KR20150100725A

KR20150100725A - 높은 펙소페나딘 함량을 갖는 고형 단위 및 이의 제조 방법

Info

Publication number: KR20150100725A
Application number: KR1020157018523A
Authority: KR
Inventors: 밥티스트 메릴론; 장-이브 란느; 마리 르누아
Original assignee: 사노피
Priority date: 2012-12-21
Filing date: 2013-12-20
Publication date: 2015-09-02
Also published as: PL2934491T3; EA201591150A1; CL2015001681A1; MX2015008068A; EA030982B1; BR112015014137B1; HK1211234A1; EP2934491A1; JP6276287B2; IL239267A0; US20150313885A1; ZA201504079B; FR2999937B1; EP2934491B1; UY35235A; FR2999937A1; US9757340B2; MX360047B; PH12015501377A1; TN2015000267A1

Abstract

본 발명은 고함량의 펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 경구 투여를 위한, 정제와 같은 고형 단위 형태로 사용되도록 의도된 약제 조성물, 및 또한 고형 단위를 제조하기 위한 핫-멜트 공정에 관한 것이다.

Description

높은 펙소페나딘 함량을 갖는 고형 단위 및 이의 제조 방법{SOLID UNIT WITH HIGH FEXOFENADINE CONTENT AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF}

본 발명은 주로 펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어 펙소페나딘 하이드로클로라이드를 포함하는 경구 투여를 위해 사용되도록 의도된 약제 조성물, 및 또한 상기 조성물로부터 제조된 그와 같은 고형 단위, 바람직하게 정제에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이러한 고형 단위를 제조하기 위한 핫-멜트 공정(hot-melt process)에 관한 것이고, 또한 이러한 고형 단위의 치료 용도에 관한 것이다.

펙소페나딘(fexofenadine)은 선택적 말초 H1 수용체 길항제 활성을 갖는 널리 공지된 항히스타민제 화합물이다. 펙소페나딘은 일반적으로 활성 성분으로서 하기 화학식 (I)의 펙소페나딘 하이드로클로라이드 형태로 사용된다:

화학식 (I)

펙소페나딘 하이드로클로라이드는 유효량의 상기 활성 성분, 예를 들어, 성인의 경우에 60 mg, 120 mg 또는 180 mg의 펙소페나딘 하이드로클로라이드, 또는 그밖에 어린이의 경우에 30 mg의 펙소페나딘 하이드로클로라이드를 함유한 투여 단위(dosage unit)를 통해 투여될 수 있다.

예를 들어, 펙소페나딘 하이드로클로라이드는 상표 Allegra®로서 상업적으로 입수 가능하다.

약제로서의 이의 사용을 위하여, 펙소페나딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 하이드로클로라이드는 유리하게 경구로 투여되는 고형 단위 형태로 제형화된다.

용어 "고형 단위(solid unit)"는 본 출원에서 소정 용량의 약제에 해당하는 고체 및 일원의, 즉 비분획된, 생약 형태(galenic form)를 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 고형 단위는 경구로 투여 가능하고, 예를 들어, 정제, 환제, 당의정(또한, "당-코팅 정제"로서 공지됨), 츄잉 검, 로젠지, 캡슐 또는 겔 캡슐이다. 특히, 분말 및 과립은 본 출원의 목적을 위한 고형 단위가 아니다. 바람직하게, 이러한 고형 단위는 정제이다. 본 발명에 따른 정제는 선택적으로 코팅될 수 있다. 용어 "코팅"은 정제 상에 적어도 하나의 층을 증착시키는 것을 목적으로 하는 임의의 처리를 의미하는 것으로 의도된다. 코팅의 특정 예로서, 필름-코팅 또는 당-코팅이 언급될 수 있다.

현재, 펙소페나딘 하이드로클로라이드 정제의 제조는 펙소페나딘 하이드로클로라이드의 습식 과립화의 단계를 포함한다. 특허 US 6 113 942호에는 이러한 공정이 기재되어 있다. 이러한 과립의 압축을 위해 요구되는 부형제의 첨가는 단위 당 600 mg의 최종 중량을 야기시킨다.

펙소페나딘 하이드로클로라이드의 특징은 고형 단위 내에서 이의 농도를 증가시킬 가능성을 제한하는 인자들 중에 있다. 시판되고 있는 펙소페나딘 하이드로클로라이드 정제는 상기 정제의 총 중량에 대해 최대 30 중량%의 펙소페나딘 하이드로클로라이드를 포함한다.

또한, 습식 과립화는 고형 생약 형태의 제조 동안에 만족스럽지 않은 먼지 방출 수준을 형성시키며, 먼지의 방출은 이러한 공정에서 필수적인 건조 시기에 후속한다.

본 출원인은 놀랍게도, 고함량의 펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 경구로 투여 가능한 고형 단위를 형성시키는 것을 가능하게 만드는 펙소페나딘 하이드로클로라이드를 갖는 약제 조성물을 제조하는 것이 가능하다는 것을 규명하였다. 고형 단위 내에서 펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어 펙소페나딘 하이드로클로라이드의 함량을 증가시키는 이러한 수용력은 현재 시판되고 있는 생약 형태에 비해, 상기 고형 단위, 유리하게 정제의 크기를 감소시키는 것을 가능하게 한다. 활성 성분의 농도를 증가시킬 수 있는 장점이 있는 고형 단위 또는 고형 단위들을 제조하기 위한 핫-멜트 공정이 또한 개발되었다.

핫-멜트 과립화를 통한 이의 공정은 또한, 습식 과립화를 통한 공정의 상황에서 일반적으로 마주하게 되는 문제점을 극복한다는 장점이 있다. 실제로, 이러한 공정은 통상적인 공정의 사용과 비교하여 생약 형태에서 물 함량을 크게 감소시키는 것을 가능하게 하며, 이에 따라 건조 단계가 방지된다. 이러한 건조 단계의 제거는 공정을 단순화할 뿐만 아니라 특히 공정을 보다 덜 에너지 소비적일 수 있게 만든다. 이는 시간 절약 및 비용의 절감을 야기시킨다.

또한, 펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어 펙소페나딘 하이드로클로라이드가 풍부한 조성물을 기반으로 한 과립들을 얻는 것이 가능하다. 이러한 과립은 또한, 이러한 것이 얻어진 후에 직접적으로 압축 가능한데, 이는 고형 단위, 특히 정제의 산업적 제조를 위한 연속 공정의 실행을 가능하게 하여, 산업적 생산 수준에서 시간 및 비용을 절약할 수 있게 한다.

생약 형태로서 고형 단위의 크기의 감소는 여러 가지 장점을 갖는다:

- 치료에 대한 환자의 편안함 및 처방 준수(adherence to the treatment)를 크게 개선시키는 것을 가능하게 한다. 이는 고형 단위, 예를 들어 정제가 환자에 의해 보다 용이하게 섭취되기 때문이다.

- 특히, 사용된 부형제 양의 감소 및 박스 및 포장의 감소, 및 이에 따른 수송 팰릿(transportation pallet) 수의 감소에 의하여 산업적 생산 비용을 절감시키는 것을 가능하게 한다.

본 발명의 대상은 5 내지 500 mg 용량의 펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 고형 단위로서, 이의 조성은

- 45 중량% 내지 92 중량%의, 선택적으로 적어도 하나의 다른 활성 성분과 조합한, 펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염,

- 대략 35℃ 이상 및 대략 115℃ 이하의 융점 또는 유리전이온도를 갖는, 4 중량% 내지 20 중량%의 핫-멜트 부형제 또는 핫-멜트 부형제들의 혼합물, 및

- 4 중량% 내지 50 중량%의 추가 부형제 또는 복수의 추가 부형제들(또는 이들의 혼합물)이며,

중량 백분율이 조성물의 총 중량에 대해 표현되며, 각 구성성분의 중량 백분율의 총합이 100%에 도달하는 고형 단위이다.

본 출원의 문맥에서, 그리고 달리 규정되지 않는 한, 명시된 수치 범위는 한계값이 포함되는 것으로 이해된다는 것이 주지될 것이다..

바람직하게, 고형 단위는 25 내지 300 mg 용량, 더욱 바람직하게, 특히 30, 60, 120 또는 180 mg 용량의 펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

유리하게, 펙소페나딘은 조성물 중에 염 형태, 즉 상기 화학식 (I)로 제시된 바와 같은 펙소페나딘 하이드로클로라이드의 형태로 존재한다. 이러한 염은 상기 염의 수화도(degree of hydration)에 따라 세 가지 상이한 형태로 존재한다. 바람직하게, 펙소페나딘 하이드로클로라이드는 형태 I, 즉 무수 형태이다.

바람직하게, 펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어 펙소페나딘 하이드로클로라이드의 중량 백분율은 65 중량% 내지 92 중량%, 더욱 바람직하게 68 중량% 내지 92 중량%, 및 보다 더욱 바람직하게 70 중량% 내지 92 중량%이다. 하나의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어 펙소페나딘 하이드로클로라이드의 중량 백분율은 50% 내지 92%, 더욱 바람직하게 55% 내지 92%, 및 보다 더욱 바람직하게 60% 내지 92%이다.

용어 "부형제"는 본 출원에서, 약제의 제조 및 투여를 용이하게 하는 비활성 또는 불활성 물질을 포함한다.

본 출원에서, 두 가지 주요 타입의 부형제, 즉 핫-멜트 경로를 통해 활성 성분의 입자를 형성하기 위해 사용되는 핫-멜트 부형제, 및 고형 단위의 성질을 개선시키거나 이를 제조하기 위한 공정의 실행을 용이하게 하기 위해 사용되는 추가 부형제(들)이 구별된다.

표현 "4 중량% 내지 50 중량%의 복수의 추가 부형제(또는 이들의 혼합물)"는 4% 내지 50%의 함량이 전체 추가 부형제에 대한 함량임을 의미하는 것으로 의도된다.

표현 "펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합될 수 있는 활성 성분"은 보다 특히,

- 충혈 완화제(decongestant), 예를 들어 에페드린, 슈도에페드린 및/또는 페닐에프린, 및/또는

- 항염증제, 바람직하게 프로피온산 유도체 부류의 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 예를 들어 나프록센, 이부프로펜 및/또는 케토프로펜을 포함한다.

유리하게, 펙소페나딘 하이드로클로라이드는 페닐에프린과, 슈도에페드린과, 또는 슈도에페드린 및 나프록센과 조합될 수 있다.

바람직하게, 35℃ 이상 및 115℃ 이하의 융점 또는 유리전이온도를 갖는 핫-멜트 부형제(들)의 중량 백분율은 4 중량% 내지 17 중량%, 더욱 바람직하게 4 중량% 내지 15 중량%, 및 보다 더욱 바람직하게 4 중량% 내지 10 중량%의 범위에 포함된다. 이러한 핫-멜트 부형제 백분율 범위는, 고형 단위의 허용 가능한 용해를 유지함과 동시에 소량의 추가 부형제(들)을 사용하여 펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염을 압축시킬 수 있기 때문에, 특히 유리하다. 이에 따라, 핫-멜트 부형제로서 사용되는 부형제(들)의 전체 함량이 20% 이하, 바람직하게 17% 이하, 및 더욱 바람직하게 15% 이하인 것이 중요하다.

또한, 추가 부형제(들)의 중량 백분율은 바람직하게 4% 내지 15% 범위에 포함된다. 하나의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 추가 부형제(들)의 중량 백분율은 바람직하게 4% 내지 35%의 범위, 및 더욱 바람직하게 4% 내지 30% 범위에 포함된다.

제1의 바람직한 구현예에 따르면, 고형 단위는 하기 특정 조성을 갖는다:

- 65 중량% 내지 92 중량%의, 선택적으로 적어도 하나의 다른 활성 성분과 조합한, 펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염,

- 4 중량% 내지 15 중량%의 추가 부형제 또는 복수의 추가 부형제,

여기서, 중량 백분율은 조성물의 총 중량에 대해 표현되며, 각 성분의 중량 백분율의 총합은 100%에 이른다.

제2의 바람직한 구현예에 따르면, 고형 단위는 하기 특정 조성을 갖는다:

- 68 중량% 내지 92 중량%의, 선택적으로 적어도 하나의 다른 활성 성분과 조합한, 펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염,

- 대략 35℃ 이상 및 대략 115℃ 이하의 융점 또는 유리전이온도를 갖는, 4 중량% 내지 17 중량%의 핫-멜트 부형제 또는 핫-멜트 부형제들의 혼합물, 및

제3의 바람직한 구현예에 따르면, 고형 단위는 하기 특정 조성을 갖는다:

- 70 중량% 내지 92 중량%의, 선택적으로 적어도 하나의 다른 활성 성분과 조합한, 펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염,

- 대략 35℃ 이상 및 대략 115℃ 이하의 융점 또는 유리전이온도를 갖는, 4 중량% 내지 15 중량%의 핫-멜트 부형제 또는 핫-멜트 부형제들의 혼합물, 및

제4의 바람직한 구현예에 따르면, 고형 단위는 하기 특정 조성을 갖는다:

- 50 중량% 내지 92 중량%의, 선택적으로 적어도 하나의 다른 활성 성분과 조합한, 펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염,

- 4 중량% 내지 35 중량%의 추가 부형제 또는 복수의 추가 부형제,

제5의 바람직한 구현예에 따르면, 고형 단위는 하기 특정 조성을 갖는다:

- 60 중량% 내지 92 중량%의, 선택적으로 적어도 하나의 다른 활성 성분과 조합한, 펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염,

- 대략 35℃ 이상 및 대략 115℃ 이하의 융점 또는 유리전이온도를 갖는, 4 중량% 내지 10 중량%의 핫-멜트 부형제 또는 핫-멜트 부형제들의 혼합물, 및

- 4 중량% 내지 30 중량%의 추가 부형제 또는 복수의 추가 부형제,

펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 또한 핫-멜트 부형제(들)은 과립을 형성시킬 수 있는 주성분이다. 이러한 과립은 고형 단위의 "내부" 상을 구성한다. 이러한 것은 또한, 펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합되는 적어도 하나의 추가 부형제, 예를 들어 붕해제 및/또는 다른 활성 성분(들)을 포함할 수 있다.

용어 "핫-멜트 부형제"는 열의 영향 하에서 연화되거나 유체가 되는 부형제를 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 부형제는, 본 출원의 목적을 위하여, 35℃ 내지 115℃의 범위에 포함되는 융점(1 대기의 표준 대기압에서 측정하는 경우에, 부형제의 결정질 고체 상태 및 액체 상태가 동시에 존재하는 온도) 또는 유리전이온도(그 보다 낮은 온도에서 부형제를 형성시키는 분자가 낮은 상대 이동성을 갖는 온도 또는 부형제가 비정질 고체 상태에서 점성의 유체 상태로 진행하는 온도) 중 어느 하나를 갖는다. 바람직하게, 상기 융점 또는 온도는 35℃ 내지 100℃의 범위 및 보다 더욱 바람직하게 50℃ 내지 100℃의 범위에 포함된다.

융점 또는 유리전이온도의 측정은 당업자에게 널리 공지된 측정이다. 이는 대개 시차 주사 열량계를 이용한 시차 주사 열량측정법(DSC)에 의해 수행된다.

융점(Mp로서 약칭됨) 또는 유리전이온도(Tg로서 약칭됨)는 하기에 명시(indication)를 통해 제공되는 것으로서, 이로 제한되지 않는다. 이러한 것은 일반적으로 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Excipients", fifth edition, Pharmaceutical Press]으로부터 비롯된 것이다.

본 발명에 대해 특히 적합한 핫-멜트 부형제로서, 시트르산 일수화물(Mp±100℃), 스테아르산(Mp±54-67℃), 팔미트산(Mp±63-64℃), 라우르산(Mp±43℃), 미리스트산(Mp±48-55℃), 수소화된 캐스터 오일(Mp±83-88℃), 수소화된 식물성 오일(Mp±57-70℃), 스테아릴 알코올(Mp±57-70℃), 세토스테아릴 알코올(Mp±49-56℃), 세틸 알코올(Mp±47-53℃), 바닐린(Mp±76-78℃), 비정질 클로로크레졸(Mp±64-67℃), 세틸 피리디늄 하이드로클로라이드(Mp±80-84℃), 소르비탄 모노스테아레이트(Mp±43-48℃), 소르비탄 모노팔미테이트(Mp±53-57℃), 자일리톨(Mp±92-96℃), 덱스트로즈(Mp±83℃), 에틸말톨(Mp±89-93℃), 부틸화된 하이드록시아니솔(Mp±47℃), 벤즈알코늄 하이드로클로라이드(Mp±40℃), 아스코르빌 팔미테이트(Mp±107-117℃), 소르비톨(Mp±93-112℃), 무수 라피노오즈(Mp±80-118℃), 페닐수은 보레이트(Mp±112-113℃), 폴리에틸렌 글리콜(PEG로서 약칭됨), 예를 들어 PEG 3000(Mp±48-54℃), PEG 4000(Mp±50-58℃), PEG 6000(Mp±55-63℃), PEG 8000(Mp±60-63℃) 및 PEG 20,000(Mp±60-63℃), 폴리에틸렌 옥사이드(Mp±65-70℃), 폴리에틸렌/프로필렌 글리콜 코폴리머, 예를 들어 폴록사머 188(Mp±52℃), 폴록사머 237(Mp±50℃), 폴록사머 338(Mp±57℃) 또는 폴록사머 407(Mp±56℃), 글리세릴 모노스테아레이트(Mp±55℃), 글리세릴 팔미토스테아레이트(Mp±52-55℃), 글리세릴 베헤네이트(Mp±65-77℃), 예를 들어 compritol®888 ATO, 왁스, 예를 들어, 카르나우바 왁스(Mp±80-88℃), 미정질 왁스(Mp±54-102℃), 백색 왁스 또는 황색 왁스(Mp±61-65℃), 밀랍(Mp±61-65℃), 소듐 아세테이트 삼수화물(Mp±58℃), 폴리메타크릴레이트, 특히, Eudragit® E(Tg±48℃), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(Tg±42.5℃), 카보머(Tg±100-105℃), 폴리카보필(Tg±100-105℃), 하이프로멜로즈 아세테이트 숙시네이트(Tg±105℃), 코포비돈(Tg±106℃), 및 이들의 혼합물이 언급될 수 있다.

본 출원의 목적을 위하여, 용어 "수소화된 식물성 오일"은 대두유, 면실유 및/또는 팜유를 포함한다.

유리하게, 핫-멜트 부형제(들)은 스테아르산, 팔미트산, 수소화된 캐스터 오일, 수소화된 식물성 오일, 스테아릴 알코올, 바닐린, 비정질 클로로크레졸, 세틸 피리디늄 하이드로클로라이드, 소르비탄 모노팔미테이트, 자일리톨, 덱스트로즈, 에틸말톨, 아스코르빌 팔미테이트, 소르비톨, 무수 라피노오즈, 페닐수은 보레이트, 폴리에틸렌 글리콜(PEG로서 약칭됨), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌/프로필렌 글리콜 코폴리머, 예를 들어 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338, 또는 폴록사머 407, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 왁스, 예를 들어, 카르나우바 왁스, 미정질 왁스, 백색 왁스 또는 황색 왁스, 밀랍, 소듐 아세테이트 삼수화물, 폴리메타크릴레이트, 특히, Eudragit® E, 카보머, 폴리카보필, 하이프로멜로즈 아세테이트 숙시네이트, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.

바람직하게, 핫-멜트 부형제(들)은 스테아르산, 팔미트산, 수소화된 캐스터 오일, 자일리톨, 폴리에틸렌 글리콜(PEG로서 약칭됨), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌/프로필렌 글리콜 코폴리머, 예를 들어 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338 또는 폴록사머 407, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 카르나우바 왁스, 미정질 왁스, 백색 왁스 또는 황색 왁스, 밀랍, 폴리메타크릴레이트, 특히, Eudragit® E, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.

보다 더욱 바람직하게, 핫-멜트 부형제(들)은 폴리에틸렌/프로필렌 글리콜 코폴리머, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, PEG 4000, PEG 6000 및 PEG 8000), 스테아르산, 폴리에틸렌 옥사이드, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.

유리하게, 핫-멜트 부형제(들)은 0.1 s^-1의 전단과 함께 100℃에서 3000 mPa.s 미만, 바람직하게 2000 mPa.s 미만, 또는 더욱 바람직하게 1000 mPa.s 미만의 점도를 갖는다.

점도의 측정은 당업자에게 널리 공지된 측정이다. 본 경우에, 이는 유량계(rheometer)(안톤 파르 타입(Anton Paar type)의 유량계)를 이용하여 수행된다. 핫-멜트 부형제는 측정 전에, 요망되는 작업 온도, 즉 본 측정을 위해 100℃가 되게 한다. 이는 여기에서 동축 모듈(coaxial module)을 이용하여 적용된 전단 구배(shear ramp)(0.1 s^-1에서 100 s^-1로)로 처리하기 위하여, 후속하여 요망되는 작업 온도에서 온도조절된 실린더 용기에 도입된다.

바람직하게, 핫-멜트 부형제(들)은 수용성이다.

하나의 유리한 구현예에 따르면, 핫-멜트 부형제(들)에 대한 펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어 펙소페나딘 하이드로클로라이드의 비율은 3.5 내지 15, 바람직하게 5 내지 12, 더욱 바람직하게 8 내지 10, 또는 하나의 다른 바람직한 구현예에 따르면 7 내지 10이다.

추가 부형제는 대부분, "외부" 상, 즉 과립 또는 내부 상이 도입되는 상을 형성시키기 위해 사용된다.

유리하게, 추가 부형제(들)은 붕해제, 유동제, 윤활제 및/또는 희석제로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 출원에서, 붕해제는 예를 들어, 하나 이상의 파라미터, 예를 들어 고형 단위의 경도 및/또는 고형 단위로의 물의 침투를 개질시킴으로써, 위(stomach)에서 고형 단위를 만족스럽게 부서지게 할 수 있는 부형제이다.

유리하게, 붕해제는 가교된 폴리비닐피롤리돈, 가교된 카복시메틸셀룰로오즈, 알긴산, 소듐 알기네이트, 소듐 카복시메틸셀룰로오즈, 미정질 셀룰로오즈, 분말화된 셀룰로오즈, 소듐 크로스카멜로오즈, 크로스포비돈, 사전젤라틴화된 전분, 소듐 카복시메틸 전분, 전분, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 붕해제는 소듐 크로스카멜로오즈, 크로스포비돈, 사전젤라틴화된 전분, 미정질 셀룰로오즈, 소듐 카복시메틸 전분(바람직하게 타입 A 또는 B), 및 이들의 혼합물, 더욱 바람직하게 소듐 크로스카멜로오즈, 크로스포비돈, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

붕해제의 군에서, 하나의 특정 붕해제 군, 즉 초붕해제(superdisintegrant)가 구별될 수 있다. 초붕해제는 심지어 낮은 농도에서의 이들의 높은 효능으로 인해, 그리고 물의 존재 하에서 이들의 강력한 팽윤하는 능력으로 인해 그렇게 명명된다. 유리하게, 초붕해제는 소듐 크로스카멜로오즈, 크로스포비돈 및 소듐 카복시메틸 전분(바람직하게 타입 A 또는 B)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

용어 "유동제(flow agent)"는 보다 특히, 본 출원에서 생약 형태, 및 특히 고형 단위를 제조하기 위한 공정에서 입자, 예를 들어 분말들의 혼합물의 흐름을 촉진시키기 위해 의도된 부형제를 포함한다.

유리하게, 유동제는 이산화규소, 바람직하게 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 탈크, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 출원의 목적을 위하여, 윤활제는 입자, 예를 들어 과립 또는 분말의 유동성을 개선시킴으로써, 입자간 마찰을 감소시킴으로써, 그리고 기계의 배관에 대한 입자의 접착성을 감소시킴으로써, 고형 단위의 제조를 용이하게 하기 위해 의도된 부형제이다.

유리하게, 윤활제는 소듐 스테아릴푸마레이트, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 탈크, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 윤활제는 바람직하게 마그네슘 스테아레이트이다.

본 출원의 목적을 위하여, 희석제는 생약 형태, 및 특히 고형 단위를 제조하기 위해 사용되는 부형제이다. 이는 활성 성분을 희석시킬 주 목적으로 만족스러운 중량이 얻어질 때까지 조성물 내에 도입된다. 그러나, 이는 또한 제조하는 동안 특정 성질들, 예를 들어 조성물의 흐름, 또는 고형 단위의 응집 또는 부서짐(crumbling)(또는 붕해)을 개선시키는데 기여할 수 있다.

본 발명의 목적이 고형 단위의 중량을 가능한 한 감소시키기 위한 것이기 때문에, 희석제의 존재를 피하는 것으로 이해된다. 그러나, 희석제를 특정 범위로, 40% 이하의 함량으로 도입하는 것이 가능하다. 희석제 함량은 바람직하게 0이다.

유리하게, 희석제는 락토오즈, 셀룰로오즈, 바람직하게 미정질 셀룰로오즈, 전분, 사전젤라틴화된 전분, 115℃ 보다 높은 융점을 갖는 폴리올, 수크로오즈, 트레할로오즈, 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

하나의 바람직한 구현예에 따르면, 적어도 하나의 추가 부형제는 붕해제로서, 이는 조성물에 조성물의 총 중량에 대해 4 중량% 내지 15 중량% 및 바람직하게 5 중량% 내지 12 중량%의 함량으로 도입된다. 상기에 명시된 바와 같이, 이러한 붕해제는 단순 붕해제(즉, 초붕해제 군에 속하지 않는 붕해제) 또는 초붕해제일 수 있다.

더욱 바람직하게, 조성물은 초붕해제인 제2 붕해제를 포함하는데, 이는 조성물에 조성물의 총 중량에 대해 0.5 중량% 내지 15 중량% 및 더욱 바람직하게 0.5 중량% 내지 12 중량%의 함량으로 도입된다.

유리하게, 조성물 중의 붕해제(들)의 전체 함량은 조성물의 총 중량에 대해 4 중량% 내지 30 중량%이다.

본 출원에서, 추가 부형제가 여러 작용성을 가질 때에, 이러한 것이 제공된 단일 작용성과 관련된 것 보다 큰 함량으로 도입될 수 있는 것이 주지될 것이다. 이는 예를 들어, 미정질 셀룰로오즈를 갖는 경우로서, 이는 붕해 및 희석 기능을 가지고 15% 보다 높은 함량으로 도입될 수 있으며, 이는 바람직한 구현예에 따라 붕해제의 최대 함량을 나타내는 것이다.

바람직하게, 추가 부형제는,

- 크로스포비돈, 소듐 크로스카멜로오즈 및/또는 소듐 카복시메틸 전분, 미정질 셀룰로오즈로부터 선택된 적어도 하나의 붕해제,

- 윤활제: 마그네슘 스테아레이트,

- 유동제: 콜로이드성 실리카, 및/또는

- 락토오즈 및/또는 미정질 셀룰로오즈로부터 선택된 희석제이다.

바람직하게, 추가 부형제는,

- 크로스포비돈, 소듐 크로스카멜로오즈 및/또는 미정질 셀룰로오즈로부터 선택된 적어도 하나의 붕해제,

- 윤활제: 마그네슘 스테아레이트,

- 유동제: 콜로이드성 실리카, 및/또는

더욱 바람직하게, 추가 부형제는,

- 윤활제: 마그네슘 스테아레이트, 및/또는

- 유동제: 콜로이드성 실리카이다.

본 발명에 따른 고형 단위는 또한, 예를 들어 다양한 폴리머 및/또는 다른 적절한 물질로의 코팅, 예를 들어 필름-코팅을 포함할 수 있다. 폴리머 또는 다른 적절한 물질의 예로서, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알코올, 트리아세틴, 이산화티탄, 탈크, 등이 언급될 수 있다.

하나의 바람직한 구현예에 따르면, 고형 단위는 선택적으로 필름-코팅된 정제이다. 특히, 정제는 단일층 또는 다중층 정제일 수 있다. 다중층 정제는 적어도 하나의 활성 성분이 펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합될 때에 유리할 수 있다. 이러한 경우에, 펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제1 층에 도입되며, 조합된 활성 성분이 제2 층에 도입되며, 두 개의 층들 간의 임의의 접촉을 방지하기 위하여 분할 층(dividing layer)이 추가적으로 첨가되는 것이 가능하다. 대안적으로, 활성 성분(들) 및 펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 내부상을 제조하는 것이 가능하며, 이후에, 단일층 정제를 얻기 위하여 과립이 단일층으로 압축된다.

본 발명의 목적은 특히, 펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 생약 형태의 총 중량을 제한하기 위한 것이다. 현재 이용 가능한 생약 형태는 600 mg의 중량을 갖는다. 본 발명에 따르면, 임의의 코팅 또는 필름-코팅을 배제한, 고형 단위의 총 중량은 180 mg의 펙소페나딘 함량에 대해, 400 mg 미만, 바람직하게 300 mg 미만, 및 보다 더욱 바람직하게 250 mg 미만이다.

단위의 이러한 중량 제한은 또한, 핫-멜트 공정의 실행에 의해서 가능하다. 예상치 못하게, 고형 단위의 용해 성질을 손상시키지 않게 하는 조건 하에서 이러한 공정을 실행하는 것이 가능하였다.

특히, 고형 단위는 상기 고형 단위에 존재하는 상기 펙소페나딘 및/또는 상기 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염의 총 중량에 대해, 80 중량% 이상, 바람직하게 90 중량% 초과의 펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용해를 나타내며, 상기 용해 백분율은 USP 기구 2 <711>에서 50 rpm의 속도로 교반하면서 37℃의 온도에서, 3.0의 pH를 갖는 900 ml의 0.001 N의 염산 용액을 함유한 용기에 상기 고형 단위를 배치시키고 30분 후에 측정된다. 특히, 고형 단위는 미국 및 유럽 약전에 기술된 용해 시험의 기준에 따라 30분 후에 사양(specification) Q=85를 충족시킨다.

보다 더욱 특히, 특히, 고형 단위는 상기 고형 단위에 존재하는 상기 펙소페나딘 및/또는 상기 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염의 총 중량에 대해, 60 중량% 이상, 바람직하게 70 중량% 초과의 펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용해를 나타내며, 상기 용해 백분율은 USP 기구 2 <711>에서 50 rpm의 속도로 교반하면서 37℃의 온도에서, 3.0의 pH를 갖는 900 ml의 0.001 N의 염산 용액을 함유한 용기에 상기 고형 단위를 배치시키고 30분 후에 측정된다. 특히, 고형 단위는 미국 및 유럽 약전에 기술된 용해 시험의 기준에 따라 10분 후에 사양 Q=65를 충족시킨다.

대안적으로, 고형 단위는 상기 고형 단위에 존재하는 상기 펙소페나딘 및/또는 상기 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염의 총 중량에 대해, 70 중량% 이상, 바람직하게 75 중량% 초과의 펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용해를 나타내며, 상기 용해 백분율은 유럽 약전 2.9.3에 따라 기구 2에서 50 rpm의 속도로 교반하면서 37℃의 온도에서 3.0의 pH를 갖는 900 ml의 0.001N의 염산 용액을 함유한 용기에 상기 고형 단위를 배치시키고 45분 후에 측정된다. 특히, 고형 단위는 미국 및 유럽 약전에 기술된 용해 시험의 기준에 따라 45분 후에 유럽 사양 Q=80을 총족한다.

본 출원에서, 국가의 약전에 대한 임의의 참조는 본 출원의 출원일에 관련 국가에서 시행중인 약전에 대한 참조인 것으로 이해된다.

상기에 명시된 바와 같이, 고형 단위는 코팅, 바람직하게 필름-코팅을 포함할 수 있다. 필름-코팅이 용해 프로파일(dissolution profile)에 영향을 미치지 않는다는 것이 주지된다.

본 발명에 따른 고형 단위는 약제로서, 특히 항히스타민제, 기관지 확장제로서, 및/또는 알레르기 및/또는 두드러기의 치료를 위해 사용될 수 있다. 마찬가지로, 고형 단위는 알레르기 또는 두드러기를 치료하는 방법의 상황에서 사용될 수 있으며, 상기 방법은 환자에게 본 발명에 따른 적어도 하나의 고형 단위를 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 대상은 적어도 하기 단계를 포함하는, 5 내지 500 mg의 펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 고형 단위를 제조하는 공정이다:

(i) - 45 중량% 내지 92 중량%의, 선택적으로 적어도 하나의 다른 활성 성분과 조합한, 펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염을,

- 35℃ 이상 및 115℃ 이하의 융점 또는 유리전이온도를 갖는, 4 중량% 내지 20 중량%의 핫-멜트 부형제 또는 핫-멜트 부형제들의 혼합물과 혼합하는 단계,

(ii) 핫-멜트 부형제(들)을 용융시키거나 연화시킬 수 있는 온도에서 단계 (i)에서 얻어진 혼합물을 과립화하는 단계,

(iii) 단계 (ii)로부터 얻어진 과립을 냉각시키는 단계,

(iv) 과립을 검정하는 단계,

(v) 균질한 혼합물을 수득하기 위해 검정된 과립을 균질화하는 단계, 및

(vi) 균질한 혼합물로부터 고형 단위를 형성시키는 단계,

여기서 중량 백분율은 조성물의 총 중량에 대해 표현되며, 각 구성성분의 중량 백분율의 총합은 100%에 도달한다.

펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용량, 펙소페나딘 염, 및 조합되는 활성 성분에 관한 바람직하거나 유리한 구현예의 특징은 본 발명에 따른 고형 단위에 대해 상기에서 명시된 바와 같다.

특히, 본 발명에 따른 공정에서, 고형 단위는 하나 이상의 추가 부형제를, 고형 단위의 조성물의 중량에 대해 4 중량% 내지 50 중량%, 및 바람직하게 4 중량% 내지 15 중량%의 함량으로 포함한다. 하나의 대안적인 바람직한 구현예에 따르면, 추가 부형제(들)의 중량 백분율은 고형 단위의 조성물의 중량에 대해 바람직하게 4 중량% 내지 35 중량%의 범위, 및 더욱 바람직하게 4 중량% 내지 30 중량%의 범위로 포함된다.

혼합 단계 (i)은 수작업으로 또는 혼합기에서 기계적으로, 배치식으로 또는 연속적으로 수행될 수 있다.

본 발명에 따른 공정의 제1 구현예에 따르면, 이러한 공정은 배치식으로, 바람직하게 유동화 공기층 상에 또는 동회전 트윈 스크류를 통해 수행되는 과립화 단계로 수행된다.

본 발명에 따른 공정의 특히 유리한 제2 구현예에 따르면, 본 공정은 연속적으로, 바람직하게 동회전 트윈 스크류를 통해 수행되는 과립화 단계로 수행된다.

보다 특히, 과립화 단계 (ii)는 자켓장착 배럴(jacketed barrel)에서 회전하는 동회전 스크류를 구비한 연속 과립화기에서, 예를 들어 동회전 스크류를 구비한 Consigma 25 Collette® 연속 과립화기에서 수행될 수 있으며, 이의 배럴은 대략 80 또는 110℃의 온도가 되며, 스크류의 속도는 분당 200 내지 400회 회전수 범위이다.

대안적으로, 과립화 단계 (ii)는 단계 (i)로부터 얻어진 혼합물을 고온 공기의 스트림에 현탁시킴으로써 유동화 공기층에서 수행될 수 있다.

물론, 다른 공지된 장비 및 다른 작업 조건이 사용될 수 있으며, 이는 본 발명의 일부이다(예를 들어, 혼합기에서 고전단 하에서 또는 컴팩트화(compacting)에 의한 과립화).

단계 (iii)은 예를 들어, 대략 20 내지 25℃에서 플레이트(plate) 상에 과립화 단계에서 얻어진 과립을 분산시킴으로써(또는 추출에 의한 이송에 의해) 수행될 수 있는 냉각 단계이다.

검정 단계 (iv)는 예를 들어, 0.5 내지 2.5 mm의 메시 크기를 갖는 스크린이 장착된 검정기(calibrator) 상에서 수행된다. 스크린 및 특히, 이의 메시 크기는 요망되는 검정에 따라 선택될 것이다. 선택적으로, 외부상의 추가 부형제는 이러한 단계 동안에 첨가될 것이다.

균질화 단계 (v)는 예를 들어, 텀블러 혼합기(tumbler mixer)를 이용하여 수행될 수 있다.

최종적으로, 균질화된 혼합물은 유리하게 예를 들어 Ronchi, Kilian 또는 Korsh 회전 프레스(rotary press)를 이용하여 타입 B 또는 D 또는 대안적으로 BB 펀치와 함께, 3 내지 20 kN, 바람직하게 3 내지 12 kN로 압축시킴으로써 형성시키는, 형성 단계 (vi)로 처리되며, 이의 크기는 요망되는 정제의 크기 및 형상에 따라 결정될 것이다.

본 발명에 따른 공정은 또한, 단계 (v) 후에, 고형 단위를 코팅하거나 필름-코팅하는 단계를 포함할 수 있으며, 이러한 코팅 또는 필름-코팅이 예를 들어 다양한 폴리머 또는 다른 적절한 물질, 예를 들어 고형 단위에 대해 상술된 것들을 사용하여 수행되는 것이 가능하다.

본 발명에 따른 공정은 단일층 또는 다중층 정제를 제조하기 위해 수행될 수 있으며, 다중층 정제는 펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염이 적어도 하나의 다른 활성 성분과 조합될 때에 특히 유리하다.

단일층 정제를 제조하기 위한 공정의 경우에, 혼합 단계 (i)은 펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 핫-멜트 부형제 및 또한 선택적인 조합된 활성 성분(들)을 포함한다. 선택적으로, 그리고 후속하여 명시되는 바와 같이, 붕해제의 일부, 특히 초붕해제는 단계 (i)에서 혼합물에 첨가될 수 있다.

다중층 정제를 제조하기 위한 공정의 경우에, 펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 핫-멜트 부형제가 선택적으로, 붕해제의 일부와 혼합된다. 본 발명에 따른 공정은 이후에 수행된다. 얻어진 정제의 작은 크기를 고려해 볼 때에, 물질의 첨가와 함께, 하나 이상의 추가 압축 단계(들)을 수행하는 것이 가능하며, 이는 본 발명에 따른 공정으로부터 형성된 정제의 둘레에 하나 이상의 층을 생성시킬 수 있다.

유리하게, 본 발명에 따른 공정에서, 추가 부형제(들)은 붕해제, 유동제, 윤활제 및/또는 희석제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 또는 이러한 것들의 추가 부형제(들)은 검정 단계 (iv) 동안에 및/또는 균질화 단계 (v) 동안에 첨가될 수 있다.

유리하게, 붕해제는 가교된 폴리비닐피롤리돈, 가교된 카복시메틸셀룰로오즈, 알긴산, 소듐 알기네이트, 소듐 카복시메틸셀룰로오즈, 미정질 셀룰로오즈, 분말화된 셀룰로오즈, 소듐 크로스카멜로오즈, 크로스포비돈, 사전젤라틴화된 전분, 소듐 카복시메틸 전분, 전분, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 붕해제는 사전젤라틴화된 전분, 미정질 셀룰로오즈, 소듐 카복시메틸 전분(바람직하게, 타입 A 또는 B), 및 이들의 혼합물, 더욱 바람직하게 소듐 크로스카멜로오즈, 크로스포비돈, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

유리하게, 초붕해제는 소듐 크로스카멜로오즈, 크로스포비돈 및 소듐 카복시메틸 전분(바람직하게, 타입 A 또는 B)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

마찬가지로, 유동제는 바람직하게 이산화규소, 바람직하게 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 탈크, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

바람직하게, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 트리베헤네이트, 소듐 스테아릴푸마레이트, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산, 수소화된 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 벤조에이트, 탈크, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게, 윤활제는 소듐 스테아릴푸마레이트, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 탈크, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 윤활제는 바람직하게 마그네슘 스테아레이트이다.

바람직하게, 추가 부형제 또는 복수의 추가 부형제는 적어도 하나의 붕해제를 포함하는데, 적어도 하나의 붕해제의 일부가 또한 단계 (i) 동안에 혼합물에 도입되는 것이 가능하며, 이는 소화 후에 고형 단위의 부서짐을 증진시키는 것을 가능하게 한다. 유리하게, 붕해제는 조성물에, 조성물의 총 중량에 대해 4 중량% 내지 15 중량%, 및 바람직하게 5 중량% 내지 12 중량% 함량으로 도입된다.

상기에 명시된 바와 같이, 이러한 붕해제는 단순 붕해제 또는 초붕해제일 수 있다.

더욱 바람직하게, 조성물은 초붕해제인 제2 붕해제를 포함하는데, 이는 조성물에 조성물의 총 중량에 대해 0.5 중량% 내지 15 중량%, 및 더욱 바람직하게 0.5 중량% 내지 12 중량% 함량으로 도입된다.

바람직하게, 추가 부형제는,

- 윤활제: 마그네슘 스테아레이트,

- 유동제: 콜로이드성 실리카, 및/또는

바람직하게, 이에 따라, 추가 부형제는,

- 윤활제: 마그네슘 스테아레이트,

- 유동제: 콜로이드성 실리카, 및/또는

더욱 바람직하게, 추가 부형제는,

- 윤활제: 마그네슘 스테아레이트, 및/또는

- 유동제: 콜로이드성 실리카이다.

핫-멜트 부형제로서, 시트르산 일수화물, 스테아르산, 팔미트산, 라우르산, 미리스트산, 수소화된 캐스터 오일, 수소화된 식물성 오일, 스테아릴 알코올, 세토스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 바닐린, 비정질 클로로크레졸, 세틸 피리디늄 하이드로클로라이드, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 자일리톨, 덱스트로즈, 에틸말톨, 부틸화된 하이드록시아니솔, 벤즈알코늄 하이드로클로라이드, 아스코르빌 팔미테이트, 소르비톨, 무수 라피노오즈, 페닐수은 보레이트, 폴리에틸렌 글리콜(PEG로서 약칭됨), 예를 들어 PEG 3000, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000 및 PEG 20,000, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌/프로필렌 글리콜 코폴리머, 예를 들어 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338, 또는 폴록사머 407, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 예를 들어 compritol®888 ATO, 왁스, 예를 들어, 카르나우바 왁스, 미정질 왁스, 백색 왁스 또는 황색 왁스, 밀랍, 소듐 아세테이트 삼수화물, 폴리메타크릴레이트, 특히, Eudragit® E, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 카보머, 폴리카보필, 하이프로멜로즈 아세테이트 숙시네이트, 코포비돈, 및 이들의 혼합물이 언급될 수 있다.

바람직하게, 핫-멜트 부형제(들)은 스테아르산, 팔미트산, 수소화된 캐스터 오일, 자일리톨, 폴리에틸렌 글리콜(PEG로서 약칭됨, 예를 들어 PEG 4000, PEG 6000 및 PEG 8000), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌/프로필렌 글리콜 코폴리머, 예를 들어 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338 또는 폴록사머 407, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 카르나우바 왁스, 미정질 왁스, 백색 왁스 또는 황색 왁스, 밀랍, 폴리메타크릴레이트, 특히, Eudragit® E, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.

보다 더욱 바람직하게, 핫-멜트 부형제(들)은 폴리에틸렌/프로필렌 글리콜 코폴리머, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산, 폴리에틸렌 옥사이드, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.

본 공정의 상황에서, 특정 추가 부형제, 예를 들어 윤활제가 또한 핫-멜트 부형제로서 사용될 수 있다는 것이 주지될 것이다. 그러나, 핫-멜트 부형제로서 사용되는 부형제가 이러한 공정 동안에 연화된 형태 또는 용융된 형태로 존재하는 반면, 추가 부형제로서, 예를 들어 윤활제로서 사용되는 동일한 부형제가 분말 형태로 존재할 것이기 때문에, 이러한 두 가지 부형제 카테고리는 본 공정의 상황에서 완벽하게 식별 가능하다.

유리하게, 핫-멜트 부형제(들)은 0.1 s^-1의 전단과 함께 100℃에서 3000 mPa.s 미만, 바람직하게 2000 mPa.s 미만 또는 더욱 바람직하게 1000 mPa.s 미만의 점도를 갖는다.

점도의 측정은 당업자에게 널리 공지된 측정이다. 본 경우에, 이는 유량계(안톤 파르 타입)를 이용하여 수행된다. 핫-멜트 부형제는 측정 전에 요망되는 작업 온도, 즉 본 측정을 위해 100℃로 되게 한다. 이는 동축 모듈을 이용하여 적용된 전단 구배(0.1 s^-1에서 100 s^-1로)로 처리되게 하기 위하여, 후속하여 요망되는 작업 온도에서 온도조절된 실린더형 용기에 도입된다.

바람직하게, 핫-멜트 부형제(들)은 수용성이다.

하나의 유리한 구현예에 따르면, 핫-멜트 부형제(들)에 대한 펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어 펙소페나딘 하이드로클로라이드의 비율은 3.5 내지 15, 바람직하게 5 내지 12, 더욱 바람직하게 8 내지 10, 또는 하나의 대안적인 바람직한 구현예에 따르면 7 내지 10이다.

바람직하게, 35℃ 이상 및 115℃ 이하의 융점 또는 유리전이온도를 갖는 핫-멜트 부형제(들)의 중량 백분율은 4 중량% 내지 17 중량%, 및 더욱 바람직하게 4 중량% 내지 15 중량%의 범위에 포함된다. 이에 따라, 핫-멜트 부형제로서 사용되는 부형제(들)의 전체 함량이 20% 이하, 바람직하게 17% 이하, 및 더욱 바람직하게 15% 이하인 것이 중요하다.

바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 공정에 의해 제조된 고형 단위는 고형 단위에 대해 상술된 특정 조성물을 갖는다.

본 발명에 따른 공정의 목적은 특히, 현재 이용 가능한 생약 형태의 중량 보다 적은 중량을 갖는 고형 단위를 제조하기 위한 것이다. 본 발명에 따른 공정에 의해 직접적으로 얻어진 고형 단위의 중량 및 용해 특징은 본 발명에 따른 고형 단위에 대해 상술된 바와 같다.

실시예 :

하기 실시예는 본 발명에 따른 고형 단위의 제조를 기술한다. 이러한 실시예는 본 발명을 한정하지 않고 단지 예시하는 것이다.

하기 화합물의 백분율은 달리 명시되지 않는 한, 적절한 경우에 조성물 및 이러한 것들을 함유하는 고형 단위의 총 중량에 대한 중량으로 표현된다.

1. 본 발명에 따른 정제의 조성물

일 예로서, 핫-멜트 부형제로서 PEG 6000을 사용하고 활성 성분으로서 단지 펙소페나딘 하이드로클로라이드를 포함하는, 본 발명에 따른 네 개의 약제 조성물 1A 내지 1D는 하기 표 1에 예시로서 명시된다.

이러한 조성물의 구성성분들의 특성은 상기 구성성분의 함량과 같이, 상기 표에 명시되어 있으며, 이러한 함량은 조성물/고형 단위의 총 중량에 대해 구성성분의 중량%로서 표현된다.

표 1

조성물은 "외부" 상 및 "내부" 상을 포함한다. 내부상의 구성성분들을 사용하여 펙소페나딘 하이드로클로라이드를 포함하는 과립을 제조한다. 외부상의 구성성분은 추가 부형제로서, 이는 예를 들어 제형의 가공능력을 개선시키는 것을 가능하게 한다.

조성물 1A 내지 1D에서 핫-멜트 부형제에 대한 펙소페나딘 하이드로클로라이드의 비율은 각각 9, 9, 8.5 및 9이다.

2. 다양한 핫-멜트 부형제를 포함하는 본 발명에 따른 내부상의 조성물

활성 성분으로서 펙소페나딘 하이드로클로라이드, 및 PEG 6000 이외의 핫-멜트 부형제를 사용하여 다른 과립(내부상)을 수득하였다. 과립 제형 1E 내지 1H의 이러한 실시예는 하기 표 2에 제공된다:

표 2

조성물 1E 내지 1H에서 핫-멜트 부형제에 대한 펙소페나딘 하이드로클로라이드의 중량비율은 9이다.

3. 본 발명에 따른 대안적인 조성물

실시예 1과 유사한 방식으로, 두 개의 다른 약제 조성물 2A 및 2B를 본 발명에 따라 제조하였고, 하기 표 3에서 예시로서 명시한다.

표 3

조성물 2A 및 2B에서 핫-멜트 부형제에 대한 펙소페나딘 하이드로클로라이드의 비율은 각각 7.2 및 8.1이다.

4. 제조 공정

상술된 조성물 1A 내지 1H, 2A 및 2B를 사용하고 하기에 기술되는 공정에 따라 정제를 제조하였다.

정제 1E 내지 1H의 조성물은 하기 표 4에 명시되어 있다:

표 4

상기 공정의 혼합 단계 (i)은 대략 210회 동안에 Turbula® 또는 Servolift® 텀블러 혼합기를 이용하여, 상기 언급된 조성물 1A 내지 1H, 2A 및 2B 중 하나의 내부상의 구성성분들을 혼합하는 것으로 이루어진다.

연속 또는 배치식 모드일 수 있는 과립화 단계 (ii)를 이후에 수행한다. 연속 모드를 예를 들어 자켓 장착된 배럴에서 회전하는 동-회전 스크류를 구비한 Consigma® 25 과립기를 이용하여 수행한다. 배치식 모드를 예를 들어 유동화 공기층을 이용하여 수행한다.

Consigma® 타입의 과립기에 대해, 파라미터는 하기와 같다:

- 5 내지 6 kg/h의 분말 혼합물 유량,

- 분당 200 내지 400회의 스크류 속도, 및

- 80 내지 120℃의 자켓 온도.

유동화 공기층에 대해, 파라미터는 하기와 같다:

- 사용된 유동화 공기층의 타입에 따라 20 내지 400 ㎥/시의 공기 유속, 및

- 사용되는 핫-멜트 부형제에 따라 35℃ 내지 130℃의 세트 가열 온도.

냉각 단계 (iii)은 이후에 상기 과립의 공기압 수송(pneumatic transport)에 의해 또는 플레이트 상에 살포(spreading)에 의해 대략 20 내지 25℃로의 냉각으로 이루어진다.

이후에, 검정 단계 (iv)를 1.5 mm 메시 크기를 갖는 스크린을 이용하여 Frewitt® TC-150 검정기 상에서 수행한다.

마그네슘 스테아레이트, 콜로이드성 실리카, 크로스포비돈 및 임의 다른 추가 부형제를 단계 (iv) 동안에 선택적으로 과립에 첨가한다. 적절한 경우에, 과립 및 추가 부형제의 혼합을 균질화 (v)를 위한 Turbula® ou Servolift® 텀블러 혼합기에서 대략 210회 회전수 동안에 수행한다.

마지막으로, 균질화된 혼합물을 3 내지 20 kN의 압축력으로, Korsh® XL 100 회전 프레스, Kilian S100 회전 프레스 또는 Ronchi 회전 프레스를 이용하여 압축에 의해 형성 단계 (vi)로 처리한다.

하기 표 5는 각각 상술된 조성물을 사용하여 연속 또는 배치식 공정의 마지막에 얻어진 정제의 특징들, 및 또한 습윤 과립화에 의해 수득된 참조 정제(reference tablet)의 특징들을 함께 그룹으로 만들었다. 보다 특히, 표 5는 각 정제, 이의 총 중량, 펙소페나딘 하이드로클로라이드의 이의 중량, 및 참조 정제에 대한 정제의 중량 감소 백분율에 대해 명시한다.

표 5

이에 따라, 동일한 양의 활성 성분에 대하여, 본 발명에 따른 조성물은 참조 정제와 비교하여 중량 감소 및 크기 감소를 갖는다.

5. 본 발명에 따라 얻어진 정제의 경도

정제의 경도를 경도계를 이용하여 측정한다. 각 정제를 경도계의 두 개의 조(jaw)들 사이에 정위시킨다. 정제의 파쇄(crushing) 동안에 얻어진, 정제에 영향을 미치는 뉴톤(Newton) 단위의 힘의 값이 주지된다. 경도계 상에 기록된 경도의 평균 값은 하기 표 6에 명시된다.

표 6

6. 본 발명에 따른 정제에 함유된 활성 성분의 용해

6.1. 활성 성분의 용해를 측정하기 위한 절차:

정제를 pH 3.0(0.001N HCl) 및 37℃의 온도에서 900 ml의 탈기되지 않은 용액을 함유한 용액에 배치한다. 용기에서의 교반 속도를 패들을 이용하여 50 rpm에서 고정시킨다. 보다 특히, 용해 시험을 유럽 약전 2.9.3 및 미국 약전(USP) <711>에 따라 기구 2를 이용하여 수행한다.

시간에 따라 용해된 활성 성분의 양은 예를 들어 유럽 약전 2.2.29, "액체 크로마토그래피" 또는 미국 약전(USP) 621 "크로마토그래피"에 따른 방법에 따라 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피) 검정에 의해 측정된다. 이러한 측정은 당업자에게 널리 공지되어 있다.

6.2. 결과

실시예 1A, 1B 및 1D 및 참조예에 대한 용해된 펙소페나딘 하이드로클로라이드의 중량 백분율은 하기 표 7에 제공된다.

표 7

다양한 실시예 및 참조예 간에 용해 프로파일(dissolution profile)은 유사하며, 모든 실시예는 제품의 유럽 사양에 따른다.

Claims

5 내지 500 mg 용량의 펙소페나딘(fexofenadine) 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 고형 단위(solid unit)로서,
이의 조성이
- 45 중량% 내지 92 중량%의, 선택적으로 적어도 하나의 다른 활성 성분과 조합한, 펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염,
- 35℃ 이상 및 115℃ 이하의 융점 또는 유리전이온도를 갖는, 4 중량% 내지 20 중량%의 핫-멜트 부형제 또는 핫-멜트 부형제들의 혼합물, 및
- 4 중량% 내지 50 중량%의 추가 부형제 또는 복수의 추가 부형제이며,
중량 백분율이 조성물의 총 중량에 대해 표현되는 고형 단위.
제1항에 있어서, 핫-멜트 부형제(들)에 대한 펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비율이 3.5 내지 15인 고형 단위.
제1항 또는 제2항에 있어서, 펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염의 중량%가 55% 내지 92%인 고형 단위.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 35℃ 이상 및 115℃ 이하의 융점 또는 유리전이온도를 갖는 핫-멜트 부형제(들)의 중량%가 4 중량% 내지 17 중량%의 범위로 포함되는 고형 단위.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 부형제(들)의 중량%가 4% 내지 35% 범위로 포함되는 고형 단위.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 핫-멜트 부형제(들)이 시트르산 일수화물, 스테아르산, 팔미트산, 라우르산, 미리스트산, 수소화된 캐스터 오일, 수소화된 식물성 오일, 스테아릴 알코올, 세토스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 바닐린, 비정질 클로로크레졸, 세틸 피리디늄 하이드로클로라이드, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 자일리톨, 덱스트로즈, 에틸말톨, 부틸화된 하이드록시아니솔, 벤즈알코늄 하이드로클로라이드, 아스코르빌 팔미테이트, 소르비톨, 무수 라피노오즈, 페닐수은 보레이트, 폴리에틸렌 글리콜(PEG로서 약칭됨), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌/프로필렌 글리콜 코폴리머, 예를 들어, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338 또는 폴록사머 407, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 왁스, 예를 들어, 카르나우바 왁스, 미정질 왁스, 백색 왁스 또는 황색 왁스, 밀랍, 소듐 아세테이트 삼수화물, 폴리메타크릴레이트, 특히, Eudragit® E, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 카보머, 폴리카보필, 하이프로멜로즈 아세테이트 숙시네이트, 코포비돈, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 고형 단위.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 부형제(들)이 붕해제, 유동제, 윤활제 및/또는 희석제로 이루어진 군으로부터 선택되는 고형 단위.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 임의 코팅 또는 필름-코팅을 배제한, 고형 단위의 총 중량이 180 mg의 펙소페나딘 함량에 대하여, 400 mg 미만인 고형 단위.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서, 특히 항히스타민제, 기관지 확장제로서 사용하기 위한, 및/또는 알레르기 및/또는 두드러기(urticaria)를 치료하기 위한 고형 단위.
5 내지 500 mg의 펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 고형 단위를 제조하는 방법으로서, 적어도,
(i) - 45 중량% 내지 92 중량%의, 선택적으로 적어도 하나의 다른 활성 성분과 조합한, 펙소페나딘 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염을,
- 35℃ 이상 및 115℃ 이하의 융점 또는 유리전이온도를 갖는, 4 중량% 내지 20 중량%의 핫-멜트 부형제 또는 핫-멜트 부형제들의 혼합물과 혼합하는 단계,
(ii) 단계 (i)에서 수득된 혼합물을 핫-멜트 부형제(들)을 용해시키거나 연화시킬 수 있는 온도에서 과립화하는 단계,
(iii) 단계 (ii)로부터 얻어진 과립을 냉각시키는 단계,
(iv) 과립을 검정(calibration)하는 단계,
(v) 균질한 혼합물을 수득하기 위해 검정된 과립을 균질화하는 단계, 및
(vi) 균질한 혼합물로부터 고형 단위를 형성시키는 단계를 포함하며,
중량 백분율이 조성물의 총 중량에 대해 표현되는 방법.
제10항에 있어서, 고형 단위가 추가 부형제 또는 복수의 추가 부형제를, 고형 단위의 중량에 대해 4 중량% 내지 50 중량%의 함량으로 포함하는 방법.
제11항에 있어서, 추가 부형제(들)이 붕해제, 유동제, 윤활제 및/또는 희석제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 검정 단계 (iv) 동안에 및/또는 균질화 단계 (v) 동안에 첨가될 수 있는 방법.
제11항 또는 제12항에 있어서, 추가 부형제(들)이 적어도 하나의 붕해제를 포함하며, 적어도 하나의 붕해제의 일부가 또한 단계 (i) 동안에 혼합물에 도입되는 것이 가능한 방법.
제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (v) 이후에, 고형 단위를 코팅하거나 필름-코팅하는 단계를 포함하는 방법.