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Gebiet der
Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine Methode zur Behandlung und Prophylaxe
von Diabetes Mellitus, insbesondere des Typ-2-Diabetes, und den
damit in Zusammenhang stehenden Stoffwechselstörungen und Folgekrankheiten
durch die im wesentlichen gleichzeitige Verabreichung mindestens
eines Insulinsensitizers, wie z.B. Metformin, in einer Zubereitung
mit verlängertem
Freisetzungsprofil sowie mindestens eines Insulinsensitizers in
einer Zubereitung mit unverändertem
Freisetzungsprofil und mindestens eines weiteren antidiabetischen
Wirkstoffs in einer Zubereitung mit unverändertem Freisetzungsprofil.
Hierdurch kann eine Verbesserung der relevanten Stoffwechselparameter
erzielt werden. Entsprechende Kombinationspräparate, die für diese
Methode verwendet werden können,
sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
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Hintergrund
der Erfindung
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Unter
der Bezeichnung Diabetes mellitus werden Störungen des Glukosestoffwechsels
zusammengefasst, die sich durch eine dauerhafte Erhöhung der
Zuckerkonzentration im Blut (Hyperglykämie) auszeichnen. Die Ursachen
einer solchen Hyperglykämie
sind vielfältig:
Beim Typ-1-Diabetes
wird kein eigenes Insulin mehr gebildet. Beim Typ-2-Diabetes dagegen
kann Insulin nicht in ausreichender Menge freigesetzt werden oder
an den Körperzellen
nicht seine volle Wirksamkeit entfalten. Typ-2-Diabetes ist daher gekennzeichnet durch
Insulinmangel, Insulinresistenz und einer verringerten Glukosetoleranz.
Gebräuchlich
sind auch noch die Definitionen IDDM (insulin dependent diabetes
mellitus) und NIDDM (non insulin dependent diabetes mellitus). Spezielle
Krankheitsbilder des Diabetes werden durch Begriffe wie z.B. MODY
(maturity onset diabetes of the young) oder LADA (latent autoimmune
diabetes with adult onset) definiert. Zusätzlich gibt es eine Gruppe
von Personen, deren Blutzucker zwar nicht die Kriterien eines Diabetes
erfüllt,
jedoch über
dem eindeutig normalen Bereich liegt. Es sind dies: 1. Personen
mit pathologischer Glucosetoleranz (Impaired Glucose Tolerance, IGT),
die definiert ist als 2-Stunden-Blutplasmaglucose > 140 mg/dl und < 200 mg/dl, sowie
2. Personen mit pathologischer Nüchternglucose
(Impaired Fasting Glucose, IFG). Diese ist definiert als Blutplasmaglucose > 110 mg/dl und < 126 mg/dl. Bei
diesen Gruppen handelt es sich um Hochrisikopersonen für Diabetes
und Makroangiopathie.
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Die
folgende Tabelle zeigt bevorzugte Grenzwerte der Stoffwechselparameter
für die
jeweiligen Krankheitsbilder auf und gibt labordiagnostische Äquivalente
für Plasma
und Blut an (nach der European Diabetes Policy Group (1999), European
Diabetes Policy Group, International Diabetes Federation (European
Region): Guidelines for Diabetic Care, Diabetic Med 1999; 16: Sept.).
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Die
Behandlung des Diabetes schließt
im allgemeinen eine Diät
und Bewegungstherapie ein. Sofern sich diese Maßnahmen als unzureichend erweisen,
werden antidiabetische Arzneimittel ergänzend verwendet.
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Zur
medikamentösen
Behandlung des Diabetes stehen mehrere Gruppen von antidiabetischen
Arzneimitteln zur Verfügung.
Während
beim Typ 1 Diabetes oder IDDM die Behandlung mit Insulin oder seinen Derivaten
im Vordergrund steht, kommen zur Behandlung des Typ 2 Diabetes oder
NIDDM vorzugsweise orale Antidiabetika in Frage. Bevorzugt sind
Insulinsensitizer wie z.B. Metformin oder Thiazolidindione wie Pioglitazon
und Rosiglitzon. Weiter bevorzugt sind Insulinsecretagogues. Insbesondere
sind unter den Insulinsecretagogues die Sulfonylharnstoffe wie Glibenclaimid,
Glimepirid oder Gliclazid oder Glinide wie Repaglinid und Nateglinid,
sowie alpha-Glucosidase-Inhibitoren wie Acarbose und Miglitol bevorzugt.
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Metformin,
ein 1,1-Dimethylbiguanid, ist ein orales Antidiabetikum, welches
zur Behandlung von NIDDM verwendet wird. Metformin ist z.B. unter
der Bezeichnung Glucophage im Handel und reduziert den Blutzuckerspiegel
schwerpunktmäßig durch
Hemmung der hepatischen Gluconeogenese sowie durch Reduktion der
Glucoseresorption und durch Verringerung der peripheren Insulinresistenz.
Metformin stimuliert nicht die Insulinfreisetzung aus den β-Zellen in
der Bauchspeicheldrüse,
sondern verbessert die Sensibilität des Gewebes für Insulin
und gilt daher als Insulinsensitizer.
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Es
ist daher nur bei einer Restaktivität der Inselzellen oder nach
Gabe von Insulin, seinen Derivaten oder solchen Stoffen wirksam,
die eine dem Insulin vergleichbare Wirkung aufweisen. Zusätzlich reduziert
Metformin den Lipid- und Cholesterinspiegel im Serum. Gastrointestinale
Beschwerden sind die üblichen
Nebenwirkungen, die bei der Einnahme von Metformin mehr oder weniger
stark auftreten.
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Sulfonylharnstoffe
wirken als Insulinsecetagogue durch Stimulierung der Insulinfreisetzung
und sind daher ebenfalls nur wirksam bei einer Restaktivität der Betazellen
im Pankreas. Beispiele solcher Sulfonylharnstoffe sind Glibenclamid
oder micronisiertes Glibenclamid (auch Glyburide genannt, im Handel
z.B. unter den Bezeichnungen DiaBeta, Micronase oder Glynase), Gliclazid,
Tolbutamid (im Handel z.B. unter der Bezeichnung Orinase), Glipzid
(im Handel z.B. unter den Bezeichnungen Glucotrol oder Glucotrol
XL), Tolazamid (im Handel z.B. unter den Bezeichnungen Tolinase
oder Ronase), Gliquidon, Chlorpropamid (im Handel z.B. unter der
Bezeichnung Diabinese), Acetohexamid (im Handel z.B. unter der Bezeichnung
Dymelor) oder Glimepiride (im Handel z.B. unter der Bezeichnung
Amaryl).
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Ähnlich wie
die Sulfonylharnstoffe fördern
auch die Glinide (nonsulfonylurea insulin secretagogues) wie Nateglinid
(im Handel z.B. unter der Bezeichnung Starlix), oder Repaglinid
(im Handel z.B. unter der Bezeichnung Prandin), die Freisetzung
von Insulin aus den Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse.
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Glitazone
(Thiazolidindione) wie Pioglitazon (im Handel z.B. unter der Bezeichnung
Actos) oder Rosiglitazon (im Handel z.B. unter der Bezeichnung Avandia),
aktivieren im Zellkern den sogenannten PPARγ-Rezeptor (Peroxisom-Proliferator-aktivierenden-Rezeptor-gamma).
Dieser Rezeptor ist an der Regulation verschiedener Mechanismen
im Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel beteiligt. Seine Aktivierung
erhöht
die Sensitivität
der Zellen von Leber, Muskulatur und Fettgewebe für Insulin.
Glitazone zählen
daher zu den Insulinsensitizern. Fettbausteine und Glukose werden
dadurch vermehrt in die Zellen aufgenommen und verstoffwechselt.
In der Leber verringert sich die Glukoseneubildung.
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α-Glucosidase-Inhibitoren
wie Acarbose (im Handel z.B. unter der Bezeichnung Precose) und
Miglitol (im Handel z.B. unter der Bezeichnung Glyset), hemmen die
Wirkung der Glucosidase, die zur Aufspaltung von Zwei- und Mehrfachzuckern
im Darm erforderlich ist. Dadurch wird der Abbau von Kohlenhydraten
im Darm und die Aufnahme der Einfachzucker ins Blut zwar nicht verhindert,
aber deutlich verzögert.
Der Anstieg des Blutzuckerspiegels nach dem Essen erfolgt somit
langsamer und weniger ausgeprägt.
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Die
Monotherapie des Typ 2 Diabetes mit oralen Antidiabetika kann eine
wirksame Behandlung über einen
Zeitraum von vielen Jahren sein. Jedoch lässt die Wirksamkeit der Monotherapie
in der Regel mit der Zeit nach. Wegen der sich ergänzenden
Wirkungsweisen von Insulinsensitizern wie z.B. Metformin und anderer
antidiabetischer Wirkstoffe ist die Behandlung des nicht-insulinabhängigen oder
Typ 2 Diabetes, durch Anwendung von Insulinsensitizern in Kombination
mit verschiedenen antidiabetischen Wirkstoffen etabliert (Kombinationstherapie).
In vielen Fällen
wirken Insulinsensitizer und insbesondere Metformin in Kombination
mit anderen antidiabetischen Stoffen synergistisch, so dass im Vergleich
zur Behandlung mit nur einem Wirkstoff in der Regel deutlich verbesserte
Stoffwechselparameter wie z.B. Fasting Plasma Glucose (FPG), Postprandial Plasma
Glucose (PPG), glycosyliertes Hämoglobin
(HbA1c) und Lipidwerte erzielt werden können.
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Die
Behandlung mit Kombinationen von Wirkstoffen erfolgt im Stand der
Technik dadurch, dass Metfomin oder ein anderer Insulinsensitizer
und ein weiterer antidiabetischer Wirkstoff, insbesondere ein Sulfonylharnstoff-Derivat wie z.B.
Glibenclamid, in verschiedenen und separaten. Zubereitungen oder
Darreichungsformen z.B. oral verabreicht werden. Ebenfalls werden
gemeinsame Zubereitungen von Metformin und einem weiteren antidiabetischen
Wirkstoff in Form eines Kombinationspräparates wie z.B. einer Tablette
verabreicht. In diesen Kombinationspräparaten kommen üblicherweise
der Insulinsensitizer und die weiteren Wirkstoffe der Kombinationen
in einer einzigen Formulierung zur Anwendung, die ein im wesentlichen
unverzögertes
und unverändertes
Freisetzungsprofil (immediate release formulation) für die Wirkstoffe
aufweist (z.B. U.S. 6,303,146).
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Da
bestimmte Insulinsensitizer wie z.B. Metfomin nur in hohen Dosen
wirksam sind, enthalten diese Zubereitungen neben den Wirkstoffen
oftmals nur geringe Mengen an Hilfsstoffen, um die äußeren Dimensionen
der Darreichungsform einzuschränken.
Im Falle solcher hoch dosierter Insulinsensitizer ist der weitere
antidiabetische Wirkstoff somit im wesentlichen in einer Matrix
des Insulinsensitizers enthalten. Insbesondere für die sehr schwer löslichen
bis praktisch unlöslichen
Stoffe (nach USP 27), wie Sulfonylharnstoffe, insbesondere Glibenclamid,
wird dadurch eine einzigartige Freisetzungskinetik erhalten. Diese
spezielle Freisetzungskinetik des zusätzlich zum Insulinsensitizer
eingesetzten Wirkstoffs kann außerdem
von seiner Partikelgröße abhängig sein
und ist entscheidend für
sein spezielles pharmakologisches Profil. Die Wirksamkeit der Kombination und
die Vermeidung unerwünschter
Wirkungen, wie der Hypoglykämie,
werden maßgeblich
durch dieses Profil bestimmt.
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Beispiele
für solche
Kombinationen, deren Wirkstoffe gemeinsam in einer Tablette formuliert
sind, sind die Produkte Glucovance (Metformin und Glibenclamide)
oder Metaglip (Metformin und Glipizide) von Bristol-Myers Sqibb
Co., USA.
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Die
Verwendung derartiger Kombinationspräparate hat den Vorteil, dass
dem Patienten bei einer Therapie mit verschiedenen Wirkstoffen die
Einnahme einer Vielzahl von unterschiedlichen Präparaten erspart wird. Im Vergleich
zur Anwendung von einzelnen Zubereitungen wurde festgestellt, dass
solche Kombinationspräparate
insbesondere durch das spezielle pharmakokinetische Profil des zusätzlich zum
Insulinsensitizer verwendeten antidiabetischen Wirkstoffs einen
oder mehrere Stoffwechselparameter verbessern können. Dies gilt insbesondere
wenn Metformin als Insulinsensitizer verwendet wird (Clinical Therapeutics,
Vol 24, No. 9, 2002).
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Oftmals
werden jedoch nach Einnahme dieser Kombinationen und insbesondere
bei Verwendung von Metformin enthaltenden Kombinationen gastrointestinale
Beschwerden festgestellt. Besonders zu Beginn einer Behandlung mit
Metformin enthaltenden Kombinationen aber auch im weiteren Verlauf
der Behandlung treten häufig
Nebenwirkungen im Bereich des Verdauungstraktes auf. Dabei kann
es sich um Magendruck und Appetitlosigkeit, aber auch um Durchfall, Übelkeit
und Blähungen
handeln. Oft wird auch über
einen metallischen Geschmack im Mund berichtet. Weitere mögliche Nebenwirkungen
des Metformins in solchen Kombinationen sind Kopfschmerzen, Schwindel,
Schwäche,
ein allgemeines Krankheitsgefühl
und Schlaflosigkeit.
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In
der Regel ist es erforderlich, die oben genannten Kombinationspräparate mehrfach
täglich
zu verabreichen bzw. die kombinierende Verabreichung von Einzelpräparaten
mehrfach täglich
durchzuführen,
um die therapeutischen Zielwerte der Stoffwechselparameter zu erreichen
und die gastrointestinalen und andere Nebenwirkungen abzuschwächen. Die
Notwendigkeit zur mehrfach täglichen
Verabreichung kann jedoch die Einnahme-Verlässlichkeit
(Patienten-compliance) des Patienten beeinträchtigen.
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Zur
weiteren Verbesserung der Patienten-compliance bei der Behandlung
mit Kombinationspräparaten
wird daher in WO 03/066028 eine Methode zur Herstellung einer Tablette
vorgeschlagen, die einen Insulinsensitizer in einer Zubereitung
enthält,
die ein verlängertes
Freisetzungsprofil aufweist (extended release). Damit soll eine
einmal tägliche
Verabreichung der Kombination möglich
sein, so dass in vielen Fällen
eine verbesserte Patienten-compliance bewirkt werden kann.
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Im
Gegensatz zu anderen bekannten Kombinationen oder Kombinationspräparaten
wird in WO 03/066028 die Herstellung eines Kombinationspräparates
beschrieben, bei dem auf den Tablettenkern, der einen Insulinsensitizer
in einer extended release Zubereitung enthält, zusätzlich eine Schicht einer weiteren
antidiabetisch wirkenden Substanz in einer Zubereitung aufgebracht
wird, die kein verlängertes
Freisetzungsprofil (immediate release) aufweist. Die unverlängerte Freisetzung
der weiteren antidiabetischen Substanz ist insbesondere dann angezeigt
und nicht nachteilig, wenn diese grundsätzlich bei einmal täglicher
Vergabe ausreichend lange wirksam ist. Dies trifft für viele
Antidiabetika, wie z.B. Sulfonylharnstoffe, insbesondere Glibenclamid
oder Glimepirid zu.
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Nach
Einnahme der Tablette wird die in der äußeren Schicht vorhandene Substanz
unverändert
und unabhängig
von der verlängerten
Freisetzung des Insulinsensitizers an die Magenflüssigkeit
abgegeben.
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Anders
als beispielsweise in den Kombinationspräparaten Glucovance oder Metaglip,
liegen die Wirkstoffe demnach nicht in einer gemeinsamen Zubereitung,
sondern getrennt vor.
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Bekannt
ist auch die getrennte und zeitgleiche Verabreichung von Metformin
als Insulinsensitizer in einer extended release Zubereitung (Glucophage
XR) und einem Sulfonylharnstoff-Derivat als anderen antidiabetischen
Wirkstoff (Prescribing information Glucophage XR, Bristol-Myers
Sqibb Co., USA). Hier besteht jedoch für den Patienten der Nachteil,
dass verschiedene Präparate
zu dosieren und einzunehmen sind.
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Sowohl
durch diese Art Verabreichung eines Insulinsensitizers mit einem
weiteren antidiabetischen Wirkstoff, als auch durch die Verabreichung
der nach WO 03/066028 erhaltenen Kombinationspräparate kann in vielen Fällen keine
ausreichende Unterdrückung
von postprandialen Glucoseexcursionen erzielt werden, wenn die Verabreichungen
der Wirkstoffe wie üblich
zu einer Mahlzeit erfolgt, da kurz nach der Verabreichung noch keine
ausreichende Konzentration an Insulinsensitizer aus den extended
release Zubereitungen freigesetzt sind, um eine signifikante Kombinationswirkung
mit dem weiteren Antidiabetikum zu bewirken.
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Zusätzlich bewirken
die nach WO 03/066028 erhaltenen Darreichungsformen durch die äußere Schicht
eine weitere Verzögerung
der Freisetzung des unter der Schicht befindlichen Insulinsensitziers.
Im Vergleich zu bekannten Kombinationspräparaten weisen diese Darreichungsformen
auch deutlich veränderte Freisetzungsprofile
für den
in der äußeren Schicht
der Tablette aufgebrachten, weiteren antidiabetischen Wirkstoff
auf. Dies gilt insbesondere, wenn es sich bei diesem antidiabetischen
Wirkstoff um einen schwer löslichen bis
praktisch unlöslichen
Stoff (nach U.S. Pharmacopoe, USP), wie z.B. einem Sulfonylharnstoff
handelt.
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Daher
ist ein Wechsel eines auf Kombinationspräparate mit unveränderter
Wirkstofffreisetzung eingestellten Diabetes-Patienten zu solchen
gemäß 03/066028
hergestellten Präparaten
in der Regel nicht ohne Weiteres möglich, sondern erfordert eine
den Patienten belastende und langwierige Anpassung der Dosierungen
des Insulinsensitizers und des weiteren antidiabetischen Wirkstoffs.
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Je
nach verwendetem Wirkstoff und Formulierung kann das Freisetzungsprofil
so ungünstig
sein, dass die optimale Wirksamkeit der Kombination nicht gewährleistet
ist oder sogar Hypoglykämien
verursacht werden.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Bei
der Behandlung von Diabetes Mellitus mit Kombinationen von Zubereitungen,
die einen oder mehrere Insulinsensitizer, wie z.B.
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Metformin
in einer Formulierung mit verlängertem
Freisetzungsprofil (extended release) enthalten und Zubereitungen,
die mindestens einen weiteren antidiabetischen Wirkstoff enthalten,
werden deutlich verbesserte Stoffwechselparameter erreicht, wenn
mindestens ein Insulinsensitizer zusätzlich und im wesentlichen gleichzeitig
in einer Formulierung mit unverändertem
Freisetzungsprofil (unmodified oder immediate release) verabreicht
wird. Die Methode zur Behandlung von Diabetes Mellitus lässt sich
auch zur Prophylaxe und zur Behandlung und Prophylaxe den damit
in Zusammenhang stehenden Stoffwechselstörungen einsetzen.
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Zur
Durchführung
der erfindungsgemäßen Methode
zur Behandlung und Prophylaxe des Diabetes Mellitus und den damit
in Zusammenhang stehenden Stoffwechselstörungen eignet sich insbesondere
ein Kombinationspräparat.
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Besonders
bevorzugt enthält
ein solches erfindungsgemäßes Kombinationspräparat mindestens
einen Insulinsensitizer, wie z.B. Metformin, in einer Zubereitung
mit einer verlängerten
Freisetzung (extended release), sowie mindestens einen weiteren
antidiabetischen Wirkstoff in einer mindestens einen Insulinsensitizer
enthaltenden Zubereitung, die eine unveränderte Freisetzung (immediate
release) bewirkt. Im Vergleich zur Behandlung mit bekannten Kombinationspräparaten
können
weiter verbesserte Stoffwechselparameter erhalten werden. Mit Hilfe
der erfindungsgemäßen Kombinationspräparate kann
auch bei Patienten mit starkem Diabetes in vielen Fällen durch
eine einmal tägliche
Verabreichung eine ausreichende Verbesserung der Stoffwechselwerte
erzielt werden, so dass die Patienten-compliance gesteigert werden
kann. Die Anwendung der erfindungsgemäßen Methode und die Verabreichung
der erfindungsgemäßen Kombinationspräparate zu
den Mahlzeiten schränkt
postprandiale Glucoseexcursionen weitgehend ein.
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Die
erfindungsgemäße Methode
zur Behandlung des Diabetes Mellitus weist bei Sekundärversagen, Komplikationen
und/oder einer erfolglosen Diätbehandlung
eine überlegene
therapeutische Wirksamkeit auf.
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Besonders
bevorzugt werden als erfindungsgemäße Kombinationspräparate orale
Darreichungsformen eingesetzt, wie z.B. Tabletten, die einen mehrschichtigen
Aufbau aufweisen oder die einzelnen Zubereitungen in voneinander
getrennten Bereichen der Darreichungsform enthalten. Andere Darreichungsformen, die
eine Separation der einzelnen Zubereitungen ermöglichen, sind ebenfalls bevorzugt.
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Als
besonders vorteilhaft hat sich herausgestellt, dass es oftmals ohne
weitere Dosisanpassung möglich
ist, den Patienten von bisher verwendeten immediate release Kombinationspräparaten
auf die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate umzustellen.
Auch bei mehrfach täglicher
Einnahme können
die häufig
bei der Anwendung der bisherigen insbesondere Metformin enthaltenden
Kombinationspräparate
auftretenden gastrointestinalen und anderen Nebenwirkungen durch
Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationspräparate wesentlich
verringert bzw. vermieden werden, wobei die antidiabetische Wirkung
verstärkt
oder verlängert
wird.
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Gegenüber den
gemäß dem Stand
der Technik bekannten und eingesetzten Antidiabetika wird durch die
erfindungsgemäße Methode
eine vereinfachte, erfolgsversprechendere Therapie mit einer verbesserten Wirksamkeit
auch für
kompliziertere Diabetes-Fälle
vom Typ I und Typ II gewährleistet.
Es ist ebenfalls möglich,
die erfindungsgemäße Methode
zur Behandlung von IGT oder IGF einzusetzen.
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Detailierte
Beschreibung der Erfindung
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Vor-
und nachstehend steht Metformin für die Verbindung 1,1-Dimethylbiguanid
(engl. N,N-Dimethylimidodicarbonimidic diamid) und seine Derivate,
Salze und Solvate und deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Vorzugsweise wird das Hydrochlorid, Hydrobromid, Fumarat, Succinat,
p-Chlorphenoxy, Acetat oder Embonat verwendet, wobei das Metformin-(2:1)-Fumarat
und das Metformin-(2:1)-Succinat bevorzugt sind. Als weiteres Derivat
kommt auch R(+)-5,6-dihydro-4-dimethylamino-2-imino-6-methyl-1,3,5-triazin
und seine Salze und Solvate wie z.B. das Hydrochlorid in Frage.
Insbesondere bevorzugt steht der Begriff Metformin für 1,1-Dimethylbiguanid-Hydrochlorid
(Metformin Hydrochlorid).
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Der
Begriff „Insulinsensitizer" umfasst in Bezug
auf die vorliegende Anmeldung alle antidiabetischen Wirkstoffe,
die weder das körpereigene
Insulin ersetzen können
noch eine im wesentlichen verstärkte
Ausschüttung
von Insulin bewirken. Bevorzugt umfasst der Begriff solche antidiabetischen
Wirkstoffe, die eine Insulinresistenz herabsetzen können, die
Wirksamkeit und/oder die Wirkungsdauer von Insulin erhöhen. Insbesondere
steht der Begriff „Insulinsensitizer" für ein Biguanid
wie z.B. Metformin, einen Peroxisome Proliferator-Activated Receptor
(PPAR) Agonisten, bevorzugt PPARγ-Agonisten
wie z.B. Thiazolidindione (TDZ), Oxyzolidindione oder CLX-0940,
insbesondere Rosiglitazon oder Pioglitazon oder einen DPIV Inhibitor.
Weiter bevorzugt sind Rosiglitazon, insbesondere Rosiglitazon Maleat,
Pioglitazone (Takeda), Mitsubishi's MCC-555 (U.S. 5,594,016) Glaxo-Welcome's GL-262570, Englitazone
(CP-68722, Pfizer) und/oder Darglitazone (CP-86325, Pfizer). Mischungen
von Metformin mit Thiazolidindionen werden in Gewichtsverhältnissen
von etwa 75 zu 1 zu etwa 0,1 zu 1, bevorzugt von etwa 5 zu 1 zu
etwa 0,5 zu 1 eingesetzt.
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Der
Begriff „Cmax" steht für die höchste Plasmakonzentration
eines jeweiligen Wirkstoffes innerhalb eines Dosierungsintervalls,
bevorzugt innerhalb von 24 Stunden.
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Der
Begriff „Tmax" steht für die verstrichene
Zeit nach der Verabreichung bei der Cmax erreicht wird.
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Der
Begriff „AUC" ist eine Abkürzung von „Area Under
Curve" und steht
für die
Fläche
unter der zeitabhängigen
Plasmakonzentrationskurve. AUC wird bevorzugt nach der Trapez-Methode
im 24 Stunden-Bereich ermittelt.
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Der
Begriff „Zubereitung" umfasst einen oder
mehrere Wirkstoffe, bevorzugt eine einen oder mehrere Wirkstoffe
enthaltende Formulierung. Insbesondere steht der Begriff „Zubereitung" für eine Formulierung,
die vorzugsweise durch Verpressung, Verkapselung und/oder Beschichtung
als eine individuelle Darreichungsform, wie z.B. einer Tablette,
oder als ein Bestandteil einer Darreichungsform, wie z.B. als Bestandteil
eines Kombinationspräparates,
insbesondere einer Kombinationstablette vorliegt. Eine Zubereitung
weist in der Regel ein bestimmtes Freisetzungsprofil für den jeweiligen
darin enthaltenen Wirkstoff auf.
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Ebenfalls
fallen unter den Begriff „Zubereitung" osmotische Tablettensysteme,
die den jeweiligen Wirkstoff z.B. durch eine Austrittsöffnung freisetzen.
Solche Tablettensyteme sind z.B. in U.S. 4,612,008, U.S. 5,024,843,
U.S. 5,082,668, U.S. 5,091,190, U.S. 5,545,413, U.S. 5,591,454 beschrieben
und können
im Sinne der Erfindung als Teil des Kombinationspräparates
verwendet werden. Die Dokumente werden hiermit als Referenz eingeführt.
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Der
Begriff „Kombinationspräparat" steht bevorzugt
für eine
vorzugsweise orale Darreichungsform, die mehrere verschiedene Zubereitungen
enthält.
Dabei können
die einzelnen Zubereitungen sowohl gleiche oder verschiedene Wirkstoffe
enthalten. Bevorzugt liegen die Zubereitungen in Form von gepressten
Schichten in den Kombinationspräparaten
vor. Besonders bevorzugt ist ein Kombinationspräparat eine Kombinationstablette,
insbesondere eine mehrschichtige Kombinationstablette, wobei sich
der Ausdruck „mehrschichtig" erfindungsgemäß bevorzugt
auf Schichten bezieht, die Wirkstoffe enthalten, während z.B.
lediglich Hilfsstoffe enthaltende Überzüge bei der Bestimmung der Anzahl
der Schichten nicht mitgezählt
werden.
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Der
Begriff „Freisetzung" steht bevorzugt
für den
Vorgang des Übergangs
mindestens eines Wirkstoffes einer Zubereitung in eine die Zubereitung
umgebende wässrige
Lösung,
wie z.B. der Magenflüssigkeit.
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Der
Begriff „Freisetzungsprofil" steht bevorzugt
für die
von der Zeit abhängige
Darstellung der Wirkstoffkonzentration, die von einer Zubereitung
an eine die Zubereitung umgebende wässrige Lösung, wie z.B. der Magenflüssigkeit,
abgegeben wird.
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Der
Begriff „unverändert", insbesondere im
Zusammenhang mit den Begriffen „Freisetzung" oder „Freisetzungsprofil" bedeutet, dass ein
oder mehrere Wirkstoffe aus einer Zubereitung im wesentlichen unverändert und
bevorzugt im wesentlichen unverlängert
freigesetzt wird. Die unveränderte
Freisetzung eines Wirkstoffes lässt
sich vorzugsweise durch die Verwendung einer Zubereitung erreichen,
die keine oder nur geringe Mengen retardierender Hilfsstoffe enthält und/oder
keine oder nur geringe Mengen retardierender Überzüge aufweist. Bevorzugt bedeutet
eine unveränderte
Freisetzung, dass die Freisetzung nicht oder höchstens etwa 10 Minuten, vorzugsweise
weniger als etwa 5 Minuten verzögert
wird und nicht oder höchstens
etwa eine Stunde, bevorzugt weniger als etwa 20 Minuten verlängert wird.
Im allgemeinen werden solche Zubereitungen auch unmodified oder
immediate release Zubereitungen genannt. Das Produkt Glucovance
ist ein Beispiel für
eine solche Zubereitung.
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Der
Begriff „verlängert", insbesondere im
Zusammenhang mit den Begriffen „Freisetzung" oder „Freisetzungsprofil" bedeutet, dass ein
oder mehrere Wirkstoffe im wesentlichen verlängert freigesetzt wird. Eine verlängerte Freisetzung
eines Wirkstoffes lässt
sich vorzugsweise durch die Verwendung einer Zubereitung erreichen,
die geeignete Mengen retardierenden Hilfsstoffe enthält und/oder
retardierende Überzüge aufweist. Bevorzugt
bewirkt eine verlängerte
Freisetzung eine zeitliche Ausdehnung der Wirkstoffabgabe an eine
die Zubereitung umgebende Lösung
auf bis zu etwa 24 Stunden, vorzugsweise mindestens etwa 2 bis etwa
12 Stunden, insbesondere etwa 4 bis etwa 16 Stunden. Im allgemeinen
werden solche Zubereitungen auch controlled oder extended release
Zubereitungen genannt. Das Produkt Glucophage XR ist ein Beispiel
für eine
solche Zubereitung.
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Der
Ausdruck „im
wesentlichen gleichzeitige Verabreichung" oder „im wesentlichen zeitgleiche
Verabreichung" bezieht
auf die zeitliche Abfolge der Verabreichung der unterschiedlichen
Zubereitungen der Wirkstoffe und definiert einen Zeitraum von etwa
1 Stunde, bevorzugt etwa 20 bis etwa 40 Minuten und besonders bevorzugt
ein Zeitraum von etwa 5 Sekunden bis etwa 5 Minuten. Ganz besonders
bevorzugt geschieht die Verabreichung der unterschiedlichen Formulierungen
der Wirkstoffe tatsächlich
zur selben Zeit, insbesondere durch Verwendung einer einzigen Darreichungsform,
die alle Wirkstoffe in ihren unterschiedlichen Zubereitungen enthält oder
durch unmittelbar nacheinander folgende Einnahme verschiedener Formulierungen
oder Zubereitungen.
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Die
Besonderheit der erfindungsgemäßen Methode
zur Behandlung und Prophylaxe von Diabetes Mellitus, insbesondere
des Typ-2-Diabetes, und den damit in Zusammenhang stehenden Stoffwechselstörungen und
Folgekrankheiten liegt darin, dass mindestens ein Insulinsensitizer,
wie z.B. Metformin in mehreren unterschiedlichen Zubereitungen im
wesentlichen gleichzeitig verabreicht wird. Eine Zubereitung bewirkt
eine verlängerte
Freisetzung des Insulinsensitizers. Eine weitere Zubereitung bewirkt
eine unveränderte
Freisetzung des jeweiligen Insulinsensitizers. Zusätzlich wird
mindestens ein weiterer antidiabetischer Wirkstoff im wesentlichen
gleichzeitig mit den Zubereitungen der Insulinsensitizer verabreicht.
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Die
effektive nach Einnahme der Kombinationspräparate an die Magenflüssigkeit
abgegebene Menge an Insulinsensitizer setzt sich daher aus den zu
einer bestimmten Zeit aus den verschiedenen Zubereitungen freigesetzten
Mengen zusammen.
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Besonders
bevorzugte Kombinationspräparate
enthalten erfindungsgemäß mindestens
einen Insulinsensitizer, wie z.B. Metformin, in einer Zubereitung
mit einer verlängerten
Freisetzung (extended release), sowie mindestens einen weiteren
antidiabetischen Wirkstoff in einer mindestens einen Insulinsensitizer
enthaltenden Zubereitung, die eine unveränderte Freisetzung (immediate
release) bewirkt. Im Vergleich zur Behandlung mit bekannten Kombinationspräparaten
können
weiter verbesserte Stoffwechselparameter erhalten werden. Mit Hilfe
der erfindungsgemäßen Kombinationspräparate kann
auch bei Patienten mit starkem Diabetes in vielen Fällen durch
eine einmal tägliche
Verabreichung eine ausreichende Verbesserung der Stoffwechselwerte
erzielt werden, so dass die Patienten-compliance gesteigert werden
kann. Die Anwendung der erfindungsgemäßen Methode und die Verabreichung
der erfindungsgemäßen Kombinationspräparate zu
den Mahlzeiten schränkt
postprandiale Glucoseexcursionen weitgehend ein.
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Dadurch,
dass die Konzentration an Insulinsensitizer im Blut nach Verabreichung
der erfindungsgemäßen Präparate bereits
nach kurzer Zeit vergleichsweise hoch ist, setzt in Gegenwart des
weiteren Wirkstoffs, der ebenfalls unverändert freigesetzt wird, bereits
kurz nach der Einnahme die vorzugsweise synergistische Kombinationswirkung
ein. Bei einer Einnahme des Kombinationspräparates zu den Mahlzeiten werden
somit postprandiale Glucoseexcursionen minimiert.
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Die
erfindungsgemäße Methode
lässt sich
auch durch die Verwendung eines Kombinationspräparates durchführen, das
mindestens einen Insulinsensitizer wie z.B. Metformin in einer Zubereitung
mit einem verlängerten
Freisetzungsprofil (extended release) enthält, sowie eine einen Insulinsensitizer
wie z.B. Metformin enthaltende Zubereitung, die ein unverändertes
Freisetzungsprofil (immediate release) aufweist. Diese Art von Kombinationspräparaten
wird erfindungsgemäß im wesentlichen.
zeitgleich mit einer mindestens einen weiteren antidiabetischen
Wirkstoff enthaltenden Zubereitung verabreicht, die eine unveränderte Freisetzung
(immediate release) bewirkt. Eine Beschichtung dieses Kombinationspräparates
mit mindestens einem weiteren antidiabetischen Wirkstoff z.B. gemäß WO 03/066028
oder Verpressung mit einer mindestens einen weiteren antidiabetischen
Wirkstoff enthaltenden tablettierbaren Formulierung ist möglich. Ein
solches Produkt ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
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Ein
bevorzugtes Produkt für
eine Ausführungsform
der erfindungsgemäßen Methode,
bei der die Verabreichung des weiteren antidiabetischen Wirkstoffes
separat erfogt, ist dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens einen
Insulinsensitizer in einer Zubereitung mit verlängertertem Freisetzungsprofil
sowie mindestens einen Insulinsensitizer in einer Zubereitung mit
unverändertem
Freisetzungsprofil enthält,
und die verschiedenen, mindestens einen Insulinsensitizer enthaltenden
Zubereitungen in separaten Schichten oder Bereichen des Kombinationspräparates
vorliegen.
-
Durch
entsprechende Auswahl der retardierenden Hilfsstoffe ist es in der
Regel auch möglich,
eine nur eine einzige Formulierung mindestens eines Insulinsensitizers
enthaltende Zubereitung zu erhalten, die für den jeweiligen Wirkstoff
ein verlängertes
Freisetzungsprofil aufweist, jedoch nach Verabreichung zunächst einen
signifikanten Anteil, vorzugsweise mindestens etwa 15 %, insbesondere
mindestens etwa 20 % des jeweiligen Wirkstoffes, im wesentlichen
unverlängert,
bevorzugt innerhalb von höchstens
etwa 10 bis etwa 15 oder etwa 20 Minuten, freisetzt. Dieses Phänomen wird
im allgemeinen als „burst" bezeichnet und tritt
auf, wenn ein retardierendes Polymer als Hilfsstoff verwendet wird,
das nach Verabreichung der Zubereitung nur relativ langsam hydratisiert.
-
Auch
eine solche einzelne Zubereitung gilt für die vorliegende Anmeldung
als ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, das
mindestens einen Insulinsensitizer in einer Zubereitung mit verlängertem
Freisetzungsprofil aufweist und mindestens einen Insulinsensitizer
in einer Zubereitung mit unverändertem
Freisetzungsprofil enthält.
-
Als
weitere antidiabetische Wirkstoffe für die erfindungsgemäße Methode
kommen alle hierfür
bekannten Stoffe in Frage. Bevorzugt werden orale Antidiabetika,
insbesondere solche die mit einem Insulinsensitizer synergistisch
wirken. Diese sind in der Regel für die Behandlung von Diabetes
Typ 2 geeignet. Weiterhin sind Antidiabetika bevorzugt, die bei
der Behandlung von Typ 1 Diabetes geeignet sind.
-
Die
erfindungsgemäßen Kombinationspräparate werden
hauptsächlich
zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ II verwendet, wobei in
Gegenwart von Insulin und/oder seinen Derivaten auch Diabetes mellitus Typ
I behandelt werden kann. In den für Typ I Diabetes geeigneten
Kombinationspräparaten
werden vorzugsweise neben dem Insulinsensitizer keine Insulinsecretagogues
und bevorzugt lediglich Glucosidaseinhibitoren wie Acarbose eingesetzt.
-
Die
mit Diabetes Mellitus in Zusammenhang stehenden Stoffwechselstörungen und
Folgekrankheiten umfassen beispielsweise das Metabolische Syndrom,
Hyperlipidämie,
Hyperlipoproteinämie,
Fettleber, Übergewicht,
Gefäßkomplikationen,
diabetische Retinopathie, diabetische Nervenschädigungen (Polyneuropathie),
diabetische Nephropathie, Polycystisches Ovarsyndrom (PCOS), Atherosklerose,
makroangiopathische Komplikationen, diabetisch bedingte Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Hypertonie,
Hyperkoagulabilität,
gestörte Fibrinolyse,
präthrombotische
Zustände,
Angina Pectoris, Herzinfarkt, Schlaganfall, Hyperurikämie.
-
In
den erfindungsgemäßen Kombinationen
mit Insulinsensitizern kommen als weitere antidiabetisch wirksame
Verbindungen alle antidiabetischen Wirkstoffe in Frage, die entweder
das körpereigene
Insulin ersetzen können
oder eine verstärkte
Ausschüttung
von Insulin bewirken (Insulinsecretagogues) oder den Lipidstoffwechsel
beeinflussen. Es sind orale Antidiabetika bevorzugt, wie z.B. Sulfonylharnstoffe.
Insbesondere sind in den erfindungsgemäßen Kombinationen mit Insulinsensitizern
die folgenden antidiabetischen Wirkstoffe bevorzugt: Guarmehl, Glibenclamid
(auch Glyburide oder 1-[[p-[2-(5-Chlor-o-anisamido)ethyl]phenyl]sulfonyl]-3-cyclohexylharnstoff
genannt), Tolbutamid, Glimepirid (U.S. 4,379,785) Gliclazid, Glipizid,
Glibornurid, Gliquidon, Glisoxepid, Chlorpropamid, Acarbose, Linoglirid,
Nateglinid, Octreotid, Pioglitazon, Repaglinid, oder Vaglibose.
Besonders bevorzugt sind Acarbose, Glibenclamid, Glibornurid, Gliclazid,
Glimepirid, Gliquidon.
-
Metformin
wird vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis von etwa 300 zu 1 bis
etwa 50 zu 1 zum Sulfonylharnstoff-Derivat verwendet.
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Die
erfindungsgemäßen Kombinationspräparate können weiterhin
hypolipidämische
Wirkstoffe, wie z.B. Fenofibrat, Gemfibrozil, Clofibrat, Bezafibrat,
Ciprofibrat oder Clinofibrat oder Statine wie z.B. Lovastatin oder
Simvastatin enthalten.
-
Die
bevorzugten erfindungsgemäßen Kombinationspräparate umfassen
mindestens zwei unterschiedliche Zubereitungen, die einen oder mehrerer
und vorzugsweise die gleichen Insulinsensitizer enthalten: Einerseits
die Zubereitung mit verlängertem
Freisetzungsprofil, die in der Regel neben dem jeweiligen Insulinsensitizern
lediglich Retardierungsmittel, wie z.B. Matrixbildner und andere
Hilfsstoffe enthält,
jedoch vorzugsweise keine weiteren Wirkstoffe. Andererseits die
Zubereitung mit unverändertem
Freisetzungsprofil, die mindestens einen Insulinsensitizer mit mindestens
einem weiteren antidiabetischen Wirkstoff in einer Mischung enthält.
-
Zubereitungen
mit im wesentlichen unveränderter
Freisetzung von Insulinsensitzern wie z.B. Metformin und weiteren
Wirkstoffen sind bekannt oder können
nach an sich bekannten Methoden analog zu bekannten Zubereitungen
hergestellt werden. Besonders bevorzugt werden solche Zubereitungen
verwendet, die analog zu Zubereitungen von arzneimittelrechtlich
zugelassenen Produkten, die die jeweiligen Wirkstoffe oder Kombinationen
enthalten, wie z.B. Glucovance (Metformin und Glibenclamid) oder
Metaglip (Metformin und Glipizid, Bristol-Myers Sqibb Co, USA) hergestellt
werden. Die Herstellung der Zubereitungen erfolgt bevorzugt z.B.
nach U.S. 6,303,146.
-
Zubereitungen,
mit verlängertem
Freisetzungsprofil für
Metformin sind ebenfalls bekannt oder können nach an sich bekannten
Methoden analog zu bekannten Zubereitungen z.B. nach U.S. 6,475,521,
U.S. 6,660,300 oder U.S. 6,340,475 hergestellt werden, die hiermit
als Referenz eingeführt
werden. Besonders bevorzugt werden solche Zubereitungen verwendet,
die analog zu Zubereitungen von arzneimittelrechtlich zugelassenen
Produkten hergestellt werden, die eine verlängerte Freisetzung von Metformin
als Insulinsensitizer bewirken, wie z.B. Glucophage XR (Bristol-Myers
Sqibb Co, USA) oder Fortamet (Andrx Pharmaceuticals, USA).
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Die
erfindungsgemäßen Kombinationspräparate können in
verschiedenen Darreichungsformen vorliegen. Bevorzugt sind feste
orale Darreichungsformen, wie z.B Tabletten, Dragees, Granulate,
Pellets oder Kapseln, die die obengenannten Zubereitungen beispielsweise
als Pellets enthalten.
-
Tabletten
sind bevorzugt, die die verschiedenen Zubereitungen in einzelnen
Bereichen enthalten, die aufgrund ihrer Form und/oder Lage nicht
als Schicht bezeichnet werden können.
Solche Tabletten werden vorzugsweise durch die Verpressung von geeigneten
Pellets mit den unterschiedlichen Zubereitungen z.B. analog zu U.S.20030170302
erhalten. Pellets mit verlängertem
Freisetzungsprofil für
einen oder mehrere Insulinsensitizer wie z.B. Metformin können retardierende
Hilfstoffe enthalten oder auch mit retardierenden Coates umgeben
sein. Die Herstellung der Pellets erfolgt nach bekannten Methoden,
wie sie z.B. in
DE10104880 beschrieben
werden.
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Die
erfindungsgemäßen Kombinationspräparate lassen
sich beispielsweise durch Abfüllung
der Pellets in Kapseln erhalten.
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Vorzugsweise
lassen sich aus den Pellets multipartikuläre Arzneiformen herstellen
die die verschieden Zubereitungen in einzelnen Bereichen enthalten.
Diese Art der erfindungsgemäßen Kombinationspräparate können durch
Verpressen eines Bindemittels mit den, z.B. mit magensaftresistenten
(Meth) acrylat Copolymeren überzogenen
Pellets erhalten werden. Derartige Verfahren sind z.B. sind aus
Beckert et al. (1996), "Compression
of enteric-coated pellets to disintegrating tablets", International Journal
of Pharmaceutics 143, S. 13-23, bekannt.
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Die
einzelnen Schichten oder Bereiche der erfindungsgemäßen Kombinationspräparate können zusätzlich durch
Trennschichten oder – lagen,
die vorzugsweise lediglich Hilfsstoffe enthalten, voneinander separiert
sein. Solche Trennschichten bestehen z.B. aus Materialien, die üblicherweise
in der Tablettierung oder Pelletierung als Coating Verwendung finden.
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Besonders
bevorzugt sind jedoch Mehrschichttabletten, die die verschiedenen
Zubereitungen in voneinander getrennten, einzelnen Schichten enthalten.
Erfindungsgemäße Mehrschichttabletten
können
analog zu bekannten Verfahren und nach bekannten Methoden, wie sie
z.B in R. Voigt, „Lehrbuch
der pharmazeutischen Technologie„, 6. Auflage, Seite 225 ff.
beschrieben sind erhalten werden. Sie werden hiermit als Referenz
eingeführt.
-
Als
Mehrschichttabletten sind insbesondere Zweischichttabletten bevorzugt.
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Vorzugsweise
erfolgt die Herstellung der Mehrschichttabletten, indem die Wirkstoff-Zubereitungen
der einzelnen Schichten zunächst
getrennt z.B. durch Mischen der einzelnen Bestandteile und gegebenenfalls Granulation
und Vorverpressung bereitgestellt werden. Die verschiedenen Schichten
werden dann auf einer Tablettenpresse, vorzugsweise einer Rundläufermehrschichttablettenpresse,
aufeinanderfolgend zu einer Tablette verpresst. Durch eine Trennschicht
kann verhindert werden, dass die wirkstoffhaltigen Schichten, miteinander
in Kontakt kommen.
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Zur
Herstellung von Insulinsensitizern enthaltenden Zubereitungen mit
unverändertem
Freisetzungsprofil werden die Wirkstoffe und Hilfsstoffe vorzugsweise
im Wirbelschichtgranulator gleichmäßig vermischt und nach Zugabe
einer Bindemittellösung
zu Granulatkörnern
verarbeitet, in denen Wirk- und Hilfsstoffe in homogener Verteilung
enthalten sind. Nach Beendigung der Granulierung kann das Granulat
zerkleinert, gesiebt und getrocknet werden. Das Granulat kann direkt
zur Herstellung der Kombinationspäparate verwendet werden. Es
kann aber auch zunächst
zu Tabletten oder Pellets gepresst werden, die später zum
erfindungsgemäßen Kombinationspräparat weiterverarbeitet
werden.
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Vorzugsweise
enthält
das zur Herstellung des Granulats eingesetzte Wirkstoffgemisch ein
Granulierbindemittel. Das Granulierbindemittel ist insbesondere
ein Polyvinylpyrrolidon (Povidon), beispielsweise ein Polyvinylpyrrolidon
mit einem Molekulargewicht von etwa 45000. Das Polyvinylpyrrolidon
wird vorzugsweise in einem Anteil von 2 bis 4 Gew.%, bezogen auf
das Gewicht der fertigen Zubereitung, eingesetzt.
-
Vor
der Tablettierung kann das Granulat der Zubereitung mit unverändertem
Freisetzungsprofil mit einem Verdünnungsmittel und Tablettierhilfsstoffen
vermischt werden. Als Verdünnungsmittel
kommt jeglicher üblicherweise
für diesen
Zweck verwendete Stoff in Frage, wie z.B. mikrokristalline Cellulose.
Als Tablettierhilfsstoff kommt jeglicher üblicherweise für diesen
Zweck verwendete Stoff in Frage, wie z.B. Magnesiumstearat. Die
Zubereitung kann weitere bekannte Hilfstoffe enthalten. Bevorzugte
Hilfsstoffe sind z.B. Wasser, Gelantine, Gummmi arabicum, Milchzucker,
Stärke,
Magnesiumstearat, Croscarmellose Natrium, mikrocristalline Cellulose,
Talk, pflanzliche Öle
oder Polyalkylenglykole. Gegebenenfalls können darüber hinaus Konservierungs-,
Stabilisierungs-, Netzmittel, Emulgatoren, Antioxidantien oder Salze
zur Veränderung
des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten sein.
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Die
erfindungsgemäße Zubereitung
kann bevorzugt durch ein Verfahren erhalten werden, das die folgenden
Stufen umfasst:
- a) Erzeugen eines Granulats
durch Naßgranulierung
eines Gemischs aus mindestens einem Insulinsensitizer und weiterem
Wirkstoff;
- b) Vermischen des Granulats mit Tablettierhilfsstoffen und Verdünnungsmitteln.
-
Sofern
die Zubereitung zunächst
zu Schichten oder Pellets gepresst wird, bevor sie zum erfindungsgemäßen Kombinationspräparat weiterverarbeitet
wird, können Überzüge nach üblichen
Verfahren, wie z.B. Dragieren, Aufsprühen von Lösungen, Dispersionen oder Suspensionen,
durch Schmelzverfahren oder durch Pulverauftragsverfahren aufgebracht
werden.
-
Vorzugsweise
können
die erhaltenen Schichten oder Pellets mit einem hydrophilen Cellulosepolymer und/oder
Talkum beschichtet werden. Das hydrophile Cellulosepolymer kann
2-Hydroxypropylmethylcellulose sein. Bevorzugt ist es ein handelsüblicher Überzug wie
z.B. Opadry (Colorcon, UK).
-
Bevorzugte
mindestens einen Insulinsensitizer wie z.B. Metformin enthaltende
Zubereitungen mit unveränderter
Freisetzung enthalten Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid als
weiteren antidiabetischen Wirkstoff. Besonders bevorzugt ist Glibenclamid.
-
Bevorzugt
wird eine erfindungsgemäße Zubereitung
mit unverändertem
Freisetzungprofil, die eine Kombination aus Glibenclamid und Metformin
in einer einzigen Formulierung enthält, worin die Teilchengrößenverteilung
des Glibenclamids derart gewählt
ist, dass etwa 90 % bis 100 % eine Teilchengrösse von maximal 40 μm haben,
bevorzugt maximal 25 μm
beträgt.
Bevorzugt ist weiterhin eine Zubereitung in der mindestens etwa
75 %, bevorzugt mindestens etwa 90 % eine Teilchengrösse von
maximal 22 μm
haben. Bevorzugt ist ebenfalls eine Zubereitung in der mindestens
etwa 80 %, bevorzugt mindestens etwa 85 %, eine Teilchengrösse von
maximal 12 μm
haben. Bevorzugt ist weiterhin eine Zubereitung in der mindestens
etwa 50 %, bevorzugt mindestens etwa 60 %, eine Teilchengrösse von
maximal 10 μm
haben. Bevorzugt ist weiterhin eine Zubereitung in der mindestens
etwa 25 %, bevorzugt mindestens etwa 35 %, eine Teilchengrösse von
maximal 6 μm
haben. Bevorzugt ist weiterhin eine Zubereitung in der mindestens
etwa 20 %, bevorzugt mindestens etwa 40 % eine Teilchengrösse von
maximal 3 μm
haben.
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Bevorzugt
ist weiterhin eine Zubereitung in der mindestens etwa 5 %, bevorzugt
mindestens etwa 20 %, insbesondere mindestens etwa 30 eine Teilchengrösse von
maximal 2 μm
haben. Dabei ist eine Zubereitung umso bevorzugter, je mehr bevorzugte
Teilchengrößenverteilungen
sie aufweist.
-
Besonders
wird eine Teilchengrößenverteilung
bevorzugt, bei der etwa 20-30
% der Teilchen eine Größe von maximal
6 μm haben,
etwa 40-60 der Glibenclamid-Teilchen eine Größe von maximal 7-10 μm haben und
etwa 60-90 % der Teilchen eine Größe von maximal 21 μm aufweisen.
Ganz besonders wird eine Teilchengrößenverteilung bevorzugt, bei
der etwa 25 % der Glibenclamid-Teilchen eine Größe von maximal 6 μm haben,
etwa 50 % der Teilchen eine Größe von maximal
7-10 μm
haben und etwa 75 % der Teilchen eine Größe von maximal 21 μm aufweisen.
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In
einer weiteren erfindungsgemäßen Zubereitung
mit unverändertem
Freisetzungprofil, die eine Kombination aus Glibenclamid und Metformin
in einer einzigen Formulierung enthält, ist die Teilchengrößenverteilung
des Glibenclamids derart ausgewählt,
dass höchstens
10 % der Teilchen kleiner als 2 μm
und höchstens 10
% der Teilchen größer als
60 μm sind.
Bevorzugt wird eine Teilchengrößenverteilung
in dieser Zubereitung, bei der höchstens
10 % der Teilchen kleiner als 3 vm und höchstens 10 der Teilchen größer als
40 μm sind. Insbesondere
weist diese Zubereitung eine Teilchengrößenverteilung auf, bei der
höchstens
25 % der Teilchen kleiner als 11 μm
und höchstens
25 % der Teilchen größer als
46 μm sind.
Vorzugsweise sind in dieser Zubereitung 50 % der Glibenclaimid-Teilchen kleiner
als 23 μm.
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Die
Teilchengrößenverteilungen
werden vorzugsweise durch Laserbeugung (Low Angle Laser Light Scattering)
ermittelt und bevorzugt als Volumenanteil dargestellt.
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Der
jeweilige spezifische Teilchengrößenbereich
des Glibenclamids kann bespielsweise durch Sieben oder Vermahlen
in einer Mühle,
vorzugsweise einer Strahlmühle,
erzielt werden. Ebenso ist es möglich,
die erforderlichen Teilchengrößen durch
Sprühtrockung
einer Glibenclamidhaltigen Lösung
oder durch Ausfällung oder
Kristallisation aus einer Glibenclamid-haltigen Lösung zu
erhalten, wobei vorzugsweise überkritische
Lösungsmittel
wie Kohlendioxid bevorzugt sind.
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Bevorzugte
Zubereitungen mit unverändertem
Freisetungsprofil enthalten etwa 50 bis etwa 250 mg Metformin Hydrochlorid,
etwa 1,0 bis etwa 5,0 mg Glibenclamid, etwa 0,5 bis etwa 15,0 mg
Croscarmellose Natrium, etwa 5,0 mg bis etwa 60,0 mg microcristalline
Cellulose, etwa 0,5 mg bis etwa 18,0 mg Polyvinylpyrrolidon, etwa
0,5% bis etwa 10% Magnesiumstearat und etwa 1 bis etwa 5 % eines
handelsüblichen
Film-Überzugs
wie z.B. Opadry (Colorcon, UK).
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Besonders
bevorzugte Zubereitungen enthalten etwa 100,0 mg Metforminhydrochlorid,
etwa 1,25 mg Glibenclamid, etwa 2,8 mg Croscarmellose Natrium, etwa
11,3 mg microcristalline Cellulose, etwa 4,0 mg Polyvinylpyrrolidon
und etwa 1 % Magnesiumstearat.
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Während für die obengenannten
Zubereitungen mit unverändertem
Freisetzungsprofil in der Regel keine oder nur geringe Mengen von
Matrixbildnern verwendet werden, kommen zur Herstellung von mindestens
einem Insulinsensitizer wie z.B. Metformin enthaltenden Zubereitungen
mit verlängertem
Freisetzungsprofil vorzugsweise retardierende Hilfsstoffe wie z.B.
Matrixbildner zum Einsatz. Derartige erfindungsgemäße Zubereitungen
sind z.B. bekannt aus U.S. 6,475,521, U.S. 6,660,300 oder U.S. 6,340,475,
die hiermit als Referenz eingeführt
werden.
-
Geeignete
retardierende Matrixbildner können
hydrophile oder hydrophobe Polymere, wie z. B. Gummis, Celluloseether,
Celluloseester, Acrylharze, Materialen, die auf Proteinen basieren,
Nylon, Polyvinylchlorid, Stärke
und Polyvinylpyrrolidon darstellen. Als wasserlösliche Polymere werden u. a.
Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose,
Hydroxyethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Poly(vinylalkohole),
Alginate, Polydextrose, Carboxymethylen, hydrierte Hydroxyalkylcellulose
und Hydroxypropylmethylcelluloseether verwendet. Als wasserunlösliche Polymere
werden Polyvinylchlorid, Ethylcellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose
(teilweise wasserlöslich,
je nach mittleren Substitutionsgrad), Celluloseacetate, Celluloseacetatphthalate,
Ethylenvinylalkohol, Alginsäure
und deren Derivate, Acrylsäure-
und Methacrylsäure-Copolymere,
Methylmethacrylat-Copolymere, Ethoxyethylmethacrylat-Copolymere,
Cyanoethylmethacrylate, Aminoalkylmethacrylat- Copolymere, Poly(acrylsäure), Poly(methacrylsäure), Methacrylsäurealkylamid-Copolymere,
Poly(methylmethacrylate), Poly(methacrylsäureanhydride), Methylmethacrylate,
Polymethacrylate, Poly(methylmethacrylat)-Copolymer, Polyacrylamide, Aminoalkylmethacrylat-
Copolymere und Glycidylmethacrylat-Copolymere verwendet.
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Als
Hydrokolloidbildner bzw. als hydrophile Quellstoffe im Sinne der
Erfindung sind die üblichen
hydrophilen Gelbildner geeignet, wie beispielsweise Cellulosederivate,
Dextrine, Stärke,
Polymere auf Kohlenhydratbasis, natürliche und hydrophile Gummen,
Xanthane, Alginate, Gelatine, Polyacrylsäure, Polyvinylalkohol oder
Polyvinylpyrrolidon. Im Falle der Cellulosederivate kommen bevorzugt
die Alkyl- oder Hydroxyalkylcellulose-Derivate in Frage, wie z.
B. Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose,
Hydroxypropylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose
oder Natriumcarboxymethylcellulose. In einer bevorzugten Ausführungsvariante
der Erfindung kommt Methylhydroxypropylcellulose (MHPC) zum Einsatz.
Die Hydrokolloidbildner können
sowohl einzeln als auch in Gemischen von zwei oder mehreren Kolloidbildnern
verwendet werden. Als geeignete polymere Kolloidbildner auf Cellulosebasis
können
die üblichen für pharmazeutische
Zwecke geeigneten Polymere mit unterschiedlichem Substitutionsgrad
und/oder unterschiedlichem Molekulargewicht, entsprechend einem
unterschiedlichen Viskositätsgrad
der wäßrigen Lösung, eingesetzt
werden.
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Die
Verwendung von Hydrokolloidbildnern als Retardierungsmittel beruht
auf der Eigenschaft der Hydrokolloidbildner, daß dieser bei Kontakt mit Freisetzungsmedium
oder Verdauungssäften
unter Quellung eine Gelmatrix ausbildet, die unter Erosion den Wirkstoff
freisetzt. Das Zusammenwirken von Hydrokolloidbildner-Menge und
Viskositätsgrad
bestimmt dabei den Freisetzungsverlauf.
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Ebenso
können
als Matrixbildner verdauliche, langkettige Fettsäuren, Fettalkohole oder Glycerinester von
Fettsäuren
verwendet werden.
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Weitere
mögliche
Matrixbildner können
Polyalkylenglykole sowie jegliche Kombinationen der aufgeführten matrixbildenden
Stoffe sein.
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Eine
geeignete kontrolliert freisetzende Matrixform kann neben mindestens
einem Insulinsensitizer bekannte, wasserlösliche Hilfsstoffe, welche,
genauso wie der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe, in ein Gerüst, gebildet
aus wasserunlöslichen,
unverdaulichen Hilfsstoffen, eingebettet sind, enthalten. Durch
Herauslösen
der löslichen
Bestandteile entstehen Poren, durch die der bzw. die Wirkstoffe)
nach außen
diffundieren. Als gerüstbildende
Substanzen können
Polymere wie Polyvinylchlorid, Polyethylen, Polyamid, Silicone,
Ethylcellulose und Methacryl-Acrylat-Copolymere eingesetzt werden.
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Eine
derartige kontrolliert freisetzende Matrix kann aus einer oder mehreren
Alkylcellulosen und einem oder mehreren C12-C36 aliphatischen Alkoholen sowie wahlweise
mindestens einem Polyalkylenglykol bestehen.
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Bei
einer weiteren erfindungsgemäßen Zubereitung
mit verlängertem
Freisetzungsprofil kann der Insulinsensitizer mit bekannten wasserlöslichen
Hilfsstoffen und fettähnlichen
Stoffen kombiniert werden. Als lipophile Stoffe können abbaubare
Mono-, Di- und Triglyceride aber auch erodierbare Fettalkohole verwendet werden.
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In
einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform
der erfindungsgemäßen retardierenden
Zubereitung kann mindestens ein Insulinsensitizer wie z.B. Metformin
in eine gelbildende Matrix aus z. B. Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose,
Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Alginat und/oder
Polyacrylsäure
eingebettet, enthalten. Das Polymer hydratisiert und bildet eine
gelartige Schicht, welche langsam erodiert und dadurch und/oder
durch Diffusion den oder die Insulinsensitizer kontrolliert freisetzt.
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Andere
pharmazeutisch geeignete Hilfsstoffe, welche nach dem Stand der
Technik üblich
sind, können in
der kontrolliert freisetzenden Matrix enthalten sein.
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Sofern
Metformin als alleiniger Insulinsensitizer verwendet wird, liegt
der Gewichtsanteil des Metformins in der pharmazeutischen Zusammensetzung
mit verlängertem
Freisetzungsprofil im Bereich von mindestens etwa 40 Gew.-%, vorzugsweise
etwa 50 bis etwa 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.
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Der
Anteil der Hydrokolloidbildner an der Zubereitung kann bis zu etwa
30 Gew.-%, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 15 Gew.-%, insbesondere
etwa 5 bis etwa 10 Gew.-% betragen.
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Die
bevorzugten erfindungsgemäßen Zubereitungen
mit verlängertem
Freisetzungsprofil enthalten neben Metformin, und dem Retardierungsmittel
vorzugsweise etwa 2 bis etwa 10 Gew.-% Bindemittel, bis zu etwa
2 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 0,3 Gew.-% Fließregulierungsmittel
und bis zu etwa 2 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,4 bis etwa 1,1 Gew.-%
Schmiermittel, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der tablettierfertigen
Masse. Als Fließregulierungsmittel
kommen für
die erfindungsgemäße Fomulierung übliche Mittel
wie zum Beispiel kolloidales Siliciumdioxid in Frage. Als Schmiermittel
sind beispielsweise Talkum oder Stearinsäure bzw. deren Alkali- oder
Erdalkalisalze, insbesondere Magnesiumstearat, geeignet. Als Bindemittel können beispielsweise
Cellulosederivate, speziell Alkyl- und Hydroxyalkyl-Cellulosen, insbesondere
Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose,
Hydroxypropylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose,
Natriumcarboxymethylcellulose u. a, Dextrine, Stärken, speziell lösliche Stärken, andere
Polymere auf Kohlenhydratbasis wie z. B. Galaktomannane, natürliche Gummen
wie Gummi arabicum, Traganth, Sterculia, Acacia u. a, Xanthan, Alginate,
Polyacrylsäure,
Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon eingesetzt werden. Bevorzugt
wird Polyvinylpyrrolidon verwendet. In Abhängigkeit von der eingesetzten
Menge weist Polyvinylpyrrolidon bindende oder auch retardierende
Eigenschaften auf.
-
Die
erfindungsgemäßen Zubereitungen
mit verlängertem
Freisetzungsprofil werden vorzugsweise hergestellt, indem man eine
oder mehrerer Insulinsensitizer, wie z.B. Metformin, das Retardierungsmittel
oder einen Teil des Retardierungsmittels und gegebenenfalls weitere
Hilfsstoffe trocken miteinander vermischt, mit Wasser oder einer
wäßrigen Lösung eines
Bindemittels feucht granuliert, die tablettierfertige Masse bis
zu einer gewünschten
Restfeuchte trocknet und danach gegebenenfalls den anderen Teil
des Retardierungsmittels oder andere pharmazeutische Hilfsstoffe
dem Granulat zumischt. Bei der Feuchtgranulation kann auch ein Teil des
Wirkstoffes, die verwendeten Hilfsstoffe sowie das Retardierungsmittel
ganz oder teilweise in Wasser gelöst oder suspendiert vorliegen.
Gegebenenfalls können
auch mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, wie beispielsweise
Aceton oder niedere Alkohole, wie Methanol oder Ethanol zugesetzt
werden.
-
Bevorzugt
erfolgt die Einstellung der Restfeuchte im Rahmen einer Trocknung
im Wirbelschichtverfahren, wobei das feuchte Granulat so lange getrocknet
wird, bis die gemessene Feuchtigkeit in der Abluft den zuvor im
Rahmen einer Kalibrierung zur Restfeuchte im Trocknungsgut ermittelten
Wert erreicht hat. Die so hergestellte Zusammensetzung wird anschließend gegebenenfalls
in üblicher
Weise zu Schichten oder Pellets verpresst, die zur Herstellung des
erfindungsgemäßen Kombinationspräparates
oder eines Teils davon dienen. Wahlweise kann das getrocknete Granulat
auch gemahlen werden und direkt, d.h. ohne Vorverpressung zur Herstellung
des Kombinationspräparates
eingesetzt werden.
-
Metformin
oder ein anderer Insulinsensitizer kann ganz oder teilweise mit
dem zur Retardierung eingesetzten Hydrokolloidbildner zu einem Granulat
verarbeitet werden oder der Hydrokolloidbildner wird vollständig einem
Hydrokolloidbildner-freien Granulat nach dessen Herstellung zugemischt.
Eine zusätzlich
bessere Tablettierbarkeit wird jedoch erreicht, wenn der Hydrokolloidbildner
oder ein Teil davon mit Metformin oder einem anderen Insulinsensitizer
granuliert wird.
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Die
erfindungsgemäßen Zubereitungen
mit verlängerter
Freisetzung setzen Metformin im fertigen Kombinationspräparat bevorzugt über einen Zeitraum
24 Stunden, vorzugsweise über
16 Stunden nach Verabreichung, kontrolliert frei.
-
Die
in eine verlängernd
freisetzende Matrix eingebettete erfindungsgemäße Zusammensetzung kann nach
der Vorverpressung mit einem bekannten, pharmazeutisch geeigneten,
kontrolliert oder nichtkontrolliert freisetzenden Überzugsmittel
filmbeschichtet werden, wobei ein wässriger Filmüberzug bevorzugt
wird.
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Diese Überzugsmittel
können
nach üblichen
Verfahren, wie z.B. Dragieren, Aufsprühen von Lösungen, Dispersionen oder Suspensionen,
durch Schmelzverfahren oder durch Pulverauftragsverfahren aufgebracht werden.
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Vorzugsweise
können
die erhaltenen Tabletten mit einem hydrophilen Cellulosepolymer
und/oder Talkum beschichtet werden. Das hydrophile Cellulosepolymer
kann 2-Hydroxypropylmethylcellulose sein. Wahlweise können weitere
wasserlösliche
Polymere wie Polyvinylpyrrolidon oder wasserlösliche Cellulose, wie Hydroxypropylcellulose
hinzugefügt
werden. Bevorzugt wird ein handelsüblicher Überzug wie z.B. Opadry (Colorcon,
UK).
-
Geeignete
kontrolliert freisetzende Überzugsmittel
sind wasserunlösliche
Wachse und Polymere (Polymethacrylate) oder wasserunlösliche Cellulose,
insbesondere Ethylcellulose.
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Die
Herstellung der erfindungsgemäßen Mehrschichttabletten
erfolgt bevorzugt nach drei alternativen Verfahren:
Im ersten
Verfahren wird die trockene bzw. vorgetrockenete pulverisierte Zubereitung
von mindestens einem Insulinsensitizer wie z.B. Metformin mit verlängertem
Freisetzungsprofil sowie die mindestens einen Insulinsensitzier
wie z.B. Metformin und den weiteren antidiabetischen Wirkstoff enthaltende
Zubereitung mit unverändertem
Freisetzungsprofil in einer handelsüblichen Tablettenpresse in
zwei, drei oder mehr Schichten vorsichtig übereinander geschichtet, wobei
eine alternierende Schichtenabfolge möglich ist. Aus verfahrenstechnischen
und pharmakokinetischen Gründen
ist es vorteilhaft, daß die
Schicht, die die Zubereitung von mindestens einem Insulinsensitizer
zusammen mit dem weiteren antidiabetischen Wirkstoff enthält, eine
Außenschicht
ist. Die so übereinandergelagerten
Pulverschichten werden nun endgültig
zu einer Mehrschichttablette tablettiert. Der Preßdruck wird
vorzugsweise zwischen etwa 50 und etwa 120 Newton gewählt.
-
Alternativ
zu der obengenannten Tablettierungsmethode können die einzelnen Schichten
separat für sich
vorverpresst werden, wobei Preßdrucke
zwischen etwa 20 und etwa 80 Newton die Regel sind. Die so vorverpreßten Schichten
werden anschließend
bei in der Regel größeren Preßdrucken
vorzugsweise zwischen etwa 50 und etwa 120 Newton zur fertigen Mehrschichttablette
gepreßt.
Diese Preßmethode
hat den Vorteil, daß man
die Schichten, die aufgrund ihrer unterschiedlichen Zusammensetzung
eine unterschiedliche Verpreßbarkeit
besitzen, individuellen Preßdrucken
aussetzen kann. Dies kann sowohl für die Haltbarkeit der Mehrschichtablette
als Ganzes als auch für
die Freisetzungseigenschaften der Zubereitungen vorteilhaft sein kann.
Ferner besitzt die Grenzschicht zwischen zwei aneinanderliegenden
Schichten durch das Vorverpressen eine kleinere aktive Oberfläche, so
daß das
Freisetzungsprofil insbesondere der Zubereitung mit verlängerter Freisetzung
des Insulinsensitizers an der Grenzfläche nicht nachteilig beeinflusst
wird.
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Alternativ
zu den obengenannten Tablettierungsmethoden kann auch lediglich
eine Schicht separat für sich
vorverpresst werden, wobei Preßdrucke
zwischen etwa 20 und etwa 80 Newton die Regel sind. Dies ist vorzugsweise
die Zubereitung mit verlängertem
Freisetzungsprofil. Die so vorverpreßte Schicht wird anschießend mit
einer trockenen bzw. vorgetrockeneten pulverisierten Zubereitung
von mindestens einem Insulinsensitizer wie z.B. Metformin bei in
der Regel größeren Pressdrucken,
vorzugsweise zwischen etwa 50 und etwa 120 Newton verpresst. Diese äußere Schicht
weist vorzugsweise ein unverändertes
Freisetzungsprofil auf. Bevorzugt wird die erste vorgepresste Schicht
von der zweiten vollständig
umhüllt.
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Bevorzugt
werden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Kombinationspräparate Tablettenpressen mit
der Bezeichnung Courtoy-R292F
der Firma Niro Pharma Systems, Belgien oder XL 800 der Firma Korsch AG,
Deutschland eingesetzt. Grundsätzlich
können
aber jegliche Tablettenpressen verwendet werden, die zur Herstellung
von Mehrschichttabletten bekannt und geeignet sind wie z.B. die
in EP1155811 offenbarte Presse.
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Die
erfindungsgemäßen Mehrschichttabletten
können
in üblichen
Formen und Größen hergestellt
werden. Sie können
weiterhin eine oder mehrere Bruchkerben aufweisen.
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Sofern
die erfindungsgemäße Mehrschichttablette Überzüge enthält, können diese
nach üblichen
Verfahren, wie z.B. Dragieren, Aufsprühen von Lösungen, Dispersionen oder Suspensionen,
durch Schmelzverfahren oder durch Pulverauftragsverfahren aufgebracht
werden.
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Vorzugsweise
können
die erhaltenen Tabletten mit einem hydrophilen Cellulosepolymer
und/oder Talkum beschichtet werden. Das hydrophile Cellulosepolymer
kann 2-Hydroxypropylmethylcellulose sein. Bevorzugt ist es ein handelsüblicher Überzug wie
z.B. Opadry (Colorcon, UK).
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Die
mindestens einen Insulinsensitizer wie z.B. Metformin enthaltenden
Zubereitungen mit verlängertem
und unverändertem
Freisetzungsprofil können
auch ein Bestandteil eines geeigneten Zubereitungssystems sein.
Geeignete bekannte Zubereitungssysteme sind z.B. MacroCap Constant
Surface Area Drug Delivery Shuttle, Dimatrix oder Diffusion Controlled
Matrix System (Biovail Corporation International, Canada), Micropump
Oral Controlled Delivery System, MODAS oder Multiporous Oral Drug
Absorption System, DUREDAS oder Dual Release Drug Absorption System,
IPDAS oder Intestinal Protective Drug Absorption System, PRODAS
oder Programmable Oral Drug Absorption System, SODAS oder Spheroidal
Oral Drug Absorption System, Pharmazome oder Microparticulate Drug
Delivery Technology (Flamel Technologies, Frankreich), SCOT oder
Single Composition Osmotic Tablet System, GMHS oder Granulated Modulating
Hydrogel System, SMHS oder Solubility Modulating Hydrogel System,
SPDS oder Stabilized Pellet Delivery System, PPDS oder Pelletized
Pulsatile Delivery System, Portab System (Andrx Pharmaceuticals,
USA), Gastric retention system, Reduced irritation system (DepoMed
Inc, USA), Multipor technology, Triglas technology, Rhotard (Ethical
Holdings Plc, UK), Zer-Os tablet technology (ADD Drug Delivery Technologies
AG, Schweiz), Ceform microsphere technology (Fuisz Technology Ltd,
USA), CONSURF oder Contramid (Labopharm Inc, Canada), Geomatrix (Skye
Pharma Plc, USA), RingCap (Alkermes Inc, USA), SQZGel oral controlled-release
system (Macromed, Inc, USA) oder TIMERx (Penwest Pharmaceuticals
Co, USA). Die vorgenannten Systeme sind beispielsweise in Pharmaceutical
Technology On-Line, 25(2), 1-14 (2001) oder Am. J. Drug. Deliv.
2004, 2(1), 43-57 beschrieben. Das DUREDAS oder Dual Release Drug
Absorption System ist besonders bevorzugt. Dieses System setzt eine
Zweischicht-Tablettierungstechnologie ein, die zwei verschiedene
Freisetzungsraten eines Wirkstoffes unter Verwendung einer einzigen
Dosierungsform ermöglicht.
Erfindungsgemäß kann dieses
System adaptiert werden, wenn die unverändert freisetzende Schicht
der Dosierungsform mehr als einen Wirkstoff, nämlich mindestens einen Insulinsensitizer
und den weiteren antidiabetischen Wirkstoff enthält, während die andere Schicht mindestens
einen Insulinsensitizer in einer Zubereitung mit verlängerter
Freisetzung aufweist. Zusätzlich
bevorzugt ist das Geminex System (Penwest Pharmaceuticals Co.).
Dieses System besteht ebenfalls aus einer Zweischicht-Tablette,
die eine unveränderte
und verlängerte
Freisetzung von Wirkstoffen ermöglicht. Das
Geminex System kann in analoger Weise zum obengenannten Dual Release
Drug Absorption System (DUREDAS) abgeändert werden, um erfindungsgemäß verwendet
zu werden.
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Die
Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und
Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung
und ähnlichen
Faktoren variieren. Die tägliche
Dosis von Glibenclamid, Rosiglitazon, Glipizid, Glimepirid und anderer
antidiabetisch wirksamer Stoffe wird analog zu bekannten und vorzugsweise
arzneimittelrechtlich zugelassenen Präparaten, die diese Wirkstoffe enthalten,
festgelegt. Bevorzugt wird Glibenclamid in täglichen Dosen von 1 bis 20
mg und vorzugsweise von 1,25 bis 10 mg verabreicht.
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Bevorzugt
wird Rosiglitazon als Maleat in täglichen Dosen von 1 bis 20
mg, insbesondere von 4 bis 8 mg verabreicht. Bevorzugt wird Glipizid
in täglichen
Dosen von 1 bis 20 mg, vorzugsweise von 2 bis 5 mg, insbesondere
von 2,5 bis 5 mg verabreicht. Bevorzugt wird Glimepirid in täglichen
Dosen von 1 bis 8 mg, insbesondere von 1 bis 4 mg verabreicht.
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Die
tägliche
Dosis von Metformin in den Kombinationspräparaten wird analog zu bekannten
und vorzugsweise arzneimittelrechtlich zugelassenen Präparaten,
die diesen Wirkstoff enthalten, festgelegt. Bevorzugt wird Metformin
in Dosen von 200 bis 2000 mg, insbesondere von 250 bis 1000 mg verabreicht.
Vorzugsweise verteilt sich die Gesamtmenge des Metformins des erfindungsgemäßen Kombinationspräparates
auf die Zubereitung mit unverändertem
und verlängertem
Freisetzungsprofil im Verhältins
1 zu 7 bis 1 zu 1, bevorzugt 1 zu 5 bis 1 zu 2, insbesondere 1 zu
4 bis 1 zu 3. Demgemäß enthält beispielsweise
ein Kombinationspräparat mit
einer Gesamtmenge von 750 mg Metformin Hydrochlorid in der Zubereitung
mit unverändertem
Freisetzungsprofil 93,75 mg bis 375 mg, bevorzugt 125 mg bis 250
mg, insbesondere 150 mg bis 187,5 mg und in der Zubereitung mit
verlängertem
Freisetzungsprofil 656,25 mg bis 375 mg, bevorzugt 625 mg bis 500
mg, insbesondere 600 bis 562,5 mg.
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Metformin
Hydrochlorid wird vorzugsweise in einem Gewichstverhältnis von
etwa 500:1 zu etwa 50:1, bevorzugt von etwa 250:1 zu etwa 75:1 zum
weiteren antidiabetischen Wirkstoff wie z.B. den Sulfonylharnstoffen,
insbesondere Glibenclaimid, eingesetzt.
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Besonders
bevorzugt sind die folgenden Ausführungsformen der Erfindung:
Methode
zur Behandlung und Prophylaxe von Diabetes Mellitus und den damit
in Zusammenhang stehenden Stoffwechselstörungen und Folgekrankheiten,
gekennzeichnet durch die im wesentlichen gleichzeitige Verabreichung
mindestens eines Insulinsensitizers in einer Zubereitung mit verlängertem
Freisetzungsprofil sowie mindestens eines Insulinsensitizers in
einer Zubereitung mit unverändertem
Freisetzungsprofil und mindestens eines weiteren antidiabetischen
Wirkstoffs in einer Zubereitung mit unverändertem Freisetzungsprofil.
-
Methode
zur Behandlung und Prophylaxe von Diabetes Mellitus und den damit
in Zusammenhang stehenden Stoffwechselstörungen und Folgekrankheiten,
gekennzeichnet durch die im wesentlichen gleichzeitige Verabreichung
eines Kombinationspräparates,
das mindestens einen Insulinsensitizer in einer Zubereitung mit verlängertertem
Freisetzungsprofil aufweist und mindestens einen Insulinsensitizer
in einer Zubereitung mit unverändertem
Freisetzungsprofil enthält
sowie mindestens eines weiteren antidiabetischen Wirkstoffs in einer Zubereitung
mit unverändertem
Freisetzungsprofil.
-
Methode
zur Behandlung und Prophylaxe von Diabetes Mellitus und den damit
in Zusammenhang stehenden Stoffwechselstörungen und Folgekrankheiten,
gekennzeichnet durch die Verabreichung eines Kombinationspräparates,
das mindestens einen Insulinsensitizer in einer Zubereitung mit
verlängertertem
Freisetzungsprofil aufweist, sowie mindestens einen weiteren antidiabetischen
Wirkstoff in einer mindestens einen Insulinsensitizer enthaltenden
Zubereitung enthält,
die ein unverändertes
Freisetzungsprofil für
die darin enthaltenden Wirkstoffe aufweist.
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Insbesondere
bevorzugt sind weiterhin die folgenden Kombinationspräparate,
die für
die erfindungsgemäße Methode
zur Behandlung Prophylaxe von Diabetes Mellitus und den damit in
Zusammenhang stehenden Stoffwechselstörungen und Folgekrankheiten,
besonders geeignet sind:
Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, dass es mindestens einen Insulinsensitizer in einer
Zubereitung mit verlängertertem
Freisetzungsprofil aufweist, sowie mindestens einen weiteren antidiabetischen
Wirkstoff in einer mindestens einen Insulinsensitizer enthaltenden
Zubereitung enthält, die
ein unverändertes
Freisetzungsprofil für
die darin enthaltenden Wirkstoffe aufweist.
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Ein
erfindungsgemäßes mindestens
einen weiteren antidiabetischen Wirkstoff enthaltendes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, dass durch die Freisetzung des weiteren antidiabetischen
Wirkstoffs aus dem Kombinationspräparat eine Bioverfügbarkeit
dieses Wirkstoffes erhalten wird, die mit derjenigen von Insulinsensitizer
und weitere antidiabetische Wirkstoffe enthaltenden Kombinationsformulierungen
vergleichbar ist, die kein verlängertes
Freisetzungsprofil des Insulinsensitizers aufweisen. Bevorzugt wird
die Bioverfügbarkeit
des weiteren antidiabetischen Wirkstoffes mit der mit dem Produkt
Glucovance erhaltenen Bioverfügbarkeit
verglichen.
-
Ein
erfindungsgemäßes mindestens
einen weiteren antidiabetischen Wirkstoff enthaltendes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, dass durch die Freisetzung des weiteren antidiabetischen
Wirkstoffs aus dem Kombinationspräparat ein AUC-Wert und/oder
Cmax-Wert dieses Wirkstoffes erhalten wird, der maximal etwa 25
% von den Werten abweicht, die mit Insulinsensitizern und weitere
antidiabetische Wirkstoffe enthaltenden Kombinationsformulierungen
erzielt werden, die kein verlängertes
Freisetzungsprofil des Insulinsensitizers aufweisen. Bevorzugt wird
der AUC-Wert und/oder Cmax-Wert des weiteren antidiabetischen Wirkstoffes
mit den mit dem Produkt Glucovance erhaltenen Werten verglichen.
-
Ein
erfindungsgemäßes mindestens
einen weiteren antidiabetischen Wirkstoff enthaltendes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, dass durch die Freisetzung des weiteren antidiabetischen
Wirkstoffs aus dem Kombinationspräparat eine Bioverfügbarkeit
dieses Wirkstoffes erhalten wird, die mit derjenigen vergleichbar
ist, die bei der getrennten Verabreichung von Insulinsensitizer
und weiterem antidiabetischen Wirkstoff oder bei der alleinigen
Verabreichung dieses Wirkstoffes auftritt. Bevorzugt wird die Bioverfügbarkeit
des weiteren antidiabetischen Wirkstoffes mit der mit dem Produkt
Micronase (Pharmacia & Upjohn
Company, USA) erhaltenen Bioverfügbarkeit
verglichen.
-
Ein
erfindungsgemäßes mindestens
einen weiteren antidiabetischen Wirkstoff enthaltendes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, dass durch die Freisetzung des weiteren antidiabetischen
Wirkstoffs aus dem Kombinationspräparat ein AUC-Wert und/oder
Cmax-Wert dieses Wirkstoffes erhalten wird, der maximal etwa 25
% von den Werten abweicht, der bei der getrennten Verabreichung
von Insulinsensitizer und weiterem antidiabetischen Wirkstoff oder
bei der alleinigen Verabreichung dieses Wirkstoffes auftritt. Bevorzugt wird
der AUC-Wert und/oder Cmax-Wert
des weiteren antidiabetischen Wirkstoffes mit den mit dem Produkt Micronase
erhaltenen Werten verglichen.
-
Ein
erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, dass das Verhältnis
der Menge des jeweiligen Insulinsensitizers in der Zubereitung mit
verlängertem
Freisetzungsprofil zur Menge des gleichen Insulinsensitizers in
der Zubereitung mit unverändertem
Freisetzungsprofil bei etwa 1 zu 1 bis etwa 9 zu 1, bevorzugt bei
etwa 2 zu 1 bis etwa 6 zu 1, besonders bevorzugt bei etwa 3 zu 1
bis etwa 5 zu 1 und insbesondere bei etwa 4 zu 1 liegt.
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Ein
erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, dass 30 Minuten nach dessen Verabreichung mindestens
etwa 10 %, bevorzugt mindestens etwa 15 %, insbesondere mindestens
etwa 20 der Gesamtmenge des jeweiligen Insulinsensitizers freigesetzt
sind.
-
Ein
erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, dass eine Stunde nach dessen Verabreichung mindestens
etwa 20 %, bevorzugt mindestens etwa 30 %, insbesondere mindestens
etwa 35 der Gesamtmenge des jeweiligen Insulinsensitizers freigesetzt
sind.
-
Ein
erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, dass eine Stunde nach dessen Verabreichung höchstens
etwa 60 %, bevorzugt höchstens
etwa 55 %, insbesondere höchstens
etwa 50 % der Gesamtmenge des jeweiligen Insulinsensitizers freigesetzt
sind.
-
Ein
erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, dass zwei Stunden nach dessen Verabreichung mindestens
etwa 30 %, bevorzugt mindestens etwa 35 %, insbesondere mindestens etwa
40 der Gesamtmenge des jeweiligen Insulinsensitizers freigesetzt
sind.
-
Ein
erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, dass zwei Stunden nach dessen Verabreichung höchstens
etwa 70 %, bevorzugt höchstens
etwa 65 %, insbesondere höchstens
etwa 60 % der Gesamtmenge des jeweiligen Insulinsensitizers freigesetzt
sind.
-
Ein
erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, dass der weitere antidiabetische Wirkstoff in Kombination
mit mindestens einem der Insulinsensitizer eine synergistische Wirkung
aufweist.
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Ein
erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, dass der weitere antidiabetische Wirkstoff aus der
Gruppe der Insulin Secretagogues, Insuline und deren Derivate, GLP-1
und dessen Derivate und Substanzen, die die Kohlenhydrat-Absorption
verzögern,
ausgewählt
wird.
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Ein
erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, dass als weiterer antidiabetischer Wirkstoff ein
Sulfonylharnstoff-Derivat verwendet wird.
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Ein
erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, dass als weiterer antidiabetischer Wirkstoff Glibenclamid,
Glimepiride oder Gliclazid verwendet wird.
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Ein
erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, dass das Glibenclamid eine Teilchengrössenverteilung
aufweist, bei der etwa 20-30 % der Teilchen eine Größe von maximal
6 μm haben, etwa
40-60 % der Glibenclamid-Teilchen eine Größe von maximal 7-10 μm haben und
etwa 60-90 % der Teilchen eine Größe von maximal 21 μm aufweisen.
-
Ein
erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, dass 2 Stunden nach dessen Verabreichung die Konzentration
des Glibenclamids im Blutplasma mindestens etwa 40 %, bevorzugt
mindestens etwa 45 %, insbesondere mindestens etwa 50 % des Cmax-Wertes beträgt. Die
angegebenen Anteile der Cmax-Werte werden bevorzugt spätestens
nach etwa 3 Stunden erreicht.
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Ein
erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, dass Glibenclamid als weiterer antidiabetischer
Wirkstoff verwendet wird und der sich 3 Stunden nach dessen Verabreichung
ergebende Flächenanteil
am gesamten AUC-Wert des Glibenclamids mindestens etwa 20 %, bevorzugt
mindestens etwa 25 % und insbesondere mindestens etwa 30 % beträgt.
-
Ein
erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, dass Glibenclamid als weiterer antidiabetischer
Wirkstoff verwendet wird und der sich 2 Stunden nach dessen Verabreichung
ergebende Flächenanteil
am gesamten AUC-Wert des Glibenclamids mindestens etwa 10 %, bevorzugt
mindestens etwa 12 % und insbesondere mindestens etwa 14 % beträgt.
-
Ein
erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, dass Glibenclamid als weiterer antidiabetischer
Wirkstoff verwendet wird und der sich 1,5 Stunden nach dessen Verabreichung
ergebende Flächenanteil
am gesamten AUC-Wert des Glibenclamids mindestens etwa 5 %, bevorzugt
mindestens etwa 8 % und insbesondere mindestens etwa 9 % beträgt.
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Ein
erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, dass als Insulinsensitizer Metformin Hydrochlorid
verwendet wird.
-
Ein
erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, dass Metformin Hydrochlorid als Insulinsensitizer
verwendet wird und 30 Minuten nach dessen Verabreichung die Konzentration
des Metformins im Blutplasma mindestens etwa 10 %, bevorzugt mindestens
etwa 15 %, insbesondere mindestens etwa 20 % des Cmax-Wertes beträgt.
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Ein
erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, dass Metformin Hydrochlorid als Insulinsensitizer
verwendet wird und eine Stunde nach dessen Verabreichung die Konzentration
des Metformins im Blutplasma mindestens etwa 20 %, bevorzugt mindestens
etwa 25 %, insbesondere mindestens etwa 30 % des Cmax-Wertes beträgt.
-
Ein
erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, dass Metformin Hydrochlorid als Insulinsensitizer
verwendet wird und zwei Stunden nach dessen Verabreichung die Konzentration
des Metformins im Blutplasma mindestens etwa 40 %, bevorzugt mindestens
etwa 45 %, insbesondere mindestens etwa 50 % des Cmax-Wertes beträgt.
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Ein
erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, dass Metformin Hydrochlorid als Insulinsensitizer
verwendet wird und 12 Stunden nach dessen Verabreichung die Konzentration
des Metformins im Blutplasma noch mindestens etwa 30 %, bevorzugt
mindestens etwa 35 %, insbesondere mindestens etwa 40 % des Cmax-Wertes
beträgt.
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Ein
erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, dass Metformin Hydrochlorid als Insulinsensitizer
verwendet wird und der sich eine Stunde nach dessen Verabreichung
ergebende Flächenanteil
am gesamten AUC-Wert des Metformins mindestens etwa 2 %, bevorzugt
mindestens etwa 3 % und insbesondere mindestens etwa 4 % beträgt.
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Ein
erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, dass Metformin Hydrochlorid als Insulinsensitizer
verwendet wird und der sich 2 Stunden nach dessen Verabreichung
ergebende Flächenanteil
am gesamten AUC-Wert des Metformins mindestens etwa 7 %, bevorzugt
mindestens etwa 9 % und insbesondere mindestens etwa 10 % beträgt.
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Ein
erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, dass Metformin Hydrochlorid als Insulinsensitizer
verwendet wird und der sich 3 Stunden nach dessen Verabreichung
ergebende Flächenanteil
am gesamten AUC-Wert des Metformins mindestens etwa 15 %, bevorzugt
mindestens etwa 18 % und insbesondere mindestens etwa 20 % beträgt.
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Ein
erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, dass Metformin Hydrochlorid als Insulinsensitizer
verwendet wird und der sich 10 Stunden nach dessen Verabreichung
ergebende Flächenanteil
am gesamten AUC-Wert des Metformins höchstens etwa 70 %, bevorzugt
höchstens
etwa 65 % und insbesondere höchstens
etwa 60 % beträgt.
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Ein
erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, dass Metformin Hydrochlorid als Insulinsensitizer
verwendet wird und der sich 12 Stunden nach dessen Verabreichung
ergebende Flächenanteil
am gesamten AUC-Wert des Metformins höchstens etwa 80 %, bevorzugt
höchstens
etwa 75 % und insbesondere höchstens
etwa 70 % beträgt.
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Ein
erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, dass Metformin Hydrochlorid als Insulinsensitizer
verwendet wird und Tmax des Metformins etwa 3 bis 8, bevorzugt etwa
4 bis etwa 6 und insbesondere etwa 5 Stunden nach dessen Verabreichung
erreicht wird.
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Ein
erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, dass als Insulinsensitizer lediglich Metformin Hydrochlorid
und als weiterer antidiabetischer Wirkstoff lediglich Glibenclamid
verwendet wird.
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Ein
erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dass
als Insulinsensitizer lediglich Metformin Hydrochlorid verwendet
wird und als weiterer antidiabetischer Wirkstoff Glibenclamid mit
einer Teilchengrößenverteilung
eingesetzt wird, bei der etwa 25 % der Glibenclamid-Teilchen eine
Größe von maximal
6 μm haben, etwa
50 % der Teilchen eine Größe von maximal
7-10 μm
haben und etwa 75 % der Teilchen eine Größe von maximal 21 μm aufweisen.
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Ein
erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, dass als Insulinsensitizer ein PPARγ-Agonist
und/oder ein DPIV Inhibitor verwendet wird.
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Ein
erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, dass als Insulinsensitizer ein Thiazolidindion-Derivat
verwendet wird.
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Ein
erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet dass als Insulinsensitizer Rosiglitazon oder Pioglitazon
verwendet wird.
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Ein
erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, dass als Insulinsensitizer eine Mischung von Metformin
Hydrochlorid mit einem PPARγ-Agonisten
verwendet wird.
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Ein
erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, dass als Insulinsensitizer eine Mischung von Metformin
Hydrochlorid mit Rosiglitazon Maleat verwendet wird.
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Ein
erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, das das Kombinationspräparat eine Mehrschichttablette
ist, die die verschiedenen, mindestens einen Insulinsensitizer enthaltenden
Zubereitungen in separaten Schichten enthält.
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Ein
erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, das das Kombinationspräparat eine Zweischichttablette
ist.
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Ein
erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch
gekennzeichnet, dass es mindestens einen Insulinsensitizer in einer
Zubereitung mit verlängertertem
Freisetzungsprofil sowie mindestens einen Insulinsensitizer in einer
Zubereitung mit unverändertem
Freisetzungsprofil enthält,
und die verschiedenen, mindestens einen Insulinsensitizer enthaltenden
Zubereitungen in separaten Schichten oder Bereichen des Kombinationspräparates
vorliegen.
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Kit
of parts bestehend aus einem Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet,
dass das Kombinationspräparat
mindestens einen Insulinsensitizer in einer Zubereitung mit verlängertertem
Freisetzungsprofil aufweist, sowie mindestens einen Insulinsensitizer
in einer Zubereitung enthält,
die ein unverändertes
Freisetzungsprofil aufweist und sich die einzelnen Formulierungen
in den Zubereitungen voneinander unterscheiden, sowie einer einen
weiteren antidiabetischen Wirkstoff enthaltenden Zubereitung.
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Die
vorstehend aufgeführten
bevorzugten Ausführungsformen
der Erfindung können
mehrere der beschriebenen bevorzugten Merkmale aufweisen. Grundsätzlich ist
eine Ausführungsform
um so bevorzugter, je mehr bevorzugte Merkmale sie aufweist.
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Die
in vitro Freisetzung der Wirkstoffe der Kombinationspräparate erfolgt
vorzugsweise in einer Mischungsapparatur gemäß U.S. Pharmacopoe (USP Apparatus
2, Paddle speed 60 rpm, 37°C),
wobei als Prüfflüssigkeit
eine Lösung
von 56 ml Salzsäure
und 16 g Natriumchlorid in 800 ml Wasser verwendet wird.
-
Weitere
bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsformen
sind den Ansprüchen
zu entnehmen.
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Nachfolgend
soll die Erfindung durch Ausführungsbeispiele
verdeutlicht werden, ohne sie darauf einzuschränken.
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Teilchengrößenverteilungen
werden mit dem Mastersizer 2000 (Malvern Instruments, UK) ermittelt und
als Volumenanteil der Teilchen mit bestimmter Partikelgröße dargestellt.
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Beispiel 1:
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26,6
g Polyvinylpyrrolidon werden mit 100 g gereinigtem Wasser vermischt.
600,00 g Metformin Hydrochlorid, 7,50 g Glibenclamid (mit der folgender
Größenverteilung
der Glibenclaimid-Teilchen: etwa 25 % sind maximal 6 μm, etwa 50
% sind maximal 7-10 μm,
etwa 75 % der Teilchen sind maximal 21 μm).
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16,8
g Croscarmellose Natrium und 113,8 g mikrokristalline Cellulose
werden in einem Granulator gemischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird
dem Granulator zugegeben und die Masse granuliert. Das Granulat wird
durch ein Sieb einer Maschenweite von 1 mm extrudiert und in einem
Fluidbett-Trockner getrocknet. Anschließend wird das Granulat mit
39,0 g mikrokristalliner Cellulose in einem Schüttelmischer gemischt. 5,0 g Magnesiumstearat
wird dem Schüttelmischer
hinzugefügt
und vermischt, wodurch ein tablettierfähiges Granulatgemisch erhalten
wird.
-
Beispiel 2:
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Analog
zu den Beispiel 1 wird eine Metformin Hydrochlorid und Glibenclamid
enthaltende Zubereitung mit der folgenden Zusammensetzung erhalten:
1000,0 g Metformin-Hydrochlorid, 12,50 g Glibenclamid, 28 g Croscarmellose
Natrium, 40 g Povidon, 113 g microkristalline Cellulose, 10 g Magnesiumstearat.
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Beispiel 3:
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Analog
zu den Beispiel 1 oder WO03/051293 wird eine Metformin Hydrochlorid
und Glipizid enthaltende Zubereitung mit der folgenden Zusammensetzung
erhalten: 1000,0 g Metformin-Hydrochlorid, 25,00 g Glipizid, 28,0
g Croscarmellose Natrium, 40 g Povidon, 100 g microkristalline Cellulose,
15 g Magnesiumstearat.
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Beispiel 4:
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Analog
zu den Beispielen 1 und 2 wird eine Metformin Hydrochlorid und Glimepiride
enthaltende Zubereitung mit der folgenden Zusammensetzung erhalten:
1000,0 g Metformin-Hydrochlorid, 20,00 g Glimepiride, 28,0 g Croscarmellose
Natrium, 40 g Povidon, 100 g microkristalline Cellulose, 15 g Magnesiumstearat.
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Beispiel 5:
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25
g Ethylcellulose N10NF werden in 100ml Ethanol suspendiert. Diese
Suspension wird mit 500 g Metformin Hydrochlorid zu einem homogenen
feuchten Granulat vermischt. Das Granulat wird eine Stunde bei 55°C getrocknet
und seine Teilchengrösse
mittels Passieren durch ein 0,8 mm Sieb verringert.
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Das
erhaltene Metformin-Ethylcellulose Granulat (541 g) wird mit 351,55
g Hydroxpropylmethylcellulose 2208 USP (100,000 cps), 10 g Hydroxpropylmethylcellulose
2910 USP (5 cps) und 100,5 g Microkristalliner Cellulose gemischt.
Die Mischung wird vor der Verpressung mit 1 Gewichts-% Magesiumstearat
versetzt.
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Beispiel 6:
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51
g Natrium Carboxymethylcellulose (Blanose 7HF) wird mit 500 g Metformin
Hydrochlorid und 100 ml Ethanol granuliert. Das Granulat wird eine
Stunde bei 55°C
getrocknet und seine Teilchengrösse
mittels Passieren durch ein 2 mm Sieb verringert.
-
Das
erhaltene trockene Granulat (530 g) wird mit 344 g Hydroxpropylmethylcellulose
2208 USP (100,000 cps), 9,5 g Hydroxpropylmethylcellulose 2910 USP
(5 cps) und 100 g Microkristalliner Cellulose gemischt. Die Mischung
wird vor der Verpressung mit 1 Gewichts-% Magesiumstearat versetzt.
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Beispiel 7:
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75
g Natrium Carboxymethylcellulose (Blanose 7HF) wird mit 750,00 g
Metformin Hydrochlorid gemischt und während des Mischungsvorgangs
mit einer Menge an Wasser versetzt, die ausreichend ist, ein feuchtes Granulat
zu erzeugen. Das Granulat wird eine Stunde bei 60°C getrocknet
und seine Teilchengrösse mittels
einer Hammermühle
verringert.
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Das
erhaltene Granulat wird trocken mit einer Mischung von 500 g Hydroxpropylmethylcellulose
2208 USP (100,000 cps) und 15 g Hydroxpropylmethylcellulose 2910
USP (5 cps) vermischt. Die Mischung wird vor der Verpressung mit
1 Gewichts% Magesiumstearat versetzt.
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Beispiel 8:
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Durch
Vermischung von 79,6 g Metformin Hydrochlorid, 20 g Poly(ethylenoxid)
(POLYOX 303, Molgewicht 7000000) und 0,4 g Magnesiumstearat wird
eine tablettier- oder pelletierfährige
Formulierung erhalten.
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Beispiel 9:
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Durch
Vermischung von 79,6 g Metformin Hydrochlorid, 20 g Hydroxypropylmethylcellulose
11000 bis 15000 cps (BENECEL 824, Aqualon Co. U.S.A.) und 0,4 g
Magnesiumstearat wird eine tablettier- oder pelletierfährige Formulierung
erhalten.
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Beispiel 10:
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Durch
Vermischung von 50,5 g Metformin Hydrochlorid, 49 g Poly(ethylenoxid)
(POLYOX 303, Molgewicht 7000000) und 0,5 g Magnesiumstearat wird
eine tablettier- oder pelletierfährige
Formulierung erhalten.
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Beispiel 11:
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In
eine handelsübliche
Tablettenpresse wird zunächst
eine pulverige erste Schicht bestehend aus der Formulierung gemäß Beispiel
6 und darüber
eine zweite Schicht aus einer Formulierung gemäß Beispiel 1 eingebracht. Die
erste Schicht enthält
400 mg Metformin Hydrochlorid. Die zweite Schicht enthält 100 mg
Metformin Hydrochlorid und 1,25 mg Glibenclamid.
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Die
Schichten werden in einem Arbeitsgang zu einer zweischichtigen Tablette
verpreßt.
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Beispiel 12:
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Es
wird analog Beispiel 11 eine zweischichtige Tablette hergestellt.
Die beiden Schichten werden jedoch einzeln vorgepresst. Anschließend erfolgt
die Verpressung zu einer einzigen zweischichtigen Tablette. Die
Tabletten werden in einer Beschichtungseinrichtung mit 2 Hydroxypropylmethylcellulose überzogen.
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Analog
lassen sich die folgenden erfindungsgemäßen Kombinationspräparate herstellen,
die unterschiedliche Anteile von Wirkstoffen in der ersten und zweiten
Tablettenschicht aufweisen:
Erste
Schicht der Tablette enthält
(verlängertes
Freisetzungsprofil): | Zweite
Schicht der Tablette enthält
(unverändertes Freisetzungsprofil): |
(1)
400 mg Metformin Hydrochlorid | 100
mg Metformin Hydrochlorid und 1,25 mg Glibenclamid |
(2)
450 mg Metformin Hydrochlorid | 150
mg Metformin Hydrochlorid und 1,25 mg Glibenclamid |
(3)
500 mg Metformin Hydrochlorid | 250
mg Metformin Hydrochlorid und 1,25 mg Glibenclamid |
(4)
500 mg Metformin Hydrochlorid | 100
mg Metformin Hydrochlorid und 1,25 mg Glibenclamid |
(5)
700 mg Metformin Hydrochlorid | 200
mg Metformin Hydrochlorid und 1,25 mg Glibenclamid |
(6)
600 mg Metformin Hydrochlorid | 100
mg Metformin Hydrochlorid und 1,25 mg Glibenclamid |
(7)
800 mg Metformin Hydrochlorid | 200
mg Metformin Hydrochlorid und 1,25 mg Glibenclamid |
(8)
700 mg Metformin Hydrochlorid | 300
mg Metformin Hydrochlorid und 1,25 mg Glibenclamid |
(9)
250 mg Metformin Hydrochlorid | 50
mg Metformin Hydrochlorid und 1,25 mg Glibenclamid |
(10)
600 mg Metformin Hydrochlorid | 250
mg Metformin Hydrochlorid und 1,25 mg Glibenclamid |
(11)
400 mg Metformin Hydrochlorid | 100
mg Metformin Hydrochlorid und 2,5 mg Glibenclamid |
(12)
450 mg Metformin Hydrochlorid | 150
mg Metformin Hydrochlorid und 2,5 mg Glibenclamid |
(13)
500 mg Metformin Hydrochlorid | 250
mg Metformin Hydrochlorid und 2,5 mg Glibenclamid |
(14)
500 mg Metformin Hydrochlorid | 100
mg Metformin Hydrochlorid und 2,5 mg Glibenclamid |
(15)
700 mg Metformin Hydrochlorid | 200
mg Metformin Hydrochlorid und 2,5 mg Glibenclamid |
(16)
600 mg Metformin Hydrochlorid | 100
mg Metformin Hydrochlorid und 2,5 mg Glibenclamid |
(17)
800 mg Metformin Hydrochlorid | 200
mg Metformin Hydrochlorid und 2,5 mg Glibenclamid |
(18)
700 mg Metformin Hydrochlorid | 300
mg Metformin Hydrochlorid und 2,5 mg Glibenclamid |
(19)
250 mg Metformin Hydrochlorid | 50
mg Metformin Hydrochlorid und 2,5 mg Glibenclamid |
(20)
600 mg Metformin Hydrochlorid | 250
mg Metformin Hydrochlorid und 2,5 mg Glibenclamid |
(21)
400 mg Metformin Hydrochlorid | 100
mg Metformin Hydrochlorid und 5 mg Glibenclamid |
(22)
450 mg Metformin Hydrochlorid | 150
mg Metformin Hydrochlorid und 5 mg Glibenclamid |
(23)
500 mg Metformin Hydrochlorid | 250
mg Metformin Hydrochlorid und 5 mg Glibenclamid |
(24)
500 mg Metformin Hydrochlorid | 100
mg Metformin Hydrochlorid und 5 mg Glibenclamid |
(25)
700 mg Metformin Hydrochlorid | 200
mg Metformin Hydrochlorid und 5 mg Glibenclamid |
(26)
600 mg Metformin Hydrochlorid | 100
mg Metformin Hydrochlorid und 5 mg Glibenclamid |
(27)
800 mg Metformin Hydrochlorid | 200
mg Metformin Hydrochlorid und 5 mg Glibenclamid |
(28)
700 mg Metformin Hydrochlorid | 300
mg Metformin Hydrochlorid und 5 mg Glibenclamid |
(29)
250 mg Metformin Hydrochlorid | 50
mg Metformin Hydrochlorid und 5 mg Glibenclamid |
(30)
600 mg Metformin Hydrochlorid | 250
mg Metformin Hydrochlorid und 5 mg Glibenclamid |
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Beispiel 13:
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Die
in vitro Freisetzung der Wirkstoffe des in Beispiel 11 hergestellten
Kombinationspräparates
erfolgt in einer Mischungsapparatur gemäß U.S. Pharmacopoe (USP Apparatus
2, Paddle speed 60 rpm, 37°C),
wobei als Prüfflüssigkeit
eine Lösung
von 56 ml Salzsäure
und 16 g Natriumchlorid in 800 ml Wasser verwendet wird. Die quantitative
Analyse der einzelnen Proben erfolgt per HPCL.
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Beispiel 14:
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In
eine handelsübliche
Tablettenpresse wird zunächst
eine pulverige erste Schicht bestehend aus der Formulierung gemäß Beispiel
10 und darüber
eine zweite Schicht aus einer Formulierung gemäß Beispiel 1 eingebracht. Die
erste Schicht enthält
400 mg Metformin Hydrochlorid. Die zweite Schicht enthält 100 mg
Metformin Hydrochlorid und 1,25 mg Glibenclamid.
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Die
Schichten werden in einem Arbeitsgang zu einer zweischichtigen Tablette
verpreßt.
Die Tabletten werden in einer Beschichtungseinrichtung mit 2 % Hydroxypropylmethylcellulose überzogen.
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Beispiel 15:
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Es
wird analog Beispiel 14 eine zweischichtige Tablette hergestellt.
Die beiden Schichten werden jedoch einzeln vorgepresst. Anschließend erfolgt
die Verpressung zu einer einzigen zweischichtigen Tablette. Die
Tabletten werden in einer Beschichtungseinrichtung mit 2 Hydroxypropylmethylcellulose überzogen.
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Beispiel 16:
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Die
in vitro Freisetzung der Wirkstoffe des in Beispiel 15 hergestellten
Kombinationspräparates
erfolgt analog zu Beispiel 13.
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Beispiel 17:
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In
eine handelsübliche
Tablettenpresse wird zunächst
eine pulverige erste Schicht bestehend aus der Formulierung gemäß Beispiel
6 und darüber
eine zweite Schicht aus einer Formulierung gemäß Beispiel 4 eingebracht. Die
erste Schicht enthält
400 mg Metformin Hydrochlorid. Die zweite Schicht enthält 100 mg
Metformin Hydrochlorid und 2,0 mg Glimepiride.
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Die
Schichten werden in einem Arbeitsgang zu einer zweischichtigen Tablette
verpreßt.
Die Tabletten werden in einer Beschichtungseinrichtung mit 2 % Hydroxypropylmethylcellulose überzogen.
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Beispiel 18:
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Es
wird analog Beispiel 11 eine zweischichtige Tablette hergestellt.
Die beiden Schichten werden jedoch einzeln vorgepresst. Anschließend erfolgt
die Verpressung zu einer einzigen zweischichtigen Tablette.
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Analog
zu Beispiel 11 und 12 lassen sich weitere erfindungsgemäße Kombinationspräparate herstellen,
wenn die in den Beispielen 5 bis 10 beschriebenen oder entsprechende
erfindungsgemäßen Formulierungen
in der ersten Schicht der Kombinationstablette eingesetzt werden
und in der zweiten Schicht die in den Beispielen 1 bis 4 beschriebenen
oder entsprechende erfindungsgemäße Formulierungen
verwendet werden.