KR0124802B1 - 벤조피란 및 관련 ltb₄ 길항물질 - Google Patents
벤조피란 및 관련 ltb₄ 길항물질Info
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Abstract
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Description
본 발명은 신규한 벤조피란 및 기타 벤조-융합된 류코트리엔 B4(LTB4) 길항물질, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 상기 화합물을 LTB4길항물질로 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 LTB4의 작용을 억제하므로 따라서, LTB4유도 질환, 예를 들면 류마티스성 관절염, 골관절염, 염증성 장 질환과 같은 염증성 질환, 건선 및 습진, 홍반, 가려움증, 및 여드름과 같은 기타 피부질환, 졸증 및 기타 형태의 재관류 손상, 이식 거부, 자가면역 질환, 천식 및 현저한 호중구 침윤이 일어나는 기타 증상의 치료에 유용하다.
LTB4길항물질은 유럽 특허 공보 제276,064호 및 제292,977호에 개시되어 있으며, 각각 디페닐에테르, 벤조페논 및 2개의 페닐 그룹을 함유하는 다른 화합물, 및 7-(3-알콕시-4-알카노일-페녹시)알콕시 벤조피란 유도체를 LTB4길항물질로 개시하고 있다.
본 발명에 의해, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 카복시 그룹을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 염 및 에스테르(이때, 에스테르는 C1-C6알킬, 페닐(C1-C6)알킬, C3-C7사이클로알킬, 및 페닐 및 플루오로, 클로로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환된 벤질로 이루어진 그룹중에서 선택된 에스테르 그룹을 함유한다)가 LTB4길항 특성을 가짐을 밝혀냈다 :
상기 식에서, A는 O, CH2, S, NH, 또는 N(C1-C6알킬)이고; n은 0, 1, 또는 2이고; R1은 하기 일반식을 갖는, b 위치 또는 c 위치의 치환체이고;
R2, R8, R9및 R10은 수소이거나 또는 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C4퍼플루오로알킬, C1-C4퍼플루오로알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬설피닐, 또는 C1-C6알킬설포닐중에서 선택된 하나 또는 2개의 치환체이고; R3는 -(CH2)qCHR11R12, -(CH2)qR12, -O(CH2)PCHR11R12, 또는 -O(CH2)PR12이고, p는 0, 1 또는 2이고, q는 0, 1, 2 또는 3이고, R4는 카복시, 테트라졸릴 또는 R13SO2NHCO이고, R11은 수소, C1-C6알킬 또는 R8-치환된 페닐(이때, R8은 상기 정의한 바와 같다)이고, R12및 R13은 수소이거나 또는 각각 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로알킬 ; 또는 페닐, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리미디닐, 또는 피라지닐(이들 각각은 임의로 페닐, 상기 정의한 바와 같은 R9, 또는 R9-치환된 페닐로 치환된다)이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 A가 산소인 일반식(Ⅰ)의 화합물, n이 1인 화합물, R1이 c 위치에서 치환체를 갖는 화합물, R2가 수소 또는 모노플루오로인 화합물, 및 R3가 벤질, 4-플루오로벤질, 4-페닐벤질, 4-(4-플루오로페닐)벤질, 펜에틸 또는 페녹시, 바람직하게는 벤질 또는 4-페닐벤질인 화합물이다.
구체적인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 A가 산소이고, n이 1이고, R1이 c 위치에서 치환체를 갖는 화합물, 및 A가 산소이고, n이 1이고, R1이 c 위치에서 치환체를 갖고, 치환체가 2-카복시페닐, 3-카복시페닐, 2-카복시-3-풀루오로페닐, 2-카복시-4-플루오로페닐, 2-카복시-5-플루오로페닐, 2-카복시-6-플루오로페닐, 2-카복시-5-트리플루오로메틸페닐, 2-테트라졸릴-5-플루오로페닐, 2-카복시-5-클로로페닐 또는, 2-카복시-5-메톡시페닐이며, R2가 수소 또는 모노플루오로이고, R3이 벤질, 4-플루오로벤질, 4-페닐벤질, 4-(4-플루오로페닐)벤질, 펜에틸 또는 페녹시인 화합물이다.
보다 구체적인 화합물은 A가 산소이고, n이 1이고, R2가 수소이고, R3가 벤질, 4-플루오로벤질, 4-페닐벤질, 4-(4-플루오로페닐)벤질, 펜에틸 또는 페녹시이고, R1이 c 위치에 있으며, 치환체가 2-카복시페닐, 3-카복시페닐, 2-카복시-3-플루오로페닐, 2-카복시-4-플루오로페닐, 2-카복시-5-플루오로페닐, 2-카복시-6-플루오로페닐, 2-카복시-5-트리플루오로메틸페닐, 2-테트라졸릴-5-플루오로페닐, 2-카복시-5-클로로페닐 또는 2-카복시-5-메톡시페닐인 화합물 및 상기 구체적인 화합물에서 R3및 인접 하이드록시 그룹이 트랜스인 화합물이다.
본 발명은 또한 LTB4유도 질환의 치료 효과량의 상기 정의된 바와 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 LTB4유도 질환의 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 정의한 바와 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 LTB4의 수용체 결합 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하므로서 LTB4의 수용체 결합을 억제하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 하기 일반식(VI)의 화합물을 n-부틸리튬과 반응시킨후 ZnX2와 반응시켜 동일반응계에서 제조한, 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시키므로써 하기 일반식(Ⅱ)의 중간체 화합물을 제조하는 방법을 또한 포함한다 :
상기 식에서, A, n, R2,R3및 R10은 일반식(Ⅰ)에서 상기 정의한 바와 같고, R1은 b 또는 c 위치에서 하기 일반식(Ⅲ)의 치환체이고,
CF3SO3그룹은 위치 b 또는 c에 있고, X는 클로로, 보로모 또는 요오드이다.
R1내지 R14의 정의에서와 같이 본원에서 사용되는 상기 용어 C1-C6알킬은, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸, 헥실등과 같은 탄소수 1 내지 6의 포화된 일가 직쇄 또는 분지쇄의 지방족 탄화수소 라디칼을 말한다. 유사하게, 상기 용어 C3-C7사이클로알킬 및 C3-C8사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로헥실 또는 사이클로옥틸등과 같은 각각 탄소수 3 내지 7 또는 8개를 갖는 사이클로알킬 그룹을 말한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물에서 A가 산소이고 n이 1일 때, 상기 화합물은 3,4-디하이드로벤조피란이거나 또는 크로만으로 기재될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다음 일반식(Ⅰ)에서 발표로 표시한 비대칭 탄소원자 2개를 갖는다 :
입체이성질체를 표준 명명법에 따라서 R 및 S 표기로 나타낼 수 있다. 본원에서 S, R 또는 R, S는 거울상 이성질체적으로 순수한 단일 화합물을 의미하고, 반면에 S＊, R＊ 및 R＊, S＊는 라세미 혼합물을 말한다. 본 발명은 일반식 (Ⅰ)의 라세미 혼합물 및 광학 이성체를 포함한다.
본 발명의 특정 방법에 따라, R1이 일반식(Ⅲ)의 치환체인 일반식(Ⅱ)의 중간체 화합물은 상기 정의한 바와 같은 일반식(Ⅳ)의 화합물을 상기 정의한 바와 같은 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시키므로써 제조한다. 상기 반응은 에테르 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 1, 4-디옥산 및 바람직하게는 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 수행하는 것이 일반적이다. 반응은 촉매량의 촉매, 특히 반응 조건하에서 팔라듐(Pd0)을 제공하는 임의의 팔라듐 공급원, 예를 들면 테트라키스트리페닐 포스핀 팔라듐의 존재하에서 수행한다. 반응은 사용된 용매의 환류 온도 또는 대략 그 부근에서, 바람직하게는 약 78℃에서 통상 수행한다. 반응 시간은 약 1내지 24시간, 예를 들면 약 3시간이 일반적이다.
일반식(Ⅴ)의 화합물은 약 -78℃의 저온하에 헥산중에서 일반식(Ⅵ)의 화합물을 n-부틸리튬 또는 2차-부틸리튬과 반응시킨후, 일반적으로 약 0 내지 약 78℃에서 약 1 내지 4시간동안 ZnX2(이때, X는 요오도, 브로모 또는 클로로이다)와 반응시키므로써 일반식(VI)으로부터 동일 반응계에서 제조한다.
일반식(Ⅱ)의 케톤(이때, A, n, R4, R2, 및 R3은 일반식(Ⅰ)에 대해 정의한 바와 같다)을 수소화붕소나트륨과의 반응에 의해 일반식(Ⅰ)의 상응하는 하이드록실 화합물로 환원시킬 수 있다. 일반적으로, 상기 환원반응은 용매중에서 수행한다. 적합한 용매는 탄소원자 1 내지 6개를 갖는 저급 알콜, 저급 알콜과 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 유기 용매와의 혼합물, 및 수-혼화성 저급 알콜 또는 기타 수-혼화성 유기 용매와 물과의 혼합물이다. 용매는 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알콜이 바람직하다. 반응 온도는 일반적으로 약 -78℃ 내지 약 100℃의 범위 및 보통 약 0℃ 내지 약 25℃의 범위이다.
상기 환원 단계는 하기 구조를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 혼합된 입체이성체성 혼합물을 생성한다 :
상기 시스 및 트랜스 이성체는 통상의 컬럼 크로마토그라피에 의해 분리할 수 있다.
시스 및 트랜스 이성체를 분리한후 생성된 거울상이성체의 분할은 이 분야에 공지된 방법에 의해 수행할 수 있다. 하나의 방법으로는, R1이 카복실 그룹(COOH)을 함유하는 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 에테르와 같은 극성 용매중에서 메틸벤질아민과 같은 키랄성 염기와 반응시켜 부분입체이성체성 염을 제조하고 분리시킨후 수성 또는 메탄올성 염화 수소와 같은 산으로 처리하므로써 광학적으로 순수한 산으로 전환시킨다. 또다른 방법으로는, R1이 에스테르 그룹을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 R-만델산 또는 N-t-부톡시카보닐-D-트립토판과 같은 광학적으로 활성인 산과 반응시켜 부분입체이성체성 에스테르를 제조하고 이를 예를들면 크로마토그라피에 의해 광학적으로 순수한 에스테르로 분리시킨다. 분할하는 에스테르 그룹의 제거 및 R1에서 카복실산 에스테르 그룹의 가수분해는 약 실온 내지 사용된 용매 또는 용매 혼합물의 환류 또는 비등 온도 범위의 온도에서 수산화 알칼리 금속, 예를 들면 수산화 나트륨과 같은 수성 염기를 사용하여 수행하는 것이 편리하다. 이 반응은 메탄올, 에탄올 또는 테트라하이드로푸란과 같은 보조 용매의 존재하에서 수행할 수 있다.
R4가 옥사졸릴인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 선택적으로 디메틸설폭사이드의 존재하에서 요오드화 메틸과 먼저 반응시킨후 수성 수산화나트륨과 같은 염기와 반응시키므로써 R4가 카복시인 일반식(Ⅰ)의 상응하는 화합물로 전환시킨다.
R3가 (CH2)qCHR11R12또는 (CH2)qR12인 일반식(Ⅳ)의 화합물은 일반식(Ⅷ)의 화합물(이때, A,n, 및 R2는 일반식(Ⅰ)에 대해 정의한 바와 같다)로부터 반응 도식 I에 따라 제조할 수 있다.
일반식(Ⅷ)의 화합물을 트리에틸아민의 존재하에 염화 메틸렌과 같은 적합한 용매중에서 트리플루오로메탄 설폰산 무수물(또한 트리폴산 무수물로도 부름)과 반응시켜 일반식(Ⅸ)의 화합물을 제조한다.
-(CH2)qCHR11R12또는 -(CH2)qR12로 정의된 경우의 R3그룹을 일반식 R11R12CH(CH2)q-1CHO 또는 R12(CH2)q-1CHO의 알데하이드와 반응시켜 각각 일반식(XA) 또는 (XB)의 화합물을 제조한 후 수소화시킴을 포함하는 2단계 공정에 의해 일반식(Ⅸ)의 화합물에 도입할 수 있다. 알데하이드와의 반응은 피롤리딘촉매존재하에서 또는 아세트산중 염산 촉매를 사용하여 수행한다. 수소화 반응은 통상의 방식으로 수소 및 팔라듐 촉매를 사용하여 수행한다.
일반식(Ⅷ)의 화합물은 일반적으로 상업적으로 구입할 수 있다. 만약 구입할 수 없다면, 선행 기술의 방법에 의해 이들을 수득할 수 있다. 예를들면, A가 산소이고 n이 1인 일반식(Ⅷ)의 화합물은 수산화 나트륨을 사용하여 환화시키므로써 R2-치환된 2',4'-디하이드록시-3-클로로프로피오페논(이후에는 화합물(1)로 부름)으로부터 수득할 수 있다. 화합물(1)은 산, 바람직하게는 트리플루오로메탄 설폰산의 존재하에 R2-치환된 레조르시놀 및 3-클로로프로피온산으로부터 제조할 수 있다. A가 황이고 n이 1인 일반식(Ⅷ)의 화합물은 R2-치환된-3-하이드록시티오페놀로부터 수득할 수 있는 R2-치환된 4'-하이드록시-2'-설프하이드릴-3-클로로-프로피오페논으로부터 유사하게 수득할 수 있다.
n이 2이고 A가 O 또는 S인 일반식(Ⅷ)의 화합물은 각각 R2-치환된 레조르시놀 또는 3-하이드록시티오페놀을 4-클로로부티르산과 반응시키고 수산화나트륨을 사용하여 환화시키므로써 유사하게 수득할 수 있다.
그룹 R3이 -O(CH2)pCHR11R12또는 -O(CH2)pR12로 정의될때, 도식 Ⅱ에서 화살표시된 절차에 의해 일반식(Ⅷ)의 화합물에 R3그룹을 도입할 수 있다.
일반식(Ⅸ)의 화합물은 R3가 수소인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 20% 수산화 칼륨과 혼합하고 페닐디아세톡시 요오다이드를 첨가하므로써 일반식(Ⅱ)의 화합물로부터 제조할 수 있다.
일반식(Ⅸ)의 화합물이 Br(CH2)pCHR11R12또는 Br(CH2)pR12과 결합할 때, 일반식()의 화합물을 형성하고 염산과 같은 산으로 가수분해하여 일반식()의 화합물로 전환시킨다. 일반식()의 화합물은 환원시 일반식(Ⅰ)의 화합물을 형성한다. 상기 환원은 주위 온도에서 알콜 용매중에서 수소화붕소 나트륨을 사용하여 통상의 방식으로 수행한다.
일반식(Ⅳ)의 상기 화합물을 반응 도식(Ⅲ)에 따라 R1이 일반식(Ⅰ)에 대해 정의한 바와 같고, R4가 카복시인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 화합물을 트리페닐 포스핀과 같은 포스핀 리단드의 존재하에 (CH3)3SnSn(CH3)3및 사용된 기질 몰 당 약 0.1 내지 약 5몰 당량의 양으로 테트라키스트리페닐 포스핀 팔라듐(Pd(PPh3)4) 또는 비스벤조니트릴 팔라듐 클로라이드와 같은 팔라듐 촉매와 반응시키므로써 일반식()의 화합물을 제조한다. 일반식()의 화합물을 하기 일반식의 에스테르-보호된 화합물과의 반응에 의해 일반식()의 화합물로 전환시킨다.
상기 식에서, R10은 일반식(Ⅰ)에 대해 정의한 바와 같고, R14는 C1-C6알킬, 페닐 또는 벤질이고, Z는 요오도, 브로모 또는 CF3SO3이다.
상기 커플링 반응은 테트라키스트리페닐 포스핀 팔라듐 또는 비스트리페닐 포스핀 팔라듐 클로라이드와 같은 팔라듐 촉매 존재하에서 수행한다.
일반식()의 케톤 에스테르를 상응하는 하이드록실 화합물()(일반식은 나타내지 않음)로 먼저 환원시킨후 상응하는 일반식(Ⅰ)의 산으로 가수분해시킨다. 상기 환원반응은 일반식(Ⅱ)의 케톤의 환원반응에 대해 전술한 바와 같이, 수소화 붕소 나트륨을 사용하여 수행한다. 산으로의 가수분해반응은 약 실온 내지 사용된 용매의 환류 또는 비등 온도의 범위에서 선택적으로 메탄올 또는 에탄올과 같은 보조 용매의 존재하에 수산화 알칼리 금속과 같은 수성 염기 예를 들면 수산화 나트륨을 사용하여 수행할 수 있다.
R1이 하기 일반식(a)인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R1이 하기 일반식(b)인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 일반식 R13SO2NH2의 설폰아미드와 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아미노 또는 디아조비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 유기 염기의 존재하에서 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 또는 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드와 같은 커플링제의 존재하에 반응시키므로써 수득할 수 있다 :
상기 식에서, R10및 R13은 일반식(Ⅰ)에 대해 상기 정의한 바와 같다. 상기 반응은 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 톨루엔, 및 클로로벤젠과 같은 용매중에서, 및 대략 실온 내지 사용된 반응 용매의 대략 비점 범위의 온도에서 수행한다.
R4가 테트라졸릴인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 R4가 카복실 C1-C4알킬 에스테르 그룹(-CO2C1-C4)알킬)인 일반식(Ⅰ)의 상응하는 에스테르 화합물로부터 수득할 수 있다. 상기 에스테르 화합물을 극성 비양자성 용매, 바람직하게는 이 분야에 공지된 바와 같이 하이드록실 그룹을 보호하는 디메틸 포름아미드중에서 트리에틸아민 또는 피리딘 또는 바람직하게는 이미다졸과 같은 유기 염기의 존재하에 t-부틸디메틸실릴 클로라이드와 먼저 반응시킨다. 보호된 에스테르 화합물을 크실렌중의 암모니아 및 트리(C1-C6)알킬 암모늄과 반응시켜 카복실 에스테르 그룹을 시아노와 치환한다. 이 시아노 그룹을 약 110℃에서 톨루엔중 트리메틸스탄닐 아지드와 반응시킨다. 테트라졸릴로의 전환 및 실릴 보호 그룹의 제거반응을 테트라하이드로푸란중에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드와의 반응에 의해 이룩하여 R4가 테트라졸릴인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득한다.
카복시 그룹을 함유하는 일반식(Ⅰ) 화합물의 염은 수산화 알칼리 금속, 예를들면 수산화 나트륨, 또는 수산화 알칼리 토금속, 예를들면 수산화 마그네슘과 같은 염기와 반응시키므로써 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 카복시 그룹을 함유하는 화합물(Ⅰ)의 에스테르는 산 그룹을 에탄올과 같은 C1-C6알콜, 페닐(C1-C6)알콜, C3-C7사이클로알칸올, 페놀 또는 플루오로, 클로로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시중 하나 내지 세개의 치환체로 치환된 페놀과 반응시키므로써 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구적, 비경구적 및 국부 경로를 포함하는 다양한 경로, 및 좌약 및 관장제를 사용하여 LTB4유도 질병의 치료를 위해 인간에게 투여될 수 있다. 경구 투여에 있어서, 약 0.5 내지 1000㎎/일, 바람직하게는 약 5 내지 500㎎/일의 투여량이 한번에 또는 세번까지 나누어 투여될 수 있다. 정맥내 투여에 있어서, 투여량은 약 0.1 내지 500㎎/일, 바람직하게는 약 1.0 내지 100㎎/일이다. 정맥내 투여는 연속적주법을 포함할 수 있다. 치료받을 환자의 연령, 체중 및 증세 및 당분야의 숙련자들에게 공지된 투여 방법의 특정 경로에 따라서 투여량은 필수적으로 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로는 의도된 투여 경로 및 표준 약학 관행에 따라서 선택된 약학적 담체와 혼합하여 투여된다. 예를들면, 본 발명의 화합물은 전분 또는 락토즈와 같은 부형제를 함유하는 정제의 형태 또는 본 발명의 화합물 단독 또는 부형제와 혼합한 캡슐로, 또는 향미제 또는 착색제를 함유하는 엘릭시르제 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 비경구적으로, 예를들면 근육내, 정맥내 또는 피하적으로 주사될 수 있다. 비경구적 투여에 있어서, 본 발명의 화합물은 다른 용질, 예를들면 용액을 등장액으로 만들기에 충분한 염 또는 글루코스를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 가장 잘 사용된다.
본 발명의 화합물의 LTB4활성은 기니아 피그(guinea pig) 비장막상의 특정 LTB4수용체 부위에 대해 방사능 표지 LTB4와 경쟁하는 본 발명의 화합물의 능력을 비교하므로써 측정할 수 있다. 기니아 피그 비장막을 문헌[Cheng et al., J. Pharmacology and Experimental Therapeutics 232 : 80, 1985]에 기재된 바와 같이 제조하였다. pH 7.3의 50mM 트리스, 10mM MgCl29% 메탄올, 0.7nM3H-LTB4(NEN, 대략 200Ci/밀리몰) 및 0.33㎎/㎖ 기니아 피그 비장막을 함유하는 150μl중에서3H-LTB4결합 분석을 수행하였다. 표지되지 않은 LTB4를 농도 5μM로 첨가하여 비-특이결합을 측정하였다. 실험 화합물을 다양한 농도로 첨가하여3H-LTB4결합에 대한 그들의 효과를 평가하였다. 반응물을 30분 동안 4℃에서 방치시켰다. 막결합된3H-LTB4를 유리섬유 여과지를 통해 여과시켜 모으고 결합량을 신틸레이션 카운트에 의해 측정하였다. 실험 화합물에 대한 IC50값은 특정3H-LTB4결합의 50%가 억제되는 농도이다.
다음 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 예시한다.
A. 2',4'-디하이드록시-3-클로로프로피오페논
레조르시놀(200g,1.82몰) 및 3-클로로프로피온산(200g,1.84몰)의 교반된 혼합물에 트리플루오로메탄 설폰산(1㎏)을 한꺼번에 가했다. 이 용액을 45분간 80℃로 서서히 가열한후 15분간 실온으로 냉각시키고, 클로로포름(4.0L)에 부었다. 유기 부분을 물(4.0L)에 서서히 붓고 층들을 분리시켰다. 수성 층을 클로로포름(2×2.0L)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과시켰다. 진공속에서 농축하여 유기 반고체(244.1g)를 수득하여 가공하지 않고 다음 단계에 사용했다.
1H-NMR(300MHz,CDCl3) : 12.56(1H,s), 7.63(1H,d,J=7.6Hz), 6.37-6.46(2H,m), 3.92(2H,t,J=6.3Hz), 3.41(2H,t,J=6.3Hz).
B. 7-하이드록시벤조피란-4-온
2N 수산화나트륨(10.0L)의 차가운(5℃) 용액에 단계 A의 화합물(244.1g)을 한꺼번에 가했다. 상기 용액을 온수욕을 사용하여 2시간동안 실온으로 가온시킨후 5℃로 다시 냉각시키고, 6M 황산(1.2L)을 사용하여 pH를 2로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 3.0L로 3회 추출하고, 황산 나트륨상에서 염수(1×2.0L)로 세척하고 여과했다. 진공속에서 농축하여 갈색 고형물을 수득했다. 헥산으로 연마하고, 여과하여 표제 화합물 173.7g(수율 58%)을 수득했다. 융점 136℃-137℃.
C. 7-[(트리플루오로메틸설포닐)옥시]-벤조피란-4-온
염화 메틸렌(3.0L)중의 단계 B의 화합물(173.7g,1.05몰)의 교반된 용액에 -78℃에서 트리에틸아민(320g,3.16몰) 및 디메틸아미노피리딘(2.5g)을 가했다. 전부 용해된후, 트리플루오로메탄 설폰산 무수물(327g,1.16몰)을 20분간 적가하고, 재료를 -78℃에서 30분간 교반시킨후, 2시간동안 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 염화 암모늄 포화용액(2.5L)에 부어 층들을 분리했다. 수성 층을 염화 메틸렌 2.0L으로 2회 추출했다. 유기 분획물을 합하여 물(1×1.0L)로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시켜 여과했다. 진공속에서 농축하여 적색 오일을 수득했다. 헥산 : 에틸 아세테이트(8 : 1)로 용출시킨 실리카겔(1㎏)상에서 크로마토그라피하고 용매 제거한후 표제 생성물 211.1g(수율 69%)(융점 43-44℃)을 수득했다.
D. 7-[트리플루오로메틸설포닐)옥시]-3-페닐메틸-벤조피란-4-온
메탄올 183㎖중의 단계 C의 생성물(27g,91.2밀리몰)의 교반된 용액에 벤즈알데하이드(11.1㎖,109밀리몰)을 가한후 피롤리딘(9.1㎖,109밀리몰)을 가했다. 실온에서 혼합물을 하룻밤 교반시킨후, 0℃로 냉각시키고 여고시켰다. 고형물을 얼음처럼 차가운 메탄올 50㎖로 1회 세척한후 진공속에서 건조시켰다. 표제 생성물 35.2g(수율 75%)을 회수했다. 융점 133-135℃.
1H-NMR(300MHz,CDDl3) : 8.11(1H,d,J=8.7Hz), 7.91(1H,bs), 7.40-7.51(2H,m), 7.24-7.38(3H,m), 6.97(1H,dd,J=8.7Hz,2.4Hz), 6.91(1H,d,J=2.4Hz), 5.40(1H,bs).
E. 7-[(트리플루오로메틸설포닐)옥시]-3-페닐메틸-벤조피란-4-온
500㎖ 파르 교반 플라스크에서 에틸 아세테이트 250㎖중의 단계 D의 화합물(26.6g,69.2밀리몰)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐 촉매(1.3g)을 첨가했다. 약 3시간후 수소 흡수가 중지될때까지 혼합물을 40psi에서 수소화했다. 혼합물을 셀라이트(규조토의 상품명)를 통해 여과하여 팔라듐 촉매를 제거하고 실리카겔(헥산-에테르)상에서 크로마토그라피했다 ; 표제 생성물 25.1g(수율 94%)을 수득했다. 융점 56-58℃.
1H-NMR(300MHz,CDCl3) : 8.01(1H,d,J=8.5Hz), 7.20-7.35(5H,m), 6.981-6.96(2H,m), 4.42(1H,dd,J=11.6,4.4Hz), 4.22(1H,dd,J=11.6Hz,8.7Hz), 3.26(1H,dd,J=14.0,4.4Hz), 2.90-3.05(1H,m), 2.70(1H,dd,J=14.0,8.7Hz).
F. 7-(트리메틸스탄닐)-3-페닐메틸-벤조피란-4-온
디옥산 200㎖중의 단계 E의 화합물(9.20g,25.0밀리몰)의 교반된 용액에 염화 리튬(3.20,75.0밀리몰), Pd(PPH3)4(1.15g,1.0밀리몰), 부틸화 하이드록시톨루엔 3결정 및 헥사메틸이주석(9.0g,27.5밀리몰)을 가했다. 혼합물을 1.5시간동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각하고, 포화된 염화 암모늄 수용액 150㎖에 부었다. 혼합물을 디에틸에테르 150㎖로 3회 추출하고, 유기 분획을 합하여 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과했다. 진공속에서 증발시켜 황색 반 고형물을 수득하여 실리카겔(헥산 : 에테르 5 : 1)상에서 크로마토그라피하여 표제 생성물 8.90g(수율 89%)(융점 84-86℃)을 수득했다.
1H-NMR(300MHz,CDCl3) : 7.85(1H,d,J=8.7Hz), 7.18-7.37(5H,m), 7.14(1H,d,J=8.7Hz), 7.11(1H,s), 4.38(1H,dd,J=11.6,4.5Hz), 4.17(1H,dd,J=11.6Hz,8.4Hz), 3.28(1H,dd,J=14.0,4.4Hz), 2.84-2.95(1H,m), 2.71(1H,dd,J=14Hz,J=11.0Hz), 0.31(9H,s).
G. 7-(3-카보메톡시페닐)-3-페닐메틸-벤조피란-4-온
디메틸포름아미드(DMF)(35㎖)중의 단계 F의 화합물(7.0g,17.5밀리몰)의 교반된 용액에 Pd(PPH3)2Cl2(490㎎,0.7밀리몰), BHT3결정 및 메틸-3-요오도벤조에이트(5.0g,19.1밀리몰)을 가했다. 혼합물을 환류온도에서 1.5시간동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 염화 암모늄 포화 수용액 150㎖에 부었다. 혼합물을 디에틸 에테르 150㎖로 3회 추출하고, 추출물을 합하여 물 100㎖로 2회 및 염수로 세척했다. 용액을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공속에서 증발시켜 황색 오일을 수득했다. 실리카겔(헥산 : 에테르 4 : 1로 용출)상에서 크로마토그라피하여 표제 화합물 6.51g을 점성 오일로 수득했다.
1H-NMR(300MHz,CDCl3) : 8.29(1H,t,J=1.6Hz), 8.06(1H,dd,J=7.6,1.6Hz), 8.00(1H,d,J=8.2Hz), 7.79(1H,dd,J=7.6Hz,1.6Hz), 7.53(1H,t,J=7.6Hz), 7.22-7.36(7H,m), 4.41(1H,dd,J=11.6,4.5Hz), 4.21(1H,dd,J=11.6,8.5Hz), 3.94(3H,s), 3.31(1H,dd,J=14.0,4.4Hz), 2.91-2.99(1H,m), 2.73(1H,dd,J=14.0,11.1Hz).
H. 7-(3-카보메톡시페닐)-4-하이드록시-3-페닐메틸-벤조피란
실온에서 메탄올 35㎖중의 단계 G 화합물(6.50g,17.5밀리몰)의 교반 용액에 수소화붕소 나트륨(940㎎,26.0밀리몰)을 한꺼번에 가하였다. 짙은색 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한후 염화나트륨 포화 수용액(75㎖)에 부어 디에틸 에테르 75㎖로 3회 추출했다. 추출물을 합하여 염수로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고 진공속에서 농축하여 연황색 오일을 수득했다. 헥산 : 에테르 4 : 1로 용출시킨 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 표제 화합물의 시스 고리 이성체 3.26g을 먼저 수득하고, 표제 화합물의 트랜스 이성체 1.98g을 점성 오일로 수득하여 총 수율 81%을 얻었다.
시스 고리 이성체 :1H NMR(300MHz,CDCl3) : 8.26(1H,t,J=1.7Hz), 8.02(1H,dt,J=7.8,1.7Hz), 7.76(1H,dt,J=7.8,1.7Hz), 7.76(1H,dt,J=7.8,1.7Hz), 7.50(1H,t,J=7.8Hz), 7.41(1H,d,H=7.9Hz), 7.31(1H,d,7.3Hz), 7.14-7.25(6H,m), 4.58(1H,t,J=7.2Hz), 4.28(1H,dd,J=9.1,2.5Hz), 4.03(1H,dd,J=9.1,5.4Hz), 3.93(3H,s), 2.78(1H), 2.77(1H,dd,J=13.7,6.2Hz), 2.58(1H,dd,J=13.7,9.1Hz), 2.20-2.29(1H,m), 1.83(1H,d,J=7.2Hz).
트랜스 고리 이성체 :1H NMR(300MHz,CDCl3) : 8.23(1H,t,J=1.7Hz), 7.98(1H,dt,J=7.8Hz), 7.74(1H,t,J=7.8Hz,1.7Hz), 7.48(1H,t,J=7.8Hz), 7.20-7.36(6H,m), 7.15(1H,dd,J=8.0,1.8Hz), 7.09(1H,d,J=1.8Hz), 4.56(1H,dt,J=4.7,3.8Hz), 4.12-4.19(2H,m), 3.92(3H,s), 2.90(1H,dd,J=13.6,8.4Hz), 2.70(1H,dd,J=13.6,7.2Hz), 2.36-2.39(1H,m), 1.75(1H,d,J=4.7Hz).
J. N--t-부톡시카보닐-L-트립토판-7-[(3-카보메톡시페닐)-3-페닐메틸]-크로만-4-일]-에스테르
CH2Cl270㎖중의 단계 H의 화합물(2.5g,6.7밀리몰)의 교반용액에 DMAP(897㎖,7.34밀리몰,1.1당량), DCC(1.5g,7.34밀리몰,1.1당량), 및 N-t-Boc-L-트립토판(2.4g,8.01밀리몰,1.2당량)을 첨가했다. 실온에서 혼합물을 12시간동안 교반하고, 여과하고, 1M HCl 및 염수로 세척했다. 유기층을 12시간동안 교반하고, 여과하고, 1M HCl 및 염수로 세척했다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고 진공속에서 농축했다. 크로마토그라피(실리카겔-3 : 1 사이클로헥산 : 에테르)에 의해 보다 덜 극성의 부분입체 이성체(Rf=0.3) 860㎎ 및 보다 더 극성으로 이동하는 부분입체 이성체(Rf=0.2) 700㎎을 수득했다.
보다 덜 극성의 생성물(3S,4R) :1H-NMR(300MHz,CDCl3) : 8.29(1H,s), 8.03(2H,d,J=7.8Hz), 7.77-7.83(2H,m), 7.52(2H,t,J=7.6Hz), 7.02-7.33(5H,m), 6.64(1H,s), 5.65(1H,s), 5.06(1H,d,J=8.4Hz), 4.58-4.62(1H,m), 3.95(3H,s), 3.73-3.85(2H,m), 3.18-3.28(2H,m), 2.45-2.61(2H,m), 2.09-2.15(1H,brd s), 1.39(9H,s).
보다 더 극성의 생성물(3R,4S) :1H-NMR(300MHz,CDCl3) : 8.25(1H,s), 8.01(1H,d,J=7.8Hz), 7.94(1H,brd s), 7.74(1H,d,J=8.2Hz), 7.54(1H,d,J=11.9Hz), 7.48(1H,t,J=7.8Hz), 7.09-7.38(H,m), 6.95(1H,s), 5.61(1H,s), 5.08(1H,d,J=8.2Hz), 4.55-4.60(1H,m), 3.94(3H,s), 3.73-3.76(2H,m), 3.22-3.35(2H,m), 2.42-2.60(2H,m), 1.90-1.96(1H,m), 1.39(9H,s).
K. 3S,4R-7-(3-카복시페닐)-4-하이드록시-3-페닐메틸-2H-1-벤조피란
메탄올 10㎖중의 단계 L의 보다덜 극성의 4R, 3S 트립토판 에스테르(840㎎,1.08밀리몰)의 교반된 용액에 2M NaOH 용액 10㎖를 첨가했다. 혼합물을 8시간동안 환류시키고, 냉각시키고 1M HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 흐린 유탁액을 에틸 아세테이트 20㎖로 3회 추출하고, 유기 분획을 합하여 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과하고 진공속에서 용매 제거하여 황색 포움을 얻었다. 크로마토그라피(실리카겔-에틸 아세테이트 : 헥산 : 아세트산 약 35 : 75 : 1)하여 생성물 210㎎을 얻었다.
1H NMR(300MHz,CD3CN) : 8.22(1H,t,1.7Hz), 7.97(1H,dt,J=7.8,1.7Hz), 7.87(1H,dt,J=7.8,1.7Hz), 7.55(1H,t,J=7.8Hz), 7.42(1H,d,J=7.9Hz), 7.15-7.36(6H,m), 7.10(1H,d,J=1.8Hz), 4.44(1H,d,J=4.9Hz), 4.19(1H,dd,J=9.1,2.5Hz), 3.97(1H,dd,J=9.1,5.4Hz), 2.72(1H,dd,J=13.7,6.2Hz), 2.51(1H,dd,J=13.7,9.1Hz), 2.04-2.20(3H,m).
메탄올중에서 C=1.00일때 []D=+11.1. 융점=210-212℃.
보다 더 극성의 3R, 4S 트립토판-에스테르(700㎎)의 전술한 바와같은 비누화로부터 3R, 4S 거울상이성체를 수득했다.
1H-NMR(300MHz,CD3CN) : 8.22(1H,t,1.7Hz), 7.97(1H,dt,J=7.8,1.7Hz), 7.87(1H,dt,J=7.8,1.7Hz), 7.55(1H,t,J=7.8Hz), 7.42(1H,d,J=7.9Hz), 7.15-7.36(6H,m), 7.10(1H,d,J=1.8Hz), 4.44(1H,d,J=4.9Hz), 4.19(1H,dd,J=9.1,2.5Hz), 3.97(1H,dd,J=9.1,5.4Hz), 2.72(1H,dd,J=13.7,6.2Hz), 2.51(1H,dd,J=13.7,9.1Hz), 2.04-2.20(3H,m).
메탄올중에서 c=1.01일때 []D=-11.0. 융점=209-211℃.
L. 트랜스-3-페닐메틸-4-하이드록시-7-(3-카복시페닐)-2H-1-벤조피란
단계 H의 트랜스 고리 이성체를 단계 K에 나타낸 바와 같이 비누화하여 상응하는 산을 수득했다.
1H NMR(300MHz,CD3CN) : 8.22(1H,t,1.7Hz), 7.97(1H,dt,J=7.8,1.7Hz), 7.87(1H,dt,J=7.8,1.7Hz), 7.55(1H,t,J=7.8Hz), 7.42(1H,d,J=7.9Hz), 7.15-7.36(6H,m), 7.10(1H,d,J=1.8Hz), 4.44(1H,d,J=4.9Hz), 4.19(1H,dd,J=9.1,2.5Hz), 3.97(1H,dd,J=9.1,5.4Hz), 2.72(1H,dd,J=13.7,6.2Hz), 2.51(1H,dd,J=13.7,9.1Hz), 2.04-2.20(3H,m).
융점 210-212℃.
[실시예 2]
하기 표 1에 나타낸 화합물들을 실시예 1J에 따라 비누화시켜 제조했다. 융점은 ℃ 나타낸다.
[실시예 3]
실시예 1J에 따라 상응하는 에스테르를 비누화시켜, 융점 158-160℃(시스) 및 173-175℃(트랜스)를 갖는 7-(4-하이드록시-3-카복시페닐)-4-하이드록시-3-페닐메틸-2H-1-벤조피란을 제조했다.
[실시예 4]
A. 7-[(5-플루오로-(2-(4,4-디메틸-2-옥사졸리닐)페닐]-3-페닐메틸렌-1-벤조피란-4-온
질소하에 -78℃에서 2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸-2-옥사졸린(테트라하이드로푸란중 1.0당량,0.05M 농도)의 교반된 용액에 헥산중 n-부틸리튬(1.1당량,2.5M 용액)을 첨가했다. 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반한후, ZnCl2(에테르중 1M 용액,1.1당량)를 첨가했다. 혼합물을 1시간동안 10℃로 가온한후, 2-(4-플루오로페닐-2-클로로아연)-4,4-디에틸-2-옥사졸린(단리되지 않음)을 수득했다. 상기 용액에 7-[((트리플루오로메틸)설포닐)옥시]-3-페닐메틸렌-1-벤조피란-4-온(1.0당량) 및 Pd(PPH3)4(0.02당량)을 첨가했다. 혼합물을 3시간동안 환류(68℃)하고 실온으로 냉각하고 NH4Cl 용액에 부었다. 용액을 디에틸에테르로 3회 추출하고 유기 분획을 합하여 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과한후 진공속에서 용매 제거하고 컬럼 크로마토그라피(실리카겔-2 : 1 헥산 : 에테르)하여 표제 화합물을 황색 고형물로 수득했다. 수율 65%, 융점 110-112℃.
1H-NMR(300MHz,CDCl3) : 8.04(1H,d), 7.91(1H,s), 7.78(1H,dd), 7.41-7.52(3H,m), 7.31(2H,d), 7.06-7.18(3H,m), 7.02(1H,s), 5.40(2H,s), 3.86(2H,s), 1.31(6H,s).
B. (3S*,4R*)-7-[5-플루오로-(2-(4,4-디메틸-2-옥사졸리닐)페닐]-4-하이드록시-3-페닐메틸-2H-1-벤조피란
0℃에서 THF(0.1M)중의 단계 A로부터 수득한 화합물의 교반된 용액에 10분간 LiA1H4(에테르중 1M,2.2당량)를 첨가했다. 혼합물을 실온으로 가온하고 12시간동안 교반했다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 로첼(Rochelles)염으로 급냉하고, 규조토를 통해 여과했다. 수성층을 에틸아세테이트로 2회 추출하고 유기 층을 합하여 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조했다. 여과하고 용매제거하여 황색 오일을 수득했다. 실리카겔(에틸아세테이트 : 헥산)상에서 크로마토그라피하여 흰색 고형물을 60% 수율로 수득했다. 융점 65-70℃(분해).
C27H26NO3F에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C; 75.15, H; 6.07, N; 3.25.
실측치(%) : C; 74.75, H; 6.02, N; 3.09.
1H-NMR(300MHz,CDCl3) : 7.70(1H,dd), 7.02-7.37(8H,m), 6.96(1H,dd), 7.91(1H,d), 4.51(1H,d), 4.23(1H,dd), 4.39(1H,dd), 3.87(2H,dd), 2.74(1H,dd), 2.55(1H,dd), 2.18-2.28(1H,m), 1.31(6H,d).
C. (3S*,4R*)-7-(2-카복시-5-플루오로페닐)-4-하이드록시-3-페닐메틸-2H-1-벤조피란
단계 B로부터의 화합물을 실온에서 요오드화 메틸(0.5M)중에 용해시키고 24시간동안 교반한다. 요오드화메틸을 진공속에서 제거하고, 유성 고형물을 CH2Cl2중에 용해시키고 진공속에서 용매를 제거했다. 이공정을 반복하여 요오드화 메틸 미량을 제거했다. 고형물을 메탄올(0.05M)에 용해시키고 2M NaOH(0.05M)를 첨가했다. 혼합물을 5시간동안 환류시키고, 실온으로 냉각하고 1M HCl를 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과하고 진공속에서 용매 제거한후, 크로마토그라피(실리카겔, 10 : 1 염화 메틸렌 : 메탄올)하여 원하는 산을 93% 수율로 수득했다.
1H-NMR(300MHz,CD3COCD3) : 7.80(1H,dd), 7.48(1H,d), 7.18(7H,m), 7.13(1H,dd), 6.91(1H,dd), 6.80(1H,d), 4.52(1H,d), 4.23(1H,dd), 3.96(1H,dd), 2.89(1H,dd), 2.54(1H,dd), 2.19-2.30(1H,m).
D1. (3S,4R)-7-(2-카복시-5-플루오로페닐)-4-하이드록시-3-페닐메틸-2H-1-벤조피란
단계 C로부터 수득한 화합물을 디에틸 에테르(0.1M)에 용해시키고 환류 온도로 가온했다. 상기 용액에 디에틸 에테르(0.1M)중의 S-(-)-메틸벤질아민(1당량)을 10분간 적가했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 48시간동안 교반했다. 침전된 염을 여과한후 디에틸 에테르(0.1M)중에서 24시간동안 환류 온도에서 2회 재교반시키고, 여과시켰다. 상기 염(융점=170-173℃)을 염화 메틸렌중에 용해시키고 1M HCl을 사용하여 3회 세척한후, 염수로 1회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과했다. 진공속에서 용매 제거하고 재결정화(1 : 1-헥산 : 에테르)하여 흰색의 미세한 결정을 수득했으며, HPLC 분석에 의하면 99.8% 이상이 거울상 이성체 과량이다. []D 25=+23.8, CHCl3중에서 c=0.6이다. 융점=119-121℃.
C23H19O4F에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C; 73.01, H; 5.06.
실측치(%) : C; 72.88, H; 4.76.
D2. (3R,4S)-7-(2-카복시-5-플루오로페닐)-4-하이드록시-3-페닐메틸-2H-1-벤조피란
단계 D1에서 얻은 염 슬러리를 합한 물질을 여과하여 얻은 여액을 1M HCl로 3회, 염수로 1회 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과하고 용매제거하여 황색 고형물을 수득했다. R(+) 메틸벤질 아민을 사용하여 단계 D1에서 개시된 바와 유사한 과정을 수행하여 목적하는 생성물을 수득했다. []D 25=-23.5(CHCl3중의 c=0.6), 융점=118-120℃.
C23H19O4F에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C; 73.01, H; 5.06.
실측치(%) : C; 73.03, H; 4.84.
Claims (16)
- 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 카복시 그룹을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 염 및 에스테르(이때, 에스테르는 C1-C6알킬, 페닐(C1-C6)알킬, C3-C7사이클로알킬, 및 페닐 및 플루오로, 클로로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환된 벤질로 이루어진 그룹중에서 선택된 에스테르 그룹을 함유한다):상기 식에서, A는 O이고; n은 0, 1, 또는 2이고; R1은 하기 일반식을 갖는, b 위치 또는 c 위치의 치환체이고;R2, R8,R9및 R10은 수소이거나 또는 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C4퍼플루오로알킬, C1-C4퍼플루오로알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬설피닐, 또는 C1-C6알킬설포닐 중에서 선택된 하나 또는 임의의 2개의 치환체이고; R3은 -(CH2)qCHR11R12, -(CH2)qR|12, -O(CH2)PCHR11R12, 또는 -O(CH2)PR12(이때 p는 0,1 또는 2이고, q는 0,1,2 또는 3이다)이고; R4는 카복시, 테트라졸릴 또는 R13SO2NHCO이고; R11은 수소, C1-C6알킬 또는 R8-치환된 페닐(이때, R8은 상기 정의한 바와 같다)이고; R12및 R13은 수소이거나 또는 각각 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로알킬; 또는 페닐, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리미디닐, 또는 피라지닐(이들 각각은 임의로 페닐, 상기 정의한 바와 같은 R9, 또는 R9-치환된 페닐로 치환된다)이다.
- 제1항에 있어서, n이 1인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 산소인 화합물.
- 제1항에 있어서, R3이 벤질, 4-플루오로벤질, 4-페닐벤질, 4-(4-플루오로페닐)벤질, 펜에틸 또는 페녹시인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 수소 또는 모노플루오로인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 c위치에 있고, 2-카복시페닐, 2-카복시-5-클로로페닐, 2-카복시-4-클로로페닐, 2-카복시-3-플루오로페닐, 2-카복시-5-플루오로페닐, 2-카복시-5-트리플루오로메틸페닐, 2-카복시-4-플루오로페닐, 2-카복시-6-플루오로페닐, 2-테트라졸릴-5-플루오로페닐 또는 3-카복시페닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, R3과 인접 하이드록시 그룹이 트랜스인 화합물.
- 제7항에 있어서, R1이 2-카복시-5-플루오로페닐이고, R2가 수소이고, R3이 벤질인 화합물.
- 제8항에 있어서, R3이 결합된 위치에서의 절대 입체화학이 S이고, 하이드록시 그룹이 결합된 위치에서의 절대 입체화학이 R인 화합물.
- 제8항에 있어서, R3이 결합된 위치에서의 절대 입체화학이 R이고, 하이드록시 그룹이 결합된 위치에서의 절대 입체화학이 S인 화합물.
- 제7항에 있어서, R1이 2-카복시-5-플루오로페닐 또는 2-카복시-4-클로로페닐이고, R2가 수소이고, R3이 4-페닐벤질인 화합물.
- 제2항에 있어서, A가 CH2이고, R3이 4-페닐페녹시이고, R1이 2-카복시-5-플루오로페닐인 화합물.
- 제1항에 정의된 바와 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 포함하는 , LTB4유도된 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
- 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화하불을 LTB4의 수용체 결합 억제를 필요로 하는, 인간을 제외한 포유동물에게 튜여함을 포함하는, LTB4의 수용체 결합을 억제하기 위한 방법.
- 하기 일반식()의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 카복시 그룹을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 염 및 에스테르(이때, 에스테르는 C1-C6알킬, 페닐(C1-C6)알킬, C3-C7사이클로알킬, 및 페닐 및 플루오로, 클로로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환된 벤질로 이루어진 그룹중에서 선택된 에스테르 그룹을 함유한다)의 제조 방법:상기 식에서, A는 O이고; n은 0,1, 또는 2이고 ; R1은 하기 일반식을 갖는, b 위치 또는 c위치의 치환체이고;R2, R8, R9및 R10은 수소이거나 또는 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C4퍼플루오로알킬, C|1-C4퍼플루오로알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬설피닐, 또는 C1-C6알킬설포닐 중에서 선택된 하나 또는 임의의 2개의 치환체이고; R3은 -(CH2)qCHR11R12, -(CH2)qR12, -O(CH2)pCHR11R12, 또는 -O(CH2)pR12(이때 p는 0,1 또는 2이고, q는 0,1,2 또는 3이다)이고 ; R4는 카복시, 테트라졸릴 또는 R13SO2NHCO이고; R11은 수소, C1-C6알킬 또는 R8-치환된 페닐(이때, R8은 상기 정의한 바와 같다)이고; R12및 R13은 수소이거나 또는 각각 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로알킬; 또는 페닐, 티에닐, 피리딜, 푸릴 , 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리미디닐, 또는 피라지닐(이들 각각은 임의로 페닐, 상기 정의한 바와 같은 R9, 또는 R9-치환된 페닐로 치환된다)이다.
- 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을, 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 n-부틸리튬과 반응시킨 후 ZnX2와 반응시키므로써 동일 반응계에서 제조한 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 일반식(Ⅱ)화합물의 염 및 에스테르(이때, 에스테르는 C1-C6알킬, 페닐(C1-C6)알킬, C3-C7사이클로알킬, 및 페닐 및 플루오로, 클로로 C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 치환된 벤질로 이루어진 그룹중에서 선택된 에스테르 그룹을 함유한다)의 제조 방법:상기 식에서, A는 O이고; n은 0, 1, 또는 2이고; R1은 하기 일반식(Ⅲ)을 갖는, b 위치 또는 c위치의 치환체이고;R2,R8,R9및 R10은 수소이거나 또는 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C4퍼플루오로알킬, C1-C|4퍼플루오로알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬설피닐, 및 C1-C6알킬설포닐중에서 선택된 하나 또는 임의의 2개의 치환체이고; R3은 -(CH2)qCHR11R12, -(CH2)|qR12,-O(CH2)pCHR11R12, 또는 -O(CH2)pR12, (이때 p는 0,1 또는 2이고, q는 0,1,2 또는 3이다)이고; R11은 수소, C1-C6알킬 또는 R8-치환된 페닐(이때, R8은 상기 정의한 바와같다)이고; R12는 C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로알킬; 또는 페닐, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리디닐, 또는 피라지닐(이들 각각은 임의로 페닐,상기 정의한 바와 같은 R9, 또는 R9-치환된 페닐로 치환된다)이고, CF3SO3그룹은 b또는 c위치에 있고, X는 클로로, 브로모 또는 요오드이다.
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