WO2002070521A1 - Nouveaux derives d'inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Nouveaux derives d'inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDF

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WO2002070521A1
WO2002070521A1 PCT/FR2002/000800 FR0200800W WO02070521A1 WO 2002070521 A1 WO2002070521 A1 WO 2002070521A1 FR 0200800 W FR0200800 W FR 0200800W WO 02070521 A1 WO02070521 A1 WO 02070521A1
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WO
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formula
compound
group
branched
linear
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PCT/FR2002/000800
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English (en)
Inventor
Guillaume De Nanteuil
Alain Benoist
François Lefoulon
John Hickman
Alain Pierre
Gordon Tucker
Dominique Bridon
Alan Ezrin
Darren Holmes
Xicai Huang
Original Assignee
Les Laboratoires Servier
Conjuchem Inc.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to new derivatives of metalloprotease inhibitors, their preparation process and the pharmaceutical compositions containing them.
  • MMP-1 collagenases
  • MMP-2 gelatinases
  • MMP-9 collagenases of IN type
  • MMP-3 stromelysins
  • these catabolic enzymes are regulated at the level of their synthesis and their secretion, as well as at the level of their extracellular enzymatic activity by natural inhibitors, such as ⁇ 2 -macroglobulin or TIMP (Tissue Inhibitor of MetalloProteinases) which form inactive complexes with metalloproteases.
  • natural inhibitors such as ⁇ 2 -macroglobulin or TIMP (Tissue Inhibitor of MetalloProteinases) which form inactive complexes with metalloproteases.
  • the uncontrolled and accelerated degradation of membranes by the resorption of the extracellular matrix catalyzed by metalloproteases is a parameter common to several pathological conditions such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis, invasion and tumor growth, including malignant spread and metastasis, ulcerations, atherosclerosis, etc.
  • metalloprotease inhibitor to restore the balance between protease and inhibitor and therefore favorably modify the course of these pathologies.
  • a number of metalloprotease inhibitors have been described in the literature. This is the case, more particularly, of the compounds described in patents WO 95/35275, WO 95/35276, EP 606 046 or WO 96/00214.
  • the targets to be reached are enzymes produced by tumor cells, cells of the extracellular matrix or endothelial cells.
  • metalloproteases participate in the destruction of the extracellular matrix and the basal membranes of blood vessels allowing migration, invasion of tumor cells as well as endothelial cells.
  • the half-life of the inhibitor is equal to the half-life of the plasma protein.
  • the compounds of the invention preferentially bind to albumin which reacts with its free mercapto function.
  • Ri, R'i identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched (Ci-C 6 ) alkyl group
  • R 2 represents a hydroxy group or an NHOH group
  • R 3 represents one or other of the following groups:
  • R '5 identical or different, represent a hydrogen or halogen atom, alkyl (Ci-C 6) linear or branched alkoxy (Ci-C O) linear or branched, perhaloalkyl (C -C 6 ) linear or branched, cycloalkyl
  • - X represents an oxygen or sulfur atom, an NR group or a bond
  • - R represents a hydrogen atom or a linear or branched (Ci-C 6 ) alkyl group
  • R 6 represents: an aryl group optionally substituted by a heteroaryl group
  • A represents an aromatic or unsaturated, saturated or unsaturated, mono or bicyclic nitrogen heterocycle optionally containing one or more heteroatoms chosen from oxygen, sulfur or nitrogen, it being understood that this heterocycle may be optionally substituted by one or more, identical or different, atoms of 'halogen or linear or branched (-C ⁇ ) alkyl, linear or branched (C 1 -C 6 ) alkoxy (linear or branched or hydroxy perhaloalkyl (-C ⁇ ) or hydroxy,
  • n an integer between 0 and 6 inclusive
  • n an integer between 1 and 6 inclusive
  • s 0 or 1
  • B represents a linear or branched (C 2 -C 20 ) alkylene bond or chain in which one or more groups —CH 2 - are optionally replaced by an oxygen or sulfur atom or a group NR (in which R is such as defined above),
  • R 4 represents a group capable of forming a covalent bond with the mobile proteins of the blood
  • a phenyl, naphthyl or biphenyl group is optionally substituted by one or more identical or different groups, chosen from halogen, linear or branched (Ci-C 6 ) alkyl, linear or branched ( Coxy ) alkoxy, linear or branched perhaloalkyl (-C ⁇ ), or hydroxy,
  • heteroaryl group aromatic mono or bicyclic group containing one, two or three heteroatoms, identical or different, chosen from nitrogen, oxygen or sulfur, optionally substituted by one or more groups, identical or different, chosen from halogen, alkyl ( Ci-Ce) linear or branched, alkoxy (Ci-C 6 ) linear or branched, perhaloalkyl (Ci-C 6 ) linear or branched, or hydroxy,
  • heterocyclic group we understand a saturated or partially saturated, non-aromatic mono or bicyclic group containing one, two or three heteroatoms, identical or different, chosen from nitrogen, oxygen or sulfur, optionally substituted by one or more groups, identical or different selected from halogen, alkyl (dC O) straight or branched alkoxy (Ci-C 6) linear or branched, perhaloalkyl, (Ci-C 6) linear or branched, or hydroxy.
  • the mobile blood protein with which R 4 is capable of forming a covalent bond is preferably albumin.
  • the group R4 can be chosen, without limitation, from the maleimido, succinimido.N-hydroxy-succinimido groups, etc.
  • the preferred compounds of the invention are those for which the group R 4 capable of forming a covalent bond with the mobile blood proteins is the maleimido group of formula: which forms a covalent bond with the free mercapto group of albumin.
  • the preferred group R 2 is the group -NHOH.
  • the preferred nitrogen heterocycle A is the indole group.
  • the chain R 4 -B- [CONH- (CH 2 ) n -NH] s -CO- (CH 2 ) m - is preferably represented by the following formula:
  • hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, methane acids. sulfonic, camphoric, etc.
  • the invention also extends to the process for the preparation of the compounds of formula (I).
  • the process for the preparation of the compounds of formula (I) in which R 2 represents an NHOH group is characterized in that a compound of formula (II) is used as starting material, in the form of a pure isomer or of racemic: in which R 15 R'i, m and A have the same definition as in formula (I) and tBu means tert-butyl, the free amine function of which is substituted by a halogen derivative of formula (IH):
  • the compounds of formula (II) are obtained from the compounds of formula (XIII), in the form of a pure isomer or of a racemic:
  • the invention also extends to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one compound of formula (I) with one or more inert, non-toxic and suitable excipients.
  • pharmaceutical compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for parenteral (intravenous or subcutaneous), nasal, pulmonary administration, injectable preparations, infusions, sprays, etc.
  • the useful dosage is adaptable according to the nature and severity of the disease, the route of administration as well as according to the age and weight of the patient. This dosage varies from 0.5 to 600 mg per day in one or more doses.
  • the starting materials used are known products or prepared according to known procedures.
  • a solution containing 220 mmol of the compound obtained in stage A in 900 ml of methanol is hydrogenated in the presence of 2 g of Pd C under reduced pressure for 8 hours. The mixture is then filtered and concentrated and leads to the expected product.
  • PREPARATION AA N- (2-Ammo) ethyl-2- ⁇ 2- [2- (maleimido) ethoxy] ⁇ thQxy ⁇ acetamide, trifl oroacetate
  • Stage C N- (2 ⁇ Amino) ethyl ⁇ 2- ⁇ 2- [2- (dibenzylamino) ethoxyJethoxy ⁇ acetamid
  • the product obtained in the preceding stage is treated with 3 moles of ethylene diamine in 300 ml of ethanol. The whole is brought to reflux for 1 hour. After evaporation of the ethanol, 1 liter of ethyl acetate is added to the residue. The organic phase is washed with water and then evaporated and leads to the expected product.
  • the product obtained in the previous stage is dissolved in 100 ml of methanol. 300 mmol of dibutyldicarbonate are then added slowly with stirring at room temperature. After evaporation of the solvent, 500 ml of ethyl acetate are added to the residue and then the solution is washed with water and dried. After evaporation of the solvent, the residue is purified by chromatography on a silica column using as eluent an ethyl acetate / hexane mixture (1/1) and leads to the expected product which is recrystallized from an ethyl acetate / hexane mixture. Fusion point ; ?
  • the product obtained in the previous stage is treated with 4N trifluoroacetic acid in methanolic medium for 30 minutes. After evaporation, the residue is dissolved in methanol and taken up in THF. The expected product is then obtained by filtration of the precipitate formed. Fusion point ?
  • a solution containing 390 mmol of 4-methoxybenzenesulfonyl chloride in 250 ml of dioxane is added dropwise to a solution containing 380 mmol of compound described in Preparation A in 2.2 liters of dioxane, 1.5 liters of water and 570 mmol of triethylamine.
  • the whole is stirred for 12 hours at room temperature.
  • N-methylmorpholine in 50 ml of dichloromethane. The solution is stirred for 15 min, then
  • the expected product is obtained from the compounds described in preparations B and AA.
  • the expected product is obtained from the compounds described in preparations D and AA.
  • the expected product is obtained from the compounds described in preparations E and AA.
  • the expected product is obtained from the compounds described in preparations A and AA by introducing in stage A the corresponding sulfonylated derivative.
  • the expected product is obtained from the compounds described in preparations A and AA by introducing in stage A the corresponding sulfonylated derivative.
  • the expected product is obtained from the compounds described in preparations A and AA by introducing in stage A the corresponding sulfonylated derivative.
  • the expected product is obtained from the compounds described in preparations A and AA by introducing in stage A the corresponding sulfonylated derivative.
  • the expected product is obtained from the compounds described in preparations A and AA by introducing in stage A the corresponding sulfonylated derivative.
  • the expected product is obtained from the compounds described in preparations A and AA by introducing in stage A the corresponding sulfonylated derivative.
  • the expected product is obtained from the compounds described in preparations A and AA by introducing in stage A the corresponding sulfonylated derivative.
  • the expected product is obtained from the compounds described in preparations A and AA by introducing in stage A the corresponding sulfonylated derivative.
  • the recombinant human enzyme used namely MMP-2 (gelatinase A) is activated using APMA, 2 mM (4-AminoPhenylMercuricAcetate), at 37 ° C for 30 minutes.
  • the enzymatic tests are carried out in a 50 mM Tris buffer, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl 2 , 0.1% Brij 35 at pH 7.7 or in the presence of BSA (bovine serum albumin) 1 mg / ml (14 ⁇ M) either in the absence of BSA.
  • BSA bovine serum albumin
  • the peptidomimetic substrate used is Dnp-Pro- ( ⁇ -cyclohexyl) Ala-Gly-Cys (Me) -His- Ala-Lys- (N-Me) Abz-NH 2 , this substrate being cleaved between glycine and cysteine , to lead to a fluorescent derivative (Anal. Biochem, 1993, 212, 58).
  • the reactions are carried out in the buffer containing the activated enzyme at a final concentration of 2 ⁇ g / ml of MMP-2, in the absence and in the presence of the test compound at 5 or 10 different concentrations.
  • the reactions are initiated by 20 ⁇ M of the substrate in a total volume of 100 ⁇ l and incubated at 37 ° C for 6 hours.
  • the fluorescence induced after cleavage is then measured using a cytofluorometer equipped with a combination of 340 nm and 440 nm filters for excitation and emission.
  • the compound of Example 1 has, in the presence of bovine serum albumin (1 mg / ml) an IC 50 equal to 89 nM when the latter is tested with pre-incubation and an IC 50 equal to 87 nM when tested without pre-incubation.
  • the antitumor activity of the compounds of the invention has been studied in the model of B16F10 melanoma grafted iv
  • This tumor has the characteristic of being very invasive, and of colonizing the lungs massively when it is transplanted iv
  • the parameter measured is therefore the number of pulmonary metastases.
  • B16F10 tumor cells are injected iv into BDF1 mice on day 0 hour 0 (2 10 5 cells per mouse).
  • the compound is administered iv at 7.25 and 14.5 mg / kg, according to two treatment regimens:
  • the inhibition of the formation of metastases by the compound of Example 1 is between 45% after a single administration and 66% after a administration repeated 3 times.

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Abstract

Composé de formule générale (I), dans laquelle: R1, R'1 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, R2 représente un groupement hydroxy ou NHOH, R3 représente l'un ou l'autre des groupements suivants (II), tels que définis dans la description, A représente un hétérocycle azoté aromatique ou non, saturé ou insaturé, mono ou bicyclique contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, m représente un nombre entier entre 0 et 6 inclus, n représente un nombre entier entre 1 et 6 inclus, s représente 0 ou 1, B représente une liaison ou chaîne alkylène dans laquelle un ou plusieurs groupements -CH2- sont éventuellement remplacés par un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement NR, R4 représente un groupement susceptible de former une liaison covalente avec les protéines mobiles du sang, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Médicaments.

Description

NOUVEAUX DERIVES D'INHIBITEURS DE METALLOPROTEASES,
LEUR PROCEDE DE PREPARATION
ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'inhibiteurs de métalloprotéases, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
A l'état physiologique, la synthèse des tissus connectifs est en équilibre dynamique avec la dégradation de la matrice extracellulaire. Cette dégradation est due à des protéases à zinc (métalloprotéases) sécrétées par les cellules de la matrice existante : ce sont de façon non limitative les collagénases (MMP-1), les gélatinases ou collagénases de type IN (MMP-2, MMP-9) et les stromélysines (MMP-3).
A l'état normal, ces enzymes cataboliques sont régulées au niveau de leur synthèse et de leur sécrétion, ainsi qu'au niveau de leur activité enzymatique extracellulaire par des inhibiteurs naturels, comme α2-macroglobuline ou les TIMP (Tissue Inhibitor of MetalloProteinases) qui forment des complexes inactifs avec les métalloprotéases.
Le point commun aux pathologies impliquant ces enzymes est un déséquilibre entre l'activité des enzymes activées et celle de leurs inhibiteurs naturels, avec pour conséquence une dégradation excessive des tissus.
La dégradation incontrôlée et accélérée des membranes par la résorption de la matrice extracellulaire catalysée par les métalloprotéases est un paramètre commun à plusieurs conditions pathologiques comme l'arthrite rhumatoïde, l'arthrose, l'invasion et la croissance tumorale, y compris la dissémination maligne et la formation de métastases, les ulcérations, l'athérosclérose, etc..
On peut donc attendre d'un inhibiteur de métalloprotéases qu'il restaure l'équilibre entre protéase et inhibiteur et de ce fait modifie de façon favorable l'évolution de ces pathologies. Un certain nombre d'inhibiteurs de métalloprotéases ont été décrits dans la littérature. C'est le cas, plus particulièrement, des composés décrits dans les brevets WO 95/35275, WO 95/35276, EP 606 046 ou WO 96/00214.
Or, dans le domaine de la cancérologie, il est particulièrement important de développer de nouveaux médicaments qui permettent d'atteindre directement et spécifiquement la ou les cibles concernées tout en conservant efficacité, durée d'action avec une meilleure marge de sécurité.
Dans le cas présent, les cibles à atteindre sont des enzymes produites par les cellules tumorales, les cellules de la matrice extracellulaire ou les cellules endothéliales.
Ces enzymes, nommées les métalloprotéases, participent à la destruction de la matrice extracellulaire et des membranes basales des vaisseaux sanguins permettant la migration, l'invasion des cellules tumorales ainsi que des cellules endothéliales.
En protégeant les membranes basales et les matrices extracellulaires par inhibition de l'activité enzymatique des métalloprotéases, il est possible d'interférer : - avec le processus métastatique et la croissance tumorale (migration, prolifération, invasion, intravasation, extravasation) ; - avec le processus de l'angiogenèse tumorale (migration, prolifération et différentiation des cellules endothéliales). Comme ces deux processus sont des processus dynamiques et permanents, un traitement chronique de très longue durée est indispensable.
Il est donc nécessaire de prolonger la demi-vie de l'inhibiteur afin de diminuer le nombre d'administrations et d'assurer une biodisponibilité suffisante. L'association de l'inhibiteur aux protéines plasmatiques par des liaisons covalentes lui confère ces propriétés nécessaires à son efficacité. En effet, la demi-vie de l'inhibiteur est égale à la demi-vie de la protéine plasmatique. Les composés de l'invention se lient préférentiellement à l'albumine qui réagit par sa fonction mercapto libre.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle :
Ri, R'i, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
R2 représente un groupement hydroxy ou un groupement NHOH,
R3 représente l'un ou l'autre des groupements suivants :
Figure imgf000005_0002
dans lequel :
- p représente 0 ou 1,
- R5, R'5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle
(C3-C7), bicycloalkyle (C5-C10), hydroxy, cyano ou amino (substitué éventuellement par un ou deux groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié),
Figure imgf000005_0003
dans lequel : - p représente 0 ou 1,
- X représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement NR ou une liaison, - R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
- q représente un nombre entier compris entre 0 et 6 inclus,
- R6 représente : - un groupement aryle éventuellement substitué par un groupement hétéroaryle,
- un groupement hétéroaryle éventuellement substitué par un groupement hétéroaryle,
- ou un groupement hétérocyclique,
A représente un hétérocycle azoté aromatique ou non, saturé ou insaturé, mono ou bicyclique contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre ou azote, étant entendu que cet hétérocycle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs, identiques ou différents, atomes d'halogène ou groupements alkyle ( -CÔ) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle ( -CÔ) linéaire ou ramifié ou hydroxy,
m représente un nombre entier entre 0 et 6 inclus,
n représente un nombre entier entre 1 et 6 inclus,
s représente 0 ou 1,
B représente une liaison ou une chaîne alkylene (C2-C20) linéaire ou ramifié dans laquelle un ou plusieurs groupements -CH2- sont éventuellement remplacés par un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement NR (dans lequel R est tel que défini précédemment),
R4 représente un groupement susceptible de former une liaison covalente avec les protéines mobiles du sang,
leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que :
- le symbole "^^ signifie que le carbone auquel le groupement COR2 est attaché possède la configuration R, S ou (R,S),
- par groupement aryle, on comprend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy ( -CÔ) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle ( -Cό) linéaire ou ramifié, ou hydroxy,
- par groupement hétéroaryle, on comprend groupement aromatique mono ou bicyclique contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi azote, oxygène ou soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou hydroxy,
- par groupement hétérocyclique, on comprend un groupement saturé ou partiellement saturé, non aromatique mono ou bicyclique contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi azote, oxygène ou soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (d-Cô) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou hydroxy.
La protéine mobile du sang avec laquelle R4 est susceptible de former une liaison covalente est préférentiellement l'albumine.
Le groupement R4 peut être choisi à titre non limitatif parmi les groupements maléimido, succinimido.N-hydroxy-succinimido, ...
Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels le groupement R4 susceptible de former une liaison covalente avec les protéines mobiles du sang est le groupement maléimido de formule :
Figure imgf000008_0001
qui forme une liaison covalente avec le groupement mercapto libre de l'albumine.
Le groupement R2 préféré est le groupement -NHOH.
L'hétérocycle azoté A préféré est le groupement indole.
La chaîne R4-B-[CONH-(CH2)n-NH]s-CO-(CH2)m- est préférentiellement représentée par la formule suivante :
Figure imgf000008_0002
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromliydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc..
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc..
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I). Le procédé de préparation des composés de formule (I) dans lesquels R2 représente un groupement NHOH est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II), sous forme d'isomère pur ou de racémique :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle Rl5 R'i, m et A ont la même définition que dans la formule (I) et tBu signifie tert-butyle, dont on substitue la fonction aminé libre par un dérivé halogène de formule (IH) :
R3 - SO2 - Hal (III) dans laquelle R3 a la même signification que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (IV) :
Figure imgf000009_0002
dans laquelle Ri,R'ι, R , A, m et tBu ont la même signification que précédemment, que l'on met en réaction, avec une hydroxylamine-o-substituée, pour conduire au composé de formule (V) :
Figure imgf000009_0003
dans laquelle Rls R'l5 R3, A, m et tBu ont la même signification que précédemment,
• dont on déprotège la fonction acide carboxylique, pour conduire au composé de formule (VI) :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle Rls R'i, R3, m et A ont la même signification que précédemment, que l'on fait réagir sur un composé de formule (VU) sous forme de sel d'acide pharmaceutiquement acceptable :
R4-B-[CONH-(CH2)„-NH]s-H (VII) dans laquelle R4, B, n et s ont la même définition que dans la formule (I) et HA! représente un acide pharmaceutiquement acceptable, pour conduire au composé de formule (VIII) :
Figure imgf000010_0002
dans laquelle A, B, Rl5 R'l5 R3, R4, m, n et s sont tels que définis dans la formule (I), dont on déprotège la fonction acide hydroxamique en milieu acide pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000010_0003
dans laquelle A, B, Rls R'l5 R3, R4, m, n et s sont tels que définis dans la formule (I),
• ou, composé de formule (V), dont on déprotège successivement la fonction acide carboxylique en milieu acide trifluoroacétique, puis la fonction acide hydroxamique, pour conduire au composé de formule (IX) :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle A, Rl3 R'i, R et m ont la même signification que dans la formule (I), dont on protège à nouveau la fonction acide hydroxamique par un groupement butoxycarbonyle (Boc), pour conduire au composé de formule (X) :
Figure imgf000011_0002
dans laquelle A, Rl5 R'i, R3, m et Boc ont la même signification que précédemment, qui est couplé, en milieu acide, avec le composé de formule (VII) décrit précédemment pour conduire directement au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) décrit précédemment,
composé de formule (I/a), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Le procédé de préparation des composés de formule (I) dans lesquels R représente un groupement hydroxy est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (Ha), sous forme d'isomère pur ou de racémique :
Figure imgf000011_0003
dans laquelle Rl5 R'i, m et A ont la même définition que dans la formule (I), tBu signifie tert-butyle et Bn signifie benzyle, dont on substitue la fonction aminé libre par un dérivé halogène de formule (IH) :
R3 - SO2 - Hal (III) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, qui subit une hydrogénation catalytique, pour conduire au composé de formule (XI) :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle Rl5 R'i, A, m, R3 et tBu ont la même signification que précédemment, que l'on fait réagir sur un composé de formule (VII) sous forme de sel d'acide pharmaceutiquement acceptable :
R4 - B- [CONH - (CH2)n - NH]S-H, HAi (VU) dans laquelle R^ B, n et s ont la même définition que dans la formule (I) et HAi représente un acide pharmaceutiquement acceptable, pour conduire au composé de formule (XII) :
Figure imgf000012_0002
dans laquelle Rl5 R'i, R , R4, A, B,m,n, s et tBu ont la même signification que précédemment, dont on déprotège la fonction acide carboxylique en milieu acide trifluoroacétique, pour conduire au composé de formule (ï/b), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000012_0003
dans laquelle Ri, R'i, R3, R , A, B, m, n et s sont tels que définis dans la formule (I),
composé de formule (I/b), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule (II) sont obtenus à partir des composés de formule (XIII), sous forme d'isomère pur ou de racémique :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle A a l même signification que dans la formule (I), que l'on fait réagir, en présence du sel de sodium de 1,1,1,3,3,3-hexaméthyldisilazane, avec le composé de formule (XIV) : tBuCO2-(CH2)m-Hal (XIV) dans laquelle m a la même signification que dans la formule (I), et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (XV) :
tBuCO
Figure imgf000013_0002
dans laquelle A et m ont la même signification que dans la formule (I), qui subit une hydrogénation catalytique, pour conduire au composé de formule (XVI)
Figure imgf000013_0003
tBuCO2-(CH2)m dans laquelle A et m ont la même signification que dans la formule (I), qui est cyclisé en présence de formaldéhyde en milieu acide, pour conduire au composé de formule (II). Les composés de formule (Ha) sont obtenus selon le procédé décrit pour les composés de formule (II) en utilisant les produits de départ comportant les groupements protecteurs correspondants.
Le composé de formule (NII) est obtenu selon les méthodes classiques de la chimie organique. Lorsque ce composé présente la structure préférée (VDa) :
Figure imgf000014_0001
il est préparé à partir de 2-(2-ammoéthoxy)éthanol dont on protège la fonction amino par deux groupements benzyle, pour conduire au 2-[2-(dibenzylamino)éthoxy]éthanol, qui subit l'action du bromoacétate d'éthyle, pour conduire au 2-{2-[2- (d_ber_zylamino)éthoxy]ét_ιoxy} acétate d'éthyle, que l'on met en réaction avec l'éthylène diamine, pour conduire au N-(2-amino)éthyl-2-{2-[2-(dibenzylamino)éthoxy]éthoxy} acétamide, dont on protège la fonction aminé terminale par un groupement butoxycarbonyle, puis qui subit une hydrogénation catalytique en milieu méthanolique, pour conduire au N-[2-(butoxycarbonylamino)éthyl] -2-[2-(aminoéthoxy)éthoxy] acétamide, puis l'action du méthylcarbamate de maléimide, pour conduire au composé de formule (Via) qui est ensuite transformé en sel d'acide correspondant..
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, pulmonaire, les préparations injectables, les perfusions, les sprays, etc...
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que selon l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 0,5 à 600 mg par jour en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.
Les préparations conduisent à des intermédiaires de synthèse, utiles pour la préparation des composés de l'invention.
Les structures des composés décrits dans les exemples et les préparations ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RJVIN, spectrométrie de masse, ...).
PREPARATION A :
Acide (3R)-9-[2-( er^-butoxy)-2-oxoé hyl]-2,3,4,9-tétrahydro-lH-β-carboIine-3- carboxylique
Stade A :
Acide (2M)-2-(bettzyloxycarbonylamîno)-3-{l-[2-(tert-butoxy)-2-oxoéthylJ-lH-- 3~îndofyl}propionîque
900 ml d'une solution contenant 1 mole de sel de sodium de 1,1,1,3,3,3- hexaméthyldisilazane dans du tétrahydrofurane (THF) sont ajoutés goutte à goutte à une solution contenant 440 mmoles d'acide (2R)-2-(benzyloxycarbonylamino)-3-(lH-3- indolyl}propionique dans 1 litre de THF à -78°C sous atmosphère d'azote. Le mélange est agité une heure à -78°C puis 15 minutes à 0°C. Une solution contenant 490 mmoles de bromoacétate de tert-butyle dans 150 ml de THF est ensuite ajoutée au mélange précédent à -78°C. L'ensemble est agité 12 heures à température ambiante et concentré. Le résidu est repris par un mélange eau/dichlorométhane puis acidifié par de l'acide chlorhydrique 5N. Après extraction de la phase organique, séchage et évaporation, on obtient le produit attendu. StadβB :
Acide (2R)-2-amino-3-{l-[2-tert-buto^)~2-oxoéthylJ-lff-3-indolyl}propionique
Une solution contenant 220 mmoles du composé obtenu au stade A dans 900 ml de méthanol est hydrogénée en présence de 2 g de Pd C sous pression réduite pendant 8 heures. Le mélange est alors filtré et concentré et conduit au produit attendu.
Point de fusion : 260°C
Stade C
Acide (3K)-9-[2-(tert-butoty)~2-oχoéthyl]~2,3,4,9-témhydro-lH~β-carboUne-3~ carboxyUque
A une solution contenant 420 mmoles du composé obtenu au stade B dans 850 ml d'eau, sont additionnés 157 ml de formaldéhyde à 37 % et 195 ml d'acide sulfurique 0,05N. La solution est agitée 48 heures à température ambiante. Le mélange est ensuite filtré, lavé à l'eau et séché et conduit au produit attendu. Point de fusion : 230°C
Les produits décrits dans les préparations suivantes ont été obtenus selon le procédé décrit dans la préparation A en utilisant les produits de départ correspondants.
PREPARATION B ;
Acide (3R)-6-hydroxy-9-[2-(fe^-butoxy)-2-oxoéthyI]-2,3,4,9-tétraJhydro-lH-β- carbolme-3-carboxylique
PREPARATION C :
Acide (3R)-6-méthoxy-9-{2-(^r.-butoxy)-2-oxoéthyl]-2,3?4,9-tétrahydro-lH-β- carboline-3-carboxyHque
PREPARATION D :
Acide (3R)-6-chloro-9-[2-(fe/ -butoxy)-2-oxoéthyl]-2,354,9-têtrahydro-lH-β-carboline- 3-carboxylique PREPARATION E :
Acide (3R)-8-aza-9-[2-(rer.-butoxy)-2-oxoéthyIl-2,3,4,9-tétrahydro-lH-β-carboIine-3- carboxylique
PREPARATION AA : N-(2-Ammo)éthyl-2-{2-[2-(maléimido)éthoxy]ëthQxy}acétamide, trifl oroacétate
Stade A : 2~[2-(Dibenzylamino)éthoxy]éthanol
300 mmoles de 2-(2-aminoéthoxy)éthanol, 220 mmoles de bromure de benzyle et 126 g de carbonate de sodium sont portés à reflux pendant 90 minutes dans un mélange contenant 600 ml d'eau et 150 ml de dioxane. Après refroidissement, séparation de l'huile, la solution est extraite par de l'acétate d'éthyle. Après séparation, les phases organiques sont lavées à l'eau puis extraites par une solution d'acide chlorhydrique IN. Le pH de la phase acide est alors ajusté à 11 par addition de soude. Après extraction à l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont séchées puis évaporées et conduisent au produit attendu.
Stade B :
2-{2-[2- îbenzylamino)éthoxy]êthoxy}acêtate d 'éthyle
300 mmoles du produit obtenu au stade A et 390 mmoles de bromoacétate d'éthyle sont placées dans 300 ml de tétrahydrofurane (THF) et l'ensemble est refroidi à 0°C. 450 mmoles d'hydrure de sodium sont additionnées lentement et l'ensemble est alors placé sous agitation 16 heures à température ambiante. Après évaporation du THF, le résidu est repris par 600 ml d'acétate d'éthyle. Cette phase organique est alors lavée à l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée. Après évaporation, on obtient le produit attendu.
Stade C : N-(2~Amino)éthyl~2-{2-[2-(dibenzylamino)éthoxyJéthoxy}acétamîde Le produit obtenu au stade précédent est traité par 3 moles d'éthylène diamine dans 300 ml d'éthanol. L'ensemble est porté 1 heure à reflux. Après évaporation de l'éthanol, 1 litre d'acétate d'éthyle est ajouté au résidu. La phase organique est lavée à l'eau puis évaporée et conduit au produit attendu.
Stade D :
N-[2-(Butoχycarbonylamîno)éthylJ~2-{2-[2-(dibenzyiamino)êthoxy]éthoxy} acétamide
Le produit obtenu au stade précédent est dissous dans 100 ml de méthanol. 300 mmoles de dibutyldicarbonate sont alors ajoutées lentement sous agitation à température ambiante. Après évaporation du solvant, 500 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés au résidu puis la solution est lavée à l'eau et séchée. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/hexane (1/1) et conduit au produit attendu qui est recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle/hexane. Point de fusion ; ?
Stade E : N-f2~(Butoxycarbonylamino)éthylJ-2-f2~(2-aminoéthoxy)éthoxyJacétamide
171 mmoles du composé obtenu au stade précédent sont placées dans 400 ml de méthanol et hydrogénées sous pression réduite en présence de 5 g de Pd/C, à 50°C pendant 3 jours. Après filtration du catalyseur, le méthanol est évaporé et le produit attendu est obtenu sous forme d'huile après séchage du résidu.
Stade F :
N-[2-(Butoxycarbonytamina)éthyl]-2-{2-[2-(maléimido)éthoxyJêthoxy} acétamide
143 mmoles du produit obtenu au stade précédent et 1,43 mole d'hydrogénocarbonate de sodium sont placées à 0°C dans 1 litre d'eau. 172 mmoles de méthylcarbamate de maléimide sont alors ajoutées au mélange précédent. L'ensemble est maintenu sous agitation pendant 30 minutes jusqu'à dissolution complète. Le pH est alors ajusté à 8,3-8,4 par addition de carbonate de sodium et l'agitation est maintenue 30 minutes. Après extraction à l'acétate d'éthyle, séchage et évaporation, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/hexane (1/1) et on obtient le produit attendu qui précipite. Point de fusion : ?
Stade G ;
N-(2-Amino)éthyl-2-{2-[2-(maléimido)êthoxy]êthoxy}acétamide, trifluoroacétate
Le produit obtenu au stade précédent est traité par de l'acide trifluoroacétique 4N en milieu méthanolique pendant 30 minutes. Après évaporation, le résidu est dissous dans du méthanol et repris par du THF. Le produit attendu est alors obtenu par filtration du précipité formé. Point de fusion ?
EXEMPLE 1 :
N-Hydroxy-(3R)-9-{{2-{2-{2-[2-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)éthoxy]êthoxy} acétyïamino}éthyl}aminocarbonylméthyl}-2-[(4-méthoxyphéιιyl)sulfonyl]-2,3,4,9- tétrahydro-lH-β-carboHne-3-carboxamîde ou 9-[14-(2,5-Dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)-2,7-dioxo-9,12-dioxa-3,6-diazatétradéc- l-yl]-N-hydroxy-2-[(4-mëthoxyphényI)suIfonyI]-2?3s4,9-tétrahydro-IH-β-carbolme-3- carbαxamide
Stade A .
Acide (3R)-9-[2-(tert-butoxy)-2-oxoêthyl]-2-[(4-méthoxyphényl)s lfonyl]-2,3,4,9- tétrahydro-lH-β-carboline-3-carboxylique
Une solution contenant 390 mmoles de chlorure de 4-méthoxybenzènesulfonyl dans 250 ml de dioxane est additionnée goutte à goutte à une solution contenant 380 mmoles du composé décrit dans la préparation A dans 2,2 litres de dioxane, 1,5 litres d'eau et 570 mmoles de triéthylamine. L'ensemble est agité 12 heures à température ambiante. Après acidification par de l'acide citrique à 10 % et extraction au dichlorométhane, la phase organique est séchée et évaporée. Le résidu est repris par du pentane et le produit attendu est obtenu par filtration du précipité formé.
Point de fusion : 1S0°C
Stade B :
2-{(3R)-3-[(tert-butoxyamîno)carbonyl]-2-[(4-méthoχyphényl)sulfonyl]-2,3,4,9- tétrahydro-lH-β-carbolin-9-yl}acétate de tert-butyle
A une solution contenant 60 mmoles du produit obtenu au stade précédent dans 500 ml de dichlorométhane sont ajoutés 60 mmoles de dicyclohexylcarbodiimide, 60 mmoles d'hydroxybenzotriazole, 9,3 ml de triéthylamine et 66 mmoles de chlorhydrate d'O-(tert- butyl)hydroxylamine. La solution est agitée 12 heures à température ambiante. Après hydrolyse et extraction au dichlorométhane, la phase organique est séchée et concentrée. Le produit attendu est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30).
Stade C ;
Acide 2-{(3R)~3~f(tert^butoxyamino)carbonylJ-2-[(4~méthoxyphényl)sulfànylJ-
2f3,4,9-têtrahydro-lH-β-carbolin-9-yl}acêtique
A une solution contenant 37 mmoles du produit obtenu au stade précédent dans 300 ml de dichlorométhane sont ajoutés 24 ml d'acide trifluoroacétique. La solution est agitée 12 heures à température ambiante. Après concentration et reprise à l'éther, le produit attendu est obtenu par filtration du précipité formé. Point de fusion ; 152°C
Stade D ;
Acide 2~{(3R)--3-[(hydroxyamino)carbonyl-2~[(4-méthoxyphényl)sulfonyl]-2,3,4,9-- tétrahydro-lH-β-carbolin-9-yl}acétique Une solution contenant 5,82 mmoles du composé décrit au stade précédent et 2,4 ml de triisopropylsilane dans 150 ml de 1,2-dichloroéthane est soumise à l'action de l'acide chlorhydrique gazeux à -10°C pendant 10 mn. Après 16 heures à température ambiante, à l'abri de la lumière, la solution est récupérée et le précipité formé est traité avec 20 ml d'acide acétique pendant 10 mn. 200 ml d'acétate d'éthyle sont alors ajoutés, et la solution est lavée à l'eau, puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée et évaporée. Le produit attendu est obtenu sous forme solide après purification du résidu par chromatographie sur silice en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/éthanol/ acide acétique (95/5/2). Point de fusion ; ?
Stade E :
Acide 2~{(3R)-[(butoχyamino)carbonyl]-2-[(4-méthoxyphényl)sulfonyl]-2,3,4,9- tétrahydro~lH-β-carbolin-9~yl}acétîque
A 0,65 mmole du composé obtenu au stade précédent dans 5 ml de méthanol, on ajoute 6,5 mmoles de dibutyldicarbonate. L'ensemble est maintenu sous agitation 16 heures à l'abri de la lumière. Après évaporation du méthanol, le résidu est repris par 10 ml de dichlorométhane et élue sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/éthanol (95/5). On obtient ainsi le produit attendu sous forme solide. Point de fusion ; ?
Stade F :
N~Hydroxy-(3R)-9-{{2-{2-{2-[2-(2,5-dioxo-2f5-dîhydro-lH-pyrrol-l-yl) éthoxy]éthoxy}acétylamino}êthyl}aminocarbonyhnéthyl}-2-[(4-méthoxyphényl) sulfonyl]-2i3}4,9-tétrahydro-lH-β-carboline-3-carboxamide
A -20°C, 3,36 mmoles de chloroformiate d'isobutyle sont ajoutées à une solution contenant 1,68 mmoles du composé obtenu au stade précédent et 3,36 mmoles de
N-méthylmorpholine dans 50 ml de dichlorométhane. La solution est agitée 15 mn, puis
3,36 mmoles du composé décrit dans la préparation AA en solution dans du dichlorométhane et 1 ml de N-méthylmorpholine sont ajoutés au mélange précédent. L'ensemble est maintenu 15 mn à -20°C puis 30 mn à température ambiante. La solution est ensuite lavée par une solution chlorhydrique IN, séchée et évaporée. Le résidu est repris par de l'acide trifluoroacetique et après 10 mn d'agitation, l'acide est évaporé. Le produit attendu est obtenu sous forme solide après purification du résidu par chromatographie sur silice en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/éthanol (95/5 puis 90/10). Point de fusion ; ?
Les exemples suivants ont été préparés selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir des produits de départ correspondants.
EXEMPLE 2 :
N-Hydroxy-(3R)-6-hydroxy-9-{{2-{2-{2-[2-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-liï-pyrroH-yl) êΛoxy]éthoxy}acétyIamî_ιo}êthyl}a__ιinocarbonylméthyl}-2-[(4-méthoxyphênyl) suIfonyl]-2,354,9-tétrahydro-lH-β-carboline-3-carboxamide OU
6-Hydroxy-9-[14-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)-2,7-dioxo-9,12-dioxa-3,6- diazatêtradéc-l-yl]-N-hydroxy-2-[(4-méthoxyphéιιyl)sulfonyI]-2,3,4,9-têtrahydro-lH- β-carboIine-3-carboxamide
Le produit attendu est obtenu à partir des composés décrits dans les préparations B et AA.
EXEMPLE 3 :
N-Hydroxy-(3R)-6-mêthoxy-9-{{2-{2-{2-[2-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl) êthoxy]éthoxy}acétylammo}éthyl}a_ninocarbonylméthyl}-2-[(4-mêthoxyphényl) sulfonylJ-2,3,4,9-tétrahydro-lH-β-carboline-3-carboxamide ou 6-Méthoxy-9-[14-(2,5-dîoxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)-2,7-dioxo-9,12-dioxa-3,6- diazatétradéc-l-yl]-N-hydroxy-2-[(4-méthoxyphênyl)sulfonyl]-2,3,4,9-tétrahydro-lH- β-carboline-3-carboxamide Le produit attendu est obtenu à partir des composés décrits dans les préparations C et AA.
EXEMPLE 4 :
N-Hydroxy-(3R)-6-chloro-9-{{2-{2-{2-[2-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrroI-l-yl) éthoxy]êthoxy}acétylammo}éthyl}aι_ιmocarbonylméthyl}-2-[(4-nιéthoxyphényl) sttifonyl]-2,3,4,9-tétrahydro-lH-β-carbolme-3-carboxaιιιide ou
6-Chloro-9-[14-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)-2,7-dioxo-9,12-dioxa-3,6- diazatétradéc-l-yI]-N-hydroxy-2-[(4-méthoxyphényI)sulfonyl]-2,3?4,9-tétrahydro-lH- β-carboliπe-3-carboxamide
Le produit attendu est obtenu à partir des composés décrits dans les préparations D et AA.
EXEMPLE 5 i
N-Hydroxy-(3R)-8-aza-9-{{2-{2-{2-[2-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl) éthoxy]êthoxy}acé ylamino}éthyl}aminocarbonylméthyl}-2-ï(4-méthoxyphényl) sulft.uyl]-2,3,4,9-tétrahydro-lH-β-carboIine-3-carboxamide OU
8-Aza-9-{14-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)-2,7-dioxo-9,12-dioxa-3,6- diazatétradéc-l-yI]-N-hydroxy-2-[(4-méthoxyphényI)sulfonyI]-293,4,9-tétrahydro-lH- β-carboline-3-carboxamide
Le produit attendu est obtenu à partir des composés décrits dans les préparations E et AA.
EXEMPLE 6 :
N-Hydroxy-(3R)-9-{{2-{2-[2-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)éthoxy]êthoxy} acétylammo}éthyl}aminocarbonyImêthyl}-2-[(4'mêthoxy)biphényI-4-suIfonyl]-2,3,4,9- tétrahydro-lH-β-carboUn-3-carboxamide ou 9-[14-(2,5-dioxo-255-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)-2,7-dîoxo-9512-dioxa-3,6-dîazatétradéc- l-yl]-N-hydroxy-2-[(4'-méthoxy)biphényl-4-s lfonyl]-2,3,4:ι9-tétrahydro-lH-β- carbolme-3-carboxaιnîde Le produit attendu est obtenu à partir des composés décrits dans les préparations A et AA en introduisant au stade A le dérivé sulfonylé correspondant.
EXEMPLE 7 :
N-Hydroxy-(3R)-9-{{2-{2-[2-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)éthoxy]éthoxy} acêtylamino}éthyl}aminocarbonylmêthyl}-2-[(4,-diméthylaι_ιino)bîphényl-4-sulfonyl]-
2,354,9-tétrahydro-lH-β-carboIm-3-carboxamide ou
9-[14-(2,5-dioxo-2,5-dîhydro-lHr-pyrrol-l-yl)-2,7-dîoxo-9,12-di xa-3,6-diazatétradéc- l-yl]-N-hydroxy-2-[(4f-diméthylammo)biphênyl-4-sulfonyl]-2,3,4,9-tétrahydro-lH-β- carboline-3-carboxamide
Le produit attendu est obtenu à partir des composés décrits dans les préparations A et AA en introduisant au stade A le dérivé sulfonylé correspondant.
EXEMPLE 8 :
N-Hydroxy-(3R)-9-{{2-{2-[2-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrroH-yI)êthoxy]éthoxy} acétyIamino}éthyI}ammocarbouyImétJιyI}-2-{[4-(4-chIorophêιιoxy)phéιιyIJsuIfonyI}-
2,3,4,9-tétrahydro-l___-β-carbolîn-3-carboxamide ou
9-[14-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrroI-l-yI)-2,7-dîoxo-9?12-dioxa-3,6-diazatétradéc- l-yI]-N-hydroxy-2-{I4-(4-chlorophénoxy)phényl]suIfonyl}-2,3,4,9-tétrahydro-lH-β- carboline-3-carboxamide
Le produit attendu est obtenu à partir des composés décrits dans les préparations A et AA en introduisant au stade A le dérivé sulfonylé correspondant.
EXEMPLE 9 :
N-HydrQxy-(3R)-9-{{2-{2-[2-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrroH-yl)éthoxy]éthoxy} acétyIamino}éthyl}aι_ιiιιocarbonylméthyl}-2-{ï4-(pyridin-4-yl)phényI]sulfonyi}- 2,3,4,9-tétrahydro-lH-β-carbolm~3-carboxamide ou
9-[I4-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yI)-2,7-dioxo-9,12-dioxa-3,6-diazatétradéc- l-yl]-N-hydroxy-2-{[4-(pyridin-4-yi)phényl]sulfonyl}-2,3,4,9-tétrahydro-lH-β- carboMne-3-carboxajnide
Le produit attendu est obtenu à partir des composés décrits dans les préparations A et AA en introduisant au stade A le dérivé sulfonylé correspondant.
EXEMPLE 10 :
N-Hydroxy-(3R)-9-{{2-{2-[2-(2,5-dioxo-255-dihydro-lH-pyrrol-l-yI)éthoxy]êthoxy} acétyiam o}éthyl}ami»ocarbonylméthyl}-2-{{4-[(pyridin-4-yI)méthyl]phényl} sulfonyl}-2,3,4,9-tétrahydro-lH-β-carboIm-3-carboxamide ou
9- [14-(2,5-dîoxo-2,5-ditty dro-1 iï-py rroI-l-yl)-2,7-dioxo-9,l 2-dioxa-3,6-diazatétradéc- l-yI]-N-hydroxy-2-{{4-[(pyridin-4-yI)méthyIlphényI}sulfonyl}-2,3,4,9-tétrahydro-li_r- β-carbolîne-3-carboxamide
Le produit attendu est obtenu à partir des composés décrits dans les préparations A et AA en introduisant au stade A le dérivé sulfonylé correspondant.
EXEMPLE 11 :
N-Hydroxy-(3R)-9-{{2-{2-[2-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrroH-yl)éthoxy]éthoxy} acétylamino}éthyl}aminocarbonylméthyl}-2-{{4-[(pyridiιι-4-yI)oxy]phényl}sιιlfonyl}- 2,3,4,9-tétrahydro-lH-β-carbolin-3-carboxamîde ou
9-[14-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)-2,7-dioxo-9,12-dioxa-3,6-diazatétradéc- l-yl]-N-hydroxy-2-{{4-[(pyridin-4-yl)oxy]phényI}sulfonyl}-2:>3,4,9-tétrahydro-lH-β- carboIme-3-carboxamide
Le produit attendu est obtenu à partir des composés décrits dans les préparations A et AA en introduisant au stade A le dérivé sulfonylé correspondant. EXEMPLE 12 :
N-Hydroxy-(3R)-9-{{2-{2-[2-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrroI-l-yl)éthoxy]êthoxy} acé ylammo}é hyl}aminocarbonylιnéthyl}-2-{{4-f(pyridm-4-yl)méthoxy]phényl} suIfonyl}-2,3,4,9-têtrahydro-lH-β-carbolm-3-carboxa_nîde ou
9-[14-(2?5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)-2,7-dioxo-9,12-dioxa-3,6-diazatétradêc- l-yI]-N-hydroxy-2-{{4-[(jpyridm-4-yl)méthoxylphényl}sulfonyl}-2,3,4,9-tétrahydro- lH-β-carboIine-3-carboxamide
Le produit attendu est obtenu à partir des composés décrits dans les préparations A et AA en introduisant au stade A le dérivé sulfonylé correspondant.
EXEMPLE 13 :
N-Hydroxy-(3R)-9-{{2-{2-[2-(2,5-dioxo-2,5-dilιydro-lH-pyrrol-l-yl)éthoxy]éthoxy} acétylamino}éthyl}aιninocarbonylmétIιyl}-2-{{4'-[(pyridm-4-yl)oxy]biphênyl}-4- suIfonyl}-2,3,4,9-tétrahydro-lH-β-carboIiBi-3-carboxaιnide OU
9_[14.(2,5-dioxo-2,5-dihydro-li_-pyrrol-l-yl)-2,7-dioxo-9,12-dioxa-3,6-diazatétradéc- l-yl]-N-hydroxy-2-{{4'-[(pyrîdin-4-yl)oxylbiphênyl}-4-sulfonyl}-2,3,4,9-tétrahydro- lH-β-carboHne-3-carboxamide
Le produit attendu est obtenu à partir des composés décrits dans les préparations A et AA en introduisant au stade A le dérivé sulfonylé correspondant.
EXEMPLE 14 :
N-Hydroxy-(3R)-9-{{2-{2-[2-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)éthoxy]éthoxy} acétylammo}éthyl}amiιιocarbonylméthyl}-2-{{4-[4-(pyridirι-4-yl)phénoxy]phényl} sulfonyl}-2,3,4,9-tétrahydro-li-r-β-carbolin-3-carboxamide OU
9-[14-(2,5-dioxo-2,5-dîhydro-lH-pyrrol-l-yl)-2,7-dîoxo-9,12-dioxa-3,6-diazatétradéc- l-yl]-N-hydroxy-2-{{4-[4-(pyridin-4-yl)phénoxy]phényl}sulfonyI}-2,3,4,9-tétrahydro- li__-β-carbol e-3-carboxamide Le produit attendu est obtenu à partir des composés décrits dans les préparations A et AA en introduisant au stade A le dérivé sulfonylé correspondant.
EXEMPLE 15 :
N-Hydroxy-(3R)-9-{{2-{2-[2-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)éthoxy]êthoxy} acétylamino}êthyl}ammocarbonylιnêthyl}-2-{[4,-(imidazol-l-yl)biphênyl]-4-sulfonyi}-
2,3,4,9-tétrahydro-lH-β-carboIin-3-carboxaιmde ou
9-[14-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)-2,7-dioxo-9,12-dioxa-3,6-diazatétradéc- l-yl]-N-hydroxy-2-{[4'-(imidazol-l-yl)biphényl]-4-sulfonyl}-2,3,4,9-tétrahydro-lH-β- carbolme-3-carboxamide
Le produit attendu est obtenu à partir des composés décrits dans les préparations A et AA en introduisant au stade A le dérivé sulfonylé correspondant.
EXEMPLE 16 :
N-Hydroxy-(3R)-9-{{2-{2-[2-(2,5-dioxQ-2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)êthoxy]éthoxy} acétyIam o}éth.yl}aι_ι ocarbonylméthyl}-2-{{4,-[2-(pyrroHdin-l- yl)étlιoxy]biphênyl}-4-sulfonyl}-2,3,4,9-têtrahydro-lH-β-carbolin-3-carboxamide ou
9-[14-(2,5-dioxo-255-dihydro-lH-pyrroI-l-yl)-2,7-dioxo-9,12-dioxa-3l)6-diazatêtradéc- l-yl]-N-hydroxy-2-{{4t-[2-(pyrroIidm-l-yl)éthoxy]biphényI}-4-sulfonyl}-2,3,4,9- tétrahydro-lH-β-carboline-3-carboxamide
Le produit attendu est obtenu à partir des composés décrits dans les préparations A et AA en introduisant au stade A le dérivé sulfonylé correspondant.
EXEMPLE 17 :
Acide (3R)-9-{{2-{2-{2-[2-(255-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)êthoxyléthoxy} acêtylamino}éthyl}aminocarbonylméthyl}-2-[(4-méthoxyphényl)sulfoιιyl]-2,3,4,9- tétrahydro-lH-β-carboline-3-carboxylique ETUDE PHARMACOLOGIOUE DES DERIVES DE L 'INVENTION
EXEMPLE 18 :
Inhibition enzymatique des métalloprotéases
L'enzyme humaine recombinante utilisée, à savoir MMP-2 (gélatinase A), est activée à l'aide d'APMA, 2 mM (4-AminoPhénylMercuriqueAcétate), à 37°C pendant 30 minutes. Les tests enzymatiques sont conduits dans un tampon 50 mM Tris, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 0,1 % Brij 35 à pH 7,7 soit en présence de BSA (albumine sérique bovine) 1 mg/ml (14 μM) soit en absence de BSA. Deux conditions expérimentales sont explorées : 1. Pré-incubation d'une heure en présence de BSA, plus six heures de test,
1. Sans pré-incubation mais 6 heures de test.
Le substrat peptidomimétique utilisé est le Dnp-Pro-(β-cyclohexyl)Ala-Gly-Cys(Me)-His- Ala-Lys-(N-Me)Abz-NH2, ce substrat étant clivé entre la glycine et la cystéine, pour conduire à un dérivé fluorescent (Anal. Biochem, 1993, 212, 58).
Les réactions sont conduites dans le tampon contenant l'enzyme activée à une concentration finale de 2 μg/ml en MMP-2, en l'absence et en présence du composé à tester à 5 ou 10 concentrations différentes. Les réactions sont initiées par 20 μM du substrat dans un volume total de 100 μl et incubées à 37°C pendant 6 heures. La fluorescence induite après clivage est alors mesurée à l'aide d'un cytofluoromètre équipé avec une combinaison de filtres de 340 nm et 440 nm pour l'excitation et l'émission.
A titre d'exemple, le composé de l'exemple 1 présente en présence de l'albumine sérique bovine (1 mg/ml) une ICso égale à 89 nM lorsque celui-ci est testé avec pré-incubation et une IC50 égale à 87 nM lorsqu'il est testé sans pré-incubation.
EXEMPLE B : Inhibition de la formation des métastases chez la souris
L'activité antitumorale des composés de l'invention a été étudiée dans le modèle du mélanome B16F10 greffé par voie i.v. Cette tumeur présente la caractéristique d'être très invasive, et de coloniser massivement les poumons lorsqu'elle est greffée par voie i.v. Le paramètre mesuré est donc le nombre des métastases pulmonaires.
Les cellules tumorales B16F10 sont injectées par voie i.v. aux souris BDFl au jour 0 heure 0 (2 105 cellules par souris). Le composé est administré par voie i.v. à 7.25 et 14.5 mg/kg, selon deux schémas de traitement :
1. Dose unique à -24 heures (jour -1),
2. Dose répétée à -24 heures, -2 heures et +24 heures (7 animaux par groupe expérimental). Au jour 10, les animaux sont sacrifiés et les métastases pulmonaires sont dénombrées. Les résultats sont exprimés en % d'inhibition par rapport aux animaux contrôles. A titre d'exemple, l'inhibition de la formation des métastases par le composé de l'exemple 1 est comprise entre 45 % après une administration unique et 66 % après une administration répétée 3 fois.
COMPOSITION PHARMACEUTIQUE
Soluté injectable :
Composé de l'exemple 1 : 10 mg
Eau distillée pour préparation injectable, QSP : 25 ml

Claims

REVENDICA TIONS
1- Composé de formule (I) :
Figure imgf000030_0001
dans laquelle : Ri, R'i, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (d-C6) linéaire ou ramifié,
R2 représente un groupement hydroxy ou un groupement NHOH,
R3 représente l'un ou l'autre des groupements suivants :
Figure imgf000030_0002
dans lequel :
- p représente 0 ou 1,
- R5, R'5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C Cό) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C7), bicycloalkyle (C5-Cι0), hydroxy, cyano ou amino (substitué éventuellement par un ou deux groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié),
Figure imgf000030_0003
dans lequel : - p représente 0 ou 1, - X représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement NR ou une liaison, - R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
- q représente un nombre entier compris entre 0 et 6 inclus,
- Rβ représente : - un groupement aryle éventuellement substitué par un groupement hétéroaryle,
- un groupement hétéroaryle éventuellement substitué par un groupement hétéroaryle, - ou un groupement hétérocyclique,
A représente un hétérocycle azoté aromatique ou non, saturé ou insaturé, mono ou bicyclique contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre ou azote, étant entendu que cet hétérocycle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs, identiques ou différents, atomes d'halogène ou groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou hydroxy,
m représente un nombre entier entre 0 et 6 inclus,
n représente un nombre entier entre 1 et 6 inclus,
s représente 0 ou 1,
B représente une liaison ou une chaîne alkylene (C2-C20) linéaire ou ramifié dans laquelle un ou plusieurs groupements -CH2- sont éventuellement remplacés par un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement NR (dans lequel R est tel que défini précédemment),
4 représente un groupement susceptible de foπner une liaison covalente avec les protéines mobiles du sang,
leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que :
- le symbole ~ W signifie que le carbone auquel le groupement COR2 est attaché possède la configuration R, S ou (R,S),
- par groupement aryle, on comprend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C!-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou hydroxy,
- par groupement hétéroaryle, on comprend groupement aromatique mono ou bicyclique contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi azote, oxygène ou soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou hydroxy,
- par groupement hétérocyclique, on comprend un groupement saturé ou partiellement saturé, non aromatique mono ou bicyclique contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis paimi azote, oxygène ou soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou hydroxy.
2- Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R2 représente un groupement NHOH.
3- Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle l'heterocycle azoté A est le groupement indole.
4- Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R3 représente le groupement :
Figure imgf000032_0001
dans lequel : - p représente 0 ou 1,
- R5, R'5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C7), bicycloalkyle (C5-C10), hydroxy, cyano ou amino (substitué éventuellement par un ou deux groupements alkyle (CrC6) linéaire ou ramifié).
5- Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R3 représente le groupement :
Figure imgf000033_0001
dans lequel :
- p représente 0 ou 1,
- X représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement NR ou une liaison,
- R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
- q représente un nombre entier compris entre 0 et 6 inclus, - R6 représente :
- un groupement aryle éventuellement substitué par un groupement hétéroaryle,
- un groupement hétéroaryle éventuellement substitué par un groupement hétéroaryle,
- ou un groupement hétérocyclique.
6- Composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que R4 est le groupement maléimido de formule :
7- Composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que la chaîne I j-B- [CONH-(CH2)n-NH]s-CO-(CH2)m- est représentée par la formule suivante :
Figure imgf000034_0001
8- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-hydroxy-(3R)-9-{{2-{2- {2-[2-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)éthoxy]éthoxy}acétylamino}éthyl}amino- carbonylméthyl}-2-[(4-méthoxyphényl)sulfonyl]-2,3,4,9-tétrahydro-lH-β-carboline-3- carboxamide.
9- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 dans lesquels R2 représente un groupement NΗOΗ, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II), sous forme d'isomère pur ou de racémique :
Figure imgf000034_0002
dans laquelle Ri, R'i, m et A ont la même définition que dans la formule (I) et tBu signifie tert-butyle, dont on substitue la fonction aminé libre par un dérivé halogène de formule (HI) :
R3 - SO2 - Hal (III) dans laquelle R3 a la même signification que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (IV) :
Figure imgf000034_0003
dans laquelle Rι,R'ι, R3, A, m et tBu ont la même signification que précédemment, que l'on met en réaction, avec une hydroxylamine-o-substituée, pour conduire au composé de formule (V) :
tBuOCO
Figure imgf000035_0001
dans laquelle Ri, R'l5 R3, A, m et tBu ont la même signification que précédemment,
• dont on déprotège la fonction acide carboxylique, pour conduire au composé de formule (VI) :
Figure imgf000035_0002
dans laquelle Ri, R'i, R3, m et A ont la même signification que précédemment, que l'on fait réagir sur un composé de formule (VII) sous forme de sel d'acide pharmaceutiquement acceptable :
R4-B-[CONH-(CH2)n-NH]s-H (VII) dans laquelle Ri, B, n et s ont la même définition que dans la formule (I) et HAi représente un acide pharmaceutiquement acceptable, pour conduire au composé de formule (VIII) :
Figure imgf000035_0003
dans laquelle A, B, Ri, R'i, R3, R , m, n et s sont tels que définis dans la formule (I), dont on déprotège la fonction acide hydroxamique en milieu acide pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000036_0001
dans laquelle A, B, Ri, R'i, R , R4, m, n et s sont tels que définis dans la formule (I),
ou, composé de formule (V), dont on déprotège successivement la fonction acide carboxylique en milieu acide trifluoroacetique, puis la fonction acide hydroxamique, pour conduire au composé de formule (IX) :
Figure imgf000036_0002
dans laquelle A, Rl5 R'l5 R et m ont la même signification que dans la formule (I), dont on protège à nouveau la fonction acide hydroxamique par un groupement butoxycarbonyle (Boc), pour conduire au composé de formule (X) :
Figure imgf000036_0003
dans laquelle A, Rl5 R'i, R3, m et Boc ont la même signification que précédemment, qui est couplé, en milieu acide, avec le composé de formule (VII) décrit précédemment pour conduire directement au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) décrit précédemment,
composé de formule (I/a), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
10. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 dans lesquels R2 représente un groupement hydroxy caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (Ha), sous forme d'isomère pur ou de racémique :
Figure imgf000037_0001
dans laquelle Ri, R'i, m et A ont la même définition que dans la formule que dans la formule (I), tBu signifie tert-butyle et Bn signifie benzyle, dont on substitue la fonction aminé libre par un dérivé halogène de formule (III) :
R3 - SO2 - Hal (III) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, qui subit une hydrogénation catalytique, pour conduire au composé de formule (XI) :
Figure imgf000037_0002
dans laquelle Ri, R'i, A, m, R3 et tBu ont la même signification que précédemment, que l'on fait réagir sur un composé de formule (VH) sous forme de sel d'acide pharmaceutiquement acceptable :
R4 - B- [CONH - (CH2)n - NHjVH, HAi (VII) dans laquelle R4, B, n et s ont la même définition que dans la formule (I) et HAi représente un acide pharmaceutiquement acceptable, pour conduire au composé de formule (XII) :
Figure imgf000038_0001
dans laquelle Ri, R'i, R3, R , A, B, m, n, s et tBu ont la même signification que précédemment, dont on déprotège la fonction acide carboxylique en milieu acide trifluoroacetique, pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000038_0002
dans laquelle Ri, R'i, R3, R4, A, B, m, n et s sont tels que définis dans la formule (I),
composé de formule (I b), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
11- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
12- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11 contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 utiles comme inhibiteurs de métalloprotéases.
13- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12 utiles pour le traitement des cancers.
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