CN101035518A - 乐卡地平胶囊 - Google Patents

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CN101035518A CN 200580033619 CN200580033619A CN101035518A CN 101035518 A CN101035518 A CN 101035518A CN 200580033619 CN200580033619 CN 200580033619 CN 200580033619 A CN200580033619 A CN 200580033619A CN 101035518 A CN101035518 A CN 101035518A
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A·莱奥纳蒂
F·伯拉蒂
L·邦特洛
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Recordati Ireland Ltd
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Abstract

本发明提供了调节释放的药物组合物，其包含溶解于含有聚醇脂肪酸酯的蜡状物质中的乐卡地平，该溶液被包含在药学上可接受的胶囊中。聚醇脂肪酸酯优选聚乙二醇酯、聚丙二醇酯、脂肪酸甘油酯或其中两种或多种的混合物。最优选地，聚醇脂肪酸酯是甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及聚乙二醇单酯和二酯的混合物。已证明将调节释放的药物组合物口服给予患者能导致给药24小时后平均乐卡地平血浆浓度大于0.5ng/ml。

Description

乐卡地平胶囊
发明领域
本发明涉及包含乐卡地平和至少一种蜡状物质的调节释放的(modified release)药物组合物。
发明背景
乐卡地平是1，4-双氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸2-[(3，3-二苯丙基)甲氨基-1，1-二甲基乙基甲酯的国际非专利名称(INN)。乐卡地平是高度亲脂性二氢吡啶钙拮抗剂，它的作用时间长，血管选择性高。它高度亲和并竞争性拮抗L-型钙通道的二氢吡啶亚单位。
乐卡地平可用作抗高血压药。乐卡地平通过阻断动脉平滑肌的钙通道降低血压，从而降低外周血管阻力。乐卡地平对心脏收缩力没有负面影响，仅偶尔产生(通常是)短期的轻微反射性心搏过速。乐卡地平已被批准用于治疗高血压，自1996年起在数个欧洲国家出售，商标为Zanidip。
乐卡地平的盐酸盐可从Recordati S.p.A.(意大利，米兰)购得。美国4705797、美国5767136、美国4968832、美国5912351、美国5696139、美国2003/0069285和美国2003/0083355中描述了制备盐酸乐卡地平的方法，以及将乐卡地平拆分为单个对映异构体的方法。
单用乐卡地平或其与其它活性物质组合每天给药一次和两次时有效。研究了剂量范围为2-80mg时的乐卡地平。乐卡地平一般作为速释片剂给药，剂量约为10mg-20mg，每天一次或两次。用乐卡地平治疗I期和II期高血压，也可用于缓解心绞痛。乐卡地平也对老年单纯收缩期高血压患者有益。盐酸乐卡地平的推荐起始口服剂量为10mg，每天一次；如果需要，至少两周后增加至每天20mg。口服给予乐卡地平的速释形式后，峰值血药浓度(Tmax)出现在给药1-3小时后。给予速释的乐卡地平剂型24小时后，乐卡地平的血浆水平一般降低到1ng/ml以下。
乐卡地平和其盐基本不溶于水，水溶性约为5μg/ml。乐卡地平的溶解度在酸性介质中稍大；然而，即使pH＝5时，其溶解度也小于20μg/ml。在pH大于5时乐卡地平溶解度基本上小于5μg/ml。因此，乐卡地平在pH范围为1-8的胃肠道中基本不溶。乐卡地平的渗透性差(在Caco-2细胞器中Paap为0.5×10-7cm/秒且生物利用度低)，被FDA定义为低渗透性药物。此外，乐卡地平显示出广泛的进入全身前首过清除，因为它是细胞色素P450 IIIA4同工酶的底物。当乐卡地平给予患者时，水溶性差、渗透性低和首过代谢率相当大的组合导致生物利用度低且高度可变。
为了提高乐卡地平的生物利用度，可在给予各剂量的同时给予食物。已证明，给予食物和乐卡地平能显著提高乐卡地平的吸收，从而增加其功效，这种现象称为“食物效应”。与不给予食物相比，同时摄入食物(尤其是脂肪含量高的食物)能将乐卡地平的吸收量增加3-4倍。在不给予食物的情况下给予的乐卡地平不能完全吸收，这导致生物利用度低且可变。由于有效性的起伏、患者间差异以及患者接受度和顺从性差，因此，乐卡地平的有效剂量和吸收对共同给予食物的依赖性是不合需要的。
为了有利于将单用的乐卡地平或其与其它活性物质联用能有效给予患者，本领域需要改进的乐卡地平口服剂型。乐卡地平口服剂型应具有克服乐卡地平在水性介质中溶解度低引起的困难的特性，并能够简单地制剂。乐卡地平口服剂型也应实现良好的乐卡地平吸收和生物利用度，并在至少24小时中至少提供最小有效的乐卡地平血药水平。
定义
术语“调节释放(modified release)”指在足以维持治疗有效量血药水平的时段里，在相似的延长的时间间隔中从本发明组合物中释放活性成分乐卡地平，和/或修饰了该活性成分的其它药代动力学特性。调节释放优选在约20-25小时时间内提供乐卡地平的治疗性血浆浓度，并在给药间隔时间中使乐卡地平的平均血浆浓度大于0.5ng/ml，优选大于1ng/ml，。
术语“生物利用度”指从药物产品吸收活性成分(乐卡地平)并变为全身可用的比率和程度。
术语“治疗有效量”指足以降低高血压患者的血压的活性物质的用量。活性物质的治疗有效量优选降低血压，以使收缩压和舒张压分别低于140和90mmHg。治疗有效量的活性物质可以或可以不降低未患高血压对象的血压，或者可以不降低所有高血压患者的血压。在其它病变，如心力衰竭或动脉粥样硬化的治疗中，也按照(如)美国专利5696139和美国专利5767136特别考虑了治疗有效性。优选地，治疗有效量的活性物质(如)在约2-6小时内导致血压降低。优选地，当需要血压快速降低时，治疗有效量的活性物质将在给予该活性物质约30分钟-约60分钟后，使收缩压降低约20-30mmHg，并使舒张压降低约10-20mmHg。
术语“蜡状物质”指具有低熔点的塑性固体物质。在文章需要时，“蜡状物质”可以指一种类型的化合物或不同化合物的混合物。蜡状物质可以是亲脂性或亲水性。优选的蜡状物质是聚醇脂族酰基酯，如聚乙二醇、聚丙二醇酯和脂肪酸甘油酯，及其组合。更优选的蜡状物质是聚乙二醇化的甘油酯。
本文所用术语“固体”指在室温下为固态或半固态的物质。因此，本文所用术语“固体”物质可在，例如体温下变为液体。
术语“聚乙二醇化的甘油酯”指甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及聚乙二醇(PEG)单酯和二酯的混合物。
发明内容
本发明提供了调节释放的药物组合物，其包含溶解于或悬浮于含有聚醇脂肪酸酯的蜡状物质的乐卡地平，该溶液或悬浮液被包含在药学上可接受的胶囊中。
蜡状物质是聚醇脂肪酸酯，如聚乙二醇或聚丙二醇酯或甘油酯，或其组合。
适合用于本发明调节释放剂型的脂肪酸甘油酯包括中等链(C8-C11)和长链(C12-C22)脂肪酸甘油酯。在一个方面，本发明药物组合物可包含一种或多种长链脂肪酸甘油酯(包括甘油的单酯、二酯和/或三酯)。适合用于本发明的长链脂肪酸甘油酯的例子是Compritol 888 ATOTM和Precirol ATO 5TM(新泽西州帕拉母斯的GattefosséCorporation的市售产品)。
适合用于本发明的其它优选脂肪酸甘油酯包括一种或多种中等链脂肪酸甘油酯，如一种或多种C8-C11脂肪酸的甘油三酯。适合用于本发明的中等链脂肪酸甘油三酯的例子是MiglyolTM 812(新泽西州克兰福德的Condea Chemie GmbH的市售产品)。
适合用于调节释放剂型的聚乙二醇酯和聚丙烯酯包括聚乙二醇和聚丙二醇的单酯或二酯。适合包括在聚乙二醇酯和聚丙二醇酯中的优选脂肪酸是C12-C22脂肪酸，如上所述。例如，美国药典中描述了分别用于聚乙二醇酯和聚丙二醇酯的合适的聚乙二醇链和聚丙烯链。
用于本发明调节释放的组合物的优选脂肪酸甘油酯的熔点为40℃-80℃，优选为40℃-60℃，亲水性-亲脂性平衡(HLB)值为1-14，优选10-14。
更优选的蜡状物质是聚乙二醇化的甘油酯。聚乙二醇化的甘油酯以商品名GelucireTM出售(新泽西州帕拉母斯的Gattefossé Corporation)。可用于本发明的具体级别的GelucireTM包括但不限于：GelucireTM 37/02、37/06、42/12、44/14、46/07、48/09、50/02、50/13、33/01、39/01、43/01和53/10，或其组合。GelucireTM命名中前一数字表示其熔点，而第二个数字表征其HLB值。例如，GelucireTM 50/13的熔点约为50℃，HLB值约为13。尤其优选级别的GelucireTM是GelucireTM 50/13和GelucireTM 44/14，或其组合。
本发明的调节释放的药物组合物包含乐卡地平。乐卡地平可以是任何形式，如结晶、无定形、多晶型物、盐、溶剂合物和油。
在一个实施方式中，将乐卡地平提供为乐卡地平的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括但不限于：用以下无机或有机酸形成的乐卡地平盐：如(i)无机酸，如盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸；(ii)磺酸，如甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸和萘-1，5-二磺酸，(iii)单羧酸，如乙酸、(+)-L-乳酸、DL-乳酸、DL-苦杏仁酸、葡糖酸、肉桂酸、水杨酸和龙胆酸，(iv)二羧酸，如草酸、2-氧代-戊二酸、丙二酸、(-)-L-苹果酸、粘酸、(+)-L-酒石酸、延胡索酸、马来酸和对苯二甲酸，(v)三羧酸，如柠檬酸和(vi)芳基磺酰亚胺如糖精。优选的乐卡地平的药学上可接受的盐包括但不限于：盐酸盐、苯磺酸盐和萘-1，5-二磺酸盐。特别优选的盐是盐酸乐卡地平。
此外，乐卡地平可以是结晶或无定形形式，或其混合物。乐卡地平的结晶形式包括例如：美国2003/0083355和美国2003/0069285所述。优选的盐酸乐卡地平多晶型物是I型和II型结晶。最优选II型。乐卡地平也可以是无定形形式，或无定形形式和结晶形式的混合物，其中结晶可以是相同的多晶型物或者两种或多种多晶型物的组合。
无定形盐酸乐卡地平可通过以下方法制备：约为30℃-50℃的第一种温度下将结晶盐酸乐卡地平溶解于有机溶剂，形成第一种溶液，在约为1℃-20℃的温度下将第一种溶液加入水中，形成沉淀，将该沉淀维持在约为1℃-20℃的温度下，约4-24小时，回收无定形盐酸乐卡地平。
或者，以游离碱提供乐卡地平。乐卡地平游离碱可以是无定形形式，或者是无定形形式和结晶形式的混合物，其中结晶可以是相同的多晶型物或者两种或多种多晶型物的组合。可通过在有机溶剂的存在下碱化乐卡地平盐制备无定形乐卡地平游离碱。乐卡地平盐可以是本领域已知的任何盐，包括PCT/EP05/009043所述的盐。一种特别优选的乐卡地平盐是盐酸乐卡地平。
可通过将溶解于有机溶剂的乐卡地平盐与pH约为9-14的水性介质混合使乐卡地平盐碱化产生游离碱。可在约为0℃-25℃的温度下，优选在约为5℃-20℃的温度下进行碱化反应。混合后，优选将反应组分搅拌约30-120分钟，然后静置约1-12小时。碱化后，可用本领域已知技术分离无定形乐卡地平游离碱。
优选地，乐卡地平以本发明调节释放的组合物给予患者时足以产生疗效的量存在。乐卡地平的存在量可以是在每mg总组合物中约0.001-0.2mg，更优选每mg总组合物中约0.002mg-0.1mg，最优选每mg总组合物中约0.005mg-0.1mg。
任选地，可对乐卡地平进行微粉化，然后掺入调节释放的组合物。可用本领域已知的任何方法微粉化乐卡地平结晶形式。此方法产生的平均粒度优选为D(50％)2-8μm，D(90％)＜15μm。
可用明胶或羟丙基甲基纤维素形成胶囊。
任选地，药物组合物可包含添加剂，如药学上可接受的载体或稀释剂、调味剂、甜味剂、防腐剂、抗氧化剂、湿润剂、缓冲剂、释放控制剂、染料、粘合剂、悬浮剂、分散剂、着色剂、崩解剂、赋形剂、成膜剂、润滑剂、增塑剂、食用油或上述两种或多种物质的任何组合。该组合物可涉及固体药物形式，如硬胶囊和软胶囊、片剂、包衣片剂或药囊(sachets)。合适的药学上可接受的载体或稀释剂包括但不限于：乙醇；水；甘油(glycerol)；丙二醇；甘油(glycerin)；二乙二醇单乙醚、维生素A和E油；矿物油；PPG2丙酸十四烷基酯；碳酸镁；磷酸钾；二氧化硅；植物油；动物油和丙酮缩甘油(solketal)。
合适的粘合剂是：明胶；天然和合成树胶，如阿拉伯树胶、黄芪胶、植物胶和藻酸钠；羧甲基纤维素；羟丙基甲基纤维素；聚乙二醇；聚维酮和蜡。
合适的抗氧化剂是：抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯(BHT)、单硫甘油、焦亚硫酸钾、没食子酸丙酯和维生素E(tocoferol)赋形剂。
合适的湿润剂是：聚山梨酸酯、十二烷基硫酸钠、山梨聚糖单月桂酸酯、山梨聚糖单油酸酯、山梨聚糖单棕榈酸酯和山梨聚糖单硬酯酸酯。
其它合适的释放调节剂是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素和羟乙基纤维素。
合适的润滑剂是油酸钠、硬脂酸钠、硬酯酰延胡索酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠和氯化钠。
合适的悬浮剂是膨润土、乙氧基化异硬酯酰醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨聚糖酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、琼脂-琼脂和黄芪胶、或这些物质中两种或多种的混合物。
合适的分散剂和悬浮剂是合成和天然树胶，如植物胶、黄芪胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、右旋糖苷、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和明胶。
合适的成膜剂是羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和聚甲基丙烯酸酯。
合适的增塑剂包括不同分子量(如200-8000Da)的聚乙二醇，丙二醇和柠檬酸三乙酯。
合适的着色剂是铁氧化物、二氧化钛以及天然和合成的色淀。
合适的食用油是棉籽油、芝麻油、椰子油和花生油。
其它添加剂的例子是山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸。
与市售乐卡地平组合物相比，本发明的调节释放的药物组合物能够在延长时间内调节释放乐卡地平，以在给药期间提高乐卡地平的平均血浆浓度。具体说，给予患者时，本组合物在每给予20mg剂量的乐卡地平后的约24小时全部时间中，导致乐卡地平的平均血浆浓度大于约0.5ng/ml。
本发明还提供了制备调节释放的药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：
(a)在约为40℃-90℃的温度下熔化聚醇脂肪酸酯或这类酯的混合物，
(b)将乐卡地平和所需赋形剂(如果有)混入熔融体，搅拌至完全溶解或悬浮，和
(b)用该混合物填充胶囊。
在优选实施方式中，本发明药物组合物形成为包括聚乙二醇化的甘油酯、乐卡地平和胶囊的固体口服剂型。该单位剂型优选包含足量乐卡地平，以便在将该剂型给予患者时产生疗效。该单位剂型更优选包含约1-100mg乐卡地平，最优选包含约2-40mg乐卡地平。该单位剂型优选包含足量乐卡地平，以便在将该剂型给予患者时产生疗效。
在另一优选实施方式中，本发明提供了包含用溶解或悬浮于本文所述GelucireTM材料，优选GelucireTM 50/13或GelucireTM 44/14或其组合的乐卡地平填充的明胶或羟丙基甲基纤维素胶囊的固体口服剂型。GelucireTM与乐卡地平的比例优选为约1∶500-1∶5，更优选约为1∶250-1∶10，更优选约为1∶200-1∶20。当固体口服剂型包含一种以上GelucireTM材料时，50/13∶44/14的重量比约为1∶99-99∶1。在形成本发明调节释放的乐卡地平药物组合物中，将乐卡地平溶解或悬浮于聚乙二醇化的甘油酯的熔融体中。可将包含聚乙二醇化的甘油酯和乐卡地平和/或其中分散的其它赋形剂的熔融体形式的混合物填充入硬或软明胶或羟丙基甲基纤维素胶囊。
在另一实施方式中，本发明方法包括熔化GelucireTM并在比其熔点约高5℃-50℃的温度下搅拌加热熔融的GelucireTM。对于GelucireTM 50/13，优选在约55℃-90℃，更优选在约60℃-85℃的温度下进行加热。对于GelucireTM 44/14，优选在约50℃-80℃，更优选在约55℃-75℃的温度下进行加热。加热后，将乐卡地平加入熔融的GelucireTM中，产生第一种混合物。在混合期间和混合之后维持温度，继续搅拌第一种混合物足够长的时间，以保证该混合物均一，其中优选溶解有乐卡地平，如目测判断。
在另一实施方式中，本发明方法包括在比其熔点约高5℃-50℃的温度下搅拌熔化GelucireTM和/或CompritolTM和/或PrecirolTM。加热后，将乐卡地平与熔融体混合，产生第一种混合物。在混合期间和混合之后维持温度，继续搅拌第一种混合物足够长的时间，以保证该混合物均一，其中优选溶解有乐卡地平，如目测判断。
在另一实施方式中，本发明方法包括在比其熔点约高5℃-50℃的温度下搅拌熔化GelucireTM和/或CompritolTM和/或PrecirolTM。加热后，将乐卡地平与熔融体混合，产生第一种混合物。在混合期间和混合之后维持温度，继续搅拌第一种混合物足够长的时间，以保证该混合物均一，其中优选溶解有乐卡地平，如目测判断。可将Methocel K 4M加入该物质中，搅拌到该混合物均一。将该熔融体填充入用合适聚合物如羟丙基甲基纤维素形成的胶囊中。
实施例
以下实施例说明了本发明。
实施例1  将调节释放的乐卡地平胶囊给予犬
在本实施例中，比较了两种不同的本发明调节释放的药物组合物的体内生物利用度与获自Recordati S.p.A.(意大利，米兰)且每片含20mg乐卡地平的市售速释乐卡地平片剂的体内生物利用度。
将两种不同的调节释放的药物组合物制备为单位剂型，如下所述。两种调节释放剂型的组合物见表1。通过如下方法制备乐卡地平游离碱和GelucireTM的混合物：首先加热到约70℃熔化GelucireTM。在连续混合的条件下将乐卡地平加入加热的GelucireTM中，直到加入的所有乐卡地平均溶解。然后将乐卡地平/GelucireTM混合物填充入#0号硬明胶胶囊。将约500mg乐卡地平/GelucireTM加入各胶囊，其中包含总共约20mg剂量的乐卡地平。然后在室温下静置乐卡地平/GelucireTM填充的胶囊使其固化。
                                  表1
         调节释放剂型组合物
  剂型   Y1   Y2
  GelucireTM 44/14   -   480mg
  GelucireTM 50/13   480mg   -
  乐卡地平碱   20mg   20mg
  #0号硬明胶胶囊   1   1
用体重8-10Kg的雄性比克犬测试剂型。用交叉实验设计将40mg剂量(两种本发明组合物的胶囊，两种参比片剂)给予犬。在治疗0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时和24小时后采血。结果见表2。
                             表2
                       体内药代动力学数据
治疗 动物 Tmax(小时) Cmax(ng/ml)   AUClast(hr*ng/ml)
参比剂型   N   3   3   3
  平均值   1.00   36.20   74.02
  SD   0.00   17.55   34.70
  最小值   1.00   16.00   34.34
  中值   1.00   44.90   89.10
  最大值   1.00   47.70   98.64
  CV％   0.00   48.50   46.90
  几何平均值   1.00   32.48   67.08
剂型1   N   3   3   3
  平均值   1.67   132.33   359.63
  SD   0.58   37.81   36.48
  最小值   1.00   103.00   317.78
  中值   2.00   119.00   376.40
  最大值   2.00   175.00   384.71
  CV％   34.60   28.60   10.10
  几何平均值   1.59   128.97   358.34
剂型2   N   3   3   3
  平均值   1.00   169.00   354.64
  SD   0.00   16.00   45.90
  最小值   1.00   153.00   314.16
  中值   1.00   169.00   345.26
  最大值   1.00   185.00   404.51
  CV％   0.00   9.50   12.90
  几何平均值   1.00   168.49   352.70
附图的图1A和1B中显示了体内S-乐卡地平血浆浓度与时间的图，分别是正常和对数刻度。-□-符号表示的点线是给予剂型Y1产生的血浆浓度，-◇-符号表示的点线是给予剂型Y2产生的血浆浓度，-○-符号表示的点线是给予参比剂型(R1)产生的血浆浓度。与市售的速释片剂(参比剂型)相比，本发明的调节释放剂型Y1和Y2能在延长时间内提供较高的乐卡地平平均血浆浓度。调节释放剂型在给药间隔期间，即24小时内将乐卡地平的平均血浆浓度维持在大于1ng/ml的水平，而市售片剂在24小时后产生的乐卡地平平均血浆浓度小于0.5ng/ml。
调节释放剂型Y1和Y2的体外溶出特性见附图图2。-●-符号所示的点线表示了含有GelucireTM 50/13的剂型Y1的溶出度。-□-符号所示的点线表示了含有GelucireTM 44/14的剂型Y2的溶出度。
实施例2  调节释放的乐卡地平胶囊
如下所述，制备不同的调节释放的固体单位剂型。调节释放剂型的组成见表3。按照如下方法制备乐卡地平游离碱、GelucireTM、CompritolTM的混合物：首先加热到约90℃熔化GelucireTM和CompritolTM。在连续混合的条件下将乐卡地平和BHT加入加热的物质中，直到加入的所有乐卡地平均溶解。在搅拌下使Methocel K4M分散到熔融体中。然后将乐卡地平/GelucireTM/CompritolTM/MethocelTM混合物填充入#0号硬明胶胶囊。将约500mg乐卡地平/GelucireTM/CompritolTM/MethocelTM加入各胶囊，其中包含总共约20mg剂量的乐卡地平。然后在室温下静置乐卡地平/GelucireTM/CompritolTM/MethocelTM填充的胶囊使其固化。
                           表3
                  调节释放的单位剂型的组成
  剂型(mg/胶囊)   Y3   Y4   Y5   Y6
  乐卡地平碱   20   20   20   20
  GelucireTM 50/13   429.95   454.95   429.95   379.95
  CompritolTM 888   -   25   50   50
  MethocelTM K4M   50   -   -   50
  BHT(丁基化羟基甲苯)   0.05   0.05   0.05   0.05
  #0号硬明胶胶囊   1   1   1   1
实施例3  其它调节释放的乐卡地平胶囊
按照附图图3所示流程图所列方法操作，制备本发明其它剂型。下表4中列出了这些剂型的组成。
                              表4
                    调节释放的单位剂型的组成
  剂型(mg/胶囊)   Y7   Y8   Y9
  盐酸乐卡地平   10.00mg   10.00mg   10.00mg
  GelucireTM 50/13   139.985mg   ------------   125.985mg
  CompritolTM 888ATO   ------------   ------------   14.00mg
  GelucireTM 44/14   ------------   139.985mg   ------------
  BHT   0.015mg   0.015mg   0.015mg
  总计   150.00mg   150.00mg   150.00mg

Claims (14)

1.一种调节释放的药物组合物，其包含溶解或悬浮于含有聚醇脂肪酸酯的蜡状物质的乐卡地平，所述溶液被包含在药学上可接受的胶囊中。
2.如权利要求1所述的调节释放的药物组合物，其特征在于，所述聚醇脂肪酸酯是聚乙二醇酯、聚丙二醇酯、脂肪酸甘油酯或其中两种或多种的混合物。
3.如权利要求1所述的调节释放的药物组合物，其特征在于，所述聚醇脂肪酸酯是甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯的混合物。
4.如权利要求3所述的调节释放的药物组合物，其特征在于，所述甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及聚乙二醇单酯和二酯的混合物是GelucireTM 37/02、37/06、42/12、44/14、46/07、48/09、50/02、50/13、33/01、39/01、43/01和53/10，或其组合。
5.如权利要求1-3中任一项所述的调节释放的药物组合物，其特征在于，所述蜡状物质的熔点约为40℃-60℃。
6.如权利要求1-3中任一项所述的调节释放的药物组合物，其特征在于，所述蜡状物质的HLB值约为1-14。
7.如权利要求1-6中任一项所述的调节释放的药物组合物，其特征在于，所述乐卡地平以结晶或无定形形式作为游离碱或药学上可接受的盐存在。
8.如权利要求7所述的调节释放的药物组合物，其特征在于，所述乐卡地平以无定形乐卡地平盐的形式存在。
9.如权利要求7所述的调节释放的药物组合物，其特征在于，所述乐卡地平以无定形乐卡地平游离碱的形式存在。
10.如权利要求1-9中任一项所述的调节释放的药物组合物，其特征在于，用明胶或羟丙基甲基纤维素形成所述胶囊。
11.如权利要求1-10中任一项所述的调节释放的药物组合物，其特征在于，所述蜡状物质与乐卡地平的比例约为1∶500-1∶5(w/w)。
12.如权利要求1-11中任一项所述的调节释放的药物组合物，所述组合物是单位剂型，每粒胶囊含有1-100mg乐卡地平。
13.一种制备调节释放的药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)在约为40℃-90℃的温度下熔化聚醇脂肪酸酯或这类酯的混合物，
(b)将乐卡地平和所需赋形剂(如果有)混入熔融体，搅拌至完全溶解或悬浮，和
(b)用该混合物填充胶囊。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述聚醇脂肪酸酯是甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯的混合物。
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