FR2821842A1 - Nouveaux derives d'inhibiteurs de mettalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Abstract

Composé de formule générale : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle :R1 , R'1 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, R2 représente un groupement hydroxy ou NHOH,R3 représente l'un ou l'autre des groupements suivants : (CF DESSIN DANS BOPI) tels que définis dans la description,A représente un hétérocycle azoté aromatique ou non, saturé ou insaturé, mono ou bicyclique contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, m représente un nombre entier entre 0 et 6 inclus,n représente un nombre entier entre 1 et 6 inclus,s représente 0 ou 1, B représente une liaison ou chaîne alkylène dans laquelle un ou plusieurs groupements -CH2- sont éventuellement remplacés par un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement NR,R4 représente un groupement susceptible de former une liaison covalente avec les protéines mobiles du sang, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Médicaments.

Description

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La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'inhibiteurs de métalloprotéases, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

A l'état physiologique, la synthèse des tissus connectifs est en équilibre dynamique avec la dégradation de la matrice extracellulaire. Cette dégradation est due à des protéases à zinc (métalloprotéases) secrétées par les cellules de la matrice existante : ce sont de façon non limitative les collagénases (MMP-1), les gélatinases ou collagénases de type IV (MMP-2, MMP-9) et les stromélysines (MMP-3).

A l'état normal, ces enzymes cataboliques sont régulées au niveau de leur synthèse et de leur sécrétion, ainsi qu'au niveau de leur activité enzymatique extracellulaire par des inhibiteurs naturels, comme I'a2-macroglobuline ou les TIMP (Tissue Inhibitor of MetalloProteinases) qui forment des complexes inactifs avec les métalloprotéases.

Le point commun aux pathologies impliquant ces enzymes est un déséquilibre entre l'activité des enzymes activées et celle de leurs inhibiteurs naturels, avec pour conséquence une dégradation excessive des tissus.

La dégradation incontrôlée et accélérée des membranes par la résorption de la matrice extracellulaire catalysée par les métalloprotéases est un paramètre commun à plusieurs conditions pathologiques comme l'arthrite rhumatoïde, l'arthrose, l'invasion et la croissance tumorale, y compris la dissémination maligne et la formation de métastases, les ulcérations, l'athérosclérose, etc...

On peut donc attendre d'un inhibiteur de métalloprotéases qu'il restaure l'équilibre entre protéase et inhibiteur et de ce fait modifie de façon favorable l'évolution de ces pathologies.

Un certain nombre d'inhibiteurs de métalloprotéases ont été décrits dans la littérature. C'est le cas, plus particulièrement, des composés décrits dans les brevets WO 95/35275,

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WO 95/35276, EP 606 046 ou WO 96/00214.

Or, dans le domaine de la cancérologie, il est particulièrement important de développer de nouveaux médicaments qui permettent d'atteindre directement et spécifiquement la ou les cibles concernées tout en conservant efficacité, durée d'action avec une meilleure marge de sécurité.

Dans le cas présent, les cibles à atteindre sont des enzymes produites par les cellules tumorales, les cellules de la matrice extracellulaire ou les cellules endothéliales.

Ces enzymes, nommées les métalloprotéases, participent à la destruction de la matrice extracellulaire et des membranes basales des vaisseaux sanguins permettant la migration, l'invasion des cellules tumorales ainsi que des cellules endothéliales.

En protégeant les membranes basales et les matrices extracellulaires par inhibition de l'activité enzymatique des métalloprotéases, il est possible d'interférer : - avec le processus métastatique et la croissance tumorale (migration, prolifération, invasion, intravasation, extravasation) ; - avec le processus de l'angiogenèse tumorale (migration, prolifération et différentiation des cellules endothéliales).

Comme ces deux processus sont des processus dynamiques et permanents, un traitement chronique de très longue durée est indispensable.

Il est donc nécessaire de prolonger la demi-vie de l'inhibiteur afin de diminuer le nombre d'administrations et d'assurer une biodisponibilité suffisante. L'association de l'inhibiteur aux protéines plasmatiques par des liaisons covalentes lui confère ces propriétés nécessaires à son efficacité. En effet, la demi-vie de l'inhibiteur est égale à la demi-vie de la protéine plasmatique.

Les composés de l'invention se lient préférentiellement à l'albumine qui réagit par sa fonction mercapto libre.

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Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :

dans laquelle : Ri, R't, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, R2 représente un groupement hydroxy ou un groupement NHOH, R3 représente l'un ou l'autre des groupements suivants :

dans lequel : - p représente 0 ou 1, - R. 5, R'5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6)

linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C7), bicycloalkyle (C5-Clo), hydroxy, cyano ou amino (substitué éventuellement par un ou deux groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié),

dans lequel : - p représente 0 ou 1, - X représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement NR ou une liaison, - R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - q représente un nombre entier compris entre 0 et 6 inclus,

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- Re représente : - un groupement aryle éventuellement substitué par un groupement hétéroaryle, - un groupement hétéroaryle éventuellement substitué par un groupement hétéroaryle, - ou un groupement hétérocyclique, A représente un hétérocycle azoté aromatique ou non, saturé ou insaturé, mono ou bicyclique contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre ou azote, étant entendu que cet hétérocycle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs, identiques ou différents, atomes d'halogène ou groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou hydroxy, m représente un nombre entier entre 0 et 6 inclus, n représente un nombre entier entre 1 et 6 inclus, s représente 0 ou 1, B représente une liaison ou une chaîne alkylène (C2-C20) linéaire ou ramifié dans laquelle un ou plusieurs groupements-CH2-sont éventuellement remplacés par un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement NR (dans lequel R est tel que défini précédemment), R4 représente un groupement susceptible de former une liaison covalente avec les protéines mobiles du sang, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que : - le symbole signifie que le carbone auquel le groupement COR2 est attaché possède

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la configuration R, S ou (R, S), - par groupement aryle, on comprend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou hydroxy, - par groupement hétéroaryle, on comprend groupement aromatique mono ou bicyclique contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi azote, oxygène ou soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou hydroxy, - par groupement hétérocyclique, on comprend un groupement saturé ou partiellement saturé, non aromatique mono ou bicyclique contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi azote, oxygène ou soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou hydroxy.

La protéine mobile du sang avec laquelle R4 est susceptible de former une liaison covalente est préférentiellement l'albumine.

Le groupement R4 peut être choisi à titre non limitatif parmi les groupements maléimido, succinimido, N-hydroxy-succinimido,...

Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels le groupement R4 susceptible de former une liaison covalente avec les protéines mobiles du sang est le groupement maléimido de formule :

qui forme une liaison covalente avec le groupement mercapto libre de l'albumine.

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Le groupement R2 préféré est le groupement-NHOH. L'hétérocycle azoté A préféré est le groupement indole. La chaîne R4-B- [CONH- (CH2) n-NH] s-CO- (CH2) m- est préférentiellement représentée par la formule suivante :

Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc...

Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc...

L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I). Le

procédé de préparation des composés de formule (I) dans lesquels R2 représente un groupement NHOH est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II), sous forme d'isomère pur ou de racémique :

dans laquelle RI, R'l, m et A ont la même définition que dans la formule (I) et tBu signifie tert-butyle, dont on substitue la fonction amine libre par un dérivé halogéné de formule (III) : R3-SOz-Haï (III)

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dans laquelle R3 a la même signification que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (IV) :

dans laquelle RI, R'l, R3, A, m et tBu ont la même signification que précédemment, que l'on met en réaction, avec une hydroxylamine-o-substituée, pour conduire au composé de formule (V) :

dans laquelle RI, R'l, R3, A, m et tBu ont la même signification que précédemment,

dont on déprotège la fonction acide carboxylique, pour conduire au composé de formule (VI) :

dans laquelle RI, R'l, R3, m et A ont la même signification que précédemment, que l'on fait réagir sur un composé de formule (VII) sous forme de sel d'acide pharmaceutiquement acceptable : R4-B- [CONH- (CH2) n-NH] s-H (VII) dans laquelle R4, B, n et s ont la même définition que dans la formule (I) et HA, représente un acide pharmaceutiquement acceptable,

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pour conduire au composé de formule (VIII) :

dans laquelle A, B, RI, R'l, R3, R4, m, n et s sont tels que définis dans la formule (1), dont on déprotège la fonction acide hydroxamique en milieu acide pour conduire au

composé de formule (liga), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle A, B, RI, R'i, R3, R4, m, n et s sont tels que définis dans la formule (I), ou, composé de formule (V), dont on déprotège successivement la fonction acide carboxylique en milieu acide trifluoroacétique, puis la fonction acide hydroxamique, pour conduire au composé de formule (IX) :

dans laquelle A, R1, Rtl, R3 et m ont la même signification que dans la formule (1), dont on protège à nouveau la fonction acide hydroxamique par un groupement butoxycarbonyl (Boc), pour conduire au composé de formule (X) :

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dans laquelle A, RI, R'l, R3, m et Boc ont la même signification que précédemment, qui est couplé, en milieu acide, avec le composé de formule (VII) décrit précédemment pour conduire directement au composé de formule (liga), cas particulier des composés de formule (I) décrit précédemment, composé de formule (liga), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

Le procédé de préparation des composés de formule (I) dans lesquels R2 représente un groupement hydroxy est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un

composé de formule (liga), sous forme d'isomère pur ou de racémique :

dans laquelle RI, R'i, m et A ont la même définition que dans la formule (1), tBu signifie tert-butyle et Bn signifie benzyle, dont on substitue la fonction amine libre par un dérivé halogéné de formule (III) : R3-S02-Hal (III) dans laquelle R3 a la même signification que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, qui subit une hydrogénation catalytique, pour conduire au composé de formule (XI) :

dans laquelle RI, R'l, A, m, R3 et tBu ont la même signification que précédemment, que l'on fait réagir sur un composé de formule (VII) sous forme de sel d'acide

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pharmaceutiquement acceptable : R4-B- [CONH- (CH2) n-NHL-H, HAi (VII) dans laquelle R4, B, n et s ont la même définition que dans la formule (I) et HA, représente un acide pharmaceutiquement acceptable, pour conduire au composé de formule (XII) :

dans laquelle RI, R'i, R3, R4, A, B, m, n, s et tBu ont la même signification que précédemment, dont on déprotège la fonction acide carboxylique en milieu acide trifluoroacétique, pour conduire au composé de formule (alb), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle RI, R'l, R3, R4, A, B, m, n et s sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (db), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

Les composés de formule (II) sont obtenus à partir des composés de formule (XIII), sous forme d'isomère pur ou de racémique :

dans laquelle A a la même signification que dans la formule (1), que l'on fait réagir, en présence du sel de sodium de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexaméthyldisilazane, avec

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le composé de formule (XIV) : tBuC02- (CH2) m-Hal (XIV) dans laquelle m a la même signification que dans la formule (1), et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (XV) :

dans laquelle A et m ont la même signification que dans la formule (1), qui subit une hydrogénation catalytique, pour conduire au composé de formule (XVI) :

dans laquelle A et m ont la même signification que dans la formule (I), qui est cyclisé en présence de formaldéhyde en milieu acide, pour conduire au composé de formule (II).

Les composés de formule (liga) sont obtenus selon le procédé décrit pour les composés de formule (II) en utilisant les produits de départ comportant les groupements protecteurs correspondants.

Le composé de formule (VII) est obtenu selon les méthodes classiques de la chimie

organique. Lorsque ce composé présente la structure préférée (Vlla) :

il est préparé à partir de 2- (2-aminoéthoxy) éthanol dont on protège la fonction amino par deux groupements benzyle, pour conduire au 2- [2- (dibenzylamino) éthoxy] éthanol,

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qui subit l'action du bromoacétate d'éthyle, pour conduire au 2- {2-[2- (dibenzylamino) éthoxy] éthoxy} acétate d'éthyle, que l'on met en réaction avec l'éthylène

diamine, pour conduire au N- (2-amino) éthyl-2- {2-[2- (dibenzylamino) éthoxy]éthoxy} acétamide, dont on protège la fonction amine terminale par un groupement butoxycarbonyle, puis qui subit une hydrogénation catalytique en milieu méthanolique, pour conduire au N- [2- (butoxycarbonylamino) éthyl]-2- [2- (aminoéthoxy) éthoxy] acétamide, puis l'action du méthylcarbamate de maléimide, pour conduire au composé de formule

(VIa) qui est ensuite transformé en sel d'acide correspondant..

L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, pulmonaire, les préparations injectables, les perfusions, les sprays, etc...

La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que selon l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 0,5 à 600 mg par jour en une ou plusieurs prises.

Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.

Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.

Les préparations conduisent à des intermédiaires de synthèse, utiles pour la préparation des composés de l'invention.

Les structures des composés décrits dans les exemples et les préparations ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse,...).

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PREPARATION A : Acide (3R)-9- [2- (tert-butoxy)-2-oxoéthyll-2, 3, 4, 9-tétrahydro-l-p-carboMne-3carboxylique Stade A carboxylique Stade A : 900 ml d'une solution contenant 1 mole de sel de sodium de 1, 1, 1, 3, 3, 3hexaméthyldisilazane dans du tétrahydrofurane (THF) sont ajoutés goutte à goutte à une solution contenant 440 mmoles d'acide (2R)-2- (benzyloxycarbonylamino)-3- (1H-3indolyl} propionique dans 1 litre de THF à-78 C sous atmosphère d'azote. Le mélange est agité une heure à-78 C puis 15 minutes à 0 C. Une solution contenant 490 mmoles de bromoacétate de tert-butyle dans 150 ml de THF est ensuite ajoutée au mélange précédent à-78 C. L'ensemble est agité 12 heures à température ambiante et concentré. Le résidu est repris par un mélange eau/dichlorométhane puis acidifié par de l'acide chlorhydrique 5N. Après extraction de la phase organique, séchage et évaporation, on obtient le produit attendu.

Stade B attendu.

Une solution contenant 220 mmoles du composé obtenu au stade A dans 900 ml de méthanol est hydrogénée en présence de 2 g de Pd/C sous pression réduite pendant 8 heures. Le mélange est alors filtré et concentré et conduit au produit attendu.

Point de fuson : 260 C Stade C : Acide P < M fusion : 26CDC Stade C : Acide (3R) -9- {2- (tert-butoxy) -2-oxoéthyl ] ;-2, 3, 4, 9-térahydro-l H- ss-carboline-3carboxylique cojy/M

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A une solution contenant 420 mmoles du composé obtenu au stade B dans 850 ml d'eau, sont additionnés 157 ml de formaldéhyde à 37 % et 195 ml d'acide sulfurique 0, 05N. La solution est agitée 48 heures à température ambiante. Le mélange est ensuite filtré, lavé à l'eau et séché et conduit au produit attendu.

Point de fusion : 230'C Les produits décrits dans les préparations suivantes ont été obtenus selon le procédé décrit dans la préparation A en utilisant les produits de départ correspondants.

PREPARATION B : Acide (3R)-6-hydroxy-9- [2- (tert-butoxy)-2-oxoéthyl]-2, 3, 4, 9-tétrahydro-lH-pcarboline-3-carboxylique PREPARATION C : Acide (3R)-6-méthoxy-9- [2- (tert-butoxy)-2-oxoéthyll-2, 3, 4, 9-tétrahydro-IH-pcarboline-3-carboxylique PREPARATION D : Acide (3R)-6-chloro-9- [2- (tert-butoxy)-2-oxoéthyl]-2, 3, 4, 9-tétrahydro-lJ ?-p-carbotine- 3-carboxylique PREPARATION E : Acide (3R)-8-aza-9- [2- (-butoxy)-2-oxoéthyIJ-2, 3, 4, 9-tétrahydro-lHp-carboline-3carboxylique PREPARATION AA : N- (2-Amino) éthyl-2-2- [2- (maléimido) éthoxyléthoxylacétamide, trilluoroacétate Stade A : 2-/2- (KbenMMïc) éMxyléMo 300 mmoles de 2- (2-aminoéthoxy) éthanol, 220 mmoles de bromure de benzyle et 126 g de

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carbonate de sodium sont portés à reflux pendant 90 minutes dans un mélange contenant 600 ml d'eau et 150 ml de dioxane. Après refroidissement, séparation de l'huile, la solution est extraite par de l'acétate d'éthyle. Après séparation, les phases organiques sont lavées à l'eau puis extraites par une solution d'acide chlorhydrique IN. Le pH de la phase acide est alors ajusté à 11 par addition de soude. Après extraction à l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont séchées puis évaporées et conduisent au produit attendu.

Stade B :

2-/2-/2- (DibenzylamMo) éthox/acétate d'éthyle 300 mmoles du produit obtenu au stade A et 390 mmoles de bromoacétate d'éthyle sont placées dans 300 ml de tétrahydrofurane (THF) et l'ensemble est refroidi à 0 C. 450 mmoles d'hydrure de sodium sont additionnées lentement et l'ensemble est alors placé sous agitation 16 heures à température ambiante. Après évaporation du THF, le résidu est repris par 600 ml d'acétate d'éthyle. Cette phase organique est alors lavée à l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée. Après évaporation, on obtient le produit attendu.

Stade C : -Amino) éthyl-2-/2-/2-Hylamino) éthojcéthoxy < ïcétamide Le produit obtenu au stade précédent est traité par 3 moles d'éthylène diamine dans 300 ml d'éthanol. L'ensemble est porté 1 heure à reflux. Après évaporation de l'éthanol, 1 litre d'acétate d'éthyle est ajouté au résidu. La phase organique est lavée à l'eau puis évaporée et conduit au produit attendu.

Stade D : Stade D : N- {l- (Butoxycarbonylamino) éthyl ] ;- 2- {2- {l- ( dibenzylam in 0) éth oxy jéthoxy} acétamide Le produit obtenu au stade précédent est dissous dans 100 ml de méthanol. 300 mmoles de dibutyldicarbonate sont alors ajoutées lentement sous agitation à température ambiante. Après évaporation du solvant, 500 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés au résidu puis la

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solution est lavée à l'eau et séchée. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/hexane (1/1) et conduit au produit attendu qui est recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle/hexane.

Point de fusion : ? Stade E : N-12-(ButoxyearbonylaminoJéthyll-2-12-(2-aminoéthoxy) étheXylacétamide 171 mmoles du composé obtenu au stade précédent sont placées dans 400 ml de méthanol et hydrogénées sous pression réduite en présence de 5 g de Pd/C, à 50 C pendant 3 jours. Après filtration du catalyseur, le méthanol est évaporé et le produit attendu est obtenu sous forme d'huile après séchage du résidu.

Stade F :

N- {2- (Butoxycarbon ylam ino) éthyl ] ;-1- {1- {2- ( m aléim ido) éth oxy ] ; éthoxy 1 acétamide acétamide 143 mmoles du produit obtenu au stade précédent et 1, 43 mole d'hydrogénocarbonate de sodium sont placées à 0 C dans 1 litre d'eau. 172 mmoles de méthylcarbamate de maléimide sont alors ajoutées au mélange précédent. L'ensemble est maintenu sous agitation pendant 30 minutes jusqu'à dissolution complète. Le pH est alors ajusté à 8, 3-8, 4 i par addition de carbonate de sodium et l'agitation est maintenue 30 minutes. Après extraction à l'acétate d'éthyle, séchage et évaporation, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/hexane (1/1) et on obtient le produit attendu qui précipite.

Point de fusion : ? Stade G : N- (2-Amino) éthyl-2- [2-12- (maléimido) éthoxyléthoxylacétamîde, trifluoroacétate Le produit obtenu au stade précédent est traité par de l'acide trifluoroacétique 4N en milieu

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méthanolique pendant 30 minutes. Après évaporation, le résidu est dissous dans du méthanol et repris par du THF. Le produit attendu est alors obtenu par filtration du précipité formé.

Point de fusion : ? EXEMPLE 1 : EXLHM N-Hydroxy- (3R)-9-12- {2- {2-12- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-lI-I-pyrrol-1-yl) éthoxyléthoxy} acétylamino) éthyllaminocarbonylméthyll-2- [ (4-méthoxyphényl) sulfouyll-2, 3, 4, 9tétrahydro-lH-p-carboline-3-carboxamide ou 9- [14- (2, 5-Dioxo-2, 5-dihydro-lH-pyrroM-yl)-2, 7-dioxo-9, 12-dioxa-3, 6-diazatétradécl-yl]-N-hydroxy-2- [ (4-méthoxyphényl) sulfonyl]-2, 3, 4, 9-tétrahydro-l-p-carboMne-3carboxamide Stade A : Acide (3R)-9-f2-6tert-butoxyS-2-osoetthyll-2-[4méthoxyphényl) sulfonyll-2, 3, 4, 9tétrahy-rjH-carboline-3-carboxylique Une solution contenant 390 mmoles de chlorure de 4-méthoxybenzènesulfonyl dans 250 ml de dioxane est additionnée goutte à goutte à une solution contenant 380 mmoles du composé décrit dans la préparation A dans 2, 2 litres de dioxane, 1, 5 litres d'eau et 570 mmoles de triéthylamine. L'ensemble est agité 12 heures à température ambiante.

Après acidification par de l'acide citrique à 10 % et extraction au dichlorométhane, la phase organique est séchée et évaporée. Le résidu est repris par du pentane et le produit attendu est obtenu par filtration du précipité formé.

Point de fusion : C MB : 2- [ (3R)-3- [ (tert-butoxyam ino) carbonyll-2- [ (4-m éth oxyph ényl) sulfonyll-2, 3, 4, 9Stade B : Aro-N-cao-P-// < ïc < MA ? tétrahydro-lH-sscarbolin-9-yl} acétate de tert-butyle A une solution contenant 60 mmoles du produit obtenu au stade précédent dans 500 ml de

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dichlorométhane sont ajoutés 60 mmoles de dicyclohexylcarbodiimide, 60 mmoles d'hydroxybenzotriazole, 9,3 ml de triéthylamine et 66 mmoles de chlorhydrate d'O- (tert- butyl) hydroxylamine. La solution est agitée 12 heures à température ambiante. Après hydrolyse et extraction au dichlorométhane, la phase organique est séchée et concentrée. Le produit attendu est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30).

Stade C : Acide 2-/-3-/-butoxyamino) carbcM-2-/-méthoxyphényK//p//- 2, C : A une solution contenant 37 mmoles du produit obtenu au stade précédent dans 300 ml de dichlorométhane sont ajoutés 24 ml d'acide trifluoroacétique. La solution est agitée 12 heures à température ambiante. Après concentration et reprise à l'éther, le produit attendu est obtenu par filtration du précipité formé.

P < M /KMCM 2 C Stade D : Stade D : tétrahydro-lH- > carbolin-9-yl,/acettique tétrahydro-IH-p-carbolin-9-yllacétique Une solution contenant 5,82 mmoles du composé décrit au stade précédent et 2,4 ml de triisopropylsilane dans 150 ml de 1,2-dichloroéthane est soumise à l'action de l'acide chlorhydrique gazeux à-10 C pendant 10 mn. Après 16 heures à température ambiante, à l'abri de la lumière, la solution est récupérée et le précipité formé est traité avec 20 ml d'acide acétique pendant 10 mn. 200 ml d'acétate d'éthyle sont alors ajoutés, et la solution est lavée à l'eau, puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée et évaporée. Le produit attendu est obtenu sous forme solide après purification du résidu par chromatographie sur silice en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/éthanol/ acide acétique (95/5/2).

Point de fusion : ?

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Stade E : Acide C- C (-R)-[KJ < ÏMM < ) carbonyl-2-/ (4-méthoxyphényl) sulfonyl-2, 3, 4, 9tétrahydro-H-Colin-9-acétique A 0, 65 mmole du composé obtenu au stade précédent dans 5 ml de méthanol, on ajoute 6,5 mmoles de dibutyldicarbonate. L'ensemble est maintenu sous agitation 16 heures à l'abri de la lumière. Après évaporation du méthanol, le résidu est repris par 10 ml de dichlorométhane et élué sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange acétate

d'éthyle/éthanol (95/5). On obtient ainsi le produit attendu sous forme solide.

Point de fusion : ? jdF : Stade F : N-Hydroxy- (3R)-9- [ [2- [2- [2- [2- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-IH-pyrrol-1-yl) 030JCmHaMCaPM/M-2--/MAoAH sulfonyil-2, 3, 4, 9-tétrahydro-IH-p-carboline-3-carboxamide A-20 C, 3,36 mmoles de chloroformiate d'isobutyle sont ajoutées à une solution contenant 1,68 mmoles du composé obtenu au stade précédent et 3,36 mmoles de N-méthylmorpholine dans 50 ml de dichlorométhane. La solution est agitée 15 mn, puis 3,36 mmoles du composé décrit dans la préparation AA en solution dans du dichlorométhane et 1 ml de N-méthylmorpholine sont ajoutés au mélange précédent.

L'ensemble est maintenu 15 mn à-20 C puis 30 mn à température ambiante. La solution est ensuite lavée par une solution chlorhydrique IN, séchée et évaporée. Le résidu est repris par de l'acide trifluoroacétique et après 10 mn d'agitation, l'acide est évaporé. Le produit attendu est obtenu sous forme solide après purification du résidu par chromatographie sur silice en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/éthanol (95/5 puis 90/10).

Point de fusion : ? Les exemples suivants ont été préparés selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir des produits de départ correspondants.

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EXEMPLE 2 : N-Hydroxy- (3R)-6-hydroxy-9- { {2- {2- {2- [2- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl) éthoxyléthoxylacétylaminoléthyllaminocarbonylméthyll-2-1 (4-méthoxyphényl) sulfone 3, 4, 9-tétrahydro-l-p-carboMne-3-carboxamide ou 6-Hydroxy-9- [14- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)-2, 7-dioxo-9, 12-dioxa-3, 6diazatétradéc-l-yt]-N-hydroxy-2- { (4-méthoxyphényI) sutfonyI]-2, 3, 4, 9-tétrahydro-lHp-carboMne-3-carboxamide Le produit attendu est obtenu à partir des composés décrits dans les préparations B et AA.

EXEMPLE 3 : N-Hydroxy- (3R)-6-méthoxy-9-112-12-2- [2- (2, 5-dioxo-2, 5-dîhydro-IH-pyrrol-1-yl) éthoxyléthoxy) acétylaminoléthyllaminocarbonylméthyll-2- [ (4-méthoxyphényl) sulfonyl-2, 3, 4, 9-tétrahydro-lH-p-carboline-3-carboxamide ou 6-Méthoxy-9- [14- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)-2, 7-dioxo-9, 12-dioxa-3, 6diazatétradéc-l-yl) -N -hydroxy-2- [ (4-méthoxyphényl) sulfonyl) -2, 3, 4, 9-tétrahydro-lHp-carboMne-3-carboxamide Le produit attendu est obtenu à partir des composés décrits dans les préparations C et AA.

EXEMPLE 4 : N-Hydroxy- (3R)-6-ehloro-9-1 t2-12-2- [2- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-IH-pyrrol-1-yl) éthoxyl éthoxyl acétylaminoléthyll aminocarbonylméthyl)-2- [ (4-méthoxyphényl) sulfonyl-2, 3, 4, 9-tétrahydro-l-p-carbolme-3-earboxamide ou 6-Chloro-9- [14- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)-2, 7-dioxo-9, 12-dioxa-3, 6diazatétradéc-l-yl) -N-hydroxy-2-[ (4-méthoxyphényl) sulfonyl) -2, 3, 4, 9-tétrahydro-lHp-carboMne-3-carboxamtde Le produit attendu est obtenu à partir des composés décrits dans les préparations D et AA.

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EXEMPLE 5 : N-Hydroxy- (3R)-8-aza-9- { {2- {2- {2- [2- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-lH-pyrrol-1-yl) éthoxy] éthoxy} acétylamino} éthyl} aminocarbonylméthyl}-2- [ (4-méthoxyphényl) sulfonyt]-2, 3, 4, 9-tétrahydro-lH-p-carboline-3-carboxamide ou 8-Aza-9- [14- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)-2, 7-dioxo-9, 12-dioxa-3, 6diazatétradéc-l-yl]-N-hydroxy-2-K4-méthoxyphényl) sulfonyl]-2, 3, 4, 9-tétrahydro-lHP-carboHne-3-earboxamide Le produit attendu est obtenu à partir des composés décrits dans les préparations E et AA.

EXEMPLE 6 : N-Hydroxy- (3R)-9- { {2- {2- [2- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl) éthoxy] éthoxy} acétylamino} éthyl} aminocarbonylméthyl}-2-[(4'méthoxy) biphényl-4-sulfonyl]-2, 3, 4, 9tétrahydro-lH-p-carbolin-3-carboxamide ou 9- [14- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)-2, 7-dioxo-9, 12-dioxa-3, 6-diazatétradéc- 1-yli-N-hydroxy-2- [ (4'-méthoxy) biphényt-4-SHtfonyi]-2, 3, 4, 9-tétrahydro-lH-pcarboline-3-carboxamide Le produit attendu est obtenu à partir des composés décrits dans les préparations A et AA en introduisant au stade A le dérivé sulfonylé correspondant.

EXEMPLE 7 : N-Hydroxy- (3R)-9- { {2- {2- [2- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-lH-pyrrol-1-yl) éthoxy] éthoxy} acétylamino} éthyl} aminocarbonylméthyl} -2-[ (4'-diméthylamin 0) biphényl-4-sulfonyl]- 2, 3, 4, 9-tétrahydro-l-p-carbo ! m-3-carboxamide ou 9- [14- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)-2, 7-dioxo-9, 2-dioxa-3, 6-diazatétradécl-yl]-N-hydroxy-2- [ (4'-diméthylamino) biphényl-4-sulfonyl]-2, 3, 4, 9-tétrahydro-lH-pcarboline-3-carboxamide

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Le produit attendu est obtenu à partir des composés décrits dans les préparations A et AA en introduisant au stade A le dérivé sulfonylé correspondant.

EXEMPLE 8 : N-Hydroxy- (3R)-9- { {2- {2- {2- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-l-pyrroM-yi) éthoxy] éthoxy} acétylaminoléthyllaminocarbonylméthyll-2-114- (4-chlorophénoxy) phényllsulfonyl)- 2, 34, 9-tétrahydro-lf-P-carboMn-3-carboxamîde ou 9- [14- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)-2, 7-dioxo-9, 12-dioxa-3, 6-diazatétradécl-yl]-N-hydroxy-2- { [4- (4-chlorophénoxy) phényl] sulfonyl}-2, 3, 4, 9-tétrahydro-l-PcarboMne-3-carboxamide Le produit attendu est obtenu à partir des composés décrits dans les préparations A et AA en introduisant au stade A le dérivé sulfonylé correspondant.

EXEMPLE 9 : N-Hydroxy- (3R)-9-12-2- [2- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-lH-pyrrol-1-yl) éthoxyléthoxyl acétylamino} éthyl} aminocarbonylméthyl}-2- { [4- (pyridin-4-yl) phényl] sulfonyl}- 2, 3, 4, 9-tétrahydro-lH-p-carbolin-3-carboxamide ou 9- [14- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)-2, 7-dioxo-9, 12-dioxa-3, 6-diazatétradéc- 1-yl]-N-hydroxy-2- { {4- (pyridin-4-yl) phényl] sulfonyl}-2, 3, 4, 9-tétrahydro-lH-Pcarboline-3-carboxamide Le produit attendu est obtenu à partir des composés décrits dans les préparations A et AA en introduisant au stade A le dérivé sulfonylé correspondant.

EXEMPEF : 10 : N-Hydroxy-(3R)-9-{ {2-f2-12-(2, 5-dioxo-2, 5-d ! hydro-l-pyrroM-yi) éthoxy] éthoxy} acétylamino} éthyl} aminocarbonylméthyl} -2- { {4- [ (pyridin-4-yl) méthyl] ph ényl} sulfonyl}-2, 3, 4, 9-tétrahydro-lH-p-carbolin-3-carboxamide

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ou 9- [14- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-ljH-pyrrol-l-yl)-2, 7-dioxo-9, 12-dioxa-3, 6-diazatétradéc- 1-yll-N-hydroxy-2- {14- [ (pyridin-4-yl) méthyllphényllsnlfonyll-2, 3, 4, 9-tétrahydro-IHP-carboline-3-carboxamîde Le produit attendu est obtenu à partir des composés décrits dans les préparations A et AA en introduisant au stade A le dérivé sulfonylé correspondant.

EXEMPLE 11 : N-Hydroxy- (3R)-9- { {2- {2- [2- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl) éthoxy] éthoxy} acétylamin o} éthyl} aminocarbony lméthyl} - 2- { {4- [ (pyridin-4- yl) o xy ] ph ényl} sulfonyl} - 2, 3, 4, 9-tétrahydro-17 ?-p-carbo ! m-3-carboxanude ou 9- [14- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)-2, 7-dioxo-9, 12-dioxa-3, 6-diazatétradécl-yl]-N-hydroxy-2- { {4- [ (pyridin-4-yl) oxylphényl} sulfonyl}-2, 3, 4, 9-tétrahydro-lH-Pcarboline-3-carboxamide Le produit attendu est obtenu à partir des composés décrits dans les préparations A et AA en introduisant au stade A le dérivé sulfonylé correspondant.

EXEMPLE 12 : N-Hydroxy- (3R)-9- { {2- {2- [2- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-l-pyrroM-y !) éthoxy] éthoxy} acétylamino) éthyllaminocarbonylméthyl)-2- (14-1 (pyridin-4-yl) méthoxylphényll sulfonyl-2, 3, 4, 9-tétrahydro-lH-P-carbolin-3-carboxamide ou 9- [14- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-lH-pyrrol-1-yl)-2, 7-dioxo-9, 12-dioxa-3, 6-diazatétradéc- 1-yll-N-hydroxy-2- {14-1 (pyridin-4-yl) méthoxylphényilsulfonyll-2, 3, 4, 9-tétrahydro- 1H-p-carboline-3-carboxamide Le produit attendu est obtenu à partir des composés décrits dans les préparations A et AA en introduisant au stade A le dérivé sulfonylé correspondant.

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EXEMPLE 13 : N-Hydroxy- (3R)-9- { {2- {2- [2- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-lj-pyrroM-yt) éthoxy] éthoxy} acétylaminoléthyl) aminocarbonylméthyll-2- { {4'- [ (pyridin-4-yl) oxylbiphényll-4sulfonyl)-2, 3, 4, 9-tétrahydro-lH-p-carbolin-3-carboxamide ou 9- [14- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-lH-pyrrol-1-yl)-2, 7-dioxo-9, 12-dioxa-3, 6-diazatétradéc- 1-yll-N-hydroxy-2-1 {4'- [ (pyridin-4-yl) oxylbiphényll-4-sulfonyl)-2, 3, 4, 9-tétrahydrolH-p-carboMne-3-carboxamide Le produit attendu est obtenu à partir des composés décrits dans les préparations A et AA en introduisant au stade A le dérivé sulfonylé correspondant.

EXEMPLE 14 : N-Hydroxy- (3R)-9- { {2- {2- [2- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl) éthoxy] éthoxy} acétylaminoléthyl} aminocarbonylméthyll-2- ( {4- [4- (pyridin-4-yl) phénoxylphényll sulfonyl-2, 3, 4, 9-tétrabydro-lH-p-carbolin-3-carboxamide ou 9- [14- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)-2, 7-dioxo-9, 12-dioxa-3, 6-diazatétradéc- 1-yll-N-hydroxy-2-f4- [4- (pyridin-4-yl) phénoxylphényljsulfonyl)-2, 3, 4, 9-tétrahydrolJRf-p-carboline-3-carboxamide Le produit attendu est obtenu à partir des composés décrits dans les préparations A et AA en introduisant au stade A le dérivé sulfonylé correspondant.

EXEMPLE 15 : N-Hydroxy- (3R)-9- { {2- {2- [2- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-l-pyrroM-yt) éthoxy] éthoxy} acétylamino} éthyl} aminocarbonylméthyl}-2- { [4'- (imidazol-l-yl) biphényl]-4-sulfonyl}- 2, 3, 4, 9-tétrahydro-ljH-p-carboMn-3-carboxamide ou 9- [14- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-lH-pyrrol-1-yl)-2, 7-dioxo-9, 12-dioxa-3, 6-diazatétradéc- 1-yll-N-hydroxy-2-1 [4'- (imidazol-1-yI) biphényll-4-sulfonyl-2, 3, 4, 9-tétrahydro-lH-pcarboline-3-carboxamide

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Le produit attendu est obtenu à partir des composés décrits dans les préparations A et AA en introduisant au stade A le dérivé sulfonylé correspondant.

EXEMPLE 16 : N-Hydroxy- (3R)-9- { {2- {2-[2- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-lJ ?-pyrrol-1-yl) éthoxy] éthoxy} acétylamino} éthyl} aminocarbonylméthyl}-2- { {4'- [2- (pyrrolidin-1yl) éthoxy] biphényll-4-sulfonyI}-2, 3, 4, 9-tétrahydro-l-P-earboMn-3-carboxamide ou 9-114- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-IH-pyrrol-1-yl)-2, 7-dioxo-9, 12-dioxa-3, 6-diazatétradéc- 1-yll-N-hydroxy-2-f 4- [2- (pyrrolidin-1-yl) éthoxylbiphényll-4-sulfonyl)-2, 3, 4, 9tétrahydro-lH-p-carboline-3-carboxamide Le produit attendu est obtenu à partir des composés décrits dans les préparations A et AA en introduisant au stade A le dérivé sulfonylé correspondant.

EXEMPLE 17 : Acide (3R)-9- { {2-12-t2- [2- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-lH-pyrrol-1-yl) éthoxy] éthoxy} acétylaminoléthyllamînocarbonylméthyll-2- [ (4-méthoxyphényl) sulfonyil-2, 3, 4, 9tétrahydro-l-P-carboIme-3-earboxyMque ETUDE PHARMACCLOGIQUE DES DERIVES DE L'IVVENTION EXEMPLE 18 : Inhibition enzymatique des métalloprotéases L'enzyme humaine recombinante utilisée, à savoir MMP-2 (gélatinase A), est activée à l'aide d'APMA, 2 mM (4-AminoPhénylMercuriqueAcétate), à 37 C pendant 30 minutes.

Les tests enzymatiques sont conduits dans un tampon 50 mM Tris, 200 mM NaCl, 5 mM CaClz, 0, 1 % Brij 35 à pH 7, 7 soit en présence de BSA (albumine sérique bovine) 1 mg/ml (14 uM) soit en absence de BSA. Deux conditions expérimentales sont explorées :

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1. Pré-incubation d'une heure en présence de BSA, plus six heures de test, 1. Sans pré-incubation mais 6 heures de test.

Le substrat peptidomimétique utilisé est le Dnp-Pro- (ss-cyclohexyl) Ala-Gly-Cys (Me)-His- Ala-Lys- (N-Me) Abz-NH2, ce substrat étant clivé entre la glycine et la cystéine, pour conduire à un dérivé fluorescent (Anal. Biochem, 1993,212, 58).

Les réactions sont conduites dans le tampon contenant l'enzyme activée à une concentration finale de 2 Ilg/ml en MMP-2, en l'absence et en présence du composé à tester à 5 ou 10 concentrations différentes. Les réactions sont initiées par 20 uM du substrat dans un volume total de 100 III et incubées à 37 C pendant 6 heures.

La fluorescence induite après clivage est alors mesurée à l'aide d'un cytofluoromètre équipé avec une combinaison de filtres de 340 nm et 440 nm pour l'excitation et l'émission.

A titre d'exemple, le composé de l'exemple 1 présente en présence de l'albumine sérique bovine (1 mg/ml) une ICso égale à 89 nM lorsque celui-ci est testé avec pré-incubation et une IC50 égale à 87 nM lorsqu'il est testé sans pré-incubation.

EXEMPLE B : Inhibition de la formation des métastases chez la souris L'activité antitumorale des composés de l'invention a été étudiée dans le modèle du mélanome B16F10 greffé par voie i. v. Cette tumeur présente la caractéristique d'être très invasive, et de coloniser massivement les poumons lorsqu'elle est greffée par voie i. v. Le paramètre mesuré est donc le nombre des métastases pulmonaires.

Les cellules tumorales B16F10 sont injectées par voie i. v. aux souris BDF1 au jour 0 heure 0 (2 lOs cellules par souris). Le composé est administré par voie i. v. à 7.25 et 14.5

mg/kg, selon deux schémas de traitement : 1. Dose unique à-24 heures (jour-1), 2. Dose répétée à-24 heures,-2 heures et +24 heures (7 animaux par groupe expérimental). Au jour 10, les animaux sont sacrifiés et les métastases pulmonaires sont dénombrées. Les résultats sont exprimés en % d'inhibition par rapport aux animaux contrôles.

A titre d'exemple, l'inhibition de la formation des métastases par le composé de l'exemple 1

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est comprise entre 45 % après une administration unique et 66 % après une administration répétée 3 fois.

COMPOSI TI ON PHA RMA CE UTI O ME COMPOSITIONPHARMACEUTIQ Soluté iniectab : Composé de l'exemple 1 :...................................................................... 10 mg Eau distillée pour préparation injectable, QSP :..................................... 25 ml

Claims (10)

REVENDICA TIONS S

1- Composé de formule (1) :

dans laquelle : Ri, R'l, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, R2 représente un groupement hydroxy ou un groupement NHOH, R3 représente l'un ou l'autre des groupements suivants :

dans lequel : - p représente 0 ou 1, - R5, R'5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI-C6)

linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C7), bicycloalkyle (C5-Clo), hydroxy, cyano ou amino (substitué éventuellement par un ou deux groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié),

dans lequel : - p représente 0 ou 1, - X représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement NR ou une liaison,

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- R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, - q représente un nombre entier compris entre 0 et 6 inclus, - Re représente : - un groupement aryle éventuellement substitué par un groupement hétéroaryle, - un groupement hétéroaryle éventuellement substitué par un groupement hétéroaryle, - ou un groupement hétérocyclique, A représente un hétérocycle azoté aromatique ou non, saturé ou insaturé, mono ou bicyclique contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre ou azote, étant entendu que cet hétérocycle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs, identiques ou différents, atomes d'halogène ou groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou hydroxy, m représente un nombre entier entre 0 et 6 inclus, n représente un nombre entier entre 1 et 6 inclus, s représente 0 ou 1, B représente une liaison ou une chaîne alkylène (C2-C20) linéaire ou ramifié dans laquelle un ou plusieurs groupements-CH2-sont éventuellement remplacés par un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement NR (dans lequel R est tel que défini précédemment), R4 représente un groupement susceptible de former une liaison covalente avec les protéines mobiles du sang, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,

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étant entendu que : - le symbole signifie que le carbone auquel le groupement COR2 est attaché possède la configuration R, S ou (R, S), - par groupement aryle, on comprend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, ou hydroxy, - par groupement hétéroaryle, on comprend groupement aromatique mono ou bicyclique contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi azote, oxygène ou soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, ou hydroxy, - par groupement hétérocyclique, on comprend un groupement saturé ou partiellement saturé, non aromatique mono ou bicyclique contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi azote, oxygène ou soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle

(CI-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou hydroxy.

2-Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R2 représente un groupement NHOH.

3-Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle l'hétérocycle azoté A est le groupement indole.

4-Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R3 représente le groupement :

dans lequel :

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- p représente 0 ou 1, - R5, R'5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié,

perhalogénoalkyle (C]-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C7), bicycloalkyle (C5-Clo), hydroxy, cyano ou amino (substitué éventuellement par un ou deux groupements alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié).

5-Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R3 représente le groupement :

dans lequel : - p représente 0 ou 1, - X représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement NR ou une liaison, - R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, - q représente un nombre entier compris entre 0 et 6 inclus, - R6 représente : - un groupement aryle éventuellement substitué par un groupement hétéroaryle, - un groupement hétéroaryle éventuellement substitué par un groupement hétéroaryle, - ou un groupement hétérocyclique.

6-Composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que R4 est le groupement maléimido de formule :

7-Composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que la chaîne R4-B- [CONH-(CH2)n-NH]s-CO-(CH2)m- est représentée par la formule suivante :

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8-Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-hydroxy- (3R)-9- { {2- {2- {2- [2- (2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-17 : f-pyrrol-l-yl) éthoxy] éthoxy} acétylamino} éthyl} aminocarbonylméthyl}-2- [ (4-méthoxyphényl) sulfonyl]-2, 3, 4, 9-tétrahydro-1H-p-carboline-3- carboxamide.

9-Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 dans lesquels R2 représente un groupement NHOH, caractérisé en ce que l'on utilise comme

produit de départ un composé de formule (II), sous forme d'isomère pur ou de racémique :

dans laquelle RI, R'l, m et A ont la même définition que dans la formule (I) et tBu signifie tert-butyle, dont on substitue la fonction amine libre par un dérivé halogéné de formule (III) : R3-SO2- Hal (III) dans laquelle R3 a la même signification que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (IV) :

dans laquelle RJ, R'l, R3, A, m et tBu ont la même signification que précédemment, que l'on met en réaction, avec une hydroxylamine-o-substituée, pour conduire au composé

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de formule (V) :

dans laquelle RI, R'l, R3, A, m et tBu ont la même signification que précédemment, . dont on déprotège la fonction acide carboxylique, pour conduire au composé de formule (VI) :

dans laquelle R1, R'l, R3, m et A ont la même signification que précédemment, que l'on fait réagir sur un composé de formule (VII) sous forme de sel d'acide pharmaceutiquement acceptable : R4-B-[CONH-(CH2)n-NH]s-H (VII) dans laquelle R4, B, n et s ont la même définition que dans la formule (I) et HA, représente un acide pharmaceutiquement acceptable, pour conduire au composé de formule (VIII) :

dans laquelle A, B, Ri, R'i, R3, R4, m, n et s sont tels que définis dans la formule (1), dont on déprotège la fonction acide hydroxamique en milieu acide pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :

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dans laquelle A, B, RI, R'l, R3, R4, m, n et s sont tels que définis dans la formule (I), . ou, composé de formule (V), dont on déprotège successivement la fonction acide carboxylique en milieu acide trifluoroacétique, puis la fonction acide hydroxamique,

pour conduire au composé de formule (IX) :

dans laquelle A, RI, R'l, R3 et m ont la même signification que dans la formule (I), dont on protège à nouveau la fonction acide hydroxamique par un groupement butoxycarbonyl (Boc), pour conduire au composé de formule (X) :

dans laquelle A, RI, R'l, R3, m et Boc ont la même signification que précédemment, qui est couplé, en milieu acide, avec le composé de formule (VII) décrit précédemment pour conduire directement au composé de formule (liga), cas particulier des composés de formule (I) décrit précédemment, composé de formule (via), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à

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une base pharmaceutiquement acceptable.

10. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 dans lesquels R2 représente un groupement hydroxy caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (IIa), sous forme d'isomère pur ou de racémique :

dans laquelle R1, R'l, m et A ont la même définition que dans la formule que dans la formule (1), tBu signifie tert-butyle et Bn signifie benzyle, dont on substitue la fonction amine libre par un dérivé halogéné de formule (III) : R3-S02-Hal (ÏI !) dans laquelle R3 a la même signification que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, qui subit une hydrogénation catalytique, pour conduire au composé de formule

(XI) :

dans laquelle Ri, R'i, A, m, R3 et tBu ont la même signification que précédemment, que l'on fait réagir sur un composé de formule (VII) sous forme de sel d'acide pharmaceutiquement acceptable :

R4-B- [CONH- (CH2) n-NH] s-H, HA, (VII) dans laquelle R4, B, n et s ont la même définition que dans la formule (I) et HAl représente un acide pharmaceutiquement acceptable, pour conduire au composé de formule (XII) :

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dans laquelle Ri, R'i, R3, R4, A, B, m, n, s et tBu ont la même signification que précédemment, dont on déprotège la fonction acide carboxylique en milieu acide trifluoroacétique, pour conduire au composé de formule (1/b), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle RI, R'l, R3, R4, A, B, m, n et s sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (I/b), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

Il-Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.

12-Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11 contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 utiles comme inhibiteurs de métalloprotéases.

13-Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12 utiles pour le traitement des cancers.