FR2500302A1 - Nouvelles compositions pharmaceutiques d'indometacine - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION A POUR OBJET DE NOUVELLES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES DESTINEES A ETRE ADMINISTREES PAR VOIE ORALE. CES COMPOSITIONS ASSOCIENT DE L'INDOMETACINE A UN EXCIPIENT DU TYPE PATE, HUILE OU LIQUIDE CONTENANT UN OU PLUSIEURS LIPIDES ETOU POLYETHEROXYDES, LE CAS ECHEANT HYDROLYSES ETOU DES COMPOSES MIXTES DE LIPIDES ET DE POLYETHEROXYDES, LE CAS ECHEANT HYDROXYLES, CES EXCIPIENTS ETANT PHYSIOLOGIQUEMENT ACCEPTABLES. APPLICATION A LA FABRICATION DE CAPSULES MOLLES D'INDOMETACINE.
Description
NOUVELLES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES O'INOOMETACINE
L'invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques pour voie orale contenant de l'acide (p-chlorobenzoyl)-1 méthoxy-5-méthyl-2 indole acétique-3.
L'invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques pour voie orale contenant de l'acide (p-chlorobenzoyl)-1 méthoxy-5-méthyl-2 indole acétique-3.
Elle vise plus particulièrement de telles compositions destinées à une administration orale et dans lesquelles la nature de l'excipient est différente de ce qui a été utilisé jusqu'à présent.
On rappelle que l'acide (p-chlorobenzoyl)-1 méthuxy-5-méthyl-2 indole acétique-3 également désigné sous le nom d'indométacine (dénomination commune internationale), se présente généralement sous forme de poudre et constitue le principe actif de médicaments antiinflammatoires. Ceux-ci mettent généralement en oeuvre des excipients du type poudre solide par exemple constitués par un mélange de silice, lactose, lécithine et stéarate de magnésium.
On rappelle également que la majorité des antiinflammatoires dont l'indométacine, sont agressifs visà-vis des muqueuses gastro-intestinales. ce qui Limite la durée de la prescription et surtout constitue un obstacle à l'utilisation orale des anti-inflammatoires.
L'invention a pour objet des compositions pharmaceutiques destinées à une administration orale associant l'indométacine à un excipient du type pète, huile ou liquide. contenant un ou plusieurs lipides et/ou polyéthé roxydes. le cas échéant hydroxylés, et/ou des composés mixtes de lipides et de polythéroxydes. le cas échéant hydroxylés. ces excipients étant, bien entendu, physiologiquement acceptables.
Ces compositions pharmaceutiques conformes à l'invertion présentent, de façon inattendue, et par rapport aux formulations connues de l'indométacine. une tolérance gastro-intestinale nettement améliorée sans qu'il se produise une modification de sa biodisponibilité.
Des compositions pharmaceutiques préférées selon l'invention comportent un excipient hydrophile constitué par un polyéthéroxyde ou un mélange de polyéthéroxydes, le cas échéant hydroxylés, notamment ceux choisis parmi les polyéthylènes glycol du type de ceux connus sous la marque CARBOWAX et qui sont des mélanges de polymères de condensation d'oxydes d'éthylène et d'eau, de formule gé orale
H lOCH - CH2)n0H dans laquelle n est supérieur ou égal à 4, ces polymères liquides ou solides ayant notamment des poids moléculaires d'environ 400 à environ 4 000.
H lOCH - CH2)n0H dans laquelle n est supérieur ou égal à 4, ces polymères liquides ou solides ayant notamment des poids moléculaires d'environ 400 à environ 4 000.
Un groupe préféré de ces compositions comporte, à titre d'excipient un mélange essentiellement constitué par du polyéthylène glycol de poids moléculaire d'environ 400 [PEG 400) et du polyéthylène glycol de poids molficu- laire d'environ 4 000 (PEG 4 000), notamment à raison d'environ 40 à environ 99 2 en poids de PEG 400, et d'anviron 60 à environ 1 % en poids de PEG 4 000' de prXfé- rence d'environ 80 à environ 95 % en poids de PEG 400 et d'environ 20 à environ 5 % en poids de PEG 4 000.
Une composition préférée conforme à l'invention, comporte par exemple à titre d'excipient un mélange d'environ 90 8 de PEG 400 et d'environ 10 % de PEG 4 000.
Un autre groupe de compositions pharmaceutiques préférées conformes à l'invention met en oeuvre un excipient huileux constitué par une huile ou un mélange d'huiles choisies dans le groupe comprenant
- les huiles végétales constituées par des m6- langes d'ester de glycérol et d'acides gras ayant notamment de 4 à 22 atomes de carbone, notamment de triglycérides simples dans lesquels les 3 hydroxyles du glycérol sont estérifiés par le meme acide ou de triglycérides mixtes, dans lesquels les 3 hydroxyles du glycérol sont estérifiés par des acides eras distincts, ces acides gras pouvant etre saturés ou insaturés
- les huiles végétales hydrogénées ou partiellement hydrogénées
- les huiles minérales du type paraffine
- un lipide ternaire ou un mélange de lipides ternaires constitués par des esters d'alcools supérieurs et d'acides gras de poids moléculaire élevé (cires)
- un agent mouillant ou un mélange d'agents mouillants tels que ceux connus sous la marque TWEEN, obtenus par condensation des esters d'acides gras et de sorbitol (SPAN) avec l'oxyde d'éthylène, la fixation deS chaines polyoxyéthyléniques s'effectuant sur les hydroxyles non estérifiés du sorbitol.
- les huiles végétales constituées par des m6- langes d'ester de glycérol et d'acides gras ayant notamment de 4 à 22 atomes de carbone, notamment de triglycérides simples dans lesquels les 3 hydroxyles du glycérol sont estérifiés par le meme acide ou de triglycérides mixtes, dans lesquels les 3 hydroxyles du glycérol sont estérifiés par des acides eras distincts, ces acides gras pouvant etre saturés ou insaturés
- les huiles végétales hydrogénées ou partiellement hydrogénées
- les huiles minérales du type paraffine
- un lipide ternaire ou un mélange de lipides ternaires constitués par des esters d'alcools supérieurs et d'acides gras de poids moléculaire élevé (cires)
- un agent mouillant ou un mélange d'agents mouillants tels que ceux connus sous la marque TWEEN, obtenus par condensation des esters d'acides gras et de sorbitol (SPAN) avec l'oxyde d'éthylène, la fixation deS chaines polyoxyéthyléniques s'effectuant sur les hydroxyles non estérifiés du sorbitol.
Un autre groupe préféré de compositions comporte à titre d'excipient, un mélange essentiellement constitué par de la cire jaune, de l'huile de soja hydrogénée, des huiles végétales partiellement hydrogénées, de l'huile d'arachide, et un agent mouillant constitué par les dérivés du sorbitan mono-9-octadécénoate poly(oxy-1,2-éthaneoctyle). tel que celui connu sous la désignation TWEEN 80.
Dans ces compositions conformes à l'invention, le pourcentage en poids des différents constituants de l'excipient varie notamment comme suit
- cire jaune de 1 è le % par exemple 5.5
- huile de soja de 1 ;1 10 % par exemple 5,5
- huiles végétales par
tiellement hydrogénées de 15 30 % par exemple 22 - huile d'arachide de 40 ;1 no % par Fer exemple 66 t
- TWEEN 80 Jn 0,5 à 7 % par > ;;mple 1
Un autre groupe de compositions pharmaceutiques conformes à l'invention comportent à titre d'excipient un mélange obtenu à l'aide d'au moins deux composants choisies dans le groupe COt0p r e riant le s huiles, les lipides ternaires, les agents mouillants et les polythéroxydes tels qu'ils viennent d'etre définis.
- cire jaune de 1 è le % par exemple 5.5
- huile de soja de 1 ;1 10 % par exemple 5,5
- huiles végétales par
tiellement hydrogénées de 15 30 % par exemple 22 - huile d'arachide de 40 ;1 no % par Fer exemple 66 t
- TWEEN 80 Jn 0,5 à 7 % par > ;;mple 1
Un autre groupe de compositions pharmaceutiques conformes à l'invention comportent à titre d'excipient un mélange obtenu à l'aide d'au moins deux composants choisies dans le groupe COt0p r e riant le s huiles, les lipides ternaires, les agents mouillants et les polythéroxydes tels qu'ils viennent d'etre définis.
Selon un mode de réalisation préféré des compositions pharmaceutiques conformes à l'invention, l'indométacine est sous forme de poudre grossière, fine ou mi cronisée.
Le pourcentage en poids de l'indométacine dans les compositions selon l'invention varie en général d'environ 5 à environ 75, de préférence d'environ 5 à environ 30.
et avantageusement d'environ 10 à environ 20 %. Avantageusement les compositions pharmaceutiques conformes à 1 'inven- tion comprennent des doses unitaires d'environ 10 à environ 150 mg de principe actif, notamment d'environ 25 mg.
Les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention sont avantageusement présentées sous forme de capsules molles retenant l'excipient tel que ci-dessus défini, dans lequel est dispersé le principe actif.
Les exemples qui suivent, donnés à titre illustratif, permettent de mieux comprendre l'invention et concernent des modes de réalisation particulièrement avantageux de l'invention.
EXEMPLE 1
On prépare l'excipient en chauffant à environ 60-65 C un mélange d'huile d'arachide, de cire jaune, d'huile de soja hydrogénée et d'huiles végétales partiellement hydrogénées, les différents constituants étant pris dans les proportions indiquées plus loin pour la composition B.
On prépare l'excipient en chauffant à environ 60-65 C un mélange d'huile d'arachide, de cire jaune, d'huile de soja hydrogénée et d'huiles végétales partiellement hydrogénées, les différents constituants étant pris dans les proportions indiquées plus loin pour la composition B.
Après fusion de la cire jaune au sein du mélange, on laisse refroidir le mélange à environ 20r250C puis on lui incorpore le produit désigné sous la marque TWEEN 80, et après homogénéisation, on ajoute l'indométacine dans les proportions indiquées plus loin en rapport avec la composition B. On homogénéise, on broie, on tamise et on désaére en mettant en oeuvre les techniques bien connues cet effet.
Cette composition pharmaceutique est ensuite con ditiqnnée sous forme de capsules-molles.
EXEMPLE 2
On chauffe à 60-650C un mélange de PEG 400 et de PEG 4 000 pour faire fondre ce dernier. On laisse refroidir le mélange à la température d'environ 20-250C.
On chauffe à 60-650C un mélange de PEG 400 et de PEG 4 000 pour faire fondre ce dernier. On laisse refroidir le mélange à la température d'environ 20-250C.
On homogénéise puis on ajoute l'indométacine. On homogénéise le mélange ainsi obtenu puis on broie, on tamise et on désaere de façon connue en soi. Les proportions des différents ingrédients mis en oeuvre correspondent par exemple à celles indiquées plus loin pour la composition D.
Cette composition pharmaceutique est ensuite conditionnée sous forme de capsules molles.
Ces capsules molles peuvent etre préparées par un procédé connu en soi, en effectuant un mélange de produits connus en soi (notamment eau, giycérine, solution de sorbitol, solution aqueuse de dérivés sodiques de parahydroxybenzoate d'éthyle et de propyle et gélatine) pour obtenir une masse gélatineuse.
Les capsules peuvent être ensuite fabriquées sur des machines automatiques, qui forment, en continu, à partir du produit gélatineux ci-dessus obtenu, deux rubans d'épaisseur calibrée qui constitueront la moitié de la paroi des capsules.
L'encapsulation a lieu par injection de la composition pharmaceutique conforme à l'invention, entre les deux rubans, préalablement lubrifiés par de l'huile de vaseline pour faciliter le glissement dans la machine.
Etude pharmacologique
Les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention ont été testées tant sur le plan de la biodisponibilité que sur le plan de leurs effets sur la muqueuse gastro-intestinale.
Les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention ont été testées tant sur le plan de la biodisponibilité que sur le plan de leurs effets sur la muqueuse gastro-intestinale.
En ce qui concerne la biodisponibilité, les compositions pharmaceutiques de l'invention ont été soumises à des essais "in vitro" de dissolution dans un milieu standard reproduisant approximativement le milieu gastrique naturel, en utilisant l'appareil à pale de la pharmacopée américaine (cf. WESTLAKE W. J. "Use of confidence intervals in analysis of comparative bioavailability trials J. Pharm. Sci., 1972, 61, 1 340-1 341 et Pro
Pharmacopoea, Bull. de l'ordre 231, mars 1980 - Note technique n 79). A titre de référence, on a utilisé une forme commercialisée solide d'indométacine, sous forme de gélules, ci-après dénommée "composition A".
Pharmacopoea, Bull. de l'ordre 231, mars 1980 - Note technique n 79). A titre de référence, on a utilisé une forme commercialisée solide d'indométacine, sous forme de gélules, ci-après dénommée "composition A".
Ces essais "in vitro" ont montré que la vitesse de dissolution du principe actif à partir des nouvelles compositions conformes à l'invention est très élevée, puisqu'en 30 minutes la quantité d'indométacine contenue est totalement dissoute, cette vitesse de dissolution étant pratiquement identique à celle de l'indométacine contenue dans les formulations classiques.
Sur l'animal, les biodisponibilités relatives comparées de l'indométacine ont été étudiées après l'administration orale, à raison de 50 mg par animal, d'une part, de la composition A, B, C, D, et d'autre part, des compositions pharmaceutiques suivantes sous forme de capsules molles
Composition B
- Excipient huileux
. cire jaune..................... jaune 6,306 mgJcapsule
. huile de soja hydrogénée 6,306
. huiles végétales partiellement
hydrogénées 25,222
huile d'arachide 75,688 .TWEEN 80....................... 80 1,500 N
. indométacine 25.000
Composition C
- Excipient aqueux - . polyoxyéthylène glycol 400 300,000 N
. indometacine 25,000 N
Composition D
- Excipient aqueux
. polyoxyéthylène glycol 400 115.000 N
. polyoxyéthylène-glycol 4 000... 10.000
. indométacine 25.000
Les animaux sur lesquels ces essais ont été effectués sont des lapins albinos pesant environ 4 à 5 kg, maintenus à jeun 24 heures avant les essais. Ils sont anesthésiés avant l'administration des gélules ou des capsules molles par injection intraveineuse de chlorhydrate de kétamine, permettant un réveil rapide après l'injection.Les gélules ou capsules sont introduites dans la cavité buccale. On se rapproche des conditions d'administration physiologiques en administrant de l'eau distillée par tubage gastrique.
Composition B
- Excipient huileux
. cire jaune..................... jaune 6,306 mgJcapsule
. huile de soja hydrogénée 6,306
. huiles végétales partiellement
hydrogénées 25,222
huile d'arachide 75,688 .TWEEN 80....................... 80 1,500 N
. indométacine 25.000
Composition C
- Excipient aqueux - . polyoxyéthylène glycol 400 300,000 N
. indometacine 25,000 N
Composition D
- Excipient aqueux
. polyoxyéthylène glycol 400 115.000 N
. polyoxyéthylène-glycol 4 000... 10.000
. indométacine 25.000
Les animaux sur lesquels ces essais ont été effectués sont des lapins albinos pesant environ 4 à 5 kg, maintenus à jeun 24 heures avant les essais. Ils sont anesthésiés avant l'administration des gélules ou des capsules molles par injection intraveineuse de chlorhydrate de kétamine, permettant un réveil rapide après l'injection.Les gélules ou capsules sont introduites dans la cavité buccale. On se rapproche des conditions d'administration physiologiques en administrant de l'eau distillée par tubage gastrique.
Les prélèvements de sang sont effectués 5 mn, 10mn, 15mn, 30mn, 45mn, 1 h, 1 h 30, 2 h, 4 h, 6 h et 8 h après l'administration. Le sang est immédiatement centrifugé et le plasma est congelé en attendant le dosage.
Celui-ci est effectué par chromatographie liquide haute pression sur un chromatographe de type WATERS.
Les résultats montrent que les quatre formes galéniques A. 8. C. D sont bio-équivalentes, c'est-àdire présentent la meme biodisponibilité, tant sur le plan de la quantité que de la vitesse à laquelle le principe actif est absorbé. Ces résultats corroborent donc ceux déterminés in vitro.
On peut donc conclure que la présence d'excipients huileux et/ou hydrophiles ne modifie pas la vitesse de libération et de dissolution plus particulièrement in vivo de l'indométacine à partir des compositions conformes à l'invention.
Ces effets constatés chez l'animal peuvent être confirmés de façon analogue chez l'homme en procédant a' un bilan biologique portant sur les fonctions rénale turne.
créatinine) et hépatique (SGOT. c'es.t-à-dire Sérum Glutamino ewale- tiquD Transaminase ; SGPT, c'est-à-dire Sérum Gluta mi no @yridique Transaminase).
Les essais de tolérance digestive ont été ef effectués avec d'une part. les cnmpositions , C. D et.
d'autre part. les cnmposés de référence suivants
- indométacine poudre, pure en solution,
- methylcellulose à 1
- excipient de la composition B (mélange cire jaune, huile de soja hydrogénée, huile d'arachide, TWEEN EOl,
- excipient des la composition C (PEt; 400Z,
- excipient de la composition D mélange de
PEG 400 et de PEG 4 000).
- indométacine poudre, pure en solution,
- methylcellulose à 1
- excipient de la composition B (mélange cire jaune, huile de soja hydrogénée, huile d'arachide, TWEEN EOl,
- excipient des la composition C (PEt; 400Z,
- excipient de la composition D mélange de
PEG 400 et de PEG 4 000).
Les préparations ont été testées sur des rats mâles albinos OF 1, de poids moyen de 180 à 200 mg. Ces préparations ont été administrées par voie orale. à l'aide d'une sonde oesophagienne après avoir été mises en suspension dans
- la méthylcellulose à 1 %. pour l'indométacine poudre pure.
- la méthylcellulose à 1 %. pour l'indométacine poudre pure.
- un excipient huileux. pour la composition B.
- du PEG 400 pour la composition C,
- un mélange de PEG 400 et de PEG 4 000 pour la composition D, sous un volume inférieur à 1,0 ml.
- un mélange de PEG 400 et de PEG 4 000 pour la composition D, sous un volume inférieur à 1,0 ml.
Le protocole d'administration est le suivant on administre, une fois par jour. soit une fois, soit pendant 3 jours consécutifs des doses d'indométacine respectives de 4, 8 et 16 mg/kg selon les lots, aux rats maintenus dans des cages par groupes de 5 et recevant eau et nourriture à volonté.
Les rats sont sacrifiés 24 heures après la première ou la troisième administration, 1 tractus gastrointestinal est prélevé de l'oesophage à l'extrémité de l'intestin grêle ainsi que le gros intestin.
L'intestin est fractionné en segments et les différentes parties sont soumises à un examen visant à pérer les éventuelles lésions ulcereuses et les prfora- tions.
Ces observations ont montré que le tractus gastro-intestinal des animaux ayant reçu les excipients seuls ne présente pas d'anomalie apparente. Les excipients utilisés dans les compositions pharmaceuti4ues conformes à l'invention sont donc dépourvus de toxicité. Dans le cas des compositions conformes à l'invention, le tractus gastro-intestinal présente tout au plus des amorces d'ul cérations. tandis que l'utilisation de la composition A provoque des ulcères et des perforations pouvant entraîner, dans certains cas, la mort des animaux. Par conséquent, avec les compositions conformes à l'invention. on remarque par rapport à la composition A. une nette réduction des lé- sions observables au niveau de l'intestin grêle et du tractus digestif.
Ces essais font apparaltre non seulement que la biodisponibilité in vitro et in vivo des compositions B, C, D conformes à l'invention. est aussi satisfaisante que la biodisponibilité de la composition A mais aussi que la tolérance gastrique vis-à-vis des compositions B,
C et O selon l'invention, est bien meilleure que la tolérance gastrique vis-à-vis de la composition A. ce qui était tout à fait inattendu.
C et O selon l'invention, est bien meilleure que la tolérance gastrique vis-à-vis de la composition A. ce qui était tout à fait inattendu.
On a également remarque que la meilleure tolérance gastrique était présentée par la composition B (excipient huileux J.
On peut naturellement observer que l'association à l'indométacine des excipients sus-définis n'est pas de nature à modifier de façon défavorable l'innocuité reconnue de l'indométacine, du moins aux doses où elle est utilise en thérapeutique. puisque ces excipients sont eux-memes des produits d'usage courant en médecine et sont dépourvus de toute toxicité.
Claims (9)
1. Composition pharmaceutique destinée à être administrée par voie orale, caractérisée en.ce qu'elle associe de l'indométacine à un excipient du type pâte.- huile ou liquide contenant un ou plusieurs lipides et/ou polyéthéroxydes. le cas échéant hydroxylés et/ou des composés mixtes de lipides et de polyéthéroxydes. le cas échéant hydroxylés, ces excipients étant physiologiquement acceptables.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comporte un excipient hydrophile constitué par un polyéthéroxyde ou un mélange de polyéthéroxydes, le cas échéant hydroxyles. notamment ceux choisis parmi les polyéthylènes glycol du type de ceux connus sous la marque CAREOWAX et qui sont des mélanges de polymères de condensation d'oxydes d'éthylène et d'eau, de formule générale
H (OCH2 - CH2)n OH dans laquelle n est supérieur ou égal à 4, ces polymères liquides ou solides ayant notamment des poids moléculeires d'environ 400 à environ 4 000.
3. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comporte à titre d'excipient un mélange essentiellement constitué par du polyéthylène glycol de poids moléculaire d'environ 400 (PEG 400) et du polyéthylène glycol de poids moléculaire d'environ 4 000 tPEG 4 000Z, notamment à raison d'environ 40 à environ 99 % en poids de
PEG 400 et d'environ 60 à environ 1 e en poids de PEG 4 000, de préférence d'environ 80 à environ 95 % en poids de
PEG 400 et d'environ 20 à environ 5 % en poids de PEG 4 000.
4. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comporte à titre d'excipient : un excipient huileux constitué par une huile ou un mélange d'huiles choisies dans le groupe comprenant
- les huiles végétales constituées par des mélanges d'ester de glycérol et d'acides gras ayant notamment de 4 à 22 atomes de carbone. notamment de triglycérides simples dans lesquels les trois hydroxyles du glycérol sont estérifiés par le même acide ou des triglycérides mixtes. dar,s lesque]s les t roi s hydroxyles du g i y - cérol sont estérifiés par des acides gras distincts. ces acides gras pouvant être saturés ou insaturés
- les huiles végétales hydrogénées ou partiellement hydrogénées ;;
- les huiles minérales du type paraffine
- un lipide ternaire ou un mélange de lipides ternaires constitué par des esters d'alcools supérieurs et d'acides gras de poids moléculaire élevé (cires)
- un agent mouillant ou un mélange d'agents mouillants tels que ceux connus sous la marque TWEEN. obte- nus par des esters d'acides gras et de sorbitol (SPAN) avec l'oxyde d'éthylène, la fixation des channes polyoxyéthyléniques s'effectuant sur les hydroxyles non estérifiés du sorbitol.
5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 et 4. caractérisée en ce qu'elle comporte à titre d'excipient un mélange essentiellement constitué par de la cire jaune. de l'huile de soja hydrogénée. des huiles végétales partiellement hydrogénées, de l'huile d'arachide, et un agent mouillant constitué par les dérivés du sorbitan mono-9-octa-décénoate polytoxy-1,2- ethaneoctyle), tel que celui connu sous la désignation
TWEEN 80.
6. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comporte à titre d'excopient un mélange obtenu à l'aide d'au moins deux exci clients selon l'une quelconque des revendications 2 à 5.
7. Composition pharmaceutique selon l'une quel conque des revendications 1 à 6. caractérisée en ce que le pourcentage en poids du principe actif dans la composition est d'environ 5 a environ 75 '. de préférence d'environ 5 à environ 30 . avantageusement d'environ 10 à environ 20 %.
8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que dans une dose unitaire. le principe actif est contenu à raison d'environ 10 à environ 150 milligrammes, notamment à raison d'environ 25 milligrammes.
9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que la dose unitaire est présentée sous forme de capsule molle.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8103775A FR2500302B1 (fr) | 1981-02-25 | 1981-02-25 | Nouvelles compositions pharmaceutiques d'indometacine |
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|---|---|---|---|
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2500302A1 true FR2500302A1 (fr) | 1982-08-27 |
| FR2500302B1 FR2500302B1 (fr) | 1985-11-15 |
Family
ID=9255629
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| FR (1) | FR2500302B1 (fr) |
Citations (6)
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| DE2102889A1 (de) * | 1970-01-26 | 1971-08-12 | ABIC, Ltd , Ramat Gan (Israel) | Wasserlösliche Sulfadimidin und Pyrimethamin enthaltende Zusammen Setzungen sowie deren Verwendung |
| FR2081436A1 (fr) * | 1970-01-15 | 1971-12-03 | Scherer Corp R P | |
| FR2094129A1 (fr) * | 1970-06-09 | 1972-02-04 | Merck & Co Inc | |
| FR2206943A1 (fr) * | 1972-11-18 | 1974-06-14 | Sumitomo Chemical Co | |
| FR2372635A1 (fr) * | 1976-12-03 | 1978-06-30 | Scherer Ltd R P | Nouvelle composition pharmaceutique contenant une huile auto-emulsionnante |
-
1981
- 1981-02-25 FR FR8103775A patent/FR2500302B1/fr not_active Expired
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|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |