KR930003335B1 - 티아졸리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

티아졸리딘 유도체의 제조방법 Download PDF

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다까시 후지따
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가와무라 요시부미
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Abstract

내용 없음.

Description

티아졸리딘 유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 5-위치에 부착된 측쇄에 크로만 고리계를 함유한 신규의 티아졸리딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
낮은 혈중 지질 및 혈당 농도를 갖게 하는 특정 티아졸리딘 유도체가 유럽 특허 공고 제8203 및 Chem.Pharm.Bull., 30, 3580(1982)에 기재되어 있다. 이들 문헌에 기재된 티아졸리딘 유도체는 낮은 혈중 지질 및 혈당 농도를 갖게 하지만 독성이 있다.
여기서 참고로 한 미합중국 특허 출원 제644,996호(1984. 8.28출원)에, 유사한 종류의 활성을 갖는 관련 티아졸리딘 유도체가 기재되어 있으며, 이들 공지 화합물의 일부는 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 출발물질로 사용될 수 있다.
본 발명자들은 매우 낮은 독성을 나타내면서, 혈중 지질의 대사를 향상시킬 수 있는, 즉 혈중 과산화 지질, 혈중 트리글리세리드, 혈중 콜레스테롤 및 혈당의 농도를 감소시킬 수 있는 티아졸리딘 유도체를 발견하였다. 본 발명의 화합물은 또한 알도스 환원 효소의 활성을 억제하는 특성을 갖는다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약학적으로 수용가능한 그의 염이다.
Figure kpo00001
상기 식중, R1은 수소원자, C1∼C10일킬기 또는 C7∼C13아르알킬기를 나타내고 ; R2는 수소원자 또는 C1∼C5알킬기를 나타내며 ; R3는 수소원자, C1∼C23알카노일기, C3∼C23알케노일기, C3∼C23알키노일기, 치환체(a)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C23알카노일, C3∼C23알케노일 또는 C2∼C23알키노일기, 방향족 아실기, 헤테로 고리 아실기, 일반식 -SO3R8(식중, R8은 수소원자, 알킬부가 C1∼C3알킬인 아르알킬기, C1∼C5알킬기, 또는 히드록시기, C1∼C5알콕시기의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C1∼C5알킬기를 나타낸다)의 기, C1∼C10 알킬기 또는 치환체(b)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C10알킬기를 나타내고 ; R4는 수소원자, C1∼C10알킬기 또는 C1∼C5알콕시기를 나타내며 ; R5는 수소원자, C1∼C5알킬기 도는 C1∼C5알콕시기를 나타내고 ; R6및 R7은 각각 수소원자, C1∼C10 알킬기 및 치환체(b)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C10알칼기의 군에서 선택되며 ; Ar은 2가의 카르보 고리 방향족기 및 2가의 헤테로 고리 방향족기의 군에서 선택된 2가의 기이고 ; W는 -CH2-기, ＞C=O 기, 일반식 ＞CH-OR11(식중, R11은 수소원자, C1∼C23알카노일기, C3∼C23알케노일기, C3∼C23알키노일기, 치환체(a)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C23알카노일, C3∼C23알케노일 또는 C3∼C23알키노일기, 방향족 아실기, 헤테로 고리 아실기, C1∼C10알킬기 또는 치환체(b)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C10알킬기를 나타낸다)의 기 또는 일반식 ＞C=N-O-R12[식중, R12는 수소원자, C1∼C10알킬기, 치환체(b)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C1∼C10알킬기, C1∼C23알카노일기, C3∼C23알케노일기, C3∼C23알카노일기, 치환체(a)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C23알카노일, C3∼C23알케노일 또는 C3∼C23알키노일기, 방향족 아실기, 헤테로 고리 아실기 또는 일반식 -CONR9R10(식중, R9및 R10은 상기에 정의한 바와 같다)의 기를 나타낸다]의 기를 나타내며 ; U는 -CH2-기를 나타내거나 ; W 및 U는 함께 일반식 -CH=CH-의 기를 나타내거나 ; W가 카르보닐기 또는 상기 일반식 ＞C=N-OR12의 기를 나타낼 때, U,R1및 R1이 부착된 탄소원자를 함께 일반식 -CH=C＜의 기를 나타내며 ; n은 1∼3의 정수이고 ; 상기의 아릴기 및 상기의 아르알킬, 아르알킬옥시카르보닐, 방향족 아실, 방향족 아실옥시 및 2가의 방향족기의 아릴부는 치환체(c)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖거나 갖지 않는 C6∼C10카르보고리아릴기이며 ; 상기의 헤테로고리, 상기 헤테로고리아실 및 아실옥시기의 헤테로고리부 및 질소, 산소 및 황 헤테로 원자의 군에서 선택된 1∼5 헤테로 원자를 고리 원자로 갖는 2가의 헤테로 고리 방향족기에서 헤테로 고리기는 치환체(b)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖거나 갖지 않는 헤테로 고리기이고 ; 치환체(a)는 아릴기, 카르복시기, C2∼C6알콕시카르보닐기 및 아르알킬옥시카르보닐기의 군에서 선택되며 ; 치환체(b)는 히드록시기, C1∼C5알콕시기, 아릴기, C1∼C23알카노일옥시기, C3∼C23알케노일옥시기,C3∼C23알키노일옥시기, 치환체(a)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C23알카노일옥시, C3∼C23알케노일옥시 또는 C3∼C23알키노일옥시기, 방향족 아실옥시기, 헤테로고리아실옥시기, 일반식 -COOR8(식중, R8은 상기에 정의한 바와 같다)의 기 및 일반식 -CONR9R10(식중, R9및 R10은 각각 수소원자 및 C1∼C5알킬기의 군에서 선택되거나, R9및 R10은 자신이 부착된 질소 원자와 함께 5∼7고리 원자를 갖는 헤테로 고리기를 나타내며, 2중 질소 원자를 포함한 1∼3원자는 질소, 산소 및 황 헤테로 원자의 군에서 선택된 헤테로 원자이며, 헤테로 고리기는 비치환되거나, 상기 고리 원자를 또 다른 질소 헤테로 원자를 포함할 때 이 또 다른 질소 원자는 치환체(e)의 군에서 선택된 하나의 치환체를 갖거나 갖지 않는다)의 기의 군에서 선택되고 ; 치환체(c)는 C1∼C5알킬기, C1∼C5알콕시기, 하나 이상의 할로겐 치환체를 갖는 C1∼C5알킬기, 할로겐 원자, 아미노기, C1∼C5알킬아미노기, 각 알킬부가 C1∼C5인 디알킬아미노기, 니트로기, 시아노기, 일반식 -CONR2(식중, R은 C1∼C5알킬기 또는 아릴기를 나타낸다)의 기 및 히드록시기의 군에서 선택되며 ; 치환체(d)는 C1∼C5알킬기, C1∼C5알콕시기 및 이중 결합된 산소 원자의 군에서 선택되고 ; 치환체(e)는 C1∼C5알킬기, C1∼C5알카노일기, C3∼C5알케노일기 및 C3∼C5알키노일기의 군에서 선택된다.
상기에서 정의된 어떤 화합물은 USSN644,996에 기재되어 있다. 그러나, 본 발명은 단지 하기의 조건을 갖는 화합물만을 신규의 화합물로 보호받고자 한다. (α) R3가 상기의 수소원자, 비치환된 C1∼C6알카노일기, 비치환된 C3∼C6알케노일기, 비치환된 C3∼C6알키노일기, 상기의 방향족 아실기, 상기의 헤테로 고리 아실기, 아르 알카노일기 또는 아르알케노일기를 나타내고, R6및 R7이 둘 다 수소원자를 나타내고, Ar이 p-페닐렌기를 나타내고, W가 일반식 ＞CH2, ＞C=O 또는 ＞CH-OR11X(식중, R11X는 수소원자, 비치환된 C1∼C6알카노일기, 비치환된 C3∼C6알케노일기, 비치환된 C3∼C6알키노일기, 상기의 방향족 아실기, 상기의 헤테로 고리 아실기, 아르알카노일기 또는 아르알케노일기를 나타낸다)의 기를 나타내며, U가 일반식 ＞CH2의 기를 나타내는 경우, (i) R1이 수소원자 또는 C1∼C5알킬기일 때, R4는 C6∼C10알킬기를 나타내고, (ii) R4가 수소원자, C1∼C5알킬기 또는 C1∼C5알콕시기를 나타낼 때, R1은 C6∼C10알킬기 또는 상기의 C7∼C13아르알킬기를 나타내거나 ; (β) R1및 R2가 각각 수소원자 및 C1∼C5알킬기의 군에서 선택되고, R4및 R5가 각각 수소원자, C1∼C5알킬기 및 C1∼C5알콕시기의 군에서 선택되며, Ar이 p-페닐렌기를 나타내고, W가 일반식 ＞CH2, ＞C=O 또는 ＞CH-OR11X(식중, R11X는 상기에 정의한 바와 같다)의 기이며, U가 일반식 ＞CH2의 기를 나타내고, n이 1∼3의 정수인 경우, R3,R6및 R7의 적어도 하나는 상기의 알킬 또는 치환된 알킬기를 나타낸다.
본 발명은 이후에 더욱 상세히 설명되는 본 발명의 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 그의 염을 약학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제와 혼합한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 동물, 특히, 포유류, 예를 들면 인간에게 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 그의 염을 투여함으로써 상기 동물에서 혈중 지질 및 혈당 농도를 감소시키는 방법을 제공하는 것이다.
R1,R3,R6,R7,R11및 R12가 C1∼C10알킬기를 나타내는 본 발명의 화합물에서, C1∼C10알킬기는 직쇄 또는 측쇄의 기이며, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2-메틸부틸, 1-에틸 프로필, 헥실, 이소헥실, 네오헥실, 1-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 1-메틸-1-에틸프로필, 헵틸, 1-메틸헥실, 1-프로필부틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 1-메틸헵틸, 2-에틸헥실, 5,5-디메틸헥실, 노닐, 데실, 1-메틸노닐, 3,7-디메틸옥틸 및 7,7-디메틸옥틸기이다.
R1또는 R8이 아르알킬기를 나타내는 경우, 아르알킬기는 치환 또는 비치환된 C7∼C13아르알킬기이며, 예를 들면 치환 또는 비치환된 벤질, 펜에틸, 3-페닐프로필 또는 4-페닐부틸기이다. 적당한 치환체의 예로는 C1∼C4알킬기, 특히 메틸, 에틸 및 프로필기 ; C1∼C4알콕시기, 특히 메톡시, 에톡시 및 프로폭시기 ; 및 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드 원자와 같은 할로겐원자가 있다.
R2가 알킬기를 나타내는 경우, 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 펜틸기와 같은 C1∼C5알킬기이다.
R3,R11또는 R12로 표시되는 아실기와 지방족 아실기인 경우, 지방족 아실기는 C1∼C23알카노일, C3∼C23알케노일 또는 C3∼C23알키노일과 같이 23이하의 탄소원자를 갖는 포화 또는 불포화기("포화" 및 "불포화"의 용어는 탄소-탄소 결합에 대한 용어이다)이며 이들은 치환체(a), 예를 들면 아릴기, 카르복시기, C2∼C6알콕시카르보닐기 또는 아르알킬옥시 카르보닐기의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖거나 갖지 않는다. 이런 지방족 아실기의 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 프로피올로일, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일, 헥사노일, 아크릴로일, 메타크릴로일, 크로토노일, 옥타노일, 데카노일, 트리데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 헵타데카노일, 옥타데카노일, 노다데카노일, 2,6,10,14-테트라메틸 노나데카노일 및 이코사노일기가 있다. 이들 기는 비치환되거나, 상기에 정의한 하나 이상(바람직하게는 하나)의 치환체를 가질 수 있다. 적당한 아릴 치환체는 치환체(c), 특히 C1∼C5알킬기, C1∼C5알콕시기, 할로겐 원자, 히드록시기, 니트로기, 아미노기 및 알킬부가 C1∼C5인 디알킬아미노기로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖거나 비치환된 페닐 및 1- 또는 2-나프틸기, 특히 페닐기이며, 생성된 아르 지방족 아실기의 특정예는 이후에 설명한다. 적당한 알콕시 카르보닐기(아실기의 치환체)는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, s-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 및 이소펜틸옥시카르보닐기와 같은 직쇄 또는 측쇄 C2∼C6기(즉, 알콕시부는 C1∼C5)이다. 적당한 아르알킬옥시카르보닐기는 아르알킬부가 R1에서 예시한 바와 같은 것이다.
치환체(e)에 해당되는 알카노일, 알케노일 및 알키노일기의 예로는 5이하의 탄소원자를 갖는 상기에 예시한 비치환 아실기이다.
R3,R11또는 R12가 방향족 아실기를 나타내는 경우, 방향족 아실기는 아릴부가 상기에 정의한 바와 같으나 바람직하게는 상기에 정의한 하나 이상의 치환체(c)를 갖거나 비치환된 페닐 또는 나프틸(1- 또는 2-나프틸)기인 아릴카르보닐기가 바람직하다. 이런 방향족 아실기의 예로는 벤조일, 4-니트로벤조일, 3-플루오로벤조일, 2-클로로벤조일, 4-아미노벤조일, 3-디메틸아미노벤조일, 2-메톡시벤조일, 3,4-디클로로벤조일, 3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤조일 및 1-나프토일기가 있다.
R3,R11또는 R12가 헤테로고리 아실기를 나타내는 경우, 헤테로 고리 아실기는 헤테로 고리부가 상기에 정의한 바와 같으나 바람직하게는 5∼8, 바람직하게는 5 또는 6고리 원자를 갖는 헤테로 고리기인 헤테로 고리-카르보닐기가 바람직하며, 고리 원자 중 1∼3, 바람직하게는 1은 질소, 산소 및 황 헤테로 원자의 군으로부터 선택된 헤테로 원자이다. 이런 헤테로 고리기는 상기에 정의한 하나 이상의 치환체(d)를 갖거나 비치환될 수 있다. 이런 헤테로 고리 아실기의 예로는 2-푸로일, 3-테노일, 3-피리딘 카르보닐 및 4-피리딘 카르보닐기가 있다.
R3,R11또는 R12가 아르지방족 아실기를 나타내는 경우, 아르 지방족 아실기는 아릴부가 상기에 정의한 바와 같으나 바람직하게는 상기에 정의한 하나 이상의 치환체(c)를 갖거나 비치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸기, 더 바람직하게는 페닐기인 아르알카노일 또는 아르알케노일기가 바람직하다. 알카노일 또는 알케노일부는 바람직하게는 C2∼C6알카노일 또는 C3∼C6알케노일기, 더 바람직하게는 아세틸, 프로피오닐 또는 아크릴로일기이다. 이런 아르 지방족 아실기의 예로는 페닐 아세틸, α-(4-클로로페닐)아세틸, 3-페닐프로피오닐 및 신나모일기가 있다.
R3,R6,R7,R11및 R12가 치환된 알킬기를 나타내는 경우, 치환된 알킬기는 치환된 (b)에서 정의된 하나 이상의 치환체를 갖는 C1∼C10알킬기이다. 모 알킬기는 상기에 예시한 바와 같다. 치환체의 예로는 히드록시기 : 알카노일옥시, 알케노일옥시 및 알키노일옥시기(치환 또는 비치환될 수 있는), 방향족 아실 옥시기 및 헤테로 고리 아실 옥시기(아실 옥시기의 예는 R3,R11및 R12에서 예시한 아실기에 상응하는 아실옥시기이다) ; 카르복시기(즉, R8이 수소원자인 -COOR8) ; 아르알킬부가 R1에서 예시한 바와 같은 아르알킬옥시카르보닐기(즉, R8이 아르알킬인 -COOR8) ; R3,R11및 R12로 표시된 지방족 아실기의 치환체에서 예시한 바와 같은 C2∼C6알콕시 카르보닐기(즉, R8이 -C1∼C5알킬인 -COOR8) ; C2∼C6히드록시알콕시카르보닐기(즉, R8이 C1∼C5히드록시알킬인 -COOR8), 예를 들면 상술한 알콕시카르보닐기의 히드록시-치환 유사체, 특히 2-히드록시에톡시카르보닐, 3-히드록시프로폭시카르보닐 및 2-히드록시프로폭시카르보닐기 ; 알콕시알콕시카르보닐기(즉, R8이 C1∼C5알콕시 치환체를 갖는 C1∼C5알킬인 -COOR8), 예를 들면 상술한 알콕시카르보닐기의 알콕시 치환 유사체, 특히 메톡시메톡시카르보닐, 에톡시메톡시카르보닐, 2-메톡시에톡시카르보닐, 2-에톡시에톡시카르보닐, 2-프로폭시에톡시카르보닐, 1-메톡시에톡시카르보닐, 3-메톡시프로폭시카르보닐, 3-에톡시프로폭시카르보닐, 3-프로폭시프로폭시카르보닐, 3-t-부톡시프로폭시카르보닐, 2-메톡시-1-메틸에톡시카르보닐, 2-에톡시-1-메틸에톡시카르보닐, 3-이소프로폭시프로폭시카르보닐, 4-메톡시부톡시카르보닐, 4-에톡시부톡시카르보닐, 4-프로폭시부톡시카르보닐, 4-부톡시부톡시카르보닐, 4-t-부톡시부톡시카르보닐, 5-메톡시펜틸옥시카르보닐 및 5-에톡시펜틸옥시카르보닐기 ; 카르바모일기(즉, R9=R10=H인 -CONR9R10) ; 모노- 및 디-알킬카르바모일기(즉, R9및 R10중 하나 또는 둘 다가 C1∼C5알킬인 -CONR9R10기), 예를 들면 메틸 카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 이소프로필카르바모일, 부틸카르바모일, s-부틸카르바모일, 펜틸카르바모일, 이소펜타카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 디프로필카르바모일, 디부틸카르바모일, 디펜틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, N-메틸-N-프로필카르바모일 및 N-에틸-N-프로필카르바모일기 ; 및 질소-함유 헤테로 고리 아실기(즉, R9,R10및 질소원자가 함께 임의 치환된 헤테로 고리기를 형성하는 -CONR9R10), 예를 들면 1-피롤릴 카르보닐, 1-이미다졸릴 카르보닐, 3-티아졸리디닐 카르보닐, 1-피롤리디닐 카르보닐, 1-피롤리닐 카르보닐, 1-이미다졸리닐 카르보닐, 1-이미다졸리디닐 카르보닐, 3-메틸-1-이미다졸리디닐 카르보닐, 3-에틸-1-이미다졸리디닐 카르보닐, 3-t-부틸-1-이미다졸리디닐 카르보닐, 3-아세틸-1-이미다졸리디닐 카르보닐, 3-부티릴-1-이미다졸리디닐 카르보닐, 3-발레릴-1-이미다졸리디닐 카르보닐, 3-피발로일-1-이미다졸리디닐 카르보닐, 피페리디노 카르보닐, 1-피페라지닐 카르보닐, 4-메틸-1-피페라지닐 카르보닐, 4-에틸-1-피페라지닐 카르보닐, 4-프로필-1-피페라지닐카르보닐, 4-부틸-1-피페라지닐 카르보닐, 4-펜틸-1-피페라지닐 카르보닐, 4-t-부틸-1-피페라지닐 카르보닐, 4-아세틸-1-피페라지닐 카르보닐, 4-포르밀-1-피페라지닐 카르보닐, 4-프로피오닐-1-피페라지닐 카르보닐, 4-아크릴로일-1-피페라지닐 카르보닐, 4-메타크릴로일-1-피페라지닐 카르보닐, 4-프로피올로일-1-피페라지닐 카르보닐, 4-부티릴-1-피페라지닐 카르보닐, 4-이소발레릴-1-피페라지닐 카르보닐 및 모르폴리노 카르보닐기가 있다.
R4가 알킬기를 나타내는 경우, 알킬기는 1∼10탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 기이다. 이런 알킬기의 특정예는 R1으로 표시될 수 있는 기와 관련하여 상기에 설명하였다. 그러나, R4로 표시될 수 있는 알킬기의 바람직한 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실, 1,1-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 헵틸, 1,1-디에틸프로필, 옥틸, 1-메틸헵틸, 2-에틸헥실, 1,1,3,3-테트라메틸부틸, 노닐, 데실 및 3,7-디메틸옥틸기가 있다.
R4,R5또는 치환체(b)가 알콕시기를 나타내는 경우, 알콕시기는 1∼5탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 기이다. 이런 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시 및 펜틸옥시기가 있다.
R5또는 치환체(e)가 알킬기를 나타내는 경우, 알킬기는 1∼5탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 기이다. R5로 표시될 수 있는 이런 알킬기의 예로는 R1또는 R4로 표시될 수 있는 알킬기에 포함된다. 그러나, R5로 표시될 수 있는 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸 및 이소펜틸기이다.
Ar이 2가의 카르보 고리 방향족기를 나타내는 경우, 이는 6∼10고리 탄소원자를 갖는 치환 또는 비치환될 수 있는 기이다. 이런 2가의 방향족기의 예로는 p-페닐렌, o-페닐렌 및 m-페닐렌기가 있다. 이 기기 치환되는 경우, 상기의 정의된 하나 이상의 치환체(c), 바람직하게는 C1∼C5알킬기(예. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 펜틸기) 또는 C1∼C5알콕시기(예. 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, t-부톡시 또는 펜틸옥시기)를 가질 수 있다.
Ar이 2가의 방향족 헤테로 고리기를 나타내는 경우, 헤테로 고리기는 상기에 정의한 하나 이상의 치환체(d)를 갖거나 비치환될 수 있는 피리딘, 푸란, 티오펜 또는 피롤고리가 바람직하며, 2개의 유리된 밸런스는 각종 위치에 있을 수 있다. 이런 기의 특정 예로는 피리드-2,3-디일, 피리드-2,4-디일, 피리드-2,5-디일, 피리드-2,6-디일, 피리드-3,4-디일, 피리드-3,5-디일, 피리드-3,6-디일, 피리드-3,2-디일, 피리드-4,3-디일, 피리드-4,2-디일, 푸란-2,3-디일, 푸란-2,4-디일, 푸란-2,5-디일, 푸란-3,2-디일, 푸란-4,2-디일, 티엔-2,3-디일, 티엔-2,4-디일, 티엔-2,5-디일, 티엔-3,2-디일, 티엔-4,2-디일, 피롤-2,3-디일, 피롤-2,4-디일, 피롤-2,5-디일, 피롤-3,2-디일 또는 피롤-4,2-디일기가 있으며, 이때 첫번째 숫자는 일반식 -(C
Figure kpo00002
H2)n-O-의 기에서 헤테로 고리기가 붙은 위치이고, 두번째 숫자는 -CH2- 티아졸리딘기에서 헤테로 고리기가 붙은 위치이다. 이런 기들은 비치환 되거나, 필요하다면 하나 이상, 바람직하게는 하나의 상기에 정의된 치환체(d), 바람직하게는 C1∼C6알킬기(예. 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 또는 펜틸기) 또는 C1∼C6알킬기(예. 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, t-부톡시 또는 펜틸옥시기)로 부터 선택된 치환체를 가질 수 있다.
W는 메틸렌(-CH2-)기, 카르보닐(＞C=O)기, 일반식 ＞ CH-OR11(식중, R11은 상기에 정의한 바와 같다)의 기 또는 일반식 ＞C=NOR12(식중, R12는 상기에 정의한 바와 같으며, R3로 표시된 원자 또는 기와는 같거나 다를 수 있다)의 기를 나타낼 수 있다. R11및 R12로 표시될 수 있는 아실 및 알킬기의 예는 상기에서 설명하였다. R12가 일반식 -CONR9R16의 기, 즉 카르바모일 또는 모노- 또는 디-알킬 카르바모일기를 나타내는 경우, 이런 기의 예는 치환체(b)는 표시될 수 있는 유사한 기와 관련하여 설명하였다.
그렇지 않으면, W 및 U는 함께 이후에 설명하는 일반식(Ⅰ-12)의 화합물에서 설명하는 바와 같이 이중 결합을 형성할 수 있다.
U는 바람직하게는 메틸렌기를 나타낸다. 그러나, 상술한 바와 같이, W와 함께 이중 결합을 형성하거나, W가 카르보닐기 또는 일반식 ＞C=N-OR12의 기를 나타낼때, U는 R1및 R1으로 표시된 기가 부착된 탄소원자와 함께 이후에 정의된 일반식(Ⅰ-8)∼(Ⅰ-11)의 화합물에서 설명하는 바와 같이 일반식 -CH=C＜의 기를 형성한다.
치환체(C)가 하나 이상의 할로겐 치환체를 갖는 C1∼C5알킬기인 경우, 알킬부는 R5에서 정의한 직쇄 또는 측쇄의 C1∼C5알킬기 중 어떤 것일 수 있다. 생성된 할로알킬기는 완전과 할로겐화 될 때까지 하나 이상의 할로겐 원자(예. 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자)를 가질 수 있다. 이런 기의 예로는 클로로메틸, 디클로로메틸, 요오드메틸, 브로모메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오드에틸, 20플루오로에틸, 1,2-디브로모에틸, 1,2-디클로로에틸, 2,2-디클로로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리브로모에틸, 1,2,2-트리클로로에틸, 1,2,3-트리클로로프로필, 4, -클로로부틸 및 5-플루오로펜틸기가 있으며, 그중 트리플루오로메틸기가 바람직하다.
본 발명의 화합물이 분자 내에 산성기를 함유하는 경우, 예를들면 카르복시기를 함유하는 경우, R3가 수소원자를 나타내고, 생성된 히드록시기가 산성 특성을 갖는 경우 또는 R3가 술포(-SO3H)기를 나타내는 경우, 본 발명의 화합물은 양이온과 함께 염을 형성할 수 있다. 염의 성질에는 제한이 없으나, 치료를 목적으로 사용되는 경우, 공지인 바와 같이 약학적으로 수용 가능해야 하며, 유리된 일반식(Ⅰ)의 화합물과 비교해 감소된 활성(또는 수용할 수 없을 정도로 감소된 활성) 또는 증가된 독성(또는 수용할 수 없을 정도로 증가된 독성)을 갖지 않는 것이어야 한다. 그러나, 비치료용, 예를들면 다른 화합물의 제조를 위한 중간체로 사용되는 경우, 이러한 제한이 적용되지 않는다. 적당한 염으로는 예를들면 소듐 또는 포타슘염과 같은 알칼리 금속염 ; 칼슘 또는 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염 ; 알루미늄 또는 철염과 같은 기타 금속염 ; 리신 또는 아르기닌 염과 같은 염기성 아미노산과의 염 ; 암모늄염 ; 및 시클로헥실암모늄, 디이소프로필 암모늄 및 트리에틸 암모늄염과 같은 유기아민과의 염이 있다.
본 발명의 화합물은 특정 치환체에 따라 분자 내에 염기성 기를 함유할 수 있으며, 이런 경우도 산 부가염을 형성할 수 있다. 상술한 염과 마찬가지로, 염을 형성하는 산의 특성에는 특별한 제한이 없으나, 이 화합물이 치료를 목적으로 사용되는 경우, 생성된 염은 약학적으로 수용 가능해야 한다. 적당한 산의 예로는 염산, 황산, 질산 또는 인산과 같은 무기산 ; 아세트산, 타르타르산, 말레산, 푸마르산, 말산, 글루탐산 또는 아스파르트산과 같은 유기 카르복실산 ; 및 p-톨루엔 술폰산 또는메탄 술폰산과 같은 유기 술폰산이 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 종류는 다음과 같다 :
(1) R1이 수소원자 또는 C1∼C10알킬기를 나타내고 ; R2가 수소원자 또는 C1∼C3알킬기를 나타내며 ; R3가 수소원자, 술포기, C1∼C10알카노일기, C3∼C10알케노일기, 치환체(f)의 군에서 선택된 하나이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C10알카노일 또는 C3∼C10알케노일기, 아릴부가 치환체(g)의 군에서 선택된 하나이상의 치환체를 갖거나 비치환된 C6∼C10카르보고리아릴기인 아릴 카르보닐기, 일반식 R13-(CH2)m-CO-(식중, R13은 페닐기 또는 치환체(G)의 군에서 선택된 하나이상의 치환체를 갖는 페닐기를 나타내고, m은 1∼5의 정수이다.)의 기, 일반식 Het-CO-(식중, Het는 5∼6고리 원자를 갖는 헤테로 고리기를 나타내며, 5 또는 6고리 원자중 1∼3, 바람직하게는 1이 질소, 산소 및 황 헤테로 원자의 군에서 선택된 헤테로 원자이며, 상기 헤테로 고리기는 C1∼C5알킬기의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖거나 비치환된다.)의 기, C1∼C5알킬기, 일반식 -COOR8a(식중, R8a는 수소원자, C1∼C5알킬기 또는 알콕시부 및 알킬부가 C1∼C5인 알콕시알킬기를 나타낸다.)의 기로 치환된 C1∼C5알킬기, C2∼C5히드록시알킬기, 알콕시부 및 알킬부기 C1∼C5인 알콕시알킬기 일반식 -O-CO-R53(식중, R53은 C1∼C10알킬기, 페닐기, 치환체(g)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 페닐기 또는 상기에서 정의한 헤테로고리기 Het를 나타낸다.)의 기로 치환된 C2∼C5알킬기, 또는 치환체(h)의 군에서 선택된 하나의 치환체로 치환된 C1∼C3알킬기를 나타내고 ; 치환체(f)가 페닐기, 카르복시기, C2∼C6알콕시 카르보닐기 및 벤질옥시카르보닐기의 군에서 선택되며 ;
치환체(g)가 C1∼C5알킬기, 트리플루오로메틸기, C1∼C5알콕시기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, 히드록시기 및 각 알킬부가 C1∼C5인 디알킬아미노기의 군에서 선택되고 ; 치환체(h)가 알킬부가 C1∼C4인 알킬카르바모일기, 각 알킬부가 C1∼C4인 디알킬카르바모일기, 1-피롤리디닐카르보닐기, 피페리디노카르보닐기 및 모르폴리노카르보닐기의 군에서 선택되며 ; R4가 C1∼C10알킬기 또는 메톡시기를 나타내고 ; R5가 수소원자, C1∼C5알킬기 또는 메톡시기를 나타내며 ; R6및 R7이 각각 수소원자, C1∼C5알킬기, 일반식 -COOR8a는 상기에 정의한 바와 같다)의 기로 치환된 C1∼C5알키기, C2∼C5히드록시기알킬기, C1∼C5알콕시기로 치환된 C1∼C5알킬기, 일반식 -O-CO-R53(식중, R53은 상기에 정의한 바와 같다)의 기로 치환된 C2∼C5알킬기, 및 치환체(h)의 군에서 선택된 하나의 치환체를 갖는 C1∼C3알킬기의 군에서 선택되고 ; Ar이 o-페닐렌, m-페닐렌 또는 p-페닐렌기, 또는 2위치에서 -(CH2)n-O-에 및, 5- 또는 6-위치에서 -CH2-티아졸리딘기에 부착된 피리딘-디일기를 나타내고, 이 페닐렌 및 피리딘-디일기는 비치환 또는 C1∼C3알킬 치환체를 가지며 ;
W가 일반식 -CH2-, ＞C=O, ＞CH-OR11또는 ＞C=N-OR12[식중, R11은 수소원자, C1∼C10알카노일기(바람직하게는 아세틸기), C3∼C10알케노일기, 치환체(f)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C10알카노일 또는 C3∼C10알케노일기, 아릴부가 치환체(g)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖거나 비치환된 C6∼C10카르보고리아릴기인 아릴카르보닐기, 일반식 R13-(CH2)m-CO-(식중, R13및 m은 상기에 정의한 바와 같다)의 기 또는 일반식 Het-CO-(식중, Het는 상기에 정의한 바와 같다)의 기이며, R12는 수소원자, C1∼C5알킬기, 치환체(j)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C1∼C10알킬기, C1∼C10알카노일기, C3∼C10알케노일기, 치환체(f)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C10알카노일 또는 C3∼C10알케노일기, 아릴부가 치환체(g)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖거나 비치환된 C6∼C10카르보고리아릴기인 아릴카르보닐기, 또는 상기 일반식 R13-(CH2)m-CO 또는 Het-CO-의 기이다.)의 기를 나타내고 ;
치환체(j)가 히드록시기, 페닐기, C1∼C5알콕시기, 치환체(g)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 페닐기, C2∼C11알카노일옥시기, 일반식 -COOR8a(식중, R8a는 상기에 정의한 바와 같다)의 기로 치환된 C2∼C11알케노일옥시기, 알케노일부가 C1∼C16이고, 페닐부가 치환체(g)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖거나 비치환된 것인 페닐알케노일옥시기, 벤조일옥시기, 치환체(g)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 벤조일옥시기, 일반식 -COOR8a(식중, R8a는 상기에 정의한 바와같다)의 기, 벤질옥시카르보닐기 및 일반식 -COR9R10(식중, R9및 R10은 상기에 정의한 바와 같다)의 기에서 선택되며 ;
U가 (i) W가 일반식 -CH2-, ＞C=O, ＞CH2OR11또는 ＞C=N-OR12의 기를 나타내는 경우, 일반식 -CH2-의 기, (ii) W와 함께, 일반식 -CH=CH-의 기, 또는 (iii) W가 일반식 ＞C=O 또는 ＞C=N-OR14(식중, R14는 R12에서 정의된 아실기 중의 하나를 나타낸다)의 기를 나타내는 경우, R1및 R1이 붙은 탄소원자와 함께, 일반식 -CH=C＜의 기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물.
(2) R1, R2, R4, R5, Ar, W 및 U가 상기(1)에서 정의한 바와 같고 ; R6및 R7이 둘다 수소원자를 나타내며 ; R3및 R11이 각각 수소원자, C1∼C10알카노일기, C3∼C10알케노일기, 치환체(f)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C1∼C10알카노일 또는 C3∼C10알카노일 또는 C3∼C10알케노일기, 상기 (1)에서 정의한 아릴카르보닐기, 및 일반식 R13-(CH2)m-CO- 및 Het-CO-(식중, R13, m 및 Het는 상기 (1)에서 정의한 바와 같다)의 기의 군에서 선택되고 ;
R12가 R3및 R11에서 정의 기 또는 원자 중 어느하나, C1∼C5알킬기 또는 상기 (1)에서 정의한 치환체(f)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C1∼C3알킬기를 나타내는 상기(1)에서 정의한 화합물.
(3) R1,R2, R4, R5, Ar, W 및 U가 상기(1)에 정의한 바와 같고 ; R3,R6,R7및 R12가 각각 수소원자,C1∼C5알킬기, 일반식 -COOR8a(식중 R8a는 상기 (1)에서 정의한 바와 같다)의 기로 치환된 C1∼C5알킬기, C2∼C5히드록시알킬기, C1∼C5알콕시기로 치환된 C1∼C5알킬기, 일반식 -O-CO-R53(식중, R53은 상기 (1)에서 정의한 바와 같다)의 기로 치환된 C2∼C5알킬기 및 상기 (1)에서 정의한 치환체(h)의 군에서 선택된 하나의 치환체로 치환된 C1∼C3알킬기의 군에서 선택되며 ;
R11이 수소원자, 아세틸기 또는 벤조일기를 나타내거나 ; R12가 수소원자, C1∼C5알킬기, 치환체(k)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C1∼C10알킬기, C2∼C6알카노일기, 치환체(1)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C2∼C10알카노일기, C3∼C5알케노일기, 치환체(1)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C3∼C5알케노일기, 벤조일기, 치환체(m)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 벤조일기, 피리딘카르보닐기, 푸로일기, 테노일기, 또는 C1∼C5알킬기의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 피리딘 카르보닐, 푸로일 또는 테노일기를 나타내며 ;
치환체(k)가 히드록시기, 페닐기, 치환체(m)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 페닐기, C2∼C5알카노일옥시기, 일반식 -COOR8a(식중, R8a는 상기(1)에서 정의한 바와 같다)의 기로 치환된 C2∼C10알카노일옥시 또는 C3∼C10알케노일옥시기, 치환체(m)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖거나 비치환된 페닐기에 의해 치환된 C3∼C10알케노일옥시기, 벤조일옥시기, 치환체(m)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 벤조일옥시기, 일반식-COOR8a(식중, R8a는 상기 (1)에서 정의한 바와 같다)의 기 및 상기 (1)에서 정의한 치환체(h)의 군에서 선택되고 ;
치환체(1)이 페닐기, 카르복시기, 알콕시부가 C1∼C5인 알콕시카르보닐기 및 벤질옥시카르보닐기의 군에서 선택되며 ; 치환체(m)이 C1∼C5알킬기, C1∼C5알콕시기, 할로겐 원자 및 트리플루오로메틸기의 군에서 선택되는 상기 (1)에서 정의한 화합물.
(4) R1이 메틸, 에틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 3,3-디메틸부틸, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 5,5-디메틸헥실, 노닐 및 3,7-디메틸옥틸기의 군에서 선택된 알킬기를 나타내고 ; R2가 수소원자 또는 메틸기를 나타내며 ; R3가 수소원자, C1∼C10알카노일기, C3∼C10알케노일기, 상기 (1)에서 정의한 치환체(f)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C10알카노일 또는 C3∼C10알케노일기, 치환체(n)이 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 벤조일기, 벤조일기, 일반식 R15-(CH2)m-CO-(식중, R15는 페닐기 또는 치환체(n)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 페닐기를 나타내고, m은 1∼5의 정수이다)의 아르알카노일기, 피리딘 카르보닐기, 푸로일기, 테노일기, C1∼C3알킬기, 일반식 -COOR8a(식중, R8a는 상기(1)에서 정의한 바와 같다)의 기로 치환된 C1∼C3알킬기, C2∼C3히드록시알킬기, C1∼C5알콕시기로 치환된 C1∼C5알킬기, C2∼C4알카노일옥시 또는 벤조일옥시기로 치환된 C2∼C5알킬기 또는 치환체(h)의 군에서 선택된 하나의 치환체를 갖는 메틸기를 나타내고 ;
치환체(n)가 C1∼C5알킬기, C1∼C5알콕시기 및 할로겐원자의 군에서 선택되며 ; R4가 C1∼C10알킬기를 나타내고 ; R5가 수소원자 또는 C1∼C3알킬기를 나타내며 ; R6및 R7가 각각 수소원자, C1∼C3알킬기, 일반식 -COOR8a(식중, R8a는 상기 (1)에서 정의한 바와 같다)의 기로 치환된 C1∼C3알킬기, C2∼C3히드록시 알킬기, C1∼C5알콕시기로 치환된 C1∼C5알킬기, C2∼C4알카노일옥시 또는 벤조일옥시기로 치환된 C2∼C5알킬기, 및 치환체(h)의 군에서 선택된 하나의 치환체로 치환된 메틸기의 군에서 선택되고 ; Ar이 o-페닐렌, m-페닐렌 또는 p-페닐렌기 또는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 2위치에서 일반식 -(CH2)n-O-의 기에 및 그의 5- 또는 6-위치에서 -CH2- 티아졸리딘기에 붙은 피리딘-디일기를 나타내며, 이 페닐렌 및 피리딘-디일기는 비치환 또는 메틸치환체를 가지며 ; W는 일반식 -CH2-, ＞C=O, ＞CH-OR11또는 ＞C=N-OR12(식중, R11은 수소원자 또는 R3에서 정의된 아실기 중의 하나를 나타내고, R12는 벤질기, R3에서 정의한 기 또는 원자 중의 어느 하나, 피리딘 카르보닐기, 또는 C1∼C5알킬기의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 피리딘 카르보닐기를 나타낸다)의 기를 나타내고 ; U는 (i) W가 일반식 -CH2-, ＞C=O, ＞CH-OR11또는 ＞C=N-OR12의 기를 나타내는 경우, 일반식 -CH2-의 기, (ii) W와 함께, 일반식 -CH=CH-의 기, 또는 (iii) W가 일반식 ＞C=O의 기를 나타내는 경우, R1및 R1이 불은 탄소원자와 함께, 일반식 -CH=C＜의 기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물.
(5) R1, R2, R4, R5, Ar, W 및 U가 상기(4)에서 정의한 바와 같고 ; R6및 R7이 둘다 수소원자이며 ; R3및 R11이 각각 수소원자, C1∼C10알카노일기, C3∼C10알케노일기, 상기에 정의된 치환체(f)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C1∼C10알카노일 또는 C3∼C10알케노일기, 벤조일기, 상기 (4)에서 정의된 치환체(n)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 벤조일기, 일반식 R15-(CH2)m-CO-(식중, R15및 m은 상기 (4)에 정의한 바와 같다)의 기, 피리딘카르보닐기, 푸로온기 및 테노일기의 군에서 선택되고 ; R12가 수소원자, 메틸기, 벤질기, t-부톡시 카르보닐 메틸기, 또는 R3및 R11에서 정의한 아실기 중 어느 하나를 나타내는 상기 (4)에서 정의한 화합물.
(6) R1, R2, R4, R5, Ar, W 및 U가 상기(4)에서 정의한 바와 같고 ; R3,R6및 R7이 각각 C1∼C3알킬기, 일반식 -COOR8a(식중, R8a는 상기 (1)에서 정의한 바와 같다)의 기로 치환된 C1∼C3알킬기, C2∼C3히드록시알킬기, C1∼C5알콕시기로 치환된 C1∼C5알킬기, C2∼C4알카노일옥시 또는 벤조일옥시기로 치환된 C2∼C5알킬기, 및 상기(1)에서 정의된 치환체(h)의 군에서 선택된 하나의 치환체를 갖는 메틸기의 군에서 선택되며 ; R11이 수소원자를 나타내고 ; R12가 수소원자, 치환체(o)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C1∼C3알킬기, C2∼C4알카노일기, 일반식 -COOR8a(식중, R8a는 상기 (1)에서 정의한 바와 같다)의 기로 치환된 C2∼C4알카노일기, 아크릴로일기, 치환체(f)의 군에서 선택된 β-치환체를 갖는 아크릴로일기, 벤조일기, 치환체(q)의 군에서 선택된 하나이상의 치환체를 갖는 벤조일기, 피리딘, 카르보닐기, C1∼C5알킬기의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 피리딘 카르보닐기 또는 R3, R6및 R7에서 정의한 기 중의 어느 하나를 나타내며 ; 치환체(o)가 카르복시기 및 알콕시부가 C1∼C5인 알콕시카르보닐기의 군에서 선택되고 ; 치환체(q)가 메틸기, 에틸기, 메톡시기 및 에톡시기에서 선택되는 상기 (4)에서 정의한 화합물.
(7) R1이 메틸, 이소부틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 3,7-디메틸옥틸기의 군에서 선택된 알킬기를 나타내고 ; R2가 수소원자 또는 메틸기를 나타내며 ; R3가 수소원자, C1∼C5알카노일기, C3∼C5알케노일기, 신나모일기, 일반식 R16OOC(CH2)mCO-(식중, R16은 수소원자 또는 C1∼C5알킬기를 나타내고, m은 1∼5의 정수를 나타낸다)의 기, 일반식 R17OOC.CH=CH-CO-(식중, R17은 수소원자, C1∼C5알킬기 또는 벤질기를 나타낸다.)의 시스-또는 트랜스-기, 2-, 3- 또는 4- 피리딘 카르보닐기 또는 일반식 -COOR8a(식중, R8a는 상기 (1)에서 정의한 바와 같다)의 기로 치환된 C1∼C3알킬기를 나타내고 ; R4가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 1,1,3,3-테트라메틸부틸, 1,1-디메틸부틸 및 1,1-디메틸프로필기의 군에서 선택된 알킬기를 나타내며 ; R5가 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 ; R6및 R7이 각각 수소원자 및 일반식 -COOR8a(식중, R8a는 상기 (1)에서 정의한 바와 같다)의 기로 치환된 C1∼C3알킬기의 군에서 선택되며 ; Ar이 2 위치에서 일반식 -(CH2)n-O-의 기에 및 5 위치에서 -CH2- 티아졸리딘기에 부착된 피리딘-디일기 또는 일반식 -(CH2)n-O-의 기의 부착 위치에 대해 오르토 위치에 메틸기를 갖는 m-페닐렌기, p-페닐렌기를 나타내고 ; W가 일반식 -CH2-, ＞C=O, ＞C=N-OH, ＞C=N-OCH2COOH 또는 ＞C=N-OCOR18(식중, R18은 C1∼C5알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내며 ; U가 일반식 -CH2-의 기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물.
(7-a) R1이 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 3,7-디메틸 옥틸기의 군에서 선택된 알킬기를 나타내고 ; R2가 수소원자 또는 메틸기를 나타내며 ; R3가 수소원자, C1∼C5알카노일기, C3∼C5알케노일기, 신나모일기, 일반식 R16OOC(CH2)mCO- (식중, R16은 수소원자 또는 C1∼C5알킬기를 나타내고, m은 1∼5의 정수이다)의 기, 일반식 R17OOC.CH=CH-CO- (식중, R17은 수소원자, C1∼C5알킬기 또는 벤질기를 나타낸다)의 시스- 또는 트랜스-기, 2-, 3- 또는 4-피리딘 카르보닐기 또는 일반식 -COOR8a(식중, R8a)는 상기 (1)에서 정의한 바와 같다)의 기로 치환된 C1∼C3알킬기를 나타내고 ; R4가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 1,1,3,3-테트라메틸부틸, 1,1-디메틸부틸 및 1,1-디메틸프로필기의 군에서 선택된 알킬기를 나타내며 ; R5가 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 ; R6및 R7이 각각 수소원자 및 일반식 -COOR8a(식중, R8a는 상기 (1)에서 정의한 바와 같다)의 기로 치환된 C1∼C3알킬기의 군에서 선택되며 ; Ar은 2 위치에서 일반식 -(CH2)n-O-의 기에 및 5 위치에서 -CH2- 티아졸리딘기에 붙은 피리딘-디일기 또는 일반식 -(CH2)n-O-의 기의 부착 위치에 대해 오르토 위치에 메틸기를 갖는 m-페닐렌기, p-페닐렌기를 나타내고 ; W가 일반식 -CH2-, ＞C=O 또는 ＞C=N-OR12(식중, R12는 하기 (9)에서 정의한 것 또는 C1∼C5알킬기 또는 비치환 되거나 상기 (4)에서 정의된 치환체(n)으로 구성되는 군에서 선택한 하나 이상의 치환체를 갖는 페닐기로 치환된 C1∼C5알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내며 ; U가 일반식 -CH2-의 기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물.
(7-b) R1이 메틸, 이소부틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 3,7-디메틸옥틸기의 군에서 선택된 알킬기를 나타내고 ; R2가 수소원자 또는 메틸기를 나타내며 ; R3가 수소원자, C1∼C5알카노일기, C3∼C5알케노일기, 신나모일기, 일반식 R16OOC(CH2)mCO- (식중, R16은 수소원자 또는 C1∼C5알킬기를 나타내고, m은 1∼5의 정수이다)의 기, 일반식 R17OOC.CH=CH-CO- (식중, R17은 수소원자, C1∼C5알킬기 또는 벤질기를 나타낸다)의 시스- 또는 트랜스- 기, 2-, 3- 또는 4-피리딘 카르보닐기 또는 일반식 -COOR8a(식중, R8a)는 상기 (1)에서 정의한 바와 같다)의 기로 치환된 C1∼C3알킬기를 나타내고 ; R4가 헥실, 헵틸, 옥틸, 1,1,3,3-테트라메틸부틸, 1,1-디메틸부틸 및 1,1-디메틸프로필기의 군에서 선택된 알킬기를 나타내며 ; R5가 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 ; R6및 R7이 각각 수소원자 및 일반식 -COOR8a(식중, R8a)는 상기 (1)에서 정의한 바와 같다)의 기로 치환된 C1∼C3알킬기의 군에서 선택되며 ; Ar이 2 위치에서 일반식 -(CH2)n-O-의 기 및 5 위치에서 -CH2- 티아졸리딘기에 부착된 피리딘-디일기 또는 일반식 -(CH2)n-O-의 기의 부착 위치에 대해 오르토 위치에 메틸기를 갖는 m-페닐렌기, p-페닐렌기를 나타내고 ; W가 일반식 -CH2-, ＞C=O 또는 ＞C=N-OR12(식중, R12는 하기 (9)에서 정의한 것 또는 C1∼C5알킬기 또는 비치환 되거나 상기 (4)에서 정의된 치환체(n)으로 구성되는 군에서 선택한 하나 이상의 치환체를 갖는 페닐기로 치환된 C1∼C5알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내고 ; U는 일반식 -CH2- 기인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
(7-c) R1이 메틸, 이소부틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 3, 7-디메틸옥틸기의 군에서 선택된 알킬기를 나타내고 ; R2가 수소원자 또는 메틸기를 나타내며 ; R3가 일반식 -COOR8a(식중, R8a는 상기 (1)에서 정의한 바와 같다)의 기로 치환된 C1~C3알킬기를 나타내고 ; R4가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 1, 1, 3, 3-테트라메틸부틸, 1, 1-디메틸부틸 및 1, 1-대메틸프로필기의 군에서 선택된 알킬기를 나타내며 ; R5가 수소원자를 나타내고 ; R6및 R7이 둘 다 수소원자이며 ; Ar이 p-페닐렌기, 2 위치에서 일반식 -(CH2)n-O-의 기에 및 5 위치에서 -CH2- 티아졸리딘기에 부착된 피리딘-디일기 또는 일반식 -(CH2)n-O-의 기의 부착 위치에 대해 오르토 위치에 메틸기를 갖는 m-페닐렌기를 나타내고 ; W가 일반식 -CH2-, ＞C=O, ＞C=N-OH 또는 ＞C=N-O-(C1~C3알킬기)-COOR8a(식중, R8a는 상기 (1)에 정의한 바와 같다)의 기를 나타내며 ; U가 일반식 -CH2-의 기를 나타내고 ; n이 1 또는 2의 일반식(I)의 화합물.
(7-d) R1이 메틸, 이소부틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 3, 7-디메틸옥틸기의 군에서 선택된 알킬기를 나타내고 ; R2가 수소원자 또는 메틸기를 나타내며 ; R3가 -(CH2)n-COOR8a(식중, R8a는 상기에 정의한 바와 같다)기를 나타내고 ; R4가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 1, 1, 3, 3-테트라메틸부틸, 1, 1-디메틸부틸 및 1, 1-디메틸프로필기의 군에서 선택된 알킬기를 나타내며 ; R5가 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 ; R6및 R7이 둘가 수소원자이며 ; Ar이 2 위치에서 -(CH2)n-O-의 기에 및 5 위치에서 -CH2- 티아졸리딘기에 부착된 피리딘-디일기 및 일반식 -(CH2)n-O-의 기에 부착 위치에서 대해 오르토 위치에 메틸기를 갖는 m-페닐렌기, p-페닐렌기를 나타내고 ; W가 일반식 -CH2-, ＞C=O, ＞C=N-OH 또는 ＞C=N-O-(C1~C3알킬기)-COOR8a(식중, R8a는 상기에 정의한 바와 같다)의 기를 나타내며 ; U가 일반식 -CH2-의 기를 나타내고 ; n이 1 또는 2인 일반식(I)의 화합물.
(8) R1, R2, R4, R5, Ar, W 및 U가 상기 (7)에서 정의한 바와 같고 ; R3가 수소원자, C1~C5알카노일기, C3~C5알케노일기, 신나모일기, 일반식 R16OOC(CH2)mCO- (식중, R16및 m은 상기 (7)에서 정의한 바와 같다)의 기, 일반식 R17OOCCH=CH-CO- (식중, R17은 상기 (7)에서 정의한 바와 같다)의 시스 또는 트랜스- 기, 또는 2-, 3- 또는 4-피리딘카르보닐기를 나타내며 ; R6및 R7이 둘다 수소원자이고 ; W가 일반식 ＞C=NOR12(식중, R12는 하기 (9)에서 정의한다)의 기를 나타내고 ; n은 1 또는 2인 상기 (7)에서 정의한 화합물.
(9) R1, R2, R4, R5, Ar, W 및 U가 상기 (7)에서 정의한 바와 같고 ; R3, R6및 R7이 각각 일반식 -COOR8a(식중, R8a는 상기 (1)에서 정의한 바와 같다)의 기로 치환된 C1~C3알킬기의 군에서 선택되며 ; W는 ＞CH2, ＞C=O 또는 ＞C=NOR12를 나타내며 ; R12가 수소원자, 일반식 -(CH2)3COOR8a, -CH2COOR8a, -C(CH3)2COOR8a, -COCH2CH2COOR8a또는 -CO-CH=CH-COOR8a(식중, R8a는 상기 (1)에서 정의한 바와 같다)의 기, 아세틸기, 신나모일기, 벤조일기, 피리딘카르보닐기 또는 R3, R6및 R7에서 정의한 기를 나타내며 ; n은 1 또는 2인 상기 (7)에서 정의한 화합물.
(9-a) R1, R2, R4, R5, Ar 및 U가 상기 (7)에서 정의한 바와 같고 ; R3가 수소원자, C1~C10알카노일기, C3~C10알케노일기, 치환체 (f)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C1~C10알카노일 또는 C3~C10알케노일기, 상기 (1)에서 정의한 아릴카르보닐기, 일반식 R13-(CH2)m-CO- 또는 Het-CO- (식중, R13, m 및 Het는 상기 (1)에서 정의한 바와 같다)의 기 또는 일반식 -COOR8a(식중, R8a는 상기 (1)에서 정의한 바와 같다)의 기로 치환된 C1~C3알킬기를 나타내며 ; R6가 일반식 -COOR8a(식중, R8a는 상기 (1)에서 정의한 바와 같다)의 기로 치환된 C1~C3알킬기를 나타내고 ; R7가 수소원자 또는 일반식 -COOR8a(식중 R8a는 상기 (1)에서 정의한 바와 같다)의 기로 치환된 C1~C3알킬기를 나타내며 ; W가 일반식 ＞CH2, ＞C=O 또는 ＞C=NOR12(식중, R12는 수소원자, 일반식 -(CH2)3COOR8a, -CH2COOR8a, -C(CH3)2COOR8a, -COCH2CH2COOR8a또는 -CO-CH=CH-COOR8a(식중, R8a는 상기 (1)에서 정의한 바와 같다)의 기. 아세틸기, 신나모일기, 벤조일기, 피리딘카르보닐기 또는 일반식 -COOR8a(식중, R8a는 상기 (1)에서 정의한 바와 같다)의 기로 치환된 C1~C3알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내고 ; n가 1 또는 2인 상기 (7)에서 정의한 화합물.
본 발명의 화합물의 특정예는 일반식(I-1)~(I-26)을 참고로 하기의 표1~26에 나타낸다. 표에서, 하기의 약어가 사용된다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Ar로 표시된 2가의 기의 경우, 첫번째 숫자는 일반식(I)의 화합물에서 -(CH2)n-O-의 기에 어떤 기가 부착된 위치이고, 두번째 숫자는 -CH2- 티아졸리딘기에 어떤기가 부착된 위치이다.
일반식(I-I)의 화합물은 표 1에 정의한다.
Figure kpo00005
[표 1]
Figure kpo00006
일반식(I-2)의 화합물은 표 2에 정의한다.
Figure kpo00007
[표 2]
Figure kpo00008
일반식(I-3)의 화합물은 표 3에 정의한다.
Figure kpo00009
[표 3]
Figure kpo00010
일반식(I-4)의 화합물은 표 4에 정의한다.
Figure kpo00011
[표 4]
Figure kpo00012
일반식(I-5)의 화합물은 표 5에 정의한다.
Figure kpo00013
[표 5]
Figure kpo00014
일반식(I-6)의 화합물은 표 6에 정의한다.
Figure kpo00015
[표 6]
Figure kpo00016
Figure kpo00017
일반식(I-7)의 화합물은 표 7에 정의한다.
Figure kpo00018
[표 7]
Figure kpo00019
[표 7](계속)
Figure kpo00020
일반식(I-8)의 화합물은 표 8 에 정의한다.
Figure kpo00021
[표 8]
Figure kpo00022
일반식(I-9)의 화합물은 표 9 에 정의한다.
Figure kpo00023
[표 9]
Figure kpo00024
일반식(I-10)의 화합물은 표 10에 정의한다.
Figure kpo00025
[표 10]
Figure kpo00026
일반식(I-11)의 화합물은 표 11에 정의한다.
Figure kpo00027
[표 11]
Figure kpo00028
일반식(I-12)의 화합물은 표 12에 정의한다.
Figure kpo00029
[표 12]
Figure kpo00030
Figure kpo00031
일반식(I-13)의 화합물은 표 13에 정의한다.
Figure kpo00032
[표 13]
Figure kpo00033
일반식(I-14), (I-15), (I-16) 및 (I-17)의 화합물은 각각 표 14, 15, 16 및 17에 정의한다.
Figure kpo00034
Figure kpo00035
[표 14]
Figure kpo00036
Figure kpo00037
[표 15]
Figure kpo00038
Figure kpo00039
[표 16]
[표 17]
Figure kpo00041
Figure kpo00042
일반식(I-18)의 화합물은 표 18에 정의한다.
Figure kpo00043
[표 18]
Figure kpo00044
일반식(I-19)의 화합물은 표 19에 정의한다.
Figure kpo00045
[표 19]
Figure kpo00046
일반식(I-20), (I-21), (I-22), (I-23) 및 (I-24)는 각각 표 20, 21, 22, 23 및 24에 정의된다.
Figure kpo00047
Figure kpo00048
[표 20]
Figure kpo00049
Figure kpo00050
[표 21]
Figure kpo00051
[표 22]
Figure kpo00052
[표 23]
Figure kpo00053
[표 24]
Figure kpo00054
일반식(I-25)의 화합물은 표 25에 정의한다.
Figure kpo00055
[표 25]
Figure kpo00056
일반식(I-26)의 화합물은 표 26에 정의한다.
Figure kpo00057
[표 26]
Figure kpo00058
상기의 기록된 화합물 중에서 바람직한 화합물은 화합물 번호 5, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 17, 23, 32, 39, 51, 52, 53, 56, 57, 118, 142, 159, 160, 174, 227, 274, 276, 278, 279, 280, 282, 284, 285, 287, 288, 301, 302, 305, 307, 401, 403, 405, 410, 412, 425, 428, 429, 461, 462, 464, 465, 467, 469, 484, 485, 487, 489, 490, 492, 505, 506, 508, 510, 512, 513, 518, 519, 520, 521 및 546이다. 더 바람직한 화합물은 화합물 번호 9, 10, 11, 12, 17, 23, 51, 52, 53, 56, 57, 118, 142, 159, 160, 174, 274, 284, 401, 405, 410, 461, 464, 467, 508 및 510이며, 가장 바람직한 화합물은 화합물 번호 9, 11, 142, 464, 467 및 510이다.
또한 상기 화합물의 약학적으로 수용가능한 염도 바람직하다.
본 발명 화합물(상기에 정의한 바와 같으며 USSN 644, 996에 기재되어 있는 혼합물 포함)은 하기 일반식 (II)의 화합물을 하기 일반식(III)을 갖는 티오우레아와 반응시켜 하기 일반식(V)의 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00059
Figure kpo00060
[식중, R1, R2, R3, R4, R5,
Figure kpo00061
및 Ar은 상술한 것과 같고 ; A는 시아노기, 카르복시기, C2~C6알콕시카르보닐기, 카르바모일기 또는 M이 양이온인 일반식 -COOM 기이며 ; X는 할로겐 원자이고 ; R7a는 수소원자 또는 비치환된 C1~C10알킬기이며 ; W2는 메틸렌(-CH2-)기 또는 카르보닐(＞C=0)기이고 ; 및 Y는 산소원자 또는 아미노기이다.]
상기 화합물은 유리한 반응 조건들하에서 직접 가수분해될 수 있으며 ; 그렇지 않으면 티아졸리딘 고리의 2-위치의 이미노기를 가수분해시키기 위해서 또다른 가수분해 단계가 요구되며, Y가 이미노기일 경우 상기 이미노기도 또한 산소원자로 가수분해시킴으로써 하기 일반식(IV) 화합물이 수득된다.
Figure kpo00062
(식중, R1, R2, R3, R4, R5, R7a,
Figure kpo00063
, Ar 및 W2는 상술한 것과 같다.)
필요하다면, 이하에서 보다 상세히 기재하는 반응들을 이용하여 각종 치환기들을 상술한 정의내의 다른 기들로 교체하는 뒤이은 단계들을 수행할 수도 있다.
A가 C2~C6알콕시카르보닐기(즉, 알콕시 부분이 1~5개의 탄소원자들을 갖음)일 경우, 상기 기의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐 및 부톡시카르보닐기 들을 들 수 있다. A가 M이 양이온인 일반식 -COOM 기일 경우, 상기 양이온은 본 반응 도중에 제거되므로 그의 특성은 본 발명에 있어서 중요하지 않다. 바람직하기로는, 상기 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 알루미늄 이온과 같은 금속이온이고, 본 발명 방법에 있어서 바람직하지는 않으나 암모늄 이온 및 유기염기로부터 유도된 이온들을 비롯한 다른 이온들도 또한 가능하다.
X가 할로겐 원자일 경우에도, 상기 원자가 반응 도중에 제거되므로, 그의 특성은 중요치 않다. X로 나타낸 할로겐 원자가 염소, 브롬 또는 요오드 원자인 것이 가장 적당하다.
상기 일반식(II) 화합물과 티오우레아와의 반응은 용매존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 반응에 역효과를 미치지 않는한, 용매의 특성은 중요치 않다. 적당한 용매의 예로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 및 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르와 같은 알코올 ; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 아세톤과 같은 케톤 ; 디메틸술폭시드 ; 술폴란과 같은 술폰 ; 및 디메틸포름아미드와 같은 아미드를 들 수 있다.
일반식(II) 화합물과 티오우레아와의 몰비율은 제한되어 있지 않으며 종래의 기준으로 정하여 사용하는 것이 가장 적합한 비율이다. 바람직하기로는 2가지 시약들을 동량 또는 티오우레아를 과량으로, 바람직하기로는 약간 과량 사용한다. 가장 적당한 티오우레아와 일반식(II) 화합물의 비율은 1 : 1~2 : 1이다.
최적 온도가 사용하는 시약 및 용매의 특성에 따라 다르지만, 본 발명에 있어서 반응 온도는 제한되어 있지 않다. 일반적으로, 용매의 비점 또는 80~150℃ 범위 이내의 온도에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 반응에 필요한 시간은 각종 요인들, 특히 반응 온도 및 시약들의 특성에 따라 다르나, 통상적으로 1~20시간의 기간이면 충분하다.
생성된 일반식(V) 화합물의 가수분해가 필요한 경우, 이는 일반식(V) 화합물을 물 또는 산 존재하의 적당한 용매내에서 가열함으로써 수행될 수 있다. 반응에 역효과를 미치지 않는한 용매의 특성은 제한되어 있지 않으며, 적당한 용매의 예로는 ; 술폴란 ; 메탄올, 에탄올 또는 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르와 같은 알코올을 들 수 있다. 알맞은 산으로는 아세트산과 같은 유기산 및 황산 또는 염산과 같은 광산을 들 수 있다. 산의 첨가량은 일반식(V) 화합물 1몰당 0.1~10몰이 바람직하며 0,2~3몰이 보다 바람직하다. 상기 가수분해에서 사용하는 물 또는 수용성 용매는 일반식(V) 화합물에 대하여 화학량론적 초과량, 바람직하기로는 대량으로 부가한다. 반응 온도는 특정되어 있지는 않으나, 50~100℃ 온도에서 반응을 수행하는 것이 바람직하며, 상기 온도에서 반응은 통상적으로 2~20시간의 기간내에 기본적으로 완결된다.
일반식(V) 화합물 내의 R3가 아실기일 경우, 가수분해단계에서 상기 아실기가 수소원자로 가수분해되어 하기 일반식(IVH) 화합물이 생성되나 ; 정확한 반응 조건들 및 R3로 나타낸 아실기의 특성에 따라 상기 가수분해는 일어나지 않거나 또는 단지 제한된 범위로 일어나므로 아실기는 완전히 유지된다.
Figure kpo00064
(식중, R1, R2, R4, R5, R7a,
Figure kpo00065
, Ar 및 W2는 상술한 것과 같다.)
유사하게, 일반식(V) 화합물 내의 다른 아실기들도 가수분해가 되거나 또는 되지 않는다.
일반식(IV) 화합물들은 하기 토오토머 형태들로 존재할 수도 있으나, 편리를 기하기 위해, 본 명세서에서는 이들을 단일 일반식(IV)으로 나타낸다.
Figure kpo00066
Figure kpo00067
일빈식(V)의 이미노 화합물에 있어서도 유사한 토오토머 형태들이 존재한다는 것을 알 수 있으나, 마찬가지로 이들도 단지 단일 일반식으로 나타낸다.
1상의 카르복시기들을 함유하거나 또는 페놀성 히드록시기를 함유하는 본 발명 화합물들[예. 일반식(IVH)와 화합물에서와 같이 R3가 수소원자인 경우]은 통상적인 방법으로 양이온들과 함께 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 형성을 위해 사용하는 양이온의 특성에는 특정한 제한이 없으나, 단 본 발명 화합물들이 치료 목적을 위해 사용될 경우, 생성된 염들은 상기 분야에 공지된 바와 같이 약학적으로 수용이 가능하여야 하며, 즉 모체 화합물과 비교하여 생성된 염들은 감소된 활성(또는 수용이 불가능한 정도의 감소된 활성) 또는 증가된 독성(또는 수용이 불가능한 정도의 증가된 독성)을 갖지 않아야 한다. 한편, 화합물들이 비-치료 목적을 위해 사용될 경우, 예를 들면 다른 화합물들의 제조시 중간물질로서 사용될 경우에는 상기한 제한조차 적용되지 않는다. 적당한 염료의 예로는 : 나트륨, 칼륨 또는 리튬 염과 같은 알카리 금속염 ; 칼슘 또는 마그네슘 염과 같은 알카리 토금속염 ; 특히 3가 금속, 예를 들면 알루미늄, 철, 코발트, 니켈 또는 아연과의 염과 같은 다른 금속들과의 염 ; 암모늄염 ; 트리에틸아민 또는 시클로헥실아민 염과 같은 유기아민과의 염 ; 및 리신 또는 아르기닌과 같은 염기성 아미노산 들과의 염을 들 수 있다.
마찬가지로, 본 발명 화합물 들이 염기성 기를 함유할 경우, 이들은 산 부가염을 형성할 수도 있다. 상술한 염들과 함께, 화합물이 치료 목적을 위해 사용될 경우, 염들은 약학적으로 수용이 가능하여야 하며, 비-치료 목적을 위해 사용될 경우에는 상기한 제한이 적용되지 않는다. 상기 염들의 제조에 있어서 사용하기에 적당한 산으로는 염산, 황산, 질산 또는 인산과 같은 무기산 ; 아세트산, 타르타르산, 말레산, 푸마르산, 말산, 글루탐산 또는 아스파라긴산과 같은 유기 카르복시산 ; 및 p-톨루엔술폰산 또는 메탄술폰산과 같은 유기 술폰산을 들 수 있다.
또한, 일반식(IVH) 화합물들은 아실화제, 통상적으로 유기산 또는 그의 반응성 유도체와의 반응에 의해 상응하는 에스테르로 전환될 수 있다. 적당한 반응성 유도체로는 산 할로겐화물 및 산 무수물, 특히 산 무수물을 들 수 있다. 산을 그대로 사용할 경우에는, 촉매로서, 강산, 예를 들면 염산 또는 황산과 같은 광산 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 유기 술폰산 존재하에 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
또는, 사용하는 아실화제의 특성은 도입하고자 하는 아실기의 특성에 따라 좌우되며, 이들은 R3로 나타낸 아실기들로서 상기에 기재되어 있다.
용매 존재하에 반응을 수행하는 것이 바람직하며, 반응에 역 효과를 미치지 않는한 용매의 특성은 제한되어 있지 않다. 적당한 용매의 예로는 디에탈에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 ; 헥산, 시클로헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소 ; 할로겐화 탄화수소, 특히 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름과 같이 할로겐화된 지방족 탄화수소 ; 아세톤 또는 메틸에틸 케톤과 같은 케톤 ; 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드 ; 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 유기염기 ; 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드 ; 술폴란과 같은 술폰 ; 물 ; 및 상기한 것들중 임의의 것 2개 이상의 혼합물을 들 수 있다. 일반식(IVH) 화합물과 아실화제의 비율에는 특정한 제한이 없으나, 일반적으로 아실화제를 과량 사용하는 것이 바람직하고, 약간 과량 사용하는 것도 적당하며, 또는 2가지 시약들은 동량 사용한다. 일반적으로, 아실화제와 일반식(IVH) 화합물의 몰비는 1 : 1~10 : 1이도록 한다.
반응 온도는 특정되어 있지 않고, 광범위 온도에 걸쳐 반응이 수행될 수 있으나 ; 일반적으로 0~100℃온도에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인들, 특히 시약들의 특성 및 반응 온도에 따라 광범위하게 다르나, 통상적으로 통용되는 범위내의 온도에서 5분~20시간의 기간이면 충분하다.
W가 히드록시메틸렌기인 본 발명 화합물들, 즉 하기 일반식(VI) 화합물들은 W2가 카르보닐기인 일반식(IV) 또는 (IVH) 화합물, 즉 하기 일반식(VII) 화합물을 수소화 붕소 나트륨 또는 K-셀렉트리드, 바람직하기로는 수소화 붕소 나트륨과 같은 환원제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00068
Figure kpo00069
(식중, R1, R2, R3, R4, R5, R7a,
Figure kpo00070
및 Ar은 상술한 것과 같다.)
생성된 일반식(VI) 화합물은 하기의 토오토머 형태들로 존재할 수 있으나, 편리를 기하기 위해, 본 명세서에서는 이들을 모두 단일 일반식(VI)으로 나타낸다.
Figure kpo00071
일반식(VII) 화합물과 환원제와의 반응은 용매존재내에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응에 역효과를 미치지 않는한, 용매의 특성은 제한되어 있지 않다. 적당한 용매의 예로는 : 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르와 같은 알코올 ; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르를 들 수 있다. 일반식(VII) 화합물과 환원제와의 비에 있어서도 제한은 없으나, 일반적으로 과량의 환원제를 사용하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 환원제와 일반식(VII) 화합물의 몰비가 1 : 1~20 : 1이도록 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어나며, 특별히 선택된 반응 온도로 특정되어 있지 않다. 일반적으로 0℃~100℃ 온도에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 반응에 요구되는 시간은 많은 요인들, 특히 반응 온도 및 환원제의 특성에 따라 매우 다르나, 통상적으로 1~20시간의 기간이면 충분하다.
생성된 일반식(VI) 화합물들은, 필요하다면, 상응하는 하기 일반식(VIII)의 아실 유도체로 전환될 수 있다 :
Figure kpo00072
(식중, R1, R2, R3, R4, R5, R7a,
Figure kpo00073
및 Ar은 상술한 것과 같고, 및 R11a는 R11의 정의내에 존재하는 아실기들 중 임의의 것을 나타낸다.)
상기 화합물들은 하기의 토오토머 형태들로 존재할 수도 있으나, 편리를 기하기 위해, 본 명세서에서는 이들을 모두 단일 일반식으로만 나타낸다.
Figure kpo00074
Figure kpo00075
시약들의 특성, 용매, 시약들의 비율 및 온도 및 반응 시간과 같은 반응 조건들은 일반식(IVH) 화합물의 상응하는 에스테르로의 아실화에 대하여 상술한 것과 같다. 상기한 관점에서, 정확한 반응 조건들을 고려하여 R3가 수소원자인 일반식(VI) 화합물을 출발 물질로 사용하고 있어서 상기 수소원자를 동시에 아실기로 교체시킴으로써 R3및 R11a가 동일한 아실기인 일반식(VIII) 화합물을 수득할 수 있다.
W 및 U가 함께 탄소-탄소 이중 결합을 형성하는 본 발명 화합물들, 즉 하기 일반식(IX) 화합물들은 상기 일반식(VI) 화합물로부터 물을 제거시키거나, 또는 상술한 일반식(VIII) 화합물로부터 산 R11aOH를 제거시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00076
(식중, R1, R2, R3, R4, R5, R7a,
Figure kpo00077
및 Ar은 상술한 것과 같다.)
일반식(IX) 화합물 들은 하기에 예시한 바와 같이 각종 토오토머 형태들로 존재할 수도 있다.
Figure kpo00078
Figure kpo00079
일반식(VI) 또는 (VIII)화합물로부터 물 또는 산 R11aOH의 제거는 상기 화합물을 용매내에서 산 촉매와 접촉시킴으로써 수행 가능하며, 또는, 산성 용매가 사용될 경우에는 부가적인 산 촉매가 필요하지 않다 : 적당한 산 촉매로는 ; 염산 또는 황산과 같은 무기산 ; 아세트산과 같은 유기 카르복실산 ; 및 p-톨루엔술폰산과 같은 유기 술폰산을 들 수 있다. 반응에 역효과를 미치지 않는한, 사용하는 용매의 특성은 제한되어 있지 않다. 적당한 용매의 예로는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 헥산, 시클로헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소 ; 할로겐화 탄화수소, 특히 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화된 지방족 탄화수소 ; 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤 ; 물 ; 및 상기한 것들 중 임의의 2이상의 혼합물을 들 수 있다.
일반식(VI) 또는 (VIII) 화합물과 산성 촉매와의 비율에는 특정한 제한이 없다. 그러나 일반적으로 상기 화합물과 상기 촉매와의 몰비는 바람직하기로는 1 : 0.001~1 : 1, 보다 바람직하기로는 1 : 0.01~1 : 0.1이도록 사용한다.
산성 용매가 사용될 경우에는, 유기산, 특히 아세트산과 같은 유기 카르복실산을 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 광범위한 온도에 걸쳐 수행되나, 일반적으로 0℃~100℃의 온도를 사용하는 것이 바람직하다. 반응에 요구되는 시간은 많은 요인들, 특히 시약들의 특성 및 반응 온도에 따라 광범위하게 다르나, 통상적으로 5분~20시간의 기간이면 충분하다.
일반식(IX) 화합물들은 또한 상응하는 하기 일반식(X)의 아미노 화합물을 가수분해하여 제조될 수도 있다.
Figure kpo00080
(식중, R1, R2, R3, R4, R5, R7a,
Figure kpo00081
및 Ar은 상술한 것과 같고, 및 Y도 또한 상술한 것과 같으며, 즉 산소원자 또는 이미노기이다.)
일반식(X) 화합물은, 일반식(VII) 화합물로부터 일반식(IX) 화합물을 제조하기 위해 이용된 것들과 유사한 일련의 반응들에 의해 동일한 시약들 및 반응 조건들을 사용하여, 일반식(V) 화합물로부터 제조될 수도 있다.
이용되는 가수분해반응은 일반식(V) 화합물을 일반식(IV) 화합물로 전환시키는데 이용했던 것과 동일하며, 상기 반응에 대해 기재한 것과 동일한 시약들을 사용하여 동일한 조건들하에서 수행 가능하다. 상기 반응에서와 같이, 가수분해 반응 결과 R3로 나타낸 임의의 아실기가 제거되고 수소원자로 교체되어 하기 일반식(IXH) 화합물이 생성될 수 있다.
Figure kpo00082
(식중, R1, R2, R4, R5, R7a,
Figure kpo00083
및 Ar은 상술한 것과같다.) 그러나 알맞은 반응 조건들을 선택함으로써 아실기를 완전히 유지시킬 수도 있다. 또한, 필요하다면 일반식(IXH) 화합물의 아실화와 관련지어 상술한 바와 같이, 아실기를 아실화 반응에 의해 복귀시킬 수도 있다.
W가 메틸렌기인 일반식(I) 화합물들, 즉 하기 일반식(XI) 화합물들은 일반식(IX) 화합물을 수소화시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00084
(식중, R1, R2, R3, R4, R5, R7a,
Figure kpo00085
및 Ar은 상술한 것과 같다.)
수소화는 팔라듐-탄소, 라니 니켈 또는 산화백금과 같은 촉매 존재하에 수행하는 것이 바람직하며, 이들중 팔라듐-탄소가 바람직하다. 수소의 부분 압력은 1~100기압(약 1~101바아)이 바람직하며, 1~6기압(약 1~6바아)이 보다 바람직하다. 반응에 역효과를 미치는 않는다는 전제하에, 용매 존재하에 반응을 수행하는 것이 바람직하며 용매의 특성은 제한되어 있지 않다. 적당한 용매의 예로는 : 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 ; 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 ; 테트라히드로푸란과 같은 에테르 ; 아세트산과 같은 유기산 ; 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드와 같은 아미드 ; 물 ; 및 상기한 것들 중 임의의 2이상의 혼합물을 들 수 있다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 수행되나, 통상적으로 실온~50℃ 범위 이내의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아냈다. 반응에 요구되는 시간은 많은 요인들, 특히 시약들의 특성 및 반응온도에 따라 광범위하게 다르나, 통상적으로 통용되는 범위내의 온도에서 5분~20시간의 기간이면 충분하다.
W가 카르보닐기이고 및 U, R1및 R1이 결합되어 있는 탄소원자가 함께 일반식 -CH=C＜ 기를 나타내는 일반식(I) 화합물, 즉 하기 일반식(XII) 화합물은 하기 일반식(IXIII) 화합물을 티오우레아와 반응시켜 하기 일반식(XIV) 화합물을 수득하고, 이어서 수득된 상기 화합물을 산 존재하에 가수분해시켜 일반식(XII) 화합물을 수득함으로써 제조될 수 있다.
(식중, R2, R3, R4, R5, R7a, A, X, Y,
Figure kpo00087
및 Ar은 상술한 것과 같고, L 및 U는 이하에서 정의한다.)
상기한 식들에서, L은 R3가 상술한 것과 같은 일반식 -OR3기이고, U는 메틸렌기이며 ; 또는 U, L 및 L로 나타낸 기가 결합되어 있는 탄소원자는 함께 일반식 -CH=C＜ 기를 형성한다.
일반식(XIII) 화합물과 티오우레아와의 반응 및 생성된 일반식(XIV) 화합물을 가수분해하여 목적하는 일반식(XII) 화합물을 수득하는 반응들은 일반식(II) 화합물과 티오우레아를 반응시켜 일반식(V) 화합물을 수득하고 상기 생성물을 가수분해하여 일반식(IV) 화합물을 제조하는 반응과 유사하므로 동일한 반응 조건들하에서 동일한 시약들을 사용하여 수행될 수 있다.
일반식(X), (IXH), (XI), (XII) 및 (XIV)의 화합물들은 일반식(IV), (VI), (VII) 및 (IX)의 화합물들에 대하여 이미 상술한 것과 유사하게, 토오토머 형태들로 존재하나, 편리를 기하기 위해, 본 명세서에서는 상기 토오토머들 모두를 단일 일반식으로만 나타낸다.
W가 일반식 ＞C=N-OR12a기인 일반식(I) 화합물들, 즉 하기 일반식(XV) 화합물들은 W가 카르보닐기인 상응하는 화합물 즉 하기 일반식(XIV) 화합물을 하기 일반식(XVII)의 히드록실아민 유도체 또는 그의 염과 반응 시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00088
(식중, R1, R2, R3, R4, R5, R7a, U,
Figure kpo00089
및 Ar은 상술한 것과 같고 : 및 R12a는 R12로 기재한 것과 같이 수소 원자, C1~C10알킬기 또는 치환된 C1~C10알킬기이다.)
일반식(XV) 및 (XVI)의 화합물들은, 일반식(XV) 화합물에 대하여 이하에 예시한 것과 같이, 토오토머 형태들로 존재할 수 있으나, 편리를 기하기 위해, 본 명세서에서는 단일 일반식으로만 나타낸다.
Figure kpo00090
Figure kpo00091
일반식(XVII)의 히드록실 아민 유도체의 특성은 화합물 내에 도입 하고자 하는 =NOR12a기의 특성에 좌우된다. 상기 히드록실아민 유도체는 그의 염의 형태, 예를들면 염산 또는 황산과 같은 광산과의 염으로 사용될 수도 있다.
산-결합제 존재하에 반응을 수행할 수도 있다. 산-결합제를 사용할 경우, 알카리 금속 수산화물(예. 수산화칼륨) 또는 알카리 금속 탄산염(예. 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)을 사용하는 것이 바람직하다.
반응에 역효과를 미치지 않는다는 전제하에, 용매 존재하에 반응을 수행하는 것이 바람직하며, 용매의 특성은 제한되어 있지 않다. 적다한 용매의 예로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르와 같은 알코올 ; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 가은 에테르 ; 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드 ; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드 ; 술폴란과 같은 술폰 ; 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기 염기 ; 물 ; 상기한 것들 중 2 이상의 혼합물을 들 수 있다.
일반식(XVII)의 히드록실아민 유도체의 일반식(XVI) 화합물에 대한 몰비에는 특정한 제한이 없으며, 임의의 몰비에서 반응을 수행할 수있다. 그러나 일반적으로 일반식(XVI) 화합물에 대해 과량의 히드록실아민 유도체를 사용하는 것이 적당하고, 바람직하기로는 대량 사용한다. 히드록실아민 유도체(XVII)와 일반식(XVI) 화합물의 바람직한 몰비는 1 : 1~50 : 1 이다.
히드로실아민 유도체(XVII)의 산 부가염을 사용할 경우, 산 결합제 존재하에 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 산-결합제의 사용량은 제한되어 있지 않으며 히드록실아민 유도체의 염의 등몰 보다 적은 양을 사용할 수 있다.
반응은 광범위한 온도에서 수행되며, 특별히 선택된 온도로 특정되어 있지 않다. 0℃~100℃ 범위 이내의 온도에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 반응에 요구되는 시간은 많은 요인들, 특히 시약들의 특성 및 반응 온도에 따라 광범위하게 다르나, 통상적으로 상술한 바람직한 범위 이내의 온도에서 5분~10일의 기간이면 충분하다.
W가 일반 ＞C=N-O-R12a기(식중, R12b는 R12로 나타낸 아실기들 중 임의의 것을 나타낸다.)인 일반식(I) 화합물, 즉 하기 일반식(XVIII) 화합물들은 R12a가 수소원자인 일반식(XV) 화합물, 즉 하기 일반식(XIX) 화합물을 아실화제, 바람직하기로는 산 할로겐화물 또는 산 무수물, 특히 산 무수물과 반응 시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00092
(식중, R1, R2, R3, R4, R5, R7a, R12b, U,
Figure kpo00093
및 Ar은 상술한 것과 같다.)
일반식(XVIII) 화합물들은, 다른 유사한 화합물들에 대하여 상술한 바와 유사하게, 토오토머 형태들로 존재할 수 있다. 그러나, 편리를 기하기 위해, 본 명세서에서는 이들 모두를 단일 일반식(XVIII)으로 나타낸다.
상기 일반식(XIX) 화합물의 일반식(XVIII) 화합물로의 아실화 반응은 일반식(IVH) 화합물을 아실화시키기 위해 이용된 반응과 기본적으로 동일하므로 상기 아실화 반응에서 상술한 것과 동일한 시약들, 용매등을 사용하여 동일한 조건들 하에서 수행할 수도 있다.
W가 ＞C=N-OR12기(R12는 상술한 것과 같다)인 본 발명 화합물들, 즉 옥심, 옥심에테르 및 옥심에스테르 화합물들, 즉 일반식(XV), (XVIII) 및 (XIX)의 화합물들은 신 및 안티형 둘 다로 존재할 수 있으며, 2가지 유형 모두가 본 발명 범위내에 포함된다. 이들 옥심, 옥셈에테르 및 옥심에스테르 화합물들은 종래의 방법에 의해 그의 염으로 전환될 수도 있다. 상술한 염에 있어서, 상기 염이 치료목적을 위해 사용될 경우 약학적 수용이 가능하여야 한다는 전제하에, 염에 대한 특정한 제한은 없다. 적당한 염으로는 ; 나트륨 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염 ; 칼슘염과 같은 알카리 토금속 염 ; 알루미늄염과 같은 3가 금속과의 염을 들 수 있다. 그러나 상술한 다른 것들을 비롯한 기타의 염들도 또한 형성될 수 있다.
R6및/또는 R7이 알킬기 또는 치환된 알키기인 본 발명 화합물, 즉 하기 일반식(XX) 화합물은 하기 일반식(XXI) 화합물을 하기 일반식(XXII)의 알킬 할로겐화물 또는 치환된 알킬 할로겐화물과 반응 시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00094
(식중, R1, R2, R3, R4, R5, R7a, W, U,
Figure kpo00095
및 Ar은 상술한 것과 같고 ; R6b및 R7b및 R6및 R7에 대해 정의한 것과 같이 겉거나 다르며 및 수소원자, C1~C10알킬기 또는 치환된 C1~C10알킬기이고, 단 R6b및 R7b는 둘다 수소원자를 나타내지는 않으며 ; R20은 R6b또는 R7b이고 ; 및 X는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자, 바람직하기로는 염소 또는 브롬원자이다.
상기 반응은 산-결합제 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 산-결합제의 용도가 반응에 의해 생성되는 할로겐화 수소 HX를 반응계로부터 제거하는 것이며, 상기 기능으로 작용할 수 있는 임의의 화합물이 사용가능하다. 적당한 산-결합제의 예로는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 알카리 금속 탄산염 ; 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알카리 금속 수산화물 ; 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨과 같은 알카리 금속 중탄산염 ; 수산화칼슘과 같은 알카리 토금속 수산화물 ; 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 알카리 금속 수소화물 ; 소듐 메톡시드 또는 소듐 에톡시드와 같은 알카리 금속 알콕시드 ; 부틸라튬 또는 T-부틸라튬과 같은 유기 리튬 화합물 ; 리튬 디이소프로필아미드 또는 라튬 디시클로헥실아미드와 같은 리튬 디알킬아미드 ; 및 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 유기염기를 들 수 있다. 이들 중, 알카리 금속 탄산염, 특히 탄산칼륨이 바람직하다.
염기와 일반식(XXI) 화합물의 상대적 비율은 특정되어 있지 않으며, 광범위에 걸쳐 변경시킬 수 있다. 예를들면, 염기와 일반식(XXI) 화합물의 몰비는 0.5 : 1~20 : 1이 바람직하고, 1 : 1~10 : 1이 보다 바람직하다.
반응에 역효과를 미치지 않는다는 전제하에, 상기 반응을 용매 존재하에 수행하는 것이 바람직하며 용매의 특성은 제한되어 있지 않다. 적당한 용매의 예로는 : 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 헥산, 헵탄 또는 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소 ; 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드 ; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드 ; 술폴란과 같은 술폰 ; 할로겐화 탄화수소, 특히 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 1, 2-디클로로에탄과 같은 할로겐화된 지방족 탄화수소 ; 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 유기염기 ; 물 ; 및 상기한 것들 중 임의의 2이상의 혼합물을 들 수 있다.
일반식(XXI) 화합물의 일반식(XXII)의 알킬 할로겐화물에 대한 몰비는 특정되어 있지 않으나, 반응이 완결되도록 하기 위해서는 과량의 알킬 할로겐화물을 사용하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 알킬 할로겐화물의 일반식(XXI) 화합물에 대한 몰비는 0.5 : 1~20 : 1이 적당하고, 보다 바람직하기로는 1 : 1~10 : 1이다. R6b만을 화합물 내로 도입하는 경우에 있어서는 1 : 1~5 : 1의 몰비가 여전히 보다 바람직하며, 1 : 1~3 : 1이 가장 바람직하다. R6b및 R7b기 둘 다를 도입할 경우에는 1 : 1~10 : 1의 몰비가 보다 바람직하며, 3 : 1~6 : 1의 몰비가 가장 바람직하다.
반응은 광범위한 온도에 걸쳐 수행되며, 특정한 반응온도로 제한되어 있지 않다. 일반적으로 -10℃~+100℃의 온도, 보다 바람직하기로는 15~40℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 반응에 요구되는 시간은 많은 요인들, 특히 반응 온도 및 시약들의 특성에 따라 광범위 하게 변경시킬 수 있으나, 통상적으로 바람직한 범위 내의 온도에서 10분~수일의 기간 동안, 보다 통상적으로는 1시간~4일 이면 충분하다.
R6b만을 도입할 경우, 반응온도는 0~100℃가 바람직하고, 15~40℃가 보다 바람직하다. 상기 온도에서, 반응시간은 통상적으로 10분~수시간, 보다 통상적으로 30분~3시간이다.
R6b및 R7b둘 다를 도입시킬 경우에는 반응 온도는 0~100℃가 바람직하고, 15~40℃가 보다 더 바람직하다. 상기 온도에서 반응 시간은 일반적으로 10분~수일, 통상적으로 5시간~2일이다.
통상적으로 반응은 티아졸리딘 고리의 3-위치의 질소 원자에서 우세하게 일어나며, 따라서 알킬 할로겐화물(XXII)의 양을 제한할 경우, 기초적인 생성물은 일반적으로 알킬 또는 치환된 알킬기가 상기 위치에 도입된 화합물이다. R7a가 일반식(XXI) 화합물 내의 수소 원자일 경우, 상기 반응에 의해 수소 원자를 알킬 또는 치환된 알킬기로 교체시킬 수 있으며, 충분량의 알킬 할로겐화물(XXII)을 사용한다는 전제하에 2치환이 일어날 수도 있다.
R6및/또는 R7이 카르복시알킬기인 화합물이 필요한 경우, R20이 알콕시카르보닐알킬 또는 치환된 알콕시카르보닐 알킬기인 일반식(XXII) 화합물을 사용하여 R6b및/또는 R7b가 알콕시카르보닐알킬 또는 치환된 알콕시카르보닐알킬기인 상응하는 일반식(XX) 화합물을 수득하는 것이 바람직하다. 이어서 생성된 일반식(XX) 화합물은 가수분해하여 상기 알콕시 카르보닐알킬기의 알콕시 또는 치환된 알콕시부분을 제거하고 유리 카르복시알킬기를 수득한다. 일반적으로, 특히 W가 ＞CH2또는 ＞C=O인 경우, 수행되는 가수분해 반응은 일반식(V) 화합물을 일반식(IV) 화합물로 전환시키기 위해 수행하는 가수분해 반응과 유사하므로, 동일한 시약들을 사용하여 동일한 반응조건들 하에 수행할 수도 있다. 에틸 또는 t-부틸, 에스테르와 같은 저급 알킬인 경우, 유리산은 상대적으로 저온에서, 예를들면 0~5℃에서 수산화나트륨과 같은 알카리 금속수산화물의 알카리 수용액으로 처리함으로써 형성된다. 2-메톡시에틸 에스테르와 같은 알콕시알킬 에스테르인 경우에는 보다 높은 온도에서 산의 존재하에 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 상술한 가수분해 반응에서와 같이, 가수분해 반응결과 일반식(XX) 화합물 내의 R3로 나타낸 임의의 아실기가 또한 가수분해되어 R3가 수소원자인 화합물(XXI)이 생성될 수도 있다. 그러나 시약 및 반응 조건들을 알맞게 선택함으로써, 상기 현상을 피할 수 있다.
R3가 술포(HSO3-)기 또는 일반식 -SO3R8의 에스테르화된 술포기인 본 발명 화합물들, 즉 하기 일반식(XXIII) 화합물들은 R3가 수소 원자인 상응하는 일반식(I) 화합물, 예를들면 일반식(IVH) 또는 (IXH) 화합물을 상응하는 하기 일반식(XXIV)의 할로술폰산 또는 할로술포네이트와 반응시킴으로써 제조 가능한다.
Figure kpo00096
XSO2OR8
(식중, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, W, U,
Figure kpo00097
및 Ar은 상술한 것과 같다.)
상기 반응은 알킬 또는 치환된 알킬기 R6b또는 R7b를 일반식(XXI) 화합물 내로 도입시키기 위한 반응과 유사하므로, 동일한 용매 및 산-결합제들을 사용하여 동일한 조건들 하에서 수행할 수도 있다.
본 발명 화합물 모두에 있어서, 티아졸리딘 고리의 5-위치의 탄소원자는 비대칭이다. 또한 R1이 원자 또는 기인 경우에, (즉, U와 함께 이중 결합을 형성하지 않는 경우)크로만고리의 2-위치의 탄소원자는 비대칭이다. W가 일반식 ＞CH-OR11기일 경우, 크로만 고리의 4-위치의 탄소원자도 또한 비대칭이다. 따라서, 상기 비대칭 탄소원자들에 있어서의 치환기들의 다른 배위들의 결과로서, 본 발명 화합물들의 각종 이성질체들이 존재 가능하다는 것을 알아야 한다. 상기한 모든 이성질체들을 본 명세서에서는 단지 단일 일반식으로 나타내나, 본 발명은 개별적으로 분리된 이성질체들 및 이들의 혼합물 둘 다를 포함한다. 본 발명 화합물들은 출발 물질로서 분리된 이성질체를 사용하거나 또는 입체 특이성 합성기술을 이용하여 개별적인 이성질체들의 형태로 제조될 수도 있다. 또는 상기 이성질체들의 혼합물로서 제조될 수도 있으며, 이때에는 출발물질을 상기 혼합물의 형태로 사용하거나 또는 종래의 분리 기술을 이용하여 개별적인 이성질체를 분리할 수도 있다.
상술한 임의의 반응들에 의해 수득된 본 발명 화합물들은 농축 ; 감압하에 용매의 증발 ; 용매추출 ; 결정화 및 재결정 용매 전이 ; 크로마토그래피 기술, 특히 컬럼 크로마토그래피 및 박막 크로마토그래피 ; 및 광학적 분리들 중 임의의 1이상의 방법들을 비롯한 종래의 기술에 의해 분리 및 정제시킬 수 있다.
본 발명의 방법에서 출발물질로 사용되는 일반식(II)의 α-할로 카르복실산 유도체들은 각종 방법들, 예를들면 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
[방법 A]
방법 A는 미합중국 특허 출원 제 644996호에 보다 상세히 기재되어 있는 방법으로서, W 및 U가 둘다 메틸렌기인 화합물들, 즉 하기 일반식(XXX) 화합물들이 하기 반응도식에서와 같이 제조된다.
Figure kpo00098
상기 도식에서, R1~R5, R7a, Ar,
Figure kpo00099
, A 및 X는 상술한 것과 같고,
Figure kpo00100
=(
Figure kpo00101
-1) ; 및 R30은 히드록시 보호기이다.
[단계 A1]
본 방법에서의 출발물질인 크로만 카르복실산 유사체(XXXI)는, 예를들면 문헌[Journal of the American Oil Chemists Society, 51, 200(1974)]에 기재된 바와같이 제조 가능하다.
상기한 산(XXXI)들을 리튬 알루미늄 수소화물 또는 비트리드[Vitride, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 수소화물]과 같은 환원제를 사용하여 환원시켜 상응하는 크로만 알코올 유사체(XXXII)를 수득한다. 상기 반응은 반응에 역효과를 미치지 않는다는 전제하에, 용매존재내에서 수행하는 것이 바람직하며, 이때 용매의 특성은 제한되어 있지 않다. 적당한 용매의 예로는 : 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 헥산, 헵탄, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소를 들 수 있다.
환원제에 대한 산(XXXI)의 사용량 비율은 특정되어 있지 않으나, 일반적으로 약간 과몰량의 환원제를 사용하는 것이 바람직하다. 반응 조건들, 특히 반응 온도 및 시간은 출발 물질, 환원제 및 용매의 특성과 같은 많은 요인들에 따라 변경시키나, 일반적으로는 0~100℃ 온도에서 반응을 수행한다. 상기 온도에서, 통상적으로 10분~20시간의 반응 기간이면 충분한다.
또한, 크로만 알코올 유사체(XXXII)는 서독 특허 제 3,010,504호에 기재되어 있는 바와같이, 히드로퀴논을 염화알루미늄 존재하에 하기 일반식(XXXV)의 화합물, 특히 R1이 메틸기인 일반식(XXXV) 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00102
(식중, n 및 R은 상술한 것과 같다.)
[단계 A2]
단계 A1에서 수득된 일반식(XXXII)의 크로만 알코올 유사체를 상응하는 니트로페녹시알킬 크로만 화합물(XXXIII)로 전환시킬 수도 있다. 그러나, 상기 반응을 수행하기 전에, 페놀성 히드록시기를 히드록시-보호기 R30으로 보호시키는 것이 바람직하다.
히드록시-보호기의 특성은 제한되어 있지 않으며, 상기 유형의 반응 및 화합물에서 통상적으로 사용되는 임의의 기가 사용 가능하다. 적당한 기로는 : 메톡시메틸기와 같은 알콕시알킬기 ; 에톡시카르보닐메틸, t-부톡시카르보닐메탈, 1-메톡시카르보닐-1-메틸에틸 및 1-(t-부톡시카르보닐)-1-메틸에틸기들과 같은 알콕시카르보닐알킬기 ; 벤질기와 같은 아르알킬기 ; 2-테트라히드로피라닐기 ; 및 아세틸 또는 벤조일기와 같은 아실기를 들 수 있다. 이들중, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬 및 2-테트라히드로피라닐기들이 바람직하다. 반응은 통상적으로 화합물 R30X(R30은 상술한 것과 같고, X는 할로겐원자, 바람직하기로는 염소 원자이다), 예를들면 메톡시메틸 클로라이드, 에톡시 카르보닐메틸 브로마이드, 1(t-부톡시카르보닐)-1-메틸에틸 브로마이드, 벤조일 클로라이드 또는 벤질 클로라이드, 보다 바람직하기로는 메톡시 메틸 클로라이드 또는 벤조일 클로라이드를 알카리 금속 또는 알카리 토금속 수소화물(예.수소화 나트륨 또는 수소화 칼슘) 또는 알카리 금속 알콕시드(예. 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드 또는 포타슘 t-부톡시드)와 같은 염기 존재하에 일반식(XXXII) 화합물과 접촉시킴으로써 수행된다. 반응은 통상적으로 용매 존재하에 수행되며, 용매의 예로는 : 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소 ; 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드 ; 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드 ; 또는 술폴란과 술폰을 들 수 있다. 화합물(XXXII)와 화합물 R30X의 몰비에는 특정한 제한이 없으나, 일반적으로 화합물(XXXII) 1몰당 화합물 R30X 약 0.8~1.2몰을 사용하는 것이 바람직하다. 반응 조건들, 특히 반응 온도 및 시간은 수많은 요인들, 특히 출발 물질, 화합물 R30X 및 용매의 특성들에 따라 좌우되나, 통상적으로 0~50℃의 반응 온도에서 수분~수십분의 시간이 바람직하다.
상기 반응에 의해 생성된 보호된 크로만 알코올을 필요하다면 분리 및 정제시키나, 통상적으로 및 바람직하기로는 중간 물질의 분리 없이 일반식(XXXIII)의 니트로페녹시알킬크로만 화합물로 전환시킨다.
일반식(XXXIII) 화합물로의 전환은 보호된 화합물(XXXII)를 일반식 X-(Ar)-NO2(식중, X 및 Ar은 상술한 것과 같다)의 할로니트로아릴 화합물, 예를 들면 4- 또는 3-할로니트로벤젠과 수소화 나트륨과 같은 용매 내에서 반응시킴으로써 수행된다. 할로니트로아릴 화합물의 사용량은 보호된 화합물(XXXII) 1몰당 약 2몰이 바람직하다. 반응 온도는 30~100℃가 바람직하고, 반응에 요구되는 시간은 통상적으로 수분~수시간이다.
[단계 A3]
본 단계에서는, 수득된 일반식(XXXIII)의 니트로 화합물을 상응하는 일반식(XXXIV)의 아미노 화합물을 환원시킨다. 본 환원 반응 도중 또는 전 또는 후에, 보호기 R30은 그대로 유지되거나, 제거 또는 다른 기(특히 아세틸 또는 벤조일기와 같은 아실기)로 전환될 수 있다.
화합물(XXXIII)의 탈보호가 요구될 경우, 상기 탈보호는 화합물(XXXIII)을 묽은 산 수용액(예. 염산, 황산 또는 질산)과 반응시켜 보호기를 가수분해 시킴으로써 쉽게 성취될 수 있다. 상기 반응은 통상적으로 용매 존재하에 수행되며, 용매의 예로는: 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 알코올 ; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤 ; 아세트산 또는 프로피온산과 같은 유기산 ; 디메틸 술폭시드 ; 디메틸포름아미드 ; 또는 물을 들 수 있다. 이들 중, 물 및 유기산이 바람직하다. 가수분해시 산의 사용량은 화합물(XXXIII) 1몰당 0.01~5몰이 바람직하고, 0.01~1몰이 보다 바람직하다. 용매로서 초과 몰량의 물 또는 아세트산 존재하에 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 주변온도~100℃가 바람직하고, 반응에 요구되는 시간은 통상적으로 수분~약 20시간이다.
보호기 R30을 다른 기, 특히 아실기로 전환시키고자 할 경우, 이는 상술한 바와같이 수득된 탈보호된 화합물을 아실화시킴으로써 성취될 수 있다. 아실화제로는 아세틸 클로라이드 또는 벤조일 클로라이드와 같은 산 할로겐화물 또는 아세트산 무수물과 같은 산 무수물을 들 수 있다. 상기 반응은 유기 아민(예. 피리딘 또는 트리에틸아민) 또는 무기 염기(예. 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 알카리 금속 수산화물, 또는 탄산나트륨, 탄산 칼륨, 또는 중탄산 나트륨과 같은 알카리 금속 탄산염 또는 중탄산염) 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 상기 아실화 반응은 용매 존재하에 수행하는 것이 바람직하며, 용매의 예로는 ; 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 리그로인 또는 에틸 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 유기 아민 ; 아세톤, 또는 메틸에틸케톤과 같은 케톤 ; 디메틸포름아미드와 같은 아미드 ; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드 ; 또는 물을 들 수 있다. 탈보호된 화합물(XXXIII)과 아실화제의 사용량 비율은 특정되어 있지 않으나, 탈보호된 화합물(XXXIII) 1몰당 약간 과몰량, 예를 들면 1~1.5몰의 아실화제를 사용하는 것이 바람직하다. 유기 아민을 산-결합제로 사용할 경우, 그의 사용량은 일반식(XXXIII) 화합물 1몰당 1몰~초과 몰량내의 임의의 양을 사용한다. 무기염기를 산-결합제로 사용할 경우에는, 일반식(XXXIII) 화합물 1몰당 1~10몰의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 반응 조건들, 특히 반응 온도 및 시간은 수많은 요인들, 특히 출발 물질, 사용하는 용매의 특성들에 따라 좌우되나, 0~100℃의 온도에서 수분~20시간의 기간 동안 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
일반식(XXXIII)의 니트로 화합물(임의의 상술한 반응들로 임의 수행이 가능)을 이어서 일반식(XXXIV)의 아미노 화합물로 환원시킨다. 상기 환원 반응은 수소를 사용한 촉매 환원 방법, 또는 금속(예.아연 또는 철) 및 산(염산 또는 황산과 같은 광산 또는 아세트산과 같은 유기산)을 사용한 환원 방법일 수 있다. 촉매 환원 반응을 이용하는 것이 바람직하다. 상기 촉매 환원 방법에 사용하는 촉매로는 팔라듐-탄소, 라니 니켈 또는 산화 백금이 바람직하며, 이들중 팔라듐-탄소가 특히 바람직하다. 수소 압력은 1~100기압(약 1~101바)이 바람직하며, 1~6기압(약 1~6바)이 보다 바람직하다. 반응에 역효과를 미치지 않는다는 전제하에, 용매 존재하에 상기 반응을 수행하는 것이 바람직하며, 이때 용매의 특성은 제한 되어 있지 않다. 적당한 용매의 예로는 ; 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 ; 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 ; 테트라히드로푸란과 같은 에테르 ; 아세트산과 같은 유기산 ; 물 ; 및 상기한 것들 중 임의의 그 이상의 혼합물을 들 수 있다. 반응 조건들, 특히 반응 온도 및 시간은 수많은 요인들, 특히 출발 물질의 특성, 환원 반응으로 이용하는 방법 및 용매에 따라 좌우되나, 통상적으로 주변 온도~50℃의 온도에서 수행되며, 반응에 요구되는 시간을 일반적으로 수분~약 20시간이다.
[단계 A4]
상술한 단계 A3에서와 같이 제조된 일반식(XXXIV)의 크로만 유도체를 디아조화 시키고, 이어서 메르윈(Meerwein)아실화를 수행하여 목적하는 일반식(XXX)의 α-할로 카르복실산을 수득한다. 상기한 그 반응들은 실질적으로 동일한 반응계내에서 수행하는 것이 바람직하다.
디아조화 반응은 일반식(XXXIV)의 아미노 화합물을 아질산(예.아질산나트륨)과 염산 또는 취화 수소산과 같은 산의 존재하에 반응시킴을 특징으로 한다.
메르윈 아실화 반응은 생성된 디아조늄 화합물을 일반식 CH2=CR7aA의 아크릴 화합물(식중, R7a및 A는 상술한 것과 같다.) 예를 들면 아크릴산, 아크릴 또는 메타크릴산 에스테르(예. 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 또는 에틸 메타크릴레이트) 또는 또 다른 아크릴산 유도체(예. 아크릴로니트릴, 아크릴아미드, 메타크릴로니트릴 또는 메타크릴아미드)와 촉매량의 제일 구리 화합물(염화 제일 구리와 같은 염, 또는 산화 제일 구리와 같은 제일 구리 화합물)의 존재하에 반응시킴을 특징으로 한다. 이들 중, 아크릴 및 메타크릴산 에스테르가 바람직하며, 제일 구리 화합물로는 산화 제일 구리가 바람직하다.
상기 반응은, 반응에 역 효과를 미치지 않는다는 전제하에, 용매 존재하에 수행하는 것이 바람직하며, 이때 용매의 특성은 제한되어 있지 않다. 적당한 용매의 예로는 : 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 ; 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤 ; 물 ; 상기한 것들 중 임의의 그 이상의 혼합물을 들 수 있다. 일반식(XXXIV)의 아미노 화합물과 일반식 CH2=CR7aA의 아크릴산 또는 그의 유도체의 몰비는 1 : 1~1 : 15가 바람직하며, 1 : 5~1 : 10이 보다 바람직하다. 아미노 화합물(XXXIV)과 제일 구리 화합물의 몰비는 1 : 0. 01~1 : 1이 바람직하며, 1 : 0.03~1 : 0.3이 보다 바람직하다. 반응 조건들, 특히 반응 온도 및 시간은 수많은 요인들, 특히 출발 물질들의 특성 및 사용하는 용매에 따라 좌우되나, 통상적으로 주변 온도~100℃, 바람직하기로는 39~60℃의 온도에서 반응을 수행하며, 반응에 요구되는 시간은 통상적으로 약 20분~약 20시간, 보다 바람직하기로는 약 30분~2시간이다.
[방법 B]
방법 B는 또한 W 및 U 둘 다가 메틸렌기인 일반식(II)화합물의 제조에 이용 가능하며, 특히
Figure kpo00103
이 2인 화합물 제조를 위해 유용하다. 수행되는 반응들을 하기 반응 도식으로 나타낸다 :
Figure kpo00104
Figure kpo00105
상기 반응 도식에서 R1~R5는 앞에서 정의한 것과 동일하고, R31은 알킬기를 나타내며, Me는 메틸기를 나타낸다.
이 반응에서 n이 2이외의 정수인 일반식(XXXII a)의 크로만 알코올 또는 그의 유사체는 문헌[Journal of the American oil chemists Society, 51,200(1974)]의 방법에 따라 일반식(XXXVI)의 히드로퀴논 유도체를 단계 B1과 같은 방법으로 반응시켜 일반식(XXXVIII)의 화합물을 수득하고, 그 다음 단계 B2 및 B3(방법 A의 A1단계와 유사)를 경유시킴으로써 제조할 수 있다. 또는 일본국 특허 출원 공개 제 201775/83호의 방법에 의한 단계 B4에 표시한 것과 같다. 히드로퀴논 유도체(XXXVI)를 일반식(XXXVII)의 디히드로피란 유도체와 반응시키는 단일 단계로 합성할 수 있다. 이렇게 생성된 일반식(XXXII a)의 화합물을 단계 A2, A3 및 A4를 경유시켜 일반식(XXX)의 목적하는 화합물을 수득한다.
[방법 C]
이 방법은 W 및 U가 메틸렌기인 일반식(II)의 화합물 합성에 유용하다. 이 방법은 하기 반응 도식과 같이 수행될 수 있다.
Figure kpo00106
상기 식에서, R2, R4, R5및 R30은 앞에서 정의한 것과 동일하고 ; R1a는 지금까지 R1으로 정의된 기중 하나를 나타내고 ; R32는 수소원자 또는 카르복시-보호기, 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬 또는 임의로 치환된 페닐기, 더 바람직하게는 C1~C4알킬기를 나타낸다.
[단계 C1~C4]
이 단계는 반드시 문헌[Journal of Medicinal chemistry, 18, 934(1975)]에 따라 수행되어야 한다.
[단계 C5]
이 단계에서 필요하다면 페놀성 히드록시기를 보호한다. 그리고, 이 히드록시기는 단계 C6전 단계에서 보호하는 것이 바람직하다. 보호기 R30의 예는 방법 A와 연관하여 상기에서 설명하였고, 보호기 도입 방법도 역시 단계 A2와 연관하여 상기에서 설명하였다. 그러나, 이 단계에서 화합물 R30X는 과량, 바람직하게는 일반식(XLIII)의 화합물에 대한 화합물 R30X의 몰비가 1 : 1로부터 2 : 1되는 양을 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 바람직하게는 0~50℃의 온도, 더 바람직하게는 10~25℃의 온도에서 수행한다. 반응에 필요한 시간은 여러 요인에 따라 변하지만 수분에서 수시간 정도이면 보통 충분하다. 생성된 일반식(XLIV)의 화합물은 중간 분리하지 않고 단계 C6에서 사용할 수 있다.
[단계 C6]
이 단계에서 6-위치에 보호된 히드록시기 및 2-위치에 기 R1a를 갖는 일반식(XLV)의 크로만 카르복실산 유도체를 제조한다. 이는 일반식(XLIV)의 화합물을 불활성 용매 내에서 염기와 반응시켜 생성된 카르반이온을 일반식 R1aX1의 화합물(R1a는 상기에서 정의한 것과 동일하고 X1은 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐원자, 또는 메탄술포닐옥시, 에탄 술포닐옥시, 벤젠 술포닐옥시 또는 p-톨루엔 술포닐옥시기와 같은 술포닐옥시기를 나타낸다.)과 반응 시킴으로써 수행될 수 있다.
카르반 이온을 생성시킬 수 있는 염기의 예로는 메틸리튬, 부틸 리튬, t-부틸리튬 또는 페닐리튬과 같은 유기 리튬 화합물 ; 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디시클로헥실아미드 또는 리튬
Figure kpo00107
-이소프로필-
Figure kpo00108
-시클로헥실아미드와 같은 리튬 디알킬아미드 ; 수소화 리튬, 수소화 나트륨 또는 수소화 칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물을 들 수 있다. 이중 유기 리튬 화합물 및 리튬 디알킬아미드가 바람직하다.
반응은 용매의 존재하에서 바람직하게 수행되며, 용매의 특성은 반응에 역효과를 미치지 않는한 제한되지 않는다. 이런 용매의 예로는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르를 들 수 있다.
카르반 이온을 생성하는 반응 온도는 비교적 낮은 온도(예. -78℃~실온)가 바람직하다. 이 음이온과 일반식 R1aX1의 화합물과의 반응 온도는 약간 더 높은 온도(예. 0℃~60℃)가 바람직하다. 반응에 필요한 시간은 여러 요인 특히, 시료의 특성 및 반응 온도에 따라 변하지만 보통 30분~2시간 정도가 카르반 이온 생성에 충분한 시간이고, 1시간~24시간 정도가 화합물 R1aX1과의 반응에 충분한 시간이다.
그후, 생성된 일반식(XLV)의 화합물을 방법 A와 같은 반응을 시켜서 일반식(XXX)의 화합물을 수득한다.
필요하다면 단계 C6를 생략하고 R1이 수소원자인 화합물을 제조활 수 있다.
[방법 D]
미합중국 특허 출원 제 644,996호에서 설명된 이 방법에서 하기의 반응 도식에 요약된 반응에 따라 U가 메틸렌기를 나타내고 W가 카르보닐기를 나타내는 일반식(II)의 화합물, 즉 일반식(LI)의 화합물이 제조된다.
Figure kpo00109
상기 식에서, R1∼R5, R7a, Ar, n, A 및 X는 앞에서 정의한 것과 동일하다. 반응 순서는 하기의 단계를 포함한다 :
[단계 D1]
이 단계의 출발 물질 중에 하나인 일반식(XLⅦ)의 아세토페논 유도체는 예를 들면 문헌(Chem, Berichte, 95, 1413)에 따라 제조한다. 또 다른 출발 물질인 일반식(XLVIII)의 니트로아릴옥시알킬 알킬 케톤은 예를 들면 문헌[J.Med.Chem.,21, 386(1978) 및 J.Am.Chem.Soc., 99, 7653(1977)]에 따라 제조한다.
이 단계에서 화합물 (XLⅦ) 및 (XLVIII)을 2차 아민의 존재하에서 예를 들면 일본국 특허출원 공개 제 19670/77호의 방법에 따라서 서로 반응시킨다.
반응에 역효과를 미치지 않는 용매의 존재하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 적당한 용매로는 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 및 시클로헥산과 같은 지방족 및 방향족 탄화수소; 사염화탄소, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 지방족 및 방향족 탄화수소 ; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈과 같은 아미드 ; 메탄올 에탄올 및 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르와 같은 알코올 ; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴 ; 및 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드를 들 수 있다.
이 반응에서 사용되는 이차 아민을 바람직하게는 Ra및 Rb가 같거나 다른 알킬기를 각각 나타내거나 또는 Ra및 Rb가 결합된 질소 원자와 함께 질소-함유 헤테로 고리계를 나타내는 일반식 Ra-NH-Rb의 화합물이다. 이런 이차 아민의 예로는 디에틸아민, 디메틸아민, N-메틸피페라진, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린을 들 수 있고, 이중 피롤리딘이 특히 바람직하다.
일반식(XLVIII)의 화합물에 대한 일반식(XLVIII)의 화합물의 몰비는 특별히 중요하지는 않지만 낭비를 피하기 위해서 대개 같은 몰의 양을 사용한다. 일반적으로, 이차 아민의 양은 바람직하게는 일반식(XLⅦ) 또는 (XLVIII)의 화합물 몰 당 0.05∼1.5몰, 더 바람직하게는 0.1∼1몰이다.
반응 조건, 특히 반응 온도 및 시간은 많은 요인, 특히 출발 물질 및 용매의 특성에 따라 변하지만 일반적으로 -30℃∼+150℃의 온도, 더 바람직하게는 10∼120℃의 온도에서 30분∼3일 동안 반응시키는 것이 바람직하다.
[단계 D2]
이 단계에서는 단계 D1에서 제조된 일반식(XLIX)의 화합물을 일반식(L)의 상응하는 아미노기로 환원시킨다. 이 반응은 반응 조건 및 시료가 방법 A의 단계 A3와 똑같다.
[단계 D3]
이 단계에서는 단계 D2에서 수득한 일반식(L)의 아미노 화합물을 디아조화 시킨후, 메르바인 아릴화 시켜서 일반식(LI)의 원하는 α-할로 카르복실산 유도체를 수득한다. 이 반응은 반응 조건 및 시료가 방법 A의 단계 A4와 동일하다.
[방법 E]
이 방법은 W가 카르보닐기를 나타내고 U가 메틸렌기를 나타내는, 상기에서 정의한 R1a기가 크로만 고리의 2-위치에 있는 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는데 유용하다. 관여된 반응을 하기 반응 도식에 요약한다 :
Figure kpo00110
Figure kpo00111
상기 식에서, R1a, R2, R4, R5, R30, R32및 Ar은 앞에서 정의한 것과 동일하다. R33는 카르보닐-보호기를 나타내고, 그예는 하기에 좀더 상세하게 설명한다.
[단계 E1]
이 단계에서는 방법 C의 단계 C3에서 제조된 일반식(XLII)의 출발물질을 단계C4보다 좀더 완화된 조건에서 환원시켜 단지 2-위치와 3-위치 사이의 이중 결합만을 수소화시킨다.
촉매를 사용하여 수소화시키는 것이 바람직하다.
적당한 촉매로는 팔라듐-탄소, 라니 니켈 및 산화백금이 있고, 그 중에서 팔라듐-탄소가 바람직하다.
반응은 바람직하게는 1∼100기암(1∼101바아)의 수소분압, 좀더 바람직하게는 1∼6기압(1∼6바아)의 수소 분압하에서 수행한다.
반응에서 역효과를 미치지 않는 용매의 존재하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 적당한 용매의 예로는 매탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 ; 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 ; 테트라히드로푸란과 같은 에테르 ; 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드 ; 아세트산과 같은 유기 카르복실산 ; 물 ; 이들의 2가지 이상의 혼합물을 들 수 있다.
반응은 넓은 온도 범위에서 일어날 수 있지만 바람직한 온도는 실온∼50℃, 더 바람직한 온도는 실온 ∼40℃이다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 특히 시료의 특성 및 반응온도에 의해 크게 변할 수 있지만 상기의 바람직한 온도 구간내에서 보통 수분∼수일, 보통 30분∼20시간 내에 반응이 완결된다.
[단계 E2]
이 단계에서는 단계 E1에서 제조된 일반식 (LⅡ)의 크로만 화합물의 4-위치의 카르보닐기를 보호한다.
보호화는 단계 E4의 알킬화 반응 이전에 수행하는 것이 바람직하다.
보호기의 특성에 특별한 제한은 없고 보통 카르보닐기의 보호에 사용하는 기를 본 발명에서 사용할 수 있다.
예를들면 옥소 화합물이 에놀에테르 또는 에놀에스테르와 같은 보호된 에놀 화합물로 전환될 수 있다.
또한 고리 또는 비고리 측쇄를 갖는 케톤 아세탈 또는 케톤 디티오아세탈로도 전환될 수 있다. 그 중에서 케톤 디티오아세탈로의 전환이 바람직하다.
바람직하게, R33은 B1이 산소 또는 황원자(바람직하기로는 황원자)를 나타내고 B2는 일반식-(CH2)2-,-(CH2)3-, -(CH2)4- 또는 -CH2-CH=CH-CH2-(시스), 바람직하게는 -(CH2)2- 또는-(CH2)3- , 더 바람직하게는 -(CH2)3의 기를 나타내는 일반식 -B1-B2=B1의 기를 나타낸다. 이런 보호된 화합물은 일반식(LⅡ)의 화합물과 에틸렌 글리콜 1,3-프로판디올, 1,2-에탄디티올, 1,3-프로판디티올 또는 시스-2-부텐-1,4-디올, 바람직하게는 1,3-프로판디티올과 같은 일반식 H-B1-B2-B1-H (B1및 B2는 상기 정의와 동일하다)의 화합물을 탈수 조건하에서 반응시켜서 제조한다.
반응은 촉매의 존재 또는 부재하에서 진행될 수 있다.
촉매를 사용할 경우 ; 촉매의 예로는 삼불화붕소 및 그의 디에틸에테르와 아세트산 착염, 또는 염화알루미늄과 같은 루이스산 ; 염화수소 또는 황산과 같은 무기산 ; 아세트산, 타르타르산, 푸마르산 또는 말레산과 같은 유기 카르복실산 ; 및 p-톨루엔술폰산 또는 p-메탄술폰산과 같은 유기 술폰산을 들 수 있다. 이중에서 루이스산 좀더 바람직하게는 삼불화붕소 아세트산 착염을 사용하는 것이 바람직하다.
용매가 반응에 항상 필요하지 않지만 사용하면 반응에 역효과를 미치지 않는 한그의 특성이 중요하지는 않다. 적당한 용매의 예로는 벤젠 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 및 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 탄화수소, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소를 들 수 있다. 이중에서 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소가 바람직하다.
일반식 H-B1-B2-B1-H의 화합물에 대한 일반식(LⅡ)의 화합물에 대한 특별한 제한은 없지만 H-B1-B2-B1-H이 조금 더 많은 양, 일반식(LII)의 화합물에 대한 화합물 H-B1-B2-B1-H의 몰비가 1 : 1에서 2 : 1이 바람직하다. 마찬가지로 사용하는 촉매의 비율에 대한 특별한 제한이 없지만 일반식(LIII)의 화합물에 대한 촉매의 몰비가 1 : 1에서 1 : 4가 바람직하다.
반응은 넓은 온도 범위내에서 일어나지만 일반적으로 0∼100℃의 온도, 더 바람직하게는 10∼40℃의 온도가 바람직하다. 반응에 필요한 시간은 시료의 특성 및 반응온도에 따라 다르지만 수분∼수일, 좀더 바람직하게는 1시간∼30시간이면 보통 충분하다.
[단계 E3]
이 단계에서는 크로만 고리 6-위치의 페놀성 히드록시기를 일반식 R30X(R30및 X는 상기 정의와 동일하다)의 화합물과 반응시켜서 보호한다. 이 반응은 단계 A2 및 C5이 반응과 유사하고, 단계 C5의 반응 조건하에서와 같은 시료를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
생성된 일반식(LIV)의 화합물은 반응 혼합물로부터 분리할수도 있고, 중간 분리없이 직접 단계 E4에 사용할 수도 있다.
[단계 E4]
이 단계에서는 일반식(LIV)의 화합물을 카르반이온으로 전환시킨 후, 일반식 R1aX1( R1a및 X1은 상기 정의와 동일하다)의 화합물과 반응시킨다. 이 반응은 단계 C6와 연관하여 상기에서 설명한 반응과 유사하고 단계C6와 동일한 시료 및 반응 조건하에서 수행할 수 있다.
만약 R1이 수소원자를 나타내는 화합물을 제조하려면, 단계 E4를 생략하고 단계 E3의 생성물-일반식(LIV)의 화합물-을 직접 단계 E5에서 사용한다.
[단계 E5]
이 단계에서는 일반식(LV)의 크로만-2-카르복실산 유도체를 일반식(LVI)의 상응하는 알코올로 환원시킨다. 이 반응은 방법 A의 단계 A1과 동일하고 같은 시료를 사용하여 동일한 조건에서 수행할 수 있다.
그러나, 이 경우에는 -50℃∼+120℃의 온도구간이 바람직하다.
[단계 E6]
이 단계에서는 일반식 -(Ar)-NO2(Ar은 상기 정의와 동일)의 기를 단계 E5에서 제조된 일반식(LVI)의 화합물에 도입한다. 이 반응은 일반식(LVI)의 화합물을 염기와 반응시켜 상을 알콕시드로 전환시킨 후, 일반식 X-(Ar)-NO2(X 및 Ar은 상기 정의와 동일하다)의 화합물과 반응시켜서 수행할 수 있다.
일반식(LVI)의 화합물과 알콕시드를 형성할 수 있는 어떤 염기도 사용할 수 있다. 그 예로는 수소화나틈륨 또는 수소화칼숨과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 수소화물 ; 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드 또는 포타슘 t-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드를 들 수 있다.
이중에서 수소화나트륨 또는 소듐 에톡시드가 바람직하다.
일반식(LVI)의 화합물 및 염기의 비율에 특별한 제한은 없지만 약간 더 많은 염기, 일반식(LVI)의 화합물에 대한 염기의 몰비가 1:1∼2:1이 바람직하다.
반응에 역효과를 미치지 않는 용매의 존재하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
적당한 용매의 예로는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소 ; 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드 ; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드 ; 술폴란과 같은 술폰을 들 수 있고 이중 아미드가 바람직하다.
일반식(LVI)의 화합물에 대한 일반식 X-(Ar)-NO2의 화합물의 상대적인 비율이 본 발명에서 크게 중요하지는 않지만 소량 더 많은 일반식 X-(Ar)-NO2의 화합물, 바람직하게는 일반식(LVI)의 화합물에 대한 일반식 X-(Ar)-NO2의 상기 화합물의 몰비가 1 : 1∼10 : 1이 되도록 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 넓은 온도 범위 내에서 일어나지만, 30∼100℃의 온도가 바람직하다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 특히 시료의 특성 및 반응온도에 따라 크게 변하지만 수분에서 수시간 정도이면 보통 충분하다.
이렇게 수득한 일반식(LⅦ)의 니트로화합물을 방법 A의 단계 A3및 A4에 따라 일반식(XXX의 원하는 화합물로 전환시킨다. 이 과정중에서 크로만개의 4-위치에 보호된 카르보닐기를 단계 E7의 방법에 따라 탈보호화시킨다.
[단계 E7]
이 단계에서는 보호된 카르보닐기를 탈보호시킨다.
보호된 카르보닐기를 탈보호시키는 어떤 공지의 반응도 이 단계에 적용될 수 있다. 예를들면, 보호된 화합물은 염산 또는 황산과 같은 프로톤산 ; 삼불화봉소 또는 그의 에테르(예, 디에틸에테르) 또는 초산 착물 또는 염화 알루미늄과 같은 루이스산 ; B1이 황원자를 나타낼때에는 은, 카드뮴, 제일수은, 제이수은, 제일구리 또는 탈륨의 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 퍼클로레이트, 산화물 또는 과산화물과 같은 중금속염, 중금속산화물, 중금속과산화물 또는 이들의 2∼3개의 혼합물 ; 요오드 ; 술푸릴클로라이드와 같은 술푸릴 할로겐화물 ; 또는 N-클로로숙신이미드 또는 N-브로모숙신이미드와 같은 N-할로이미드와 반응할 수 있다.
이 중에서 바람직하게는 염화제이수은, 산화제이수은 또는 그의 혼합물, 좀더 바람직하게는 염화제이수은 및 산화 제이 수은의 혼합물이다.
반응에 역효과를 미치지 않는 용매의 존재하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 적당한 용매의 예로 메탄올, 에탄올, 프로판올, 또는 이소프로판올과 같은 알코올 ; 아세톤 또는 메틸에틸케톤과 같은 케톤 ; 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 1,2 - 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소 ; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 아세트산과 같은 유기 카르복실산 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴 ; 물 ; 이들 둘 이상의 혼합물을 들 수 있다.
탈보호된 시료에 대한 다른 보호된 화합물 또는 일반식(LⅦ)의 화합물의 비율이 중요하지는 않지만 소량 더 많은 탈보호 시료, 예를 들면 일반식(LⅡ)의 화합물 또는 다른 보호된 화합물에 대한 탈보호 시료의 몰비가 1 : 1∼10 : 1, 좀더 바람직하게는 1 : 1∼4 : 1이 되도록 사용하는 것이 가능하다.
반응은 넓은 온도 범위내에서 일어나지만 일반적으로 실온 ∼100℃, 좀더 바람직하게는 40∼80℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 특히 시료의 특성 및 반응 온도에 따라 크게 변하지만 상기 온도 범위 내에서 수분에서 수 시간, 좀더 일반적으로는 30분에서 4시간 정도이면 충분하다.
그후, 일반식 (LⅧ)의 화합물은 단계 A3 및 A4를 거쳐서 일반식(XXX)의 원하는 화합물로 수득된다.
또는, 탈보호화 단계 E7은 단계 A3 및 A4의 후 또는 사이에 일어날 수 있다.
[방법 F]
W 및 U가 메틸렌기를 나타내는 일반식(Ⅱ)의 화합물의 특히 바람직한 제조방법을 하기 반응 도식에 설명한다 :
Figure kpo00112
Figure kpo00113
상기 식중 R1∼R5, n 및 Ar은 앞에서 정의한 것과 동일하고, R11a는 R11과 연관햇 상기에서 정의한 아실기 중 하나를 나타낸다.
[단계 F1]
이 단계에서는 방법 E의 단계 E7 또는 방법 D의 단계 D1과 같은 상기에서 설명한 여러 방법으로 제조될 수 있는 일반식(XLⅨ)의 4-옥소크로만유도체를 일반식(LIX)의 상응하는 4-히드록시 화합물로 환원시킨다.
포화고리계의 옥소기를 히드록시기로 환원시킬 수 있는 어떤 환원제도 사용할 수 있다. 일반적으로 수소화붕소나트륨 또는 K-셀렉타이드가 바람직하며, 이중 수소화 붕소나트륨이 특히 바람직하다.
반응에 역효과를 미치지 않는 용매의 존재하에서 반응을 수행하는것이 바람직하다. 적당한 용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 에틸렌글리콜모노메틸에테르와 같은 알코올 ; 및 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르를 들 수 있다.
환원제(예, 수소화붕소나트륨)에 대한 일반식(XLIX)의 화합물의 상대적인 비율에 특별한 제한은 없지만 일반적으로 환원제를 과량, 바람직하게는 소량 더 많이 사용하는 것이 좋다. 일반적으로 일반식(XLIX)의 화합물에 대한 환원제의 몰비는 1 : 1~20 : 1이다.
반응은 넓은 온도 범위 내에서 일어날 수 있고 정확한 온도의 선택이 중요하지는 않지만 0~100℃의 온도 범위가 바람직하다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인 특히 시료의 특성 및 반응 온도에 따라 크게 변하지만 보통 1∼20시간 정도이면 충분하다.
[단계 F2]
선택적인 이 단계에서는 단계 F1의 방법에서 제조된 일반식(LIX)의 화합물을 아실화시킨다. 사용하는 아실화제는 산 할로겐화물 또는 산무수물이 바람직하다.
반응에 역효과를 미치지 않는 용매의 존재하에서 반응을 수행하는것이 바람직하다. 적당한 용매의 예로는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 헥산, 시클로헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 탄화 수소 ; 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소 ; 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 유기 염기 ; 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드 ; 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드 ; 및 술폴란과 같은 술폰을 들 수 있다.
아실화제에 대한 일반식(LIX)의 화합물의 비율에 대한 특별한 제한은 없지만 일반적으로 같은 몰 또는 아실화제를 소량 더 사용하는 것이 바람직하다.
일반적으로, 일반식(LIX)의 화합물에 대한 아실화제의 몰비는 1 : 1∼10 : 1이 바람직하다. 일반식(LIX)의 화합물에서 R3가 수소원자인 경우 R30기는 이 반응에서 아실화될 수 있다.
반응은 넓은 온도 범위에서 일어날 수 있고 특별한 온도선택이 중요하지는 않지만 일반적으로 아실화반응 0∼100℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
반응에 필요한 시간은 많은 요인, 특히 시료의 특성 및 반응 온도에 따라 크게 변하지만 바람직한 온도 구간 내에서 5분∼20시간 정도이면 보통 충분하다.
[단계 F3]
단계 F2의 대안인 이 단계에서 일반식(LXI)의 2H-크로멘화합물은 4-히드록시크로만(LXI)을 탈수시켜 제조한다.
탈수 반응은 탈수제 또는 탈수촉매의 존재 또는 부재하에 수행할 수 있다. 적당한 탈수제 및 촉매의 예로는 염산, 황산, 질산 또는 인산과 같은 무기산 ; 아세트산, 타르타르산 또는 말레산과 같은 유기카르복실산 ; p-톨루엔 술폰산, 나프탈렌술폰산 또는 메탄술폰산과 같은 유기 술폰산 ; 염화암모늄 또는 염화칼슘과 같은 무기염 ; 오산화인 ; 폴리인산 ; 실리카겔 ; 및 알루미나를 들 수 있다.
이들 중에서 아세트산과 같은 유기 카르복실산 또는 P-톨루엔술폰산과 같은 유기술폰산이 바람직하다.
이 반응에서 용매의 사용이 반드시 필요하지는 않지만 사용할 경우에는 반응을 억제시키지 않는 한 그의 특성이 특별히 중요하지는 않다. 적당한 용매의 예로는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올 ; 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 헥산, 시클로헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소 ; 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소 ; 아세트산 또는 프로피온산과 같은 유기 카르복실산 ; 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 유기 염기 ; 디메틸로포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드 ; 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드 ; 술폴란과 같은 술폰 ; 물 ; 및 이들 중 두가지 이상의 혼합물을 들 수 있다. 이들 중에서 벤젠과 같은 방향족 탄화수소 또는 아세트산과 같은 유기산이 바람직하다.
탈수제 또는 촉매를 사용할 경우, 일반식(LIX)의 화합물에 대한 촉매 또는 탈수제의 상대적 비율이 중요하지는 않지만 상기 일반식(LIX)의 화합물에 대한 상기 촉매 또는 탈수제의 몰비는 바람직하게는 0.01 : 1∼10 :1, 좀 더 바람직하게는 0.1 : 1~3 : 1이다.
반응은 넓은 온도 범위에서 일어날 수잇고 정확한 온도 선택이 특별히 중요하지 않다고 해도 일반적으로 0∼100℃의 온도 범위에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 반응에 필요한 시간은 여러 요인, 특히 시료의 특성 및 반응 온도에 따라 크게 변할수 있지만 상기의 바람직한 온도 범위 내에서 보통 수분에서 20시간 정도면 충분하다.
[단계 F4]
이 단계에서는 일반식(LXI)의 2H-크로멘화합물은 일반식(LX)의 4-아실옥시크로만에서 일반식 R11aOH(식중, R11a는 상기 정의와 동일하다)의 산을 제거시킴으로써 제조된다.
이 제거 반응은 산-결합체 또는 촉매의 존재 또는 부재하에서 수행할 수 있다. 적당한 산-결합제 및 촉매의 예로는 염산, 황산, 질산 또는 인산과 같은 무기산 ; 아세트산, 타르타르산 또는 말레산과 같은 유기카르복실산 ; p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산 또는 메탄술폰산과 같은 유기 술폰산 ; 염화암모늄 또는 염화칼슘과 같은 무기염 ; 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 유기 염기 ; 실리카겔 ; 및 알루미나를 들 수 있다.
이 중에서 아세트산과 같은 유기 카르복실산 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산이 바람직하다.
이 제거 반응에 용매의 사용이 항상 필요하지는 않아도 사용할 경우에는 반응에 역효과를 미치지 않으면 그의 특성이 중요하지 않다. 적당한 용매의 예로는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올 ; 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤 ; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 헥산 시클로헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소 ; 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 아세트산 또는 프로피온산과 같은 유기산 ; 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 유기염기 ; 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드 ; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드; 술폴란과 같은 술폰 ; 및 물을 들 수 있다. 이중에서 벤젠과 같은 방향족 탄화수소 또는 아세트산과 같은 유기산이 바람직하다.
산-결합제 또는 촉매를 사용할 경우, 산-결합제 또는 촉매와 일반식 (LX)의 화합물의 상대적인 비율이 특히 중요하지는 않지만 일반적으로 몰비로 바람직하게는 0.01 : 1∼10 : 1, 더 바람직하게는 0.1 : 1∼3 : 1이다.
반응은 넓은 온도 범위에서 일어날 수 있고 정확한 온도선택이 특히 중요하지는 않다. 일반적으로 반응을 수행하는 바람직한 온도 범위는 0∼120℃, 좀더 바람직하게는 40∼100℃이다. 반응에 필요한 시간은 여러 요인, 특히 시료의 특성 및 반응 온도에 따라 크게 변하지만 상기의 바람직한 온도범위 내에서 수분에서 수일, 일반적으로 10분∼10시간 정도면 충분하다.
[단계 F5]
이 단계에서 일반식(XXXIV)의 크로만 유도체는 일반식(LXI)의 2H-크로멘 유도체를 환원적 수소화함으로써 제조된다.
촉매수소화가 바람직하다. 적당한 촉매의 예로는 팔라듐-탄소, 라니 니켈 또는 산화백금을 들 수 있고, 이중 팔라듐-탄소가 바람직하다. 수소의 분압은 크기, 예를들면 1∼100기압(약 1∼101바아), 좀 더 바람직하게는 1∼6기압(약 1∼6바아)와 같이 변할 수 있다. 반응을 억제하지 않는 용매의 존재하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 적당한 용매의 예로는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 ; 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 ; 테트라히드로푸란과 같은 에테르 ; 아세트산과 같은 유기산 ; 물 ; 또는 이들 2가지 이상의 이들 혼합물을 들 수 있다.
반응은 넓은 온도 범위에서 일어날 수 있고 정확한 온도 선택이 그렇게 중요하지는 않아도 일반적으로 실온에서 50℃정도의 온도에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 반응에 필요한 시간은 여러요인, 특히 시료의 특성 및 반응온도에 따라 크게 변하지만 상기의 온도 범위 내에서 수분에 20시간정도면 보통 충분하다.
그후, 일반식(XXX)의 α-할로카르복실산 유도체를 일반식(XXXIV)의 화합물로 부터 단계 A4에 따라 제조할 수 있다.
α-할로카르복실산 유도체(XXX)와 티오우레아를 반응시켜 본 발명의 원하는 티아졸리딘 유도체를 수득하는 단계 F1, F3(또는 F2+F4), F5, A4 및 최종 단계는 필요하다면 이 단계들의 생성물을 중간 분리하지 않고 계속해서 수행할 수 있다.
더우기, 이 단계들 상기의 순서로 반드시 수행되는 것이 아니라 적당한 순서로 수행될 수 있다. 예를들면 : 우선, 일반식(XLIX)의 화합물을 내 니트로기를 단계 F5와 유사한 단계로 환원시켜 상응 아미노 화합물을 수득하고 크로만 고리의 4-위치의 카르보닐기를 단계 F1과 유사한 단계로 환원시켜 4-히드록시크로만 호화합물을 수득하고 ; 4-히드록시크로만 화합물 단계 F3와 유사한 단계로 탈수(또는 아실화시킨 후, 단계 F2및 F4와 유사한 단계로 산을 제거)시켜서 2H-크로멘 화합물을 수득하고, 최종적으로 2H-크로멘화합물을 단계 F5와 유사한 단계로 수소화시키는 반응을 적당한 순서로 수행한다.
[방법 G]
이 방법은 4-위치에 카르보닐기인 W를 갖고 있는, 방법의 단계 E5 및 E6에서 제조된 크로만 유도체를 W가 메틸렌기인 상응 화합물로 전환시키는데 유용하다. 단계E5 및 E6의 방법으로 제조된 화합물을 필요하다면 우선 6-위치의 보호기 R30을 제거하여 탈보호화시킨 후, 생성된 자유 히드록시기를 아실화시킨다.
그 후 생성된 화합물을 단계 E2와 같이 그의 카르보닐기를 보호하여 일반식(LXⅢ) 또는 (LXV)의 화합물을 수득한다. 이 화합물을 수소화하여 하기와 같은 일반식(LXⅣ) 또는 (LXⅥ)의 상응 화합물을 수득한다 :
Figure kpo00114
상기 식 중, R1∼R5및 Ar은 앞에서 정의한 것과 동일하고, s는 2,3 또는 4이다.
수소화는 바람직하게는 라니 니켈과 같은 니켈 촉매의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다.
수소분압은 예를들면 1∼100기압(약 1∼101바아), 좀 더 바람직하게는 1∼6기압(약 1∼6바아)와 같이 매우 크게 변할 수 있다.
반응에 역효과가 없으면 용매의 존재하에서 반응을 수행하는것이 바람직하다. 적당한 용매의 예로는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 ; 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 ; 테트라히드로푸란과 같은 에테르 ; 아세트산과 유기산 ; 물 ; 및 2가지이상의 이들의 혼합물을 들 수 있다.
반응은, 예를들면 실온에서 50℃까지 넓은 온도 범위에서 일어날 수 있다. 반응에 필요한 시간은 여러요인, 특히 시료의 특성 및 반응 온도에 따라 크게 변할 수 있지만 보통 수분에서 20시간 정도면 충분하다.
생성된 일반식(LXIV) 및 (LXVI)의 화합물을 상기의 적당한 방법으로 처리하여 일반식(Ⅱ)의 원하는 화합물을 수득한다.
[방법 H]
이 방법은 하기 반응 도식에서와 같이 크로만 고리의 2-위치에 L기를 갖고 W가 카르보닐기인 일반식(XⅢ)의 화합물 제조에 유용하다.
Figure kpo00115
상기 식에서 R2∼R5,U,L,n,Ar,R7a, X 및 A는 앞에서 정의한 것과 동일하다.
바람직하게는 L이 일반식-OR3의 기를 나타내고 U가 메틸렌기를 나타낸다. 그러나, 필요하다면 탄소원자가 L,L이 결합된 탄소원자 및 U모두가 이중결합을 나타낼 수 있다.
[단계 H1]
이 단계에서는 일반식(LXⅦ)의 화합물과 하기 일반식(LXX)의 화합물을 반응시킨 후, 소듐 에톡시드 또는 포타슘 t-부톡시드와 같은 유기 염기로 처리한다.
O2N-(Ar)-O-(CH2)n-COX (LXX)
(식중에서, Ar, n 및 X는 앞에서 정의한 것과 동일하다) 이 반응은 방법 C의 단계 C2의 반응과 유사하고 동일한 반응 조건하에서 수행할 수 있다.
[단계 H2]
이 단계는 단계 A3와 동일하며 동일한 반응 조건하에서 동일한 시약을 사용하여 수행할 수 있다.
[단계 H3]
이 단계는 방법 A의 단계 A4와 동일하고, 같은 시약, 같은 반응 조건하에서 수행한다.
방법 A∼H중, A,B,C,D,E,F 및 H가 바람직하고, 방법 A,C,D,E,F 및 H가 좀더 바람직하고 D,F및 A의 배합이 제일 바람직하다. 특히 바람직한 반응의 배합은 단계 F1,F3 (또는 F2+F4), F5,A4 및 티오우레아와의 최종 반응으로 R7이 R7a이고 R6가 수소원자인 일반식(I)의 화합물을 수득하는 것이다. 특히, Ar이 p-페닐렌기를 나타내는 단계의 이 순서가 바람직하다.
일반식(II)의 화합물에서, 크로만 고리의 2-위치의 탄소원자 및 치환기 X,A 및 R7a가 결합된 탄소원자는 비대칭이므로 여러 이성질체가 가능하다. 본 발명은 각 분리된 이성질체 뿐만아니라 그의 혼합물도 포함한다. 각 이성질체는 입체 특이성 합성 기술 또는 이성질체 혼합물의 분리에 의해서 제조될 수 있다. 또는 이성질체 혼합물을 그대로 사용할 수 있다.
본 발명자들은 일반식(II)의 α-할로카르복실산 유도체는 혈중 지질 과산화물, 혈중 트리글리세리드 및 혈중 콜레스테롤의 농도를 낮출 수 있으므로, 본 발명의 화합물 제조 중간체로 사용될 뿐만 아니라 그 자체가 과지질혈증의 치료에 효과가 있음을 알았다.
상기에서 제조된 일반식(II)의 화합물은 필요하다면 그의 여러가지 가수분해 제조물로 전환시킬수 있고, 또한 에스테르교환반응시키거나 또는 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 알루미늄염과 같은 금속염으로 전환될 수 있다. 또는 이들은 금속염 또는 자유히드록시페닐기 또는 자유카르복시기를 갖고 있는 화합물로부터 하기의 예와 같은 그의 유도체로 전환될 수 있다 : R3가 수소원자를 나타내고 A가 카르복시기를 나타내는 화합물은 예를들면 R3가 아실기를 나타내고 A가 알콕시카르보닐기를 나타내는 일반식(II)의 상응하는 화합물을 가수분해시켜서 제조할 수 있다. 이 반응은 염기의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 염기의 예로는 알칼리금속탄산염(예, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨) 또는 알칼리금속수산화물(예, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 무기염기 ; 또는 알칼리 금속 알콕시드(예, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드 또는 포타슘 t-부톡시드)와 같은 유기염기를 들 수 있다. 반응에 역효과가 없다면 용매의 존재하에 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 적당한 용매의 예로는 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알코올 ; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 물 ; 또는 2가지 이상의 이들 혼합물을 들 수 있다.
염기에 대한 일반식(II)의 화합물의 바람직한 몰비는 1 : 1∼1 : 5, 좀 더 바람직하게는 1 : 2 ∼1 : 3이다. 반응조건, 특히 반응 온도 및 시간이 여러 요인, 특히 사용하는 출발물질, 염기 및 용매의 특성에 따라 변하지만, 반응은 보통 -10℃∼+30℃, 좀 더 바람직하게는 0∼10℃에서 수행하고, 반응 시간은 보통 수분에서 수십 시간이다.
R3가 수소원자를 나타내고 A가 알콕시카르보닐기를 나타내는 일반식(II)의 화합물은 R3가 아실기를 나타내고 A가 알콕시카르보닐기를 나타내는 상응하는 화합물을 가용매분해시켜 제조할 수 있다. 반응은 염기, 바람직하게는 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드 또는 포타슘 t-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드의 존재하에 수행한다. 반응은 용매, 예를들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 t-부탄올과 같은 알코올 : 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 또는 2가지 이상의 이들 혼합물의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 출발물질 내의 A로 표시된 알콕시카르보닐기가 그대로 보존될 수 있다면 알칼리 금속알콕시드는 이 알콕시카르보닐기에 상응하는 알콕시드, 용매는 알코올, 마찬가지로 알콕시카르보닐기에 상응하는 것으로 사용하는 것이 바람직하다. 그러나 출발물질 내의 알콕시카르보닐기는 필요하다면 알칼리 금속알콕시드 및 알코올 용매의 적당한 선택으로 다른 알콕시카르보닐기로 전환시킬 수 있다.
염기에 대한 일반식(II)의 화합물의 바람직한 몰비는 1:1∼1:3, 좀 더 바람직하게는 1:1∼1:2이다. 반응조건, 특히 반응온도 및 반응시간은 많은 요인, 특히 사용하는 출발물질, 염기 및 용매의 특성에 따라 크게 변하지만 수분에서 수십시간 동안 -10∼+30℃, 좀 더 바람직하게는 0∼10℃의 온도에서 수행한다.
R3가 아실기를 나타내고 A가 카르복실기를 나타내는 일반식(II)의 화합물은 R3가 아실기를 나타내고 A가 알콕시카르보닐기를 나타내는 일반식(II)의 상응하는 화합물을 가수분해시켜서 제조할 수 있다. 이런 경우, 가수분해는 무기염기(예를들면, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 알칼리금속 탄산염, 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물)의 존재 또는 알칼리 금속 알콕시드(예를들면, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드 또는 포타슘 t-부톡시드)와 같은 다른 염기의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 용매, 예를들면 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알코올 ; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 물 ; 또는 2가지 이상의 이들 혼합물의 존재하에서 수행하는것이 바람직하다. 염기에 대한 염기에 대한 일반식(II)의 화합물의 바람직한 몰비는 1:1∼1:5, 좀 더 바람직하게는 1:1∼1:2이다. 반응조건, 특히 반응온도 및 시간은 많은 요인, 특히 사용한 출발물질, 염기 및 용매의 특성에 따라 크게 변하지만 반응은 보통 수분에서 수십시간 동안 -10∼+30℃, 좀 더 바람직하게는 0∼10℃의 온도에서 수행한다.
앞에서 언급한 치료 효과를 나타내고, 또한 본 발명의 일부를 이루는 일반식(II)의 화합물 중에서 바람직한 화합물은 하기 표 27에 기재한다.
이 표에서 사용한 약어는 표 1∼26에서 정의한 것과 동일하다.
일반식(II-27)의 화합물은 표 27에 정의한다.
Figure kpo00116
[표 27]
Figure kpo00117
Figure kpo00118
Figure kpo00119
Figure kpo00120
더우기, 중간체로 유용한 다른 화합물을 표 28 및 29에 기재하며, 사용한 약어는 표 1∼26에서 정의한 것과 같다.
일반식 (XⅢ-28) 및 (XⅢ-29)의 화합물은 표 27 및 28에서 각각 정의한다.
Figure kpo00121
[표 28]
Figure kpo00122
[표 29]
Figure kpo00123
본 발명의 화합물은 불포화 지방산 및 그의 에스테르(리놀산 및 에틸 리놀레이트)의 산화를 매우 강력하게 억제할 수 있으므로 이 화합물이 많은 양의 불포화 지방산을 함유한 인지질의 산화를 생체 외에서도 억제할 수있다고 생각된다.
본 발명의 화합물은 문헌[Biochem. Biophys. Res. Commun., 95, 734(1980)]에서 설명한 쥐간 미크롬 분획에서의 지질 과산화에 대한 시험에서 제시했듯이 지질 과산화물의 농도를 낮추는데 매우 강력한 효능을 갖고 있다. 더우기, 알록산-유도 과지질 혈증 쥐를 사용한 실험에서, 화합물이 혈중 지질 과산화물, 트리글리세리드 및 콜레스테롤 농도를 낮출 수 있다는 것을 증명했고, 유전적으로 당뇨병에 걸린 KK계 생쥐를 이용한 시험에서 혈당 수준을 낮출 수 있다는 것도 증명했다. 더우기, 본 발명의 화합물은 공지의 화합물보다 쥐 또는 생쥐와 같은 실험 동물에 독성이 적어 식욕 감퇴, 체중 증가의 억제 및 간이상 비대를 유발하지 않는다.
따라서, 본 발명의 화합물은 사람의 과지질혈증, 당뇨병 및 그의 복합 증세, 특히 당뇨적 멜리투스의 치료제로 유용하다. 본 발명의 화합물은 정제, 캡슐, 분말 또는 과립의 형태로 구강 투여, 또는 주사제 또는 좌약의 형태로 비경구 투여할 수 있다. 바람직한 투여량은 환자의 나이 및 체중 뿐만 아니라 질병의 특성 및 정도에 따라 크게 변할 수 있지만 과지질혈증, 당뇨적 멜리투스 및 그의 복합 증세 치료에는 어른의 경우 일일 50mg∼5g(단일 투여 또는 분할 투여할 수 있음)이다.
하기 실시예는 여러가지 본 발명의 화합물 제조방법을 나타낸다. 실시예에서 사용한 여러가지 출발 물질의 제조방법은 다음의 제법에서 설명한다. 다음의 시험예는 이 화합물의 여러가지 가치있는 생물학적 특성에 관한 것이다.
실시예 및 제법에서 보고한 NMR스펙트럼에서 약자 "nd"는 정확한 시그날의 확인이 용매의 흡수 또는 다른 시그날의 중첩에 의해 불가능함을 의미한다.
[실시예 1]
5-[4-(6-히드록시-2-이소부틸-5,7,8-트리메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온(단계 D4)
0.5g의 에틸 3-[4-(6-아세톡시-2-이소부틸-5,7,8-트리메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네이트(제법 9에서 제조), 0.2g의 티오우레아 및 0.8g의 술폴란의 혼합물을 질소기류하 120∼135℃에서 4시간 동안 가열한다.
1ml의 진한 염산, 1ml의 물 및 5ml의 에틸렌글리콜 모노메틸에테르의 혼합물을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 환류하 6시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 종류 제거하고, 잔류물을 전개 용매로 헥산 및 에틸 아세테이트의 1 : 1부피비 혼합물을 사용하여 제조용 실리카겔 박막 크로마토 그래피함으로써 정제하여 70∼78℃에서 연화되는 표제 화합물을 수득한다.
NMR스펙트럼(CDCl3)δppm ; 0.97(6H,d,J=6Hz) ; 1.5∼2.1(3H,nd) ; 2.12(3H,s) ; 2.21(3H, s) ; 2.53(3H,s) ; 2.77 ＆ 2.99(2H,AB형,J=16Hz) ; 2.8~3.2(1H,nd) ; 3.41(1H,dd,J = 4 ＆ 14Hz) ; 4.06 (2H,AB형,J=10Hz) ; 4.43(1H,dd,J=4 ＆ 9Hz) ; 4.6∼5.3(1H,br s, 중수를 가할때 사라짐) ; 6.81(2H,d,J=9Hz) ; 7.12(2H,d,J=9Hz) ; 8.7∼9.3(1H,br s, 중수를 가할때 사라짐)
[실시예 2]
5-[4-(6-아세톡시-5,7,8-트리메틸-2-옥틸크로만-2-일-메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
2.1g의 에틸 3-[4-(6-아세톡시-5,7,8-트리메틸-2-옥틸크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로 프로오네이트(제법 18에서 제조), 0.35g의 티오우레아 및 2.5ml의 술폴란의 혼합물을 질소 대기하 120∼130℃에서 7시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 벤젠에 용해시킨다. 벤젠용액을 물로 세척하고, 무수황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 벤젠 및 에틸 아세테이트의 10 : 1 부피비 혼합물로 용출시켜 연황색 거품형 고체인 표제화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.55(전개용매, 벤젠 : 에틸아세테이트=4 : 1부피비)
NMR스펙트럼(CDCl3)δppm ; 0.7∼1.0(3H,m) ; 1.1∼2.0(16H,m) ; 1.97(3H,s) ; 2.03(3H,s) : 2.08(3H,s) ; 2.31(3H,s) ; 2.60(2H,br t, J=6Hz) ; 3.03(1H,dd,J=10＆15Hz) ; 3.44(1H,dd,J=3＆15Hz) ; 3.92(2H,s) ; 4.45(1H,dd,J=3＆10Hz) ; 6.85(2H,d,J=9Hz) ; 7.13(2H,d,J=9Hz) ; 8.0~8.9(1H,br, 중수를 가할 때 사라짐)
[실시예 3]
5-[4-(6-히드록시-5,7,8-트리메틸-2-옥티크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
2.1g의 에틸 3-[4-(6-아세톡시-5,7,8-트리메틸-2-옥틸크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로 프로피오네이트(제법 18에서 제조), 0.35의 티오우레아 및 2.5ml의 술폴란의 혼합물을 질소 대기하 120~130℃에서 7시간 동안 가열한다.
3.6ml의 2N 수성염산 및 5ml의 에틸렌 글리콜 모노메틸에테르의 혼합물을 반응 혼합물에 가한 후, 85~90℃에서 5시간 동안 더 가열한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 벤젠으로 추출한다. 벤젠추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 용리액으로 벤젠 및 에틸 아세테이트의 10 : 1 부피비 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 거품형 고체인 표제 화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토 그래피에서 Rf치=0.43(테일링)(전개용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=4 : 1부피비)
NMR스펙트럼(CDCl3)δppm ; 0.7~1.0(3H,m) : 1.1~2.1(16H,m), 2.10(6H,s) ; 2.15(3H,s) ; 2.61(2H,br t,J=6Hz) ; 3.05(1H,dd,J=10 ＆ 15Hz) ; 3.42(1H,dd, J=3＆15Hz) ; 3.92(2H,s) ; 4.22(1H,s, 중수를 가할때 사라짐) ; 4.47(1H,dd,J=3＆10Hz) ; 6.85(2H,d,J= 9Hz) ; 7.13(2H,d,J= 9Hz) ; (8.33(1H,br,s 중수를 가할 때 사라짐)
[실시예 4]
5-[4-(6-아세톡시-2-메틸-7-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
7.0g의 에틸 3-{4-[6-아세톡시-2-메틸-7-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)크로만-2-일메톡시]페닐}-2-클로로프로피오네이트(제법 23에서 제조), 1.2g의 티오우레아 및 9ml의 술폰란을 사용하여 실시예 2의 방법을 반복하여 75~80℃에서 연화되는 연황색 유리고체인 표제 화합물을 수득한다.
NMR스펙트럼(CDCl3)δppm ; 0.79(9H,s) : 1.36(6H,s); 1.45(3H,s) ; 1.66∼2.28(2H,nd) ; 1,80(2H,s) ; 2.29(3H,s) ; 2.73(2H,br t, J=6Hz) ;3.28(1H,dd,J=9＆14Hz) ; 3.45(1H,dd,J=4＆14Hz) ; 3.93(2H,AB형, J=9Hz) ; 4.49(1H,dd,J=4 ＆ 9Hz) ; 6.75(1H,s) ; 6.86(1H,s) ; 6.90(2H,d,J= 9Hz) ; 7.13(2H,d,J=9Hz) ; 8.1~8.7(1H,br, 중수를 가할 때 사라짐)
[실시예 5]
5-{4-(6-히드록시-2-메틸-7-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
7.0g의 에틸 3-{4-[6-아세톡시-2-메틸-7-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)크로만-2-일메톡시]페닐}-2-클로로프로피오네이트(제법 23에서 제조), 1.2g의 티오우레아, 9ml의 술폴란, 13ml의 2N염산 및 20ml의 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르를 사용하여 실시예 3의 방법을 반복하여 80~85℃에서 연화되는 연황색 유리질고체인 표제 화합물을 수득한다.
NMR스펙트럼(CDCl3)δppm ; 0.78(9H,s) : 1.41(9H,s) ; 1.60∼2.30(2H,nd) ; 1,91(2H,s) ; 2.67(2H,br t,H=6.5Hz) ; 3.07(1H,dd,J=10 ＆ 14Hz) ; 3.45(1H,dd,J=4 ＆ 14Hz) ; 3.93(2H,AB형, J=9Hz) ; 4.45(1H,s 중수를 가할 때 사라짐) ; 4.49(1H,dd,J=4 ＆ 10Hz) ; 6.34(1H,s) ; 6.77(1H,s) ; 6.88(2H,d,J=9Hz) ; 7.17(2H,d,J=9Hz) ; 8.4(1H,br s, 중수를 가할때 사라짐)
[실시예 6]
5-{4-[6-아세톡시-2-메틸-4-옥소-7-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)크로만-2-일메톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온
7.3g의 에틸 3-{4-[6-아세톡시-2-메틸-4-옥소-7-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)크로만-2-일메톡시]페닐}-2-클로로프로피오네이트(제법 25에서 제조), 1.3g의 티오우레아 및 8ml의 술폴란을 사용하여 실시예 2의 방법을 반복하여 80∼88℃에서 연화하는 연황색 분발상 표제 화합물을 수득한다.
NMR스펙트럼(CDCl3)δppm ; 0.78(9H,s) ; 1.37(6H,s) ; 1.53(3H,s) ; 1.83(2H,s) ; 2.30(3H,s) ; 2.70(1H,d,J=17Hz) ; 2.8∼3.2(1H,nd) ; 3.10(1H,d,J=17Hz) ; 3.45(1H,dd,J=4 ＆ 15Hz) ; 4.00 ＆ 4.12(2H,AB형, J=9Hz) ; 4.48(1H,dd,J=4 ＆ 9Hz) ; 6.85(2H,d,J=9Hz) ; 7.02(1H,s) ; 7.17(2H,d,J=9Hz) ; 7.51(1H,s) ; 8.3∼ 9.0(1H,br, 중수를 가할때 사라짐)
[실시예 7]
5-{4-[6-히드록시-2-메틸-4-옥소-7-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)크로만-2-일메톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온
5.2g의 5-{4-[6-아세톡시-2-메틸-4-옥소-7-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)크로만-2-일메톡시]벤질}-2-이미노티아졸리딘-4-온(제법 26에서 제조),
16ml의 2N 염산 및 25ml의 에틸렌글리콜 모노메틸에테르의 혼합물을 질소 대기하 85~90℃에서 6시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 벤젠으로 추출한다. 벤젠 추출물을 물로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에서 벤젠 및 에틸 아세테이트의 4 : 1부피비 혼합물로 용출시킴으로서 정제하여 100~105℃에서 연화하는 연황색 거품형 고체인 표제 화합물을 수득한다.
NMR스펙트럼(CDCl3)δppm ; 0.77(9H,s) : 1.43(6H,s) ; 1.52(3H,s) ; 2.00(2H,s) ; 2.70(1H,d,J=17Hz) ; 2.8∼3.2(1H,nd) ; 3.12(1H,d,J=17Hz) ; 3.43(1H,dd,J=4 ＆ 15Hz) ; 4.00＆4.10(2H,AB형,J=9Hz) ; 4.99(1,dd,J=4＆9Hz) ; 6.1(1H,br s, 중수를 가할 때 사라짐) ; 6.85(2H,d,J=9Hz) ; 6.93(1H,s) ; 7.15(2H,d,J=9Hz) ; 7.30(1H,s) ; 8.2∼ 9.3(1H,br, 중수를 가할 때 사라짐)
[실시예 8]
5-{4-[2-(3,7-디메틸옥틸)-6-히드록시-5,7,8-트리메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온
1.1g의 에틸 3-{4-[6-아세톡시-2-(3,7-디메틸옥틸-5,7,8-트리메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시]페닐}-2-클로로프로피오네이트(제법 33에서 제조), 0.2g의 티오우레아, 1.5ml 술폴란, 5ml의 2N 염산 수용액 및 10ml의 에틸렌 글리콜 모노메틸에테르를 사용하여 실시예 3의 방법을 반복하여 41∼45℃에서 연화하는 연황색 분말상 표제 화합물을 수득한다.
NMR스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.85(9H,d,J=9Hz) ; 1.0∼2.0(12H,m) ; 2.13(3H,s) ; 2.22(3H,s) ; 2.55(3H,s) ; 2.65∼3.2(3H,m) ; 3.43(1H,dd,J=4 ＆ 14Hz) ; 4.05(2H,s) ; 4.35∼5.3(1H,br, 중수를 가할때 사라짐) ; 4.46(1H,dd,J=4 ＆ 10Hz) ; 6.83(2H,d,J=9Hz) ; 7.15(2H,d,J=9Hz) ; 8.0∼ 9.5(1H,br, 중수를 가할때 사라짐)
[실시예 9]
5-[2-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시]피리딘-5-일메틸]티아졸리딘-2,4-디온
3.8g의 에틸 3-[2-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)피리딘-5-일]-2-클로로프피오네이트(제법 38에서 제조), 0.77g의 티오우레아, 5.0ml의 술폴란, 4.5ml의 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 1.5ml의 진한 염산 및 4.5ml의 물을 사용하여 실시예 3의 방법을 반복하여 87∼94℃에서 연화되는 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm ; 1.38(3H,s) ; 1.7∼2.3(2H,m) ; 2.06(3H,s) ; 2.09(3H,s) ; 2.14(3H,s) ; 2.63(2H,br t, J=6Hz) ; 3.10(1H,dd,J=15 ＆ 7.5Hz) ; 3.33(1H,dd,J=15 ＆ 4.5Hz) ; 4.0∼ 5.0(1H,br, 중수를 가할 때 사라짐) ; 4.32(3H,s) ; 4.47(1H,dd,J=7.5 ＆ 4.5Hz) ; 6.75(1H,d,J=9Hz) ; 7.46(1H,dd,J=9 ＆ 3Hz) ; 8.02(1H,d,J=3Hz)
[실시예 10]
5-[3-(7-t-부틸-6-히드록시-2-메틸-4-옥소크로만-2-일-메톡시)-4-메틸벤질]티아졸리딘-2,4-디온
2.4g의 에틸 3-[3-(6-아세톡시-7-t-부틸-2-메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)-4-메틸페닐]-2-클로로프로피오네이트(제법 42에서 제조), 0.7g의 티오우레아, 5ml의 술폴란, 10ml의 2N 수성염산 및 15ml의 에틸렌 글리콜 모노메틸에테르를 사용하여 실시예 3의 방법을 반복하여 표제 화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.44(전개용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=1 : 1부피비)
NMR스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.40(9H,s) ; 1.57(3H,s) ; 2.14(3H,s) ; 2.77(1H,d, J=16Hz) ; 3.01(1H,dd,J=10 ＆ 14Hz) ; 3.07(1H,d,J=16Hz) ; 3.44(1H,dd,J=4 ＆ 14Hz) ; 3.99 ＆ 4.13(2H,AB형,J=10Hz) ; 4.50(1H,dd,J=4 ＆ 10Hz) ; 5.84(1H,br s, 중수를 가할때 사라짐) ; 6.6∼6.85(2H,nd) ; 6.91(1H,s) ; 7.08(1H,d,J=7.5Hz) ; 7.31(1H, s) ; 8.3∼9.0(1H,br, 중수를 가할때 사라짐)
[실시예 11]
5-[4-(6-히드록시-5,7,8-트리메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
2.2g의 에틸 3-[4-(6-아세톡시-2-히드록시-5,7,8-트리메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네이트(제법 45에서 제조), 0.8g의 티오우레아, 4.5g의 술폴란, 70ml의 에틸렌글리콜모노메틸에테르, 8ml의 물 및 4ml의 35%w/v 염산 수용액을 사용하여 실시예 3의 방법을 반복하여 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 249∼252℃
NMR 스펙트럼[(CD3)SO)δppm : 2.25(6H,s) , 2.63(3H,s) , 2.7∼3.8(2H,nd) , 4.88(1H,dd J=4 ＆ 9Hz) , 5.11(2H,s), 6.28(1H,s) , 7.05(2H,d,J=9Hz) , 7.24(2H,d,J=9Hz) , 8.3∼8.7(1H,br s, 중수를 가할 때 사라짐)
[실시예 12]
5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]-5-메틸티아졸리딘-2,4-디온
1.17g의 에틸 3-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로-2-메틸프로피오네이트(제법 46에서 제조), 0.63g의 티오우레아, 3g의 술폴란, 10ml의 에틸렌글리콜모노메틸에테르, 3ml의 물 및 2ml의 35%w/v 염산수용액을 사용하여 실시예 3의 방법을 반복하여 69∼72℃에서 연화되는 표제화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm ; 1.40(3H,s), 1.72(3H,s), 1.6∼2.3(2H, nd), 2.10(6H,s), 2.16(3H,s), 2.62(2H,br t,J=7Hz), 2.94(1H,d,J=14Hz), 3.24(1H,d,J=14Hz), 3.84 ＆ 3.97(2H,AB형,J=9Hz), 4.40(1H,br s, 중수를 가할 때 사라짐), 6.48(2H,d,J=9Hz), 7.13(2H,d,J=9Hz), 8.4∼8.9(1H,br s, 중수를 가할 때 사라짐)
[실시예 13]
5-{4-[6-히드록시--4-(E)-히드록시이미노-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질}티아졸리딘-2,4-디온
5g의 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온(USSN 644,966의 실시예 22에서 제조), 3g의 히드록실아민 히드로클로라이드, 50g의 메탄올 및 3g의 피리딘의 혼합물을 실온에서 1주일 동안 교반한다. 교반종결시 에틸 아세테이트 및 탄산칼슘 수용액을 가한다. 유기층을 분리하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피에 핵산 및 에틸 아세테이트의 1:1부피비 혼합물로 용출시킴으로써 정제하여 84∼100℃에서 연화되는 표제화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼[(CD3)2CO]δppm ; 1.42(3H,s), 2.09(3H,s),; 2.18(3H,s), 2.48(3H,s), 3.03(1H,dd,J=9＆14Hz), 3.07(2H,s), 3.43(1H,dd,J=4＆14Hz), 4.05(2H,s), 4.72(1H,dd,J=4＆9Hz), 6.92(2H,d,J=9Hz), 7.21(2H,d,J=9Hz), 9.7∼10.5(1H,br s, 중수를 가할 때 사라짐)
[실시예 14]
5-{4-[6-히드록시-4-(Z)-히드록시이미노-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질}티아졸리딘-2,4-디온
실시예 13의 화합물을 함유한 분획을 실시예 13에서 수행된 컬럼 크로마토그래피에 같은 용리액을 사용하여 용출시킨 분획으로 부터 100∼105℃에서 연화되는 표제화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼[(CD3)2CO]δppm ; 1.46(3H,s), 2.04(3H,s), 2.18(6H,s) ; 2.58(1H,d,J=13Hz), 2.87(1H,d,J=13Hz), 3.10(1H,dd,J=9 ＆ 14Hz), 3.43(1H,dd,J=4 ＆ 14Hz), 4.01(2H,s), 4.74(1H,dd,J=4 ＆ 9Hz), 6.92(2H,d,J=9Hz), 7.22(2H,d,J=9Hz), 9.4∼10.6(1H,br s, 중수를 가할때 사라짐)
[실시예 15]
5-{4-[6-히드록시-4-(Z)-히드록시이미노-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질}티아졸리딘-2,4-디온
27mg의 5-{4-[6-히드록시-4-(E)-히드록시이미노-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질}티아졸리딘-2,4-디온(실시예 13에서 제조)을 오일 중탕에 140±5℃에서 5시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 고압 액체 크로마토그래피하여 표제화합물(실시예 14와 동일한 화합물)의 존재를 확인한다.
[실시예 16]
5-{4-[6-히드록시-4-(E)-히드록시이미드-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질}티아졸리딘-2,4-디온
62mg의 5-{4-[6-히드록시-4-(Z)-히드록시이미노-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질}티아졸라민-2,4-디온(실시예 14에서 제조)을 오일중탕에 140±5℃에서 5시간동안 가열한다. 반응혼합물을 고압 액체 크로마토그래피하여 표제화합물(실시예 13과 동일한 화합물)의 존재를 확인한다.
[실시예 17]
5-{4-[6-아세톡시-4-(E)-아세톡시이미노-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질}티아졸리딘-2,4-디온
1g의 5-{4-[6-히드록시-4-(E)-히드록시이미노-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질}티아졸리딘-2,4-디온(실시예 13에서 제조). 1.3g의 아세트산 무수물 및 10ml의 피리딘의 혼합물을 실온에서 8일 동안 방치한 후, 60∼80℃에서 8시간 동안 가열한다. 탄산칼륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 가한다. 유기층을 분리하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 헥산 및 에틸 아세테이트의 4:1부비의 혼합물로 용출시켜 93∼97℃에서 연화되는 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm ; 1.48(3H,s), 2.07(3H,s), 2.10(3H,s), 2.22(3H,s), 2.33(3H,s), 2.42(3H,s), 3.00(1H,d,J=17Hz), 3.26(1H,d,J= 17Hz), 3.0∼3.3(1H,nd), 3.41(1H,dd,J=4 ＆ 14Hz), 3.91 ＆ 4.06(2H,AB형, J=9Hz) 4.47(1H,dd,J=4 ＆ 9Hz) ,6.84(2H,d,J=9Hz), 7.14(2H,d,J=9Hz)
[실시예 18]
5-{4-[6-벤조일옥시-4-(E)-벤조일옥시이미노-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온
1g의 5-{4-[6-히드록시-4-(E)-히드록시이미노-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온(실시예 13에서 제조). 1.7g의 벤조일브로마이드, 10ml의 피리딘 및 5ml의 디메틸 포름아미드의 혼합물을 실온에서 6일간 방치한 후, 60∼80℃에서 8시간동안 가열한다. 탄산칼륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 가한다. 유기층을 분리하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 헥산 및 아세테이트의 4:3 부피비 혼합물로 용출시킴으로써 정제하여 101∼107℃에서 연화되는 표제화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm ; 1.55(3H,s), 2.14(6H,s), 2.58(3H,s), 2.8∼3.7(4H,nd), 3.98 ＆ 4.12(2H,AB형, J=9Hz), 4.45(1H,dd,J=4 ＆ 9Hz), 6.84(2H,d,J=9Hz), 7.14(2H,d,J=9Hz), 7.3∼7.8(6H,m), 7.9∼8.5(4H,m)
[실시예 19]
5-{4-[2,5,7,8-테트라메틸-6-니코티노일옥시-4-(E)-니코티노일옥시이미노크로만--2-일메톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온
1g의 5-{4-[6-히드록시-4-(E)-히드록시이미노-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온(실시예 13에서 제조), 1.1g의 니코리노일 클로라이드 히드로클로라이드, 12ml의 피리딘 및 12ml의 디메틸포름아미드의 호합물을 실온에서 6일동안 방치한 후, 60∼80℃에서 8시간동안 가열한다. 탄산칼륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 가한다. 유기층을 분리하고, 무수황사나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 헥산 및 에틸 아세테이트의 2:3 부피비 혼합물로 용출시키고, 제조용 박막 실리카겔 크로마토그래피(전개용매, 핵산 : 에틸 아세테이트=1:10부피비)함으로써 정제하여 123∼130℃에서 연화되는 표제화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm ; 1.56(3H,s), 2.13(3H,s), 2.17(3H,s), 2.57(3H,s), 2.8∼3.7(4H,nd), 3.99 ＆ 4.16(2H,AB형, J=9Hz), 4.45(1H,dd,J=4 ＆ 9Hz), 6.84(2H,d,J=9Hz), 7.15(2H,d,J=9Hz), 7.4∼7.7(2H,m), 8.3∼8.7(2H,m), 8.7∼9.0(2H,m), 9.2~9.6(2H, m), 10.0∼11.0(1H,br, 중수를 가할때 사라짐)
[실시예 20]
5-{4-[7-t-부틸-6-히드록시-4-(E)-히드록시이미노-2-메틸크로만-2-일메톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온
1.32g의 5-[4-[7-t-부틸-6-히드록시-2-메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온(USSN 644,966의 실시예 24에서 제조), 2.0g의 히드록실아민 히드로클로라이드, 0.5ml의 피리딘 및 20ml의 메탄올을 사용하여 실시예 13의 방법을 반복하여 무색결정인 표제화합물을 수득한다.
융점 : 235∼237℃(분해)
NMR 스펙트럼[(CD3)2CO]δppm ; 1.40(12H,s), 2.6∼4.0(1H,br, 중수를 가할때 사라짐), 2.98(2H,s), 3.10(1H,dd,J=9 ＆ 14Hz), 3.43(1H,dd,J=4 ＆ 14Hz), 4.05(2H,s), 4.74(1H,dd,J=4 ＆ 9Hz), 6.73(1H,s), 6.95(2H,d,J=9Hz), 7.2~8.5(1H,br, 중수를 가할때 사라짐), 7.25(2H,d,J=9Hz) 7.30(1H,s), 9.7∼10.6(1H,br, 중수를 가할때 사라짐)
[실시예 21]
5-{4-[6-히드록시-4-(E)-히드록시이미노-2-메틸-7-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)크로만-2-일메톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온
1.0g의 5-{4-[6-히드록시-2-메틸-4-옥소-7-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)크로만-2-일메톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온(실시예 7에서 제조), 0.26g의 히드록실아민 히드로클로라이드, 0.3g의 피리딘 및 10ml의 메탄올을 사용하여 실시예 13의 방법을 반복하여 115∼120℃에서 연화하는 백색분말상 표제화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼[(CD3)2CO)δppm ; 0.76(9H,s), 1.40(9H,s), 2.00(2H,s), 2.5~3.6(1H,br, 중수를 가할때 사라짐), 2.98(2H,s), 3.09(1H,d,J=9 ＆ 15Hz), 3.44(1H,dd,J=4＆15Hz), 4.03(2H,s), 4.76(1H,dd,J=4 ＆ 9Hz), 6.75(1H,s), 6.93(2H,d,J=9Hz), 7.22(2H,d,J=9Hz), 7.25(1H,s), 7.5∼8.4(1H,br, 중수를 가할때 사라짐)
[실시예 22]
5-{4-[6-히드록시-4-(E)-히드록시이미노-2-이소부틸-5,7,8-트리메틸크로만-2-일메톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온
115mg의 5-[4-(6-히드록시-2-이소부틸-5,7,8-트리메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온(실시예 1에서 제조), 600mg의 히드록실 아민 히드로클로라이드, 4ml의 에탄올 및 6ml의 피리딘을 사용하여 실시예 13의 방법을 반복하여 77∼80℃에서 연화되는 표제화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼[(CD3)2CO)δppm ; 0.97(6H,d,J=6Hz), 1.6∼2.3(1H,nd), 1.78(2H,d,J=6Hz), 2.11(3H,s), 2.18(3H,s), 2.46(3H,s), 2.7~3.7(1H,br, 중수를 가할때 사라짐), 2.8~3.2(1H,nd), 3.09(2H,s), 3.43(1H,dd,J=4 ＆ 14Hz), 4.05(2H,AB형, J=10Hz), 4.72(1H,dd,J=4 ＆ 9Hz) , 6.91(2H,d,J=9Hz), 7.22(2H,d,J=9Hz) ,9.8∼10.5(1H,br s, 중수를 가할 때 사라짐)
[실시예 23]
5-{4-[2-(3,7-디메틸옥틸)-6-히드록시-4-(E)-히드록시이미노-5,7,8-트리메틸크로만-2-일메톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온
150mg의 5-{4-[2-(3,7-디메틸옥틸)-6-히드록시-5,7,8-트리메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온(실시예 8에서 제조). 36mg의 히드록실아민 히드로클로라이드, 41mg의 피리딘 및 2ml의 메탄올을 사용하여 실시예 13의 방법을 반복하여 55∼60℃에서 연화되는 연황색 분말상표제화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼[(CDCl3)δppm ; 0.83(9H,d,J=7Hz), 1.0∼2.0(12H,m), 2.10(3H,s), 2.18(3H,s), 2.41(3H,s), 2.9∼3.2(1H,nd), 2.92(1H,d,J=17Hz), 3.2∼3.55(1H,nd), 3.23(1H,d,J=17Hz), 3.94(2H,s) 4.3∼4.8(1H,nd), 4.46(1H,dd,J=4 ＆ 10Hz) , 6.83(2H,d,J=9Hz), 7.15(2H,d,J=9Hz) ,7.8∼8.9(2H,br, 중수를 가할 때 사라짐)
[실시예 24]
5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-4-(E)-메톡시이미노크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
1g의 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온(USSN 644,996 실시예 22에서 제조), 0.6Gg의 메톡시아민 히드로 클라이드 및 5g의 메탄올의 혼합물을 실온에서 10일 동안 방치한다. 방치후, 에틸 아세테이트 및 탄산칼륨 수용액을 가한다. 유기층을 분리하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피에 의해 헥산 및 에틸 아세테이트의 3 : 1부피의 혼합물로 용출함으로써 정제하여 72∼76℃에서 연화되는 표제화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.41(3H,s), 2.08(3H,s), 2.17(3H,s) 2.50(3H,s), 2.88 ＆ 3.08(2H,AB형, J=17Hz), 3.00(1H,dd,J=9 ＆ 14Hz), 3.42(1H,dd,J=4 ＆ 14Hz), 3.92(2H,s), 3.96(3H,s), 4.2∼4.9(1H, br) 4.45(1H,dd,J=4 ＆ 9Hz) , 6.83(2H,d,J=9Hz), 7.12(2H,d,J=9Hz)
[실시예 25]
5-[4-[4-(E)-벤질옥시이미노-6-히드록시-2,5-,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온
1g의 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온(USSN 644,996 실시예 22에서 제조), 1.2g의 벤질옥실아민 히드로클로라이드 및 10g의 메탄올의 혼합물을 실온에서 7시간 동안 방치한다.
방치 후, 에틸 아세테이트 및 탄산칼륨 수용액을 가하다. 유기층을 분리하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다.
용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피에 의해 헥산 및 에틸 아세테이트의 3:1 부피비 혼합물로 용출시킴으로써 정제하여 64∼69℃에서 연화되는 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.40(3H,s), 2.06(3H,s), 2.16(3H,s) 2.41(3H,s), 2.92 ＆ 3.18(2H,AB형, J=17Hz), 3.02(1H,dd,J=9 ＆ 14Hz), 3.42(1H,dd,J=4＆14Hz), 3.90(2H,s), 4.43(1H,dd,J=4 ＆ 9Hz) , 5.19(2H,s), 6.82(2H,d,J=9Hz), 7.11(2H,d,J=9Hz) , 7.2∼7.5(5H,m)
[실시예 26]
5-[4-[4-(E)-t-부톡시카르보닐메톡시이미노-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온
1g의 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온(USSN 644,996 실시예 22에서 제조), 2.1g의 t-부톡시카르보닐메톡실암모니움 p-톨루엔술포네이트, 5g의 메탄올 및 0.6g의 피리딘의 혼합물을 실온에서 7일 동안 방치한다. 방치후, 에틸 아세테이트 및 탄산칼륨의 수용액을 가한다. 유기층을 분리하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 헥산 및 에틸 아세테이트의 3:1 부피비 혼합물로 용출시킴으로써 정제하여 76∼80℃에서 연화되는 표제 화합물을 수득한다.
NMR스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.44(3H,s), 1.49(9H,s), 2.07(3H,s) 2.17(3H,s), 2.43(3H,s), 3.02(1H,dd,J=9 ＆ 14Hz), 3.08(2H,AB형, J=17Hz) 3.42(1H,dd,J=4 ＆ 14Hz), 3.96(2H,s) 4.43(1H,dd,J=4 ＆ 9Hz) , 4.57(2H,s), 4.9∼6.1(2H,br, 중수를 가할때 사라짐), 6.84(2H,d,J=9Hz), 7.10(2H,d,J=9Hz)
[실시예 27]
(a) 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]-2-아미노티아졸리딘-4-온 및 (b) 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온(단계 A5)
9.6g의 에틸 3-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네이트(제법 51에서 제조), 1.8g의 티오우레아 및 11ml의 술폴란의 혼합물을 질소 기류하 115∼120℃에서 80분간 가열한다. 90ml의 아세트산, 30ml의 진한 염산 및 15ml의 물의 혼합물을 반응 혼합물에 가하고, 85∼90℃에서 12시간 동안 더 가열한다. 27g의 중탄산나트륨을 반응 혼합물에 가하고, 이산화탄소기체의 방출이 중단된 후, 용매를 증류 제거한다. 10부피부의 벤젠 및 1부의 에틸 아세테이트의 혼합물을 조잔류물을 가하고, 생성된 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 물의 1 : 1부피비 혼합물로 세척한다. 백색 분말 생성물을 여과하여 수거하고, 물로 세척한 후, 아세톤으로 재결정하여 표제 화합물(a)를 수득한다. 융점 205∼207℃
NMR스펙트럼[DCON(CD3)2+D2O)δppm : 1.37(3H,s), 약 2(2H,m), 2.02(3H,s), 2.14(6H,s), 2.3∼3.1(용매의 흡착 시그날), 3.42(1H,dd,J=15 ＆ 4.5Hz), 4.60(1H,dd,J=9 ＆ 4.5Hz), 6.93(2H,d,J=9Hz) , 7.23(2H,d,J=9Hz)
상기의 백색분말을 제거한 후에 수득한 유기층을 물로 세척하고, 무수황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하고, 생성된 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 벤젠 및 에틸 아세테이트의 10:1 부피비 혼합물로 용출시킨 후, 벤젠 및 아세테이트의 10:1.4부피비 혼합물로 용출시킴으로써 분말상의 표제화합물(b)를 수득한다. 융점 184∼186℃
NMR스펙트럼[(CD3)2CO]δppm : 1.39(3H,s), 약 2(2H,m), 2.02(3H,s) 2.09(3H,s), 2.13(3H,s), 2.63(2H,br t,J=6Hz), 3.07(1H,dd,J=15 ＆ 9Hz), 3.41(1H,dd,J=15 ＆ 4.5Hz), 3.97(2H,AB형, J=9Hz), 4.70(1H,dd,J=9 ＆ 4.5Hz) , 6.90(2H,d,J=9Hz), 7.21(2H,d,J=9Hz) .
[실시예 28]
5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온(단계 A5)
9.6g의 에틸 3-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네이트(제법 51에서 제조), 1.8g의 티오우레아 및 11ml의 술폰란의 혼합물을 질소 기류하 120℃에서 3.5시간 동안 가열한다. 100ml 에틸렌글리콜 모노메틸에테르 및 70ml의 10% w/v염산수용액을 반응 혼합물에 가하고, 환류 하 12시간 동안 가열한다. 생성물을 실시예 27에 설명된 바와 같이 정제하여 표제화합물을 수득한다. 이 화합물의 융점 및 NMR스펙트럼은 실시예 27(b)에 수득된 화합물의 것과 동일하다.
[실시예 29]
5-[4-(7-t-부틸-6-히드록시-2-메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온(단계 A5)
실시예 28의 방법에 따라, 1.43g의 에틸 3-[4-(6-아세톡시-7-t-부틸-2-메틸크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네이트(제법 59에서 제조), 430mg의 티오우레아 및 5ml의 술폴란의 혼합물을 120℃에서 3.5시간동안 가열한다. 15ml의 에틸렌글리콜 모노메틸에테르 및 10ml의 10% w/v염산수용액을 반응 혼합물에 가하고, 환류하 13시간 동안 가열한다.
생성물을 분리하고, 실시예 27과 같은 방법으로 정제하여 연황색 분말상의 표제화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.31(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=5:1 부피비).
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm ; 1.37(9H,s), 1.43(3H,s), 1.63∼2.30(2H,m), 2.67(2H,br t,J=7Hz), 3.07(1H,dd,J=9 ＆ 15Hz), 3.45(1H,dd,J=4 ＆ 15Hz) 3.87 ＆ 3.97(2H,AB형, J=9Hz), 4.48(1H,dd,J=4 ＆ 9Hz) , 4.62(1H,br s, 중수를 가할때 사라짐), 6.41(1H,s), 6.78(1H,s), 6.88(2H,d,J=9Hz), 7.15(2H,d,J=9Hz), 8.40∼8.93(1H,br,중수를 가할때 사라짐)
[실시예 30]
5-[4-(4,6-디히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온(단계 H1)
450mg의 수소화붕소나트륨을 278mg의 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온(USSN, 644,996의 실시예 22에서 제조) 및 9ml의 메탄올의 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한후, 1% w/v 아세트산 수용액을 가하고, 혼합물을 탄산칼륨 수용액으로 중화한다.
그리고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 감압하 추출물로 부터 증류시키고, 생성잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 5 : 3부피비 혼합을 사용하여 정제하여 표제화합물을 수득한다.
융점 102∼118℃
NMR 스펙트럼[(CD3)2CO+D2O)δppm : 1.52(3H,s), 2.01(3H,s), 2.13(3H,s), 2.29(3H,s), 1.9∼2.5(1H,nd), 2.9∼3.6(2H,m), 4,03(2H,s), 3.9∼4.5(1H,nd), 4.6∼5.1(2H,m), 6.7∼7.4(4H,nd).
[실시예 31]
(a) 2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹실메틸]-2,5,7,8-테트라메틸크로만-6-일 히드로겐 숙시네이트
1.0g의 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질] 티아졸리딘-2,4-디온(실시예 28에서 제조), 0.31g의 숙신산무수물 및 1ml의 피리딘의 혼합물을 실온에서 밤새 방치한다.
반응 혼합물을 10ml의 시클로헥산으로 3번 세척하고, 수득된 불용성 잔류물을 실리카겔크로마토그래피
(벤젠 및 에틸 아세테이트 5 : 1~1 :1부피비 혼합물로 용출)에 의해 정제하여 표제화합물을 수득한다. 융점197~202℃
NMR스펙트럼(5중 수소화피리딘)δppm : 1.36(3H,s), 1.5~2.3(2H,m), 2.10(6H,s), 2.14(3H,s), 2.5(2H,br t,J=6Hz), 2.7~3.35(5H,m), 3.60(1H,dd,J=4 ＆ 15Hz), 3.95 ＆ 4.05(2H,AB형,J=9Hz), 4.90(1H,dd,J=4 ＆ 9Hz), 6.98(2H,d,J= Hz), 7.30(2H,d,J=9Hz).
(b) 2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시메틸]-2,5,7,8-테트라메틸크로만-6-일 히드로겐 숙시네이트 소듐염
1ml의 2.5% w/v 소듐메톡시드의 메탄올성 용액을 100ml의 메탄올에 용해시킨 상기 (a)에서 수득된 246mg의 화합물의 현탁액에 실온에서 가한다. 불용성 물질을 여과제거하고, 메탄올을 감압하 증류제거한 후, 잔류물을 디에틸에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득한다. 융점 178~180℃
[실시예 32]
5-[4-(6-히드록시(2,5,7,8-테트라메틸-2H-크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
140mg의 5-[4-(4,6-디히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온(실시예 30에서 제조), 10mg의 p-톨루엔술폰산, 10ml의 벤젠 및 0.5ml의 디메틸포름아미드의 혼합물을 환류하 1시간 동안 가열한다. 반응 용액을 냉각시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 물로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 실리카켈 컬럼 크로마토그래피에 의해 벤젠 및 에틸 아세테이트의 4 : 1부피비 혼합물로 용출시킴으로써 정제하여 173~176℃에서 연화되는 표제 화합물을 수득한다.
NMR스펙트럼[(CD3)2CO]δppm : 1.50(3H,s), 2.02(3H,s), 2.12(3H,s), 2.18(3H,s), 3.06(1H,dd,J=9 ＆ 14Hz), 3.40(1H,dd,J=4 ＆ 14Hz), 3.94(1H,d,J=10Hz), 4.05(1H,d,J=10Hz), 4.70(1H,dd,J=4 ＆ 9Hz), 5.75(1H,d,J=10Hz), 6.72(1H,d,J=10Hz), 6.85(2H,d,J=9Hz), 7.19(2H,d,J=9Hz)
[실시예 33]
5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온(단계 H3)
제법 58에 설명된 방법에 따라, 120mg의 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-크로멘-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온(실시예 32에서 제조)을 4ml의 메탄올에 용해시키고, 40mg의 10% w/w팔라듐-탄소 존재하에 3~5기압(약 3~5바아)의 수소압으로 감압하여 표제 화합물을 수득한다.
이 화합물이 융점 및 NMR스펙트럼은 실시예 27(b)에 수득된 화합물의 것과 동일하다.
[실시예 34]
5-[4-(4-카르복시메톡시이미노-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
0.7g의 5-[4-(4-t-부톡시카르보닐 메톡시이미노-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온(실시예 26에서 제조) 및 7ml의 염화수소의 4N 디옥산 용액의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 방치한다. 방치후, 용매를 증류제거하고, 잔류물을 온수로 세척하여 75~85℃에서 연화되는 표제화합물을 수득한다.
NMR스펙트럼[(CD3)2SO]δppm : 1.33(3H,s), 1.98(3H,s), 2.09(3H,s), 2.34(3H,s), 2.9~3.5(2H,m), 3.0(2H,s), 4.02(2H,s), 4.65(2H,s), 4.84(1H,dd,J=4 ＆ 9Hz), 6.90(2H,d,J=9Hz), 7.17(2H,d,J=9Hz), 7.55~7.95(1H,br,중수를 가할때 사라짐)
[실시예 35]
2-메톡시에틸 α-〔2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시메틸]-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-6-일옥시〕아세테이트
13g의 에틸 3-[4-(6-t-부톡시카르보닐메톡시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일 메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네이트(제법 64에서 제조), 2.6g의 티오우레아 및 15ml의 술폴란의 혼합물을 질소기류하 120~130℃에서 5시간 동안 가열한다.
30ml의 2N 염산 수용액 및 60ml의 2-메톡시에탄올을 생성 혼합물을 가하고, 110℃에서 3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 건조 추출물로부터 증류시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(벤젠 및 에틸 아세테이트의 4 : 1 부피의 혼합물)로 정제하여 표제화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치 =0.14(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1 부피비)
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.50(3H,s), 2.10(3H,s), 2.26(3H,s), 2.45~2.8(1H,nd), 2.56(3H,s), 2.9~3.25(1H,nd), 3.07(1H,d,J=16Hz), 3.40(3H,s), 3.4~3.6(1H,nd), 3.6~3.75(2H,m), 3.98 ＆ 4.11(2H,AB형,J=10Hz), 4.3~4.45(2H,m), 4.34(2H,s), 4.45~4.6(1H,nd), 6.85(2H,d,J=9Hz), 7.16(2H,d,J=9Hz), 8.7~9.3(1H,br).
[실시예 36]
5-[4-(6-에톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
실시예 35에 기재된 방법에 따라 5.1g의 에틸 2-클로로-3-[4-(6-에톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)페닐]프로피오네이트(제법 65에서 제조), 1g의 티오우레아, 6ml의 술폴란, 16ml의 2N 염산수용액 및 5ml의 2-메톡시에탄올로부터 표제화합물을 수득한다.
융점 56~60℃
질량스펙트럼(m/e) : 469(M+)
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.39(3H,t,J=7Hz), 1.41(3H,s), 1.7~2.1(2H,nd), 2.07(3H,s), 2.14(3H,s), 2.17(3H,s), 2.61(2H,br t,J=7Hz), 3.05(1H,dd,J=10 ＆ 14Hz), 3.45(1H,dd,J=4 ＆ 14Hz), 3.72(2H,q,J=7Hz), 3.87 ＆ 3.97(2H,AB형,J=9Hz), 4.47(1H,dd,J=4 ＆ 10Hz), 6.87(2H,d,J=9Hz), 7.14(2H,d,J=9Hz), 8.6~8.8(1H,br,중수를 가할때 사라짐).
[실시예 37]
2-메톡시에틸 α-{2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시메틸]-4-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-6-일옥시}아세테이트
1.2g의 2-메톡시에틸 α-{2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페놀시메틸]-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-일옥시}아세테이트(실시예 35에서 제조) 및 20ml의 메탄올의 혼합물에 빙냉하면서 1.5g의 수소화붕소나트륨을 가하고, 혼합물을 60분간 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 10% w/v염산수용액으로 중화한후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류 제거하여 연황색 분말상의 표제 화합물을 수득한다.
실리카켈 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.20(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트 =1 : 1부피비)
질량스펙트럼(m/e) : 573(M+)
[실시예 38]
메틸 α-{2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시메틸]-2,5,7,8-테트라메틸-2H-크로멘-6-일옥시}아세테이트
970mg의 2-메톡시에틸 α-{2-[4-2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시메틸]-2,5,7,8-테트라메틸크로만-6-일옥시}아세테이트(실시예 37에서 제조), 50mg의 p-톨루엔술폰산, 10ml의 벤젠 및 1ml의 디옥산의 혼합물을 질소 기류에서 환류하 60분간 가열한다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 5% w/v 수용액 및 물로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(벤젠 및 에틸 아세테이트 7 : 3 부피비 혼합물로 용출)에 의해 정제하여 표제화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.74(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=1 : 1 부피비)
NMR 스펙트럼[(CD3)2CO] δ ppm ; 1.51(3H,s), 2.01(3H,s), 2.14(3H,s), 2.22(3H,s), 3.07(1H,dd,J=9 ＆ 14Hz), 3.42(1H,dd,J=4 ＆ 14Hz), 3.74(3H,s), 4.03(2H,s), 4.32(2H,s), 4.73(1H,dd,J=4 ＆ 9Hz), 5.80(1H, d,J=10Hz), 6.70(1H,d,J=10Hz), 6.86(2H,d,J=9Hz), 7.20(2H,d,J=9Hz).
[실시예 39]
2-메톡시에틸α-{2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시메틸]-2,5,7,8-테트라메틸-2H-크로멘--일옥시}아세테이트
실시예 38에서 설명된 컬럼 크로마토그래피에서 같은 용리액을 사용하여 메틸 에스테르를 얻은 후에 용출된 분획으로부터 표제화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.59(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=1 : 1 부피비)
NMR 스펙트럼[(CD3)2CO] δ ppm ; 1.52(3H,s), 2.02(3H,s), 2.16(3H,s), 2.23(3H,s), 3.09(1H,dd,J=9 ＆ 15Hz), 3.30~3.60(1H,nd), 3.32(3H,s), 3.5~ 3.7(2H,m), 4.04(2H,s), 4.25~4.45(2H,m), 4.35(2H,s), 4.75(1H,dd,J=4 ＆ 9Hz), 5.82(1H,d,J=10Hz), 6.72(1H,d,J=10Hz), 6.88(2H,d,J=9Hz), 7.21(2H,d,J=9Hz).
[실시예 40]
5-{4-[6-(2-히드록시에톡시)-2,5,7,8-테트라메틸-2H-크로멘-2-일메톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온
실시예 39에서 설명된 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 같은 용리액을 사용하여 2-메톡시에틸에스테르를 얻은 후에 용출된 분획으로 부터 표제 화합물을 수득한다.
실리카겔 컬럼 크로마토그래피의 Rf치=0.44(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=1 : 1 부피비)
NMR 스펙트럼[(CD3)2CO] δ ppm ; 1.51(3H,s), 2.01(3H,s), 2.15(3H,s), 2.21(3H,s), 3.08(1H,dd,J=9 ＆ 14Hz), 3.42(1H,dd,J=4 ＆ 14Hz), 3.6~3.95 (4H,m), 4.03(2H,s), 4.74(1H,dd,J=4 ＆ 9Hz), 5.78(1H,d,J=10Hz), 6.71(1H, d,J=10Hz), 6.88(2H,d,J=9Hz), 7.21(2H,d,J=9Hz).
[실시예 41]
2-메톡시에틸 α-{2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시메틸]-2,5,7,8-테트라메틸크로만-6-일옥시}아세테이트
파르의 수소화장치를 사용하여, 260mg의 2-메톡시에틸 α-{2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시메틸]-2,5,7,8-테트라메틸-2H-크로멘-6-일옥시}아세테이트(실시예 39에 제조), 300mg의 10% w/v 팔라듐-탄소 및 50ml의 에탄올의 혼합물을 3~5기압의 수소압하에 10시간 동안 교반한다. 팔라듐-탄소를 여과제거하고,여과액을 감압하 증발 농축하여 무색 유성물질인 표제화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피와 Rf치=0.34(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=2 : 1 부피비)
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.40(3H,s), 1.75~2.15(2H,nd), 2.06(3H,s), 2.14(3H,s), 2.18(3H,s), 2.61(2H,br t,J=7Hz), 3.05(1H,dd,J=9 ＆ 14Hz), 3.35~3.8 (3H,nd), 3.39(3H,s), 3.86 ＆ 3.96(2H,AB형,J=10Hz), 4.25~4.6(3H,nd), 4.34(2H,s), 6.87(2H,d,J=9 Hz), 7.15(2H,d,J=9Hz), 8.35~8.8(1H,br,중수를 가할때 사라짐).
[실시예 42]
5-{4-(6-(2-히드록시에톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온
실시예 41의 방법에 따라, 0.35g의 5-{4-[6-(2-히드록시에톡시)-2,5,7,8-테트라메틸-2H-크로멘-2-일메톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온(실시예 40에서 제조), 0.3g의 10% w/v 팔라듐-활성탄 및 10ml의 에탄올로 부터 표제화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.45(전개 용매, 벤젠 : 에틸아세테이트=1 : 1 부피비)
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.41(3H,s), 1.7~2.2(2H,nd), 2.07(3H,s), 2.13(3H,s), 2.18(3H,s), 2.61(2H,br t,J=7Hz), 3.05(1H,dd,J=9 ＆ 14Hz), 3.44(1H,dd,J=4 ＆ 14Hz), 3.7~4.1(6H,m), 4.47(1H,dd,J=4 ＆ 9Hz), 4.8~5.2(2H,br), 6.87(2H,d,J=9Hz), 7.14(2H,d,J=9Hz).
[실시예 43]
에틸 α-{2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시메틸]-2,5,7,8-테트라메틸 -4-옥소크로만-6-일옥시}아세테이트
0.5g의 α-{2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시메틸]-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소-크로만-6-일옥시}아세트산(실시예 59에서 제조), 0.5ml의 염화수소 4N 디옥산용액 및 5ml의 에탄올의 혼합물을 실온에서 밤새 방치한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 용액을 중탄산나트륨으로 중화한후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 중류 제거하고, 잔류물을제조용 실리카겔 박막 크로마토그래피(전개 용매, 벤젠 : 에틸아세테이트=7 : 3부피비)하여 표제화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.70(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=1 : 1 부피비)
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.33(3H,t,J=7Hz), 1.50(3H,s), 2.10(3H,s), 2.26(3Hs), 2.57(3H,s), 2.55~2.8(1H,nd), 3.06(1H,d,J=16Hz), 3.07(1H,dd,J=9 ＆ 14Hz), 3.45(1H,dd,J=4 ＆ 14Hz), 4.00 ＆ 4.11(2H,AB형,J=10Hz), 4.29(2H,s), 4.31(2H,q.J=7Hz), 4.48(1H,dd,J=4 ＆ 9Hz), 6.85(2H,d,J=9Hz), 7.16(2H,d,J=9Hz), 8.7~8.9(1H,br).
[실시예44]
t-부틸 α-{5-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-디옥시티아졸리딘-3-일}아세테이트
1g의 5-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
[USSN 644,996의 실시예 3(b)에 제조], 0.43g의 무수탄산칼륨 및 8ml의 아세톤의 혼합물을 빙냉하면서 0.87g의 t-부틸브로모아세테이트를 적가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 실온에서 2일동안 방치한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 벤젠)하여 표제화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.6(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=10 : 1 부피비)
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.41(3H,s), 1.47(9H,s), 1.7~2.1(2H,nd), 1.98(3H,s), 2.02(3H,s), 2.07(3H,s), 2.30(3H,s), 2.62(2H,br t,J=7Hz), 2.98(1H, dd,J=10 ＆ 14Hz), 3.55(1H,dd,J=4 ＆ 14Hz), 3.86 ＆ 3.97(2H,AB형,J=9Hz), 4.19(2H,s), 4.45(1H,dd,J=4 ＆ 10Hz), 6.86(2H,d,J=9Hz), 7.15(2H,d,J=9Hz).
[실시예 45]
메틸 α-{5-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-디옥소티아졸리딘-3-일}아세테이트
실시예 44의 방법에 따라, 2.4g의 5[4-(6-아세톡시-2,5,7,8,-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온[USSN 644,996의 실시예 3(b)에서 제조], 1.5g의 메틸브로모아세테이트, 1.5g의 탄산칼륨 및 25ml의 아세톤으로 부터 무색 오일상의 표제화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.26(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=20 : 1 부피비)
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.42(3H,s), 1.8~2.25(2H,nd), 1.98(3H,s), 2.02(3H,s), 2.08(3H,s), 2.30(3H,s), 2.64(2H,br t,J=7Hz), 3.01(1H, dd,J=10 ＆ 14Hz), 3.54(1H,dd,J=4.5 ＆ 14Hz), 3.75(3H,s), 3.87 ＆ 4.00(2H,AB형,J=9Hz),4.31(2H,s), 4.50(1H,dd,J=4.5＆10Hz), 6.89(2H,d,J=9Hz), 7.17(2H,d,J=9Hz)
[실시예 46]
t-부틸 α-{5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8,-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-디옥소리아졸리딘-3-일]아세테이트
실시예 44의 방법에 따라, 1g의 5-[4-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온[실시예 27(b)에서 제조], 0.47g의 무수탄산칼륨, 0.93g의 t-부틸브로모아세테이트 및 8ml의 아세톤으로부터 표제화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.52(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=10 : 1 부피비)
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.42(3H,s), 1.48(9H,s), 1.7~2.15(2H,nd), 2.11(6H,s), 2.16(3H,s), 2.64(2H,br t,J=7Hz), 2.99(1H, dd,J=10＆14Hz), 3.56(1H,dd,J=4 ＆ 14Hz), 3.85 ＆ 3.98(2H,AB형,J=9Hz), 4.21(2H,s), 4.24(1H,s), 4.46(1H,dd,J=4 ＆ 10Hz), 6.88(2H,d,J=9Hz), 7.15(2H,d,J=9Hz).
[실시예 47]
디-t-부틸 α,α'-{5-[4-(6-t-부톡시카르보닐메톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-디옥소티아졸린-3,5-디일}디아세테이트
1g의 5-[4-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온[ 실시예 27(b)에 제조], 0.94g의 무수탄산칼륨 및 10ml의 아세톤의 혼합물에 빙냉하면서 1.9g의 무수탄산칼륨 및 10ml의 아세톤의 혼합물에 빙냉하면서 1.9g의 t-부틸 브로모아세테이트를 적가한다. 생성 혼합물을 실온에서 2일동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 벤젠으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 벤젠 : 에틸 아세테이트=20 : 1 부피비)하여 표제화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.54(전개 용매, 시클로헥산 : 에틸 아세테이트=4 : 1 부피비)
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.44(9H,s), 1.48(12H,s), 1.54(9H,s), 1.8~2.1(2H,nd), 2.07(3H,s), 2.16(3H,s), 2.20(3H,s), 2.5~2.7(2H,m), 2.9~3.15(2H,m), 3.24(2H,s), 3.93(2H,br s), 4.13(2H,s), 4.17(2H,s), 6.85(2H,br d,J=9Hz), 7.15(2H,br d,J=9Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 783(M+)
[실시예 48]
t-부틸 α-{5-[4-(6-t-부톡시카르보닐메톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-디옥소티아졸리딘-3-일}아세테이트
실시예 47에서 설명한 컬럼 크로마토그래피 분리방법에서, 같은 용리액을 사용하여 실시예 47의 t-부틸에스테르를 얻은 후에 용출된 분획으로 부터 표제화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.42(전개 용매, 시클로헥산 : 에틸 아세테이트=4 : 1 부피비)
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.42(3H,s), 1.48(9H,s), 1.54(9H,s), 1.7~2.1(2H,nd), 2.06(3H,s), 2.15(3H,s), 2.19(3H,s), 2.61(2H,br t,J=7Hz), 2.99(1H, dd,J=10 ＆ 14Hz), 3.56(1H,dd,J=4 ＆ 14Hz), 3.87 ＆ 3.96(2H,AB형,J=9Hz), 4.17(2H,s), 4.20(2H,s), 4.46(1H,dd,J=4 ＆ 10Hz), 6.87(2H,d,J=9Hz), 7.15(2H,d,J=9Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 669(M+)
[실시예 49]
t-부틸 α-{5[4-(6-t-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]-2.4-디옥소티아졸리딘-3- 일}아세테이트
실시에 44의 방법에 따라, 1g의 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온(USSN 644,996의 실시예 22에서 제조), 0.45g의 무수탄산칼륨, 0.9g의 t-부틸브로모아세테이트 및 8ml의 아세테이트로부터 170~180℃에서 연화되는 표제화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼[(CDCL3)2CO]δppm : 1.46(9H,s), 1.50(3H,s), 2.10(3H,s), 2.22(3H,s), 2.5~2.8(1H,nd), 2.54(3H,s), 3.03(1H,dd,J=10 ＆ 14Hz), 3.04(1H,d,J=16Hz), 3.53(1H,dd,J=4 ＆ 14Hz), 4.16(2H,s), 4.22(2H,s), 4.82(1H,dd,J=4 ＆ 10Hz), 6.96(2H,d,J=9Hz), 7.25(2H,d,J=9Hz).
[실시예 50]
디-t-부틸 α,α'-{5-[4-(6-t-부톡시카르보닐메톡시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-디옥소티아졸리딘-3,5-디일}디아세테이트
실시예 47의 방법에 따라, 1.5g의 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온(USSN 644,996의 실시예 22에서 제조), 1.3g의 무수탄산칼륨, 5.4g의 t-부틸브로모아세테이트 및 10ml의 아세톤으로 부터 표제화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.57(전개 용매, 시클로헥산 : 에틸 아세테이트=7 : 3 부피비)
NMR스 펙트럼(CDCl3)δppm : 1.42(9H,s), 1.46(9H,s), 1.48(3H,s), 1.52(9H,s), 2.10(3H,s), 2.26(3H,s), 2.55~3.20(4H,nd), 2.56(3H,s), 3.23(2H,s), 3.97 ＆ 4.08(2H,AB형,J=10Hz), 4.12(2H,s), 4.16(2H,s), 6.82(2H,d,J=9Hz), 7.15(2H,d,J=9Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 797(M+)
[실시예51]
t-부틸 α-{5-[4-(6-t-부톡시카르보닐메톡시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]-2.4-디옥소티아졸리딘-3,5-일}아세테이트
실시예 50에 설명된 바와 같이 디-t-부틸 α,α'-{5-[4-(6-t-부틸옥시카르보닐메톡시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-디옥소티아졸린-3,5-디일}디아세테이트를 얻은 후에 같은 용리액을 사용하여 용출된 분획으로 부터 표제화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.46(전개 용매, 시클로헥산 : 에틸 아세테이트=7 : 3 부피비)
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.47(9H,s), 1.50(3H,s), 1.53(9H,s), 2.10(3H,s), 2.26(3H,s), 2.56(3H,s), 2.6~3.2(3H,nd), 3.57(1H, dd,J=4 ＆ 14Hz), 3.98 ＆ 4.11(2H,AB형,J=10Hz), 4.17(2H,s), 4.20(2H,s), 4.47(1H,dd,J=4 ＆ 10Hz), 6.86(2H,d,J=9Hz), 7.16(2H,d,J=9Hz).
질량 스펙트럼(m/e) : 683(M+)
[실시예 52]
3-에틸-5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
실시예 44에 방법에 따라, 0.58g의 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메록시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온[실시예 27(b)에서 제조], 0.27g의 무수탄산칼륨, 0.6g의 에틸요오드화물 및 5ml의 아세톤으로 부터 표제화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.30(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=20 : 1 부피비)
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.09(3H,t,J=7Hz), 1.40(3H,s), 1.7~2.2(2H,nd), 2.09(6H,s), 2.14(3Hs), 2.62(2H,br t,J=7Hz), 3.02(1H,dd,J=9 ＆ 14Hz), 3.25~3.5(1H,nd), 3.59(2H,q,J=7Hz), 3.83 ＆ 3.96(2H,AB형,J=10Hz),4.23(1H,s,중수를 가할때 사라짐), 4.36(1H,dd,J=4＆9Hz), 6.84(2H,d,J=9Hz), 7.11(2H,d,J=9Hz).
[실시예 53]
t-부틸 α-{5-[4-(6-히드록시-4-히드록시이미노-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]-2.4-디옥소티아졸린-3-일}아세테이트
0.5g의 t-부틸 α-{5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테드라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-디옥소티아졸리딘-3,-일}아세테이트(실시예 49의 방법으로 제조), 0.25g 의 히드록시아민 히드로클로라이드, 0.25g의 피리딘 및 5ml의 메탄올의 혼합물을 25~30℃에서 2일간 방치한후, 에틸 아세테이트 및 탄산칼륨 수용액을 가하고 유기층을 분리한다. 유기층은 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거하고 잔류물을 벤젠 및 에틸 아세테이트 9 : 1 부피비의 혼합물로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.55(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=4 : 1 부피비)
NMR 스펙트럼[(CD3)2CO]δppm : 1.42(3H,s), 1.45(9H,s), 2.07(3H,s), 1.27(3H,s), 2.46(3H,s), 3.03(1H,dd,J=10 ＆ 13.5Hz), 3.07(2H,s), 3.55(1Hdd,J=4 ＆ 13.5Hz), 4.06(2H,s), 4.18(2H,s), 4.83(1H,dd,J=4 ＆ 10Hz), 6.94(2H,d,J=9Hz), 7.25(2H,d,J=9Hz), 10.2(1H,br,s,중수를 가할때 사라짐).
[실시예 54]
2-메톡시에틸 α-{2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일 메틸)페녹시메틸]-4-히드록시이미노-2,5,7,8-테트라메틸크로만-6-일옥시}아세테이트
0.6g의 2-메톡시에틸 α-{2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시메틸]-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-6-일옥시}아세테이트(실시예35의 방법으로 제조), 3,5g의 히드록실아민 히드로클로라이드, 0.3g의 피리딘 및 6ml의 메탄올의 혼합물 25~30℃에서 2일간 방치한후, 에틸 아세테이트 및 탄산칼륨 수용액을 가하고 유기층을 분리한다. 유기층은 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하고 잔류물을 벤젠 및 에틸 아세테이트 7 : 3 부피비의 혼합물로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.32(테일링)(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=3 : 2 부피비)
NMR 스펙트럼[(CD3)2CO]δppm : 1.43(3H,s), 2.06(3H,s), 2.20(3H,s), 2.46(3H,s), 2.8~3.55(2H,nd), 3.10(2H,AB형태,J=13.5Hz), 3.32(2H,s), 3.55~3.7(2H,m), 4.08(2H,AB형태,J=6Hz), 4.25~4.4(2H,s), 4.34(2H,s), 4.76(1H,dd,J=4＆9Hz), 6.93(2H,d,J=9Hz), 7.24(2H,d,J=9Hz), 10.0~10.6(1H,br,s,중수를 가할때 사라짐)
[실시예 55]
t-부틸 α-{5-[4-(6-t-부톡시카르보닐메톡시-4-히드록시이미노-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일 메톡시)벤질]-2.4-디옥소티아졸리딘-3-일}아세테이트
0.5g의 t-부틸 α-{5-[4-(6-t-부톡시카르보닐메톡시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-디옥소티아졸리딘-3-일}아세테이트(실시예51의 방법으로 제조), 0.2g의 히드록실아민 히드로클로라이드, 0.2g의 피리딘 및 5ml의 메탄올의 혼합물의 25~50℃에서 5일간 방치한후, 에틸아세테이트 및 탄산칼륨 수용액을 가하고 유기층을 분리한다. 유기층은 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거하고 잔류물을 벤젠 및 에틸 아세테이트 20 : 1부피비의 혼합물로 용출하는 실리카겔 컬럼 프로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.43(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=10 : 1 부피비)
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.45(3H,s), 1.47(9H,s), 1.54(9H,s), 2.07(3H,s), 2.23(3H,s), 2.47(3H,s), 2.85~3.15(1H,nd), 3.08(2H,s), 3.57(1H,dd,J=4 ＆ 13.5Hz), 3.97(2H,s), 4.20(4H,s), 4.46(1H,dd,J=4＆9Hz), 6.87(2H,d,J=9Hz), 7.15(2H,d,J=9Hz), 7.5~8.05(1H,br).
[실시예 56]
디-t-부틸 α,α'-{5-[4-(6-t-부톡시카르보닐메톡시-4-히드록시이미노-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-디옥소티아졸리딘-3,5-디일}디아세테이트
350mg의 디-t-부틸-α,α'-{5-[4-(6-t-부톡시카르보닐메톡시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소-크로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-디옥소티아졸리딘-3,5-디일}디아세테이트(실시예50의 방법으로 제조), 122mg의 히드록실아민 히드로클로라이드, 122mg의 피리딘 및 4ml의 메탄올의 혼합물을 25~30℃에서 5일간 방치한 후, 에틸 아세테이트 및 탄살칼륨 수용액을 가하고 유기층을 분리한다. 유기층은 무수황산 나트륨으로 건조시킨다.
용매를 증류 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(벤젠 및 에틸 아세테이트의 20 : 1 부피비 혼합물로 용출)하여 표제 화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.48(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=10 : 1 부피비)
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.45(21H,s), 1.53(9H,s), 2.08(3H,s), 2.23(3H,s), 2.47(3H,s), 2.9~3.2(3H,nd), 3.07(2H,brs), 3.22(2H,s), 3.95(2H,brs), 4.11(2H,s), 4.18(2H, s), 6.83(2H,d,J=9Hz), 7.13(2H,d,J=9Hz), 7.68(1H,br s).
[실시예 57]
에틸 α-{2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시메틸]-4-히드록시이미노-2,5,7,8-테트라메틸크로만-6-일옥시}아세테이트
실시예54의 방법에 따라 330mg의 에틸 α-{2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)펜녹시메틸]-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-6-일옥시}아세테이트(실시예43의 방법으로 제조), 170mg의 히드록실아민 히드로클로라이드, 170mg의 피리딘 및 3ml의 메탄올을 사용하여 연 황색 분말의 표제 화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래프의 Rf 치=0.67(전개용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=1 : 1부피비)
질량 스펙트럼(m/e) : 556(M+).
NMR 스펙트럼[(CD3)2CO]δppm : 1.27(3H,t,J=7Hz), 1.43(3H,s), 2.06(3H,s), 2.20(3H,s), 2.46(3H,s), 2.95~3.25(1H,md), 3.08(2H,s), 3.43(1H,dd,J=4 ＆ 14Hz), 4.08(℃2H,s), 4.1~4.4(2H,nd), 4.30(2H,s), 4.74(1H,dd,J=4 ＆ 9Hz), 6.93(2H,d,J=9Hz), 7.23(2H,j,J=9Hz), 10.30(1H,brs,중수를 가하면 사라짐)
[실시예 58]
α-{2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)펜옥시메틸]-2,5,7,8-테트라메틸클로만-6-일옥시}아세트산
220mg의 2-메톡시에틸 α-{2-[4-(2,4-디옥시티아졸리딘-5-일메틸)페녹시메틸]2,5,7,8-테트라메틸크로만-6-일옥시}아세테이트(실시예41의 방법으로 제조), 염화수소를 용해시킨 4N 디옥산 용액 3ml 및 0.3ml의 물의 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 물로 세척하여 연황색 분말을 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼[(CD3)2CO]δppm : 1.38(3H,s), 1.8~2.2(1H,nd), 2.02(3H,s), 2.15(6H,s), 2.65(2H,br,t,J=7Hz), 3.08(1H,dd,J=9 ＆ 14Hz), 3.41(1H,dd,J=4 ＆ 14Hz), 4.00(2H,s), 4.27(2H,s), 4.73(1H,dd,J=4 ＆ 9Hz), 6.92(2H,d,J=9Hz), 7.23(2H,d,J=9Hz), 9.9~11.3(1H,br,중수를 가하면 사라짐)
질량 스펙트럼(m/e) : 499(M+).
[실시예 59]
α-{2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시메틸]-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-6-일옥시}아세트산
실시예35의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 수득된 2-메톡시에틸 에스테르가 용출된 후, 에틸 아세테이트,테트라히드로푸란 및 메탄올이 2 : 2 : 1 부피로 섞인 혼합물로 계속 용출하여 연황색 분말의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼[CD3)2SO]δppm : 1.41(3H,s), 2.02(3H,s), 2.18(3H,s), 2.46(3H,s), 2.68(1H,k,J=16Hz), 2.85~3.20(2H,nd), 3.22(1H,dd,J=4 ＆ 14Hz), 4.01(2H,s), 4.12(2H,s), 4.61(1H,dd,J=4 ＆ 9Hz), 6.87(2H,d,J=9Hz), 7.15(2H,d,J=9Hz).
질량스펙트럼(m/e) : 513(M+)
[실시예 60]
α-{2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시메틸]4-히드록시이미노-2,5,7,8-테트라메틸크로만-6-일옥시}아세트산
8.9mg의 에틸 α-{2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시메틸]-4-히드록시이미노-2,5,7,8-테트라메틸크로만-6-일옥시}아세테이트[실시예57의 방법으로 제조], 1ml의 에탄올 및 0.2ml의 0.312M 수산화나트륨 수용액의 혼합물을 0~5℃에서 19시간 동안 방치한다.
고압 액체크로마토그래피로 출발물질이 없음을 확인한 후, 반응 혼합물에 0.56ml의 0.35% w/v 염산 수용액을 가한다.
용매를 감압하에 증류 제거한 후, 클로로포름 및 물을 잔류물에 가한다.
연황색 침전물을 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물을 수득한다.
급속 원자 충돌을 질량 스펙트럼(m/e는 글리세롤을 매트릭스로 측정)
[M+H]+=529
[M-H]-=527
상기 데이타에서 부자량은 528로 추정된다.
[실시예 61]
α-{5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-디옥소티아졸리딘-3-일}아세트산
1.0g의 t-부틸 α-{5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-디옥소티아졸리딘-3-일}아세테이트(실시예46의 방법으로 제조) 및 염화수소를 용해시킨 10ml의 4N디옥산용액의 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 방치 시킨후, 용매를 증류 제거하고 잔류물을 물로 세척하여 85~90℃에서 연화되는 연황색 분말을 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 : 출발물질의 시그날과 비교하면 t-부틸기의 시그날이 없어진다.
질량스펙트럼(m/e) : 499(M+).
[실시예 62]
α-{5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]2,4-디옥소티아졸리딘-3-일}아세트산
350mg의 t-부틸 α-{5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-디옥소티아졸리딘-3-일}아세테이트(실시예49의 방법으로 제조)및 염화 수소를 용해시킨 4ml의 4N디옥산 용액의 혼합물을 실시예 61과 같은 방법으로 처리하여 60~70℃에서 연화되는 연황색 분말의 표제화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 : 출발물질의 시그날과 비교하면 t-부틸기의 시그날이 없어진다.
질량 스펙트럼(m/e) : 513(M+).
[실시예 63]
α-{5-[4-(6-히드록시-4-히드록시이미노-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]2,4-디옥소티아졸리딘-3-일}아세트산
400mg의 t-부틸 α-{5-[4-(6-히드록시-4-히드록시이미노-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-디옥소티아졸리딘-3-일}아세테이트(실시예53의 방법으로 제조) 및 염화수소를 용해시킨 5ml의 4N 디옥산 수용액의 혼합물을 실시예61과 같은 방법으로 처리하여 90~95℃에서 연화되는 옅은 갈색 분말의 표제화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 : 출발 물질의 시그날과 비교하면 t-부틸기의 시그날이 없어진다.
[실시예 64]
α-{5-[4-(6-카르복시메톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-디옥소티아졸리딘-3-일}아세트산 0.63g의 t-부틸 α-{5-[4-(6-t-부톡시카르보닐메톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-디옥소티아졸리딘-3-일}아세테이트(실시예48의 방법으로 제조) 및 염화 수소를 용해시킨 6ml의 4N디옥산 용액의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 방치시킨후, 반응 혼합물을 실시예61과 같은 방법으로 처리하여 95~100℃에서 연화된 연황색 분말의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 : 출발물질의 스펙트럼과 비교하면 t-부틸기의 시그날이 없어진다.
질량 스펙트럼(m/e) : 557(M+)
[실시예 65]
α-{5-[4-(6-카르복시메톡시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-디옥소티아졸리딘-3-일}아세트산
570mg의 t-부틸α-{5-[4-(6-t-부톡시카르보닐메톡시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-디옥소티아졸리딘-3-일}아세테이트(실시예51의 방법으로 제조) 및 염화 수소를 용해시킨 6ml의 4N 디옥산 용액의 혼합물을 실시예61과 같은 방법으로 처리하여 80~85℃에서 연화되는 옅은 황색 분말의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 : 출발물질의 스펙트럼과 비교하면 t-부틸기의 시그날이 없어진다.
질량 스펙트럼(m/e) : 571(M+)
[실시예 66]
α-{5-[4-(6-카르복시메톡시-4-히드록시이미노-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]2,4-디옥소티아졸리딘-3-일}아세트산
370mg의 t-부틸 α-{5-[4-(6-t-부톡시카르보닐메톡시-4-히드록시이미노-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-디옥소티아졸리딘-3-일}아세테이트(실시예55의 방법으로 제조) 및 염화수소를 용해시킨 4ml의 4N 디옥산용액의 혼합물을 실시예61과 같은 방법으로 처리하여 90~100℃에서 연화되는 연황색 분말의 표제 화합물을 수한다.
NMR 스펙트럼 : 출발물질의 스펙트럼과 비교하면 t-부틸기의 시그날이 없어진다.
[실시예 67]
α,α'-{5-[4-(6-카르복시메톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-디옥소티아졸리딘-3,5-디일}디아세트산
0.41g의 디-t-부틸α,α'-{5-[4-(6-t-부톡시카르보닐메톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-디옥소티아졸리딘-3,5-디일}디아세테이트(실시예47의 방법으로 제조) 및 염화 수소를 용해시킨 4ml의 4N 디옥산 용액의 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 방치시킨 후, 반응 혼합물을 실시예 61과 같은 방법으로 처리하여 105~110℃에서 연화되는 연황색 분말의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 : 출발물질의 스펙트럼과 비교하면 t-부틸기의 시그날이 없어진다.
질량 스펙트럼(m/e) : 615(M+)
[실시예 68]
α,α'-{5-[4-(6-카르복시메톡시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]2,4-디옥소티아졸리딘-3,5-디일}디아세트산
340mg의 디-t-부틸 α,α'-{5-[4-(6-t-부톡시카르보닐메톡시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-디옥소티아졸리딘-3,5-디일}디아세트산(실시예 50의 방법으로 제조) 및 염화수소를 용해시킨 4ml의 4N 디옥산 용액의 혼합물을 실시예 61과 같은 방법으로 처리하여 105~110℃에서 연화되는 연황색 분말의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 : 출발물질의 스펙트럼과 비교하면 t-부틸기의 시그날이 없어진다.
질량스펙터럼(m/e) : 629(M+)
[실시예 69]
α,α'-{5-[4-(6-카르복시메톡시-4-히드록시이미노-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-디옥소티아졸리딘-3,5-디일}디아세트산
270mg의 디-t-부틸 α,α'-{5-[4-(6-t-부톡시카르보닐메톡시-4-히드록시이미노-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-디옥소티아졸리딘-3,5-디일}디아세테이트(실시예56의 방법으로 제조) 및 염화 수소를 용해 시킨 3ml의 4N 디옥산 용액의 혼합물을 실시예61과 같은 방법으로 처리하여 90~100℃에서 연화되는 연황색 분말의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 : 출발물질의 스펙트럼과 비교하면 t-부틸기의 시그날이 없어진다.
[실시예 70]
5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온황산 에스테르
10ml의 피리딘 내에 용해 시킨 5g의 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 용액(USSN 644,996에서 설명한 방법으로 합성)을 20ml의 피리딘 내에 용해시킨 7.3g(62.64밀리몰)의 클로로술폰산 용액에 가하고 70~80℃로 1시간동안 가열한다. 석유 에테르를 가한후, 상층액을 경사 분리하고 이와 같은 과정을 2회 이상 반복한다.
생성된 잔류물에 10ml의 물을 가하고, 반응 혼합물을 2N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 6.5로 조정한 후, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트를 감압하에 증류 제거하여 용융점이 140.5~142.5℃인 백색 분말의 표제 화합물 5.712g을 수득한다.
IR 스펙트럼(Nujol-상품명-mull) : υmaxcm-1 :3600,3330,1270,1050.
NMR 스펙트럼(CD3CN)δppm : 7.2(2H,d), 6.9(2H,d), 4.6(1H,dd), 4.0(1H,d), 3.9(1H,d), 3.3(1H,dd), 3.1(1H,dd), 2.6(2H,t), 2.19(3H,s), 2.18(3H,s), 2.1(1H,m), 2.0(3H,s), 1.9(1H,m), 1.4(3H,s).
금속 원자 충돌 질량 스펙트럼(글리세롤은 매트릭스로 사용하여 m/e 측정)
(M+H)+=522, (M-H)-=520.
이것으로 우리는 분자량이 521임을 알았다.
[제법 1]
에틸 6-히드록시-5,7,8-트리메틸-4-옥소크로만-2-카르복실레이트(단계 E1)
에틸 6-히드록시-5,7,8-트리메틸-4-옥소-2H-크로멘-2-카르복실레이트[J.Med.Chem., 18,934(1975)에 기재된 대로 제조] 12g을 디메틸포름아미드 250ml에 용해시키고 10% w/w 팔라듐-탄소 16g존재하 및 5기압의 수소압하의 50~60℃에서 7시간 동안 촉매 환원시킨다. 이어서 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 다량의 물과 혼합한다. 여과하여 분리된 결정들을 수거하고, 이어서 에틸 아세테이트로 재결정하여 120~121℃에서 용융되는 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.26(3H,t,J=7Hz), 2.23(6H,s), 2.52(3H,s), 2.98(2H,d,J=7Hz), 4.24(2H,q,J=7Hz), 4.83(1H,s), 4.94(1H,t,J=7Hz).
표제 화합물이 여과 제거된 여과액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 상기 용액을 무수 황산 나트륨으로 건조 시키고, 용매를 증류 제거한다. 헥산 및 에틸 아세테이트의 1 : 1 부피비 혼합물로 용출 시키고 실리카겔컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제한다. 첫번째 분획으로 부터 표제 화합물을 수득하고, 반면에 두번째 분획으로 부터 138~144℃에서 용융되는 에틸 4,6-디히드록시-5,7,8-트리메틸크로만-2-카르복실레이트를 수득한다.
[제법 2]
에틸 6-히드록시-5,7,8-트리메틸크로만스피로-4,2'-(1',3'-디티안)-2-카르복실레이트(단계 E2)
삼불화 붕소-아세트산 착염(삼불화붕소 함량 40% w/w) 20ml를 16.6g의 에틸 6-히드록시-5,7,8-트리메틸-4-옥소크로만-2-카르복실레이트(제법 1에서 제조) 및 9.7g의 1,3-프로판디티올을 함유하는 클로롤포름 용액 500ml에 얼음 중탕에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 방치한다. 이어서 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 탄산칼륨으로 중화 시킨후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거한다. 잔류물을 에틸아세테이트로 재결정하여 186~188℃에서 용융되는 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.35(3H,t,J=7Hz), 1.8~2.4(2H,nd), 2.18(6H,s), 2.5~2.9(3H,nd), 2.80(3H,s), 3.0~3.5(3H,m), 4.31(2H,q,J=7Hz), 4.50(1H,s), 4.79(1H,dd,J=2 ＆ 10Hz).
[제법 3]
에틸 6-메톡시메톡시-5,7,8-트리메틸크로만스피로-4,2'-(1',3'-디티안)-2-카르복실레이트(단계 E3)
6.6g의 에틸 6-히드록시-5,7,8-트리메틸크로만스피로-4,2'-(1',3'-디티안)-2-카르복실레이트(제법2에서 제조), 100ml의 디메틸포름아미드 및 1g의 광물성 오일 내에 현탁시킨 수소화나트륨 55% w/w 현탁액의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 초음파 처리하고 이어서 빙냉하에 클로로메틸 메틸 에테르 3g을 가한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 방치한다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 이어서 에틸아세테이트로 추출한다. 부가적으로 수층을 벤젠으로 추출한다. 에틸아세테이트 및 벤젠 추출물을 둘 다 물로 3회 세척한 후, 추출물 들을 합하여 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거하고 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 5 : 1 부피비 혼합물을 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.21(전개용매, 헥산 : 에틸 아세테이트=5 : 1부피비)
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.34(3H,t,J=7Hz), 1.7~2.4(2H,nd), 2.16(3H,s), 2.21(3H,s), 2.5~3.0(3H,nd), 2.87(3H,s), 3.0~3.5(3H,nd), 3.60(3H,s), 4.30(2H,q,J=7Hz), 4.7~5.0(1H,nd), 4.89(2H,s).
[제법 4]
2-히드록시메틸-2-이소부틸-6-메톡시메톡시-5,7,8-트리메틸크로만스피로-4,2'-(1',3'-디티안)(단계 E4 및 E5)
부틸리튬을 함유하는 헥산용액(부틸리튬 함량 1.62mmole/ml) 15ml를 -60℃~-50℃온도에서 3g의 디이소프로필아민을 함유하는 테트라히드로푸란 용액 90ml에 적가하고, 혼합물을 실온에서 20분동안 방치한다. 에틸 6-메톡시 메톡시-5,7,8-트리메틸크로만스피로-4,2'-(1',3'-디티안)-2-카르복실레이트(제법 3에서 제조) 4.8g을 -60℃에서 상기 혼합물에 가하고, 이어서 동일한 온도에서 10분 동안 교반한다. 이소부틸 브로마이드 4.1g을 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 1.5시간동안 교반한다. 또 다른 이소부틸 브로마이드 3g을 가하고 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 가열한다. 이어서 반응 혼합물을 -50℃로 냉각시키고, 리튬 알루미늄 수소화물 0.6g을 가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물에 벤젠, 에틸아세테이트 및 물을 가한다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 감압하에 용매를 증류 제거한다. 잔류물을 헥산 및 에틸아세테이트의 5 : 1 부피비 혼합물로 용출 시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.16 (전개 용매, 헥산 : 에틸 아세테이트=5 : 1부피비)
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.03(3H,d,J=6Hz), 1.04(3H,d,J=6Hz), 1.70(2H,d,J=6Hz), 1.8~2.3(3H,nd), 2.08(3H,s), 2.20(3H,s), 2.3~3.0(4H,nd), 2.91(3H,s), 3.05~3.95(5H,nd), 3.62(3H,s), 4.88(2H,s).
[제법 5]
2-이소부틸-6-메톡시메톡시-5,7,8-트리메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만스피로-4,2'-(1',3'-디티안)(단계 E6)
에탄올 4ml를 0.6g의 광물성 오일 내에 현탁시킨 수소화 나트륨 55% w/w 현탁액 및 20ml의 테트라히드로푸란의 혼합물에 가한 다음, 3.2g의 2-히드록시메틸-2-이소부틸-6-메톡시메톡시-5,7,8-트리메틸크로마스피로-4,2'-(1',3'=디티안)(제법 4에서 제조)를 함유하는 테트라히드로 푸란 용액 20ml를 가한다. 이어서 감압하에 용매를 증류 제거하여 건조시킨다. 잔류물을 디메틸포름아미드 30ml와 혼합하고, 감압하에 40℃에서 1시간 동안 가열한다. 이어서 p-니트로 클로로벤젠을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 후, 물과 혼합하고 벤젠으로 추출한다. 벤젠 추출물을 물로 2회 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 시킨다. 감압하에 용매를 증류 제거한다. 잔류물을 헥산 및 에틸아세테이트의 6 : 1 부피비 혼합물로 용출 시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.54(전개용매, 헥산 : 에틸 아세테이트 =2 : 1 부피비)
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.02(3H,d,J=6Hz), 1.09(3H,d,J=6Hz), 1.83(2H,d,J=6Hz), 1.8~2.3(3H,nd), 2.11(3H,s), 2.22(3H,s), 2.3~2.9(3H,nd), 2.89(3H,s), 3.0~3.7(3H,nd), 3.62(3H,s), 3.92(1H,d,J=4.5Hz), 4.50(1H,d,J=4.5Hz), 4.90(2H,s), 6.90(2H,d,J=4.5Hz), 8.17(2H,d,J=4.5Hz).
[제법 6]
(a) 2-이소부틸-6-메톡시메톡시-5,7,8-트리메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만-4-온 및 (b) 6-히드록시-2-이소부틸-5,7,8-트리메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만-4-온(단계 E7)
3.3g의 2-이소부틸-6-메톡시메톡시-5,7,8-트리메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만스피로-4,2'-(1',3'-디티안)(제법 5에서 제조), 4g의 염화 제2수은, 1.4g의 산화 제 2 수은 및 30ml의 10% v/v 수성메탄올의 혼합 물을 환류하에서 2시간 동안 가열한다. 이어서 반응 혼합물을 디에틸에테르와 혼합하고, 불용성 잔류물을 여과 제거한다. 여과액을 염화나트륨 수용액으로 및 이어서 황산 암모늄 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 시킨다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 헥산 및 에틸아세테이트의 4 : 1부피비 혼합물로 용출 시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(a)및 (b)를 분리되어 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피(전개용매, 헥산 : 에틸 아세테이트=2 : 1부피비)
(a) Rf치=0.48
(b) Rf치=0.40
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : (a) 1.01(6H,d,J=6Hz), 1.84(2H,s), 1.6~2.1(1H,nd), 2.12(3H,s), 2.27(3H,s), 2.81(3H,s), 2.58(1H,d,J=19Hz), 3.00(1H,d,J=19Hz), 3.62(3H,s), 4.14(1H,d,J=11Hz), 4.25(1H,d,J=11Hz), 4.89(2H,s), 6.95(2H,d,J=4.5Hz), 8.20(2H,d,J=4.5Hz).
(b) 0.98(3H,d,J=6Hz), 1.00(3H,d,J=6Hz), 1.80(2H,d,J=6Hz), 1.65~2.1(1H,nd), 2.13(3H,s), 2.23(3H,s), 2.57(3H,s), 2.82(1H,d,J=14Hz), 3.00(1H,d,J=14Hz), 4.13(1H,d,J=12Hz), 4.27(1H,d,J=12Hz), 4.66(1H,s), 6.95(2H,d,J=9Hz), 8.19(2H,d,J=9Hz).
[제법 7]
6-아세톡시-2-이소부틸-5,7,8-트리메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만-4-온
1.5g의 6-히드록시-2-이소부틸-5,7,8-트리메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만-4-온(제법 6에서 제조) 및 30ml의 피리딘의 혼합물을 아세트산 무수물 3g과 혼합하고, 실온에서 35시간 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 축합시키고, 물과 혼합한 다음 에틸아세테이트 및 벤젠으로 추출한다. 추출물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 5 : 1 부피비 혼합물로 용출 시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.42
(전개 용매, 헥산 : 에틸 아세테이트 =2 : 1 부피비)
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.01(6H,d,J=6Hz), 1.7~2.2(3H,nd), 2.09(3H,s), 2.12(3H,s), 2.33(3H,s), 2.42(3H,s), 2.91(2H,AB형,J=18Hz), 4.13 ＆ 4.25(2H,AB형, J=9Hz), 6.95(2H,d,J=9Hz), 8.20(2H,d,J=9Hz).
[제법 8]
6-아세톡시-2-(4-아미노페녹시메틸)-2-이소부틸-5,7,8-트리메틸크로만-4-온
6-아세톡시-2-이소부틸-5,7,8-트리메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만-4-온(제법 7에서 제조)
1.4g을 메탄올 35ml에 용해시키고, 1g의 10% w/w팔라듐-탄소 존재하 및 약 1수소 대기압(약 1바아)하에 3시간 동안 환원시킨다. 촉매를 여과 제거하고, 이어서 감압하에 용매를 증류 제거하여 표제 화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.54
(전개용매, 에틸아세테이트)
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.97(6H,d,J=6Hz), 1.6~2.2(3H,nd), 2.08(3H,s), 2.14(3H,s), 2.32(3H,s), 2.42(3H,s), 2.74 ＆ 3.02(2H,AB형,J=16Hz), 3.2~3.7(2H,brs), 3.94 ＆ 4.06(2H,AB형,J=9Hz), 6.58(2H,d,J=9Hz), 6.73(2H,d,J=9Hz).
[제법 9]
에틸 3-[4-(6-아세톡시-2-이소부틸-5,7,8-트리메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네이트 (단계 D3)
진한 염산 1.5ml를 1.1g의 6-아세톡시-2-(4-아미노 페녹시메틸)-2-이소부틸-5,7,8-트리메틸크로만-4-온(제법 8에서 제조) 및 20ml의 아세톤의 혼합물에 질소 기류하 및 실온에서 가한다. 이어서 아질산나트륨 0.8g 및 물 0.3ml를 가한 다음, 반응 혼합물에 에틸 아크릴레이트 4g을, 산화 제 1구리 0.1g을 실온에서 가하고, 1시간 동안 교반한다. 이어서 물을 가하고, 혼합물을 벤젠으로 추출한다. 벤젠 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 시킨 다음, 감압하에 용매를 증류 제거한다. 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 5 : 1 부피비 혼합물로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.74
(전개용매, 헥산 : 에틸아세테이트 = 1 : 2 부피비)
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.98(6H,d,J=6Hz), 1.25(3H,t,J=7Hz), 1.5~2.2(3H,nd), 2.08(3H,s), 2.13(3H,s), 2.32(3H,s), 2.42(3H,s), 2.78 ＆ 3.01(2H,AB형, J=17Hz), 2.8~3.5(2H,nd), 3.8~4.5(5H,nd), 6.82(2H,d,J=9Hz), 7.11(2H,d,J=9Hz).
[제법 10]
에틸 6-히드록시-5,7,8-트리메틸크로만-2-카르복실레이트 (단계 C4)
에틸 6-히드록시-5,7,8-트리메틸-4-옥소-2H-크로멘-2-카르복실레이트[J.Med.Chem, 18,934(1975)에 기재된 대로 제조] 14g을 아세트산 320ml에 용해 시키고, 생성된 용액을 3.5g의 10% w/w 팔라듐-탄소 존재하 및 3수소 대기압하의 60~65℃에서 1시간 동안 촉매 환원시킨다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 물에 붓는다. 분리된 백색 결정체를 여과에 의해 수거하여 108~109℃에서 응용되는 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.28(3H,t,J=7Hz), 2.07(3H,s), 2.17(6H,s), 1.9~2.3(2H,nd), 2.65(2H,brt,J=7Hz), 4.22(2H,q,J=7Hz), 4.1~4.3(1H,nd), 4.60(1H,dd,J=7 ＆ 4Hz).
[제법 11]
에틸 6-메톡시메톡시-5,7,8-트리메틸크로만-2-카르복실레이트(단계 C5)
광물성 오일 내에 현탁시킨 수소화나트륨 55% w/w 현탁액 3g을 시클로헥산으로 2회 세척한다. 14.3g의 에틸 6-히드록시-5,7,8-트리메틸크로만-2-카르복실레이트(제법 10에서 제조) 및 130ml의 디메틸포름아미드의 혼합물을 5~10℃에서 질소 기류하에 상기 현탁액에 천천히 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 얼음에서 3~5℃로 냉각 시킨 후, 클로로메틸 메틸 에테르 5.6g을 적가한다. 상기 적가후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 빙수에 부은 다음, 시클로헥산으로 추출한다. 시크롤헥산 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 이어서 감압하에 용매를 증류 제거한다. 잔류물을 벤젠 및 에틸 아세테이트의 25 : 1 부피비 혼합물로 용출 시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.41
(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=20 : 1 부피비)
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.27(3H,t,J=7Hz), 2.0~2.4(2H,nd), 2.15(3H,s), 2.16(3H,s), 2.2(3H,s), 2.64(2H,brt,J=7Hz), 3.61(3H,s), 4.24(2H,q,J=7Hz), 4.64(1H,dd,J=4 ＆ 7Hz), 4.87(2H,s).
[제법 12]
에틸 6-메톡시메톡시-5,7,8-트리메틸-2-옥틸크로만-2-카르복실레이트(단계 C6)
1.62mmole/ml의 부틸리튬을 함유하는 헥산 용액 7.8ml를 2g의 디이소프로필아민 및 80ml의 테트라히드로푸란의 화합물에 -60~-50℃온도의 질소 기류하에 가한다. 이어서 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 방치한 후, 4g의 에틸 6-메톡시메톡시-5,7,8-트리메틸크로만-2-카르복실레이트(제법 11에서 제조)를 함유하는 테트라히드로푸란 약 10ml를 가하고, 혼합물을 -60에서 1시간 동안 교반한다. 5g의 옥틸 브로마이드를 함유하는 테트라히드로푸란 약 20ml를 가하고, 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 및 이어서 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 감압하에 증류시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 벤젠을 용출제로 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물이 수득된다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.58
(전개용매, 벤젠 : 에틸아세테이트=20 : 1 부피비)
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.89(3H,br t,J=6Hz) ; 1.15(3H,t,J=7Hz) ; 1.2~1.6(12H,m) ; 1.6~2.4(4H,m) ; 2.1(3H,s) ; 2.18(3H,s) ; 2.2(3H,s) ; 2.4~2.7(2H,m) ; 3.59(3H,s) ; 4.11(2H,q,J=7Hz) ; 4.85(2H,s).
[제법 13]
6-메톡시메톡시-5,7,8-트리메틸-2-옥틸크로만-2-일-메탄올(단계 A1)
3.3g의 에틸 6-메톡시메톡시-5,7,8-트리메틸-2-옥틸크로만-2-카르복실레이트(제법 12에서 제조)를 함유하는 테트라히드로푸란 10ml를 0.45g의 리튬 알루미늄 수소화물 및 30ml의 테트라히드로푸란의 혼합물에 질소 기류하 및 빙냉하에 적가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 빙냉하에서 에틸아세테이트 및 5% w/v 수성 염산을 반응 혼합물에 가하고, 유기층을 분리한다. 이어서 수층을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층 및 추출물을 혼합하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 표제 화합물이 수득된다.
실리카겔 박막 크로마토그래피 Rf치=0.45
(전개용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=10 : 1 부피비)
NMR 스펙트럼(CDCL3)δppm ; 0.7~1.0(3H,m) ; 1.0~2.3(16H,m) ; 2.10 (3H,s) ; 2.15(3H,s) ; 2.20(3H,s) ; 2.59(2H,br t,J=7Hz) ; 3.6(5H,s) ; 4.87(2H,s).
[제법 14]
6-메톡시메톡시-5,7,8-트리메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-2-옥틸크로만(단계 A 2)
광물성 오일내에 현탁시킨 수소화나트륨 50% w/w 현탁액 0.38g을 3g의 6-메톡시메톡시-5,7,8-트리메틸-2-옥틸크로만-2-일메탄올(제법 13에서 제조) 및 25ml의 디메틸포름아미드의 혼합물에 실온의 질소 기류하에서 가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 2시간 가열한다. 이어서 1.4g의 p-클로로니트로벤젠 및 2ml의 벤젠 혼합물을 빙냉하에 적가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 벤젠으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 벤젠으로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피 Rf치=0.46
(전개용매, 벤젠)
NMR스펙트럼(CDCL3)δppm : 0.7~1.0(3H,m) ; 1.0~1.9(14H,m) ; 1.9~2.3(2H,nd) ; 2.06(3H,s) ; 2.15(3H,s) ; 2.19(3H,s) ; 2.6(2H,brt,J=7Hz) ; 3.60(3H,s) ; 4.05(2H,s) ; 4.87(2H,s) ; 6.97(2H,d,J=9Hz) ; 8.18(2H,d,J=9Hz).
[제법 15]
6-히드록시-5,7,8-트리메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-2-옥틸크로만(단계 A3, 탈보호)
3.7g의 6-메톡시메톡시-5,7,8-트리메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-2-옥틸크로만(제법 14에서 제조), 10ml의 아세트산, 30ml의 벤젠 및 0.75ml의 10% w/v수성 황산의 혼합물을 환류하에 30분간 가열한다. 반응 혼합물을 물에 쏟아붓고 벤젠으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류-제거함으로써 표제 화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.34
(전개용매, 벤젠)
NMR스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.7~1.0(3H,m) ; 1.0~1.85(14H,m) ; 1.85~2.2(2H,nd) ; 2.10(6H,s) ; 2.16(3H,s) ; 2.63(2H,br t,J=7Hz) ; 4.06(2H,s) ; 4.19(1H,s,중수를 가하면 사라진다.) ; 6.97(2H,d,J=9Hz) ; 8.19(2H,d,J=9Hz).
[제법 16]
6-아세톡시-5,7,8-트리메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-2-옥틸크로만(단계 A3, 아실화)
3.5g의 6-히드록시-5,7,8-트리메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-2-옥틸크로만(제법 15에서 제조), 10ml의 피리딘 및 10ml의 벤젠의 혼합물에 1.2g의 아세트산 무수물을 가하고,혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 쏟아붓고 벤젠으로 추출한다. 추출물을 5% w/v 염산 수용액 및 물을 이용하여 연속 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류-제거함으로써 표제 화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.4
(전개용매, 벤젠)
NMR스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.75~1.0(3H,m) ; 1.1~1.65(12H,m) ; 1.65~2.15(2H,nd) ; 1.99(3H,s) ; 2.04(3H,s) ; 2.08(3H,s) ; 2.32(3H,s) ; 2.63(2H,brt,J=7Hz) ; 4.07(2H,s) ; 6.98(2H,d,J=9Hz) ; 8.20(2H,d,J=9Hz).
[제법 17]
6-아세톡시-2-(4-아미노페녹시에틸-5,7,8-트리메틸-2-옥틸크로만(단계 A3, 수소화)
파아르 수소화 장치를 이용하여,4g의 6-아세톡시-5,7,8-트리메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-2-옥틸크로만(제법 16에서 제조), 0.8g의 10% w/w 팔라듐-탄소, 30ml의 메탄올 및 10ml의 벤젠의 혼합물을 3~5 수소압(약 3~5바아)하에서 5시간 동안 교반한다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 증발시킴으로써 농축시킨다. 수득한 결정을 헥산으로 세척함으로써 표제 화합물을 수득한다.
융점: 122~114℃
NMR 스펙트럼(CDCL3)δppm : 0.7~1.05(3H,m) ; 1.05~1.65(12H,m) ; 165~2.2(4H,nd) ; 1.97 (3H,s) ; 2.02(3H,s) ; 2.10(3H,s) ; 2.31(3H,s) ; 2.59(2H,br t,J=7Hz) ; 3.0~3.7(3H,br s,중수를 가하면 사라진다) ; 3.86(2H,s) ; 6.62(2H,d,J=10Hz) ; 6.75(2H,d,J=10Hz).
[제법 18]
에틸 3-[4-(6-아세톡시-5,7,8-트리메틸-2-옥틸크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로르프로피오네이트(단계 A4)
3.2g의 6-아세톡시-2-(4-아미노페녹시메틸-5,7,8-트리메틸-2-옥틸크로만(제법 17에서 제조한다)과 35ml의 아세톤을 함유하는 혼합물에 질소 기류하의 10℃에서 3.5ml의 진한 염산, 0.61g의 아질산 나트륨을 함유하는 1.7ml의 물 및 7.2,ml의 에틸 아크레이트를 순서대로 연속 적가한다. 반응 혼합물을 4~43℃(내부온도)에서 가열하고 0.1g의 산화 제일 구리를 천천히 가한다. 30분 후에 질소의 생성을 중단 시킨다. 반응 혼합물을 물에 쏟아붓고 벤젠으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 시클로헥산과 에틸 아◎이트 10 : 1부피비)하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.27
(전개용매,시클로헥산:에틸 아세테이트=9:1부피비 )
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.8~1.05(3H,m) ; 1.05~1.65(15H,m) 165~2.2(4H,nd) ; 1.97(3H,s) ; 2.03(3H,s) ; 2.09(3H,s) ; 2.30(3H,s) ; 2.6(2H,br t,J=7Hz) ; 3.07(1H,dd,J=7 ＆ 14Hz) ; 3.30(1H,dd,J=7 ＆ 14Hz) ; 3.92(2H,s) ; 4.18(2H.q,J=7Hz) ; 4.36(1H.t,J=7Hz) ; 6.85(2H.d,J=9Hz) ; 7.13(2H,d,J=9Hz)
[제법 19]
6-아세톡시-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸-7-(1,1,3,3-테드라메틸부틸)크로만-4-온(단계 D1)
23g의 5-아세톡시-2-히드록시-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸아세토페논, 14.7g의 1-(4-니트로페녹시)-2-프로판, 8g의 피롤리딘 및 300ml의 벤젠의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 환류하에 10시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 빙수에 쏟아붓고 벤젠으로 추출한다. 추출물을 5% w/v 염산 수용액과 물을 이용하여 연속 세척한 후 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류 제거한다. 잔류물을 15g의 아세트산 무수물 및 400ml의 피리딘과 함께 혼합하고, 혼합물을 실온에서 1일간 방치한다. 반응 혼합물을 빙수에 쏟아붓고 벤젠으로 추출한다. 추출물을 5% w/v 염산 수용액과 물을 이용하여 연속 세척한 후 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액 : 벤젠 : 에틸아세테이트=20 : 1 부피비]하여 정제하고 메탄올로 재결정하므로써 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 165.5~167℃
NMR 스펙트럼(CDCL3)δppm : 0.76(9H,s) ; 1.36(6H,s) ; 1.57(3H,s) ; 1.83 (2H,s) ; 2.32(3H,s) ; 2.74(1H,d,J=17Hz) ; 3.10(1H,d,J=17Hz) ; 4.11 ＆ 4.24(2H,AB형, J=9Hz) ; 6.95(2H,d,J=9Hz) ; 6.98(1H.s) ; 7.50(1H,s) ; 8.20(2H,d,J=9Hz).
[제법 20]
6-아세톡시-4-히드록시-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-7-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)크로만(단계 F1)
100ml의 메탄올과 13g의 6-아세톡시-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-7-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)크로만-4-온(제법 19에서 제조)을 함유하는 10ml의 벤젠의 혼합물에 1g의 수소화붕소나트륨을 빙냉하여 가하고, 혼합물을 30분간 빙냉하에 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 쏟아붓고, 10% w/v 염산 수용액으로 중화시키고 벤젠으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액 ; 벤젠 ; 에틸 아세테이트=4 : 1 부피비]하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득한다. 실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.32(전개용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=4 : 1 부피비)
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.77(9H,s) ; 1.34(6H,s) ; 1.54(3H,s) ; 1.80(2H,s) ; 1.85~2.25(1H,nd) ; 2.29(3H,s) ; 2.48(1H,dd,J=7 ＆ 14Hz) ; 4.02(2H,AB형, J=12Hz) ; 4.7~5.0(1H,m) ; 6.85(1H,s) ; 6.95(2H.d,J=9Hz) ; 7.08(1H,s) ; 8.18(2H,d,J=9Hz).
[제법 21]
(a) 6-히드록시-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-7-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-2H-크로멘 및 (b) 6-아세톡시-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-7-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-2H-크로멘 (단계 F3)
200ml의 벤젠에 용해시킨 10.2g의 6-아세톡시-4-히드록시-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-7-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)크로만(제법 20에서 제조)과 0.4g의 p-톨루엔술폰산의 용액을 질소 기류하에서 30분간 환류 -가열한다. 반응 혼합물을 빙수에 쏟아붓고 벤젠으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액, 벤젠]하여 정제함으로써 표제 화합물(a)와 (b)를 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치(전개용매, 벤젠 : 에틸아세테이트=20 : 1부피비)=0.53 및 0.50
NMR 스펙트럼(a)(CDCl3)δppm : 0.75(9H,s) ; 1.38(6H,s) ; 1.56(3H,s) ; 1.89 (2H,s) ; 4.09(2H,s) ; 4.43(1H,s,중수를 가하면 사라진다.) ; 5.63(1H,d,J=10Hz) ; 6.32(1H,s) ; 6.41(1H,d,J=10Hz) ; 6.73(1H,s) ; 6.96(2H,d,J=9Hz) ; 8.20(2H,d,J=9Hz).
NMR스펙트럼(b)(CDCl3)δppm : 0.76(9H,s) ; 1.32(6H,s) : 1.58(3H,s) ; 1.79(2H,s) ; 2.29(3H,s) ; 4.10(2H,s) ; 5.62(1H,d,J=10Hz) ; 6.43(1H,d,J=10Hz) ; 6.69(1H,s) ; 6.79(1H,s) ; 6.93(2H,d,J=9Hz) ; 8.18(2H,d,J=9Hz).
[제법 22]
6-아세톡시-2-(4-아미노페녹시메틸)-2-메틸-7-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)크로만 (단계 F5)
파아르의 수소화 반응 장치를 사용하여, 9.1g의 6-아세톡시-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-7-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-2H-크로멘(제법 21에서 제조), 2g의 10중량% 팔라듐-탄소 및 150ml의 메탄올의 혼합물을 3~5의 수소압(약 3~5바아)하에서 10시간 교반한다. 촉매를 여과하고 여과액을 감압 농축시킨다. 잔류물을 부피비 10 : 1의 벤젠과 에틸아세테이트의 혼합액을 용리액으로 하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 얻는다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.27
(전개용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=9 : 1부피비)
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.77(9H,s) ; 1.34(6H,s) ; 1.42(3H,s) ; 1.7~2.2(2H,nd) ; 1.78(2H,s) ; 2.27(3H,s) ; 2.65(2H,br q,J=7Hz) ; 3.36(2H,br s,증수를 가하면 사라진다) ; 3.85(2H,AB형,J=9Hz) 6.54~6.88(6H,m).
[제법 23]
에틸 3-{4-[6-아세톡시-2-메틸-7-(1,1,3,3-테트라메틸 부틸)크로만-2-일메톡시]페닐}-2-클로로프로피오네이트(단계 A4)
제법 18과 동일한 절차에 따라, 7,9g의 6-아세톡시-2-(4-아미노페녹시메틸)-2-(4-아미노페녹시메틸)-2-메틸-7-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)크로만(제법 22에 따라 제조), 1.6g의 아질산 나트륨, 9ml의 진한 염산, 18g의 에틸 아크릴레이트, 260mg의 산화 제 1 구리, 90ml의 아세톤 및 약 5ml의 물을 반응시켜 표제 화합물을 얻는다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.55(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=20 : 1부피비)
NMR스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.78(9H,s) ; 1.22(3H,t,J=7Hz), 1.35(6H,s) , 1.43(3H,s), 1.7~2.3(2H,nd) ,1.79(2H,s), 2.27(3H,s), 2.70(2H,brt,J=6Hz), 3.07(1H,dd,J=7.5 ＆ 15Hz), 3.32(1H,dd,J=7.5 ＆ 15Hz), 3.91(2H,AB형,J=9Hz), 4.18(2H,q,J=7Hz), 4.37(1H,t,J=7Hz), 6,72(1H,s), 6.86(2H,d,J=9Hz), 7.16(12H,d,J=9Hz).
[제법 24]
6-아세톡시-2-(4-아미노페녹시메틸)-2-메틸-4-옥소-7-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)크로만 (단계 D2)
12.3g의 6-아세톡시-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-7-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)크로만 -4-온(제조 19에 따라 제조)을 200ml의 메탄올과 20ml의 벤젠 혼합물에 용해시킨 후, 1수소압(약 1바아)하에서, 2.4g의 10중량% Pd-c 존재하의 실온에서 6시간동안 접촉 환원시킨다. 촉매를 여과한 후, 여과액을 감압증발 농축시킨다. 잔류물을 벤젠과 에틸 아세테이트의 혼합물(부피비 4 : 1)을 용리액으로 하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.29(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=4 : 1 부피비)
NMR 스펙트럼(CDCI3δppm : 0.78(9H,s), 1.37(6H,s), 1.52(3H,s), 1.83(2H,s), 2.30(3H,s), 2.66(1H,d,J=17hz), 3.10(1H,d,J=17Hz), 3.4(2H,br s,중수를 가하면 사라진다), 3.92 ＆ 4.06(2H,AB형,J=9Hz), 6.58(2H,d,J=9Hz), 6.76(2H,d,J=9Hz), 7.00(1H,s), 7.50(1H,s).
[제법 25]
제법 18과 동일한 절차에 따라, 9g의 6-아세톡시-2-(4-아미노페녹시메틸)-2-7-(1,1,3,3-테트라메틸 부틸)크로만-4-온(제법 24에 따라 제조), 1.8g의 아질산 나트륨, 10ml의 진한 염산, 20g의 에틸 아크릴레이트, 0.3g의 산화 제 1 구리, 100ml의 아세톤 및 약 8ml의 물을 반응시켜 표제 화합물을 얻는다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.23(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=20 : 1 부피비)
NMR 스펙트럼(CDCI3)δppm : 0.78(9H,s), 1.23(3H,t,J=7Hz), 1.38(6H,s), 1.53(3H,s), 1.85(2H,s), 2.30(3H,s), 2.369(1H,d,J=17Hz), 3.08(1H,dd,J=7.5 ＆ 15Hz), 3.10(1H,d,J=17Hz), 3.32(1H,dd,J=7.5 ＆ 15Hz), 3.99 ＆ 4.12(2H, AB형,J=10.5Hz), 4.18(2H,q,J=7Hz), 4.36(1H,t,J=7Hz), 6.82(2H,d,J=9Hz), 7.01(1H,s), 7.16(2H,d,J=9Hz), 7.52(1H,s).
[제법 26]
5-{4-[6-아세톡시-2-메틸-4-옥소-7-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)크로만-2-일메톡시]벤질}-2-이미노티아졸리딘-4-온
실시예 6에 기재된 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 완결한 후, 컬럼을 부피비 4 : 1의 벤젠과 테트라히드로푸란과의 혼합물로 더 용출하여 융점 125∼130℃의 표제 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼[(CD3)2CO]δppm : 0.77(9H,s), 1.39(6H,s), 1.53(3H,s), 1.89(2H,s), 2.34(3H,s), 2.6∼3.0(1H,nd), 2.75(1H,d,J=16Hz), 3.13(1H,d,J=16Hz), 3.40(1H,dd,J=4 ＆ 14Hz), 4.17(2H,s), 4.48(1H,dd,J=4 ＆ 10Hz), 6.87(2H,d,J=9Hz), 7.01(1H,s), 7.20(2H,d,J=9Hz), 7.46(1H,s), 7.8∼8.7(2H,br 중수를 가하면 사라진다).
[제법 27]
에틸 2-(3.7-디메틸옥틸)-6-메톡시메톡시-5,7,8-트리메틸크로만스피로-4,2'-(1',3'-디티안)-2-카르복실레이트(단계 E4)
1.62mmole/ml의 부틸리튬을 함유하는 17.7ml 헥산 용액을 -60℃ 내지-50℃의 질소 흐름하에서 2.9g의 디이소프로필아민이 용해된 30ml의 테트라히드로푸란 용액에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 10분간 방치한다. -60℃에서 이 반응 혼합물에 6g의 에틸 6-메톡시메톡시-5,7,8-트리메틸크로만스피로-4,2'-(1',3'-디티안)-2-카르복실레이트(제법 3에 따라 제조)를 함유하는 테트라히드로푸란 10ml를 가한다. 반응 혼합물을 1시간 교반한 후 6.4g의 3,7-디메틸옥틸 브로마이드를 함유하는 테트라히드로푸란 5ml를 적가하고, 이 혼합물을 동일 온도에서 1시간동안 더 교반한다.
실온에서 1시간동안 더 교반한 후, 45∼50℃에서 1.5시간동안 더 교반하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 방치한다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 탈수시킨다. 용매를 감압증류하여 제거한다. 잔류물을 부피비 10 : 1의 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물을 용리액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 정제시켜 연황색 유상 물질로 표제 화합물을 얻는다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.57(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=20 : 1 부피비)
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.87(9H,d,J=7Hz), 1.0∼2.3(14H,m), 1.17(3H,t,J=7Hz), 2.17(3H,s), 2.21(3H,s), 2.3∼2.9(2H,nd), 2.62(1H,d,J=14Hz), 2.83(3H,s), 2.97∼3.5(2H,m), 3.59(3H,s), 3.73(1H,d,J=14Hz), 4.03(1H,q,J=7Hz), 4.07(1H,q,J=7Hz), 4.88(2H,s).
[제법 28]
2-(3.7-디메틸옥틸)-2-히드록시메틸-6-메톡시메톡시-5,7,8-트리메틸크로만스피로-4,2'-(1',3'-디티안)(단계 E5)
4g 에틸 2-(3.7-디메틸옥틸)-6-메톡시메톡시-5,7,8-트리메틸크로만스피로-4,2'-(1',3'-디티안)-2-카르복실레이트(제법 27에 따라 제조)를 함유하는 20ml의 테트라히드로푸란을 질소흐름하에서 빙냉하면서 0.41g 리튬 알루미늄 하이드라이드 및 30ml의 테트라히드로푸란의 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 더 교반한다. 약 10ml의 에틸 아세테이트와 약 30㎖의 5%(w/v) 염산 수용액을 첨가한후, 유기층을 분리한다. 수용액 층을 에틸 아세테이트로 더 추출한다. 유기층과 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 염화 나트륨 포화수용액으로 세척한 후, 무수 황산 나트륨으로 탈수시킨다. 용매를 감압 증발시켜 연황색 오일의 표제 화합물을 얻는다.
실리카겔 박막 크로마토그래프의 Rf치=0.36(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=20 : 1 부피비)
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.87(9H,d,J=7Hz), 1.0∼2.0(12H,m), 2.0∼2.5(2H,nd), 2.08(3H,s), 2.20(3H,s), 2.34(1H,br s, 중수를 가하면 사라진다), 2.5∼3.0(3H,m), 2.92(3H,s), 3.0∼3.6(4H,m), 3.61(3H,s), 3.76(1H,dd,J=6 ＆ 12Hz), 4.89(2H,s).
[제법 29]
2-(3,7-디메틸옥틸)-6-메톡시메톡시-5,7,8-트리메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만스피로-4,2'-(1',3'-디티안)(단계 E6)
0.46g의 55%(w/w) 수소화 나트륨을 광물성 오일에 현탁시킨 현탁액을 실온의 질소 흐름하에서 3.6g의 2-(3,7-디메틸 옥틸)-2-히드록시메틸-6-메톡시메톡시-5,7,8-트리메틸크로만스피로-4,2'- (1',3'-디티안)(제법 28에 따라 제조) 및 30ml의 디메틸포름아미드의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 2시간 가열한다.
1.66g의 p-클로로니트로벤젠과 3ml의 벤젠과의 혼합물을 적가한 후, 혼합물을 50℃에서 2시간 가열한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 벤젠으로 추출한다. 추출물을 물로 씻고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압증발시킨다. 잔류물을 부피비 50 : 1의 벤젠과 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카겔컬럼 크로마토그래피로 용출시켜 정제하여 표제 화합물을 얻는다.
실리카겔 박막 크로마토그래피 Rf치=0.55(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=20 : 1 부피비)
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.87(9H,d,J=7Hz), 1.0∼2.3(14H,m), 2.08(3H,s), 2.21(3H,s), 2.3∼3.0(3H,m), 2.89(3H,s), 3.0∼3.6(3H,m), 3.61(3H,s), 3.99(1H,d,J=9Hz), 4.45(1H,d,J=9Hz), 4.89(2H,s), 6.92(2H,d,J=9Hz), 8.17(2H,d,J=9Hz).
[제법 30]
2-(3,7-디메틸옥틸)-6-히드록시-5,7,8-트리메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만-4-온(단계 E7 및 A3 탈보호)
3.4g의 2-(3.7-디메틸옥틸)-6-메톡시메톡시-5,7,8-트리메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만스피로-4, 2'-(1',3'-디티안)(제법 29에 따라 제조), 2.2g의 염화 제 2 수은, 1.7g의 산화 제 2 수은, 10ml의 테트라히드로푸란, 27ml이 메탄올 및 3ml의 물의 혼합물을 2시간 동안 환류가열한다. 벤젠을 반응 혼합물에 첨가한 후, 불용성 잔류물을 여과한다. 여과액을 황산 암모늄 수용액으로 세척한 후, 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨을 탈수시킨다. 용매를 감압증발시킨다. 30ml의 벤젠, 10ml의 아세트산 및 0.5ml의 10%(w/v) 황산 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 30분간 환류 가열한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 벤젠으로 추출한다. 추출물을 물로 씻고 무수 황산나트륨으로 탈수시킨다. 용매를 감압증발시킨다. 잔류물에 부피비 100 : 3의 벤젠과 에틸 아세테이트의 혼합물로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 생성된 결정을 벤젠과 헥산의 혼합물로 재결정하여 융점이 121∼123℃인 표제 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼(CDC13)δppm : 0.85(9H,d,J=7Hz), 1.0∼1.7(10H,m), 1.7∼2.1(2H,m), 2.11(3H,s), 2.21(3H,s), 2.55(3H,s), 2.76 ＆ 2.98(2H,AB형,J=16Hz), 4.16(2H,s), 4.57(1H,s,중수를 가하면 사라진다), 7.96(2H,d,J=9Hz), 8.20(2H,d,J=9Hz).
[제법 31]
6-아세톡시-2-(3,7-디메틸옥틸)-5,7,8-트리메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만-4-온(단계 A3, 아실화)
제법 16과 동일한 절차에 따라, 1.8g의 2-(3,7-디메틸옥틸)-6-히드록시-6,7,8-트리메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만-4-온(제법 30에 따라 제조), 0.5g의 아세트산 무수물, 5ml의 피리딘 및 10ml의 벤젠을 반응시켜 표제 화합물을 얻는다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.41(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=20 : 1 부피비)
NMR 스펙트럼(CDC13)δppm : 0.85(9H,d,J=7Hz), 1.0∼2.0(12H,m), 2.08(3H,s), 2.11(3H,s), 2.33(3H,s), 2.41(3H,s), 2.80 ＆ 3.00(2H,AB형,J=16Hz), 4.17(2H,s), 6.95(2H,d,J=9Hz), 8.20(2H,d,J=9Hz)
[제법 32]
6-아세톡시-2-(4-아미노페녹시메틸)-2-(3,7-디메틸옥틸-5,7,8-트리메틸크로만-4-온(단계 D2)
제법 24와 동일한 방법에 따라, 1.95g의 6-아세톡시-2-(3,7-디메틸옥틸)-5,7,8-트리메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만-4-온(제법 31에 따라 제조)을 0.4g의 10%(w/w)Pd-c으로 처리하여 표제 화합물을 얻는다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.31(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=4:1 부피비)
NMR 스펙트럼(CDC13)δppm : 0.85(9H,d,J=7Hz), 1.0∼2.0(12H,m), 2.09(3H,s), 2.13(3H,s), 2.32(3H,s), 2.41(3H,s), 2.77 ＆ 3.00(2H,AB형,J=16Hz), 3.4(2H,br s, 중수를 가하면 사라진다), 3.99(2H,s), 6.60(2H,d,J=9Hz), 6.70(2H,d,J=9Hz).
[제법 33]
에틸 3-{4-[6-아세톡시-2-(3,7-디메틸옥틸)-5,7,8-트리메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시]페닐}-2-클로로프로피오네이트(단계 D3).
제법 18과 동일한 방법에 따라, 1.6g의 6-아세톡시-2-(4-아미노페녹시메틸)-2-(3,7-디메틸옥틸)-5,7,8-트리메틸크로만-4-온(제법 32에 따라 제조), 0.28g의 아질산 나트륨, 1.7ml의 진한 염산, 3.3ml의 에틸 아크릴레이트 및 0.1g의 산화 제 1 구리를 반응시켜 표제 화합물을 얻는다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.45(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=20 : 1 부피비)
NMR스펙트럼(CDC13)δppm : 0.86(9H,d,J=7Hz), 1.0∼2.0(12H,m), 1.24(3H,t,J=7Hz), 2.09(3H,s), 2.13(3H,s), 2.33(3H,s), 2.42(3H,s), 2.80 ＆ 2.98(2H,AB형,J=16Hz), 3.07(1H,dd,J=7 ＆ 14Hz), 3.31(1H,dd,J=7 ＆ 14Hz), 4.06(2H,s), 4.18(2H,q,J=7Hz), 4.37(1H,t,J=7Hz), 6.83(2H,d,J=9Hz), 7.15(2H,d,J=9Hz).
[제법 34]
6-메톡시메톡시-2,5,7,8-테트라메틸-2-(5-니트로피리딘-2-일옥시메틸)크로만(단계 A2, 방향족기의 도입)
0.96g의 55%(w/w) 수소화 나트륨을 광물성 오일에 현탁시킨 현탁액을 시클로헥산으로 4번 세척한 후, 실온하의 질소흐름하에서 5.0g의 2-히드록시메틸-6-메톡시메톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만(USSN644.966의 제법 1에 기재된 방법에 따라 제조)과 200ml의 디메틸포름아미드의 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 10분간 가열한 후, 10℃로 냉각시킨다. 4.2g의 2-클로로-5-니트로피리딘을 제한된 양으로 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치하고 물에 붓는다. 생성 혼합물을 벤젠으로 추출시킨다. 추출물을 물로 세척하고 황산 나트륨으로 탈수시킨다. 용매를 감압증류시키고, 잔류물을 부피비 25 : 1의 벤젠과 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출정제시켜 표제 화합물을 얻는다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.56(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=10 : 1 부피비)
NMR 스펙트럼(CDC13)δppm : 1.40(3H,s), 1.7∼2.3(2H,m), 2.02(3H,s), 2.17(6H,s), 2.65(2H,br t ,J=6Hz), 3.61(3H,s), 4.51(2H,s), 4.88(2H,s), 6.87(1H,d,J=9Hz), 8.37(1H,dd,J=9 ＆ 3Hz), 9.06(1H,d,J=3Hz)
[제법 35]
6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2-(5-니트로피리딘-2-일옥시메틸)크로만(단계 A3, 탈보호)
1g의 10%(w/v)황산 수용액을 5.2g의 6-메톡시 메톡시-2,5,7,8-테트라메틸-2-(5-니트로피리딘-2-일옥시메틸)크로만(제법34에 따라 제조)에 첨가하고, 생성물을 15분간 55∼58℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 냉각 시키고, 75g의 탄산수소나트륨 및 75g의 얼음과의 혼합물에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 탈수 시킨다. 용매를 감압 증발 시킨다. 잔류물로서 담갈색 오일의 표제 화합물을 얻는다.
실리카 겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.46(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=10 : 1 부피비
NMR 스펙트럼(CDC13)δppm : 1.39(3H,s), 1.7∼2.3(2H,m), 2.05(3H,s), 2.11(3H,s), 2.15(3H,s), 2.67(2H,br t J=6Hz), 4.19(1H,s,중수를 가하면 사라진다), 4.50(2H,s), 6.85(1H,d,J=9Hz), 8.36(1H,dd,J=9 ＆ 3Hz), 9.06(1H,d,J=3Hz).
[제법 36]
6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸-2-(5-니트로피리딘-2-일옥시메틸)크로만(단계 A3, 아실화)
제법 16과 동일한 방법에 따라, 5,2g의 6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2-(5-니트로피리딘-2-일옥시메틸)크로만(제법 35에 따라 제조), 3ml의 아세트산 무수물, 3ml의 피리딘 및 약 20ml의 벤젠을 반응시켜 표제 화합물을 얻는다.
실리카 겔 박막 크로마토그래피의 Rf값=0.52(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=10 : 1부피비)
NMR 스펙트럼(CDC13)δppm : 1.40(3H,s), 1.7∼2.3(2H,m), 2.02(9H,S), 2.32(3H,s), 2.69(2H,br t, J=6Hz), 4.52(2H,AB형, J=12Hz), 6.86(1H,d,J=9Hz), 8.36(1H,dd,J=9 ＆ 3Hz), 9.07(1H,d, J=3Hz).
[제법 37]
6-아세톡시-2-(5-아미노피리딘-2-일옥시메틸)-2,5,7,8-테트라메틸크리만(단계 A3, 수소화 반응)
6g의 6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸-2-(5-니트로피리딘-2-일옥시메틸)크로만(제법 36에 따라 제조)을 80ml 메탄올과 15ml의 벤젠과의 혼합물에 용해 시키고, 1.5g의 10(w/w) Pdc존재하에서 약 1수소압(1바아) 하에서 실온으로 약 20시간 동안 접촉 환원 시킨다.
촉매를 여과하고, 여과액을 감압 증발시켜 표제화합물을 얻는다.
실리카 겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.04(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=10 : 1부피비)
NMR 스펙트럼(CDC13)δppm : 1.39(3H,s), 1.6∼2.4(2H,m), 1.97(3H,S), 2.01(3H,s), 2.07(3H,s), 2.30(3H,s), 2.64(2H, br t, J=6Hz), 3.9(2H,br s, 중수를 가하면 사라진다), 4.25(2H,AB형, J=12Hz), 6.61(1H,d,J=9Hz), 7.02(1H,dd,J=9 ＆ 3Hz), 7.64(1H,d,J=3Hz).
[제법 38]
에틸 3-[2-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일-메톡시)피리딘-5-일]-2-클로로프로피오네이트(단계 A4)
제법 18과 동일한 방법에 따라, 4.5g의 6-아세톡시-2-(5-아미노피리딘-2-일옥시메틸)-2,5,7,8-테트라메틸크로만(제법 37에 따라 제조), 1.1g의 아질산 나트륨, 5ml의 진한 염산, 10g의 에틸 아크릴레이트, 175mg의 산화 제 1 구리, 40ml의 아세톤 및 약 2.5g의 물을 반응시켜 표제 화합물을 얻는다.
실리카 겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.45(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=10 : 1부피비)
NMR 스펙트럼(CDC13)δppm : 1.26(3H,t,J=7.5Hz), 1.40(3H.s), 1.7∼2.3(2H,m), 1.99(3H,s), 2.02(3H,S), 2.07(3H,s), 2.31(3H,s), 2.65(2H,br t, J=6Hz), 3.07(1H,dd,J=13.5 및 7.5Hz), 3.30(1H,dd,J=13.5 및 7.5Hz), 4.0∼4.5(5H,m), 6.72(1H,d,J=9Hz), 7.48(1H,dd,J=9 및 3Hz), 8.02(1H,d,J=3Hz).
[제법 39]
5-아세톡시-4-t-부틸-2-히드록시아세토페논
100g의 t-부틸히드로퀴논, 130ml의 아세트산 무수물 및 1kg의 삼플루오르화붕소-아세트산 착염(삼플루오르화 붕소 함량 40%)과의 혼합물을 교반하면서60℃에서 2시간 가열한 후, 90℃에서 2산 더 가열한다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 3ℓ의 빙수에 붓고 벤젠으로 추출시킨다. 벤젠 추출물을 중탄산 나트륨의 포화수용액으로 세척한 후, 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 탈수시킨다. 용매를 증발시키고 생성된 유상 잔류물을 벤젠을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 융점이 86.5∼87.5℃인 표제 화합물을 얻는다.
[제법 40]
6-아세톡시-7-t-부틸-2-메틸-2-(2-메틸-5-니트로페녹시메틸)크로만-4-온(단계 D1)
제법 19와 동일한 방법에 따라, 4.78g의 5-아세톡시-4-t-부틸-2-히드록시아세톤페논(제법 39에 따라 제조), 4.0g의 1-(2-메틸-5-니트로페녹시)프로판-2-온, 2.0g의 피롤리딘, 50ml의 벤젠, 4ml의 아세트산 무수물 및 3ml의 피리딘을 반응시켜 약간 붉은색의 발포성 물질로 표제화합물을 얻는다.
실리카 겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.24(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=20 : 1부피비)
NMR 스펙트럼[(CD3)2CO)δppm : 1.32(9H,s), 1.63(3H,s), 2.17(3H,s), 2.32(3H,s), 2.90(1H,d,J=16.5Hz). 3.15(1H,d,J=16.5Hz), 4.43(2H,AB형, J=12Hz), 6.97(1H,s), 7.38(1H,d,J=8Hz), 7.45(1H,s), 7.70∼7.90(2H,m).
[제법 41]
6-아세톡시-2-(5-아미노-2-메틸페녹시-7-t-부틸-2-메틸크로만-4-온(단계 D2)
제법 24과 동일한 방법에 따라, 7.3g의 6-아세톡시-7-t-부틸-2-메틸-2-(2-메틸-5-니트로페녹시메틸)크로만-4-온(제법 40에 따라 제조)을 1g의 10% (w/w) pd-c 및 100ml의 에탄올 존재하에서 수소화 반응시켜 약간 붉은색의 발포성 물질로서 표제 화합물을 얻는다.
실리카 겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.13(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=5 : 1부피비)
NMR 스펙트럼[(CD3)2CO]δppm ; 1.33(9H,s), 1.56(3H,s), 1.95(3H,s), 2.31(3H,s), 2.80(1H,d,J=16.5Hz). 3.10(1H,d,J=16.5Hz), 3.10(1H,d,J=16.5Hz), 4.06(2H,s), 3.90∼4.70(2H,br,중수 첨가시 사라짐), 6.18(1H,dd,J=8 및 1.5Hz), 6.28 (1H,d,J=1.5Hz), 6.78(1H,d,J=8Hz), 7.00(1H,s), 7.47(1H,s).
[제법 42]
에틸 3-[3-(6-아세톡시-7-t-부틸-2-메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)-4-메틸페닐]-2-클로로프로피오네이트(단계 D3)
제법 25와 동일한 방법에 따라, 5.53g의 6-아세톡시-2-(5-아미노-2-메틸페녹시메틸-7-t-부틸-2-메틸크로만-4-온(제법 41에 따라 제조), 1.2g의 아질산나트륨, 2.4ml의 진한 염산, 14ml의 에틸 아크릴레이트, 190ml의 산화 제 1구리 및 50ml의 아세톤을 반응시켜 담황색 오일의 표제 화합물을 얻는다.
실리카 겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.41(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=10 : 1부피비)
NMR 스펙트럼(CDC13)δppm : 1.22(3H,t,J=7.5Hz), 1.32(9H,s), 1.57(3H,S), 2.10(3H,s), 2.30(3H,s), 2.74(1H,d,J=17Hz), 2.94∼3.25(1H,nd), 3.08(1H,d,J=17Hz), 3.33(1H,dd,J=7 alc 14Hz), 3.99 및 4.11(2H,AB형, J=10Hz), 4.18(2H,q,J=7.5Hz, 4.40(1H,t,J=7.5Hz), 6.65∼6.85(2H,nd), 6.99(1H,s), 7.07(1H,d,J=7.5Hz), 7.50(1H,s)
[제법 43]
6-아세톡시-2-히드록시-5,7,8-트라메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만-4-온(단계 H1)
3g의 포타슘 t-부톡시드를 100ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨 용액을 15g의 3-아세톡시-2,4,5-트리메틸-6-(4-니트로페녹시아세톡시)아세토페논을 1ℓ의 테트라히드로푸란에 용해시킨 용액을 빙냉하면서 적가하고, 생성물을 동일 온도에서 2.5시간 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 염화나트륨 수용액과의 혼합물에 붓고, 유기층을 분리하고, 무수 황산 나트륨으로 탈수시킨다. 용매를 증류시킨다. 잔류물을 부피비 1 : 1의 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물을 용출액으로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 융점이 204∼207℃인 표제화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼[(CD3)2SO]δppm : 2.05(3H,s), 2.11(3H,s), 2.34(6H,s), 2.76(1H,d,J=17Hz), 3.24(1H,d,J=17Hz). 4.28 및 4.50(2H,AB형,J=10Hz), 7.24(2H,d,J=9Hz), 7.30(1H,s,중수 첨가시 사라짐), 8.24(2H,J=9Hz).
[제법 44]
6-아세톡시-2-(4-아미노페녹시메틸)-2-히드록시-5,7,8-트리에틸크로만-4-온(단계 H2)
제법 43의 방법으로 제조된 7g의 6-아세톡시-2-히드록시-5,7,8-트리메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만-4-온을 5g을 10% w/w팔라듐-탄소, 100ml의 테트라히드로푸란 및 100ml의 에탄올로 제법 24에서 설명한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
실리카 겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.48(전개 용매, 에틸 아세테이트)
NMR 스펙트럼(CDC13)δppm : 2.08(3H,s), 2.10(3H,s), 2.32(3H,S), 2.41(3H,s), 2.78 및 3.03(2H,AB형, J=16Hz), 3.4∼4.3(3H,br s,중수를 가하면 사라짐), 3.98 및 4.12(2H,AB형, J=10Hz), 6.62(2H,d,J=9Hz), 6.80(2H,d,J=9Hz).
[제법 45]
에틸 3-[4-(6-아세톡시-2-히드록시-5,7,8-트리메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)페놀]-2-클로로프로피오네이트(단계 H3)
제법 44와 같은 방법으로 제조된 3.4g의 6-아세톡시-2-(4-아미노페녹시메틸)-2-(4-아미노페녹시메틸)-2-히드록시-5,7,8-트리메틸크로만-4-온, 40ml의 아세톤, 5ml의 35% w/v염산 수용액, 1.2g의 아질산 나트륨, 1.6ml의 물, 13g의 에틸 아크릴레이트 및 0.32g의 산화 제일구리를 제법 18에서 설명한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
실리카 겔 박막 크로마토그래피의 Rf 치=0.20(전개 용매, 헥산 : 에틸 아세테이트=2 : 1부피비)
NMR 스펙트럼(CDC13)δppm : 1.24(3H,t,J=7Hz), 2.09(6H,s), 2.33(3H,S), 2.42(3H,s), 2.5∼3.6(4H,nd), 3.9∼4.6(5H,nd), 6.93(2H,d,J=9Hz), 7.20(2H,d,J=3Hz).
[제법 46]
에틸 3-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로-2-메틸프로피오네이트(단계 A4)
제법 50과 같은 방법으로 제조된 2g의 6-아세톡시-2-(4-아미노페녹시메틸)-2,5,7,8-테트라메틸크로만, 25ml의 아세톤, 3ml의 35% w/v염산 수용액 0.7g의 아질산나트륨, 1ml의 물, 8g의 에틸 메타크릴레이트 및 0.2g의 산화제일구리를 제법 18에서 설명한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻는다.
실리카 겔 박막 크로마토그래피의 Rf 치=0.54(전개 용매, 헥산 : 에틸 아세테이트=2 : 1부피비)
NMR 스펙트럼(CDC13)δppm : 1.29(3H,t,J=7Hz), 1.43(3H,s), 1.68(3H,s), 1.98(3H,S), 2.03(3H,s), 2.09(3H,s), 2.32(3H,s), 1.5∼2.5(2H,nd), 2.62(2H,br t, J=7Hz). 3.18 및 3.36(2H,AB형, J=17Hz), 3.84 및 3.98(2H,AB형, J=9Hz), 4.21(2H,q,J=7Hz), 6.84(2H,d,J=9Hz), 7.14(2H,d,J=9Hz).
[제법 47]
6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만-4-온(단계 D1)
(a) 17.7g의 5-아세톡시-2-히드록시-3,4,6-트리메틸아세토페논, 14.6g의 4-니트로페녹시아세톤, 7.5g의 피롤리딘 및 60ml의 벤젠의 혼합물을 실온에서 1일간 방치한 후, 물 분리기를 사용하여 환류하에 7시간 동안 가열한다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 가한다. 유기층을 분리하여 무수 황산 나트륨으로 검조시킨다. 용매를 증류 제거한 후, 생성된 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트가 2 : 1의 부피비로 섞인 용리액을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
실리카 겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.17(전개 용매, 헥산 : 에틸 아세테이트=3 : 1부피비)
NMR 스펙트럼(CDC13)δppm : 1.56(3H,s), 2.10(6H,s), 2.36(3H,s), 2.43(3H,s), 2.70(1H,d,J=15Hz), 3.06(1H,d,J=15Hz), 4.11(1H,d,J=10Hz), 4.24(1H,d,J=10Hz), 6.98(2H,d,J=9Hz), 8.20(2H,d,J=9Hz).
(b) 피롤리딘 대신 피페리딘을 함유한 (a)에서 기술한 것과 같은 조성의 혼합물을 물 분리기를 사용하여 환류하에 3시간 동안 가열한다. 5% w/v염산 수용액을 가한 후, 반응 혼합물을 벤젠으로 추출한다. 벤젠 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 표제 화합물을 수득한다. 이 화합물의 Rf치 및 핵자가 공명 스펙트럼은(a)에서 수득한 화합물과 동일하다.
(c) (b)와 유사한 방식으로 피페리딘 대신 모르폴린을 사용하여 표제 화합물을 수득한다. 이 화합물의 Rf치 및 핵자기 공명 스펙트럼 (a)에서 수득한 화합물과 동일하다.
(d) 필롤리딘 대신 모르폴린, 벤젠 대신 톨루엔을 함유한 (a)에서 기술한 것과 같은 조성의 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한 후, (b)와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득한다. 이 화합물의 Rf치 및 핵자기 공명 스펙트럼은 (a)에서 수득한 화합물과 동일하다.
[제법 48]
6-아세톡시-4-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만(단계 F1)
제법 47의 방법으로 제조된 1.8g의 6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만-4-온, 15ml의 메탄올 및 1ml의 벤젠 혼합물에 160mg의 수소화 붕소 나트륨을 얼음 중탕에서 가한 후, 혼합물을 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 10% w/v염산 수용액으로 중화시킨 후, 벤젠으로 추출한다. 벤젠 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 중류 제거한다. 잔류물을 벤젠 및 에틸 아세테이트의 9 : 1부피비의 혼합물로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 결정을 수득한다. 이 결정을 벤젠 및 헥산의 혼합물로 재결정하여 융점이 139∼141℃인 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDC13)δppm : 1.56(3H,s), 2.05(6H,s), 2.0∼2.4(2H,nd), 2.19(3H,s), 2.33(3H,s), 4.10(2H,AB형,J=9Hz), 5.0(1H,dd,J=3 및 9Hz), 7.03(2H,d,J=9Hz), 8.23(2H,d,J=9Hz).
[제법 49]
6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-2H-크로멘(단계 F3)
제법 48의 방법으로 제조된 160mg의 6-아세톡시-4-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만, 10mg의 p-톨루엔술폰산 및 2ml의 벤젠을 제법 57의 방법으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.49(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=20 : 1부피비)
NMR 스펙트럼(CDC13)δppm : 1.59(3H,s), 2.03(3H,s), 2.05(3H,s), 2.09(3H,s), 2.33(3H,s), 4.10(2H,AB형,J=9Hz), 5.73(1H,d,J=10Hz), 6.73(1H,d,J=10Hz), 6.96(2H,d,J=9Hz), 8.22(2H,d,J=9Hz).
[제법 50]
6-아세톡시-2-(4-아미노페녹시메틸)-2,5,7,8-테트라메틸크로만(단계 F5)
제법 49의 방법으로 제조된 100mg의 6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-2H-크로멘을 제법 58의 방법에 따라 20mg의 10%w/w 팔라듐-탄소의 존재하에서 2ml의 메탄올 내에 용해시킨 후, 1수소압(약 1바아)하에서 환원시켜 융저이 138∼140℃인 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDC13)δppm : 1.42(3H,s,), 2.00(3H,s), 약 2(2H,m), 2.04(3H,s), 2.10(3H,s), 2.31(3H,s), 2.6(2H,br t,J=6Hz), 3037(2H,br,중수를 가하면 사라짐), 3.80 및 3.95(2H,AB형,J=9Hz), 6.62(2H,d,J=7.5Hz), 6.78(2H,d,J=7Hz).
[제법 51]
에틸 3-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네이트(단계 A4)
제법 50의 방법으로 제조된 17.5g의 6-아세톡시-2-(4-아미노페녹시메틸)-2,5,7,8-테트라메틸크로만을 130ml의 아세톤 및 30ml의 물의 혼합물에 용해시킨 후, 13ml의 진한 염산 및 4.3g의 아질산 나트륨을 함유한 8.5ml의 물을 얼음 중탕하에 이 용액에 적가한다. 37.3ml의 에틸 아크릴레이트를 더 적가한 후, 반응 혼합물을 40∼43℃로 가열한다 ; 이 온도에서 680mg의 산화 제일 구리를 서서히 가한다. 약 30분 후에 질소 발생이 끝난다. 2층으로 분리된 반응 혼합물을 벤젠과 혼합하여 유기층을 추출한다. 벤젠 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거하여 생성된 암갈색 기름을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시킨다. 벤젠 및 시클로헥산의 1 : 1 부피비 혼합물로 처음 용출시킨 후, 벤젠 및 시클로헥산의 2 : 1 부피의 혼합물로 용출시킨 곳과 벤젠만으로 계속 용출시킨 곳에서 표제 화합물을 수득한다.
실리카 겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.39(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=20 : 1 부피비)
NMR 스펙트럼(CDC13)δppm : 1.23(3H,t,J=7.5Hz), 1.42(3H,s), 약 2(2H,m), 1.98(3H,s), 2.04(3H,s), 2.09(3H,s), 2.31(3H,s), 2.6(2H,br t,J=6Hz), 3.05(1H,dd,J=15 및 7.5Hz), 3.31(1H,dd,J=15 및 7.5Hz), 3.83 및 3.99(2H,AB형,J=9Hz), 4.18(2H,q,J=7.5Hz), 4.38(1H,t,J=7.5Hz), 6.85(2H,d,J=9Hz), 7.14(2H,d,J=9Hz).
[제법 52]
6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만-4-온(단계D1)
3.9g의 2,5-디히드록시-3,4,6-트리메틸아세토페논, 3.9g의 4-니트로페녹시아세톤, 2.0g의 피롤리딘 및 15g의 톨루엔의 혼합물을 실온에서 2일간 방치한 후, 묽은 염산을 반응 혼합물에 가하고 디에틸 에테르로 추출한다. 수층을 에틸 아세테이트로 더 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물 및 에테르성 추출물을 섞어서 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거하여 생성된 잔류물에 헥산을 가한다. 분리된 결정을 여과 수거하여 헥산 및 에틸 아세테이트의 5 : 1 부피비의 용리액을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 에틸 아세테이트로 재결정하여 융점이 199∼204℃인 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼[(CD3)2SO]δppm : 1.43(3H,s), 2.01(3H,s), 2.14(3H,s), 2.46(3H,s), 2.67(1H,d,J=16Hz), 3.03(1H,d,J=16Hz), 4.31(2H,s), 7.19(2H,d,J=9Hz), 7.92(1H,s), 8.21(2H,d,J=9Hz).
[제법 53]
7-t-부틸-6-히드록시-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만-4-온(단계 D1)
제법 52의 방법에 따라, 2.0g의 4-t-부틸-2,5-디히드록시아세토페논, 1.9g의 4-니트로페녹시아세톤, 1.0g의 피롤리딘 및 10ml의 벤젠으로부터 융점이 205∼209℃인 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼[(CD3)2CO]δppm : 1.39(3H,s), 1.53(9H,s), 2.70(1H,d,J=16Hz), 3.05(1H,d,J=16.5Hz), 4.37(2H,s), 6.80(1H,s), 7.18(2H＜d,J=10Hz), 7.22(1H,s), 8.22(2H,d,J=10Hz), 8.31(1H,s, 중수를 가하면 사라짐).
[제법 54]
6-아세톡시-7-t-부틸-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만-4-온
제법 53의 방법으로 제조된 1.7g의 7-t-부틸-6-히드록시-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만-4-온, 1ml의 아세트산 무수물 및 10ml의 피리딘의 혼합물을 실온에서 1일간 방치한 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 2시간 동안 교반하고 벤젠으로 추출한다. 벤젠 추출물을 3N 염산 수용액, 물, 탄산 수소나트륨 포화 수용액 및 물의 순서로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 생성된 잔류물을 벤젠 및 에틸 아세테이트(10 : 1 부피비)의 혼합물로 재결정하여 융점이 82∼84℃인 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼[(CD3)2CO]δppm : 1.33(9H,s), 1.57(3H,s), 2.33(3H,s), 2.82(1H,d,J=16.5Hz), 3.13(1H,d,J=16.5Hz), 4.42(2H,s), 6.93(1H,s), 7.25(2H,d,J=9Hz), 7.44(1H,s), 8.22(2H,d,J=9Hz).
[제법 55]
7-t-부틸-4,6-디히드록시-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만(단계 F1)
20ml의 테트라히드로푸란내에 용해시킨, 제법 54의 방법으로 제조된 3.0g의 6-아세톡시-7-t-부틸-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만-4-온 용액을 얼음 중탕 내에서 교반하면서 10ml의 메탄올 내에 현탁시킨 0.3g의 수소화 붕소 나트륨 현탁액에 적가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 다시 빙냉하여 10% w/v 염산 수용액으로 약산성화 시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매로 감압하에 증발 제거하여 수득한 결정을 벤젠 및 석유 에테르의 혼합물로 재결정하여 융점이 194∼201℃인 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼[(CD3)2CO]δppm : 1.34(9H,s), 1.50(3H,s), 1.88(1H,dd,J=13.5 및 9Hz), 2.45(1H,dd,J=13.5 및 6Hz), 2.78(1H,S, 중수를 가하면 사라짐), 4.15(2H,s), 4.75(1H,m), 6.62(1H,s), 6.91(1H,s), 7.15(2H,d,J=9Hz), 8.20(2H,d,J=9Hz).
[제법 56]
4,6-디아세톡시-7-t-부틸-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만(단계 F2)
3ml의 아세트산 무수물을 제법 55의 방법으로 제조된 2.0g의 7-t-부틸-4,6-디히드록시-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만 및 20ml의 피리딘 혼합물에 가한 후, 그 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 벤젠 내에 용해시키고, 3N 염산 수용액, 물, 탄산 수소 나트륨 포화 수용액 및 물의 순서로 세척한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거하여 연황색 오일의 표제 화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피 Rf치=0.62(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=5 : 1 부피)
NMR 스펙트럼[(CD3)2CO]δppm : 1.31(9H,s), 1.55(3H,s), 1.77(3H,s), 2.0∼2.3(1Hnd), 2.27(3H,s), 2.45∼2.7(1H,nd), 4.20 및 4.38(2H,AB형,J=10Hz), 5.85∼6.10(1H,m), 6.87(1H,s), 6.98(1H,s), 7.20(2H,d,J=9Hz), 8.30(2H,d,J=9Hz).
[제법 57]
6-아세톡시-7-t-부틸-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-2H-크로멘(단계 F4)
제법 56의 방법으로 제조된 2.4g의 4,6-디아세톡시-7-t-부틸-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만, 0.1g의 p-톨루엔 술폰산 일 수화물 및 50ml의 벤젠의 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한 후, 반응 용액을 냉각시킨다. 탄산 수소 나트륨 포화 수용액 및 물의 순서로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 황색 오일의 표제 화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.58(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=10 : 1 부피비)
NMR 스펙트럼[(CD3)2CO]δppm : 1.27(9H,s), 1.54(3H,s), 2.27(3H,s), 4.28(2H,s), 5.79(1H,d,J=10Hz), 6.52(1H,d,J=10Hz), 6.67(1H,s), 6.76(1H,s), 7.13(2H,d,J=9Hz), 8.20(2H,d,J=9Hz).
[제법 58]
6-아세톡시-2-(4-아미노페녹시메틸)-7-t-부틸-2-메틸크로만(단계 F5)
제법 57의 방법으로 제조된 2.1g의 6-아세톡시-7-t-부틸-2-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)=2H-크로멘을 20ml의 벤젠 2ml의 아세트산 혼합물 내에 용해시키고, 그 화합물을 1 수소압하(약 1 바아) 및 0.1g의 10% w/w 팔라듐-탄소의 존재하에서 실온에서 10시간 동안 환원시킨 후, 결정을 여과 제거한다. 반응 혼합물을 탄산 수소 나트륨 포화 수용액 및 물의 순서로 세척한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 생성된 잔류물을 벤젠으로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 갈색 오일의 표제 화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.13(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=10 : 1 부피비)
NMR 스페트럼[(CD3)2CO]δppm ; 1.30(9H,s), 1.40(3H,s), 1.7∼2.2(2H,md), 2.27(3H,s), 2.73(2H,br t,J=7Hz), 3.89(2H,s), 3.7∼4.5(2H,br), 6.50∼7.05(6H,m).
[제법 59]
에틸 3-[4-(60아세톡시-7-t-부틸-2-메틸크로만-2-일메톡시)페닐]-2-클로로프로피오네이트(단계 A4)
제법 58의 방법으로 제조된 1.7g의 6-아세톡시-2-(4-아미노페녹시메틸)-7-t-부틸-2-메틸크로만, 380mg의 아질산 나트륨, 0.8ml의 진한 염산, 4.5g의 에틸 아크릴레이트, 65mg의 산화 제일 구리 및 17ml의 아세톤을 제법 51의 방법으로 반응시켜 연 황색 오일의 표제 화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.55(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=5 : 1 부피비)
NMR 스펙트럼(CDC13)δppm : 1.23(3H,t,J=7.5Hz), 1.31(9H,s), 1.45(3H,s), 1.63∼2.20(2H,m), 2.28(3H,s), 2.72(2H,br t, J=7Hz), 3.08(1H,dd,J=7.5 및 15Hz), 3.30(1H,dd,J=7.5 및 15Hz), 3.88 및 3.98(2H,AB형,J=9Hz), 4.18(2Hq,J=7.5Hz), 4.37(1H,t,J=7.5Hz), 6.73(1H,s), 6.85(1H,s), 6.88(2H,d,J=9Hz), 7.15(2H,d,J=9Hz).
[제법 60]
6-t-부톡시카르보닐메톡시-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만-4-온
5.6g의 수산화 나트륨, 150ml의 에탄올 및 20ml의 물의 혼합물을 제법 47의 방법으로 제조된 25g의 6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만-4-온, 30ml의 디메틸포름아미드 및 150ml의 에탄올 혼합물에 빙냉하에 적가한 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 18.3g의 t-부틸 브로모아세테이트를 가해서 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 하룻밤 동안 방치한다. 그후, 반응 혼합물을 물에 붓고 10% w/v 염산 수용액으로 중성화시킨 후 벤젠으로 추출한다. 이 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류 제거 하고, 잔류물을 벤젠 및 에틸 아세테이트의 20 : 1 부피비의 혼합물로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.49(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=10 : 1 부피비)
NMR 스펙트럼(CDC13)δppm : 1.53(12H,s), 2.07(3H,s), 2.27(3H,s), 2.57(3H,s), 2.68(1H,d,J=16.5Hz), 3.05(1H,d,J=16.5Hz), 4.17(2H,s, 및 2H,AB-형, J=10Hz), 6.97(2H,d,J=9Hz), 8.19(2H,d,J=9Hz).
[제법 61]
6-에톡시-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만
광물성 오일 내에 현탁시킨 1.6g의 55% w/w 수소화 나트륨 현탁액을 11g의 6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만 및 100ml의 디메틸포름아미드의 혼합물에 가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반한다.
5.7g의 에틸 요오드화물 및 5ml의 벤젠 혼합물을 빙냉하에서 적가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 벤젠으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류 제거하고 잔류물을 시클로헥산 및 벤젠의 3 : 7 부피비의 혼합물로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화하물을 수득한다.
실리카겔 박막 크토그래피의 Rf치=0.48(전개 용매, 벤젠)
NMR 스펙트럼(CDC13)δppm : 1.39(3H,t,J=7hz), 1.43(3H,s), 1.7∼2.1(2H,nd), 2.06(3H,s), 2.14(3H,s), 2.17(3H,s), 2.63(2H,br t,J=7Hz), 3.72(2H,q,J=7Hz), 4.00 및 4.08(2H,AB-형,J=10Hz), 6.98(2H,d,J=9Hz), 8.17(2H,d,J=9Hz).
[제법 62]
2-(4-아미노페녹시메틸)-6-t-부톡시카르복시메톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-4-온
제법 60의 방법으로 제조된 17g의 6-t-부톡시카르보닐메톡시-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만-4-온, 3.5g의 10% w/v 팔라듐-탄소, 150ml의 메탄올 및 50ml의 디메틸포름아미드의 혼합물을 3∼5수소압(약 3∼5바아)하에서 파아르 수소화 기구를 사용하여 7시간 동안 환원시킨다. 팔라듐-탄소를 여과 제거하고 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 잔류물을 벤젠 내에 용해시켜 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 그후, 용매를 감아하에 증류 제거하여 표제 화합물을 수득한다.
실리카겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.29(전개 용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=4 : 1 부피비)
NMR 스펙트럼(CDC13)δppm : 1.47(3H,s), 1.54(9H,s), 2.11(3H,s), 2.26(3H,s), 2.55∼2.75(1H,nd), 2.57(3H,s), 3.05(1H,d,J=16Hz), 3.15∼3.65(2H,br s), 3.90 및 4.03(2H,AB-형,J=10Hz), 4.17(2H,s), 6.60(2H,d,J=9Hz), 6.76(2H,d,J=9Hz).
[제법 63]
2-(4-아미노페녹시메틸)-6-에톡시-2,5,7,8-테트라메틸 크로만
출발 물질로 제법 61의 방법으로 제조된 11g의 6-에톡시-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)크로만, 2.2g의 10% w/w 팔라듐-탄소, 100ml의 메탄올 및 30ml의 젠젠을 사용하여 제법 62와 같은 방법으로 융점이 121∼123℃인 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDC13)δppm : 1.38(3H,t,J=7Hz), 1.40(3H,s), 1.7∼2.1(2H,nd), 2.08(3H,s), 2.12(3H,s), 2.17(3H,s), 2.60(2H,br t,J=7Hz), 3.1∼3.6(2H,br, 중수를 가하면 사라짐), 3.71(2H,q,J=7Hz), 3.80 및 3.91(2H,AB-형,J=10Hz), 6.60(2H,d,J=9Hz), 6.78(2H,d,J=9Hz).
[제법 64]
에틸 3-[4-(6-t-부톡시카르보닐메톡시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)페닐]-2-크롤로프로피오네이트
제법 62의 방법으로 제조된 16g의 2-(4-아미노페녹시메틸)-6-t-부톡시카르보닐메톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-4-온 및 160ml의 아세톤의 혼합물에 16ml의 진한 염산, 7ml의 아질산 나트륨 3.1g을 함유한 수용액, 및 37ml의 에틸 아크릴레이트의 순서로 5∼10℃에서 가한 후, 40∼ 43℃의 온도에서 0.5g의 산화 제일 구리를 서서히 가해준다. 약 30분 후 질소 기체의 방출이 중단된다. 반응 혼합물을 물에 붓고 벤젠으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 추출물로부터 감압하에 증류 제거하고 잔류물을 시클로헥산 및 에틸 아세테이트 9 : 1 부피비의 혼합물로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
실리카 겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.33(전개 용매, 시클로헥산 : 에틸 아세테이트=4 : 1 부피비)
NMR 스펙트럼(CDC13)δppm : 1.23(3H,t,J=7.5Hz), 1.50(3H,s), 1.53(9H,s), 2.09(3H,s), 2.26(3H,s), 2.5∼2.8(1H,nd), 2.57(3H,s), 3.05(1H,d,J=16Hz), 3.07(1H,nd), 3.32(1H,dd,J=7 및 14Hz), 3.98 및 4.09(2H,AB-형,J=10Hz), 4.05∼4.35(2H,nd), 4.18(2H,s), 4.37(1H,t,J=7Hz), 6.85(2H,d,J=8Hz), 7.14(2H,d,J=8Hz).
[제법 65]
에틸 2-클로로-3-[4-(6-에톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)페닐]프로피오네이트
출발 물질로 제법 63의 방법으로 제조된 9.5g의 2-(4-아미노페녹시메틸)-6-에톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만, 10ml의 진한 염산, 2.4g의 아질산 나트륨, 26.8g의 에틸 아크릴레이트, 0.4g의 산화 제일 구리 및 100ml의 아세톤을 사용하여 제법 64의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실리카 겔 박막 크로마토그래피의 Rf치=0.30(전개 용매, 시클로헥산 : 에틸 아세테이트=20 : 1 부피비)
NMR 스펙트럼(CDC13)δppm : 1.23(3H,t,J=7Hz), 1.38(3H,t,J=7Hz), 1.41(3H,s), 1.7∼2.1(2H,nd), 2.07(3H,s), 2.17(3H,s), 2.60(2H,br t,J)=-7Hz), 3.07(1H,dd,J=4 및 14Hz), 3.31(1H,dd,J=4 및 14Hz), 3.71(2H,q,J=7.8Hz), 3.86 및 3.96(2H,AB-형, J=9Hz), 4.17(2H,q,J=7Hz), 4.36(1H,t,J=7.5Hz), 6.85(2H,d,J=9Hz), 7.13(2H,d,J=9Hz).
[시험예 1]
[독성]
시험용 동물로는 ddY종의 숫컷 생쥐를 이용하며, 세 마리를 한 군으로 한다. 각 군의 동물에 300mg/체중 kg 복량의 단일 시험용 화합물을 경구 투여한다. 이용되는 화합물은 실시예 3,4,5 및 13에서 설명한대로 제조한다. 투여 후 일주일간 동물을 관찰하는 데, 이 기간 중에 시험용 화합물에 기인한 어떠한 이상도 관찰되지 않는다. 1 주간의 관찰이 끝날 때까지 모든 동물이 생존한다.
각 동물에 투여한 실질적인 복량의 관점에서 볼 때, 사망율이 0인 것은 본 발명의 화합물이 매우 낮은 독성을 가짐을 시사한다.
[시험예 2]
[과혈당증에 대한 효과]
시험용 동물로는 약 6개월된 KK종으로서 유전적으로 당뇨성인 숫컷 생쥐를 사용한다. 동물은 각각의 시험에 있어서, 세 마리를 한 군으로(시험용 화합물의 시험) 또는 다섯 마리를 한 군으로(대조의 시험)한다.
시험용 화합물을 0.5% w/v 카르복시메틸셀룰로스 수용액에 현탁시킨다. 각 시험용 화합물을 50mg/체중 kg의 복량으로 투여한다.
투여 후 약 3∼24시간의 기간 내에 각 동물의 꼬리 끝에서 혈액 시료를 채취하고 글루코스 산화 효소법에 따라 시료내의 혈중 글루코스량을 측정한다. 각 동물에 있어서 최소 글루코스 량(즉, 최대 감소)을 취한다.
비슷한 방법으로 대조군을 처리하되, 시험용 화합물을 빼고 실시한다.
각각의 시험용 화합물에 의한 혈중 글루코스 량의 최대 감소는 대조군의 대응하는 양의 %로서 계산한다. 결과를 표 29에 나타내었다.
[표 29]
Figure kpo00124
[알도스 환원 효소에 대한 효과]
하이만과 기노시따의 방법[Hyman ＆ Kinoshita, J. Biol. Chem., 240, 877(1965)]에 따라 소위 수정체로부터 알도스 환원 효소를 분리하고 부분적으로 정제한다. 바르마 등의 방법[Varma et al., Biochem, Pharmac., 25, 2505(1976)]에 따라 광도계를 이용하여 효소 활성을 결정한다.
1×10-5M 농도를 갖는 각각의 시험용 화합물을 이용하여 알도스 환원 효소 활성의 억제 작용을 결정한다.
대조로서 공지의 화합물인 5-[4-(1-메틸시클로헥실메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온("Cpd. A")을 동일한 방법으로 시험하고 결과를 표 30에 나타내었다.
[표 30]
Figure kpo00125

Claims (27)

  1. (a) 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 티오우레아와 반응시키고, 생성물을 가수분해하여 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 수득하고, (b) W2를 W로 표시되는 또 다른 기로 전환시키거나, 3-크로만 위치의 메틸렌기를 U로 표시되는 또 다른 기로 전환시키고, (c) R7a및/또는 3-티아졸리딘 위치의 수소원자를 각각 R7및 R6로 표시되는 또 다른 기로 전환시킴을 특징으로하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00126
    [상기 식들 중에서, R1은 수소원자, C1∼C10알킬기 또는 C7∼C|13아르알킬기를 나타내고 ; R2는 수소원자 또는 C1~C5알킬기를 나타내며 ; R3는 수소원자, C1∼C23알카노일기, C3~C23알케노일기, C3∼C23알키노일기, 치환체(a)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C23알카노일, C3∼C23알케노일, 또는 C3∼C23알키노일기, 방향족 아실기, 헤테로고리아실기, 일반식 -SO3R8(식중, R8은 수소원자, 알킬부가 C1∼C3알킬인 아르알킬기, C1∼C5알킬기, 또는 히드록시기 및 C1∼C5알콕시기의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C1∼C5알킬기를 나타낸다)의 기, C1∼C10알킬기 또는 치환체(b)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C10알킬기를 나타내고 ; R4는 수소원자, C1∼C10알킬기 또는 C1∼C5알콕시기를 나타내며 ; R5는 수소원자, C1∼C5알킬기 또는 C1∼C5알콕시기를 나타내고 ; R6및 R7은 각각 수소원자, C1∼C10알킬기 및 치환체(b)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C10알킬기의 군에서 선택되며 ; Ar은 2가의 카르보고리방향족기 및 2가의 헤테로고리방향족기의 군에서 선택된 2가의 기이고 ; W는 -CH2-기, ＞C=O 기, 일반식 ＞CH-OR11
    (식중, R11수소원자, C1∼C23알카노일기, C3∼C23알케노일기, C3∼C23알키노일기, 치환체(a)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C23알카노일, C|3∼C23알케노일 또는 C3∼C23알키노일기, 방향족아실기, 헤테로고리아실기, C1∼C10알킬기 또는 치환체(b)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C10알킬기를 나타낸다)의 기 또는 일반식 ＞C=N-O-R12[식중, R12는 수소원자, C1∼C10알킬기, 치환체(b)의군에서 서택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C1∼C10알킬기, C1∼C23알카노일기, C3∼C23알케노일기, C3∼C23알키노일기, 치환체(a)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C23알카노일, C3∼C23알케노일 또는 C3∼C23알키노일기, 방향족아실기, 헤테로고리아실기 또는 일반식 -CONR9R10(식중, R9및 R10은 상기에 정의된 바와같다)의 기를 나타낸다]의 기를 나타내며 ; U는 -CH2- 기를 나타내거나 ; W 및 U는 함께 일반식 -CH=CH-의 기를 나타내거나 ; W가 카르보닐기 또는 상기 일반식 ＞C=N-OR12의 기를 나타낼때, U,R1및 R1이 부착된 탄소원자는 함께 일반식 -CH=C＜의 기를 나타내며 ; n은 1∼3의 정수이고 ; 상기의 아릴기 및 상기의 아르알킬, 아르알킬옥시 카르보닐, 방향족아실, 방향족아실옥시 및 2가의 방향족기의 아릴부는 치환체(c)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖거나 갖지 않는 C6∼C10카르보고리아릴기이며 ; 상기의 헤테로고리기, 상기 헤테로고리아실 및 아실옥시기의 헤테로고리부 및 질소, 산소 및 황 헤테로원자의 군에서 선택된 1∼5 헤테로원자를 고리원자로 갖는 5∼10 고리원자를 갖는 2가의 헤테로고리방향족기에서 헤테로고리기는 치환체(d)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖거나 갖지 않는 헤테로고리기이고 ; 치환체(a)는 아릴기, 카르복시기, C2∼C6알콕시카르보닐기 및 아르알킬옥시카르보닐기의 군에서 선택되며 ; 치환체 (b)는 히드록시기, C1∼C5알콕시기, 아릴기, C1∼C23알카노일옥시기, C3∼C23알케노일옥시기, C3∼C23알키노일옥시기, 치환체 (a)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C23알카노일옥시, C3∼C23알케노일옥시 또는 C3∼C23알키노일옥시기, 방향족아실옥시기, 헤테로고리아실옥시기, 일반식 -COOR8(식중, R8은 상기에 정의된 바와 같다)의 기 및 일반식 -CONR9R10(식중, R9및 R10은 각각 수소원자 및 C1∼C5알킬기의 군에서 선택되거나, R9및 R10은 자신이 부착된 질소원자와 함께 5∼7 고리원자를 갖는 헤테로고리기를 나타내며, 그중 질소원자를 포함한 1∼3 원자는 질소, 산소 및 황 헤테로원자의 군에서 선택된 헤테로원자이며, 헤테로고리기는 비치환되거나, 상기 고리원자가 또 다른 질소 헤테로원자를 포함할때 이 또 다른 질소원자는 치환체 (e)의 군에서 선택된 하나의 치환체를 갖거나 갖지 않는다)의 기의 군에서 선택되고 ; 치환체 (c)는 C1∼C5알킬기, C1∼C5알콕시기, 하나 이상의 할로겐 치환체를 갖는 C1∼C5알킬기, 할로겐원자, 아미노기, C1∼C5알킬아미노기, 각 알킬부가 C1∼C5인 디알킬아미노기, 니트로기, 시아노기, 일반식 -CONR2(식중, R은 C1∼C5알킬기 또는 아릴기를 나타낸다)의 기 및 히드록시기의 군에서 선택되며 ; 치환체 (d)는 C1∼C5알킬기, C1∼C5알콕시기 및 이중 결합된 산소원자의 군에서 선택되고 ; 치환체 (e)는 C1∼C5알킬기, C1∼C5알카노일기, C3∼C5알케노일기 및 C3∼C5알키노일기의 군에서 선택되며 ; 단서 조항으로 : (α) R3가 상기의 수소원자, 비치환된 C1∼C6알카노일기, 비치환된 C3∼C6알케노일기, 비치환된 C3∼C6알키노일기, 상기의 방향족아실기, 상기의 헤테로고리아실기, 아르알카노일기, 또는 아르알케노일기를 나타내고, R6및 R7이 둘다 수소원자를 나타내며, Ar이 p-페닐렌기를 나타내고, W가 일반식 ＞CH2, ＞C=O 또는 ＞CH-OR11x(식중, R11x는 수소원자, 비치환된 C1∼C6알카노일기, 비치환된 C3∼C6알케노일기, 비치환된 C3∼C6알키노일기, 상기의 방향족아실기, 상기의 헤테로고리아실기, 아르알카노일기 또는 아르알케노일기를 나타낸다)의 기를 나타내며, U가 일반식 ＞CH2의 기를 나타내는 경우, (ⅰ) R1이 수소원자 또는 C1∼C5알킬기일때, R4는 C6∼C10알킬기를 나타내고, (ⅱ) R4가 수소원자, C1∼C5알킬기 또는 C1∼C5알콕시기를 나타낼때, R1은 C6∼C10알킬기 또는 상기의 C7∼C13아르알킬기를 나타내거나 ; 또는 (β) R1및 R2가 각각 수소원자 및 C1∼C5알킬기의 군에서 선택되고, R4및 R5가 각각 수소원자, C1∼C5알킬기 및 C1∼C5알콕시기의 군에서 선택되며, Ar이 p-페닐렌기를 나타내고, W가 일반식 ＞CH2, ＞C=O 또는 ＞CH-OR11x(식중, R11x는 상기에 정의된 바와 같다)의 기이며, U가 일반식 ＞CH2의 기를 나타내고, n이 1∼3의 정수인 경우, R3, R6및 R7의 적어도 하나의 상기의 알킬 또는 치환된 알킬기를 나타내며 ; R7a는 수소원자 또는 비치환된 C1∼C10알킬기를 나타내고 ; W2는 메틸렌기 또는 카르보닐기를 나타내며 ; A는 시아노기, 카르복시기, C2∼C6알콕시카르보닐기, 카르바모일기 또는 일반식 -COOM(식중, M은 양이온을 나타낸다)의 기를 나타내고 ; X는 할로겐원자를 나타낸다.]
  2. 제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물이 (ⅰ) 하기 일반식(XLIX)의 화합물을 크로만-4위치의 옥소기를 히드록시기로 환원시키고, 히드록시기 및 3-수소원자를 제거하여 상응하는 2H-크로멘 화합물을 수득하고, 크로멘 이중결합을 수소화시키는 단계의 반응을 수행하고, 니트로기를 아미노기로 환원시키으로써 하기 일반식(XXXIV)의 화합물을 수득하고, (ⅱ) 수득된 일반식(XXXIV)의 화합물을 디아조화시키고, 디아조화된 화합물을 CH2=CR7aA의 화합물로 메르바인 아릴화 반응시켜 일반식(II)의 화합물을 수득함으로써 제조됨을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00127
    (식중, R1,R2,R3,R4,R5,n,Ar,R7a및 A는 제 1항에서 정의된 바와 같다.)
  3. 제 1 항에 있어서, (ⅰ) 하기 일반식(XLIX)의 화합물을 환원시켜 하기 일반식(LIX)의 화합물을 수득하고, (ⅱ) 수득된 일반식(LIX)의 화합물을 탈수시켜 하기 일반식(LXI)의 화합물을 수득하고, (ⅲ) 수득된 일반식(LXI)의 화합물을 수소화하여 하기 일반식(XXXIV)의 화합물을 수득하고, (ⅳ) 수득된 일반식(XXXIV)의 화합물을 디아조화시키고, 디아조화된 화합물을 일반식 CH2=CR7aA의 화합물로 메르바인 아릴화 반응시켜 일반식(II)의 화합물을 수득한 후에, 이를 제 1 항에 정의된 단계(a) 내지 (c)의 방법으로 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00128
    Figure kpo00129
    (식중, R1,R2,R3,R4,R5,n 및 Ar은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.)
  4. 제 3 항에 있어서, 단계(ⅱ)의 탈수반응이 (ⅱ-a) 일반식(LIX)의 화합물을 아실화하여 하기 일반식(LX)의 화합물을 수득하고, (ⅱ-b) 수득된 일반식(LX)의 화합물로부터 일반식 R11a-OH의 산을 제거하여 일반식(LXI)의 화합물을 수득함으로써 수행됨을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00130
    (식중, R1,R2,R3,R4,R5,n, 및 Ar은 제 3 항에서 정의된 바와 같고, R11a는 아실기를 나타낸다.)
  5. 제 1 항에 있어서, R1이 수소원자 또는 C1∼C10알킬기를 나타내고 ; R|2는 수소원자 또는 C1∼C3알킬기를 나타내며, R3는 수소원자, 술포기, C1∼C10알카노일기, C3∼C10알케노일기, 치환체(f)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C10알카노일 또는 C3∼C10알케노일기, 아릴부가 치환체(g)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖거나 비치환된 C6∼C10카르보고리아릴기인 아릴카르보닐기, 일반식 R13-(CH2)m-CO-
    (식중, R13은 페닐기 또는 치환체(g)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 페닐기를 나타내고, m은 1∼5의 정수이다)의 기, 일반식 Het-CO-(식중, Het는 5∼6고리원자를 갖는 헤테로고리기를 나타내며, 5 또는 6원 고리원자중 1∼3이 질소, 산소 및 황 헤테로원자의 군에서 선택된 헤테로원자이며, 상기 헤테로고리기는 C1∼C5알킬기의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖거나, 비치환된다)의 기, C|1∼C5알킬기, 일반식-COOR8a(식중, R8a는 수소원자, C1∼C|5알킬기 또는 알콕시부 및 알킬부가 C1∼C5인 알콕시알킬기를 나타낸다.)의 기로 치환된 C1∼C5알킬기, C2∼C5히드록시알킬기, 알콕시부 및 알킬부가 C1∼C5인 알콕시알킬기, 일반식 -O-CO-R53(식중, R53은 C1∼C10알킬기, 페닐기, 치환체(g)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 페닐기 또는 상기에서 정의된 헤테로고리기 Het를 나타낸다.)의 기로 치환된 C2∼C5알킬기, 또는 치환체(h)의 군에서 선택된 하나의 치환체로 치환된 C1∼C|3알킬기를 나타내고 ; 치환체(f)가 페닐기, 카르복시기, C2∼C6알콕시카르보닐기 및 벤질옥시카르보닐기의 군에서 선택되며 ; 치환체(g)가 C1∼C5알킬기, 트리플루오로메틸기, C1∼C5알콕시기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, 히드록시기 및 각 알킬부가 C1∼C5인 디알킬아미노기의 군에서 선택되고 ; 치환체(h)가 알킬부가 C1∼C|4인 알킬카르바모일기, 각 알킬부가 C1∼C4인 디알킬카르바모일기, 1-피롤리디닐카르보닐기, 피페리디노카르보닐기 및 모르폴리노 카르보닐기의 군에서 선택되며 ; R4인 C1∼C|10알킬기 또는 메톡시기를 나타내고 ; R5는 수소원자, C1∼C5알킬기 또는 메톡시기를 나타내며 ; R6및 R7이 각각 수소원자, C1∼C5알킬기, 및 일반식 -COOR8a(식중, R8a는 상기에 정의된 바와 같다)의 기로 치환된 C1∼C5알킬기, C2∼C5히드록시알킬기, C1∼C5알콕시기로 치환된 C1∼C5알킬기 일반식 -O-CO-R53(식중, R53은 상기에 정의된 바와같다)의 기로 치환된 C2∼C5알킬기, 및 치환체(h)의 군에서 선택된 하나의 치환체를 갖는 C1∼C3알킬기의 군에서 선택되고 ; Ar이 o-페닐렌, m-페닐렌 또는 p-페닐렌기, 또는 2위치에서 -(CH2)n-O-에 및 5- 또는 6-위치에서 -CH2-티아졸리딘기에 부착된 피리딘-디일기를 나타내고, 이 페닐렌 및 피리딘-디일기는 비치환 또는 C1∼C3알킬 치환체를 가지며 ; W가 일반식 -CH2-, ＞C=O, ＞CH-OR11또는 ＞C=N-OR|12[식중, R11은 수소원자, C1∼C10알카노일기, C3∼C10알케노일기, 치환체(f)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C10알카노일 또는 C3∼C10알케노일기, 아릴부가 치환체(g)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖거나 비치환된 C6∼C10카르보고리아릴기인 아릴카르보닐기, 일반식 R13-(CH2)m-CO-(식중, R13및 m은 상기에 정의된 바와 같다)의 기 또는 일반식 Het-CO-(식중, Het는 상기에 정의된 바와 같다)의 기를 나타내며, R12는 수소원자, C1∼C5알킬기, 치환체(j)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C1∼C10알킬기, C1∼C10알카노일기, C|3∼C10알케노일기, 치환체(f)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C10알카노일 또는 C3∼C10알케노일기, 아릴부가 치환체(g)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖거나 비치환된 C6∼C10카르보고리아릴기인 아릴카르보닐기, 또는 상기 일반식 R13-(CH|2)m-CO- 또는 Het-CO-의 기를 나타내고 ; 치환체(j)가 히드록시기, 페닐기, C1∼C5알콕시기, 치환체(g)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 페닐기, C2∼C11알카노일옥시기, 일반식 -COOR8a(식중, R8a는 상기에 정의된 바와 같다)의 기로 치환된 C2∼C11알카노일옥시기, 일반식 -COOR8a(식중, R8a는 상기에 정의된 바와 같다)의 기로 치환된 C3∼C11알케노일옥시기, 알케닐부가 C2∼C10이고, 페닐부가 치환체(g)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖거나 비치환된 것인 페닐알케노일옥시기, 벤조일옥시기, 치환체(g)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 벤조일옥시기, 일반식 -COOR8a(식중, R8a는 상기에 정의한 바와 같다)의 기, 벤질옥시카르보닐기 및 일반식 -COR9R10(식중, R9및 R10은 상기에 정의한 바와 같다)의 기에서 선택되며 ; U가 (ⅰ) W가 일반식 -CH2-, ＞C=O, ＞CH2OR11또는 ＞C=N-OR12의 기를 나타내는 경우, 일반식 -CH2-의 기, (ⅱ) W와 함께, 일반식 -CH=CH-의 기, 또는 (ⅲ) W가 일반식 ＞C=O 또는 ＞C=N-OR14(식중, R14는 R12에서 정의된 아실기중의 하나를 나타낸다)의 기를 나타내는 경우, R1및 R1이 붙은 타소원자와 함께, 일반식 -CH=C＜의 기를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5항에 있어서, R1,R2,R4,R5,Ar,W 및 U가 제 5항에 정의한 바와 같고 ; R6및 R7이 둘다 수소원자를 나타내며 ; R3및 R11이 각각 수소원자, C1∼C10알카노일기, C3∼C10알케노일기, 제 5 항에서 정의한 치환체(f)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C1∼C10알카노일 또는 C3∼C10알케노일기, 제 5 항에서 정의한 아릴카르보닐기 및 일반식 R13-(CH2)m-CO- 및 Het-CO-(식중, R13, m 및 Het는 제 5항에서 정의한 바와 같다)의 기의 군에서 선택되고 ; R12가 R3및 R11에서 정의된 기 또는 원자중 어느 하나, C1∼C5알킬기 또는 제 5 항에서 정의한 치환체(f)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C1∼C3알킬기를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 5하에 있어서, R1,R2,R4,R5,Ar,W 및 U가 제 5 항에 정의한 바와 같고 ; R3,R6,R7, 및 R12가 각각 수소원자, C1∼C5알킬기, 일반식 -COOR8a(식중, R8a는 제 5 항에서 정의한 바와 같다)의 기로 치환된 C1∼C5알킬기, C2∼C5히드록시알킬기, C1∼C5알콕시기로 치환된 C1∼C5알킬기, 일반식 -O-CO-R53(식중, R53은 제 5 항에서 정의한 바와 같다)의 기로 치환된 C2∼C5알킬기 및 제 5 항에서 정의한 치환체(h)의 군에서 선택된 하나의 치환체로 치환된 C1∼C3알킬기의 군에서 선택되며 ; R|11이 수소원자, 아세틸기 또는 벤조일기를 나타내거나 ; R12가 수소원자, C1∼C5알킬기, 치환체(k)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C1∼C10알킬기, C2∼C6알카노일기, 치환체(l)의 군에서 선택된 하나 이상의 치화체를 갖는 C2∼C10알카노일기, C3∼C5알케노일기, 치환체(l)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C3∼C5알케노일기, 벤조일기, 치환체(m)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 벤조일기, 피리딘카르보닐기, 푸로일기, 테노일기 또는 C1∼C5알킬기의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 피리딘카르보닐, 푸로일 또는 테노일기를 나타내며 ; 치환체(k)가 히드록시, 페닐기, 치환체(m)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 페닐기, C2∼C5알카노일옥시기, 일반식 -COOR8a(식중, R8a는 제 5항에서 정의한 바와 같다)의 기로 치환된 C2∼C10알카노일옥시 또는 C3∼C10알케노일옥시기, 치환체(m)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖거나 비치환된 페닐기에 의해 치환된 C3∼C10알케노일옥시기, 벤조일옥시기, 치환체(m)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 벤조일옥시기, 일반식 -COOR8a(식중, R8a는 제 5 항에서 정의한 바와 같다)의 기 및 제 5 항에서 정의한 치환체(h)의 군에서 선택되고 ; 치환체(l)이 페닐기, 카르복시기, 알콕시부가 C1∼C5인 알콕시카르보닐기 및 벤질옥시카르보닐기의 군에서 선택되며 ; 치환체(m)이 C1∼C5알킬기, C1∼C5알콕시기, 할로겐원자 및 트리플루오로메틸기의 군에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 3,3-디메틸부틸, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 5,5-디메틸헥실, 노닐 및 3,7-디메틸옥틸기의 군에서 선택된 알킬기를 나타내고 ; R2가 수소원자 또는 메틸기를 나타내며 : R3가 수소원자, C1∼C10알카노일기, C3∼C10일케노일기, 치환체(f)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C10알카노일 또는 C3∼C110알케노일기, 벤조일기, 치환체(n)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 벤조일기, 일반식 R15-(CH2)m-CO-(식중, R15는 페닐기 또는 치환체(n)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 페닐기를 나타내고, m은 1∼5의 정수이다)의 아르알카노일기, 피리딘카르보닐기, 푸로일기, 테노일기, C1∼C3알킬기, 일반식 -COOR8a(식중, R|8a는 수소원자, C1∼C5알킬기 또는 알콕시부 및 알킬부가 C1∼C5인 알콕시알킬기를 나타낸다)의 기로 치환된 C1∼C3알킬기, C2∼C3히드록시알킬기, C1∼C5알콕시기로 치환된 C1∼C5알킬기, C2∼C4알카노일옥시 또는 벤조일옥시기로 치환된 C2∼C5알킬기 또는 치환체(h) 의 군에서 선택된 하나의 치환체를 갖는 메틸기를 나타내고 ; 치환체(f)가 페닐기, 카르복시기, C2∼C5알콕시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기의 군에서 선택되고 ; 치환체(n)가 C1∼C5알킬기, C1∼C5알콕시기 및 할로겐원자의 군에서 선택되며 ; R4가 C1∼C10알킬기를 나타내며 ; R5가 수소원자 또는 C1∼C3알킬기를 나타내며 ; R6및 R7가 각각 수소원자, C1∼C3알킬기, 일반식 -COOR8a(식중, R8a는 상기에서 정의한 바와 같다)의 기로 치환된 C1∼C3알킬기, C2~C3히드록시알킬기 C1∼C5알콕시기로 치환된 C1∼C5알킬기, C2∼C|4알카노일옥시 또는 벤조일옥시기로 치환된 C2∼C5알킬기, 및 치환체(h)의 군에서 선택된 하나의 치환체로 치환된 메틸기의 군에서 선택되고 ; 치환체(h)가 알킬부가 C1∼C4인 알킬카르바모일기, 각 알킬부가 C1∼C4인 디알킬카르바모일기, 1-피롤리디닐카르보닐기, 피페리디노카르보닐기 및 모르폴리노카르보닐기의 군에서 선택되며 ; Ar이 o-페닐렌, m-페닐렌 또는 p-페니렌기 또는 일반식(I)의 화합물의 2위치에서 일반식 -(CH2)n-O-의 기에 및 그의 5- 또는 6-위치에서 -CH2-티아졸리딘기에 붙은 피리딘-디일기를 나타내며, 이 페닐렌 및 피리딘-디일기는 비치환 또는 메틸치환체를 가지며 ; W는 일반식 -CH2, ＞C=O, ＞CH-OR11또는 ＞C=N-OR12(식중, R11은 수소원자 또는 R3에서 정의된 아실기 중의 하나를 나타내고, R12는 벤질기, R3에서 정의한 기 또는 원자 중의 어느 하나, 피리딘카르보닐기 또는 C1∼C5알킬기의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 피리딘카르보닐기를 나타낸다)의 기를 나타내고 ; U는 (ⅰ) W가 일반식 -CH2-, ＞C=O, ＞CH-OR11또는 ＞C=N-OR12의 기를 나타내는 경우, 일반식 -CH2-의 기, (ⅱ) W와 함께, 일반식 -CH=CH-의 기, 또는 (ⅲ) W가 일반식 ＞C=O의 기를 나타내는 경우, R1및 R1붙은 탄소원자와 함께, 일반식 -CH=C＜의 기를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, R1,R2,R4,R5,Ar,w 및 U가 제 8항에 정의한 바와 같고 ; R6및 R7이 둘다 수소원자이며 ; R3및 R11이 각각 수소원자, C1∼C|10알카노일기, C3∼C10알케노일기, 제 8항에서 정의된 치환체(f)의 군에서 선택된 하나상의 치환체를 갖는 C1∼C10알카노일 또는 C3∼C10알케노일기, 벤조일기, 제 8 항에서 정의된 치환체(n)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 벤조일기, 일반식 R15-(CH2)m-CO-(식중, R15및 m은 제 8 항에서 정의한 바와 같다)의 기, 피리딘카르보닐기, 푸로일기 또는 테노일기의 군에서 선택되고 ; R12가 수소원자, 메틸기, 벤질기, t-부톡시카르보닐메틸기 또는 R3및 R11에서 정의한 아실기중 어느 하나를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 8항에 있어서, R1,R2,R4,R5,Ar,W 및 U가 제 8 항에서 정의한 바와 같고 ; R3,R6및 R7이 각각 C1∼C3알킬기, 일반식 - COOR|8a(식중, R8a는 제 8 항에서 정의한 바와 같다)의 기로 치환된 C1∼C3알킬기, C2∼C3히드록시알킬기, C1∼C5알콕시기로 치환된 C1∼C5알킬기, C2∼C4알카노일옥시 또는 벤조일옥시기로 치환된 C2∼C5알킬기 및 제 8 항에서 정의된 치환체(h)의 군에서 선택된 하나의 치환체를 갖는 메틸기의 군에서 선택되며 ; R11이 수소원자를 나타내고 ; R12가 수소원자, 치환체(o)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C1∼C3알킬기, C2∼C4알카노일기, 일반식 -COOR8a(식중, R8a는 제 8 항에서 정의한 바와 같다)의 기로 치환된 C2∼C|4알카노일기, 아크릴로일기, 치환체(f)의 군에서 선택된 β-치환체를 갖는 아크릴로일기, 벤조일기, 치환체(q)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 벤조일기, 피리딘카르보닐기, C1∼C5알킬기의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 피리딘카르보닐기 또는 R3,R6및 R7에서 정의한 기중의 어느 하나를 나타내며 ; 치환체(f)가 페닐기, 카르복시기, C2∼C6알콕시카르보닐기 및 벤질옥시카르보닐기의 군에서 선택되며 ; 치환체(o)가 카르복시기 및 알콕시부가 C1∼C5인 알콕시카르보닐기의 군에서 선택되고 ; 치환체(q)가 메틸기, 에틸기, 메톡시기 및 에톡시기의 군에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, R1이 메틸, 이소부틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 3,7-디메틸옥틸기의 군에서 선택된 알킬기를 나타내고 ; R2가 수소원자 또는 메틸기를 나타내며 ; R3가 수소원자, C1∼C5알카노일기, C3∼C5알케노일기, 신나모일기, 일반식 R16OOC(CH2)mCO-(식중, R16은 수소원자 또는 C1∼C5알킬기를 나타내고, m은 1∼5의 정수를 나타낸다)의 기, 일반식 R17OOCㆍCH=CH-CO-식중, R17은 수소원자 또는 C|1∼C5알킬기 또는 벤질기를 나타낸다)의 시스- 또는 트랜스-기, 2-,3- 또는 4-피리딘카르보닐기 또는 일반식 -COOR8a(식중, R8a는 수소원자, C1~C5알킬기 또는 알콕시부 및 알킬부가 C1∼C5인 알콕시 알킬기를 나타낸다)의 기로 치환된 C1∼C|3알킬기를 나타내고 ; R4가 메틸,에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 1,1,3,3-테트라메틸부틸, 1,1-디메틸부틸 및 1,1-디메틸프로필기의 군에서 선택된 알킬기를 나타내며 ; R5가 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 ; R6및 R7이 각각 수소원자 및 일반식 -COOR8a(식중, R8a는 상기에서 정의한 바화 같다)의 기로 치환된 C1∼C|3알킬기의 군에서 선택되며 ; Ar이 2위치에서 일반식 -(CH2)n-O-의 기에 및 5위치에서 -CH2-티아졸리딘기에 부착된 피리딘-디일기 또는 일반식 -(CH2)n-O-의 기의 부착위치에 대해 오르토위치에 메틸기를 갖는 m-페닐렌기, p-페닐렌기를 나타내고 ; W가 일반식 -CH2-, ＞C=O, ＞C=N-OH, ＞C=N-OCH2COOH 또는 ＞C=N-OCOR18(식중, R18은 C1∼C5알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내며 ; U가 일반식 -CH2-의 기를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11항에 있어서, R1,R2,R4,R5,Ar 및 U가 제 11항에 정의한 바와 같고 ; R3가 수소원자, C1∼C5알카노일기, C3∼C5알케노일기, 신나모일기, 일반식 R16OOC(CH2)m-CO-( 식중, R16및 m은 제11항에 정의한 바와 같다)의 기, 일반식 R17OOCㆍCH=CH-CO-(식중, R17읕 제11항에 정의한 바와 같다)의 시스 또는 트랜스-기, 또는 2-3- 또는 4-피리딘카르보닐기를 나타내며 ; R6및 R7이 둘다 수소원자를 나타내며 ; W가 일반식 ＞C=NOR12(식중, R12는 수소원자, 일반식 - (CH2)3COOR|8a, -CH2COOR8a, -C(CH3)2COOR8a, -COCH2CH2COOR8a또는 -CO-CH=CH-COOR8a(식중, R8a는 제11항에 정의한 바와 같다)의 기, 아세틸기, 신나모일기, 벤조일기, 피리딘카르보닐기, R3,R6및 R|7에서 정의한 기중의 어느 하나를 나타내고 ; n이 1 또는 2임을 특징으로 하는 방법.
  13. 제11항에 있어서, R1,R2,R4,R5,Ar 및 U가 제11항에 정의한 바와 같고 ; R3,R6및 R7이 각각 일반식 -COOR8a(식중, R8a는 제11항에 정의한 바와 같다)의 기로 치환된 C1~C3알킬기의 군에서 선택되며 ; W가 일반식 ＞CH2, ＞C=O, ＞C=NOR|12[식중, R12는 수소원자, 일반식 -(CH2)3COOR8a, -CH2COOR8a, -C(CH3)2COOR8a, -COCH2CH2COOR8a또는 -CH-CH=CH-COOR8a(식중, R8a는 제11항에 정의한 바와 같다)의 기, 아세틸기, 신나모일기, 벤조일기, 피리딘카르보닐기 또는 R3,R6및 R7에서 정의한 기중의 어느 하나를 나타낸다.]의 기를 나타내고 ; n이 1 또는 2임을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 5 항에 있어서, R1이 메틸, 이소부틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 3,7-디메틸옥틸기의 군에서 선택된 알킬기를 나타내고 ; R2이가 수소원자 또는 메틸기를 나타내며 ; R3가 수소원자, C1∼C10알카노일기, C3∼C10알케노일기, 제 5 항에서 정의한 치환체(f)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C1∼C10알카노일 또는 C3∼C10알케노일기, 제 5 항에 정의된 아릴카르보닐기, 일반식 R13-(CH|2)m-CO- 또는 Het-CO-(식중, R13,m 및 Het는 제 5 항에서 정의된 바와 같다)의 기 또는 일반식 -COOR8a(식중, R8a는 제 5 항에 정의된 바와 같다)의 기로 치환된 C1∼C|3알킬기를 나타내고 ; R4가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 1,1,3,3-테트라메틸부틸, 1,1-디메틸부틸 및 1,1-디메틸프로필기의 군에서 선택된 알킬기를 나타내며 ; R5가 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 ; R6가 일반식-COOR8a(식중, R8a는 제 5 항 정의된 바와 같다)의 기로 치환된 C1∼C3알킬기를 나타내며 ; R7이 수소원자 또는 일반식 -COOR8a(식중, R8a는 제 5 항에 정의된 바와 같다)의 기로 치환된 C|1∼C3알킬기를 나타내고 ; Ar은 2위치에서 일반식 -(CH2)n-O-의 기에 기에 및 5위치에서 -CH2-티아졸리딘기에 부착된 피리딘-디일기 또는 일반식 -(CH2)n-O-의 기의 부착위치에 대해 오르토위치에 메틸기를 갖는 m-페닐렌기, p-페닐렌기를 나타내며 ; W가 일반식 ＞CH2, ＞C=O, ＞C=NOR12[식중, R12는 수소원자, 일반식 -(CH|2)3COOR8a, -CH2COOR8a, -C(CH3)2COOR8a-COCH2CH|2COOR8a또는 -CO-CH=CH-COOR8a(식중, R8a는 제 5 항에 정의한 바오 같다)의 기, 아세틸기, 신나모일기, 벤조일기, 피리딘카르보닐기 또는 일반식 -COOR8a(식중 R8a는 제 5항에 정의한 바와 같다)의 기로 치환된 C1∼C3알킬기를 나타낸다]의 기를 나타내고 ; U가 일반식 -CH2-의 기를 나타내며 ; n이 1 또는 2임을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 5 항에 있어서 R1이 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 3.7-디메틸옥틸기의 군에서 선택된 알킬기를 나타내고, R2가 수소원자 또는 메틸기 나타내며 ; R3가 수소원자, C1∼C5알카노일기, C3∼C5알케노일기, 신나모일기, 일반식 R16OOC(CH2)m-CO-(식중, R16은 수소원자 또는 C1∼C5알킬기 나타내고, m은 1∼5의 정수이다)의 기, 일반식 R17OOCㆍCH=CH-CO-(식중, R17은 수소원자, C1∼C5알킬기 또는 벤질기를 나타낸다)의 시스- 또는 트랜스 -기, 2-,3- 또는 4-피리딘카르보닐기 또는 일반식 - COOR8a(식중, R8a는 제 5 항에 정의된 바와 같다)의 기로 치환된 C1∼C3알킬기를 나타내고 ; R4가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥틸, 헵틸, 옥틸, 1,1,3,3-테트라메틸부틸, 1,1-디메틸부틸 및 1,1-디메틸프로필기의 군에서 선택된 알킬기를 나타내며 ; R5가 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 ; R6및 R7이 각각 수소원자 일반식 -COOR8a(식중, R8a는 제 5 항에 정의한 바와 같다)의 기로 치환된 C1∼C3알킬기의 군에서 선택되며 ; Ar은 2위치에서 일반식-(CH)2n-O-의 기에 및 5위치에서 -CH2-티아졸리딘기에 부착된 피리딘-디일기 또는 일반식 - (CH2)n-o-의 기의 부착위치에 대해 오르토 위치에 메틸기를 갖는 m-페닐렌기, p-페닐렌기를 나타내고 ; W가 일반식 -CH2-, ＞C=O 또는 ＞C=N-OR12[식중, R12는 수소원자, 일반식 - (CH2)3COOR8a, -CH2COOR8a-C(CH3)2COOR8a-COCH2CH2COOR8a또는 -CO-CH=CH-COOR8a(식중, R8a는 제 5 항에 정의한 바와 같다)의 기, 아세틸기, 신나모일기, 벤조일기, 벤조일기, 피리딘카르보닐기, C1∼C5알킬기, 치환체(n)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖거나 비치환된 페닐기에 의해 치환된 C1∼C5알킬기, 또는 R3,R6및 R7에서 정의한 기중의 어느 하나를 나타낸다.]의 기를 나타내며 ; 치환체(n)이 C1∼C5알킬기, C1∼C5알콕시기 및 할로겐원자의 군에서 선택하고 ; U가 일반식 -CH2-의 기를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 5 항에 있어서, R1이 메틸, 이소부틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 3,7-디메틸옥틸기의 군에서 선택된 알킬기를 나타내고 ; R2가 수소원자 또는 메틸기를 나타내며 ; R3가 수소원자, C1∼C5알카노일기, C3∼C5알케노일기, 신나모일기, 일반식 R16OOC(CH2)m-CO-(식중, R16은 수소원자 또는 C1∼C|5알킬기를 나타내고, m은 1∼5 의 정수를 나타낸다)의 기, 일반식 R17OOC.CH-CH-CO-(식중, R17은 수소원자, C1∼C5알킬기 또는 벤질기를 나타낸다)의 시스-또는 트랜스-기, 2-, 3- 또는 4-피리디나르보닐기 또는 일반식 - COOR8a(식중, R8a는 제 5 항에 정의된 바와 같다)의 기로 치환된 C1∼C3알킬기를 나타내고 ; R4가 헥실, 헵틸, 옥틸, 1,1,3,3-테트라메틸부틸, 1.1-디메틸부틸 및 1,1-디메틸프로필기의 군에서 선택된 알킬기를 나타내며 ; R5가 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 ; R6및 R7이 각각 수소원자 및 일반식 -COOR8a(식중, R8a는 제 5 항에 정의한 바와 같다)의 기로 치환된 C1∼C3알킬기의 군에서 선택되며 ; Ar은 2위치에서 일반식 -(CH2)n-O-의 기에 및 5위치에서 -CH2-티아졸리딘기에 부착된 피리딘-디일기 또는 일반식-(CH2)n-O-의 기의 부착위치에 대해 오르토 위치에 메틸기를 갖는 m-페닐렌기, p-페닐렌기를 나타내고 ; W가 일반식 -CH2-, ＞C=O 또는 ＞C=N-OR12[식중, R12는 수소원자, 일반식-(CH2)3COOR8a, - CH2COOR8a, -C(CH3)2COOR8a-COCH2CH2COOR8a또는 -CO-CH=CH-COOR8a(식중, R8a는 제 5항에 정의한 바와 같다)의 기, 아세틸기, 신나모일기, 벤조일기, 피리딘카르보닐기, C1∼C5알킬기, 치환체(n)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖거나 비치환된 페닐기로 치환된 C1∼C5알킬기, 또는 R3,R6및 R7에서 정의한 기중의 어느 하나를 나타낸다.]의 기를 나타내며 ; 치환체(n)이 C1∼C5아킬기, C1∼C5알콕시기 및 할로겐원자의 군에서 선택되고 ; U가 일반식-CH2의 기를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 5 항에 있어서, R1이 이 메틸, 이소부틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 3,7-디메틸옥틸기의 군에서 선택된 알킬기를 나타내고 ; R2가 수소원자 또는 메틸기를 나타내며 ; R3가 수소원자, 일반식 -COOR8a(식중, R8a는 제 5 항에 정의된 바와 같다)의 기로 치환된 C1∼C3알킬기를 나타내고 ; R4가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 1,1,3,3-테트라메틸부틸, 1,1-디메틸부틸 및 1,1-디메틸프로필기의 군에서 선택된 알킬기를 나타내며 ; R5가 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 ; R6및 R7둘다 수소원자이며 ; Ar은 2위치에서 일반식 -(CH2)n-O-의 기에 및 5위치에서 -CH2-티아졸리딘기에 부착된 피리딘-디일기 또는 일반식-(CH2)n-O-의 기의 부착위치에 대해 오르토 위치에 메틸기를 갖는 m-페닐렌기, p-페닐렌기를 나타내며 ; W가 일반식 -CH2-, ＞C=O, ＞C=N-OH 또는 ＞C=N-O-(C1∼C3알킬)-COOR|8a(식중, R8a는 제 5 항에 정의한 바와 같다)의 기를 나타내며 ; U가 일반식 -CH2-의 기를 나타내고 ; n이 1 또는 2임을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 5 항에 있어서, R1이 메틸, 이소부틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 3,7-디메틸옥틸기의 군에서 선택된 알킬리를 나타내고 ; R2가 수소원자 또는 메틸기를 나타내며 ; R3가 -CH2-COOR8a(식중, R8a는 제 5 항에 정의한 바와 같다.)기를 나타내고 ; R4가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 1,1,3,3-테트라메틸부틸, 1,1-디메틸부틸 및 1,1-디메틸프로필기의 군에서 선택된 알킬기를 나타내며 ; R5가 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 ; R6및 R7이 둘다 수소원자이며 ; Ar은 2위치에서 일반식 -(CH2)n-O-의 기에 및 5위치에서 -CH2-티아조리딘기에 부착된 피리딘-디일기 또는 일반식 - (CH2)n-O-의 기의 부착위치에 대해 오르토 위치에 메틸기를 갖는 m-페닐렌기, p-페닐렌기를 나타내며 ; W가 일반식 -CH2-, ＞C=O, ＞C=N-OH 또는 ＞C=N-O-(C1∼C3알킬)-COOR8a(식중, R8a는 제 5 항에 정의한 바와 같다)의 기를 나타내며 ; U가 일반식 -CH2의 기를 나타내고 ; n이 1 또는 2임을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 5항에 있어서, 5-[4-(6-히드록시-5,7,8-트리메틸-2-옥틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 ; 5-{4-[6-히드록시-4(E)-히드록시이미노-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온 ; 5-{4-[6-아세톡시-4(E)-아세톡시이미노-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온 ; α-{5-[4-(6-카르복시메톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-4-옥소크로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-디옥소티아졸리딘-3-일}아세트산 ; α-{5-[4-(6-카르복시메톡시-4-히드록시이미노-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-디옥소티아졸리딘-3-일}아세트산 ; α,α’-{5-[4-(6-카르복시메톡시-4-히드록시이미노-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-디옥소티아졸리딘-3,5-디일}디아세트산 ; 및 약학적으로 수용 가능한 그의 염이 제조되도록 출발물질을 선택함을 특징으로 하는 방법.
  20. (a) 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 티오우레아와 반응시키고, 생성물을 가수분해하여 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 수득하고, (b) W2를 W로 표시되는 또 다른 기로 전환시키거나, 3-크로만 위치의 메틸렌기를 U로 표시되는 또다른 기로 전환시키고, (c) R7a및/또는 3-티아졸리딘 위치의 수소원자를 각각 R7및 R6로 표시되는 또다른 기로전환시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ) 의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00131
    [상기 식들 중에서, R1은 수소원자, C1∼C10알킬기 또는 C7∼C|13아르알킬기를 나타내고 ; R2는 수소원자 또는 C1∼C5알킬기를 나타내며 ; R3는 수소원자, C1∼C23알카노일기, C3∼C23알케노일기, C3∼C23알키노일기, 치환체(a)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C23알카노일, C3∼C23알케노일 또는 C3∼C23알키노일기, 방향족아실기, 헤테로고리아실기, 일반식 -SO3R8(식중, R8은 수소원자, 알킬부가 C1∼C3알킬인 아르알킬기, C1∼C5알킬기, 또는 히드록시기, C1∼C5알콕시기의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C5알킬기를 나타낸다)의 기, C1∼C10알킬기 또는 치환체(b)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C10알킬기를 나타내고 ; R4는 수소원자, C1∼C10알킬기 또는 C1∼C5알콕시기를 나타내며 ; R5는 수소원자, C1∼C5알킬기 또는 C1∼C5알콕시기를 나타내고 ; R6및 R7은 각각 수소원자, C1∼C10알킬기 및 치환체(b) 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C10알킬기의 군에서 선택되며 ; Ar은 2가의 카르보고리 방향족기 및 2가의 헤테로고리방향족기의 군에서 선택된 2가의 기이고 ; W는 -CH2-기, ＞C=O기, 일반식＞CH-OR11(식중, R11은 수소원자, C1∼C23알카노일기, C3∼C23알케노일기, C3∼C23알키노일기, 치환체(a)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1~C23알카노일, C3~C23알케노일 또는 C3~C23알키노일기, 방향족아실기, 헤테로고리아실기,, C1~C10알킬기 또는 치환체(b)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C10알킬기를 나타낸다)의 기 또는 일반식 ＞C=N-O-R12[식중, R12는 수소원자, C|1∼C10알킬기, 치환체(b)의 군에서 선택된 하나이상의 치환체를 갖는 C1∼C10알킬기, C1∼C23알카노일기, C3∼C23알케노일기, C3∼C23알키노일기, 치환체(a)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C23알카노일, C3∼C23알케노일 또는 C3∼C23알키노일기, 방향족아실기, 헤테로고리아실기 또는 일반식 - CONR9R10(식중, R9및 R10은 상기에 정의한 바와 같다)의 기를 나타낸다)의 기를 나타내며 ; U는 -CH2-기를 나타내거나 ; W 및 U는 함께 일반식 -CH=CH-의 기를 나타내거나 ; W가 카르보닐기 또는 상기 일반식 ＞C=N-OR12의 기를 나타낼때, U, R1및 R1이 부착된 타소원자는 함께 일반식 -CH=C＜의 기를 나타내며 ; n은 1∼3의 정수이고 ; 상기의 아릴기 및 상기의 아르알킬, 아르알킬옥시 카르보닐, 방향족아실, 방향족아실옥시 및 2가의 방향족기의 아릴부는 치환체(c)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖거나 갖지 않는 C6∼C10카르보고리아릴기이며 ; 상기의 헤테로고리기, 상기 헤테로고리아실 및 아실옥시기의 헤테로고리부 및 질소, 산소 및 황 헤테로 원자의 군에서 선택된 1∼5 헤테로원자를 고리원자로 갖는 5∼10 고리원자를 갖는 2가의 헤테로고리 방향족기에서 헤테로고리기는 치환체(d)의 군에서 선택된 하나이상의 치환체를 갖거나 갖지 않는 헤테로고리기이고 ; 치환체(a)는 아릴기, 카르복시기, C2∼C6알콕시카르보닐기 및 아르알킬옥시카르보닐기의 군에서 선택되며 ; 치환체(b)는 히드록시기, C1∼C5알콕시기, 아릴기, C1∼C23알카노일옥시기, C3∼C23알케노일옥시기, C3∼C23알카노일옥시기, 치환체(a)의 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1∼C23알카노일옥시, C3∼C23알케노일옥시, 또는 C3∼C23알키노일옥시기, 방향족 아실옥시기, 헤테로고리아실옥시기, 일반식 -COOR8(식중, R8은 상기에 정의한 바와 같다)의 기 및 일반식 -CONR9R10(식중, R9및 R10은 각각 수소원자 및 C1∼C5알킬기의 군에서 선택되거나, R9및 R10은 자신이 부착된 질소원자와 함께 5∼7 고리원자를 갖는 헤테로고리기를 나타내며, 그중 질소원자를 포함한 1∼3원자는 질소, 산소 및 황헤테로원자의 군에서 선택된 헤테로원자이며, 헤테로고리기는 비치환되거나, 상기 고리원자가 또 다른 질소 헤테로 원자를 포함할때 이 또다른 질소원자는 치환체(e)의 군에서 선택된 하나의 치환체를 갖거나 갖지 않는다)의 기의 군에서 선택되고 ; 치환체(c)는 C1∼C5알킬기, C1∼C5알콕시기, 하나 이상의 할로겐 치환체를 갖는 C1∼C5알킬기, 할로겐원자, 아미노기, C1∼C5알킬아미노기, 각 알킬부가 C1∼C5인 디알킬아미노기, 니트로기, 시아노기, 일반식 - CONR2(식중, R은 C1∼C5알킬기 또는 아릴기를 나타낸다)의 기 및 히드록시기의 군에서 선택되며 ; 치환체(d)는 C1∼C5알킬기, C1∼C5알콕시기 및 이중결합된 산소원자의 군에서 선택되고 ; 치환체(e)는 C1∼C5알킬기, C1∼C5알카노일기 C3∼C5알케노일기 및 C3∼C|5알키노일기의 군에서 선택되며 ; R7a수소원자 또는 비치환된 C1∼C10알킬기를 나타내고 ; W2는 메틸렌기 또는 카르보닐기를 나타내며 ; A는 시아노기, 카르복시기, C2∼C6알콕시카르보닐기, 카르바모일기 또는 일반식 -COOM(식중, M은 양이온을 나타낸다)의 기를 나타내고 ; X는 할로겐원자를 나타낸다.]
  21. 제20항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물이 (ⅰ) 하기 일반식(XLIX)의 화합물을 크로만-4위치의 옥소기를 히드록시기로 환원시키고, 히드록시기 및 3-수소원자를 제거하여 상응하는 2H-크로멘 화합물을 수득하고, 크로멘 이중결합을 수소화시키는 단계의 반응을 수행하고, 니트로기를 아미노기로 환원시킴으로써, 하기 일반식(XXXIV)의 화합물을 수득하고, (ⅱ) 수득된 일반식(XXXIV) 의 화합물을 디아조화시키고, 디아조화된 화합물을 일반식 CH2=CR7aA의 화합물로 메르바인 아릴화 반응시켜 일반식(Ⅱ) 의 화합물을 수득함으로써 제조됨을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00132
    (식중, R1,R2,R3,R4,R5,n,Ar R7a및 A는 제 20항에서 정의한 바와 같다.)
  22. 제20항에 있어서, (ⅰ) 하기 일반식(XLIX)의 화합물을 환원시켜 하기일반식(LIX) 의 화합물을 수득하고, (ⅱ) 수득된 일반식(LIX)의 화합물을 탈수시켜 하기 일반식(LIX)의 화합물을 수득하고, (ⅲ) 수득된 일반식(LIX)의 화합물을 수소화하여 하기 일반식(XXXIV)의 화합물을 수득하고, (ⅳ) 수득된 일반식(XXXIV)의 화합물을 디아조화시키고, 디아조화된 화합물을 일반식 CH2=CR7aA 의 화합물로 메르바인 아릴화반응시켜 일반식(II)의 화합물을 수득한 후에, 이를 제20항에 정의된 단계(a) 내지 (c)의 방법으로 반응시킴으을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00133
    Figure kpo00134
    (식중, R1,R2,R3,R4,R5,n 및 Ar은 제20항에서 정의한 바와 같다.)
  23. 제22항에 있어서, 단계(ⅱ)의 탈수반응이 (ⅱ-a) 일반식(LIX)의 화합물을 아실화하여 하기 일반식(LX)의 화합물을 수득하고, (ⅱ-b) 수득된 일반식(LX)의 화합물로부터 일반식 R11a-OH의 산을 제거하여 일반식(LIX)의 화합물을 수득함으로써 수행됨을 특징으로하는 방법.
    Figure kpo00135
    (식중, R1,R2,R3,R4,R5,n 및 Ar은 제22항에서 정의한 바와 같고, R11a는 아실기를 나타낸다.)
  24. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물의 -OR3기를 아실화 및/또는 가수분해하는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제20항 또는 제22항에 있어서, 수득된 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 -OR3기를 아실화 및/또는 가수분해하는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제20항 또는 제22항에 있어서, 수득된 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법.
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Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4873255A (en) * 1987-02-04 1989-10-10 Sankyo Company Limited Thiazolidinone derivatives, their preparation and their use
US5015661A (en) * 1988-08-09 1991-05-14 Hoffmann-La Roche Inc. Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods
GB8919417D0 (en) 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
JP2826379B2 (ja) * 1990-01-22 1998-11-18 三共株式会社 チアゾリジン誘導体を有効成分とする肥満性高血圧症治療剤
GB9023584D0 (en) * 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
FR2680512B1 (fr) * 1991-08-20 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9124513D0 (en) * 1991-11-19 1992-01-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
CA2082003A1 (en) * 1991-11-20 1993-05-21 David Laffan Process for the preparation of substituted pentaalkylchromenes
CA2089013A1 (en) * 1992-02-21 1993-08-22 Josef Heveling Process for the preparation of 6-hydroxy-2, 5, 7, 8- tetraalkyl-2-(4-aminophenoxymethyl) chromans
CA2089012A1 (en) * 1992-02-21 1993-08-22 Josef Heveling Process for the preparation of 6-hydroxy-2,5,7,8-tetra- alkyl-2-(4-aminophenoxymethyl) chromans
FR2696743B1 (fr) * 1992-10-12 1994-12-23 Adir Nouveaux composés de thiazolidine dione, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
US5594016A (en) * 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
JP2845743B2 (ja) * 1992-12-28 1999-01-13 三菱化学株式会社 新規なナフタレン誘導体
AU6114794A (en) * 1993-02-24 1994-09-14 Sankyo Company Limited Arteriosclerosis remedy
USRE39384E1 (en) 1993-09-01 2006-11-07 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted thiazolidinedione derivatives
RU2151145C1 (ru) * 1994-04-11 2000-06-20 Санкио Компани Лимитед Промежуточное соединение для получения гетероциклических соединений, обладающих антидиабетической активностью
JP3871354B2 (ja) * 1994-07-29 2007-01-24 株式会社フジモト・コーポレーション 新規な２−（ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体
US5703096A (en) * 1994-10-07 1997-12-30 Sankyo Company, Limited Oxime derivatives, their preparation and their therapeutic use
IL118474A (en) * 1995-06-01 2001-08-08 Sankyo Co Benzimideol derivatives and pharmaceutical preparations containing them
ZA973848B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
ZA973850B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, anti-hypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US5801173A (en) * 1996-05-06 1998-09-01 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5919782A (en) * 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE19619819A1 (de) * 1996-05-16 1997-11-20 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Thiazolidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltenden Arzneimittel
USRE39266E1 (en) * 1996-07-01 2006-09-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6114526A (en) * 1996-07-01 2000-09-05 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6372750B2 (en) 1996-07-01 2002-04-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5885997A (en) * 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5985884A (en) * 1996-07-01 1999-11-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
FR2760748A1 (fr) * 1997-03-14 1998-09-18 Rhodia Chimie Sa Procede de preparation de 2h-1-benzopyranes
AU8539298A (en) 1997-06-18 1999-01-04 Smithkline Beecham Plc Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea
FR2766820B1 (fr) * 1997-07-31 1999-10-22 Rhodia Chimie Sa Procede de preparation de 2h-1-benzopyranes et intermediaires de synthese utiles dans la mise en oeuvre du procede
AU752059B2 (en) 1997-10-27 2002-09-05 Dr. Reddy's Laboratories Limited Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BR9812772A (pt) * 1997-10-27 2000-10-10 Reddy Research Foundation "compostos tricìclicos inéditos e o seu emprego na medicina;processo para a sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos"
US6369067B1 (en) 1997-10-27 2002-04-09 Dr. Reddy's Research Foundation Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN1280574A (zh) 1997-10-27 2001-01-17 雷迪研究基金会 新的杂环化合物及其在医药中的应用、它们的制备方法和含有它们的药物组合物
US6265401B1 (en) 1997-10-27 2001-07-24 Reddy-Cheminor, Inc. Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6444816B1 (en) 1997-10-27 2002-09-03 Dr. Reddy's Research Foundation Fused 7-oxo-pyrimidinyl compounds, preparation, composition and use thereof
NZ504106A (en) * 1998-05-27 2003-02-28 Dr Fused Oxazine, Thiazine and pipyridine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AR023700A1 (es) 1998-11-12 2002-09-04 Smithkline Beecham Plc Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica que comprende un sensibilizador de insulina
KR100643833B1 (ko) 1998-11-12 2006-11-10 스미스클라인비이참피이엘시이 인슐린 감작제 및 다른 항당뇨병 약제의 개선된 방출을위한 제약 조성물
IL146104A0 (en) 1999-04-28 2002-07-25 Reddy Research Foundation Substituted bicyclic heterocyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
AU6016200A (en) * 1999-07-16 2001-02-05 Sankyo Company Limited Coumarone analogues
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US8268352B2 (en) * 2002-08-05 2012-09-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition for highly soluble drugs
US8216609B2 (en) * 2002-08-05 2012-07-10 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition of highly soluble drugs
US20080207711A1 (en) * 2007-02-28 2008-08-28 Rong Li Method for treating an ID2-related disorder
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
WO2010075517A2 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
CL2009002207A1 (es) 2008-12-23 2011-02-18 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de 3-hidroxi-5-(9h-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il, inhibidor de la replicacion de arn viral dependiente de arn; composicion farmaceutica; uso para el tratamiento de hepatitis c.
SG172363A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Synthesis of purine nucleosides
EP2445343B1 (en) 2009-06-25 2021-08-04 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds
AU2011207210A1 (en) 2010-01-22 2012-08-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions,kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of metabolic disorders
AP3515A (en) 2010-03-31 2016-01-11 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
WO2014068397A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Atlternatives (Cea) Combination of an anti-cancer agent such as a tyrosinekinase inhibitor and a stat5 antagonist, preferably a thiazolidinedione, for eliminating hematologic cancer stem cells in vivo and for preventing hematologic cancer relapse
WO2016071727A1 (en) 2014-11-04 2016-05-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis
US11273158B2 (en) 2018-03-05 2022-03-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH619701A5 (ko) 1975-08-07 1980-10-15 Bayer Ag
JPS5522636A (en) 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
DE3010504A1 (de) 1980-03-19 1981-10-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von 2-hydroxyalkylchromanen
JPS58118577A (ja) * 1982-01-07 1983-07-14 Takeda Chem Ind Ltd チアゾリジン誘導体
JPS58201775A (ja) 1982-05-17 1983-11-24 Kuraray Co Ltd ３，４−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾピラン誘導体の製造方法
PT79094B (en) * 1983-08-29 1986-08-14 Salk Inst For Biological Studi Grf analogs
JPS6051189A (ja) 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
JPS6136284A (ja) * 1984-07-27 1986-02-20 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
DE3674089D1 (de) 1990-10-18
EP0207581A3 (en) 1987-07-01
FI860832A0 (fi) 1986-02-26
DK87886A (da) 1986-08-27
FI82693C (fi) 1991-04-10
KR860006458A (ko) 1986-09-11
DK173350B1 (da) 2000-08-07
FI860832A (fi) 1986-08-27
IE58853B1 (en) 1993-11-17
IE860512L (en) 1986-08-26
ES552502A0 (es) 1988-03-16
DK87886D0 (da) 1986-02-25
EP0207581B1 (en) 1990-09-12
EP0207581A2 (en) 1987-01-07
CA1256106A (en) 1989-06-20
FI82693B (fi) 1990-12-31
US5104888A (en) 1992-04-14
AU5412286A (en) 1986-09-04
ES8802046A1 (es) 1988-03-16
AU588857B2 (en) 1989-09-28

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