JPH04210977A - チアゾリジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］

【産業上の利用分野】本発明は糖尿病薬および糖尿病合
併症薬としての作用を有する新規なチアゾリジン化合物
に関する。 ［０００２］

【従来の技術】血糖降下作用を有するチアゾリジン誘導
体としては、例えば特開昭５５−２２６３６号（特公昭
６２−４２９０３号）、特開昭６０−５１１８９号、特
開昭６１−３６２８４号、特開昭６２−５９８０号、Ｙ
。 ＫＡＷＡＭＡＴＳＵら、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌ
ｌ、、　３０巻、　　３５８０−３６００頁（１９８２
年）に記載されている。 ［０００３］

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、チアゾ
リジン化合物について種々研究した結果、新規チアゾリ
ジン化合物が優れた糖尿病薬および糖尿病合併症薬とし
ての作用を有することを見出して本発明を完成した。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は式％式％］

【４】 （） ［０００６］　　［式中、Ａは ［０００７］

【化５】 （ＩＩ） ［０００８］または ［０００９］

【化６】 （工ＩＩ） ［００１０１を示す。Ｗはメチレン基、カルボニル基ま
たは　式　−ｃ＝Ｎ−ｏｖで示される基（式中、■　は
水素原子、スルホ基、アシル基、または置換分を有して
いてもよいアルキル基を示す。）を示す。Ｕはメチレン
基を示す。あるいは、ＷとＵは一緒になって二重結合を
形成してもよい。Ｒ１は水素原子または炭素数１乃至８
個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を示す
。Ｒ２およびＲ４は同一または異なって水素原子または
炭素数１乃至８個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキル基を示す。Ｒ３は水素原子または炭素数１乃至１
０個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を示
す。Ｙｌ　およびＹ２は同一または異なって水素原子ま
たは水酸基の保護基を示す。ｎは１乃至３の整数を示す
。］を有するチアゾリジン化合物およびその塩に関する
。 ［００１１１ここに、Ｒ１が炭素数１乃至８個を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を示す場合、該ア
ルキル基としては例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ペ
ンチル、イソペンチル、ヘキシル、１，３−ジメチルブ
チル、ヘプチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−
エチルヘキシルのような炭素数１乃至８個、好適には１
乃至４個、最適にはメチル、を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル基をあげることができる。 ［００１２］Ｒ３が炭素数１乃至１０個を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル基を示す場合、該アルキル
基としては例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘ
キシル、１，１−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブ
チル、ヘプチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−
エチルヘキシル、１、１．３．３−テトラメチルブチル
、デシルのような炭素数１乃至１０個、好適には１乃至
４個、最適にはメチル、ｔ−ブチル、特にメチル、を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基をあげること
ができる。 ［００１３］Ｒ２およびＲ４が同一または異なって炭素
数１乃至８個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル基を示す場合、該アルキル基としては例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、５ｅｅ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル
、■、３−ジメチルブチル、ヘプチル、オクチル、１−
メチルヘプチル、２−エチルヘキシルのような炭素数１
乃至８個、好適には１乃至３個、最適にはメチル、を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基をあげること
ができる。 ［００１４］Ｖがアシル基を示す場合、該アシル基とし
ては例えば　■アセチル、プロピオニル、ブチリル、叶
ヘキサノイルのような炭素数２乃至６個、好適には２乃
至４個、最適にはアセチル、を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状の脂肪族アシル基；■ベンゾイル、ナフトイル、
３−メチルベンゾイル、２，４−ジメチルベンゾイル、
４−エチルベンゾイル、４−ブチルベンゾイル、ｐ−ア
ニソイル、４エトキシベンゾイル、４−ブトキシベンゾ
イル、３−クロロベンゾイル、２−ブロモベンゾイル、
４−フルオロベンゾイル、４−トリフルオロメチルベン
ゾイル、３−ニトロベンゾイル、２，４−ジニトロベン
ゾイル、サリチロイル、４−ヒドロキシベンゾイル、の
ような１乃至３個の０１−５アルキル、Ｃ１−５アルコ
キシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロ
キシを置換分として有していてもよい芳香族アシル基で
あり、好適にはベンゾイル、ナフトイルのような無置換
の芳香族アシル基；　■２−テノイル、３−フロイル、
ピコリノイル、２−ピリジンカルボニル、ニコチノイル
、イソニコチノイル、４−イソオキサゾールカルボニル
、１−（１，２，３−）リアゾリル）カルボニル、ピペ
リジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニルのよ
うな環内に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などの異種原
子の１個または同一もしくは異なる２個以上を含む５乃
至６員、好適には環内に窒素原子および／または酸素原
子の１個または同一もしくは異なる２個以上を含む５乃
至６員；の複素環アシル基をあげることができる。 ［００１５］Ｖが置換分を有していてもよいアルキル基
を示す場合、該アルキル基としては例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５
ｅＣ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、１
，３−ジメチルブチル、ヘプチル、オクチル、１−メチ
ルヘプチル、２−エチルヘキシルのような炭素数１乃至
８個、好適には１乃至４個、最適にはメチル、を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基をあげることがで
きる。■が置換分を有するアルキル基を示す場合、該置
換分としては例えば　■フェニル、ｐ−メチルフェニル
、ｍ−クロロフェニル、叶メトキシフェニルのようなＣ
１−５アルキル、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシを有し
ていてもよいアリール；　■カルボキシル；　■エトキ
シカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルのようなＣ２−
６アルコキシカルボニル、好適にはカルボキシル、をあ
げることができる。 ［００１６］ＹｌおよびＹ２が同一または異なって水酸
基の保護基を示す場合、該保護基としては反応における
保護基および生体に投与する際のプロドラッグ化のため
の生体内で加水分解され易い保護基であれば特に限定は
なく、例えば　■ホルミル、アセチル、プロピオニル、
ペンタノイルのようなＣ１−５アルキルカルボニル；ク
ロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセ
チルのようなハロゲン化Ｃ２−６アルキルカルボニル；
メトキシアセチルのようなＣ１−５アルコキシ化０２６
アルキルカルポニル；等の炭素数１乃至６個を有する脂
肪族アシル基：　■ベンゾイル、α−ナフトイルのよう
なアリールカルボニル；２−ブロモベンゾイル、４−ク
ロロベンゾイルのようなハロゲン化アリールカルボニル
；２、４．６−　トリメチルベンゾイル、４−トルオイ
ルのようなＣ１−５アルキル化アリールカルボニル；４
−アニソイルのようなＣ１−５アルコキシ化アリールカ
ルボニル；４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイ
ルのようなニトロ化アリールカルボニル；２−（メトキ
シカルボニル）ベンゾイルのようなＣ２−６アルコキシ
カルボニル化アリールカルホ゛ニル；ｐ−フェニルベン
ゾイルのようなアリール化アリールカルボニル；等の芳
香族アシル基：　■テトラヒドロピランー２−イル、３
−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシ
テトラヒドロピラン−４−イルのようなテトラヒドロピ
ラニル；テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メト
キシテトラヒドロチオピラン−４−イルのようなテトラ
ヒドロチオピラニル；テトラヒドロフラン−２−イルの
ようなテトラヒドロフラニル；テトラヒドロチオフラン
２−イルのようなテトラヒドロチオフラニル；等の複素
環基：　■トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソ
プロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、
メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシ
リル、トリイソプロピルシリルのようなトリＣ１−５ア
ルキルシリル；ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブ
チルシリル、ジフェニルイソプロピルシリルのような１
乃至２個のアリールで置換されたＣ１−５アルキルシリ
ル；等のシリル基：　■メトキシメチル、１，１−ジメ
チル１−トキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメ
チル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブ
トキシメチルのようなＣ１−５アルコキシ化メチル；２
−メトキシエトキシメチルのようなＣ１−５アルコキシ
化Ｃ１５アルコキシ化メチル；　２．２．２−トリクロ
ロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル
のようなハロゲン化Ｃ１−５アルコキシ化メチル；１−
エトキシエチル、■−メチルー１−メトキシエチル、■
−（イソプロポキシ）エチルのようなＣ１−５アルコキ
シ化エチル；等のアルコキシアルキル基：　■ベンジル
、フェネチル、３−フェニルプロピル、α−ナフチルメ
チル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチルのような
１乃至３個のアリールで置換されたＣ１−５アルキル；
４−メチルベンジル、２．４．６−トリメチルベンジル
、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ク
ロロベンジル、４−ブロモベンジルのようなＣ１−５ア
ルキル、Ｃ１−５アルコキシ、ニトロ、ハロゲンでアリ
ール環が置換された１乃至３個のアリールで置換された
Ｃ１−５アルキル；等のアラルキル基：　■メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、イソブトキシカルボニ
ルのようなＣ２−６アルコキシカルボニル；２、２．２
−）リクロロエトキシ力ルポニル、２−トリメチルシリ
ルエトキシカルボニルのようなハロゲンまたはトリＣ１
−５アルキルシリルで置換されたＣ２−６アルコキシカ
ルポニル；等の炭素数２乃至６個を有するアルコキシカ
ルボニル基：　■スルホ基：であり、好適には炭素数１
乃至６個を有する脂肪族アシル基、芳香族アシル基、ス
ルホ基、であり、更に好適には炭素数２乃至４個を有す
る脂肪族アシル基、無置換芳香族アシル基、スルホ基、
であり、最適には炭素数２乃至４個を有する脂肪族アシ
ル基、特にアセチル基、をあげることができる。 ［００１７］本発明の前記一般式（Ｉ）を有する目的化
合物は、常法にしたがって塩とすることができる。その
ような塩としてはチアゾリジン環の３位並びにＹｌ　お
よび／またはＹ２が水素原子である場合等に、例えばリ
チウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属の
塩；カルシウム、バリウムのようなアルカリ土類金属の
塩；アルミニウム塩；あるいはリジン、アルギニンのよ
うな塩基性アミノ酸の塩等をあげることができる。また
、塩が例えばアルカリ金属の塩を示すときには、そのモ
ノ、ジもしくはトリ塩等の形にすることができる。ある
いは、Ｗが式−Ｃ＝Ｎ−ＯＨである場合に、臭化水素酸
、塩酸などのハロゲン化水素酸、硝酸、硫酸のような鉱
酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸
のようなアルキルスルホン酸；ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸のような芳香族スルホン酸；酢酸
、蓚酸のような有機カルボン酸；グルタミン酸、アスパ
ラギン酸のような酸性アミノ酸の塩等をあげることがで
きる。好適には薬理上許容しうる塩である。 ［００１８］なお、前記一般式（Ｉ）を有する化合物に
おいて、チアゾリジン環の５位の炭素原子およびＲ１が
アルキル基である場合に、Ｒ１が結合している炭素原子
がそれぞれ不斉炭素原子であり、それらに基づく各異性
体もまた本発明の化合物に包含される。 ［００１９］さらに、式（Ｉ）中のチアゾリジン部分に
ついては、以下に示すような互変異性体が考えられるが
、これらは全て単一の式（Ｉ）で表現している。 ［００２０１

【化７］ ［００２１１前記一般式（Ｉ）を有する化合物において
、好適にはＡは ［００２２］ 【化８】 （ＩＩ） ［００２３］または ［００２４］

【化９】 （ＩＩＩ） ［００２５］を示す。 ［００２６］Ｗはメチレン基、カルボニル基または式　
−Ｃ＝Ｎ−ＯＶで示される基（式中、■は水素原子、炭
素数１乃至４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル基であり、該アルキル基は置換分として　■Ｃ１−
５アルキルを有していてもよいアリール；　■カルボキ
シル；　■Ｃ２−６アルコキシカルポニル；を有してい
てもよい。）を示す。Ｕはメチレン基を示す。Ｒ１は水
素原子または炭素数１乃至４個を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル基を示す。Ｒ２およびＲ４は同一ま
たは異なって水素原子または炭素数１乃至３個を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を示す。Ｒ３は水
素原子または炭素数１乃至４個を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル基を示す。ＹｌおよびＹ２は同一ま
たは異なって水素原子、炭素数１乃至６個を有する脂肪
族アシル基、芳香族アシル基またはスルホ基を示す。ｎ
は１または２を示す。 ［００２７］前記一般式（Ｉ）を有する化合物において
、更に好適には、Ａは ［００２８］

【化１０】 （ＩＩ） ［００２９］または ［００３０１

【化１１］ （ＩＩＩ） ［００３１１を示す。Ｗはメチレン基または式　＝Ｃ＝
Ｎ−ＯＶで示される基（式中、■は水素原子、炭素数１
乃至４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基
であり、該アルキル基は置換分としてカルボキシルを有
していてもよい。）を示す。Ｕはメチレン基を示す。Ｒ
１は水素原子または炭素数１乃至４個を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル基を示す。Ｒ２およびＲ４は
同一または異なって水素原子または炭素数１乃至３個を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を示す。Ｒ
３は水素原子または炭素数１乃至４個を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル基を示す。ＹｌおよびＹ２は
同一または異なって水素原子、炭素数２乃至４個を有す
る脂肪族アシル基、無置換芳香族アシル基またはスルホ
基を示す。ｎは１または２を示す。 ［００３２］前記一般式（Ｉ）を有する化合物において
、最適には、Ａは ［００３３］ 【化１２】 （ＩＩ）

【００３４】または ［００３５］

【化１３】 （ＩＩＩ） ［００３６］を示し、特に ［００３７］

【化１４】 （ＩＩＩ） ［００３８］を示す。Ｗはメチレン基または式　二ＣＮ
−０Ｖで示される基（式中、■は水素原子、カルボキシ
メチル基または１−力ルボキシ−１−メチルエチル基を
示し、特に水素原子を示す。）を示し、特にメチレン基
を示す。Ｕはメチレン基を示す。Ｒ１はメチル基を示す
。 Ｒ２およびＲ４は同一または異なって水素原子またはメ
チル基を示す。Ｒ３はメチル基またはｔ−ブチル基を示
し、特にメチル基を示す。ＹｌおよびＹ２は同一であっ
て水素原子または炭素数２乃至４個を有する脂肪族アシ
ル基を示し、特に水素原子またはアセチル基を示す。ｎ
は１を示す。 ［００３９］本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物
の具体例としては、例えば下記の表に記載する化合物を
あげることができる。表１ ［００４０１

【化１５］ 【００４１】 化合物　ＲＩＲ２Ｒ３Ｒ４Ｗｎ 番号 １−Ｉ　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　
　ＣＨ２１２Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　
　ＣＨ２２３Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　
　Ｃ＝０　　　　　　　　　１４　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ
　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　Ｃ＝ＮＯＨ１５Ｍｅ　　　
Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　Ｃ＝ＮＯＣＯＭｅ　　
　　　　　１６　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　
Ｍｅ　　　Ｃ＝ＮＯＣＯＰｈ　　　　　　　１７　　　
Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　Ｃ＝ＮＯＭ
ｅ　　　　　　　　１８　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　Ｍ
ｅ　　　Ｍｅ　　　Ｃ＝ＮＯＣＨ２Ｐｈ　　　　　　　
１９　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　
Ｃ＝ＮＯＣＨ２ＣｓＨ４Ｍｅ（Ｐ）　　　１１０　　　
Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　Ｃ＝ＮＯＣ
Ｈ２ＣＯＯＨ１１１Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　Ｍ
ｅ　　　Ｃ＝ＮＯＣＨ２ＣＯＯＥｔ　　　　　１１２　
　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　Ｃ＝Ｎ
ＯＣＭｅ２ＣＯＯＨ１１３Ｍｅ　　　　ＨｔＢｕ　　　
　ＨＣＨ２１１４Ｍｅ　　　　ＨｔＢｕ　　　　ＨＣＨ
２２１５Ｍｅ　　　　ＨｔＢｕ　　　　ＨＣ＝０　　　
　　　　　　１１６　　　Ｍｅ　　　　ＨｔＢｕ　　　
　ＨＣ＝ＮＯＨ１１７Ｅｔ　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　
Ｍｅ　　　ＣＨ２１１８ｉＢｕ　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　
　　Ｍｅ　　　ＣＨ２１１９ｉＢｕ　　　Ｍｅ　　　Ｍ
ｅ　　　Ｍｅ　　　Ｃ＝０　　　　　　　　　１２０　
　　Ｐｎ　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　ＣＨ２
１２１ＨＭｅ　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　ＣＨ２１２２
Ｍｅ　　　　ＨｉＰｒ　　　　ＨＣＨ２１２３ｉＢｕ　
　　　ＨｔＢｕ　　　　ＨＣＨ２１２４０ｃ　　　Ｍｅ
　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　ＣＨ２１２５０ｃ　　　Ｍ
ｅ　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　Ｃ＝０　　　　　　　　
　１２６　　　Ｍｅ　　　　ＨＴＭＢ　　　　ＨＣＨ２
１２７　　　　Ｍｅ　　　　ＨＴＭＢ　　　　ＨＣＨ２
２２８Ｍｅ　　　　ＨＴＭＢ　　　　ＨＣ＝０　　　　
　　　　　　　１２９　　　　Ｍｅ　　　　ＨＴＭＢ　
　　　ＨＣ＝ＮＯＨ１３０ｉＢｕ　　　　ＨＴＭＢ　　
　　ＨＣ＝ＮＯＣＨ２ＣＯＯＨ１３１０ｃ　　　　ＨＴ
ＭＢ　　　　ＨＣ＝ＮＯＣＨ２ＣＯＯＥｔ　　　　　　
１表２ ［００４２］

【化１６】 ［００４３］ 化合物　Ｙ’　　Ｙ２Ｒ’　　Ｒ２Ｒ３Ｒ４Ｗ　　　　
　　　　　ｎ番号 ２−Ｉ　　　　ＨＨＭｅＭｅＭｅＭｅ　　　ＣＨ２１２
ＨＨＭｅＭｅＭｅＭｅ　　　ＣＨ２２３ＨＨＭｅＭｅＭ
ｅＭｅ　　　Ｃ＝０　　　　　　　１４　　　　ＨＨＭ
ｅ　　Ｍｅ　　Ｍｅ　　Ｍｅ　　　Ｃ＝ＮＯＨ１５ＨＨ
Ｍｅ　　Ｍｅ　　Ｍｅ　　Ｍｅ　　　Ｃ＝ＮＯＭｅ　　
　　　　　１６　　　　ＨＨＭｅ　　Ｍｅ　　Ｍｅ　　
Ｍｅ　　　Ｃ＝ＮＯＣＨ２ＣＯＯＨ１７ＨＨＭｅ　　Ｍ
ｅ　　Ｍｅ　　Ｍｅ　　　Ｃ＝ＮＯＣ（Ｍｅ）２ｃＯＯ
Ｈ１８ＨＨＥｔＭｅＭｅＭｅ　　　ＣＨ２１９ＨＨＭｅ
ＨｔＢｕＨＣ＆　　　　　　　　　１１０ＨＨＨＨＨＨ
ＣＨ２１ １１ＨＨｉＢｕ　　　ＨＨＨＣ＝０　　　　　　　１１
２　　　Ａｃ　　Ａｃ　　Ｍｅ　　Ｍｅ　　Ｍｅ　　Ｍ
ｅ　　　ＣＨ２１１３Ａｃ　　Ａｃ　　Ｍｅ　　Ｍｅ　
　Ｍｅ　　Ｍｅ　　　ＣＨ２２１４Ａｃ　　Ａｃ　　Ｍ
ｅ　　Ｍｅ　　Ｍｅ　　Ｍｅ　　　Ｃ＝０　　　　　　
　１１５　　　Ａｃ　　Ａｃ　　Ｅｔ　　Ｍｅ　　Ｍｅ
　　Ｍｅ　　　Ｃ＝ＮＯＨ１１６Ａｃ　　　ＨＭｅ　　
Ｍｅ　　Ｍｅ　　Ｍｅ　　　ＣＨ２１１７Ｓｕ　　　Ｈ
ＭｅＭｅＭｅＭｅ　　　ＣＨ２１１８ＨＡｃ　　Ｍｅ　
　Ｍｅ　　Ｍｅ　　Ｍｅ　　　ＣＨ２１１９ＨＳｕ　　
Ｍｅ　　Ｍｅ　　Ｍｅ　　Ｍｅ　　　ＣＨ２１２０Ｓｕ
　　Ｓｕ　　Ｍｅ　　Ｍｅ　　Ｍｅ　　Ｍｅ　　　ＣＨ
２１２１Ｂｚ　　Ｂｚ　　Ｍｅ　　Ｍｅ　　Ｍｅ　　Ｍ
ｅ　　　ＣＨ２１なお、表１および２において、Ｍｅ＝
メチル；　　Ｅｔ＝エチル；　　１Ｐｒ＝イソプロピル
；　　１Ｂｕ＝イソブチル；　ｔＢｕ＝ターシャリ−ブ
チル；　　Ｐｎ＝ペンチル；Ｏｃ・オクチル；ＴＭＢ＝
１．１．３．３−テトラメチルブチル；　　ｐｈ＝フェ
ニル；Ａｃ＝アセチル；　Ｓｕ＝スルホ；　　Ｂｚ＝ベ
ンゾイル；を表示する。 本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物において、好
適には表１の化合物番号１−１．１−２および１−４並
びに表２の化合物番号２−１．２−４．２−１２．２−
１３．２−１７および２−１９であり、更に好適には表
１の化合物番号１−１並びに表２の化合物番号２−１お
よび２−１２であり、最適には表１の化合物番号１−１
である。 ［００４４］本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物
において、 反応（１） Ａが式（ＩＩＩ）である化合物は例えば特開昭６０−５
１１８９号、同６１−３６２８４号および同６２−５９
８０号に記載されている公知の一般式 ［００４５］

【１７】 ［００４６］　　（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４，Ｗ
、　Ｕおよびｎは前述したものと同意義を示す。）を有
する化合物を酸化反応に付することによって得られる。 反応は前記の原料化合物を塩化第二鉄、臭化第二鉄、硫
酸第二鉄のような三価の鉄の塩類；硫酸銅、塩化第二銅
、酢酸第二銅のような二価の銅の塩類；　２．２．６．
６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、２．２．
６．６−テトラメチル−４−オキソピペリジン−１−オ
キシルのようなＮ−オキシルで示される有機フリーラジ
カル類；と接触させることによって行われる。通常は原
料化合物１　モルに対して酸化剤０．５　　乃至１５モ
ル、好適には２　乃至８　モル、を使用するのが好まし
い。反応はアセトン、メチルエチルケトンのようなケト
ン類；メタノール、エタノールのようなアルコール類；
またはこれらの有機溶剤と水との混合溶剤の存在下で行
われる。反応温度は特に限定はないが通常０　乃至５０
℃、好適には１５乃至３０℃、である。反応時間は反応
温度、使用される原料化合物、反応試薬などによって異
なるが、通常　数分　乃至３０時間、好適には３　分乃
至２０時間、である。 ［００４７］反応（２） 次に、Ａが式（ＩＩ）であり、ＹｌおよびＹ２が水素原
子である化合物は、前記の反応（１）で得られた化合物
を還元反応に付することによって得られる。反応は前記
の反応（１）で得られた化合物を水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素カリウムのような水素化ホウ素金属化
合物と接触させることによって行われる。通常は前記の
反応（１）で得られた化合物１モルに対して還元剤を１
乃至　２０　　モル、好適には大過剰、使用するのが好
ましい。反応は通常溶剤の存在下で行われる。使用され
る溶剤としては本反応に関与しなければ特に限定はなく
、例えばメタノール、エタノール、プロパツール、ブタ
ノール、エチレングリコールモノメチルエーテルのよう
なアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエーテル類；が好ましい。反応温度、反応時間など
の反応条件は用いられる原料化合物、反応試薬、溶剤な
どによって異なるが、通常０　乃至１００℃で、数分乃
至　３０時間である。 ［００４８］反応（３） なお、前記の反応（２）において、Ｗがカルボニル基で
ある場合、該カルボニル基はそのままでもよいが、好ま
しくは保護しておいて還元反応に付すのがよい。カルボ
ニル基の保護基としては還元反応で影響を受けないもの
であれば特に限定はなく、例えばエチレンジオキシ、ト
リメチレンジオキシ、エチレンジチオ、トリメチレンジ
チオのような式　−Ｘ　−（ＣＨ２）　Ｉ）　　Ｘ　　
　（式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示し、ｐは２
または３　の整数を示す）を有する通常のカルボニル基
の保護基をあげることができる。このような保護基はエ
チレングリコール、トリメチレングリコール、エチレン
ジチオグリコール、トリメチレンジチオグリコールなど
の対応するグリコール類を塩酸、硫酸のような酸触媒の
存在下で接触させることによって得られる。このように
してカルボニル基を保護した後、還元反応に付し、次い
で保護基を常法により除去するすることによって目的化
合物が得られる。 ［００４９］反応（４） 更に、Ｗが式　＝Ｃ＝Ｎ−ＯＶで示される基（式中、■
は前述したものと同意義を示す。）である場合、該基は
そのままで前記の反応（２）の還元反応に付しても目的
化合物は得られる。しかし、好ましくは前記の反応（３
）で得られたＷがカルボニル基である化合物を通常のオ
キシム化剤、例えば式　Ｒ２Ｎ　　ＯＶ　（式中、■は
前述したものと同意義を示す。）で示されるヒドロキシ
ルアミン類またはこれの無機酸塩、有機酸塩と接触させ
ることによって得られる。反応は特開昭６２−５９８０
号に記載の方法に準じて行われる。すなわち、前記の反
応（３）で得られたＷがカルボニル基である化合物と例
えば式　Ｒ２Ｎ　　ＯＶ　（式中、■は前述したものと
同意義を示す。）で示されるヒドロキシルアミン類との
反応において、その使用モル比は特に限定されないが、
通常前者に対して後者を等モル乃至大過剰使用するのが
よく、好ましくは１　乃至５０モルである。式　Ｒ２Ｎ
　　ＯＶ（式中、■は前述したものと同意義を示す。）
で示されるヒドロキシルアミン類が無機酸との塩類であ
るときは反応に際しては、脱酸剤を使用してもよい。そ
のような脱酸剤としては例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物または炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩な
どが好適である。その使用モル比は該無機酸塩類に対し
て脱酸剤は等モル以下でよい。反応は通常、溶剤の存在
下で行われる。使用される溶剤としては本反応に関与し
なければ特に限定はなく、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパツール、ブタノール、エチレングリコールモ
ノメチルエーテルのようなアルコール類；テトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類；ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジ
メチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホラ
ンのようなスルホン類；トリエチルアミン、ピリジンの
ような有機塩基類；または水；あるいはこれらの混合溶
剤があげられる。反応温度、反応時間などの反応条件は
用いられる原料化合物、反応試薬、溶剤などによって異
なるが、通常０　乃至１００　　℃で、数分乃至　約１
０日である。 ［００５０１反応（５） または、Ｗがカルボニル基である化合物はＷが式　−Ｃ
Ｎ−ＯＶで示される基（式中、■は前述したものと同意
義を示す。）を有する化合物を、所望により酸で処理す
ることにより得られる。使用される酸としては、例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸のような無機酸が好適である。 反応は通常、溶剤の存在下で好適に行われる。使用され
る溶剤としては本反応に関与しなければ特に限定はなく
、例えばメタノール、エタノール、プロパツール、ブタ
ノール、エチレングリコールモノメチルエーテルのよう
なアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのよ
うなスルホキシド類；スルホランのようなスルホン類；
トリエチルアミン、ピリジンのような有機塩基類；また
は水；あるいはこれらの混合溶剤があげられる。反応温
度、反応時間などの反応条件は用いられる原料化合物、
反応試薬、溶剤などによって異なるが、通常２０乃至１
００　　℃で、数分　乃至　数日である。 ［００５１１反応（６） 次にＹｌおよびＹ２が水素原子である化合物を水酸基の
保護基で保護する反応は常法にしたがって行われる。す
なわち、水酸基の保護基が脂肪族アシル基、芳香族アシ
ル基の場合は、アシル化剤と反応させることによって行
われる。反応は特開昭６２−５９８０号に記載の方法に
準じて行われる。すなわち、アシル化剤としては該アシ
ル基に相当する有機酸またはその酸無水物もしくは酸ハ
ロゲン化物のような有機酸の反応性誘導体を用いて行わ
れる。 原料化合物とアシル化剤との割合は特に限定はないが、
原料化合物１　モルに対して等モルより過剰のアシル化
剤を用いるのがよく、好ましくは原料化合物１　モルに
対し、アシル化剤１　乃至１０モルである。反応は通常
、溶剤の存在下で行われる。使用される溶剤としては反
応に関与しないものであれば特に限定はなく、例えばエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類；ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタ
ンのような脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロ
ホルムのようなハロゲン化炭化水素類；ピリジン、トリ
エチルアミンのような有機塩基類；ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチル
スルホキシドのようなスルホキシド類；スルホランのよ
うなスルホン類；または水；あるいはこれらの混合溶剤
があげられる。反応温度、反応時間などの反応条件は用
いられる原料化合物、反応試薬、溶剤などによって異な
るが、通常０　乃至１００　　℃で、数分　乃至　約２
０時間である。 ［００５２］水酸基の保護基がテトラヒドロピラニル、
テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テ
トラヒドロチオフラニルのような複素環基である場合は
、反応はジヒドロピラン、ジヒドロチオピラン、ジヒド
ロチオフェン、４−メトキシ−５，６−ジヒドロ（２Ｈ
）ピランのような複素環化合物を用いて行われる。反応
は少量の酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、オキシ塩化リ
ンのような無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフル
オロ酢酸、ピクリン酸、ベンゼンスルホン酸のような有
機酸の存在下で行われる。反応は好ましくは溶剤の存在
下で行われる。使用される溶剤としては反応に関与しな
いものであれば特に限定はなく、例えばテトラヒドロフ
ランのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニト
リル類；クロロホルム、塩化メチレンのようなハロゲン
化炭化水素類；ジメチルホルムアミドのようなジアルキ
ルホルムアミド類；をあげることができる。反応温度、
反応時間などの反応条件は用いられる原料化合物、反応
試薬、溶剤などによって異なるが、通常０℃　乃至　室
温程度で、３０分　乃至　約８　時間である。 ［００５３］水酸基の保護基がシリル基の場合は、トリ
メチルシリルクロリド、ジメチル−ｔ−ブチルシリルク
ロリド、ジフェニル−ｔ−ブチルシリルクロリドのよう
なシリル化合物を用いて行われる。反応はトリエチルア
ミン、ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、ピリジ
ンのような有機塩基またはリチウムスルフィドのような
スルフィド化合物の存在下で行われる。反応は反応は好
ましくは溶剤の存在下で行われる。使用される溶剤とし
ては反応に関与しないものであれば特に限定はなく、例
えばテトラヒドロフランのようなエーテル類；アセトニ
トリルのようなニトリル類；クロロホルム、塩化メチレ
ンのようなハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミ
ドのようなジアルキルホルムアミド類；　トリエチルア
ミン、ピリジンのような有機塩基；をあげることができ
る。反応温度、反応時間などの反応条件は用いられる原
料化合物、反応試薬、溶剤などによって異なるが、通常
０℃　乃至　室温　程度で、３０分　乃至　約８　時間
である。 ［００５４］水酸基の保護基がアルコキシアルキル基ま
たはアラルキル基の場合は、反応はアルコキシアルキル
化剤またはアラルキル化剤と反応させることによって行
われる。反応は特開昭６２−５９８０号に記載の方法に
準じて行われる。すなわち、アルコキシアルキル化剤と
しては、例えばクロロメチルメチルエーテルのようなア
ルコキシアルキルハライド（好適にはプロミド）を用い
て行われる。アラルキル化剤としては、例えばベンジル
クロリド、ベンジルプロミドのようなアラルキルハライ
ド（好適にはプロミド）を用いて行われる。原料化合物
とアルコキシアルキル化剤またはアラルキル化剤との割
合は特に限定はないが、原料化合物１　モルに対して等
モルより過剰のアルコキシアルキル化剤またはアラルキ
ル化剤を用いるのがよく、好ましくは原料化合物１　モ
ルに対し、アルコキシアルキル化剤またはアラルキル化
剤１　乃至１０モルである。反応は塩基の存在下で行わ
れる。使用される塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど
のアルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩；水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどの水酸化
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属；水素化ナトリ
ウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属；ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ
ｅｒｔブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；ブ
チルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リ
チウム化合物；リチウムジイソプロピルアミド、リチウ
ムジシクロヘキシルアミドなどのリチウムジアルキルア
ミド；ピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基；が
あげられるが、好適には炭酸カリウムのようなアルカリ
金属炭酸塩である。原料化合物と塩基の割合は原料化合
物１　モルに対し、塩基１　乃至１０モルである。　反
応は通常、溶剤の存在下で行われる。使用される溶剤と
しては反応に関与しなければ特に限定はなく、例えばエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエーテル類；ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンの
ような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロ
ロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；メタノール、
エタノール、　ｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコー
ル類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類
；ピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基類；ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなア
ミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類
；スルホランのようなスルホン類；または水；あるいは
これらの混合溶剤があげられる。反応温度、反応時間な
どの反応条件は用いられる原料化合物、反応試薬、溶剤
などによって異なるが、通常　−１０乃至　１００　　
℃で、数分乃至　数日である。 ［００５５］水酸基の保護基がアルコキシカルボニル基
の場合は、アルコキシカルボニルクロリドのようなアル
コキシカルボニルハライドと反応させることによって行
われる。反応はトリメチルアミン、トリエチルアミン、
ピリジンのような有機塩基類などの塩基の存在下で行わ
れる。反応は通常、溶剤の存在下で行われる。使用され
る溶剤としては反応に関与しなければ特に限定はなく、
例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン
のような芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン、シク
ロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ピリジン、トリ
エチルアミンのような有機塩基類；ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチル
スルホキシドのようなスルホキシド類；スルホランのよ
うなスルホン類；などの不活性有機溶剤ががあげられる
。反応温度、反応時間などの反応条件は用いられる原料
化合物、反応試薬、溶剤などによって異なるが、通常０
　至５０℃で、数分　乃至数日である。 ［００５６］水酸基の保護基がスルホ基の場合は、スル
ホ化剤と反応させることによって行われる。反応は特開
昭６２−１２３１８６号に記載の方法に準じて行われる
。すなわち、ピリジン、ピコリン、ルチジン、トリエチ
ルアミンのような有機塩基の存在下でクロロスルホン酸
と接触させることによって行われる。原料化合物とクロ
ロスルホン酸の割合は特に限定はないが原料化合物１モ
ルに対し、クロロスルホン酸０．５　　乃至１０モルで
ある。反応は溶剤の存在下で好適に行われる。使用され
る溶剤としては反応に関与しなければ特に限定はなく、
例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類；酢酸エチルのようなエステル類；アセトニト
リルのようなニトリル類；またはこれらの混合溶剤があ
げられる。 反応温度、反応時間などの反応条件は用いられる原料化
合物、反応試薬、溶剤などによって異なるが、通常５０
乃至　１００℃で、１０分　乃至２　時間である。 （００５７］あるいは脱水剤の存在下、原料化合物と硫
酸によるエステル化反応で製造してもよい。脱水剤とし
てはＮ、　Ｎ、−ジシクロへキシルカルボジイミド（Ｄ
ＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミドもしくはその塩酸塩のような鉱酸塩
で例示されるカルボジイミド類があげられるが、１−（
３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ
ミドの塩酸塩が好適である。該エステル化反応において
、原料化合物と硫酸との使用モル比は原料化合物１　モ
ルに対し、硫酸１乃至５モル、好適には１　乃至２　モ
ルである。また、原料化合物と脱水剤との使用モル比は
原料化合物１　モルに対し、脱水剤１　乃至１０モル、
好適には３　乃至６モルである。反応は通常、溶剤の存
在下で行われる。使用される溶剤としては反応に関与し
なければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類；ジクロロメタン、
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；アセトニ
トリルのようなニトリル類；ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホ
キシドのようなスルホキシド類；スルホランのようなス
ルホン類；または水；あるいはこれらの混合溶剤があげ
られるが、特にアミド類が好適である。反応温度、反応
時間などの反応条件は用いられる原料化合物、反応試薬
、溶剤などによって異なるが、通常０　乃至５０℃、好
適には室温付近であり、約１０分乃至２　日、好適には
１　乃至３　時間、である。 ［００５８］反応終了後、各反応の目的化合物は必要に
応じて、常法、例えばカラムクロマトグラフィー、再結
晶法、再沈澱法などによって精製することができる。例
えば、反応混合物に溶剤を加えて抽出し、抽出液より溶
剤を留去する。得られた残渣をシリカゲル等を用いたカ
ラムクロマトグラフィーに付すことによって精製し、目
的化合物の純品を得ることができる。特に、異性体の分
離は適切な時期に慣用の分離精製手段により行うことが
できる。 ［００５９］

【作用】本発明のチアゾリジン化合物は遺伝的高血糖症
動物を用いた試験系において血糖降下作用を示した。ま
た、Ｖａｒｍａらの方法［Ｓ、　Ｄ、　Ｖａｒｍａ　　
およびＪ、Ｈ，Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ
、Ｐｈａｒｍａｃ、、　２５巻、　２５０５頁（１９７
６年）］に準じた試験系において、アルドース還元酵素
阻害作用を示した。したがって、人の高脂血症、糖尿病
およびそれらの合併症、例えば糖尿病性白内障、糖尿病
性神経障害などの治療に有用であることが期待される。 ［００６０１本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物
は種々の形態で投与される。その投与形態としては例え
ば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等によ
る経口投与または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下）、点
滴剤、廃剤等による非経口投与をあげることができ、眼
粘膜投与としては点眼剤、眼軟膏剤が好ましい。これら
の各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩
壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コー
ティング剤などの医薬の製剤技術分野において通常使用
しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。 その投与量は症状、年令、体重、投与方法および剤型等
によって異なるが、例えば高脂血症および／または糖尿
病およびそれらの合併症の治療剤として用いる場合は通
常は成人に対して１日５　ｍｇ乃至５０００ｍｇ　　を
投与することができる。 ［００６１１

【実施例］次に実施例をあげて本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例１゜ ５−（４−［２−メチル−２−ヒドロキシ−４−（３，
５，６−トリメチルー１．４−ベンゾキノン−２−イル
）ブトキシ］ベンジル）−２，４−ジオキソチアゾリジ
ン５−　［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テ
トラメチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル］−
２゜４−ジオキソチアゾリジン６．３　ｇをアセトン５
０　ｍｌ　　に溶解し、次いで水冷下で撹拌しながら塩
酸酸性塩化第二鉄水溶液（ＦｅＣ１３・６Ｈ２０として
約６５ｗｔ％、濃塩酸として約３５ｗｔ％）　１５　ｍ
ｌを滴下した後、室温で一夜放置した。反応終了後、反
応混合物に水５００　　ｍｌを加えて希釈した後、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液より溶剤を留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液；ベンゼン：酢酸エチル−５：１）に付して
精製すると軟化点５５−６５　　℃を有する黄色粉末状
の目的化合物４．２ｇ　が得られた。 核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ　、重アセトン）１、
３５　（３Ｈ，ｓ）、１．５−１．８５　（２Ｈ，ｍ）
、１．９７　（６Ｈ，ｓ）、２．０５（３Ｈ。 Ｓ）、２．４−２．９（２Ｈ，ｎｄ）、３．１１（ＬＨ
，ｄｄ、　Ｊ＝９および１５Ｈｚ）、３．４５（ＬＨ，
ｄｄ、　Ｊ＝３および１５Ｈｚ）、３．８５（２Ｈ，ｂ
ｒ、　）、４．８０（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝３および９Ｈ
ｚ）、６．９０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２
５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。 ［００６２］実施例２゜ ５−（４−［２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシイミノ−
２−メチル−４−（３，５，６−）リスチル−１，４−
ベンゾキノン−２−イル）ブトキシ］ベンジル）−２，
４−ジオキソチアゾリジン５−　［４−（６−ヒドロキ
シ−４−ヒドロキシイミノ−２，５，７，８−テトラメ
チルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル］−２，４
−ジオキソチアゾリジン２ｇ、アセトン１５ｍ１および
塩酸酸性塩化第二鉄水溶液（ＦｅＣ１３・６Ｈ２０とし
て約６５ｗｔ％、濃塩酸として約３５ｗｔ％）　５　ｍ
ｌ　　を用いて実施例１．と同様に行った結果、軟化点
８０−８５℃を有する黄色粉末状の目的化合物０．７４
ｇが得られた。 核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ　、　ＤＭＳＯｄ６）
１、１９　（３Ｈ，ｓ）、１．７９（３Ｈ，ｂｒ、　ｓ
）、１．８４（３Ｈ，ｂｒ、　Ｓ）、１．９７（３Ｈ。 Ｓ）、２．８−３．０　（２Ｈ，ｍ）、３、０３　（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝９および１４Ｈ７）、３．２５−３．
４（ＬＨ，ｎｄ）、３．５３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ
）、 ３、６２　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、４．７−４．
８５（ＩＨ，ｂｒ、重水添加で消失）、４、８５　（Ｌ
Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝４および９Ｈｚ）、６．７１（２Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０９（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝
８．５Ｈｚ）、 １１、４１　（ＬＨ，Ｓ、重水添加で消失）、１１．９
９（ＬＨ，ｓ、重水添加で消失）。 ［００６３］実施例３゜ ５−（４−［４−（２，５−ジヒドロキシ−３，４，６
−）リメチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル
ブトキシロベンジル）−２，４−ジオキソチアゾリジン
５−　［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（３
，５，６−）リスチル−１，４−ベンゾキノン−２−イ
ル）ブトキシ］ベンジル）−２，４−ジオキソチアゾリ
ジン１　ｇをエタノール１０ｍ１に溶解し、次いで水冷
下で撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム１６５　ｍｇ
を加え、次いで室温で３０分間撹拌した。反応終了後、
反応混合物を氷水１００ｍ１および３５％塩酸０．６ｍ
ｌの混合液に加えると白色結晶が析出した。この結晶を
ろ取し五酸化燐上で減圧乾燥すると融点８４−８８　　
℃を有する黄色粉末状の目的化合物０．９ｇが得られた
。核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ　、　ＤＭＳＯ−６
６）　１．２４（３Ｈ，ｓ）、１．５−１．６５　（２
Ｈ，ｍ）、２．０３　（６Ｈ，ｓ）、２．０５（３Ｈ，
ｓ）、２．５８−２．６５　（２Ｈ，ｍ）　、３．０５
　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝９および１４Ｈ２）、３．２５
−３．３５　（ＬＨ，ｎｄ）　、３．７４および３．７
８（２Ｈ，ＡＢ型、Ｊ＝９Ｈｚ）、４．６６（ＬＨ，ｓ
、重水添加で消失）、４．８６　（ＬＨ，ｄｄ、　、Ｔ
＝４および９Ｈｚ）　、６．８８　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝
９Ｈｚ）、７．１５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、７．
２４（ＬＨ，ｓ、重水添加で消失）、７．２６　（ＩＨ
，ｓ、重水添加で消失）、１１゜９８（ＩＨ，ｂｒ、　
ｓ、重水添加で消失）。 ［００６４］実施例４゜ ５−（４−［４−（２，５−ジアセトキシ−３，４，６
−）リメチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル
ブトキシロベンジル）−２，４−ジオキソチアゾリジン ５−（４−［４−（２，５−ジヒドロキシ−３，４，６
−トリメチルフエニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル
ブトキシロベンジル）−２，４−ジオキソチアゾリジン
０．９ｇおよびピリジン７ｍｌの混合物に無水酢酸０．
８ｇを加えて室温で３日間放置した。 反応終了後、反応混合物を水５０　ｍｌ　　に加え、次
いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を０．ＩＮ塩酸、次
いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。 抽出液より溶剤を留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；ベンゼン：酢酸エチ
ル＝７：３）に付して精製すると軟化点９４−９７　　
℃を有する白色粉末状の目的化合物０．３ｇ　　が得ら
れた。 核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ　、　ＤＭＳＯ−ｄ６
）１、２３　（３Ｈ，ｓ）、１．４−１．７　（２Ｈ，
ｂｒ、　）、１．９５　（３Ｈ，Ｓ）、１．９８（３Ｈ
１Ｓ）、１．９９　（３Ｈ，ｓ）、 ２、２２　（３Ｈ，ｓ）、２．３−２．７　（２Ｈ，ｎ
ｄ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、３．０５　（ＬＨ，ｄｄ
、　、Ｔ＝９および１４Ｈｚ）、 ３、２−３．４　（ＬＨ，ｎｄ）、　３．７２　（ＬＨ
，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）　、３．７９（ＬＨ，ｄ、　、Ｔ
＝９Ｈｚ’）　、４．７２（ＬＨ，Ｓ）、 ４、８６　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４および９Ｈｚ）、６
．９１（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１５（２Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、 １１、９８（ＬＨ，ｂｒ、　ｓ）。 ［００６５］実施例５゜ ５−　（４−［４−（２−ヒドロキシ−５−スルホキシ
−３，４，６−）リメチルフェニル）−２−ヒドロキシ
−２−メチルブトキシ］ベンジル）−２，４−ジオキソ
チアゾリジンのモノカリウム塩（Ａ）および５−（４−
［４−（５−ヒドロキシ−２−スルホキシ−３，４，６
−トリメチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル
ブトキシ］ベンジル）−２，４−ジオキソチアゾリジン
のモノカリウム塩（Ｂ） ５−（４−［４−（２，５−ジヒドロキシ−３，４，６
−トリメチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル
ブトキシ］ベンジル）−２，４−ジオキソチアゾリジン
１．０ｇ、ピリジン０．３５ｇおよびアセトニトリル１
０ｍ１　　の混合物にクロロスルホン酸０．２６ｇを加
えて８０℃　で３　時間加熱した。反応終了後、反応混
合物を冷却し、上澄液をデカンテーションにより除去し
た。次いで、残渣の油状物を酢酸エチル１０ｍ１で洗浄
した。得られた油状物に水５ｍｌを加え、次いで約２Ｎ
の水酸化カリウム水溶液を加えて　約ｐＨ６，５とした
。これに酢酸エチルを加えて可溶部分を除去した。得ら
れた水層部を凍結乾燥して白色粉末の粗生成物を得た。 得られた粗生成物をダイヤイオンＨＰ−２０（商品名、
三菱化成（株）製）を用いたイオン交換樹脂（溶離液；
　水ニアセトニトリル＝８５：１５）に付して精製する
と、その１両分から白色粉末状の目的化合物が得られた
。 質量分析スペクトル（ｍ／ｅ、メタニトロベンジルアル
コールをマトリックスに用いるＮＥＣ，ＦＡＢ法で測定
：Ｍは目的化合物の分子量を示す。）（Ｍ　−Ｈ）−＝
５７６、（Ｍ　−Ｋ）−＝５３８核磁気共鳴スペクトル
（δｐｐｍ　、　ＤＭＳＯ−６６）２７０　ＭＨｚで測
定した核磁気共鳴スペクトルは４．８０　（ＩＨ，ｑ　
）　、　４．６７　（０，５Ｈ，ｓ）および４．０５　
（０，５Ｈ，ｓ）に特定ピークを示した。これらのピー
クより目的化合物（Ａ）および（Ｂ）の構成比は約１＝
１であった。 ［００６６］試験例１゜ アルドース還元酵素阻害作用 Ｈａｙｍａｎらの方法［Ｓ、Ｈａｙｍａｎ　ａｎｄ　Ｊ
、Ｈ，Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ　、　　Ｊ。 Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、、２４０巻、８７７頁、（１９
６５年）］に準じて、ラットの水晶体のアルドース還元
酵素を調整し、Ｖａｒｍａらの方法［Ｓ、Ｄ、Ｖａｒｍ
ａ　ａｎｄ　Ｊ、Ｈ，Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ　、　　Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　、２５巻、２５０５
頁、　（１９７６年）］に準じて、試験化合物のアルド
ース還元酵素活性を測定した。 その結果を表３に示す。表３において、アルドース還元
酵素阻害活性をＩＣ５ｏで示す。 表３ アルドース還元酵素阻害活性 化合物　　　　　　　　　ＩＣ５ｏ（μＭ）実施例１の
化合物　　　　　０．８２ 対照化合物＊　　　　　　　　２．０７＊５−　［４−
（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロ
マン−２−イルメトキシ）ベンジルコチアゾリジン−２
，４−ジオン （特公平２−３１０７９号の実施例１の化合物）表３か
ら、本発明の実施例１の化合物は対照化合物に比べて約
　２．５倍のアルドース還元酵素阻害活性を示した。 ［００６７］ 【発明の効果】本発明のチアゾリジン化合物は人の高脂
血症、糖尿病およびそれらの合併症、例えば糖尿病性白
内障、糖尿病性神経障害などの治療に有用であることが
期待される。 フロントページの続き

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【１】 （） ［式中、Ａは 【化２］ （ＩＩ） または 【化３】 （ＩＩＩ） を示す。Ｗはメチレン基、カルボニル基または　式　−
   Ｃ＝Ｎ−ＯＶで示される基（式中　、■は水素原子、ス
   ルホ基、アシル基、または置換分を有していてもよいア
   ルキル基を示す。）を示す。Ｕはメチレン基を示す。あ
   るいは、ＷとＵは一緒になって二重結合を形成してもよ
   い。Ｒ１は水素原子または炭素数１乃至８個を有する直
   鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を示す。Ｒ２および
   Ｒ４は同一または異なって水素原子または炭素数１乃至
   ８個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を示
   す。Ｒ３は水素原子または炭素数１乃至１０個を有する
   直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を示す。Ｙｌおよ
   ］びＹ２　は同一または異なって水素原子または水酸基
   の保護基を示す。ｎは１乃至３の整数を示す。］を有す
   るチアゾリジン化合物およびその塩。