JP2023519583A - 医薬組成物、その調製方法及び使用方法 - Google Patents

医薬組成物、その調製方法及び使用方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、室温での長期保存に適した医薬組成物を記載する。この医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を含み、また脂肪性肝炎の治療に使用することができる。本発明はさらに、この医薬組成物を調製する方法、及びこの医薬組成物を使用する治療方法についても記載する。JPEG2023519583000019.jpg46126（Ｉ）【選択図】図１

Description

関連出願
本出願は、２０２０年３月２７に出願された中国出願番号２０２０１０２２７１７７０の優先権を主張する。上記出願の全内容は、参照により本明細書に援用される。
本発明は医薬製剤の分野に属し、具体的には、室温での保存に適した環状ホスホネート医薬組成物及びその調製方法に関する。
薬品の保存条件は、薬品中の薬物の安定性を反映している。融点が低い薬物又は結晶形は一般に安定性が比較的低く、低温で保存する必要があるが、融点が高い薬物又は結晶形は安定性が高く、通常は室温で保存することができる。製剤の合理的な加工温度も、薬物の熱安定性に応じて合理的に設定する必要がある。薬物の熱分解は通常、その融点と密接に関係しており、この融点より２０℃以上高くなると、分解反応が急速に起こる。
脂肪性肝炎は慢性炎症性疾患であるため、長期投薬が望ましい。低温保存でなければ、患者の長期投薬に多大に不便であり、服薬漏れ又は保存が不適切になる場合があり、治療効果に影響を及ぼし、病気を悪化させるか又は再発を起こす場合がある。さらに、低温冷蔵条件では、特別なコールドチェーン輸送ツールと長期に使用する冷蔵庫も必要であり、製品の商業開発にさらなる費用がかかる。
したがって、臨床及び商業化のニーズをよりよく満たすためには、室温で保存できる安定した医薬製剤及び調製方法を見出すことが必要である。そのような製剤は、活性成分のインビボ溶解及びインビトロ溶解を大幅に高めるだけでなく、より重要には、室温で保存できるようになる。
式（Ｉ）
Figure 2023519583000002
 で表される化合物（分子式Ｃ２８Ｈ３２ＣｌＯ５Ｐ、分子量５１４．９８、ＣＡＳ登録番号８５２９４８‐１３‐１）は、新規の経口甲状腺ホルモンβ受容体（ＴＨＲ－β）アゴニストであり、これは、ＴＨＲ－βを選択的に活性化し、ＣＹＰ７Ａ及びＳＲＥＢＰ‐１ｃなどの下流遺伝子の発現を調節することにより、脂肪酸の分解を効果的に促進し、ミトコンドリアの生合成を刺激し、低密度リポタンパク質及びトリグリセリドのレベルを低下させ、それにより、脂肪毒性を軽減し、肝機能を改善し、肝脂肪を減少させ、したがって、これは、非アルコール性脂肪性肝炎に対する非常に効果的で低毒性の薬物候補である。
式（Ｉ）で表される化合物は、強い脂溶性（親油性、ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ）の難溶性薬物であり、３７℃で、界面活性剤を含まないｐＨ１．０～９．０の塩酸溶液、緩衝液及び水への溶解度は０．５ｎｇ／ｍＬである。溶解度が非常に低いため、薬物候補の開発での使用が制限される。特許文献１は、式（Ｉ）で表される化合物の溶出率を大幅に高めることができる半固体カプセル技術を報告しているが、このカプセルは、室温以下（１５℃以下）の冷暗所、特に２℃～８℃の密閉容器に保存する必要がある。
したがって、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を室温で長期間保存することを可能にする製剤を開発する必要性が依然として存在する。
中国特許出願２０２０１０１０５９０９．９
本発明者は、様々な種類及び配合率の賦形剤並びにプロセスパラメータについて広範な調査及び比較を行った後、高温加熱溶融押出プロセス（８０℃を超える）が式（Ｉ）の化合物の可溶化組成物を調製するのに適していること、本出願に記載の処方及び方法を用いて調製された製品が室温で式（Ｉ）の化合物の増加した溶出率及び長期安定性を示すことを予想外に見出した。これは、患者のコンプライアンス及び安全性を向上させ、輸送及び保存コストを低減する上で重要な意義がある。
本出願の一態様は、医薬組成物に関し、この医薬組成物は、成分として、質量部基準で、（ａ）式（Ｉ）の化合物１部と、（ｂ）ガラス転移温度が９０℃～１３０℃のコポビドン１５～４５部とを含み、ここで、成分（ａ）及び（ｂ）は、混合されて加熱溶融押出を経たものである。
本出願の別の態様は、医薬組成物に関し、この医薬組成物は、成分として、質量部基準で、（ａ）式（Ｉ）で表される化合物１部と、（ｂ）ガラス転移温度が９０℃～１３０℃のヒドロキシプロピルメチルセルロース６～２０部とを含み、ここで、成分（ａ）及び（ｂ）は、混合されて加熱溶融押出を経たものである。
本出願の別の態様は、本出願の医薬組成物を調製する方法に関する。
本出願の別の態様は、被験者の脂肪性肝炎を治療する方法に関する。この方法は、被験者に有効量の本出願の医薬組成物を投与する工程を含む。
実施例１のＡ１～Ｆ１処方に従って調製された組成物の水への溶出曲線（効果実施例１）（ｎ＝６）である。 比較実施例１～３のａ２～ｄ２処方に従って調製された組成物の水への溶出曲線（効果実施例１）（ｎ＝６）である。 実施例２のＧ１～Ｌ１処方に従って調製された組成物の溶出曲線（効果実施例２）（ｎ＝６）である。 比較実施例４～５のｅ２～ｇ２処方に従って調製された組成物の溶出曲線（効果実施例２）（ｎ＝６）である。 ここで、本開示を例示的な実施形態と併せて詳細に説明するが、本開示は、添付の図面及び添付の特許請求の範囲に示される特定の実施形態によって限定されるものではない。
本出願の特定の態様及び例示的な実施形態、並びに添付の構造及び図面における例示的な実施例を詳細に参照する。例示的な実施形態と併せて、方法、材料、及び実施例を含む本出願の様々な形態を説明するが、そのような説明は限定するものではなく、本出願の範囲は、一般に知られているか、又は本明細書に組み込まれているすべての同等物、代替物及び修正をカバーすることを意図している。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本出願が属する技術分野の当業者が一般的に理解しているものと同じ意味を有する。当業者であれば、本出願の様々な態様及び実施形態の実施において使用することができる、本明細書に記載の技術及び材料と類似又は同等の多くの技術及び材料を認識するであろう。本明細書に記載の様々な態様及び実施形態は、記載される方法及び材料に限定されない。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「１つ」、「１種」、及び「当該」は、内容が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。
本明細書において、範囲は、「約」ある特定の値から、及び／又は「約」別の特定の値までとして表すことができる。そのような範囲を表す場合、別の実施形態は、ある特定の値から、及び／又は別の特定の値までを含む。同様に、前置詞「約」を使用することによって値が近似値として表される場合、特定の値が別の実施形態を形成することが理解されるであろう。各範囲の終点は、別の終点に対して重要であり、そして別の終点も独立して重要であることがさらに理解されるであろう。また、多数の値が本明細書に開示されており、各値は、値自体に加えて、「約」その特定の値として本明細書に開示されていることも理解されたい。例えば、値「１０」が開示されている場合、「約 １０」も開示される。さらに、「その値以下」、「その値以上」が開示されている場合、当業者によって適切に理解されるように、これらの値の間の可能な範囲も開示されることも理解されたい。例えば、値「１０」が開示されている場合、「１０以下」及び「１０以上」も開示される。
本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、ヒトへの投与に適した１種以上の適合性のある固体又は液体充填剤、希釈剤、又は封入物質を指す。「薬学的に許容される担体」という用語は、いかなる対象組成物又はその成分を体のある臓器又は部分からその体の別の臓器又は部分に運ぶ又は輸送することに関与する液体又は固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクルを指す。「担体」という用語は、天然又は合成の有機又は無機成分を意味し、活性成分と組み合わせて投与を容易にする。各種賦形剤又は担体は、主題の組成物及びその成分と適合性があり、患者に有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。医薬組成物の成分はまた、所望の薬効を著しく損なう相互作用がないように、本発明の分子と混合することができる。
本明細書で使用される「有効量」という用語は、疾患又は病気（例えば、炎症又は腎炎）の少なくとも１つ以上の症状を緩和するのに必要な治療量を指し、また、所望の効果を提供するのに十分な薬理学的組成物の量を指す。したがって、「治療有効量」という用語は、典型的な被験者に投与する場合に特定の効果を引き起こすのに十分な治療量を指す。本明細書で使用される有効量は、様々な状況において、疾患症状の発症を遅らせ、疾患症状の進行を変化させ（例えば、限定されないが、疾患の進行を遅らせる）、又は疾患の症状を逆転させるのに十分な量も含む。したがって、正確な「有効量」を指定することは、多くの場合非現実的である。しかしながら、いかなる与えられた状況について、適切な「有効量」は、当業者であれば日常実験のみを使用して決定することができる。
Ｉ．押出混合物
本出願の一態様は、加熱溶融押出用の押出混合物に関する。この押出混合物は、（ａ）式（Ｉ）
Figure 2023519583000003
 で表される化合物と、（ｂ）押出媒体とを含む。
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、溶媒又は結晶水を含まない結晶形態である。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、溶媒又は結晶水を含まない非晶質形態である。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、水和物又は溶媒和物の形態である。
押出媒体の例としては、コポビドン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態では、押出混合物は、（ｃ）１種以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
本出願の医薬組成物の調製工程において、加熱溶融押出によって押出混合物を押し出して押出物を形成する。この押出物を冷却し、顆粒又は粉末に粉砕又は切断し、そして場合によっては、１種以上の薬学的に許容される担体と混合して、本出願の医薬組成物の調製に用いる。ある実施形態では、本出願の医薬組成物は、脂肪性肝炎を治療するために使用される。
コポビドンを含む押出混合物
ある実施形態では、押出混合物は、成分として、質量部基準で、（ａ）式（Ｉ）の化合物１部と、（ｂ）ガラス転移温度が９０℃～１３０℃のコポビドン５～７０部とを含む。
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、溶媒又は結晶水を含まない結晶形態である。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、溶媒又は結晶水を含まない非晶質形態である。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、水和物又は溶媒和物の形態である。
ある実施形態では、コポビドンは、９０℃～１２０℃のガラス転移温度を有する。ある実施形態では、コポビドンは、１００℃～１２０℃のガラス転移温度を有する。ある実施形態では、コポビドンは、９０℃～１１０℃のガラス転移温度を有する。ある実施形態では、コポビドンは、１００℃～１１０℃のガラス転移温度を有する。
ある実施形態では、コポビドンは、通常のコポビドン又は粗粉型コポビドンである。ある実施形態では、コポビドンは、１‐ビニル‐２‐ピロリドン及び酢酸ビニルを３：２の質量比で共重合することによって得られ、無水物基準で、窒素［Ｎ］含有量は７．０％～８．０％であり、共重合体の酢酸ビニル（Ｃ４Ｈ６Ｏ２）含有量は３５．３％～４１．４％である。コポビドンのＣＡＳ番号は２５０８６‐８９‐９である。コポビドンは、コポビドン、ポリ（１‐ビニルピロリドン‐酢酸ビニル）、ポリビニルピロリドン‐酢酸ビニル共重合体、ＰＶＰ／ＶＡ、ＰＶＰ／ＶＡ共重合体、ＶＰ／ＶＡ共重合体６０／４０など、異なる命名規則又は習慣に応じて異なる名称を有する場合がある。また、コポビドンは、ビーエーエスエフ（ＢＡＳＦ）社のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４又はＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４ ｆｉｎｅ（微粉型）、アシュランド（Ａｓｈｌａｎｄ）社のＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｓ‐６３０、博愛新開源公司（ＢＯＡＩ ＮＫＹ ＭＥＤＩＣＡＬ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）のＫｏＶｉｄｏｎｅ（登録商標）ＶＡ６４、及び斯泰克瑞登梅爾材料技術有限公司（Ｓｔａｒ－Ｔｅｃｈ＆ＪＲＳ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）のＳｔａｒｄｏｎｅ（登録商標）ＶＡ６４など、異なる会社の命名に応じて異なる商品名を有することもある。
ある実施形態では、押出混合物中の成分（ａ）：成分（ｂ）の質量比は、１：５～７０（即ち、成分（ａ）１質量部及び成分（ｂ）５～７０質量部）、１：５～６５、１：５～６０、１：５～５５、１：５～５０、１：５～４５、１：５～４０、１：５～３５、１：５～３０、１：５～２５、１：５～２０、１：５～１５、１：５～１０、１：１０～７０、１：１０～６５、１：１０～６０、１：１０～５５、１：１０～５０、１：１０～４５、１：１０～４０、１：１０～３５、１：１０～３０、１：１０～２５、１：１０～２０、１：１０～１５、１：１５～７０、１：１５～６５、１：１５～６０、１：１５～５５、１：１５～５０、１：１５～４５、１：１５～４０、１：１５～３５、１：１５～３０、１：１５～２５、１：１５～２０、１：２０～７０、１：２０～６５、１：２０～６０、１：２０～５５、１：２０～５０、１：２０～４５、１：２０～４０、１：２０～３５、１：２０～３０、１：２０～２５、１：２５～７０、１：２５～６５、１：２５～６０、１：２５～５５、１：２５～５０、１：２５～４５、１：２５～４０、１：２５～３５、１：２５～３０、１：３０～７０、１：３０～６５、１：３０～６０、１：３０～５５、１：３０～５０、１：３０～４５、１：３０～４０、１：３０～３５、１：３５～７０、１：３５～６５、１：３５～６０、１：３５～５５、１：３５～５０、１：３５～４５、１：３５～４０、１：４０～７０、１：４０～６５、１：４０～６０、１：４０～５５、１：４０～５０、１：４０～４５、１：４５～７０、１：４５～６５、１：４５～６０、１：４５～５５、１：４５～５０、１：５０～７０、１：５０～６５、１：５０～６０、１：５０～５５、１：５５～７０、１：５５～６５、１：５５～６０、１：６０～７０、１：６０～６５、１：６５～７０又は１：２２～３３である。
ある実施形態では、押出混合物は、（ｃ）１種以上の薬学的に許容される賦形剤０．０３～１０部をさらに含む。ある実施形態では、１種以上の薬学的に許容される賦形剤は、不揮発性弱酸、中性及び弱酸性無機物、及び融点が１３０℃、１２０℃、１１０℃、１００℃、９０℃又は８０℃未満の薬学的に許容される賦形剤からなる群から選択される。
不揮発性弱酸の例としては、無水クエン酸、クエン酸一水和物、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。中性及び弱酸性無機物の例としては、マンニトール、ラクトース一水和物、無水ラクトース、ソルビトール、無水リン酸水素カルシウム及びコロイダルシリカが挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態では、１種以上の薬学的に許容される賦形剤は、融点が８０℃未満の薬学的に許容される賦形剤を含む。ある実施形態では、融点が８０℃未満の薬学的に許容される賦形剤は、以下からなる群から選択される：ポリエチレングリコール４０００及びポリエチレングリコール６０００などのポリエチレングリコール；クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコールスクシネートなどの脂質材料；２，６‐ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐ｐ‐クレゾール及びビタミンＥなどの酸化防止剤；ポロキサマー１８８及びツイーン８０などの界面活性剤。
ある実施形態では、１種以上の薬学的に許容される賦形剤は、８０℃未満の融点を有し、無水クエン酸及びクエン酸一水和物からなる群から選択される。ある実施形態では、１種以上の薬学的に許容される賦形剤は、マンニトール、ラクトース一水和物、無水ラクトース、ソルビトール、無水リン酸水素カルシウム及びコロイダルシリカからなる群から選択される。
ある実施形態では、押出混合物中の成分（ａ）：（ｂ）：（ｃ）の質量比は、１：５～７０：０．０３～１０（即ち、成分（ａ）１質量部、成分（ｂ）５～７０質量部、及び成分（ｃ）０．０３～１０質量部）、１：５～６５：０．０３～１０、１：５～６０：０．０３～１０、１：５～５５：０．０３～１０、１：５～５０：０．０３～１０、１：５～４５：０．０３～１０、１：５～４０：０．０３～１０、１：５～３５：０．０３～１０、１：５～３０：０．０３～１０、１：５～２５：０．０３～１０、１：５～２０：０．０３～１０、１：５～１５：０．０３～１０、１：５～１０：０．０３～１０、１：１０～７０：０．０３～１０、１：１０～６５：０．０３～１０、１：１０～６０：０．０３～１０、１：１０～５５：０．０３～１０、１：１０～５０：０．０３～１０、１：１０～４５：０．０３～１０、１：１０～４０：０．０３～１０、１：１０～３５：０．０３～１０、１：１０～３０：０．０３～１０、１：１０～２５：０．０３～１０、１：１０～２０：０．０３～１０、１：１０～１５：０．０３～１０、１：１５～７０：０．０３～１０、１：１５～６５：０．０３～１０、１：１５～６０：０．０３～１０、１：１５～５５：０．０３～１０、１：１５～５０：０．０３～１０、１：１５～４５：０．０３～１０、１：１５～４０：０．０３～１０、１：１５～３５：０．０３～１０、１：１５～３０：０．０３～１０、１：１５～２５：０．０３～１０、１：１５～２０：０．０３～１０、１：２０～７０：０．０３～１０、１：２０～６５：０．０３～１０、１：２０～６０：０．０３～１０、１：２０～５５：０．０３～１０、１：２０～５０：０．０３～１０、１：２０～４５：０．０３～１０、１：２０～４０：０．０３～１０、１：２０～３５：０．０３～１０、１：２０～３０：０．０３～１０、１：２０～２５：０．０３～１０、１：２５～７０：０．０３～１０、１：２５～６５：０．０３～１０、１：２５～６０：０．０３～１０、１：２５～５５：０．０３～１０、１：２５～５０：０．０３～１０、１：２５～４５：０．０３～１０、１：２５～４０：０．０３～１０、１：２５～３５：０．０３～１０、１：２５～３０：０．０３～１０、１：３０～７０：０．０３～１０、１：３０～６５：０．０３～１０、１：３０～６０：０．０３～１０、１：３０～５５：０．０３～１０、１：３０～５０：０．０３～１０、１：３０～４５：０．０３～１０、１：３０～４０：０．０３～１０、１：３０～３５：０．０３～１０、１：３５～７０：０．０３～１０、１：３５～６５：０．０３～１０、１：３５～６０：０．０３～１０、１：３５～５５：０．０３～１０、１：３５～５０：０．０３～１０、１：３５～４５：０．０３～１０、１：３５～４０：０．０３～１０、１：４０～７０：０．０３～１０、１：４０～６５：０．０３～１０、１：４０～６０：０．０３～１０、１：４０～５５：０．０３～１０、１：４０～５０：０．０３～１０、１：４０～４５：０．０３～１０、１：４５～７０：０．０３～１０、１：４５～６５：０．０３～１０、１：４５～６０：０．０３～１０、１：４５～５５：０．０３～１０、１：４５～５０：０．０３～１０、１：５０～７０：０．０３～１０、１：５０～６５：０．０３～１０、１：５０～６０：０．０３～１０、１：５０～５５：０．０３～１０、１：５５～７０：０．０３～１０、１：５５～６５：０．０３～１０、１：５５～６０：０．０３～１０、１：６０～７０：０．０３～１０、１：６０～６５：０．０３～１０、１：６５～７０：０．０３～１０又は１：２２～３３：０．０３～１０である。
ある実施形態では、押出混合物中の成分（ａ）：（ｂ）：（ｃ）の質量比は、１：５～７０：０．１～３、１：５～６５：０．１～３、１：５～６０：０．１～３、１：５～５５：０．１～３、１：５～５０：０．１～３、１：５～４５：０．１～３、１：５～４０：０．１～３、１：５～３５：０．１～３、１：５～３０：０．１～３、１：５～２５：０．１～３、１：５～２０：０．１～３、１：５～１５：０．１～３、１：５～１０：０．１～３、１：１０～７０：０．１～３、１：１０～６５：０．１～３、１：１０～６０：０．１～３、１：１０～５５：０．１～３、１：１０～５０：０．１～３、１：１０～４５：０．１～３、１：１０～４０：０．１～３、１：１０～３５：０．１～３、１：１０～３０：０．１～３、１：１０～２５：０．１～３、１：１０～２０：０．１～３、１：１０～１５：０．１～３、１：１５～７０：０．１～３、１：１５～６５：０．１～３、１：１５～６０：０．１～３、１：１５～５５：０．１～３、１：１５～５０：０．１～３、１：１５～４５：０．１～３、１：１５～４０：０．１～３、１：１５～３５：０．１～３、１：１５～３０：０．１～３、１：１５～２５：０．１～３、１：１５～２０：０．１～３、１：２０～７０：０．１～３、１：２０～６５：０．１～３、１：２０～６０：０．１～３、１：２０～５５：０．１～３、１：２０～５０：０．１～３、１：２０～４５：０．１～３、１：２０～４０：０．１～３、１：２０～３５：０．１～３、１：２０～３０：０．１～３、１：２０～２５：０．１～３、１：２５～７０：０．１～３、１：２５～６５：０．１～３、１：２５～６０：０．１～３、１：２５～５５：０．１～３、１：２５～５０：０．１～３、１：２５～４５：０．１～３、１：２５～４０：０．１～３、１：２５～３５：０．１～３、１：２５～３０：０．１～３、１：３０～７０：０．１～３、１：３０～６５：０．１～３、１：３０～６０：０．１～３、１：３０～５５：０．１～３、１：３０～５０：０．１～３、１：３０～４５：０．１～３、１：３０～４０：０．１～３、１：３０～３５：０．１～３、１：３５～７０：０．１～３、１：３５～６５：０．１～３、１：３５～６０：０．１～３、１：３５～５５：０．１～３、１：３５～５０：０．１～３、１：３５～４５：０．１～３、１：３５～４０：０．１～３、１：４０～７０：０．１～３、１：４０～６５：０．１～３、１：４０～６０：０．１～３、１：４０～５５：０．１～３、１：４０～５０：０．１～３、１：４０～４５：０．１～３、１：４５～７０：０．１～３、１：４５～６５：０．１～３、１：４５～６０：０．１～３、１：４５～５５：０．１～３、１：４５～５０：０．１～３、１：５０～７０：０．１～３、１：５０～６５：０．１～３、１：５０～６０：０．１～３、１：５０～５５：０．１～３、１：５５～７０：０．１～３、１：５５～６５：０．１～３、１：５５～６０：０．１～３、１：６０～７０：０．１～３、１：６０～６５：０．１～３、１：６５～７０：０．１～３又は１：２２～３３：０．１～３である。
ある実施形態では、押出混合物中の成分（ａ）：（ｂ）：（ｃ）の質量比は、１：５～７０：０．２～２、１：５～６５：０．２～２、１：５～６０：０．２～２、１：５～５５：０．２～２、１：５～５０：０．２：２、１：５～４５：０．２～２、１：５～４０：０．２～２、１：５～３５：０．２～２、１：５～３０：０．２～２、１：５～２５：０．２～２、１：５～２０：０．２～２、１：５～１５：０．２～２、１：５～１０：０．２～２、１：１０～７０：０．２～２、１：１０～６５：０．２～２、１：１０～６０：０．２～２、１：１０～５５：０．２～２、１：１０～５０：０．２～２、１：１０～４５：０．２～２、１：１０～４０：０．２～２、１：１０～３５：０．２～２、１：１０～３０：０．２～２、１：１０～２５：０．２～２、１：１０～２０：０．２～２、１：１０～１５：０．２～２、１：１５～７０：０．２～２、１：１５～６５：０．２～２、１：１５～６０：０．２～２、１：１５～５５：０．２～２、１：１５～５０：０．２～２、１：１５～４５：０．２～２、１：１５～４０：０．２～２、１：１５～３５：０．２～２、１：１５～３０：０．２～２、１：１５～２５：０．２～２、１：１５～２０：０．２～２、１：２０～７０：０．２～２、１：２０～６５：０．２～２、１：２０～６０：０．２～２、１：２０～５５：０．２～２、１：２０～５０：０．２～２、１：２０～４５：０．２～２、１：２０～４０：０．２～２、１：２０～３５：０．２～２、１：２０～３０：０．２～２、１：２０～２５：０．２～２、１：２５～７０：０．２～２、１：２５～６５：０．２～２、１：２５～６０：０．２～２、１：２５～５５：０．２～２、１：２５～５０：０．２～２、１：２５～４５：０．２～２、１：２５～４０：０．２～２、１：２５～３５：０．２～２、１：２５～３０：０．２～２、１：３０～７０：０．２～２、１：３０～６５：０．２～２、１：３０～６０：０．２～２、１：３０～５５：０．２～２、１：３０～５０：０．２～２、１：３０～４５：０．２～２、１：３０～４０：０．２～２、１：３０～３５：０．２～２、１：３５～７０：０．２～２、１：３５～６５：０．２～２、１：３５～６０：０．２～２、１：３５～５５：０．２～２、１：３５～５０：０．２～２、１：３５～４５：０．２～２、１：３５～４０：０．２～２、１：４０～７０：０．２～２、１：４０～６５：０．２～２、１：４０～６０：０．２～２、１：４０～５５：０．２～２、１：４０～５０：０．２～２、１：４０～４５：０．２～２、１：４５～７０：０．２～２、１：４５～６５：０．２～２、１：４５～６０：０．２～２、１：４５～５５：０．２～２、１：４５～５０：０．２～２、１：５０～７０：０．２～２、１：５０～６５：０．２～２、１：５０～６０：０．２～２、１：５０～５５：０．２～２、１：５５～７０：０．２～２、１：５５～６５：０．２～２、１：５５～６０：０．２～２、１：６０～７０：０．２～２、１：６０～６５：０．２～２、１：６５～７０：０．２～２又は１：２２～３３：０．２～２である。
ある実施形態では、押出混合物は、成分として、質量部基準で、
（ａ）式（Ｉ）の化合物１部と、
（ｂ）ガラス転移温度が１００℃～１２０℃のコポビドン１５～４５部と、
（ｃ）１種以上の薬学的に許容される賦形剤０．１～３．０部と、を含み、この薬学的に許容される賦形剤は、不揮発性弱酸、中性及び弱酸性無機物、及び融点が８０℃未満の薬学的に許容される賦形剤からなる群から選択される。
ある実施形態では、（ｂ）のコポビドンは、１００℃～１１０℃のガラス転移温度を有する。ある実施形態では、薬物混合物は、２０～４０部、好ましくは２０～３５部、より好ましくは２２～３３部のコポビドンを含む。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む押出混合物
ある実施形態では、この押出混合物は、成分として、質量部基準で、（ａ）式（Ｉ）の化合物１部と、（ｂ）ガラス転移温度が９０℃～１３０℃のヒドロキシプロピルメチルセルロース３～４０部とを含む。
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、溶媒又は結晶水を含まない結晶形態である。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、溶媒又は結晶水を含まない非晶質形態である。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、水和物又は溶媒和物の形態である。
ある実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、９０℃～１２０℃のガラス転移温度を有する。ある実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、１００℃～１２０℃のガラス転移温度を有する。ある実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、９０℃～１１０℃のガラス転移温度を有する。ある実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、１００℃～１１０℃のガラス転移温度を有する。
ある実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのＣＡＳ番号は、９００４‐６５‐３である。ある実施形態では、適切なヒドロキシプロピルメチルセルロースは、１５ｃＰの粘度（ＨＭＥ１５ＬＶ）又は１００ｃＰの粘度（ＨＭＥ１００ＬＶ）を有するダウケミカル（Ｔａｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）社のＡＦＦＩＮＩＳＯＬ（登録商標）である。
ある実施形態では、押出混合物中の成分（ａ）：（ｂ）の質量比は、１：２～４０、１：２～３５、１：２～３０、１：２～２５、１：２～２０、１：２～１５、１：２～１０、１：２～５、１：６～４０、１：６～３５、１：６～３０、１：６～２５、１：６～２０、１：６～１５、１：６～１０、１：１０～４０、１：１０～３５、１：１０～３０、１：１０～２５、１：１０～２０、１：１０～１５、１：１５～４０、１：１５～３５、１：１５～３０、１：１５～２５、１：１５～２０、１：２０～４０、１：２０～３５、１：２０～３０、１：２０～２５、１：２５～４０、１：２５～３５、１：２５～３０、１：３０～４０、１：３０～３５、１：３５～４０、１：２～２５、１：２～２０、１：２～１５、１：２～１０、１：２～５又は１：９～１５である。
ある実施形態では、押出混合物は、（ｃ）１種以上の薬学的に許容される賦形剤０．０３～１０部をさらに含む。
ある実施形態では、（ｃ）の１種以上の薬学的に許容される賦形剤は、不揮発性弱酸、中性及び弱酸性無機物、及び融点が１３０℃、１２０℃、１１０℃、１００℃、９０℃又は８０℃未満の薬学的に許容される賦形剤からなる群から選択される。不揮発性弱酸の例としては、無水クエン酸、クエン酸一水和物、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。中性及び弱酸性無機物の例としては、マンニトール、ラクトース一水和物、無水ラクトース、ソルビトール、無水リン酸水素カルシウム及びコロイダルシリカが挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態では、１種以上の薬学的に許容される賦形剤は、８０℃未満の融点を有し、ポリエチレングリコール４０００及びポリエチレングリコール６０００などのポリエチレングリコール；クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコールスクシネートなどの脂質材料；２，６‐ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐ｐ‐クレゾール及びビタミンＥなどの酸化防止剤；ポロキサマー１８８及びツイーン８０などの界面活性剤からなる群から選択される。
ある実施形態では、１種以上の薬学的に許容される賦形剤は、８０℃未満の融点を有し、無水クエン酸及びクエン酸一水和物からなる群から選択される。ある実施形態では、１種以上の薬学的に許容される賦形剤は、マンニトール、ラクトース一水和物、無水ラクトース、ソルビトール、無水リン酸水素カルシウム及びコロイダルシリカからなる群から選択される。
ある実施形態では、押出混合物中の成分（ａ）：（ｂ）：（ｃ）の質量比は、１：２～４０：０．０３～１０、１：２～３５：０．０３～１０、１：２～３０：０．０３～１０、１：２～２５：０．０３～１０、１：２～２０：０．０３～１０、１：２～１５：０．０３～１０、１：２～１０：０．０３～１０、１：２～５：０．０３～１０、１：６～４０：０．０３～１０、１：６～３５：０．０３～１０、１：６～３０：０．０３～１０、１：６～２５：０．０３～１０、１：６～２０：０．０３～１０、１：６～１５：０．０３～１０、１：６～１０：０．０３～１０、１：１０～４０：０．０３～１０、１：１０～３５：０．０３～１０、１：１０～３０：０．０３～１０、１：１０～２５：０．０３～１０、１：１０～２０：０．０３～１０、１：１０～１５：０．０３～１０、１：１５～４０：０．０３～１０、１：１５～３５：０．０３～１０、１：１５～３０：０．０３～１０、１：１５～２５：０．０３～１０、１：１５～２０：０．０３～１０、１：２０～４０：０．０３～１０、１：２０～３５：０．０３～１０、１：２０～３０：０．０３～１０、１：２０～２５：０．０３～１０、１：２５～４０：０．０３～１０、１：２５～３５：０．０３～１０、１：２５～３０：０．０３～１０、１：３０～４０：０．０３～１０、１：３０～３５：０．０３～１０、１：３５～４０：０．０３～１０、１：２～２５：０．０３～１０、１：２～２０：０．０３～１０、１：２～１５：０．０３～１０、１：２～１０：０．０３～１０、１：２～５：０．０３～１０又は１：９～１５：０．０３～１０である。
ある実施形態では、押出混合物中の成分（ａ）：（ｂ）：（ｃ）の質量比は、１：２～４０：０．１～３、１：２～３５：０．１～３、１：２～３０：０．１～３、１：２～２５：０．１～３、１：２～２０：０．１～３、１：２～１５：０．１～３、１：２～１０：０．１～３、１：２～５：０．１～３、１：６～４０：０．１～３、１：６～３５：０．１～３、１：６～３０：０．１～３、１：６～２５：０．１～３、１：６～２０：０．１～３、１：６～１５：０．１～３、１：６～１０：０．１～３、１：１０～４０：０．１～３、１：１０～３５：０．１～３、１：１０～３０：０．１～３、１：１０～２５：０．１～３、１：１０～２０：０．１～３、１：１０～１５：０．１～３、１：１５～４０：０．１～３、１：１５～３５：０．１～３、１：１５～３０：０．１～３、１：１５～２５：０．１～３、１：１５～２０：０．１～３、１：２０～４０：０．１～３、１：２０～３５：０．１～３、１：２０～３０：０．１～３、１：２０～２５：０．１～３、１：２５～４０：０．１～３、１：２５～３５：０．１～３、１：２５～３０：０．１～３、１：３０～４０：０．１～３、１：３０～３５：０．１～３、１：３５～４０：０．１～３、１：２～２５：０．１～３、１：２～２０：０．１～３、１：２～１５：０．１～３、１：２～１０：０．１～３、１：２～５：０．１～３又は１：９～１５：０．１～３である。
ある実施形態では、押出混合物中の成分（ａ）：（ｂ）：（ｃ）の質量比は、１：２～４０：０．２～２、１：２～３５：０．２～２、１：２～３０：０．２～２、１：２～２５：０．２～２、１：２～２０：０．２～２、１：２～１５：０．２～２、１：２～１０：０．２～２、１：２～５：０．２～２、１：６～４０：０．２～２、１：６～３５：０．２～２、１：６～３０：０．２～２、１：６～２５：０．２～２、１：６～２０：０．２～２、１：６～１５：０．２～２、１：６～１０：０．２～２、１：１０～４０：０．２～２、１：１０～３５：０．２～２、１：１０～３０：０．２～２、１：１０～２５：０．２～２、１：１０～２０：０．２～２、１：１０～１５：０．２～２、１：１５～４０：０．２～２、１：１５～３５：０．２～２、１：１５～３０：０．２～２、１：１５～２５：０．２～２、１：１５～２０：０．２～２、１：２０～４０：０．２～２、１：２０～３５：０．２～２、１：２０～３０：０．２～２、１：２０～２５：０．２～２、１：２５～４０：０．２～２、１：２５～３５：０．２～２、１：２５～３０：０．２～２、１：３０～４０：０．２～２、１：３０～３５：０．２～２、１：３５～４０：０．２～２、１：２～２５：０．２～２、１：２～２０：０．２～２、１：２～１５：０．２～２、１：２～１０：０．２～２、１：２～５：０．２～２又は１：９～１５：０．２～２である。
ある実施形態では、押出混合物は、成分として、質量部基準で、
（ａ）式（Ｉ）の化合物１部と、
（ｂ）ガラス転移温度が１００℃～１２０℃のヒドロキシプロピルメチルセルロース６～２０部と、
（ｃ）１種以上の薬学的に許容される賦形剤０．１～３．０部を含み、この薬学的に許容される賦形剤は、不揮発性弱酸、中性無機物、弱酸性無機物、及び融点が８０℃未満の他の薬学的に許容される賦形剤からなる群から選択される。
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、溶媒又は結晶水を含まない結晶形態である。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、溶媒又は結晶水を含まない非晶質形態である。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、水和物又は溶媒和物の形態である。ある実施形態では、押出混合物は、９～１５部の（ｂ）を含む。ある実施形態では、押出混合物は、０．２～２部の（ｃ）を含む。ある実施形態では、（ｃ）の不揮発性弱酸は、無水クエン酸、クエン酸一水和物、及びそれらの混合物からなる群から選択される。ある実施形態では、１種以上の薬学的に許容される賦形剤は、マンニトール、ラクトース一水和物、無水ラクトース、ソルビトール、無水リン酸水素カルシウム及びコロイダルシリカからなる群から選択される。ある実施形態では、融点が８０℃未満の他の薬学的に許容される賦形剤は、ポリエチレングリコール４０００及び／又はポリエチレングリコール６０００などのポリエチレングリコール；クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコールスクシネートなどの脂質材料；２，６‐ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐ｐ‐クレゾール及びビタミンＥなどの酸化防止剤；ポロキサマー１８８及びツイーン８０などの界面活性剤からなる群から選択される。
II．医薬組成物
本出願の別の態様は、本出願の押出混合物の押出物及び１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。ある実施形態では、この医薬組成物は、脂肪性肝炎及び脂肪性肝炎に関連する疾患を治療するために使用することができる。
ある実施形態では、医薬組成物は、本出願の押出混合物から調製された押出物を含む。ある実施形態では、押出物は顆粒又は粉末の形態である。ある実施形態では、医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容される担体をさらに含む。
薬学的に許容される担体の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、二酸化ケイ素、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコールなどのポリマー、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストリン、グリセロール、エタノール、マンニトールなどのポリオール、ソルビトール、及び塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態では、医薬組成物は、押出物及び１種以上の薬物担体を含み、押出物：薬物担体の質量比は、１：０．１～１：１０、１：０．１～１：６、１：０．１～１：３、１：０．１～１：１、１：０．１～１：０．６、１：０．１～１：０．３、１：０．３～１：１０、１：０．３～１：６、１：０．３～１：３、１：０．３～１：１、１：０．３～１：０．６、１：１～１：１０、１：１～１：６、１：１～１：３、１：３～１：１０、１：３～１：６又は１：６～１：１０の範囲である。
ある実施形態では、医薬組成物は、湿潤剤又は乳化剤、防腐剤又は緩衝剤をさらに含み、これらは治療剤の有効期間又は有効性を増加させる。
ある実施形態では、医薬組成物は経口投与用に製剤化される。ある実施形態では、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は乾燥懸濁剤として製剤化される。ある実施形態では、医薬組成物は、錠剤又はカプセルとして製剤化される。ある実施形態では、医薬組成物は、ヒドロキシプロピルセルロースカプセル剤として製剤化される。
III．調製方法
本出願の別の態様は、本出願の押出物を調製する方法に関する。この方法は、８０℃～１３５℃の押出ダイヘッド又は押出出口温度（加熱溶融押出温度）で加熱溶融押出によって本出願の押出混合物を押し出して押出物を形成する工程を含む。ある実施形態では、加熱溶融押出温度は１００℃～１３０℃である。ある実施形態では、加熱溶融押出温度は、８０℃～１３０℃、８０℃～１２０℃、８０℃～１１０℃、８０℃～１００℃、８０℃～９０℃、９０℃～１３０℃、９０℃～１２０℃、９０℃～１１０℃、９０℃～１００℃、１００℃～１３０℃、１００℃～１２０℃、１００℃～１１０℃、１１０℃～１３０℃、１１０℃～１２０℃、又は１２０℃～１３０℃である。
ある実施形態では、二軸加熱溶融押出装置を使用して押出工程を行う。ある実施形態では、二軸加熱溶融押出装置は、スクリュー直径が８ｍｍ～５０ｍｍであり、押出速度が１０ｒｐｍ～３００ｒｐｍである。
ある実施形態では、加熱溶融押出は、３０分、２５分、２０分、１５分、又は１０分未満の滞留時間（即ち、押出混合物が加熱溶融押出装置に入ってから、押出混合物がダイヘッドで押し出されるまでの時間）で行われる。ある実施形態では、加熱溶融押出は、１５分の滞留時間で行われる。
ある実施形態では、この方法は、押出物を冷却する工程をさらに含む。ある実施形態では、この方法は、押出物を顆粒（ｇｒａｎｕｌｅｓ）、微粒子（ｐａｒｔｉｃｌｅ）、又は粉末に粉砕、破砕、研磨、又は切断する工程をさらに含む。ある実施形態では、この方法は、押出物の顆粒、微粒子又は粉末をふるい分けし、乾燥させる工程をさらに含む。
ある実施形態では、加熱溶融押出物を冷却した後、微粒子又は粉末に破砕又は切断する。得られた顆粒又は粉末を直接カプセルに充填してカプセル剤にするか、又は顆粒に包装して顆粒剤にすることができる。得られた顆粒又は粉末は、他の薬学的に許容される担体と混合することもでき、さらに錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は乾燥懸濁剤に加工することもできる。
本出願の別の態様は、本出願の医薬組成物を調製する方法に関する。 この方法は、以下の工程を含む。
本出願の押出物を錠剤又はカプセル剤に加工する。ある実施形態では、加工工程は、押出物の顆粒、微粒子又は粉末を１種以上の薬学的に許容される担体と混合し、得られた混合物を錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は乾燥混合物、好ましくは錠剤又はカプセル剤に加工するサブ工程を含む。
ある実施形態では、本出願の医薬組成物は、錠剤に加工されるか、又はカプセルに充填される。ある実施形態では、本出願の医薬組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルに充填される。
本出願の特定の実施形態によれば、本出願の医薬組成物の調製方法は、以下の工程を含む。
１．医薬品有効成分（ＡＰＩ）及び賦形剤の前処理：更なる調製の基準を満たすように、製剤技術の従来の手段によって、処方研究に使用されるＡＰＩ及び賦形剤を粉砕、ふるい分け、及び乾燥することにより、貯蔵中のケーキングを取り除き、吸湿性賦形剤の水分含有量を減少させる。
２．材料配合：処方比率及び製剤規模に従って、加熱溶融押出用のＡＰＩ及び賦形剤を秤量する。
３．混合：配合したＡＰＩ及び賦形剤を製剤技術の従来の手段で混合して、押出混合物を形成する。
４．加熱溶融押出：押出機の異なる領域に対してそれぞれ押出温度を設定する。設定温度まで予熱した後、１５分～３０分保温し、押出混合物を手動供給又はロスインウェイト式自動供給機で均一に投入し、予め設定した押出速度で押し出す。押出機バレルの異なる領域の温度、スクリュー速度及び供給速度を調整することにより、押出ダイヘッドの温度を１００℃～１３０℃に制御し、スクリュートルクを安定した範囲内に維持し、押出物（ｅｘｔｒｕｄａｔｅ）は透明である。加熱溶融押出機バレル内の材料の滞留時間が３０分以内に制御されるように、押出速度及び供給速度を調整する。
５．押出物粉砕：冷却後の押出物を製剤技術の従来の手段によって粉砕する。
６．全混合：処方比率に従って、他の担体／賦形剤を加え、従来の混合手段によって上記材料を混合して薬物混合物を形成する。
７．製剤化：各処方比率に従って、薬物混合物を錠剤又はカプセル剤に加工する。
８．包装：錠剤又はカプセル剤を適切な方法で包装する。
９．保存：包装した式（Ｉ）の化合物を含む医薬品錠剤又はカプセル剤を室温（３０℃以下）で保存する。
ＩＶ．治療方法
本出願の別の態様は、被験者の脂肪性肝炎又は脂肪性肝炎関連疾患を治療するための方法に関する。この方法は、そのような治療を必要とする被験者に有効量の本出願の医薬組成物を投与する工程を含む。ある実施形態では、本出願の医薬組成物は経口投与される。ある実施形態では、本出願の医薬組成物は、錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与される。ある実施形態では、本出願の医薬組成物は、１日２回、毎日、又は１日おきに投与される。
脂肪性肝炎関連疾患の例としては、脂肪症、肝細胞風船化変性、線維症、及び肝硬変が挙げられるが、これらに限定されない。
実験研究を繰り返した後、本発明者は、本出願の医薬組成物が式（Ｉ）の化合物のインビトロ溶解度を大幅に向上させるだけでなく、熱的に不安定な式（Ｉ）の化合物の室温での長期保存の必要性を満たすことができることを予想外に見出した。
本出願の医薬組成物の利点は以下のとおりである。
（１）本出願の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の溶出率を大幅に向上させ、従来技術と同様の過飽和維持時間を達成することができる。
（２）本出願の医薬組成物は、冷蔵せずに室温（３０℃以下）で長期間保存することができる。
本出願を以下の実施例によってさらに説明するが、これらの実施例は限定するものとして解釈されるべきではない。本出願全体で引用されたすべての参考文献、特許及び開示された特許出願の内容、並びに図面及び表は、参照により本明細書に組み込まれる。
実施例
処方組成物：
Figure 2023519583000004
 調製プロセス：
１．ＡＰＩ及び賦形剤の前処理：更なる調製の基準を満たすように、製剤技術の従来の手段によって、処方研究に使用されるＡＰＩ及び賦形剤を粉砕、ふるい分け、及び乾燥することにより、貯蔵中のケーキングを取り除き、吸湿性賦形剤の水分含有量を減少させた。
２．材料配合：処方比率及び製剤規模に従って、加熱溶融押出用のＡＰＩ及び賦形剤を秤量した。
３．混合：配合したＡＰＩ及び賦形剤を製剤技術の従来の手段で混合した。
４．加熱溶融押出：押出機の異なる領域に対してそれぞれ押出温度を設定した。設定温度まで予熱した後、１５分～３０分保温し、均一に混合したＡＰＩ及び賦形剤を手動供給又はロスインウェイト式自動供給機で均一に投入し、予め設定した押出速度で押し出した。押出機バレルの異なる領域の温度、スクリュー速度及び供給速度を調整することにより、押出ダイヘッドの温度を１００℃～１３０℃に制御し、スクリュートルクを安定した範囲内に維持し、押出後、材料は透明であった。加熱溶融押出機バレル内の材料の滞留時間が３０分以内に制御されるように、押出速度及び供給速度を調整した。
５．押出物粉砕：冷却後の押出物を製剤技術の従来の手段によって粉砕した。
６．全混合：処方比率に従って、追加の賦形剤を加え、製剤技術の従来の混合手段によって上記材料を混合した。
７．製剤化：Ａ１、Ｄ１及びＥ１処方を１３ｍｍ×６ｍｍ（長さ×幅）のカプレットに圧縮成形し、錠剤の硬度を７０Ｎ～１３０Ｎに制御した。Ｆ１処方を１７．２ｍｍ×８．１ｍｍ（長さ×幅）のカプレットに圧縮成形し、錠剤の硬度を９０Ｎ～１６０Ｎに制御した。Ｂ１及びＣ１処方の全混合物をＶｃａｐｓ Ｐｌｕｓ型４号ヒドロキシプロピルセルロースカプセルに注入した。
８．包装：Ａ１、Ｄ１、Ｅ１及びＦ１処方の錠剤並びにＢ１及びＣ１処方のカプセルを高密度ビニールボトルに入れ、アルミフィルムで密封した。
９．保存：包装したボトル入りの式（Ｉ）の化合物の錠剤又はカプセルを室温（３０℃以下）で保存した。
処方組成物：
Figure 2023519583000005
 調製プロセス：
１．ＡＰＩ及び賦形剤の前処理：更なる調製の基準を満たすように、製剤技術の従来の手段によって、処方研究に使用されるＡＰＩ及び賦形剤を粉砕、ふるい分け、及び乾燥することにより、貯蔵中のケーキングを取り除き、吸湿性賦形剤の水分含有量を減少させた。
２．材料配合：処方比率及び製剤規模に従って、加熱溶融押出用のＡＰＩ及び賦形剤を秤量した。
３．混合：ＡＰＩ及び賦形剤を製剤技術の従来の手段で均一に混合した。
４．加熱溶融押出：押出機の異なる領域に対して押出温度を設定した。設定温度まで予熱した後、１５分～３０分保温し、均一に混合したＡＰＩ及び賦形剤を手動供給又はロスインウェイト式自動供給機で均一に投入し、予め設定した押出速度で押し出した。押出機バレルの異なる領域の温度、スクリュー速度及び供給速度を調整することにより、押出ダイヘッドの温度を１００℃～１３０℃に制御し、スクリュートルクを安定した範囲内に維持し、押出後、材料は透明であった。加熱溶融押出機バレル内の材料の滞留時間が３０分以内に制御されるように、押出速度及び供給速度を調整した。
５．押出物粉砕：冷却後の押出物を製剤技術の従来の手段によって粉砕して４０メッシュのふるいにかけた。
〔比較実施例１〕
表２のａ２処方及び以下の調製プロセスに従って調製した。
Figure 2023519583000006
 調製プロセス：
１．ＡＰＩ及び賦形剤の前処理：更なる調製の基準を満たすように、製剤技術の従来の手段によって、処方研究に使用されるＡＰＩ及び賦形剤を粉砕、ふるい分け、及び乾燥することにより、貯蔵中のケーキングを取り除き、吸湿性賦形剤の水分含有量を減少させた。
２．材料配合：処方比率及び製剤規模に従って、湿式造粒用のＡＰＩ及び賦形剤を秤量した。
３．混合：配合したＡＰＩ及び賦形剤を製剤技術の従来の手段で混合した。
４．湿式造粒：結合剤として水を使用し、それを均一に混合した造粒用のＡＰＩ及び賦形剤に均一に加え、２４メッシュのステンレス鋼ふるいにかけて造粒し、造粒後の湿った顆粒を６５℃の送風オーブンで水分含有量が３％未満（１０５℃で赤外線減量法により水分を迅速に測定する）になるまで乾燥させた。
５．整粒：乾燥した顆粒を２４メッシュのステンレス鋼ふるいにかけて整粒した。
６．全混合：処方比率に従って、他の賦形剤を加え、製剤技術の従来の混合手段によって上記材料を混合した。
７．製剤化：全混合した顆粒を１３ｍｍ‐６ｍｍ（長さ×幅）のカプレットに圧縮成形し、錠剤の硬度を７０Ｎ～１３０Ｎに制御した。
８．包装：ａ２処方の錠剤を高密度ビニールボトルに入れ、アルミフィルムで密封した。
９．保存：包装したボトル入りの式（Ｉ）の化合物の錠剤を室温（３０℃以下）で保存した。
〔比較実施例２〕
処方組成物：
Figure 2023519583000007
 調製プロセス：
１．ＡＰＩ及び賦形剤の前処理：更なる調製の基準を満たすように、製剤技術の従来の手段によって、処方研究に使用されるＡＰＩ及び賦形剤を粉砕、ふるい分け、及び乾燥することにより、貯蔵中のケーキングを取り除き、吸湿性賦形剤の水分含有量を減少させた。
２．材料配合：処方比率及び製剤規模に従って、湿式造粒用のＡＰＩ及び賦形剤を秤量した。
３．混合：配合したＡＰＩ及び賦形剤を製剤技術の従来の手段で混合した。
４．加熱溶融押出：押出機の異なる領域に対して押出温度を設定した。設定温度まで予熱した後、１５分～３０分保温し、均一に混合したＡＰＩ及び賦形剤を手動供給又はロスインウェイト式自動供給機で均一に投入し、予め設定した押出速度で押し出した。押出機バレルの異なる領域の温度、スクリュー速度及び供給速度を調整することにより、押出ダイヘッドの温度を１００℃～１３０℃に制御し、スクリュートルクを安定した範囲内に維持し、押出後、材料は透明であった。加熱溶融押出機バレル内の材料の滞留時間が３０分以内に制御されるように、押出速度及び供給速度を調整した。
５．押出物粉砕：冷却後の押出物を製剤技術の従来の手段によって粉砕した。
６．全混合：処方比率に従って、他の賦形剤を加え、製剤技術の従来の混合手段によって上記材料を混合した。
７．製剤化：ｂ２処方を１３ｍｍ‐６ｍｍ（長さ×幅）のカプレットに圧縮成形し、錠剤の硬度を７０Ｎ～１３０Ｎに制御した。ｃ２処方の全混合物をＶｃａｐｓ Ｐｌｕｓ型４号ヒドロキシプロピルセルロースカプセルに注入した。
８．包装：ｂ２処方の錠剤及びｃ２処方のカプセルを高密度ビニールボトルに入れ、アルミフィルムで密封した。
９．保存：包装したボトル入りの式（Ｉ）の化合物の錠剤又はカプセルを室温（３０℃以下）で保存した。
〔比較実施例３〕
中国発明特許出願第２０２０１０１０５９０９．９号の実施例１のＥ１処方（以下の表５に示す）及び以下の調製プロセスに従って調製した。
Figure 2023519583000008
 調製プロセス：
１．ブランクマトリックスの調製：６５℃の条件下で、ポリエチレングリコール１０００、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、ポロキサマー１８８、及び無水クエン酸を順に加え、撹拌して完全に溶解させた。
２．気泡除去： 静置して気泡を完全に取り除いた。
３．式（Ｉ）で表される化合物の添加：式（Ｉ）で表される化合物の原薬を撹拌しながら加え、引き続き撹拌してマトリックス中に完全に溶解させた。
４．カプセル充填：配合した溶融内容物をカプセル充填機の予熱された断熱バレルに移し、撹拌機能をオンにして、予め設定した充填パラメータで溶融内容物を硬質ゼラチンカプセルに充填し（平均充填量の差を２．５％以下に制御し、単一カプセルの充填量の差を５．０％以下に制御する）、カプセルキャップを締めた。
５．冷却：室温環境で平らに置き、内容物を急速に冷却して凝固させた。
６．包装：カプセルを高密度ビニールボトルに入れ、アルミフィルムで密封した。
７．保存：包装したボトル入りの式（Ｉ）の化合物のカプセルを２～８℃で保存した。
〔比較実施例４〕
表６のｅ２及びｆ２処方及び以下の調製プロセスに従って調製した。
Figure 2023519583000009
 調製プロセス：
１．ＡＰＩ及び賦形剤の前処理：更なる調製の基準を満たすように、製剤技術の従来の手段によって、処方研究に使用されるＡＰＩ及び賦形剤を粉砕、ふるい分け、及び乾燥することにより、貯蔵中のケーキングを取り除き、吸湿性賦形剤の水分含有量を減少させた。
２．材料配合：処方比率及び製剤規模に従って、加熱溶融押出用のＡＰＩ及び賦形剤を秤量した。
３．混合：ＡＰＩ及び賦形剤を製剤技術の従来の手段で均一に混合した。
４．加熱溶融押出：押出機の異なる領域に対して押出温度を設定した。設定温度まで予熱した後、１５分～３０分保温し、均一に混合したＡＰＩ及び賦形剤を手動供給又はロスインウェイト式自動供給機で均一に投入し、予め設定した押出速度で押し出した。押出機バレルの異なる領域の温度、スクリュー速度及び供給速度を調整することにより、押出ダイヘッドの温度を１００℃～１３０℃に制御し、スクリュートルクを安定した範囲内に維持し、押出後、材料は透明であった。加熱溶融押出機バレル内の材料の滞留時間が３０分以内に制御されるように、押出速度及び供給速度を調整した。
５．押出物粉砕：冷却後の押出物を製剤技術の従来の手段によって粉砕して４０メッシュのふるいにかけた。
〔比較実施例５〕
表７のｇ２処方及び以下の調製プロセスに従って調製した。
Figure 2023519583000010
 調製プロセス：
１．ＡＰＩ及び賦形剤の前処理：更なる調製の基準を満たすように、製剤技術の従来の手段によって、処方研究に使用されるＡＰＩ及び賦形剤を粉砕、ふるい分け、及び乾燥することにより、貯蔵中のケーキングを取り除き、吸湿性賦形剤の水分含有量を減少させた。
２．材料配合：処方比率及び製剤規模に従って、乾式造粒用のＡＰＩ及び賦形剤を秤量した。
３．混合：ＡＰＩ及び賦形剤を製剤技術の従来の手段によって最終原料（ｆｉｎｉｓｈｅｄ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）と均一に混合した。
４．乾式造粒：均一に混合したＡＰＩ及び賦形剤を５．０ＭＰａの圧力で圧延し、フレークに成形した。
５．分級：２４メッシュのステンレス鋼ふるいにかけて分級した。
６．包装：ｅ２処方から得た顆粒を、投与量に応じて二重アルミニウムストリップに詰め、密封した。
７．保存：包装した式（Ｉ）で表される化合物の錠剤を室温（３０℃以下）で保存した。
〔効果実施例１〕
実施例１のＡ１～Ｆ１処方に従って加熱溶融押出して研磨して得られた顆粒を秤量し、比較実施例１のａ２処方に従って湿式造粒及び乾燥した後の顆粒を研磨し、比較実施例２のｂ２及びｃ２処方に従って加熱溶融押出して研磨して得られた顆粒を研磨し、比較実施例３のｄ２処方に従ってカプセルを調製し、そして、それぞれ６つのサンプルについて水への溶出曲線を比較及び研究した。
溶出条件：３７℃±０．５℃、９００ｍＬの脱気水を溶出媒体とし、パドル法の回転速度を５０ｒｐｍとした。顆粒を直接正確に秤量して投入し、比較実施例３のｄ２処方に従って調製したカプセルをシンカーに入れて投入した。１０、２０、３０、４５、６０、９０及び１２０分でそれぞれサンプルを採取した。後続の濾液をとり、等量の７５％アセトニトリル水溶液を加えて希釈した。ＨＰＬＣ法により式（Ｉ）で表される化合物の濃度を測定した。異なる時点での式（Ｉ）で表される化合物の積算溶出率を計算した。
ＨＰＬＣ測定条件：オクタデシルシラン結合シリカを充填剤とするクロマトグラフィーカラム（Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ（登録商標）ＸＢ‐Ｃ１８ ４．６＊１５０ｍｍ、５μｍ、又は同等のクロマトグラフィーカラム）を選択し、０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液‐アセトニトリル（３０：７０）を移動相とし、流速を１．０ｍｌ／ｍｉｎ、カラム温度を３０℃、検出波長を２３０ｎｍとした。カラムに標準液及び試験液を２０μｌずつ正確に注入し（１ｍｇ規格の場合、Ｂ１及びＣ１処方の注入量は５０μｌ、１０ｍｇ規格の場合、Ｆ１処方の注入量は１０μｌ）、クロマトグラムを記録し、外部標準法によりピーク面積から各カプセルの溶出量を算出した。
結果：
Ｉ．表８及び図１に示すように、本発明の各実施形態の比率の処方により、式（Ｉ）で表される化合物は、最高で８５％を超えて溶出することができ、これは、中国発明特許出願２０２０１０１０５９０９．９の半固体カプセルの結果と同様である（表９及び図２の比較実施例３のｄ２処方の結果と比較する）。
ＩＩ．β‐シクロデキストリンは一般的な可溶化賦形剤であり、難溶性薬物との湿式造粒後、通常、難溶性薬物の溶出をある程度改善することができる。しかし、実施例１のａ２処方を用いた実験結果は、式（Ｉ）で表される化合物の溶出率が、比較的高い比率（１：１９．８）のβ‐シクロデキストリン投与量で１％未満であったことを示す。これは、一般的な可溶化手段を場合によっては適用しても、式（Ｉ）で表される化合物の溶出率が必ずしも改善されない可能性があることを示す。
ＩＩＩ．比較実施例２のｂ２処方において、ポリビニルカプロラクタム‐ポリ酢酸ビニル‐ポリエチレングリコールグラフト共重合体Ｓｏｌｕｐｌｕｓは、可溶化用の一般的な加熱溶融押出賦形剤であり、これを式（Ｉ）で表される化合物と２２：１の比率で混合し、加熱溶融押出を行った結果、溶出率は１％未満であった。これは、可溶化用の加熱溶融押出賦形剤を場合によっては使用しても、式（Ｉ）で表される化合物に対して必ずしも可溶化効果を発揮するとは限らないことを示す。
ＩＶ．比較実施例２のｂ２処方において、コポビドンＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４と式（Ｉ）で表される化合物を１：１１の比率で加熱溶融押出した結果、２時間以内の最大溶出率は５７．９％で、８６％未満であった。賦形剤が異なれば、可溶化を達成するために必要な比率も異なることがわかる。
結論：
β‐シクロデキストリンによる可溶化方法などの可溶化手段を単純に適用することは、式（Ｉ）で表される化合物の溶出を増加させるのに適していない。ポリビニルカプロラクタム‐ポリ酢酸ビニル‐ポリエチレングリコールグラフト共重合体Ｓｏｌｕｐｌｕｓなどの材料を選別せずに単に加熱溶融押出技術を適用することは、式（Ｉ）で表される化合物の溶出を増加させるのに適していない。コポビドンＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４などの賦形剤を式（Ｉ）で表される化合物に対して１：１１の高比率で選択するだけでは、可溶化効果は理想的ではない。したがって、特定の可溶化物質を選択し、且つ適切な比率を維持することによってのみ、式（Ｉ）で表される化合物に対して十分な可溶化効果を達成することができる。
Figure 2023519583000011
Figure 2023519583000012
 〔効果実施例２〕
人間の消化管の消化液のｐＨ値は増加している。経口投与後に高い過飽和度を維持することは、難溶性薬物が体循環に吸収されてその効果を発揮するための前提である。本実施例では、単純なインビトロ溶出試験設計（２時間＋４時間溶出試験）を使用して、本発明の組成比及び調製プロセスを選択する理由を説明する。
実施例２のＧ１～Ｌ１処方に従って加熱溶融押出により得られた顆粒、比較実施例４のｇ２～ｆ２処方に従って加熱溶融押出により得られた顆粒、及び比較実施例５のｇ２処方に従って乾式造粒により得られた顆粒を秤量し、そして、模擬ヒト消化液のｐＨ推移及び過飽和維持時間を調べた。
溶出条件：まず、３７℃±０．５℃、ｐＨ２．０の脱気塩酸溶液７５０ｍｌを溶出媒体とし、パドル法により５０ｒｐｍで２時間撹拌して溶出を行い、次に脱気したｐＨ６．８の２００ｍＭリン酸緩衝液２５０ｍＬを加え、パドル法により５０ｒｐｍで４時間撹拌して溶出を続けた。顆粒を直接正確に秤量して投入し、投入後１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１８０、２１０、２４０及び３６０分にサンプルを採取し、後続の濾液を７５％アセトニトリル水溶液で等倍希釈し、そしてＨＰＬＣ法により式（Ｉ）で表される化合物の濃度を測定し、異なる時点での式（Ｉ）で表される化合物の積算溶出率を計算した。
ＨＰＬＣ測定条件は効果実施例例１と同じであった。
結果：
Ｉ．表１０及び図３に示すように、式（Ｉ）で表される化合物は、６０％を超える最大溶出率に達し、６時間で３０％を超える溶出率を維持することができる。
ＩＩ．比較実施例４のｅ２及びｆ２のように、コポビドンを１５部未満に減らした場合、例えば、コポビドンをそれぞれ１２．５４部と８．２５部に減らした場合、最大溶出率はわずか４６．１％及び７．１％であり、６時間での溶出率はわずか１９．４％及び４．４％であった。これは、コポビドンの割合が可溶化効果に直接関係していることを示し、投与量が１５部未満である場合、過飽和濃度を高く維持することは困難である。
ＩＩＩ．比較実施例５のｇ２処方において、コポビドンの投与量は３３部であったが、加熱溶融押出ではなく乾式造粒法を用いたため、６時間以内の溶出率は１％未満という結果となった。これは、式（Ｉ）で表される化合物の可溶化効果が加熱溶融押出後にのみ得られ、調製プロセスが組成物の実施効果に非常に重要であることを示す。
結論：
実施例２の結果は、特定の割合のコポビドン及び特定の加熱溶融押出調製プロセスによってのみ、より高い溶出率及びより長い過飽和維持時間を達成することができることを再度示す。
Figure 2023519583000013
Figure 2023519583000014
 〔効果実施例３〕
実施例１のＢ１処方に従って調製したカプセル及びＥ１処方に従って調製した錠剤を秤量し、それぞれ高密度ポリエチレン瓶に入れ、アルミフィルムで密封し、次に温度３０℃±２℃、相対湿度６５％±５％の条件下で加速試験を行った。比較実施例３のｄ２処方に従って調製したカプセルを秤量し、高密度ポリエチレン瓶に入れ、アルミフィルムで密封し、次に温度２５℃±２℃、相対湿度６０％±１０％の条件下で加速試験を行った。加速１ヶ月の時点で、Ｂ１グループのカプセル、Ｅ１グループの錠剤及びｄ２グループのカプセルについて関連物質の測定を行った。
関連物質測定方法：オクタデシルシラン結合シリカを充填剤とするクロマトグラフィーカラム（ＡＣＥ ＵｌｔｒａＣｏｒｅ２．５ ＳｕｐｅｒＣ１８（４．６＊１５０ｍｍ）、又は同等のもの）を使用し、１０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液を移動相Ａとし、アセトニトリルを移動相Ｂとし、表１２に従って勾配（体積比）溶出を行った。流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２７８ｎｍ、カラム温度：４５℃。
Figure 2023519583000015
 式（Ｉ）で表される化合物及び不純物標準物質を適量秤量し、アセトニトリルを加えて溶解し、希釈して１ｍｌ当たり式（Ｉ）の化合物０．５ｍｇ及び不純物０．００１ｍｇをそれぞれ含む溶液を調製し、システム適合性試験溶液とした。５０μｌを正確に液体クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録した。既知の不純物と隣接ピークとの間の分離度を１．５以上とした。本品のカプセルを１０粒とり、正確に量り、内容物を１００ｍｌのメスフラスコに入れ、アセトニトリルでカプセル内壁を数回に分けて洗浄し、洗浄液をメスフラスコに入れ（錠剤の場合、本品の錠剤を１０錠とり、正確に量り、微粉末に研磨し、適量の錠剤粉末を正確に量る）、アセトニトリルを加えて溶解し、１ｍｌ当たり式（Ｉ）で表される化合物０．５ｍｇを含む溶液を試験液とし、試験液５０μｌを正確に量り、液体クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録した。ピーク面積正規化法に従って式（Ｉ）で表される化合物のカプセル（又は錠剤）中の不純物の総量及びすべての不純物の総量を算出した。
結果：
Ｉ．表１３に示すように、実施例１の場合、Ｂ１及びＥ１処方に従って調製したカプセル及び錠剤を、温度３０℃±２℃、相対湿度６５％±５％の条件下で１ヶ月間加速試験にかけ、関連物質を測定した結果、式（Ｉ）で表される化合物のすべての既知の単一不純物（単一不純物、ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ）、未知の単一不純物、及び全不純物 （ｔｏｔａｌ ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ）にいずれも明らかな変化が見られず、特にＧＬＣ０２‐Ｚ６とＧＬＣ０２‐Ｚ７の合計はそれぞれ０．０２％及び０．０４％しか増加しなかった。生産バッチについては、表１４に示すように、実施例１の場合、Ｂ１及びＥ１処方に従って調製したカプセル及び錠剤を、温度３０℃±２℃、相対湿度６５％±５％の条件下で６ヶ月間加速試験にかけ、関連物質を測定した結果、式（Ｉ）で表される化合物のすべての既知の単一不純物、未知の単一不純物、及び全不純物にいずれも明らかな変化が見られなかった。
ＩＩ．表１３に示すように、比較実施例３の場合、ｄ２処方に従って調製したカプセルを、温度２５℃±２℃、相対湿度６０％±１０％の条件下で１ヶ月間加速試験にかけ、関連物質を測定した結果、ＧＬＣ０２‐Ｚ６とＧＬＣ０２‐Ｚ７の合計が１．３２％増加し、全不純物が１．１４％増加し、関連物質が大きく変化した。生産バッチについては、表１４に示すように、比較実施例３の場合、ｄ２処方に従って調製したカプセルを、温度２５℃±２℃、相対湿度６０％±１０％の条件下で３ヶ月間加速安定性試験にかけ、関連物質を測定した結果、その後ＧＬＣ０２‐Ｚ６とＧＬＣ０２‐Ｚ７が２．６９％増加し、全不純物が２．０％増加し、関連物質が大きく変化した。
Figure 2023519583000016
Figure 2023519583000017
 結論：
加速結果は、実施例１の処方に従って調製した式（Ｉ）で表される化合物のカプセル又は錠剤を、温度３０℃±２℃、相対湿度６５％±５％の条件下で６ヶ月間加速安定性試験にかけた後、良好な結果が得られたことを示し、これは、室温で長期間保存できる見込みがあることを示す。
温度２５℃±２℃、相対湿度６０％±１０％の条件下で３ヶ月間予備加速安定性試験にかけた結果、比較実施例３の処方に従って調製した式（Ｉ）で表される化合物の半固体カプセルの関連物質、特にＧＬＣ０２‐Ｚ６とＧＬＣ０２‐Ｚ７の合計が大きく変化し、これは、この処方が２℃～８℃での長期使用にのみ適しており、室温での長期保存の可能性がないことを示す。
以上、様々な実施形態について説明したが、開示された内容は、限定ではなく例としてのみ提示されたものであることを理解されたい。したがって、本発明の主題の組成物及び方法の広さ及び範囲は、上記の例示的な実施形態のいずれによっても限定されるべきではなく、添付の特許請求の範囲及びその同等物によってのみ限定されるべきである。
上記の説明は、当業者に本発明をどのように実施するかを教示することを意図しており、本明細書を読んだ後に当業者に明らかになるすべての明白な修正及び変形を詳述することを意図していない。しかしながら、このようなすべての明白な修正及び変形は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれることが意図されている。文脈が明確に別段の指示をしない限り、特許請求の範囲は、意図された目的を達成するのに有効ないかなる順序の構成要素及び工程をカバーすることを意図している。

Claims (10)

  1. 医薬組成物であって、成分として、質量部基準で、
    （ａ）式（Ｉ）
    Figure 2023519583000018
     （Ｉ）
    の化合物１部と、
    （ｂ）ガラス転移温度が９０℃～１３０℃のコポビドン１５～４５部、又はガラス転移温度が９０℃～１３０℃のヒドロキシプロピルメチルセルロース６～２０部と、を含み、
    ここで、成分（ａ）及び（ｂ）は、混合されて加熱溶融押出された、医薬組成物。
  2. 成分（ａ）及び（ｂ）は、混合されて８０℃～１３５℃の範囲の温度で加熱溶融押出され、
    好ましくは、コポビドン２０～４０部を含み、
    さらに好ましくは、コポビドン２２～３３部を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. （ｃ）１種又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤０．１～３．０部をさらに含み、前記薬学的に許容される賦形剤が、不揮発性弱酸、中性又は弱酸性無機物、及び融点が８０℃未満の薬学的に許容される賦形剤からなる群から選択され、ここで、成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は混合されて８０℃～１３５℃の範囲の温度で加熱溶融押出され、
    好ましくは、前記医薬組成物は、１種又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤０．２～２．０部をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 前記１種又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤が、無水クエン酸、クエン酸一水和物又はそれらの混合物を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 前記１種又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤が、１種又はそれ以上の中性又は弱酸性無機物を含み、前記中性又は弱酸性無機物が、マンニトール、ラクトース一水和物、無水ラクトース、ソルビトール、無水リン酸水素カルシウム及びコロイダルシリカからなる群から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
  6. 前記１種又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤が、１種又はそれ以上の賦形剤を含み、前記賦形剤が、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００というポリエチレングリコール；クエン酸トリエチル、コハク酸ポリエチレングリコールという脂質材料；２，６‐ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐ｐ‐クレゾール、ビタミンＥという酸化防止剤、ポロキサマー１８８、ツイーン８０という界面活性剤からなる群から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
  7. 前記医薬組成物が錠剤又はカプセル剤の形態で製剤化される、請求項１に記載の医薬組成物。
  8. 請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製する方法であって、
    ８０℃～１３５℃の加熱溶融押出温度で成分（ａ）及び（ｂ）の混合物を加熱溶融押出により押出物を形成する工程と、
    前記押出物を冷却する工程と、
    冷却した押出物を切断、粉砕又は研磨によって顆粒、微粒子又は粉末に破砕する工程と、を含み、
    好ましくは、破砕工程で得た顆粒、微粒子又は粉末を錠剤、カプセル剤に加工する工程をさらに含む、方法。
  9. 二軸加熱溶融押出装置を使用して成分（ａ）及び（ｂ）の混合物を押し出し、ここで、前記二軸加熱溶融押出装置のスクリュー直径が８ｍｍ～５０ｍｍであり、押出速度が１０ｒｐｍ～３００ｒｐｍであり、前記加熱溶融押出の滞留時間が３０分未満である、請求項８に記載の方法。
  10. 脂肪性肝炎を治療するための医薬品の製造における、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
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