MXPA04007371A

MXPA04007371A - Elaboracion de formas de dosis orales, que entregan drogas, tanto de liberacion inmediata como de liberacion sotenida.

Info

Publication number: MXPA04007371A
Application number: MXPA04007371A
Authority: MX
Inventors: N Shell John
Original assignee: Depomed Inc
Priority date: 2002-02-01
Filing date: 2003-01-28
Publication date: 2004-11-26
Also published as: US20030147952A1; AU2003207755A1; NZ534312A; KR100680574B1; JP2005521674A; CA2417686A1; KR20040079980A; TW200302743A; WO2003066028A1; IL163205A; TWI280141B; CA2417686C; AU2003207755B2; US6682759B2; EP1469838A1; EP1469838A4

Abstract

Se da a conocer un metodo para la elaboracion de una tableta farmaceutica para la administracion oral, esta tableta combina ambos modos de liberacion inmediata y liberacion prolongada de la entrega de drogas y usa una droga de liberacion inmediata que es o insoluble en agua o solo escasamente soluble, y esta presente en cantidades muy pequenas, en compasion con la droga de liberacion prolongada. Dicho metodo implica el uso de particulas de drogas de liberacion inmediata, que son iguales a, o menores de, 10 micras de diametro, aplicadas como una capa o recubrimiento sobre un nucleo de la droga de liberacion prolongada, la capa o recubrimiento es de las propias particulas de droga, aplicadas como una suspension acuosa, o una mezcla solida que contiene la droga en mezcla con un material que se desintegra rapidamente en el fluid gastrico, El resultado en ambos casos es un alto grado de uniformidad en las proporciones de las drogas de liberacion inmediata y de liberacion prolongada, uniformidad que, de otra manera, es dificil de lograr, en vista de la insolubilidad de la droga de liberacion inmediata y su cantidad relativamente pequena, comparada con la droga de liberacion prolongada.

Description

ELABORACIÓN DE FORMAS DE DOSIS ORALES. QUE ENTREfíAlSLDROGASJANTQ DE LIBERACIÓN INMEDIATA COMO DE LIBERACIÓN SOSTENIDA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. Campo de la Invención Esta invención se encuentra en el campo de la farmacología y se refiere a formas de dosis de drogas que se diseñan para la entrega de drogas a pacientes humanos en regímenes particulares. 2. Descripción de la Técnica Anterior Ciertas terapias farmacológicas o requieren o se benefician de la administración de drogas en una manera secuencial . Esto puede ser hecho por un régimen en el cual el paciente sigue un programa por un tiempo prescrito, pero, debido al no acatamiento del paciente, la adherencia escrupulosa a un programa a menudo requiere la asistencia de un profesional médico. Aún esas terapias que implican solamente dos dosis, tal como una dosis de alto nivel inmediato, pero que declina rápidamente, combinada con una dosis de nivel prolongado de bajo nivel o moderada, o de la misma droga o de dos diferentes drogas, puede ser una molestia al individuo o existen problemas en mantenerla, si se requiere que el individuo tome formas de dosis unitarias separadas. Ciertas formulaciones farmacéuticas, por lo tanto, se han desarrollado y combinan ambas funciones en una sola forma de dosis. Esto simplifica la terapia y reduce o elimina las posibilidades de la administración impropia. Muchas formas de dosis unitarias,, que se han propuesto para combinar la liberación inmediata con la liberación prolongada lo hacen por la colocación de las drogas en diferentes capas de una tableta o colocando una droga en dentro de un recubrimiento que se disuelve rápidamente o que se dispersa rápidamente, sobre la superficie de un núcleo que se disuelve lentamente o que se puede hinchar, el cual contiene la otra droga. Con su concentración de liberación inicial alta y el régimen rápido de declinación, la droga de liberación inmediata es a menudo provista en una cantidad mucho menor que la droga de liberación prolongada. La porción de liberación inmediata de la forma de dosis, por lo tanto o es una capa o recubrimiento muy delgado , con una concentración muy baja, por ejemplo, para diseñar la forma de dosis, tal que la cantidad de droga intentada para la liberación inmediata sea de 1/100 o menos de la cantidad intentada para la liberación prolongada. Este desequilibrio en las cantidades de las drogas de liberación inmediata y la liberación controlada, crea problemas en la elaboración, particularmente en lograr la uniformidad de una tableta a otra. Es difícil lograr recubrimientos uniformes de liberación inmediata o capas de contenido de droga uniforme, cuando la droga es tan baja en cantidad o concentración. El problema se agrava cuando la droga en la porción de liberación inmediata es aquélla con poca o nada de solubilidad en el agua.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto ahora que una forma de dosis, que incluye un núcleo, desde el cual la droga se libera en una base prolongada y un recubrimiento o capa desde el cual la droga se libera en una base de liberación inmediata, puede ser obtenida en una manera que proporcione un alto grado de uniformidad en la porción de liberación inmediata, aún cuando la droga, en la porción de liberación inmediata, sea o insoluble o sólo escasamente soluble en el agua. Esto se logra limitando el diámetro de partículas de la droga en el recubrimiento o capa de liberación inmediata a 10 mieras o menos. El recubrimiento o capa es o de las propias partículas, aplicadas como una suspensión acuosa, o una composición sólida que contiene las partículas de la droga incorporadas en un material sólido, que se desintegra rápidamente en el fluido gástrico. Cualquier mezcla se puede aplicar como un recubrimiento o capa sobre un núcleo o masa coherente de la droga de liberación prolongada. Cuando se usa una suspensión acuosa y se aplica como un recubrimiento, un agente de suspensión, aglutinante, o ambos, pueden ser incluidos para mejorar el procedimiento, y, en cualquier caso, otros excipientes se pueden incluir para facilitar el proceso de elaboración. Los detalles de estas y otras características, ventajas y modalidades de la invención, serán evidentes de la descripción que sigue.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y MODALIDADES PREFERIDAS Las formas de dosis de esta invención se diseñan para la ingestión oral y la porción de liberación prolongada de la forma de dosis es aquélla que entrega su droga al sistema digestivo continuamente en un período de tiempo de al menos un hora y preferiblemente varias horas. La droga se retiene en una matriz o cuerpo de soporte de un sólido inerte farmacéuticamente, y el régimen de liberación controlada se puede lograr usando una matriz que permita que el fluido gástrico penetre la matriz y lixivie la droga (es decir, permita que la droga se difunda fuera de la matriz, conforme esta droga se disuelve lentamente en el fluido de permeación) o una matriz que se disuelva o erosione lentamente para exponer la droga al fluido gástrico o una que realice ambos efectos a la vez. El régimen de entrega es de preferencia suficientemente lenta que al menos alrededor del 40% de la droga permanezca sin liberar por una hora después de la ingestión, más preferiblemente al menos alrededor del 60% y especialmente preferido al menos alrededor del 80%. En general, la droga será liberada sustancialmente toda en aproximadamente diez horas y preferiblemente dentro de alrededor de ocho horas, y, en la mayoría de los casos, la matriz que soporta la droga permanecerá sustancialmente intacta hasta que toda la droga se libere. "Sustancialmente intacta" en este sentido significa que la matriz retiene su tamaño y configuración sin disolverse o desintegrarse en fragmentos. La porción de liberación inmediata de la forma de dosis es o un recubrimiento aplicado o depositado sobre toda la superficie de un núcleo unitario de liberación prolongada, o una sola capa de una tableta construida en dos o más capas, una de las otras capas de las cuales es una porción de liberación prolongada. La liberación inmediata de la droga desde la capa de liberación inmediata, se logra por cualquiera de varios métodos conocidos en la técnica. Un ejemplo es el uso de una capa muy delgada o recubrimiento, el cual, en virtud de su delgadez es penetrada fácilmente por el fluido gástrico, permitiendo la lixiviación rápida de la droga. Otro ejemplo es por la incorporación de la droga en una mezcla que incluye un aglutinante de soporte u otro material inerte que se disuelva fácilmente en el fluido gástrico, que libera la droga conforme se disuelve el material. Un tercer ejemplo es el uso de un aglutinante de soporte u otro material inerte, que se desintegre rápidamente con el contacto con el fluido gástrico, con tanto el material como la droga dispersándose rápidamente dentro del fluido como partículas pequeñas. Ejemplos de materiales que se desintegran y dispersan rápidamente son la lactosa y la celulosa microcristalina . Un ejemplo de un agente de suspensión y aglutinante es la hidroxipropil -metil-celulosa . Las formas de dosis de esta invención incluyen aquellas en que la misma droga se usa en tanto la liberación inmediata como en las porciones de liberación prolongada, al igual que aquellas en que una droga se formula para la liberación inmediata y otra droga, diferente de la primera, para la liberación prolongada. Esta invención es dirigida particularmente a formas de dosis en las cuales la droga de liberación inmediata es más escasamente soluble en agua, es decir, o es escasamente soluble o es insoluble en agua, mientras la droga de liberación prolongada puede estar en cualquier nivel de solubilidad. La droga de liberación inmediata es de una solubilidad suficientemente baja que permanezca en partículas sólidas durante la preparación de la forma de dosis, cuando esta forma de dosis se prepara sin el uso de solventes orgánicos. El único medio de dispersión, cuando se use, es el agua o una solución acuosa que pueda contener otros componentes. El término de "más escasamente soluble", según se usa aquí, denota una droga que tenga una solubilidad en el agua, a 37°C, que sea generalmente menor del 2% en peso, preferiblemente meno del 0.5% en peso. El tamaño de partículas de la droga, según se usa en la práctica de esta invención, es igual o menor de 10 mieras de diámetro, preferiblemente dentro del intervalo aproximado de 0.3 mieras a 10 mieras de diámetro, y más preferiblemente en el intervalo aproximado de 1 miera hasta 5 mieras de diámetro.

La droga de liberación inmediata puede asi ser depositada como una suspensión sobre un núcleo unitario de la droga de liberación controlada, con el depósito siendo logrado por las técnicas de recubrimiento conocidas en la formulación farmacéutica, tal como el rociado, recubrimiento en recipiente, y similares, o la droga se puede combinar con partículas de una matriz de aglutinante y comprimir sobre una capa formada previamente de la droga de liberación controlada, para formar una tableta en capas. En cualquier caso, el recubrimiento de liberación inmediata o capa se separa relativamente fácil del resto de la tableta, después de la ingestión, dejando el resto intacto. La relación en peso de la droga de liberación inmediata a la droga de liberación prolongada es de alrededor de 0.01:1 o menos, preferiblemente de alrededor de 0.001:1 hasta 0.01:1. En ciertas modalidades preferidas de la invención, la matriz de soporte en la porción de liberación controlada de la tableta es un material que se hincha al contacto con el fluido gástrico a un tamaño que es suficientemente grande para promover la retención en el estómago, mientras el sujeto está en el estado digestivo, lo cual es también referido como el modo postpradial o de "alimentación" . Este es uno de dos modos de actividad del estómago que difiere por sus patrones distintivos de actividad motora gastroduodenal . El modo de "alimentación" es inducido por la ingestión de alimento y comienza con un cambio, rápido y profundo, en el patrón motor del tracto gastrointestinal (GI) superior. El cambio consiste de una reducción en la amplitud de las contracciones que el estómago sufre y una reducción en la abertura pilórica a un estado parcialmente cerrado. El resultado es un proceso de tamizado que permite que el líquido y las partículas pequeñas pasen a través del píloro, parcialmente abierto, mientras las partículas que se pueden ingerir que son mayores que el píloro se reagrupen y retengan en el estómago. Este proceso causa que el estómago retenga partículas que son mayores de alrededor de 1 centímetro en tamaño por alrededor de 4 a 6 horas. La matriz de liberación controlada de estas modalidades de la invención, por lo tanto, es seleccionada como aquélla que se hincha a un tamaño suficientemente grande para ser reagrupada y así retenida en el estómago, causando que ocurra la liberación prolongada de la droga en el estómago, más bien que en los intestinos. Exposiciones de las formas de dosis orales que se hinchan a tamaños que prolongan el tiempo de residencia en el estómago, se encuentran en la patente de los Estados Unidos de América No. 5,007,790 ("Liberación Sostenida de Formas de dosis de Droga Orales", Shell, inventor, 16 de abril de 1991) , la patente de los Estados Unidos de América No. 5,582,837 ("Formas de Dosis de Drogas Orales de Liberación Sostenida, Basadas en Celulosa Sustituida con Alquilo", Shell, inventor, 10 de diciembre de 1996) ; la patente de los Estados Unidos de América No 5,972,389 ("Formas de Dosis de Drogas Orales, de Retención Gástrica, para la Liberación Controlada de Drogas Escasamente Solubles y Materia Insoluble" , Shell et al., inventores, 26 de octubre de 1999); Solicitud de Patente Internacional PCT) WO 98/55107 (Formas de Dosis de Drogas Orales de Retención Gástrica para la Liberación de Drogas Altamente Solubles"; Shell et a., inventores, fecha de publicación del 10 de diciembre de 1998) ; Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos de América No. 2001/0018707 Al ("Extensión de la Duración de la Liberación de Drogas Dentro del Estómago, Durante el Modo de Alimentación", Shell et al., inventores, fecha de publicación el 30 de agosto del 2001) ; y la Solicitud de Patente Internacional (PCT) WO 96/25718 ("Tableta de Liberación Controlada;", Kim inventor, fecha de publicación del 6 de septiembre de 1995) . Cada uno de los documentos citados en este párrafo se incorporan aquí en su totalidad .

En general, las matrices que se pueden hinchar, que contienen aglutinantes, las cuales son polímeros que se pueden hinchar en agua, y polímeros adecuados, son aquéllas que no son tóxicas, que se hinchan en una manera sin restringir dimensionalmente en el embebido del agua, y que liberan la droga gradualmente con el tiempo. Ejemplos de polímeros dentro de esta descripción son: polímeros de celulosa y sus derivados, que incluyen, pero no se limitan a, la hidroximetil- celulosa, hidroxietil-celulosa, hidroxi- propil -celulosa, hidroxi-propilmetil- celulosa, carboximetil-celulosa y la celulosa microcristalina ; polisacáridos y sus derivados; óxidos de polialquileno; Politilen-gl icoles ; quitosán; poli (alcohol vinílico) ; goma de xantano,- copolímeros de anhídrido maléico; poli (vinil-pirrolidona) ; almidón y polímeros a base de almidón,- maltodextrinas ; poli (2-etil-2-oxazolina) ; poli (etilenimina) ; hidrogeles de poliuretano; ácidos poliacrílieos entrelazados, y sus derivados.

Ejemplos ulteriores son los copolímeros de los polímeros listados anteriormente, que incluyen los copolímeros de bloques y los polímeros de injerto. Ejemplos específicos de copolímeros son el PLURONIC® y TECTONIC®, que son copolímeros de bloques de óxido de polietileno y óxido de polipropileno, disponibles de BASF Corporation, Chemicals Div. Wyandotte, Michigan, USA. Otros ejemplos son los copolímeros de injerto de poliacrilonitrilo de almidón hidroxilados , conocidos comúnmente como "Super-Slurper" y disponibles de Illinois Corn Growers Association, Bloomington, Illinois, USA. Polímeros particularmente preferidos son el poli (óxido de etileno) , hidroxipropil-metil-celulosa, y combinaciones del poli (óxido de etileno) y la hidroxipropil -metil -celulosa . Como se indicó anteriormente, las formas de dosis de la presente invención encuentran utilidad cuando se administran a sujetos quienes están en el modo de alimentación o un el modo de ayuno. La administración durante el modo de alimentación es preferida, puesto que el estrechamiento de la abertura pilórica que ocurre en el modo de alimentación sirve como un medio más de promover la retención gástrica, reteniendo un intervalo más amplio de tamaños de formas de dosis menores. El modo de alimentación se induce normalmente por la ingestión de alimentos, pero puede también ser inducido farmacológicamente por la administración de agentes farmacológicos que tengan un efecto en este aspecto, que es el mismo o similar a aquél de una comida. Estos agentes que inducen el modo de alimentación pueden ser administrados separadamente o ellos pueden ser incluidos en la forma de dosis como un ingrediente disperso en la forma de dosis o en el recubrimiento externo de liberación inmediata. Ejemplos de agentes que inducen el modo de alimentación farmacológicos se describen en la Solicitud de Patente, también pendiente, de los Estados Unidos de América, No. de Serie 09/432,881, presentada el 2 de noviembre de 1999, intitulada "Inducción Farmacológica del modo de Alimentación para la Administración Mejorada de Drogas al Estómago", inventores, arkey, Shell y Berner, cuyos contenidos se incorporan aquí como referencia.

El tamaño, configuración y dimensiones de la tableta no son críticos en la invención, en una modalidad donde se usa una matriz que se puede hinchar, la tableta es de tamaño suficiente que al hincharse alcance dimensiones que serán retenidas en el estómago durante el modo de alimentación. La tableta puede ser circular o alargada. Una tableta alargada puede ser de 18 a 22 mm de longitud, de 6.5 a 10 mm de ancho, y de 6.2 a 7-5 mm de altura. Un ejemplo específico es aquel que tiene 20 mm de longitud, 6.7 mm de ancho y 6.4 mm de altura. De nuevo, estos son meramente ejemplos de las configuraciones y tamaños los cuales pueden variar considerablemente. Las Tabletas, de acuerdo con esta invención, se pueden preparar por técnicas convencionales de mezcla, triturado y formación de tabletas, que son bien conocidas en la industria de las formulaciones farmacéuticas. La porción de liberación controlada puede, por ejemplo, ser fabricada por la compresión directa por punzones y troqueles equipaos a una prensa rotatoria que forma tabletas, el molde de expulsión o compresión, la granulación, seguido por la compresión, o la formación de una pasta y extrusión de la pasta en un mole o el corte del extrudado en longitudes cortas. La porción de liberación inmediata puede ser aplicada como un recubrimiento sobre la porción de liberación controlada por rociado, inmersión o recubrimiento en recipiente, o como una capa adicional por la formación de tabletas o compresión en la misma manera como la porción de liberación controlada. Cuando se obtienen las tabletas por la compresión directa, la adición de lubricantes puede ser útil y es algunas veces importante para promover el flujo del polvo y prevenir la ruptura superior de la tableta (ruptura de una porción de la tableta) cuando se alivia la presión. Lubricantes útiles son el estearato de magnesio (en una concentración del 0.25 al 3% en peso, preferiblemente de alrededor del 1% o menos en peso, en la mezcla en polvo) , y aceites de vegetales hidrogenados (preferiblemente triglicéridos hidrogenados y refinados de los ácidos palmítico y esteárico, a alrededor el 1% al 5% en peso, más preferiblemente alrededor del 2% en peso) . Excipientes adicionales pueden ser agregados para aumentar la capacidad de flujo del polvo, la dureza de la tableta, y la capacidad de desmenuzamiento de la tableta y para reducir la adherencia a la pared del troquel . La droga, que está contenida en la porción de liberación controlada de la tableta, puede ser de cualquier compuesto químico, complejo o composición que sea adecuada para la administración oral y que tenga el efecto biológico benéfico, preferiblemente un efecto terapéutico en el tratamiento de una enfermedad o una condición fisiológica anormal . La droga puede ser una droga de alta solubilidad o una droga escasamente soluble o insoluble, todo con referencia a la solubilidad en agua o un medio acuoso. Ejemplos de drogas de alta solubilidad son el clorhidrato de metformina, clorhidrato de vancomicina, captopril, lisinopril, lactobionato de eritromicina , clorhidrato de ranitidina, clorhidrato de sertralina, clorhidrato de ticlopidina, baclofen, amoxilina, cefuroxima axetil, cefacor, clindamicina, levodopa, doxifluridina , r mado1 , clorhidrato de fluoxitina, bupropion, cloruro de potasio, y ésteres de ampieilina. Ejemplos de drogas de baja solubilidad son el saguinavir, ritonavir, nelfinavir, tianfenicol, ciprofloxacina, carbonato de calcio, claritromicina, azitromicina, ceftazidina, aciclovir, ganciclovir, ciclosporina, digoxina, paclitaxel, sales de hierro, topiramato, cetoconazol y sulfonilureas , tal como la glimepirida, glipurida y glipizida. Otras drogas adecuadas para el uso serán evidentes a los expertos en la materia. La invención es de particular interés para los antibióticos y los inhibidores que convierten la angiotensina, particularmente el lisinopril, enalapril, captopril y benazepril . Un grupo particularmente preferido de drogas es el lisinopril, aciclovir, clorhidrato de metformina, baclofen, ciprofloxacina, fuorosemida, ciclosporina, clorhidrato de sertralina y carbonato de calcio. La droga que está contenida en la porción de liberación inmediata de la tableta es una droga escasamente soluble o insoluble, tal como las listadas anteriormente. Combinaciones de interés particular son el clorhidrato de metformina en la porción liberada controlada y una sulfonilurea, tal como la glimerpiridina, gliburida o glipizida en la porción de liberación inmediata. El clorhidrato de metformina y la glimepirida son particularmente preferidos. Se ofrecen los siguientes ejemplos para fines de ilustración solamente y o intentan limitar el ámbito de la invención.

EJEMPLOS Se obtuvieron tabletas que contienen 500 mg del clorhidrato de metformina y 2.10 mg de glimpirida, por el siguiente procedimiento.

Se usaron tabletas preformadas de clorhidrato de metformina, que incluyen 500 mg del clorhidrato de metformina y una matriz que contiene proporciones aproximadamente iguales en peso de la hidroxipropil-metilcelulosa y el poli (óxido de etileno) , para formar una tableta de 1000 mg. Luego se preparó una solución disolviendo cuatro partes del Polysorbate 80 (monooleato de sorbitán de polietileno) en 715 partes de agua desionizada, todo en peso. La glimepirida en forma de partículas (1.60 partes en peso, tamaño de partículas de 2 a 4 mieras de diámetro) fueron luego dispersadas en la solución de Polysorbate 80 y el Opadry YS-1 19025-A Clear (hidroxipropil-metil-celulosa, disponible de Colorcon, West Point, Pennsylvania, USA) se agregó en una cantidad de 80 partes en peso. La suspensión resultante se roció sobre las tabletas del clorhidrato de metformina a un régimen de 5 g/min, hasta que el peso de la tableta aumentó por el 11.2%. Lo anterior se ofreció primariamente para fines de ilustración. Debe se fácilmente evidente a los expertos en la materia que otras drogas se pueden incluir, y que las configuraciones, componentes, aditivos, proporciones, métodos de formulación y otros parámetros descritos aquí, se pueden modificar ulteriormente o sustituir en varias maneras, sin apartarse del espíritu y ámbito de la presente invención.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un método para la elaboración de una tableta farmacéutica, la cual, en la ingestión oral, entrega una primera droga por la liberación sustancialmente inmediata, y una segunda droga por liberación sostenida, definida como un régimen de liberación dentro del fluido gástrico, que es suficientemente lento para dejar al menos alrededor del 40% de dicha segunda droga no liberada, una hora después de la ingestión, y en la cual dicha primera droga es a lo sumo escasamente soluble en agua, y la relación en peso de dicha primera droga a dicha segunda droga es igual a o menor de aproximadamente 0.01:1, dicho método comprende: dispersar la segunda droga en una matriz sólida, para formar un núcleo unitario, el cual, en la inmersión dentro del fluido gástrico, libera dicha segunda droga por una liberación sostenida, en tanto retiene al menos una porción de la masa de dicha matriz sólida como un cuerpo coherente hasta que dichas segunda droga se libera completamente de la misma ,- depositar sobre la superficie de dicho núcleo unitario, una suspensión acuosa de partículas de dicha primera droga, que son iguales a o menores de aproximadamente 10 mieras de diámetro, usando una cantidad Se dicha primera droga, seleccionada para lograr dicha relación en peso con respecto a dicha segunda droga; y evaporar el agua desde dicha suspensión acuosa así depositada, para dejar una cubierta sólida que encierra dicho núcleo unitario y que contiene dicha primera droga.
2. Un método para la elaboración de una tableta farmacéutica, el cual, en la ingestión oral, entrega una primera droga, por la liberación sustancialmente inmediata, y una segunda droga por la liberación sostenida, definida como un régimen de liberación dentro del fluido gástrico, que es suficientemente lento para dejar al menos alrededor del 40% de dicha segunda droga sin liberar, una hora después de la ingestión, y en el cual dicha primera droga es a lo sumo escasamente soluble en agua y la relación en peso de dicha primera droga a dicha segunda droga es igual a o menor de aproximadamente el 0.01:1, dicho método comprende: combinar dicha segunda droga con una primera matriz sólida, para formar una capa de liberación sostenida, dicha primera matriz sólida es de una sustancia, la cual, cuando se forma en un -cuerpo" conerente y se sumerge en el fluido gástrico, libera dicha segunda droga por una liberación sostenida, mientras retiene al menos una porción de la masa de dicha primera matriz sólida como un cuerpo coherente, hasta que dicha segunda droga es liberada completamente de la misma; y combinar las partículas de dicha primera droga, que son guales a o menores de aproximadamente 10 mieras de diámetro, con partículas de una segunda matriz sólida, para formar una capa de liberación inmediata unida a dicha capa de liberación sostenida, como una tableta en capas, dicha segunda matriz sólida es de una sustancia que se separa en partículas de matriz discretas inmediatamente en la inmersión en el fluido gástrico, usando cantidades de dicha primera y segunda drogas seleccionada para lograr dicha relación en peso.
3. Un método, de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en el cual dichas partículas de dicha primera droga, son de un diámetro de aproximadamente 0.3 mieras hasta aproximadamente 10 mieras.
4. Un método, de acuerdo con las reivindicaciones 1 6 2, en el cual dicha primera droga tiene una solubilidad en agua-,—a— -°-e-,—nieTTO r_aTér_2%~_e^^eso
5. Un método, de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2 , en el cual dicha primera droga es una sulfonilurea y dicha segunda droga es un elemento seleccionado del grupo que consta del clorhidrato de metformina, clorhidrato de vancomicina, captopril, lactobionato de eritromicina, clorhidrato de ranitidina, clorhidrato de sertralina, clorhidrato de ticlopidina, amoxilina, cefuroxima axetil, cefaclor, clindamicina, doxifluridina, tramadol, clorhidrato de fluoxitina, ciprofloxacina, ganciclovir, bupropion, lisinopril, cefaclor, ciprofloxacina, sanguinavir, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, azitromicina, ceftazidina, ciclosporina, digoxina, paclitaxel, sales de hierro, topiramato y cetoconazol .
6. Un método, de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en el cual dicha primera droga es una sulfonilura, seleccionada del grupo que consta de la glimepirida, gliburida y glipizida, y dicha segunda droga es el clorhidrato de metformina.
7. Un método, de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en el cual dicha primera droga es la glimepirida y dicha -s^gtmdT-droga es el clorhidrato de metformina.
8. Un método, de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en el cual dicha matriz es un elemento seleccionado del grupo que consta del poli (óxido de etileno) , hidroxipropil- metil-celulosa y combinaciones del poli (óxido de etileno) y la hidroxipropil -metil-celulosa .
9. Un método, de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual dicha suspensión acuosa tiene un agente de suspensión disuelto en ella.
10. Un método, de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual dicha segunda matriz sólida es un elemento seleccionado del grupo que consta de la lactosa, celulosa microcristalina y combinaciones de lactosa y celulosa microcristalina .