CN115427022B - 药物组合物、制备方法及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了适合在室温下长期贮存的药物组合物。该药物组合物包含式(I)化合物并且可用于治疗脂肪性肝炎。本发明还描述了用于制备该药物组合物的方法以及使用该药物组合物的治疗方法。

Description

药物组合物、制备方法及其使用方法
相关申请
本申请要求于2020年3月27日提交的中国申请号为2020102271770的优先权。上述申请的全部内容通过引用的方式并入本申请。
技术领域
本发明属于药物制剂领域，并且具体涉及一种适合室温贮存的环状膦酸酯药物组合物及其制备方法。
背景技术
药品的贮存条件是药品中的药物稳定性的反映。熔点较低的药物或者晶型一般稳定性相对较差，并且需要在较低温度下贮存，而熔点较高的药物或者晶型则具有较好的稳定性，并且一般可以在室温下贮存。制剂的合理加工温度也应根据药物的热稳定性而合理地制定。药物的热降解通常与它们的熔点密切有关，并且在超过该熔点20℃之后，降解反应会迅速发生。
脂肪性肝炎是一种慢性炎症性疾病，因此优选长期用药。低温贮存的要求将会给患者的长期服药增添诸多不便，并可能导致漏服或不当贮存，其可能影响治疗效果，并可能导致病情的延误或者反复发作。此外，低温冷藏条件还需配备专用的冷链运输工具和长期使用的冰箱，其给产品的商业化开发带来额外的成本。
因此，为了更好地满足临床和商业化的需求，有必要寻找一种能够在室温下贮存的稳定的药物制剂和制备方法。这样的制剂将不仅会大大增加活性成分的体内和体外溶解，而且更为重要的是，使其能够在室温下贮存。
式(I)所示的化合物(分子式C28H32ClO5P，分子量514.98，CAS登记号852948-13-1)是一种新型口服甲状腺激素β受体(THR-β)激动剂，其通过选择性地激活THR-β并调控下游基因诸如CYP7A和SREBP-1c的表达从而有效地促进脂肪酸的分解并刺激线粒体的生物发生，降低低密度脂蛋白和甘油三酯水平，进而减少脂肪毒性并改善肝功能以及减少肝脏脂肪，因此其是一种高效并且低毒的非酒精性脂肪性肝炎的候选药物。
式(I)所示的化合物为强脂溶性(亲脂性，lipophilic)难溶药物，并且其在37℃和pH 1.0～9.0的不加表面活性剂的盐酸溶液、缓冲液和水中的溶解度低于0.5ng/mL。极低的溶解度限制了其作为候选药物开发中的使用。中国专利申请202010105909.9报道了一种能够大幅度增加式(I)所示的化合物的溶出度的半固体胶囊技术，但该胶囊需要在低于室温(不超过15℃)的阴凉处贮存，特别是在2℃至8℃下的密闭容器中贮存。
因此，仍然需要开发出一种制剂，其将允许包含式(I)的化合物的药物组合物在室温下长时间贮存。
发明内容
发明人在对不同种类和配比的辅料及工艺参数进行广泛探索和比较之后，意外地发现高温热熔融挤出工艺(高于80℃)适合于制备式(I)化合物的增溶组合物并且采用本申请所述的配方和方法制备的产品在室温下表现出式(I)化合物增加的溶出度和长期稳定性，这对于提高患者的依从性和安全性以及降低运输和贮存成本具有重要意义。
本申请的一个方面涉及一种药物组合物，其包含以重量份数计的以下组分：(a)1份的式的化合物和(b)15份至45份的玻璃化转变温度为90℃至130℃的共聚维酮，其中组分(a)和(b)是混合的并经受热熔融挤出。
本申请的另一个方面涉及一种药物组合物，其包含以重量份数计的以下组分：(a)1份的式(I)所示的化合物和(b)6份至20份的玻璃化转变温度为90℃至130℃的羟丙基甲基纤维素，其中组分(a)和(b)是混合的并经受热熔融挤出。
本申请的另一个方面涉及一种制备本申请的药物组合物的方法。
本申请的另一个方面涉及一种用于治疗受试者的脂肪性肝炎的方法。该方法包括向受试者施用有效量的本申请的药物组合物的步骤。
附图说明
图1为根据实施例1中的A1-F1配方制备的组合物在水中的溶出曲线(效果实施例1)(n＝6)；
图2为根据比较实施例1-3中的a2-d2配方制备的组合物在水中的溶出曲线(效果实施例1)(n＝6)；
图3为根据实施例2中的G1-L1配方制备的组合物的溶出曲线(效果实施例2)(n＝6)；
图4为根据比较实施例4-5中的e2-g2配方制备的组合物的溶出曲线(效果实施例2)(n＝6)。
尽管现在将详细描述本公开，并且它是结合说明性实施方式进行的，但是本公开不受附图和所附权利要求中所示的特定实施方式的限制。
具体实施方式
将详细参考本申请的某些方面和示例性实施方式以及在所附结构和附图中的说明性实施例。将结合示例性实施方式描述本申请的各个方面，包括方法、材料和实施例，这样的描述是非限制性的，并且本申请的范围旨在涵盖通常已知或并入此处的所有等同物、替代物和修改。除非另有限定，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。本领域技术人员将认识到许多与本文描述的技术和材料相似或等效的技术和材料，它们可以用于本申请的各个方面和实施方式的实践中。本申请的所描述的各个方面和实施方式不限于所描述的方法和材料。
如在本说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物，除非内容另有明确规定。
在本文中的范围可以被表示为从“约”一个特定值，和/或至“约”另一个特定值。当表达这样的范围时，另一实施方式包括从一个特定值和/或至另一个特定值。类似地，当值被表示为近似值时，通过使用先行词“约”，将要理解的是特定值形成另一个实施方式。将要进一步理解的是，每个范围的端点相对于另一个端点和独立地另一个端点都是重要的。还应当理解的是，本文公开了许多值，并且除了该值本身之外，每个值也在本文中被公开为“约”那个特定值。例如，如果值“10”被公开，那么“约10”也被公开。还应当理解的是，当公开“小于或等于”该值、“大于或等于该值”时，则还公开了这些值之间的可能范围，如本领域技术人员恰当理解的那样。例如，如果公开了值“10”，则还公开了“小于或等于10”以及“大于或等于10”。
如本文所使用的术语“药学上可接受的辅料”是指一种或多种可适用于人体给药的相容的固体或液体填充剂、稀释剂或包封物质。术语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介，例如液体或固体填充剂、稀释剂、辅料、溶剂或包封材料，涉及从身体的一个器官或一个部分携带或运输任何主题组合物或其组分至该身体的另一个器官或一个部分。术语“载体”表示有机或无机成分，天然的或合成的，活性成分与其结合以促进给药。每种辅料或载体在与主题组合物及其组分相容且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。药物组合物的组分还能够与本发明的分子以及彼此以不存在会显著损害所需药效的相互作用的方式混合在一起。
如本文所使用的术语“有效量”是指减轻疾病或病症(例如炎症或肾炎)的至少一种或多种症状所需的治疗量，并且涉及足够量的药理学组合物以提供所需的效果。因此，术语“治疗有效量”是指当施用于典型受试者时足以引起特定效果的治疗量。如本文所使用的有效量，在各种情况下，还将包括足以延缓疾病症状发展、改变疾病症状进程(例如但不限于减缓疾病进展)，或逆转疾病的症状的量。因此，指定准确的“有效量”通常是不切实际的。然而，对于任何给定的情况，合适的“有效量”可以由本领域普通技术人员仅使用常规实验来确定。
I.挤出混合物
本申请的一个方面涉及一种用于热熔融挤出的挤出混合物。该挤出混合物包含(a)式(I)所示的化合物和
(b)挤出介质。
在一些实施方式中，式(I)的化合物为无溶剂或结晶水的结晶形式。在一些实施方式中，式(I)的化合物为无溶剂或结晶水的无定形形式。在一些实施方式中，式(I)的化合物为水合物或溶剂化物的形式。
挤出介质的实施例，包括但不限于，共聚维酮和羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方式中，挤出混合物进一步包含(c)一种或多种药学上可接受的辅料。
在本申请的药物组合物的制备过程中，通过热熔融挤出将挤出混合物挤出以形成挤出物。该挤出物被冷却、粉碎或切割成颗粒或粉末，任选地与一种或多种药学上可接受的载体混合，并用于制备本申请的药物组合物。在一些实施方式中，本申请的药物组合物用于治疗脂肪性肝炎。
包含共聚维酮的挤出混合物
在一些实施方式中，挤出混合物包含以重量份数计的以下组分：
(a)1份的式(I)化合物和(b)5份至70份的玻璃化转变温度为90℃至130℃的共聚维酮。
在一些实施方式中，式(I)化合物为无溶剂或结晶水的结晶形式。在一些实施方式中，式(I)化合物为无溶剂或结晶水的无定形形式。在一些实施方式中，式(I)化合物为水合物或溶剂化物的形式。
在一些实施方式中，共聚维酮具有90℃至120℃的玻璃化转变温度。在一些实施方式中，共聚维酮具有100℃至120℃的玻璃化转变温度。在一些实施方式中，共聚维酮具有90℃至110℃的玻璃化转变温度。在一些实施方式中，共聚维酮具有100℃至110℃的玻璃化转变温度。
在一些实施方式中，共聚维酮是普通型或粗粉型共聚维酮。在一些实施方式中，该共聚维酮由1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯以3∶2的质量比共聚而得，其中以无水物计算，氮[N]含量为7.0％至8.0％并且共聚物乙酸乙烯酯(C4H6O2)含量为35.3％至41.4％。共聚维酮的CAS编号为25086-89-9。共聚维酮根据不同的命名规则或习惯可能有不同的名称，如共聚维酮、聚(1-乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯)、聚乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、PVP/VA、PVP/VA共聚物、VP/VA共聚物60/40等。共聚维酮还可根据不同公司的命名而有不同的商品名称，比如巴斯夫(BASF)公司的VA64或/>VA64fine(细粉型)，亚什兰(Ashland)公司的/>S-630，博爱新开源公司(BOAI NKY MEDICALHoldings)的/>VA64，和斯泰克瑞登梅尔材料技术有限公司(Star-Tech&JRSSpecialty Products)的/>VA64。
在一些实施方式中，挤出混合物中组分(a)：组分(b)的重量比为1:5-70(即1重量份的组分(a)和5-70重量份的组分(b))，1:5-65，1:5-60，1:5-55，1:5-50，1:5-45，1:5-40，1:5-35，1:5-30，1:5-25，1:5-20，1:5-15，1:5-10，1:10-70，1:10-65，1:10-60，1:10-55，1:10-50，1:10-45，1:10-40，1:10-35，1:10-30，1:10-25，1:10-20，1:10-15，1:15-70，1:15-65，1:15-60，1:15-55，1:15-50，1:15-45，1:15-40，1:15-35，1:15-30，1:15-25，1:15-20，1:20-70，1:20-65，1:20-60，1:20-55，1:20-50，1:20-45，1:20-40，1:20-35，1:20-30，1:20-25，1:25-70，1:25-65，1:25-60，1:25-55，1:25-50，1:25-45，1:25-40，1:25-35，1:25-30，1:30-70，1:30-65，1:30-60，1:30-55，1:30-50，1:30-45，1:30-40，1:30-35，1:35-70，1:35-65，1:35-60，1:35-55，1:35-50，1:35-45，1:35-40，1:40-70，1:40-65，1:40-60，1:40-55，1:40-50，1:40-45，1:45-70，1:45-65，1:45-60，1:45-55，1:45-50，1:50-70，1:50-65，1:50-60，1:50-55，1:55-70，1:55-65，1:55-60，1:60-70，1:60-65，1:65-70或1:22-33。
在一些实施方式中，该挤出混合物进一步包含(c)0.03份至10份的一种或多种药学上可接受的辅料。在一些实施方式中，该一种或多种药学上可接受的辅料选自由以下组成的组：非挥发性弱酸、中性和弱酸性无机物、以及熔点低于130℃、120℃、110℃、100℃、90℃或80℃的药学上可接受的辅料。
非挥发性弱酸的实例包括，但不限于，无水枸橼酸、一水合枸橼酸及其混合物。中性和弱酸性无机物的实例包括，但不限于，甘露醇、一水乳糖、无水乳糖、山梨醇、无水磷酸氢钙和胶体二氧化硅。
在一些实施方式中，该一种或多种药学上可接受的辅料包括具有低于80℃的熔点的药学上可接受的辅料。在一些实施方式中，该具有低于80℃的熔点的药学上可接受的辅料选自由以下组成的组：聚乙二醇，例如聚乙二醇4000和聚乙二醇6000；脂质材料，例如柠檬酸三乙酯、聚乙二醇琥珀酸酯；抗氧化剂，例如2,6-二叔丁基对甲酚和维生素E；以及表面活性剂，例如泊洛沙姆188和吐温8。
在一些实施方式中，该一种或多种药学上可接受的辅料具有低于80℃的熔点并且选自由以下组成的组：无水枸橼酸和一水合枸橼酸。在一些实施方式中，该一种或多种药学上可接受的辅料选自由以下组成的组：甘露醇、一水乳糖、无水乳糖、山梨醇、无水磷酸氢钙和胶体二氧化硅。
在一些实施方式中，挤出混合物中的组分(a)：(b)：(c)的重量比为1:5-70:0.03-10(即1重量份的组分(a)，5-70重量份的组分(b)，和0.03-10重量份的组分(c))，1:5-65:0.03-10，1:5-60:0.03-10，1:5-55:0.03-10，1:5-50:0.03-10，1:5-45:0.03-10，1:5-40:0.03-10，1:5-35:0.03-10，1:5-30:0.03-10，1:5-25:0.03-10，1:5-20:0.03-10，1:5-15:0.03-10，1:5-10:0.03-10，1:10-70:0.03-10，1:10-65:0.03-10，1:10-60:0.03-10，1:10-55:0.03-10，1:10-50:0.03-10，1:10-45:0.03-10，1:10-40:0.03-10，1:10-35:0.03-10，1:10-30:0.03-10，1:10-25:0.03-10，1:10-20:0.03-10，1:10-15:0.03-10，1:15-70:0.03-10，1:15-65:0.03-10，1:15-60:0.03-10，1:15-55:0.03-10，1:15-50:0.03-10，1:15-45:0.03-10，1:15-40:0.03-10，1:15-35:0.03-10，1:15-30:0.03-10，1:15-25:0.03-10，1:15-20:0.03-10，1:20-70:0.03-10，1:20-65:0.03-10，1:20-60:0.03-10，1:20-55:0.03-10，1:20-50:0.03-10，1:20-45:0.03-10，1:20-40:0.03-10，1:20-35:0.03-10，1:20-30:0.03-10，1:20-25:0.03-10，1:25-70:0.03-10，1:25-65:0.03-10，1:25-60:0.03-10，1:25-55:0.03-10，1:25-50:0.03-10，1:25-45:0.03-10，1:25-40:0.03-10，1:25-35:0.03-10，1:25-30:0.03-10，1:30-70:0.03-10，1:30-65:0.03-10，1:30-60:0.03-10，1:30-55:0.03-10，1:30-50:0.03-10，1:30-45:0.03-10，1:30-40:0.03-10，1:30-35:0.03-10，1:35-70:0.03-10，1:35-65:0.03-10，1:35-60:0.03-10，1:35-55:0.03-10，1:35-50:0.03-10，1:35-45:0.03-10，1:35-40:0.03-10，1:40-70:0.03-10，1:40-65:0.03-10，1:40-60:0.03-10，1:40-55:0.03-10，1:40-50:0.03-10，1:40-45:0.03-10，1:45-70:0.03-10，1:45-65:0.03-10，1:45-60:0.03-10，1:45-55:0.03-10，1:45-50:0.03-10，1:50-70:0.03-10，1:50-65:0.03-10，1:50-60:0.03-10，1:50-55:0.03-10，1:55-70:0.03-10，1:55-65:0.03-10，1:55-60:0.03-10，1:60-70:0.03-10，1:60-65:0.03-10，1:65-70:0.03-10或1:22-33:0.03-10。
在一些实施方式中，挤出混合物中的组分(a)：(b)：(c)的重量比为1:5-70:0.1-3，1:5-65:0.1-3，1:5-60:0.1-3，1:5-55:0.1-3，1：5-50:0.1-3，1:5-45:0.1-3，1:5-40:0.1-3，1:5-35:0.1-3，1:5-30:0.1-3，1:5-25:0.1-3，1:5-20:0.1-3，1:5-15:0.1-3，1:5-10:0.1-3，1:10-70:0.1-3，1:10-65:0.1-3，1:10-60:0.1-3，1:10-55:0.1-3，1:10-50:0.1-3，1:10-45:0.1-3，1:10-40:0.1-3，1:10-35:0.1-3，1:10-30:0.1-3，1:10-25:0.1-3，1:10-20:0.1-3，1:10-15:0.1-3，1:15-70:0.1-3，1:15-65:0.1-3，1:15-60:0.1-3，1:15-55:0.1-3，1:15-50:0.1-3，1:15-45:0.1-3，1:15-40:0.1-3，1:15-35:0.1-3，1:15-30:0.1-3，1:15-25:0.1-3，1:15-20:0.1-3，1:20-70:0.1-3，1:20-65:0.1-3，1:20-60:0.1-3，1:20-55:0.1-3，1:20-50:0.1-3，1:20-45:0.1-3，1:20-40:0.1-3，1:20-35:0.1-3，1:20-30:0.1-3，1:20-25:0.1-3，1:25-70:0.1-3，1:25-65:0.1-3，1:25-60:0.1-3，1:25-55:0.1-3，1:25-50:0.1-3，1:25-45:0.1-3，1:25-40:0.1-3，1:25-35:0.1-3，1:25-30:0.1-3，1:30-70:0.1-3，1:30-65:0.1-3，1:30-60:0.1-3，1:30-55:0.1-3，1:30-50:0.1-3，1:30-45:0.1-3，1:30-40:0.1-3，1:30-35:0.1-3，1:35-70:0.1-3，1:35-65:0.1-3，1:35-60:0.1-3，1:35-55:0.1-3，1:35-50:0.1-3，1:35-45:0.1-3，1:35-40:0.1-3，1:40-70:0.1-3，1:40-65:0.1-3，1:40-60:0.1-3，1:40-55:0.1-3，1:40-50:0.1-3，1:40-45:0.1-3，1:45-70:0.1-3，1:45-65:0.1-3，1:45-60:0.1-3，1:45-55:0.1-3，1:45-50:0.1-3，1:50-70:0.1-3，1:50-65:0.1-3，1:50-60:0.1-3，1:50-55:0.1-3，1:55-70:0.1-3，1:55-65:0.1-3，1:55-60:0.1-3，1:60-70:0.1-3，1:60-65:0.1-3，1:65-70:0.1-3或1:22-33:0.1-3。
在一些实施方式中，挤出混合物中的组分(a)：(b)：(c)的重量比为1:5-70:0.2-2，1:5-65:0.2-2，1:5-60:0.2-2，1:5-55:0.2-2，1:5-50:0.2:2，1:5-45:0.2-2，1:5-40:0.2-2，1:5-35:0.2-2，1:5-30:0.2-2，1:5-25:0.2-2，1:5-20:0.2-2，1:5-15:0.2-2，1:5-10:0.2-2，1:10-70:0.2-2，1:10-65:0.2-2，1:10-60:0.2-2，1:10-55:0.2-2，1:10-50:0.2-2，1:10-45:0.2-2，1:10-40:0.2-2，1:10-35:0.2-2，1:10-30:0.2-2，1:10-25:0.2-2，1:10-20:0.2-2，1:10-15:0.2-2，1:15-70:0.2-2，1:15-65:0.2-2，1:15-60:0.2-2，1:15-55:0.2-2，1:15-50:0.2-2，1:15-45:0.2-2，1:15-40:0.2-2，1:15-35:0.2-2，1:15-30:0.2-2，1:15-25:0.2-2，1:15-20:0.2-2，1:20-70:0.2-2，1:20-65:0.2-2，1:20-60:0.2-2，1:20-55:0.2-2，1:20-50:0.2-2，1:20-45:0.2-2，1:20-40:0.2-2，1:20-35:0.2-2，1:20-30:0.2-2，1:20-25:0.2-2，1:25-70:0.2-2，1:25-65:0.2-2，1:25-60:0.2-2，1:25-55:0.2-2，1:25-50:0.2-2，1:25-45:0.2-2，1:25-40:0.2-2，1:25-35:0.2-2，1:25-30:0.2-2，1:30-70:0.2-2，1:30-65:0.2-2，1:30-60:0.2-2，1:30-55:0.2-2，1:30-50:0.2-2，1:30-45:0.2-2，1:30-40:0.2-2，1:30-35:0.2-2，1:35-70:0.2-2，1:35-65:0.2-2，1:35-60:0.2-2，1:35-55:0.2-2，1:35-50:0.2-2，1:35-45:0.2-2，1:35-40:0.2-2，1:40-70:0.2-2，1:40-65:0.2-2，1:40-60:0.2-2，1:40-55:0.2-2，1:40-50:0.2-2，1:40-45:0.2-2，1:45-70:0.2-2，1:45-65:0.2-2，1:45-60:0.2-2，1:45-55:0.2-2，1:45-50:0.2-2，1:50-70:0.2-2，1:50-65:0.2-2，1:50-60:0.2-2，1:50-55:0.2-2，1:55-70:0.2-2，1:55-65:0.2-2，1:55-60:0.2-2，1:60-70:0.2-2，1:60-65:0.2-2，1:65-70:0.2-2或1:22-33:0.2-2。
在一些实施方式中，该挤出混合物包含以重量份数计的以下组分：
(a)1份的式(I)化合物；
(b)15份至45份的玻璃化转变温度为100℃至120℃的共聚维酮；和
(c)0.1份至3.0份的一种或多种药学上可接受的辅料，该药学上可接受的辅料选自由以下组成的组：非挥发性弱酸、中性和弱酸性无机物，以及熔点低于80℃的药学上可接受的辅料。
在一些实施方式中，(b)中的共聚维酮具有100℃至110℃的玻璃化转变温度。在一些实施方式中，药物混合物包含20份至40份、优选20份至35份、更优选22份至33份的共聚维酮。
包含羟丙基甲基纤维素的挤出混合物
在一些实施方式中，该挤出混合物包含以重量份数计的以下组分：
(a)1份的式(I)化合物和(b)3份至40份的玻璃化转变温度为90℃至130℃的羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方式中，式(I)化合物为无溶剂或结晶水的结晶形式。在一些实施方式中，式(I)化合物为无溶剂或结晶水的无定形形式。在一些实施方式中，式(I)化合物为水合物或溶剂化物的形式。
在一些实施方式中，羟丙基甲基纤维素具有90℃至120℃的玻璃化转变温度。在一些实施方式中，羟丙基甲基纤维素具有100℃至120℃的玻璃化转变温度。在一些实施方式中，羟丙基甲基纤维素具有90℃至110℃的玻璃化转变温度。在一些实施方式中，羟丙基甲基纤维素具有100℃至110℃的玻璃化转变温度。
在一些实施方式中，羟丙基甲基纤维素具有9004-65-3的CAS号。在一些实施方式中，合适的羟丙基甲基纤维素是陶氏化学(Tao Chemical)的具有15cP粘度(HME15LV)或100cP粘度(HME100LV)的
在一些实施方式中，挤出混合物中的组分(a)：(b)的重量比为1:2-40，1:2-35，1:2-30，1:2-25，1:2-20，1:2-15，1:2-10，1:2-5，1:6-40，1:6-35，1:6-30，1:6-25，1:6-20，1:6-15，1:6-10，1:10-40，1:10-35，1:10-30，1:10-25，1:10-20，1:10-15，1:15-40，1:15-35，1:15-30，1:15-25，1:15-20，1:20-40，1:20-35，1:20-30，1:20-25，1:25-40，1:25-35，1:25-30，1:30-40，1:30-35，1:35-40，1:2-25，1:2-20，1:2-15，1:2-10，1:2-5或1:9-15。
在一些实施方式中，该挤出混合物进一步包含(c)0.03份至10份的一种或多种药学上可接受的辅料。
在一些实施方式中，(c)中的一种或多种药学上可接受的辅料选自由以下组成的组：非挥发性弱酸、中性和弱酸性无机物，以及熔点低于130℃、120℃、110℃、100℃、90℃或80℃的药学上可接受的辅料。非挥发性弱酸的实例包括，但不限于，无水枸橼酸、一水合枸橼酸及其混合物。中性和弱酸性无机物的实例包括，但不限于，甘露醇、一水乳糖、无水乳糖、山梨醇、无水磷酸氢钙和胶体二氧化硅。
在一些实施方式中，该一种或多种药学上可接受的辅料具有低于80℃的熔点，并且选自由以下组成的组：聚乙二醇，例如聚乙二醇4000和聚乙二醇6000；脂质材料，例如柠檬酸三乙酯、聚乙二醇琥珀酸酯；抗氧化剂，例如2,6-二叔丁基对甲酚和维生素E；以及表面活性剂，例如泊洛沙姆188和吐温8。
在一些实施方式中，该一种或多种药学上可接受的辅料具有低于80℃的熔点并且选自由以下组成的组：无水枸橼酸和一水合枸橼酸。在一些实施方式中，该一种或多种药学上可接受的辅料选自由以下组成的组：甘露醇、一水乳糖、无水乳糖、山梨醇、无水磷酸氢钙和胶体二氧化硅。
在一些实施方式中，挤出混合物中的组分(a)：(b)：(c)的重量比为1:2-40:0.03-10，1:2-35:0.03-10，1:2-30:0.03-10，1:2-25:0.03-10，1:2-20:0.03-10，1:2-15:0.03-10，1:2-10:0.03-10，1:2-5:0.03-10，1:6-40:0.03-10，1:6-35:0.03-10，1:6-30:0.03-10，1:6-25:0.03-10，1:6-20:0.03-10，1:6-15:0.03-10，1:6-10:0.03-10，1:10-40:0.03-10，1:10-35:0.03-10，1:10-30:0.03-10，1:10-25:0.03-10，1:10-20:0.03-10，1:10-15:0.03-10，1:15-40:0.03-10，1:15-35:0.03-10，1:15-30:0.03-10，1:15-25:0.03-10，1:15-20:0.03-10，1:20-40:0.03-10，1:20-35:0.03-10，1:20-30:0.03-10，1:20-25:0.03-10，1:25-40:0.03-10，1:25-35:0.03-10，1:25-30:0.03-10，1:30-40:0.03-10，1:30-35:0.03-10，1:35-40:0.03-10，1:2-25:0.03-10，1:2-20:0.03-10，1:2-15:0.03-10，1:2-10:0.03-10，1:2-5:0.03-10或1:9-15:0.03-10。
在一些实施方式中，挤出混合物中的组分(a)：(b)：(c)的重量比为1:2-40:0.1-3，1:2-35:0.1-3，1:2-30:0.1-3，1:2-25:0.1-3，1:2-20:0.1-3，1:2-15:0.1-3，1:2-10:0.1-3，1:2-5:0.1-3，1:6-40:0.1-3，1:6-35:0.1-3，1:6-30:0.1-3，1:6-25:0.1-3，1:6-20:0.1-3，1:6-15:0.1-3，1:6-10:0.1-3，1:10-40:0.1-3，1:10-35:0.1-3，1:10-30:0.1-3，1:10-25:0.1-3，1:10-20:0.1-3，1:10-15:0.1-3，1:15-40:0.1-3，1:15-35:0.1-3，1:15-30:0.1-3，1:15-25:0.1-3，1:15-20:0.1-3，1:20-40:0.1-3，1:20-35:0.1-3，1:20-30:0.1-3，1:20-25:0.1-3，1:25-40:0.1-3，1:25-35:0.1-3，1:25-30:0.1-3，1:30-40:0.1-3，1:30-35:0.1-3，1:35-40:0.1-3，1:2-25:0.1-3，1:2-20:0.1-3，1:2-15:0.1-3，1:2-10:0.1-3，1:2-5:0.1-3或1:9-15:0.1-3。
在一些实施方式中，挤出混合物中的组分(a)：(b)：(c)的重量比为1:2-40:0.2-2，1:2-35:0.2-2，1:2-30:0.2-2，1:2-25:0.2-2，1:2-20:0.2-2，1:2-15:0.2-2，1:2-10:0.2-2，1:2-5:0.2-2，1:6-40:0.2-2，1:6-35:0.2-2，1:6-30:0.2-2，1:6-25:0.2-2，1:6-20:0.2-2，1:6-15:0.2-2，1:6-10:0.2-2，1:10-40:0.2-2，1:10-35:0.2-2，1:10-30:0.2-2，1:10-25:0.2-2，1:10-20:0.2-2，1:10-15:0.2-2，1:15-40:0.2-2，1:15-35:0.2-2，1:15-30:0.2-2，1:15-25:0.2-2，1:15-20:0.2-2，1:20-40:0.2-2，1:20-35:0.2-2，1:20-30:0.2-2，1:20-25:0.2-2，1:25-40:0.2-2，1:25-35:0.2-2，1:25-30:0.2-2，1:30-40:0.2-2，1:30-35:0.2-2，1:35-40:0.2-2，1:2-25:0.2-2，1:2-20:0.2-2，1:2-15:0.2-2，1:2-10:0.2-2，1:2-5:0.2-2或1:9-15:0.2-2。
在一些实施方式中，该挤出混合物包含以重量份数计的以下组分：
(a)1份的式(I)化合物；
(b)6份至20份的玻璃化转变温度为100℃至120℃的羟丙基甲基纤维素；和
(c)0.1份至3.0份的一种或多种药学上可接受的辅料，该药学上可接受的辅料选自由以下组成的组：非挥发性弱酸、中性无机物、弱酸性无机物，以及熔点低于80℃的其他药学上可接受的辅料。
在一些实施方式中，式(I)化合物为无溶剂或结晶水的结晶形式。在一些实施方式中，式(I)化合物为无溶剂或结晶水的无定形形式。在一些实施方式中，式(I)化合物为水合物或溶剂化物的形式。在一些实施方式中，该挤出混合物包含9份至15份的(b)。在一些实施方式中，该挤出混合物包含0.2-2份的(c)。在一些实施方式中，(c)中的非挥发性弱酸选自由以下组成的组：无水枸橼酸、一水合枸橼酸及其混合物。在一些实施方式中，该一种或多种药学上可接受的辅料选自由以下组成的组：甘露醇、一水乳糖、无水乳糖、山梨醇、无水磷酸氢钙和胶体二氧化硅。在一些实施方式中，熔点低于80℃的其他药学上可接受的辅料选自由以下组成的组：聚乙二醇，例如聚乙二醇4000和/或聚乙二醇6000；脂质材料，例如柠檬酸三乙酯、聚乙二醇琥珀酸酯；抗氧化剂，例如2,6-二叔丁基对甲酚和维生素E；以及表面活性剂，例如泊洛沙姆188和吐温8。
II.药物组合物
本申请的另一个方面涉及一种药物组合物，其包含本申请的挤出混合物的挤出物和一种或多种药学上可接受的载体。在一些实施方式中，该药物组合物可用于治疗脂肪性肝炎以及与脂肪性肝炎相关的病症。
在一些实施方式中，该药物组合物包含由本申请的挤出混合物制成的挤出物。在一些实施方式中，该挤出物是颗粒或粉末的形式。在一些实施方式中，药物申请进一步包含一种或多种药学上可接受的载体。
该药学上可接受的载体的实例包括，但不限于，碳酸钙、磷酸钙、二氧化硅、糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶、硬酯富马酸钠、聚合物如聚乙二醇、水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、糊精、甘油、乙醇、多元醇如甘露醇、山梨醇和氯化钠。
在一些实施方式中，该药物组合物包含挤出物和一种或多种药物载体，挤出物：药物载体的重量比在1:0.1至1:10，1:0.1至1∶6，1:0.1至1:3，1:0.1至1:1，1:0.1至1:0.6，1:0.1至1:0.3，1:0.3至1:10，1:0.3至1:6，1:0.3至1:3，1:0.3至1:1，1:0.3至1:0.6，1:1至1:10，1:1至1:6，1:1至1:3，1:3至1:10，1:3至1:6，或1:6至1:10的范围中。
在一些实施方式中，该药物组合物进一步包含润湿剂或乳化剂、防腐剂或缓冲剂，它们提高了治疗剂的保质期或有效性。
在一些实施方式中，该药物组合物被配制用于口服给药。在一些实施方式中，该药物组合物被配制成片剂、胶囊剂、颗粒剂或干混悬剂。在一些实施方式中，该药物组合物被配制成片剂或胶囊剂。在一些实施方式中，该药物组合物被配制成羟丙基纤维素胶囊剂。
III.制备方法
本申请的另一个方面涉及一种用于制备本申请的挤出物的方法。该方法包括以下步骤：在80℃至135℃的挤出模头或挤出出口温度(热熔融挤出温度)下通过热熔融挤出将本申请的挤出混合物挤出以生产挤出物。在一些实施方式中，热熔融挤出温度在100℃和130℃之间。在一些实施方式中，热熔融挤出温度在80℃和130℃之间、80℃和120℃之间、80℃和110℃之间、80℃和100℃之间、80℃和90℃之间、90℃和130℃之间、90℃和120℃之间、90℃和110℃之间、90℃和100℃之间、100℃和130℃之间、100℃和120℃之间、100℃和110℃之间、110℃和130℃之间、110℃和120℃之间、或120℃和130℃之间。
在一些实施方式中，使用双螺杆热熔融挤出装置进行挤出步骤。在一些实施方式中，双螺杆热熔融挤出装置具有8mm至50mm之间的螺杆直径和10rpm至300rpm之间的挤出速度。
在一些实施方式中，热熔融挤出以小于30min、25min、20min、15min或10min的滞留时间(即，挤出混合物进入热熔融挤出装置的时间与挤出混合物在模头处挤出的时间之间的时间段)进行。在一些实施方式中，热熔融挤出以15min的滞留时间进行。
在一些实施方式中，该方法进一步包括冷却挤出物的步骤。在一些实施方式中，该方法进一步包括将挤出物破碎、压碎、研磨或切割成颗粒(granules)、微粒(particle)或粉末的步骤。在一些实施方式中，该方法进一步包括筛分和干燥挤出物的颗粒、微粒或粉末的步骤。
在一些实施方式中，热熔融挤出物在冷却之后被压碎或切成微粒或粉末。得到的颗粒或粉末可以直接装入胶囊制成胶囊剂，或可以包装成颗粒制成颗粒剂。所得颗粒或粉末也可与其他药学上可接受的载体混合，并且被进一步加工成片剂、胶囊剂、颗粒剂或干混悬剂。
本申请的另一个方面涉及一种用于制备本申请的药物组合物的方法。该方法包括以下步骤：
将本申请的挤出物加工成片剂或胶囊剂。在一些实施方式中，加工步骤包括以下子步骤：将挤出物的颗粒、微粒或粉末与一种或多种药学上可接受的载体混合，并将所得混合物加工成片剂、胶囊剂、颗粒剂或干混物，优选地片剂或胶囊剂。
在一些实施方式中，本申请的药物组合物被加工成片剂或被填充至胶囊中。在一些实施方式中，将本申请的药物组合物填充至羟丙基甲基纤维素胶囊中。
根据本申请的一个具体实施方式，本申请的药物组合物的制备方法包括以下步骤：
1.活性药物成分(API)和辅料的预处理：应当以制剂技术的常规手段，对拟用于配方研究的API和辅料进行粉碎、过筛和烘干，以去除贮存过程中的结块并降低易吸湿辅料的水分含量，使其符合进一步制备的标准；
2.配料：按照处方比例以及制剂规模，称取热熔融挤出用的API和辅料；
3.混合：将配料完成的API和辅料，以制剂技术的常规手段混合以形成挤出混合物；
4.热熔融挤出：针对挤出机的不同区域分别进行挤出温度的设置；待预热至设定温度后，保温15min～30min，以手工加料或者失重式自动加料器加料的方式均匀加入该挤出混合物，以预设的挤出速度挤出；通过调整挤出机筒不同区域的温度、螺杆转速和加料速度，将挤出模头温度控制在100℃至130℃之间，螺杆扭矩保持在稳定的范围内，并且挤出物(extrudate)呈透明状；调整挤出速度和加料速度，使得物料在热熔融挤出机桶内的滞留时间控制在30min以内；
5.挤出物粉碎：以制剂技术的常规手段，对冷却后的挤出物进行粉碎；
6.总混：按照处方比例，加入其他载体/辅料，并且以常规混合手段对上述物料进行混合以制成药物混合物；
7.制成制剂：按照各处方比例，将药物混合物加工成片剂或胶囊剂；
8.包装：用合适的方法包装片剂或胶囊剂；
9.贮存：将包装完毕的含有式(I)化合物的药物片剂或胶囊剂置于室温(不超过30℃)下贮存。
IV.治疗方法
本申请的另一个方面涉及一种用于治疗受试者的脂肪性肝炎或脂肪性肝炎相关病症的方法。该方法包括以下步骤：向需要这种治疗的受试者施用有效量的本申请的药物组合物。在一些实施方式中，本申请的药物组合物是口服给药的。在一些实施方式中，本申请的药物组合物以片剂或胶囊剂形式口服给药。在一些实施方式中，本申请的药物组合物一天两次、每天或每隔一天给药。
脂肪性肝炎相关病症的实例包括，但不限于，脂肪变性、肝细胞气球样变、纤维化和硬化。
发明人经过反复实验研究之后出人意料地发现，本申请的药物组合物不仅可以大大提高式(I)化合物的体外溶解度，而且可以满足热不稳定的式(I)化合物长期室温贮存的需要。
本申请的药物组合物的优点是：
(1)本申请的药物组合物可以大大提高式(I)化合物的溶出度，并且达到与现有技术相近的过饱和维持时间；
(2)本申请的药物组合物可在室温(不超过30℃)下长期贮存，无需冷藏。
本申请通过以下不应被解释为限制的实施例进一步说明。本申请全文引用的所有参考文献、专利和公开的专利申请的内容，以及附图和表格，通过引用并入本申请。
实施例
实施例1
处方组合物：
表1.实施例1的处方组合物
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制备工艺：
1.API和辅料预处理：应当以制剂技术的常规手段，对拟用于处方研究的API和辅料进行粉碎、过筛和烘干，以去除贮存过程中的结块以及降低易吸湿辅料的水分含量，使其符合进一步制备的标准；
2.配料：按照处方比例以及制剂规模，称取热熔融挤出用API和辅料；
3.混合：将配料完成的API和辅料，以制剂技术的常规手段混合；
4.热熔融挤出：针对挤出机的不同区域分别进行挤出温度的设置；待预热至设定温度之后，保温15min～30min，以手工加料或者失重式自动加料器加料的方式均匀加入混匀的API和辅料，以预设的挤出速度挤出；通过调整挤出机筒不同区域的温度、螺杆转速和加料速度，将挤出模头温度控制在100℃至130℃之间，螺杆扭矩保持在稳定的范围内，并且挤出后物料呈透明状；调整挤出速度和加料速度，使物料在热熔融挤出机桶内的滞留时间控制在30min以内；
5.挤出物粉碎：以制剂技术的常规手段，对冷却后的挤出物进行粉碎；
6.总混：按照处方比例，加入外加的辅料，并且以制剂技术的常规混合手段对上述物料进行混合；
7.制成制剂：将处方A1、D1和E1压制成13mm×6mm(长×宽)的囊型片剂，并将片剂的硬度控制在70N～130N。将处方F1压制成17.2mm×8.1mm(长×宽)的胶囊型片剂，并将片剂的硬度控制在90N至160N之间。将处方B1和C1的总混物灌入于Vcaps Plus型4号羟丙基纤维素胶囊中；
8.包装：将处方A1、D1、E1和F1的片剂以及处方B1和C1的胶囊装入高密度乙烯瓶中，并用铝膜封口；
9.贮存：将包装完毕的瓶装式(I)所示化合物的片剂或胶囊置于室温(不超过30℃)下贮存。
实施例2
处方组合物：
表2.实施例2的处方组合物
制备工艺：
1.API和辅料预处理：以制剂技术的常规手段，对拟用于处方研究的API和辅料进行粉碎、过筛和烘干，以去除贮存过程中的结块以及降低易吸湿辅料的水分含量，使其符合进一步制备的标准；
2.配料：按照处方比例以及制剂规模，称取热熔融挤出用API和辅料；
3.混合：以制剂技术的常规手段均匀混合API和辅料；
4.热熔融挤出：针对挤出机的不同区域设置挤出温度。待预热至设定温度之后，保温15min-30min，以手工加料或者失重式自动加料器加料的方式均匀加入混匀的API和辅料，并以预设的挤出速度挤出。通过调整挤出机筒不同区域的温度、螺杆转速和加料速度，将挤出模头的温度控制在100℃至130℃之间，螺杆扭矩保持在稳定的范围内，并且挤出后物料呈透明状。调整挤出速度和加料速度，使物料在热熔融挤出机桶内的滞留时间控制在30min以内；
5.挤出物粉碎：以制剂技术的常规手段，对冷却后的挤出物进行粉碎并过40目筛；
对比实施例1
按照表3中的a2处方以及以下制备工艺制备。
表3.对比实施例1的处方组合物
组合物处方(mg) a2
制粒部分 /
式(I)化合物 5
β-环糊精 99
无水枸橼酸 0.5
胶体二氧化硅 0.5
湿法制粒总量 105
辅料 /
无水磷酸氢钙 45
甘露醇 126
胶体二氧化硅 1.5
硬酯富马酸钠 2.5
辅料总量 175
总量 280
制备工艺：
1.API和辅料预处理：应当以制剂技术的常规手段，对拟用于处方研究的API和辅料进行粉碎、过筛和烘干，以去除贮存过程中的结块并降低易吸湿辅料的水分含量，使其符合进一步制备的标准；
2.配料：按照处方比例以及制剂规模，称取湿法制粒用API和辅料；
3.混合：将配料完成的API和辅料，以制剂技术的常规手段混合；
4.湿法制粒：以水为粘合剂，将其均匀加入至混匀的制粒API和辅料中，过24目不锈钢筛网制粒，取制粒后的湿颗粒于65℃鼓风烘箱干燥至水分含量低于3％(在105℃下通过红外失重法快速水分测定)。
5.整粒：对烘干的颗粒，以过24目不锈钢筛方式进行整粒；
6.总混：按照处方比例，加入其他辅料，并以制剂技术的常规混合手段对上述物料进行混合；
7.制成制剂：将总混完的颗粒压制成13mm-6mm(长×宽)的胶囊型片剂，并且将片剂的硬度控制在70N～130N；
8.包装：将处方a2的片剂装入高密度乙烯瓶中并用铝膜封口；
9.贮存：将包装完毕的瓶装式(I)所示化合物的片剂置于室温(不超过30℃)下贮存。
对比实施例2
处方组合物：
表4.对比实施例2的处方组合物
制备工艺：
1.API和辅料预处理：应当以制剂技术的常规手段，对拟用于处方研究的API和辅料进行粉碎、过筛和烘干，以去除贮存过程中的结块并降低易吸湿辅料的水分含量，使其符合进一步制备的标准；
2.配料：按照处方比例以及制剂规模，称取湿法制粒用API和辅料；
3.混合：将配料完成的API和辅料，以制剂技术的常规手段混合；
4.热熔融挤出：针对挤出机的不同区域进行挤出温度的设置；待预热至设定温度后，保温15min～30min，以手工加料或者失重式自动加料器加料的方式均匀加入混匀的API和辅料，以预设的挤出速度挤出；通过调整挤出机筒不同区域的温度、螺杆转速和加料速度，将挤出模头的温度控制在100℃至130℃之间，螺杆扭矩保持在稳定的范围内，并且挤出后物料呈透明状；调整挤出速度和加料速度，使得物料在热熔融挤出机桶内的滞留时间控制在30min以内；
5.挤出物粉碎：以制剂技术的常规手段，对冷却后的挤出物进行粉碎；
6.总混：按照处方比例，加入其他辅料，并以制剂技术的常规混合手段对上述物料进行混合；
7.制成制剂：将处方b2压制成13mm-6mm(长×宽)的胶囊型片剂，并且将片剂的硬度控制在70N～130N；将处方c2的总混物灌入于Vcaps Plus型4号羟丙基纤维素胶囊中；
8.包装：将处方b2的片剂以及处方c2的胶囊装入高密度乙烯瓶中，并用铝膜封口；
9.贮存：将包装完毕的瓶装式(I)所示化合物的片剂或胶囊置于室温(不超过30℃)下贮存。
对比实施例3
按照中国发明专利申请202010105909.9的实施例1中的E1处方(如下表5所示)及以下制备工艺制成。
表5.对比实施例3的处方组合物
制备工艺：
1.配制空白基质：在65℃条件下，依次加入聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188和无水枸橼酸，并搅拌使之完全熔融；
2.除气泡：静置使气泡完全消除；
3.加入式(I)所示化合物：搅拌状态下加入式(I)所示化合物的原料药，并且继续搅拌使之完全熔于基质之中；
4.灌胶囊：将配制完成的熔融内容物转移至胶囊填充机的预热的绝缘料筒中，开启搅拌功能，以预设的填充参数将熔融内容物灌入明胶硬胶囊内(控制平均装量差异≤2.5％，单粒胶囊装量差异≤5.0％)，并且盖上胶囊帽；
5.冷却：平铺于室温环境下，使内容物快速冷却并固化；
6.包装：将胶囊装入高密度乙烯瓶中并用铝膜封口；
7.贮存：将包装完毕的瓶装式(I)化合物胶囊置于2～8℃下贮存。
对比实施例4
按照表6中的e2和f2处方以及以下制备工艺制备。
表6.对比实施例4的处方组合物
制备工艺：
1.API和辅料预处理：以制剂技术的常规手段，对拟用于处方研究的API和辅料进行粉碎、过筛和烘干，以去除贮存过程中的结块以及降低易吸湿辅料的水分含量，使其符合进一步制备的标准；
2.配料：按照处方比例以及制剂规模，称取热熔融挤出用API和辅料；
3.混合：以制剂技术的常规手段均匀混合API和辅料；
4.热熔融挤出：针对挤出机的不同区域设置挤出温度；待预热至设定温度之后，保温15min-30min，以手工加料或者失重式自动加料器加料的方式均匀加入混匀的API和辅料，并以预设的挤出速度挤出；通过调整挤出机筒不同区域的温度、螺杆转速和加料速度，将挤出模头的温度控制在100℃至130℃之间，螺杆扭矩保持在稳定的范围内，并且挤出后物料呈透明状；调整挤出速度和加料速度，使得物料在热熔融挤出机桶内的滞留时间控制在30min以内；
5.挤出物粉碎：以制剂技术的常规手段，对冷却后的挤出物进行粉碎并过40目筛；
对比实施例5
按照表7中的g2处方以及以下制备工艺制备。
表7.对比实施例5的处方组合物
组合物处方(mg) g2
式(I)代表的化合物 5
共聚维酮Kollidon VA64 165
甘露醇 150
总量 320
制备工艺：
1.API和辅料预处理：以制剂技术的常规手段，对拟用于处方研究的API和辅料进行粉碎、过筛和烘干，以去除贮存过程中的结块并降低易吸湿辅料的水分含量，使其符合进一步制备的标准；
2.配料：按照处方比例以及制剂规模，称取干法制粒用API和辅料；
3.混合：将API和辅料与成品配料(finished ingredients)以制剂技术的常规手段混合均匀；
4.干法制粒：将混合均匀的API和赋形剂在5.0MPa的压力下滚压并将其制成薄片。
5.分级：通过使用24目不锈钢筛进行筛分分级；
6.包装：将处方e2获得的颗粒按照用量包装成双铝条，并封口；
7.贮存：将式(Ⅰ)所示化合物的包装片剂置于室温(不超过30℃)下贮存。
效果实施例1
称取按照实施例1的处方A1～F1经热熔融挤出后研磨得到的颗粒，研磨按照对比实施例1的a2处方经湿法制粒并干燥后的颗粒，研磨按照对比实施例2的b2和c2处方经热熔融挤出后研磨得到的颗粒，并制备按照对比实施例3的d2处方的胶囊，并且各6份样品进行水中的溶出曲线比较研究。
溶出条件：以37℃±0.5℃、900mL脱气的水为溶出介质，并且桨法转速50rpm。将颗粒直接精密称取后投入，并且按照对比实施例3的d2处方制备的胶囊置于沉降篮中投入。分别在10、20、30、45、60、90和120min取样。取续滤液，加等比例的75％乙腈水溶液稀释。以HPLC法测定式(I)所示化合物的浓度。计算不同时间点下式(I)所示化合物的累积溶出百分比。
HPLC测定条件：选择十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(WelchXB-C18 4.6*150mm，5μm，或与之相当的色谱柱)，并以0.05％三氟乙酸水溶液-乙腈(30：70)为流动相，流速1.0ml/min，柱温30℃，检测波长230nm。精密向柱中注入对照品溶液和供试品溶液各20μl(1mg规格的B1和C1处方进样量为50μl并且10mg规格的F1处方进样量为10μl)，记录色谱图，并按照外标法以峰面积计算每粒胶囊的溶出量。
结果：
I.如表8和图1所示，以本发明的各实施方式的比例的处方，式(I)所示化合物可实现最高溶出>85％的结果，与中国发明专利申请202010105909.9的半固体胶囊的结果类似(与表9和图2中的对比实施例3的d2处方的结果相比较)。
II.β-环糊精是常见的增溶辅料，并且将难溶性药物与其湿法制粒后，通常都能在一定的程度上改善该难溶性药物的溶出。但采用实施例1中的a2处方的实验结果显示，式(I)所示化合物在较高比例(1:19.8)的β-环糊精用量下，溶出度小于1％。这表明随意套用常见的增溶手段，并不一定能提高式(I)所示化合物的溶出度。
III.在对比实施例2的b2处方中，聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物Soluplus是用于增溶的常用热熔融挤出辅料，将其与式(I)所示化合物按照22:1的比例混合并进行热熔融挤出，并且结果显示溶出度小于1％。这表明随意选用一种用于增溶的热熔融挤出辅料并不一定能对式(I)所示化合物起到增溶的效果。
IV.在对比实施例2的c2处方中，共聚维酮Kollidon VA64与式(I)所示化合物按照11:1的比例热熔融挤出，其在2h内的最大溶出度为57.9％，其小于85.0％。可见，不同辅料达到增溶所需的比例也不相同。
结论：
简单的套用增溶手段，比如采用β-环糊精增溶的方式并不适用于增加式(I)所示化合物溶出；简单的套用热熔融挤出技术而不筛选材料，比如聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物Soluplus就不适用于增加式(I)所示化合物的溶出；简单的选用高比例的辅料，比如采用与式(I)所示化合物的比例为1:11的共聚维酮Kollidon VA64，其增溶效果并不理想。故只有选用特定增溶材料，并保持合理的比例，才能对式(I)所示化合物起到令人满意的增溶效果。
表8.实施例1中的不同处方样品的水中溶出结果(n＝6)
表9.对比实施例中的不同处方样品的水中溶出结果(n＝6)
效果实施例2
人体胃肠道消化液的pH值正在增加。口服后保持高度的过饱和度是难溶性药物被吸收进入体循环发挥其药效的前提。在本实施例中，采用简单的体外溶出试验设计(2h+4h的溶出试验)来说明选择本发明的组成比和制备工艺的原因。
称取按照实施例2的G1-L1处方热熔融挤出获得的颗粒，按照对比实施例4的e2-f2处方热熔融挤出获得的颗粒，以及按照对比实施例5的g2处方的干法制粒获得的颗粒，并考察了模拟人体消化液的pH转变和过饱和维持时间。
溶出条件如下：首先，使用750mL 37℃±0.5℃的pH 2.0脱气盐酸溶液作为溶出介质，并通过桨法以50rpm搅拌2小时进行溶出，然后加入脱气的250mL 200mM pH 6.8磷酸盐缓冲溶液，并通过桨法在50rpm下搅拌4小时继续溶出。颗粒直接准确称重后放入，并且在放入后15、30、45、60、90、120、180、210、240和360min取样，并且后续滤液用75％乙腈水溶液等比例稀释，并通过HPLC测定式(I)所示化合物的浓度，并在不同时间点计算式(I)
HPLC测定条件与效果实施例1相同。
结果：
I.如表10和图3所示，式(I)所示化合物可达到>60％的最高溶出度，并在6h时保持>30％的溶出度。
II.当共聚维酮比例降至15份以下时，如比较实施例4中的e2和f2，当共聚维酮比例分别降至12.54份和8.25份时，最高溶出度仅为46.1％和7.1％，并且6h时的溶出度仅为19.4％和4.4％。这表明共聚维酮的配比与增溶效果直接相关，并且当用量小于15份时，难以维持较高程度的过饱和浓度。
III.在比较实施例5的g2配方中，共聚维酮的用量为33份，但由于采用干法制粒工艺代替热熔融挤出，结果表明6小时内的溶出不足1％。这说明式(I)所示化合物的增溶效果只有经过热熔融挤出后才能达到，并且制备工艺对于组合物的实施效果非常重要。
结论：
实施例2的结果再次表明，只有采用特定比例的共聚维酮和特定的热熔融挤出制备工艺，才能实现更高的溶出度和更长的过饱和维持时间。
表10.效果实施例2中制剂样品的溶出结果(n＝6)
表11.对比实施例4-5中的处方样品的溶出结果(n＝6)
效果实施例3
称取按照实施例1的B1处方制备的胶囊和按照E1处方制备的片剂，分别将它们置于高密度聚乙烯瓶中，用铝膜封口，随后将它们置于温度30℃±2℃、相对湿度65％±5％的条件下进行加速试验。称取按照对比实施例3的d2处方制备的胶囊，将它们置于高密度聚乙烯瓶中，用铝膜封口后，随后将它们置于温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下进行加速试验。在加速1个月的时间点，对B1组胶囊、E1组片剂和d2组胶囊进行有关物质的测定。
有关物质测定法：采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(ACEUltraCore2.5 SuperC18(4.6*150mm)或效能相当)，并以10mM磷酸二氢钾水溶液为流动相A和以乙腈为流动相B，按照表12进行梯度(体积比)洗脱；流速：1.0mL/min，检测波长：278nm，柱温：45℃。
表12。
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0.00 80 20
0.50 80 20
8.00 45 55
15.00 45 55
25.00 30 70
50.00 15 85
50.10 80 20
55.00 80 20
称取适量的式(I)所示化合物及杂质对照品，添加乙腈溶解并稀释制成每1ml中分别含0.5mg式(I)化合物及0.001mg杂质的溶液，作为系统适应性试验溶液。精密注入50μl至液相色谱仪，并且记录色谱图。已知杂质与相邻峰之间的分离度应不小于1.5。取本品胶囊10粒，精密称定，将内容物倾入100ml容量瓶中，使用乙腈分次洗涤胶囊内壁，并将洗液并入容量瓶中(对于片剂而言，则取本品片剂10片，精密称定，研磨成细粉后，精密称取适量的片剂粉末)，添加乙腈溶解并制成每1ml中含0.5mg式(I)所示化合物的溶液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液50μl，注入液相色谱仪，并记录色谱图。按照峰面积归一化法计算式(I)所示化合物胶囊(或片剂)中杂质和所有杂质的总量。
结果：
I.如表13所示，对于实施例1而言，按照B1和E1处方制备的胶囊和片剂，在温度30℃±2℃、相对湿度65％±5％的条件下加速考察1个月，并且有关物质测定结果发现，式(I)所示化合物的所有已知单杂(单个杂质，individual impurities)、未知单杂及总杂(totalimpurities)均未发现明显的变化，特别是GLC02-Z6与GLC02-Z7之和分别仅增加0.02％和0.04％。对于生产批次，如表14所示，对于实施例1而言，按照处方B1和E1制备的胶囊和片剂在温度30℃±2℃、相对湿度65％±5％的条件下加速考察6个月，并且相关物质测定结果发现，式(I)所示化合物的所有已知单杂、未知单杂及总杂均未发现明显的变化。
II.如表13所示，对于对比实施例3而言，按照d2处方制备的胶囊在温度25℃±2℃和相对湿度60％±10％条件下加速考察1个月之后，有关物质测定结果发现，GLC02-Z6与GLC02-Z7之和增加1.32％，总杂增加1.14％，并且有关物质发生了显著地变化。对于生产批次，如表14所示，对于比较实施例3而言，按照d2处方制备的胶囊在温度25℃±2℃和相对湿度60％±10％条件下加速稳定性考察3个月之后，相关物质的测定结果发现，GLC02-Z6与GLC02-Z7之后增加2.69％，总杂增加2.0％，并且有关物质发生了显著地变化。
表13.加速稳定性条件对药品中有关物质的影响
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表14.不同加速稳定性考察对生产批次处方中有关物质的影响
结论：
加速结果表明，按照实施例1的处方制备的式(I)所示化合物的胶囊或片剂，经温度30℃±2℃和相对湿度65％±5％的条件下加速稳定性考察6个月之后，具有较好的结果，这表明其具有在室温下长期贮存的前景。
在温度25℃±2℃和相对湿度60％±10％的条件下进行3个月的初步加速稳定性考察结果表明，按照对比实施例3的处方制备的式(I)所示化合物的半固体胶囊，有关物质，特别是GLC02-Z6与GLC02-Z7之和发生了显著性变化，这表明该处方仅适合在2℃～8℃下长期使用，不具备室温下长期贮存的可能。
尽管上面已经描述了各种实施方式，但应当理解的是，这些公开内容仅作为示例呈现而不是限制性的。因此，主题组合物和方法的广度和范围不应受到任何上述示例性实施方式的限制，而应仅按照以下权利要求及其等同物来限定。
上面的描述是为了教导本领域普通技术人员如何实践本发明，而不是要详细说明本领域技术人员在阅读本说明书之后将变得显而易见的所有那些明显的修改和变化。然而，旨在将所有这些明显的修改和变化包括在本发明的范围内，本发明的范围由所附权利要求限定。除非上下文明确指出相反的情况，否则权利要求旨在涵盖有效满足其预期目标的任何顺序的组件和步骤。

Claims (17)

1.一种药物组合物，其包含以重量份数计的以下组分：
(a)1份的式(I)化合物；
和
(b)15份至45份的玻璃化转变温度为90℃至130℃的共聚维酮；
其中组分(a)和(b)是混合的并经受热熔融挤出。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中组分(a)和(b)是混合的并在80℃-135℃的温度范围下经受热熔融挤出。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含20份至40份的共聚维酮。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含22份至33份的共聚维酮。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其进一步包含：
(c)0.1份至3.0份的一种或多种药学上可接受的辅料，所述药学上可接受的辅料选自由以下组成的组：非挥发性弱酸、中性或弱酸性无机物、以及熔点低于80℃的药学上可接受的辅料，其中组分(a)、(b)和(c)是混合的并在80℃-135℃的温度范围下经受热熔融挤出。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的辅料包含无水枸橼酸、一水合枸橼酸或其混合物。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的辅料选自由以下组成的组：甘露醇、一水乳糖、无水乳糖、山梨醇、无水磷酸氢钙和胶体二氧化硅。
8.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的辅料包含一种或多种辅料，所述辅料选自由以下组成的组：聚乙二醇，脂质材料，抗氧化剂，表面活性剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述聚乙二醇为聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述脂质材料为柠檬酸三乙酯或聚乙二醇琥珀酸酯。
11.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述抗氧化剂为2,6-二叔丁基对甲酚或维生素E。
12.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述表面活性剂为泊洛沙姆188或吐温80。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制成片剂或胶囊剂形式。
14.一种用于制备权利要求1至13中任一项所述的药物组合物的方法，其包括以下步骤：
在80℃至135℃之间的热熔融挤出温度下通过热熔融挤出将组分(a)和(b)的混合物挤出以形成挤出物；
冷却所述挤出物；以及
通过切割、粉碎或研磨将冷却的挤出物破碎成颗粒、微粒或粉末。
15.根据权利要求14所述的方法，其进一步包括以下步骤：
将在破碎步骤中获得的颗粒、微粒或粉末加工成片剂、胶囊剂。
16.根据权利要求14所述的方法，其中使用双螺杆热熔融挤出装置挤出组分(a)和(b)的混合物；其中所述双螺杆热熔融挤出装置的螺杆直径在8mm至50mm之间，并且挤出速度在10rpm至300rpm之间，其中所述热熔融挤出的滞留时间小于30min。
17.权利要求1至13中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗脂肪性肝炎的药物中的用途。
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