UA76088C2 - N-cyanomethyl amides as cysteine protease inhibitors - Google Patents

N-cyanomethyl amides as cysteine protease inhibitors Download PDF

Info

Publication number
UA76088C2
UA76088C2 UA2001096333A UA2001096333A UA76088C2 UA 76088 C2 UA76088 C2 UA 76088C2 UA 2001096333 A UA2001096333 A UA 2001096333A UA 2001096333 A UA2001096333 A UA 2001096333A UA 76088 C2 UA76088 C2 UA 76088C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
compound
substituted
hydrogen
halo
Prior art date
Application number
UA2001096333A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Axys Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Axys Pharm Inc filed Critical Axys Pharm Inc
Publication of UA76088C2 publication Critical patent/UA76088C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/09—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least two halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/06—Preparation of indole from coal-tar
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

Опис винаходу
Дана заявка стосується сполук і композицій для лікування хвороб, пов'язаних з активністю цистеїнових протеаз і, зокрема, хвороб, пов'язаних з активністю катепсинів В, К, І або 5.
Цистеїнові протеази представляють клас пептидаз, що характеризуються наявністю цистеїнового залишку в каталітичному сайті ферменту. Цистеїнові протеази пов'язані з нормальною деградацією і процесінгом білків.
Аберантна активність цистеїнових протеаз, наприклад, в результаті підвищення експресії або підсиленої активації, може, проте, мати патологічні наслідки. З погляду на це деякі цистеїнові протеази асоціюються з 710 численними захворюваннями, у тому числі, артритами, м'язовою дистрофією, запаленнями, інвазією пухлин, гломерулонефритом, малярією, періодонтитним захворюванням, метахроматичною лейкодистрофією та ін.
Наприклад, підвищені рівні катепсину В і перерозподіл цього ферменту зустрічаються в пухлинах, що свідчить про певну роль, яку він відіграє в інвазії і метастазі пухлин. Крім того, аберантна активність катепсину В причетна до таких захворювань, як ревматоїдний артрит, остеоартрит, кільовий пневмоцистоз, гострий 72 панкреатит, запалення дихальних шляхів, розлади кісток і суглобів.
Добре відома експресія катепсину К в остеокластах і споріднених з остеокластами багатоядерних клітинах, як і його висока колагенолітична активність, свідчать про те, що цей фермент задіяний в опосередкованій остеокластами резорбції кісток, а отже в аномаліях кісток, що виникають при остеопорозі. Крім того, експресія катепсину К в легенях і його еластинолітична активність є свідченням того, що цей фермент відіграє певну роль також в легеневих розладах.
Катепсин І, задіяний у звичайному лісосомальному протеолізі, а також в декількох хворобах, включаючи метастаз меланоми. Катепсин 5 бере участь у хворобі Альцгеймера і деяких аутоїмунних розладах, включаючи, але без обмежень, ювенільний діабет, множинний склероз, звичайну пухирчатку, базедову хворобу (хворобу
Грейвса), міастенію дгаміз, системний червоний вівчак, ревматоїдний артрит і тиреоїдит Хашімото; алергічні с захворювання, включаючи астму; алогенічні імунні відгуки, у тому числі відторгнення трансплантантів органів Ге) або імплантантів тканин.
З погляду на численні захворювання, в патології і симптоматології яких з певністю встановлений внесок з боку зростання активності цистеїнових протеаз, цілюом зрозумілою стає потреба в молекулах, які б володіли гальмуючою (інгібіторною) дією щодо цього класу ферментів і, зокрема, молекул, які б були інгібіторами со катепсинів В, К, І або 5 і, таким чином, могли б застосовуватися як терапевтичні агенти. с
Сутність винаходу
В одному з варіантів свого практичного здійснення даний винахід стосується сполук, що описуються о формулою (І) Ге) о. м- лісу є у й Мо з. і: сли и ч
М Я Я п ВИ и? школ - де В! є групою за формулою (а) або (Б) (о) со 50 4 5. з 59. : й ' ви Ех ь (в) ї в й и Я; С, Я і; до вію до іме) г (6) бо М кій ку. де
ХХ? незалежно один від одного є -С(0)- або -СНЬ(О)»-;
В ї 25 є водень або (С. в)алкіл; бо 7;р8 ;
К їв є водень або (С. в)алкіл або, як визначено нижче;
ВЗ ї "9 незалежно один від одного є (ї) (Сі.6) алкіл, можливо заміщений ціано, гало чи нітро, або (ії) групою, вибраною серед -ХЗМВ' В", - ХЗМвВ'єс(0ОВ82, «ХМ с(оОМе вл? - ХМ "с(Ме ЗМ в, -хзов?, -ХЗ88В72, -ХЗс(О)ОвВ 2, -ХЗс(оОМ 2872, -ХЗс(О)Ме 7 2в2, -ХЗР(ОХОВ ЗОВ 2, -ХЗОР(ОХОВ ЗОВ, 2 Хзмв'єс(овЗ, -хЗв(В'З, -хЗ5(0)»3, -ХЗс(ОВЗ, -хЗс(Ов, -ХЗ(ООв", 0 -ХхЗосСОВ М, -ХЗМА СОВИ, -ХЗМА ЗС(ФОВ Я, -ХЗС(ОМА В, -ХЗ5(02М В, -ХЗМА Зе(ОМА В 5, -ХЗМА ЗС(Ме ЗМ в, -Х8в ЛЯ ХВ(ОВ Я, -Х78(0)587 -ХОВ"Я або -Х"МА "В У, де ХЗ є (С. валкілен, Х" є зв'язок або (С. в)алкілен, ВК 72 у всіх випадках незалежно є водень, (С. в)алкіл або гало-заміщений (С. в)алкіл, ВЗ то є (С..в)алкіл або гало-заміщений (С..з)алкіл, д'я є (Сз 12)циклоалкіл(Со в)алкіл, гетеро(Су 15)циклоалкіл(Су валкіл, (Св.12)арил(Со в)алкіл, гетеро(Св 12)уарил(Со в)алкіл, (Се. 12)поліциклоарил(Со в)алкіл або гетеро(Св .12)поліциклоарил(Со в)алкіл і КЗ є водень або (С. в)алкіл, і де в Кл згадане циклоалкільне, гетероциклоалкільне арильне, гетероарильне, поліциклоарильне або гетерополіциклоарильне кільце можливо заміщене групою, вибраною серед -Б75, -Х"ОВ6, -Х!5815, -хл(ОВ 15 їз -Х78(028!5, -Хс(0В'5 -хс(щов'5 -хос(овВ -ХеМе в, хм с(оВ'Я ХМ с(ФОв 5, -Х'є(оМмв в, -х (02 в, -ХУМВ С(ОМе 9877 або -Х"МВ "С(МЕ' ОМА В", де Х? є зв'язок або (С. в)алкілен, в'я є водень або (Сі в)алкіл і в' є (Са 12)циклоалкіл(Со взалкіл, гетеро(Су 45)циклоалкіл(С у залкіл, (Св.12)арил(Со в)алкіл, гетеро(Сь 42)арил(Со в)алкіл, (Соел2)поліциклоарил(Со в)алкіл або гетеро(Св.42)поліциклоарил(Со в)алкіл, або (ії) групою, вибраною серед (Сз 42)циклоалкіл(Со в)алкілу, гетеро(Сз. 42)цИКЛОалкіл(Со в)алкілу, (Св.12)арил(Со в)алкілу, гетеро(Сь 12)арил(Со в)алкілу, (Се 42)поліциклоарил(Со в)алкілу і гетеро(Св.42)поліциклоарил(Со в)алкілу, де згадане циклоалкільне, гетероциклоалкільне, арильне, гетероарильне, поліциклоарильне або гетерополіциклоарильне кільце можливо заміщене групою, вибраною серед -К5, -ХОВ'Є -х8в С 29 -Хл5(0)В'5 00 -хВ(08 5, -Х'є(0)в'9 -хс(ов' -хосовВ хе Мвбв, 00-хМвВ'с(овВ о, г) -ХМаВ "с(Ф0Оов 5, -хес(оОІМв б -х5(02оМв в, «ХМ С(ОМА 9! або -ХУМЕ /С(МВ ОМА В, де
Х7, Вб є такими, як визначено вище; де в К? і/або КО будь-яка наявна аліциклічна або ароматична кільцева система може бути заміщена надалі 1-5 радикалами, вибраними незалежно один від одного серед со зо «Сі-в)алкілу, (С..в)алкілідену, ціано, гало, гало-заміщеного (С..4)алкілу, нітро, -Х"Мв"?вВ"2, -Х"Мв "с(ФООВ 7, -ХеМв'?с(оОМв 2В!?, 0 -ХоМв'?с(Мв МВВ, -хоВ?, -ха8Вл, -хс(0оВ, -хос(оОМА ?в?, 000 -Х"5(02ДоМв В", -ХР(ОХОВОЗОВ", ХОРОХОВ'ЗОВ"?, -ХтосС(ОВ -хеМвВ'єсє(вВ -х5(0О8 о -Х4В(0)28 3 Ї-ХяС(ОВ "З, де Х7, В"? | ВЗ є такими, як визначено вище, або со
В узятий разом з ЖК 7, і/або Б'9О, узятий разом з БК 8, утворюють триметилен, тетраметилен або
Зо фенілен-1,2-диметилен, можливо заміщені на гідрокси, оксо або метилен; і о
В" є -ХУХУВ"8, де Х5 є -С(0)-, -С(0)С(0)- або -5(032-, ХУ є зв'язок, -О- або -МА У-, де В"? є водень або (С. в)алкіл, і КЗ є (ї) (Сіло)алкіл можливо заміщений на ціано, гало, нітро, -МА'В"?, -МА'?С(О)0ОВ 2, -Мв'гс(оОМв в"? 0 -Ме'с(Мв' МеВ, -ов"?, 0-8, -ФС(0Ов", -с(оМмАЛвВ?, 0 -8(00Мв В, « -Р(ОХОвВ ЗОВ"? -ОРОХОВЗОВ"?, -Мв'єЄ(вВ, -8(0ОВ, -5(0583, -С(ОВЗ 0-00 -58200лту с -5(0)820,-5(0)2820, -С(0)829, -С(00О829, -С(О)МЕ?ОВ'!, МОВ? -М?с(0829, 0 -МА" сС(ФООВ 2, "з -МК2ТС(О)МВ 20821 або -МВ?С(МВ23МА?ОВ?!, де вт"? ії ВЗ є такими, як визначено вище, Б 20. є " (С. 1о)циклоалкіл(Со в)алкіл, гетеро(Сз 12)циклоалкіл(Со. в)алкіл, (Св.12)арил(Со в)алкіл, гетеро(Сь 12)арил(Со взалкіл, (Со 12)біциклоарил(Со в)алкіл або гетеро(Св 12)біциклоарил(Со в)далкіл і КБ! у всіх -І 15 випадках незалежно є водень або (С..в)алкіл, або ж (ії) (Сз 12)циклоалкіл(Со в)алкіл, гетеро(Сз.42)циКклоалкіл(Со в)алкіл, (Св.12)арил(Со в)алкіл, гетеро(Сь 42)арил(Со в)алкіл,
Ге») (Се.12)біциклоарил(Со в)алкіл або гетеро(Св 12)біциклоарил(Со в)алкіл, або ж (ії) (Сз.в)циклоалкіл(Со в)алкіл, гетеро(Сз в)циклоалкіл(Со в)алкіл, феніл(Сов)алкіл або гетеро(Сь в)арил(Сов)алкіл, де зазначені циклоалкіл, ї-о й гетероциклоалкіл, феніл або гетероарил заміщені на -Х7В?2, -Х"58??, -ХЯ(0)8?2 -Х"5(0)58272, -Х'Є(О)В 2, бо -Хс(0щОо822, -Х"С(ОМе?вВЗ, ХМ? ХМ Зе(ов?, -ХМвЗс(0О8?, -Х"МеЕЗС(ОМВ?В?З або со -Х'МЕЗС(МВЗ)МА??ВЗ, де ХХ? є таким, як визначено вище, Б 22 є (Сзв)циклоалкіл(Со в)алкіл, гетеро(С. 5)циклоалкіл(Со в)алкіл, феніл(Сов)алкіл або гетеро(Сь в)арил(Со- в)алкіл. і КЗ у всіх випадках незалежно є водень або (С. в)алкіл; де в К"" будь-яка наявна аліциклічна або ароматична кільцева система го може бути заміщена надалі 1-5 радикалами, вибраними незалежно один від одного серед (С. в)алкілу,
ГФ! (Сі в)далкілідену, ціано, гало, гало-заміщеного (С. )алкілу, нітро, -Х'МВ'В"?, -Х"МА "С(ФООВ 2, юю -Хамв'єс(оМме в, 0 -ХхМв'єс(Мв Ме 2"? 0 -ховВ'"?, 0-х, 0 -хс(ОоВл?, 0 -Ххс(ОМА в, -Х8(02»Мв в"? -ХР(ОХОВЗОВ"?, -Х'ОРОХОВЗОВ"?, -ХОосС(ОВ, -ХеМА'с(ОВ, -ХВ(ОВ З, во в(Ор»А І -ХАС(ОК М, де ХУ, В"? і КЗ є такими, як визначено вище;
В? є водень або (С. в)алкіл, або такий, як визначено нижче;
ВЗ є водень, (С..в)алкіл або такий, як визначено нижче; і
В" є (ї) водень або (С. в)алкіл, де зазначений алкіл можливо заміщений на ціано, гало, нітро, -МК В, -мв'с(ФщОов"?, -мМв'с(Мме в? -Мв'с(мМв' МВВ? 0-0, -587, -с(0)ов"?, 0 -С(ОМА В, 65 -8(0),МВ'?в2, -РІОХОВ!ЗОВ?, «ОР(ОХОВІЗОВ?, -МВ'?С(0)В73, (0873, (02873, -С(О)В73, ОВ,
-88, -(0)08, -(ОвБв"М, -с(О)ВУ, -с(0)ов, -ос(оО)Вя, -Мв'В5, -Мв'яс(оВЯ, «Ме Зс(ФОвВ "Я, "ФОМА в 5, (02) ЛВ 75, «МАЕ 5С(О)МВ ВИ або -МА'5С(МЕ МВ В 75, де 72, ВЗ, ВМ Її 5 є такими, як визначено вище, або (ії) групою, вибраною серед (Сз 12)циклоалкіл(С(о в)алкілу, гетеро(Сз 42)циклоалкіл(Со в)алкілу, (Св.12)арил(Со в)алкілу, гетеро(Св.42)арил(Со в)алкілу, (Се 12)поліциклоарил(Со в)алкілу і гетеро(Св 42)поліциклоарил(Со в)алкілу, де зазначені циклоалкільне, гетероциклоалкільне, арильне, гетероарильне, поліциклоарильне або гетерополіциклоарильне кільця можливо заміщені групою, вибраною серед -К6, -Х"ОВ6 «хв, -хл5(0О815, -Х75(05815, -Х"Є(ОВ 79 «Х"С(ФООВ 5, -хтос(вВ'Я, -хеМв'бв", 0 -хеМв'є(в 0 -хяМв'є(ов'б хом в", 0 -хв(0)2оМв В, 70 ХАМВ"С(ОМА ЄВ! або -Х"МВ'"С(МВ' МВ ЯВ!", де Х7, Б і В'7 є такими, як визначено вище; де в
КЗ або 79 будь-яка наявна аліциклічна або ароматична кільцева система може бути заміщена надалі 1-5 радикалами, вибраними незалежно один від одного серед (С..в)алкілу, (С. в)алкілідену, ціано, гало, гало-заміщеного (Сі далкілу, нітро, -ХеМегв 2, -Х"МмЕ "с(ФЩОВ 2, -ХеМмвЕ гс(о)Ме в, у75.ХаМмвВ'єс(МВ Ме в 2, -бКовВ" -Х8Е7, -К'Є(ФОВ 7, -Х'Є(ОМА в, -Хт5(02М в, -К'Р(ІФОХОВ ЗОВ 2, Х'ОР(ОХОВ ЗОВ, -ХОС(ОВИЗ, ХМ УС(ОВ З, -ХВ(ОВЗ, -Х5(0)28 3 її -ХС(ОВ З, де Х7, В"? і ВЗ є такими, як визначено вище, або
Ві, взяті разом, утворюють триметилен, тетраметилен або фенілен-1,2-диметилен, можливо заміщені на гідрокси оксо або метилен, або ж 20 ВЗ ії в разом з атомом вуглецю, з яким вони обидва зв'язані, утворюють (С п зв)циклоалкілен або (С. д)гетероциклоалкілен; і М-оксидні похідні, пролікарські похідні, захищені похідні, індивідуальні ізомери і суміші ізомерів; і їх фрармацевтично прийнятні солі.
В іншому конкретному варіанті свого здійсненння даний винахід стосується сполук, що описуються формулою сч (1) 25 Й о
М ех со
І ї й .
Ше Кк о 35 ІН м. де
В? є водень або (С. в)алкіл, або такий, як визначено нижче; «
ВЗ є водень, (С..в)алкіл або такий, як визначено нижче; 40 В" є (ї) водень або (С. в)алкіл, де зазначений алкіл можливо заміщений на ціано, гало, нітро, -МК В, - с -МВ'"с(Ф0щОов"?, -Мв'с(оМв в, Ме 'с(Мв МеВ, -ов"?, -58, -с(0)ов"?, -с(оОМе В, з» -5(0)2Мв'2в7"2, -РІОХОВ'ЗОВ?, «ОР(ОХОВ' ЗОВ? -МВ'?С(ОВЗ, -в(0О83, -8(0)5873, -С(О)В73, -ОВ Я, -58, -5(0, -8(008", -С(О)8, -К(0Ов", осв МАВ, -МА'яс(оВ, МА СОВИ, -Фк(оуме в 5, «(02 В 5, «МА ЗС(ОМА 879 або -МЕ'ЗС(МЕ УМА В 5, де ВК"? у всіх випадках незалежно -і є водень, (Сі-в)алкіл або гало-заміщений (Сі-з)алкіл, ВЗ є (С. в)алкіл або гало-заміщений (С. з)алкіл, В? є
Ф (С. 1о)циклоалкіл(Со в)алкіл, гетеро(Сз.42)циКкЛоалкіл(Со в)алкіл, (Св 12)арил(Со в)алкіл, гетеро(Сь 12)арил(Со в)алкіл, (Се 12)поліциклоарил(Со в)алкіл або гетеро(Св 12)поліциклоарил(Со в)алкіл і В? є о водень або (С. в)алкіл, і де в В" згадані циклоалкільне, гетероциклоалкільне, арильне, гетероарильне, о 20 поліциклоарильне або гетерополіциклоарильне кільця можливо заміщені групою, вибраною серед -В 75, со -ХОВ'Я -хл5в'б, -хВ(0ОВ'Я -хВ(ОВЛ6, -хс(ОвЯ -хс(ов'Я -хос(овВ-ХхиМв В, -ХМв'с(оОвВ'Я, -хяМв'є()в'5 00 -хес(оМме Лв, 0 -х5(02Мв' ВЛ -хеМА (ОМ В або -ХЯМв'с(МВ Ме ЄВ", де ХХ? є зв'язок або (С 4в)алкілен, БК'З є водень або (Сів)алкіл і В" є (С. 1о)циклоалкіл(Со в)алкіл, гетеро(Сз.42)циКкЛоалкіл(Со в)алкіл, (Св 12)арил(Со в)алкіл, о гетеро(Св.12)арил(Со-в)алкіл, (Селг)поліциклоарил(Со.в)алкіл або гетеро(Св.12)поліциклоарил(Со-в)алкіл, або ж (ії) групою, вибраною серед (Сз 42)циклоалкіл(Со в)алкілу, гетеро(Сз. 42)цИКЛОалкіл(Со в)алкілу, ко (Св.12)арил(Со в)алкілу, гетеро(Сь 42)харил(Со в)алкілу, (Сь 12)поліциклоарил(Со в)алкілу і гетеро(Св.12)поліциклоарил(Со в)алкілу, де згадані циклоалкільне, гетероциклоалкільне, арильне, бо гетероарильне, поліциклоарильне або гетерополіциклоарильне кільця можливо заміщені групою, вибраною серед -К15, -Х"ОвВ'Я -х5в6, -хив(0О)В9 -Х8(0)2879 -Хс(0)В8, -хс(0)0879, -хос(ОВ, ХМ 9, -ХМв'с(0в'Я, 0 -хеМв'с(0)в79, 0 -хс(оМв В", 00 -х5(0)2Мв'ЯВ", 00 -ХМв С(ОМА В 00сабо -Хамв'с(ме ЗМ бв7, де Х?, 25 | В" є такими, як визначено вище, де в КЕ" будь-яка наявна аліциклічна або ароматична кільцева система може бути заміщена надалі 1-5 радикалами, вибраними незалежно один від 62 одного серед (Сі в)алкілу, (Сі.в)алкілідену, ціано, гало, гало-заміщеного (Сі.)алкілу, нітро, -Х"МВ/2В 2,
-ХМмв'єс(оов"?, 0 -ХеМв'єс(оМме вл, 0 -ХМв'с(мМв ЗМ В. -Хов'"?, -х8в, 0-Х, -Хас(оОМе 2в2, -Хл8(0)2Мв 272, -ХР(ОХОВЗОВ"?, -Х"ОР(ОХОВЗОВ"?, -ХОоС(ОВЗ, -ХМВ'"сС(ОВ З, -Хт (ОВ З, -Х75(0)28 З І -ХУС(ОВ З, де Х" ВК? і 2 З є такими, як визначено вище, або
В, узяті разом, утворюють триметилен, тетраметилен або фенілен-1,2-диметилен, можливо заміщені на гідрокси, оксо або метилен, або
В і ВЗ разом з атомом вуглецю, з яким вони обидва зв'язані, утворюють (С п зв)циклоалкілен або (С. д)гетероциклоалкілен; 70 25 є водень або (С. в)алкіл;
В" є водень або (С. в)алкіл;
ВЗ є (Св л2)арил(С. в)алкіл, гетеро(Сь 15)арил(Сі в)алкіл, -Х'ОВЯ, -Х78ВЯ, -Х5(0О0ВИ, -Х"5(0)Д8" або -Х"МВ МВ 5, де Х7, В | В "5 є такими, як визначено вище, і де в В? зазначене арильне або гетероарильне кільце можливо заміщене на 1-5 радикалів, вибраних незалежно один від одного серед (С..в)алкілу, ціано, гало, 75 гало-заміщеного (Сі далкілу, нітро, -ХеМегв 2, -Х"МмЕ "с(ФЩОВ 2, -ХеМмвЕ гс(о)Ме в, -Хамв'с(Мв МеВ 72., -ХОов'?, -Хл8в72, -Хс(ОВ?, -Х'Є(0)0в"2, -Х"сС(ОМВ В, -Х5(0)ДМВ В, -ХР(ОХОВ ЗОВ 72, "-Х'ОР(ОХОВ ЗОВ 72, -ХОС(ОВ З, ХМ '?С(ОВ З, -ХВ(ОВ З, -Х78(0)28 3, де Х7, "2 і ВЗ є такими, як визначено вище, і
В" є -ХУХОВ"8, де Х5 є -С(0)-, - С(0)С(О0)- або -5(0)5-, ХУ є зв'язок, -О- або -МА У-, де КУ є водень або (С. в)алкіл, а МК'9 є (ї) (С..1о)алкіл, можливо заміщений на ціано, гало, нітро, -МА"В/Я, -МА'7с(0)ОВ я, -Мв гс(оМме 272, «Ме Ус(Ме Ме в 2 «ов 72, -8872, -«С(00В 2, «С(О)Ме в 2, -(0)2Мв 22, -Р(ОХОВ ЗОВ 12, - ОР(ОХОВ ЗОВ 2, «МА ?С(ОВЗ, -Б(ОВ З, -8(028 3, -«С(О)8 73, «ОКО, -84829, -(0)829 -8(0)5829, -«С(О)К 29, -КФОв 2, -ФСКоОМА?оВ, -МЕ29В 7, -МВ? С(ОВ 2, -МВ?"С(ФООВ 20, -МВ" с(О)Ме ов?! або С 295 -МАМ'С(МА?)МАОВ?, де в'? їі В'З є такими, як визначено вище, БК 20 є (Сз42)циклоалкіл(Сов)алкіл, (У гетеро(С, /5)циклоалкіл(Со.-взалкіл, (Св.12)арил(Со в)алкіл, гетеро(Сь 42)арил(Со в)алкіл, (Се 12)біциклоарил(Со в)алкіл або гетеро(Св 12)біциклоарил(Со в)алкіл і К?! у всіх випадках незалежно є водень або (С. в)алкіл, або ж (ії) (Сз.42)циклоалкіл(Со в)алкіл, гетеро(Сз.42)циклоалкіл(Со в)алкіл, (Св.42)арил(Со взалкіл, со зо гетеро(Сь 12)арил(Со в)алкіл, (Со.412)біциклоарил(Со в)алкіл або гетеро(Сав 12)біциклоарил(Со в)алкіл, або ж (ії) (Сз.в)циклоалкіл(Со в)алкіл, гетеро(Сз в)циклоалкіл(Со-в)алкіл, феніл(Со в)алкіл або гетеро(Сь в)арил(Со. в)алкіл, со де зазначені циклоалкіл, гетероциклоалкіл, феніл або гетероарил заміщені на -Х"ОМ?? -Х"85в??, - Х8(0В8??, о -Х78(02о8??, -Х'Є(0)В2, -Х'Є(ОВ??, -Х"С(ОМввЗ -ХеМА??вЗ -хетвЗое(вВ, -Х"МАЗСОюв, -Х'ВЗС(ОМВ??ВЗ або -Х'МВЗС(МЕ3МЕ?ВЗ, де Х' є таким, як визначено вище, Б 72 є ї-о (С. в)циклоалкіл(С у с)алкіл, гетеро(Сз.-в)циклоалкіл(Со в)алкіл, феніл(Сов)алкіл або гетеро(Сь в)арил(Со в)алкіл - і 23 у всіх випадках незалежно є водень або (Сі в)алкіл; де в ЕК"! будь-яка наявна аліциклічна або ароматична кільцева система може бути заміщена надалі 1-5 радикалами, вибраними незалежно один від одного серед (Сі вдалкілу, (Сі в)алкілідену, ціано, гало, гало-заміщеного (Сч.д)алкілу, нітро, -Х"МВ'?в"?, -ХМв'с(0О0ОВв"?, « дю «хм "с(о)ма тв, «хм 7с(мА 7)МА тв, «ХО, «ХВ, -Хс(О)Ов 7, ХС(ОМА В, -ХЛБ(О»МАА - с 12, -ХР(ОЮХОВЗОВ"?, -ХОРОХОВЗОВ"?, -ХОосС(ОВ, -ХеМв'яс(ОВ'З, -хВ(ОВ -х78(0о83 і . -ХС(ОВЗ, де Х?, ВК"? і "З є такими, як визначено вище; та її М-оксидні похідні, пролікарські похідні, "» захищені похідні, індивідуальні ізомери і суміші ізомерів; і їх рармацевтично прийнятні солі.
В іншому конкретному варіанті свого здійсненння, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка
Містить сполуку за формулою (І) або М-оксидну похідну, пролікарську похідну, індивідуальний ізомер або суміш -І ізомерів або їх фармацевтично прийнятну сіль у суміші з одним і більше підхожими ексципієнтами.
Ф В іншому конкретному варіанті свого здійсненння даний винахід стосується способу лікування захворювання тварини, у якого інгібування цистеїнової протеази може запобігти, придушити або поліпшити патологію і/або ав) симптоматологію захворювання, де згаданий спосіб передбачає введення тварині терапевтично ефективної со 50 Кількості сполуки за формулою (І) або її М-оксидної похідної, пролікарської похідної, індивідульного ізомеру або суміш ізомерів або фармацевтично прийнятної солі. о Згідно з ще одним конкретним варіантом свого здійсненння даний винахід стосується способів приготування композицій за формулою (І) і М-оксидних похідних, пролікарських похідних, захищених похідних, індивідуальних ізомерів і сумішей ізомерів, та їх фармацевтично прийнятної солі згідно з наданим нижче Докладним описом
ВИНАХОДУ. о В іншому конкретному варіанті свого здійсненння, даний винахід стосується сполуки за формулою (ЇЇ) іме) 60 б5
Що | щ г й Щ і М ва 7 З " -й й. п: в котрій В" є групою, визначеною формулою (а) або (Б) їв ве
М: А С.Й КЕ | жк М кі Ж
Що зе с : оно. (а) (в щі де
ХХ незалежно один від одного є -С(0)- або -5(032-, со
Х? є-СВ8ЕУ., -СНоСВ ВУ. або -«СВЗВЗСН» і Х" є -«СНЕ9-, -«СНоСНЕ У. або «СН: ОСНО-, де (ее)
ЕЗ є водень або (С1-б)алкіл, о
В? є (ї) (Сі в)алкіл або гало-заміщений (С. в)алкіл, можливо заміщений -ОК", -8А, -(О)В, -5(0)587, -(оО8"7, -(оОв", -МА"Лв, МА с(ОвВ 7 -сС(оМе в, -8(02ДМв" В, -М' СОМ "В? або іш
МАК? с(МВ ЗМ В, де в" є водень, (С. в)алкіл, (Са 12)циклоалкіл(Со з)алкіл, Її гетеро(С, /5)циклоалкіл(С у залкіл, (Св.1о)арил(Со з)алкіл або гетеро(Сь 12)арил(Со з)алкіл, а БК"? є водень або (С..в)алкіл, або ж (ії) (Сз.42)циклоалкіл(Соз)алкіл, гетеро(Сз 12)цИКЛОоалкіл(Со з)алкіл, (Св.12)арил(Со з)алкіл, гетеро(Св 12)арил(Со.з)алкіл, (Сое.12)поліциклоарил(Со з)алкіл або гетеро(Св.42)поліциклоарил(Соз)алкіл можливо « ю заміщений -873, -ХОВЗ, -Х55в3, (ОЗ, -8(028 3, -С(О8 3, -С(О)ОВ З, ХМ Зв, «ХМ МС(ФО0ОВ 3, З с -вк(оуме Зв, (02 387, «МА ЯС(ОМЕ ЗВ або -МА "С(МЕ УМА ЗВ, де ХО є зв'язок або метилен, КЗ є (Сз 12)циклоалкіл(Со з)алкіл, гетеро(Сз.42)циКкЛОоалкіл(Со з)алкіл, (Св 12)арил(Со з)алкіл, ;» гетеро(Сь 12)арил(Со з)алкіл, (Со 12)поліциклоарил(Со з)алкіл або гетеро(Св 12)поліциклоарил(Со з)залкіл, а В"" є водень або (С. в)алкіл, або ж (ії) разом із БУ, коли Х? є -СНКЗ-, утворює триметилен, тетраметилен або фенілен-1,2-диметилен, можливо заміщені 1-2 гідрокси, оксо, (С4.4)алкілом або метиленом; де будь-які 1-3 -і кільцеві атоми будь якого ароматичного кільця з доступною валентністю, що містить В У, можливо незалежно б один від одного заміщені на гало, нітро, ціано, (С..в)алкіл, гало-заміщений (С. в)алкіл, -ОВ 75, -ЩКОВ, -ФЩФОв', -С(ОМАЯВ5, -5(025МВ' 75, -ХеМАВ'яВ ХОМ СО, -ХМВ СОМ ВЗ 0 або о -ХМА ЗС(МЕ "УМА 79 75, де Х? є таким, як визначено вище, а кожний з ВЕ"? незалежно один від одного є воднем о 20 або (С..в)алкілом, і со ВО є водень або (С. д)алкіл;
Ві В є незалежно один від одного водень, (С..в)алкіл або такими, як визначено вище; і 25 є-ХХ"В, де Х5 є -С(0)- або -8(0)»-, Х" є зв'язок, -О- або -МВ17-, де В" є водень або (С. в)алкіл, а В /5 дво Є (І) (Сі.в)алкіл або гало-заміщений (С. .в)алкіл, можливо заміщений -ОК 7, -5Е, -(О)В, -6(0)52 7, -С(ОА", о -ФОв 7, «МАВ в 72, «МА гс(ФООВ 7, «С(О)МА в 2, -«МАгС(ОМА 872 або -«МЕ с(Ме МА В, де В" і 72 є такими, як визначено вище, або ж (ії) (С з.в)циклоалкіл(Соз)алкіл, гетеро(Сз.в)циклоалкіл(Со.з)алкіл, іме) (Св.12)арил(Со з)алкіл, гетеро(Свь 12)арил(Со з)алкіл, (Се 12)поліциклоарил(Со з)алкіл або гетеро(Св.12)поліциклоарил(Со з)алкіл, можливо заміщений 1-2 -К"3, -ХОВ"З, -Х55в3, (ОВ, -8(028 У, 60 -б(ФОовВ, -ХеМе Зв, «ХМ ис(ФОв 3, «(ОМА ЗВ, «МА ЯС(ОМЕ ЗВ або -МА "С(МЕ УМ ЗВ, де ХУ,
ВЗ їв" є такими, як визначено вище; де будь-який 1-3 кільцевий атом будь якого ароматичного кільця з доступною валентністю, що містить Кб можливо незалежно один від одного є заміщені гало, нітро, ціано, (С. в)далкілом, гало-заміщеним (С.-в)алкілом, -ОВ"?, -С(0)К"5, -С(0)ОВ"», -с(О)МА ВВ, (ОМА ЗВ», 65 -ХМе 95, -
ХОМА ЗС(ООВ 75, -ХМА ЗС(ОМА 9875 або -ХУМЕ ЗС(МА МВВ», де Х5 і "З є такими, як визначено вище;
В? є водень або (С. в)алкіл або такий, як визначено нижче;
ВЗ є водень, (С..10)алкіл або такий, як визначено нижче; і
В" є (ї) водень, (ії) (С-.в)алкіл або гало-заміщений (С. в)алкіл, можливо заміщений -ОК"!, -58, -(ОВ 7, -(0258", -СК(ОВ"7, -соов", -МА"ЛвВ?, -Мв'єЄОв", -с(оМмА"ЛВ?, -МА'С(ОМА "В? 0 або -МВ гс(Ме МАЛ В'?, де ВК"! Її К"? є такими, як визначено вище, або ж (ії) (С з.12)циклоалкіл(Со ззалкіл, гетеро(Сз.42)циКклоалкіл(Со з)алкіл, (Св.12)арил(Со з)алкіл, гетеро(Сь 42)арил(Со з)алкіл, (Се 12)поліциклоарил(Со з)алкіл або гетеро(Св.12)поліциклоарил(Со з)алкіл, можливо заміщений -Б 3, -ХОВ З, -Х5авЗ (0873, -8(0)5813, «(ОО 3, «ХМ Зв, «ХМ с(ФООВ 3, «С(О)Ме Звя, -МЕ'ЯС(О)МВ ЗВ. або -МА ЯС(МЕ УМА 19874 де Х8, КЗ і К "Я є такими, як визначено вище, або ж (ім) разом із К? утворює триметилен, тетраметилен або фенілен-1,2-диметилен, можливо заміщені на гідрокси, оксо, (С.4.4)алкіл або метилен, або ж (М) разом із ЕЗ утворює етилен, триметилен або тетраметилен; де будь-який 1-3 кільцевий атом будь якого 75 ароматичного кільця з доступною валентністю, що містить В? можливо незалежно один від одного заміщені гало, нітро, ціано, (Сів)алкілом, гало-заміщеним (С. в)алкілом, -ОК75, -С(0875, -С(ФОВ5, -С(ОМе ЗВ, -Б(0), МА ЗА 8, -ХЯМА 575, ХМ СО 75, «ХМ ЗС(О)М ЗВ 5 або -ХМЕ ЗС(МА УМА ЗВ 5, де ХО і В є такими як визначено вище; і їх М-оксидні похідні, пролікарські похідні, захищені похідні, індивідуальні ізомери і суміші ізомерів; і їх фбрармацевтично прийнятні солі.
Згідно з ще одним конкретним варіантом свого здійсненння даний винахід стосується способу лікування захворювання тварини, де активність катепсину З робить внесок в патологіюі/або симптоматологію захворювання, де згаданий спосіб передбачає введення тварині терапевтично ефективної кількості сполуки за формулою (І)
Щ си се 5 о
А. Е вай зо я І Ве со ! кро о сесій со " Ф - у котрій В є групою за формулою (а) або (Б) « с. ш щ З я ща т до. ве 60 Ми ме и о ж Я Я п й У о 50 в ше 6 де
ХХ? незалежно один від одного є -С(0)- або -СНЬ(О)»-;
ГФ! В ї 25 є водень або (С. в)алкіл; т В ї 8 є водень або (С..в)алкіл або такі, як визначено нижче;
ВЗ ї "9 незалежно один від одного є (ії) (Сі.в)алкіл, можливо заміщений ціано, гало або нітро, або ж (ії) во група, вибрана серед -ХЗмв'ев2, - ХЗМВ гс(ФОв 72, ХМ гс(соМме в? - ХМ "с(Ме ЗМ в? -ХЗОв я, -х38в72 -ХЗе(ФщОв -Хзс(оМме в, -ХЗс(оОМме в, -ХзрР(ОХОВ ОВ"? «-ХЗОРОХОВ ЗОВ! -ХЗМВ'ЯС(ОВЗ, -ХЗВ(0)873, -ХЗ8(0)о873, -ХЗС(ОВЗ, -ХЗС(ОВ, -ХЗ(0ЩОВ", -хЗос(овВ, -хЗМв'яс(овВ, -ХЗМА СО, 0 -ХЗс(ОМе В, 0 -хЗ5(05Мв В, -ХЗМв Зс(оМА В 5, ХМ Зс(Ме 7) В, «хви сх В(0)872, -Х"5(0)5877 -Х'ОВ"" або -Х"МВ "В, де ХЗ бо є (Сі в)алкілен, Х" є зв'язок або (С 416)алкілен, БК"? у всіх випадках незалежно є водень, (Сі. в)алкіл. або гало-заміщений (Сі з)алкіл, КЗ є (С. в)алкіл або гало-заміщений (С. з)алкіл, В" є (Сз.12)циклоалкіл(Со в)алкіл, гетеро(Сз.42)циКклоалкіл(Со в)алкіл, (Св.12)арил(Со в)алкіл, гетеро(Сь 42)арил(Со в)алкіл, (Се 12)поліциклоарил(Со в)алкіл або гетеро(С)поліциклоарил(Со в)алкіл і ВК"? є водень або (С. в)алкіл, і де в В"! згадане циклоалкільне, гетероциклоалкільне, арильне, гетероарильне, поліциклоарильне або гетерополіциклоарильне кільце можливо заміщене групою, вибраною серед -Б75, -Х"ОВ6, -Х!5815, -хл(ОВ 15 -Хт8(028!5, -Хс(оОВ'Я -хс(щов'5 -хос(овВЯ -хеМв в ХМ с(оВ'Я ХМ с(ФООв 5, -Хс(оО)Ме вт, -хв(02оМв 9! ХМ" С(ОМВ В" або -Х"МВ'"С(МВ' МВВ!" де Х? є зв'язок або (С. в)алкілен, в'я є водень або (Сі в)алкіл і в' є (Са 12)циклоалкіл(Со взалкіл, гетеро(Су 45)циклоалкіл(С у залкіл, (Св.12)арил(Со в)алкіл, гетеро(Сь 42)арил(Со в)алкіл, (Се.12)поліциклоарил(Со в)алкіл або гетеро(Св.42)поліциклоарил(Сов)алкіл, або (ії) група, вибрана серед (Сз 42)циклоалкіл(Со в)алкілу, гетеро(Сз. 42)цИКЛОалкіл(Со в)алкілу, (Св.12)арил(Со в)алкілу, гетеро(Св 15)арил(Со в)алкілу, (Со 42)поліциклоарил(Сов)алкілу і гетеро(Св42)поліциклоарил(Со в)алкілу, де /5 згадане циклоалкільне, гетероциклоалкільне, арильне, гетероарильне, поліциклоарильне або гетерополіциклоарильне кільце можливо заміщене групою, вибраною серед -К'5, -ХОВ'6, -Х"885, -ХтВ(ОВ'Я, 00 -х5(0)28 5, -Х'є(0)в'9 -хс(ов' -хосовВ хе Мвбв, 00-хМвВ'с(овВ о, -ХМаВ "с(Ф0Оов 5, -хес(оОІМв б -х5(02оМв в, «ХМ С(ОМА 9! або -ХУМЕ /С(МВ ОМА В, де
Х7, Вб є такими, як визначено вище; де в К? і/або КО будь-яка наявна апіциклічна або ароматична кільцева система може бути заміщена надалі 1-5 радикалами, вибраними незалежно один від одного серед (С. в)алкілу, (С. в)алкілідену, ціано, гало, гало-заміщеного (С. д)алкілу, нітро, -Х"МВ'2в"?, -Х"Мв ?с(ФОВ 7, -Х"мв'єс(оМмв в! 0 -ХеМв'с(мМвВ'ЗМв вл, 0-х? 0-х -хс(ов, 0 -Хс(ОМе В, -Хт8(02оМв'вВ"?, -ХР(ОХОВЗОВ", ХОР ХОВЗОВ"?, -ХОосС(ОВв -хеМв'с(ОвВЗ, -ХВ(ОВ У, сч -Х4В(0)28 3 Ї-ХяС(ОВ "З, де Х7, В"? | ВЗ є такими, як визначено вище, або
ВУ, узятий разом з Б", і/або В'О, узятий разом з Б З, утворюють триметилен, тетраметилен або о фенілен-1.2-диметилен, можливо заміщені на гідрокси, оксо або метилен; і
В" є -ХУХОВ"8, де Х5 є -С(0)-, - С(0)С(О0)- або -5(0)5-, ХУ є зв'язок, -О- або -МА У-, де КУ є водень або (С. д)алкіл, і 8 є (ї) (Суло)алкіл, можливо заміщений на ціано, гало, нітро, -МВ'?В"?, -Мв'яс(0юВ"?, -мв'гс(оОМв в"? 0 -Ме'с(Мв' МеВ, -ов"?, 0-8, -ФС(00в", -с(о)0МлвВ"?, -8(00Мв"В"?, оо -Р(ОХОвВ ЗОВ"? -ОРОЮХОВЗОВ"?, -Мв'єЄ(вВ, -8(Ов, -5(0583, -С(ОВЗ 0 -ОоО 0-58, о -5(0)820,-5(0)2820, -ССО0820, -б(0)08?20, -СсСОМвЛВ?!, -МеООВ?!, -МА?Є(8?, 0 -МА" (ОО, -МК2ТС(0О)МВ20521 або -МК2'С(МВ23МАВ2ОВ2!, де в? ії В'З є такими, як визначено вище, Б 20. є ее, (С. 1о)циклоалкіл(Со в)алкіл, гетеро(Сз.42)циКкЛоалкіл(Со в)алкіл, (Св2)арил(Со в)алкілл ра гетеро(С» 12)арил(Со взалкіл, (Со 12)біциклоарил(Со в)алкіл або гетеро(Св 12)біциклоарил(Со в)алкіл і Б у всіх випадках незалежно є водень або (С..в)алкіл, або ж (ії) (Сз 12)циклоалкіл(Со в)алкіл, гетеро(Сз.42)циКклоалкіл(Со в)алкіл, (Св.12)арил(Со в)алкіл, гетеро(Сь 42)арил(Со в)алкіл, « (Се.12)біциклоарил(Со в)алкіл або гетеро(Св 12)біциклоарил(Со в)алкіл, або ж (ії) (Сз.в)циклоалкіл(Со в)алкіл, гетеро(С».в)циклоалкіл(Со в)алкіл, феніл(Сов)алкіл або гетеро(Св в)арил(Со в)алкіл, де зазначені циклоалкіл, т с гетероциклоалкіл, феніл або гетероарил заміщені на Х'ОК?? -Х"82Е??, -Х"В(0)В?2 -Х"5(0)2822, -Х'С(О)В 22, » -Х'є(9Оов??, -хХхаС(ОМе?вЗ, ХМ? ХМ Зс(оОв, -ХМвВЗс(00О8?, -Х"МВ(СОМВВ?З або -ХАМВО2ЗС(МВ23)МВ22В2З3, де ХХ? є таким, як визначено вище, Б 22 є (Сзбв)циклоалкіл(Со валкіл, гетеро(С,, З)циклоалкіл(Со.-взалкіл, феніл(Сов)алкіл або гетеро(Сь в)арил(Сов)алкіл і КЗ у всіх випадках -і незалежно є водень або (С. в)алкіл; де в В"! будь-яка наявна аліциклічна або ароматична кільцева система б може бути заміщена надалі 1-5 радикалами, вибраними незалежно один від одного серед (С. в)алкілу, (Сі в)далкілідену, ціано, гало, гало-заміщеного (С. )алкілу, нітро, -Х'МВ'В"?, -Х"МА "С(ФООВ 2, ші -Хамв'єс(оМмв ов"! 0 -ХМв'єс(мМв' Ме в, 0 -хов'?, 0 -х8в'?, 0-х, 0 -хс(ОМе в, бе 79 схов(Оз»МА ?в??, -ХеРОХОВЗОВ?, -ХОРОХОВООВ?, -ХлОС(ОВЗ, ХМ 'о(ОВ, -ХоВ(ОВ У, со Хе (0)28 13 |-Х"С(ОВ З, де Х7, В": і ВЗ є такими, як визначено вище;
В2 є водень або (С..в)алкіл, або такий, як визначено нижче;
ВЗ є водень, (С..в)алкіл або такий, як визначено нижче; і
В" є (ї) водень або (С.ів)алкіл, де зазначений алкіл можливо заміщений на ціано, гало, нітро,
Ге! -Мв'7в"2 «МеВ '"с(0Ов 2, «МА гс(оМме вл? «Ме Ус(Ме Ме в? сов", -58, -с(0)Ов"2, -С(О)МА В, -(02оМе 12872, -Р(ОХОВ ЗОВ, -ОР(ОХОК ОК. -МЕ'?с(ОвВ З, -(О 73, -5(0)58 73, -С(ОВ 3, ОВ, -8А М, т -(ОВЯ, -5(058, -С(ОВ Я «с(ФщФОов Я осв «МАЛЯ, «МА ЗС(ОВЯ, «Ме Зс(0ОВ Я, «(ОМА В, во -О2)Ме 75, «МА ЗС(ОМВ В або -МАЕ ЗС(МВ МВ В», де "2, ВЗ, в" і ВЗ є такими, як визначено вище, або (ії) групою, вибраною серед (Сз.42)циклоалкіл(С(ов)алкілу, гетеро(Сз.42)циклоалкіл(Со в)алкілу, (Сь 12)арил(Со в)алкілу, гетеро(Сь 42)харил(Со в)алкілу, (Сь 12)поліциклоарил(Со в)алкілу і гетеро(Св.412)поліциклоарил(Со в)алкілу, де зазначені циклоалкільне, гетероциклоалкільне, арильне, гетероарильне, поліциклоарильне або гетерополіциклоарильне кільця можливо заміщені групою, вибраною ви Серед -КИ, -ХТОВИЯ «ХВ, -Х"В(О)ВИВ, -ХИ (0)? -Х"с(0О)В'Я -Х'є(00в Я, «хос(О)ВЯ, «ХМ В, -ХМв'с(0в'Я, 0 -хеМв'с(0)в79, 0 -хс(оМв В", 00 -х5(0)2Мв'ЯВ", 00 -ХМв С(ОМА В 00сабо
-Хамв'с(мМе МеВ, де Х?, Вб | В" є такими, як визначено вище; де в ВК 9 і/або КО будь-яка наявна аліциклічна або ароматична кільцева система може бути заміщена надалі 1-5 радикалами, вибраними незалежно один від одного серед (С. в)алкілу, (С. в)алкілідену, ціано, гало, гало-заміщеного (С. д)алкілу, нітро, -Х
МВВ", ХМ "с(оООв г, «ХМ 'с(оМе ев, «ХМ ес(мМв МВ ев", -хов"? -х75в?, -Х'С(ФООВ 7, -Х'с(оО)Ммв в"? -хв(02оМв В, -ХРІОХОВУЗОВ"?, Х'ОРОДОВЗОВ"?, -ХОоС(ОВЯ, -ХМе СО, -Хт (ОВ З, -Х75(0)28 З І -ХУС(ОВ З, де Х" ВК? і 2 З є такими, як визначено вище, або
Ві, взяті разом, утворюють триметилен, тетраметилен або фенілен-1,2-диметилен, можливо заміщені на гідрокси, оксо або метилен, або ж 4; З ' . .
КТ ОЇ КУ разом з атомом вуглецю, з яким вони обидва зв'язані, утворюють (С )4.6)циклоалкілен або (С д)гетероциклоалкілен; і її М-оксидну похідну, пролікарську похідну, захищену похідну, індивідуальний ізомер і суміш ізомерів; або фармацевтично прийнятну сіль, але за винятком сполук, що описуються формулою
Н ій ой
ОВК с в котрій КЗ ї КЕ? кожний є водень або (С. в)алкіл, або разом із атомом вуглецю, з яким вони обидва зв'язані, (5) утворюють /(Сз»5)циклоалкілен; В є водень або (С..в)алкіл; ВЗ є (Село)варил(С. в)алкіл, гетеро(С» 15)арил(С. б)алкіл, (Слв)алкіл або циклогексилметил; і ВК" є С(ОВ', де В є гетеро(Су 45)циклоалкіл, (Се .12)арил(Со в)алкіл або гетеро(Сь 12)арил(Со з)алкіл. со зо В іншому конкретному варіанті свого здійсненння даний винахід стосується використання сполуки за формулою (І) (ее) ч- й о » як х нь. СИ - с й оз - | в котрій В! є групою за формулою (а) або (Б) б . ши й -- ; то 2. : -ї
ВЕ Я в о жу їх . ри ве
ЕН ША й: . ха Кк 4 со несе: й Ше й «вне Йо з 0 Во ВІ вт
ГФ) сн | І Екс іме) в) «8) (в) » де
ХХ? незалежно один від одного є -С(0)- або -СНЬЗ(О)»-; 65 ВЗ і ВЗ є водень або (С. в)алкіл;
В і 28 є водень або (С..в)алкіл або такі, як визначено нижче;
ВЗ ї Е"9 незалежно один від одного є (і) (С. в)алкіл, можливо заміщений ціано, гало або нітро, або ж (ії) група, вибрана серед -ХЗМЕ 272, -ХЗМВ 7с(ФОВ 72, -ХЗМвВ "с(оОІМв в, «ХМ гс(Ме ЗМ в, -ХЗОов я, -х38в"?, -ХЗв(0Ов"?, -ХЗс(оМме Лв? 0 -ХхЗ8(0ДМв В? -ХЗРІЮОХОВ ЗОВ", 0 -ХЗОР(ОХОВ ЗОВ, -ХЗМВ'сС(ОвВЗ, -х35(0Ов 0 -х35(0083, -ХЗС(ОВ -хЗс(В -хЗе(щов" 0 -хЗосСОовВ и, -ХЗМА СОВИ, -ХЗМА ЗС(ФОВ Я, -ХЗС(ОМА В, -ХЗ5(02М В, -ХЗМА Зе(ОМА В 5, -ХЗМА ЗС(МеЕ ЗМ в, Хв хВ(ОВ Я, -Х75(0)58 7, -Х'ОВ "Я або -Х"МЕ "В"? де ХЗ є (С. в)алкілен, Х7 є зв'язок або (С1-б)алкілен, К "2 у всіх випадках незалежно є водень, (Сі в)алкіл або гало-заміщений /0 ЧЄСіз)алкіл, ВЗ є (Сів)алкіл або гало-заміщений (Суз)алкіл, В є (Сз42)циклоалкіл(Со в)алкіл, гетеро(С, /5)циклоалкіл(Со.-взалкіл, (Сз.12)арил(Со в)алкіл, гетеро(Сь 42)арил(Со в)алкіл, (Се. 12)поліциклоарил(Со в)алкіл або гетеро(Св .12)поліциклоарил(Со в)алкіл і КЗ є водень або (С. в)алкіл, і де в Кл згадане циклоалкільне, гетероциклоалкільне арильне, гетероарильне, поліциклоарильне або гетерополіциклоарильне кільце можливо заміщене групою, вибраною серед -Б75, -Х"ОВ6, -Х!5815, -хл(ОВ 15 їз -Х78(028!5, -Хс(0В'5 -хс(щов'5 -хос(ов -ХеМе в ХМ с(оВ'Я ХМ с(ФОв 5, -Х'є(оМмв в, -х (02 в, -ХУМВ С(ОМе 9877 або -Х"МВ "С(МЕ' ОМА В", де Х? є зв'язок або (С. в)алкілен, в'я є водень або (Сі в)алкіл і в' є (Са 12)циклоалкіл(Со взалкіл, гетеро(Су 45)циклоалкіл(С у залкіл, (Св.12)арил(Со в)алкіл, гетеро(Сь 42)арил(Со в)алкіл, (Сол2)поліциклоарил(Сов)алкіл або гетеро(Св.42)поліциклоарил(Со в)алкіл, або (ії) група, вибрана серед (Сз 42)циклоалкіл(Со в)алкілу, гетеро(Сз. 42)цИКЛОалкіл(Со в)алкілу, (Св.12)арил(Со в)алкілу, гетеро(Сь 12)арил(Со в)алкілу, (Се 42)поліциклоарил(Со в)алкілу і гетеро(Св.42)поліциклоарил(Со в)алкілу, де згадане циклоалкільне, гетероциклоалкільне, арильне, гетероарильне, поліциклоарильне або гетерополіциклоарильне кільце можливо заміщене групою, вибраною серед -К5, -ХОВ'Є -х8в С 29 -Хл5(0)В'5 00 -хВ(08 5, -Х'є(0)в'9 -хс(ов' -хосовВ хе Мвбв, 00-хМвВ'с(овВ о, г) -ХМаВ "с(Ф0Оов 5, -хес(оОІМв б -х5(02оМв в, «ХМ С(ОМА 9! або -ХУМЕ /С(МВ ОМА В, де
Х7, Вб є такими, як визначено вище; де в К? і/або КО будь-яка наявна аліциклічна або ароматична кільцева система може бути заміщена надалі 1-5 радикалами, вибраними незалежно один від одного серед со зо «Сі-в)алкілу, (С..в)алкілідену, ціано, гало, гало-заміщеного (С..4)алкілу, нітро, -Х"Мв"?вВ"2, -Х"Мв "с(ФООВ 7, -ХеМв'?с(оОМв 2В!?, 0 -ХоМв'?с(Мв МВВ, -хоВ?, -ха8Вл, -хс(0оВ, -хос(оОМА ?в?, 000 -Х"5(02ДоМв В", -ХР(ОХОВОЗОВ", ХОРОХОВ'ЗОВ"?, -ХтосС(ОВ -хеМвВ'єсє(вВ -х5(0О8 о -Х4В(0)28 3 Ї-ХяС(ОВ "З, де Х7, В"? | ВЗ є такими, як визначено вище, або со
В узятий разом з ЖК 7, і/або Б'9О, узятий разом з БК 8, утворюють триметилен, тетраметилен або
Зо фенілен-1,2-диметилен, можливо заміщені на гідрокси, оксо або метилен; і о
В" є -ХУХОВ"В, де ХО є -С(0)-, -С(О0)С(О0)- або -5(0)5-, Х? є зв'язок, -О- або -МЕ У-, де КЕ"? є водень або (С. в)алкіл, і КЗ є (ї) (Сіло)алкіл можливо заміщений на ціано, гало, нітро, -МА'В"?, -МА'?С(О)0ОВ 2, -Мв'гс(оОМв в"? 0 -Ме'с(Мв' МеВ, -ов"?, 0-8, -ФС(0Ов", -с(оМмАЛвВ?, 0 -8(00Мв В, « -Р(ОХОвВ ЗОВ"? -ОРОХОВЗОВ"?, -Мв'єЄ(вВ, -8(0ОВ, -5(0583, -С(ОВЗ 0-00 -58200лту с -(0)820,-5(035820, -С(0)О20, -С(О)МА?ОВ?Т, -МА?ОВ, «МВ? С(О829, «МВ? (0029, «МЕ? С(О)МВ 298?! або хз -МВ?'С(МА?)МА?ОВ?!, де В"? Її В'З є такими, як визначено вище, К 29 є (Сз42)циклоалкіл(Со взалкіл, " гетеро(Су 15)циклоалкіл(Со. в)алкіл, (Св.12)арил(Со в)алкіл, гетеро(Сь 42)арил(Со в)алкіл, (Се. 12)біциклоарил(Со в)алкіл або гетеро(Св 12)біциклоарил(Со в)алкіл і ВК?! у всіх випадках незалежно є водень - 45 або (С..в)алкіл, або ж (ії) (Сзло)циклоалкіл(Со взалкіл, гетеро(Сз.12)циклоалкіл(Со в)алкіл, (Се-12)арил(Со-в)алкіл, гетеро(Сь 12)арил(Со в)алкіл, (Со.412)біциклоарил(Со в)алкіл або гетеро(Сав 12)біциклоарил(Со в)алкіл, або ж (ії) б (Сз.в)циклоалкіл(Со в)алкіл, гетеро(Сз в)циклоалкіл(Со-в)алкіл, феніл(Со в)алкіл або гетеро(Сь в)арил(Со. в)алкіл, о де зазначені циклоалкіл, гетероциклоалкіл, феніл або гетероарил заміщені на -Х782 -Х"В2, -Х8(0О)В?? -х75(0)5872, -ХС(0)822-, -ХЧ0)0в?, -Х'с(0ОМвВЗ, -хМв?вЗ 0 ХМ Зое(ов, бо -Х'МаЗс(Ф0Ов22, -Х"МА ЗС(ОМВ ВЗ або -Х"МВЗС(МВ МАВ, де Х" є таким, як визначено вище, В? є с (Сз.в)циклоалкіл(Со- в)алкіл, гетеро(Сз-в)циклоалкіл(Со в)алкіл, феніл(Со вуалкіл або гетеро(Сь в)арил(Со в)алкіл і 23 у всіх випадках незалежно є водень або (С. в)алкіл; де в ВК! будь-яка наявна алциклічна або ароматична кільцева система може бути заміщена надалі 1-5 радикалами, вибраними незалежно один від одного серед (Сі в)залкілу, (С. в)алкілідену, ціано, гало, гало-заміщеного (Сі далкілу, нітро, -Х"МЕ в? -Х"Мв ?С(ФОВ 2, о -Х"ме "с(оОІМв в 2, «ХМ с(Ме Ме 122, -Х"ОовВ?, -Х"8в 2, -Х"Є(Ф0ОВ 72, -Х'сС(ОМв в, -Х (02 Ме В 12, -Х"Р(ОХОВ ЗОВ"? -ХОРОЮДОВЗОВ"?, -ХОосС(В"З, -ХхеМв'сС(ОВЗ, -х5(0ОВ -Х5(08 і о -Х"С(ОВ З, де ХУ, 272 і КЗ є такими, як визначено вище: во В? є водень або (С. в)алкіл, або такий, як визначено нижче;
ВЗ є водень, (Сі в)алкіл або такий, як визначено нижче; і
В" є (ї) водень або (С. в)алкіл, де зазначений алкіл можливо заміщений на ціано, гало, нітро, -МЕ В, -Мв'?с(0щОов"?, -Мв'єс(омМв вл, -мв'єс(мМв Ме в? ов"? -88?, -с(00в"?, -сС(ОМА В, -5(0)2Мв'2в7"2, -РІОХОВ'ЗОВ?, «ОР(ОХОВ' ЗОВ? -МВ'?С(ОВЗ, -в(0О83, -8(0)5873, -С(О)В73, -ОВ Я, 65-58, -5(0)К, -5(0)5874, -С(0О, -С(0)ОвЯ, -ос(ов, МеВ «МА С(ОВЯ, «Ме СОЮ М,
-с(о)Мв В 75, -(О2)Ме 85, «МА ЗС(ОМВ В або -МЕ ЗС(МА МА В», де КЕ"? В,
В" ї "5 є такими, як визначено вище, або (ії) групою, вибраною серед (С з.42)циклоалкіл(Со в)алкілу, гетеро(Сз.42)Циклоалкіл(Со в)алкілу, (Св.12)арил(Со в)алкілу, гетеро(Сь 42)харил(Со в)алкілу, (Се 42)поліциклоарил(Сов)алкілу і гетеро(Св.42)поліциклоарил(Со в)алкілу, де зазначені циклоалкільне, гетероциклоалкільне, арильне, гетероарильне, поліциклоарильне або гетерополіциклоарильне кільця можливо заміщені групою, вибраною серед -К19, -ХОВ6 -хи5в6, -хВ(0ОВ 9, -Х"8(0)2815, -Х"сС(0)815 -х"с(ООВ 5, -Хтос(оОВв'Я 0 -хеМв'Явї, 0 хм" с(овВЯ, 0 -хиМв с(ов'Я 0 -хес(оМв в, 0 -хиВ(02оМА В, -ХУМВ'"С(ОМЕ 9877 або -Х"МВ "С(МВ'ОМе 9", де Х? В'б Її К"/ є такими, як визначено вище; де в 0 ве іабо В 79 будь-яка наявна аліциклічна або ароматична кільцева система може бути заміщена надалі 1-5 радикалами, вибраними незалежно один від одного серед (С..в)алкілу, (С. в)алкілідену, ціано, гало, гало-заміщеного (Сі. д)алкілу, нітро, -Х"Мв ев», -Х"мМв "с(ФОВ Я, -Х"Мв "с(оОМе в, -Хамв'гс(Ме Ме 72в 2, -бКовВ" -Х8Е7, -К'Є(ФОВ 7, -Х'Є(ОМА в, -Хт5(02М в, 75. -Х"Р(ІФХОВ ЗОВ", Х'ОР(ОХОВ ЗОВ, -Х'ОС(ОВИЗ, ХМ 7С(ОВ З, -ХВ(ОВБЗ, -Х5(0)28 3 її -ХС(ОВ З, де Х7, В"? і В З є такими, як визначено вище, або
В ії 22, взяті разом, утворюють триметилен, тетраметилен або фенілен-1,2-диметилен, можливо заміщені на гідрокси, оксо або метилен, або ж
В ії КЗ разом з атомом вуглецю, з яким вони обидва зв'язані, утворюють (С п 46)циклоалкілен або (С. д)гетероциклоалкілен; і М-оксидна похідна, пролікарська похідна, захищена похідна, індивідуальний ізомер і суміш ізомерів; або їх фармацевтично прийнятна сіль, але за винятком сполук, що описуються формулою ті во сч о. і я й 7 у в
З Ек в котрій КЗ ї КЕ? кожний є водень або (С. в)алкіл, або разом із атомом вуглецю, з яким вони обидва зв'язані, ее, утворюють /(Сз5)циклоалкілен; В є водень або (С..в)алкіл; ВЗ є (Село)варил(С. в)алкіл, ї- гетеро(С 5 15)арил(С, б)алкіл, (Слв)алкіл або циклогексилметил; і КК" о є С(ОЖ', де Вб є гетеро(С, 15)циклоалкіл, (Св.12)арил(Со-в)алкіл або гетеро(Сь.12)арил(Со.в)алкіл, у виготовленні медикаменту для лікування хвороби тварини, в котрій активність катепсину 5 робить внесок в патологію і/або симптоматологію « даної хвороби. З 70 Інший конкретний варіант здійснення даного винаходу стосується способу лікування захворювання тварини, в с котрій активність катепсину 5 робить внесок в патологію і/або симптоматологію захворювання, де згаданий
Із» спосіб передбачає введення тварині терапевтично ефективної кількості сполуки за формулою (І)
В» Я що в. з. т ер со ща» ' С В о й ка в котрій В! є групою за формулою (а) або (Б) 60 б5 і ж й мо х З 70 с ій Ж їз є (в) 0) де
ХХ незалежно один від одного є -С(0)- або -5(0)5-,
Х? є -СВ8ЕУ-, -СНоСВ ЗВУ. або -«СВЗВУСН» і Х" є -«СНЕ9-, -«СНоСНВ У. або -«СНА ОСН»-, де 20 ВЗ є водень або (С. в)алкіл,
ВО є (ї) (Сі.в)алкіл або гало-заміщений (С. в)алкіл, можливо заміщений -ОК", -8К, -(О)8, -8(0)58 7, -(о8"7, -(Фов", -Ме "В", -Мв сов" сом вл, -8(02»Мв'" В? -МА'?С(ОМе "В? 0 або «Ме Т2с(Ме Ме в, де в" є водень, (Сі в)алкіл, (Са.12)циклоалкіл(Со з)алкіл, сч 25 гетеро(С, /5)циклоалкіл(С у залкіл, (Св.о)арил(Со з)алкіл або гетеро(Сь 12)арил(Соз)алкіл, а Б? є водень або (С..в)алкіл, або ж (ії) (Сз.42)циклоалкіл(Соз)алкіл, гетеро(Сз 12)цИКЛОоалкіл(Со з)алкіл, (Св.12)арил(Со з)алкіл, о гетеро(Сь 12)арил(Со.з)алкіл, (Сь 12)поліциклоарил(Со з)алкіл або гетеро(Св.42)поліциклоарил(Со.з)алкіл, можливо заміщений -К'З, -ХбОВЗ, -Х55ВЗ (083, -5(02873, -С(ОВЗ, -С(0ОВ, ХОМА ЗВ, -ХеМв "с(ФщОв З, «с(оО)Ме Зв1я с8(0)2о МВ Зв «МА ЯС(ОМА ЗВЯ або -МВ С(МЕ УМА ЗВ", де ХО є зв'язок. 00 30 або метилен, КЗ є (С3.42)ЦИклоалкіл(Соз)алкіл, гетеро(Сз 12)циклоалкіл(Со з)алкіл, (Св.12)арил(Со з)алкіл, со гетеро(Сь 12)арил(Со з)алкіл, (Се 12)поліциклоарил(Со з)алкіл або гетеро(Св 12)поліциклоарил(Соз)алкіл, а В"? є водень або (С. в)алкіл, або ж (ії) разом із БУ, коли Х? є -СНКЗ-, утворює триметилен, тетраметилен або о фенілен-1,2-диметилен, можливо заміщені 1-2 гідрокси, оксо, (С4.яї)алкілом або метиленом; де будь-які 1-3 (Се) з кільцеві атоми будь якого ароматичного кільця з доступною валентністю, що містить КУ, можливо незалежно М один від одного заміщені на гало, нітро, ціано, (С..в)алкіл, гало-заміщений (С. в)алкіл, -ОВ 75, -ЩКОВ, -вФОв'5, -с(О)Ме' ЗВ, -8(02ДМв Я, ХМ, -ХеМв'яс(0Ов?, -ХУМВ'яС(ОМА В 0 або -ХМВ ЗС(МЕ УМА ЗВ У, де Х? є таким, як визначено вище, а кожний з В"? незалежно один від одного є воднем « або (С..в)алкілом, і 40 ВО є водень або (С. в)алкіл; ші с Во і В є незалежно один від одного водень, (С..в)алкіл або такими, як визначено вище; і з» 25 є - ХУХ"В'Є, де Х5 є -С(О)- або -5(0)»-, Х" є зв'язок, -О- або -МЕ 7-, де В" є водень або (С. в)алкіл, а К/5 є (Ї) (Сі. в)далкіл або гало-заміщений (С. в)алкіл, можливо заміщений -ОВ!, 581, (08, -8(0)5877, -С(ОВ, -КФщОов "1, «МеВ в 72, «мВ гс(ООв 7, «СОМ в 72, «МА гС(О)МА 872 або -МВ гс(МАВ ЗМ В"? дев" і 72 -1 є такими, як визначено вище, або ж (ії) (С з.в)циклоалкіл(Соз)алкіл, гетеро(Сз.в)циклоалкіл(Со.з)алкіл, (Св 12)арил(Со з)алкіл, гетеро(Сь 42)арил(Со з)алкіл, (Сь 12)поліциклоарил(Со з)алкіл або
Ме гетеро(Св.12)поліциклоарил(Со з)алкіл, можливо заміщений 1-2 -К"З3, -ХОВЗ, -Хо5А З, (ВЗ, -5(08 У, о -СК(ФОв 3, «ХМ Зв, «ХМ ИС(О)0ОВ 3, -«С(ОІМА Я, «Ме ИС(О)М ЗВ або -«МА ЯС(МЕ Ме ЗВ, де ХУ, со 50 В'ЗївВ" є такими, як визначено вище; де будь-який 1-3 кільцевий атом будь якого ароматичного кільця з доступною валентністю, що містить ВЗ. можливо незалежно один від одного є заміщені гало, нітро, ціано, со (С. в)далкілом, гало-заміщеним (С.і-в)алкілом, -ОВ"?, -С(0)8"?, -С(0)ОВ"?, «(ОМА ЯВ"В, «(ОМА В, -ХЯМА 575, «ХМ Зс(0ОВ 75, ХМ ЗС(О)МА ЗВ 5 або -ХУМАЕ ЗС(МЕ МЕ ЗВУ, де Х5 ї КЗ є такими, як визначено вище;
В? є водень або (С. в)алкіл або такий, як визначено нижче; (Ф; ВЗ є водень, (С..10)алкіл або такий, як визначено нижче; і
Г.Ф) В" є (ї) водень, (її) (Сі.в)алкіл або гало-заміщений (С. в)алкіл, можливо заміщений -ОВ!, -581, -8(О8 1, -(0)2о8", -С(0387, -со)ов", -МевВ?, -Мв'яс()0в", -сС(оМме"вВ, -Мв'С(ОМА" В? 0 або бо -Мв'с(МвВ МеВ"? де ВК" і В"? є такими, як визначено вище, або ж (ії) (С з.12)циклоалкіл(Со з)алкіл, гетеро(Сз.42)циКклоалкіл(Со з)алкіл, (Св.12)арил(Со з)алкіл, гетеро(Сь 42)арил(Со з)алкіл, (Се 12)поліциклоарил(Со з)алкіл або гетеро(Св 12)поліциклоарил(Со з)алкіл, можливо заміщений -К 3, -ХОВ "У, 583, (3, -8(028 3, «(ОО З, «ХМ Зв Я, «ХМ С(ФО0ОВ 3, «сС(ОМе Зв, «МА С(О)МА ЗВ або вв -МВ ЯС(МЕ ЗМ ЗВ де Х?, 2 З і ВК" є такими, як визначено вище, або ж (ім) разом із Б? утворює триметилен, тетраметилен або фенілен-1,2-диметилен, можливо заміщені на гідрокси, оксо, (С.4.4)алкіл або метилен, або ж
(М) разом із ВЗ утворює етилен, триметилен або тетраметилен; де будь-які 1-3 кільцеві атоми будь якого ароматичного кільця з доступною валентністю, що містить 27, можливо незалежно один від одного заміщені гало, нітро, ціано, (С. в)алкілом, гало-заміщеним (Сі в)алкілом, -ОВ'5, -С(0875, -«С(0ОВ 5, «(ОМА В, 9 -Б(0), МА ЗА 8, -ХЯМА 575, ХМ СО 75, «ХМ ЗС(О)М ЗВ 5 або -ХМЕ ЗС(МА УМА ЗВ 5, де ХО і В є такими як визначено вище; або їх М-оксидна похідна, пролікарська похідна, захищена похідна, індивідуальний ізомер і суміш ізомерів; або їх фармацевтично прийнятна сіль, але за винятком сполук, що описуються формулою г в Щи 9 2 ве й я с 7 | : . ще Я х
ЩО Ще
В І " 4 В с "7" ве в котрій КЗ ї КЕ? кожний є водень або (С. в)алкіл, або разом із атомом вуглецю, з яким вони обидва зв'язані, утворюють /(Сз»5)циклоалкілен; В є водень або (С..в)алкіл; ВЗ є (Село)варил(С. в)алкіл, гетеро(С 5 15)арил(С, б)алкіл, (Слв)алкіл або циклогексилметил; і КК" о є С(ОЖ', де Вб є гетеро(Су 45)циклоалкіл, (Св.12)арил(Со.-в)алкіл або гетеро(С»ь 12)арил(Со-в)алкіл. с
В іншому конкретному варіанті свого здійснення, даний винахід стосується використання сполуки за о формулою (ЇЇ) шк : . М Кт с 7 с Но ій К -й г. че (ее) вт ек с о - с в котрій В! є групою за формулою (а) або (Б) п 2 є а - ї в'яу я Що » в? Б: (о) Ненкьей кнскікнй
ІЧ е) де І
ГФ) ХХ незалежно один від одного є -С(0)- або -5(0)»-, г Х? є-СВ8ЕУ., -СНЬС ВВЕ. або -С ЕЗВЗСН» і Х7 є «СНУ. «СНАСНЕ "9- або -«СНЕ ОСН»-, де 28 є водень або (С. в)алкіл, во В? є (ї) (Сі в)алкіл або гало-заміщений (С. в)алкіл, можливо заміщений -ОК", -8А, -(О)В, -5(0)587, -(оО8"7, -(оОв", -МА"Лв, МА с(ОвВ 7 -сС(оМе в, -8(02ДМв" В, -М' СОМ "В? або
МА Т2с(Ме 23Ме в, де в" є водень, (С. в)алкіл, (Са 42)циклоалкіл(Со з)алкіл, 1-6 3-12 0-3 гетеро(С, /5)циклоалкіл(С у ззалкіл, (Св-12)арил(Со-з)алкіл або гетеро(Свь.12)арил(Со.з)алкіл, а В"? є водень або (С..в)алкіл, або ж (ії) (Сз.42)циклоалкіл(Соз)алкіл, гетеро(Сз 12)цИКЛОоалкіл(Со з)алкіл, (Св.12)арил(Со з)алкіл, бо гетеро(Сь 12)арил(Со.з)алкіл, (Сь 12)поліциклоарил(Со з)алкіл або гетеро(Св.42)поліциклоарил(Со.з)алкіл,
можливо заміщений -К'3, -ХбОВ'З, -Х58вЗ (ОВ -5(0)283, -С(0О)83, -с(0Ов3, ХМ З, -ХУМВ М сС(ФОВ З, «сС(ОІМА Зв Я, «(ОД ЗвЯ, -МА ИС(ОМе ЗВУ або -МЕ Я С(МВ УМА ЗВ, де ХО є зв'язок або метилен, КЗ є (Са42)циклоалкіл(Соз)алкіл, гетеро(Са 12)циклоалкіл(Со з)алкіл, (Св 12)арил(Со з)алкіл, гетеро(Сь 15)арил(Со з)алкіл, (Се 12)поліциклоарил(Со з)алкіл або гетеро(Св 12)поліциклоарил(Со з)алкіл, а КУ є водень або (С. в)алкіл, або ж (ії) разом із БУ, коли Х? є -СНКЗ-, утворює триметилен, тетраметилен або фенілен-1,2-диметилен, можливо заміщені 1-2 гідрокси, оксо, (С4.яї)алкілом або метиленом; де будь-які 1-3 кільцеві атоми будь-якого ароматичного кільця з доступною валентністю, що містить Б У, можливо незалежно 70 один від одного заміщені на гало, нітро, ціано, (С..в)алкіл, гало-заміщений (С. в)алкіл, -ОВ 5, -ФКОВ, -ФЩФОв', -С(ОМАЯВ5, -5(025МВ' 75, -ХеМАВ'яВ ХОМ СО, -ХМВ СОМ ВЗ 0 або -ХУМА ЗС(МА УМА ЗВ, де Х? є таким, як визначено вище, а кожний з ЕК"? незалежно один від одного є воднем або (С..в)алкілом, і
ВО є водень або (С. в)алкіл;
Ві В є незалежно один від одного водень, (Сі в)алкіл або такими, як визначено вище; і 25 є-ХХ"В, де Х5 є -С(0)- або -8(0)»-, Х" є зв'язок, -О- або -МВ17-, де В" є водень або (С. в)алкіл, а В /5 є (Ї) (Сі.в)алкіл або гало-заміщений (С. в)алкіл, можливо заміщений -ОВ 7, 5871, -(О3К, -8(0)28 77, -С(ОВ 7, -КФОв "7, «МА Тв, «МА ?с(ФОвВ ", «(ОМА В 72, «МА УС(ОМЕ ТВ? або «МА С(МЕ ЗМ В? де В і 7? є такими, як визначено вище, або ж (ії) (С з.в)циклоалкіл(Соз)алкіл, гетеро(Сз.в)циклоалкіл(Со.з)алкіл, (Св 12)арил(Со з)алкіл, гетеро(Сь 42)арил(Со з)алкіл, (Сь 12)поліциклоарил(Со з)алкіл або гетеро(Св.12)поліциклоарил(Соз)алкіл, можливо заміщений 1-2 -8"З3, -ХОВЗ, -Хо58 З, (ВЗ, -8(08 У, -С(ФОв 3, «ХМ Зв, «ХМ ИС(ФООВ 3, -сС(ОМА ЗВЯ, «Ме ИС(ОМВ ЗВ або -МВ С(МЕ ЗМ ЗВУ, де ХУ,
ВЗ їв" є такими, як визначено вище; де будь-які 1-3 кільцеві атоми будь-якого ароматичного кільця з Га доступною валентністю, що містить Кб можливо незалежно один від одного є заміщені гало, нітро, ціано, о (С. в)далкілом, гало-заміщеним (С.-в)алкілом, -ОВ"?, -С(0)К"5, -С(0)ОВ"», -с(О)МА ВВ, (ОМА ЗВ», -ХЯМА 575, «ХМ Зс(0ОВ 75, ХМ ЗС(О)МА ЗВ 5 або -ХУМАЕ ЗС(МЕ МЕ ЗВУ, де Х5 ї КЗ є такими, як визначено вище;
В: є водень або (С. в)алкіл або такий, як визначено нижче; 09 зо 1-6
ВЗ є водень, (С..10)алкіл або такий, як визначено нижче; і с
В" є (ї) водень, (ії) (С..в)алкіл або гало-заміщений (С. .в)алкіл, можливо заміщений -ОК"!, -8А", -8(О0А", 0 с -(0258", -СКО8"7, -сК(0)0"7, -Ме'вВ? -Мв'Є(Ов", -сС(оМмА"ЛВ?, -МА'С(ОМе "В"? або -МВ гс(Ме МАЛ В'?, де ВК"! Її К"? є такими, як визначено вище, або ж (ії) (С з.12)циклоалкіл(Со ззалкіл, ї-о з5 гетеро(Сз42)циклоалкіл(Соз)алкіл, (Св.12)арил(Со з)алкіл, гетеро(Сь 42)арил(Со з)алкіл, /-їча (Се 12)поліциклоарил(Со з)алкіл або гетеро(Св 12)поліциклоарил(Со з)алкіл, можливо заміщений -К 3, -ХОВ "У, -Х5авЗ (0813, -8(0)28 73 -С(0)Ов 3, ХМ ЗвЯ, ХМ ИС(О0В8 73, «С(О)Ме ЗвЯ, -«МВ ЯС(О)МВ ЗВ. або -МА ЯС(МА УМА ЗА Я де Х5, ВЗ | В є такими, як визначено вище, або ж (їм) разом із Б? утворює триметилен, «5 тетраметилен або фенілен-1,2-диметилен, можливо заміщені на гідрокси, оксо, (С.4.4)алкіл або метилен, або ж З7З то (М) разом із КЗ утворює етилен, триметилен або тетраметилен; де будь-які 1-3 кільцеві атоми будь-якого с ароматичного кільця з доступною валентністю, що містить В можливо незалежно один від одного заміщені гало, ;» нітро, ціано, (Сі-в)алкілом, гало-заміщеним (Сі в)алкілом, -ОБ"?, -С(0О)В5, -С(00)ОВ5, -сС(О)МА В, -в(О)МА ВВ, «ХМ в я, «-ХеМА Зс(0)О8 75, «ХМ ЗС(О)МА ВИЗ або «ХМ ЗС(МА "5)МА А У, де ХУ ї В" є такими як визначено вище; і їх М-оксидна похідна, пролікарська похідна, захищена похідна, індивідуальний -і ізомер і суміш ізомерів; або їх фармацевтично прийнятна сіль, але за винятком сполук, що описуються бу формулою о ді я со и з т й ода
ГФ) 1. іме) в котрій КЗ ї КЕ? кожний є водень або (С. в)алкіл, або разом із атомом вуглецю, з яким вони обидва зв'язані, бо утворюють /(Сз.в)циклоалкілен; ВЗ є водень або (С..в)алкіл; КЗ є 0 (Свло)арил(С. в)алкіл, гетеро(С 15)арил(С. ддалкіл, (Сдв)алкіл або циклогексилметил; і В" є С(ОВ', де ВЗ є гетеро(С, /5)циклоалкіл, (С..12)арил(Со-в)алкіл або гетеро(Сь.12)арил(Со.в)алкіл, у виготовленні медикаменту для лікування хвороби тварини, в котрій активність катепсину 5 робить внесок в патологію і/або симптоматологію даної хвороби. 65 Якщо не зазначено іншого, то терміни, застосовані в описі і формулі даного винаходу в цілях даної заявки, мають такі значення.
Термін "аліциклічний" визначає складову, яка характеризується упорядкуванням атомів вуглецю в замкнутій неароматичній кільцевій структурі з властивостями, схожими з властивостями аліфатичних сполук, і може бути насиченою або частково ненасиченою двома і більше подвійними або потрійними зв'язками.
Термін "аліфатичний" визначає складову, яка характеризується прямим чи розгалуженим упорядкуванням Її складових атомів вуглецю і може бути насиченою або частково ненасиченою двома і більше подвійними чи потрійними зв'язками.
Термін "алкіл", застосований відокремлено, означає прямий або розгалужений, насичений чи ненасичений аліфатичний радикал, який має зазначену кількість атомів вуглецю (наприклад, термін "(С 4 в)алкіл" включає /о метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, вініл, аліл, 1-пропеніл, ізопропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, З-бутеніл, 2-метилаліл, етиніл, 1-пропиніл, 2-пропиніл і под.). Термін "алкіл", застосований у значенні частини великого радикалу (наприклад, як арилалкіл) означає прямий чи розгалужений, насичений чи ненасичений, аліфатичний двовалентний радикал, який має зазначену кількість атомів або, коли зазначено 0 атомів, означає зв'язок (наприклад, (С ооз)алкіл в сполученні 75. «Сз-12)циклоалкіл(Со.з)алкіл означає зв'язок, метилен, етилен, триметилен, 1-метилетилен і под.)
Термін "алкілен", якщо не зазначено іншого, означає прямий чи розгалужений, насичений чи ненасичений аліфатичний двовалентний радикал, який має зазначену кількість атомів вуглецю (наприклад, термін (С. в)алкілен включає у себе метилен (-СНо-) етилен (-СНоСНо-), триметилен(--СНСНьоСН»5), 2-метилтриметилен(і-СНСН(СНУЗ)СН»), тетраметилен(--СНОСНоОСНоСН»е-), 2-бутенілені--СНОСН:СНеСН -), 2г-метилтетраметилені--СНЬСН(СНз)СНоСН»-), пентаметилен(і-СНоСНоСНоСНоСНо-) і под.) Наприклад, варіант, де КЕ? є водень, а КУ, узятий разом з ВК", утворює можливо заміщений триметилен, визначається такою формулою ни ї В К с
Й й. Ж. і - в котрій Е виражає можливу групу гідрокси або оксо, а Х'ї БК" є такі, як визначено в розділі "Сутність винаходу".
Термін "алкіліден" означає прямоланцюнговий або розгалужений, насичений чи ненасичений, аліфатичний, « двовалентний радикал, який має зазначену кількість атомів вуглецю, (наприклад, термін (С..в)алкіліден включає у себе метилен(СН»о), етиліден (СНСН»), ізопропиліден(С(СНз)»), пропиліден(сСНСНоСН»)), аліліден(СНСНСН 45) З с і под.). "» Термін "аміно" означає радикал -МН»о. Якщо не зазначено іншого, то сполуки за даним корисною моделлю, які " містять складові аміно, включають у себе їх захищені похідні. Підходящі захисні групи для складових аміно включають до свого числа ацетил, трет-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл і под.
Термін "тварина" тут стосується людей та інших ссавців (наприклад, собак, кішок, кроликів, великої - рогатої худоби, коней, овець, коз, свиней, оленей та ін.) і не-ссавців (наприклад, птахів та ін.)
Ге» Термін "арил" означає моноциклічне або біциклічне кільцеве сполучення (злите або зшите одинарним зв'язком), яке містить зазначену загальну кількість кільцевих атомів вуглецю, де кожне кільце складається з о шести кільцевих атомів вуглецю і є ароматичним або, якщо воно злите з другим кільцем, утворює ароматичне
Го! 20 кільцеве сполучення. Наприклад, термін (Св.12)арил включає у себе феніл, нафтил і біфеніліл.
Термін "ароматичний" означає складову, в котрій складові атоми утворюють ненасичену кільцеву систему, де со всі атоми є зр2-пбридизованими, а загальна кількість рі-електронів складає 4п2.
Термін "карбамоїл" означає радикал -С(О)МН»о. Якщо не зазначено іншого, то сполуки за даним корисною моделлю, які містять карбамоїльні складові, включають до свого числа свої захищені похідні. До підходящих 2о захисних груп для карбамоїльних складових належать ацетил, трет-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, і под.,
ГФ) причому об'ємом даного винаходу охоплюються як незахищені, так і захищені похідні.
Термін "карбокси" означає радикал -С(О)ОН. Якщо не зазначено іншого, то сполуки за даним корисною о моделлю, які містять карбокси-складові, включають до свого числа їх захищені похідні. Підхожими захисними групами для карбокси-складових є бензил, трет-бутил і под. 6о Термін "циклоалкіл" означає насичене або частково ненасичене, моноциклічне кільцеве, біциклічне кільцеве сполучення (зшите безпосередньо одинарним зв'язком або злите) або зшите поперек поліциклічне кільцеве сполучення, що містить зазначену кількість кільцевих атомів вуглецю, і будь-яку його карбоциклічну кетонову, тіокетонову або імінокетонову похідну (наприклад, термін (Сз.42)циклоалкіл включає у себе циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексеніл, 2,5-циклогексадієніл, біциклогексиліл, бо циклопентилциклогексил, біцикло|2.2.2|октил, адамантан-1-іл, декагідронафталеніл, оксоциклогексил,
діоксоциклогексил, тіоциклогексил, 2-оксобіцикло|2.2.1|гепт-1-іл та ін.).
Термін "циклоалкілен" означає насичене або частково ненасичене, моноциклічне кільцеве або зшите поперек поліциклічне кільцеве сполучення, яке містить зазначену кількість кільцевих атомів вуглецю, і будь-яку його карбоциклічну кетонову, тіокетонову або імінокетонову похідну. Наприклад, варіант, де "ВЗ ї 25 разом з атомом вуглецю, з яким вони обидва зв'язані, утворюють (С з.в)уциклоалкілен" включає у себе, але не обмежуючись лише цим, сполучення, визначені формулами 70 г я; Га ' : Ж Ці . «й Й щ
Кн А св ай 1:07 : ни : ; дех' ік" є такі, як визначено в розділі "Сутність винаходу".
Темін "захворювання" (або "хвороба") означає будь-який хворий стан тварини або частини її організму і включає у себе хворі стани, які можуть викликатися або бути наслідком медицинської чи ветеринарної терапії, застосованої до даної тварини, тобто "побічні ефекти" такої терапії.
Термін "гуанідіно" означає радикал -МНС(МН)МН». Якщо не зазначено іншого, то сполуки за даним корисною сч 29 моделлю, які містять гуанідіно-складові включають до свого числа свої захищені похідні. Підходящими Ге) захисними групами для аміно-складових є ацетил, трет-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл і под.
Термін "гало" означає групи фтору, хлору, брому і йоду.
Термін "гало-заміщений алкіл", як група або частина групи, означає "алкіл", заміщений одним чи більше "гало"--атомами, згідно з визначенням, даним в цій заявці. Термін "гало-заміщений алкіл" включає у себе со 3о галоалкіл, дигалоалкіл, тригалоалкіл, пергалоалкіл і под. (наприклад, термін "гало-заміщений (С. з)алкіл" (ее) включає у себе хлорметил, дихлорметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторетил, перфторетил, 2,2,2-трифтор-1,1-дихлоретил та ін.) о
Термін "гетероарил" означає арил згідно з визначенням, даним у цій заявці, за умови, що один чи більше із (Се) зазначеної кількості кільцевих атомів вуглецю заміщені гетероатомною складовою, вибраною серед -М, -МК-, -О- або -5-, де К є водень, (С..в)алкіл або захисна група, а кожне кільце, що в ньому міститься, складається з 5-6 - атомів кільцевої ланки. Наприклад, сполучення гетеро(С 542)арил, застосовуване у даній заявці, означає бензофурил, бензооксазоліл, бензотіазоліл, (|2,4|Ібіпіридиніліл, карбазоліл, карболініл, хроменіл, цінолініл, фуразаніл, фурил, імідазоліл, індазоліл, індоліл, індолізиніл, ізобензофурил, ізохроменіл, ізооксазоліл, « дю ізохіноліл, ізотіазоліл, нафтиридиніл, оксазоліл, перимідиніл, 2-фенілпіридил, фталазиніл, птеридиніл, з пуриніл, піразиніл, пірадазиніл, піразоліл, піридил, піримідиніл, піролізиніл, піролідиніл, піроліл, піраніл, с хіназолініл, хінолізиніл, хіноліл, хіноксалініл, тетразоліл, тіазоліл, 4-тіазол-4-ілфеніл, тієніл, ксантеніл :з» і под. В число підходящих захисних групи входять трет-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, бензил, 4-метоксибензил, 2-нітробензил та ін.
Термін "гетероциклоалкіл" означає циклоалкіл згідно з даним тут визначенням, за умови, що один або більше - 15 із зазначеної кількості атомів вуглецю кільцевої ланки заміщені гетероатомною складовою, вибраною серед -М, -МК-, -О-, -5- або -5(0)», де К є водень, (С..в)алкіл або захисна група, і будь-яка його карбоциклічна кетонова, (о) тіокетонова або імінокетонова похідна (наприклад, термін гетеро(Сь 42)циклоалкіл означає о П1,4Ібіпіперидиніліл, дигідрооксазоліл, морфолініл, 1-морфолін-4-ілпіперидиніл, піперазиніл, піперидил, піразолідиніл, піразолініл, піролініл, піролідиніл, хінуклідиніл і под.). В число підходящих захисних груп (ее) 50 входять трет-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, бензил, 4-метоксибензил, 2-нітробензил і под. Наприклад, «со сполука за формулою (І), де Б" є піперидин-4-ілкарбоніл, може існувати і як незахищена і як захищена похідна, наприклад, коли К' є 1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-ілкарбоніл, причому обидві ці похідні -захищена і незахищена - охоплюються об'ємом даного винаходу.
Термін "гетероциклоалкілен" означає циклоалкілен згідно з визначенням, даним у цій заявці, за умови, що один або більше із зазначеної кількості атомів вуглецю кільцевої ланки в ньому заміщені гетероатомною (Ф) складовою, вибраною серед -М, -МК-, -О-, -5- або -5(0)»5-, де К є водень або (С..в)алкіл. Наприклад, варіант, в ко якому КЗ ї КЕ" разом з атомом вуглецю, з яким вони обидва зв'язані, утворюють гетеро(С з.в)циклоалкілен", включає у себе, але не обмежуючись лише цим, такі сполучення 60 б5 пиши ше -йк: Як я А. - щий Зк ; за че пот З си а. і ще жк ши КІ з де о. ї : 2 с . ех ХЕ з Я ші и ев Пп й Ша и Й 70 ий зу ей М и: 75 в котрих Е є водень, (С. в)алкіл або захисна група і КЗ є такі, як визначено в розділі "Сутність винаходу".
Термін "гетерополіциклоарил" означає поліциклоарил, згідно з даним тут визначенням, за винятком того, Що в ньому один чи більше із зазначеної кількості кільцевих атомів вуглецю заміщені гетероатомною складовою, вибраною серед -М, -МК-, -О-, -5- або -5(0)5-, де К є водень, (Сі в)алкіл або захисна група, і будь-яка його карбоциклічна кетонова, тіокетонова або імінокетонова похідна (наприклад, термін "гетеро(Св.12)поліциклоарил" го Включає у себе 3,4-дигідро-2Н-хінолініл, 5,6,7,8-тетрагідрохінолініл, 3,4-дигідро-2Н-(1,8Інафтиридиніл, морфолінілпіридил, піперидинілфеніл, 1,2,3,4,5,6-гексагідро-(2,2|біпіридиніліл, 2,4-діоксо-3,4-дигідро-2/-/-хіназолініл, 3-оксо-2,3-дигідробензо|1,оксазиніл та ін.).
Термін "гетероатомна складова" включає у себе -М:, -МК-, -О-, -5- І -5(0)5-, де К є водень, (С. в)алкіл. або захисна група. сч
Термін "гідрокси" означає радикал -ОН. Якщо не зазначено іншого, то сполуки за даним корисною моделлю, які містять гідрокси-радикали, включають до свого числа їх захищені похідні. Підходящі захисні групи для (о) гідрокси-складових включають у себе бензил і под. Наприклад, сполука за формулою (І), в котрій КУ містить гідрокси-складову, існує і як незахищена і як захищена похідна, наприклад, там, де К 9 є бензилоксибензил, причому обидві ці похідні - захищена і незахищена -охоплюються об'ємом даного винаходу. (ее)
Термін "імінокетонова похідна" означає похідну, яка містить складову -С(МК)-, де К є водень або (С. в)алкіл.
Термін "ізомери" означає сполуки, що описуються формулою (І) і мають ідентичні молекулярні формули, але 09 різняться за природою або послідовністю зв'язування їх атомів чи упорядкуванням їх атомів у просторі. Ізомери ав) з різним просторовим упорядкуванням атомів звуться "стереоізомерами". Стереоізомери, які не є дзеркальним відображенням один одного, звуться "діастереоізомерами", а стереоізомери, що не є надможливим дзеркальним іш відображенням один одного, звуться "енантіомерами" або, інколи, "оптичними ізомерами". Атом вуглецю, ч- зв'язаний з чотирма неідентичними замісниками, зветься "хіральним центром". Сполука з одним хіральним центром, яка має дві енантіомерні форми протилежної хіральності, зветься "рацемічною сумішшю". Сполука з більш ніж одним хіральним центром має 2" енантіомерні пари, де п є кількість хіральних центрів. Сполуки з « двома і більше хіральними центрами можуть існувати і як індивідуальні діастереомери і як суміші діастереомерів, що звуться "діастереомерною сумішшю". При наявності у стереоізомера одного хірального - с центра такий стереоіїзомер може відрізнятися від інших абсолютною конфігурацією цього хірального центра. ч Абсолютною конфігурацією зветься відповідне упорядкування у просторі замісників, зв'язаних з хіральним -» центром. Для енантіомерів характерною є абсолютна конфігурація їх хіральних центрів, і вони описуються за правилами К- і 5-секвенування Кана-Інгольда-Прелога (Сапп, Іпдоїа апа Ргеіод). Існують добре відомі у даній галузі конвеції зі стереохімічної номенклатури, методів визначення стереохімічних властивостей і розділення -| стереоізомерів (див., наприклад, ("Адмапсейд Огдапіс Спетівігу", Зга едйіоп, Магсй, Уегу, допп УМіІеу 5 Бопв, Мем бо Могк, 19851). Зрозуміло, що найменування й ілюстрації, застосовані у даній заявці для описання сполук за формулою (І), охоплюють собою всі можливі стереоіїзомери. Таким чином, наприклад, найменування (ав) 1-(1-ціано-1-метилетилкарбамоїл)-3-метилбутилкарбамат означає, що це сполучення включає у себе со 50. 15-(1-ціано-1-метилетилкарбамоїл)-3-метилбутилкарбамат, 14к-(1-ціано-1-метилетилкарбамоїл)-3-метилбутилкарбамат і будь-яку їхню суміш - рацемічну або іншу. і42) Термін "кетонова похідна" означає похідну, що містить складову -С(О).-.
Термін "метилен" означає двовалентний радикал -СНо- або СНо, в якому вільні валентності можуть зв'язуватися з різними атомами або з одним і тим самим атомом. Наприклад, варіант, в якому В 9 разом із В! 22 утворюють метилен, заміщений триметиленом, включає у себе такі сполучення
Ф) іме) 60 б5 щі а о. т їх. Ка М ей КК.
М ".-е . й НУ е жОосхее ее ці й 75 мкл. й в котрих ХВ" є такими, як визначено в розділі "Сутність винаходу", і можуть називатися відповідно 2,2-метилен і 1,2-метилен.
Термін "нітро" означає радикал -МО».
Термін "можливий" або "можливо" означає, що визначений ним випадок або умова можуть або не можуть мати місце, і що даний опис включає у себе варіанти, в яких той чи інший випадок або умова виникають і варіанти, в яких вони відсутні. Наприклад, фраза "будь-який із 1-3 кільцевих атомів будь-якого ароматичного кільця з доступними валентностями, що містять К б можливо є незалежно заміщений" означає, що дане ароматичне кільце може чи не може бути заміщене так, щоб потрапити в об'єм даного винаходу.
Термін "М-оксидні похідні" означає похідні сполуки за формулою (І), в яких атоми азоту знаходяться в с окисленому стані (тобто О-М) і які мають бажану фармакологічну активність. г)
Термін "оксо" означає радикал 0.
Термін "патологія" захворювання означає головні природу, причини і розвиток даного захворювання, а також структурні і функціональні зміни, що є наслідками лікування цього захворювання.
Термін "фармацевтично прийнятний" означає, що даний матеріал може бути застосований у готуванні со фармацевтичної композиції, що він є в цілому небезпечним, нетоксичним, не є ні біологічно ні будь-яким іншим со чином небажаним і може застосовуватися як у ветеринарії, так і у фармацевтиці, призначеної для людей.
Термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується солей сполук за формулою (І), які є фармацевтично о прийнятними, як визначено вище, і характеризуються бажаною фармакологічною дією. До числа таких солей «о належать адитивні кислі солі, утворені неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева 32 кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, і под. або органічними кислотами, такими як - оцтова кислота, пропіонова кислота, капронова кислота, гептанова кислота, циклопентанпропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, молочна кислота, малонова кислота, янтарна кислота, яблочна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, « о-(4-гідроксибензоїл)бензойна кислота, корична кислота, міндальна кислота, метансульфокислота, етансульфокислота, 1,2-етандисульфокислота, 2-гідроксіетансульфокислота, бензолсульфокислота, З с р-хлорбензолсульфокислота, 2-нафталінсульфокислота, р-толуолсульфокислота, камфоросульфокислота, "» 4-метилбіцикло|2.2.2|окт-2-ен-1-карбонова кислота, глюкогептонова кислота, " 4,4-метиленбіс(З-гідрокси-2-ен-1-карбонова кислота), З-фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, третинна бутилоцтова кислота, лаурилсульфокислота, глюконова кислота, глутамінова кислота, тідроксинафтойна кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, муконова кислота та ін. - В число фармацевтично прийнятних солей також входять основні адитивні солі, які можуть утворюватися у б тих випадках, коли наявні протони кислоти є здатними до реагування з основами - як органічними, так неорганічними. До прийнятних неорганічних основ належать гідроксид натрію, карбонат натрію, гідроксид калію, о гідроксид амонію, гідроксид алюмінію і гідроксид кальцію. До прийнятних органічних основ належать етаноламін,
Го! 20 дієетаноламін, триетаноламін, трометамін, /Л/-метилглюкамін і под.
Термін "фенілен-1,2-диметилен" означає двовалентний радикал СНЬСенН.;СнН»-, в якому метиленові складові со приєднані в положеннях 1 і 2 феніленової складової. Наприклад, група за формулою (а), де К У разом із В' утворюють можливо заміщений фенілен-1,2-диметилен, виражається такою формулою
Ф) іме) 60 б5 гл їй т й сій син : св шо Й сс 70 До и а Ше я Ви в котрій КЕ є можливо гідрокси або (С. 4)алкільна група, а Х'Її ЕК"! є такі, як визначено в розділі "Сутність винаходу". с
Термін "поліциклоарил" означає біциклічне кільцеве сполучення (зшите безпосередньо одинарним зв'язком о або злите), яке містить зазначену кількість кільцевих атомів вуглецю, де принаймні один, але не всі злиті кільця, що містять цей радикал, є ароматичними, і його карбоциклічну кетонову, тіокетонову або імінокетонову похідну (наприклад, термін (Со 42)поліциклоарил включає у себе інданіл, інденіл, 1,2,3,4-тетрагідронафталеніл, 1,2-дигідронафталеніл, циклогексилфеніл, фенілциклогексил, 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідронафтапеніл і под.). с
Термін "проліки" означає сполуку, яка може перетворюватися іп мімо за допомогою метаболічних засобів со (наприклад, шляхом гідролізу) на сполуку за формулою (І). Наприклад складний ефір сполуки за формулою (1), який містить гідрокси-групу, може бути перетворений шляхом гідролізу іп мімо на батьківську молекулу. (ав)
Альтернативним шляхом іп мімо на батьківську молекулу може бути перетворений складний ефір сполуки за с формулою (І), який містить карбокси-групу. Підходящими складними ефірами сполук за формулою (І), які містять гідрокси-групу, є наприклад ацетати, цитрати, лактати, тартрати, малонати, оксалати, саліцилати, пропіонати, /їч- сукцинати, фумарати, малеати, метилен-біс-бо-гідроксинафтоати, гентизати, ізетіонати, ди-р-толусоілтартрати, метансульфонати, етансульфонати, бензолсульфонати, р-толуолсульфонати, циклогексилсульфамати і хінати.
Підходящі складні ефіри сполук за формулою (І) які містять карбокси-групу описані, наприклад, в (Е.). «
І еіпулерег, Огид Меїйаб. Кез., 1987, 18, раде 379). Особливо корисний клас складних ефірів сполук за формулою (І), що містять гідрокси-групу, може бути утворений із кислотних складових, описаних у роботі |Випадаага еї. т с а, У. - Мей. Спет., 1989, 32, раде 2503-2507)| і включає до свого числа заміщені (амінометил)бензоати, ч» наприклад, діалкіламінометилбензоати, в котрих дві алкільні групи можуть об'єднуватися одна з одною і/або " розриватися атомом кисню чи можливо заміщеним атомом азоту, наприклад, алкільованим атомом азоту і, зокрема, (морфолінметил)бензоати, наприклад, 3- або 4-(морфолінметил)бензоати і (4-алкілпіперазин-1-іл)бензоати, наприклад, 3- або 4-(4-алкілпіперазин-1-іл)бензоати. - Термін "захищені похідні" означає похідні сполук за формулою (І), в котрих реактивний сайт або сайти б блоковані захисними групами. Захищені похідні сполук за формулою (І) можуть використовуватися у готуванні сполук за формулою (І), або ж самі можуть бути активними інгібіторами цистеїнових протеаз. Вичерпний перелік («в підходящих захисних груп можна знайти в роботі |(Г.МУ. Сгеепе, Ргоїесіїпд сгоцйрв іп Огдапіс Зупіпезів, допп о 20 ММіеу 5 5опв, Іпс. 19811.
Термін "терапевтично ефективна кількість" означає, що кількість того чи іншого матеріалу, введена тварині со для лікування захворювання, є достатньою для здійснення лікування даного захворювання.
Термін "тіокетонова похідна" означає похідну, що містить складову -С(5)-.
Термін "лікування" означає введення пацієнту сполуки за даним корисною моделлю і включає у себе: (1) запобігання виникненню захворювання у тварини, яка може бути схильною до цього захворювання, але
Ге! поки на неї не страждає і не виказує її патологічних або симптоматологічних ознак; (2) інгібування захворювання у тварини, яка на неї страждає або виказує її патологічні чи де симптоматологічні ознаки (тобто, зупинення подальшого розвитку патології і/або симптоматології), або (3) поліпшення стану тварини, яка страждає на дане захворювання або виказує його патологічні чи 60 симптоматологічні ознаки (тобто, реверсування патології і/або симптоматології).
Термін "уреїдо" означає радикал -МНО(О)МН».. Якщо не зазначено іншого, то сполуки за даним корисною моделлю, які містять складові уреїдо, включають у себе її захищені похідні. В число підходящих захисних груп для складових уреїдо входять ацетил, трет-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл і под.. Наприклад, сполука за формулою (І), в котрій ЕЕ? містить складову уреїдо, може існувати і як незахищена, і як захищена похідна, бо причому обидві ці похідні - захищена і незахищена -охплюються об'ємом даного винаходу.
Кращі варіанти здійснення даного винаходу
Поряд із загальним визначенням даного винаходу, поданим в розділі "Сутність винаходу", деякі його кращі аспекти потребують більш докладного висвітлення. Таким чином, кращими є сполуки за формулою (І), в котрій:
В" є групою, визначеною формулою (а), де
Х' є-С(0)-;
ЕВ? є водень або (С. в)алкіл, причому кращим є водень;
В є водень або метил, причому кращим є водень,
ВЗ є (ї) (С. .в)алкіл, можливо заміщений на -ОК Я, -5874, -(О0)К Я -5(0)2874, «(ОВК -с(008 7, -0С(ОВ Я, то -МВ'В'5, -Мв'яс(вВ", 0 -Мв'с(в", -сС(ОМАВ, 0 -5(0ОЗ3Мв в, 0 -МА' СОМ во або -МАЕТ5С(МВ'ЗМВ ВІЇ 0оде В" 0сє 0/0 (Сзо)циклоалкіл(Со взалкіл, гетеро(Сз 10)циклоалкіл(Со взалкіл, (С. лоузарил(С, Далкіл, гетеро(Сь 1о)дарил(Со в)алкіл, (Се.10)поліциклоарил(Со. в)алкіл або гетеро(Св.10)поліциклоарил(Сов)алкіл і КЗ є водень або (С. в)алкіл, і де в К"'" згадане циклоалкільне, 75 гетероциклоалкільне, арильне, гетероарильне, поліциклоарильне або гетерополіциклоарильне кільце можливо заміщене групою, вибраною серед -К15, -ХЗОВ'Я, -ХЗ8в5 -хЗа(В 19 -хЗ5(05815, -ХЗс(ОВ 9, -ХЗС(ФООВ Я, -ХЗОос(0ОВ'б 0 -ХЗМв'ЄВ!ї, 0 -ХЗМв'їс(овВЯ, 0 -хЗМв'є(в6, 00 -хЗс(оОМе ов", 0 -ХЗ8(0)ДМВ В, -ХЗМЕ "С(О)МАВ 9877 або -Х"МВ'"Сс(Ме'7Ме'бв'ї, де ХЗ є зв'язок або (С 4 6)алкілен, К'5 є водень або (С. валкіл. і В" є (Сзло)циклоалкіл(Со в)залкіл, гетеро(Саз 10)циклоалкіл(Со в)алкіл, (Св.ло)арил(Со взалкіл, гетеро(Св 1о)дарил(Со в)алкіл, (Со 10)поліциклоарил(Сов)алкіл або гетеро(Св 10)поліциклоарил(Со в)алкіл, або (ії) групою, вибраною серед (Сз 10)циклоалкіл(Со в)алкілу, гетеро(Сь 40)циклоалкіл(Со в)алкілу, (Св 10)арил(Со в)алкілу, гетеро(Сь 4о)дарил(Со в)алкілу, (Сь 10)поліциклоарил(Со в)алкілу і гетеро(Св.40)поліциклоарил(Со в)алкілу, де згадане циклоалкільне, гетероциклоалкільне, арильне, сч р» Гетероарильне, поліциклоарильне або гетерополіциклоарильне кільце можливо заміщене групою, вибраною серед -8/9, -ХЗОВ'Я, -ХЗ8в5 хЗа(ООВ5, -ХЗ8(05815, -ХЗс(ОВ 9, -ХЗе(0щ0875, -ХхЗос(оОВЯ, «ХМ В, і) -ХЗМв'"с(0в'9, 0 -хЗМв'с(0)0879, 0 -хЗс(оМв В! 00 -х35(0)ДМв'ЯВ', 00 -ХЗМв С(ОМА ЗВ 00сабо
Хзмв'їс(Мме ЗМ бв7, де ХЗ Вб | В" є такими, як визначено вище; де в КЕ? будь-яка наявна аліциклічна або ароматична кільцева система може бути заміщена надалі 1-5 радикалами, вибраними незалежно один від 00 30 одного серед (Сі-в)алкілу, (Сі-в)алкілідену, ціано, гало, гало-заміщеного (Сі-)алкілу, нітро, -ХЯМА"В", у -ХЗМмв'єс(оОов'"?, 0 -ХаМв'єс(оМмв в, 0 ХМ 'с(Мв' МеВ, -ХЗов'?, -Х358, 0-Х, -ХЗс(о0)Ммв ев? -хЗ5(02оМв в, -ХЗРІОХОВ ЗОВ. -ХЗОРОЮДОВУЗОВ"?, -ХЗОосС(ОВ, хЗМв'єС(ОВ З, о -ХЗВ(ФОВ З, -Х38(0)28 3 ї -ХЗС(О)В З, де ХЗ є таким, як визначено вище, Б 7 у всіх випадках незалежно є (
Зв ВОДенЬ, (Сі в)алкіл або гало-заміщений (С. з)алкіл і КЗ є (С. з)алкіл або гало-заміщений (С. з)алкіл; і їм
В" є -ХЯХУВ8, де Х є -С(О)- або -5(0)», ХО є зв'язок, -О- або -МА 19-, де К "9 є водень або (С. в)алкіл, а КЗ є () (С4.1о)алкіл. або (ії) (Сз 125)циклоалкіл(Со в)алкіл, гетеро(С».12)циклоалкіл(Со в)алкіл, (Св.12)арил(Со в)алкіл або гетеро(С52)арил(Сов)алкіл, або (ії) (Сзв)циклоалкіл(Сов)алкіл, гетеро(Сз в)циклоалкіл(Со взалкіл, « феніл(Сов)алкіл або гетеро(Сь в)арил(Сов)алкіл, де згадані циклоалкіл, гетероциклоалкіл, феніл або 40 гетероарил є заміщені -ХОВ?2Я, -ХЯС(0О)В2, -ХС(00082, -ХЗС(О)МВВ25, -с9мун24в25 хом С(0ОВ2, п с -Х9ме250(0)0821, -ХЯМВ25С(О)МВ 282 або -ХУМВ2С(МА2)МА 25, де ХУ є зв'язок або (С 4. б)алкілен, ВМ є "» (Сз.в)циклоалкіл(Со в)алкіл, гетеро(Сз в)циклоалкіл(Со-в)алкіл, феніл(Со в)алкіл або гетеро(Сь в)арил(Со. в)алкіл, " а 25 є водень або (С. в)алкіл, де в К"! будь-яка наявна аліциклічна або ароматична кільцева система може бути заміщена надалі 1-5 замісниками, вибраними незалежно один від одного серед (С. в)алкілу, гало, 45 гало-заміщеного (С. д)алкілу, -ОК72 -ХЗ5В 72, -С(О)0ОВ 2 ї -ХЗМА "?С(ООК 2, де ХЗ є зв'язок або (С 4 в)алкілен,
В. а Кк? є водень або (С. в)алкіл.
Ме, Краще, якщо у формулі (а), Б 7/7 є -ХІХ5УВ'б, де Х? є -С(0)-, Х? є зв'язок а Б "8 є (і) о (С. 1о)циклоалкіл(С у Дзалкіл, гетеро(Сз. 42)циКЛОалкіл(Со в)алкіл, (Св 12)арил(Со в)алкіл або 5р гетеро(Сь 12)арил(Со в)алкіл, або ж (ії) феніл(Со в)алкіл чи гетеро(Сь в)арил(Со в)алкіл, де зазначений феніл або
Ме гетероарил заміщений -ХУОК?Я, -ХУС(0В2, -ХУС(Ф0Ов2, -ХЗС(ОМев25, «ХМ 25, «ХОМА С(О82, со -Х9Мв250(0)08 24, -ХУМВ25С(О)МВ 21825 або -ХУМЕ 25С(М 25)МА 2825, де ХО є зв'язок або (С 1.в)алкілен, ВМ є феніл(Со в)алкіл або гетеро(Сь в)арил(Сов)алкіл, а КУ є водень або (Сі в)алкіл, де в К"! будь-яка наявна ароматична кільцева система може бути заміщена надалі 1-5 замісниками, вибраними незалежно один від одного серед (С. в)алкілу, гало, гало-заміщеного (С. далкілу, -ОВ72-, ХЗ5в 2, -С(0)0О8 2 ї -ХЗМВ ?С(ООВ 7, де
ГФ) ХЗ є зв'язок або (С. в)алкілен, а В? є водень або (С. в)алкіл. г Ще краще, якщо у формулі (а) Б "" являє собою бензоїл, фурилкарбоніл, фенілоксибензоїл, піридилтієнілкарбоніл, бензоілбензоїл, тієнілкарбоніл, морфолінілкарбоніл, фенілуреїдобензоїл, 60 циклогексенілкарбоніл або піперазинілкарбоніл, де в ЕК"! будь-яка наявна ароматична кільцева система може бути заміщена надалі 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від одного серед (С)..в)алкілу, трет-бутоксикарбоніламіно, трет-бутоксикарбоніламінометилу, груп брому, хлору, етокси, фтору, гідрокси, метокси і метилсульфанілу.
Краще, якщо у формулі (а), К? являє собою (і) (С 4 в)алкіл, можливо заміщений -ОК"" або -5287, де ЕК" є 65 (Са в)циклоалкіл(Со в)алкіл, феніл(Со в)алкіл, біфеніліл(Сов)алкіл або гетеро(Сь в)арил(Со-в)алкіл, або (ії) групою, вибраною серед /(Сз.в)циклоалкіл(Сов)алкілу, феніл(Сов)алкілу, біфеніліл(Сов)алкілу або гетеро(С» 10)арил(Со в)алкілу; де в Е? будь-яка наявна аліциклічна або ароматична кільцева система може бути заміщена надалі 1-5 радикалами, вибраними незалежно один від одного серед (С. в)алкілу, (С..в)алкілідену, ціано, гало, гало-заміщеного (С. )залкілу, нітро, ХМ", -ХЗМВ' "с(0Ов", -ХЗВ' (ОМ В, хзМв'"с(Мв МВВ, -ХЗОовВ"», -Х38877, -ХЗС(ФОВ 7, -ХЗзс(оО)Ме в, -ХЗв(0)2оМв в, -ХЗРІОХОВ ЗОВ 72, -ХЗОРІОХОВ ЗОВ? -ХЗОС(ОВ Я, ХЗМВ'С(ОВЗ, -ХЗВ(ОВЗ, -ХЗ5(0)83 і -ХЗС(ОВ З, де Х? є зв'язок або (С 4. в)алкілен, ЕК"? у всіх випадках незалежно є водень, (Сі.з)алкіл або гало-заміщений (С. далкіл, а "З є (С. з)алкіл або гало-заміщений (С. з)алкіл. 70 Ще краще, якщо у формулі (а) Е? являє собою циклогексилметил, в якому циклогексил може бути заміщений 1-5 радикалами, вибраними незалежно один від одного серед (С. д)алкілу. (Сі в)алкілідену або -ХЗОС(ОВ З, або фенілметилсульфанілметил чи фенілсульфанілетил, де зазначений феніл може бути заміщений 1-5 радикалами, вибраними незалежно один від одного серед (Сі. д)алкілу, ціано, гало, гало-заміщеного (С. д)алкілу, нітро, -ОВ 72, -8Е72 і-С(О)ОВ ", де В"? є водень, (С. .з)алкіл або гало-заміщений (С. з)алкіл, а ВЗ є 75 (С..в)алкіл або гало-заміщений (С. .з)алкіл.
Ще краще, якщо у формулі (а), КЕ? являє собою групу, яка визначається такою формулою 20 ; й ой 25 1 о й я то «дак со «в) в котрій 4 є 0-5, а К?5 у всіх випадках вибирається незалежно серед (С 44)алкілу, ціано, гало, со гало-заміщеного (С. дзалкілу, нітро, -ОБ2, -8К72 ї -С(О)0ОВ "2, де ВК"? є водень, (Сі з)алкіл або гало-заміщений 32 (Сід)алкіл, а К"З є (С. в)алкіл або гало-заміщений (С. з)алкіл. -
Краще, якщо у формулі (а) Б У являє собою бензилсульфанілметил, 2-бромбензилсульфанілметил, 2-хлорбензилсульфаніл, 2--2-хлорфенілсульфаніл)етил, циклогексил, 4-етиліденциклогексил, 2-йодбензилсульфанілметил, 2-метилбензилсульфанілметил, «
З-метил-3-трифторкарбонілоксициклогексилметил, 4-метиленциклогексилметил або 2-нітробензилсульфанілметил. не с Краще, якщо 2 є водень. :з» Краще, якщо КЗ є водень або (С. д)алкіл, як правило водень, або узяті разом БК З і КЕ" разом із атомом вуглецю, з яким вони обидва зв'язані утворюють (С п з.8)циклоалкілен (наприклад, циклопропілен або циклогексилен). -І Краще, якщо К 7 є водень або узяті разом БК" і КЗ разом з атомом вуглецю, з яким вони обидва зв'язані, утворюють (Сз.в)циклоалкілен (наприклад, циклопропілен або циклогексилен).
Ф У кращому варіанті сполуки за формулою (Ії) включають до свого числа такі, в котрих Б? являє собою о (Село)арил(Со-в)алкіл, гетеро(Сь.12)арил(Со-в)алкіл, -ХТОК", -ХЯ5А, -Х"Б(О)В" або -Х"МА "В, де Х? є бо 020 зв'язок або (С 4.6)алкілен, БК"? є (Свл2)арил(Сов)алкіл або гетеро(Сь12)арил(Сов)алкіл, а КЗ є водень або со (С. валкіл, і де в ВК? зазначене арильне або гетероарильне кільце можливо заміщене 1-5 радикалами, вибраними незалежно один від одного серед (С. в)алкілу, ціано, гало, гало-заміщеного (С..д)алкілу, нітро, -ХаМв'2в, -хОовВ?, -Х'Є(ОВ2, -Х"8В 2, де Х" є зв'язок або (С 1.в)алкілен, Б? у всіх випадках незалежно є водень, (Сі.в)алкіл або гало-заміщений (С. з)алкіл, а КЗ є (С. в)алкіл або гапо-заміщений (С. з)алкіл. о Краще якщо сполуки за формулою (Ії) включають до свого числа такі, в котрих Б? являє собою бензил, бензилоксиметил, бензилсульфанілетил, бензилсульфанілметил, бензилсульфінілметил, індолілметил, іме) нафтилметил, фенетил, феноксіетил, феніламіно, піридилметил, піридилсульфанілетил, фенілсульфанілетил, тіазоліл або тієніл, де в КЕ? ароматичне кільце може бути заміщене надалі 1-5 радикалами, вибраними незалежно 60 один від одного середо (Сів)алкілу, ціано, гало, гало-заміщеного (Сів)алкілу, нітро, -Х"МВ'?в?, -ХОВ"? -ХС(ОВ", -Х"5В", де Х" є зв'язок або (С 416)алкілен, БК"? у всіх випадках незалежно є водень, (С. д)алкіл або гало-заміщений (С. .з)алкіл, а "З є (С. в)алкіл або гало-заміщений (С. з)алкіл.
Ще краще, якщо сполуки за формулою (І) включають до свого числа такі, в котрих Б 9 являє собою 65 4-амінобензил, бензил, бензилоксиметил, 2-бензилсульфанілетил, бензилсульфанілметил, 2-бромбензилсульфанілметил, 4-птрет-бутилбензилсульфанілметил, 2-хлорбензил, 4-хлорбензил,
2-хлорбензилсульфанілметил, 4-хлорбензилсульфанілметил, 2-(2-хлорфенілсульфаніл)етил, 4-ціанобензил, 3,4-дихлорбензилсульфанілметил, 1,6-дихлорбензил, 3,5-диметилбензилсульфанілметил, 2-фторбензил, 4-фторбензил, 2-фторбензилсульфанілметил, 1 -форміліндол-3З-ілметил, індол-З-ілметил, 2-йодбензилсульфанілметил, 2-метилбензилсульфанілметил, З-метилбензилсульфанілметил,
З-метилбензилсульфанілметил, 4-метилбензилсульфанілметил, 2-(2-метилфенілсульфаніл)етил, 4-метоксибензил, 4-метоксибензилсульфанілметил, 4-метоксибензилсульфінілметил, нафт-2-ілметил, нафт-2-ілметилсульфанілметил, З-нітробензил, 1-нітробензилсульфанілметил, 2-нітробензилсульфанілметил,
З-нітробензилсульфанілметил, 4-нітробензилсульфанілметил, 4-нітробензил. пентафторбензилсульфанілметил, 7/0 феніламіно, фенетил, фенетилокси, 2-феноксіетил, 2-феноксіетил 2-фенілсульфанілетил, пірид-4-ілметил, пірид-2-ілметилсульфанілметил, пірид-3-ілметилсульфанілметил, пірид-4-ілметилсульфанілметил, 2-пірид-2-ілсульфанілетил, 2-пірид-4-ілсульфанілетил, тіазол-5-іл, тієн-2-ілметил, 4-трифторметилбензилсульфанілметил, З-трифторметилбензилсульфанілметил,
З-трифторметоксибензилсульфанілметил, 4-трифторметоксибензилсульфанілметил -або 4-трифторсульфанілбензилсульфанілметил.
Вищеперелічені кращі варіанти здійснення даного винаходу включають у себе також всі їхні комбінації.
Кращими також є сполуки за формулою (І), вибрані із групи, яка складається з
М-(2-бензилсульфаніл-1К-ціанометилкарбамоїлетил)-4-гідроксибензаміду;
І-(2-(2-бромбензилсульфаніл)-1к-ціанометилкарбамоїлетилі|бензаміду;
М-(1М-ціанометилкарбамоїл-2-(2-йодбензилсульфаніл)етилі|бензаміду;
М-(1К-ціанометилкарбамоїл-2-(2-ціанобензилсульфаніл)етил|морфолін-4-карбоксаміду;
ІМ-ІЗ--2-хлорфенілсульфаніл)-1К-ціанометилкарбамоїлпропіл|бензаміду;
М-(1К-ціанометилкарбамоїл-2-(2-нітробензилсульфаніл)етил|морфолін-4-карбоксаміду;
М-(1К-ціанометилкарбамоїл-2-(2-метилбензилсульфаніл)етил|морфолін-4-карбоксаміду і сч
М-(1К-ціанометилкарбамоїл-2-(2-метилбензилсульфаніл)етилі|бензаміду.
Фармакологічні характеристики і корисність і)
Сполуки за даним корисною моделлю є інгібіторами цистеїнових протеаз, які, зокрема, гальмують активність катепсинів В, |, К і/або 5 і, таким чином, є корисними у лікуванні захворювань, в яких активність катепсинів
В, І, К і/або 5 впливає на патологію і/або симптоматологію захворювань. Наприклад, сполуки за даним корисною со зо Моделлю є ефективними у лікуванні інвазії пухлин і метастазів і, зокрема, у якості анти-ангіогенних агентів, ревматоїдного артриту, остеоартриту, кільового пневмоцистозу, гострого панкреатиту, запалення дихальних со шляхів і розладів кісток і суглобів. Крім того, запропоновані сполуки є ефективними у лікуванні резорбційних о розладів кісток, наприклад, остеопорозу. Ефективність їх встановлена також у лікуванні аутоїмунних розладів, включаючи, але без обмежень, ювенільний діабет, множинний склероз, звичайну пухирчатку, хворобу Грейвса, ісе) міастенію дгаміз, системний червоний вівчак, ревматоїдний артрит і тиреоїдит Хашимото, алергічні розлади, ї- включаючи, але без обмежень, астму і алогенні імунні відгуки, включаючи трасплантанти органів або імплантанти тканин.
Інгібування активності цистеїнових протеаз, яке здійснюють сполуки за даним корисною моделлю, може визначатися за відомими у даній галузі методами. Для цього можуть застосовуватися, наприклад, вимірювання « активності протеази іп мо і інгібування її випробуваними сполуками. Як правило, вимірювання активності з с протеази супроводжується гідролізом пептидної підложниці. Детально вимірювання інгібування протеаз розглянуто нижче у Прикладах 10, 11, 12 і 13. ;» Номенклатура
Сполуки за формулою (І), проміжні і вихідні матеріали, використовувані для приготування цих сполук, іменуються відповідно до правил номенклатури ІПРАС (Міжнародного союзу з теоретичної і прикладної хімії), -І згідно з якими характеристичні групи в напрямку зменшення пріоритету на звання головної групи вишиковуються у такому порядку: кислоти, складні ефіри, аміди і амідини. Наприклад, сполука за формулою (І), в котрій Б! є
Ф групою, що визначається формулою (а), де Х' є карбоніл, Б? і БК" кожний є водень, Б? є бензилі В"! - («в трет-бутоксикарбоніл, а К2, ВЗ і В" кожний є водень, яка має структуру бе 72 ож со о
Б І І ж ої . лий с е я я, ск її: щу й я г -: на : їв ТЯ й нн І бо а а щ ий пи 5 Я;
зветься трет-бутил-15-ціанометилкарбамоїл-2-фенілетилкарбамат, а сполука за формулою (І), в котрій Б! є групою, що визначається формулою (а), де Х є карбоніл, ВЗ І ЕК" кожний є водень, В? є циклогексилметил, В! є морфолін-4-ілкарбоніл, а 2, ВЗ і 27 кожний є водень, тобто сполука яка має структуру . ЧА
Т. : . І ялі
НЯ -- «М но й ШУ т -й я с я Я шо й «А. ле: й
Й (з й ок яв тка. г.
Не зветься М-(15-ціанометилкарбамоїл-2-циклогексилетил)морфолін-4-карбоксамід.
Уведення препарату хворому і фармацевтичні композиції (о)
Взагалі сполуки за формулою (І) уводяться хворим у терапевтично ефективних кількостях у будь-який прийнятний спосіб, відомий у терапевтичній практиці, як відокремлено, так і в комбінаціях з іншими терапевтичними агентами. Терапевтично ефективна кількість препарату може варіювати в широких межах со зр Залежно від тяжкості захворювання, віку і загального стану пацієнта, потенційної сили використовуваної сполуки та інших факторів. Наприклад, терапевтично ефективні кількості сполук, що визначаються формулою (І), 00 можуть становити від 0О,їмкг на кілограм маси тіла пацієнта (мкг/кг) на день до 1Омг на кілограм маси тіла о пацієнта (мг/кг) на день і, як правило, знаходяться в межах від 1мкг/кг/ідень до Імг/кг/день. Таким чином, терапевтично ефективна кількість для пацієнта-людини масою 8Окг складає від 1Омкг/день до 10Омг/день і в (Се) типовому випадку становить від 0,1мг/день до 1Омг/день. Взагалі фахівець у даній галузі, що діє на основі їч- особистого досвіду і відомостей, розкритих у даній заявці, з певністю зможе у лікуванні конкретної хвороби визначати терапевтично ефективну кількість відповідної сполуки за формулою (1).
Сполуки за формулою (І) можуть уводитися пацієнту у формі фармацевтичних композицій як внутрішньо, так і системними шляхами (наприклад, трансдермально, через ніс або за допомогою супозиторіїв) чи парентерально « 20 (наприклад, внутрішньом'язово, внутрішньовенно чи під шкіру). Композиції можуть приймати форму таблеток, ш-в пілюль, капсул, напівтвердих тіл, порошків, препаратів з регульованим виділенням активної частини, розчинів, с суспензій, еліксирів, аерозолів та ін, і складатися у загальному випадку із сполуки за формулою (Її) в :з» комбінації принаймні з одним фармацевтично прийнятним ексципієнтом. Ексципієнти повинні бути нетоксичними, допомагати уведенню препарату і не справляти шкідливого впливу на терапевтичну дію активного інгредієнта.
Такий ексципієнт може бути твердим тілом, рідиною, напівтвердим тілом або, якщо це аерозольна композиція, - газоподібним, що є цілком прийнятним у терапевтичній практиці.
В число підхожих твердих фармацевтичних ексципієнтів входять крохмаль, целюлоза, тальк, глюкоза, (22) лактоза, цукроза, желатин, солод, рис, борошно, крейда, силікагель, стеарат магнію, стеарат натрію, о моностеарат гліцеролу, хлорид натрію, сухе зняте молоко та ін. Серед прийнятних рідких і напівтвердих 5р ехсципієнтів можна назвати воду, етанол, гліцерол, пропіленгліколь і різноманітні олії, включаючи олії (ее) нафтового, тваринного, рослинного та синтетичного походження (наприклад, арахісову олію, соєву олію, «со мінеральну олію, конжутну олію та ін.) Кращими рідинними носіями і особливо для ін'єкційних розчинів є вода, фізіологічний розчин, водна глюкоза і гліколі.
Кількість сполуки за формулою (І) у композиції може варіювати в широких межах залежно від типу препарату, ВелИЧИНИ одиничної дози, виду застосовуваних ексципієнтів та інших факторів, добре відомих фармацевтам. У загальному випадку композиція зі сполукою за формулою (І) для лікування конкретного захворювання містить від (Ф) 0,0190(мас.) до 1090(мас), краще, якщо від О0,ЗУо(мас.) до 190(мас.) активного інгредієнта, а решту складу
ГІ становить ексципієнт або ексципієнти. Таку фармацевтичну композицію краще уводити у формі однократної дози у випадку безперервного лікування, або у формі однократної дози ай Ірішт (за бажанням), коли особливо во потребується пом'якшити симптоми. Типові фармацевтичні склади, що містять сполуку за формулою (І), наведені в Прикладі 15.
Виготовлення
Одержання сполук за формулою (І)
Сполуки за формулою (І) можна одержувати відповідно до такої технологічної схеми. 65 Схема 1 п. - у. Ме й ж З "а я ср вай
ЬЕОХ та ХК, й й у 7 (о) шов... й сін з а с со
Егсіве - де М є водень або активаційна група (наприклад, 2,5-діоксопіролідин-1-іл (МВ5: Національне бюро « стандартів, США) і под., а К", Б, ВЗ і 27 є такі, як визначено в розділі "Сутність винаходу". т с Сполуки за формулою (І) можуть одержуватися за допомогою хімічної реакції сполуки за формулою (Ії) або її "» захищеної похідної зі сполукою за формулою В'ОХУ або її захищеною похідною з можливим наступним зняттям " захисту. Реакцію проводять за наявністю відповідного каталізатора ацилювання (наприклад, триетиламіну) і у відповідному розчиннику (наприклад, ацетонітрилі, М,М-диметилформаміді (ОМЕ), метиленхлориді або їхній відповідній комбінації) при температурі 10-302С, краще, якщо приблизно при 252С, протягом часу від 24 до - ЗОгод до її повного завершення. У тому випадку, коли ХУ є водень, реакція може проводитися при наявності б відповідної зв'язувальної речовини (наприклад, бензотріазол-1-ілокситриспіролідинфосфоній-гексафторфосфату (РУВОРФ), 1-"3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмідгідрохлориду (ЕС), о О-бензотріазол-1-іл-М,М,М',М' -тетраметилуронійгексафторфосфату (НВТу), 1,3-дициклогексилкарбодіїміду о 20 (ОСС) їі под.) і основи (наприклад, М,М-діїізопропілетиламіну, триетиламіну і под.) і триває до свого повного со завершення від 2 до 15год. В альтернативному варіанті, коли М є водень, реакція може проводитися шляхом обробляння сполуки за формулою БК ОН М-метилморфоліном і ізобутилхлорформатом у відповідному розчиннику (наприклад, ТНЕ або под.) при температурі 0-59 протягом часу від ЗОхв. до год. з наступним уведенням у реакційну суміш сполуки за формулою 2 і тривалістю подальшої реакції від 12 до 15год.
Зняття захисту може здійснюватися за допомогою будь-яких засобів, які дозволяють видалити захисну групу і
ГФ) одержати цільовий продукт з прийнятним виходом. Детальний опис способів створення захисних груп і їх
ГФ видалення можна знайти в |Т.МУ. Сгеепе, Ргоїесіїпд Сгоимрз іп Огдапіс Зупіпезіз, допп УМіеу б Бопв, Іпс. 19811.
Докладний опис процесу готування сполуки за формулою (1) згідно зі Схемою 1 даний нижче, в Прикладах 4, 5, 6 і8. бо В альтернативному варіанті сполуки за формулою (І) можна одержувати шляхом приведення в реакцію сполуки за формулою 2 зі сполукою за формулою К'-55, де 55 є підхожа тверда підложниця (наприклад, тіофенолова смола або под.). Реакція може проводитися при наявності відповідного каталізатора адилювання (наприклад, 4-диметиламінопіридину або под.) у відповідному розчиннику (наприклад, сухому піримідині або 65 под.) і потребує для свого повного завершення часу від 60 до 7Огод.
Сполуки за формулою (І) можна одержувати, застосовуючи також таку схему реакції.
то Ї Шан оооей ай
Е : "М щ- ни ї 1. МН : Й -й . й а ши ж І: гу й щи слой, г. о 7 у со а 5 Я - ій Ге) в т ги. сл шк й ц З я ту Батий « 406 ла, 7 с і» 1. . » цьо ж. в котрій В", В2, ВЗ і 27 є такі, як визначено в розділі "Сутність винаходу". - Сполуки за формулою (І) можуть бути приготовані шляхом обробляння сполуки за формулою 3 або її б захищеної похідної аміаком з одержанням відповідного аміду і наступної реакції аміду з відповідним дегідратаційним агентом (наприклад, трифтороцтовим ангідридом, ціанурокислим хлоридом, хлористим («в тіонілом, хлористим фосфонілом і под.) і можливого зняття захисту. Реакцію з аміаком проводять у відповідному о 50 розчиннику (наприклад, метанолі) при температурі 0-52 протягом 6-10 днів, що потребуються для її повного завершення. Реакцію з дегідратаційним агентом проводять при наявності відповідної основи (наприклад, со триетиламіну) у відповідному розчиннику (наприклад, тетрагідрофурані (ТНЕ), і под.) при температурі 0-502С протягом 1-2год, що потребуються для її повного завершення Докладний опис процесу виготовлення сполуки за формулою (І) відповідно до Схеми 2 даний нижче, у Прикладах 7 і 8.
Інші способи виготовлення сполук за формулою (І)
ГФ) Сполука за формулою (І) може бути одержана у формі фармацевтично прийнятної кислої адитивної солі шляхом реакції даної сполуки у формі вільної основи з фармацевтично прийнятною неорганічною або о органічною кислотою. В альтернативному варіанті фармацевтично прийнятна основна адитивна сіль сполуки за формулою (І) може бути одержана шляхом реакції вільної кислої форми даної сполуки з фармацевтично 60 прийнятною неорганічною або органічною основою. Неорганічні і органічні кислоти і основи, підходящі для готування фармацевтично прийнятних солей сполук за формулою (І), зазначені в розділі з термінології у даній заявці. Соляні форми сполук за формулою (І) можуть бути одержані також, використовуючи солі вихідних матеріалів або проміжних продуктів.
Вільнокислотна чи вільноосновна форми сполук за формулою (І) можуть бути приготовані із відповідної бо основної адитивної солі або кислої адитивної солі. Наприклад, сполука за формулою (І) у формі кислої адитивної солі може бути перетворена на відповідну вільну основу шляхом обробляння її відповідною основою (наприклад, розчином гідроксиду амонію, гідроксидом натрію та ін.). Сполука за формулою (І) у формі основної адитивної солі може бути перетворена на відповідну вільну кислоту шляхом обробляння її підхожою кислотою (наприклад, соляною кислотою)
М-оксиди сполук за формулою (І) можуть бути одержані у способи, добре відомі фахівцям у даній галузі.
Наприклад, для цього може бути застосоване обробляння неокисленої форми сполуки за формулою (І) окислювальним агентом (наприклад, трифторпероцтовою кислотою, пермалеїновою кислотою, пербензойною кислотою, пероцтовою кислотою, метахлорпероксибензойною кислотою та ін.) у відповідному інертному 7/0 органічному розчиннику (наприклад, у галогенованому вуглеводні, такому, як метиленхлорид) при температурі приблизно 02. В альтернативному варіанті М-оксиди сполук за формулою (І) можуть бути одержані із М-оксиду відповідного вихідного матеріалу.
Сполуки за формулою (І) у неокисленій формі можуть бути одержані з М-оксидів сполук за формулою (1) шляхом обробляння їх відновлювальним агентом (наприклад, сіркою, двоокисом сірки, трифенілфосфіном, 75 боргідратом літію, боргідратом натрію, трихлоридом фосфору, трибромідом фосфору і под.) у відповідному інертному органічному розчиннику (наприклад, ацетонітрилі, етанолі, водному розчині діоксану та ін.) при температурі 0-8020.
Пролікарські похідні сполук за формулою (І) можуть бути одержані у способи, добре відомі фахівцям у даній галузі (докладно про це див., наприклад, |Заціпіег еї аї., (1994), Віоогдапіс апа Медісіпаї Спетівігу ІеЦегв. 4:1985). Наприклад, підхожі проліки можуть бути одержані шляхом приведення в реакцію недериватизованої сполуки формули (І) з підходящим карбамільним агентом (наприклад, сіллю 1,1-хлорацилоксиалкілкарбонової кислоти, паранітрофенілкарбонатом та ін.)
Захищені похідні сполук за формулою (І) можуть бути одержані за допомогою засобів, добре відомих фахівцям у даній галузі. Докладний опис техніки, яка може бути застосована для створення захисних групі їх Га видалення, можна знайти в роботі |(Т.М/. Сгеепе. Ргоїесіїпуд Сгоцирз іп Огдапіс Зупіпезів, дойп УМіеу б Бопв, Іпс. 19811. о
Сполуки за формулою (І) можуть бути одержані у формі їхніх індивідуальних стереоізомерів шляхом приведення в реакцію рацемічної суміші даної сполуки з оптично активним розщеплювальним агентом з утворенням пари діастереоізомерних сполук, відокремленням діастереоізомерів і відновленням оптично чистих ее енантіомерів. Хоча розщеплення енантіомерів може здійснюватися за допомогою ковалентних діастомерних похідних сполук за формулою (І) все ж кращими є комплекси, що дисоціюються (наприклад, кристалічні со діастереоізомерні солі). Діастереоїзомери мають відмінні фізичні властивості (наприклад, температуру є плавління, температуру кипіння, розчинність, реакційну активність і т.д.), при використанні яких. їх можна легко відокремлювати. Для відокремлення діастереомерів можуть бути застосовані хроматографічні методи і-й з5 або, що краще, методи відокремлення і розщеплення, основані на різниці в розчинності. Після цього оптично ч- чистий енатіомер відновлюється разом з розщеплювальним агентом за допомогою будь-якого відомого засобу, який би не привів до рацемізації. Більш докладний опис методів, застосовних для відділення стереоізомерів таких сполук із рацемічних сумішей можна знайти в Шеап дасдиез Апаге СоїІеї, Затие! Н. УМіеп, Епапіотегв, «
Касетаїгйез і КезоїЇшіопв, доппи УМіеу 5 5опв, Іпс. (1981))|.
Таким чином, одним із аспектів даного винаходу є спосіб одержання сполуки за формулою (І), який включаєу Цей с себе ц (А) приведення сполуки за формулою 2
В й
Н ть й
Ф нн "о з бо 20 В В Щ с яю. . або її захищеної похідної в реакцію зі сполукою за формулою В'ОУ або її захищеною похідною, в котрій У є 25 водень або активаційна група, а 27, 2, 3 їв є такі, як визначено в розділі "Сутність винаходу"; або (В)
ГФ) приведення в реакцію сполуки за формулою З іме) 60 б5 ду ся
Щі з аміаком для одержання відповідного аміду, а потім приведення цього аміду в реакцію з ангідридом трифтороцтової кислоти, де 2", 2, ВЗ і 27 є такі, як визначено в розділі "Сутність винаходу"; (С) можливе зняття захисту із захищеної похідної сполуки за формулою (І) з одержанням відповідної незахищеної похідної; (Юр) можливе перетворення сполуки за формулою (І) на фармацевтично прийнятну сіль; (Е) можливе перетворення сольової форми сполуки за формулою (І) на несольову форму; (Р) можливе перетворення неокисленої форми сполуки за формулою (І) на фармацевтично прийнятний
М-оксид; (б) можливе перетворення М-оксидної форми сполуки за формулою (І) на її неоксидну форму; (Н) можливе перетворення недериватизованої сполуки за формулою (І) на фармацевтичну пролікарську похідну; і с (І) можливе перетворення пролікарської похідної сполуки за формулою (І) на її недериватизовану форму. Ге)
Способи одержання проміжних продуктів
Сполуки за формулою 2 можуть бути одержані за допомогою реакції сполуки за формулою 4 с кг и іш: (ее) : в!
Я а: ва ПІ ще КУЩІ й: їх 75 сш - с й . "» в котрій В"? є захисна група аміно, а К2, КЗ і ВК" є такі, як визначено в розділі "Сутність винаходу" з тіонілхлоридом з наступним зняттям захисту. Реакцію з тіонілхлоридом здійснюють у присутності відповідної основи (наприклад, триетиламіну) у відповідному розчиннику (наприклад, ОМЕ) при температурі 0-59 протягом -і часу від ЗОхв до год до повного її завершення. В альтернативному варіанті сполуки за формулою 2 можуть бо одержуватися шляхом приведення в реакцію сполуки за формулою 4 з ангідридом трифтороцтової кислоти.
Зняття захисту може виконуватися за допомогою засобів, які дозволяють видалити захисну групу і одержати («в) бажаний продукт з достатнім виходом. Докладний опис процесу одержання сполуки за формулою 2 відповідно со 50 до цієї методики даний нижче, у Прикладі 1.
Сполуки за формулою 4 можна одержувати шляхом обробляння відповідного галіду алканоїлу аміаком. Цей со процес здійснюють у відповідному розчиннику (наприклад, дихлорметані, 595 водному розчині карбонату натрію і под. або у відповідній комбінації цих розчинників) при температурі 10-30 протягом часу від ЗОхв до 1год до його повного завершення. Проміжний галід алканоїлу може бути одержаний із відповідної алканойної кислоти 2о шляхом обробки тіонілхлориду у відповідному розчиннику (наприклад, дихлорметані) в атмосфері азоту протягом часу від ЗОхв до год. Детальний опис процесу одержання сполуки за формулою 2 відповідно до
Ге! ід З0 1 д Й 2 ві і описаної тут процедури даний нижче, у Прикладі 1. ді Сполуки за формулою К 1-55 можуть бути одержані шляхом приведення в реакцію сполуки за формулою 5(а) або 5(Б) 60 б5
КЯ 519 в в жк 4 (б | ри. в котрій В"? є захисна група аміно (наприклад, трет-бутоксикарбоніл, фторен-9-ілметоксикарбоніл і под.), а
ХХ? ХУ во і в є такі, як визначено для формули (І) у розділі "Сутність винаходу", з відповідною твердотілою смоляною підложницею (наприклад, У/апд (4-бензилоксибензилова спиртова смола, тіофенольна смола і под.), зняття захисту з одержанням відповідно сполуки за формулою б(а) або 6(Б) де 55 є твердотілою підложницею, і наступної реакції сполуки за формулою б(а) або 6(Б) зі сполукою за формулою ВЗОН (наприклад, бензойною кислотою, індол-5-карбоновою кислотою, метансульфокислотою і под.)
Реакцію сполуки за формулою 5(а) або 5(Б) зі смолою здійснюють у присутності відповідного зв'язувального агента (наприклад, бензотріазол-1-ілокситриспіролідинфосфонійгексафторфосфату (наприклад, діізопропілкарбодіїміду (0ІС), РУВОРФ, ЕОС, НВТИУ, ОСС ії под.) і каталізатора ацилювання (наприклад, М,М- діїізопропілетиламіну, триетиламіну, 4-диметиламінопіридину, 1-гідроксибензотріазолгідрату і под) у «с відповідному розчиннику (наприклад, метиленхлориді, ОМЕ і под.) протягом часу приблизно 3-20год до повного Її о завершення. Зняття захисту може здійснюватися за допомогою будь-яких засобів, які дозволяють видалити захисну групу і одержати бажаний продукт з прийнятним виходом. Реакцію сполуки за формулою б(а) або 6(Б) здійснюють при наявності відповідного зв'язувального агента і каталізатора ацилювання. Детальний опис процесу одержання сполуки за формулою ВК 1-55 згідно з описаною вище процедурою даний нижче, в Прикладах со 2 (А-С) і 4 (А-С). со
Сполуки за формулою К'ОН можуть бути одержані шляхом обробляння сполуки за формулою К 7-55 відповідною кислотою (наприклад, трифтороцтовою кислотою і под.) у відповідному розчиннику (наприклад, у о метиленхлориді і под.) В альтернативному варіанті сполуки за формулою В'ОН, де Х' є -С(0)-, а Х? є -СНЕУ., (Се) можуть бути одержані шляхом алкілювання металорганічної сполуки за формулою 7(а) або 7(Б)
Еко ори ой кВ їх ськ кій Ех Б й їх Ж не с З ЗЕ як ЗІ у од ра (22) о сполукою за формулою БІ, в котрій Ї є група, що віддеплюється, а ХО, Х7, в? в? ві в є такі, як 5р Визначено для формули (І) в розділі "Сутність винаходу", з наступним перетворенням продукту - етилового ефіру со - на відповідну кислоту. Алкілювання проводять у відповідному розчиннику (наприклад, ТНЕ) при температурі від «со -182С до 02С протягом 1-2год до повного завершення реакції. Перетворення на кислоту можна здійснювати шляхом обробляння ефіру гідроксидом літію протягом приблизно 15 год. Металорганічна сполука утворюється шляхом реакції відповідної органічної сполуки з відповідною основою (наприклад, М,М- діїізопропілетиламіном, триетиламіном і под.) і п-бутиллітієм або трет-бутиллітієм при температурі від -80 до -702С, краще, якщо приблизно при -782С, протягом часу приблизно від ЗОхв до 1год. Детальний опис процесу приготування сполуки о за формулою В'ОН згідно з вищеописаною процедурою даний нижче, в Прикладі 3. ко Приклади
Зразок 1 60 Літій-25-аміно-3-циклогексилпропіонат
Розчин гідрохлориду метил-25-аміно-3-циклогексилпропіонату (8,03мММ, Текв.) у дихлорметані (8Омл) і насиченому розчині МансСоО»з (8О0мл) охолодили до 02С, після чого органічний шар піддали обробці розчином 1,93М фосгену в толуолі (8,З3мл, 2екв.). Суміш перемішали протягом 10хв, після чого водну частину відділили і екстрагували дихлорметаном (327мл). Об'єднані органічні шари просушили над сульфатом натрію, 65 відфільтрували і концентрували. Частину залишку (76б7мМкМ, 1,0екв.) перемішали в потоку азоту разом із морфоліном (767мкМ, 1,О0екв.) в сухому ТНЕ (мл) протягом 12год. Суміш концентрували у вакуумі, а залишок розчинили в етилацетаті (1мл). Розчини промили водою (З3х!мл), просушили над сульфатом натрію і концентрували. Залишок розчинили в метанолі (2мл) і воді (37мкл), розчин обробили моногідратом гідроксиду літію (1Умг, 1,О05екв.) і потім перемішали протягом 12год. Кислотність розчину, що утворився, відрегулювали до величини рН 11 добавленням моногідрату гідроксиду літію, розчин витримали при 602С протягом 4 год і потім концентрували у вакуумі, отримавши літій-25-морфолін-4-ілкарбоніламіно-3-циклогексилпропіонат.
Спосіб, описаний у Зразку 1, дозволяє одержувати такі сполуки: літій-25-піперидин-1-ілкарбоніламіно-3-циклогексилпропіонат; літій-25-(4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-ілкарбоніламіно)-3-циклогексилпропіонат: 70 літій-25-(4-бензилпіперазин-1-ілкарбоніламіно)-3-циклогексилпропіонат; літій-25-(4-етоксикарбонілпіперазин-1-ілкарбоніламіно)-3-циклогексилпропіонат; літій-25-(4-фур-2-ілкарбонілпіперазин-1-ілкарбоніламіно)-3-циклогексилпропіонат.
Зразок 2 3-Циклогексил-25-(3-метоксибензилоксикарбоніламіно)пропіонова кислота
Суміш 25-аміноциклогексилпропіонової кислоти (2,95ММ, 1,0екв.) і гідроксиду натрію (5,9ММ, 2екв.) в суміші 1:11 ТНЕ/вода (14мл) обробили З-метоксибензилоксиформілхлоридом (2,95мММ, 1,0екв), перемішали протягом Згод і обробили М,М-діетилетилендіаміном (2,95мММ, 1,0екв.). Далі суміш перемішали протягом приблизно 12год, відрегулювали її на рнН2 1М розчином соляної кислоти (1Змл) і потім екстрагували етилацетатом (2х9мл). Екстракт промили 1М розчином соляної кислоти (бмл), просушили над сульфатом натрію 1 концентрували, отримавши З-циклогексил-25-(3-метоксибензилоксикарбоніламіно)-пропіонову кислоту у формі олії жовтого кольору.
Приклад 1 трет-Бутил -15-ціанометилкарбамоіл-2-фенілетилкарбамат іСполука 1) сч ( й й й (8) те і со : : со й І о с. сій їй нь. чи с (Со) | У | ши М.
І» Я 1 І
Гх
Ме Суміш із 25-трет-бутоксикарбоніламіно-З-фенілпропіонової кислоти (28,9, 0,109М), гідрохлориду о аміноацетонітрилу (10,1г, 0,109М), триетиламіну (б1мл, 0,436М), ОМЕ (4Омл) і ацетонітрилу (ЗбОмл) перемішали 5р при кімнатній температурі протягом 27год. Отриману суміш відфільтрували, концентрували до об'єму 100мл і
Со вилили у воду з льодом (1000мл). Дали суміш перемішували до утворення осаду. Осад зібрали, промили водою і со просушили. Сухий продукт рекристалізували із 5595-го водного розчину етанолу (8Омл). Кристали зібрали і піддали рекристалізації із б590-го водного розчину етанолу (7/Омл). Кристали, що утворилися, зібрали і просушили, отримавши трет-бутил-15-ціанометилкарбамоіл-2-фенілетилкарбамат (20,3 г, 0,067 М) у формі 55 голкуватих тіл білого кольору; "Н ЯМР: и 1.39 (в, 9Н), ц 3.06 (а, 2Н, У - 7 Гц), ц 4.08 (т, 2Н), дн 4.34 (да, 1 Н, У - о 13,7 Гц), н 4.97 (4, 1 Н, У - 8 Гу), ц 6.59 (т, 1 Н), й 7.23 (т, 5Н); Е5-М5 т/з 304 (МН").
Спосіб, описаний у Прикладі 1, був застосований для одержання таких сполук за формулою (І) де бензил-55-трет-бутоксикарбоніламіно-5-ціанометилкарбамоілпентилкарбамат (Сполука 2); "Н ЯМР: 1.37 (т, 15 Н), м. 1.63 (т, 1Н), ц 1.78 (т, 1Н), ц 3.14 (да, 2Н, У - 13,6 Гу), й 4.07 (т, 2Н), нм 5.06 (в, 2Н), ц 5.42 (рг 8, 1Н), 60 7832 (т, 5Н), и 7.48 (Бг 8, 1 Н); Е5-М5 т/з 419 (МН"); циклогексил-35-трет-бутоксикарбоніламіно-М-ціанометилсукцинамат (Сполука 3); "Н ЯМР: и 1.35(т,17 Ну р 1.72 (т, 1Н), м 1.83 (т, 1Н), ц 2.66 (да, 1Н, У - 18,7 Гу), н 2.96 (аа, 1Н, У - 18, 5Гуц), д 4.15(494,2Н,9У-6,2Гу,н. 4 (т, 1Н), м 4.77 (т, 1 Н), м 5 64 (рг в, 1 Н), ц 7.11 (Ббг 8, 1 Н); Е5-М5 т/:2 354 (МН); 6Е трет-бутил-15-ціанометилкарбамоїіл-2-(-1-форміл-1Н-індол-3-іл)етилкарбамат (Сполука 4); "Н ЯМР: ш 1.44 (8, 9Н), и 3.23 (т, 2Н), п 4.08 (т, 2Н), ц 4.46 (т, 1 Н), н 4.95 (бг 8, 1 Н), й 7.98 (т, 4Н), ц 7.62 (Бг 8, 1 Н); Е5-М5 т/2 371 (МНУ); трет-бутил-2-(З-бензилоксиметил-ЗН-імідазол-4-іл)-15-ціанометилкарбамоїл етилкарбамат (Сполука 5); "Н
ЯМР: у 1.39 (в, 9Н), и 3.09 (а, 2Н, У - 7 Гу), дн 4.00 (а, 2Н, У) - 6 Гу), нц 4.42 (т, 1Н), у 4.45 (8, 2Н), у 5.29 (т, 2Н), ц 558(Бга,1Н,.- 8 Гу), н 6.79 (в, 1 Н), ий 7.29 (т, 1 Н), м 7.49 (в, 1 Н), и 7.93 (Бг 5); ЕЗ-М5 т/а2 414 (МН"); трет-бутил-2-(4-бензилоксифеніл)-15-ціанометилкарбамоілетилкарбамат (Сполука 6); "Н ЯМР: ш 1.40 (в, 9Н), и 3.01 (0, 2Н, 9-6 Гц), ц 4.07 (1, 2Н, 9-6 Гц), ц 4.29 (т, 1 Н), м 4.90 (рг 5, 1 Н), ц 5.02 (в, 2Н), ц 6.40 (бг5,1Н), р 6.92 (9, 2Н, У - 8 ГЦ), ц 7.09 (а, 2Н, 9-8 Гу), н 7.37 (т, 5Н); Е5-М5 т/2 410 (МН); і 70 трет-бутил-15-ціанометилкарбамоіл-2-циклогексилетилкарбамат (Сполука 7); "Н ЯМР: и 0.94 (т, 2Н), н.1.20 (т, ЗН), м 1.44 (т, 11Н), м 1.71 (т, 6Н), м 4.15 (т, 2Н), ц 4.30 (т, 1 Н), н 4.87 (Бг 5, 1 Н), ц 7.04 (Бг 5); Е5-М5 т/2 210 (М-ВиСО»5).
Приклад 2
М-(2-бензилсульфаніл-1К-ціанометилкарбамоілетил)бензамід (Сполука 8) ря Ши -
Е (8)
Щ І І; жк дж со пд НИ А ШЕ ЩІ п. «У Щі ой І р а и а НИ я ай о - щ | : що 35 : ж г. | ди ге т ой Но. «
Суміш із 2К-бензоіламіно-3-бензилсульфанілпропіонової кислоти (0,508 г, 1,61 мМ), гідрохлориду з аміноацетонітрилу (0, г, 1,61 мМ), Ру ,; г, 1,61 мМ), М,М-діїзопропілетиламіну (0,84 мл, 4,83 м с і і (0,149 г, 1,61 мм), РУВОРО (0,838 г, 1,61 мМ), М,М-дії і іну (0,84 4,83 мМ) і ОМЕ (10 мл) перемішали при кімнатній температурі протягом 2,5 год. Одержану суміш концентрували і залишок :з» витягнули дихлорметаном. Дихлорметанову суміш промили їн соляною кислотою, водою і водним розчином бікарбонату натрію, просушили (М950,4), відфільтрували і концентрували. Одержаний продукт очистили від
Залишку за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи 596 розчин метанолу в дихлорметані, -І отримавши М-(2-бензилсульфаніл-1К-ціанометилкарбамоіл)етил)бензамід (541 мг, 1.53 мМ) у формі олії. М5: т/е 353,8 (розрахунок: 353.1); Протонний ЯМР спектр (ОМ5О-йдв): и 8.85 (ї, 1 Н), нд 8.75 (д, 1Н), м 7.99 (а, 2Н),
Ме, 7.5 (т, ЗН), и 7.3 (т, 5Н), ц 4.7 (т, 1Н), ц 4.15 (а, 2Н), ц 3.75 (в, 2Н), ц 2.8 (т, 2Н) ррт. о Спосіб, описаний у Прикладі 2, був застосований для одержання таких сполук за формулою (І)
М-(1К-ціанометилкарбамоіл-2-(4-метилбензилтіоетил)|бензамід (Сполука 9); М5: т/е 367.9 (теорія 367.1); бо ЯМР Спектр (0М50О-йв): н, 8.82 (ї, 1Н), и 8.69 (й, 1Н), и 7.88 (а, 2Н), и 7.5 (т, ЗН), м 7.16 (й, 2Н), н 7.08 (а, 2Н), м о 4.7 (т, 1Н), ц 4.2 (9, 2Н), у 3.7 (в, 2Н), ц 2.75 (т, 2Н), нд 2.1 (8, ЗН) ррт;
М-(1К-ціанометилкарбамоіл)-2-(4-метоксибензилтіоетил)|бензамід (Сполука 10); М5: т/е 383.9 (теорія 383.1); ЯМР Спектр (ОМ5О-йв): у 8.8 (ї, 1Н), и 8.65 (4, 1Н), н 7.9 (9, 2Н), н 7.5 (т, ЗН), и 7.25 (9, 2Н), н 6.8 (4, 2Н), й 41 (т, 1Н), н 4.2 (9, 2Н), ц 3.7 (8, ЗН), м 3.3 (8, 2Н), и 2.8 (т, 2Н) ррт; о І-(2-бензилокси-15-ціанометилкарбамоїлетилібензамід (Сполука 11); М: т/е 337.8 (теорія 337.1); ЯМР
Спектр (ОМ5О-йв): ц 8.82 (Її, 1Н), ц 8.67 (а, 9 - 7.8 Гц, 1Н), м 7.91 (а, 9 - 7 Гц, 2Н), ц 7.5 (т, ЗН), ц 7.3 (т, 5Н), ц о 4.8 (т, 1Н), мн 4.54 (в, 2Н), ц 4.17 (а, 2Н), 6 3.7(171, 2Н)ррт; бензил 1 -ціанометилкарбамоіл-З-метилтіопропілкарбамат (Сполука 12), М5. т/е 321.8 (теорія 321.1); ЯМР 60 Спектр (ОМ5О-йв): и 8.7 (Б, 1Н), нм 7.6 (д, 1Н), н 7.3 (т, БН), н 5.0 (д, 2Н), н 4.1 (т, ЗН), м 3.3 (д, 2Н), н 2.4 (т, 2Н), м 1.9 (в, ЗН) ррт; -(15-ціанометилкарбамоіл-3-метилтіопропіл|бСензамід (Сполука 13); М5: т/е 291.7 (теорія 291.1); ЯМР
Спектр (ОМ5О-йдв): ц 8.7 (3) - 5.6 Гц, 1Н), ц 8.6 (9, 94. - 7.7 Гц, 1Н), ц 7.9 (т, 2Н), ц 7.5 (т, ЗН), ц 4.5 (т, 1Н), й вв 4.11 (а, 9 - 5.6 Гу, 2Н), ц 2.5 (т, 2Н), и 2.03 (в, ЗН), ц 2.0 (т, 2Н) ррт; бензил 2-бензилтіо-1К-ціанометилкарбамоілетилкарбамат (Сполука 14); М: т/е 383.8 (теорія 383.1); ЯМР
Спектр (ОМ5О-йв): ц 8.8 (, 1Н), и 7.8 (а, 1Н), м 7.4 (т, ЮН), ин 5.1 (а, 2Н), п 4.1 (т, 1Н), ц 4.2 (8, 2Н), и 3.8 (5, 2Н), р 2.8 (т, 1 Н), п 2.6 (т, 1Н) ррт; метил 4-бензилоксикарбоніламіно-45-ціанометилкарбамоіїлбутират (Сполука 15); М: т/е 333.6 (теорія 333.1); ЯМР Спектр (0ОМ5О-айв): ц 8.7 (6, 1Н), нм 7.7 (д, 1Н), ц 7.4 (т, 5Н), п 5.0 (а, 2Н), и 4.0 (т, 1Н), н 3.55 (8, ЗН), м 3.3 (д, 2Н), п 2.3 (6 2Н), 5 1.8(т.,2Н)ррт; трет-бутил-2-бензилокси-15-ціанометилкарбамоілетилкарбамат (Сполука 16); М: т/е - Ма 355.7 (теорія 355.1); ЯМР Спектр (ОМ5О-йв): ц 8.7 (ї, 1Н), и 7.0 (9, 1Н), ц 7.3 (т, 5Н), м 4.45 (в, 2Н), 4.2 (т, 1), 14.1 (9, 2Н), цу 3.55 (т, 2Н), и 1.4 (в, 9Н) ррт; бензил 2-бензилокси-15-ціанометилкарбамоїлетилкарбамат (Сполука 17); ЯМР. Спектр (0ОМ5О-йв): ц 8.8 (ї, 1Н)У, и 7.7 (9, 1Н), н 7.4 (т, ЮН), ц 5.0 (4, 2Н), н 4.5 (85, 2Н), й 4.3 (т, 1Н), ц 4.1 (8, 2Н), и 3.6 (т, 2Н) ррт;
М-(1-ціанометилкарбамоілпент-З-ініл)бензамід (Сполука 18); М: т/е 269.7 (теорія 269.1); ЯМР Спектр (0М5О-а 6): ц 8.8 (ї, 1Н), ц 8.65 (9, 1Н), ин 7.9 (9, 2Н), й 7.5 (т, ЗН), ц 4.5 (т, 1), їн 4.1(4,2Н), и 2.5(т,2Н), н..1.7 (8, ЗН) ррт; то М-(15-ціанометилкарбамоїіл-2-нафтален-1-ілетил)бензамід (Сполука 19); "Н ЯМР: ш 3.45 (49, 1Н, У - 14,9
Гц), дм 3.73 (аа, 1Н, У - 17,6Гцу), и 3.90 (ад, 1Н, У - 19,6 Гу), м 4.04 (ад, 1Н, У - 14,6 Гу), у 4.98(т, 1 Н), н. 6.67 (т, 1 Н), ни 6.93 (т, 1Н), нм 7.46 (т, 9Н), и 7.74 (т, 2Н), у 8.23 (й, 1Н, У - 8 Гц); ЕЗ-М5 т/2 358 (МН");
М-(2-(4-хлорфеніл)-15-ціанометилкарбамоілетил|бензамід (Сполука 20); "Н ЯМР: ш 3.19 (т, 2Н), н. 3.96 (аа, 20. 1 НН, - 19,4 Гу), д 4.10 (аа, 1Н, У - 20, 6 Гу), цу 4.98 (т, 1Н), н 6.79 (а, 1Н, У. - 7 Гу), й 7.07 (т, 2Н), й 7.22 (т, 2Н), и 7.43 (т, 4Н), н 7.69 (т, 1Н), н 8.08 (й, 1Н, У - 8 Гц); ЕЗ-М5 т/а2 342 (МН);
М-(15-ціанометилкарбамоїіл)-2-нафтален-2-ілетилбензамід (Сполука 21); "Н ЯМР: и 3.29(а,2Н,9- 7 Гу), рн 3.81 (аа, 2Н, у - 18, 6 Гц), ц 3.98 (аа, 1Н, У - 18, 6 Гу), ц 5.09 (ай, 1Н, У) - 15,7 Гу), 6.74 (бга, 1 НУ 7 Го, 7.37 (т, 6Н), н 7.68 (т, 6Н); Е5-М5 т/2 358 (МН"); с
М-(1-ціанометилкарбамоїіл-2-(4-ціанофеніл)етил|Ібензамід (Сполука 22); "Н ЯМР: и 3.18 (аа, 1 Н, у) - 14, 7 і)
Гц), м. 3.30 (ад, 1Н, У - 15, 7 Гу), н 4.03 (ад, 1Н, 2) - 17, 6 Гу), ду 4.15 (49, 1Н, у - 19, 6 Гу), 6 4.95(а4, 1 Н, У - 15, 8 Гц), и 6.81 (а, 1Н, У - 10 Гу), й 7.30 (т, 2Н), м 7.43 (т, ЗН), ц 7.55 (т, 2Н), н 7.67 (й, 2Н, У - 8 Гц); Е5-М5 т/: 333 (МН); с
М-718-ціанометилкарбамоіл-2-І(4-(2,6-дихлорбензилокси)феніл|етил)бензамід (Сполука 23); "Н ЯМР: ш 3.15 со (т, 2Н), 14.08 (1, 2Н, У - 6 Гу), у 4.84 (449, 1Н, 9 - 16, 7 Гу), ц 5.24 (т, ЗН), ц 6.87 (9,1 Н, У - 8 Гу), ц 6.98 (т, 4Н), м 7.18 (9, 2Н, 9-9 Гц), ц 7.32 (т, 4Н), м 7.78 (9, 2Н, У - 8 Гу); ЕЗ-М5 т/з 482 (МН); о циклогексил. 4-бензоіламіно-45-ціанометилкарбамоілбутират (Сполука 24); "Н ЯМР: ш 1.37 (т, 5Н), н 1.53 (Се) (т, 2Н), нм 1.68 (т, 2Н), н 1.83 (т, 1Н), у 2.17 (т, 2Н), н 2.42 (т, 1Н), у 2.66 (т, 1 Н), н 4.15 (т, 2Н), у 4.68 (т, 2Н), | їм- 7.47 (т, ЗН), н 7.79 (т, 2Н); Е5-М5 т/з2 372 (МН");
М-(2-(4-бензоілфеніл)-15-ціанометилкарбамоілетил|бензамід (Сполука 25); "Н ЯМР: ш 3.27 (т, 2Н), м 4.00 (аа, 1Н, У - 15,6 Гу), дн 4.13 (т, 1Н, У - 17,6 Гу), ян 4.23(а, 1нН,у-6 Гу), н 4.97 (аа, 1 Н, У) - 15,8 Гу), ц 6.96 (а, 1 «
Н.У 9 Гу), ц 7.46 (т, 9Н), и 7.71 (т, 5Н); Е5-М5 ті/з 412 (МН"); 10 М-(18-ціанометилкарбамоїл-2-фенілетил)бензамід (Сполука 26); "Н ЯМР: ш 3.15 (449, ТН, У - 12,6 Гу), д 3.25 не с (ад, 1Н, У - 15,6 Гу), ц4.08(2Н, У - 6 Гу), ц 4.84 (а9, 1 Н, У - 15,6 Гу), и 6.68(бг5, 1), нн 6.77(бБг8,1Н) но 7.29 з (т, 5Н), и 7.41 (т, 2Н), м 7.53 (т, 1Н), ц 7.67 (9, 2Н, у - 9 ГЦ); Е5-М5 т/з 308 (МН);
М-(18-ціанометилкарбамоіл-2-(1Н-індол-3-іл)етил|Ібензамід (Сполука 27); "НН ЯМР: и 3.25 (49, 1Н, У - 16,8
ГЦ), ш 3.52 (аа, 1Н, У - 16,6 Гу), и 3.95 (49, 1Н, У - 18, 4 Гу), н 4.07 (ад, 1Н, У - 18, 6 Гу), н 4.93 (т, 1Н), нм. 6,44 (Бг -і 85, 1Н), и 6.85(4,1 Н,9У-5 Гц), ц 7.22 (т, ЗН), и 7.38 (т, ЗН), н 7.50 (т, 1Н), ц 7.67 (т, 2Н,9У- 8 Гц), и 7.74 (а,
ФО 1Н, У 2 8 Гу), ц 8.18 (Бг 8, 1Н); ЕЗ-М5 т/з 347 (МН);
М-(18-ціанометилкарбамоіл-2-(4-фторфенілетил)|бензамід (Сполука 28); "Н ЯМР: ш 3.15 (т, 2Н), и 3.97 (аа, о 1Н, У - 18,6 Гу), ц 4.11 (ад, 1Н, У - 18, 6 Гу), ц 4.90 (а9, 1Н, У - 15,8 Гу), ц 6.95 (т, ЗН), ц 7.20 (т, 2Н), м 7.46 (т, 09 79. зн), 7.68, 1 Н, у - 8 ГЦ); Е-М5 т/г 326 (МН); с М-(2-(2-хлорфеніл)-1Зціанометилкарбамоілетил|бензамід (Сполука 29); "Н ЯМР: ш 3.34 (т, 2Н), ц 4.04 (аа, 1Н, У - 16,6 Гу), д 4.17 (ад, 1Н, У - 16,6 Гу), у 4.93 (ад, 1Н, У - 16,6 Гу), н 6.85 (т, 1Н), ц 7.24 (т, АН), дн. 7.44 (т,
ЗН), 7.72 (т, 2Н); ЕЗ-М5 т/» 342 (МН);
М-(15-ціанометилкарбамоіл-2-(4-метоксифенілетил)|бензамід (Сполука 30); "Н ЯМР: ш 3.13 (т, 2Н), мн 3.76 о (т, 4Н), ц 4.06 (аа, 1Н, У - 11,6 Гу), у 4.80 (т, 1Н), ц 6.83 (т, 4Н), д 7.16 (4, 1Н, У -9 Гу), ц 7.46 (т, 2Н), д 7.66 юю (т, 2Н); Е5-М5 т/ 338 (МН);
М-(2-(4-бензилоксифеніл)-1-ціанометилкарбамоілетил|бензамід (Сполука 31); "Н ЯМР: и 3.07 (т, 2Н), м. 3.90 во (т, 1Н), м 4.02 (т, 1Н), н 4.94 (в, 2Н), н 4.95 (т, 1Н), м 6.70 (т, 1Н), нц 6.85 (т, 2Н), и 7.09 (т, 2Н), м 7.38 (т, 7Н), й 7.72 (т, ЗН); Е5-М5 т/з: 414 (МН"); бензил. М-(15-ціанометилкарбамоїл-2-циклогексилетил)ізофталамат (Сполука 32); "Н ЯМР: ш 0.86 (т, 2Н), м 1.09 (т, 2Н), н 1.39 (т, 5Н), и 1.67 (т, 4Н), н 3.04 (т, 1Н), ц 3.63 (т, 1 Н), й 4.11 (т, 1Н), дн 4.60 (т, 1 Н), й. 4.77 (т, 1Н), мн 5.33 (в, 2Н), ц 7.38 (т, 5Н), ц 8.01 (а, 1Н, У - 9 Гу), н 8.14 (т, 2Н), ц 8.45 (д, 1Н. У - 12 Гу): Е5-М5 т/2 бо 448(МН/);
бензил М-(15-ціанометилкарбамоїл-2-циклогексилетил)терефталамат (Сполука 33); "Н ЯМР: и 0.89 (т, 2Н), м 1.13 (т, ЗН), н 1.38 (т, 4Н). у 1.66 (т, 4Н), у 3.10 (т, 1 Н), ц 3.64 (т, 1Н), у 4.10(171, 1Н), м 4.80 (да, 1 Н, У - 15,8 Гу), н 5.34 (4, 2Н, У -.2 ГЦ), й 7.37 (т, 5Н), н 7.84 (9, 2Н, у - 7 Гц), и 8.03 (т, 2Н); Е5-М5 т/з 448 (МН"); 9 М-(1-ціанометилкарбамоіл-2-(2-фторфеніл)етил|бензамід (Сполука 34); "Н ЯМР: и 3.23 (т, 2Н), н 4.06 (аа, 1Н, У - 18.6 Гу), ц 4.15 (49, 1Н. У - 18.6 Гу), у 4.91 (ад, 1Н, У - 15,8 Гу), м 7.01 (т. 2Н), ц 7.23 (т. 1Н). д. 7.41 (т. 2Н). н 7.52 (т. 2Н). н 7.68 (й, 2Н, У - 8 Гц); ЕЗ-М5 т/а2 326 (МН);
М-(2-бензилтіо-1К-ціанометилкарбамоілетил)-2-(3,5-диметоксифеніл)тіазол-4-карбоксамід (Сполука 35); М: /о розрахунок. 496; експеримент М'"1 - 497:
М-(15-ціанометилкарбамоіл-2-циклогексилетил-2-(3.5-диметоксифеніл)тіазол-4-карбоксамід (Сполука 36);
М: розрахунок 456; експеримент М " 1 - 457:
М-(1-ціанометилкарбамоілпент-З-еніл)бензамід (Сполука 37); М: т/е 271.8 (теорія 271.1); ЯМР Спектр (0М5О-й 6): ц 8.7 (ї, 1Н), ц 8.657 (4, 1Н), ин 7.9 (9. 2Н). н 7.5 (т, ЗН), ц 5.4 (т, 2Н), нд 4.5 (т, 1Н). ц 4.1 (9, 2Н), н.2.5 75: (т, 2Н), и 2.6 (д, ЗН) ррт; 4-трет-бутил-М-(15-ціанометилкарбамоїл-2-циклогексилетил)бензамід (Сполука 38); "Н ЯМР (СОСІ»в): и 8.02 (бг 8, 1), д 7.73 (а. 2Н. 2 - 8.7 Гу), ду 7.43(4. 2Н, 9 - 8.5 Гц), ня 7.05(Бг а, тн, У - 8.5 Гу), ц 4.79 (да, 1Н, У - 15.1. 8.7 Гц). 64.10(да. 2Н. У - 19.9 Гу, 5.6 Гу), и 1.51- 1.82 (т. 5Н), и 1.30 (в, 9Н), ц 0.83 - 1.72 (т. 8Н): ЕІ М (М" - 369.9);
М-(18-ціанометилкарбамоіл-2-циклогексилетилІпіримідин-5-карбоксамід (Сполука 39); "Н ЯМР (СОСІ»в): и 9.33 (8, 1 Н), м 8.77 (в, 1Н), 8.56 (в, 1Н), н 8.14 (бг а, 1Н, у - 8.7 Гц), ц 7.30 (рг 8, 1Н), ц 4.69 (аа, 1 Н, У - 14.9, 9.2 ГЦ), н 4.15, 2Н, У - 3.9 Гу), н 0.76-2.30 (т, 13Н); ЕІ М5 (М 315.9);
Мм-(1-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)нафталін-1-карбоксамід (Сполука 40); "Н ЯМР (СОСІ»): нн 819 с (Ба, тн, у - 10.0 Гу), у 7.81 - 7.96 (т, ЗН), им 7.47 - 7.62 (т, ЗН), и 7.35 - 7.44 (т, 1Н), ц 6.69 (а, 1Н, У - 8.7 Гу), й о 4.90 (49, 1Н, у - 15.4, 9.0), ц 4.03 (а, 2Н, У - 4.9 Гу), м 0.79 -1.89 (т, 13Н); ЕІ М (М - 364.0); м-(15-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-4-фторбензамід (Сполука 41); "Н ЯМР (СОСІ»в): шо 7.70 - 7.83 (т, 2Н), п 7.43 (бБг 5, 1Н), ц 7.11 (1 2Н, У) - 8.7 Гу), у 6.66 (Бга, 1Н, У - 8.5 Гу), ц 4.69 (аа, 1Н, У - 155,94 Гу, зо 4.14 (ад, 2Н, У - 19.6, 8.4 Гц), ц 0.67 - 1.88 (т, 13Н); ЕІ М (М - 331.6); со
М-(15-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-4-гідроксибензамід (Сполука 42); "Н ЯМР (СОС): ш 7.64 (2,0) (4,2 Н, У - 9.0 Гу), ц 7.39 (рг 5, 1 Н), ц 6.83 (4,2 Н, У - 9.5 Гу), ц 6.43 (Бга, 1 Н, У - 11.2 Гу), ц 4.64 (да, 1 Н, У - о 16.8, 5.6 Гц), дн 4 14 -4 09 (т. 2 Н), н 0.81 -1.89 (т, 13 Н); ЕІ МБ (М - 329.8); м-(15-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)нафталін-2-карбоксамід (Сполука 43); "Н ЯМР (СОСІ»): и і 8.29 (в, 1Н), д 7.76 - 7.94 (т, 5 Н), ц 7.51-7.61 (т, 2 Н), н 6.57 (Бг а, 1Н, у) - 19.6 ГЦ), д 4.73 (ад, 1Н, У - 19,6, 11.2 Гу). 6 4.17(а4. 2 Н, У - 13.3, 8.4 Гц), н 0.80 - 2.03 (т, 13 Н); ЕІ МБ (М - 363 9):
М-(15-ціанометилкарбамоіл-2-циклогексилетил)-4-трифторметилбензамід Сполука 44); "Н ЯМР (СОСІ»): м 7.86 -7.91(т,2Н), дн. 7.70 -7.75(т,2 Н), 1 6.85(бг8, 1 Н), 1 6.48(рга, 1 Н, у - 8.4 Гу), н 4.65 (аа, 1 Н, У - 19.6, « 20 11.2 Гу), н 4.09 - 4.20 (т, 2Н), н 0.86-1.74 (т, 13Н); ЕІ М5 (М'- 381.9): - с м-(15-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-4-метоксибензамід (Сполука 45); "Н ЯМР (СОСІ»): ш 7.70 - з» 7.13 (т. ЗН). н 6.94 (а. 2Н, У - 8.5 Гц), нд 6.29 (Біг 8. 1Н), м 4.57 - 4.69 (т. 1 Н), у 4.08 - 4.17 (т. 2Н), ц 3.85 (в, ЗН), ц " 0.78 - 1.73 (т, 13Н); ЕІ М5 (М - 343.9);
М-ціанометил-3-циклогексил-25-метилсульфоніламінопропіонамід (Сполука 46); "Н ЯМР (СОСІ»): ш 7.05 (Бг - 45 в.1Н). ш929(рга. 1 НН, 8.7 Гц), дн 4.12 - 4.20 (т. 1Н), ц 3.44 (ад, 2Н, У) - 9.7 Гц), ц 3.01 (8. ЗН). ду. 0.81 -1.92 (т, 13Н): (о) М-(15-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)ацетамід (Сполука 47): "Н ЯМР (СОСІ»): ш 7.51 (бг 5, 1Н), м о 6.15 (Бга, 1Н, у - 8.0 Гу), ц 4.49 (ад, 1Н, У - 17.8. 11.4 Гу), д 4.11 (, 2Н, У -18.6 Гу), уд 2.02 (в, ЗН), ц 0.72 - 1.80 (т, 13НУ; ЕІ М5 (М - 251.6); со Мм-(1-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-3-фторбензамід (Сполука 48): "Н ЯМР (СОСІ»в): шо 7.19 - 7.55 с (т, 5 Н), 16.72 (бБг8, 1 Н, У - 8.7 Гу), нд 4.69 (аа, 1Н, у - 10,8, 3.8 Гу), ц 4.14 (84,2 Н, У - 2.8, 15.7 Гц), 0.86 - 1.86 (т, 13 Н); ЕІ М5 (М" - 331.9); 4-хлор-М-(1-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)бензамід (Сполука 49); "Н ЯМР (СОСІ»): ш 8.78 (Бг в, 25 1 Н), ин 8.58 (бБга, 1 Н, У - 8.0 Гц), н 7.85 (9, 2Н, У - 9.0 Гу), ц 7.48 (й, 2Н, У - 9.2 Гу), ц 4.64 (449, Т1Н, у. - 74, (Ф) 14.1 Гу), н 4.16 (49, 2Н, У - 3.1, 6.1 Гц), ц 0.87 -1.85 (т, 13 Н); ЕІ М5 (М - 347.9);. ко Мм-(1-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-2-трифторметилбензамід (Сполука 50); "Н ЯМР (СОСІ»): и 7.42 -7.18(т,5Н), и 6.56 (Бга, 1 Н, У - 9.0 Гу), нд 4.81 (да, 1Н, У - 154,92 Гу), д4л10(62Н, У - 5.7 ГЦ), д. 0.80 - 60 1.79(т,13 Н); ЕІ! М5(М' - 382.0);
Мм-(1-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-2-фторбензамід (Сполука 51): "Н ЯМР (СОСІ»): и 8.00 (ї 1Н, У - 8.4 Гу), ц 7.64 (Бг 8, 1Н), нд 7.50 (аа, 1Н. У - 8.1. 2.5 Гу), ц 7.24 - 7.30 (т, 1Н), н 7.07 -7.18(т,2Н), и 4.76 (аа, 1Н, У - 17.2, 8.2 ГЦ), ц 4.16 (да, 2Н, У - 18.0, 6.2 Гу), цд 0.81 -1.89 (т, 13 Н); ЕІ МБ (М - 331.9); в М-(1-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-4-трифторметоксибензамід (Сполука 52); "Н ЯМР (СОС): м 7.01- 8.02 (т, 6 Н), н 4.75 (рга. 1Н, у - 14.6 Гу), ц 4.14 (аа, 2Н, У - 6.0, 18.2 Гу), нд 0.78 -1.90 (т. 13 Н); ЕІ М5 (М"
- 398.0);
Мм-(1-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-2.6-дифторбензамід (Сполука 53); "Н ЯМР (СОСІ»в): ш 7.66 (бг8, 1), ин 7.39(61Н, У - 8.7 Гу), 16952 НН, - 8.7 Гу), и 6.74 (бга, 1 Н, У - 8.5 Гу), н 4.85 (аа, 1Н, У - 14.9, 9.2 ГЦ), ц 0.86 - 1.87 (т. 13 Н): ЕІ М (М - 349.9);
Мм-(1-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-2.3-дифторбензамід (Сполука 54); "Н ЯМР (СОСІ»в): ш 8.04 (ад, 1Н, 2 - 3, 8.7 Гу), ц 7.55 (Бг в, 1Н), им 6.84 - 7.07 (т. ЗН), м 4.74 (да, 1Н, 9 - 16.6, 7.9 Гу), ц 4.16 (да, 2Н, У - 18.0, 5.9 ГЦ), ц 0.82 - 1.89 (т. 13Н); ЕІ М5 (М'- 349.9); 70 М-(Іціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-2.5-дифторбензамід (Сполука 55); "Н ЯМР (СОСІ»): ш 7.69 (т, 1Н), и 7.37 (Бг 8, 1Н), ци 7.08 - 7.27 (т, ЗН). ц 4.71 (аа9. 1Н, У - 15.1, 6.1 Гу), ц 4.16 (а9, 2Н, У - 18.0,6.2 ГЦ), н..0.84 -1.90 (т, 13 Н): ЕІ М5 (М - 350.1);
М-(1-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-2.4-дифторбензамід (Сполука 56); "Н ЯМР (СОСІ»): ш 7.80 (рг 5, 1Н), и 7.65 (, 1Н), ц 7.14 - 7.36 (т, ЗН), нд 4.79 (ад, 1Н, у - 14.9, 7.2 Гц), н 4.15 (ад, 2Н, У - 18.2, 5.9 Гу), ц 72. 0.80 -1.81 (т, 13 3: ЕІ М (М - 349.9);
Мм-(1-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-3,4-диметоксибензамід (Сполука 57); "Н ЯМР (СОС): ш 7.66 (рг 5, 1Н), и 7.28 - 7.41 (т, 2 Н), ц 6.86 (й, 1Н. уУ- 8.4 Гц), 5 6.73(Ьга, 1Н, У - 7.9 ГЦ), д 4.71 (аа, 1 Н, у - 1441, 8.4 Гу), 5 4.14(449, 2Н, У - 17.3, 5.9 Гу), м 3.91 (в, 6Н), и 0.81 -1.88 (т, 13 Н); ЕІ М5 (М" - 374); 20 Мм-(1-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-3,5-диметоксибензамід (Сполука 58); "Н ЯМР (СОС): ш ТА (Бг 8, 1Н), мн 6.88 (4, 2Н, 9У- 2.4 ГЦ), н 6.59 (1, 2Н, 9- 2.2 Гц), ц 4.67 (да, 1 Н, У - 16.8,5.0 Гу), 6 4.12 (84,2 Н, У г 17.3, 5.7 ГЦ), и 3.81 (в, 6Н), ц 0.82 -1.88 (т, 13Н); ЕІ МБ (М - 374);
Мм-(1-ціанометилкарбамоіл-2-тіазол-5-ілетил)бензамід (Сполука 59); "Н ЯМР (СОСІ»в): и 8.30 (а, 2Н, У - 8.7
Гц), п 7.72 (Бг в, 1Н), нм 7.38 - 7.67 (т, АН), нд 7.13 (І, 2Н, уУ- 8.0 Гц), ц 4.96 (ад, 1Н, У - 12.3, 5.9 Гу), ц 4.02 (6 2Н, с 25) 10,5 ГЦ), н 3.48 (44. 2Н. у - 15.7, 5.4 Гц); о
М-(1-ціанометилкарбамоіл-2-тієн-2-ілетил)бензамід (Сполука 60): "Н ЯМР (СОСІ»): ш7.71с(а,2н,У-85Ггц, рн 7.39 - 7.55 (т, 4Н), ц. 7.14 (9,1 Н, У - 11.2 Гу), н 6.85 - 6.96 (т, ЗН), у 4.94 (аа, 1 Н, У - 14.6. 6.9 Гу), н 4.09 (т, 2Н). и 3.А1(Б2Н, У - 6.2 ГЦ); ЕІ! МЗ(М - 313.8); ее) 30 М-(15-ціанометилкарбамоїл-2-циклогексилетил)бензамід (Сполука 61): Протонний ЯМР (300 МГц, СОСІ»5): м со 7.19 (9,9. - 7Гц, 2Н), ц 7.67 (Б, 1Н), у 7.44 (т. ЗН), н 6.75 (ра. 1Н), у 4.74 (т, 1Н). ц 4.10 (т, 2Н), ц 1.50 - 1.88 (т, 8Н), м 0.83 - 1.44 (т, 5Н). М5 (електророзпилення). тН" 313 9 (10095): і о
М-ціанометил-3-циклогексил-25-трифторметилсульфоніламінопропіонамід (Сполука 62). «о
Приклад З
Зо трет-Бутил-5-аміно-15-ціанометилкарбамоілпентилкарбамат в.
Розчин приготованого так, як описано в Прикладі 1. бензил 55-трет-бутоксикарбоніламіно-5-ціанометилкарбамоїлпентилкарбамату (77мг, 184мММ) в етанолі (2мл) піддали обробці форматом амонію (11бмг, 1,84мММ) і 1095 (мас.) паладію на вуглецю (77мг). Суміш перемішували « протягом 15год і потім відфільтрували через целіт. Осад на фільтрі промили етанолом, і об'єднані фільтрати 40 концентрували на роторному випаровувачі, отримавши о) с трет-бутил-5-аміно-15-ціанометилкарбамоілпентилкарбамат (б1мг, 184мМ) у формі твердого тіла білого кольору. з» "ІН ЯМР (ОМ50О-д5): пн 1.42 (т, 17 Н), и 2.63 (т, 2Н), и 3.09 (т, 2Н); Е5-М5 т/: 323 (МК").
Приклад 4
М-(15-Ціанометилкарбамоїл-2-циклогексилетил)ізофталамова кислота (22) со 50 В тя ї со 4 Е й Фе п й . | "й рак Є їй
БЕ Кий «щ телтя: Мк я во | Й Ще Ж. Й
Розчин бензил М-(15-ціанометилкарбамоїл-2-циклогексилетил)ізофталамату (82,4мг, 184мМкМ, 1.Оекв.), бо приготованого так, як описано у Прикладі 2, в етанолі (2 мл) піддали оброблянню форматом амонію (116мг,
1,84мММ. 10.Оекв.) і 1095 (мас.) паладію на вуглеці (82.4мг) Суміш перемішували протягом 15год і відфільтрували через целіт. Осад на фільтрі промили етанолом, і об'єднані фільтрати концетрували на роторному випаровувачі, отримавши М-(15-ціанометилкарбамоїл-2-циклогексилетил)терефталамову кислоту (61
МГ, 170,7 мкМ) у формі твердого тіла білого кольору. "ІН ЯМеР (МеОнН-сЦ): и 0.96 (т, 2Н), и 1.26 (т. 2Н), ц 1.38 (т. 4Н). ц 1.76 (т, 5Н), д 3.23(4,71Н, У -8 Гу), н 3.72 (Б 1Н, 9) - 7 Гу), ц 4.50 (т. 1Н). н 7.50 (т. 1Н), ц 7.97 (т, 1Н), н 8.13 (т, 1Н), н 8.46 (т, 1Н); ЕЗ-М5 т/а2 359 (МО).
Застосовуючи спосіб, описаний у Прикладі 4, були приготовані такі сполуки за формулою (І)
М-(1-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетилУгерефталамова кислота (Сполука 65); "Н ЯМР (меОНн-4)): п. 9.96 (т, 2Н), и 1.32 (т, 5Н), ц 1.81 (т, 6Н), м 3.12 (т, 2Н), ц 4.92 (т, 1Н), ц 7.87 (т, 2Н), ц 8.02 (т, 2Н); Е5-М5 т/:2 359 (МО);
М-(1-ціанометилкарбамоїіл-2-(2.6-дихлорфеніл)етилІбензамід (Сполука 66); "Н ЯМР: ш 3.45 (т, 1Н), нд 3.56 (т, 1Н), и 4.13 (т, 2Н), и 5.03 (т, 1Н), ц 7.30 (т, 5Н), и 7.63 (т, ЗН); Е5-М5 т/з2 376 (МН); і
Мм-(1-ціанометилкарбамоїл-2-циклогексилетил)фталамова кислота (Сполука 67); "Н ЯМР (МеОнН-4)): ш 0.94 (4, 2Н,2-7 Гу), ц 0.97 (а, 2Н, 2-7 Гу), я 1.28(4,2Н,94-7 ГЦ), 1.47 (т,1 НН), 1 1.73(т,6Н), їн 3.09(1 Н; У г 6 Гу), и 3.29 (т, 1 Н), н 4.45 (аа, 1 Н, У 2 11,5 Гу), ц 7.36 (т, 1 Н), й 7.58 (т, 2Н), н. 7.72 (т, 1 Н); Е5-М5 т/: 359 (МО).
Приклад 5
М-(15-Ціанометилкарбамоіл-2-циклогексилетил)морфолін-4-карбоксамід с що г. де я чцід. і) - со 7 сс р со (г ї ще 7 й т й 7 о
НЕ ЕЕ «ж | М Те ск ї -жкЕ І т :з» пом ей.
Суміш літій 25-аміно-3-дциклогексилпропіонату (260 мкМ. 1.0 екв.), приготованого так, як описано у Зразку 415 1. ЕОС (286 мкм. 1,1 екв ) НОВІ (312 мкМ. 1.2 екв.) і триетиламіну (911 мкМ, 3,5 екв.) в сухому дихлорметані -1 (1 мл) перемішали в атмосфері азоту протягом 5 хв і потім піддали обробці гідрохлоридом аміноацетонітрилу (520 мкМ, 2,0 екв.). Суміш перемішували протягом 15 год і потім розрідили етилацетатом (1 мл). Розріджений (о) розчин промили 1 М соляною кислотою (2Х1 мл). насиченим Мансо» (1 мл) і насиченою Масі (1 мл). просушили о над Ма»ЗО»,. відфільтрували і концентрували на роторному випаровувачі, отримавши
М-(8-ціанометилкарбамоіл-2-циклогексилетил)морфолін-4-карбоксамідї "Н ЯМР (СОСІв) 0.95 (т, 2Н); 1.23 (т, со 4Н); 1.62 (т. 7Н); 3.35 (т. 4Н): 3.68 (т. 4Н): 4.05 (да, 2Н. у. - 16, 6 Гц); 4.17 (ад, 2Н. у. - 18, 6 Гц ); со 4.27 (т. 1Н): 5.01 (а. 1Н. У - 8 Гц); 7.93 (, 1Н, У - 6 Гц); ЕЗ-М5 т/2 323 (МН).
Спосіб, описаний у Прикладі 5, був застосований для одержання таких сполук за формулою (І) м-(15-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)піперидин-1-карбоксамід (Сполука 69); "Н ЯМР (СОСІв) 0.95 (т, 2Н); 1.24 (т, 6Н); 1.60 (т, 11Н); 3.54 (т, 4Н); 4.11 (т, 2Н); 4.33 (т, 1Н); 4.75 (а, 1 Н, у- 8 Гц); 7.88 о (Б 1Н, ю- 6 Гу); ЕЗ-М5 т/г 321 (МН); трет-бутил-4--15-ціанометилкарбамоіл-2-циклогексилетилкарбамоіл)-піперазин-1 -карбоксилат (Сполука о 70); "Н ЯМР (СОСІв) 0.89 (т, 2Н): 1.23 (т. 4Н); 1.44 (в, 9Н); 1 66 (т, 7Н); 3.36 (в, 4Н ); 3.40 (в, 4Н); 4.03 (аа, 1Н, У - 18, 5 Гц); 4.14 (аа, їн, у - 18, 6 Гц); 4.38 (44, їн, 20-15, 8 Гц); 5.32 (а, тн, У - 8 60 гц);8.21 (Б 1Н, ух 6 Гц); ЕЗ-М5 т/г 422(МНУ);
М-(18-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-4-бензилпіперазин-1-карбоксамід (Сполука 71); "Н ЯМР (СОСІз) 0.96 (т. 2Н); 1.24 (т. 4Н): 1.70 (т, 7Н): 2.44 (. 4Н, у - 5 ГЦ); 3.37 (5 4Н, 7 - 5 Гц); 3.52 (в. 2Н); 4.06 (аа, їн, 7. - 18. 6 Гу): 4.15 (49, їн, 9 - 18, 6 Гц); 4.32 (т, 1Н): 7.30 (т, 5Н); 7.72 (,. 1 Н, 2-6 вьо ГУ); ЕЗ-М5 п/г 412 (МН;
З-метоксибензил-15-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетилкарбамід
(Сполука 72); "Н ЯМР 0.96 (т, 2Н); 1.24 (т. 4Н); 1.70 (т, 7Н); 3.78 (в. ЗН): 4.12 (т, 2Н); 4.21 (т, 1Н); 5.11 (т, 2Н); 6.89 (т, ЗН). 7.32 (т, 1Н); Е5-М5 т/: 374 (МН): етил 4-(15-ціанометилкарбамоіл-2-циклогексилетилкарбамоіл)піперазин-1-карбоксилат (Сполука 73); і
М-(15-ціанометилкарбамоіл-2-циклогексилетил)-4-фур-2-ілкарбонілпіперазин-1-карбоксамід (Сполука 74).
Приклад 6
М-Ціанометил-3-циклогексил-25-(3-фенетилуреїдо)пропіонамід «Сполука 785У ( Б. . в с й ся А | | | т й Я ТТН, їв О: Є що тр З -.- шт г іс НЕ най ча І ней и ОД ній я к Й Ше Ше ш ШИ сій не ШК: ! 1 й бі ан щ її ЕЙ Тл її. сч
Розчин трет-бутил-15-ціанометилкарбамоїл-2-циклогексилетилкарбамату (103 мМ, 1 екв.), одержаного так, як со описано в Прикладі 1, в діетиловому ефірі (323 мл) піддали обробці моногідратом толуолсульфокислоти (206 со
ММ. 2.0 екв., трикратно азеотропованого на роторному випаровувачі 2-пропанолом до утворення білого твердого тіла) протягом 12 год. Супернатант був декантований. і тверде тіло, що утворилося, було ретельно промите о діетиловим ефіром до утворення порошку. Ге
Частину одержаної кислої солі (789 мкМ, 1 екв.) суспендували в сухому ацетонітрилі (1 мл) і потім піддали оброблянню фенетилізоціанатом (789 мкМ, 1,0 екв.) і 4-метилморфоліном (789 мкМ, 1 екв.) протягом 12 год. Далі ї- суміш концентрували у вакуумі, і залишок розчинили в метиленхлориді. Розчин змішали зі 100 мг
РО-трисамінової смоли Агдопаці (345 мкМ, 0,4 екв.) протягом 2 год. Суміш відфільтрували, розрідили етилацетатом (1 мл), промили 1М соляною кислотою (мл), насиченим розчином бікарбонату натрію і насиченим « розчином МасСі, просушили над сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували, отримавши М- ціанометил-3-циклогексил-25-(3-фенетилуреїдо)іпропіонамід. З с Спосіб, описаний у Прикладі б, був застосований для одержання "» М-ціанометил-3-циклогексил-25-(3-ізопропилуреїдо)пропіонаміду (Сполука 76). " Процеси згідно з вищеописаними Прикладами були застосовані для приготування таких сполук за формулою () -(15-ціанометилкарбамоіл-3-фенілпропіл|Ібсензамід (Сполука 77): ш- -(15-ціанометилкарбамоіл-2-(4-гідроксифенілетил)/бензамід (Сполука 78):
Ге» М-(1-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)З-гідроксибензамід (Сполука 79); ЯМР 300 МГц (ОМ5О-ав). 8.39 (а, 9 - 8.5ГЦц. 1Н). 7.26 (т, ЗН), 6.96 (т, 1Н), 4.64 (т, 1Н), 4.14 (да, 9 - 4.2 ї 17.3ГЦ, 2Н), 3.30 (т. о 2Н), 1.71 (т, 7Н). 1.68-0.80 (т. 6Н); М5-329.85М7- 329.40;
Ге | 20 1-бензил-5-бензилокси-М-(1-ціанометилкарбамоіл-2-фенілетил)2-метил-1Н-індол-3-карбоксамід (Сполука 80); со М: (т/ (тн) 557.0;
М-(1-ціанометилкарбамоїіл-2-фенілетил1-1-фуран-2-ілметил-5-метокси-2-метил- 1Н-індол-3-карбоксамід (Сполука 81): М5: (т/2 (тн) 470.6:
М-(1-ціанометилкарбамоїіл-2-метилпропіл)-5-етокси-1-фуран-2-ілметил-2-метил-1Н-індол-3-карбоксамід (Сполука 82); М5: (т/2 (тН") 436.9.
Ф) 1 -бензо|1,3)діоксол-4-ілметил-М-(2-бензилсульфаніл-1 - ко ціанометилкарбамоілетил)-5-метокси-2-метил-1Н-індол-3-карбоксамід (Сполука 83): МО: (т/2 (тН") 570.8; бензил бо 0 5-(1-бензо|1.3|діоксол-4-ілметил-5-бензилокси-2-метил-1Н-індол-3-ілкарбоніламіно)-5-ціанометилкарбамоіїлпенти лкарбамат (Сполука 84); М: (т/2 (тН") 716.0; бензил 5-(1 -бензил-5-бензилокси-2-метил-1Н-індол-3-ілкарбоніламіно)5-ціанометилкарбамоілпентилкарбамат (Сполука 85);
М: (т/2 (тН) 672.4; 65 бензил 5-ціанометилкарбамоіл-5-(1-фуран-2-ілметил-5-метокси-2-метил-1Н-індол-3-ілкарбоніламіно)пентилкарбамат
(Сполука 86); М5: (т/2 (тн) 586.8;
М-(1-ціанометилкарбамоілпент-3З-еніл)бензамід (Сполука 87); ЯМР 300 тГц (0М5О-ав), 8.67 (9 - 6Гц, 1), 8.53 (0,9 - 8.5ГЦ, 71Н), 7.86 (т. 2Н), 7.50 (т, ЗН), 5.3-5.7 (т, 2Н), 4.40 (т, 1н), 4.12 (а, 9 - 6бГЦ, 2Н), 2.3-2.6 (т, 2Н), 1.57 (а, 9-6.9Гц, ЗН); М5-271.8М7-271.32;
М-(1-ціанометилкарбамоілпент-4-еніл)бензамід (Сполука 88); ЯМР 300 тГц (0М50-йа5), 8.66 (т, 1Н), 8.57 (а, 9-8.2ГЦ. 1Н), 7.89 (т. 2Н). 7.47 (т, ЗН). 5.80 (т. 1Н), 4.9-5.05 (т, 2Н), 4.4 (т, 1Н), 4.11 (0, 0-2,5Гц 2Н), 2.1 (т, 2Н), 1.83 (т, 2Н): М5-271.8 М"-271.32;
М-(1-ціанометилкарбамоілбутил)бензамід (Сполука 89): ЯМР 300 тГц (0М50-а5), 8.66 (ї, 9-5.8Гц. 1Н). 70 8.53 (а, 0-8.8ГЦ, 1). 7.90 (т, 2Н). 7.46 (т, ЗН). 4.41 (т, 1Н). 4.12 (т, 2Н), 1.70 (т, 2Н), 0.87 (ї, 9-8Гц,
ЗН): М5-259.8 М"-259.31;
М-(1-ціанометилкарбамоілпент-4-ініл)/бензаміц (Сполука 90): ЯМР 300 тГц (0М5О-йдв), 8.67 (ї, 1Н), 8.61 (0, 2-8.5 ГЦ, 1Н), 7.91 (т, 2Н), 7.50 (т, ЗН), 4.5 (т. 1Н), 4.12 (т, 2Н), 2.83 (5 9-2.5 Гц, 1 Н). 2.25 (т. 2Н). 1.97 (т. 2нН): М5-269.8 М"-269.30: 19 2-хлор-М-(15-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)бензамід (Сполука 91):
М-(15-ціанометилкарбамоїл-2-циклогексилетил)-2-йодбензамід (Сполука 92);
ТН ЯМР (СОСІв)): 7.68 (6 9-6 Гу, 1Н). 7.34 (т. 4Н), 6.41 (а. 9-8 ГЦ, 1Н), 4.78 (т, 1Н), 4.13 (а, 9-12 Гу, 2Н), 2.0-0.8 (т, 13Н): М5 т/е 439 9. 2-бром-М-(15-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)бензамід (С полука 93); "Н ЯМР (СОСІв): 7.68 (ї, 5-5.7 Гу, 1). 7.58 (аа. 9-3,12 Гу, 1Н). 7.44 (ад, 9-21, 12 Гу, 71), 7.34 (т, 2Н), 7.57 (а, 2-8 Гц, 1 Н), 4.79 (т, 1Н), 4.13 (0, 9-5.7 Гц, 2Н), 2.0-0.8 (т, 13Н); М5 т/е 393.7;
М-(15-ціанометилкарбамоілгексил)бензамід (Сполука 943: "Н ЯМР (МО): 8.65 (03 - З Гц, 1Н), 8.54 (4, У - 8 Гц. 1н). 7.91 (а..9у - 7 ГЦ, 2Н). 7.5 (т. ЗН). 4.4 (т, 1), 4.13 (й,.9 - 5 Гц, 2Н), 1.74 (т, 2Н). 1.3 (т. с ов 5Н). 0.85. - 7 Гц, ЗН); МБ: т/е - 287.8;
М-(15-ціанометилкарбамоіл-4-фенілбутил)бензамід (Сполука 95): ІН ЯМР (0М50): 8.67 (09 -7 Гц, 1Н), 8.56 і9) (а, 9 - 9 Гц. їн), 7.88 (0,94. - 9 Гц. 2Н), 7.4 (т. ЗН), 7.2 (т, 5Н), 4.45 (т, 1Н), 4.11 (а,.9.- 5 Гц, 2Н), 2.58 (І. - 8 Гц. 2Н), 1.7 (т. 4Н): М5: т/е - 335.9;
М-(15-ціанометилкарбамоіл-2-циклогексилетил)2-метоксибензамід (Сполука 96); ее)
М-(15-ціанометилкарбамоіл-2-циклогексилетил)-3.4.5-триметоксибензамід (Сполука 97); бензил-15-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетилкарбамат (Сполука 98): со ізобутил-15-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетилкарбамат (Сполука 99); ав! циклогексилметил-15-ціанометилкарбамоіл-2-циклогексилетилкарбамід (Сполука 100);
М-(18-ціанометилкарбамоіл-5-циклогексилпропіл)бензамід (Сполука 101); "ЯН ЯМР (0ОМ50О): 8.66 (т, 1 Н), ї-о з5 8.52 (4,9 - 8 Гц. їн), 7.88 (а, 92. - 8 Гц, 2Н), 7.45 (т, ЗН), 4.37 (т, 1Н), 4.12 (т, 2Н), 1.9. - 008 (т, ї- 15Н); М5: т/е - 328.3;
М-18-ціанометилкарбамоіл-2-циклогексилетил)-2-трифторметоксибензамід (Сполука 102); "Н ЯМР (СОСІВв): 7.90 (аа, 9-3, 10 ГЦ, 1), 7.79 (т, 1Н), 7.535 (т, 1Н), 7.395 (т, 71Н), 7.31 (т, 1Н), 6.92 (а, 9-8 Гц, 1Н), « 4.74 (т, 1Н), 4.2 (аа, 9-6,17 Гц, 1Н). 4.1 (аа, 9-6,17 Гц, 1Н), 0.8-1.8 (т, 13Н); М5:т/е -397.9; м-(15-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-3-трифторметоксибензамід (Сполука 103); "Н ЯМР (СОСІ»): З с 7.68 (т, 2Н), 7.44 (т, ЗН), 7.03 (ї, 9-6.6 Гц. 1Н), 4.73 (т, 1Н), 4.38 (т, 1 Н), 4.11 (т, 2Н), 0.8-1.8 (т, "» 11Н); М5:т/е -397.9; " М-(15-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-3-йодбензамід (Сполука 104): "Н ЯМР (СОСІв): 8.1 (ї,
У-2.8 Гц, 1), 7.87 (а, 9-6.9 Гц, 1 НУ, 7.70 (а, 0-7.7 Гу, 71Н), 7.19 (5 90-17.5 Гц, 1Н), 6.9 (т, 1 Н), 6.44 (04, 9-12 ГЦ, 71Н), 4.63 (т, 1Н), 4.21 (аа. 0-96, 6.6 Гц, 1Н), 4.1 (аа, 2-96, 6.6 Гц, 1Н) 0.8-2.0 (т, 1ЗН); ї М: пе -440.0: (о) З-хлор-М-(15-ціанометилкарбамоіл-2-циклогексилетил)бензамід (Сполука 105); "Н ЯМР (СОСІ8): 7.5 ( о 5-5.2 Гу, 71Н), 7.65 (а, 9-7.63 Гц, 1), 7.51 (а, 9-6 Гц, 1 НН), 7.39 (5 9у-8.8 Гу, 71), 6.59 (а, 94-99 Гу, 1Н), 2.0-0.8 (т, 13Н); М5:т/е -348.0; (ее) 20 2-метоксіетил-15-ціанометилкарбамоїл-2-циклогексилетилкарбамат (Сполука 106); со М-(15-ціанометилкарбамоіл-2-циклогексилетил)циклогексанкарбоксамід (Сполука 107);
М-ціанометил-3-циклогексил-25-(2-(4-метоксифеніл)ацетиламіно|пропіонамід (Сполука 108); "НН ЯМР (СОСІДЗ): 7.83 (6 9-6 Гц, 1Н), 7.13 (а4.9-9 Гц. 2Н), 6.86 (а, 9-12 Гц, 2Н), 6.22 (9, 9-8 Гу, 1 Н), 4.55 (т, вв 1Н), 3.95 (т, 2Н), 3.78 (в, 3-0 Гц, ЗН), 0.8-1.8 (т, 1З3Н); М5:т/е-358.0;
М-18-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетилі)-2-метилсульфанілбензамід (Сполука 109); "Н ЯМР: (СОСІ»в) о 8.11 (5 9-5.5 Гц, 1), 7.50 (а, 9-7.5 Гц, 1), 7.40 (5 ю0-7.5 Гц, 1), 7.30 (а, 0-1 НІ, 2-7.9 Гц, 1Н), 7.17 іме) (0 97.7 Гу, тн), 6.94 (а, 0-84 Гу, 1Н), 4.88 (т, 1), 4.16 (аа, 9-5.7 Гу, 9-17.3 Гу, 1Н), 4.08 (аа, 9-5.7
Гц, 9-17.3 Гц, 1Н), 2.46 (в, ЗН), 1.85-0.80 (т, 13Н); М5: (М -1) 360; 60 м-(15-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-3.4-дифторбензамід (Сполука 110); "Н ЯМР(СОСІВ): 7.5 (6 9-51 Гц, їн), 5.88 (а, 0-7.7 Гц, 1Н), 4.49 (т, 1 Н), 4.18 а, 9-6 Гу, 1Н), 4.11 (а, 0-6 Гу, 1Н), 2.12-0.8 (т, 24Н); М5:т/е -320.0;
М-(15-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-3З-метоксибензамід (Сполука 111); "Н ЯМР: (СОСІя) 7.63 (т, 71), 7.37-7.28 (т, ЗН), 7.06 (т, 1Н), 6.76 (а. 9-7.7ГЦ, 1Н), 4.73 (т, 1Н), 4.20 (аа, 2-5.9Гц, 9-17.3Гц, бо 1нН), 4.07 (аа, 20-5.7Гц, 9У-17.3Гц, 1Н), 3.83 (в, ЗН), 1.85-0.82 (т, 13Н); М: (М"1) 344;
4-бром-М-(15-ціанометил карбамоїл-2-циклогексилетил)бензамід (Сполука 112); "Н ЯМР: (СОСІв) 7.65-7.57 (т, 4Н). 7.10 (т, 1Н), 6.48 (0, 9-7.7 Гц. 1Н). 4.67 (т. 1Н), 4.21 (да, 9-5.9 Гц, 9У-17.3 Гц, 1Н), 4.12 (аа, 9-5.7 Гц, 9У-17.3 Гц. 1Н). 1.85-0.82 (т, 13Н);. М8: (М'1) 392/394;
М-(15-ціанометилкарбамоіл-2-циклогексилетил)піперазин-1-карбоксамід (Сполука 113);
Бензил 4-(2-бензоіламіно-25-ціанометилкарбамоілетил)піперидин-1-карбоксилат (Сполука 114); 3-бром-М-(15-ціанометилкарбамоїл-2-циклогексилетил)бензамід (Сполука 115); "Н ЯМР: (СО8О0) 8.05 (8, 1). 7.83 (а. 0-7.7гц. 1), 7.71 (а. 0-7.5ГЦ, 1). 7.40 (5 0-7.9Гц, 1Н), 4.67 (ад, 0-6.9Гц, 9У-8.7Гц 1Н). 4.19 (а. 9-17.5Гц, 1Н), 4.11 (а, 9-17.3Гц, 1Н), 1.85-0.82 (т, 13Н); М: (М"--1). 392/394: м-(15-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-3-метилбензамід (Сполука 116); "Н ЯМР (0ОМ50О): 7.64 (ї, 1Н), 7.25 (т. 4Н), 6.43 (а, 9-12 Гу, 1Н), 4.67 (т, 1Н), 4.13 (т, 2Н), 2.4 (в, ЗН), 2.0-0.7 (т. 13Н): М5 т/е 327.8:
М-(15-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)пентанамід (Сполука 117): "Н ЯМР (СОСІя): 8.11 (Б 1), 6.53 (а, У-8ГцЦ, 1Н), 4.59 (т, 1Н), 4.10 (т, 2Н), 2.21 (ї, У-4.5Гц, 2Н), 1.8-0.8 (т, 20Н); М5 т/е 293.8; м-(15-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-2-метилбензамід (Сполука 118); "Н ЯМР (СОСІв): 7.91 (а, 3-5.7ГЦ. 71Н). 7.23 (т. 4Н). 6.50 (ї, 20-3ГЦ, 1Н). 4.76 (т. 1Н), 4.05 (в. 9-18 Гу, тн), 2.38 (й, зн). 2.0-0.8 (т. 13Н): М5 т/е 328: м-(15-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)тіофен-3-карбоксамід (Сполука 119); "Н ЯМР (СОСІв): 8.1 (т, 2Н), 7.32 (т, 5 2Н), 7.08 (4. 90-7.9 Гц ж 1 Н), 4.73 (т, 1Н), 4.05 (ад, 9-6,17 Гц 2Н), 2.0-0.8 (т, 1ЗН);
М т/е 319.80: 28-(2-(4-бензилоксифеніл)ацетиламіно|-М-ціанометил-3-циклогексилпропіонамід (Сполука 120); "Н ЯМР (СОСІз): 7.8 (КОН). 7.5-6.9 (т, 9Н), 6.10 (й, 9-8 ГЦ, 71Н), 5.0 (в, 2Н), 4.5 (т, 1Н), 3.95 (т, 2Н), 3.5 (в, 2Н). 1.9-1.0 (т, 13Н); М5 т/е 434.97;
М-ціанометил-3-циклогексил-25-(2-(2-метоксифеніл)ацетиламіно|пропіонамід (Сполука 121); "НН ЯМР с (СОСІД: 7.58 (Б 9-7.8ГЦ, 1 НУ, 7.23 (т, 2Н), 6.91 (т, 2Н), 6.21 (9, 9-7.2 Гу, 1Н), 4.44 (т, 1Н), 3.94 (а, о 4-5.7ГЦ, 2Н), 3.84 (з, ЗН), 3.60 (а, 9-8Гц, 1 Н), 3.49 (а, 9-8 Гц, 1Н), 1.8-0.5 (т, 13Н); М т/е 357.89;
М-ціанометил-3-циклогексил-2-І2-(4-феноксифеніл)ацетиламіно|пропіонамід (Сполука 122); НО яЯМеР (СОСІЩ): 7.55 (6 9У-ЗГу, 1Н), 7.4-6.9 (т,9Н), 6.04 (й, 9У-8.8ГЦ, 71Н), 4.47 (т, 1Н), 4.02 (9, 5-6 Гц, 2Н), 3.54 (в, 2Н), 2.0-0.6 (т, 13Н); М5 т/е 419.94; со 3о М-(15-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)ізонікотинамід (Сполука 123); "Н ЯМР (ОМ): 8.68 (94, 9-4.5 00
Гц, 23), 8.2 (5 9У-6.3 Гц, 1 Н), 7.85 (а, 9-7.9 Гц, 1). 7.66 (а, 9-47 Гц, 2Н), 4.80 (т, 1Н), 4.12 (а, 0-6
Гц, 2Н). 2.0-0.7 (т. 13Н): М5 т/е 314.8: о м-(15-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)тіофен-2-карбоксамід (Сполука 124); "Н ЯМР: (СОСІї) 8.55 («ФО (6 9-55 Гц, 1), 7.75 (а, 0-7.7Гц, 1Н). 7.64 (аа. 0-1Н7, 9-4 Гу, 71), 7.48 (да, 9-1Н7, 9-5Гц, МН), 7.04 їм (аа, 9-5 Гц, 9-4 ГЦ, 1Н). 4.82 (д. 9-7.51-4, 1Н), 4.13 (аа, 0-5.9Гц, 9У-17Гуц, 1), 3.93 (да, 9У-5.7 Гц, 9У-17Гц, 1нН). 1.80-0.84 (т, 13Н); М5: (М -1) 319.8;
М-(15-ціанометилкарбамоіл-2-піперидин-4-ілетил)бензамід (Сполука 125); -(15-ціанометилкарбамоіл-2-(1-форміл-1Н-індол-3-іл)етил|бензамід (Сполука 126); « -(15-ціанометилкарбамоіл-2-(1-форміл-15-індол-3-іл)етил|-4-фторбензамід (Сполука 127); з с М-(15-ціанометилкарбамоїл-2-циклогексилетил)нікотинамід (Сполука 128): "Н ЯМРХх (СОСІя): 9.01 (й, 9-4 й Гц, 1), 8.72 (т. 71Н), 8.11 (т, 1Н), 7.83 (ї, 9-3 ГЦ, 1Н), 7.39 (т, 2Н), 4.77 (т, 1Н), 7.14 (т, 2Н), 2.0-0.6 "» (т. 13Н); М5 т/е 314.88; трет-бутил-3-(15-ціанометилкарбамоіл-2-циклогексилетилкарбамоіл)-фенілкарбамат (Сполука 129); -(15-ціанометилкарбамоіл-2-(1-форміл-1Н-індол-3-іл)етил/І-4-гідроксибензамід (Сполука 130): -і М-(15-ціанометилкарбамоіл-2-циклогексилетил)-1Н-індол-5-карбоксамід (Сполука 131); "Н ЯМР (СОСІ»): б» 11.32 (в, 1Н), 8.64 (5 2-6 Гу, 1Н), 8.35 (а, 9-9ГЦц, 1), 8.22 (в, 1Н), 7.68 (аа, 9-3, 10ГЦц, 1), 7.42 (т, 1Н), 6.54 (т, 1Н), 4.54 (т, 1Н), 4.12 (а, 1-5.7Гц, 2Н), 2.0-0.7 (т, 13Н); М5 т/е 352.86; (ав) М-(1К-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-4-метилсульфанілбензамід (Сполука 132); о 20 М-(2-бензилсульфаніл-15-ціанометилкарбамоілетил)-3-фторбензамід (Сполука 133); "НН ЯМР (СОСІ»): 7.18-7.79 (т, 1 Н), 4.70 (да, 0-13.3, 7.2Гц, 1), 4.28 (0,0-7.7 Гц 1), 4.22 (0,0-7.4 ГЦ, 1), 3.78 (т, 2Н), со 3.03 (аад,0-14.1, 6.2Гц, 1Н), 2.84 (90-14.1, 7.2ГЦ, 1Н); М5: т/е-371.88;
Мм-(2-бензилсульфаніл-15-ціанометилкарбамоілетил)-4-фторбензамід (Сполука 134); "Н ЯМР (СОСІв): 7.74 (т, 2Н), 7.47 (90-5.9 Гц 1Н), 7.29 (т, 4Н), 7.09 (т, 4Н), 4.72 (аа,.)-13.6, 6.9ГЦ, 1Н), 4.11 (т, 2Н), 3.77 25 (в, БН), 3.02 (да,9-13,8, 6,2Гц, 1Н), 2.83 (да,9-13.8, 7.2Гц, 1Н); М5: т/е-371.79;
ГФ) М-(15-ціанометилкарбамоіл-2-(4-метоксибензилсульфініл)етил|бензамід (Сполука 135); "Н ЯМР (ОМ): 8.94 (аю - в8Гц, тн), 8.87 (49) - бГц, 1Н). 7.87 (аю - 7ГцЦ, 2Н), 7.5 (т, ЗН), 7.24 (а, 9 - лоГц, 2Н), 6.93 (й, по - 1о0гц, 2), 4.80 (ад, 9 - 4,12ГЦ. 1), 4.14 (а, 92 - 14ГЦ, 1Н), 4.13 (в, 2Н), 3.99 (а, 9 - 14ГЦц. 1Н), 3.74 (5, ЗН), 3.16 (ай. у - 12,14Гц, 1Н), 3.07 (ад, о - 14,4Гу, 1Н); М5: т/е - 400.00; 60 М-(15-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-4-метилбензамід (Сполука 136); "Н ЯМР (0ОМ50О); 7.7 (ї, 1Н), 7.65 (а, 2), 7.25 (а, 2Н). 6.65 (0, 1Н), 4.75 (т, 1Н), 4.2 (ад, тн), 4.03 (аа, їн), 2.4 (5, ЗН), 2-0.8 (т, 13Н): М5: т/е 328.8; м-(15-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)З-феноксибензамід (Сполука 137); "Н ЯМР (СОСІв): 8.49 бе (Б 9-5.5ГЦ, 1), 7.75 (ад, 9-10,8.5ГЦц, 1Н), 7.6-6.9 (т, 9Н), 4.84 (т, 1Н), 3.95 (т, 2Н), 2.0-0.8 (т, 1ЗН);
М5:т/е - 405.93:
З-бензоіл-М-(15-ціанометилкарбамоіл-2-циклогексилетил)бензамід (Сполука 138); "Н ЯМР (СОСІ»в): 8.19 (6 9У-3ГЦ, 1), 8.0 (т, 1Н), 7.89 (а, 9У-8.8ГЦ, 1), 7.76-7.4 (т, 5Н), 6.88 (т, 1Н), 4.74 (т. 1Н), 4.19 (аа. -6,6.3 Гц, 1Н). 4.08 (да, 2-6,6.3Гц, 1Н), 2.0-0.8 (т, 13Н): М5:т/е - 417.95;
М-(2-бензилсульфаніл-15-ціанометилкарбамоілетил)тіофен-3-карбоксамід (Сполука 139);
З-ацетил-М-(18-ціанометилкарбамоіл-2-циклогексилетил)бензамід (Сполука 140); "Н ЯМР: (СОСІз) 8.33 (і,
У-1.5Гц, тн). 8 08 (аб 0о-1.7гц, 9У-7.7гц. тн), 7.99 (а 9-1.7 Гу, 9У-7.9ГЦ, 1). 7.55 (6 9-7.7 Гц, 1Н), 7.45 (6 9-6.7Гц, 1Н), 6.92 (а, 9-7.9Гц, 1Н), 4.74 (т, 1Н), 4.23-4.05 (т, 2Н), 2.63 (в, ЗН), 1.90-0.84 (т, 13Н); М: (М7-1) 355.8;
Мм-(2-бензилсульфаніл-1Н-ціанометилкарбамоілетил)-4-метоксибензамід (Сполука 141); "Н ЯМР (СОСІ»): 7.81 (5 9-5.7ГЦ, 71), 7.70 (а 0О-8.9. 2.2ГЦ, 2Н), 7.20-7.32 (т, 9У-5Н), 7.04 (а, 00-7.7Гц, 1), 6.89 (а 5-8.9, 2.0Гц, 2Н), 4.82 (аа, 2-14.1, 6.7ГЦ, 7Н), 4.08 (а, 92-5.7 ГЦ, 2Н), 3.83 (в, ЗН), 3.74 (в, 2Н), 3.00 (да, 20-13.9, 6.7Гц, 1Н), 2.86 (аа, 9-13.9. 6.7ГЦц, 1Н); М: т/е-383.80;
Мм-(2-бензилсульфаніл-1К-ціанометилкарбамоілетил)фуран-2-карбоксамід (Сполука 142); "Н ЯМР (СОСІв): 749 (т, 71), 7.24-7.39 (т, 5Н). 7.14 (т, 1Н), 7.04 (т, 9У- 2Н), 6.53 (ад, 9-37, 1.7ГЦ, 1Н), 4.64 (т, 1Н), 4.13 (аа, 9-5.9, 1.2Гц, 2Н), 3.79 (ай, о-16.1, 13.6 Гц, 2Н), 3.03 (да, 9-14.1, 5.9Гц, 1Н), 2.80 (ад, 9-14.3 6.9ГЦ, 1Н); М5:т/е-343.84;
М-(2-бензилсульфаніл-1вк-ціанометилкарбамоілетил)фуран-3-карбоксамід (Сполука 143); "Н ЯМР: 8.33 (ї, У -5.45ГЦ, 1Н), 7.16 - 7.28 (т, 5Н), 5.41 (а,.9 - 7.2ГЦ, 1Н), 4.52 (да, 9 - 13.9, 6.7Гц, 1Н), 4.06 (а, - 5.7ГЦ, 2Н), 3.68 (в, 2Н), 3.10 (в, ЗН), 3.05 (т, 1Н), 3.00 (в, ЗН), 2.80 (т- 1Н); М5 (320.74);
М-(2-бензилсульфаніл-12-ціанометилкарбамоілетил)-2-метоксибензамід (Сполука 144); "Н ЯМР (СОСІ»): 8.75 (0, 9-6.9 Гц, 1), 8.14 (00, 9-2.0 7.9ГЦ, 1Н), 7.50 (т, 1Н), 7.20-7.35 (т, 6Н), 7.12 (т, 1Н), 4.78 (аа,
У - 12.6, 6.2ГЦ, 71Н), 4.19 (аа, ю0-12.,6 6.2ГЦ, 1Н), 4.07 (да, 9-13.5, 5.4ГЦ, 1Н), 3.97 (в, ЗН), 3.80 (а, сч 3-3.2Гц, 2Н), 3.08 (ад, 9-14.0, 3.7Гц, 1Н), 2.86 (ад, 9-14.1, 6.7ГцЦ, 1Н); М5:т/е-383.93;
Мм-(2-бензилсульфаніл-1К-ціанометилкарбамоілетил)-3-метоксибензамід (Сполука 145); "Н ЯМР (СОСІ»): і) 7.96 (Б 9 -5.7ГЦ, 71Н), 7.16-7.36 (т, 8Н), 7.05 (т, 1Н), 4.80 (т, 71Н), 4.08 (0, 9 -5.7ГЦ, 71Н). 3.80 (в, ЗН), 3.77 (в, 2Н), 2.98 (да, 9У-13.9, 6.4Гц, 1Н), 2.86 (аа, 2-6.9, 3.9Гц, 1Н); М5: т/е-383.77;
М-(2-бензилсульфаніл-1к-ціанометилкарбамоілетил)морфолін-4-карбоксамід (Сполука 146); "НН ЯМР со зо (СОСІЩ): 7.45 (т, 1 Н), 7.23 (т, 5Н), 5.28 (т, 1Н), 4.39 (т, 1Н), 4.16 (аа, у - 17.6, 5.9Гц, 1Н), 4.06 (аа,
У ж 11.1, 5.5ГЦ, 7Н), 3.74 (в, 2Н), 3.67 (9 - 4.9ГЦ, 4Н), 3.31 (т, 4Н), 3.00 (аа, 90 - 14.1, 6.4ГЦц, МН), со 2.77 (ад, о - 13.8, 6.7Гц, 1); М: (362.86); | «в) б-аміно-М-(2-бензилсульфаніл-12-ціанометилкарбамоілетил)нікотинамід (Сполука 147); "Н ЯМР (СОСІ»): «со 8.42 (а, .0-2.5 Гц, 1). 7.80 (ад, 9-8.7 2.5Гц, 1Н), 7.18-7.30 (т, 5Н), 6.46 (аа, 9-94 0.7ГЦц, 1Н), 4.64 (5 4-6.9ГЦ, 1 Н), 4.08 (в, 2Н), 3.70(5, 2Н), 2.80 (т, 2Н); М: т/е-369.4474; -
Мм-(2-бензилсульфаніл-1К-ціанометилкарбамоілетил)-3-пірид-3-ілакриламід (Сполука 148); "НЯМР (СОСІ»): 8.72 (а, 9-22 Гц, 1), 8.54(0-4.7 1.5Гу, 1), 7.82 (06 90-7.9, 2.2Гц, 1), 7.57 (а, 9-15,6 Гц 1), 7.18-7.38 (т, 6Н), 6.48 (а, У-15.8ГцЦ, 1Н), 4.61 (т, Н), 4.10 (5, 2Н), 3.73 (в, 2Н), 2.80 (т, 2Н); М5: т/е-380.4706; «
М-(2-бензилсульфаніл-1вк-ціанометилкарбамоілетил)нафталін-2-карбоксамід (Сполука 1493; "НН ЯМР - т0 (СОСІ.)): 8.28 (т, 1Н), 7.90 (т, ЗН), 7.78 (да, У - 8.4, 1.8Гц, 1Н), 7.57 (т, 2Н), 7.17 - 7.38 (т, 6Н), 7.13 с (9 - 7.2ГЦ, 1Н), 4.77 (т, 1Н), 4.14 (0, 92 - 5.9ГЦ, 2Н), 3.81 (в, 2Н), 3.12 (да, 2 - 14.1, 5.9Гц, 1Н), 2.88 :з» (аа, 9-14.1, 7.2Гц, 1); М5 (403.92);
М-(2-бензилсульфаніл-125-ціанометилкарбамоілетил)бензофуран-2-карбоксамід (Сполука 150); "НН ЯМР 415 (0М50): 7.66 (аб 9 - 7.9, 1.2ГЦ, 1 Н), 7.16 - 7.54 (т, 9Н), 4.74 (т, 1 Н), 4.15 (а, 1-6Гц, 2Н), 3.80 (аа, 9 -1 - 15.3, 13.6Гц, 2Н), 3.07 (ад, у) - 14.1, 5.9ГцЦ, 1Н), 2.87 (да, 9) - 14.1, 7.1 ГЦ, 1Н); М5 (393.83);
Мм-(2-бензилсульфаніл-1К-ціанометилкарбамоілетил)біфеніл-4-карбоксамід (Сполука 151); "Н ЯМР (СОСІ»):
Ме. 7.81 (а 0-8.7, 1.5ГцЦ, 2Н), 7.66 (т, 2Н), 7.59 (т, 2Н), 7.26 - 7.49 (т, 7Н), 7.02 (40,9. - 7.2ГЦ, 1Н), 4.73 о (т, 1), 4.14 (аа, 2. - 5.9, 1.2ГЦ, 2Н), 3.80 (в, 2Н), 3.10 (да, 0 - 14.0, 7.2Гц, 1 НН), 2.86 (аа, 9 - 1441, 7.2Гц, 1Н); МБ (429.99); со М-(2-бензилсульфаніл-1в-ціанометилкарбамоїлетил)бензо|1.3|)діоксол-5-карбоксамід (Сполука 152); "Н ЯМР о (СОСІз): 7.21-7.38 (т, 7Н), 6.82 (й, 94 - 8.2ГЦ, 1Н), 6.82 (т, 1Н), 4.67 (да, 2 - 13.3, 6.9ГЦ, 1Н), 4.11 (аа,
У - 5.7, 1.6ГЦ, 1Н), 3.77 (в, 2Н), 3.03 (ад, У - 14.1, 6.2ГцЦ, 1Н), 2.82 (ад, 9 - 14.1. 6.9Гц, 1Н); М5 (397.82);
М-(2-трет-бутилсульфаніл-12-ціанометилкарбамоілетил)бензамід (Сполука 153); "Н ЯМР (0М80О): 8.77 (І, У ж бГЦ, 1Н), 8.69 (а, - 9ГцЦ, тн), 7.89 (а, 9 - ГЦ, 2Н), 7.5 (т, ЗН), 4.58 (т, 1Н), 4.13 (5, 9 - ЗГц, 2Н), о 3.02 (да, о - 6,14Гц, 1), 2.90 (ад, 9 - 10, 14ГЦ, 1), 1.27 (5,9Н); М5: т/е - 319.80;
М-(18-ціанометилкарбамоіл-3-фенілсульфанілпропіл)бензамід (Сполука 154); "Н ЯМР (0ОМ50О): 8.7 (т, 2Н), ко 7.92 (4,94 - ГЦ, 2Н), 7.53 (т, ЗН), 7.3 (т, 4Н), 7.2 (т, 1Н), 4.6 (а, 9 - 7Гц, 1Н), 4.13 (а, 9 - бГц, 2Н), 3.0 (т, 2Н), 2.05 (т, 2Н); М: т/е - 353.83; 6о М-(18-ціанометилкарбамоїл-2-циклогексилетил)-3-метилтіофен-2-карбоксамід (Сполука 155); "НН ЯМР: (СОСІ.) 7.75 (5 9-6 Гу, 1Н). 7.32 (0, 9-54, 1Н), 6.90 (а, 9У-5Гу, 1Н), 6.30 (а, 9-7.9 Гу, 71Н). 4.72 (т, 1Н), 4.19 (да, 0-5.7 Гц, 9-17.5ГЦ, 1Н), 4.05 (да, 9-5.7 Гц 9д-17.3 Гу, 1Н), 2.51 (в, ЗН), 1.85-0.85 (т, 1З3Н); М5: (М) 333.9; 65 М-(15-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-5-метилтіофен-2-карбоксамід (Сполука 156); "НН ЯМР: (СОСІ.) 8.14 (6 9-5.7Гц, 1Н), 7.39 (а, 9-37 Гу 1Н), 6.93 (а, 9У-7.9к4, 1Н), 6.72 (аа, 9У-1н2, 9-3.7гц, 1Н),
4.74 (т, 1Н), 4.17 (аа, 2-5.9 Гц, 9-17 Гц, 1Н), 3.97 (аа, 9-5.5Гц, 9-17.1ГЦ, 1Н), 2.50 (8, ЗН), 1.80-0.82 (т, 13Н); М5: (М"-1) 333.8;
М-(18-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-3-хлортіофен-2-карбоксамід (Сполука 157); 'Н ЯМрР: (СОСІД) 7.52 (й, 9-5.2 Гу, 1Н), 7.43 (5 9-5.7Гц, 1Н), 7.32 (а, З-7АГу, 1Н), 7.01 (а, 9У-5.2Гц, 1Н), 4.68 (т, 1нН), 4.23 (аа, 20-5.9Гц, 9У-17.5 Гц, 1Н), 4.08 (да, 9-6 Гц 9У-17.3 Гц, 1Н), 1.90-0.85 (т, 13Н); М5: (М"-1) 353.8;
М-(18-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-3-хлорбензо|БІтіофен-2-карбоксамід (Сполука 158); "Н ЯМР: (СОСІз) 7.90-7.78 (т, ЗН), 7.65 (й, 9-7.9 ГЦ, 1Н), 7.51-7.42 (т, 2Н), 4.86 (ад, 9-8 Гц, 71), 4.28 (аа, у25.9Гц, 9-17.3 Гц, 1Н), 4.12 (аа, 9-5.7 Гц, 9У-17.3 Гц, 1Н), 1.90-0.85 (т, 13Н); М: (Мт) 403.8; то М-(18-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-5-хлортіофен-2-карбоксамід (Сполука 159); "НН ЯМрР: (СОСІ.) 8.18 (Б ю-5.7 Гу, 1Н), 7.62 (а, 9У-7.9Гц, 1), 7.40 (а, 9У-4Гу, 1Н), 6.88 (а, У-4Гц, 1Н), 4.70 (9,
У-7.7Гц, 1Н), 4.14 (да, 2-5.7Гц, 9-17 Гц, 1Н), 4.05 (аа, 9-6Гц, 9-17 Гц, 1Н), 1.80-0.84 (т, 13Н); М5: (М"-1) 353.8;
М-(18-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-3-бромтіофен-2-карбоксамід (Сполука 160); "НН ЯМР 75 (СОСІЩ): 7.55-7.39 (т, ЗН), 7.07 (а, 9-5.5 Гу тн), 4.68 (т, 1Н), 4.25 (а 1Н), 4.08 (а 1), 2.0-0.8 (т, 13Н); М5:т/е -399.74;
М-(18-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-5-бромтіофен-2-карбоксамід (Сполука 161); "НН ЯМР (СОСІЩУ): 8.18 (6 9У-5.4 Гу, 1Н), 7.62 (а, 9У-3.5 Гц, 71Н), 7.37 (й, 9-40 Гу, 7Н), 7.04 (а, 9-4.0Гцу, 1 Н), 4.70 (аа. 0-72, 18.7Гц. 1). 4.15 (аа. 0-5.7, 17.8Гц, 71Н), 4.05 (аа, 9-5.7, 17.8, 1Н), 1.5-1.8 (т, 7Н), 0,8-1,50 (т, 6Н); М5: т/е (41) 399.83;
М-(15-ціанометилкарбамоіл-2-циклогексилетил)бензо|БІтіофен-2-карбоксамід (Сполука 162); ЯМР (МеОнН): 8.06 (85, 1Н), 7.91 (т, 2Н), 7.43 (т, 2Н), 4.64 (ад, 9-6.7, 8.7ГЦц, 1), 4.21 (а, 0-17.3ГЦ, 1 Н), 4.13 (а, -17.3 Гу, 1Н), 1.61-1.90 (т, 8Н), 0.89-1.55 (т, 4Н); М: т/е-369.78;
М-(18-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-3-етоксибензамід (Сполука 163); "Н ЯМР (меОН): 8.50 (а, сч 9-7,4ГЦ, 1Н), 7.3-7.43 (т, ЗН), 7.07 (й, 9-8.2Гц, 1Н), 4.64 (аа, 9У-7.7, 19.2Гц, 2Н), 4.15 (а, У-42Ггц6, 283, О 4.09 (а, 9-6.9Гц, 1Н), 4.04 (а, 2-6.9 Гц, 1Н), 1.35 (ї, 9У-7.0, ЗН), 0.9-1.9 (т, 13Н); М: т/е (41) 357.94; трет-бутил3-(15-ціанометилкарбамоіл-3-метилбутилкарбамоіл)-фенілкарбамат (Сполука 164); трет-бутил 3-(2-бензилсульфаніл-ЯИК-ціанометилкарбамоілетилкарбамоїл)-фенілкарбамат (Сполука 165); со
М-(1-ціанометилкарбамоїіл-3-феноксипропіл)бензамід (Сполука 166); "Н ЯМР (МО): 8.71 (т, - 2Н), 7.90 (4, 9 - 14Гц, 2), 7.5 (т, ЗН), 7.25 (т, 2Н), 6.9 (т, ЗН), 4.65 (т, 1Н), 4.14 (9, 9 - 6Гц, 2Н), 4.04 (т, 2), 00 2.25 (т, 2Н); М5: т/е - 337.84; о трет-бутил 15-ціанометилкарбамоїіл-2-(4-нітрофеніл)етилкарбамат (Сполука 167);
М-(1-ціанометилкарбамоїіл-5-фторпентил)бензамід (Сполука 168); "Н ЯМР (0М50): 8.69 (ї, У - 6ГЦ, 1 Н), ісе) з5 8.57 (а, - 8Гц, 1Н), 7.90 (а, у - ГЦ, 2Н), 7.5 (т, ЗН), 4.42 (46 9 - 52,6ГЦ, 2Н), 4.43 (т, 1Н), 413 (5, кю. 2Н), 1.83 - 1.3 (т, ЄН); М5: т/е - 291.84; трет-бутил 3-(15-ціанометилкарбамоілпентилкарбамоїл)фенілкарбамат (Сполука 169); трет-бутил З3-ціанометилкарбамоілметилкарбамоїлфенілкарбамат (Сполука 170);
М-(2-бензилсульфаніл-15-ціанометилкарбамоілетил)хінолін-3-карбоксамід (Сполука 171); "Н ЯМР (ОМ50О): « о 9.30 (0,9 - 2.Б5Гц, 1Н), 8.58 (й, 9 - 2.5Гц, 1Н), 8.16 (9, 9 - 8.7Гц, їн), 7.90 (4, 9 - 9.2Гц, 1 Н), 7.83 5 с па, 9 - 8.7, 1.5ГЦ, 1Н), 7.63 (4, 9 - 6.9, 1.2ГЦ, 1Н), 7.17-7.42 (т, 5Н), 4.77 (ад, 9 - 11.8, 7.2ГЦ, 1), й 3.81 (в, 2Н), 3.12 (да, у - 13.9, 6.2Гц, 1Н), 2.90 (да, у - 14.0, 7.4Гц, 1Н); М5 (404.77); "» трет-бутил 3-(15-ціанометилкарбамоіл2-циклогексилетилкарбамоілбензил) карбамат (Сполука 172): "Н ЯМР (СОСІз): 8.15 (Б -5.45 Гу, 1Н), 7.63 (а, 9-8.1Гц, 2Н), 7.43 (а, 9-7.7 Гу, 1Н), 5.18 (в, 1Н), 4.81 (аа, дЕ8.4, 18.8ГЦ, 1), 4.25 (а, 9-52 Гц, 2Н), 4.15 (да, 0-5.9, 17.1 Гу, тн), 3.98 (да, 9У-5.9, 17.1 Гц, 1 НМ), -і 1.45 (в, 9Н), 0.8-1.9 (т, 13Н); М: т/е (41) 357.94; б 3-ацетиламіно-М-(15-ціанометилкарбамоіл-2-циклогексилетил)бензамід (Сполука 173); "НЯМР (СОСІ»): 8.43 (в, 1Н), 8.32 (8, 1Н), 7.94 (3, 0-7.92ГЦ, 1Н), 7.59 (в, 1Н), 7.54 (в, 1Н), 7.38 (а, 2-7.9Гц, 1Н), 4.83 о (аа, 0-7.4, 15.3ГЦ, 71Н), 4.23 (ад, 0-5.7, 17.3Гц, 1Н), 4.06 (да, 90-57, 17.3ГЦ, 1 Н), 2.14 (з, ЗН), 0.95-1.90 со 20 (т, 13Н); М5: 5 т/е-370.85; 25-(2-(4-бутоксифеніл)ацетиламіно|-М-ціанометил-3-циклогексилпропіонамід (Сполука 174); ЯМР (МеОнН): со 7.19 (а, 0-8.9Гц, 2Н), 6.84 (й, 9-8.9Н4, 2Н), 4.38 (да, 9-59, 9.4ГЦц, 1), 4.12 (а, 9-2.2Гц, 2Н), 3.94,
У-6,4Гц, 2Н), 3.60 (а, 9-14.1Гу, 71), 3.46 (а, 9-14.1ГуЦ, 71Н), 1.40-1.78 (т, 4Н), 1.05-1.3 (т, ЗН), 0.95 (ї, у-7,4Гуц, ЗН); МО: т/е - 399.95; 22 -(15-ціанометилкарбамоіл-2-(4-нітрофеніл)етил|морфолін-4-карбоксамід (Сполука 175);
Ге! М-ціанометил-3-циклогексил-25-(3-нафт-2-ілуреїдо)пропіонамід (Сполука 176);
М-ці -З-циклогексил-25-(3-гексилуреїдо)пропіонамід (Сполука 177); ціанометил-3-Ц уреїд де 25-(3-алілуреїдо)-М-ціанометил-3-циклогексилпропіонамід (Сполука 178);
М-ціанометил-3-циклогексил-25-І3-(2.2.4-триметилпентил)уреїдо|пропіоінамід (Сполука 179); 6о М-(2-бензилсульфаніл-12-ціанометилкарбамоілетил)хінолін-2-карбоксамід (Сполука 180); "Н ЯМР (СОСІ»): 8.90 (а, 9 - 7.8ГЦ1Н), 8.35 (т, 1Н), 8.22 (т, ЗН), 7.89 (т, 1Н), 7.81 (а, 9. - 7.2,1.7Гц, 1Н), 7.66 (а, 9 - 6.9, 1.0ГЦ, 1 Н), 7.37 (т, 2Н), 7.14 -7.32 (т, ЗН), 4.77 (т, 71Н), 4.16 (т, 2Н), 3.82 (в, 2Н), 3.11 (аа, -14.1, 6.2Гц, 1Н), 3.00 (аа, 9 - 14.1, 6.9Гц, 1Н); М5 (404.8);
З-бензилсульфаніл-М-ціанометил-2К-(3,3-диметилуреїдо)пропіонамід (Сполука 181); бо 3-бензоіл-М-(2-бензилсульфаніл-1-ціанометилкарбамоілетил)бензамід (Сполука 182); "Н ЯМР (СОСІ»):
8.19 (5 9 - 1.6Гуц 4Н), 7.96 (т, 2Н), 7.78 (т, 2Н), 7.61 (т, 2Н), 7.51 (т, 2Н), 7.23 - 7.37 (т, 5Н), 6.99 (а,
У 6.2ГЦ, 2Н), 4.64 (т, 1Н), 4.13 (аа, 9 - 5.9, 1.0Гу, 2), 3.80 (ай, 9 - 2.5Гц, 2Н), 3.09 (да, 9 - 14.1, 6.9Гц, 2Н), 2.81 (ад, У - 14.1, 7.7Гц, 1Н); М5 (457.81);
М-(18-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-5-пірид-2-ілтіофен-2-карбоксамід (Сполука 183); "Н ЯМР (СОСІз): 8.55 (а, 9-4.95 ГЦ, 1), 8.05 (5, 9-54 Гц, 1), 7.67-7.73 (т, 2Н), 7.62 (й, 9-40 Гц, 1Н), 7.54 (4, 9-40 ГЦ, 71), 7.21 (т, 1), 7.11 (а, 0-7.9 Гу, 7), 4.77 (аа, 2-84, 14.3ГЦц, 1), 4.21 (ад, 0-57, 17.3ГЦ, 1Н), 4.06 (да, 9У-5.7, 17.3Гц, 1Н), 0.8-2.0 (т, 13Н); М5: т/е-396.8;
М-(18-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-4-метокситіофен-3-карбоксамід (Сполука 184); "НН ЯМР 70 (СОСІз): 8.04 (а, 0-3.7ГЦц, 2Н), 7.74 (9, 0-7.4ГЦ, 71Н), 6.35 (а, 9-3,4ГЦц, 1Н), 4.68 (да, 9-84, 13.9Гц, 1Н), 4.18 (ад, 9- 6.2, 17.З3ГЦ, 1 Н), 4.12 (да, 2-6.2, 17.13ГцЦ, 1 Н), 3.91 (в, ЗН), 0.8-1.9 (т, 13Н); М5: т/е-349.78;
М-(15-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-3-(З-метилбензоіл)іамінобензамід (Сполука 185); "Н ЯМР (СОСІз): 8.47 (в, 1Н), 8.30 (5 9-5.4ГЦ, 1), 7.98 (0, 9-8.2 Гц тн), 7.84 (в, 1Н), 7.68 (т, 2Н), 7.2-7.48 (т, 4Н), 4.84 (аа, 9-82, 14.6ГЦц, 1Н), 4.26 (да, 9-6.2, 17.3ГЦц, 71Н), 4.02 (аа, 9-6.2, 17.3ГЦ, МН), 2.35 (в, 75 ЗН), 0.8-1.9 (т, 14Н); М5: т/е-446.90; 25-(3-фенілсульфонілуреїдо)-М-ціанометил-3-циклогексилпропіонамід (Сполука 186); 4-бензоіл-М-(2-бензилсульфаніл-1к-ціанометилкарбамоілетил)бензамід (Сполука 187); "Н ЯМР (СОСІ»): 8.348 (1Н), 8.11 (а, 9 - 6.бГц, їн), 7.95 (а, 9 - 6.2ГЦ, 1), 7.56 (т, 1Н), 7.14 - 7.54 (т, 7Н), 4.73 (т, 1Н), 4.16 (а, 2 - 5.9ГЦ, 2Н), 3.80 (т, 2Н), 3.08 (да, 0 - 13.9, 7.3Гц, 1Н), 2.87 (да, 9 - 13.9, 6.2ГцЦ, МН), 2.64 (в, ЗН); М5 (459.86);
М-(2-(4-амінофеніл)-15-ціанометилкарбамоілетил|морфолін-4-карбоксамід (Сполука 188);
М-(2-бензилсульфаніл-1К-ціанометилкарбамоілетил)нікотинамід (Сполука 189);
М-(2-бензилсульфаніл-1К-ціанометилкарбамоілетил)ізонікотинамід (Сполука 190); 25-(3-трет-бутилуреїдо)-М-ціанометил-3-циклогексилпропіонамід (Сполука 191); с
М-(15-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-4-метилпентанамід (Сполука 192); "Н ЯМР (СОСІв): 8.25 Ге) (6 9-5.7Гц, 7), 6.60 (а, 9-8.2 Гц 1н), 4.60 (ад, о-8.7, 14.6ГцЦ, 1Н), 4.12 (да, 9-5.7, 14.8ГЦ, 1Н), 4.04 (аа, 9-5.7, 14.8ГЦ, 1Н), 2.20 (ї, У-8.2Гц, 2Н), 0.85 (а, 9У-6.5, 6Н), 1.1-1.8 (т, 16Н); М5: т/е (41) 307.92; м-(15-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)циклопент-1-енкарбоксамід (Сполука 193); "Н ЯМР (СОСІ»): 7.19 (Б 9-5.9ГЦ, 7Н), 6.49 (т, тн), 6.08 (а, 0-7.9ГЦ, 1), 4.58 (аа, 9-84, 14.6Гц, 1), 4.17 (аа, 2-59, со 17.3ГЦ, 1Н), 4.04 (аа, 92-5.9, 17.3ГЦ, 1Н), 2.52 (т, 4Н), 2.0 (т, 2Н), 1.68 (т, 8Н), 0.8-1.4 (т, 5Н); М5: те с (1417) 303.82; трет-бутил-2-бензилсульфаніл-ЯК-ціанометилкарбамоілетилкарбамат (Сполука 194); о
М-(18-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-1Н-імідазол-4-карбоксамід (Сполука 1953; "ОН ЯМР (0М50):. ЙЦФ 8.10 (в, 1Н), 7.60 (т, 4Н), 4.62 (т, 1Н), 4.10 (а, 2-7.2Гц, 2Н), 0.8-1.90 (т, 13Н); М: т/е (41) 303.79; їм
М-(15-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-циклопентанкарбоксамід (Сполука 196); "Н ЯМР (0М50О): 7.88 (5 9У-5.45 Гц, 1Н), 6.15 (а, 2-8.17 Гц, 1Н), 4.55 (ад, 9У-8.7, 14.6Гц, 1Н), 4.16 (аа, 9-5.7, 17.3ГЦ, 1Н), 4.06 (ад, 9-5.7, 17.3Гц, 1Н), 2.65 (т, 1Н), 0.8-1.95 (т, 21Н); М5: т/е (4-1) 305.91;
М-(18-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)циклогекс-1-енкарбоксамід (Сполука 197); "Н ЯМР (ОМ50О): « 7.65 (5 90-5.2ГЦ, 1 Н), 6.69 (т, 1), 6.02 (90, 9-7.7 Гц, 1Н), 4.56 (ад, 9-8.7, 14.1 Гц, 1Н), 4.17 (да, 9-5.9,. - с 17.3ГЦ, 1Н), 4.05 (аа, 9-5.9, 17.3ГЦ, 1Н), 2.19 (т, 4Н), 1.48-1.85 (т, 1З3Н), 0.8-1.4 (т, 4Н); М5: т/е (4-1) 317.86; а М-(18-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-5-метилсульфанілтіофен-2-карбоксамід (Сполука 198); /Н ,» ЯМР (СОСІвз): 8.12 (Б, 9-54 Гу, 71Н), 7.42 (а, 0-4.0гЦ, 71), 7.18 (а, 9-7.7 Гу, 71Н), 6.9 (а, 9-4.О0Гц, 1), 4.73 (аа, 9-82, 14.6ГЦц, 1 Н), 4.18 (да, 9-8.2, 14.6ГЦ, 1Н), 2.55 (в, ЗН), 1.75 (т, 8Н), 0.8-1.5 (т, 6Н); М: т/е (11) 365.77; - М-(15-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)ізобутирамід (Сполука 199); "Н ЯМР (СОСІ): 7.88 (Її, о У-5.7ГЦ, 7), 6.14 (а, 9-7.9ГЦ, 1Н), 4.55 (да, 9-8.7, 14.6Гц, 71), 4.15 (аа, 9-5.7, 15.6ГЦц, 1Н), 4.06 (аа, 4-5.7, 15.6Гц, 1Н), 2.40 (т, 1Н), 1.57-1.80 (т, 8Н), 0.8-1.40 (т, 11Н); М5: т/е (11) 279.89; о м-(15-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)фуран-2-карбоксамід (Сполука 200); "Н ЯМР (СОСІв): 7.45 о 20 (т, 2Н), 7.14 (а, )-3.5Гц, 1Н), 6.67 (а, 9У-8.2ГЦ, 1Н), 6.51 (т, 2Н), 4.66 (44, 9-8.9, 14.1 Гц, 1Н), 4.20 (ад, 4-5.9, 17.6Гц, 1Н), 4.06 (да, 9У-5.9, 17.6, 1 Н), 1.5-1.9 (т, 7Н), 0.8-1.40 (т, 6Н); М: т/е (41) 303.83; со М-ціанометил-3-циклогексил-25-(3-циклогексилуреїдо)пропіонамід (Сполука 201);
М-ціанометил-3-циклогексил-25-(3-фенілуреїдо)пропіонамід (Сполука 202);
З-ацетиламіно-М-(15-ціанометилкарбамоілпентил)бензамід (Сполука 203);
М-(15-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)фуран-3-карбоксамід (Сполука 204); "Н ЯМР (СОСІ»): 8.5
ГФ) (6 9У-6ГЦ, 1), 7.95 (в, 1Н), 7.8 (ад, 9-6ГЦ, 1Н), 7.4 (5, 1Н), 6.65 (в, 1Н), 4.70 (т, 1Н), 4.15 (аа, 9-6,6Гц, юю 1Н), 3.95 (ад, 9-6,6Гц, 1Н), 2.0-0.8 (т, 13Н); М5:т/е -303.70;
М-(18-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)б-гідроксинікотинамід (Сполука 205); "Н ЯМР (ОМ50О): 12.1 (в, 1), 8.8 (5 9-5.7 Гц, 1), 8.4 (а, 90-7.5 Гу, 1Н), 8.1 (а, 9-21 Гу, 71Н), 7.9 (ад, 0-3,10 Гу, тн), 6.43 (а, бо У-10 Гу, 1Н), 4.5-4.2 (т, 1Н), 4.18 (а, 9-6 Гц, 1Н), 1.8-0.8 (т, 13Н); Ме:т/е -330.82;
М-(15-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)бензофуран-2-карбоксамід (Сполука 206); "Н ЯМР (СОСІ»): 7.95 (6 9-6 ГЦ, 1Н), 7.8-7.2 (т, 6Н), 4.95 (т, 1Н), 4.30 (аа, 9-66 Гц, 1), 4.10 (аа, 9-66 Гц, 1 НМ), 2.0-0.8 (т, 13Н); М5:т/е --303.70; 65 М-(18-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)хінолін-3-карбоксамід (Сполука 207); "Н ЯМР (ОМ50О): 9.2 (в, 1Н), 8.8 (в, 1), 8.0 (а, 9-6 Гц, 2Н), 7.8 (5 9-6 ГЦ, 71Н), 7.65 (5 9-6 Гц, 1Н), 4.2 (т, 2Н), 2.0-0.8 (т,
15Н); М5:т/е -364.86; м-(15-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-4-гідрокси-3-нітробензамід (Сполука 208); "Н ЯМР (СОСІ»): 10.7 (8, 1Н), 8.3 (в, 2Н), 7.9 (а, 9-6 Гц, 1), 7.1 (а. 9-6 Гу, 1Н), 4.9 (т, 1Н), 4.3 (т, 2Н), 2.2-0.8 (т, 1ЗН); М5: т/е 374.83;
М-(15-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-З-нітробензамід (Сполука 209); "Н ЯМР (0М50О): 8.8-8.2 (т, 4Н), 8.1 (а, 9-68 Гц, 1), 7.5 (9У-6.8ГЦ, 71Н), 4.9 (т, 1Н), 4.45 (аа, 0-66, 1), 4.25 (аа, ю-6,6, 1Н), 2.0-0.8 (т, 13Н); М5: т/е - 358.75; м-(15-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)З-метилбутирамід (Сполука 210); "Н ЯМР (СОСІВ): 7.9 (ї, 70.93, бГЦ, 1Н), 6.3 (а, 9-64, 1Н), 4.6 (т, 1Н), 4.1 (т, 2Н), 2.3-0.8 (т, 22Н); М5: т/е -293.73;
М-(2-бензилсульфаніл-1в-ціанометилкарбамоілетил)-1Н-індол-5-карбоксамід (Сполука 211); "НН ЯМР (20300): 8.12 (в, 1Н), 7.61 (а, 9 - 7.7Гц, 1Н), 7.39 (а, 9 - 8.4Гу, 1Н), 7.28 (т, 6Н), 7.22 (т, 1Н), 7.16 (т, 1Н), 6.52 (т, 1 Н). 4.73 (т, 1Н), 4.14 (в, 10 2Н), 3.75 (в, 1Н), 2.97 (т, 1Н), 2.79 (т, 1 Н); М5 (393.2);
Мм-(2-бензилсульфаніл-1К-ціанометилкарбамоілетил)-3-феноксибензамід (Сполука 212); "Н ЯМР (СОСІ»): 755 (т, 1), 7.45 (т, 1Н), 7.39 (т, 1Н), 7.26 (т, 6Н), 7.12 (т, ЗН), 6.97 (т, 2Н), 4.67 (т, 1 Н), 4.11 (а, у - 3.7Гц, 2Н), 3.72 (а, 9 - 3.7ГЦ, 2Н), 2.93 (т, 1Н), 2.73 (т, 1Н); М5 (446.4); трет-бутил 3-(2-бензилсульфаніл-1К-ціанометилкарбамоілетилкарбамоїл)-бензилкарбамат (Сполука 213); "ЯН ЯМР (СОСІ): 7.69 (в, 1Н), 7.62 (т, 1), 7.48 (й, 9 - 7.2Гц, 1), 7.41 (й, 9. - 7.8Гц, 1Н), 7.28 (т, 4), 7.12 (9 - 7.2ГЦ, 1Н), 4.74 (да, 0 - 13.5, 6.9ГЦ, 1Н), 4.33 (в, 2Н), 4.13 (а, 9 - 54ГцЦ, 2Н), 3.77 (85, 2Н), 3.01 (ад, У - 14.4, 6.З3Гц, 1Н), 2.85 (ад, У - 13.8, 7.2ГЦ, 1Н), 1.45 (5, 9Н); М5 (483); 3-ацетил-М-(2-бензилсульфаніл-1К-ціанометилкарбамоілетил)бензамід (Сполука 214); "Н ЯМР (СОСІ»): 8.348 (1Н), 8.11 (а, 9 - 6.бГц, їн), 7.95 (а, 9 - 6.2ГЦ, 1), 7.56 (т, 1Н), 7.14 - 7.54 (т, 7Н), 4.73 (т, 1), 4.16 (а, 92 - 5.9ГЦ, 2Н), 3.80 (т,2Н), 3.08 (аа, 9 - 13.9, 7.3Гц, 1), 2.87 (да, 2 - 13.9, 6.2Гц, МН), с ов 2.54 (в, ЗН); МБ (396.0); 3-(З-метилбензоіламіно-М-(2-бензилсульфаніл-12-ціанометилкарбамоіїлетил) бензамід (Сполука 215); /"Н і9)
ЯМР (СОСЬ): 8.12 (в, 1Н), 7.95 (т, 2Н), 7.70 (в, 1Н), 7.66 (т, 1Н). 7.20-7.47 (т, 8Н), 7.12 (а, 9 -6.9Гц, 1Н), 4.74 (т, 1), 4.16 (90, 9 - 5.7ГЦ, 2Н), 3.77 (в, 2Н), 3.01 (ад, 9 - 13.7, 5.9Гц, 1Н), 2.86 (ад) - 13.8,6.8ГЦ, 1Н), 2.42 (8, ЗН); М5: (487.4); с
М-Кціанометилкарбамоїіл)(пропокси)метил|бензамід (Сполука 216); "Н ЯМР (0ОМ50О): 9.25 (4, У - 10ГЦ, 1Н), 8.65 (9 - бГц, 1Н), 7.92 (а, 9 - 7ГЦ, 2Н), 7.5 (т, ЗН), 5.60 (а, 9 - 10ОГЦ, 1), 4.18 (т, 2Н), 3.51 (т, со 2Н), 1.56 (п, У- 8Гц, 2Н), 0.88 (ї, У - 8Гц, 5 ЗН); | «в)
М-(З-бензилсульфаніл-1М-ціанометилкарбамоіїлпропіл)бензамід (Сполука 217); "Н ЯМР (ОМ50О): 8.69 Цї, У «со -6Гц, 1), 8.63 (а, 2 - 8Гц, 1), 7.90 (а, 9 - 9Гц, 2Н), 7.5 (т, ЗН), 7.2 (т, 5Н), 4.54 (т, 1Н), 4.13 (а, 9 - бГЦ,2Н), 3.73 (в, 2Н), 2.46 (т, 2Н), 2.02 (т, 2Н); М5: т/е - 367.81; -
М-Кціанометилкарбамоїіл)(циклогексилокси)метиліІбензамід (Сполука 218); "Н ЯМР (ОМ50О): 9.26 (4, У - 9Гц, 1), 8.55 (56 9 -6Гц, 1), 7.92 (й, 94 - 7ГЦ, 2Н), 7.51 (т, ЗН), 5.72 (а, 9 - 1ОГЦ, 1Н), 4.17 (т, 2Н), 3.56 (т, 1Н), 1.95 (т, ЗН), 1.75 (т, ЗН), 1.3 (т,6Н); М5: т/е -315.8; «
М-(15-ціанометилкарбамоїл-2-циклогексилетил)сукцинамова кислота (Сполука 219); "Н ЯМР (СОСІв): 4.38 - т0 (т, 1Н), 4.05 (в, 2Н), 2.45 (а, 0-6.3Гц, 2Н), 2.58 (а, 9У-6.3Гц, 2Н), 0.8-1.9 (т, 15Н); М: т/е (11) 309.72; с 3-І3-(2-хлор-6-метилфеніл)уреїдо|-М-(15-ціанометилкарбамоїл-2-циклогексилетил)бензамід (Сполука 220); з» трет-бутил 4-(15-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетилкарбамоїіл)феніл-карбамат (Сполука 221);
М-(15-ціанометилкарбамоіл-2-пірид-4-ілетил)бензамід (Сполука 222); "Н ЯМР: (СОСІз) 8.36 (4, 9-6 Гу, 2Н), 7.80 (а, 9-6.5ГЦц, 1Н), 7.66 (а, 9-7.3 Гц, 2Н), 7.47-7.32 (т, 4Н), 7.14 (а, 9-6 Гц, 2Н), 4.79 (т, 1Н), -1 75 дов (д, 9-17ГцЦ, 1Н), 3.94 (а, 90-17Гц, 1Н), 3.15 (да, 9-6.6 Гц, 9У-13.6Гц, 1Н), 3.01 (ад, 9-7.5 Гц, 9-14 Гц, 1Н); М5: (М) 309;
Ме М-(18-ціанометилкарбамоіл-2-(4-оксоциклогексил)етил|бензамід (Сполука 223); "Н ЯМР: (СОСІв) 7.93 (т, о 1), 7.81 (а, 0-7 Гц 2Н), 7.59-7.44 (т, ЗН), 7.13 (5 9-8 Гц, 1 Н), 4.85 (т, 1 Н), 4.23-4.08 (т, 2Н), со 50 2.38-1.25 (т, 11 Н); М8: (М"-Н1) 328;
М-(15-ціанометилкарбамоіл-2-(4.4-дифторциклогексил)етилІбензамід (Сполука 224) "Н ЯМР: (СОСІв) 8.04 с (т, 1), 7.80 (а, 9-74 Гц 2Н), 7.58-7.42 (т, ЗН), 7.20 (40, 9-6 Гу, 1Н), 4.84 (т, 1Н), 4.21-4.03 (т, 2Н), 2.20-1.23 (т, 11Н); М5: (М'"--1) 350;
М-(15-ціанометилкарбамоіл-2-циклогексилетилітіоморфолін-4-карбоксамід (Сполука 225); "Н ЯМР (0М50О): 22 7.15 (т, 1Н), 4.99 (т, 1Н), 4.37 (т, 1Н), 4.12 (т, 1Н), 3.7 (т, 4Н), 2.61 (т, 4Н), 2-0.8 (т, 13Н); МУ: т/е 339.4;
Ф! 4-(15-ціанометилкарбамоіл-2-циклогексилетилкарбамоіл)масляна кислота (Сполука 226); т М-Кціанометилкарбамоїіл)(фенетилокси)метилІ|бензамід (Сполука 227); "Н ЯМР (0М50): 9.30 (4, 9 - 9ГЦ, 1), 8.69 (Б 9) - 7Гц. 1), 7.90 (а, 92 - 8ГЦ, 2Н), 7.51 (т, ЗН), 7.2 (т, 5Н), 5.66 (т, 1Н), 4.19 (т, 2Н), 3.77 (т, 2Н), 2.92 (т, 2Н); М: т/е - 337.94; 60 4-аміно-М-(15-ціанометилкарбамоіл-2-циклогексилетил)бензамід (Сполука 228); трет-бутил 4-(2-бензилсульфаніл-1М-ціанометилкарбамоілетилкарбамоіл)-піперазин-1 -карбоксилат (Сполука 229); "Н ЯМР (СОСІВ): 7.46 (59 - 5.7ГЦ, 1Н), 7.31 (т, 5Н), 5.27 (9, 9 - 6.9ГЦ, 1Н), 4.38 (49, у - 13.4, 6.7ГЦц, 71Н), 4.15 (аа, 0 - 17.3, 5.9ГЦ, 1Н), 4.06 (ай, 0 - 17.3, 9.9ГЦ, 1Н), 3.73 (в, 2Н), 3.42 (ї, У в -4.9Гц, 4Н), 3.31 (ї, 9 - 4.9Гц, 4Н), 2.97 (аа, 9 - 14.1,6.7ГЦц, 1). 2.77 (да, 9 - 13.9, 6.7ГЦ, 1Н), 1.46 (в, 9Н); М (462.4);
М-(2-бензилсульфаніл-1К-ціанометилкарбамоілетил)-4-фур-2-ілкарбонілпіперазин-1-карбоксамід (Сполука 230); "Н ЯМР (СОСІя): 7.59 (5 9 -5.7Гц, 71Н), 7.50 (44, 9 - 2.2, 1.0ГЦ, 1Н), 7.30 (т, 5Н), 7.05 (ад, 9 - 2.4, 0.7Гц, 1 НН), 6.50 (аа, 2 -6.9, 1.7Гц, 71), 5.42 (а, 0 - 6.9ГЦ, 71), 4.42 (аа, 90 - 13.3, 6.7ГцЦ, 1Н), 4.15 (а, 9 - 11.6, 5.9Гц, 1Н), 4.06 (аа, 9У - 16.2, 7.2ГЦ, 1Н), 3.73 (в, 4Н), 3.45 (т, 4Н), 3.38 (т, 4Н), 2.95 (да, 9 - 13.9, 6.4Гц, 1Н), 2.78 (да, У - 13.9, 6.7Гц, 1Н); М5 (456.2);
Етил и 4-(2-бензилсульфаніл-10ИК-ціанометилкарбамоілетилкарбамоїіл)-піперазин-ї -карбоксилат (Сполука 231); "НН ЯМР (СОСІв): 7.58 (Б 9 - 5.7Гц, 1Н), 7.30 (т, 5Н), 5.35 (9, 9 - 6.9Гц, 1Н), 4.41 (ай, у - 13.3, 6.7ГЦ, 1Н), 4.15 (ад, 9 - 7.1Гц, 2Н), 4.10 (5 9 - 5.9ГЦ, 2Н), 3.72 (в, 2Н), 3.47 (9 - 4.9Гц, 4Н), 3.34 ( 70.) 3.7Гц, 4Н), 2.93 (ай, У - 13.8, 6.4ГцЦ, 1Н), 2.76 (ад, у - 13.8, 6.9ГЦ, 1 Н), 1.26 (ї, У) - 7.1 Гц, ЗН); М5 (434 4);
М-(2-бензилсульфаніл-1К-ціанометилкарбамоілетил)-4-гідроксибензамід (Сполука 232);
М-(2-бензилсульфаніл-1К-ціанометилкарбамоілетил)-3-гідроксибензамід (Сполука 233);
М-(2-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-15-ціанометилкарбамоілетил|бензамід (Сполука 234): М8: (М'-Ма) 379;
М-Кціанометилкарбамоіл)(феніламіно)метил|бензамід (Сполука 235); "Н ЯМР (0М0О): 9.02 (4, У - 9Гц, 1Н), 72 8.91 (5 9 - бГгц, їн), 7.86 (а, 9 - 1ОГц, 2Н), 7.5 (т, ЗН), 7.11 (5 9 - о9Гц, 2Н), 6.78 (й, 9 - 8Гц, 2Н), 6.65 (ї, У - 8Гц, 1Н), 6.08 (а, У) - 9Гц. 1Н), 5.87 (т, 1Н), 4.20 (ї, У - ЗГЦц, 2Н); М: т/е - 308.99; м-(15-ціанометилкарбамоїіл-2-(4-метиленциклогексил)етил|бензамід (Сполука 236); "НН ЯМР: (СОСІв) 7.81-7.75 (т, ЗН), 7.58-7.43 (т, ЗН), 6.88 (а, 9-8 Гц, 1 Н), 4.80 (т, 1Н), 4.59 (в, 2Н), 4.20 (аа, 9-6 Гу, 917 Гу, 1Н), 4.08 (аа, 9-55 Гц, 9-17 Гц. 1Н). 2.30-1.48 (т, 9Н), 1.15-0.96 (т, 2Н); М8: (М'я-Ма) 348;
М-(18-ціанометилкарбамоіл-2-(4-етиліденциклогексил)етил|бензамід (Сполука 237); "Н ЯМР: (СОСІв8) 7.87 (6 9У-6Гц, 1), 7.80 (а, 0-7Гц, 2Н), 7.58-7.43 (т, ЗН), 6.94 (а, 9-8ГЦ, 1Н), 5.12 (а, 9У-6.5 Гц, 1Н), 4.80 (т, 1 нН), 4.20 (аа, д-6Гуц, 9У-17Гц. мн), 4.08 (ад, 90-5.5ГЦ, 9-17ГЦ, 1Н), 2.55 (т, 1Н), 2.17-1.50 (т, 8Н), 1.53 (а,
У-6.5Гц, ЗН), 1.10-0.91 (т, 2Н); М: (М'"Ма) 362; с
М-(15-ціанометилкарбамоіл-2-(4-пропиліденциклогексил)етил|бензамід (Сполука 238); "Н ЯМР: (СОСІв) о 8.15 (т, 1Н), 7.81 (й, 9-8 ГЦ, 2Н), 7.56-7.41 (т, ЗН). 7.22 (й, 9-7 ГЦ, 1Н), 5.05 (5 9У-7.2ГцЦ. 1Н), 4.84 (4, 9-7 Гу, 1Н), 4.18 (аа, 2-6Гц. 9-17 Гу, 1Н), 4.05 (да, 9-5.5Гц, 9-17 Гц, 1Н), 2.48 (т. 2Н), 2.11-1.47 (т, 9Н), 1.03-0.90 (т, 2Н). 0.90 (ї, 9-7.7Гц, ЗН); М: (М'-Ма) 376;
М-(13-ціанометилкарбамоіл-2-(1-етилпіперидин-4-іл)етил|бензамід (Сполука 239); Н ЯМР: (0М50) 8.68 (1,9-6 ОО
Гц, тн), 8.56 (а, 9-7 Гц, 1), 7.87 (а, 9-7ГЦ, 2Н), 7.54-7.42 (т, ЗН), 4.50 (т, 1Н), 4.10 (т, 2Н), 2.77 (т, со 2Н), 2.24 (т, 2Н), 1.79-1.05 (т, 9Н), 0.93 (І, 9-7Гц, ЗН); М: (М -1) 343; 4-(2-бензоіламіно-25-ціанометилкарбамоілетил|-1-метилциклогексилтри фторацетат (Сполука 240); "Н ЯМР: о (СОСІв) 8.25 (5 9-5 Гу, 1Н), 7.80 (а, 9У-7гц, 2Н), 7.58-7.39 (т, 4Н), 4.86 (ад, 9У-7.5 Гц, 1Н), 4.16 (44, «о
У-5.5Гц, 9-17 Гц 1), 4.04 (аа, 2-5.5Гц, 9-17 Гц, 1Н), 2.28 (т, 2Н), 1.84-1.07 (т, 9Н), 1.51 (в, ЗН); М5: (М"-1)440;
Мм-(2-трет-бутилдисульфаніл-1К-ціанометилкарбамоілетил)бензамід (Сполука 241); "Н ЯМР (СОСІв): 7.83 ї- (т, 1), 7.65 (т, 1Н), 7.55 (т, 1Н), 7.43 (т, 2Н), 7.16 (т, 1Н), 5.00 (т, 1Н), 4.19 (т, 2Н), 3.33 (т, 1Н), 3.27 (т, 1Н), 1.34 (в, 9Н);
М-(15-ціанометилкарбамоїіл-2-(4-гідроксициклогексил)етил|бензамід (Сполука 242); "Н ЯМР: (СОСІз-1096 « 20 ср.о0) 7.75 (0, 9-7Гц, 2Н), 7.54-7.35 (т, ЗН), 4.60 (т, 1Н), 4.14 (а, 9У-17.5Гц, 71Н), 4.00 (а, 9У-17.3 Гц6, З с 1Н), 3.44 (т, 1Н), 1.91-1.60 (т, 6Н), 1.28-0.90 (т, 5Н); М: (М'я-Ма) 352; и цис-4-(2-бензоіламіно-25ціанометилкарбамоілетил)циклогексилацетат (Сполука 243); М85: (М'нМа) 394, (М'-СНЗСОО) 312;
М-Кціанометилкарбамоіл)фенетилсульфаніліметил|бензамід (Сполука 244): "Н ЯМР (0М50): 9.14 (а, У - 10гц, 1Н), 9.01 (5 9 - 7Гуц, 1Н), 7.94 (а, У - 9ГЦ. 2Н), 7.5 (т, ЗН), 7.2 (т, 5Н), 5.88 (4, 9 - 1ОГЦ, 1Н),
Ше 4.22 (т, 2Н), 2.90 (т, 4Н); М5: т/е - 354.01; (Ге) М-(15-ціанометилкарбамоіл-2-(1-тіазол-2-ілпіперидин-4-іл)летил|бензамід (Сполука 245); "Н ЯМР: (СОСІЗ-1095 сО3Оор) 7.77 (а, 3-7ГЦ, 2Н), 7.51-7.37 (т, ЗН), 7.06 (а, 9-36 Гц, 1Н), 6.48 (а, 0-3.6Гц, 1Н), 4.68 (5, о У-7.3ГЦ, 71Н), 4.14 (а, 9-17.3 ГЦ, 7), 4.01 (й, 9О-17.3ГЦ, МН), 3.91-3.85 (т, 2Н), 2.99-2.89 (т, 2Н), 02 20. 1,90-127 (т, 7Н); МБ: (М'ЯМа) 420; со М-Кціанометилкарбамоіл)(циклогексилсульфаніл)метил|бензамід (Сполука 246); "Н ЯМР (0М50О): 9.10 (4, 3 - 1огц, 7Нн), 8.94 (5 9 - бГц, т1Н), 7.92 (а, 9 - Гц, 2Н), 7.50 (т, ЗН), 5.80 (а, 9 - 1ОоГЦ, 1Н), 4.19 (а, - бГЦ, 2Н), 2.96 (т, 1Н), 2.00 (т, 1Н), 1.88 (т, 1Н), 1.67 (т 2Н), 1.53 (т, 1Н), 1.27 (т, 5Н); М5: т/е - 331.98;
М-ціанометил-3-циклогексил-2К-(2-етоксіацетиламіно)пропіонамід (Сполука 247);
М-(15-ціанометилкарбамоіл-2-циклогексилетил)-3-метоксипропіонамід (Сполука 248); "Н ЯМР (СОСІв): 7.68 іФ) (6 9-5.4ГЦ, 1), 6.66 (а, 2-7.9ГЦ, 71), 4.52 (да, /-9.4, 13.4Гц, 1), 4.18 (аа, .-5.9, 17.6Гц, 1Н), 4.06 ко (аа, 9-5.9, 17.6ГЦ, 1Н), 3.65 (т, 2Н), 3.38 (в, ЗН), 2.50 (Її, 9-5.7 Гц 2Н), 0.8-1.70 (т, 1ЗН); цис-М-(15-ціанометилкарбамоіл-2-(4-метоксициклогексил)етил|бензамід (Сполука 249); "Н ЯМР: (СОСІ»в) 6о 8.01 (в, 1Н), 7.80 (а, 9-7Н4, 2Н), 7.55-7.42 (т, ЗН), 6.84 (а, 9У-8.3Гц, 1), 5.26 (т, 1Н), 4.59 (а, 9-17.2
Гц, 1Н), 4.14 (ад, 9-17.2Гц, 1Н), 3.54 (т, 1Н), 3.29 (в, ЗН), 2.18-0.94 (т, 11Н); М: (М'--Ма) 366;
М-(2-бензилсульфаніл-1К-ціанометилкарбамоілетил)-3-І3-(1-бензилпіролідин-ЗК-іл)-3-метилуреїдо|Сбензамід (Сполука 250); ЕБІ-М5 т/: 585.3 (МАН);
М-(2-бензилсульфаніл-1К-ціанометилкарбамоілетил)-3-І3-(1-бензилпіролідин-35-іл)З-метилуреїдо|бензамід бо (Сполука 251); ЕВІ-МЗ т/з2 585.4 (МАН);
М-(2-бензилсульфаніл-1К-ціанометилкарбамоілетил-3-(3-(4-бензилпіперазин-1 -ілкарбоніл)аміно|бензамід (Сполука 252); Е5БІ-М5 т/2 571.2 (МАН);
М-(1Кк-ціанометилкарбамоіл-2-пентафторбензилсульфанілетил)бензамід (Сполука 253);
М-(1К-ціанометилкарбамоіл-2-нафт-2-ілметилсульфанілетил)бензамід (Сполука 254); "Н ЯМР (СОСІ»): 7.80 (т, 4Н). 7.12-7.74 (т, 9Н), 4.80 (т. 1Н), 4.10 (т, ЗН), 3.75 (в, 2Н), 3.02 (т, 1Н), 2.87 (т, 1Н), 2.2-2.6 (т);
М-(2-бензилсульфаніл-1К-ціанометилкарбамоілетил-3-(3-(1.3.4)тіадіазол-2-ілуреїдо)бензамід (Сполука 2553; "Н ЯМР (270 МГц, ОМ5О-дв) ш 2.78 (т, 1), 2.89 (т, 1), 3.79 (в, 2), 4.18 (а. 2), 4.71 (т, 1), 70 7.23-7.37 (т, 5), 7.45 (Б 1), 7.61 (9, 7), 7.71 (4, 1), 7.99 (в, 1), 8.75 (а, 1), 8.77 (, 1), 9.08 (в, 1), 9.22 (в, 1); ЕБІ-М5 т/2 496.1 (МЕН);
М-(2-(4-хлорбензилсульфаніл)-12-ціанометилкарбамоілетил|бензамід (Сполука 256); "Н ЯМР: (0М50О) 8.85 (9-5 Гц тн), 8.73 (а, 90-84 Гу, 1Н), 7.92 (а, 90-7ГцЦ. 2Н), 7.60-7.47 (т, ЗН), 7.40-7.33 (т, 4Н), 4.69 (аа, 35-5.2 Гц, 9У-9.4ГЦ, 7Н), 4.16 (в, 2Н), 3.78 (в, 2Н), 2.90 (да, 9-5.2Гц, 9-13.6Гц, 1), 2.77 (аа, 9-96 Гц то у13.8Гц, 1Н); М: (М --1) 388/390;
М-(18-ціанометилкарбамоїіл-2-(2-метилбензилсульфаніл)етилІбензамід (Сполука 257); "Н ЯМР: (0М50О) 8.87 (6 9-5.4Гц, 1Н). 8.74 (а, 0-8.2ГЦц, 1), 7.92 (а, 9-7 Гц, 2Н). 7.60-7.47 (т, ЗН), 7.25-7.08 (т, 4Н), 4.75 (т, 1Н), 4.17 (а, 90-5.7ГЦ, 2Н), 3.80 (в, 2Н), 2.98 (ад, 9-5.2Гц, 9У-13.6Гц, 1), 2.82 (да, 9-9.,6Гц, 9У-13.8Гц, 1Н), 2.31 (в, ЗН))М5(М н1)368;
М-(1в-ціанометилкарбамоїіл-2-(3,5-диметилбензилсульфаніл)етил|бензамід (Сполука 258); "Н ЯМР: (0М5О0) 8.86 (1, 9-5.4 Гц, 1Н). 8.73 (й, 9-82 Гц тн), 7.93 (а, 90-7Гц. 2Н), 7.60-7.46 (т, ЗН), 6.91 (в. 2Н), 6.85 (в, 1Н), 4.71 (т, 1Н), 4.17 (а, 2-5.7ГЦ. 2Н), 3.70 (в, 2Н), 2.92 (да, 9-5.4Гу, 9У-13.6Гц, 1Н), 2.76 (ад, 9У-9.6Гц,
У-13.8 Гц, 1Н), 2.22 (в, 6Н); М8: (М -1)382; с
М-(18-ціанометилкарбамоїіл-2-(4-трифторметилбензилсульфаніл)етил|бензамід (Сполука 259); "НН ЯМР: Ге) (0М50) 8.86 (5 9У-5.4Гц, 1), 8.74 (а, 0-7.9Гц, 1), 7.93 (а, 9-7 Гц, 2Н), 7.68 (а, 9-8.2 Гц, 2Н), 7.60-7.46 (т, 5Н), 4.71 (т, 1Н), 4.17 (т, 2Н), 3.88 (в, 2Н), 2.92 (да, 9-5.4Гуц, 9-13.4Гуц, 1), 2.79 (аа, 2-96 Гу,
У-13.8Гц, 1); М5: (М 1) 422;
М-(18-ціанометилкарбамоїіл-2-(4-трифторметоксибензилсульфаніл)етил|бензамід (Сполука 260); "Н ЯМР: 09 (0М50) 8.86 (ї, 9-54 Гц, тн), 8.74 (а, 0-8.2ГЦц, тн), 7.93 (а, 3-7ГЦ, 2Н), 7.60-7.42 (т, 5Н), 7.31 (й, со
У-7.9ГЦ, 2Н), 4.71 (т, 1), 4.17 (0, 9-5.7 Гц, 2Н), 3.83 (в, 2Н), 2.92 (ад, 9-5.4 Гц у-13.8 Гц, 1Н), 2.79 о (ад, 9-9.6 Гц, и-13.8Гц, 1Н); М: (М -1) 438;
М-(1е-ціанометилкарбамоіл-2-(4-трифторметилсульфанілбензилсульфаніл)етил|-бензамід (Сполука 261); "Н ре)
ЯМР: (0М50) 8.86 (Б 9-5.4 Гц, 1Н), 8.75 (0, 9-8.2Гц, 1), 7.92 (а, 9-7 Гц, 2Н), 7.66 (а, 9-7.9 Гц, 2Н), їм 7.60-7.45 (т, 5Н), 4.72 (т, 1), 4.17 (а, 9-5.7ГЦ, 2Н), 3.86 (в, 2Н), 2.92 (аа, 9-5.4Гц, 9-13.8Гц, 1н),2.8д(а9, 2-9.6Гц, 713.8Гц, 1Н); М: (М"-1)454;
М-(1в-ціанометилкарбамоіл-2-(3-нітробензилсульфаніл)етил|бензамід (Сполука 262); "Н ЯМР: (0М5О) 8.83 « (6 9-5 Гц. тн). 8 73 (а, 0-7.7 Гц 1Н). 8.21 (в. 1 Н), 8.09 (а, 2-8Гуц, 1Н), 7.99 (т, 2Н), 7.79 (а, 9-7.7 Гу, 40. 1Н). 7.63-7.45 (т, 4Н), 4.66 (т, 1Н). 4.14 (а, 9У-5ГцЦ, 2Н), 3.94 (в, 2Н), 2.90-2.49 (т, 2Н); М: (М"-1) 399.2; - с М-(18-ціанометилкарбамоіл-2-(З-нітробензилсульфаніл)етил|бензамід (Сполука 263); "Н ЯМР (0М50О): 8.79 "» (т, 7Н), 8.48 (а. 0-5 Гу тн), 7.93 (а, 9-7Гц. 2Н), 7.75 (а 0-2.8ГЦ, 1Н). 7.52 (т. 5Н). 7.26 (т, 1Н). 4.71 " (т, 1Н). 4 15 (т, 2Н), 3.88 (з 2Н), 2.89 (т, 2Н); М5: т/е-354.97;
М-(18-ціанометилкарбамоіл-2-пірид-З-ілметилсульфанілетил)бензамід (Сполука 264); "Н ЯМР (0М50О): 8.86 49 (9 -6Ггц, 1Н). 8.74 (0, 9-9Гц, 1Н). 8.53 (9, 9-2ГЦ, 1), 8.44 (да, У-5, 2ГЦ, 1Н), 7.91 (т. 2Н), 7.74 (т, і 1Н). 7.54 (т. ЗН), 7.34 (т, 1Н), 4.72 (т, 1Н), 4.17 (т, 2Н), 3.82 (8, 2Н). 2 84 (т. 2Н); М: т/е-355.04; (є) М-(18-ціанометилкарбамоїіл-2-пірид-4-ілметилсульфанілетил)бензамід (Сполука 265); "Н ЯМР (0М50О): 8 85 (65 9 - бГЦц, 1). 8.75 (90, 9 - 9Гц. 1Н). 8.5 (т. 2Н), 7.93 (т, 2Н), 7.54 (т, ЗН), 7.35 (т. 2Н). 4.69 (т, 1Н), о 4.16 (а. 9 - 6ГЦ, 2Н). 3.8 (в - 2Н), 2.91 (да, у - 6,15Гц. 1Н), 2.79 (да, 9 - 10, 15ГЦ, 1Н); М5: т/е - 355.02; (ее) 50 З-аміно-М-(15-ціанометилкарбамоїіл)-2-циклогексилетилбензамід (Сполука 266); со З-аміно-М-(2-бензилсульфаніл-1К-ціанометилкарбамоілетил)бензамід (Сполука 267):
З-аміно-М-(15-ціанометилкарбамоілпентил)бензамід (Сполука 268); метил-25-бензоіламіно-3-циклогексилпропіоніламіноціаноацетат (Сполука 269); М5: (М'--Ма) 394; 25-бензоіламіно-3-циклогексилпропіоніламіноціанооцтова кислота (Сполука 270); М8: (М -1)358;
М-(18-ціанометилкарбамоїіл-2-(3,4-дихлорбензилсульфаніл)етилІбензамід (Сполука 271); "Н ЯМР (ОМ50О): іФ) 8.8 (а 2), 7.9 (а, 9О-8Гц, 2Н), 7.8 (т, ЗН),7.1 (т, 4Н), 4.7 (т, 1Н), 4.2 (5, 2Н), 3.7 (в, 2Н), 2.9 (т, ко 1Н), 2.7 (т, 1Н), 2.3 (в, ЗН); М5:т/е -368.0;
М-(1Кк-ціанометилкарбамоіл-2-(3-метилбензилсульфаніл)етил|бензамід (Сполука 272); 60 М-(1в-ціанометилкарбамоіл-2-(4-нітробензилсульфаніл)етил|бензамід (Сполука 273); "Н ЯМР: (МО) 8.83 (6 9-51 Гц, тн), 8.72 (а, 9-7.7 Гц, 1Н), 8.17 (а, 9-8 Гц, 2Н), 7.89 (а, 90-7Гц, 2Н), 7.62-7.45 (т, 5Н), 4.67 (т, 1Н), 4.15 (0, 2-5.4 Гц 2Н), 3.92 (в, 2Н), 2.89 (ай, 9-54 Гц, У-13.8Гц, 1Н), 2.77 (да, »9.6Гц, 9У-13.8 Гц, 1):
ММ 1) 399.2;
М-(18-ціанометилкарбамоїл-2-(2-нітробензилсульфаніл)етил|бензамід (Сполука 274); "Н ЯМР (СОСІЗв): 8.81 бо (т, 1Н), 8.79 (0, 9-8.0 Гу, 1), 7.95 (0, 9-39 Гц, 1Н), 7.84 (т, 2Н), 7.42-7.65 (т, 6Н), 4.63 (т. 1Н). 4.05
(т, 4Н), 3.80 (т. 2Н); М5: т/е (ї-1)399.2;
М-(18-ціанометилкарбамоіл-2-(З-трифторметилбензилсульфаніл)етилІ-бензамід (Сполука 275); "Н ЯМР (0М50): 8.86 (т. 1Н). 8.74 (а, 9-4.9Гц. 1Н). 7.90 (а, 90-84 Гц, 2Н), 4.72 (т, 1Н), 4.15 (а4,90-5.1Гц, 2Н), 3.88 (8, 2Н), 2.78 (т. 2Н). 2.22-2.74 (т. 7Н); М5: т/е (11) 422.2;
М-(1в-ціанометилкарбамоїл-2-(З-трифторметилбензилсульфаніл)етил|-бензамід (Сполука 276); "НЯМР (0М50): 8.81 (т, 1Н), 8.76 (а, 9-4.8Гц, 1). 7.85 (а, 92-8.4 Гц, 2Н), 7.10-7.55 (т, 7Н), 4.7 (т, 1Н), 4.15 (5, 2Н), 3.80 (85. 2Н), 2.80 (т, 2Н); М5: т/е (11)438.2;
М-(18-ціанометилкарбамоіл-2-(2-метилбензилсульфаніл)етил|морфолін-4-карбоксамід (Сполука 277); /Н 70 ЯМР (0М50): 8.7 (6 9У-6ГЦ, 1), 7.2 (т, 4Н), 6.67 (а, 9-7.8Г4, 1Н), 4.4 (т, 1Н), 4.2 (в, 2Н), 3.7 (в, 2Н), 3.5 (І, 4Н), 3.3 (ї, 4Н), 2.7 (т, 2Н), 2.3 (85, ЗН); М5 т/е 377.2;
М-(1в-ціанометилкарбамоїл-2-(2-нітробензилсульфаніл)етил|морфолін-4-карбоксамід (Сполука 278); "Н ЯМР (0М5О): 8.67 (ї, 9-6 Гц ж 1Н), 7.97 (а, 9-8.1Гц. 1), 7.5 (т, 4Н). 4.28 (д, 1Н), 4.1 (9, 9-4 Гу, 2Н), 4.05 (т, 2Н), 3.5 (І, 4Н), 3.2 (ї, 4Н), 2.6 (т, 2Н); М5 т/е 408.4; 19 М-(18-ціанометилкарбамоіл-2-(З-нітробензилсульфаніл)етил|морфолін-4-карбоксамід (Сполука 279); "Н ЯМР (0М50): 8.7 (ї, 9-3 Гц, 1Н). 8.2 (т, 2Н). 7.7 (т, 2Н), 6.77 (а, 9-3ГЦ, 1Н), 4.33 (т. 1Н), 4.16 (т, 2Н), 3.85 (а, 4-24 Гц, 2Н), 3.4 (т, 8Н), 2.6 (т, 2Н); М5 т/е 408;
М-(18-ціанометилкарбамоїіл-2-циклогексилетил)-1,1-діоксо-1 26-тіоморфолін-4-карбоксамід (Сполука 280); "Н
ЯМР (0М50): 8.5 (ї, 9-3 Гц, 1Н), 6.9 (а, 9-3 ГЦ, 1Н), 4.11 (т, ЗН), 3.8 (ї, 4Н), 3.1 (ї, 4Н), 1.8-0.8 (т, 70 43нНу; М5 т/е 370.8;
М-(2-алілсульфаніл-15-ціанометилкарбамоілетил)бензамід (Сполука 281); "Н ЯМР (0М5О): 8.72 (І, 1 МН), 8.65 (а, 9-3ГЦ, 1Н), 7.9 (а, 2Н), 7.5 (т, ЗН), 5.7 (т, 1Н), 5.1 (т, 2Н), 4.1 (ад, 9-3 Гц, 2Н), 2.8 (т, 2Н); МБ т/е 304.2;
М-(1В-ціанометилкарбамоіл)-2-(2-фторбензилсульфаніл)етил|бензамід (Сполука 282); "Н ЯМР (0М50): 8.85 сч ге (т, 1 Н), 8.72 (й, 9-49 Гу, 1Н), 7.90 (а, 9У-8.3ГЦ, 2Н), 7.10-7,63 (т, 7Н), 4.62 (т, 1Н), 4.08 (а, У-5.0Гц, 2Н), 3.89 (в, 2Н), 2.88 (т, 2Н); М5: т/е(н1)369 8; і)
М-(2-(2-хлорбензилсульфаніл)-12-ціанометилкарбамоілетил|бензамід (Сполука 283); "Н ЯМР (0М50). 8,80 (т. 1), 8.75 (4, 9-48, 1 НН). 7.95 (а, 9-8 2Гц. 2Н), 7.12-7.58 (т, 7Н), 4.75 (т, 1Н). 4.18 (а, 2-4.8Гц, 2Н), 3.85 (85, 2Н), 2.8 (т, 2Н); М5: т/е (-1)388.2; (ее) 30 М-(2-(2-бромбензилсульфаніл)12-ціанометилкарбамоілетил|бензамід (Сполука 284); "Н ЯМР (0М50О0): 8.85 со (т, тн), 8.73 (4-48 Гу, 71), 7.95 (а4,90-8.2 ГЦ.-2Н), 7.4-7.65 (т, 5Н), 7.37 (5 9-7.2 Гц тн), 7.20 (ї,
У-7.2ГЦ, 1Н), 4.70 (т, 1Н). 4.08 (а, 9-5.1Гц. 2Н). 3.90 (в. 2Н). 2.90 (т, 2Н): М5: т/е (11) 434.0; | «в)
М-(18-ціанометилкарбамоїіл-2-(2-йодбензилсульфаніл)етил|бензамід (Сполука 285); "Н ЯМР (0М50): 8.86 (т, «о 1). 8.74 (а, 0-8.1Гц. 1). 7.9 (а, 0-8.4Гц, 2Н), 7.83 (а, 9-7.6 Гц, 5Н), 7.40-7.60 (т, 4Н). 7.33 (56 9-77
Зо Гц. 1Н), 6.99 (ї, 9-7 4АГц, 1Н), 4.71 (т. 1Н), 4.16 (й, 9-5,5Гц, 2Н). 3.83 (в. 2Н). 2.88 (т, 2Н); М8: т/е (41)480 0: -
М-(2-(д-трет-бутилбензилсульфаніл)-18-ціанометилкарбамоілетил|бензамід (Сполука 286); "Н ЯМР (СОСІ»в): 8.16 (т, 1). 7.79 (а, .0-7.2Гц, 2Н), 7,51 (5 9У-7.3ГЦ, 2Н), 7.40 (5 9-80 Гц. 2Н), 7.19-7.29 (т, 4Н), 4.98 (т, 1Н), 4.08 (т, 2Н), 3.72 (т. 2Н), 2.94 (т, 2Н); «
М-ІЗ-(2-хлорфенілсульфаніл)-1к-ціанометилкарбамоілпропіл|бСензамід (Сполука 287); "Н ЯМР (0М50): 8.73 7 70 (т, 2Н), 7.92 (т, 2Н), 7.38-7.56 (т, 5Н).7.32 (ї, 9-5.9 Гц, 1). 7.18 (5, 9-5.9 Гц, 1 Н), 4.64 (т, 1Н), 4.14 с (а, 2-5.8Гц, 2Н), З 07 (т. 2Н), 2.12 (т, 2Н); М5:т/е (1) - 385.9: :з» М-(18-ціанометилкарбамоіл-3-о-толілсульфанілпропіл)бензамід (Сполука 288); "Н ЯМР (0М50): 8.70 (т, 2Н), 7.92 (т, 2Н), 7.45-7.60 (т, ЗН), 7.30 (а, 9-13.3 Гц, 1Н), 7.05-7.21 (т. ЗН), 4.61 (да, 0-7.7Гц, 1Н), 4.13 (а, 4-5.4 Гц, 2Н), З (т, 2Н). 2.28 (в, ЗН), 2.10 (т, 2Н); М5:т/е (1-1) - 366.0; -І М-(18-ціанометилкарбамоіл-3-пірид-2-ілсульфанілпропіл)бензамід (Сполука 289); "Н ЯМР (0М50О): 8.70 (т, 2Н), 8.39 (т, 1Н), 7.95 (0, 9-13.5, 2Н). 7.45-7.68 (т, 4Н), 7.29 (й, 20-13.5 Гц, 1Н), 7.10 (т, 1Н), 4.59 (т,
Ме 1Н), 4.13 (а, 20-5.7Гц. 2Н). З 20 (т, 2Н), 2.14 (т, 2Н); М5: т/е (41) - 353.0; о трет-бутил-4-(15-ціанометилкарбамоіл-2-пірид-2-ілметилсульфанілетилкарбамоіл)піперидин-1-карбоксилат (Сполука 290); "ЯН ЯМР (ОМ): 8.72 (і, 9-6.5Гц, 1Н), 8.48 (а, 9-5.2 Гц, 1Н), 8.21 (9, 9-11.8ГЦц, 1). 7.75 (ї, бо 5-6.5 Гц, 1), 7.38 (а, 0-7.9ГЦ, 1Н), 7.25 (т, 1 Н), 4.80 (т, 1Н), 4.14 (а, 2-6.6Гц. 2Н), 3.93 (а, 9-13.6 Гц, о 2Н), 3.85 (в, 2Н), 3.33 (8, 4Н), 2.56-2.83 (т, 4Н), 2.35 (т, 1Н), 1.35 (в, 9Н); М: т/е (41) - 461.4;
М-(18-ціанометилкарбамоіл-З-пірид-4-ілсульфанілпропіл)бензамід (Сполука 291); "Н ЯМР (ОМ50О): 8.73 (т, 2Н). 8.35 (й, 9-6.2ГЦ, 2Н), 7.95 (т, 2Н), 7.51 (т, ЗН), 7.28 (40. 90-6,2Гц, 2Н), 4.62 (а, 9У-7.9ГцЦ. 1Н), 4.14 (9, 9-5.7ГцЦ, 2Н), 3.13 (т, 2Н). 2.14 (т, 2Н); М5:т/е (1) - 355.0;
М-(1-(ціанометилкарбамоїл)-2-циклогептилетил|-бензамід (Сполука 292): і
ІФ) 2-бензиламіно-М-ціанометил-3-циклогексилпропіонамід (Сполука 293). ко Приклад 11
Випробування на катепсин В 60 Були приготовані розчини випробуваних сполук з різними концентраціями в 10 мкл диметилсульфоксиду (0ОМ50). Розчини були розріджені у випробувальному буфері (4Омкл), який містив:
М,М-біс-(2-гідроксіетил)-2-аміноетансульфокислоту (ВЕБ), 5О0мММ (рН 6); монолаурат поліоксіетиленсорбітану (0,0596) і дитіотретол (00Т) - 2.5мМ. До розчинів добавили катепсин В людини (0,0250М у 25мкл випробувального буферу). Випробувані розчини були перемішані протягом 5-10с на віброплатформі, закриті 65 накривками і піддані інкубуванню протягом ЗОхв при кімнатній температурі. До випробуваних розчинів добавили 7-ЕК-АМС (20ОНМ в 25мкл випробувального буферу), після чого спектрофотометричним шляхом на довжині хвилі с46бонм був відстежений процес гідролізу протягом 5хв. Використовуючи стандартні математичні моделі, по кривих розвитку ферментів були обчислені уявні константи інгібування (Ку).
Сполуки за даним винаходом були тестовані в описаних випробуваннях і показали, що величини К;, по яких оцінювалась їх інгібіторна дія на катепсин В, не перевищувала 10мкМ.
Приклад 12
Випробування на катепсин К
Були приготовані розчини випробуваних сполук з різними концентраціями в 1Омкл диметилсульфоксиду (ОМ50). Розчини були розріджені у випробувальному буфері (40мкл), який містив: МЕ5, 50мММ (рН 5.5); ЕОТА, 7/0 2.5ММ; і ОТТ, 2.5мМ). До розчинів добавили катепсин К людини (0,090бпМ у 25мкл випробувального буферу).
Випробувані розчини були перемішані протягом 5-10с на віброплатформі закриті накривками і піддані інкубуванню протягом ЗОхв при кімнатній температурі. До випробуваних розчинів добавили 2-Рпе-Ага-АМС (48М у 25мкл випробувального буферу), після чого спектрофотометричним шляхом на довжині хвилі с-46бОнм був відстежений процес гідролізу протягом 5хв. Використовуючи стандартні математичні моделі, по кривих розвитку 75 ферментів були обчислені уявні константи інгібування (К;).
Сполуки за даним корисною моделлю були тестовані в описаних випробуваннях і показали, що величини К,, по яких оцінювалась їх інгібіторна дія на катепсин К, не перевищували 1Омкм.
Приклад 13
Випробування на катепсин |.
Були приготовані розчини випробуваних сполук з різними концентраціями в 1Омкл диметилсульфоксиду (ОМ50). Розчини були розріджені у випробувальному буфері (4Омкл), який містив: МЕ5, 50мММ (рН 5.5); ЕОТАб 2,5мММ: і ОТ, 2.5мМ). До розчинів добавили катепсин Ї людини (0.050М у 25мкл випробувального буферу).
Випробувані розчини були перемішані протягом 5-10с на віброплатформі. закриті накривками і піддані інкубуванню протягом ЗОхв при кімнатній температурі. До випробуваних розчинів добавили 2-Рпе-Аг9-АМС(1НМ. 0 сеч у 25мкл випробувального буферу), після чого спектрофотометричним шляхом на довжині хвилі с-46бОнм був відстежений процес гідролізу протягом 5хв. Використовуючи стандартні математичні моделі, по кривих розвитку о ферментів були обчислені уявні константи інгібування (К)).
Сполуки за даним винаходом були тестовані в описаних випробуваннях і показали, що величини К;, по яких оцінювалась їх інгібіторна дія на катепсин І, не перевищували 10мкМ. (ее)
Приклад 14
Випробування на катепсин 5 со
Були приготовані розчини випробуваних сполук з різними концентраціями в 1Омкл диметилсульфоксиду («в (ОМ50). Розчини були розріджені у випробувальному буфері (40мкл), який містив: МЕ5, 50мММ (рнб.5); ЕОТА, 2.5ММ; і Масі, 100мММ). До розчинів добавили катепсин 5 людини (0,158п1М у 25мкл випробувального буферу). ї-о
Випробувані розчини були перемішані протягом 5-10с на віброплатформі, закриті накривками і піддані ї- інкубуванню протягом ЗОхв при кімнатній температурі. До випробуваних розчинів добавили 2-МаІ-МаІ-Ага-АМС (ЗНМ у 25мкл випробувального буферу), після чого спектрофотометричним шляхом на довжині хвилі с-46боОнм був відстежений процес гідролізу протягом бхв. Використовуючи стандартні математичні моделі, по кривих « розвитку ферментів були обчислені уявні константи інгібування (Ку).
Сполуки за даним корисною моделлю були тестовані в описаних випробуваннях і показали, що величини К,, - с по яких оцінювалась їхня інгібіторна дія на катепсин 5, не перевищували 10мкМ. и Приклад 15 є» Миша, заражена овальбуміном
Піддослідні миші С57 (самки) були сенсибілізовані овальбуміном (1Омкг, інтраперитонеально). уведеним разом з адювантом із гідроксиду алюмінію (2Омг, інтраперитонеально) на 0-й і 12-й дні. Мишей піддали -і контрольному зараженню на 22, 23 або 24 день в аерозольному середовищі овальбуміну (10г/л) протягом бОхв бу двічі, через 4год. Одним мишам були уведені перорально дози лише носію проперату мл/кг (0,595. МС/0.296
ТУМІМ 80 в НО), а іншим - дози випробуваної сполуки у 0, 8, 23,5, 29, 48 і 56 годину. («в) Мишей піддали евтаназії пентобарбітоном інтраперитонеально Через 8бгод (72год після першого со 50 контрольного зараження). Одразу ж після евтаназії в легені тварин було зроблене вдування для гістологічного обстеження. В легені вдували 1095-й нейтральний, буферизований формалін (МВЕ) під тиском ЗОсм вод. ст. і42) Легені тварин були видалені і поміщені в посудини с 1095 МВР. Після фіксації в 1095 МВЕ протягом мінімум 24год легені були піддані процесу препарування з оброблянням від чистих спиртів до воску. Далі легені розрізали уздовж на блоки, а один з 2мкм зрізів від кожної тварини розрізали на рівні головного бронху. Далі зрізі були забарвлені гематоксиліном і еозином. Зрізи піддали патологічній оцінці і визначили ступені їхніх змін. о Гістопатологічна оцінка легеневої тканини показала дозозалежний протизапальний ефект на судинні і слизові шари після обробки сполуками за даним корисною моделлю дозами від 0,03 до ЗОмг/кг. іме) Приклад 16
Типові фармацевтичні склади, що містять сполуку за формулою 60 Склад для внутрішнього споживання
Сполука за формулою | 100-100 мг
Моногідрат лимонної кислоти 105 мг
Гідроксид натрію 18 мг 6БЕ Ароматизатор
Вода За потребою до 1000мл

Claims (15)

Формула винаходу
1. Сполука за формулою (І) ре ЩО) ой --м 9 170 ві й Ре де В! є групою за формулою (а) и в ве , (а) бони ри де Х' є -С(0)- або -СНоЗ(О)»-; В? є водень; В є водень; ВО є (Сі в)алкіл, заміщений -ОВК"", або - 58", де КК" є (Сз 6)циклоалкіл(Со в)алкіл, феніл(Со в)алкіл, біфеніліл(Сов)алкіл, або гетеро(Сь в)дарил(Сов)алкіл де в КО будь-яка наявна аліциклічна або ароматична с кільцева система може бути заміщена надалі 1-5 радикалами, вибраними незалежно один від одного з о (Сі в)алкілу, (С. в)алкілідену, ціано, гало, галозаміщеного (Сі 4)алкілу, нітро, -ХЗМВ в"? ХхЗМАВ "сС(ФООВ 2, -Хзмав "с(Омв ев", 0-Х с(Мв' Ме вл, 0 -ХЗОоВ"?, -х38вл?, -хЗе(Ов, 0 -ХЗе(ОМА В, -ХЗв(Ф2Мв 122, -«ХЗР(ОХОВ ЗОВ 2, -ХЗОР(ОХОВ ЗОВ 2, -ХЗОС(ОВ З, ХМ (ОВ, -ХЗВ(ОВ З, -ХЗ5(05В со зо 13 1 -Х3ЗС(ОВ 3, де ХЗ є зв'язок або (С 4 в)алкілен, Б"? у всіх випадках незалежно є водень, (Сі.з)алкіл або галозаміщений (Сі з)алкіл, ВЗ є (Сі з)алкіл або галозаміщений (Сі .з)алкіл, В"! є -ХХ5В?, де Хе -С(0)-,деХ5 60 є зв'язок і К "У є (Її) (Сз.12)циклоалкіл(Со в)алкіл, гетеро(Сз 12)циклоалкіл(Со в)алкіл, (Св 12)арил(Сов)алкіл або «з гетеро(Св 12)арил(Со. в)алкіл, або (іїї) феніл(Со в)алкіл або гетеро(Св в)арил(Со в)алкіл, де зазначені, феніл або гетероарил заміщені на -ХОВ2Я, -ХУС(О0ОВ2, -ХУС(0ОвВ2и, -ХУС(О)МА 25, -ХМАВ25, -ХМА2с(ОВ8 24, ї-о -ХМв?5с(00О82, -ХУМе2ЗС(ОМВ2825 або -ХМЕ25С(МВ2УМА2В25, де Х? є зв'язок або (Сі в)алкілен, КМ є її феніл(Со в)алкіл або гетеро(Сь в)арил(Со в)алкіл та В? є водень або (С. в)алкіл, де в В"! будь-яка ароматична кільцева система може бути заміщена надалі 1-5 радикалами, вибраними незалежно один від одного з (Сі в)алкілу, гало, галозаміщеного (С. дзалкілу, -ОВ72, -ХЗВ?, -С(ФО)ОВ "2 та -ХЗМВ ?С(ОВ?, де ХЗ зв'язокабо «Щ ю (Сі в)далкілен, К"" є водень або (С. віалкіл; З7З В2 є водень; с в А . . та К" обидва є воднями; и? і її М-оксидні похідні, пролікарські похідні, захищені похідні, індивідуальні ізомери і суміші ізомерів; і фармацевтичне прийнятні солі.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що у зазначеній формулі (а) БО являє собою -І фенілметилсульфанілметил або фенілсульфанілетил, де зазначений феніл може бути заміщений 1-5 радикалами, вибраними незалежно один від одного з (С. .з)алкілу, ціано, гало, галозаміщеного (С..д)алкілу, Ф нітро, -ОК "2, -8872 | -С(О)ОВ "2, де В"? є водень, (С. з)алкіл або галозаміщений (С. з)алкіл, а ВЗ є (С. з)алкіл («в) або галозаміщений (С. .з)алкіл; оо 50 і В" являє собою бензоїл, фурилкарбоніл, фенілоксибензоїл, піридилтієнілкарбоніл, бензоїлбензоїл, тієнілкарбоніл, морфолінілкарбоніл, фенілуреїдобензоїл, циклогексенілкарбоніл або піперазинілкарбоніл, де со ве" будь-яка наявна ароматична кільцева система може бути заміщена надалі 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від одного з (С..в)алкілу, трет-бутоксикарбоніламіно, трет-бутоксикарбоніламінометилу, брому, хлору, етокси, фтору, гідрокси, метокси і метилсульфанілу; і її М-оксидні похідні, пролікарські похідні, 29 захищені похідні, індивідуальні ізомери і суміші ізомерів; і фармацевтично прийнятні солі. ГФ)
3. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що у згаданій формулі (а) Р? є група, яка визначається формулою г) , (25) бо ДУ. ий бо де 4 дорівнює 0-5, а 29 у всіх випадках вибирається незалежно з (С. 4)алкілу, ціано, гало, галозаміщеного
(С. д)алкілу, нітро, -ОК 2, -8872 і -(ООВ ", де КК"? є водень, (С. з)алкіл або галозаміщений (С. з)алкіл, а ВЗ є
(С..з)алкіл або галозаміщений (С. .з)алкіл; і її М-оксидні похідні, пролікарські похідні, захищені похідні, індивідуальні ізомери і суміші ізомерів; | фармацевтично прийнятні солі.
4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що у зазначеній формулі (а) Б? являє собою бензилсульфанілметил, 2-бромбензилсульфанілметил, 2-хлорбензилсульфанілметил, 2-(2-хлорфенілсульфаніл)етил, 2-йодбензилсульфанілметил, 2-метилбензилсульфанілметил або //2-нітробензилсульфанілметил, а в" являє собою 70 4-трет-бутоксикарбоніламінобензоїл, З-трет-бутоксикарбоніламінометилбензоїл, 2-(3,5-диметоксифеніл)тіазол-4-ілкарбоніл, фур-3-ілкарбоніл, 4-метоксибензоїл, З-метилбензоїл, З-феноксибензоїл, 5-пірид-2-ілтієн-2-ілкарбоніл, З-бензоїлбензоїл, 4-метилбензоїл, тієн-2-ілкарбоніл, морфолін-4-ілкарбоніл, 5-бромтієн-2-ілкарбоніл, Б-хлортієн-2-ілкарбоніл, 5-метилтієн-2-ілкарбоніл, 2-(2-хлор-6-метилфеніл)уреїдобензоїл, циклогексил-1-ен-1-ілкарбоніл, З-етоксибензоїл, З-фторбензоїл, 4-фторбензоїл або піперидин-1-ілкарбоніл; і її М-оксидні похідні, пролікарські похідні, захищені похідні, індивідуальні ізомери і суміші ізомерів; і фармацевтично прийнятні солі.
5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що вона вибирається із групи, яка складається з М-(2-бензилсульфаніл-1К-ціанометилкарбамоїлетил)-4-гідроксибензаміду; І-(2-(2-бромбензилсульфаніл)-1к-ціанометилкарбамоїлетилі|бензаміду; М-(1К-ціанометилкарбамоїл-2-(2-йодбензилсульфаніл)етилі|бензаміду; М-І1К-ціанометилкарбамоїл-2-(2-ціанобензилсульфаніл)етил|морфолін-4-карбоксаміду; ІМ-ІЗ--2-хлорфенілсульфаніл)-1К-ціанометилкарбамоїлпропіл|бензаміду; М-(1К-ціанометилкарбамоїл-2-(2-нітробензилсульфаніл)етил|морфолін-4-карбоксаміду; с М-(1К-ціанометилкарбамоїл-2-(2-метилбензилсульфаніл)етил|морфолін-4-карбоксаміду і о М-(1К-ціанометилкарбамоїл-2-(2-метилбензилсульфаніл)етил|бСензаміду; і її М-оксидні похідні, пролікарські похідні, захищені похідні, індивідуальні ізомери і суміші ізомерів; і фармацевтично прийнятні солі.
6. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 1 або її М-оксидну похідну, пролікарську похідну, (2,0) індивідуальний ізомер, суміш ізомерів або фармацевтично прийнятну сіль у суміші з одним і більше придатними со ексципієнтами.
7. Спосіб лікування захворювання тварини, у якої активність цистеїнової протеази впливає на патологію (ав) і/або симптоматологію захворювання, який включає введення тварині терапевтично ефективної кількості сполуки «со за п. 1 або її М-оксидної похідної, пролікарської похідної, індивідуального ізомеру або суміші ізомерів чи фармацевтично прийнятної солі. -
8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що цистеїновою протеазою є катепсин 5.
9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що зазначеним захворюванням є аутоіїмунний розлад, алергічний розлад, алогенний імунний відгук, розлад, що викликає ексцесивний еластоліз, кардіоваскулярні розлади або « розлад, що викликає утворення фібрили.
10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що зазначені розлади складають групу, в яку входять ювенільний - с діабет, множинний склероз, звичайна пухирчатка, базедова хвороба Грейвса, міастенія дгамів, системний ч червоний вовчак, ревматоїдний артрит, тиреоїдит Хашімото, астма, відторгнення трансплантантів органів або » імплантантів тканин, хронічне обструкційне захворювання легень, бронхіоліт, широкий еластоліз дихальних шляхів при астмі і бронхітах, пневмоніт, розриви бляшок, атерома і системний амілоїдоз.
11. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній КЕ! є група, що визначається формулою (а),деХ" є - -СН.З(О)о-; і її М-оксидні похідні, пролікарські похідні, захищені похідні, індивідуальні ізомери і суміші Ге») ізомерів; і фармацевтично прийнятні солі. о 12. Сполука за формулою (ІІ) вів в (0 со " | ие ЕЕ МІ я вок в О рр де о 22, 83, В, З та В є водень; В? є бензилоксиметил, бензилсульфанілетил, бензилсульфанілметил, бензилсульфінілметил, феноксіетил, о піридилсульфанілетил або фенілсульфанілетил, де в КЕ? ароматичне кільце може бути заміщене надалі 1-5 радикалами, вибраними незалежно один від одного з (С. в)алкілу, ціано, гало, галозаміщеного (С. далкілу, 60 нітро, -Х"МВ в", -ХОовВ"?, -Х'С(ОВ"?, -ХО0В", -Х"В"?, де Х" є зв'язок або (С 1.4)алкілен, Б"? у всіх випадках незалежно є водень, (С..в)алкіл або галозаміщений (С. .з)алкіл, і В" є -ХЯХУВЇ, де ХХ? є -6(00), Х5 є зв'язок КК 5 є (ї) (Су4о)циклоалкіл(Со в)алкіл, гетеро(Су 45)циклоалкіл(С у залкіл, (Св 12)арил(Со в)алкіл або гетеро(Сь 42)арил(Со в)алкіл, або (ії) 65 феніл(Сов)алкіл або гетеро(Сь в)арил(Со в)алкіл, де зазначені феніл або гетероарил заміщені -Ков, -Харов 2, -Ххяс(ЩОв 2, хом в25, ХОМ, ХМ 25се(082, -ХхаМе2Зс(0Щ0В 2, -ХМВ2с(О)МА 225 або -ХУМВ?5Сс(МЕ25)МВ?В?5 де ХО є зв'язок або (С 6)алкілен, БК є феніл(Сов)алкіл або гетеро(С, б)арил(С балкіл, а 25 є водень або (Сі в)алкіл, де в Б"! будь-яка наявна ароматична кільцева система може бути заміщена надалі 1-5 замісниками, вибраними незалежно один від одного з (С. в)алкілу, гало, галозаміщеного (С. )залкілу, -ОК/2-Х3В7?, -С(0ЩОВ"2 ії -ХЗМВ'"С(0О00ОВ"?, де ХЗ є зв'язок або
(С. валкілен, а В"? є водень або (С. в)алкіл; та її М-оксидні похідні, пролікарські похідні, захищені похідні, індивідуальні ізомери і суміші ізомерів; і їх фармацевтично прийнятні солі.
13. Сполука за п. 12, де КЗ є група, яка визначається формулою ' Да З «м в котрій 4 дорівнює 0-5, а К?9У у всіх випадках вибирається незалежно з (С 4.4)алкілу, ціано, гало, галозаміщеного (Сі далкілу, нітро, -ОБ2, -5872 ії -«С(ООК", де ВК"? є водень, (С. з)алкіл або галозаміщений
(С. ддалкіл, а "З є (С. в)алкіл або галозаміщений (С. з)алкіл; і її М-оксидні похідні, пролікарські похідні, захищені похідні, індивідуальні ізомери і суміші ізомерів; і фармацевтично прийнятні солі.
14. Сполука за п. 12, яка відрізняється тим, що в ній КЗ є бензилоксиметил, 2-бензилсульфанілетил, бензилсульфанілметил, 2-бромбензилсульфанілметил, 4-терт-бутилбензилсульфанілметил, 2-хлорбензилсульфанілметил, 4-хлорбензилсульфанілметил, 2-(2-хлорфенілсульфаніл)етил, су З,4-дихлорбензилсульфанілметил, 3,5-диметилбензилсульфанілметил, 2-фторбензилсульфанілметил, о 2-йодбензилсульфанілметил, 2-метилбензилсульфанілметил, З-метилбензилсульфанілметил, 4-метилбензилсульфанілметил, 2-(2-метилфенілсульфаніл)етил, 4-метоксибензилсульфанілметил, 4-метоксибензилсульфінілметил, 1-нітробензилсульфанілметил, 2-нітробензилсульфанілметил, З-нітробензилсульфанілметил, 4-нітробензилсульфанілметил, пентафторбензилсульфанілметил, 2-феноксіетил, о 2-феноксіетил 2-фенілсульфанілетил, 2-пірид-2-илсульфанілетил, 2-пірид-4-илсульфанілетил, 4-трифторметилбензилсульфанілметил, З-трифторметилбензилсульфанілметил, со З-трифторметоксибензилсульфанілметил, 4-трифторметоксибензилсульфанілметил або є 4-трифторсульфанілбензилсульфанілметил; та її М-оксидні похідні, пролікарські похідні, захищені похідні, індивідуальні ізомери і суміші ізомерів; і їх фармацевтично прийнятні солі. о
15. Спосіб лікування захворювання тварини, у якої активність катепсину З впливає на патологію і/або - симптоматологію цього захворювання, який включає введення зазначеній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки за формулою (І) ОО « р ЯМ о ска » й в котрій В! є групою за формулою (а) , (а) ри де - ж Ф Ще («в) де о 50 Х є-С(0)- або -СНЬВ(О)»-; В? є водень; со В є водень; В є (Сі в)алкіл, заміщений -ОК"", або - ЗКУ, де БК"? є (Са 5)циклоалкіл(Со в)алкіл, феніл(Со взалкіл, біфеніл(Со в)алкіл або гетеро(Сь в)арил(Со в)алкіл, де в КЕ? будь-яка наявна аліциклічна або ароматична кільцева система може бути заміщена надалі 1-5 радикалами, вибраними незалежно один від одного з (С. в)алкілу, Ф) (Сі в)далкілідену, ціано, гало, галозаміщеного (Сі )алкілу, нітро, -ХЗВ'В"?, 0 -ХЗМВ "С(ФЩОВ 2, Го) -хЗМв "с(о)Ме в, ХМ ес(Ме 2)Ме в 2. -ХЗОвВ 2, -Х38в 2, -ХЗе(00в 72, ХхЗе(оОМе в, -ХхЗВ(0ДМ еВ 12, -ХЗР(ОХОВ ЗОВ"? -ХЗОРОХОВЗОВ"?, -ХЗОосС(ОВ, -ХЗМв'яс(ОВ'З, -хЗВ(0ОВ -х38(0)о83 і 60 -ХЗС(ОВ'З, де ХЗ є зв'язок або (С 4 3)алкілен, БК? у всіх випадках незалежно є водень, (Сі з)алкіл або галозаміщений (С. з)алкіл, ВЗ є (С. з)алкіл або галозаміщений (С. з)алкіл, В"! є -Х"ХРВ8, де Х" є -С(0)-, де Х? є зв'язок і К "У є (Її) (Сз.12)циклоалкіл(Со в)алкіл, гетеро(Сз 12)циклоалкіл(Со в)алкіл, (Св 12)арил(Со в)алкіл. або гетеро(Св 12)арил(Со. в)алкіл, або (іїї) феніл(Со в)алкіл або гетеро(Св в)арил(Со в)алкіл, де зазначені, феніл або дб Гетероарил заміщені на -ХОВ?Я, -ХЗс(08?, -ХсС(ОМевВ?5 ХМ? ХОМ? ?5 ХМ, -ХЯМе2с(00О8 21, -ХУМе2С(О)МА 27825 або -ХУМВ25С(МЕ 25)МВ 25, де ХО є зв'язок або (С 4 в)алкілен, КУ є -БО0-
феніл(Со в)алкіл або гетеро(Сь в)арил(Со в)алкіл та В? є водень або (С. в)алкіл, де в В"! будь-яка ароматична кільцева система може бути заміщена надалі 1-5 радикалами, вибраними незалежно один від одного з (Сі взалкілу, гало, галозаміщеного (С. дзалкілу, -ОВ 72, -ХЗ8В2, -С(О)ОВ? та -ХЗМЕ ?С(ОВ 2, де ХЗ є зв'язок або (С. в)алкілен, К"" є водень або (С. віалкіл; В2 є водень; ВЗ та КЕ" обидва є воднями; і її М-оксидні похідні, пролікарські похідні, захищені похідні, індивідуальні ізомери і суміші ізомерів; і фармацевтично прийнятні солі. се (о) (ее) (ее) (ав) (Се) - -
с . а -І (е)) (ав) о 50 со (Ф) ко бо б5
UA2001096333A 1999-03-15 2000-03-15 N-cyanomethyl amides as cysteine protease inhibitors UA76088C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12442099P 1999-03-15 1999-03-15
PCT/US2000/006747 WO2000055125A2 (en) 1999-03-15 2000-03-15 N-cyanomethyl amides as protease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA76088C2 true UA76088C2 (en) 2006-07-17

Family

ID=22414780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2001096333A UA76088C2 (en) 1999-03-15 2000-03-15 N-cyanomethyl amides as cysteine protease inhibitors

Country Status (32)

Country Link
US (7) US6476026B1 (uk)
EP (2) EP1161415B1 (uk)
JP (2) JP2002539191A (uk)
KR (2) KR100688740B1 (uk)
CN (2) CN1364155A (uk)
AT (2) ATE299493T1 (uk)
AU (2) AU769736B2 (uk)
BG (2) BG106003A (uk)
BR (2) BR0009043A (uk)
CA (2) CA2368122A1 (uk)
CZ (2) CZ20013248A3 (uk)
DE (2) DE60021254T2 (uk)
DK (1) DK1178958T3 (uk)
EA (2) EA005369B1 (uk)
EE (2) EE200100487A (uk)
ES (2) ES2215626T3 (uk)
HK (2) HK1039108A1 (uk)
HR (2) HRP20010738B1 (uk)
HU (2) HUP0200347A3 (uk)
IL (3) IL145429A0 (uk)
IS (1) IS6069A (uk)
NO (2) NO20014485L (uk)
NZ (1) NZ514234A (uk)
PL (2) PL350456A1 (uk)
PT (1) PT1178958E (uk)
SK (2) SK12882001A3 (uk)
TR (3) TR200201874T2 (uk)
TW (1) TWI290132B (uk)
UA (1) UA76088C2 (uk)
WO (2) WO2000055126A2 (uk)
YU (1) YU66101A (uk)
ZA (2) ZA200107495B (uk)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9723407D0 (en) 1997-11-05 1998-01-07 Ciba Geigy Ag Organic compounds
BR0009043A (pt) * 1999-03-15 2002-01-08 Axys Pharm Inc Composto, composição farmacêutica, e, método de tratar uma doença em um animal em que a atividade da cisteìna protease contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença
SK286463B6 (sk) * 1999-09-13 2008-10-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Spiroheterocyklické zlúčeniny, spôsob ich výroby,farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
WO2001019808A1 (en) * 1999-09-16 2001-03-22 Axys Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds and compositions and their use as cathepsin s inhibitors
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
MXPA02006163A (es) 1999-12-24 2002-12-05 Hoffmann La Roche Derivados de nitrilo como inhibidores de la catepsina k.
ATE387199T1 (de) * 2000-01-06 2008-03-15 Merck Frosst Canada Ltd Neue substanzen und verbindungen als protease- inhibitoren
GB0003111D0 (en) * 2000-02-10 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds
AU2001245764A1 (en) * 2000-03-15 2001-09-24 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as protease inhibitors
AU2001252222B2 (en) * 2000-03-27 2006-11-02 Merck Serono Sa Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives as bax inhibitors
MXPA02009382A (es) * 2000-03-27 2003-01-28 Applied Research Systems Derivados de pirrolidina farmaceuticamente activos.
EP1283825B1 (en) * 2000-05-15 2005-09-14 Novartis AG N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
DE60139639D1 (de) * 2000-12-08 2009-10-01 Takeda Pharmaceutical Substituierte thiazolderivate mit 3-pyridylgruppen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
JP2004523506A (ja) * 2000-12-22 2004-08-05 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド カテプシン阻害剤としての新規な化合物と組成物
US7030116B2 (en) * 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US7012075B2 (en) 2001-03-02 2006-03-14 Merck & Co., Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
NZ528944A (en) * 2001-06-01 2007-09-28 Axys Pharm Inc Chemical compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin S inhibitors
US20040147503A1 (en) * 2002-06-04 2004-07-29 Sheila Zipfeil Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
MXPA04002282A (es) * 2001-09-14 2005-03-07 Axis Pharmaceutical Inc Nuevos compuestos y preparaciones como inhibidores de la catepsina.
AU2002340031A1 (en) 2001-10-02 2003-04-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
WO2003037892A1 (en) 2001-10-29 2003-05-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
CA2465499A1 (en) * 2001-11-08 2003-05-15 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for treating osteoporosis
DE60225316T2 (de) * 2001-11-13 2009-02-26 AXYS Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco Cyanoalkylamino-derivate als protease-hemmer
KR20050044497A (ko) * 2001-11-14 2005-05-12 아벤티스 파마슈티칼스 인크. 올리고펩티드 및 카텝신 ｓ 억제제로서 이를 포함하는조성물
JP4771661B2 (ja) * 2001-11-26 2011-09-14 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ Ｐｏｓｔ−プロリン開裂酵素の擬ペプチド性阻害剤
WO2003070179A2 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Ilex Products, Inc. Phosphonate-phosphate and diphosphonate apolipoprotein e modulators
PT1482924E (pt) 2002-03-05 2008-08-27 Axys Pharm Inc Inibidores de proteases da cisteína catepsina
US7087604B2 (en) 2002-03-08 2006-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
SE0201976D0 (sv) * 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201980D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201977D0 (sv) * 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2495939A1 (en) 2002-09-04 2004-03-18 Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie Cathepsin cysteine protease inhibitors
CA2506114A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-24 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cyanomethyl derivatives as cysteine protease inhibitors
US7384970B2 (en) * 2003-03-24 2008-06-10 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
US7109243B2 (en) * 2003-03-24 2006-09-19 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
JP2006526657A (ja) * 2003-06-04 2006-11-24 アクシス ファーマシューティカルズ システインプロテアーゼ阻害剤としてのアミジノ化合物
US7173051B2 (en) * 2003-06-13 2007-02-06 Irm, Llc Inhibitors of cathepsin S
WO2005005456A2 (en) * 2003-07-08 2005-01-20 Glaxo Group Limited Peptide deformylase inhibitors
US7256207B2 (en) * 2003-08-20 2007-08-14 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
CN1839114A (zh) * 2003-08-21 2006-09-27 默克弗罗斯特加拿大有限公司 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂
CA2521811A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Axys Pharmaceuticals, Inc. Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
KR100793095B1 (ko) * 2003-10-01 2008-01-10 주식회사 프로메디텍 Ｂａｃｅ 저해효능을 가진 신규한 술폰 아미드 유도체
US7297714B2 (en) * 2003-10-21 2007-11-20 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
AU2004284089B2 (en) 2003-10-24 2009-11-26 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel keto-oxadiazole derivatives as cathepsin inhibitors
JP4851337B2 (ja) * 2003-11-10 2012-01-11 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション ヘテロアリールヒドラゾン化合物
WO2006042103A2 (en) * 2004-10-05 2006-04-20 Axys Pharmaceuticals, Inc. Reversible inhibitors of cathepsin b
JP5154944B2 (ja) * 2004-12-02 2013-02-27 ビロベイ，インコーポレイティド システインプロテアーゼインヒビターとしてのスルホンアミド含有化合物
KR20070085874A (ko) 2004-12-09 2007-08-27 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 에스트로겐 수용체 조절제
EA017874B1 (ru) 2005-03-21 2013-03-29 Вайробей, Инк. Производные альфа-кетоамидов в качестве ингибиторов цистеинпротеаз
MX2007011739A (es) 2005-03-22 2008-03-14 Celera Genomics Compuestos que contienen sulfonilo como inhibidores de cisteina proteasa.
AU2006239929B2 (en) * 2005-04-22 2011-11-03 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
EP1760076A1 (en) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
RS52464B (en) 2006-06-01 2013-02-28 Sanofi SPIRO-CYCLIC NITRILES AS PROTEASE INHIBITORS
JP5351030B2 (ja) 2006-10-04 2013-11-27 ビロベイ，インコーポレイティド システインプロテアーゼ阻害剤としてのジフルオロ含有化合物
US7893112B2 (en) 2006-10-04 2011-02-22 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
WO2008079371A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Modulators of c3a receptor and methods of use thereof
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
EP2134704B1 (en) * 2007-03-08 2010-09-22 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
BRPI0814294A2 (pt) 2007-07-19 2015-02-03 Metabolex Inc Agonistas de receptor heterocíclico ligado a n para o tratamento do diabetes e de desordens metabólicas.
WO2009087379A2 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Amura Therapeutics Limited Tetrahydrofuro (3, 2 -b) pyrrol- 3 -one derivatives as inhibitors of cysteine proteinases
US8338367B2 (en) 2008-10-15 2012-12-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Fused heteroaryl diamide compounds useful as MMP-13 inhibitors
EP2198879A1 (en) 2008-12-11 2010-06-23 Institut Curie CD74 modulator agent for regulating dendritic cell migration and device for studying the motility capacity of a cell
PL2421826T3 (pl) 2009-04-20 2014-03-31 Hoffmann La Roche Pochodne proliny jako inhibitory katepsyn
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
ES2497566T3 (es) 2009-10-01 2014-09-23 Cymabay Therapeutics, Inc. Sales de tetrazol-1-il-fenoximetil-tiazol-2-il-piperidinil-pirimidina sustituida
AR079022A1 (es) 2009-11-02 2011-12-21 Sanofi Aventis Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion
US10047398B2 (en) 2010-10-06 2018-08-14 Fundacio Institut De Recerca Biomedica (Irb Barcelona) Method for the diagnosis, prognosis and treatment of breast cancer metastasis
SG194842A1 (en) 2011-05-16 2013-12-30 Bayer Ip Gmbh Use of cathepsin k inhibition for the treatment and/or prophylaxis of pulmonary hypertension and/or heart failure
EP2650682A1 (en) 2012-04-09 2013-10-16 Fundació Privada Institut de Recerca Biomèdica Method for the prognosis and treatment of cancer metastasis
CA2875918A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Fundacio Institut De Recerca Biomedica (Irb Barcelona) Method for the diagnosis, prognosis and treatment of lung cancer metastasis
AR091857A1 (es) * 2012-07-25 2015-03-04 Sova Pharmaceuticals Inc INHIBIDORES DE CISTATIONIN-g-LIASA (CSE)
KR101872965B1 (ko) 2012-10-12 2018-06-29 인바이오모션 에스.엘. Ｃ―ｍａｆ를 이용하는 전립선암 전이의 진단, 예후 및 치료 방법
US10119171B2 (en) 2012-10-12 2018-11-06 Inbiomotion S.L. Method for the diagnosis, prognosis and treatment of prostate cancer metastasis
WO2014184679A2 (en) 2013-03-15 2014-11-20 Inbiomotion S.L. Method for the prognosis and treatment of renal cell carcinoma metastasis
JP6577873B2 (ja) 2013-03-15 2019-09-18 フンダシオ、インスティトゥト、デ、レセルカ、ビオメディカ（イエレベ、バルセロナ）Ｆｕｎｄａｃｉｏ Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｄｅ Ｒｅｃｅｒｃａ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ （Ｉｒｂ Ｂａｒｃｅｌｏｎａ） がんの転移の予後診断および処置のための方法
CN105980576B (zh) 2013-10-09 2021-07-16 生物医学研究机构基金会 用于源自乳腺癌的骨转移癌的预后和治疗的方法
US10035760B2 (en) * 2013-10-24 2018-07-31 Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
DE102014116405B4 (de) * 2014-11-10 2018-10-25 Khs Gmbh Druckvorrichtung sowie Verfahren zur Bedruckung von Behältern
CA2967224C (en) 2014-12-11 2023-08-22 Inbiomotion S.L. Binding members for human c-maf
PE20180160A1 (es) 2015-02-16 2018-01-18 Univ Queensland Sulfonilureas y compuestos relacionados y uso de estos
US10590084B2 (en) 2016-03-09 2020-03-17 Blade Therapeutics, Inc. Cyclic keto-amide compounds as calpain modulators and methods of production and use thereof
AU2017271385B2 (en) 2016-05-25 2023-10-05 Inbiomotion S.L. Therapeutic treatment of breast cancer based on c-MAF status
AU2017292646A1 (en) 2016-07-05 2019-02-07 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
JP2019527693A (ja) 2016-08-03 2019-10-03 サイマベイ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＣｙｍａＢａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 炎症性胃腸疾患または胃腸状態を治療するためのオキシメチレンアリール化合物
EP3523294A4 (en) 2016-09-28 2021-01-13 Blade Therapeutics, Inc. CALPAIN MODULATORS AND THEIR THERAPEUTIC USES
EP3649112A1 (en) 2017-07-07 2020-05-13 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
LT3661925T (lt) 2017-07-07 2022-03-10 Inflazome Limited Naujieji sulfonamido karboksamido junginiai
WO2019034690A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Inflazome Limited SULFONYLURATES AND SULFONYLTHIOURES AS INHIBITORS OF NLRP3
US20200361895A1 (en) * 2017-08-15 2020-11-19 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
TW201910317A (zh) 2017-08-15 2019-03-16 愛爾蘭商英弗雷佐姆有限公司 新穎化合物
US11926600B2 (en) 2017-08-15 2024-03-12 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
US11654153B2 (en) 2017-11-22 2023-05-23 Inbiomotion S.L. Therapeutic treatment of breast cancer based on c-MAF status
US11905252B2 (en) 2018-03-02 2024-02-20 Inflazome Limited Compounds
IL309732A (en) 2021-07-09 2024-02-01 Aligos Therapeutics Inc Antiviral compounds
CN117836272A (zh) * 2021-08-02 2024-04-05 北京华益健康药物研究中心 用于治疗或预防冠状病毒感染的3cl蛋白酶小分子抑制剂及其用途
CN113563293B (zh) * 2021-08-24 2022-12-30 苏州大学 基于n-氧化物的前药复合物及其制备方法和应用
CN115466225A (zh) * 2022-08-16 2022-12-13 中国科学院上海药物研究所 一种酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US119788A (en) * 1871-10-10 Improvement in wheels for vehicles
DE3606480A1 (de) * 1986-02-28 1987-09-03 Behringwerke Ag Oligopeptidylnitrilderivate, diese enthaltende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPS63301868A (ja) * 1987-06-01 1988-12-08 Nippon Kayaku Co Ltd Ｎ−（２−クロロイソニコチノイル）アミノ酸誘導体およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
DE3827415A1 (de) * 1988-08-12 1990-02-15 Behringwerke Ag Peptidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
WO1990012005A1 (en) 1989-04-13 1990-10-18 Japan Tobacco Inc. New amino acid derivatives having prolylendopeptidase inhibitor activity
GB8909836D0 (en) 1989-04-28 1989-06-14 Boots Co Plc Therapeutic agent
DK0536399T3 (da) 1990-06-07 1996-06-03 Zeria Pharm Co Ltd Hidtil ukendt arylalkanonylaminderivat og lægemiddel indeholdende samme
EP0739204A4 (en) * 1993-11-09 2000-03-15 Merck & Co Inc PIPERIDINE, PYRROLIDINE AND HEXAHYDRO-1H-AZEPINE SUPPORT THE RELEASE OF THE GROWTH HORMONE
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
JPH07228529A (ja) * 1994-02-17 1995-08-29 Zeria Pharmaceut Co Ltd コリンエステラーゼ賦活剤
PT749418E (pt) 1994-03-10 2001-01-31 Searle & Co Derivados de l-n6-(1-iminoetil)lisina uteis como inibidores de oxido nitrico sintetase
AU3359697A (en) * 1996-07-08 1998-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Bone resorption inhibitors
DE69735543T2 (de) 1996-08-28 2007-03-08 Shionogi & Co., Ltd. Neuartige peptidderivate mit thiazolyl-alanin-resten
GB9723407D0 (en) * 1997-11-05 1998-01-07 Ciba Geigy Ag Organic compounds
ID24931A (id) * 1997-11-05 2000-08-31 Novartis Ag Dipeptida nitril
US6456502B1 (en) 1998-09-21 2002-09-24 Compaq Computer Corporation Integrated circuit device/circuit board connection apparatus
GB9903861D0 (en) 1999-02-20 1999-04-14 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2002537293A (ja) 1999-02-20 2002-11-05 アストラゼネカ アクチボラグ カテプシンｌおよび／またはカテプシンｓの阻害剤としてのアセタミドアセトニトリル誘導体
JP2002537294A (ja) 1999-02-20 2002-11-05 アストラゼネカ アクチボラグ カテプシンｌ及びカテプシンｓの阻害剤としてのジ−及びトリペプチドニトリル誘導体
CA2360740A1 (en) * 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
US6506733B1 (en) * 1999-03-15 2003-01-14 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions as protease inhibitors
BR0009043A (pt) * 1999-03-15 2002-01-08 Axys Pharm Inc Composto, composição farmacêutica, e, método de tratar uma doença em um animal em que a atividade da cisteìna protease contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença
US6313117B1 (en) 1999-07-30 2001-11-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Succinate derivative compounds useful as cysteine protease inhibitors
SK286463B6 (sk) 1999-09-13 2008-10-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Spiroheterocyklické zlúčeniny, spôsob ich výroby,farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
WO2001019808A1 (en) * 1999-09-16 2001-03-22 Axys Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds and compositions and their use as cathepsin s inhibitors
GB9925264D0 (en) 1999-10-26 1999-12-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
HU227039B1 (en) 2000-01-25 2010-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan New process for the production of quetiapine and intermediates therefor
GB0003111D0 (en) 2000-02-10 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO20014484L (no) 2001-10-26
EP1161415B1 (en) 2005-07-13
NO20014485L (no) 2001-11-05
SK12882001A3 (sk) 2002-04-04
HRP20010737A2 (en) 2002-10-31
NO20014485D0 (no) 2001-09-14
ZA200107495B (en) 2002-09-11
PT1178958E (pt) 2004-07-30
NZ514234A (en) 2004-02-27
KR20010110669A (ko) 2001-12-13
US6593327B2 (en) 2003-07-15
KR20010111277A (ko) 2001-12-17
AU774827B2 (en) 2004-07-08
BG106003A (en) 2002-06-28
ES2245303T3 (es) 2006-01-01
US20030096796A1 (en) 2003-05-22
AU769736B2 (en) 2004-02-05
US20030119788A1 (en) 2003-06-26
US6455502B1 (en) 2002-09-24
US20020086996A1 (en) 2002-07-04
PL350453A1 (en) 2002-12-16
CA2368122A1 (en) 2000-09-21
TWI290132B (en) 2007-11-21
WO2000055126A3 (en) 2001-02-22
IL145430A0 (en) 2002-06-30
BR0009042A (pt) 2001-12-26
NO20014484D0 (no) 2001-09-14
HK1044755A1 (en) 2002-11-01
YU66101A (sh) 2004-07-15
EE200100485A (et) 2003-02-17
TR200103390T2 (tr) 2002-05-21
WO2000055126A2 (en) 2000-09-21
EE200100487A (et) 2003-02-17
DE60021254T2 (de) 2006-04-20
HRP20010738B1 (en) 2005-02-28
DE60008369D1 (en) 2004-03-25
ATE259782T1 (de) 2004-03-15
AU3746100A (en) 2000-10-04
EA005369B1 (ru) 2005-02-24
EP1161415A2 (en) 2001-12-12
DE60008369T2 (de) 2009-10-01
CN1364155A (zh) 2002-08-14
ZA200107494B (en) 2002-11-27
WO2000055125A3 (en) 2001-04-26
TR200201874T2 (tr) 2002-10-21
ATE299493T1 (de) 2005-07-15
EP1178958A2 (en) 2002-02-13
DK1178958T3 (da) 2004-06-21
CA2368148A1 (en) 2000-09-21
CZ20013217A3 (cs) 2002-04-17
AU3748600A (en) 2000-10-04
CZ20013248A3 (cs) 2002-04-17
IL145430A (en) 2006-08-01
CN1362947A (zh) 2002-08-07
HK1039108A1 (zh) 2002-04-12
EA200100971A1 (ru) 2002-02-28
SK12892001A3 (sk) 2002-06-04
WO2000055125A2 (en) 2000-09-21
IL145429A0 (en) 2002-06-30
BG106013A (en) 2002-05-31
EE04911B1 (et) 2007-10-15
JP2002539192A (ja) 2002-11-19
HUP0200347A3 (en) 2003-05-28
PL350456A1 (en) 2002-12-16
BR0009043A (pt) 2002-01-08
TR200103337T2 (tr) 2002-03-21
US6476026B1 (en) 2002-11-05
EA200100972A1 (ru) 2002-02-28
EP1178958B1 (en) 2004-02-18
HUP0200503A2 (en) 2002-06-29
US20040147745A1 (en) 2004-07-29
US20070015755A1 (en) 2007-01-18
HRP20010738A2 (en) 2002-12-31
IS6069A (is) 2001-09-07
JP2002539191A (ja) 2002-11-19
DE60021254D1 (en) 2005-08-18
ES2215626T3 (es) 2004-10-16
HUP0200347A2 (en) 2002-06-29
KR100688740B1 (ko) 2007-02-28
HUP0200503A3 (en) 2005-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA76088C2 (en) N-cyanomethyl amides as cysteine protease inhibitors
SU1505442A3 (ru) Способ получени производных оксазолидинона в виде @ -изомеров или смеси @ - и @ -изомеров, или их аддитивных солей с кислотами
DE60014588T2 (de) Thioamidderivate
AU655595B2 (en) Benzimidazole derivatives, process for their preparation and application
PL207158B1 (pl) Związek amidynowy, środek farmaceutyczny, zastosowanie tego związku i sposób jego wytwarzania
JP2002539190A (ja) プロテアーゼ阻害剤としての新規化合物および組成物
RU2382029C2 (ru) Новые производные циклогексана
NZ232659A (en) Substituted benzimidazoles, pharmaceutical compositions and intermediates
EP3303293B1 (en) Ror-gamma modulators
JPH08501288A (ja) レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なα−およびβ−アミノ酸ヒドロキシエチルアミノスルホンアミド
AU7703300A (en) Compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin s inhibitors
JP2002539201A (ja) プロテアーゼインヒビターとしてのアミン誘導体
UA117498C2 (uk) Гетероарильні похідні бутанової кислоти як інгібітори lta4h
CA2088742C (en) Benzimidazole and imidazopyridine derivatives and their application
ES2708563T3 (es) Derivados de sulfonamida como moduladores de receptores de quimiocinas
EP0605434A1 (en) Imidazo (4,5-c) pyridine derivatives as paf antagonists
EP0149201B1 (de) Neue Carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
MXPA01009241A (en) Novel compounds and compositions as protease inhibitors
JP2005500275A (ja) カテプシンインヒビターとしての新規な化合物および組成物
EP1452522A2 (en) Novel compounds and compositions as protease inhibitors