[發明所欲解決之問題]
本發明之課題在於在投與每天用量非常多之伊格列明時，提供一種每錠含有高含量之伊格列明且溶出性優異之小型化錠劑、及可穩定供給上述錠劑之製造方法。
[解決問題之技術手段]
本發明人等進行了努力研究，結果發現，藉由使用崩解劑，進而使用高比率之羥丙基纖維素、聚乙烯醇或/及羥丙基甲基纖維素作為水溶性結合劑，可穩定地生產顯示優異之溶出性且極為小型化之伊格列明之錠劑。又發現，作為其製造方法，使用流動層造粒法。
即，本發明如下所述。
[項1]
一種錠劑，其含有84～95 wt%之(1)伊格列明或其藥學上容許之鹽、(2)選自由羥丙基纖維素、聚乙烯醇及羥丙基甲基纖維素所組成之群中之一種或兩種以上之結合劑、及(3)崩解劑。
[項2]
如項1之錠劑，其含有88～95 wt%之(1)伊格列明或其藥學上容許之鹽。
或，
[項2']
一種錠劑，其含有88～95 wt%之(1)伊格列明或其藥學上容許之鹽、(2)選自由羥丙基纖維素、聚乙烯醇及羥丙基甲基纖維素所組成之群中之一種或兩種以上之結合劑、及(3)崩解劑。
[項3]
如項1之錠劑，其含有90～95 wt%之(1)伊格列明或其藥學上容許之鹽。
[項4]
如項1或2之錠劑，其含有90～92 wt%之(1)伊格列明或其藥學上容許之鹽。
[項5]
如項1或2之錠劑，其含有0.2～7.5 wt%之(3)崩解劑。
[項6]
如項1至5中任一項之錠劑，其含有0.2～5.0 wt%之(3)崩解劑。
[項7]
如項1至6中任一項之錠劑，其含有0.2～4.0 wt%之(3)崩解劑。
[項8]
如項1至7中任一項之錠劑，其含有0.2～3.0 wt%之(3)崩解劑。
[項9]
如項1至8中任一項之錠劑，其含有0.2～2.0 wt%之(3)崩解劑。
[項10]
如項1或2之錠劑，其含有0.5～7.5 wt%之(3)崩解劑。
[項11]
如項1至4、10中任一項之錠劑，其含有0.5～5.0 wt%之(3)崩解劑。
[項12]
如項1至4、10、11中任一項之錠劑，其含有0.5～4.0 wt%之(3)崩解劑。
[項13]
如項1至4、10至12中任一項之錠劑，其含有0.5～3.0 wt%之(3)崩解劑。
[項14]
如項1至4、10至13中任一項之錠劑，其含有0.5～2.0 wt%之(3)崩解劑。
[項15]
如項1至14中任一項之錠劑，其含有4.5～7.0 wt%之(2)選自由羥丙基纖維素、聚乙烯醇及羥丙基甲基纖維素所組成之群中之一種或兩種以上之結合劑。
[項16]
如項1至15中任一項之錠劑，其含有4.5～6.0 wt%之(2)選自由羥丙基纖維素、聚乙烯醇及羥丙基甲基纖維素所組成之群中之一種或兩種以上之結合劑。
[項17]
如項1至16中任一項之錠劑，其含有4.5～5.5 wt%之(2)選自由羥丙基纖維素、聚乙烯醇及羥丙基甲基纖維素所組成之群中之一種或兩種以上之結合劑。
[項18]
如項1至17中任一項之錠劑，其含有4.8～5.5 wt%之(2)選自由羥丙基纖維素、聚乙烯醇及羥丙基甲基纖維素所組成之群中之一種或兩種以上之結合劑。
[項19]
如項1至18中任一項之錠劑，其中羥丙基纖維素之黏度為2.0～400 mPa・s。
[項20]
如項1至19中任一項之錠劑，其中羥丙基纖維素之黏度為6.0～400 mPa・s。
[項21]
如項1至20中任一項之錠劑，其中聚乙烯醇之黏度為3.4～9.2 mPa・s。
[項22]
如項1至21中任一項之錠劑，其中聚乙烯醇之黏度為4.3～5.8 mPa・s。
[項23]
如項1至22中任一項之錠劑，其中羥丙基甲基纖維素之黏度為4.0～12.0 mPa・s。
[項24]
如項1至23中任一項之錠劑，其中羥丙基甲基纖維素之黏度為4.0～6.0 mPa・s。
[項25]
如項1至24中任一項之錠劑，其中羥丙基甲基纖維素之黏度為4.5～6.0 mPa・s。
[項26]
如項1至19、21至25中任一項之錠劑，其以3.5 wt%以下之範圍包含顯示2.0～2.9 mPa・s之黏度之羥丙基纖維素，且以1.5 wt%以下之範圍包含150～400 mPa・s之羥丙基纖維素。
[項27]
如項1至22、26中任一項之錠劑，其中(2)結合劑為選自由羥丙基纖維素及聚乙烯醇所組成之群中之一種或兩種。
[項28]
如項1至20、23至26中任一項之錠劑，其中(2)結合劑為選自由羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素所組成之群中之一種或兩種。
[項29]
如項1至20、26至28中任一項之錠劑，其中(2)結合劑為羥丙基纖維素。
[項30]
如項1至29中任一項之錠劑，其中(3)崩解劑為選自由交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉乙醇酸鈉及交聯聚維酮所組成之群中之一種或兩種以上。
[項31]
如項1至30中任一項之錠劑，其中(3)崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉。
[項32]
如項1至31中任一項之錠劑，其係使用流動層造粒法而製造。
[項33]
一種如項1至31中任一項之錠劑之製造方法，其係使用流動層造粒法而製造。
[項34]
如項1至18中任一項之錠劑，其係使用流動層造粒法而製造。
[項35]
一種如項1至18中任一項之錠劑之製造方法，其係使用流動層造粒法而製造。
[項36]
如項35之錠劑之製造方法，其包括如下步驟：使用流動層造粒法來製造含有(1)伊格列明或其藥學上容許之鹽、(2)選自由羥丙基纖維素、聚乙烯醇及羥丙基甲基纖維素所組成之群中之一種或兩種以上之結合劑、及(3)崩解劑之造粒顆粒。
[項37]
如項36之錠劑之製造方法，其包括如下步驟：向含有(1)伊格列明或其藥學上容許之鹽及(3)崩解劑之粉末中添加(2)選自由羥丙基纖維素、聚乙烯醇及羥丙基甲基纖維素所組成之群中之一種或兩種以上之結合劑，使用流動層造粒法進行製造。
[項38]
如項36或37之製造方法，其進而包括打錠步驟或膜衣包覆步驟。
[項39]
如項38之製造方法，其中於流動層造粒步驟、打錠步驟或膜衣包覆步驟中之任一步驟中均以10 kg以上之製造量進行製造。
[項40]
如項38之製造方法，其中於流動層造粒步驟、打錠步驟或膜衣包覆步驟中之任一步驟中均以30 kg以上之製造量進行製造。
[項41]
如項38之製造方法，其中於流動層造粒步驟、打錠步驟或膜衣包覆步驟中之任一步驟中均以50 kg以上之製造量進行製造。
[發明之效果]
關於本發明中之伊格列明組合物，藉由使用崩解劑，進而較多地使用羥丙基纖維素、聚乙烯醇或/及羥丙基甲基纖維素作為結合劑，且使用流動層造粒法進行製造，儘管壓縮成形性欠佳、伊格列明之含有比率非常高，亦具有能夠以生產規模穩定地供給之製造性。又，本發明中之伊格列明組合物可提供一種溶出性良好且生物可用性(Bioavailability)優異之經口製劑。進而，本發明中之伊格列明組合物可提供一種小型化錠劑，其係藉由使伊格列明之含有比率變得非常高，而令人容易持續服藥。
以下，更詳細地說明本發明。
(a) 錠劑
本發明之錠劑包含素錠、對素錠之表面施加膜衣包覆而成之膜衣錠(於本說明書中，亦有時記載為FC錠)、對素錠之表面施加糖衣而成之糖衣藥丸之類之形態，較佳為素錠或膜衣錠。該素錠含有含伊格列明組合物，進而，亦可於不喪失本發明之功能之程度內任意含有其他添加劑。該含伊格列明組合物含有(1)伊格列明或其藥學上容許之鹽、(2)作為水溶性高分子結合劑之選自由羥丙基纖維素、聚乙烯醇及羥丙基甲基纖維素所組成之群中之一種或兩種以上、及(3)崩解劑，又，可任意含有賦形劑及潤滑劑，進而，亦可於不喪失本發明之功能之程度內任意含有其他添加劑。該膜衣包含膜衣劑，進而，亦可於不喪失本發明之功能之程度內任意含有其他添加劑。
(b) 伊格列明
本發明中之所謂「伊格列明」，係指作為糖尿病治療用藥而為人所知之化合物，化學名為(6R)-N
2
,N
2
,6-三甲基-3,6-二氫-1,3,5-三𠯤-2,4-二胺(CAS登記編號：775351-65-0)，具有以下化學結構。又，「伊格列明」亦包含(6S)-N
2
,N
2
,6-三甲基-3,6-二氫-1,3,5-三𠯤-2,4-二胺(CAS登記編號：1251468-04-8)。
[化1]
於本發明中，包含伊格列明之所有形態(例如互變異構物、非晶質、結晶性、各種多晶型等)，且包含其光學異構物或其混合物。該混合物之R體較佳為包含90 wt%以上、95 wt%以上、97 wt%以上、99 wt%以上。
本發明中所使用之伊格列明可視需要粉碎成所需粒徑。作為根據體積比所獲得之平均粒徑(50%粒徑，D50)，例如可列舉11～274 μm、較佳為11 μm～169 μm之範圍。
作為本發明之錠劑中之伊格列明之構成比，為84 wt%以上，較佳為88 wt%以上、90 wt%以上。作為本發明中之伊格列明之構成比，較佳為90 wt%以下、92 wt%以下、95 wt%以下。又，作為本發明之錠劑中之1錠中所含之伊格列明或其藥學上容許之鹽之含量，較佳為500 mg。
作為伊格列明之藥學上容許之鹽，可列舉酸加成鹽，但並不限於此。作為酸加成鹽，例如可列舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、碘化氫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；或檸檬酸鹽、草酸鹽、苯二甲酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等有機酸鹽；進而，還可列舉與酸性胺基酸之胺基酸鹽。作為伊格列明之藥學上容許之鹽，較佳為鹽酸鹽。
(c) 羥丙基纖維素
本發明中之羥丙基纖維素之黏度並無特別限定，具有2.0～400 mPa・s，較佳為具有6.0～400 mPa・s。
又，本發明之錠劑中之羥丙基纖維素之構成比並無特別限定，較佳為以3.5 wt%以下之範圍包含顯示2.0～2.9 mPa・s之黏度之羥丙基纖維素，且以1.5 wt%以下之範圍包含150～400 mPa・s之羥丙基纖維素。
羥丙基纖維素較佳為包含4.5 wt%以上、4.6 wt%以上、4.7 wt%以上、4.8 wt%以上、4.9 wt%以上、5.0 wt%以上。羥丙基纖維素較佳為包含5.0 wt%以下、5.1 wt%以下、5.2 wt%以下、5.3 wt%以下、5.4 wt%以下、5.5 wt%以下、5.6 wt%以下、5.7 wt%以下、5.8 wt%以下、5.9 wt%以下、6.0 wt%以下、6.1 wt%以下、6.2 wt%以下、6.3 wt%以下、6.4 wt%以下、6.5 wt%以下、6.6 wt%以下、6.7 wt%以下、6.8 wt%以下、6.9 wt%以下、7.0 wt%以下。
羥丙基纖維素進而較佳為包含4.6 wt%以上、4.7 wt%以上、4.8 wt%以上、4.9 wt%以上、5.0 wt%以上。羥丙基纖維素進而較佳為包含5.0 wt%以下、5.1 wt%以下、5.2 wt%以下、5.3 wt%以下、5.4 wt%以下、5.5 wt%以下、5.6 wt%以下、5.7 wt%以下、5.8 wt%以下、5.9 wt%以下、6.0 wt%以下。
羥丙基纖維素最佳為包含4.8 wt%以上、4.9 wt%以上、5.0 wt%以上。羥丙基纖維素最佳為包含5.0 wt%以下、5.1 wt%以下、5.2 wt%以下、5.3 wt%以下、5.4 wt%以下、5.5 wt%以下。
(d) 聚乙烯醇 ( 聚乙烯醇系樹脂 )
本發明中之聚乙烯醇係聚乙烯醇系樹脂，包含聚乙烯醇衍生物。較佳為聚乙烯醇(PVA)。雖無特別限定，但聚乙烯醇(PVA)較佳為使用部分皂化物。再者，將皂化度為97莫耳%以上者稱為完全皂化物，將皂化度為79至96莫耳%者稱為部分皂化物。
本發明中之聚乙烯醇並無特別限定，具有3.4～9.2 mPa・s，較佳為具有4.3～5.8 mPa・s，更佳為具有4.8～5.8 mPa・s。
本發明之錠劑中之聚乙烯醇例如較佳為包含4.5 wt%以上、4.6 wt%以上、4.7 wt%以上、4.8 wt%以上、4.9 wt%以上、5.0 wt%以上。聚乙烯醇較佳為包含5.0 wt%以下、5.1 wt%以下、5.2 wt%以下、5.3 wt%以下、5.4 wt%以下、5.5 wt%、5.6 wt%以下、5.7 wt%以下、5.8 wt%以下、5.9 wt%以下、6.0 wt%以下、6.1 wt%以下、6.2 wt%以下、6.3 wt%以下、6.4 wt%以下、6.5 wt%以下、6.6 wt%以下、6.7 wt%以下、6.8 wt%以下、6.9 wt%以下、7.0 wt%以下。
聚乙烯醇進而較佳為包含4.6 wt%以上、4.7 wt%以上、4.8 wt%以上、4.9 wt%以上、5.0 wt%以上。聚乙烯醇進而較佳為包含5.0 wt%以下、5.1 wt%以下、5.2 wt%以下、5.3 wt%以下、5.4 wt%以下、5.5 wt%以下、5.6 wt%以下、5.7 wt%以下、5.8 wt%以下、5.9 wt%以下、6.0 wt%以下。
聚乙烯醇最佳為包含4.8 wt%以上、4.9 wt%以上、5.0 wt%以上。聚乙烯醇最佳為包含5.0 wt%以下、5.1 wt%以下、5.2 wt%以下、5.3 wt%以下、5.4 wt%以下、5.5 wt%以下。
本發明中之聚乙烯醇系樹脂例如亦包含聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物等。
(e) 羥丙基甲基纖維素
本發明中之羥丙基甲基纖維素之黏度並無特別限定，具有4.0～12.0 mPa・s，較佳為具有4.0～6.0 mPa・s，更佳為具有4.5～6.0 mPa・s。
本發明之錠劑中之羥丙基甲基纖維素較佳為包含4.5 wt%以上、4.6 wt%以上、4.7 wt%以上、4.8 wt%以上、4.9 wt%以上、5.0 wt%以上。羥丙基甲基纖維素較佳為包含5.0 wt%以下、5.1 wt%以下、5.2 wt%以下、5.3 wt%以下、5.4 wt%以下、5.5 wt%以下、5.6 wt%以下、5.7 wt%以下、5.8 wt%以下、5.9 wt%以下、6.0 wt%以下、6.1 wt%以下、6.2 wt%以下、6.3 wt%以下、6.4 wt%以下、6.5 wt%以下、6.6 wt%以下、6.7 wt%以下、6.8 wt%以下、6.9 wt%以下、7.0 wt%以下。
羥丙基甲基纖維素進而較佳為包含4.6 wt%以上、4.7 wt%以上、4.8 wt%以上、4.9 wt%以上、5.0 wt%以上。羥丙基甲基纖維素進而較佳為包含5.0 wt%以下、5.1 wt%以下、5.2 wt%以下、5.3 wt%以下、5.4 wt%以下、5.5 wt%以下、5.6 wt%以下、5.7 wt%以下、5.8 wt%以下、5.9 wt%以下、6.0 wt%以下。
羥丙基甲基纖維素最佳為包含4.8 wt%以上、4.9 wt%以上、5.0 wt%以上。羥丙基甲基纖維素最佳為包含5.0 wt%以下、5.1 wt%以下、5.2 wt%以下、5.3 wt%以下、5.4 wt%以下、5.5 wt%以下。
(f) 崩解劑
本發明中所使用之崩解劑防止在濕式造粒時藥物吸收水分而溶解或固結，係造粒時為了於製造裝置內顯示良好之流動性所需者。為了達成錠劑之小型化，較理想為即便在錠劑中之含量較低時亦顯示良好之水分吸收性、錠劑化後之崩解性。
作為本發明中所使用之崩解劑，並無特別限定，可使用通常製劑化中所使用之崩解劑。例如可列舉：澱粉類、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉(亦稱為澱粉乙醇酸鈉)等。又，崩解劑亦可使用兩種以上。
較佳為交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉，更佳為交聯羧甲基纖維素鈉。本發明之錠劑中之崩解劑較佳為包含0.1 wt%以上、0.2 wt%以上、0.5 wt%以上、1.0 wt%以上、1.5 wt%以上。崩解劑較佳為包含7.5 wt%以下、7.4 wt%以下、7.3 wt%以下、7.2 wt%以下、7.1 wt%以下、7.0 wt%以下、6.9 wt%以下、6.8 wt%以下、6.7 wt%以下、6.6 wt%以下、6.5 wt%以下、6.4 wt%以下、6.3 wt%以下、6.2 wt%以下、6.1 wt%以下、6.0 wt%以下、5.9 wt%以下、5.8 wt%以下、5.7 wt%以下、5.6 wt%以下、5.5 wt%以下、5.0 wt%以下、4.5 wt%以下、4.0 wt%以下、3.5 wt%以下、3.0 wt%以下、2.5 wt%以下、2.0 wt%以下。
(g) 賦形劑
作為本發明中所使用之賦形劑，並無特別限定，可使用通常製劑化中所使用之賦形劑。例如可列舉結晶纖維素、糖或糖醇等。作為糖或糖醇，例如可列舉：甘露醇、赤藻糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇、乳糖、白糖、海藻糖等。又，賦形劑可使用一種或將兩種以上組合而使用。
作為賦形劑之含量，較佳為0.1 wt%以上、0.5 wt%以上、1.0 wt%以上、2.0 wt%以上。作為賦形劑之含量，較佳為7.5 wt%以下、7.4 wt%以下、7.3 wt%以下、7.2 wt%以下、7.1 wt%以下、7.0 wt%以下、6.9 wt%以下、6.8 wt%以下、6.7 wt%以下、6.6 wt%以下、6.5 wt%以下、6.4 wt%以下、6.3 wt%以下、6.2 wt%以下、6.1 wt%以下、6.0 wt%以下、5.9 wt%以下、5.8 wt%以下、5.7 wt%以下、5.6 wt%以下、5.5 wt%以下、5.0 wt%以下、4.5 wt%以下、4.0 wt%以下、3.5 wt%以下、3.0 wt%以下、2.5 wt%以下、2.0 wt%以下。
(h) 潤滑劑
於本發明中，可添加潤滑劑。潤滑劑能防止打錠時原料藥或顆粒因原料藥或顆粒之種類而附著於杵臼，從而可期待有效率地製造錠劑。潤滑劑可於打錠前與其他成分混合，亦可於打錠時噴霧於杵臼上。作為本發明中所使用之潤滑劑，並無特別限定，例如可列舉：硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉、滑石、巴西棕櫚蠟、蔗糖脂肪酸酯等。該等潤滑劑可使用一種或組合兩種以上使用。作為本發明中所使用之潤滑劑，較佳為硬脂酸鎂。
作為潤滑劑之含量，較佳為0.1 wt%以上、0.2 wt%以上、0.4 wt%以上、0.6 wt%、0.8 wt%以上、1.0 wt%以上。作為潤滑劑之含量，較佳為4.0 wt%以下、3.5 wt%以下、3.0 wt%以下、2.5 wt%以下、2.0 wt%以下、1.8 wt%以下、1.6 wt%以下、1.4 wt%以下、1.2 wt%以下、1.0 wt%以下。
作為潤滑劑之含量，進而較佳為0.4 wt%以上、0.6 wt%、0.8 wt%以上、1.0 wt%以上。作為潤滑劑之含量，進而較佳為2.0 wt%以下、1.8 wt%以下、1.6 wt%以下、1.4 wt%以下、1.2 wt%以下、1.0 wt%以下。
(i) 其他添加劑
於本發明之錠劑中，除上述成分以外，還可在不喪失本發明之功能之程度內添加其他添加劑。作為其他添加劑，例如可列舉甜味劑、矯味劑、矯臭劑、香料、塑化劑(例如艾羅技(AEROSIL))、抗靜電劑、著色劑、塑化劑、解凝劑、光澤化劑(例如巴西棕櫚蠟、滑石)等，但並不限於該等。
(j) 膜衣劑
作為膜衣中所使用之膜衣劑，例如可列舉將羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇-接枝共聚物、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物RS、丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等基材、與聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、甘油、甘油脂肪酸酯等塑化劑加以組合而成者，但並不限於此。又，亦可添加氧化鈦、氧化鐵、滑石、著色劑等添加劑。較佳為，基材為羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素及聚乙烯醇，塑化劑為聚乙二醇、丙二醇及檸檬酸三乙酯。
「優異之溶出性」
所謂優異之溶出性，係指依據日本藥典溶出試驗第2法，在以下溶出試驗條件下實施試製出之製劑之溶出試驗時，於30分鐘時間點顯示較佳為80%以上、85%以上、90%以上、95%以上之溶出率，於60分鐘時間點顯示較佳為97%以上、98%以上、99%以上之溶出率。又，於60分鐘時間點顯示較佳為103%以下、102%以下、100%以下之溶出率。
試驗溶液：日本藥典溶出試驗第2液
槳轉速：50 rpm
試驗液：900 mL
「大規模製造」
本發明中之大規模製造係指於造粒步驟、打錠步驟、膜衣包覆步驟中之任一步驟中均以較佳為10 kg以上、15 kg以上、20 kg以上、25 kg以上、30 kg以上、35 kg以上、40 kg以上、45 kg以上、50 kg以上之製造量(添加量)進行製造。
「黏度」
本發明中之高分子之黏度係指，使用B型黏度計對20℃之2 wt%高分子水溶液進行測定之情形時之黏度。
作為本發明之錠劑中所含之含伊格列明組合物之製造法，為了防止打錠障礙，獲得適當硬度之錠劑，較理想為可製造壓縮成形性優異之顆粒之造粒法。例如可列舉流動層造粒法，較佳為將結合劑溶液進行噴霧之流動層造粒法，雖此種流動層造粒法較為理想，但亦可使用將結合劑之一部分以粉末形式添加之流動層造粒法。
本發明並不限於該等，以下列舉例如藉由流動層造粒法來製造膜衣錠之步驟例。
(1)羥丙基纖維素水溶液之製備
使羥丙基纖維素溶解於純化水中。作為羥丙基纖維素之量，相對於純化水之量，例如自1～20 wt%之範圍、較佳為2～6.5 wt%之範圍內進行選擇。
(2)含伊格列明組合物之製造(流動層造粒步驟)
將伊格列明、艾羅技及崩解劑添加至流動層造粒機中，一面散佈上述(1)步驟中所製備之水溶性高分子水溶液一面進行造粒。
(3)含伊格列明組合物之乾燥
將上述造粒物於減壓或常壓下進行乾燥。該乾燥係以利用紅外線水分計或鹵素水分計於80℃下所測得之乾燥減量值例如成為3 wt%以內、較佳為2 wt%以內之方式進行。
(4)潤滑劑之調配(混合步驟)
向於上述(3)中經過乾燥之含伊格列明組合物中加入塑化劑、潤滑劑並進行混合。混合可使用例如被分類為攪拌混合機之混合機。具體而言，可列舉：滾筒攪拌機、V型混合器、雙錐(double cone)混合機、料斗混合機(bin tumbler)等。但，並不限於其等。
(5)打錠(打錠步驟)
對上述混合物進行打錠而製備素錠。作為打錠裝置，例如可列舉被分類為旋轉式之打錠機等。
(6)膜衣(膜衣包覆步驟)
對上述素錠施加膜衣。作為包衣裝置，例如可列舉被分類為包衣鍋之裝置。較佳可列舉被分類為通氣式包衣系統之裝置。
(7)膜衣錠之乾燥
對上述膜衣錠進行乾燥。乾燥係於減壓或常壓下進行，且以利用紅外線水分計或鹵素水分計於80℃下所測得之乾燥減量值例如成為3 wt%以下、較佳為2 wt%以下之方式進行。
[實施例]
以下，列舉實施例及試驗例，進一步具體地說明本發明，但本發明並不限於其等。
關於本實施例及試驗例中所使用之藥劑及添加劑，只要無特別說明，便使用以下者。
伊格列明鹽酸鹽：大日本住友製藥股份有限公司
結晶纖維素(CeolusTM
PH-101)：旭化成股份有限公司
輕質無水矽酸(AEROSILTM
200)：日本AEROSIL股份有限公司
交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-SolTM
SD-711)：FMC Health and Nutrition
羥丙基纖維素(HPC-SSL/2.0～2.9 mPa・s註 1)
)：日本曹達股份有限公司
羥丙基纖維素(HPC-L/6.0～10.0 mPa・s註 1
))：日本曹達股份有限公司
羥丙基纖維素(HPC-M/150～400 mPa・s註 1)
)：日本曹達股份有限公司
羥丙甲纖維素(羥丙基甲基纖維素)(TC-5RTM
/6 mPa・s註 2)
)：信越化學工業股份有限公司
聚維酮(KollidonTM
K30/5.5～8.5 mPa・s註 3)
)：BASF
聚乙烯醇(GohsenolTM
EG-05P/4.8～5.8 mPa・s註 4)
)：三菱化學股份有限公司
硬脂酸鎂(硬脂酸鎂(植物性))：太平化學產業股份有限公司
OPADRYTM
tm 07F28588 WHITE：NIPPON COLORCON CORPORATION公司
滑石(高級滑石MSP)：NIPPON TALC股份有限公司
交聯聚維酮(KollidonTM
CL)：BASF
澱粉乙醇酸鈉(PrimojelTM
)：DFE Pharma
註1)在20℃、2%溶液下之產品目錄值。
註2)在20℃、2%溶液下之產品目錄值。
註3)在20℃、10%溶液下之產品目錄值。
註4)在20℃、4%溶液下之產品目錄值。
實施例 1 ：含有 500 mg 之伊格列明鹽酸鹽之錠劑 (1)
A.含有伊格列明鹽酸鹽500 mg之素錠之配方
製造包含表1-1之組成之造粒顆粒、混合粉末及素錠。
| 表1-1 配方 |
| | 成分名 | 配方 | |
| (mg) | (wt%) | |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 500 | 90.7 | |
| 輕質無水矽酸 | 5.15 | 0.9 | |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 10.5 | 1.9 | |
| 羥丙基纖維素*1 | 24.8 | 4.5 | |
| 造粒顆粒小計 | 540.45 | 98.0 | |
| 混合成分 | 輕質無水矽酸 | 5.5 | 1.0 | |
| 硬脂酸鎂 | 5.5 | 1.0 | |
| 混合粉末及素錠小計 | 551.45 | 100 | |
| *1 使用HPC-L。 |
B.製造方法
(1)5 wt%羥丙基纖維素溶液(1)之製備
取1900 g之純化水置於SUS(Steel Use Stainless，日本不鏽鋼標準) 製燒杯中，一面攪拌一面緩慢地投入100 g之HPC-L並使其溶解。靜置一晝夜後，再次進行攪拌而製備5 wt%羥丙基纖維素溶液(1)。
(2)含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒之製造
以表1-2中所記載之添加量及表1-3中所記載之製造條件來製造含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒。首先，將表1-2中所記載之添加量之伊格列明鹽酸鹽、輕質無水矽酸、交聯羧甲基纖維素鈉投入至流動層造粒乾燥機(POWREX股份有限公司製造，Multiplex MP-01型)中，一面使其流動一面進行混合直至排氣溫度達到35℃。繼而，一面使其流動一面噴霧表1-2中所記載之添加量之5 wt%羥丙基纖維素溶液(1)。然後，一面使其流動，一面進行乾燥直至排氣溫度達到45℃，然後自容器中取出。進而使所取出之顆粒通過設定為網眼1.4 mm、轉速1400 rpm之整粒機(POWREX製造，Comil 194S型)，從而製成含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒。
| 表1-2 添加量(造粒) |
| | 成分名 | 添加量(g) |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 700 |
| 輕質無水矽酸 | 7.21 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 14.7 |
| 5 wt%羥丙基纖維素溶液(1) | 694.4 |
| 表1-3 製造條件(造粒) |
| 項目 | 製造條件 |
| 使用容器 | 標準容器 |
| 槍口徑 | 1.0 mm |
| 槍高度 | 中等 |
| 噴霧形式 | 頂部噴霧 |
| 噴霧壓力 | 0.1 MPa |
| 供氣溫度 | 80℃ |
| 供氣風量 | 55～70 m3
/hr |
| 噴霧速度 | 約12 g/min |
(3)含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末之製造
按照表1-4中所記載之添加量製造含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末。向V10型容器中投入表1-4中所記載之添加量之含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒，繼而加入表1-4中所記載之添加量之輕質無水矽酸，使用混合機(筒井理化學器械股份有限公司製造，S-5型)以40 rpm混合10分鐘。繼而，向V10型容器中投入硬脂酸鎂，進而使用混合機(筒井理化學器械股份有限公司製造，S-5型)以40 rpm混合5分鐘。
| 表1-4 添加量(混合) |
| | 成分名 | 添加量(g) |
| 混合成分 | 含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒 | 658.62 |
| 輕質無水矽酸 | 6.7 |
| 硬脂酸鎂 | 6.7 |
(4)含有500 mg之伊格列明鹽酸鹽之素錠之製造
以在1錠中含有500 mg之伊格列明鹽酸鹽之方式，使用旋轉式打錠機(菊水製作所製造，AQUARIUS3型)於表1-5之條件下進行打錠而製造素錠。
| 表1-5 製造條件(打錠) |
| 項目 | 製造條件 |
| 杵形狀 | 長徑：17.5 mm，短徑：7.0 mm，R：5.8 mm |
| 轉盤轉速 | 20 rpm |
| 正式壓力 | 14 kN |
| R意指曲率半徑。以下同樣。 |
實施例 2 ：含有 500 mg 之伊格列明鹽酸鹽之錠劑 (2)
A.含有伊格列明鹽酸鹽500 mg之素錠之配方
製造包含表2-1之組成之造粒顆粒、混合粉末及素錠。
| 表2-1 配方 |
| | 成分名 | 配方 |
| (mg) | (wt%) |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 500 | 91.6 |
| 輕質無水矽酸 | 5.1 | 0.9 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 2.72 | 0.5 |
| 羥丙基纖維素*1 | 27.3 | 5.0 |
| 造粒顆粒小計 | 535.12 | 98.0 |
| 混合成分 | 輕質無水矽酸 | 5.44 | 1.0 |
| 硬脂酸鎂 | 5.44 | 1.0 |
| 混合粉末及素錠小計 | 546 | 100 |
| *1 使用HPC-L。 |
B.製造方法
(1)5 wt%羥丙基纖維素溶液(2)之製備
取1900 g之純化水置於SUS製燒杯中，一面攪拌一面緩慢地投入100 g之HPC-L並使其溶解。靜置一晝夜後，再次進行攪拌而製備5 wt%羥丙基纖維素溶液(2)。
(2)含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒之製造
以表2-2中所記載之添加量及表2-3中所記載之製造條件來製造含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒。首先，將表2-2中所記載之添加量之伊格列明鹽酸鹽、輕質無水矽酸、交聯羧甲基纖維素鈉投入至流動層造粒乾燥機(POWREX股份有限公司製造，Multiplex MP-01型)，一面使其流動一面進行混合直至排氣溫度達到35℃。繼而，一面使其流動一面噴霧表2-2中所記載之添加量之5 wt%羥丙基纖維素溶液(2)。然後，一面使其流動，一面進行乾燥直至排氣溫度達到45℃，然後自容器中取出。進而使所取出之顆粒通過設定為網眼1.9 mm、轉速900 rpm之整粒機(POWREX製造，Comil 194S型)，從而製成含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒。
| 表2-2 添加量(造粒) |
| | 成分名 | 添加量(g) |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 700 |
| 輕質無水矽酸 | 7.15 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 3.81 |
| 5 wt%羥丙基纖維素溶液(2) | 764.4 |
| 表2-3 製造條件(造粒) |
| 項目 | 製造條件 |
| 使用容器 | 標準容器 |
| 槍口徑 | 1.0 mm |
| 槍高度 | 中等 |
| 噴霧形式 | 頂部噴霧 |
| 噴霧壓力 | 0.1 MPa |
| 供氣溫度 | 80℃ |
| 供氣風量 | 55～70 m3
/hr |
| 噴霧速度 | 約12 g/min |
(3)含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末之製造
按照表2-4中所記載之添加量製造含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末。向V2型容器中投入表2-4中所記載之添加量之含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒，繼而加入表2-4中所記載之添加量之輕質無水矽酸，使用混合機(筒井理化學器械股份有限公司製造，S-3型)以40 rpm混合10分鐘。繼而，向V2型容器中投入硬脂酸鎂，進而使用混合機(筒井理化學器械股份有限公司製造，S-3型)以40 rpm混合5分鐘。
| 表2-4 添加量(混合) |
| | 成分名 | 添加量(g) |
| 混合成分 | 含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒 | 300.01 |
| 輕質無水矽酸 | 3.04 |
| 硬脂酸鎂 | 3.05 |
(4)含有500 mg之伊格列明鹽酸鹽之素錠之製造
以在1錠中含有500 mg之伊格列明鹽酸鹽之方式，使用旋轉式打錠機(菊水製作所製造，AQUARIUS3型)於表2-5之條件下進行打錠而製造素錠。
| 表2-5 製造條件(打錠) |
| 項目 | 製造條件 |
| 杵形狀 | 長徑：17.5 mm，短徑：7.0 mm，R：5.8 mm |
| 轉盤轉速 | 20 rpm |
| 正式壓力 | 14 kN |
實施例 3 ：含有 500 mg 之伊格列明鹽酸鹽之錠劑 (3)
A.含有伊格列明鹽酸鹽500 mg之素錠之配方
製造包含表3-1之組成之造粒顆粒、混合粉末及素錠。
| 表3-1 配方 |
| | 成分名 | 配方 |
| (mg) | (wt%) |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 500 | 90.2 |
| 輕質無水矽酸 | 5.26 | 0.95 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 10.53 | 1.9 |
| 羥丙基纖維素*1 | 27.72 | 5.0 |
| 造粒顆粒小計 | 543.51 | 98.05 |
| 混合成分 | 輕質無水矽酸 | 5.54 | 1.0 |
| 硬脂酸鎂 | 5.26 | 0.95 |
| 混合粉末及素錠小計 | 554.31 | 100 |
| *1 以HPC-SSL：HPC-M＝3.5：1.5之比率使用。 |
B.製造方法
(1)4 wt%羥丙基纖維素溶液(1)之製備
取1920 g之純化水置於SUS製燒杯中，一面攪拌一面緩慢地投入56 g之HPC-SSL，繼而投入24 g之HPC-M並使其溶解，靜置一晝夜後，再次進行攪拌而製備4 wt%羥丙基纖維素溶液(1)。
(2)含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒之製造
以表3-2中所記載之添加量及表3-3中所記載之製造條件來製造含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒。首先，將表3-2中所記載之添加量之伊格列明鹽酸鹽、輕質無水矽酸、交聯羧甲基纖維素鈉投入至流動層造粒乾燥機(POWREX股份有限公司製造，Multiplex MP-01型)，一面使其流動一面進行混合直至排氣溫度達到35℃。繼而，一面使其流動一面噴霧表3-2中所記載之添加量之4 wt%羥丙基纖維素溶液(1)。然後，一面使其流動，一面進行乾燥直至排氣溫度達到45℃，然後自容器中取出。進而使所取出之顆粒通過設定為網眼1.4 mm、轉速1400 rpm之整粒機(POWREX製造，Comil 194S型)，從而製成含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒。
| 表3-2 添加量(造粒) |
| | 成分名 | 添加量(g) |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 700 |
| 輕質無水矽酸 | 7.38 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 14.76 |
| 4 wt%羥丙基纖維素溶液(1) | 776.2 |
| 表3-3 製造條件(造粒) |
| 項目 | 製造條件 |
| 使用容器 | 標準容器 |
| 槍口徑 | 1.0 mm |
| 槍高度 | 中等 |
| 噴霧形式 | 頂部噴霧 |
| 噴霧壓力 | 0.1 MPa |
| 供氣溫度 | 80℃ |
| 供氣風量 | 55～80 m3
/hr |
| 噴霧速度 | 約12 g/min |
(3)含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末之製造
按照表3-4中所記載之添加量製造含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末。向V10型容器中投入表3-4中所記載之添加量之含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒，繼而加入表3-4中所記載之添加量之輕質無水矽酸，使用混合機(筒井理化學器械股份有限公司製造，S-5型)以40 rpm混合10分鐘。繼而，向V10型容器中投入硬脂酸鎂，進而使用混合機(筒井理化學器械股份有限公司製造，S-5型)以40 rpm混合5分鐘。
| 表3-4 添加量(混合) |
| | 成分名 | 添加量(g) |
| 混合成分 | 含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒 | 663.1 |
| 輕質無水矽酸 | 6.77 |
| 硬脂酸鎂 | 6.42 |
(4)含有500 mg之伊格列明鹽酸鹽之素錠之製造
以在1錠中含有500 mg之伊格列明鹽酸鹽之方式，使用旋轉式打錠機(菊水製作所製造，AQUARIUS3型)於表3-5之條件下進行打錠而製造素錠。
| 表3-5 製造條件(打錠) |
| 項目 | 製造條件 |
| 杵形狀 | 長徑：17.5 mm，短徑：7.0 mm，R：4.1 mm |
| 轉盤轉速 | 20 rpm |
| 正式壓力 | 10 kN |
實施例 4 ：含有 500 mg 之伊格列明鹽酸鹽之錠劑 (4)
A.含有伊格列明鹽酸鹽500 mg之素錠之配方
製造包含表4-1之組成之造粒顆粒、混合粉末及素錠。
| 表4-1 配方 |
| | 成分名 | 配方 |
| (mg) | (wt%) |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 500 | 90.2 |
| 輕質無水矽酸 | 5.16 | 0.9 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 10.53 | 1.9 |
| 羥丙基纖維素*1 | 27.72 | 5.0 |
| 造粒顆粒小計) | 543.41 | 98.0 |
| 混合成分 | 輕質無水矽酸 | 5.55 | 1.0 |
| 硬脂酸鎂 | 5.55 | 1.0 |
| 混合粉末及素錠小計) | 554.51 | 100 |
| *1 使用HPC-L。 |
B.製造方法
(1)6.5 wt%羥丙基纖維素溶液(1)之製備
取1870 g之純化水置於SUS製燒杯中，一面攪拌一面緩慢地投入130 g之HPC-L並使其溶解。靜置一晝夜後，再次進行攪拌而製備6.5 wt%羥丙基纖維素溶液(1)。
(2)含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒之製造
以表4-2中所記載之添加量及表4-3中所記載之製造條件來製造含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒。首先，將表4-2中所記載之添加量之伊格列明鹽酸鹽、輕質無水矽酸、交聯羧甲基纖維素鈉投入至流動層造粒乾燥機(POWREX股份有限公司製造，Multiplex MP-01型)中，一面使其流動一面進行混合直至排氣溫度達到35℃。繼而，一面使其流動一面噴霧表4-2中所記載之添加量之6.5 wt%羥丙基纖維素溶液(1)。然後，一面使其流動，一面進行乾燥直至排氣溫度達到45℃，然後自容器中取出。進而使所取出之顆粒通過設定為網眼1.4 mm、轉速1400 rpm之整粒機(POWREX製造，Comil 194S型)，從而製成含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒。
| 表4-2 添加量(造粒) |
| | 成分名 | 添加量(g) |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 700 |
| 輕質無水矽酸 | 7.22 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 14.74 |
| 6.5 wt%羥丙基纖維素溶液(1) | 597.08 |
| 表4-3 製造條件(造粒) |
| 項目 | 製造條件 |
| 使用容器 | 標準容器 |
| 槍口徑 | 1.0 mm |
| 槍高度 | 中等 |
| 噴霧形式 | 頂部噴霧 |
| 噴霧壓力 | 0.1 MPa |
| 供氣溫度 | 80℃ |
| 供氣風量 | 55～70 m3
/hr |
| 噴霧速度 | 約12 g/min |
(3)含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末之製造
按照表4-4中所記載之添加量製造含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末。向V10型容器中投入表4-4中所記載之添加量之含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒，繼而加入表4-4中所記載之添加量之輕質無水矽酸，使用混合機(筒井理化學器械股份有限公司製造，S-5型)以40 rpm混合10分鐘。繼而，向V10型容器中投入硬脂酸鎂，進而使用混合機(筒井理化學器械股份有限公司製造，S-5型)以40 rpm混合5分鐘。
| 表4-4 添加量(混合) |
| | 成分名 | 添加量(g) |
| 混合成分 | 含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒 | 674.21 |
| 輕質無水矽酸 | 6.89 |
| 硬脂酸鎂 | 6.89 |
(4)含有500 mg之伊格列明鹽酸鹽之素錠之製造
以在1錠中含有500 mg之伊格列明鹽酸鹽之方式，使用旋轉式打錠機(菊水製作所製造，AQUARIUS3型)於表4-5之條件下進行打錠而製造素錠。
| 表4-5 製造條件(打錠) |
| 項目 | 製造條件 |
| 杵形狀 | 長徑：17.5 mm，短徑：7.0 mm，R：5.8 mm |
| 轉盤轉速 | 20 rpm |
| 正式壓力 | 14 kN |
實施例 5 ：含有 500 mg 之伊格列明鹽酸鹽之錠劑 (5)
A.含有伊格列明鹽酸鹽500 mg之素錠之配方
製造包含表5-1之組成之造粒顆粒、混合粉末及素錠。
| 表5-1 配方 |
| | 成分名 | 配方 |
| (mg) | (wt%) |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 500 | 90.2 |
| 輕質無水矽酸 | 5.15 | 0.9 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 10.55 | 1.9 |
| 羥丙基纖維素*1 | 27.7 | 5.0 |
| 造粒顆粒小計 | 543.4 | 98.0 |
| 混合成分 | 輕質無水矽酸 | 5.55 | 1.0 |
| 硬脂酸鎂 | 5.55 | 1.0 |
| 混合粉末及素錠小計 | 554.5 | 100 |
| *1 以HPC-L：HPC-M＝4.5：0.5之比率使用。 |
B.製造方法
(1)4 wt%羥丙基纖維素溶液(2)之製備
取64.8 kg之純化水置於SUS製燒杯中，一面攪拌一面緩慢地投入2.43 kg之HPC-L，繼而緩慢地投入0.27 kg之HPC-M並使其溶解。製備兩份該液體，靜置一晝夜後，再次進行攪拌而製備合計135 kg之4 wt%羥丙基纖維素溶液(2)。
(2)含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒之製造
以表5-2中所記載之添加量及表5-3中所記載之製造條件來製造含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒。首先，將表5-2中所記載之添加量之伊格列明鹽酸鹽、輕質無水矽酸、交聯羧甲基纖維素鈉投入至流動層造粒乾燥機(FREUND CORPORATION股份有限公司製造，NFLO-120SJC型)中，一面使其流動一面進行混合直至排氣溫度達到60℃。繼而，一面使其流動一面噴霧表5-2中所記載之添加量之4 wt%羥丙基纖維素溶液(2)。然後，一面使其流動，一面進行乾燥直至排氣溫度達到45℃，然後自容器中取出。進而使所取出之顆粒通過設定為網眼1.4 mm、轉速1400 rpm之整粒機(POWREX製造，Comil 194S型)，從而製成含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒。
| 表5-2 添加量(造粒) |
| | 成分名 | 添加量(kg) |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 97.5 |
| 輕質無水矽酸 | 1 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 2.06 |
| 4 wt%羥丙基纖維素溶液(2) | 135 |
| 表5-3 製造條件(造粒) |
| 項目 | 製造條件 |
| 槍口徑 | 1.8 mm |
| 槍根數 | 3根 |
| 噴霧形式 | 頂部噴霧 |
| 噴霧壓力 | 0.5 MPa |
| 供氣溫度 | 90℃ |
| 供氣風量 | 30～35 m3
/min |
| 噴霧速度 | 約700～800 mL/min |
(3)含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末之製造
按照表5-4中所記載之添加量製造含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末。向800 L之容器中投入表5-4中所記載之添加量之含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒，繼而加入表5-4中所記載之添加量之輕質無水矽酸，使用容器混合機(山崎金屬機械製造，滾筒攪拌機)以12 rpm混合5分鐘。繼而，向800 L之容器中投入硬脂酸鎂，進而使用容器混合機(山崎金屬機械製造，滾筒攪拌機)以12 rpm混合5分鐘。
| 表5-4 添加量(混合) |
| | 成分名 | 添加量(kg) |
| 混合成分 | 含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒 | 96.7 |
| 輕質無水矽酸 | 0.99 |
| 硬脂酸鎂 | 0.99 |
(4)含有500 mg之伊格列明鹽酸鹽之素錠之製造
以在1錠中含有500 mg之伊格列明鹽酸鹽之方式，使用旋轉式打錠機(菊水製作所製造，AQUARIUS3型)於表5-5之條件下進行打錠而製造素錠。
| 表5-5 製造條件(打錠) |
| 項目 | 製造條件 |
| 杵形狀 | 長徑：17.5 mm，短徑：7.0 mm，R：5.8 mm |
| 轉盤轉速 | 30 rpm |
| 正式壓力 | 20 kN |
實施例 6 ：含有 500 mg 之伊格列明鹽酸鹽之錠劑 (6)
A.含有伊格列明鹽酸鹽500 mg之素錠之配方
製造包含表6-1之組成之造粒顆粒、混合粉末及素錠。
| 表6-1 配方 |
| | 成分名 | 配方 |
| (mg) | (wt%) |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 500 | 90.2 |
| 輕質無水矽酸 | 5.15 | 0.9 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 10.55 | 1.9 |
| 羥丙基纖維素*1 | 27.7 | 5.0 |
| 造粒顆粒小計 | 543.4 | 98.0 |
| 混合成分 | 輕質無水矽酸 | 5.55 | 1.0 |
| 硬脂酸鎂 | 5.55 | 1.0 |
| 混合粉末及素錠小計 | 554.5 | 100 |
| *1 以HPC-L：HPC-M＝4：1之比率使用。 |
B.製造方法
(1)4 wt%羥丙基纖維素溶液(3)之製備
取64.8 kg之純化水置於SUS製燒杯中，一面攪拌一面緩慢地投入2.16 kg之HPC-L，繼而緩慢地投入0.54 kg之HPC-M並使其溶解。準備兩份該液體，靜置一晝夜後，再次進行攪拌而製備合計135 kg之4 wt%羥丙基纖維素溶液(3)。
(2)含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒之製造
以表6-2中所記載之添加量及表6-3中所記載之製造條件來製造含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒。首先，將表6-2中所記載之添加量之伊格列明鹽酸鹽、輕質無水矽酸、交聯羧甲基纖維素鈉投入至流動層造粒乾燥機(FREUND CORPORATION股份有限公司製造，NFLO-120SJC型)中，一面使其流動一面進行混合直至排氣溫度達到55℃。繼而，一面使其流動一面噴霧表6-2中所記載之添加量之4 wt%羥丙基纖維素溶液(3)。然後，一面使其流動，一面進行乾燥直至排氣溫度達到45℃，然後自容器中取出。進而使所取出之顆粒通過被設定為網眼1.4 mm、轉速1400 rpm之整粒機(POWREX製造，Comil 194S型)，從而製成含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒。
| 表6-2 添加量(造粒) |
| | 成分名 | 添加量(kg) |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 97.5 |
| 輕質無水矽酸 | 1 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 2.06 |
| 4 wt%羥丙基纖維素溶液(3) | 135 |
| 表6-3 製造條件(造粒) |
| 項目 | 製造條件 |
| 槍口徑 | 1.8 mm |
| 槍根數 | 3根 |
| 噴霧形式 | 頂部噴霧 |
| 噴霧壓力 | 0.5 MPa |
| 供氣溫度 | 90℃ |
| 供氣風量 | 30～35 m3
/min |
| 噴霧速度 | 約720 mL/min |
(3)含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末之製造
按照表6-4中所記載之添加量製造含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末。向800 L之容器中投入表6-4中所記載之添加量之含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒，繼而將表6-4中所記載之添加量之輕質無水矽酸及硬脂酸鎂輕輕地混合而加入，使用容器混合機(山崎金屬機械製造，滾筒攪拌機)以12 rpm混合5分鐘。
| 表6-4 添加量(混合) |
| | 成分名 | 添加量(kg) |
| 混合成分 | 含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒 | 99.6 |
| 輕質無水矽酸 | 1.015 |
| 硬脂酸鎂 | 1.015 |
(4)含有500 mg之伊格列明鹽酸鹽之素錠之製造
以在1錠中含有500 mg之伊格列明鹽酸鹽之方式，使用旋轉式打錠機(菊水製作所製造，AQUARIUS3型)於表6-5之條件下進行打錠而製造素錠。
| 表6-5 製造條件(打錠) |
| 項目 | 製造條件 |
| 杵形狀 | 長徑：17.5 mm，短徑：7.0 mm，R：5.8 mm |
| 轉盤轉速 | 30 rpm |
| 正式壓力 | 20 kN |
(5)膜衣液(1)之製備
取55.2 kg之純化水置於SUS製之箱中，一面攪拌一面緩慢地投入4.8 kg之OPADRYTM
tm 07F28588 WHITE，使其分散、溶解。使該液體通過網眼106 μm之篩網而製成膜衣液(1)。
(6)含有500 mg之伊格列明鹽酸鹽之膜衣錠之製造
於表6-6中所記載之條件下製造含有伊格列明鹽酸鹽500 mg之膜衣錠。首先，將82.5 kg之素錠投入至包衣機(FREUND CORPORATION股份有限公司製造，AQC-170FS型)中，一面使包衣鍋進行寸動旋轉，一面於表6-6之條件下進行加溫直至排氣溫度達到50℃。繼而，一面使包衣鍋以4 rpm進行旋轉，一面於表6-6之條件下噴霧膜衣液(1)，進行膜衣包覆直至覆膜量達到約14 mg。然後，一面使包衣鍋以2 rpm進行旋轉，一面進行乾燥直至排氣溫度達到55℃，散佈21.38 g之滑石。
| 表6-6 製造條件(膜衣包覆) |
| 項目 | 製造條件 |
| 槍根數 | 5根 |
| 噴霧氣壓 | 0.5 MPa |
| 霧化氣流量 | 130 NL/min |
| 圖案氣流量 | 60 NL/min |
| 錠劑-槍前端距離 | 約33 cm |
| 槍之間距 | 12 cm |
| 供氣溫度 | 69℃ |
| 供氣風量 | 35 m3
/min |
| 噴霧速度 | 約270 mL/min |
實施例 7 ：含有 500 mg 之伊格列明鹽酸鹽之錠劑 (7)
A.含有伊格列明鹽酸鹽500 mg之素錠之配方
製造包含表7-1之組成之造粒顆粒、混合粉末及素錠。
| 表7-1 配方 |
| | 成分名 | 配方 |
| (mg) | (wt%) |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 500 | 90.2 |
| 輕質無水矽酸 | 5.1 | 0.9 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 10.53 | 1.9 |
| 羥丙基纖維素*1 | 27.72 | 5.0 |
| 造粒顆粒小計 | 543.35 | 98.0 |
| 混合成分 | 輕質無水矽酸 | 5.55 | 1.0 |
| 硬脂酸鎂 | 5.55 | 1.0 |
| 混合粉末及素錠小計 | 554.45 | 100 |
| *1 以HPC-L：HPC-M＝3.5：1.5之比率使用。 |
B.製造方法
(1)4 wt%羥丙基纖維素溶液(4)之製備
取23284.9 g之純化水置於SUS製燒杯中，一面攪拌一面緩慢地投入679.0 g之HPC-L，繼而緩慢地投入291.2 g之HPC-M並使其溶解。靜置一晝夜後，再次進行攪拌而製備4 wt%羥丙基纖維素溶液(4)。
(2)含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒之製造
以表7-2中所記載之添加量及表7-3中所記載之製造條件來製造含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒。首先，將表7-2中所記載之添加量之伊格列明鹽酸鹽、輕質無水矽酸、交聯羧甲基纖維素鈉投入至流動層造粒乾燥機(FREUND CORPORATION股份有限公司製造，NFLF-30型)中，一面使其流動一面進行混合直至排氣溫度達到35℃。繼而，一面使其流動一面噴霧表7-2中所記載之添加量之4 wt%羥丙基纖維素溶液(4)。然後，一面使其流動，一面進行乾燥直至排氣溫度達到45℃，然後自容器中取出。進而使所取出之顆粒通過設定為網眼1.4 mm、轉速1400 rpm之整粒機(POWREX製造，Comil 194S型)，從而製成含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒。
| 表7-2 添加量(造粒) |
| | 成分名 | 添加量(g) |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 17500 |
| 輕質無水矽酸 | 178.51 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 368.56 |
| 4 wt%羥丙基纖維素溶液(4) | 24255 |
| 表7-3 製造條件(造粒) |
| 項目 | 製造條件 |
| 槍口徑 | 1.8 mm |
| 槍根數 | 1根 |
| 噴霧形式 | 頂部噴霧 |
| 噴霧壓力 | 0.5 MPa |
| 供氣溫度 | 80～89℃ |
| 供氣風量 | 8～9m3
/min |
| 噴霧速度 | 131～180 mL/min |
(3)含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末之製造
按照表7-4中所記載之添加量製造含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末。向110 L之容器中投入表7-4中所記載之添加量之含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒，繼而加入表7-4中所記載之添加量之輕質無水矽酸，使用容器混合機(PICKS TECHNICA製造，Picks Blender)以20 rpm混合10分鐘。繼而，向110 L之容器中投入硬脂酸鎂，進而使用容器混合機(PICKS TECHNICA製造，Picks Blender)以20 rpm混合5分鐘。
| 表7-4 添加量(混合) |
| | 成分名 | 添加量(g) |
| 混合成分 | 含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒 | 16978 |
| 輕質無水矽酸 | 173.4 |
| 硬脂酸鎂 | 173.4 |
(4)含有500 mg之伊格列明鹽酸鹽之素錠之製造
以在1錠中含有500 mg之伊格列明鹽酸鹽之方式，使用旋轉式打錠機(菊水製作所製造，AQUARIUS3型)於表7-5之條件下進行打錠而製造素錠。
| 表7-5 製造條件(打錠) |
| 項目 | 製造條件 |
| 杵形狀 | 長徑：17.5 mm，短徑：7.0 mm，R：4.1 mm |
| 轉盤轉速 | 30 rpm |
| 正式壓力 | 12 kN |
實施例 8 ：含有 500 mg 之伊格列明鹽酸鹽之錠劑 (8)
A.含有伊格列明鹽酸鹽500 mg之素錠之配方
製造包含表8-1之組成之造粒顆粒、混合粉末及素錠。
| 表8-1 配方 |
| | 成分名 | 配方 |
| (mg) | (wt%) |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 500 | 89.7 |
| 輕質無水矽酸 | 5.16 | 0.9 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 10.57 | 1.9 |
| 羥丙基纖維素*1 | 30.65 | 5.5 |
| 造粒顆粒小計 | 546.38 | 98.0 |
| 混合成分 | 輕質無水矽酸 | 5.55 | 1.0 |
| 硬脂酸鎂 | 5.55 | 1.0 |
| 混合粉末及素錠小計 | 557.48 | 100 |
| *1 使用HPC-L。 |
B.製造方法
(1)6.5 wt%羥丙基纖維素溶液(2)之製備
取1870 g之純化水置於SUS製燒杯中，一面攪拌一面緩慢地投入130 g之HPC-L並使其溶解。靜置一晝夜後，再次進行攪拌而製備6.5 wt%羥丙基纖維素溶液(2)。
(2)含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒之製造
以表8-2中所記載之添加量及表8-3中所記載之製造條件來製造含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒。首先，將表8-2中所記載之添加量之伊格列明鹽酸鹽、輕質無水矽酸、交聯羧甲基纖維素鈉投入至流動層造粒乾燥機(POWREX股份有限公司製造，Multiplex MP-01型)中，一面使其流動一面進行混合直至排氣溫度達到36℃。繼而，一面使其流動一面噴霧表8-2中所記載之添加量之6.5 wt%羥丙基纖維素溶液(2)。然後，一面使其流動，一面進行乾燥直至排氣溫度達到45℃，然後自容器中取出。進而使所取出之顆粒通過被設定為網眼1.4 mm、轉速1400 rpm之整粒機(POWREX製造，Comil 194S型)，從而製成含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒。
| 表8-2 添加量(造粒) |
| | 成分名 | 添加量(g) |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 700 |
| 輕質無水矽酸 | 7.22 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 14.79 |
| 6.5 wt%羥丙基纖維素溶液(2) | 660.15 |
| 表8-3 製造條件(造粒) |
| 項目 | 製造條件 |
| 使用容器 | 標準容器 |
| 槍口徑 | 1.0 mm |
| 槍高度 | 中等 |
| 噴霧形式 | 頂部噴霧 |
| 噴霧壓力 | 0.1 MPa |
| 供氣溫度 | 80℃ |
| 供氣風量 | 55～70 m3
/hr |
| 噴霧速度 | 約12 g/min |
(3)含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末之製造
按照表8-4中所記載之添加量製造含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末。向V10型容器中投入表8-4中所記載之添加量之含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒，繼而加入表8-4中所記載之添加量之輕質無水矽酸，使用混合機(筒井理化學器械股份有限公司製造，S-5型)以40 rpm混合10分鐘。繼而，向V10型容器中投入硬脂酸鎂，進而使用混合機(筒井理化學器械股份有限公司製造，S-5型)以40 rpm混合5分鐘。
| 表8-4 添加量(混合) |
| | 成分名 | 添加量(g) |
| 混合成分 | 含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒 | 671.07 |
| 輕質無水矽酸 | 6.82 |
| 硬脂酸鎂 | 6.82 |
(4)含有500 mg之伊格列明鹽酸鹽之素錠之製造
以在1錠中含有500 mg之伊格列明鹽酸鹽之方式，使用旋轉式打錠機(菊水製作所製造，AQUARIUS3型)於表8-5之條件下進行打錠而製造素錠。
| 表8-5 製造條件(打錠) |
| 項目 | 製造條件 |
| 杵形狀 | 長徑：17.5 mm，短徑：7.0 mm，R：5.8 mm |
| 轉盤轉速 | 20 rpm |
| 正式壓力 | 14 kN |
實施例 9 ：含有 500 mg 之伊格列明鹽酸鹽之錠劑 (9)
A.含有伊格列明鹽酸鹽500 mg之素錠之配方
製造包含表9-1之組成之造粒顆粒、混合粉末及素錠。
| 表9-1 配方 |
| | 成分名 | 配方 |
| (mg) | (wt%) |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 500 | 90.2 |
| 輕質無水矽酸 | 5.15 | 0.9 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 10.55 | 1.9 |
| 羥丙甲纖維素*1 | 27.7 | 5.0 |
| 造粒顆粒小計 | 543.4 | 98.0 |
| 混合成分 | 輕質無水矽酸 | 5.55 | 1.0 |
| 硬脂酸鎂 | 5.55 | 1.0 |
| 混合粉末及素錠小計 | 554.5 | 100 |
| *1 使用TC-5RTM
。 |
B.製造方法
(1)4 wt%羥丙甲纖維素溶液(1)之製備
取1920 g之純化水置於SUS製燒杯中，一面攪拌一面緩慢地投入80 g之TC-5RTM
並使其溶解。靜置一晝夜後，再次進行攪拌而製備4 wt%羥丙甲纖維素溶液(2)。
(2)含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒之製造
以表9-2中所記載之添加量及表9-3中所記載之製造條件來製造含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒。首先，將表9-2中所記載之添加量之伊格列明鹽酸鹽、輕質無水矽酸、交聯羧甲基纖維素鈉投入至流動層造粒乾燥機(Multiplex MP-01型)中，歷時2分鐘一面使其流動一面進行混合。繼而，一面進行混合一面噴霧表9-2中所記載之添加量之4 wt%羥丙甲纖維素溶液(1)。進而，於乾燥後使其通過被設定為網眼1.4 mm、轉速1400 rpm之整粒機(POWREX製造，Comil 194S型)，從而製成含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒。
| 表9-2 添加量(造粒) |
| | 成分名 | 添加量(g) |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 300 |
| 輕質無水矽酸 | 3.08 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 6.34 |
| 4 wt%羥丙甲纖維素溶液(1) | 415.5 |
| 表9-3 製造條件(造粒) |
| 項目 | 製造條件 |
| 使用容器 | 小型容器 |
| 槍口徑 | 1.0 mm |
| 槍高度 | 中等 |
| 噴霧形式 | 頂部噴霧 |
| 噴霧壓力 | 0.1 MPa |
| 供氣溫度 | 80℃ |
| 供氣風量 | 50～55 m3
/hr |
| 噴霧速度 | 約10 g/min |
(3)含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末之製造
按照表9-4中所記載之添加量製造含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末。向裝有表9-4中所記載之添加量之含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒的塑膠袋中投入表9-4中所記載之添加量之輕質無水矽酸，搖晃攪拌2分鐘。然後，投入表9-4中所記載之添加量之硬脂酸鎂，進而搖晃攪拌1分鐘以進行混合。
| 表9-4 添加量(混合) |
| | 成分名 | 添加量(g) |
| 混合成分 | 含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒 | 257.45 |
| 輕質無水矽酸 | 2.62 |
| 硬脂酸鎂 | 2.63 |
(4)含有500 mg之伊格列明鹽酸鹽之素錠之製造
以在1錠中含有500 mg之伊格列明鹽酸鹽之方式，使用旋轉式打錠機(菊水製作所製造，VELA2型)於表9-5之條件下進行打錠而製造素錠。
| 表9-5 製造條件(打錠) |
| 項目 | 製造條件 |
| 杵形狀 | 長徑：16.0 mm，短徑：6.5 mm，R：4.1 mm |
| 轉盤轉速 | 20 rpm |
| 正式壓力 | 14 kN |
實施例 10 ：含有 500 mg 之伊格列明鹽酸鹽之錠劑 (10)
A.含有伊格列明鹽酸鹽500 mg之素錠之配方
製造包含表10-1之組成之造粒顆粒、混合粉末及素錠。
| 表10-1 配方 |
| | 成分名 | 配方 |
| (mg) | (wt%) |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 500 | 90.2 |
| 輕質無水矽酸 | 5.15 | 0.9 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 10.55 | 1.9 |
| 聚乙烯醇*1 | 27.7 | 5.0 |
| 造粒顆粒小計 | 543.4 | 98.0 |
| 混合成分 | 輕質無水矽酸 | 5.55 | 1.0 |
| 硬脂酸鎂 | 5.55 | 1.0 |
| 混合粉末及素錠小計 | 554.5 | 100 |
| *1 使用GohsenolTM
EG-05P。 |
B.製造方法
(1)4 wt%聚乙烯醇溶液(1)之製備
取1920 g之純化水置於SUS製燒杯中，進行加熱並使其沸騰。一面攪拌經加熱之純化水一面緩慢地投入80 g之GohsenolTM
EG-05P並使其溶解。靜置一晝夜後，再次進行攪拌，加入純化水以溶液成為2000 g之方式進行修正而製備4 wt%聚乙烯醇溶液(1)。
(2)含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒之製造
以表10-2中所記載之添加量及表10-3中所記載之製造條件來製造含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒。首先，將表10-2中所記載之添加量之伊格列明鹽酸鹽、輕質無水矽酸、交聯羧甲基纖維素鈉投入至流動層造粒乾燥機(Multiplex MP-01型)中，歷時3分鐘一面使其流動一面進行混合。繼而，一面進行混合一面噴霧表10-2中所記載之添加量之4 wt%聚乙烯醇溶液(1)。進而，於乾燥後使其通過被設定為網眼1.4 mm、轉速1400 rpm之整粒機(POWREX製造，Comil 194S型)，從而製成含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒。
| 表10-2 添加量(造粒) |
| | 成分名 | 添加量(g) |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 300 |
| 輕質無水矽酸 | 3.08 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 6.34 |
| 4 wt%聚乙烯醇溶液(1) | 415.5 |
| 表10-3 製造條件(造粒) |
| 項目 | 製造條件 |
| 使用容器 | 小型容器 |
| 槍口徑 | 1.0 mm |
| 槍高度 | 中等 |
| 噴霧形式 | 頂部噴霧 |
| 噴霧壓力 | 0.1 MPa |
| 供氣溫度 | 80℃ |
| 供氣風量 | 50～90 m3
/hr |
| 噴霧速度 | 約10 g/min |
(3)含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末之製造
按照表10-4中所記載之添加量製造含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末。向裝有表10-4中所記載之添加量之含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒的塑膠袋中投入表10-4中所記載之添加量之輕質無水矽酸，搖晃攪拌2分鐘。然後，投入表10-4中所記載之添加量之硬脂酸鎂，進而搖晃攪拌1分鐘以進行混合。
| 表10-4 添加量(混合) |
| | 成分名 | 添加量(g) |
| 混合成分 | 含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒 | 262.56 |
| 輕質無水矽酸 | 2.68 |
| 硬脂酸鎂 | 2.68 |
(4)含有500 mg之伊格列明鹽酸鹽之素錠之製造
以在1錠中含有500 mg之伊格列明鹽酸鹽之方式，使用旋轉式打錠機(菊水製作所製造，VELA2型)於表10-5之條件下進行打錠而製造素錠。
| 表10-5 製造條件(打錠) |
| 項目 | 製造條件 |
| 杵形狀 | 長徑：16.0 mm，短徑：6.5 mm，R：4.1 mm |
| 轉盤轉速 | 20 rpm |
| 正式壓力 | 14 kN |
實施例 11 ：含有 500 mg 之伊格列明鹽酸鹽之錠劑 (11)
A.含有伊格列明鹽酸鹽500 mg之素錠之配方
製造包含表11-1之組成之造粒顆粒、混合粉末及素錠。
| 表11-1 配方 |
| | 成分名 | 配方 |
| (mg) | (wt%) |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 500 | 90.17 |
| 輕質無水矽酸 | 5.15 | 0.93 |
| 交聯聚維酮 | 10.55 | 1.9 |
| 羥丙基纖維素*1 | 27.7 | 5.0 |
| 造粒顆粒小計) | 543.4 | 98.0 |
| 混合成分 | 輕質無水矽酸 | 5.55 | 1.0 |
| 硬脂酸鎂 | 5.55 | 1.0 |
| 混合粉末及素錠小計) | 554.5 | 100 |
| *1 以HPC-L：HPC-M＝4：1之比率使用。 |
B.製造方法
(1)4 wt%羥丙基纖維素溶液(5)之製備
取2880 g之純化水置於SUS製燒杯中，一面攪拌一面緩慢地投入95.99 g之HPC-L，繼而緩慢地投入24 g之HPC-M並使其溶解。靜置一晝夜後，再次進行攪拌而製備4 wt%羥丙基纖維素溶液(5)。
(2)含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒之製造
以表11-2中所記載之添加量及表11-3中所記載之製造條件來製造含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒。首先，將表11-2中所記載之添加量之伊格列明鹽酸鹽、輕質無水矽酸、交聯聚維酮投入至流動層造粒乾燥機(POWREX股份有限公司製造，Multiplex MP-01型)中，一面使其流動一面進行混合直至排氣溫度達到38℃。繼而，一面使其流動一面噴霧表11-2中所記載之添加量之4 wt%羥丙基纖維素溶液(5)。然後，一面使其流動，一面進行乾燥直至排氣溫度達到45℃，然後自容器中取出。進而使所取出之顆粒通過設定為網眼1.4 mm、轉速1400 rpm之整粒機(POWREX製造，Comil 194S型)，從而製成含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒。
| 表11-2 添加量(造粒) |
| | 成分名 | 添加量(g) |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 300 |
| 輕質無水矽酸 | 3.08 |
| 交聯聚維酮 | 6.33 |
| 4 wt%羥丙基纖維素溶液(5) | 415.5 |
| 表11-3 製造條件(造粒) |
| 項目 | 製造條件 |
| 使用容器 | 標準容器 |
| 槍口徑 | 1.0 mm |
| 槍高度 | 下等 |
| 噴霧形式 | 頂部噴霧 |
| 噴霧壓力 | 0.1 MPa |
| 供氣溫度 | 78-80℃ |
| 供氣風量 | 55 m3
/hr |
| 噴霧速度 | 約10 g/min |
(3)含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末之製造
按照表11-4中所記載之添加量製造含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末。向聚乙烯製之袋中投入表11-4中所記載之添加量之含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒，繼而加入表11-4中所記載之添加量之輕質無水矽酸，手動混合2分鐘。繼而，投入硬脂酸鎂並手動混合1分鐘。
| 表11-4 添加量(混合) |
| | 成分名 | 添加量(g) |
| 混合成分 | 含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒 | 254.4 |
| 輕質無水矽酸 | 2.61 |
| 硬脂酸鎂 | 2.61 |
(4)含有500 mg之伊格列明鹽酸鹽之素錠之製造
以在1錠中含有500 mg之伊格列明鹽酸鹽之方式，使用旋轉式打錠機(菊水製作所製造，VELA2型)於表11-5之條件下進行打錠而製造素錠。
| 表11-5 製造條件(打錠) |
| 項目 | 製造條件 |
| 杵形狀 | 長徑：16.0 mm，短徑：6.5 mm，R：4.1 mm |
| 轉盤轉速 | 20 rpm |
| 正式壓力 | 17 kN |
實施例 12 ：含有 500 mg 之伊格列明鹽酸鹽之錠劑 (12)
A.含有伊格列明鹽酸鹽500 mg之素錠之配方
製造包含表12-1之組成之造粒顆粒、混合粉末及素錠。
| 表12-1 配方 |
| | 成分名 | 配方 |
| (mg) | (wt%) |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 500 | 90.17 |
| 輕質無水矽酸 | 5.15 | 0.93 |
| 澱粉乙醇酸鈉 | 10.55 | 1.9 |
| 羥丙基纖維素*1 | 27.7 | 5.0 |
| 造粒顆粒小計) | 543.4 | 98.0 |
| 混合成分 | 輕質無水矽酸 | 5.55 | 1.0 |
| 硬脂酸鎂 | 5.55 | 1.0 |
| 混合粉末及素錠小計) | 554.5 | 100 |
| *1 以HPC-L：HPC-M＝4：1之比率使用。 |
B.製造方法
(1)4 wt%羥丙基纖維素溶液(6)之製備
取2880 g之純化水置於SUS製燒杯中，一面攪拌一面緩慢地投入95.99 g之HPC-L，繼而緩慢地投入24 g之HPC-M並使其溶解。靜置一晝夜後，再次進行攪拌而製備4 wt%羥丙基纖維素溶液(6)。
(2)含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒之製造
以表12-2中所記載之添加量及表12-3中所記載之製造條件來製造含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒。首先，將表12-2中所記載之添加量之伊格列明鹽酸鹽、輕質無水矽酸、澱粉乙醇酸鈉投入至流動層造粒乾燥機(POWREX股份有限公司製造，Multiplex MP-01型)中，一面使其流動一面進行混合直至排氣溫度達到39℃。繼而，一面使其流動一面噴霧表12-2中所記載之添加量之4 wt%羥丙基纖維素溶液(6)。然後，一面使其流動，一面進行乾燥直至排氣溫度達到45℃，然後自容器中取出。進而使所取出之顆粒通過設定為網眼1.4 mm、轉速1400 rpm之整粒機(POWREX製造，Comil 194S型)，從而製成含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒。
| 表12-2 添加量(造粒) |
| | 成分名 | 添加量(g) |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 300 |
| 輕質無水矽酸 | 3.09 |
| 澱粉乙醇酸鈉 | 6.32 |
| 4 wt%羥丙基纖維素溶液(6) | 415.5 |
| 表12-3 製造條件(造粒) |
| 項目 | 製造條件 |
| 使用容器 | 標準容器 |
| 槍口徑 | 1.0 mm |
| 槍高度 | 下等 |
| 噴霧形式 | 頂部噴霧 |
| 噴霧壓力 | 0.1 MPa |
| 供氣溫度 | 80℃ |
| 供氣風量 | 55 m3
/hr |
| 噴霧速度 | 約10 g/min |
(3)含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末之製造
按照表12-4中所記載之添加量製造含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末。向聚乙烯製之袋中投入表12-4中所記載之添加量之含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒，繼而加入表12-4中所記載之添加量之輕質無水矽酸，手動混合2分鐘。繼而，投入硬脂酸鎂並手動混合1分鐘。
| 表12-4 添加量(混合) |
| | 成分名 | 添加量(g) |
| 混合成分 | 含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒 | 257.29 |
| 輕質無水矽酸 | 2.64 |
| 硬脂酸鎂 | 2.63 |
(4)含有500 mg之伊格列明鹽酸鹽之素錠之製造
以在1錠中含有500 mg之伊格列明鹽酸鹽之方式，使用旋轉式打錠機(菊水製作所製造，VELA2型)於表12-5之條件下進行打錠而製造素錠。
| 表12-5 製造條件(打錠) |
| 項目 | 製造條件 |
| 杵形狀 | 長徑：16.0 mm，短徑：6.5 mm，R：4.1 mm |
| 轉盤轉速 | 20 rpm |
| 正式壓力 | 17 kN |
實施例 13 ：含有 500 mg 之伊格列明鹽酸鹽之錠劑 (13)
A.含有伊格列明鹽酸鹽500 mg之素錠之配方
製造包含表13-1之組成之造粒顆粒、混合粉末及素錠。
| 表13-1 配方 |
| | 成分名 | 配方 |
| (mg) | (wt%) |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 500 | 84.57 |
| 輕質無水矽酸 | 5.52 | 0.93 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 44.33 | 7.5 |
| 羥丙基纖維素*1 | 29.55 | 5.0 |
| 造粒顆粒小計) | 579.4 | 98.0 |
| 混合成分 | 輕質無水矽酸 | 5.9 | 1.0 |
| 硬脂酸鎂 | 5.9 | 1.0 |
| 混合粉末及素錠小計) | 591.2 | 100 |
| *1 以HPC-L：HPC-M＝4：1之比率使用。 |
B.製造方法
(1)4 wt%羥丙基纖維素溶液(7)之製備
取2880 g之純化水置於SUS製燒杯中，一面攪拌一面緩慢地投入95.99 g之HPC-L，繼而緩慢地投入24 g之HPC-M並使其溶解。靜置一晝夜後，再次進行攪拌而製備4 wt%羥丙基纖維素溶液(7)。
(2)含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒之製造
以表13-2中所記載之添加量及表13-3中所記載之製造條件來製造含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒。首先，將表13-2中所記載之添加量之伊格列明鹽酸鹽、輕質無水矽酸、交聯羧甲基纖維素鈉投入至流動層造粒乾燥機(POWREX股份有限公司製造，Multiplex MP-01型)中，一面使其流動一面進行混合直至排氣溫度達到35℃。繼而，一面使其流動一面噴霧表13-2中所記載之添加量之4 wt%羥丙基纖維素溶液(7)。然後，一面使其流動，一面進行乾燥直至排氣溫度達到45℃，然後自容器中取出。進而使所取出之顆粒通過設定為網眼1.4 mm、轉速1400 rpm之整粒機(POWREX製造，Comil 194S型)，從而製成含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒。
| 表13-2 添加量(造粒) |
| | 成分名 | 添加量(g) |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 300 |
| 輕質無水矽酸 | 3.31 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 26.61 |
| 4 wt%羥丙基纖維素溶液(7) | 443.25 |
| 表13-3 製造條件(造粒) |
| 項目 | 製造條件 |
| 使用容器 | 標準容器 |
| 槍口徑 | 1.0 mm |
| 槍高度 | 下等 |
| 噴霧形式 | 頂部噴霧 |
| 噴霧壓力 | 0.1 MPa |
| 供氣溫度 | 80℃ |
| 供氣風量 | 50-55 m3
/hr |
| 噴霧速度 | 約10 g/min |
(3)含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末之製造
按照表13-4中所記載之添加量製造含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末。向聚乙烯製之袋中投入表13-4中所記載之添加量之含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒，繼而加入表13-4中所記載之添加量之輕質無水矽酸，手動混合2分鐘。繼而，投入硬脂酸鎂並手動混合1分鐘。
| 表13-4 添加量(混合) |
| | 成分名 | 添加量(g) |
| 混合成分 | 含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒 | 264.95 |
| 輕質無水矽酸 | 2.71 |
| 硬脂酸鎂 | 2.71 |
(4)含有500 mg之伊格列明鹽酸鹽之素錠之製造
以在1錠中含有500 mg之伊格列明鹽酸鹽之方式，使用旋轉式打錠機(菊水製作所製造，VELA2型)於表13-5之條件下進行打錠而製造素錠。
| 表13-5 製造條件(打錠) |
| 項目 | 製造條件 |
| 杵形狀 | 長徑：16.0 mm，短徑：6.5 mm，R：4.1 mm |
| 轉盤轉速 | 20 rpm |
| 正式壓力 | 17 kN |
比較例 1 ：含有 167 mg 之伊格列明鹽酸鹽之錠劑 (14)
A.含有伊格列明鹽酸鹽167 mg之素錠之配方
製造包含表14-1之組成之造粒顆粒、混合粉末及素錠。
| 表14-1 配方 |
| | 成分名 | 配方 |
| (mg) | (wt%) |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 167 | 30.1 |
| 結晶纖維素 | 333 | 60.1 |
| 輕質無水矽酸 | 5.15 | 0.9 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 10.55 | 1.9 |
| 羥丙基纖維素*1 | 27.7 | 5.0 |
| 造粒顆粒小計 | 543.4 | 98.0 |
| 混合成分 | 輕質無水矽酸 | 5.55 | 1.0 |
| 硬脂酸鎂 | 5.55 | 1.0 |
| 混合粉末及素錠小計 | 554.5 | 100 |
| *1 以HPC-L：HPC-M＝4：1之比率使用。 |
B.製造方法
(1)4 wt%羥丙基纖維素溶液(8)之製備
取1920 g之純化水置於SUS製燒杯中，一面攪拌一面緩慢地投入64 g之HPC-L，繼而緩慢地投入16 g之HPC-M並使其溶解。靜置一晝夜後，再次進行攪拌而製備4 wt%羥丙基纖維素溶液(8)。
(2)含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒之製造
以表14-2中所記載之添加量及表14-3中所記載之製造條件來製造含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒。首先，將表14-2中所記載之添加量之伊格列明鹽酸鹽、結晶纖維素、輕質無水矽酸、交聯羧甲基纖維素鈉投入至流動層造粒乾燥機(Multiplex MP-01型)中，歷時3分鐘一面使其流動一面進行混合。繼而，一面進行混合一面噴霧表14-2中所記載之添加量之4 wt%羥丙基纖維素溶液(8)。進而，於乾燥後使其通過被設定為網眼1.4 mm、轉速1400 rpm之整粒機(POWREX製造，Comil 194S型)，從而製成含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒。
| 表14-2 添加量(造粒) |
| | 成分名 | 添加量(g) |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 100.2 |
| 結晶纖維素 | 199.8 |
| 輕質無水矽酸 | 3.1 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 6.33 |
| 4 wt%羥丙基纖維素溶液(8) | 415.5 |
| 表14-3 製造條件(造粒) |
| 項目 | 製造條件 |
| 使用容器 | 小型容器 |
| 槍口徑 | 1.0 mm |
| 槍高度 | 中等 |
| 噴霧形式 | 頂部噴霧 |
| 噴霧壓力 | 0.1 MPa |
| 供氣溫度 | 85℃ |
| 供氣風量 | 40～50 m3
/hr |
| 噴霧速度 | 約10 g/min |
(3)含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末之製造
按照表14-4中所記載之添加量製造含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末。向裝有表14-4中所記載之添加量之含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒的塑膠袋中投入表14-4中所記載之添加量之輕質無水矽酸，搖晃攪拌2分鐘。然後，投入表14-4中所記載之添加量之硬脂酸鎂，進而搖晃攪拌1分鐘以進行混合。
| 表14-4 添加量(混合) |
| | 成分名 | 添加量(g) |
| 混合成分 | 含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒 | 253.46 |
| 輕質無水矽酸 | 2.59 |
| 硬脂酸鎂 | 2.6 |
(4)含有167 mg之伊格列明鹽酸鹽之素錠之製造
以在1錠中含有167 mg之伊格列明鹽酸鹽之方式，使用旋轉式打錠機(菊水製作所製造，VELA2型)於表14-5之條件下進行打錠而製造素錠。
| 表14-5 製造條件(打錠) |
| 項目 | 製造條件 |
| 杵形狀 | 長徑：16.0 mm，短徑：6.5 mm，R：4.1 mm |
| 轉盤轉速 | 20 rpm |
| 正式壓力 | 12 kN |
比較例 2 ：含有 500 mg 之伊格列明鹽酸鹽之錠劑 (15)
A.含有伊格列明鹽酸鹽500 mg之素錠之配方
製造包含表15-1之組成之造粒顆粒、混合粉末及素錠。
| 表15-1 配方 |
| | 成分名 | 配方 |
| (mg) | (wt%) |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 500 | 91.2 |
| 輕質無水矽酸 | 5.1 | 0.9 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 10.4 | 1.9 |
| 羥丙基纖維素*1 | 21.9 | 4.0 |
| 造粒顆粒小計 | 537.4 | 98.0 |
| 混合成分 | 輕質無水矽酸 | 5.5 | 1.0 |
| 硬脂酸鎂 | 5.5 | 1.0 |
| 混合粉末及素錠小計 | 548.4 | 100 |
| *1 以HPC-L：HPC-M＝3：1之比率使用。 |
B.製造方法
(1)4 wt%羥丙基纖維素溶液(9)之製備
取1152 g之純化水置於SUS製燒杯中，一面攪拌一面緩慢地投入36 g之HPC-L，繼而緩慢地投入12 g之HPC-M並使其溶解。靜置一晝夜後，再次進行攪拌而製備4 wt%羥丙基纖維素溶液(9)。
(2)含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒之製造
以表15-2中所記載之添加量及表15-3中所記載之製造條件來製造含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒。首先，將表15-2中所記載之添加量之伊格列明鹽酸鹽、輕質無水矽酸、交聯羧甲基纖維素鈉投入至流動層造粒乾燥機(Multiplex MP-01型)中，歷時3分鐘一面使其流動一面進行混合。繼而，一面進行混合一面噴霧表15-2中所記載之添加量之4 wt%羥丙基纖維素溶液(9)。進而，於乾燥後使其通過被設定為網眼1.4 mm、轉速1400 rpm之整粒機(POWREX製造，Comil 194S型)，從而製成含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒。
| 表15-2 添加量(造粒) |
| | 成分名 | 添加量(g) |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 1000 |
| 輕質無水矽酸 | 10.2 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 20.8 |
| 4 wt%羥丙基纖維素溶液(9) | 1095 |
| 表15-3 製造條件(造粒) |
| 項目 | 製造條件 |
| 使用容器 | 標準容器 |
| 槍口徑 | 1.0 mm |
| 槍高度 | 中等 |
| 噴霧形式 | 頂部噴霧 |
| 噴霧壓力 | 0.1 MPa |
| 供氣溫度 | 80℃ |
| 供氣風量 | 55～70 m3
/hr |
| 噴霧速度 | 約12 g/min |
(3)含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末之製造
按照表15-4中所記載之添加量製造含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末。向V10型容器中投入表15-4中所記載之添加量之含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒，繼而加入表15-4中所記載之添加量之輕質無水矽酸，使用混合機(筒井理化學器械股份有限公司製造，S-5型)以40 rpm混合10分鐘。繼而，向V10型容器中投入硬脂酸鎂，進而使用混合機(筒井理化學器械股份有限公司製造，S-5型)以40 rpm混合5分鐘。
| 表15-4 添加量(混合) |
| | 成分名 | 添加量(g) |
| 混合成分 | 含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒 | 479.34 |
| 輕質無水矽酸 | 4.91 |
| 硬脂酸鎂 | 4.91 |
(4)含有500 mg之伊格列明鹽酸鹽之素錠之製造
以在1錠中含有500 mg之伊格列明鹽酸鹽之方式，使用旋轉式打錠機(菊水製作所製造，AQUARIUS3型)於表15-5之條件下進行打錠而製造素錠。
| 表15-5 製造條件(打錠) |
| 項目 | 製造條件 |
| 杵形狀 | 長徑：17.5 mm，短徑：7.0 mm，R：6.5 mm |
| 轉盤轉速 | 20 rpm |
| 正式壓力 | 14 kN |
比較例 3 ：含有 500 mg 之伊格列明鹽酸鹽之錠劑 (16)
A.含有伊格列明鹽酸鹽500 mg之素錠之配方
製造包含表16-1之組成之造粒顆粒、混合粉末及素錠。
| 表16-1 配方 |
| | 成分名 | 配方 |
| (mg) | (wt%) |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 500 | 91.2 |
| 輕質無水矽酸 | 5.1 | 0.9 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 10.4 | 1.9 |
| 羥丙基纖維素*1 | 21.9 | 4.0 |
| 造粒顆粒小計 | 537.4 | 98.0 |
| 混合成分 | 輕質無水矽酸 | 5.5 | 1.0 |
| 硬脂酸鎂 | 5.5 | 1.0 |
| 混合粉末及素錠小計 | 548.4 | 100 |
| *1 使用HPC-L。 |
B.製造方法
(1)5 wt%羥丙基纖維素溶液(3)之製備
取1900 g之純化水置於SUS製燒杯中，一面攪拌一面緩慢地投入100 g之HPC-L並使其溶解。靜置一晝夜後，再次進行攪拌而製備5 wt%羥丙基纖維素溶液(3)。
(2)含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒之製造
以表16-2中所記載之添加量及表16-3中所記載之製造條件來製造含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒。首先，將表16-2中所記載之添加量之伊格列明鹽酸鹽、輕質無水矽酸、交聯羧甲基纖維素鈉投入至流動層造粒乾燥機(Multiplex MP-01型)中，進行混合直至排氣溫度達到31℃。繼而，一面進行混合一面噴霧表16-2中所記載之添加量之5 wt%羥丙基纖維素溶液(3)。進而，於乾燥後利用被設定為網眼1.4 mm、轉速1400 rpm之整粒機(POWREX製造，Comil 194S型)進行整粒，從而製成含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒。製造兩份該造粒顆粒。
| 表16-2 添加量(造粒) |
| | 成分名 | 添加量(g) |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 700 |
| 輕質無水矽酸 | 7.14 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 14.56 |
| 5 wt%羥丙基纖維素溶液(3) | 613.2 |
| 表16-3 製造條件(造粒) |
| 項目 | 製造條件 |
| 使用容器 | 標準容器 |
| 槍口徑 | 1.0 mm |
| 槍高度 | 中等 |
| 噴霧形式 | 頂部噴霧 |
| 噴霧壓力 | 0.1 MPa |
| 供氣溫度 | 78℃ |
| 供氣風量 | 55～65 m3
/hr |
| 噴霧速度 | 約10～12 g/min |
(3)含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末之製造
按照表16-4中所記載之添加量製造含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末。向V10型容器中投入表16-4中所記載之添加量之含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒，繼而加入表16-4中所記載之添加量之輕質無水矽酸，使用混合機(筒井理化學器械股份有限公司製造，S-5型)以40 rpm混合10分鐘。繼而，向V10型容器中投入硬脂酸鎂，進而使用混合機(筒井理化學器械股份有限公司製造，S-5型)以40 rpm混合5分鐘。
| 表16-4 添加量(混合) |
| | 成分名 | 添加量(g) |
| 混合成分 | 含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒 | 979.99 |
| 輕質無水矽酸 | 10 |
| 硬脂酸鎂 | 9.99 |
(4)含有500 mg之伊格列明鹽酸鹽之素錠之製造
以在1錠中含有500 mg之伊格列明鹽酸鹽之方式，使用旋轉式打錠機(菊水製作所製造，AQUARIUS3型)於表16-5之條件下進行打錠而製造素錠。
| 表16-5 製造條件(打錠) |
| 項目 | 製造條件 |
| 杵形狀 | 長徑：17.5 mm，短徑：7.0 mm，R：6.5 mm |
| 轉盤轉速 | 20 rpm |
| 正式壓力 | 14 kN |
比較例 4 ：含有 500 mg 之伊格列明鹽酸鹽之錠劑 (17)
A.含有伊格列明鹽酸鹽500 mg之素錠之配方
製造包含表17-1之組成之造粒顆粒、混合粉末及素錠。
| 表17-1 配方 |
| | 成分名 | 配方 |
| (mg) | (wt%) |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 500 | 90.2 |
| 輕質無水矽酸 | 5.15 | 0.9 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 10.55 | 1.9 |
| 聚維酮*1 | 27.7 | 5.0 |
| 造粒顆粒小計 | 543.4 | 98.0 |
| 混合成分 | 輕質無水矽酸 | 5.55 | 1.0 |
| 硬脂酸鎂 | 5.55 | 1.0 |
| 混合粉末及素錠小計 | 554.5 | 100 |
| *1 使用KollidonTM
K30。 |
B.製造方法
(1)4 wt%聚維酮溶液(1)之製備
取1920 g之純化水置於SUS製燒杯中，一面攪拌一面緩慢地投入80 g之KollidonTM
K30並使其溶解。靜置一晝夜後，再次進行攪拌而製備4 wt%聚維酮溶液(1)。
(2)含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒之製造
以表17-2中所記載之添加量及表17-3中所記載之製造條件來製造含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒。首先，將表17-2中所記載之添加量之伊格列明鹽酸鹽、輕質無水矽酸、交聯羧甲基纖維素鈉投入至流動層造粒乾燥機(Multiplex MP-01型)中，歷時3分鐘一面使其流動一面進行混合。繼而，一面進行混合一面噴霧表17-2中所記載之添加量之4 wt%聚維酮溶液(1)。進而，於乾燥後使其通過網眼為1000 μm之篩網，然後使其通過設定為網眼1.4 mm、轉速1400 rpm之整粒機(POWREX製造，Comil 194S型)，從而製成含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒。
| 表17-2 添加量(造粒) |
| | 成分名 | 添加量(g) |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 300 |
| 輕質無水矽酸 | 3.09 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 6.33 |
| 4 wt%聚維酮溶液(1) | 415.5 |
| 表17-3 製造條件(造粒) |
| 項目 | 製造條件 |
| 使用容器 | 小型容器 |
| 槍口徑 | 1.0 mm |
| 槍高度 | 中等 |
| 噴霧形式 | 頂部噴霧 |
| 噴霧壓力 | 0.1 MPa |
| 供氣溫度 | 85～90℃ |
| 供氣風量 | 45～50 m3
/hr |
| 噴霧速度 | 約10 g/min |
(3)含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末之製造
按照表17-4中所記載之添加量製造含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末。向裝有表17-4中所記載之添加量之含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒的塑膠袋中投入表17-4中所記載之添加量之輕質無水矽酸，搖晃攪拌2分鐘。然後，投入表17-4中所記載之添加量之硬脂酸鎂，進而搖晃攪拌1分鐘以進行混合。
| 表17-4 添加量(混合) |
| | 成分名 | 添加量(g) |
| 混合成分 | 含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒 | 260.09 |
| 輕質無水矽酸 | 2.67 |
| 硬脂酸鎂 | 2.66 |
(4)含有500 mg之伊格列明鹽酸鹽之素錠之製造
以在1錠中含有500 mg之伊格列明鹽酸鹽之方式，使用旋轉式打錠機(菊水製作所製造，VELA2型)於表17-5之條件下進行打錠而製造素錠。
| 表17-5 製造條件(打錠) |
| 項目 | 製造條件 |
| 杵形狀 | 長徑：16.0 mm，短徑：6.5 mm，R：4.1 mm |
| 轉盤轉速 | 20 rpm |
| 正式壓力 | 12 kN |
比較例 5 ：含有 500 mg 之伊格列明鹽酸鹽之錠劑 (18)
A.含有伊格列明鹽酸鹽500 mg之素錠之配方
製造包含表18-1之組成之造粒顆粒、混合粉末及素錠。
| 表18-1 配方 |
| | 成分名 | 配方 |
| (mg) | (wt%) |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 500 | 90.2 |
| 輕質無水矽酸 | 5.15 | 0.9 |
| 羥丙基纖維素*1 | 27.7 | 5.0 |
| 造粒顆粒小計 | 532.85 | 96.1 |
| 混合成分 | 交聯羧甲基纖維素鈉 | 10.55 | 1.9 |
| 輕質無水矽酸 | 5.55 | 1.0 |
| 硬脂酸鎂 | 5.55 | 1.0 |
| 混合粉末及素錠小計 | 554.5 | 100 |
| *1 以HPC-L：HPC-M＝4：1之比率使用。 |
B.製造方法
(1)含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒之製造
將表18-1中所記載之添加量之伊格列明鹽酸鹽、輕質無水矽酸、羥丙基纖維素(3.32 g之HPC-M與13.3 g之HPC-L)投入至高速攪拌造粒機(POWREX股份有限公司製造，FM-VG-05型)中，於表18-3中所記載之條件下混合2分鐘。繼而，一面進行混合一面使用POWREX標準噴槍來噴霧表18-2中所記載之添加量之純化水，然後混合2分鐘。自攪拌造粒機(POWREX股份有限公司製造，FM-VG-05型)中取出並使其通過網眼為1000 μm之篩網後，投入至流動層造粒乾燥機(POWREX股份有限公司製造，Multiplex MP-01型)中。於表18-2中所記載之條件下一面使其流動一面進行乾燥，使其通過網眼710 μ之篩網，從而製成含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒。
| 表18-2 添加量(造粒) |
| | 成分名 | 添加量(g) |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 300 |
| 輕質無水矽酸 | 3.09 |
| 羥丙基纖維素*1 | 16.62 |
| 純化水 | 16.83 |
| *1 以HPC-L：HPC-M＝4：1之比率使用。 |
| 表18-3 製造條件(造粒) |
| | 項目 | 製造條件 |
| 立式造粒機 | 刀片 | 直板 |
| 刀片轉速 | 400 rpm |
| 交叉螺桿轉速 | 3000 rpm |
| 噴霧時間 | 約1分鐘 |
| 噴霧氣壓 | 0.05 MPa |
| 流動層造粒乾燥機 | 供氣溫度 | 80℃ |
| 供氣風量 | 45 m3
/hr |
(2)含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末之製造
按照表18-4中所記載之添加量製造含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末。向裝有表18-4中所記載之添加量之含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒的塑膠袋中投入表18-4中所記載之添加量之輕質無水矽酸、交聯羧甲基纖維素鈉，搖晃攪拌2分鐘。然後，投入表18-4中所記載之添加量之硬脂酸鎂，進而搖晃攪拌1分鐘以進行混合。
| 表18-4 添加量(混合) |
| | 成分名 | 添加量(g) |
| 混合成分 | 含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒 | 236.65 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 4.7 |
| 輕質無水矽酸 | 2.47 |
| 硬脂酸鎂 | 2.46 |
(3)含有500 mg之伊格列明鹽酸鹽之素錠之製造
以在1錠中含有500 mg之伊格列明鹽酸鹽之方式，使用旋轉式打錠機(菊水製作所製造，VELA2型)於表18-5之條件下進行打錠而製造素錠。
| 表18-5 製造條件(打錠) |
| 項目 | 製造條件 |
| 杵形狀 | 長徑：16.0 mm，短徑：6.5 mm，R：4.1 mm |
| 轉盤轉速 | 20 rpm |
| 正式壓力 | 12 kN |
比較例 6 ：含有 500 mg 之伊格列明鹽酸鹽之錠劑 (19)
A.含有伊格列明鹽酸鹽500 mg之素錠之配方
製造包含表19-1之組成之混合粉末及素錠。
| 表19-1 配方 |
| | 成分名 | 配方 |
| (mg) | (wt%) |
| 混合成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 500 | 90.2 |
| 輕質無水矽酸 | 10.7 | 1.9 |
| 羥丙基纖維素*1 | 27.7 | 5.0 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 10.55 | 1.9 |
| 硬脂酸鎂 | 5.55 | 1.0 |
| 混合粉末及素錠小計 | 554.5 | 100 |
| *1 以HPC-L：HPC-M＝4：1之比率使用。 |
B.製造方法
(1)含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末之製造
按照表19-2中所記載之添加量製造含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末。將表19-2中所記載之添加量之伊格列明鹽酸鹽、輕質無水矽酸、羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉投入至塑膠袋中，搖晃攪拌2分鐘。然後，投入表19-2中所記載之添加量之硬脂酸鎂，進而搖晃攪拌1分鐘以進行混合。
| 表19-2 添加量(混合) |
| | 成分名 | 添加量(g) |
| 混合成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 300 |
| 輕質無水矽酸 | 6.42 |
| 羥丙基纖維素 | 16.62 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 6.33 |
| 硬脂酸鎂 | 3.33 |
(2)含有500 mg之伊格列明鹽酸鹽之素錠之製造
以在1錠中含有500 mg之伊格列明鹽酸鹽之方式，使用旋轉式打錠機(菊水製作所製造，VELA2型)於表19-3之條件下進行打錠而製造素錠。
| 表19-3 製造條件(打錠) |
| 項目 | 製造條件 |
| 杵形狀 | 長徑：16.0 mm，短徑：6.5 mm，R：4.1 mm |
| 轉盤轉速 | 20 rpm |
| 正式壓力 | 12 kN |
比較例 7 ：含有 388 mg 之伊格列明鹽酸鹽之錠劑 (20)
A.含有伊格列明鹽酸鹽388 mg之素錠之配方
製造包含表20-1之組成之造粒顆粒、混合粉末及素錠。
| 表20-1 配方 |
| | 成分名 | 配方 |
| (mg) | (wt%) |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 388.16 | 70.0 |
| 結晶纖維素 | 111.84 | 20.17 |
| 輕質無水矽酸 | 5.15 | 0.93 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 10.55 | 1.9 |
| 羥丙基纖維素*1 | 27.7 | 5.0 |
| 造粒顆粒小計 | 543.4 | 98.0 |
| 混合成分 | 輕質無水矽酸 | 5.55 | 1.0 |
| 硬脂酸鎂 | 5.55 | 1.0 |
| 混合粉末及素錠小計 | 554.5 | 100 |
| *1 以HPC-L：HPC-M＝4：1之比率使用。 |
B.製造方法
(1)4 wt%羥丙基纖維素溶液(10)之製備
取1920 g之純化水置於SUS製燒杯中，一面攪拌一面緩慢地投入64 g之HPC-L，繼而緩慢地投入16 g之HPC-M並使其溶解。靜置一晝夜後，再次進行攪拌而製備4 wt%羥丙基纖維素溶液(10)。
(2)含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒之製造
以表20-2中所記載之添加量及表20-3中所記載之製造條件來製造含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒。首先，將表20-2中所記載之添加量之伊格列明鹽酸鹽、結晶纖維素、輕質無水矽酸、交聯羧甲基纖維素鈉投入至流動層造粒乾燥機(Multiplex MP-01型)中，歷時3分鐘一面使其流動一面進行混合。繼而，一面進行混合一面噴霧表20-2中所記載之添加量之4 wt%羥丙基纖維素溶液(10)。進而，於乾燥後使其通過被設定為網眼1.4 mm、轉速1400 rpm之整粒機(POWREX製造，Comil 194S型)，從而製成含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒。
| 表20-2 添加量(造粒) |
| | 成分名 | 添加量(g) |
| 造粒成分 | 伊格列明鹽酸鹽 | 232.9 |
| 結晶纖維素 | 67.10 |
| 輕質無水矽酸 | 3.09 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 6.33 |
| 4 wt%羥丙基纖維素溶液(10) | 415.5 |
| 表20-3 製造條件(造粒) |
| 項目 | 製造條件 |
| 使用容器 | 小型容器 |
| 槍口徑 | 1.0 mm |
| 槍高度 | 下等 |
| 噴霧形式 | 頂部噴霧 |
| 噴霧壓力 | 0.1 MPa |
| 供氣溫度 | 80℃ |
| 供氣風量 | 55 m3
/hr |
| 噴霧速度 | 約10 g/min |
(3)含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末之製造
按照表20-4中所記載之添加量製造含有伊格列明鹽酸鹽之混合粉末。向裝有表20-4中所記載之添加量之含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒的塑膠袋中投入表20-4中所記載之添加量之輕質無水矽酸，搖晃攪拌2分鐘。然後，投入表20-4中所記載之添加量之硬脂酸鎂，進而搖晃攪拌1分鐘以進行混合。
| 表20-4 添加量(混合) |
| | 成分名 | 添加量(g) |
| 混合成分 | 含有伊格列明鹽酸鹽之造粒顆粒 | 251.45 |
| 輕質無水矽酸 | 2.57 |
| 硬脂酸鎂 | 2.57 |
(4)含有388 mg之伊格列明鹽酸鹽之素錠之製造
以在1錠中含有388 mg之伊格列明鹽酸鹽之方式，使用旋轉式打錠機(菊水製作所製造，VELA2型)於表20-5之條件下進行打錠而製造素錠。
| 表20-5 製造條件(打錠) |
| 項目 | 製造條件 |
| 杵形狀 | 長徑：16.0 mm，短徑：6.5 mm，R：4.1 mm |
| 轉盤轉速 | 20 rpm |
| 正式壓力 | 17 kN |
試驗例 1 ：混合粉末之鬆密度
對實施例1～13及比較例1、2、4～7測定混合粉末之鬆密度。鬆密度係使約10 g之混合粉末緩慢地流入至25 mL量筒或50 mL量筒中，讀取粉面高度之刻度，根據下述式而算出。將其結果示於表21。
＜鬆密度之計算式＞
鬆密度(g/mL)＝試樣採取量(g)/粉面之高度之刻度(mL)
| 表21 鬆密度之測定結果 |
| | 鬆密度 |
| 實施例1 | 0.35 g/mL |
| 實施例2 | 0.36 g/mL |
| 實施例3 | 0.51 g/mL |
| 實施例4 | 0.37 g/mL |
| 實施例5 | 0.43 g/mL |
| 實施例6 | 0.38 g/mL |
| 實施例7 | 0.45 g/mL |
| 實施例8 | 0.37 g/mL |
| 實施例9 | 0.39 g/mL |
| 實施例10 | 0.36 g/mL |
| 實施例11 | 0.47 g/mL |
| 實施例12 | 0.47 g/mL |
| 實施例13 | 0.48 g/mL |
| 比較例1 | 0.29 g/mL |
| 比較例2 | 0.48 g/mL |
| 比較例3 | |
| 比較例4 | 0.45 g/mL |
| 比較例5 | 0.57 g/mL |
| 比較例6 | 0.45 g/mL |
| 比較例7 | 0.46 g/mL |
試驗例 2 ：打錠性之評價與素錠之形狀、硬度、脆度之測定
對實施例1～13及比較例1～7進行打錠性評價，測定素錠之厚度、硬度及脆度。素錠之厚度及硬度係使用ERWEKA製造之MultiCheck 5，記載為5錠或10錠之平均值。又，錠劑之脆度試驗係依據日本藥典中所記載之試驗法，使用富山產業製造之FRIABILATOR TFT-1200而測定。將測定結果示於表22。
| 表22 素錠之形狀、硬度、脆度之測定結果 |
| | 打錠性 | 素錠之形狀(mm) | 素錠之硬度 | 脆度試驗結果 |
| 長徑 | 短徑 | 厚度 | 脆度 | 頂裂錠數 |
| 實施例1 | - | 17.5 | 7.0 | 5.20 | 131 N | 0.08% | 0/12錠 |
| 實施例2 | - | 17.5 | 7.0 | 5.07 | 133 N | 0.17% | 0/12錠 |
| 實施例3 | - | 17.5 | 7.0 | 5.72 | 62 N | 0.10% | 0/12錠 |
| 實施例4 | - | 17.5 | 7.0 | 5.22 | 124 N | 0.06% | 0/12錠 |
| 實施例5 | - | 17.5 | 7.0 | 5.11 | 85 N | 0.17% | 0/12錠 |
| 實施例6 | - | 17.5 | 7.0 | 5.13 | 110 N | 0.10% | 0/12錠 |
| 實施例7 | - | 17.5 | 7.0 | 5.70 | 60 N | 0.00% | 0/12錠 |
| 實施例8 | - | 17.5 | 7.0 | 5.19 | 124 N | 0.09% | 0/12錠 |
| 實施例9 | - | 16.0 | 6.5 | 6.22 | 106 N | 0.12% | 0/12錠 |
| 實施例10 | - | 16.0 | 6.5 | 6.28 | 152 N | 0.06% | 0/12錠 |
| 實施例11 | - | 16.0 | 6.5 | 6.29 | 125 N | 0.40% | 0/12錠 |
| 實施例12 | - | 16.0 | 6.5 | 6.27 | 121 N | 0.34% | 0/12錠 |
| 實施例13 | - | 16.0 | 6.5 | 6.80 | 127 N | 0.23% | 0/12錠 |
| 比較例1 | - | 16.0 | 6.5 | 5.52 | 274 N | 0.0% | 0/12錠 |
| 比較例2 | + | 17.5 | 7.0 | 5.62 | 34 N | 1.46% | 11/12錠 |
| 比較例3 | + | 17.5 | 7.0 | 5.59 | 64 N | 0.56%
(1.98%)*1 | 1/12錠
(6/12錠)*1 |
| 比較例4 | ++ | | | | | | |
| 比較例5 | ++ | | | | | | |
| 比較例6 | ++ | | | | | | |
| 比較例7 | - | 16.0 | 6.5 | 6.33 | 143 N | 0.24% | 0/12錠 |
| *1 日本藥典中所規定之試驗時間為4分鐘(旋轉100次)，但此處示出了進而追加6分鐘而合計試驗10分(旋轉250次)所得之結果。
-：未發現頂裂之傾向。
+：雖發現頂裂之傾向，但能夠獲得樣品。
++：明顯發現頂裂之傾向，故無法穩定地進行打錠。 |
自表22明確可知，實施例1～13顯示良好之強度，具有足夠供其作為醫藥品而流通之強度。另一方面，明確可知，比較例2及比較例3中產生了頂裂錠，無法滿足日本藥典之錠劑之脆度試驗法之判斷基準中之物理強度之指標即1.0%以下，故難以作為錠劑而供於市場。再者，關於比較例4～6，因頂裂而無法進行打錠。自該結果可知，伊格列明之壓縮成形性欠佳，若錠劑中之藥物含有比率較高，則容易產生打錠障礙(頂裂)。又可知，若使用使錠劑進行高藥物含量化時通常選擇之攪拌造粒法進行製造，則容易產生頂裂。一般而言，關於流動層造粒法，若藥物含有比率變高，則會於流動層造粒機內發生流動不良而難以進行造粒，因此於進行藥物高含有化時不使用流動層造粒法。另一方面，關於伊格列明，藉由在配方中添加崩解劑，即便是高藥物含量配方，亦可於流動層造粒機內使該高藥物含量配方流動。又，已知若大量使用水溶性高分子結合劑，則會產生粗大顆粒，致使打錠性或錠劑之溶出性變差，但本發明偏偏藉由使用相對大量之作為水溶性高分子結合劑之羥丙基纖維素、聚乙烯醇或羥丙基甲基纖維素，而製造出了不會發生打錠障礙之小型化錠劑。
試驗例 3 ：假定之每天之投與製劑數
將假定之每天之投與製劑數示於表23。比較例因頂裂而無法穩定地進行打錠，因此假設為將混合粉末填充至膠囊中而根據以下式算出。再者，針對所算出之投與製劑數，將小數點第1位捨去而以整數算出。
＜膠囊劑之投與製劑數之計算式＞
投與製劑數＝與2000 mg相當之混合粉末之質量(g)/鬆密度(g/mL)/膠囊主體之容量(mL)
＜膠囊之大小＞
1號膠囊
主體之容積(mL)：約0.50
結合時之總長(mm)：約19.4
主體之外徑(mm)：約6.63
2號膠囊
主體之容積(mL)：約0.37
結合時之總長(mm)：約18.0
主體之外徑(mm)：約6.07
| 表23 每天之投與製劑數 |
| | 1天投與量為2000 mg時之投與製劑數 |
| 錠劑 | 1號膠囊劑 | 2號膠囊劑 |
| 實施例1 | 4錠 | 13顆膠囊 | 18顆膠囊 |
| 實施例2 | 4錠 | 13顆膠囊 | 17顆膠囊 |
| 實施例3 | 4錠 | 9顆膠囊 | 12顆膠囊 |
| 實施例4 | 4錠 | 12顆膠囊 | 17顆膠囊 |
| 實施例5 | 4錠 | 11顆膠囊 | 14顆膠囊 |
| 實施例6 | 4錠 | 12顆膠囊 | 16顆膠囊 |
| 實施例7 | 4錠 | 11顆膠囊 | 14顆膠囊 |
| 實施例8 | 4錠 | 13顆膠囊 | 17顆膠囊 |
| 實施例9 | 4錠 | 12顆膠囊 | 16顆膠囊 |
| 實施例10 | 4錠 | 13顆膠囊 | 17顆膠囊 |
| 實施例11 | 4錠 | 10顆膠囊 | 13顆膠囊 |
| 實施例12 | 4錠 | 10顆膠囊 | 13顆膠囊 |
| 實施例13 | 4錠 | 10顆膠囊 | 14顆膠囊 |
| 比較例1 | 12錠 | 46顆膠囊 | 62顆膠囊 |
| 比較例2 | | 10顆膠囊 | 13顆膠囊 |
| 比較例3 | | | |
| 比較例4 | | 10顆膠囊 | 14顆膠囊 |
| 比較例5 | | 8顆膠囊 | 11顆膠囊 |
| 比較例6 | | 10顆膠囊 | 14顆膠囊 |
| 比較例7 | 6錠 | 13顆膠囊 | 17顆膠囊 |
如表23所示，藉由本申請案，可明顯減少每天之投與製劑數，藉此可預見生產性之提昇及服藥依從性之提昇。
試驗例 4 ：溶出試驗
對於實施例1～實施例13及比較例7中所製造之錠劑，依據日本藥典 一般試驗法 溶出試驗法於以下條件下實施溶出試驗。
＜溶出試驗條件＞
方法：日本藥典一般試驗法之溶出試驗法(轉籃法)
轉速：100 rpm
試驗液量：900 mL
試驗液溫度：37℃±0.5℃
試驗液：溶出試驗第2液
試驗數：N＝3以上
＜試樣溶液之製備＞
向盛有試驗液900 mL之試驗器中放入錠劑，於試驗開始30分鐘後使用10 mL之注射器採取5 mL之試驗液，使用MILLIPORE公司之薄膜過濾器(Millex LG 0.2 μm×25 mm)慢慢過濾。將最初之濾液去除1 mL以上，而將所得者作為試樣溶液之檢體。
＜標準溶液之製備＞
稱量27.78 mg之伊格列明鹽酸鹽置於50 mL容量瓶中，使用溶出試驗第2液使上述伊格列明鹽酸鹽溶解。將所得者作為標準溶液之檢體。
＜高效液相層析分析條件＞
高效液相層析裝置：島津製作所製造 UFLC-XR
檢測波長：240 nm
管柱：Phenomenex製造，Luna PFP (2) 150 mm×4.6 mm I.D. 粒徑3 μm
流動相：水/甲醇/三氟乙酸混合液(1000/250/1)
分析時間：6分鐘
流量：1.2 mL/min
管柱溫度：40℃
注入量：2 μL
樣品冷卻機溫度：25℃
注射器清洗液：甲醇/水混合液(1/4)
將溶出試驗結果示於表24。
| 表24 溶出試驗結果 |
| | 錠劑 | 平均溶出率(%) |
| 30分鐘時間點 | 60分鐘時間點 |
| 實施例1 | 素錠 | 100.8% | 101.5% |
| 實施例2 | 素錠 | 98.2% | 99.5% |
| 實施例3 | 素錠 | 94.8% | 97.5% |
| 實施例4 | 素錠 | 99.9% | 101.3% |
| 實施例5 | 素錠 | 97.1% | 100.7% |
| 實施例6 | 素錠 | 97.6% | 103.1% |
| 膜衣錠 | 99.5% | 103.0% |
| 實施例7 | 素錠 | 89.9% | 101.4% |
| 實施例8 | 素錠 | 100.0% | 100.7% |
| 實施例9 | 素錠 | 103.8% | 103.7% |
| 實施例10 | 素錠 | 103.9% | 104.6% |
| 實施例11 | 素錠 | 102.2% | 102.7% |
| 實施例12 | 素錠 | 101.8% | 102.2% |
| 實施例13 | 素錠 | 97.3% | 102.4% |
| 比較例7 | 素錠 | 73.6% | 102.1% |
如表24所示，本發明之素錠或FC錠之溶出迅速，可預見在生物體內吸收性較高。又，有無包覆膜衣均未對溶出性產生影響。已知若大量使用水溶性高分子結合劑，則會產生粗大顆粒，致使打錠性或錠劑之溶出性變差，但本發明中，偏偏藉由使用相對大量之作為水溶性高分子結合劑之羥丙基纖維素、聚乙烯醇或羥丙基甲基纖維素，而製造出了不會發生打錠障礙且顯示良好溶出性之小型化錠劑。
[產業上之可利用性]
本發明人等發現，藉由本案發明，可穩定地生產出小型且溶出性優異之伊格列明之錠劑，上述本案發明之特徵在於：使用流動層造粒法進行製造，且含有崩解劑、及作為水溶性結合劑之高比率之選自由羥丙基纖維素、聚乙烯醇及羥丙基甲基纖維素所組成之群中之一種或兩種以上。藉此，能夠穩定地提供更具效果且會帶來更高服藥持續率之錠劑，而能夠實現更優異之糖尿病治療。
