JPH06509813A

JPH06509813A - メタロプロティナーゼ阻害剤としてのスルファミド誘導体

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Publication number: JPH06509813A
Application number: JP6500372A
Authority: JP
Inventors: ポーター，ジョン・ロバート; モーフィー，ジョン・リチャード; ミリカン，トーマス・アンドリュー; ビーリー，ナイジェル・ロバート・アーノルド
Original assignee: セルテック・リミテッド
Priority date: 1992-06-03
Filing date: 1993-06-03
Publication date: 1994-11-02
Also published as: CA2114623A1; WO1993024475A1; US5530128A; GB9211707D0; EP0605681A1; AU4341393A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】メタロプロティナーゼ阻害剤としてのスルファミド誘導体見肌夏分見本発明は新規な種類のペプチジル誘導体、これらのｌｉ製製法法よび医薬におけるこれらの使用に関する。

光１ＢＢ１０− 正常の組織において細胞結締組織合成は細胞外マトリックス崩壊、動的平衡に存在する２種の対向する効果により相補される。マトリックスの崩壊は、現存の結締組繊細胞から放出され、炎症細胞を侵すプロティナーゼの作用によってもたらされ、そして部分的に少なくとも３種類の群のメタロプロティナーゼの活性に起因している。これらはコラゲナーゼ、ゼラチナーゼ（すなわちＩＶ型コラゲナーゼ）およびストロメリシンである。正常では、これらの異化酵素はそれらの合成および分泌の準位において、またメタロプロティナーゼと不活性な錯体を生成する特殊な阻害剤例えばα２−マクログロブリンおよびＴＩＭＰ（メタロプロティナーゼの組織阻害剤）の作用を介したこれらの細胞外活性の準位において厳しく調整される。

メタロプロティナーゼが触媒活性を呈する細胞外マトリックスの再吸収による促進された制御できない結締組織の破壊は、例えばリウマチ様関節炎、角質または表皮または胃の潰瘍化、腫瘍の転移または浸潤、歯周病または骨疾患のような多くの病理学的条件の特徴である。これらの疾患の病因は多分メタロプロティナーゼ阻害剤の投与によって有利な態様で緩和されるものと期待でき、この目的に対して多くの化合物が提案されている〔一般的にはｖａｈｃ、Ｒ，Ｃ，らによるＡｎｎ、Ｒｅｐ。

阿ｅｄ、ｃｈｅｍ、２５，１７５−１８４．Ａｃａｄｅ耐ｃ　Ｐｒｅｓｓ　Ｉｎｃ、Ｓａｎ　Ｄｉｅｇｏ（１９９０）参照〕。

ある種のヒドロキサム酸ペプチジル誘導体〔例えばヨーロッパ特許第２１４，６３９．２３１，０８１．２３６，８７２号および２７４，４５３号明細書および国際特許第ＷＯ９０１０５７１６号および第Ｗ○９０１０５７１９号明細書参照〕はコラゲナーゼ及び／又はストロメリシン阻害剤として記載されて来た。

見班匁Ｉ罫本発明者らは新規な種類のペプチジル誘導体を見出した。

これらはメタロプロティナーゼ阻害剤であり、また特にゼラチナーゼに対して強い選択的な阻害効果を有する点で有利である。

メタロプロティナーゼが腫瘍の浸潤および転移に重要であることを示す多くの知見が現在知られている。特に腫瘍細胞ゼラチナーゼは腫瘍細胞の浸潤および転移のポテンシャルと関連付けられている。腫瘍の浸潤と転移は癌患者に対して治療の失敗の主原因であり、本発明の化合物のような腫瘍細胞の浸潤を阻止できる選択的ゼラチナーゼ阻害剤の使用は、この疾患の治療を改善するものと期待される。

したがって本発明の一つの特徴に従って式（１）の化合物（式中、Ｒは−ＣＯＮＨＯＨ、カルボキシル（−Ｃ：Ｏ，Ｈ）、エステル化されたカルボキシル基または−Ｐ（ＯＯＸ”　Ｒ”）Ｘ”Ｒ″基であって、ここにＸｌおよびＸ２は同一または異なっていてもよく、それぞれ酸素またはイオウ原子であり、Ｒ＠およびＲ ′は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子または任意に置換されたアルキル、アリールまたはアラルキル基である〕を提供する。

Ｒ１は水素原子または任意に置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールチオアルキル基を表わし。

Ｒ２は任意に置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシまたはアラルキルチオ基、またはアミノ（−ＮＨ２）　、置換されたアミノ、カルボキシル（−（：Ｏ，Ｈ）またはエステル化されたカルボキシル基を表わし、Ｒ３は水素原子またはアルキル基を表わし、Ｒ４は水素原子またはアルキル基を表わし、Ｒ５は任意に１個以上の一〇−または −Ｓ−原子あるいは−Ｎ（Ｒ”）−基により断絶された任意に置換されたアルキルまたはアルケニル基〔ここでＲ７は水素原子またはＣ１−、アルキル基である〕、または基−［ＡＱｋ）ｎＲ’を表わし、ここでＡＱｋは任意に１個以上の一〇−または−Ｓ−原子または−Ｎ（Ｒ’）−基で断絶されたアルキルまたはアルケニル基であって、ｎはＯまたは１の整数であり、またＲ６は任意に置換されたシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を表わし、Ｘは基−Ｎ　Ｒ１！１　Ｒ１１を表わし、［ここでＲｌｏは水素原子または任意に置換されたアルキル、アルカノイル、アリール。

アロイル、アラルキルまたはアラルカッイル基であり、Ｒ１１は直鎖状または分枝状のアルキルアミノスルホニルアミノ基（このアルキル部分は任意に１個以上の一〇−または−Ｓ−原子あるいは−ＮＣＲ’）−またはアミノカルボニルオキシ基により断絶されていてもよい）を表わす。］）及び該化合物の塩および溶媒化合物または水和物を提供する。

本発明による化合物は１個以上の不斉置換された炭素原子、例えば式（１）でアスタリスク（＊）を付した炭素原子を含むことができることは理解されよう。式（１）の化合物における１個以上のこれらの不斉中心の存在は立体異性体をもたらし、そして各場合において本発明はエナンチオマーおよびジアステレオマーを含めて、またこれらのラセミ体混合物を含むこれらの混合物を含めてこれらすへての立体異性体を含むものと理解されるべきである。

本明細書中の式において〜線はＲ−およびＳ−配位の可能性を表わす潜在的不斉中心を示すために使用され、明線および一一−−線は不斉中心における独特な配位を表わすために用いる。

本発明による化合物において、基Ｒがエステル化されたカルボキシル基を表わす場合には、この基は例えば式−Ｇ　Ｏ２Ｒ”の基であってもよく、式中Ｒ”は、直鎖状または分枝状で、任意に置換されたＣニー９アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル。

ｉ−ブチル、Ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル基、ＣＧ−□２アリールＣニー、アルキル基例えば任意に置換されたベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、１−ナフチルメチルまたは２−ナフチルメチル基、ＣＧ−□２アリール基例えば任意に置換されたフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル基、Ｃｇ−１□アリールオキシＣ１１アルキル基例えば任意に置換されたフェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、■−ナフチルオキシメチルまたは２−ナフチルオキシメチル基、任意に置換されたＣ１−８フルカッイルオキシＣ，、アルキル基。

例えばピバロイルオキシメチル、プロピオニルオキシエチルまたはプロピオニルオキシプロピル基、又はＣＧ−□２７０イルオキシＣ１−、アルキル基例えば任意に置換されたベンゾイルオキシエチルまたはベンゾイルオキシプロピル基である。基Ｒ”中に存在する任意の置換基は、例えば１個以上のハロゲン原子例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子、またはＣ１−。アルキル基例えばメチルまたはエチルあるいはＣ１−４アルコキシ基例えばメトキシまたはエトキシ基を含む。

一般に基Ｒがエステル化されたカルボキシル基を表わす場合には、この基は代謝的に不安定なカルボン酸エステルであってもよい。

式（１）の化合物において、基Ｒ１及び／又はＲ２がそれぞれ任意に置換されたアルキルまたはアルケニル基を表わす場合には、この基は例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、Ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−ペンチル、ｎ−ヘキシル、エチニル、１−プロペニル、１−ブテニルまたは２−ブテニル基のような直鎖状または分枝状Ｃｔ＋ＧアルキルまたはＣつ一、アルケニル基であってもよく、この基は任意に１個以上のＣ，、アルコキシ基例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、０１〜５アルキルチオ基例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ＋　Ｃ，、、、、、アリールＣ１，アルコキシ基例えばベンジルオキシのようなフェニルＣ１１アルコキシ、アラルキルチオ例えばベンジルチオのようなフェニルＣ１−、アルキルチオ、アミノ（−Ｎｌ−Ｌ）、置換されたアミノ〔例えば−ＮＨＲ”′（式中Ｒ”はＣ！ −、アルキル例えばメチルまたはエチル、Ｃ６−□２アリールＣ１−，アルキル例えばベンジルのようなフェニルＣ１−５アルキル、ＣＧ−０２アリール例えばフェニル、Ｃ１−、シクロアルキル例えばシクロヘキシルまたはＣ３−、シクロアルキルアルキルキル例えばシクロヘキシルメチル基である）〕、−ｈ）ＩＪボキシル（−Ｃｏ、Ｈ）＊たｌ＊−Ｇｏ２Ｒ’″′基〔式中Ｒ”は上述した基である〕で置換されていてもよい。

式（１）の化合物においてＲ１及び／又はＲ２によって表わされるアリール基は、Ｃｓ−＋ｚアリール基例えばフェニルまたは１−または２−ナフチル基を包含する。

Ｒ１及び／又はＲ２によって表わされるアラルキル基は、Ｃ９−１□アリールｃ１−Ｇアルキル基１例えばベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、１−または２−ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチルまたはナフチルペンチル基のようなフェニルＣエユアルキル基あるいは１−または２−ナフチルＣ１−６アルキル基を包含する。

式（１）の化合物において基Ｒ１がヘテロアラルキル基である場合には、この基は例えば任意に置換されたピロリルメチル、フラニルメチル、チェニルメチル、イミダゾリルメチル、オキサシリルメチル、チアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、ピリジニルメチルまたはピリミジニルメチル基のようなＣ，、ヘテロアリールチオｃ１、アルキル基であってもよい。

Ｒ１によって表わされるヘテロアリールチオアルキル基は、任意に置換されたピロリルチオメチル、フラニルチオメチル、オキサジノルチオメチル、チアゾリルチオメチル、ビラゾリルチオメチル、ピリジニルチオメチルまたはピリミジニルチオメチル基のようなＣ，、ヘテロアリールチオｃ１−５アルキル基を包含する。

Ｒ１により表わされるヘテロアラルキルまたはヘテロアリールチオアルキル基に存在することができる任意の置換基は、これらの基が例えばアラルキルまたはアラルキルチオアルキル基である場合Ｒ”及び／又はＲ２に関して下記する基を包含する。

本発明による化合物において基Ｒ２により表わされるシクロアルキル基は、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基のようなＣ３−８シクロアルキル基を包含する。

Ｒ２がシクロアルキルアルキル基である場合にはこの基は例えばシクロペンチルＣ１−６アルキルまたはシクロヘキシルＣ１−Ｇアルキル基、例えばシクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロペンチルブチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロへキシルプロピルまたはシクロへキシルブチル基のようなＣ７−６シクロアルキルＣ１−、アルキル基であることができる。

Ｒ２がアラルコキシまたはアラルキルチオ基である場合には、この基は例えばフェニルＣ１１アルコキシまたはフェニルＣ１，−６アルキルチオ基、例えばベンジルオキシ、フェニルエトキシ、フェニルプロポキシ、フェニルブトキシ、ベンジルチオ、フェニルエチルチオ、フェニルプロピルチオまたはフェニルブチルチオ基のようなＣＧ、、−０，アリールＣ□−，アルコキシまたはＣ６−□２アリールＣ１−、アルキルチオ基であることができる。

式（１）の化合物においてＲ１及び／又はＲ２により表わされるシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシまたはアラルキルチオ基は、それぞれこの基の環状部分が任意に１個、２個またはそれ以上の置換基（Ｒ”ａにより置換されていることができ、この置換基は例えばフン素、塩素、臭素またはヨウ素原子のようなハロゲン原子、あるいは例えばメチルまたはエチルのようなＣ１−６アルキル、例えばメトキシまたはエトキシのようなＣ１４アルコキシ、例えばエチレンジオキシのようなＣ２−、アルキレンジオキシ、例えばトリフルオロメチルのようなハロＣｘ−５アルキル、例えばメチルアミノまたはエチルアミノのようなＣ□−、アルキルアミノ、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノのようなＣｘ−５ジアルキルアミノ、アミノ（−ＮＨ，）　、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル（−ＯＨ）、力Ｂ＃ｃキシｌＩｉ　（−Ｃｏ２Ｈ）、−ＧＯ，Ｒ”　（式中Ｒ”ｓは先に定義した通り）、例えばアセチルのようなｃ１４アルキルカルボニル、スルホニル（−３Ｏ，Ｈ）、例えばメチルスルホニルのようなＣ，、アルキルスルホニル、アミノスルホニル（−８Ｏ□ＮＨ，）、例えばメチルアミノスルホニルまたはエチルアミノスルホニルのようなＣ１−、アルキルアミノスルホニル、例えばジメチルアミノスルホニルまたはジエチルアミノスルホニルのようなＣ□−、ジアルキルアミノスルホニル。

カルボキサミド（−ＣＯＮＨ，）、例えばメチルアミノカルボニルまたはエチルアミノカルボニルのようなＣ，Ｇアルキルアミノカルボニル、例えばジメチルアミノカルボニルまたはジエチルアミノカルボニルのようなＣ１−６ジアルキルアミノカルボニル、スルホニルアミノ（−ＮＨ３Ｏ，Ｈ）、例えばメチルスルホニルアミノまたはエチルスルホニルアミノのようなＣニー６アルキルスルホニルアミノ、または例えばジメチルスルホニルアミノまたはジエチルスルホニルアミノ基のようなＣ１，ジアルキルスルホニルアミノから選択される。

２個以上のＲ−ＯＩ置換基存在する場合には、これらは必ずしも同一の原子及び／又は基である必要はないことは理解されよう。前記のＲ”　１１！換基は式（１）の残りの分子に結合した環炭素原子から離れた任意の環炭素原子に存在することができる。したがって例えばフェニル基において分子の残りに結合した環炭素原子に関して２−．３−．４−．５−または６−位置に、任意の置換基が存在することができる。

式（１）の化合物において基Ｒ２が置換されたアミノ基である場合には、この基は例えば基−Ｎ　ＨＲ”であり、ここでＲ”は前記した通りである。

Ｒ２で表わされるエステル化されたカルボキシル基は式ＣＯｔ　Ｒ”で表わされる基を包含し、式中Ｒ８は前記した通りである。

式（１）の化合物において基Ｒ３およびＲ４がアルキル基である場合には、これらは例えばメチルまたはエチル基のようなＣ１−、アルキル基であることができる。

式（１）の化合物において基ＲＳは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ −プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルのような任意に置換された直鎖状または分枝状の０１−６アルキル、または任意に１個以上の一〇−または一８一原子、あるいは−Ｎ（Ｒ７）−基により断絶されたエチニルまたは１−プロペニル基のようなＣ２−、アルケニルであって、式中Ｒ７は水素原子または例えばメチル基のようなＣ１−５アルキル基である。

アルキルまたはアルケニル基Ｒ’に存在することができる任意の置換基は、例えば任意に置換されたフェニルＣ，，−，アルキル例えばベンジル基のようなＣＧ −、、アリールＣ１−アルキル基１例えば任意に置換されたフェニルＣ１−６アルコキシ例えばベンジルオキシ基のようなＣＧ−□、アリールＣ１−、アルコキシ基、例えば任意に置換されたフェニル基のようなＣ，、□アリール基１例えば任意に置換されたインドール、イミダゾールまたはキノリン基のようなＣ２−、ヘテロアリール基１例えばベンジルオキシフェニル基のようなＣ６−１□アリールＣ１−６アルコキシｃ、、２アリール基、−ＯＨ，−３Ｒ，例えばメチルチオまたはエチルチオのようなＣニー６アルキルチオ基、カルボキシル基（−ＣＯ□ Ｈ）、アミノ基（ＮＨ２）、カルボキサミド基（−ＣＯＮＨ，）またはグアニド基−ＮＨＣ（ＮＨ，）＝ＮＨ基を包含する。これらの基に存在する任意の置換基は前記したようなＲ１″置換基であってもよい。

式（１）の化合物に基ＡＱｋが存在する場合には、この基は直鎖状または分枝状のＣ１−アルキル基例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ− ブチル５１−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル、またはＣ２−６アルケニル例えばエチニルまたは１−プロペニル基であってもよく、これらは任意に１個以上の一〇−または一８一原子または−ＮＣＲ’）−基によって断絶されていてもよく、式中Ｒ７は水素原子またはメチル基のようなＣｔ−Ｇアルキル基である。

式（１）の化合物において基Ｒ６は、Ｃ３−６シクロアルキル例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル、またはＣ□−。

シクロアルケニル例えばシクロペンテニルまたはシクロヘキセニル基であり、これらの基は任意に１個、２個またはそれ以上のＣｔ−ｓアルキル例えばメチルまたはエチル、Ｃ１−アルコキシ例えばメトキシまたはエトキシ、Ｃ１−アルキルチオ例えばメチルチオ、または水酸基により置換されていてもよ式（１）の化合物における基又は基−Ｎ　Ｒ１０Ｒ”であることができ、式中Ｒ”は水素原子、または任意に置換されたＣ１−、アルキル例えばメチルまたはエチル、　Ｃ，− 、アルカノイル例えばアセチルまたはプロピオニル、Ｃ５−１□アリールＣ１− ３アルキル例えばベンジルまたはフェネチルのようなフェニルＣ１−、アルキル、Ｃ，、、アリール例えばフェニル、Ｃ５−１□７０イル例えばベンゾイル、またはＣｓ−０ｉアリールＣ１−３アルカノイル例えばメチルフェニルケトン基のようなフェニルＣ１−３アルカノイルであり、Ｒ”は直鎖状またｔｔ分技状Ｃ，Ｇアルキルアミノスルホニルアミノ基であり、この基のアルキル部分は任意に１個以上の一〇−また４１−３一原子あるいは−ＮＣＲ’）−またはアミノカルボニルオキシ基により断絶されていてもよい。したがって、例、ｔｌｆＲ”ｌよ基Ａ　Ｑ　ｋｌＮ（Ｒ７）Ｓ　Ｏ，Ｎ　Ｒ”　Ｒ１３’？’アル、：　トカ’？ｌ −！！、式中ＡＱｋ”は先に定義したＣ１−Ｇアルキル基であり、Ｒ”およびＲ１３は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子または任意に置換されている直鎖状または分校状のアルキルであって任意に１個以上の一〇−またはーＳー原子またＩよ一Ｎ（Ｒ’）−あるいはアミノカルボニルオキシ基により断絶されていてもよく、あるいはＲ１２およびＲ１３はこれらの基しこ結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたＣ，−、環式アミノ基を形成していてもよく、この基は一〇−またはーＳ−から選択される１個以上の他のへテロ原子または一ＮＣＲ’）−基を有していてもよい。

Ｒ１１で表わされるアルキルアミノスルホニルアミノ基のアルキル部分ＡＱｋ’ は特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、Ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル基であることができ任意に１個以上の一〇−または一Ｓ一原子あるいは一ＮＣＲ’）−またはアミノカルボニルオキシ基により断絶されていてもよく、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチルまたはエチルアミノカルボニルオキシメチル基であってもよい。

Ｒ”及び／又はＲ”がアルキル基である場合には、この基は例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、Ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル基のようなＣ１−６アルキル基であり、任意に１個以上の一〇−またはーＳー原子あるいは一Ｎ（Ｒ’）−またはアミノカルボニルオキシ基により断絶されていてもよく、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチルまたはエチルアミノカルボニルオキシメチル基であることができる。これらの基の存在することのできる任意の置換基は水酸基（−ＯＨ）、カルボキシル（−ＣＯ□Ｈ）、エステル化されたカルボキシル＜　ＣＯ２Ｒ”）− カルボキサミド（−ＣＯＮＨ．）＋置換されたカルボキサミド例えば基−ＣＯＮＲ”Ｒ′３（ここでＮ　Ｒ１２Ｒ”は先に定義した通りである）、アミノ（−ＮＨ２）　、置換されたアミノ例えば式Ｎ　ＲＩ　Ｚ　Ｒ１３の基、またはアリール例えばフェニルのようなＣ，１，アリールを包含し、基Ｒ８に関して先に定義された置換基から選択された１個または２個以上のＲ１Ｑ　ｌｉ置換基より任意に置換されている。

−ＮＲ”Ｒ”で表わされる環式アミノ基の特定な例はモルホリニル、イミダゾリル、ピペラジニル、ピロリル、オキサシリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピリジニルおよびピリミジニル基を含む。

式（１）の化合物における基Ｒ″またはＲｇは水素原子または任意に置換された直鎖状又は分枝状のＣ１−６アルキル例えばメチル、エチル、ｎ〜プロピル、ｉ −プロピル、ｎ−ブチルまたはｉ−ブチル、Ｃ５−１□アリール例えばフェニルまたはＣ６−１□アリールＣ１−Ｇアルキル例えばベンジル、フェニルエチルまたはフェニルプロピル基であってもよい。この種のアルキル基中に存在する任意の置換基は、１個以上のＣ１−Ｇアルコキシ例えばメトキシまたはエトキシ、Ｃ，Ｇアルキルチオ例えばメチルチオまたはエチルチオ基、または任意に置換されたＣ、、、アリールオキシ例えばフェニルオキシ、Ｃ，−、。

アリールチオ例えばフェニルチオ、Ｃｔ、＋２アリールＣ１−、アルコキシ例えばベンジルオキシ、またはＣ，−１□アリールＣ８−６アルキルチオ例えばベンジルチオの１個以上を包含する。基Ｒ１１またはＲ９がアリールまたはアラルキル基あるいはアリールオキシまたはアリールチオ基により置換されたアルキル基である場合には、基Ｒ’またはＲｇに存在する任意の置換基は先に定義したＲ” またはＲｇの環状部分に存在するＲ”基を包含する。

式（１）の化合物の塩は製薬上許容される塩１例えば無機酸または有機酸から誘導される酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、よう化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、りん酸塩、硫酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、くえん酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、マロン酸塩、こはく酸塩、乳酸塩、しゅう酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩を包含する。

塩はまた塩基によっても生成させることができる。このような塩は無機または有機塩基から誘導される塩例えばナトリウムまたはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、マグネシウムまたはカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、およびモルホリン、ピペリジン、ジメチルアミンまたはジエチルアミン塩のような有機アミン塩を包含する６本発明の化合物におい゛Ｃ基Ｒがエステル化されたカルボキシル基である場合には、この基は代謝的に不安定な式−ＣＯ，Ｒ”のエステルであることができ、式中Ｒ”はエチル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ｌ−または２−ナフチル、２，４−ジメチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、２，２．２−トリフルオロエチル、１−（ベンジルオキシ）ベンジル、１−（ベンジルオキシ）エチル、２−メチル−１−プロピオニルオキシプロピル、２，４．６−トリメチルベンゾイルオキシメチルまたはピバロイルオキシメチル基であることができる。

式（１）の化合物において基Ｒが−Ｐ　（０）（Ｘ１Ｒ”）Ｘ”　Ｒ’基である場合には、この基は特に−Ｐ　（０）（ＯＨ）　ＯＲ’、−Ｐ（０）（Ｓ　Ｈ）ＯＲ’または−Ｐ　（０）（ＯＨ）　Ｓ　Ｒ’基であルコとができる。このような基の例としては−Ｐ（０）（ＯＨ）ＯＨ１−Ｐ　（０）（ＯＨ）　Ｓ　Ｈｌ− Ｐ（０）（ｓＨ）ＯＨ１−Ｐ　（０）（ＯＨ）ＯＣＲ，、−Ｐ（０）（ＯＨ）ＳＣＨ３゜−Ｐ　（０）（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＲ３、−Ｐ　（０）（ＯＨ）ＯＰ　ｈ、−Ｐ（０）（ＯＨ）Ｓ　Ｐ　ｈ、−Ｐ　（０）（ＯＨ）○ＣＨ，Ｐｈまたは− Ｐ（０）（ＯＨ）ＳＣＨ，Ｐｈが挙げられる。これらの式でｐｈは場合により１個以上の置換基Ｒ”で置換されたフェニル基である。

式（１）の化合物において基Ｒ１は特にメチル基のようなＣ３−、アルキル基、ベンジル基のようなアラルキル基、フェニルチオメチル基のようなアリールチオアルキル基またはチェニルチオメチル、ピリジニルチオメチルまたはピリミジニルチオメチル基のようなヘテロアリールチオアルキル基であるかまたは特に水素原子である。

基Ｒ２は特に任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−、シクロアルキル、Ｃ，、シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ＠−□２アリール、ＣＧ−、、アリールＣニー、アルコキシまたはＣＧ−１ｚアラルキルチオ基であり、特にＣ５−１ □アリールＣニー、アルキル基である。これらの基の特殊な型は任意に置換されたＣ３−、アルキル例えばｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、Ｓ−ブチル、し−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｉ−ペンチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロペンチルプロピルキル例えばシクロペンチルプロピル、シクロペンチルブチルまたはシクロペンチルペンチルのようなシクロペンチルＣ１−、アルキル；フェニル；１−または２−ナフチル；フェニルＣ１−６アルコキシ例えばフェニルエトキシ、フェニルプロポキシまたはフェニルブトキシ；フェニルＣ□−８アルキルチオ例えばフェニルエチルチオ、フェニルプロピルチオまたはフェニルブチルチオ；そして特にフェニルＣニー、アルキル例えばフェニルプロピル、フェニルブチルまたはフェニルペンチルたはｌ−または２−ナフチルＣ□−．アルキル例えば１−または２−ナフチルプロピル、ナフチルブチルまたはナフチルペンチルのような１−または２−ナフチルＣ，−６アルキルであることができる。これらのシクロアルキルまたはアリール基のそれぞれは１個または２個以上の前述した置換基Ｒ１“によって置換されていてもよい。

式（１）の化合物において基Ｒ３およびＲ４はそれぞれ特にメチル基または特に水素原子であることができる。

式（１）の化合物において基Ｒ５は特に基−ＡＱｋＲ”であることができ、式中Ｒ６は任意に置換されたシクロアルキルまたはシクロアルケニル基である。

したがって式（１）の化合物において基Ｒ５は、任意に置換されたＣ，−、シクロアルキルＣ１−６アルキル〔例えばシクロペンチルメチルまたはシクロペンチルエチルのようなシクロペンチルＣｉ−ｓアルキルまたは，例えばシクロヘキシルメチルまたはシクロヘキシルエチルのようなシクロヘキシルＣ１−、アルキル］　、Ｃ３ｍシクロアルケニルＣ１−、アルキル〔例えばシクロペンテニルメチルのようなシクロペンテニルＣ１−、アルキルまたは例えばシクロへキシルブチルのようなシクロへキモニルＣ１−，アルキル〕、シクロアルキルＣ１−。

アルコキシＣ１−、アルキル〔例えばシクロペンチルメトキシメチルまたはシクロへキシルメトキシメチル〕、Ｃ１−。シクロアルケニルＣ１−、アルコキシＣ１−、アルキル〔例えばシクロペンテニルメトキシメチルまたはシクロへキセニルメトキシメチル］、Ｃ□１シクロアルキルＣ１，アルキルチオＣ１−３アルキル〔例えばシクロペンチルメチルチオメチルまたはシクロヘキシルメチルチオメチル〕またはＣ７−６シクロアルケニルＣ１−３アルキルチオＣ１−３アルキル〔例えばシクロペンテニルメチルチオメチルまたはシクロへキセニルメチルチオメチル〕、Ｃ７−１ｌシクロアルキルＣ１−□アルキルアミノＣ１，−３アルキル〔例えばシクロペンチルメチルアミノメチルまたはシクロへキシルメチルアミノメチル〕またはＣ３１シクロアルケニルＣ１−、アルキルアミノＣ□−，アルキル〔例えばシクロペンテニルメチルアミノメチルまたはシクロへキシルメチルアミノメチル〕基であることができる。

別の好ましい例として、式（１）の化合物における基Ｒ５は特にＣ１−、アルキル基例えばｉ−プロピルまたはｉ−ブチル基あるいは任意に置換されたベンジル、ベンジルオキシベンジルまたはインドリルメチル基であることができる。

式（１）の化合物において基Ｘは好ましくは基−Ｎ　ＲｌａＲ”であり、式中Ｒ ”は水素原子または任意に置換されたＣ１−６アルキル基例えばメチルまたはエチル基である。

別の好ましい例として基Ｘは好ましくは−Ｎ　Ｒ１０Ｒ１１であり、式中Ｒ１１はＡ　Ａ　ｋ’Ｎ（Ｒ’）Ｓ　Ｏ，ＮＲ”Ｒ１３基であり、ここでＡＱｋｌは直鎖状または分枝状のＣ１，アルキルであって任意に１個以上の一〇−または−Ｓ −原子または−Ｎ（Ｒ’）−あるいはアミノカルボニルオキシ基により断続されていてもよい、Ａｆｌｋ’が６４１アルキル基例えばメチル、エチルまたはｎ− プロピル基であって任意に１個以上の一〇−または一８一原子あるいは−Ｎ（Ｒ７）−（例えば−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ，）−］またはアミノカルボニルオキシ基により断続されているこの種の化合物は特に有用である。

式（１）の化合物における基−Ｎ（Ｒ’）Ｓ　Ｏ，Ｎ　Ｒ１２Ｒ１３は特に基− Ｎ　ＨＳ　Ｏ２Ｎ　Ｒ”　Ｒ”または−Ｎ（ＣＨ，）Ｓ○、　Ｎ　Ｒ”　Ｒ１３であることができる。

式（１）の化合物の他の群において基 −Ｎ（Ｒ７）　Ｓ　Ｏ，Ｎ　Ｒ１２Ｒ”は例えば基−ＮＣＲ’）Ｓ　０２ＮＨ，、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２ＮＨＲ′３または−Ｎ　（Ｒ７）　Ｓ　Ｏ，Ｎ　Ｒ”　Ｒ１３であることができ５式中Ｒ”およびＲ１３はそれぞれ任意に置換されたＣ１ −６アルキル基であるか、あるいはＲ″およびＲ”はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されているＣ１−５環式アミノ基例えばモルホリニル基を形成する。

本発明による化合物の特に有用な群はＲｓがＡＲｋＲ’である式（１）の化合物である。ここでＡｌ１１ｋはＣニー５アルキルであり、Ｒ６はシクロアルキルまたはシクロアルケニル基である。

本発明による化合物の別な特に有用な群は、Ｒ８が任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルコキシまたはアラルキルチオ基である式（１）の化合物である。

一般に式（１）の化合物において基Ｒ’、Ｒ’およびＲ４はそれぞれ好ましくは水素原子である。

さらに別の好ましい例において１本発明による化合物における基Ｒは−ＣＯＮＨＯＨまたは−ＣＯ２Ｈ基あるいは代謝的に不安定なこれらのエステルまたは基Ｐ（０）（ＣＨ）○Ｒ７である。しかしながら特別な好ましい例においてＲは−ＣＯＮ　ＨＯＨｌ−ＣＯ□Ｈまたは−Ｐ（０）（ＣＨ）２基である。

本発明による化合物の特に有用な群は式（１ａ）を有し、〔式中、Ｒ，Ｒ２，ＲｓおよびＸは式（１）で定義した通りである〕及び該化合物の塩およびその溶媒化合物ならびに水和物である。

式（１ａ）の化合物の特に有用な群は次の化合物であり、式中Ｒは一〇　〇　Ｎ　ＨＯＨまたは−Ｇｏ２Ｈまたは−Ｐ　（０）（ＯＨ）、基を表わし、Ｒ２は任意に置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルコキシまたはアラルキルチオ基を表わし、Ｒ５は基−ＡＱｋＲ’を表わし１．：、ｍ’ｔ’ＡＱｋはＣ１，−ｓ　７　ｆｉｖキル基であり、Ｒ６はシクロアルキルまたはシクロアルケニル基であり、Ｘは基−Ｎ　Ｒ１，ＯＲ１１であり、及び該化合物の塩、溶媒化合物および水和物である。

特に有用な式（１ａ）の化合物は次の化合物であり、式中Ｒ５は基ＡｕｋＲ’であり、そしてＲ’は任意に置換されたシクロヘキシル基である。Ｒ５がシクロヘキシルＣ，−Ｇアルキル基であるこの種の化合物式（１ａ）の他の有用な化合物は、式中Ｒ２がＣ，、アルキル基特にｊ−ブチルまたはｎ−ペンチル基、またはシクロアルキルＣ３−６アルキル基特にシクロへキシルプロピル、シクロへキシルブチルまたはシクロヘキシルペンチル基、または特に任意に置換されたフェニルｃ２−６アルキル基特に任意に置換されたフェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチルまたはフェニルペンチル基を表わす化合物を包含する。

このフェニル基の任意の置換基は式（１）の化合物で定義された１個または２個以上のＲ”であってもよい。

式（１ａ）の化合物においてＸは基−Ｎ　Ｒ１０Ｒ１！であってもよく、式中Ｒ ”はＡ　Ｑｋ”　ＮＣＲ’）　Ｓ　Ｏ２Ｎ　Ｒ”　Ｒ”であり。

Ｒ”は水素原子またはＣ１−、アルキル基、特にメチルまたはエチル基である。

この種の特定の化合物はＸが−ＮＨＡＱ　ｋ”Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２ＮＨ”Ｒ１３である化合物である。

本発明による化合物の特に有用な群は式（１ａ）を有し、式中Ｒ２は任意に置換されたフェニルｃ、−６アルキル基、特に任意に置換されたフェニルブチルまたは特にフェニルプロピル基であり、Ｒｓがシクロヘキシルメチル基であり、そしてＸが基−Ｎ　Ｒ１０Ｒ１１、特に基 −ＮＨＡＱ　ｋ”Ｎ（Ｒ’）Ｓｏ、ＮＲ”Ｒ”である。

式（１）および（１ａ）の化合物において基ＲｓがシクロアルキルＣ、、アルキル基である場合には、この基が結合しているキシルの中心は好適にはＳ−配位を持つ。

本発明による化合物は下記の方法によって調製することができる。以下の記載ならびに式において、基Ｒ，Ｒ’、　Ｒ”。

Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは特に指示のない限り前述した通りである。下記の種々の化合物中に存在するアミノ基、水酸基またはカルボキシル基のような官能基で残しておきたいことが望まれる場合には、いずれの反応が開始される前に保護した形態にすることが必要であることは理解されよう。このような場合、この保護基の除去は個々の反応における最終工程で行うことができる。好適なアミノ基または水酸基の保護基はベンジル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブチルオキシカルボニル基を包含する。アルコールのような溶剤例えばメタノール中で１例えば炭素のような支持体上の金属触媒例えばパラジウムの存在下で例えば水素を使用する接触水素化によるか、あるいは水性溶剤中でヨウ化トリメチルシリルまたはトリフルオロ酢酸による処理によってこれらの保護基は保護された誘導体から除去することができる。好適なカルボキシル保護基はベンジル基を包含し、これらの基はすぐ前に記載した方法により保護された誘導体から除去できる。

またこの保護基はアルキル基例えばｔ−ブチル基を包含し、これは水性溶剤中でトリフルオロ酢酸による処理により保護された誘導体から除去できる。他の好適な保護基ならびにその使用方法は容易に明確となろう。保護されたアミノ基、水酸基およびカルボキシル基の生成は例えば後述するような標準のアルキル化またはエステル化方法により達成することができる。

したがって本発明の別の特徴によれば式（１）の化合物はの酸またはその活性誘導体を式（３）のアミンと結合させ、次いで保護基があれば除去することにより調製できる。

式（２）の酸の活性誘導体は例えば酸無水物または酸塩化物のような酸ハロゲン化物を包含する。

この結合反応はこの種のアミノ化反応のための標準条件を使用して実施できる。

したがって例えばこの反応は、溶剤例えば不活性有機溶剤、エーテル例えばテトラヒドロフランのような環状エーテル、アミド例えばジメチルホルムアミドのような置換されたアミド、またはジクロロメタンのようなハロゲン化された炭化水素中で、例えば−３０℃から周囲温度例えば−２０℃から０℃の低温度において所望により塩基、例えば有機塩基、例えばトリエチルアミンのようなアミン、またはＮ−メチルモルホリンのような環状アミンの存在下で実施される。式（２）の酸を使用する場合、この反応はさらに縮合剤例えばＮ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミドのようなジイミドの存在下において、有利には１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなトリアゾールの存在下において実施することができる。あるいは式（３）のアミンとの反応に先立って、酸を例えばエチルクロロホルメートのようなりロロホルメートと反応させてもよい。

式（２）および（３）の出発物質中の遊離水酸基またはカルボキシル基は結合反応中保護する必要がある。好適な保護基およびその除去方法は上述した通りである。式（２）の中間体中のＲが−Ｐ（○）（Ｘ”　Ｒ″’）Ｘ”Ｒｓ基である場合には、ＲｓまたはＲ９の少なくとも一つは水素原子以外のものである。

便宜ＬＲｅおよびＲ９のそれぞれは任意に置換されたアルキル。

アリールまたはアラルキル基である。本発明の化合物中に存在するこのような基は後述するように脱離させることができ、Ｒ’及び／又はＲ９がそれぞれ水素原子である本発明の他の化合物を生成させる。

式（１）の特定の立体異性体が所望される場合には、この異性体は式（２）の酸と式（３）のアミンとの結合反応に引続いて異性体の混合物を分割することにより得られることは理解できよう。慣用の分割技術を用いることができ、例えばクロマトグラフィーによる異性体の分離、例えば高性能液体クロマトグラフィーの使用により得ることができる６しかしながら、所望により適当なホモキシル出発物質を結合反応に用いて式（１）の特定の立体異性体を得ることができる。したがって特定な方法において式（２ａ）の化合物と式（３ａ）のアミンとの反応により式（１ａ）の化合物を上述したようにして調製することができる。

Ｒがカルボキシル基またはエステル化されたカルボキシル基または基−Ｐ（○）（Ｘ’　Ｒ”）Ｘ”　Ｒ’である式（２）の中間体酸は式（４）（式中Ｒ１４はアルキル基例えばメチルまたはｔ−ブチル基である）で表わされる相当するエステルから、例えばトリフルオロ酢酸を用いる加水分解により、あるいはＲ１４がペンジル基のようなアラルキル基の場合には、例えば任意に高めた圧力および温度下にアルコールのような溶剤例えばメタノール中で、炭素のような支持体上の金属触媒例えばパラジウムの存在下で水素による反応によって水素化分解により調製することができる。

Ｒがカルボキシル基またはエステル化されたカルボキシル基である式（４）のエステルは適当なアシルハライド、例えばアシルクロライドを使用し、溶剤例えばメタノールのようなアルコール中で低温１例えば０℃付近の温度において相当する式（５）の酸をエステル化することにより調製することができる。

式（５）の酸は式（６）の化合物を、ｆ４剤例えばエタノールのようなアルコール中で、塩基例えばナトリウムエトキシドのようなアルコキシドの存在下で、適当なハロゲン化物、例えば化合物Ｒ”ＨａＱ（式中ＨａＱは塩素または臭素原子のようなハロゲン原子である）と周囲温度でアルキル化し、次いで例えば濃塩酸を高めた温度、例えば還流温度で使用して脱カルボキシル化することにより調製することができる。

式（６）の中間体は既知の化合物であるがあるいは既知の化合物を調製するために使用されると同様な方法により調製することができる。

Ｒが＝ｐ　（０）（ｘ”　Ｒ”）Ｘ”　Ｒ″基である式（４）の中間体エステルは、アクリレート、Ｒ”ＣＨＣ（Ｒ”）ＣＯＲ”をホスファイトーＰ（ＯＲ”）（Ｘ”Ｒ”）Ｘ”Ｒ’　［式中Ｒ”は離脱基、例えばシリル基、例えばトリメチルシリル基のようなトリアルキルシリル基である〕と高めた温度で反応させることにより調製することができる。

式Ｒ”ＣＨＣ（Ｒ”）ＣＯＯＲ１４のアクリレートはモノエステルＨＯＯＣＣＨ（Ｒ２）ＣＯＯＲ１４を塩基、例えばピペリジンのような有機塩基の存在下でアルデヒドＲ’ＣＨＯまたはその重合体１例えばバラホルムアルデヒドまたはバラアルデヒドと反応させることにより調製することができる。この反応は任意に高められた温度において溶剤例えばピリジン中で行なってもよい。

式ＨＯＯＣＣＨ（Ｒ”）ＧＯＯＲ”のモノエステルは相当するジエステ＃Ｒ１４００ＣＣＨ（Ｒ”）ＣＯＯＲ１４を、不活性溶剤例えばジオキサン中で、低温度例えばＯ’Ｃ付近で、塩基例えばアルカリ水酸化物を用いて加水分解することにより調製することができる。この反応に使用するジエステルは相当する式Ｒ”　ＯＯＣＣＨ２ＣＯＯＲ”のマロネートをテトラヒドロフランのような溶剤中で、塩基例えば水素化ナトリウムのような水素化物の存在下に周囲温度においてハロゲン化物Ｒ２ＨａＱ（式中Ｈａｌｌは塩素または臭素原子のようなハロゲン原子である〕でアルキル化することにより調製することがテキル。式Ｒ１４００ＣＣＨ，Ｃ００Ｒ１４（７）マｏネートハ既知の化合物であるかあるいはこの既知化合物を調製すると同等な方法により調製することができる。

式−Ｐ　（ＯＲ”）（Ｘ”　Ｒ８）Ｘ２Ｒ’の中間体ホスファイトは、ホスファイト−Ｐ（０）（Ｘ”Ｒ”）Ｘ”Ｒ’を高めた温度、例えば還流温度で適当なアミン（Ｒ”）２ＮＨ，例えばシラザンと反応させることにより調製することができる。式Ｐ（０）（Ｘ’　Ｒ”）Ｘ’　Ｒ’のホスファイトは既知の化合物であるかあるいはこの既知化合物を調製するのと同等な方法により調製することができる。

Ｒが−ＣＯＮ　ＨＯＨ基またはその保護された誘導体である式（４）の中間体酸は式（７）の無水物をテトラヒドロフランのような溶剤中で低温度、例えば−２０℃付近で０−ベンジルヒドロキシルアミンのようなヒドロキシルアミンと反応させ１次いで所望により前述した保護基を除去することにより調製することができる。

式（７）の中間体無水物は、例えばＲが−ＧＯ，Ｈである式（５）の二酸をアシル塩化物、例えば塩化アセチルと１例えば還流温度で加熱することにより調製することができる。

式（３）の中間体アミンは相当する酸Ｒ３Ｎ　ＨＣ（Ｒ４）（Ｒ’）ＣＯＯＨまたはその活性誘導体を、式（２）および（３）の中間体から式（１）の化合物を調製するための前述した試薬と条件を用いて、アミンＸＨと反応させることによりｔＡ製することができる。酸Ｒ’ＮＨＣ（Ｒ’）（ＲａＣＯＯＨおよびアミンＸＨは既知の化合物であるかあるいは既知の化合物の調製に使用するのと同様な方法〔例えば本明細書の特定の中間体を実施例で調製するのに記載したように〕を使用して既知の出発物質から調製することができる。

本発明の他の特徴によれば式（２ａ）のホモキラル酸は。

低温度例えば０℃付近でエーテルのような溶剤例えばテトラヒドロフランのような環状エーテル中で過酸化物のような酸化剤例えば過酸化水素を使用して式（８）（式中ｐｈはフェニル基である）のオキサゾリジノンを酸化し１次いで高めた温度で水酸化リチウムのような塩基で処理することにより調製することができる。

式（８）の化合物は式（１ａ）の立体異性体の調製のための新規で特に有用な中間体であり、本発明の別の特徴を構成する。

式（８）の化合物は、低温例えば−７８℃付近の温度で。

テトラヒドロフランのような溶剤中で、ｎ−ブチルリチウムのような塩基の存在下で、ハロゲン化アシル（Ｒ”）ＣＯＨａ　Ｑ　（式中ＨａＱは塩素、臭素またはヨウ素原子のようなハロゲン原子である）を（Ｓ）−４−（フェニルメチル） −２−オキサゾリジノンの溶液と反応させ、次いで得られたオキサゾリジノンを、低温でナトリウムヘキサメチルジシラジドのようなシラシトの存在下で試薬ＲＣＨ，ＨａＱで処理することにより調製することができる。

ハロゲン化アシルＲ”Ｃ０ＨａＱは、相当する既知の酸Ｒ”　ＣＯ２Ｈを標準の反応条件下で慣用のハロゲン化剤例えばハロゲン化チオニルで処理することにより調製することができる。

本発明による他の方法では、Ｒがカルボキシル基である式（１）の化合物は、式（９）の相当する化合物を脱カルボキシル化することにより調製することができる。

この反応は、標準条件例えば式（９）の化合物を還流温度で不活性溶剤例えばキシレンのような芳香族炭化水素中で加熱することにより達成することができる。

式（９）の中間体酸は、式（１０）（式中Ｒはベンジルオキシカルボニル基のような保護されたカルボキシル基であり、Ｚｌはベンジル基のような保護基である）の保護された酸を、式（２）および（３）の化合物に結合させるために前述した試薬および条件を使用して、式（３）のアミンと反応させ９次いで保護基を除去することにより調製することができる。

式（１０）の中間体は、適当なマロネートＲＣＨ，ＣＯ，Ｚ”を、周囲温度においてジメチルホルムアミドのような溶剤中でカリウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下で１式（］１）（式中ＨａＱは塩素または臭素原子のようなハロゲン原子である）のハロゲン化物で処理することにより！１１１！することができる。

式（１１）のハロゲン化物は１式（１２）の二酸を、周囲温度において例えばジエチルエーテルのような溶剤中で例えば臭素のようなハロゲン化剤を使用して、ハロゲン化およびこれに引続いて脱カルボキシル化し、次いで得られたハロゲン化された中間体を、還流温度で溶剤例えばキシレンのような芳香族炭化水素中で加熱することにより調製することができる。

式（１２）の中間体は、相当するジアルキルエステル（例えばジメチルまたはジエチルエステル）を還流温度でアルコールのような溶剤例えばメタノール中で水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような塩基を使用して加水分解することにより調製することができる。前記のジアルキルエステル出発物質は、既知の化合物であるかあるいは例えば本明細書の実施例中に記載したように既知の化合物を調製するために使用した方法と同様な方法で調製することができる。

式（１）の化合物は、式（１）の他の化合物を相互交換することによっても調製することができる。したがって、例えばＲが−ＣＯＮ　ＨＯＨ基である式（１）の化合物は、Ｒが−ＣＯ，Ｈ基である式（１）の相当する酸またはその活性誘導体（例えば酸塩化物または酸無水物）を、ヒドロキシアミンまたは〇−保護された誘導体例えば〇−トリメチルシリルヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させることにより調製することができる。この反応は、式（２）および（３）の出発物質から式（１）の化合物を調製する場合に前述した試薬および条件を使用して実施することができる。所望により酸出発物質は、ヒドロキシルアミンまたは保護されたヒドロキシルアミンとの反応に先立って、クロロホルメート、例えばエチルクロロホルメートと反応させてもよい。

別の相互交換方法において、Ｒが−ＣＯ，Ｈである式（１）の化合物は、相当するエステル化された化合物（例えばＲが一〇〇、Ｒ”基であり及び／又はＸが同様な基を含有する場合）を、慣用の方法を用いて例えば水性アルコールのような溶剤１例えば水性メタノール中で塩基例えば水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物等の塩基による処理、あるいは溶剤例えばジオキサンの存在下における鉱酸のような酸例えば塩酸による処理により、加水分解することにより調製することができる。

式（１）の同様なエステル、例えばＲが−ＣＯ，Ｒ”基及び／又はＸが−ＣＯ２Ｒ”３基を含有するエステルは、Ｒが−ＣＯ，Ｈ基及び／又はＸが−Ｇｏ、Ｈ基を含有する相当する酸、またはその活性誘導体を、標準条件を使用してアルコールＲ１″’ＯＨと反応させることにより調製することができる。

本発明による化合物は、ゼラチナーゼの強力で選択的な阻害剤である。化合物の活性および選択性は、例えば後述する実施例Ａに記載した適当な酵素阻害試験の使用により決定することができる。この方法を使用する本発明の試験において、本発明の化合物は、ピコモル−ナノモルの範囲におけるＫｉ値でゼラチナーゼを阻止し、ストロメリシンより約４０倍大きい選択性をゼラチセーゼに対して有し、またコラゲナーゼより約１００倍大きい選択性をゼラチナーゼに対して有することが示された。

本発明の化合物の腫瘍細胞浸潤を防止する能力は、標準のマウスをモデルとして示すことができる。

したがって簡単に云えば、ヌードマウスをゼラチナーゼ依存浸潤を示す腫瘍細胞系で接種し、本発明による化合物が結果として生ずる肺腫瘍の転移増殖を減少させる能力を、標準の方法によって評価することができる０本発明による試験では、上述したモデルにおいてマウスに１ｍｇ／ｋｇで静脈投与した場合に、本発明による化合物は、肺腫瘍の転移増殖を無視できる準位にまで減少させた。

本発明による化合物は、腫瘍細胞の転移および浸潤を防止するのに使用できると期待できる。したがってこの化合物は、特に放射線療法、化学療法また手術と関連して癌の治療に用いることができ、また初期腫瘍を示す患者において腫瘍転移の発生を制御するのに用いることができる。したがって本発明の別の特徴において、本発明は腫瘍の転移の発生を制御するために癌の治療に使用する式（１）の化合物を提供する。

特に癌は乳癌、黒色腫、肺癌、頭部、頚部又は膀胱の癌を包含し得る。

本発明のこの特徴の用途に対して、式（１）の化合物は慣用の方法で所望により１種以上の生理学的に許容できる担体、希釈剤および賦形剤と共に調剤することができる。

したがって本発明のさらに別な特徴によれば、式（１）の化合物および製薬上許容される希釈剤、担体または賦形剤を包含する薬剤組成物が提供される。

本発明のさらに他の特徴によれば１式（１）の化合物を製薬的に許容される希釈剤、担体または賦形剤と組合わせることを含む薬剤組成物の製造方法が提供される。

本発明による使用のための化合物は経口、バッカル（ｂｕｃ−ｃａｌ）、非経口または経直腸投与のための製剤にすることができ、または経鼻投与または吸入又は注入による投与に好適な形態にすることができる。

経口投与のために薬剤組成物は、慣用の手段で製薬上許容できる賦形剤、例えば結合剤（例えば予めゼラチン化したとうもろこしでん粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、微晶セルロースまたはりん酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグルシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えばじゃがいもでん粉またはグリコール酸ナトリウム）または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）で調製した例えば錠剤またはカプセルの形態にすることができる。

錠剤は当該技術で周知の方法により被覆することができる。

経口投与のための液剤は１例えば溶液、シロップ、サスペンションの形態をとるか、又は使用前に水又は他の適当なビヒクルと組み合わせるための乾燥製品として製造されてもよい。

かような液剤は、慣用の手段により製薬上許容できる添加剤例えば懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクルおよび保存剤等を用いて調製することができる。前記の製剤は緩衝塩、香味剤、着色剤および甘味剤を適時含有することができる。

経口投与のための製剤は、活性化合物の制御された放出を与えるように好適に製剤されることができる。

バッカル投与のために組成物は慣用の方法で製剤された錠剤または口内錠の形態をとることができる。

式（１）の化合物は、注射例えばポーラス注射または連続輸液による非経口的投与のために製剤することができる。注射のための製剤はユニット投与量形態で提供することができる。注射のための組成物は、油性または水性ビヒクル中のサスペンション、溶液またはエマルジ目ンの形態をとることができ、製剤様の薬剤例えば懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤を含むことができる。また活性成分は使用前に好適なビヒクル例えば無菌のピロゲン不含の水と組合せるため粉末状にすることができる。

さらに式（１）の化合物は、生薬または保持浣腸のような直腸用組成物例えば慣用のココアバターまたは他のグリセリドのような生薬基剤を含むものに製剤化することもできる。

前述した製剤に加えて式（１）の化合物はデポ−製剤として製剤することもできる。このような長期活性製剤は、インプランテーションまたは筋肉注射により投与することができる。

経鼻投与または吸入による投与に対して、本発明による使用のための化合物は、便宜上適当な噴射剤１例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを使用した加圧パックまたは噴霧器のためのエアロゾルスプレーの形態でもたらされる。

所望により組成物は活性成分を含有する１回以上のユニット投与量形態を含むパック又はディスペンサー装置において提供することができる。このバックまたはディスペンサー装置には投与のための説明書を添付してもよい。

腫瘍の転移の発生を制御するために使用する式（１）の化合物の投与量は、治療する患者の状況により変えることになろうが、一般には体重１ｋｇ当り０．５ｍｇ　〜１００ｍｇ特に体重１ｋｇ当り１ｍｇ〜４０ｍｇである。投与量ユニットは化合物の投与経路および慣用の習慣にもとづく患者の状況によって変ることになろう。

以下の実施例により本発明を説明する。

叉１匠人本発明の化合物の活性および選択性は後述するようにして決定することができる。

Ｋｉ値を決定するすべての酵素分析は、ペプチド基質Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ− Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｄ−Ａ　ｒ　ｇ　−Ｎ　Ｈ，（Ｍ、　５ｈａｒｏｎ　５ｔｏｃｋとＲｏｂｅｒ　Ｄ、　Ｇｒａｙ、　ＪＢＣ２６４゜４２７７−８１　（１９８９））を使用して行った。酵素はＧＱｙ−Ｌｅｕ結合で分割し、消滅するジニトロフェノール（Ｄｎｐ）基の除去に関連してＴｒｐの蛍光発生における増加を測定することにより蛍光分析的に追試できる。

本質的に酵素（例えばゼラチナーゼ、ストロメリシン、コラゲナーゼ）０．０８〜２ｎＭ、阻害剤濃度範囲（０，１〜５０ＸＫｉ）および基質（約２０μｍ）を、酵素によって室温または３７℃で０．１ＭのＮａＣＱ、１０ｍＭのＣａ　ＣＱ、および０．０５％のＢｒ１ｊ３５を含有するｐＨ７，５のＯ，ＬＭのＴｒｉｓ／ＨＣＱ緩衝液中で一夜インキユベートした。０．１Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液を使用してｐＨを４に調整することにより反応を停止させ、蛍光を励起波長２８０ｎｍおよび発光放出波長３４６ｎｍで読取った。

ＫｉＩ！は、タイト・パインディング・インヒビジョンのための等式を使用して成立させることができる。

（式中、Ｖｏは阻害剤不在の反応の初期速度であり、ｖｉは阻害剤の存在下における初期速度であり、［Ｅ］は全酵素濃度であり、そして［１］は反応混合物中の全阻害剤濃度である。）ストロメリシンおよびコラゲナーゼに対しては、Ｋｉ　（ａｐｐ）は基質加水分解のための［Ｓ］＜＜Ｋｍとしての真のＫｉに近似していると思われた。ゼラチナーゼに対しては数種の基質で分析を行うことによりＫｉが決定された。

［Ｓ］に対するＫｉ　（ａ　ｐ　ｐ）のプロットはその際Ｙ−軸遮断の数値としての真のＫｉを与えた。

本発明の化合物を使用して以下の結果が得られた。

２　１０００００　８０２　１．４３３　３８５　２．７５　０．０１４　３０２　１．７３　０．０１４５　５５４　１８．７　０．０４７６　８００　６、８　０．０１中間体の調製に関する記載および実施例において下記の略号を使用した。

ＴＨＦ　テトラヒドロフランＥｔＯＡｃ　酢酸エチルＤＣＣＱ　ジシクロへキシルカルボジイミドＭ　ｅ　ＯＨメタノールＴＦＡ　トリフルオロ酢酸ＮＥ　ｔ、　トリエチルアミンＲＴ　室温ＤＭＦ　ジメチルホルムアミドＥＤＣ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩曳１本上エチレンジアミン（２００ｍｆｌ）にモルホリンスルホニルクロライド（１０ｇ　ｔ　５３−９　ｓ＋ｍｏｌ）を滴下し、そしてＲＴで３時間撹拌した。過剰のエチレンジアミンを減圧で蒸発させ、残留物をＩＮのＨＣＱで抽出し、そして溶剤を除去した。

淡褐色の固体をＭ　ｅ　ＯＨで抽出し、そしてエチレンジアミン二塩酸塩の不溶性沈殿物を濾去した。濾液を蒸発させると淡褐色固体（９，５ｇ）として所望のスルホニル尿素（１）が得られた。

”Ｈｎ　ｍ　ｒ（Ｄ、Ｏ）δ：　３．８　（４Ｈ，ｔ）；３．４５　（２Ｈ。

ｔ）；　３，２５　（４Ｈ，ｔ）；ａ、１５　（２Ｈ，、ｔ）　。

生１日（劃Ｎ−ＣＢＺ−シクロへキシルアラニン（３，０５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ　（５０ｃｍ３）の溶液にＮ−メチルモルホリン（２，３１ｃｍ’、２１＋ｕ＋ｏｌ）　、中間体１　（２，３５ｇ。

９　、５７＋ｓ＋ａｏｌ）　、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＣＤＭＦ中、０．５Ｎ溶液の２０ｃｍ’　、　１０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１，９７ｇ、１０ｍ５＋ｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでジエチルエーテルと炭酸ナトリウム水溶液とに分割した。有機層を分離し１次いでクエン酸水溶液１次いで水で洗浄した。この有機層を分離し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、次いで蒸発させた。残留物をシリカ上でクロマトグラフィーに掛け、ＣＨ，Ｃ１，中の３％　Ｍ　ｅ　ＯＨで溶離すると、生成物（２）が白色固体（３，７ｇ）として得られた。

１Ｈｎｍｒ’ＣＤＣ１，）δ：　７．２−７．４　（６Ｈ，ｍ）；５．９　（２Ｈ，ｍ）；ｓ、１　（２Ｈ，ｄｄ）；４．２　（ＬＨ。

ｄｄ）：３．７　（４Ｈ，ｔ）；３．１−３．５　（８Ｈ，ｍ）；０．８−１．８　（１３Ｈ，ｍ）。

生温１壮啄− 中間体２（２，９９ｇ、　５．８ｍｍｏｌ）をＭ　ｅ　０Ｈ（１００ｃｍ”）に溶解し、１０％の炭素担持パラジウム触媒を加えた。水素雰囲気下で反応混合物を室温で３時間撹拌した。この触媒を濾去し、濾液を蒸発させると澄明なゴム状物（２，１ｇ）としてアミン（３）が得られた。

１Ｈｎｍｒ（ＣＤＣＩａ）δ：　８．３　（ＬＨ，ｂｒｓ）；６．９−７．６　（２Ｈ，ｍ）；４．２　（ＬＨ，ｔ）；３．６−３．９　（６Ｈ，ｍ）；３．１ −３．４　（６Ｈ，ｍ）；０．９−１．９　（１５Ｈ，ｍ）。

主！生生２−　Ｒ−３−４−メチルフェニルプロピルこはくｌ：」：タ〕ソヒＬム孔んた上（ａ）　（Ｓ）−３（１−オキソ−５−（４−メチルフェニル）ペンチル）−４ −（フェニルメチル）−２−オキサゾリジノン（１）Ｎ２雰囲気中において一７８℃でＴＨＦ　（１５ｍＱ）中の（Ｓ）−４−（フェニルメチル）−２−オキサゾリジノン（３゜６４ｍｍｏｌ、　０．６４　ｇ）の溶液にＢｕＬｉ　（ヘキサン中１゜６Ｍ溶液、４．４＋１ｍｏｌ、２．７５ｍＱ、１．２当量）を滴加した。−７８℃で３０分間このオレンジ色の溶液を撹拌し。

次いでＴＨＦ　（５ｍＱ）中のｐ−トイルバレリルクロライド（４，０６ｍｍｏｌ、０．８６ｇ）の溶液を滴加した。この反応混合物を、塩水と１０％ＭＣＩ水溶液（１：　１，２０ｍＭ）との混合物で一７８℃に急冷する前に、−７８℃で２時間撹拌した。周囲温度まで加温の際、この反応混合物をＥｔＯＡＣと水とに分割した。水性相を分離し、そしてＥ　ｔ　ＯＡ　ｃで２回抽出した。結合した有機層を、一度塩水で１次いで一度重曹の溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶剤を真空下で除去すると褐色の油状物が得られ、これをシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　９３８５　）上で２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して精製すると、化合物が微黄色油状物（０，６５ｇ。

５１％）として得られた。

’Ｈｎｍｒ（Ｃ，ＤＣＩ、）δ：　１．６３　（ｍ、４Ｈ）；２．３１（ｓ、３Ｈ）；２．６２　（ｍ、２Ｈ）；２．７５　（ｄｄ、ＩＨ）；２．８９−２．９８　（ｍ、２Ｈ）；３．２６　（ｄｄ。

ＩＨ）；４．１２−４．１８　（ｍ、２Ｈ）；４．６１−４゜６７　（ｍ、ＩＨ）；７．１７−７．３６　（ｍ、９Ｈ）。

（ｂ）　３−［１−オキソ−２（Ｒ）（ｔ−ブチルアセチル）−５−（４−メチルフェニル）ペンチル）−４−（Ｓ）−フェニルメチル−２−オキサゾリジノン（２）ＴＨＦ　（１０ｍＭ）中のオキサゾリジノン（１）（０，６５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ　（１０ｍＭ）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アジド（ＴＨＦ中ＩＭ溶液。

２．６ｍｍｏｌ、２．６ｍＡ、１．４当量）の溶液に、窒素中で一７８℃において加えた。この反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いでｔ−ブチルブロモアセテート（５，６ｍｍｏｌ。

１．０８ｇ、０．９０ｍＭ、３当量）を滴加した。この反応系を４時間掛けて一２０℃まで加温した。この反応混合物を塩水と１０％ＨＣＩ水溶液（１：　１，２０ｍＭ）との混合物で一７８℃に急冷した。この混合物をＥｔＯＡｃと水とに分割した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで２度抽出した。結合したＥ　ｔ　ＯＡ　ｃ層を一度塩水で１次いで一度ＮａＨＣＯ，溶液で洗浄し、そしてＭ　ｇ　Ｓ　ｏ４上で乾燥した。溶剤を除去すると黄色油状物が得られ、これをシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　９３８５）上で２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して精製すると、化合物（２）（０，５７ｇ、６６％）が得られた。

’Ｈｎｍｒ（ＣＤＣ１３）δ：　１．４２　（ｓ、９Ｈ）；　１．５７−１．６２　（ｍ、２Ｈ）；２．３０　（ｓ、３Ｈ）；２．４１−２．８５　（ｍ、５Ｈ）；３．３３　（ｄｄ、ＬＨ）；４．１０−４．２５　（ｍ、ＩＨ）；７．０１ −７．０９　（ｍ、４Ｈ）；　７．２２−７．３７　（ｍ、５Ｈ）。

（ｃ）　２−（Ｒ）−（３−（４−メチルフェニル）プロピル〕こはく酸−４− ｔ−ブチルモノエステル　（３）ＴＨＦ／水（４：　１，２５ｍＭ）中のオキサゾリジノン（２）（０，５７ｇ、１．２３−−ｏｆ）の溶液を水浴中で冷却し１次いで過酸化水素溶液（２７，５ｗｔ％、　４．９ｍｍｏｌ。

０．５６ｍＭ、４当量）で処理した。この混合物を数分間撹拌し、次いで水（５ｍＵ）中の水酸化リチウム１水和物（１゜２３■−ｏｌ、５２ｍｇ、１＝　Ｏ当量）の溶液を滴加した。この反応混合物を９０分間撹拌し１次いで亜硫酸ナトリウムの１０％水溶液（５ｍＱ）で処理した。この反応混合物をＩＭのＮ　ａ　ＯＨでｐＨ１２〜１３に調整し、次いでジクロロメタンと水とに分割した。水性層を分離し１０％ＨＣＩで酸性にした。この水性層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。

結合した有機層を一度塩水で、さらに一度Ｎ　ａ　ＨＣＯａで洗浄後。

Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４上で乾燥し、溶剤を除去すると化合物（３）が淡黄色油状物（０，１８ｇ、４８％）として得られ、さらに精製することなく使用した。

’Ｈｎｍｒ（ＣＤＣＩ、）δ：　１．４３　（ｓ、９Ｈ）；　１．５１−１．７９　（ｍ、４Ｈ）？２．３２　（２，３Ｈ）；２．３７（ｄｄ、ＬＨ）；２．８２　（ｍ、ＩＨ）；７．０３−７．１２　（ｍ、４Ｈ）。

夫１涯よ（４−ｔ−ブトキシ−２（Ｒ）−［３−（４−メチルフェニル）プロピル］スクシニル）−Ｌ−β−シクロへキシルアラニン−Ｎ−（（２−モルホリンスルホニルアミノ）エチルコアミドＴＨＦ　（１０ｍ１２）中の中間体４　（０，２ｇ）の溶液を、Ｎ−メチルモルホリン（０，６２＋ｅ＋＊ｏｌ、６２．２ｍｇ、６７゜７μＱ）で処理し、Ｎ２下で一２０℃まで冷却した。この混合物を次いでエチルクロロホルメート（０，５９ｍｍｏｌ、６４゜１Ｂ、５６．５μＱ）で処理し、−２０℃で１時間撹拌した。

この間白色の沈殿物が生成した。その後ＴＨＦ　（５ｍＡ）中の中間体３　（１５０ｍｇ）の溶液を滴加し、次いで反応混合物を一夜で周囲温度に加温した。この反応混合物をＥｔＯＡＣと水とに分割した。水性層を分離し１次いでＥｔＯＡｃで２回抽出した。結合したＥｔＯＡＣ層を１０％ＨＣＩで一度。

ＮａＨＣＯ，で一度、そして塩水で一度洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶剤を真空下で除去すると油状物が得られ、これをシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　９３８５　）上において１％Ｍ　ｅ　ＯＨ／ＣＨ，ＣＬで溶離して精製すると、０．１６ｇの爽１件化企立が微黄色の油状物として得られた。

”Ｈｎ　ｍ　ｒ（ＣＤＣｌ、）δ：　７．０５　（４Ｈ，２ｄ）；６．２５　（ＩＨ，ｂｒｄ）；５，５５　（ＩＨ，Ｂｒｔ）；４．３０（ＩＨ，ｍ）；　３．７５　（４Ｈ，ｔ）；３．１−３．５　（８Ｈ，ｍ）；２．４−２．７　（５Ｈ，ｍ）；２．３　（３Ｈ，ｇ）；０．８−１．８　（２６Ｈ，ｍ）。

失庭舊又（４−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−（３−（４−メチルフェニル）プロピル〕スクシニル）−Ｌ−β−シクロへキシルアラニン−Ｎ−（（２−モルホリンスルホニルアミノ）エチル〕アミド実施例１のし−ブチルエステル（０，２ｇ）を水（０，５ｍＡ）およびＴＦＡ　（２，５ｍ１２）で処理し一夜放置した（１８時間）。揮発分を真空下で除くと油状物が得られ放置すると固化した。ジイソプロピルエーテルで磨砕すると、Ｕｌｉ會嵐（２）が粉末状固体として得られた。

”Ｈｎｍ　ｒ（ＣＤＣｌ、）δニア、５　（ＬＨ，ｔ）；７０．５（４Ｈ，ｄ）；４．４　（ＬＨ，ｍ）；３．７５　（４Ｈ，ｔ）；３．１−３．６　（８Ｈ，ｍ）；２．５−２．８　（５Ｈ，ｍ）；２．３　（３Ｈ，ｓ）；０．８−１．８　（１７Ｈ，ｍ）。

ス］１医」− （４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−（３−（４−メチルフェニル）プロピル〕スクシニル）−Ｌ−β−シクロへキシルアラニン−Ｎ−（（２−モルホリンスルホニルアミノ）エチルコアミド実施例（２）の化合物（４０５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を乾燥したＴＨＦ　（５ｃｍ３）に溶解し、−２０℃に冷却した。

Ｎ−メチルモルホリン（８９μＱ　、　Ｑ　、　８０ｍｍｏｌ）およびエチルクロロホルメート（７２μＱ　、　０　、７５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を一１６℃で１時間撹拌した。０−トリメチルシリルヒドロキシルアミンを滴加し、次いで反応混合物を一夜で室温まで加温した．溶剤を減圧下に蒸発させ、次いで残留物をＥｔＯＡｃとクエン酸水溶液とに分割した。有機層を分離し、乾燥しくＭ　ｇ　Ｓ　０４　）次いで蒸発させた。所望のヒドロキサム酸（３）は逆相Ｈ　Ｐ　Ｌ　Ｃ　（Ｄｙｎａｎａｘ　Ｃ　１　８カラム）により１５。

３分間で水中４０〜６０％アセトニトリル勾配で溶離して精製した。収量２２０ｍｇ− ’Ｈｎｍｒ（ＣＤ，ＯＤ）δ：　７．０５　（４Ｈ，ｓ）；４、２５　（ＬＨ，ｄｄ）；３．７０　（４Ｈ．ｔ）；３、１−３．４　（８Ｈ，ｍ）；２．５−２．８　（３Ｈ，ｍ）；２、４０　（ＬＨ，ｄｄ）；２．３０　（３Ｈ，ｓ）；２．２５（ＬＨ，ｄｄ）；０．８−１．８　（１７Ｈ，ｍ）。

同様な出発物質を使用して実施例３に教示した一般的な方法に従って下記の化合物が作られた。

失１涯土（４−　（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］スクシニル）−Ｌ−β−シクロヘキシルアラニン−Ｎ−［（２−モルホリンスルホニルアミノ）工”Ｈｎｍｒ（ＣＤｌｌＯＤ）δ：　８．２０　（ＬＨ，ｍ）；７、２５　（２Ｈ，ｄ）；７．１６　（２Ｈ，ｄ）；４、２９　（ＩＨ，ｍ）；　３．７０　（４Ｈ，ｍ）；３、３２　（２Ｈ，ｍ）　；３．、１１　（６Ｈ，ｍ）；２、７２　（ＩＨ，ｍ）；２．６０　（２Ｈ，ｍ）；２、４０　（ＩＨ，ｄｄ）；　２．２０　（ＬＨ，ｄｄ）；１、９−０．８　（１７Ｈ，ｍ）。

大差１立（４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−（３−（４−メチルフェニル）プロピル〕スクシニル）−Ｌ−β−（１−シクロへキセニルアラニン）−Ｎ−［（２−モルポリンスルホニルアミノ）エチル］アミド ”Ｈｎｍｒ（ＣＤ，ＯＤ）δ：　７．０５　（４Ｈ，ｍ）；５、５０　（ＩＨ，ｍ）；４．３５　（ＬＨ，ｍ）；３、７０　（４Ｈ，ｔ）；　３．３０　（２Ｈ，ｍ）；３、１５　（６Ｈ，ｍ）；２．７５−２．２０　（８Ｈ，ｍ）；２、Ｏ −１．３５　（１４Ｈ，ｍ）。

スＪ１阿Ｊ− （４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）　−　２（Ｒ）−［３−（４−メチルフェニル）プロピル〕スクシニル）−Ｌ−β−シクロへキシルアラニン−Ｎ−（（２−ジメチルスルホニルアミノ）プロ１Ｈｎｍｒ（ＣＤ、○Ｄ）δ　：　７．０５　（４Ｈ，ｍ）；４．３０　（ＬＨ，ｍ）；　３．３０　（２Ｈ，ｍ）；３．１０　（２Ｈ，ｔ）；２．７−２．８　（７Ｈ，ｍ）；２．６０　（２Ｈ，ｍ）：　２．４０　（ＩＨ，ｄｄ）：２．２５（３Ｈ，ｓ）；２．２０　（ＩＨ，ｄｄ）；　１．８−０．９（１７Ｈ，ｍ）。

国際調査報告フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５３５　ＡＥＤＣ０７Ｃ２５９１０６８３１８−４Ｈ３０７１０６７４１９−４ＨＣＯ７Ｄ　２９５／２２　Ｚ　８２１７−４ＣＣＯ７Ｆ　９／３８　Ｄ　９１５５−４Ｈ９／４０　Ｄ　９１５５−４Ｈ（７２）発明者　ミリカン、トーマス・アンドリューイギリス国バークシャー・ニスエル６・０ディーワイ、メイデンヘッド、ドーニー・リーチ、バーコード・クロース・３Ｉ（７２）発明者　ビーリー、ナイジェル・ロバート・アーノルドイギリス国オックスフォードシャー・オーエックス９・３　エルキュー、テム、チェシア・ロード・１６

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１）｛式中Ｒは−ＣＯＮＨＯＨ、カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）、エステル化されたカルボキシルまたは −Ｐ（Ｏ）（Ｘ１Ｒ８）Ｘ２Ｒ９基であって、ここにＸ２およびＸ２は同一または異っていてもよく、それぞれ酸素またはイオウ原子であり、Ｒ８およびＲ９は同一または異っていてもよく、それそれ水素原子または任意に置換されたアルキル、アリールまたはアラルキル基であり、Ｒ１は水素原子または任意に置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールチオアルキル基を表わし、Ｒ２は任意に置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシまたはアラルキルチオ基を表わすかまたはアミノ（−ＮＨ２）、置換されたアミノ、カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）またはエステル化されたカルボキシル基を表わし、Ｒ３は水素原子またはアルキル基を表わし、Ｒ４は水素原子またはアルキル基を表わし、Ｒ５は任意に１個またはそれ以上の−Ｏ−または−Ｓ−原子あるいは− Ｎ（Ｒ７）−基により断続された任意に置換されたアルキルまたはアルケニル基（ここでＲ７は水素原子またはＣ１−６アルキル基である）または基−［Ａｌｋ］ｎＲ６であり、ここでＡｌｋは任意に１個またはそれ以上の−Ｏ−または−Ｓ −原子または−Ｎ（Ｒ７）−基で断続されたアルキルまたはアルケニル基であって、ｎは０または１の整数であり、またＲ６は任意に置換されたシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を表わし、Ｘは基−ＮＲ１０Ｒ１１であり、［ここでＲ１０は水素原子または任意に置換されたアルキル、アルカノイル、アリール、アロイル、アラルキルまたはアラルカノイル基であり、Ｒ１１は直鎖状または分枝状のアルキルアミノスルホニルアミノ基（このアルキル部分は、任意に１個またはそれ以上の−Ｏ−または−Ｓ−原子あるいは−Ｎ（Ｒ７）−またはアミノカルボニルオキシ基により断続されていてもよい］である｝化合物およびこれらの塩および溶媒化合物または水和物。
２．Ｒが−ＣＯＮＨＯＨ基を表わす請求項１に記載の化合物。
３．Ｒ１，Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素原子である請求項１および２に記載の化合物。
４．Ｒ２が任意に置換されたフェニルプロピル基である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
５．Ｒ５がシクロヘキシルＣ１−５アルキル基である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
６．Ｒ５がシクロヘキシルメチル基である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
７．ＸがＡｌｋｌＮ（Ｒ７）ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３基（式中Ａｌｋ１は直鎖状または分枝状のＣ１−６アルキル基であって任意に１個以上の−Ｏ−または−Ｓ− 原子によりまたは−Ｎ（Ｒ７）−またはアミノカルボニルオキシ基により断続されていてもよく、そしてＲ１２およびＲ１３はそれぞれ任意に置換されているＣ１−６アルキル基であるかあるいはＲ１２とＲ１３とはこれらが結合している窒素原子と共に任意に置換されたＣ３−６環状アミノ基である）である請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
８．Ａｌｋ１がＣ１−３アルキル基である請求項７に記載の化合物。
９．式（１ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（１ａ）〔式中Ｒは−ＣＯＮＨＯＨ、カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）、エステル化されたカルボキシルであり、Ｒ２は任意に置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシまたはアラルキルチオ基を表わすかまたはアミノ（−ＮＨ２）、置換されたアミノ、カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）またはエステル化されたカルボキシル基を表わし、Ｒ５は任意に１個またはそれ以上の−Ｏ−または−Ｓ−原子あるいは−Ｎ（Ｒ７）−基により断続された任意に置換されたアルキルまたはアルケニル基（ここでＲ７は水素原子またはＣ１−６アルキル基である）または基−［Ａｌｋ］ｎＲ６であり、ここでＡｌｋは任意に１個またはそれ以上の−Ｏ−または−Ｓ−原子または−Ｎ（Ｒ７）−基で断続されたアルキルまたはアルケニル基であって、ｎは０または１の整数であり、またＲ５は任意に置換されたシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を表わし、Ｘは基−ＮＲ１０Ｒ１１であり、（ここでＲ１０は水素原子または任意に置換されたアルキル、アルカノイル、アロイル、アラルキルまたはアラルカノイル基であり、Ｒ１１は直鎖状または分枝状のアルキルアミノスルホニルアミノ基（このアルキル部分は任意に１個またはそれ以上の−Ｏ− または−Ｓ−原子あるいは −Ｎ（Ｒ７）−またはアミノカルボニルオキシ基により断続されていてもよい）である〕の化合物およびこれらの塩および溶媒化合物及び水和物。
１０．｛４−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−［３−（４−メチルフェニル）プロピル］スクシニル｝−Ｌ−β−シクロヘキシルアラニン−Ｎ−［（２−モルホリンスルホニルアミノ）エチル］アミド；｛４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−（Ｒ）−［３−（４−メチルフェニル）プロピル］スクシニル｝−Ｌ−β−シクロヘキシルアラニン−Ｎ−［（２−モルホリンスルホニルアミノ）エチル］アミド；｛４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−（Ｒ）−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］スクシニル｝−Ｌ−β−シクロヘキシルアラニン−Ｎ−［（２−モルホリンスルホニルアミノ）エチル］アミド；｛４−Ｎ−ヒドロキシアミノ−２−（Ｒ）−［３−（４−メチルフェニル）プロピル］スクシニル｝−Ｌ−β−シクロヘキシルアラニン−Ｎ−［（２−ジメチルスルホニルアミノ）プロピル］アミド；およびこれらの塩、溶媒化合物及び水和物。
１１．請求項１乃至１２のいずれか１つに記載の化合物及び薬学的に許容し得る希釈物、担体又は賦形剤を含む薬剤組成物。
１２．請求項１記載の式（１）の化合物を調製するにあたり、（ａ）式（２）の酸 ▲数式、化学式、表等があります▼（２）又はその活性及び／又は保護誘導体を式（３）のアミン▲数式、化学式、表等があります▼（３）と結合させ、次いですべての保護基を除去し、（ｂ）式（４）のオキサゾリドン ▲数式、化学式、表等があります▼（８）を酸化し、又は（Ｃ）式（１）の化合物を式（１）の他の化合物に相互転化（ｉｎｔｅｒｃｏｎｖｅｒｔ）する方法。