m，2H) ; 4.21 (m，1H) ; 5.11 (m，2H) ; 6·89 (m，3H) ; 7.32 (m，1H) ; ES-MS m/z 374 (MH+); i•芊基_5-苄氧基-Ν·(1-氰基甲基胺甲醯基-2-苯基乙基）·2·甲 基·1Η_啕哚-3_羧醯胺（化合物 80) ; MS : (m/z [mH+]) 557.0 ; N-(l-來基甲基胺甲酿基-2-苯基乙基）-1·吱喃-2-基甲基-5-甲 54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290132 A7 __B7__ 五、發明說明（52 ) 氧基-2-甲基-1H-啕哚-3_痠醯胺(化合物81) ; MS : (m/z [mH4· 470.6 ; Ν·(1-氰基甲基胺甲醯基-2·甲基丙基）-5_乙氧基_1_吱喃-2-基 甲基-2·甲基-1Η-啕哚_3_瘦醯胺（化合物82) ; MS : (m/z [mH^ ]) 436.9 ； 1-苯幷丨1，31二氧伍圜-4-基甲基-Ν·(2-芊基硫基-1-氰基甲基胺 甲醯胺基乙基）_5_甲氧基_2·甲基-1Η-Θ丨嗓_3_藏醯胺（化合物83) ；MS ： (m/z[mH+]) 570.8 ; 5_(1_苯并丨1，31二氧伍圜-4-基甲基-5-芊氧基_2_甲基_1Η·啕哚_3· 基羰基胺基）-5-氰基甲基胺甲醯基戊基胺基甲酸苄酯（化合 物 84) ; MS : (m/z [rnff^ ]) 716.0 ; 5_(1·苄基_5_芊氧基-2-甲基_1H4丨哚-3_基羰基胺基V5-氰基甲 基胺甲醯基戊基胺基甲酸芊酯（化合物85) ; MS : (m/z 672.4 ； 5-氰基甲基胺甲醯基_5-(1_呋喃_2_基甲基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3·基羰基胺基）戊基胺基甲酸芊酯（化合物86) ; MS : (m/z[mH^]) 586.8 ； N-(l-氰基甲基胺甲醯基戊-3-烯基）苯甲醯胺（化合物87); NMR 300 mHz (DMSO-d6 )，8.67 (t，J=6 H3，1H)，8.53 (d，J=8.5 H3，1H)， 7.86 (m，2H)，7.50 (m，3H)，5.3-5.7 (m，2H)，4·40 (m，1H)，4.12 (d，J=6 H3， 2H)，2.3-2.6 (m，2H)，1.57 (d，J=6.9 H3，3H) ; MS=271.8 M+=271.32 ; Ν-(1·氰基甲基胺甲醯基戊·4·烯基）苯甲醯胺（化合物88); NMR 300 mHz (DMSO-d6)，8.66 (m，1H)，8·57 (d，J=8.2 H3，1H)，7.89 (m， 2H)，7.47 (m，3H)，5.80 (m，1H)，4.9-5.05 (m，2H)，4·4 (m，1H)，4.11 55- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 Φ 之 注 意 事 項 再, Μ 本 頁 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290132 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ____B7___五、發明說明（53 ) (d，J=2.5 H3，2H)，2.1 (m，2H)，1.83 (m，2H) ; MS=271.8 Μ+=271·32 ; N-(l-氰基甲基胺甲醯基丁基）苯甲醯胺（化合物89) ; NMR 300 mHz (DMSO-d6)，8.66 (t，J=5.8 H3，1H)，8.53 (d，J=8.8 H3，1H)，7.90 (m，2H)，7.46 (m，3H)，4.41 (m，1H)，4.12 (m，2H)，1.70 (m，2H)，0.87 (t, J=8 H3，3H) ; MS=259.8 Μ+=259·31 ; 氰基甲基胺甲醯基戊_4·炔基）苯甲醯胺（化合物90); NMR 300 mHz (DMSO-d6)，8.67 (t，1H)，8.61 (d，J=8.5 H3，1H)，7.91 (m， 2H)，7·50 (m，3H)，4·5 (m，1H)，4.12 (m，2H)，2.83 (t，J=2.5 H3，1H)，2.25 (m， 2H)? 1.97 (m, 2H) ； MS=269.8 M+=269.30 ； is-氰基甲基胺甲醯基-2-環己基乙基胺基甲酸異丁酯（化合 物 99); 1S·氰基甲基胺甲醯基-2-環己基乙基胺基甲酸環己基甲酯（ 化合物100); N-(1S-氰基甲基胺甲醯基-3-環己基丙基）苯甲醯胺（化合物 101) ； 1H NMR (DMSO) : 8.66 (m，1Η)，8.52 (d，J=8 Ηζ，1Η)，7.88 (d， J=8 Ηζ，2Η)，7·45 (m，3Η)，4·37 (m，1Η)，4·12 (m，2Η)，1·9·0·08 (m，15Η); MS ： m/e = 328.3 ; 1S_氰基甲基胺甲醯基-2-環己基乙基胺基甲酸2-甲氧基乙 IU：化合物106); N-(1S_氰基甲基胺甲醯基-2_環己基乙基）環己坑羧醯胺（化 合物107); 4-(2-苯甲醯胺基-2S-氰基甲基胺甲醯基乙基）六氫吡啶小療· 酸苄酯（化合物114); N-(1S-氰基甲基胺甲醯基-2-環己基乙基）戊醯胺（化合物117) 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再^ 寫 本 頁 訂 線 -56 ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290132 A7 ____Β7 五、發明說明（54 ) N-(1S-泉基甲基胺甲醯基-2-六氫峨淀-4·基乙基）苯甲酿胺（ 化合物125); N-[1S-氰基甲基胺甲酸基甲醯基-1Η_Θ丨嗓_3_基）乙基1苯 甲醯胺（化合物126); N-[1S-氰基甲基胺甲醯基甲醯基-1Η-吲哚-3-基）乙某1-4-氟基苯甲醯胺（化合物127); N-『1S-氰基甲基胺甲醯基-2-(1-甲醯基-1H-吲哚-3-基）乙某1-4-經基苯甲醯胺（化合物130); N_(2-苄基硫基-1R-氰基甲基胺甲醯基乙基V3-氟基笨甲醯胺 (化合物 133) ; iHNMRCCDCiy : 7.18-7.79(m，lH)，4/70(dd，J=13.3, 7.2 Hz，1H)，4.28 (d，J=7.7 Hz，1H)，4.22 (d，J=7.4 Hz，1H)，3.78 (m，2H)， 3.03 (dd，J=14.1，6·2 Hz，1H)，2.84 (J=14.1，7·2 Hz，1H) ; MS : m/e = 371.88 l N-(2·苄基硫基-1R-氰基甲基胺甲醯基乙基）-4-氟基苯甲醯胺 (化合物 134) ; iHNMR^CDCiy : 7.74(m，2H)，7.47(t，J=5.9Hz，lH)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7.29 (m，4H)，7.09 (m，4H)，4.72 (dd，J=13.6, 6.9 Hz，1H)，4.11 (m，2H)，3.77 (s，5H)，3.02 (dd，J=13.8, 6.2 Hz, 1H)，2.83 (dd，J=13.8, 7.2 Hz, 1H) ; MS : m/e = 371.79 ； N-(1S-氰基甲基胺甲醯基-2·(4-甲氧基苄基亞磺醯基）乙基] 苯甲醯胺（化合物 135) ; ^NMRCDMSO) ： 8.94 (d，J=8 Hz，1H)， 7.87 (d，J=7 Hz，2H)，7.5 (m，3H)，7·24 (d，J=10 Hz，2H)，6.93 (d，J=10 Hz，2H) ，4.80 (dd，J=4.12 Hz，1H)，4.14 (d，J=14 Hz，1H)，4·13 (s，2H)，3.99 (d，J=14 Hz，1H)，3.74 (s，3H)，3.16 (dd，J=12, 14 Hz，1H)，3.07 (dd，J=14, 4 Hz，1H); -57· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290132 A7 _______B7_ 五、發明說明（55 ) MS ： m/e = 400.00 ; 狂:(2•苄基硫基_1R-氰基甲基胺甲醯基乙基）嘍吩-3-羧醯胺（ 化合物139); 圧(2-芊基硫基-1R-氰基甲基胺甲醯基乙基)·4-甲氧基苯甲醯 狴J 化合物 141) ; iHNMRCCDCiy : 7.81 (t，J=5.7Hz，1H)，7.70 (dt5 J=8.9, 2.2 Hz，2H)，7.20-7.32 (m，J=5 Ηζ)，7·04 (d，J=7.7 Hz，1H)，6.89 (dt，J=8.9, 2.0 Hz，2H)，4.82 (dd，J=14.1，6·7 Hz，1H)，4·08 (d，J=5.7 Hz，2H)， 3.83 (s5 3H)，3.74 (s，2H)，3.00 (dd，J=13.9, 6·7 Hz，1H)，2.86 (dd，J=13.9, 6.7 Hz, 1H) ; MS ： m/e = 383.80 ； N-(2_芊基硫基-1R-氰基甲基胺甲醯基乙基）呋喃-2·羧醯胺（ 化合物 142) ; 1H NMR (CDC13 ) : 7.49 (m，1H)，7·24·7·39 (m，5H)，7.14 (m，1H)，7.04 (m，J=2 H)，6·53 (dd，J=3.7, 1·7 Hz，1H)，4·64 (m，1H)，4·13 (dd， J=5.9, 1.2 Hz，2H)，3.79 (dd，J=16.1，13.6 Hz，2H)，3.03 (dd，J=14.1，5.9 Hz， 1H)，2.80 (dd，J=14.3, 6·9 Hz，1H) ; MS : m/e = 343.84 ; N-(2-卞基硫基-1R-孰基甲基胺甲酿基乙基）咬喃-3-竣酿胺（ 化合物 143) ; iHNMR : 8.33 (t，J=5.45 Hz，1H)，7.16-7.28 (m，5H)，5.41 (d，J=7.2 Hz，1H)，4.52 (dd，J=13.9, 6.7 Hz，1H)，4.06 (d，J=5.7 Hz，2H)，3.68 (s，2H)，3.10 (s，3H)，3.05 (m，1H), 3.00 (s, 3H)，2.80 (m，1H) ; MS (320.74); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(2_y基硫基-1R-來基甲基胺甲酿基乙基）-2-甲氧基苯甲酿 胺（化合物 144) ; ^NMRCCDC^) ： 8·75 (d，J=6.9 Hz，1H)，8.14 (dd，J=2.0, 7·9 Hz，1H)，7·50 (m，1H)，7.20-7.35 (m，6H)，7·12 (m，1H)，4.78 (dd，J=12.6, 6.2 Hz，1H)，4.19 (dd，J=12.6, 6.2 Hz，1H)，4.07 (dd，J=13.5, 5.4 Hz，1H)，3.97 (s，3H)，3·80 (d, J=3.2 Hz，2H)，3.08 (dd，J=14.0, 3·7 Hz，1H)， 2.86 (dd，J=14.1，6·7 Hz，1H) ; MS : m/e =383.93 ; -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1290132 A7 _B7_ 五、發明說明（56 ) N-(2-芊基硫基-1R-氰基甲基胺甲醯基乙基V3-甲氧基苯甲醯 K 化合物 145) ; 1H NMR (CDC13 ) : 7.96 (t，J=5.7 Hz，1H)，7.16-7.36 (m，8H)，7.05 (m，1H)，4.80 (m，1H)，4.08 (d，J=5.7 Hz，1H)，3·80 (s，3H)，3·77 (s，2H)，2.98(dd，J=13.9,6.4Hz，lH)，2.86(dd，J=6.9,3.9Hz，lH) ; MS ·· m/e = 383.77 ; 1^-(2-爷基硫基-1R-氰基甲基胺甲酿基乙基）嗎福琳-4-叛醯胺 (化合物 146) ; 1H NMR (CDC13 ) ·· 7.45 (m，1H)，7.23 (m，5H)，5.28 (m， 1H)，4.39 (m，1H)，4·16 (dd，J=17.6, 5·9 Hz，1H)，4.06 (dd，J=ll.l，5.5 Hz，1H)， 3.74 (s，2H)，3.67 (t，J=4.9 Hz，4H)，3.31 (m，4Ii)，3.00 (dd，J=14.1，6·4 Hz，1H) ，2.77 (dd，J=13.8, 6·7 Hz，1H) ; MS : (362.86); 6-胺基-N-(2-苄基硫基-1R-氰基甲基胺甲醯基乙基）菸鹼醯胺 (化合物 147) ; 1H NMR (CDC13 ) : 8.42 (d, J=2.5 Hz，1H)，7.80 (dd，J=8.7, 2.5 Hz，1H)，7.18-7.30 (m，5H)，6.46 (dd，J=9.4, 0·7 Hz，1H)，4.64 (t5 J=6.9 Hz， 1H)，4.08 (s，2H)，3.70 (s, 2H)，2.80 (m，2H) ; MS : m/e = 369.4471 ; N_(2-苄基硫基-1R·氰基甲基胺甲醯基乙基）-3-吡啶_3_基丙烯 醯胺（化合物 148) ; 1H NMR (CDC13 ) : 8.72 (d，J=2.2 Hz，1H)，8.54 (J=4.7, 1·5 Hz, 1H)，7.82 (dt，J=7.9, 2·2 Hz，1H)，7.57 (d，J=15.6 Hz，1H)，7·18 -7.38 (m，6H)，6.48 (d，J=15.8 Hz，1H)，4.61 (m，1H)，4.10 (s，2H)，3·73 (s， 2H)，2.80 (m，2H) ; MS : m/e = 380.4706 ; N_(2-+基硫基-1R-氧基甲基胺甲酿基乙基）茶-2·叛酿胺（化 合物 149) ; ^NMRCCDC^) ： 8.28 (m，1H)，7·90 (m，3H)，7.78 (dd， J=8.4, 1.8 Hz，1H)，7.57 (m，2H)，7· 17-7.38 (m，6H)，7.13 (J=7.2 Hz，1H)， 4·77 (m，1H)，4.14 (d，J=5.9 Hz，2H)，3.81 (s，2H)，3.12 (dd，J=14.1，5.9 Hz， 1H)，2.88 (dd，J=14.1，7.2 Hz，1H) ; MS (403.92); 59· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1290132 A7 ------Β7____ 五、發明說明（57 ) 爷基硫基_1R-氰基甲基胺甲酿基乙基）苯幷岐喃-2-複醯 歷_(化合物150);1111<[]^(〇]^8〇):7.66(也，>7.9，1.2117，111)，7.16-7·54 (m，9H)，4·74 (m，1H)，4.15 (d，J=6 Hz，2H)，3.80 (dd，J=15.3, 13·6 Hz， 2H)，3.07 (dd5J=14.1，5.9 Hz，1H)，2.87 (dd，J=14.1，7.1 Hz，1H) ; MS (393.83) 9 N-(2-芊基硫某-1R-氰基甲基胺甲醯基乙基）聯笨某_4-羧醯胺 (化合物 151) ; 1H NMR (CDC13 ) : 7.81 (dt，J=8.7, 1.5 Hz，2H)，7.66 (m， 2H)，7.59 (m，2H)，7·26·7·49 (m，7H)，7.02 (d，J=7.2 Hz，1H)，4.73 (m，1H)， 4.14 (dd，J=5.9, 1.2 Hz，2H)，3.80 (s，2H)，3.10 (dd，J=14.0, 7·2 Hz，1H)，2.86 (dd，J=14.1，7·2 Hz，1H) ; MS (429.99); N-(2-苄基硫基-1R_氰基甲基胺甲醯基乙基）苯弁丨1,3〗二氧伍 圜-5-羧醯胺（化合物 152) ; 1HNMR(CDC13) : 7.21-7.38 (m，7H)， 6.82 (d，J=8.2 Hz，1H)，6.82 (m，1H)，4·67 (dd，J=13.3, 6·9 Hz，1H)，4.11 (dd，J =5.7, 1.6 Hz, 1H)，3.77 (s，2H)，3.03 (dd，J=14.1，6·2 Hz，1H)，2.82 (dd，J=14.1， 6.9 Hz, 1H) ； MS (397.82)； Ν·(2_第二丁基硫基-1R_采基甲基胺甲酿基乙基）苯甲酿胺（ 化合物 153) ; 1H NMR (DMSO) : 8.77 (t，J=6 Ηζ，1Η)，8.69 (d，J=9 Ηζ， 1Η)，7.89 (d，J=7 Hz，2H)，7.5 (m，3H)，4.58 (m，1H)，4.13 (t，J=3 Hz，2H)， 3.02 (dd，J=6，14 Hz，1H)，2.90 (dd，J=10, 14 Hz，1H)，1·27 (s，9H) : MS : m/e = 319.80 ; N-(l-氰基甲基胺甲醯基-3-苯基硫基丙基）苯甲醯胺（化合物 154) ； iHNMRCDMSO) : 8.7 (m，2H)，7.92 (d，J=7Hz，2H)，7.53 (m，3H)， 7.2 (m，1Η)，4.6 (q，J=7 Hz，1H)，4.13 (d，J=6 Hz，2H)，3.0 (m，2H)，2.05 (m， 2H) ί MS ： m/e = 353.83 ； -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1290132 A7 __ _B7____ 五、發明說明（58 ) 3-(2-芊基硫基-1R-氰基甲基胺甲醯基乙基胺甲醯基）苯基胺 基甲酸第三丁酯（化合物165); N-(l-氰基甲基胺甲醯基-3-苯氧基丙基）苯甲醯胺（化合物 166)，· 1HNMR (DMSO) ·· 8.71 (m，2H)，7.90 (d，J=14 Hz，2H)，7.5 (m，2H)， 6.9 (m，3H)，4.65 (m，1H)，4.14 (d，J=6 Hz，2H)，4.04 (m，2H)，2.25 (m，2H); MS ： m/e = 337.84 ； 1S_氰基甲基胺甲醯基-2_(4-硝基苯基）乙基胺基甲酸第三丁 蓮_(化合物167); N-(l-氰基甲基胺甲醯基-5-氟基戊基）苯甲醯胺（化合物168) ；1H NMR (DMSO) : 8.69 (t，J=6 Ηζ，1Η)，8.57 (d，J=8 Ηζ，1Η)，7.90 (d， J=7 Hz，2H)，7·5 (m，3H)，4.42 (dt，J=52, 6 Hz，2H)，4.43 (m，1H)，4·13 (s，2H)， 1.83-1.3 (m? 6H) ； MS ： m/e = 291.84 ； 3-氰基甲基胺甲醯基甲基胺甲醯基苯基胺基甲酸第三-丁 里_(化合物170); N-(2_苄基硫基-1R_氰基甲基胺甲醯基乙基）喹啉-3-羧醯胺（ 化合物 171) ; iHNMR^DMSO) ： 9.30 (d, J=2.5 Hz，1H)，8.58 (d， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 J=2.5 Hz，1H)，8·16 (d，J=8.7 Hz，1H)，7.90 (d，J=9.2 Hz，1H)，7.83 (td，J=8.7， 1·5 Hz，1H)，7.63 (td，J=6.9, 1.2 Hz，1H)，7.17-7.42 (m，5H)，4.77 (dd，J=11.8， 7.2 Hz，1H)，3.81 (s，2H)，3.12 (dd，J=13.9, 6·2 Hz，1H)，2.90 (dd，J=14.0, 7.4 Hz, 1H) ； MS (404.77)； 3-乙醯胺基-N-(1S-氰基甲基胺甲醯基-2-環己基乙基）苯甲醯 胺（化合物 173) ; ^NMRCCDC^) · 8·43 (s，1H)，8·32 (s，1H)，7·94 (3, J=7.92 Ηζ，1Η)，7·59 (s，1Η)，7·54 (s，1Η)，7_38 (d，J=7.9 Ηζ，1Η)，4·83 (dd， J=7.4, 15·3 Hz，1H)，4.23 (dd，J=5.7, 17·3 Hz，1H)，4.06 (dd，J=5.7, 17.3 Hz， -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290132 A7 _____B7_—_ 五、發明說明（59 ) 1H)，2.14 (s，3H)，0·95-1·90 (m，13H) ; MS : m/e = 370.85 ; N-氰基甲基-3-環己基-2S-(3-蓁-2-基脲基）丙醯胺(化合物176); N·氰基甲基-3·環己基-2S-(3_己基脲基）丙醯胺（化合物177); 2S-(3_烯丙基脲基VN-氰基甲基-3-環己基丙醯胺(化合物178); N-氰基甲基-3-環己基-2S-『3_(2,2,4-三甲基戊基）脲基1丙醯胺（ 化合物179); N-(2_苄基硫基_1R-氰基甲基胺甲醯基乙基）喹啉-2-羧醯胺（ 化合物 180) ; 1H NMR (CDC13 ) ： 8.90 (d9 J=7.8 Hz? 1H)? 8.35 (m? 1H)? 8.22 (m, 3H)，7.89 (m，1H)，7.81 (td，J=7.2, 1.7 Hz, 1H)，7.66 (td，J=6.9, 1.0 Hz，1H)，7.37 (m，2H)，7.14-7.32 (m，3H)，4·77 (m，1H)，4.16 (m，2H)，3.82 (s， 2H)，3.11 (dd，J=14.1，6.2 Hz，1H)，3.00 (dd，J=14.1，6·9 Hz，1H) ; MS (404.8) 3-芊基硫基-N-氰基甲基_211-(3,3-二甲基脲基）丙醯胺(化合物 181)； 3-苯甲醯基-N-(2-苄基硫基-1R-氰基甲基胺甲醯基乙基）苯甲 醯胺（化合物 182) ; 1H NMR (CDC13 ) : 8.19 (t, J=1.6 Hz，1H)，7.96 (m， 2H)，7.78 (m，2H)，7.61 (m，2H)，7.51 (m，2H)，7.23-7.37 (m，5H)，6.99 (d， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 J=6.2 Hz，2H)，4.64 (m，1H)，4.13 (dd，J=5.9, 1.0 Hz，2H)，3.80 (d，J=2.5 Hz， 2H)，3.09 (dd，J=14.1，6·9 Hz，2H)，2·81 (dd，J=14.1，7.7 Hz，1H) ; MS (457.81) 9 2S-(3-苯橫酿基脈基）-14-來基甲基-3-壤己基丙酿胺（化合物 186); N-(2-爷基硫基-1R-來基甲基胺甲酿基乙基）於驗酿胺（化合 物 189); -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " A7 1290132 _B7___ 五、發明說明（60 ) N-(2-芊基硫基-1R-氰基甲基胺甲醯基乙基）異菸鹼醯胺（化 合物190); 2S-(3-第三-丁基脲基）-N_氰基甲基-3-環己基丙醯胺（化合物 191); N-(1S-氰基甲基胺甲醯基-2-環己基乙基M-甲基戊醯胺（化 合物 192); iHNMRCCDCls) : 8.25(t，J=5.7Hz，lH)，6.60(d，J=8.2Hz， 1H), 4·60 (dd，J=8.7, 14·6 Hz，1H)，4·12 (dd，J=5.7, 14·8 Hz，1H)，4.04 (dd，J= 5.7, 14.8 Hz，1H)，2.20 (t，J=8.2 Hz，2H)，0.85 (d，J=6.5 Hz，6H)，1.1-1.8 (m， 16H) ； MS ： m/e (+1) 307.92 ； N-(1S-氰基甲基胺甲醯基_2-環己基乙基）環戊-1-烯羧醯胺（ 化合物 193) ; 1H NMR (CDC13 ) : 7.79 (t，J=5.9 Hz，1H)，6.49 (m，1H)， 6.08 (d，J=7.9 Hz，1H)，4.58 (dd，J=8.4, 14·6 Hz，1H)，4.17 (dd，J=5.9, 17·3 Hz， 1H)，4.04 (dd，J=5.9, 17.3 Hz，1H)，2.52 (m，4H)，2.0 (m，2H)，1.68 (m，8H)， 0.8-1.4 (m，5H) ; MS : m/e (+1) 303.82 ; 2-苄基硫基-1R-氰基甲基胺甲醯基乙基胺基甲酸第三·丁酯 (化合物194); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(1S-氰基甲基胺甲醯基-2-環己基乙基）-環戊烷羧醯胺（化 合物 196) ; 1H NMR (DMSO) : 7.88 (t，J=5.45 Hz，1H)，6.15 (d，J=8.17 Hz， 1H)，4.55 (dd，J=8.7, 14.6 Hz，1H)，4.16 (dd，J=5.7, 17·3 Hz，1H)，4.06 (dd，J= 5.7, 17.3 Hz，1H)，2.65 (m，1H)，0.8-1.95 (m，21H) ; MS : m/e (+1) 305.91 ; N-(1S-氰基甲基胺甲醯基·2·環己基乙基）環己-1·烯痠醯胺（ 化合物 197) ; iHNMRpMSO) ·· 7.65 (t，J=5.2Hz，1H)，6.69 (m，lH)， 6.02 (d，J=7.7 Hz，1Η)，4.56 (dd，J=8.7,14.1 Hz，1Η)，4.17 (dd，J=5.9, 17·3 Hz， 1H)，4.05 (dd，J=5.9, 17.3 Hz，1H)，2.19 (m，4H)，1.48-1.85 (m，13H)，0.8-1.4 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290132 A7 _______B7_ 五、發明說明（61 ) (m，4H) ; MS : m/e (+1) 317.86 ; N-(1S-氰基甲基胺甲醯基-2-環己基乙基）異丁醯胺（化合物 199) ; 1H NMR (CDC13 ) : 7.88 (t，J=5.7 Hz，1H)，6· 14 (d，J=7.9 Hz，1H)， 4.55 (dd，J=8_7, 14.6 Hz，1H)，4.15 (dd，J=5.7, 15·6 Hz，1H)，4.06 (dd，J=5.7， 15·6 Hz，1H)，2.40 (m，1H)，1.57-1.80 (m，8H)，0.8-1.40 (m, 11H) ; MS : m/e (+1) 279.89 ； N-氰基甲基·3-環己基-2S-(3-環己基脲基）丙醯胺（化合物201)，· N-氰基甲基-3·環己基-2S-(3-苯脲基）丙醯胺（化合物202); N-(1S-氰基甲基胺甲醯基-2-環己基乙基）-3-甲基丁醯胺（化 合物 210) ; 1H NMR (CDC13 ) : 7.9 (t，J=3, 6 Hz，1H)，6·3 (d，J=6 Hz，1H)， 4.6 (m，1H)，4.1 (m，2H)，2.3-0.8 (m，22H) ; MS : m/e = 293.73 ; N-(2_苄基硫基-1R-氰基甲基胺甲醯基乙基）·1Η-峭哚-5-羧醯 座_(化合物 211) ; iHNMR^CDsOD) ·· 8.12(s，lH)，7.61 (d，J=7.7Hz， 1Η)，7.39 (d，J=8.4 Hz，1H)，7.28 (m，6H)，7.22 (m，1H)，7· 16 (m，1H)，6.52 (m， 1H)，4.73 (m，1H)，4.14 (s，2H)，3.75 (s，1H)，2.97 (m，1H)，2.79 (m，1H) ； MS (393.2); N-(2-芊基硫基-1R-氰基甲基胺甲醯基乙基）-3-苯氧基苯甲醯 K 化合物 212) ; 1H NMR (CDC13 ) : 7.55 (m，1H)，7.45 (m，1H)，7.39 (m，1Η)，7.26 (m，6H)，7.12 (m，3H)，6.97 (m，2H)，4·67 (m，1H)，4.11 (d，J=3. 7 Hz，2H)，3.72 (d，J=3.7 Hz，2H)，2.93 (m，1H)，2.73 (m，1H) ; MS (446.4); 3-(2_y基硫基-1R·戴基甲基胺甲酿基乙基胺甲酿基）爷基胺 基甲酸第三-丁酯（化合物 213) ; iHNMRCCDCls) : 7.69(s，1H)， 7·62 (m，1H)，7·48 (d，J=7.2 Hz，1Η)，7·41 (d，J=7.8 Hz，1H)，7.28 (m，4H)， 7.12 (d，J=7.2 Hz，1H)，4·74 (dd，J=13.5, 6·9 Hz，1H)，4.33 (s，2H)，4·13 (d，J= -64 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 寫 本 頁 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1290132 ___B7_ 五、發明說明（62 ) 5.4 Hz，2H)，3.77 (s，2H)，3.01 (dd，J=14.4, 6.3 Hz，1H)，2·85 (dd，J=13.8, 7.2 Hz，1H)，1·45 (s，9H) ; MS (483); 3-乙醯基-N-(2·苄基硫基-1R_氰基甲基胺甲醯基乙基）苯甲醯 座_(化合物 214) ; 1H NMR (CDC13 ) : 8.348 (1H)，8· 11 (d，J=6.6 Hz，1H)， 7.95 (d，J=6.2 Hz，1H)，7.56 (m，1Η)，7.14-7.54 (m，7H)，4.73 (m，1H)，4.16 (d， J=5.9 Hz，2H)，3.80 (m，2H)，3·08 (dd，J=13.9, 7.3 Hz，1H)，2.87 (dd，J=13.9， 6.2 Hz，1H)，2·64 (s，3H) ; MS (396.0); 3-(3-甲基苯甲醯胺基-N-(2-苄基硫基-1R-氰基甲基胺甲醯基 乙基）苯甲醯胺(化合物 215) ; 1H NMR (CDC13 ) : 8·12 (s，1H)，7.95 (m，2Η)，7·70 (s，1Η)，7.66 (m，1Η)，7.20-7.47 (m，8Η)，7.12 (d，J=6.9 Ηζ，1Η)， 4.74 (m，1H)，4.16 (d，J=5.7 Hz，2H)，3.77 (s，2H), 3.01 (dd，J=13.7, 5.9 Hz， 1H)，2.86 (dd，J=13.8, 6·8 Hz，1H), 2.42 (s，3H) ; MS : (487.4); N-『(氰基甲基胺甲醯基X丙氧基）甲基1苯甲醯胺（化合物216) ;^NMRCDMSO) ： 9.25 (d，J=10 Hz，1H)，8.65 (t，J=6Hz，lH)，7.92(d， J=7 Hz，2H)，7·5 (m，3H)，5.60 (d，J=10 Hz，1H)，4.18 (m，2H)，3.51 (m，2H)， 1.56 (H，J=8 Hz，2H)，0.88 (t，J=8 Hz，3H); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(3-芊基硫基-1R-氰基甲基胺甲醯基丙基）苯甲醯胺（化合 物 217) ; 1H NMR (DMSO) : 8.69 (t，J=6 Ηζ，1Η)，8.63 (d，J=8 Ηζ，1Η)， 7.90 (d，J=9 Hz，2H)，7.5 (m，3H)，7.2 (m，5H)，4.54 (m，1Η)，4.13 (d，J=6 Hz， 2H)，3.73 (s，2H)，2.46 (m，2H)，2.02 (m，2H) ; MS : m/e = 367.81 ; N-『(氰基甲基胺甲醯基X環己基氧基）甲基1苯甲醯胺（化合 物 218) ; ^NMRCDMSO) ： 9.26 (d，J=9 Hz，1H)，8.55 (t，J=6 Hz, 1H)， 7.92 (d，J=7 Hz，2H)，7.51 (m，3H)，5.72 (d，J=10 Hz，1H)，4.17 (m, 2H)，3.56 (m，1H)，1.95 (m，3H)，1.75 (m，3H)，1.3 (m，6H) ’· MS : m/e = 315.8 ; -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290132 A7 ____B7五、發明說明（63 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(1S-氰基甲基胺甲醯基_2_環己基乙基）醯胺丁酸（化合物 219) ; ^NMRCCDC^) : 4.38 (m，1H)，4.05 (s，2H)，2.45 (d，J=6.3 Hz， 2H)，2.58 (d，J=6.3 Hz，2H)，0.8-1.9 (m，15H) ; MS : m/e (+1) 309.72 ; 343-(2-氣基-6-甲基苯基)脲基氰基甲基胺甲醯基-2-環 己基乙基）苯甲醯胺（化合物220); N41S-氰基甲基胺甲醯基_2-(4-氧環己基）乙基1苯甲醯胺（化 合物 223) ; 1H NMR ： (CDC13 ) 7.93 (m? 1H)? 7.81 (d? J=7 Hz? 2H)? 7.59- 7.44 (m，3H)，7.13 (t，J=8Hz，1H)，4.85 (m，1H)，4·23·4·08 (m，2H)，2.38-1.25 (m，11H) ; MS : (Μ^+1)328 ; N-丨IS-氰基甲基胺甲醯基·2_(4,4-二氟環己基）乙基〗苯甲醯胺 (化合物 224) ; 1H NMR : (CDC13 ) 8.04 (m，1Η)，7.80 (d，J=7.4 Ηζ，2Η)， 7.58-7.42 (m，3H)，7.20 (d，J=6 Hz，1H)，4.84 (m，1H)，4·21_4.03 (m，2H)，2.20 -1.23 (m，11H) ; MS : (W+l) 350 ; 4-(lS·氰基甲基胺甲醯基-2-環己基乙基胺甲醯基）丁酸（化 合物226); N-『(氰基甲基胺甲醯基X苯乙基氧基）甲基1苯甲醯胺（化合 物 227) ; iHNMR^DMSO) ·· 9.30 (d，J=9 Hz，1H)，8.69 (t，J=7 Hz，1H)， 7.90 (d，J=8 Hz，2H)，7.51 (m，3H)，7.2 (m，5H)，5.66 (m，1H)，4.19 (m，2H)， 3·77 (m，2H)，2·92 (m，2H) ; MS ·· m/e = 337.94 ; 4_(2-芊基硫基-1R-氰基甲基胺甲醯基乙基胺甲醯基）六氫吡 畊-1-羧酸第三-丁酯（化合物229) ; iHNMR^CDCiy : 7.46 (t，J=5.7 Hz，1H)，7.31 (m，5H)，5.27 (d，J=6.9 Hz，1H)，4.38 (dd，J=13.4, 6.7 Hz，1H)，4.15 (dd，J=17.3, 5.9 Hz，1H)，4.06 (dd，J=17.3, 9.9 Hz，1H)，3.73 (s， 2H)，3.42 (t，J=4.9 Hz，4H)，3.31 (t，J=4.9 Hz，4H)，2.97 (dd，J=14.1，6.7 Hz， -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再i 本 頁 訂 線 A7 1290132 ___B7_ 五、發明說明（64 ) 1H)，2.77 (dd，J=13.9, 6·7 Hz，1H)，1.46 (s，9H) ; MS (462.4); N-(2-芊基硫基-1R-氰基甲基胺甲醯基乙基）-4-呋喃-2-基羰基 六氫吡畊_1_羧醯胺（化合物230) ; iHNMRCCDCl。： 7.59 (t，J=5.7 Hz，1H)，7.50 (dd，J=2.2, 1·0 Hz，1H)，7.30 (m，5H)，7.05 (dd，J=2.4， 0.7 Hz，1H)，6.50 (dd，J=6.9, 1·7 Hz，1H)，5·42 (d，J=6.9 Hz，1H)，4·42 (dd，J= 13.3, 6·7 Hz，1H)，4.15 (dd，J=11.6, 5·9 Hz，1H)，4.06 (dd，J=16.2, 7·2 Hz，1H)， 3.73 (s，4H)，3.45 (m，4H)，3.38 (m，4H)，Z95 (dd，J=13.9, 6·4 Hz，1H)，2.78 (dd，J=13.9, 6·7 Hz，1H) ; MS (456.2); 4-(2-苄基硫基-1R·氰基甲基胺甲醯基乙基胺甲醯基）六氫吡 畊小羧酸乙酯（化合物 231) ; iHNMRCCDC^) : 7.58(t，J=5.7Hz， 1H)，7.30 (m，5H)，5.35 (d，J=6.9 Hz，1H)，4.41 (dd，J=13.3, 6.7 Hz，1H)，4.15 (q，J=7.1 Hz, 2H)，4.10 (t，J=5.9 Hz，2H)，3.72 (s，2H)，3·47 (t，J=4.9 Hz，4H)， 3.34 (t，J=3.7 Hz，4H)，2.93 (dd，J=13.8, 6.4 Hz，1H)，2.76 (dd，J=13.8, 6.9 Hz， 1H)，1.26 (t，J=7.1 Hz，3H) ; MS (434.4); Ν·(2-苄基硫基-lR-氰基甲基胺甲醯基乙基）-4·羥基苯甲醯胺 (化合物232); Ν·(2-苄基硫基-1R-氰基甲基胺甲醯基乙基)·3·羥基苯甲醯胺 (化合物233); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-『2-(l-乙醯基六氫吡啶-4-基）-lS-氰基甲基胺甲醯基乙基1苯 甲醯胺（化合物 234) ; MS : (M^ + Na) 379 ;
Ν-Γ(氰基甲基胺甲醯基X苯基胺基）甲基1苯甲醯胺（化合物 235); iHNMRpMSO): 9.02 (d，J=9Hz，1H)，8.91 (t，J=6Hz，1H)，7.86 (d，J=10 Hz, 2H)，7·5 (m，3H), 7.11 (t，J=9 Hz，2H)，6.78 (d，J=8 Hz，2H)，6.65 (t，J=8 Hz，1H)，6.08 (d，J=9 Hz，1H)，5·87 (m，1H)，4·20 (t，J=3 Hz，2H) ; MS -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290132 A7 ____Β7^_ 五、發明說明（65 ) :m/e = 308.99 ； N_『1S-氰基甲基胺甲醯基-2-(4-亞甲基環己基）乙基1苯甲醯 胺（化合物 236) ; 1HNMR : (CDC13) 7.81-7.75 (m，3H)，7·58-7.43 (m，3H)，6.88 (d，J=8 Hz，1H)，4.80 (m，1H)，4·59 (s，2H)，4·20 (dd，J=6 Hz，J= 17Hz，m)，4.08(dd，J=5.5Hz，J=17Hz，lH)，2.30-1.48 (m，9H)，1.15-0.96 (m，2H) ; MS ·· (W+ Na) 348 ; N-丨IS-氰基甲基胺甲醯基-2·(4-亞乙基環己基）乙基1苯甲醯 胺（化合物 237) ; ^NMR ： (CDCl3)7.87(t，J=6Hz，lH)，7.80(d， J=7 Hz，2H)，7·58·7·43 (m，3H)，6.94 (d，J=8 Hz, 1H)，5.12 (q，J=6.5 Hz，1H)， 4.80 (m，1H)，4.20 (dd，J=6 Hz，J=17 Hz，1H)，4.08 (dd，J=5.5 Hz，J=17 Hz，1H) ，2.55 (m，1H)，2.17-1.50 (m，8H)，1.53 (d，J=6.5 Hz，3H)，U0-0.91 (m，2H) ；MS ： (Mf + Na)362 ; N_丨1S_氰基甲基胺甲醯基-2-(4-亞丙基環己基）乙基1苯甲醯 [(化合物 238) ; 1H NMR : (CDC13 ) 8· 15 (m，1H)，7.81 (d，J=8 Hz，2H)， 7.56-7.41 (m，3H)，7.22 (d，J=7 Hz，1H)，5.05 (t，J=7.2 Hz，1H)，4.84 (q，J= 6 Hz，1H)，4.18 (dd，J=6 Hz，J=17 Hz，1H)，4.05 (dd，J=5.5 Hz，J=17 Hz，1H)， 2.48 (m，2H)，2.11-1.47 (m，9H)，1.03-0.90 (m，2H)，0.90 (t，J=7.7 Hz，3H)； MS ： (Μ^ + Να)376 ； 基甲基胺甲酿基-2_(1-乙基鼠峨淀-4-基）乙基]苯甲 醯胺（化合物 239) ; 1H NMR ： (DMSO) 8.68 (t? J=6 Hz? 1H)? 8.56 (d? J=7 Hz，1H)，7.87 (d，J=7 Hz，2H)，7.54-7.42 (m，3H)，4.50 (m，1H)，4.10 (m，2H)，2.77 (m，2H)，2.24 (m，2H)，1.79-1.05 (m，9H)，0·93 (t5 J=7 Hz，3H) ;MS ： (M^+1) 343 ； 三氟醋酸4-丨2-苯甲醯胺基-2S-氰基甲基胺甲醯基乙基〗·1·甲 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290132 A7 ____B7_ 五、發明說明（66 ) 基環己酯（化合物 240) ; ^NMR ： (CDCl3)8.25(t，J=5Hz，lH)， 7.80 (d，J=7 Hz，2H)，7.58-7.39 (m，4H)，4.86 (q，J=7.5 Hz，1H)，4.16 (dd， J=5.5Hz，J=17Hz，lH)，4.04(dd，J=5.5Hz，J=17Hz，m)，2.28(m，2H)，1.84-1.07 (m，9H)，1.51 (s，3H)，MS : (W+1) 440 ; N-(2-第三-丁基二硫基-1R-氰基甲基胺甲醯基乙基）苯甲醯 K化合物241); N-[1S_氰基甲基胺甲醯基-2-(4-羥基環己基）乙基1苯甲醯胺（ 化合物 242) ; 1H NMR ： (CDC13 + 10 % CD3 OD) 7.75 (d, J=7 Hz? 2H)? 7.54-7.35 (m，3H)，4·60 (m，1H)，4.14 (d，J=17.5 Hz，1H)，4.00 (d，J=17.3 Hz， 1H)，3.44 (m，1H)，1.91-1.60 (m，6H)，1.28-0.90 (m，5H) ; MS : (1^ +Na) 352 ； 醋酸順式-4-(2-苯甲醯胺基-2S·氰基甲基胺甲醯基乙基）環己 氣（化合物 243) ; MS ·· (W + Na) 394,（]VT -CH3 COO) 312 ; N-丨(氰基甲基胺甲醯基X苯乙基硫基）甲基1苯甲醯胺（化合 物 244) ; 1H NMR (DMSO) : 9.14 (d，J=10 Ηζ，1Η)，9.01 (t，J=7 Ηζ，1Η)， 7.94 (d，J=9 Hz，2H)，7.5 (m，3H)，7.2 (m，5H)，5.88 (d，J=10 Hz，1H)，4.22 (m， 2H)，2.90 (m，4H) ; MS : m/e = 354.01 ; N-『1S-氰基甲基胺甲醯基嘧唑-2-基六氳吡啶_4-基）乙基1 苯甲醯胺（化合物 245) ; iHNMR : (CDC13+10% CD3OD)7.77 (d，J=7 Hz，2H)，7_51_7·37 (m，3H)，7.06 (d，J=3.6 Hz，1H)，6·48 (d，J=3.6 Hz， 1H)，4.68 (t，J=7.3 Hz，1H)，4.14 (d，J=17.3 Hz，1H)，4.01 (d，J=17.3 Hz，1H)， 3.91-3.85 (m，2H)，2.99-2.89 (m，2H)，1.90-1.27 (m，7H) ; MS : (M^ + Na) 420 ; N-『(氰基甲基胺甲醯基X環己基硫基）甲基1苯甲醯胺（化合 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290132 A7 _ B7 五、發明說明（67 ) 物 246) ; 1H NMR (DMSO) : 9· 10 (d，J=10 Ηζ，1Η)，8.94 (t，J=6 Ηζ，1Η)， 7.92 (d，J=9 Hz，2H)，7·50 (m，3H)，5.80 (d，J=10 Hz，1Η)，4.19 (d，J=6 Hz，2H) ，2.96 (m，1H)，2.00 (m，1H)，1.88 (m，1H)，1.67 (m，2H)，1.53 (m，1H)，1.27 (m? 5H) ; MS ： m/e = 331.98 ； N-氯基甲基-3_環己基-2R-(2-乙氧基乙酿胺基）丙酸胺（化合 物 247); N_(1S-氰基甲基胺甲醯基-2-環己基乙基）-3-甲氧基丙醯胺（ 化合物 248) ; ^NMRCCDC^) ： 7.68 (t，J=5.4 Hz，1H)，6.66 (d，J= 7.9 Hz，1H)，4.52 (dd，J=9.4, 13.4 Hz，1H)，4.18 (dd，J=5.9, 17.6 Hz，1H)，4.06 (dd，J=5.9, 17.6 Hz，1H)，3.65 (m，2H)，3.38 (s，3H)，2.50 (t，J=5.7 Hz，2H)，0.8 -1.70 (m，13H); 順式-N-flS·氰基甲基胺甲醯基-2-(4-甲氧基環己基）乙基1苯 甲醯胺（化合物 249) ; 1H NMR : (CDC13) 8.01 (s，1H)，7.80 (d，J=7 Hz， 2H)，7·55·7·42 (m，3H)，6.84 (d，J=8.3 Hz，1H)，5.26 (m，1H)，4.59 (d，J=17.2 Hz，1H)，4.14 (d，J=17.2 Hz，1H)，3.54 (m，1H)，3.29 (s，3H)，2.18-0.94 (m， 11H) ; MS ： (M+ + Na)366 ； N-(2_苄基硫基-1R_氰基甲基胺甲醯基乙基）-3-丨3-(1-苄基四氫 吡咯-3R·基）-3-甲基脲基1苯甲醯胺（化合物250) ; ESI-MS m/z 585.3 (M+H^); Ν-(2·苄基硫基_1R-氰基甲基胺甲醯基乙基）_3·丨3-(1-苄基四氫 吡咯-3S-基）-3-甲基脲基1苯甲醯胺（化合物251) ; ESI-MS m/z 585.4 (Μ+ΙΓ"); N-(2-y基硫基-1R·氰基甲基胺甲醯基乙基）-3-丨3-(4-苄基六氫 吡畊-1-基羰基）胺基1苯甲醯胺（化合物252) ; ESI-MS m/z 571.2 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1290132 A7 ___B7___ 五、發明說明（68 ) (M+IT); N-(1R-氰基甲基胺甲醯基-2-五氟基苄基硫基乙基）苯甲醯胺 (化合物253); N_『1R-氰基甲基胺甲醯基-2-茬-2-基甲基硫基乙基）苯甲醯胺 (化合物254); N-(2_苄基硫基_1R-氰基甲基胺甲醯基乙基)-3-(3·丨1，3,41噻二唑 •2-基脲基）苯甲醯胺（化合物 255) ; 1H NMR (270 MHz，DMSO_d6 ) d 2·78 (m，1)，2.89 (m，1)，3.79 (s，2)，4·18 (d，2)，4.71(m，1)，7.23-7.37 (m，5)， 7·45 (t，1)，7.61 (d，1)，7.71 (d，1)，7.99 (s，1)，8.75 (d，1)，8·77 (t，1)，9.08 (s，1)， 9.22 (s，1) ; ESI-MS m/z 496.1 (M+H+); N-『2-(4_氣苄基硫基）_1R-氰基甲基胺甲醯基乙基1苯甲醯胺（ 化合物 256) ; ^NMR ： (DMSO)8.85(t，J=5Hz，lH)，8.73(d，J= 8·4 Hz，1H)，7.92 (d，J=7 Hz，2H)，7.60-7.47 (m，3H)，7.40-7.33 (m，4H)，4·69 (dd，J=5.2 Hz，J=9.4 Hz，1H)，4.16 (s，2H)，3.78 (s，2H)，2.90 (dd，J=5.2 Hz，J= 13.6 Hz，1H)，2.77 (dd，J=9.6 Hz，J=13.8 Hz，1H) ; MS : (W+l) 388/390 ; N_『1R_氰基甲基胺甲醯基-2-(2-甲苄基硫基）乙基1苯甲醯胺（ 化合物 257) ; 1H NMR ·· (DMSO) 8.87 (t，J=5.4 Hz，1H)，8.74 (d， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8.2 Hz，1H)，7.92 (d，J=7 Hz，2H)，7.60-7.47 (m，3H)，7.25-7.08 (m，4H)，4.75 (m，1H)，4.17 (d，J=5.7 Hz，2H)，3.80 (s，2H)，2·98 (dd，J=5.2 Hz，J=13.6 Hz， 1H)，2.82 (dd，J=9.6 Hz，J=13.8 Hz，1H)，2.31 (s，3H) ; MS : (W+l) 368 ; 基甲基胺甲酿基-2-(3,5-二甲基爷基硫基）-乙基]苯甲 醯胺（化合物 258) ; 1H NMR ： (DMSO) 8.86 (t? J=5.4 Hz, 1H), 8.73 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.93 (d，J=7 Hz，2H)，7.60-7.46 (m，3H)，6.91 (s，2H)，6.85 (s，1H)，4.71 (m，1H)，4.17 (d，J=5_7 Hz，2H)，3.70 (s，2H)，2.92 (dd，J=5.4 Hz， -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1290132 A7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 _____B7__ 五、發明說明（69 ) J=13.6 Hz，1H)，2.76 (dd，J=9.6 Hz，J=13.8 Hz，1H)，2.22 (s，6H) ; MS : (1^+1) 382 ； N-riR_氰基甲基胺甲醯基·2_(4-三氟甲基芊基硫基）乙基1苯 甲醯胺（化合物 259) ; 1H NMR : (DMSO) 8.86 (t，J=5_4 Ηζ，1Η)，8.74 (d，J=7.9 Ηζ，1Η)，7·93 (d，J=7 Ηζ，2Η)，7·68 (d，J=8.2 Ηζ，2Η)，7.60-7.46 (m， 5H)，4.71 (m，1H)，4.17 (m，2H)，3.88 (s，2H)，2.92 (dd，J=5.4 Hz，J=13.4 Hz， 1H)，2.79 (dd，J=9.6 Hz，J=13.8 Hz，1H) ; MS : (W+1) 422 ; N-『1R-氰基甲基胺甲醯基-2-(4-三氟甲氧基苄基硫基）乙基1 苯甲醯胺（化合物 260) ; iHNMR : (DMSO) 8.86 (t，J=5.4 Hz，1H)， 8.74 (d，J=8.2 Hz，1Η)，7.93 (d，J=7 Hz，2H)，7.60-7.42 (m，5H)，7·31 (d，J= 7.9 Hz，2H)，4.71 (m，1H)，4.17 (d，J=5.7 Hz，2H)，3.83 (s，2H)，2_92 (dd，J= 5.4 Hz，J=13.8 Hz，1H)，2.79 (dd，J=9.6 Hz，J=13.8 Hz，1H) ; MS ·· (M^+l) 438 ; N_[1R-采基甲基胺甲酿基-2-(4-二氣甲基硫基卞基硫基）乙基] 苯甲醯胺（化合物 261) ; 1H NMR ： (DMSO) 8.86 (t? J=5.4 Hz, 1H), 8.75(d，J=8.2Hz，lH)，7.92(d，J=7Hz，2H)，7.66(d，J=7.9Hz，2H)，7.60-7.45 (m，5H)，4.17 (d，J=5.7 Hz，2H)，3.86 (s，2H)，2.92 (dd，J=5.4 Hz，J=13.8 Hz，1H)，2·80 (dd，J=9.6 Hz，J=13.8 Hz，1H) ; MS : (W+1) 454 ; N-[lR-~fC基甲基胺甲酿基_2_(3-石肖基卞基硫基）乙基]苯甲酿 胺（化合物 262) ； 1HNMR : (DMSO) 8.83 (t，J=5 Hz，1H)，8.73 (d，J=7.7 Hz，1Η)，8.21 (s，1H)，8.09 (d，J=8 Hz，1H)，7.99 (m，2H)，7·79 (d，J= 7.7 Hz，1H)，7.63-7.45 (m，4Η)，4·66 (m，1H)，4.14 (d，J=5 Hz，2H)，3.94 (s， 2H)，2.90-2.49 (m，2H) ; MS :(以+1) 399.2 ; N-『1R·氰基甲基胺甲醯基-2-(3-硝基苄基硫基）乙基1苯甲醯 -72- 請 先 閱 面 之 注
頁 訂
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290132 A7 _____B7_ 五、發明說明（7〇 ) 胺(化合物 263) ; 1H NMR (DMSO) : 8.79 (m，1H)，8.48 (d，J=5 Hz，1H)， 7.93 (dt，J=2, 8 Hz，1H)，7.52 (m，5H)，7.26 (m，1Η)，4.71 (m，1H)，4.15 (m， 2H)，3.88 (s，2H)，2.89 (m，2H) ; MS : m/e = 354.97 ; N-(1R-氰基甲基胺甲醯基-2-吡啶-3-基甲基硫基乙基）苯甲醯 胺（化合物 264) ; ^NMRCDMSO) ： 8·86 (t，J=6 Hz，1H)，8.74 (d，J=9 Hz，1H)，8.53 (d，J=2 Hz，1H)，8.44 (dd，J=5, 2 Hz，1H)，7.91 (m，2H)， 7.74 (m，1H)，7.54 (m，3H)，7.34 (m，1H)，4.72 (m，1H)，4.17 (m，2Ii)，3.82 (s， 2H)，2.84 (m，2H) ; MS : m/e = 355.04 ; N-(1R-氰基甲基胺甲醯基-2-吡啶-4-基甲基硫基）乙基1苯甲 醯胺（化合物 265) ; ^NMRCDMSO) ： 8.85 (t，J=6 Hz，1H)，8·75 (d，J=9 Hz，1H)，8.5 (m，2H)，7.93 (m, 2H)，7.54 (m, 3H)，7·35 (m，2H)，4.69 (m5 1H)，4.16 (d，J=6 Hz，2H)，3.8 (s，2H)，2.91 (dd，J=6, 15 Hz，1H)，2.79 (dd， J=10? 15 Hz, 1H) ； MS ： m/e 355.02 ； 3-胺基-N-(1S-氰基甲基胺甲醯基）-2-環己基乙基苯甲醯胺（ 化合物266); 3-胺基-N-(2-芊基硫基-1R-氰基甲基胺甲醯基乙基）苯甲醯胺 (化合物267); 2S-苯甲醯胺基-3-環己基丙醯基胺基氰基醋酸甲酯（化合物 269) ; MS : (Μ^ + Να)394 ; 2S-苯甲醯胺基-3-環己基丙醯基胺基氰醋酸（化合物270); MS ： (1^+1) 358 ； N-『1R-氰基甲基胺甲醯基-2-(3,4_二氣苄基硫基）乙基1苯甲醯 產_(化合物 271) ; 1H NMR (DMSO) : 8.8 (d，t，2H)，7.9 (d，J=8 Hz，2H)， 7.8 (m，3H)，7.1 (m，4H)，4.7 (m，1H)，4·2 (s，2H)，3.7 (s，2H)，2·9 (m，1H)，2.7 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 --- t填寫本頁) 訂： -1線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1290132 A7 B7 五、發明說明（71 (m，1H)，2.3 (s，3H) ; MS : m/e = 368.0 ; N-『1R-氰基甲基胺甲醯基-2-(3-甲苄基硫基）乙基1苯甲醯胺（ 化合物272); N41R-氰基甲基胺甲醯基-2·(4-硝基芊基硫基）乙基1苯甲醯 胺（化合物 273) ; ^NMR ： (DMSO)8.83(t，J=5.1Hz，lH)，8.72 (d，J=7.7 Hz，1Η)，8· 17 (d，J=8 Hz，2H)，7.89 (d，J=7 Hz，2H)，7.62-7.45 (m， 5H)，4.67 (m，1H)，4.15 (d，J=5.4 Hz，2H)，3.92 (s，2H)，2.89 (d，J=5.4 Hz，J= 13.8 Hz，1H)，2.77 (dd，J=9.6 Hz，J=13.8 Hz，1H) ; MS : (W+l) 399.2 ; N-【1R·氰基甲基胺甲醯基_2_(2-硝基芊基硫基）乙基1苯甲醯 狴」化合物 274) ; iHNMRCCDCiy : 8.81 (m，1H)，8.79 (d，J=8.0 Hz， 1Η)，7.95 (d，J=3.9 Hz，1Η)，7.84 (m，2H)，7.42-7.65 (m，6H)，4.63 (m，1H)， 4·05 (m，4H)，3·80 (m，2H) ; MS : m/e (+1) 399.2 ; N-flR-氣基甲基胺甲酿基-2-(3-二氣甲基卞基硫基）乙基1苯 甲醯胺（化合物 275) ; ^NMRCDMSO) ： 8·86 (m，1H)，8.74 (d， J=4.9 Hz，1Η)，7.90 (d，J=8.4 Hz，2H)，4.72 (m，1H)，4·15 (d，J=5.1 Hz，2H)， 3.88 (s，2H)，2.78 (m，2H)，2.22-2.74(m，7H) ; MS : m/e (+1) 422.2 ; N-「1R_氰基甲基胺甲醯基-2·(3_三氟甲基芊基硫基）乙基1苯 甲醯胺（化合物 276) ; ^NMRCDMSO) ： 8·81 (m，1H)，8·76 (d， J=4.8 Ηζ，1Η)，7·85 (d，J=8.4 Ηζ，2Η)，7.10-7.55 (m，7Η)，4.7 (m，1Η)，4·15 (s， 2H)，3.80 (s，2H)，2.80 (m，2H) ; MS : m/e (+1) 438.2 ; N-『1R氰基甲基胺甲醯基-2-(2_甲苄基硫基）乙基1嗎福啉_4_ 羧醯胺（化合物277); N-[1R·氰基甲基胺甲醯基-2-(2-氰基芊基硫基）乙基]嗎福啉 4-複醯胺（化合物278); 74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項
Η 頁I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290132 A7 --------Β7___ 五、發明說明（72 ) >H1R•氰基甲基胺甲醯基-2-(3-氰基芊基硫基）乙基1嗎福啉-4-羧醯胺(化合物279); N_(1S-氧基甲基胺甲酿基-2-$哀己基乙基二綱基-1 λ生·硫 基嗎福淋-4-羧醯胺（化合物280); Ν-(2-晞丙基硫基-1S-氰基甲基胺甲醯基乙基）苯甲醯胺（化 合物281); Ν-丨1-(氰基甲基-胺甲醯基）·2-(2-氟苄基硫基）_乙基1-苯甲醯胺 (化合物 282) ; 1H NMR (DMSO) : 8.85 (m，1Η)，8·72 (d，J=4.9 Ηζ，1Η)， 7.90 (d，J=8.3 Hz，2H)，7·10_7·63 (m，7H)，4·62 (m，1H)，4.08 (d，J=5.0 Hz， 2H)，3.89 (s，2H)，2.88 (m，2H) ; MS : m/e (+1) 369.8 ; N-『2-(2·氯芊基硫基V1R-氰基甲基胺甲醯基乙基1苯甲醯胺（ 化合物 283) ; ^NMRCDMSO) ： 8.80 (m，1H)，8.75 (d，J=4.8, 1H)， 7.95 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.12-7.58 (m，7H)，4.75 (m，1H)，4· 18 (d，J=4.8 Hz， 2H)，3.85 (s，2H)，2.8 (m，2H) ; MS : m/e (+1) 388.2 ; N-[2-(2-溴基爷基硫基）-lR-氰基甲基胺甲醯基乙基1苯甲醯 胺（化合物 284) ; ^NMRCDMSO) ： 8·85 (m，1H)，8.73 (d，J=4.8 Hz， 1H)，7.95 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.4-7.65 (m，5H)，7.37 (t，J=7.2 Hz，1H)，7.20 (t， J=7.2 Hz，1H)，4.70 (m，1H)，4.08 (d，J=5.1 Hz，2H)，3.90 (s，2H)，2.90 (m，2H) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ;MS : m/e (+1) 434.0 ; N-『1R·氰基甲基胺甲醯基-2-(2-碘基芊基硫基）乙基1苯甲醯 κ 化合物 285) ; iHNMR^DMSO) : 8.86 (m，1H)，8.74 (d，J=8.1 Hz， 1H)，7.9 (d，J=8.4 Hz，2H)，7·83 (d，J=7.6 Hz，5H)，7.40-7.60 (m，4H)，7·33 (t? J=7.7 Hz? 1H)? 6.99 (t9 J=7A Hz, 1H)? 4.71 (m? 1H)? 4.16 (d? J=5.5 Hz? 2H)? 3.83 (s，2H)，2.88 (m，2H) ; MS : m/e (+1) 480.0 ; -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290132 A7 -__B7___ 五、發明說明（73 ) Ν·『2·(4-第三·丁基_爷基硫基)_1-(戴基甲基胺甲酿基)-乙基1" 萆甲醯胺（化合物 286) ; iHNMRCCDCiy : 8.16 (m，1H)，7.79 (d，J=7.2 Hz，2H)，7·51 (t，J=7.3 Hz，2H)，7.40 (t，J=8.0 Hz，2H)，7· 19-7.29 (m，4H)，4.98 (m，1H)，4.08 (m，2H)，3.72 (m，2H)，2.94 (m，2H); N-『3-(2-氯苯基硫基）-1-(氰基甲基-胺甲醯基V丙基1-苯甲醯胺 (化合物 287) ; 1H NMR (DMSO) : 8.73 (m，2H)，7.92 (m，2H)，7·38-7·56 (m，5Η)，7.32 (t，J=5.9 Ηζ，1Η)，7· 18 (t，J=5.9 Ηζ，1Η)，4·64 (m，1Η)，4.14 (d，J =5·8 Hz，2H)，3.07 (m，2H)，2.12 (m，2H) ; MS : m/e (+1) = 385.9 ; Ν_『1·(氰基甲基-胺甲醯基）-3-鄰-甲苯基硫基-丙基1·苯甲醯 歷_(化合物 288);111^^(〇]^8〇):8.70(111，211)，7.92(111，211)，7.45· 7.60 (m，3H)，7.30 (d，J=13.3 Hz，1H)，7.05-7.21 (m，3H)，4.61 (dd，J=7.7 Hz， 1H)，4.13 (d，J=5.4 Hz，2H)，3 (m，2H)，2.28 (s，3H)，2·10 (m，2H) ; MS : m/e (+1) = 366.0 ; N-口-(來基甲基胺甲酸基）_3-(p比淀-2·基硫基）-丙基]•苯甲酿 座_(化合物 289) ; 1H NMR (DMSO) : 8.70 (m，2H)，8.39 (m，1H)，7.95 (d，J=13.5, 2HX 7·45·7·68 (m，4H)，7.29 (d，J=13.5 Hz，1H)，7·10 (m，1H)， 4.59 (m，1H)，4.13 (d，J=5.7 Hz，2H)，3.20 (m，2H)，2.14 (m，2H) ; MS : m/e (+1) = 353.0 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氰基甲基-胺甲醯基）-2-(吡啶-2-基甲基硫基）-乙基胺甲 醯基1-六氫吡啶小羧酸第三-丁基酯（化合物290) ; iHNMR (DMSO) ： 8.72 (t, J=6.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.21 (d9 J=11.8 Hz, 1H)，7.75 (t，J=6.5 Hz，1H)，7.38 (d，J=7.9 Hz，1H)，7.25 (m，1H)，4.80 (m，1H)， 4·14 (d，J=6.6 Hz，2H)，3.93 (d，J=13.6 Hz，2H)，3.85 (s，2H)，3.33 (s，4H)， 2.56-2.83 (m，4H)，2.35 (m，1H)，1.35 (s，9H) ; MS : m/e (+1) = 461.4 ; -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290132 A7 B7 >Η1-(氰基甲基胺甲醯基）_3_吡啶-4-基硫基）-丙基1-苯甲醯胺 (化合物 291) ; 1H NMR (DMSO) : 8.73 (m，2H)，8.35 (d，J=6.2 Hz，2H)， 7.95 (m，2H)，7·51 (m，3H)，7.28 (d，J=6.2 Hz，2H)，4.62 (q，J=7.9 Hz，1H)， 4.14 (d，J=5.7 Hz，2H)，3.13 (m，2H)，2.14 (m，2H); MS: We (+1) = 355.0 N-『l-(氰基甲基-胺甲醯基）-2-環庚基-乙基1-苯甲醯胺（化合 物292);及 g-芊胺基-N-氰基甲基-3-環己基-丙醯胺（化合物293) 〇 實例5 組織蛋白酶B檢測 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在10微升二甲亞颯（DMS0)中，以不同濃度製備待測化合 物之溶液，然後在檢測緩衝劑（40微升，包含：N，N-雙（2-羥 乙基）-2_胺基乙烷磺酸（BES)，50 g (pH 6);聚氧化乙晞花楸 聚糖單月桂酸酯，0.05%，·及二硫基蘇糖醇（DTT)，2.5 mM) 中稀釋。將人類組織蛋白酶B (0.025微微莫耳，在25微升檢 測緩衝劑中）添加至此等稀釋液中。將檢測溶液在搖動器 板上混合5-10秒，加蓋及在室溫下培養30分鐘。將Z-FR-AMC (20毫微莫耳，在25微升檢測緩衝劑中）添加至檢測溶 液中’且接著以分光光度計測定方式，在λ 460毫微米下 水解5分鐘。自酶進展曲線，使用標準數學模式，計算表 觀抑制作用常數(Ki)。 將本發明化合物藉上述檢測進行測試，且發現顯示組織 蛋白酶B抑制活性，具有&低於或等於10//M。 實例6
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五、發明說明（75 ) 組織蛋白酶K拾油丨 在10微升二甲亞砜（DMS0)中，以不同濃度製備待測化合 物之溶液’然後在檢測緩衝劑（40微升，包含：， 50mM(pH5.5); EDTA，2.5mM;及 DTT，2.5mM)中稀釋。將 人類組織蛋白酶K (0.0906微微莫耳，在25微升檢測緩衝劑 中）添加至此等稀釋液中。將檢測溶液在搖動器板上混合5· 1〇秒，加蓋及在室溫下培養30分鐘。將z-Phe-Arg-AMC (4毫 微莫耳，在25微升檢測緩衝劑中）添加至檢測溶液中，且 接著以分光光度計測定方式，在；46〇毫微米下水解5分鐘 。自酶進展曲線，使用標準數學模式，計算表觀抑制常數 (K〇 〇 將本發明化合物藉上述檢測進行測試，且發現顯示組織 蛋白酶K抑制活性，具有Ki低於或等於10 "M。 實例7 組織蛋白酶L檢測 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在10微升二甲亞颯（DMSO)中，以不同濃度製備待測化合 物之溶液’然後在檢測緩衝劑（40微升，包含：mes， 50mM(pH5.5) ; EDTA，2.5mM ;及 DTT，2.5mM)中稀釋。將 人類組織蛋白酶L (0.05微微莫耳，在25微升檢測缓衝劑中） 添加至此等稀釋液中。將檢測溶液在搖動器板上混合5_1〇 秒，加蓋及在室溫下培養30分鐘。將Z-Phe-Arg-AMC (1毫微 莫耳，在25微升檢測緩衝劑中）添加至檢測溶液中，且接 著以分光光度計測定方式，在λ 460毫微米下水解5分鐘。 自酶進展曲線，使用標準數學模式，計算表觀抑制常數(Ki)。 -78- P氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290132
、發明說明（76 將本發明化合物藉上述檢測進行測試，且發現顯示組織 蛋白酶L抑制活性，具有&低於或等於1〇 。 實例8 組織香白酶S檢測 在10微升二甲亞砜（DMS0)中，以不同濃度製備待測化合 物之溶液，然後在檢測緩衝劑（40微升，包含：MES， 5〇ιηΜ(ρΗ6·5); EDTA，2.5mM;及 NaCl，100mM)中稀釋。將 人類組織蛋白酶S (0.158微微莫耳，在25微升檢測緩衝劑中） 添加至此等稀釋液中。將檢測溶液在搖動器板上混合5-10 秒’加蓋及在室溫下培養30分鐘。將Z-Val-Val-Arg-AMC (9毫 微莫耳，在25微升檢測緩衝劑中）添加至檢測溶液中，且 接著以分光光度計測定方式，在λ 460毫微米下水解5分鐘 。自酶進展曲線，使用標準數學模式，計算表觀抑制常數 (Κ〇。 將本發明化合物藉上述檢測進行測試，且發現顯示組織 蛋白酶s抑制活性，具有Ki低於或等於10 "M。 實例9 含有式I化合物之代表性醫藥配方 口服配方 式I化合物 10-100毫克 檸檬酸單水合物 105毫克 氫氧化鈉 18毫克 調味劑 水 足量至100亳升 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1290132 B7 發明說明（77 ) 靜脈内配方 式I化合物 0.1-10毫克 葡萄糖單水合物 足量至成爲等張性 檸檬酸單水合物 1.05毫克 氫氧化鈉 0.18毫克 注射用水 片劑配方 足量至1.0毫升 式I化合物 1% 微晶性纖維素 73% 硬脂酸 25% 膠態二氧化矽 1% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 80 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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Claims (1)

1290 ^3)^104606號專利申請案 ㈢ 中文申請專利範圍替換本(96车6月）gg 修 f 本^[Μλ2^ 補先 六、申誚j專·利範爾一一I |公告衣 I：_____ 1· 一種式I化合物：
其中： R1為式（a)基團：
(a) 其中： X1 為-C(O)-; R5為氫； R7為氫； R9為（ci-6)烷基，其經-〇R14或-SR14取代，其中R14為 (C3-6)環烷基（C〇-6)烷基，苯基（C〇_6)烷基，聯苯基（C〇-6) 基’嘧吩基（CG-6)烷基，呋喃基（furyi)(C()_6)烷基，咪唑 基（C〇-6)燒基’㈤嗓基（C。·6)燒基，吱喃基（fUI*anyl)(C。6)燒 基，異噚唑基（CG_6)烷基，噚唑基（C〇·6)烷基，呕啶基（c〇 6) ^元基’巢淀基（C 〇 _6 ) 基，嗓吟基（C 〇 _6 )燒基，P比P井基（c 〇 6 ) 烷基，吡唑基（C〇_6)烷基，吡啶基（C〇_6)烷基，嘧啶基((：〇 6) 燒基，吡咯基（Cg·6)烷基，異喹啉基（CG·6)烷基，喹淋基 63234-960628.DOC _ 1 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X 297公釐) 1290132 - C8 _______ _D8_ _ 六、申請專利範圍 (CG_6)燒基或P塞峻基（Cq6)烷基，其中在化9内，任何存在 之脂環族或芳族環系統均可進一步被1至5個基團取 代’此等基團係獨立選自烷基、_基、自基取代 之·4 )烷基、硝基、_χ3 〇Rl 2及-X3 SR1 2，其中X3為一 键結，R12在每一存在處係獨立為氫，（Ci 3)烷基或鹵 基取代之（C卜3)烷基；及 R1 1為_X4X5Ri 8，其中Χ4為-C(〇)_，Χ5為一個键結，及 R18為⑴[H]雙六氫吡啶基（C〇_6)燒基，二氫哼唑基（C0_6) 燒基’嗎福琳基（C〇-6)燒基，1-嗎福p林-4-基六氫p比淀基 (C〇_6)烷基，六氫吡畊基（C心6)烷基，六氫吡啶基（CG.6>燒 基，四氫吡咯唑基（C〇-6)烷基，二氬吡咯唑基（C0-6)烷 基，二氫吡咯基（CG-6)烷基，四氫吡咯基（CG.6)烷基，嗝 啶基（C〇_6)烷基，咪唑啶基（cG_6)烷基，1，，2，·二氫·2Η-[1，4，] 雙六氫吡啶基（CG_6)烷基，六氫吡畊基（CG-6)烷基，（C6_12) 芳基（Cu)燒基，噻吩基（c〇-6)烷基，呋喃基（furyl)(C0-6) 烷基，咪唑基（C〇_6)烷基，嘀哚基（C0_6)烷基，呋喃基 (furanyl)(C〇_6)烷基，異嘮唑基（C〇_6)烷基，噚唑基（C〇-6)烷 基，呕啶基（CG.6)烷基，喋啶基（CG.6)烷基，嘌呤基（C0.6) 烷基，吡畊基（C〇_6)烷基，吡唑基（C〇.6)烷基，吡淀基（C0.6) 烷基，嘧啶基（C〇.6)燒基，吡咯基（C〇.6)烷基，異喹啉基 (CV6)烷基，喹啉基（C〇-6)烷基，嘧唑基（CG-6)烷基，苯并 [b]屬吩基（(V6)烷基，異苯并味喃基(isobenzofuranyl)(C〇_6) 烷基，1-芊基咪唑基（CG_6)烷基，[2,4’]聯吡淀基（€：()_6)烷 基，2-苯基吡啶基（C〇-6)烷基或4·嘧唑_4·基苯基（C0_6)烷 63234-960628.DOC _ 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） A8 B8 C8 D8 1290132 六、申請專利範園 基，或（ii)苯基（CG_6)烷基，噻吩基（cG_6)烷基，呋喃基 (furyl)(CG-6)烷基，咪唑基（CG.6)烷基，吲哚基（cG_6)烷基， 呋喃基（furanyl)(CG_6)烷基，異嘮唑基（cG.6)烷基，噚唑基 (C〇_6)烷基，咂啶基（C〇_6)烷基，喋啶基（c0-6)烷基，嗓呤 基（CG-6)烷基，p比畊基（CG-6)烷基，吡唑基（cv6)烷基，吡 啶基（C〇_6)烷基，嘧啶基（C0_6)烷基，吡咯基（c0-6)烷基，異 /奎淋基（C0>>6)燒基’ 4淋基（。〇.6)燒基或p塞嗤基（C0_6)燒基， 其中該苯基或彼等上述雜芳基係經_X9〇r24、_X9C(；C〇R24、 -X9NR24R25 、_x9nr25c(o)r24、-X9NR25C(0)0R24 或 -X9NR25C(0)NR24R25取代，其中χ9為一鍵結或（Cl-6)亞烷 基’ R24為氫’苯基（C〇_6)燒基，）塞吩基（CG_6)燒基，吱喃 基（furyl)(C0_6)烷基，咪唑基（c0_6)烷基，嘀哚基（C0.6)烷 基，呋喃基（furanyl)((V6)烷基，異嘮唑基（C()_6)烷基，$ 唑基（CG_6)烷基，呕啶基（CG_6)烷基，喋啶基（CG_6)烷基， 嘌呤基（CG-6)烷基，吡畊基（CG_6)烷基，吡唑基（CGe6)烷 基，吡啶基（C〇-6)烷基，嘧啶基（C〇_6)烷基，吡咯基（C0_6) 烷基，異喹啉基（C0_6)烷基，吱啉基（C〇.6)烷基或嘧唑基 (C〇-6)烷基，及R25為氫或（(：卜6)烷基，其中在R"内任何 芳族環系統可進一步被1至5個取代基取代，其獨立選 自（Ch)燒基，卣基，鹵基取代之（Ch)燒基，-OR12， C(0)0R12 及-X3NR12C(0)0R12，其中 X3 為一鍵 結，R12為氫或（q_6)烷基；及 R2為氫； R3及R4同為氫； 63234-960628.DOC - 3 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1290132 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園 及其N-氧化衍生物、前體藥物衍生物、經保護之衍 生物、個別異構物及異構物混合物；以及其藥學上可 接受之鹽。 2·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中在式（a)内， R9為苯基甲硫基甲基或苯基硫基乙基，其中該苯基可 被1至5個基團取代，此等基圓係獨立選自（Cl_4)烷基、 鹵基、鹵基取代之（C1-4)烷基、硝基、-OR12及-SR12，其 中R1 2為風、（C卜3 )¾基或鹵基取代之（Cp 3 )燒基；及R1 1 為苯甲醯基、呋喃基羰基、苯氧基苯甲醯基、P比啶基 噻吩基羰基、苯甲醯基苯甲醯基、嘧吩基羰基、福啉 基羰基、苯基脲基苯甲醯基或六氫吡畊基羰基，其中 在R11内’任何存在之芳族環系統均可進一步被1至2個 取代基取代，取代基係獨立選自（Ci _6)烷基、第三·丁氧 羰基胺基、第三-丁氧談基胺基甲基、溴基、氣基、乙 氧基、氟基、羥基及甲氧基.；及其协氧化衍生物、前 體藥物衍生物、經保護之衍生物、個別異構物及異構 物混合物；以及其藥學上可接受之鹽。 3.根據申請專利範圍第2項之化合物，其中在式（a)中， R9為具下式之基團：
其中q為0至5，且R26在每一處存在處係獨立選自 -4 - 63234-960628.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1290132 A、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 基’鹵基取代之4)烷基，硝基， ，其中R12為氫，（Cb3)烷基或鹵基取 (Cl - 4)燒基，鹵 -OR12 及-SR12 代之（Cb3)燒基；及其N_氧化衍生物、前體藥物衍生 物、經保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物； 以及其藥學上可接受之鹽。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中在式（a)内， R9為爷基硫基甲基、2 -溴基苄基硫基甲基、2_氯基苄 基硫基T基、2-(2_氯苯基硫基）乙基、2-碘基苄基硫基 甲基、2 -甲芊基硫基甲基或2_硝基芊基硫基甲基，及 R11為4-第三-丁氧羰基胺基苯甲醯基、3 _第三-丁氧羰 基胺基甲基苯甲醯基、2-(3，5·二甲氧基苯基）-嘧唑_ 4 -基羰基、吱喃-3-基羰基、4 -甲氧苯甲醯基、3 -甲基 苯甲醯基、3 -苯氧基苯甲醯基、5 -ρ比淀-2-基遠吩-2-基羰基、3 -苯甲醯基苯甲醯基、4 -甲基苯甲醯基、嘧 吩-2 _基羰基、福啉_ 4 -基羰基、5 -溴基嘧吩-2 _基羰 基、5-氯基嘧吩-2-基羰基、5-甲基噹吩-2-基羰基、 2-(2 -氯基-6-甲基苯基）脲基苯甲醯基、3·乙氧基苯甲 醯基、3 -氟苯甲醯基、4 -氟苯甲醯基及六氫吡啶-1 ·基 羰基；及其N -氧化衍生物、前體藥物衍生物、經保護 之衍生物、個別異構物及異構物混合物；以及其藥學 上可接受之鹽' 5·根據申請專利範圍第4項之化合物，其係選自包括： N-(2 -芊基硫基-1R-氰基甲基胺甲醯基乙基）-4_羥 基苯甲醯胺； 63234-960628.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） A8 B8 C8 D8 1290132 六、申請專利範園 甲醯基乙 n_[2-(2 -溴基芊基硫基）_1R-氰基甲基胺 基]苯甲醯胺； N-[1R-氰基甲基胺甲醯基-2-(2-碘基苄基硫基 基]苯甲醯胺； 4 土 N_(1R-氰基甲基胺甲醯基-2-( 2-氰基苄基硬基）乙 基]嗎淋-4 _羧醯胺； N-[3_ (2 -氯基苯基硫基）_ir-氰基甲基胺曱驢基丙 基]苯甲醯基； N - [ 1 R -氰基甲基胺甲醯基-2 - ( 2 -硝基苄基硫美）乙 基]嗎淋-4 -叛醯胺； N_[1R-氰基甲基胺甲醯基-2-(2 -甲基苄基硫基）乙 基]嗎琳_ 4 -幾醯胺；及 -氰基甲基胺甲醯基-2-(2 -甲基苄基硫基 基]苯甲醯基； ％ 及其N-氧化衍生物、前體藥物衍生物、經保護之衍 生物、個別異構物及異構物混合物；以及其藥學上 接受之鹽。 予 可 6· —種用於治療動物疾病之醫藥組合物，其中組織蛋 酶S活性會助長該疾病之病理學及/或徵候學，其包本 根據申請專利範圍第丨項之化合物，或其N_氧化衍^ 物、前體藥物衍生物、個別異構物、異構物混合物或 藥學上可接受之鹽，與一或多種適當賊形劑混合。— 7· —種用於治療動物疾病之醫藥組合物，其中組織蛋白 酶S活性會助長該疾病之病理學及/或徵候學，此組八 63234-960628.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1290132 a8 B8 C8 -—------ D8 ____ 六、申請專利範圍 物包括治療上有效量之根據申請專利範圍第丨項之化合 物’或其N-氧化衍生物、前體藥物衍生物、個別異構 物或異構物混合物或藥學上可接受之鹽，與一或多種 適當賦形劑混合。 8.根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中疾病為自 身免疫病症、過敏性病症、同種異基因免疫回應、涉 及過度彈性質溶解之病症、心與血管病症或涉及原纖 維形成之病症。 9·根據申請專利範園第8項之醫藥組合物，其中病症係選 自幼年開始型糖尿病、多發性硬化、尋常天疱瘡、格 雷武司氏病、重症肌無力、系統紅斑性狼瘡、風濕性 關節炎、橋本氏病、氣喘、器官移植物或組織移植物 排斥、慢性阻塞肺病、細枝氣管炎、在氣喘與枝氣管 炎中之過度氣道彈性質溶解、肺炎、斑破裂、動脈粥 瘤及系統性澱粉樣變性病。. 10. —種式（II)化合物：
其中： R2，R3，R4，R5 及 R7 為氫； R9代表苄基氧基甲基，苄基硫基乙基，苄基硫基甲 基’节基硫基甲基，苯氧基乙基，p比淀基硫基乙基或 63234-960628.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1290132 b C8 D8 六、申請專利範圍 苯基硫基乙基，其中在R9内，任何存在之芳族環均可 進一步被1至5個基團取代，此等基團係獨立選自（Cw) 烷基、氰基、1¾基、卣基取代之(C卜4)烷基、硝基、-X4ORl2 及-X4SR12，其中X4為一鍵結，R12在每一存在處係獨立 為A ’（Ch)燒基或_基取代之（Ci_3)燒基；及 R11為_X4X5R18，其中χ4為-C(O)-，X5為一個鍵結，及 R18為(〇[1，4’]雙六氳吡淀基（Cg_6)烷基，二氳嘮唑基（C〇_6) 烷基，嗎福啉基（CG-6)烷基，1-嗎福啉-4-基六氫吡啶基 (C〇-6)烷基，六氫吡哜基（cG-6)烷基，六氳吡啶基（CG.6)烷 基，四氫吡咯唑基（CG_6)烷基，二氫吡咯唑基（CG-6)烷 基，二氫吡咯基（CG-6)烷基，四氫吡咯基（CG_6)烷基，嗝 啶基(C〇_6)烷基，咪唑啶基（cG.6)烷基，Γ，2，_二氫-2H-[1，4] 雙六氫吡啶基（CG_6)烷基，六氫吡畊基（CG_6)烷基，（C6_12) 芳基（Cu)烷基，噻吩基（C〇-6)烷基，呋喃基（fury1)(C()_6：) 烷基，咪唑基（CG-6)烷基，⑼哚基（CG_6)烷基，呋喃基 (furanyl)(C0-6)烷基，異嘮唑基（C〇-6)烷基，嘮唑基（(：〇-6)烷 基，呕啶基（CGe6)烷基，喋啶基（cG_6)烷基，嘌呤基（c〇_6) 烷基，吡畊基（(：0_6)烷基，吡唑基（c0-6)烷基，吡啶基（c〇_6) 烷基，嘧啶基（C〇_6)烷棊，吡咯基（c〇_6)烷基，異喹啉基 (C〇·6)燒基，喳啉基（c0_6)烷基，嘧唑基（c0_6)烷基，苯并 [b]P塞吩基（C^6)燒基’異苯并P夫喃基（iS〇benZ〇fUranyl)(C〇 6) 燒基’ 1-爷基咮唑基（CG-6)烷基，[2,4，]聯吡啶基（C()_6)烷 基，2-苯基？比啶基（C(N6)烷基或4_嘧唑冰基苯基（Cg_6)烷 基，或（ii)苯基（CG_6)烷基，喹吩基（Cq_6)烷基，呋喃基 63234-960628.DOC . 8 ^ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）
裝 訂 線
1290132 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (furyl)(C〇_6)烷基，咪唑基（C0_6)烷基，钊哚基（C〇.6)烷基， 吱喃基（furanyl)(C0_6)燒基，異巧唑基（C0.6)烷基，嘮唑基 (C〇_6)烷基，咂啶基（CG-6)烷基，喋啶基（CG_6)烷基，嘌呤 基（CG_6)烷基，吡畊基（CG.6)烷基，吡唑基（C〇.6)烷基，吡 啶基（CG-6)烷基，喊啶基（C〇_6)烷基，吡咯基（C〇_6)烷基， 異喹啉基（CG-6)烷基，喳啉基（CG.6)烷基或嘧唑基（CG_6)烷 基，其中該苯基或彼等上述雜芳基係經_X9 OR24、 -X9C(0)R24 ^ -X9NR24R25 > -X9NR25C(0)R24 > -X9NR25C(0)0R24 或-x9nr25c(o)nr24r25取代，其中χ9為一鍵結或（C卜6)亞 烷基，R24為苯基（CG_6)烷基，噻吩基（CG_6)烷基，呋喃基 (furyl)(C〇·6)烷基，咪唑基（C〇_6)燒基，吲哚基（C0_6)烷基， 呋喃基（furanyl)(CG-6)烷基，異吟唑基（C(^6)烷基，噚唑基 (C〇_6)烷基，咂啶基（C〇-6)烷基，喋啶基（CG-6)烷基，嘌呤 基（CG·6)烷基，吡畊基（CG_6)烷基，吡唑基（CG.6)烷基，吡 淀基（CG·6)燒基，喊淀基（CG_6)燒基，p比洛基（cQ.6)燒基， 異喹啉基（CG_6)烷基，喳啉基（CO_6)烷基或噻唑基（C(^6)烷 基’及R2 5為氫或（(：卜6)燒基，其中在R11内，任何芳族 環系統可進一步被1至5個取代基取代，其獨立選自 (CV6)燒基，函基，函基取代之(C卜4)烷基，-OR12，弋(〇)〇r12 及_X3NR12C(0)〇R12 ’其中χ3為一鍵結，r12為氫或 (q_6)燒基；及 及其N-氧化衍生物、前體藥物衍生物、經保護之衍 生物、個別異構物及異構物混合物；以及其藥學上可 接受之鹽。 63234-960628.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1290132
其中R9為具下式 u.根據申請專利範圍第ίο項之化合物 之基團： 八中q為0至5，且R26在每一處存在處係獨立選自 (cw)烷基，鹵基，卣基取代之（c1-4)烷基，硝基，_〇Rl2 及SR ’其中Rl2為氫’（Cl-3)烷基或鹵基取代之 (c卜ο烷基及Ri3為（Ci_3)烷基或_基取代之（Ci 3)烷 基；及其N-氧化衍生物、前體藥物衍生物、經保護之 衍生物、個別異構物及異構物混合物；以及其藥學上 可接受之鹽。 U·根據申請專利範圍第1 〇項之化合物，其中R9為芊基氧 基甲基，2 -苄基硫基乙基，苄基硫基甲基，2 -溴苄基 硫基甲基’ 4-第三-丁基苄基硫基甲基，2·氯基爷基硫 基甲基，4-氯基芊基硫基甲基，2-(2-氯基苯基硫基） 乙基’3,4-二氯基芊基硫基甲基，3,5-二甲基芊基硫 基甲基，2-氟芊基硫基甲基，2-碘基芊基硫基甲基， 2 -甲基苄基硫基甲基，3 -甲基苄基硫基甲基，3 -甲基 苄基硫基曱基，4 -甲基芊基硫基，2-(2 -甲基苯基硫 基）乙基，4 -甲氧基芊基硫基甲基，4 -甲氧基苄基硫基 甲基，1 _硝基芊基硫基甲基，2 -硝基苄基硫基甲基， 3 _硝基苄基硫基甲基，4 _硝基苄基硫基甲基，五氟基 -10 - 63234-960628.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) A8 B8 C8 D8 1290132 六、申請專利範園 芊基硫基甲基，2_苯氧基乙基，2 -苯基硫基乙基，2-外匕咬· - 2 -基硫基乙基’ 2 - ?比- 4 -基硫基乙基’ 4 -二氣 基甲基苄基硫基甲基，3 -三氟基甲基苄基硫基甲基， 3-三氟基甲氧基苄基硫基甲基，4-三氟基甲氧基苄基 硫基甲基或4 -三氟基硫基苄基甲基；及其N-氧化衍生 物、前體藥物衍生物、經保護之衍生物、個別異構物 及異構物混合物；以及其藥學上可接受之鹽。 13. —種用於治療動物疾病之醫藥組合物，其中組織蛋白 酶S活性會助長該疾病之病理學及/或徵候學，該組合 物包括治療上有效量之式（I )化合物： R2 R
其中： R1為式⑻基團：
其中： X1 為-c(o)_ ; R5為氫； -11 - 63234-960628.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1290132 - C8 ___________— D8 六、申請專利^ 一" R7為氫； R9為（ci-6)烷基，其經-〇rH或-SR14取代，其中Ri4為 (C3-6)環烷基（C〇-6)烷基，苯基（C〇_6)烷基，聯苯基（C()_6) 知基P塞吩基（CG·6)烷基，呋喃基（fUryl)(CG·6)燒基，咪峻 基（CG-6)^〇基，吲嗓基（cg、6)燒基，攻喃基（furanyi)(c。^)燒 基，異呤唑基（c“）烷基，唠唑基（Cg_6)烷基，呕啶基（c“) 烷基，喋啶基（cG.6)烷基，嘌呤基(Cg 6)烷基，吡畊基（c〇 6) 坑基’ P比吐基（CG·6)燒基，说淀基（CG_6)燒基，杳淀基（C〇-6) 炫*基’峨嘻基（CG_6)燒基，異p奎琳基（cG_6)燒基，峻p林基 (Co-6)烷基或嘍唑基（C〇 6)烷基，其中在化9内，任何存在 之脂環族或芳族環系統均可進一步被1至5個基團取 代’此等基團係獨立選自（Ci-6)烷基，齒基，_基取代 之（Ch)烷基，硝基，·Χ30Κ12及_X3SR12，其中X3為一鍵 結，R12在每一存在處係獨立為氫，（Ci-3)烷基或鹵基 取代之（C卜3)烷基；及 R1 1為-XU1 8，其中χ4為-C⑼_，Χ5為一個鍵結，及 R18為（i)[l，4·]雙六氫吡啶基（C〇-6)烷基，二氫呤唑基（c〇6) 抗基’嗎福琳基（C 〇 _ 6 )坑基’ 1-嗎福淋-4-基六氫p比淀基 (CG_6)垸基，六氫吡畊基（CG_6)烷基，六氫吡啶基（CG.6)烷 基，四氫吡咯唑基（c〇_6)烷基，二氫吡咯唑基（c0_6)烷 基，二氳吡咯基（CG_6)烷基，四氫吡咯基（cGe6)烷基，口昆 啶基（C0_6)烷基，咪唑啶基（C〇_6)烷基，li，2f_二氫-2H-[l，4f] 雙六氫P比淀基（CV6)燒基，六氫P比畊基（CG_6)燒基，（C6-12) 芳基（Ci-6)烷基，噻吩基（C〇-6)烷基，呋喃基（furyl)(C〇-6) -12 - 63234-960628.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1290132 έ88 C8 D8 六、申請專利範圍 烷基，咪唑基（cG_6)烷基，蜊哚基（c^6)烷基，呋喃基 (furanyl)(C0_6)烷基，異嘮唑基（C0_6)烷基，噚唑基（c〇-6)烷 基，呕啶基（(^.6)烷基，喋啶基（<：()-6)烷基，嘌呤基（(：〇.6) 烷基，吡畊基（C〇_6)烷基，吡唑基（C〇-6)烷基，吡啶基（C〇.6) 烷基，嘧啶基（C0_6)烷基，吡咯基（C0_6)烷基，異喳啉基 (C〇_6)烷基，喳啉基（C〇_6)烷基，嘧唑基（C〇_6)烷基，苯并 [b]禮吩基（C〇_6)燒基，異苯并咬喃基(isobenzofuranyl)(C〇_6) 烷基，1-苄基咪唑基（Co.6)烷基，[2,4’]聯吡啶基（C〇.6)烷 基，2-苯基吡啶基（CG_6)烷基或4-嘧唑冬基苯基（C〇_6)烷 基，或（ii)苯基（CQ-6)烷基，嘧吩基（CG_6)烷基，呋喃基 (furyl)(C〇-6)烷基，咪唑基（(：〇-6)燒基，吲哚基（C〇-6)烷基， 咬喃基（furanyl)(CV6)烷基，異4唑基（CG_6)烷基，噚唑基 (CV6)烷基，咂啶基（CG.6)烷基，喋啶基（CG.6)烷基，嘌冷 基（CG_6)烷基，吡畊基（CG.6)烷基，吡唑基（CG.6)烷基，吡 啶基（C〇_6)烷基，嘧啶基（(：〇.6.)烷基，吡咯基（C〇_6)烷基， 異喹啉基（CG_6)烷基，喹淋基（CG_6)烷基或嶁唑基（CG.6)烷 基，其中該苯基或彼等上述雜芳基係經-X9OR24、 -X9C(0)R24、-X9NR24R25、_X9NR25C(0)R24、-X9NR25C(0)0R24 或-x9nr25c(o)nr24r25取代，其中X9為一键結或（c^)亞 烷基，R24為氫，苯基（C〇-6)燒基，嘧吩基（CG.6)烷基，呋 喃基（furyl)(C0_6)烷基，咪唑基（C〇-6)烷基，吲哚基（〇0-6)烷 基，卩夫喃基（furanyl)(CG.6)燒基，異崎峻基（CG-6)燒基，口号 唑基(C〇_6)烷基，咂啶基（CG_6)烷基，喋啶基（CG_6)烷基， 嘌呤基（C0-6)烷基，吡畊基（C〇_6)烷基，吡唑基（(^6)烷 63234-960628.DOC - 13 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公羡） 1290132 - B8 C8 __ _ D8___— ____ 六、申請專利範園
基’吡啶基（C0_6)烷基，嘧啶基（c0_6)烷基，吡咯基（C〇-6) 燒基，異喹啉基（C(N6)烷基，喹啉基（cg_6)烷基或，塞唑基 (C〇_6)烷基，及R25為氫或烷基，其中在R"内，任 何芳族環系統可進一步被1至5個取代基取代，其獨立 選自（C卜6)烷基，卣基，鹵基取代之d4)燒基，-OR12， -C(0)〇Rl2 及·χ3Νκ12(：(〇)〇κ12，其中 χ3 為一键結， R12為氫或（Cp6)燒基；及 R2為氫； R3及R4同為氫·， 裝 及其N-氧化衍生物、前體藥物衍生物、經保護之衍 生物、個別異構物及異構物混合物；以及其藥學上可 接受之鹽。 訂 63234-960628.DOC - 14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) ' 一--- 線
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